KR20130141481A - 크로먼 유도체들 - Google Patents

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콘세호 수페리오르 데 인베스티가시오네스 시엔티피카스 씨.에스.아이.씨.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 크로먼 유도체에 관계하고, 명세서에서 다양한 치환체들이 제공된다. 이들 화합물들은 T-림프세포들에서 TCR-Nkc 상호작용의 억제물질로 사용할 수 있다.

Description

크로먼 유도체들{Chromene Derivatives}
본 발명은 일련의 새로운 크로먼 유도체들(Chromene Derivatives) 뿐만 아니라, 이를 제조하는 공정, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물들 및 치료에서 이들의 용도에 관계한다.
T 림프세포들은 이식 거부에 그리고, 다소 직접적인 방식으로 자가면역 질환의 발생에 중요한 역할을 한다. 따라서, 현재 면역억제 약물의 작용 기전은 T 림프세포 활성화를 억제하는 것에 근거한다. 이들 면역억제제들은 림프세포 활성화를 위한 특이적 경로를 억제하지 않기 때문에, 매우 독성이 큰 프로파일을 가지고 있다. T 림프세포들은 이식된 조직의 주요 조직적합 유전자 복합체(MHC)를 이물질로 인식하는 항원 수용체 (TCR)를 통하여 활성화된다. TCR은 6개의 하위단위로 형성되는데, 이중 2개(TCRα 및 TCRβ)이 항원 펩티드들에 결합된 MHC의 인지를 담당하고, 나머지 4개(CD3γ, CD3, CD3ε 및 CD3ζ)은 림프세포 세포질에 신호 변환을 담당한다(reviewed in Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P. and Schamel, W.W. (2003) Immunol Rev, 191, 38-46). MHC에 의해 TCR에 결합된 후 일어나는 초기 공정중의 하나는 src 패밀리, Lck 및 Fyn의 티로신 키나제들의 활성화인데, 이는 CD3 하위단위의 ITAM 모티프의 티로신을 포스포릴화시키고, 이는 다시 Syk 패밀리의 티로신 키나제들(ZAP70 및 Syk)의 고정 부위가 된다. 최근까지, 이는 신호 변환을 위한 1차원 과정으로 간주하였고, Syk 패밀리(주로 ZAP70)의 키나제로부터, 확산적(diverging) 활성화 캐스캐이드가 발생하여, 면역억제 약물들 사이클로스포린 A 및 FK506의 표적인, NFAT를 포함하는 다양한 전사 인자들의 활성화를 초래한다고 생각하였다(Lin, J. and Weiss, A. (2001) J Cell Sci, 114, 243-244). 몇 년 전, 본 발명의 발명자들은 TCR이 활성화되기 위하여, TCR은 형태학적 변화를 겪어야 하고, 이는 CD3ε 하위단위의 프롤린-풍부 서열(PRS)에 직접적으로 Nck 어뎁터의 보충을 초래한다는 것을 발견하였다(Gil, D., Schamel, W.W., Montoya, M., Sanchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Cell, 109, 901-912). 이러한 TCR-Nck 상호작용은 Nck의 아미노-말단 SH3.1 도메인(CD3ε에 결합하는)의 과다발현과 연관된 실험들 및 T 림프세포들에서 PRS에 결합하고 이를 차단시키는 APA1/1 항체들의 도입에 의하여 TCR 활성화에 필수적임을 보여주었다. 다른 한편, Nck는 TCR 자극에 반응하여 T 림프세포 활성화에 필수적이라는 것이 최근에 설명되었다(Roy, E., Togbe, D., Holdorf, A.D., Trubetskoy, D., Nabti, D., Kblbeck, G., Klevenz, A., Kopp-Schneider, A.D., Leithuser, F., Mller, P., Bladt, F., Hmmerling, G., Arnold, B., Pawson, T., and Tarufi, A. (2010) Proc Natl Acad Sci USA, 107, 15529-15534).
따라서, T 림프세포들에서 TCR-Nck 상호작용을 억제할 수 있고, 새로운 화합물들을 제공하는 것이 바람직하며, 이들은 우수한 약물의 후보물질들이 된다. 화합물들은 in vivo 약리학 테스트에서 우수한 활성을 나타내어야 하고, 경구로 투여하였을 때 우수한 경구 흡수를 나타내어야 하고 뿐만 아니라, 대사적으로도 안정적이어야 하며, 그리고 양호한 약력학적 프로파일을 보유해야 한다. 추가로, 독성이 없으며, 제한적인 부작용만 가져야 한다.
도 1: 시험관내 "pull-down" 분석에 있어서, CD3ε을 통하여 TCR과 Nck SH3.1 도메인 사이의 상호작용에서 화합물들 ECRA20, ECRA24, 및CBM-1 (WO2010000900에서 설명됨, 여기에 참고자료로 편입된다)의 억제 효과를 보여준다.
도 2: TCR의 자극 후, T 림프세포들에서 유도된 액틴 세포골격의 중합화에 있어서, 화합물들 ECRA20, ECRA24, 및 CBM-1의 효과들을 보여준다. NCK는 액틴 세포골격의 중합화에 잘 알려진 역할을 가진다.
도 3: ECRA20, ECRA24, 및 CBM-1 화합물들은 TCR의 자극에 반응하여 T 림프세포들의 증식을 억제한다. 이는 언급된 화합물들이 T-림프세포들의 활성화에 억제 효과를 가진다는 것을 보여준다.
도 4: ECRA20, ECRA24, 및 CBM-1 화합물들은 TCR의 자극에 의해 T 림프세포들에 의한 사이토킨의 생산을 억제한다. 이는 염증 및 자가면역 질환들에 관련된 사이토킨 생산에 이 화합물들의 억제 효과를 보여준다.
발명의 설명
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물들에 관계한다:
Figure pct00001
화학식 I
여기에서:
각 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4 알케닐, C2-4알키닐, 하이드록실, C1-4알콕실, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NO2 또는 Cy2을 나타내고;
R2는 수소, C1-4알킬 또는 Cy2을 나타내고 여기에서 C1-4알킬은 임의선택적으로 Cy2로 대체되며;
Cy1은 3 내지 7개의 구성요소들로 된 단륜 헤테로고리 또는 6 내지 11개의 구성요소들로 된 이륜을 나타내고, 이용가능한 C 또는 N 원자에 의해 이 분자의 나머지에 연결될 수 있는 포화된 또는 부분적으로 포화되며, 여기에서 Cy1은 5 또는 6개의 구성요소들 탄소고리의 또는 헤테로고리의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족의 고리에 임의선택적으로 병합될 수 있고, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원소를 포함할 수 있으며, 여기에서 고리의 C 또는 S의 하나 이상의 원소들은 산화되어 CO, SO 또는 SO2 군을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 대체될 수 있고;
각 Cy2는 독립적으로 임의의 C 또는 N 이용가능한 원자에 의해 분자의 나머지에 연결될 수 있는 5 내지 7개의 구성요소들로 된 방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Cy2는 5 또는 6개의 구성요소들 탄소고리의 또는 헤테로환의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 방향족의 고리에 임의선택적으로 병합될 수 있으며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 총 1개 내지 4개의 헤테로원소를 포함할 수 있으며, 여기에서 고리의 C 또는 S의 하나 이상의 원소들은 산화되어 CO, SO 또는 SO2 군을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 대체될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록실, C1-4알콕실, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 할로겐, -CN 또는 -NO2를 나타내고;
n은 0 내지 4를 나타내고; 그리고
m은 0 내지 5를 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 염 및 용매화합물에 더 관계한다.
화학식 I의 일부 화합물들은 키랄 중심을 보유할 수 있고, 이는 다양한 입체이성질체를 만들 수 있다. 본 발명은 각 개별적인 입체이성질체 및 이의 혼합물에 관계한다.
화학식 I의 화합물들은 T 림프세포들에서 TCR-Nck 상호작용의 억제제들이며, T 림프세포들에서 이 TCR-Nck 상호작용에 의해 매개되는 질환들을 치료하는데 이용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 치료에 이용되는 화학식 I의 화합물에 관계한다.
Figure pct00002
화학식 I
여기에서:
각 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4 알케닐, C2-4알키닐, 하이드록실, C1-4알콕실, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NO2 또는 Cy2을 나타내고;
R2는 수소, C1-4알킬 또는 Cy2을 나타내고 여기에서 C1-4알킬은 임의선택적으로 Cy2로 대체되며;
Cy1은 3 내지 7개의 구성요소들로 된 단륜 헤테로고리 또는 6 내지 11개의 구성요소들로 된 이륜을 나타내고, 이용가능한 C 또는 N 원자에 의해 이 분자의 나머지에 연결될 수 있는 포화된 또는 부분적으로 포화되며, 여기에서 Cy1은 5 또는 6개의 구성요소들 탄소고리의 또는 헤테로고리의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족의 고리에 임의선택적으로 병합될 수 있고, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원소를 포함할 수 있으며, 여기에서 고리의 C 또는 S의 하나 이상의 원소들은 산화되어 CO, SO 또는 SO2 군을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 대체될 수 있고;
각 Cy2는 독립적으로 임의의 C 또는 N 이용가능한 원자에 의해 분자의 나머지에 연결될 수 있는 5 내지 7개의 구성요소들로 된 방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Cy2는 5 또는 6개의 구성요소들 탄소고리의 또는 헤테로환의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 방향족의 고리에 임의선택적으로 병합될 수 있으며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 총 1개 내지 4개의 헤테로원소를 포함할 수 있으며, 여기에서 고리의 C 또는 S의 하나 이상의 원소들은 산화되어 CO, SO 또는 SO2 군을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 대체될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록실, C1-4알콕실, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 할로겐, -CN 또는 -NO2를 나타내고;
n은 0 내지 4를 나타내고; 그리고
m은 0 내지 5를 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 이의 염과 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 약학 조성물에 관계한다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 이의 염을 T 림프세포들 안에서 TCR-Nck 상호작용에 의해 매개되는 질환들을 치료하기 위한 약물의 제조 용도에 관계한다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 이의 염을 이식 거부, 자가면역 질환들, 자가면역 또는 염증성 질환들, 신경퇴행성 및 증식성 질환들 중에서 선택된 질환의 치료용 약물의 제조에 이용되는 용도에 관계한다. 바람직하게는, 이 질환은 이식 거부 및 자가면역 질환들, 염증성 또는 자가면역으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 이의 염을 이식 거부, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 당뇨병 합병증들, 다발성 경색, 홍반성 낭창, 아토피성 피부염, 비반세포들에 의해 매개된 알레르기 반응들, 백혈병, 임파종 그리고 백혈병 및 임파종과 관련된 혈전색전증 및 알레르기 합병증들로부터 선택된 질환의 치료용 약물의 제조에 사용되는 용도에 관계한다.
본 발명의 또다른 측면은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 공정에 관계하며, 이 공정은 다음을 포함한다:
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고
Figure pct00003

여기에서 R1, R2, R3, Cy1, n 및 m은 상기에서 설명한 의미를 가지고; 및/또는
(b) 하나 또는 그 이상의 단계들에서, 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 변형시킨다.
상기 정의들에서, 군 또는 군의 일부로써 용어 C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원소들을 포함하는 직쇄 또는 분기 쇄의 알킬기를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
C2-4알케닐 군은 2 내지 4개의 탄소 원소들을 포함하는 직쇄 또는 분기 쇄의 알킬 쇄를 의미하고, 한 개 또는 두 개의 이중 결합을 포함한다. 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 및 1,3-부타디에닐 군들을 포함한다.
C2-4알키닐 군은 2 내지 4개의 탄소 원소들을 포함하는 직쇄 또는 분기 쇄의 알킬 쇄를 의미하고, 한 개 또는 두 개의 삼중 결합을 포함한다. 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 및 1, 3-부타디닐을 포함한다.
군 또는 군의 일부로써 C1-4알콕실 또는 C1-4알콕시 군은 -OC1-4알킬 군을 의미하고, 여기에서 C1-4알킬 부분은 상기에서 설명한 것과 동일한 의미를 가진다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
할로겐 라디칼 또는 이의 약어 할로(halo)는 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
C1-4알콕시C1-4알킬 군은 상기에서 정의한 것과 같은 하나 또는 그 이상의 C1-4알콕시 군의 C1-4알킬 군으로부터 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 대체하여 생성된 군을 의미하는데, 동일하거나 상이할 수 있다. 예로는 그중에서도 특히 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 이소부톡시메틸로(isobutoximetilo), sec-부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 디메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,2-디에톡시에틸, 1-부톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-부톡시프로필, 1-메톡시-2-에톡시프로필, 2-sec-부톡시에틸, 3-tert-부톡시프로필 및 4-메톡시부틸을 포함한다.
할로C1-4알킬 군은 C1-4알킬 군의 하나 이상의 수소 원소를 동일하거나 상이한 하나 또는 그 이상의 할로겐 원소들(가령, 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드)에 의해 대체되어 생성괸 군을 의미한다. 예로는 그중에서도 특히 트리플루오르메틸, 플루오르메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오르에틸, 2-플루오르에틸, 2-브로모에틸, 2-요오드에틸, 2,2,2-트리플루오르에틸, 펜타플루오르에틸, 3-플루오르프로필, 3-클로로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오르프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오르프로필, 헵타플루오르프로필, 4-플루오르부틸 및 노나플루오르부틸 군을 포함한다.
하이드록시C1-4알킬 군은 C1-4알킬 군의 하나 이상의 수소 원자들이 하나 또는 그 이상의 하이드록시 군들에 의해 대체되어 생성된 군들을 의미한다. 예로는 그중에서도 특히, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 2-하이드록시부틸 및 1-하이드록시부틸 군을 포함한다.
시아노C1-4알킬 군은 C1-4알킬 군의 하나 또는 그 이상의 수소 원자들이 하나 또는 그 이상의 시아노 군들에 의해 대체되어 생성된 군을 의미한다. 예로는 그중에서도 특히 시아노메틸, 디시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 2,3-디시아노프로필 및 4-시아노부틸 군을 포함한다.
Cy1 군은 임의의 이용가능한 C 또는 N 원소들을 통하여 분자의 나머지에 부착될 수 있는, 3 내지 7개의 구성요소들로 이루어진 단륜 헤테로고리 또는 6 내지 11개의 구성요소들로 된 이륜의 포화된, 또는 부분적으로 불포화된 헤테로고리를 말한다. Cy1이 이륜고리인 경우, 제 2 고리는 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족일 수 있다. Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 총 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. Cy1이 이륜 고리인 경우, C 또는 N의 두 개의 인접 원자들을 통하여 융합된 두 개의 고리를 형성하거나, 또는 C 또는 N의 두 개의 비-인접 원자들을 통하여 다리를 가진 고리를 형성하거나, 또는 단일 C 원자를 통하여 함께 연결된 두 개의 링에 의해 스피란(spirane) 유형의 고리를 형성할 수 있다. Cy1에서 임의의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리로부터 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 임의선택적으로 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군을 형성한다. Cy1 군은 화학식 I의 정의에서 나타낸 것과 같이 임의선택적으로 대체될 수 있으며, 이러한 치환체들은 동일하거나 또는 다를 수 있으며, 그리고 고리의 임의의 이용가능한 위치에 있을 수 있다. Cy1 군의 예로는 그중에서도 특히 아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디아제파닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이소옥사조리디닐, 옥사조리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 1,1-디옥소티오몰포리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2-옥소-아제티디닐, 2-옥소-1, 4-디아제파닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-피페라지닐, 2-옥소-피페리디닐, 3-옥소-피페리디닐, 4-옥소-피페리디닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-옥사조리디닐, 2-옥소-1, 2-디하이드로피리딜, 2-옥소-1,2-디하이드로피라지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피리미디닐, 3-옥소-2,3-디하이드로피리다질, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 퍼하이드로이소퀴노리닐, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴노리닐, 4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸리닐, 5-아자-비사이클[2.1.1] 헥사닐, 2-아자-비사이클[2.2.1] 헵타닐, 6-아자-비사이클 [3.2.1] 옥타닐, 옥타하이드로-피롤로[1, 2-a]피라지닐로, 2H-스피로[벤조퓨란-3,4'-피페리디닐], 3H-스피로 [이소벤조퓨란-1,4'-피페리디닐], 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-오닐, 2,7-디아자스피로[4.5]데탄-1-오닐, 2-아자-비사이클[2.2.1]헵탄-6-오닐 및 6-아자-비사이클 [3.2.1] 옥탄-7-오닐을 포함한다.
Cy2 군은 임의의 이용가능한 C 또는 N 원소들을 통하여 분자의 나머지에 부착될 수 있는, 5 내지 7개의 구성요소들로 이루어진 방향족 고리를 말한다. Cy2 는 임의선택적으로 5 또는 6개의 구성요소들로된 고리에 병합될 수 있으며, 병합된 고리는 탄소고리의 또는 헤테로환일 수 있고, 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족일 수 있다. Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. Cy2가 이륜 고리인 경우, C 또는 N의 두 개의 인접 원자들을 통하여 융합된 두 개의 고리를 형성하거나, 또는 C 또는 N의 두 개의 비-인접 원자들을 통하여 다리를 가진 고리를 형성하거나, 또는 단일 C 원자를 통하여 함께 연결된 두 개의 링에 의해 스피란(spirane) 유형의 고리를 형성할 수 있다. Cy2에서 임의의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리로부터 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 임의선택적으로 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군을 형성한다. Cy2 군은 화학식 I의 정의에서 나타낸 것과 같이 임의선택적으로 대체될 수 있으며, 이러한 치환체들은 동일하거나 또는 다를 수 있으며, 그리고 고리의 임의의 이용가능한 위치에 있을 수 있다. Cy2 군의 예로는 그중에서도 특히 페닐, 나프틸, 티에닐로(tienilo), 퓨릴, 피롤일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 테트라졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 인돌일, 이소인돌일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸일, 퀴롤니닐, 이소퀴노리닐, 프타라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴노옥살리닐, 씨놀리닐, 나프티리디닐, 인다졸일, 이미다조피리디닐, 피롤로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 피라조로피라지닐, 피라조로피리디닐, 피라조로피리미디닐, 벤조[1.3]디옥실일, 프탈리미딜, 1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨라닐, 1, 3-디옥소-1, 3-디하이드로이소벤조퓨라닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌일, 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴노리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴노리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴노리닐, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴노리닐 및 4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸리닐을 포함한다.
상기 Cy1 및 Cy2의 정의에서, 명시된 예들은 일반적인 조건들에서 이륜 고리를 말할 때, 모든 가능한 원자 위치들이 포함된다.
본 명세서를 통하여 이용된 환형 군들에 대한 정의에서, 명시된 예들은 일반적인 조건에서 라디칼 고리, 가령, 피리딜, 티에닐 또는 인돌일을 말할 때, 이에 대한 제한이 대응하는 군 정의에 표시된 경우를 제외하고, 모든 가능한 결합 위치(union position)들을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 이 결합 위치에 대해 임의의 제한이 포함되지 않는 Cy1 및 Cy2의 정의에서, 이 용어 이미다졸리디닐은 2-이미다졸리디닐 및 3-이미다졸리디닐을 포함한다.
표현 "하나 또는 그 이상에 의해 임의선택적으로 치환된"이란 하나 또는 그 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들, 더 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체들 그리고 더더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체들에 의해 대체될 수 있는, 치환될 가능성이 있는 이용가능한 위치들을 충분히 보유한 군의 능력을 의미한다. 이들이 존재하는 경우, 이들 치환체들은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 그리고 임의의 이용가능한 위치에 존재할 수 있다.
비-방향족 환(cycle)이 비-방향족 환의 치환체인 경우, 이는 수소 원자를 대체하거나, 또는 동일한 C 원자상에 있는 2개의 수소 원자를 대체하여, 스피란 유형의 고리를 형성할 수 있다. 유사하게, 비-방향족 환이 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 군의 치환체일 때, 이것은 수소 원자를 대체하거나, 또는 동일한 C 원자상에 있는 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다.
명세서를 통하여 질환의 "치료", 질환을 "치료하다" 또는 기타 문법적으로 관련된 표현은 치유성 처리, 완화성 처리 또는 이 질환의 예방적 처리를 말한다.
따라서, 본 발명은 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물들을 말한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 모든 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실 C1-4알콕시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 할로겐, -CN, 또는 Cy2를 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 모든 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕실, 할로겐 또는 Cy2을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 각 R2는 수소를 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 각 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕실, 할로겐 또는 Cy2를 나타내고; 그리고
R2는 수소를 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고; 그리고
R2는 수소를 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고; 그리고
R2는 수소를 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고; 그리고
R2는 수소를 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서여기에서 Cy1은 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 단륜 헤테로고리 of 3 내지 7개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 Cy1은 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 Cy1은 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 연결될 수 있는 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 Cy1은 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 연결된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 Cy1은 다음 군을 나타낸다:
Figure pct00004
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 Cy1은 다음 군을 나타낸다:
Figure pct00005
.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕실, 할로겐 또는 Cy2를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고; 그리고
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 연결된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고; 그리고
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 연결된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고; 그리고
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 연결된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고,
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고; 그리고
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 연결된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕실, 할로겐 또는 Cy2를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고; 그리고
Cy1은 다음 군을 나타낸다:
Figure pct00006
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고; 그리고
Cy1은 다음 군을 나타낸다:
Figure pct00007
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고; 그리고
Cy1은 다음 군을 나타낸다:
Figure pct00008
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고,
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고; 그리고
Cy1은 다음 군을 나타낸다:
Figure pct00009
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕실, 할로겐 또는 Cy2를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고; 그리고
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고; 그리고
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고; 그리고
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고,
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고; 그리고
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00010
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00011
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00012
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, C1-4알콕시C1-4알퀴로, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 할로겐, 또는 -CN을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕실, 할로겐 또는 Cy2을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 연결된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 연결된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 연결된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00013
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00014
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00015
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 n은 0 내지 2를 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕실, 할로겐 또는 Cy2을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고; 그리고
n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고; 그리고
n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고; 그리고
n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고; 그리고
n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고; 그리고
n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고; 그리고
n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00016
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고; 그리고
n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00017
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고; 그리고
n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00018
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고; 그리고
n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 m은 0 내지 2, 바람직하게는 0 내지 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, m은 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서 n은 0 또는 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕실, 할로겐 또는 Cy2을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다; 그리고
m은 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다; 그리고
m은 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다; 그리고
m은 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다; 그리고
m은 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다; 그리고
m은 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다; 그리고
m은 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다; 그리고
m은 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00019
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다; 그리고
m은 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00020
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다; 그리고
m은 1을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들을 언급하며, 여기에서:
각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내고;
각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Cy1은 다음 군을 나타내고:
Figure pct00021
;
여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있고;
각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타낸다; 그리고
m은 1을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기에서 설명한 특별한 그리고 인기있는 구체예들의 모든 가능한 조합들을 포괄한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 실시예 1에서 설명하는 것과 같이, TCR-Nck 시험관 분석에서 T 림프세포들에서, 10 μM, 더 바람직하게는 1 μM 그리고 더더욱 바람직하게는 0.1 μM에서 TCR-Nck 상호작용을 50% 이상 억제하는 화학식 I의 화합물들에 관계한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 다음중에서 선택된 화학식 I의 화합물에 관게한다:
Figure pct00022

본 발명의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 기본 질소를 포함하고, 따라서, 유기 및 무기산과 염을 형성할 수 있다. 이들 염의 예로는 다음을 포함한다: 그중에서도 특히 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 염, 그리고 메탄술폰산, 트리플루오르메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 퓨마르산, 옥살산, 아세트산, 말레산, 아스코르브산, 구연산, 젖산, 타르타르산, 말론산, 글리콜산, 숙신산, 그리고 프로피온산과 같은 유기산과의 염. 본 발명의 일부 화합물들은 하나 또는 그 이상의 산성 양자를 포함할 수 있고, 그리고 염기들과 염을 또한 형성할 수 있다. 이들 염의 예로는 다음을 포함한다: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 아연 등과 같은 무기 양이온과의 염; 그리고 약학적으로 수용가능한 아민들, 가령, 암모니아, 알킬아민, 하이드록시알킬아민, 리신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 프로카인 및 유사한 것으로 형성된 염들.
염이 치료목적으로 이용될 때, 이들이 약학적으로 수용가능한 것이는 조건과 함께 이용될 수 있는 염의 유형에는 제한이 없다. 약학적으로 수용가능한 염들이란, 의학적 기준에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 이와 유사한 것을 야기시키지 않고, 인간의 조직 또는 다른 포유동물과 접촉에 이용할 수 있는 염을 의미한다. 약학적으로 수용가능한 염들은 해당 분야에 숙지의 기술을 가진 자들에게 광범위하게 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 염들은 본 발명의 화합물들의 최종 단리 및 정제 동안 수득할 수 있거나, 또는 통상적인 방식으로 염을 제공하기 위하여 바람직한 산 또는 염기의 충분한 양으로 화학식 I의 화합물을 처리하여 만들 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염들은 이온 교환 수지를 이용한 이온 교환을 통하여 화학식 I의 화합물들의 다른 염들로 변형시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물들 및 이들의 염은 일부 물리적인 성질들이 상이할 수 있지만, 본 발명의 목적에는 대등하다. 화학식 I의 화합물들의 모든 염들이 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물들은 용매들과 복합체를 형성할 수 있는데, 여기에서 반응시키기 위하여 만들거나, 또는 침전 또는 결정화시키기 위하여 이들이 만들어진 것들로부터 만든다. 이들 복합체들은 용매화합물(solvates)이라고 한다. 여기에서 사용할 때, 이 용어 용매화합물은 용질(화학식 I의 화합물 또는 이의 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론적 복합체를 말한다. 용매의 예로는 약학적으로 수용가능한 용매들, 가령, 물, 에탄올 및 유사한 것을 포함한다. 물과의 복합물은 수화물(hydrate)이라고 한다. 수화물을 포함한, 본 발명의 화합물들(또는 이의 염)의 용매화합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I의 화합물들은 상이한 물리적 형태들, 즉, 무정형 및 결정형으로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물들은 다형(polymorphism)으로 알려진 특징인 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있다. 다형은 X-ray 미세구조해석(diffractograms), 용융점 또는 용해도와 같은 당분야에 숙지된 기술을 가진 자들에게 잘 알려진 다양한 물리적 성질들에 의해 구별해낼 수 있다. 모든 다형("polymorphs")을 포함하는 화학식 I의 화합물들의 모든 가능한 물리적 형태가 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물들은 몇 가지 부분입체이성질체(diastereoisomer) 및/또는 몇 가지 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체들은 크로마토그래피 또는 분별 결정과 같은 통상적인 기술을 이용하여 분리시킬 수 있다. 광학 이성질체들은 통상적인 광학적 해리 기술을 이용하여 해리시켜, 광학적으로 순수한 이성질체를 제공할 수 있다. 이 해리(resolution)는 키랄(chiral)을 가진 합성 중간생성물에서 또는 화학식 I의 산물들에서 실시할 수 있다. 광학적으로 순수한 이성질체들은 또는 이성질체특이적 합성을 이용하여 또한 개별적으로 수득할 수 있다. 본 발명은 합성 또는 물리적으로 혼합에 의해 수득하였건 상관없이 개별적인 이성체들 및 이의 혼합물(가령, 라셈체 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물)을 모두 포괄한다.
화학식 I의 화합물들은 하기에서 설명된 다음의 과정들에 의해 수득할 수 있다. 당업계 숙련자들에게 자명할 것과 같이, 주어진 화합물의 제조에 이용되는 정확한 방법은 이의 화학 구조에 따라 변화될 수 있다. 하기에 열거된 과정의 일부에서, 통상적인 보호 기들에 의해 반응성 또는 불안정한 기들을 보호하는 것이 필수이거나 또는 바람직할 수 있다. 이러한 보호기들의 성질들과 도입 및 제거를 위한 과정들은 잘 공지되어 있고, 최첨단 기술의 일부다(예를 들면, T.W. Greene and Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons 3rd edition, 1999 참고). 예를 들면, 아미노 기능의 보호기로 테트라하이드로피라닐 기(THP)를 이용할 수 있다. 임의의 보호기가 존재할 때마다, 최종 탈보호 단계가 필요하며, 이는 상기 언급된 참고자료에서 설명된 것과 같이, 유기 합성에서 표준 조건들하에서 실시된다.
다른 방식으로 표시된 경우를 제외하고, 하기에서 설명된 방법들에서 다양한 치환체들의 의미들은 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기에서 설명한 의미들이다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 도표 1에서 설명한 방법에 의해 수득될 수 있다:
Figure pct00023
계획안 1
여기에서 R1, R2, R3, Cy1, n 및 m은 화학식 I의 화합물과 관련하에 상기에서 설명한 의미를 가진다.
단계 a에서, 테트라하이드로퓨한과 같은 용매 존재하에서, 마그네슘과 같은 금속 존재하에(Grignard 조건들) 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 브로모유도체 사이의 반응으로 화학식 VI의 화합물이 생성된다.
단계 b의 포르밀화는 화학식 VI의 화합물과 포스포릴 클로라이드 및 디메틸포름아미드 사이에서 실시하여 화학식 II의 화합물을 얻는다.
단계 c는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이에 실시하여, 하나 또는 그 이상의 반응 단계들에서 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 유형의 반응의 예는 화학식 I의 화합물을 얻기 위하여, 화학식 III의 화합물의 존재하에 화학식 II의 화합물의 환원성 아민화이다.
화학식 III, IV 및 V의 화합물들은 시판되며, 그리고 문헌들에서 광범위하게 설명되는 방법으로 만들 수 있고, 그리고 적적하게 보호될 수 있다.
또한, 본 발명의 일부 화합물들은 통상적인 실험 조건들하에서 유기화학분야에 광범위하게 공지된 반응들을 이용하여, 하나 또는 그 이상의 단계들에서 기능기들의 적절한 변환 반응을 통하여 화학식 I의 다른 화합물로부터 수득할 수 있다.
이러한 전환은 예를 들면 다음을 포함한다:
니트로 기를 아미노가로 환원 - 예를 들면, 적합한 촉매 가령, Pd/C 존재하에서 수소, 하이드라진 또는 포름산으로 처리함으로써; 또는 NiCl2, 또는 SnCl2 존재하에서 수소화붕소나트륨으로 처리함으로써 니트로 기를 아미노가로 환원;
1차 또는 2차 아민의 대체 - 표준 조건들하에서 알킬화제로 처리; 또는 시아노수소화붕소 나트륨 도는 트리아세톡시수소화붕수 나트륨과 같은 환원제 존재하에서 알데히드 또는 케톤으로 처리함으로써 환원성 아민화에 의해 1차 또는 2차 아민의 대체;
술폰아미드에서 아민의 변형 - 임의선택적으로, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에서 디에틸 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 피리딘과 같은 적합한 용매에서 임의선택적으로 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 촉매량 존재하에서 술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 할로겐화물과의 반응에 의해 변형;
표준 조건들하에서 아미드, 카르바메이트 또는 요소에서 아민의 변형;
아미드의 알킬화 - 염기성 조건들하에서 알킬화 물질과의 처리에 의해 알킬화;
표준 조건들 하에서 에테르, 에스테르 또는 카르바메이트에서 알코올의 전환;
표준 조건들 하에서 티오에테르를 얻기 위하여 티올의 알킬화;
산화의 표준 조건들에서 알코올을 케톤, 알레히드, 또는 카르복시산으로의 전체 또는 부분적 산화;
수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 처리함으로써 알데히드 또는 케톤을 알코올로 환원;
디이소부틸알루미늄 수소화물 또는 LiAlH4와 같은 환원제로 처리함으로써 카르복시산 또는 카르복시산 유도체를 알코올로 환원;
표준 조건들에서 티오에테르를 술폭시드 또는 술폰으로 산화;
P2O5, 또는 PI3 존재하에 SOCl2, PBr3, 테트라부틸암모니움 브롬화물로 처리함으로써 알코올을 할로겐으로 변형;
임의선택적으로 적합한 용매 존재하에 아민과의 반응에 의해, 그리고 바람직하게는 가열에 의해, 아민내 할로겐 원자의 변형;
표준 조건들을 통하여 -CN 군에서 1차 아미드의 변형 또는 역으로 아미드에서 -CN 군의 변형.
또한, 본 발명의 화합물들의 임의 방향족 고리는 문헌에서 광범위하게 설명된 친전자적 방향족 치환 또는 친핵성 방향족 치환 반응을 겪을 수 있다.
이들 전환 반응중 일부는 실시예에서 더 상세하게 설명된다.
당기술분야에 숙지된 지식을 가진 자들에게 자명할 것과 같이, 이들 전환 반응은 화학식 I의 화합물들 또는 임의의 적합한 합성 중간생성물 모두에서 실시할 수 있다.
이미 언급한 것과 같이, 본 발명의 화합물들은 T 림프세포들에서 TCR-Nck 상호작용을 억제함으로써 작용한다. 따라서, 이들 화합물은 인간을 포함한 포유동물에서 림프세포들에서 TCR-Nck 상호작용의 참여가 중요한 질병들의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 질환은 이식 거부; 자가면역 또는 염증성 면역 질환들; 신경퇴행성 질환들; 그리고 증식성 장애들을 포함하나 이에 한정시키지 않는다(예를 들면, O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82 참고).
예를 들면, 이식 거부 반응들 가운데, 본 발명의 화합물들로 치료할 수 있는 급성 및 만성 모두의 이종이식(xenotransplantation) 또는 세포 동종이식편(cell allografts), 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 자궁, 관절, 췌장 섬, 골수, 팔다리, 각막, 피부, 간세포, 췌장 베타 세포들, 신경 세포 및 심근 세포와 같은 조직 또는 국방부 직할부대 및 기관 뿐만 아니라 숙주대 이식편 반응들을 포함한다(예를 들면 Rousvoal G. et al, Transpl Int 2006, 19(12):1014-21; Borie DC. et al, Transplantation 2005, 79(7):791-801; Paniagua R. et al, Transplantation 2005, 80(9):1283-92; Higuchi T. et al, J Heart Lung Transplant. 2005, 24(10):1557-64; Semann MD. et al, Transpl. Int. 2004, 17(9):481-89; Silva Jr HT. et al, Drugs 2006, 66(13):1665-1684 참고).
면역중 본 발명의 화합물들로 치료할 수 있는 자가면역 또는 염증성 질환들은 류마티스성 질환들(가령, 류마티스성 관절염 및 건선성 관절염), 자가면역 혈액학적 장애들 (가령, 용혈성 빈혈, 형성불능 빈혈 특발성 혈소판감소 그리고 호중성백혈구감소증), 자가면역 위염 및 내장 염증성 질환(가령, 궤양성 대장염 및 크론 질환), 경피증, 유형 I 당뇨병 및 당뇨 합병증, B형 간염, C형 간염, 1차 담즙 간경변, 중증 근무력증, 다발성 경색, 홍반성 낭창, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 피부 화상, HIV 복제 억제, 자가면역 기원의 생식불능, 자가면역 기원의 갑상선 질환(Grave's disease), 간질성 방광염 및 비반세포들에 의해 중개된 알레르기 반응들, 가령, 천식, 기관지염, 과민증, 맥관부종, 비염 및 부비강염을 포함한다(예를 들면 Sorbera LA. et al, Drugs of the Future 2007, 32(8):674-680; O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Muller-Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901; Walker JG. et al, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2):149-56; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer JM. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, presentation no. L40; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295(3):912-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274(38):27028-38; Wilkinson B et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst THU0099; Matsumoto M. et al, J Immunol. 1999, 162(2):1056-63 참고).
본 발명의 화합물들로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환의 예로써, 근위축성 측색 경화증 및 알츠하이머 질환을 포함할 수 있다(예를 들면 Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1):22-5 참고).
본 발명의 화합물들로 치료할 수 있는 증식성 장애들의 예로써, 임파종, 백혈병, 결장 암종, 다양한 교아종 뿐만 아니라, 이들 질환과 연관된 혈전색전증 및 알레르기 합병증들을 포함할 수 있다(예를 들면 Sudbeck EA. et al, Clin. Cancer Res. 1999, 5(6):1569-82; Narla RK. et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(10):2463-71; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167(4):969-80; Tibbles HE. et al, J. Biol. Chem. 2001, 276(21):17815-22 참고).
T 림프세포들에서 TCR-Nck 상호작용을 억제하는 화합물의 능력을 결정하는데 이용되는 생물학적 테스트들은 광범위하게 공지되어 있다. 예를 들면, 실시예 1에 나타낸 것과 같은 TCR-Nck 상호작용을 억제하는 화합물은 실시예 2에서 나타낸 것과 같이, TCR 자극 후, T 림프세포들에서 유도된 액틴 세포골격의 중합을 억제해야만 한다. T 림프세포들에서 TCR-Nck 상호작용의 억제 활성을 측정하는데 이용할 수 있는 다른 시험관내 분석들은 세포 분석(cellular assays), 예를 들면, TCR의 자극 후 T 림프세포들의 증식의 억제(실시예 3)와 TCR 자극에 의해 T 림프세포들에 의한 사이토킨 분비의 억제(실시예 4). 본 발명의 화합물들의 면역억제 활성은 면역 및 자가면역 질환들을 위한 생체내 표준 동물 모델을 이용하여 분석할 수 있는데, 이들은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 다음의 테스트들을 이용할 수 있다: 지연된 과민성(지연된-유형 관민성, DTH) (예를 들면 Kudlacz e. et al, Am. J. Transplant. 2004, 4 (1): 51-7에서 설명된 방법, 이의 내용은 여기에 참고자료로 편입된다), 콜라겐-유도된 관절염과 같은 류마티스성 관절염의 모델(예를 들면 Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97 (7): 575-84에서 설명된 방법, 이의 내용은 여기에 참고자료로 편입된다), 다발성 경색, 가령, 실험적, 자가면역 뇌척수염의 모델(실험적 자가면역 뇌척수염, EAE) (예를 들면 Gonzalez-rey et al, Am. J. Pathol. 2006, 168 (4): 1179-88에서 설명된 방법, 이의 내용은 여기에 참고자료로 편입된다) 및 이식 거부의 모델 (예를 들면 이식 거부의 치료와 관련하여 상기 참고자료에서 설명된 다양한 동물 모델들, 여기에 참고자료로 편입된다).
활성 화합물들을 선택하기 위하여, 실시예 1에서 언급된 테스트에서 10 μM은 50% 이상의 억제 활성을 초래해야 한다. 더욱 바람직하게는, 화합물들은 1 μM에서 50% 이상의 억제 활성을 제시해야 하고, 그리고 더더욱 바람직하게는, 0.1 μM에서 50% 이상의 억제 활성을 제시해야.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물(또는 이의 염 또는 이의 약학적으로 수용가능한 용매화합물)과 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 언급한다. 부형제들은 조성물의 다른 성분들과 필적하는, 그리고 이러한 조성물을 취하였을 때 유해하지 않는 관점에서 "수용가능한"것이어야만 한다.
본 발명의 화합물들은 임의의 약학 제제 형태로 투여될 수 있는데, 이들의 성질은 잘 공지되어 있지만, 활성 원리의 본질 및 이의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 원칙적으로, 임의의 투여 경로, 가령, 경구, 장관외, 비강, 눈, 직장 및 국소 경로를 이용할 수 있다.
경구 투여용 고형 조성물들은 과립, 정제 및 캡슐을 포함한다. 임의의 경우에서 제조 방법은 활성 물질과 부형제들의 단순한 혼합, 건식 또는 습식 과립화에 근거한다. 이들 부형제들은 예를 들면, 락토즈, 미소정질 셀룰로오즈, 만니톨 도는 수소인산염 칼슘과 같은 희석제; 전분, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 카르복시메탈 전분 나트륨 또는 크로스카르멜라즈 나트륨과 같은 붕괴제; 그리고 스테아레이트 마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 적합한 부형제들로 피복할 수 있는데, 위장관에서 이의 분해 및 흡수를 지연시키고, 따라서 더 오랜 기간 동안 작용을 유지시키는 목적으로, 또는 이의 감각자극반응에 반응하는 성질 또는 안정성을 개선시키기 위한 목적으로 공지된 기술에 의해 실시할 수 있다. 활성 성분은 천연 또는 합성 필름-형성 폴리머의 사용을 통하여 비활성 펠렛 상에 피복시켜 또한 통합시킬 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐의 생성 또한 가능한데, 이때 활성 성분은 물 또는 오일성 매질, 예를 들면, 코코넛 오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
또한 물을 추가함으로써, 활성 성분과 분산제 및 습식제; 현탁제 및 보존제를 혼합함으로써, 경구 현탁액을 제조하기 위한 분말 및 과립을 얻는 것도 가능하다. 이들은 또한 감미제, 풍미제 및 발색제와 같은 다른 부형제들을 추가할 수 있다.
경구 투여용 액상 형태의 경우, 증류수, 에탄올, 솔비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜(크로로골) 및 프로필렌 글리콜과 같은 흔히 이용되는 비활성 용매들을 포함하는 유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘륵시르를 포함할 수 있다. 이들 조성물들은 습식제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 보존제 및 pH 조절물질과 같은 어쥬번트를 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 장관외 투여를 위한 주사가능한 조제물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 식물성 오일과 같은 수성 또는 비수성 용제내 용액, 현탁액 또는 멸균 유제를 포함한다. 이들 조성물들은 모이스춰라이즈, 유화제, 분산제 및 보존제와 같은 공동-어쥬번트를 또한 포함할 수 있다. 이들은 임의의 공지된 방법들에 의해 살균될 수 있거나 또는 고형 살균 조성물로 조제되고, 사용직전 물 또는 임의의 다른 주사가능한 멸균 비이클에 용해시킬 것이다. 또한 멸균된 원료로부터 출발하여, 제조 과정을 통하여 이 조건들하에 유지시키는 것도 또한 가능하다.
직장 투여를 위하여, 활성 물질은 바람직하게는 오일-기반, 가령, 식물성 오일 또는 반-합성 고형 글리세리드, 또는 친수성 베이스 가령 폴리에틸렌 글리콜(마크로골)에서 좌약으로 조제할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 질병의 치료를 위하여 눈, 피부 및 내장 국방부 직할부대 및 기관과 같은 접근가능한 부위 또는 장기들을 통한 국소 사용을 위하여 또한 제형화될 수 있다. 제제는 적합한 부형제들에 분산 또는 용해된, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액 및 패치를 포함한다.
비강 투여 또는 흡입을 위하여, 화합물은 스프레이 형태로 제형화되는데, 이때, 적합한 추진체의 이용으로 편리하게 화합물이 방출된다.
투약량 및 빈도는 치료될 질환의 성질, 중증도, 나이, 전반적인 상태 그리고 환자의 페중 뿐만 아니라, 다른 요인들중 투여되는 특정 화합물 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 적합한 투약량 범위는 일일 약 0.01 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg 사이의 범위내에서 변화될 것이며, 단일 투약 또는 몇 차례 투약으로 투여할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예들에 의해 설명된다.
실시예들
설명된 화합물의 합성은 사전 정제없이 시판되는 이용가능한 시약들과 통상적인 품질의 용매을 이용하여 해결하였지만, 단 무수 상태가 필수적인 경우, 여기에서 무수화 시스템 "Pure Solv ™ Solvent Purification System"에서 얻은 용매들을 이용하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 실리카 60 A C.C. 35-70 m를 이용하여 실시하였고, 그리고 예비 크로마토그래피에서, 실리카겔 60 F254 0.5 nm의 플레이트를 이용하였다.
설명된 화합물의 순도 및 확인은 핵 자기 공명(NMR) 및 질량 분석으로 결정하였다. NMR 실험들은 중수소를 함유하는 클로로포름과 실온에서, Varian Unity 400 장치(400 MHz)를 이용하여 실시하였다. 정확한 질량 측정은 탐지용 전자분무 이온화 기술과 용리제로 아세토니트를-물 혼합물을 이용하여 Acquity UPLC Waters unit에서 실시하였다.
실시예들 ECRA24
1-((4-(4-플루오르페닐)-6-메톡시-2 H -크로먼-3-일) 메틸) 피롤리딘
a) 4-(4-플루오르페닐)-6-메톡시-2 H -크로먼
Figure pct00024

무수 THF내 4-플로오르-1-브로모베센(1.5 eq)의 용액을 마그네슘 터닝(10eq) 상에서 비활성 대기하에 한방울씩 첨가하였다. 혼합물은 1,2-디브로모에탄을 첨가하여 활성화시키고, 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 대응하는 6-메톡시크로만-4-오나(1 eq.)를 무수 THF (12 ml/mmol 크로마논)에 점적 첨구하였고 그리고 혼합물은 3.5시간 동안 가열시켜 환류시켰다(Glennon, R. A.; Liebowitz, S. J. Med. Chem. 1982, 24 (4), 393-397). 실온으로 냉각시킨 후 포화된 수성 NH4Cl (12 ml/mmol 크로마논)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 산물은 t-부틸 메틸 에테르(3 x 5 ml/mmol 크로마논)으로 추출하였고, 복합된 유기상은 중성이 될 때까지 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하였고, 건조시키고(MgSO4) 그리고 용매는 감압하에서 기화시켰다.
그 다음 이전 단계로부터 얻은 미정제물은 디옥산(2 ml/mmol 크로마논)에 용해시키고, H2SO4 20% v/v (12 ml/mmol 크로마논) 수용액을 추가하였고, 3시간 동안 환류에서 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중화시켰다. 디옥산의 기화후, 산물은 t-부틸 메틸 에테르 (3 x 5 ml/mmol 크로마논)로 추출하였고, 물로 세척하였고, 건조시키고(MgSO4) 그리고 용매는 감압하에서 기화시켜, 대응하는 백색 고체의 4-(4-플루오르페닐)-6-메톡시-2H-크로먼을 얻는다. 필요에 따라 산물은 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다(실리카, 헥산/에틸 아세테이트 20:1).
b) 4-(4-플루오르페닐)-3-포르밀-6-메톡시-2 H -크로먼
Figure pct00025

실온에서, 그리고 비활성 대기하에서 무수 DMF (2 eq.) 및 POCl3 (2 eq.)/CH2Cl2 (3 ml/mmol substrate)의 용액으로 이전 단계로부터 기질을 첨가하였고(1 eq.) 그리고 혼합물은 재환류에 의해 가열시켰다(18 h). 일단 반응이 완료되면, 이를 얼음/물에 부었다. 그 다음, t-부틸메틸 에테르로 추출하였고, 연속적으로 , 1N HCl, 포화된 NaHCO3 및 물로 세척하였고, 그리고 MgSO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 기화시키면, 산물 4-(4-플루오르페닐)-3-포르밀-6-메톡시-2H-크로먼이 생성되고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 이용하였다.
c) 1((4-(4-플루오르페닐)-6-메톡시-2H-크로먼-3-일) 메틸) 피롤리딘 (ECRA24)
Figure pct00026
실온 및 비활성 대기하에서 상기 단계에서 수득한 기질(1 eq.)의 용액 및 피롤리딘 (1.1 eq.)/THF (4 ml/mmol 기질)에 NaBH(OAc)3 (1.5 eq.)를 추가하였고, 그리고 혼합물은 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종결되었을 때, 포화된 NaHCO3을 추가하였고, t-BuMeO로 추출하였고, 건조시키고(MgSO4) 그리고 감압하에서 기화시켰다. 예비 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의한 정제로 백색 고체로 된 표제 산물이 수득되었다(60-90%).
1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7.13-7.10 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.72-1.69 (m, 4H). HRMS (전기분무): calcd. C21H22FNO2 + 1: 340.1713; found: 340.1699.
ECRA24 화합물을 얻기 위한 다음의 유사 과정에 따라, 다음의 화합물들을 수득하였다:
실시예 ECRA4
1-((4-(4-플루오르페닐)-2 H -크로먼-3-일)메틸)피페리딘
1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7.13-7.11 (m, 5H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.31-2.29 (m, 4H), 1.55-1.53 (m, 4H), 1.38-1.37 (m, 2H). HRMS (전기분무): calcd. C21H22FNO + H: 324.1764; found: 324.1762.
실시예 ECRA5
4-((4-(4-플루오르페닐)-2 H -크로먼-3-일)메틸)몰포린
1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7.14-7.11 (m, 5H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.34 (m, 4H). HRMS (전기분무): calcd. C20H20FNO2 + H: 326.1556; found: 326.1562.
실시예 ECRA12
1-((4-(4-(트리플루오르메틸)페닐]-2 H -크로먼-3-일)메틸)피페리딘
1HRMN(CDCl3, 400 MHz): 7.68 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.52-1.50 (m, 4H), 1.37-1.36 (m, 2H). HRMS (전기분무): calcd. C22H21F3NO + H: 374.1732; found: 374.1707.
실시예 ECRA15
1-((4-(4-플루오르페닐)-2 H -크로먼-3-일)메틸)피페리딘-4-올
1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7.11-7.10 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.65-2.64 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 2H). HRMS (전기분무): calcd. C21H22FNO2 + H: 340.1713; found: 340.1699.
실시예 ECRA20
1-((4-(4-플루오르페닐)-2 H -크로먼-3-일)메틸)피롤리딘
1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7.14-7.12 (m, 5H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.73-1.71 (m, 4H). HRMS (전기분무): calcd. C20H20FNO + H: 310.1607; found: 310.1628.
실시예 ECRA21
1-((4-(4-플루오르페닐)-2 H -크로먼-3-일)메틸)-4-메틸피페라진
1HRMN(CDCl3, 400 MHz): 7.11-7.09 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.27 (m, 4H). HRMS (전기분무): calcd. C21H23FN2O + H: 339.1873; found: 339.1860.
실시예 ECRB4
1-((6-(5-부톡시-2-플루오르페닐)-4-(4-(트리플루오르메틸)페닐)-2 H -크로먼-3-일) 메틸)피페리딘
1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7.69 (d, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 6.96-6.95 (d, 2H), 6.74-6.72 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.72 (q, 2H), 1.54-1.51 (m, 4H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.37 (ma, 2H), 0.96 (t, 3H). HRMS (전기분무): calcd. C32H33F4NO2 + H: 540.2526; found: 540.2557.
실시예 ECRB5
1-((6-(5-부톡시-2-플루오르페닐)-4-(4-플루오르페닐)-2 H -크로먼-3-일)메틸) 피페리딘-4-올
1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7.29-7.26 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 6.73-6.72 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.63 (ma, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.67-2.65 (m, 4H), 1.72 (q, 2H), 1.70-1.42 (m, 6H), 0.95 (t, 3H). HRMS (전기분무): calcd. C31H33F2NO3 + H: 506.2507; found: 506.2458.
실시예 ECRB6
1-((6-(5-부톡시-2-플루오르페닐)-4-(4-플루오르페닐)-2 H -크로먼-3-일)메틸) 피페리딘
1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7.27 (d, 1H), 7.17-7.08 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 6.74-6.72 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.74 (q, 2H), 1.53-1.51 (m, 4H), 1.47-1.45 (m, 2H), 1.36 (ma, 2H), 0.96 (t, 3H). HRMS (전기분무): calcd. C31H33F2NO2 + H: 490.2558; found: 490.2559.
실시예 ECRB9
1-((6-(2,5-디플루오르페닐)-4-(4-플루오르페닐)-2 H -크로먼-3-일)메틸)피페리딘
1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7.24-7.11 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.27 (ma, 4H), 1.53 (ma, 4H), 1.36 (sa, 2H. HRMS (전기분무): calcd. C27H24F3NO + H: 436.1888; found: 436.1902.
실시예 ECRB10
1-((6-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-4-(4-플루오르페닐)-2 H -크로먼-3-일)메틸)피페리딘-4-올
1HRMN (CDCl3, 400 MHz): 7.12-7.10 (d, 4H), 6.99 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.66 (ma, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.09 (ma, 2H), 1.86-1.85 (ma, 2H), 1.56-1.54 (ma, 2H). HRMS (전기분무): calcd. C26H27FN2O3 + H: 435.2084; found: 435.2098.
실시예 1
TCR-Nck 상호작용의 시험관내 억제
화합물들 ECRA20, ECRA24, 및 CBM-1 (WO2010000900에서 설명됨, 여기에 참고자료로 편입된다)의 TCR-Nck의 시험관내(in vitro) 상호작용에 있어서의 효과를 "Pull-Down" 테스트에서 나타내었는데, 이때 T-림프세포 용해물질로부터 TCR과 아가로즈 비드상에 고정된 정제된 단백질 GST-SH3.1 (Nck) 사이의 상호작용은 항-CD3ζ항체로 웨스턴 블랏으로 밝혔다.이렇게 하기 위하여, 인간 T 세포계 Jurkat로부터 천만개를 10 μg/ml의 항-CD3 항체로 37℃에서 5분간 자극시켰다. 자극 후, 세포는 0.3% Brij96 세제를 함유하는 등장성 완충액에서 용해시켰다. 원심분리에 의해 핵과 다른 세포 찌꺼기를 제거한 후, 세포 용해물 분취액을 글루타티온에 공유적으로 결합된 아가로즈 비드와 다시 세균 배양물로부터 5 μg의 정제된 GST-SH3.1 (Nck) 단백질에 결합된 10 μl의 아가로즈 비드와 항온처리하였다. GST-SH3.1(Nck) 단백질은 글루타티온 S-전이효소(GST)와 아미노-말단 인간 Nck1 SH3.1 도메인 사이에 융합 단백질에 상응한다. 각 세포 용해물의 분취액을 지정된 농도의 억제물질 존재하에 GST-SH3.1 (Nck)와 항온처리하였다. 항온처리 후, 아가로즈 비드들은 원심분리에 의해 수거하였고, GST-SH3.1 (Nck)과 연합된 TCR의 양은 SDS-PAGE 및 TCR CD3ζ 소단위에 대항하는 항체와 함께 웨스턴 블랏으로 사정하였다. 억제물질이 없을 때 부착된 양에 대해 억제물질의 각 농도 존재하에 GST-SH3.1 (Nck)에 연결된 TCR의 양 사이의 비율의 정량화는 농도계측으로 평가하였고, 이는 비율로 나타내었다(도 1).
실시예 2
TCR의 자극에 의해 T 림프세포들에서 액틴 세포골격의 중합화 억제
액틴 세포골격의 중합화를 활성화시키는 TCR 능력에 있어서 ECRA20, ECRA24, 및 CBM-1 화합물들의 효과는 건강한 인간 기증자의 혈액으로부터 수득한 1차 T 림프세포들에서 평가하였다. 지정된 화합물들의 농도 존재하에 37℃에서 5분간 10 μg/ml의 항-CD3 항체로 T 림프세포들을 자극하였고, 세포를 고정시키고, 세제로 침투화시키고, 액틴 세포골격의 중합화는 Phalloidin-FITC로 착색하여 측정하였고, 유동세포측정기를 통하여 분석하였다. 그래프의 좌표 축에서 0 점은 TCR 자극 후 생성된 액틴 중합화를 나타내고, 검정 사각은 항-CD3로 자극을 받지 않은 세포에서 액틴 중합화의 기저 수준을 나타낸다(대조군). 백색 사각은 항-CD3으로 자극을 받은 림프 세포들에서 액틴 중합의 공지의 억제제 사이토칼라신 D(cytochalasin D), 10 μg/ml를 이용한 억제 조절이다(도 2).
실시예 3
TCR의 자극에 의해 T 림프세포들의 증식 억제
T 림프세포 증식을 유도하는 TCR의 능력에 대해 화합물들 ECRA20, ECRA24 및 CBM-1의 효과는 건강한 인간 기증자의 혈액으로부터 수득한 1차 T 림프세포들에서 평가하였다. T 림프세포들을 형광 화합물 카르복시플루우레신 숙시니미딜 에세테르(CFSE)로 영구적으로 표시하였고, 그리고 지정된 농도의 화합물들 존재하에 항체 항-CD3 (10 μg/ml)으로 피복된 96-웰 플레이트 상에서 37℃에서 3일간 항온처리하였다. 증식 지수는 유동 세포측정기에 의해 측정된 CFSE의 형광 강도로부터 계산하였다. 세포들이 분할할 때, 세포들은 고유의 형광이 딸 세포들 사이에서 분할되기 때문에 CFSE 형광을 상실한다. 이렇게 각 분할후 세포당 CFSE의 양의 2배로 희석된다. 따라서, 분할 수를 계산하는 것이 가능하다. 분할 수의 합을 원래 부모 세포들의 계산된 수로 나누어 증식 지수를 계산하는데, 임의의 시간에 분할되지는 않는다. 검정 사각은 자극을 받고, 화합물로 처리되지 않은 림프세포들의 증식율을 나타내고, 백색 사각은 항-CD3으로 자극되지 않은 림프세포들을 나타낸다(도 3).
실시예 4
TCR의 자극에 의해 T 림프세포들에 의한 사이토킨 생산의 억제
T 림프세포들에 의해 사이토킨의 분비를 유도하는 TCR의 능력에 있어서 화합물들 ECRA20, ECRA24, 및 CBM-1의 효과는 건강한 인간 기증자의 혈액으로부터 수득한 1차 T 림프세포들에서 평가하였다. 림프세포들은 표시된 양의 화합물들 존재하에 10 μg/ml의 항-CD3 + 1 μg/ml의 항-CD28로 자극을 받았고, 세포 상청액을 24시간(IFNγ)과 48시간(TNFα, IL6, 및 IL17a)에 수집하여, 배지에 분비된 사이토킨 농도를 측정하였다(도 4).

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00027

    화학식 I
    여기에서:
    각 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4 알케닐, C2-4알키닐, 하이드록실, C1-4알콕실, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NO2 또는 Cy2을 나타내고;
    R2는 수소, C1-4알킬 또는 Cy2을 나타내고 여기에서 C1-4알킬은 임의선택적으로 Cy2로 대체되며;
    Cy1은 3 내지 7개의 구성요소들로 된 단륜 헤테로고리 또는 6 내지 11개의 구성요소들로 된 이륜을 나타내고, 이용가능한 C 또는 N 원자에 의해 이 분자의 나머지에 연결될 수 있는 포화된 또는 부분적으로 포화되며, 여기에서 Cy1은 5 또는 6개의 구성요소들 탄소고리의 또는 헤테로고리의 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족의 고리에 임의선택적으로 병합될 수 있고, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원소를 포함할 수 있으며, 여기에서 고리의 C 또는 S의 하나 이상의 원소들은 산화되어 CO, SO 또는 SO2 군을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 대체될 수 있고;
    각 Cy2는 독립적으로 임의의 C 또는 N 이용가능한 원자에 의해 분자의 나머지에 연결될 수 있는 5 내지 7개의 구성요소들로 된 방향족 고리를 나타내고, 여기에서 Cy2는 5 또는 6개의 구성요소들 탄소고리의 또는 헤테로환의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 방향족의 고리에 임의선택적으로 병합될 수 있으며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 총 1개 내지 4개의 헤테로원소를 포함할 수 있으며, 여기에서 고리의 C 또는 S의 하나 이상의 원소들은 산화되어 CO, SO 또는 SO2 군을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 대체될 수 있고;
    각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록실, C1-4알콕실, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 할로겐, -CN 또는 -NO2를 나타내고;
    n은 0 내지 4를 나타내고; 그리고
    m은 0 내지 5를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서, 여기에서 각 R1 및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕실, 할로겐 또는 Cy2를 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  3. 청구항 1 또는 2중 임의의 하나에 있어서, 여기에서 각 R1은 독립적으로 수소, C1-4알콕실 또는 Cy2를 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  4. 청구항 1 내지 3중 임의의 하나에 있어서, 여기에서 각 R3은 독립적으로 C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로겐, 바람직하게는 할로C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  5. 청구항 1 내지 4중 임의의 하나에 있어서, 여기에서 R2는 수소를 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  6. 청구항 1 내지 5중 임의의 하나에 있어서, 여기에서 Cy1은 임의의 이용가능한 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 연결된 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 5 또는 6개의 구성요소들의 단륜 헤테로고리이며, 여기에서 Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  7. 청구항 6에 있어서, 여기에서 Cy1은 다음 군을 나타내고:
    Figure pct00028

    여기에서 Cy1은 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  8. 청구항 6 또는 7에 있어서, 여기에서 Cy1은 다음 군을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00029
  9. 청구항 1 내지 8중 임의의 하나에 있어서, 여기에서 각 Cy2는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자들에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 5 또는 6개의 구성요소들의 페닐 또는 방향족 고리를 나타내며, 여기에서 Cy2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 여기에서 고리의 하나 또는 그 이상의 C 또는 S 원자들은 산화되어, CO, SO 또는 SO2 군들을 형성할 수 있으며, 그리고 여기에서 Cy2는 하나 또는 그 이상의 R4에 의해 임의선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  10. 청구항 1 내지 9중 임의의 하나에 있어서, 여기에서 각 R4는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕실, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  11. 청구항 1 내지 10중 임의의 하나에 있어서, 여기에서 n은 0 또는 1을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  12. 청구항 1 내지 11중 임의의 하나에 있어서, 여기에서 m은 1을 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  13. 청구항 1 내지 12중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 약학 조성물.
  14. 청구항 1 내지 13중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 T 림프세포들에서 TCR-Nkc 상호작용에 의해 매개되는 질환 치료용 약물 조제에 이용하는 용도.
  15. 청구항 1 내지 13중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염을 이식 거부, 면역, 자가면역 및 염증성 질환들; 신경퇴행성 질환들; 그리고 증식성 질환들중에서 선택된 최소한 하나의 질환의 치료용 약물을 조제하는데 사용하는 용도.
  16. 청구항 15에 있어서, 여기에서 질환은 이식거부, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 당뇨 합병증, 다발성 경색, 전신 홍반성 낭창, 아토피성 피부염, 비만 세포-매개된 알레르기 반응들, 백혈병, 임파종 및 백혈병 및 임파종과 연관된 혈전색전증 및 알레르기 합병증들로부터 선택되는, 용도.
  17. 다음을 포함하는, 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 과정:
    (a) 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시키고
    Figure pct00030

    여기에서 R1, R2, R3, Cy1, n 및 m은 청구항 1에서 설명된 의미를 가지며; 및/또는
    (b) 하나 또는 몇 가지 단계들에서 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 변환시킨다.
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