ES2314101T3 - Procedimientos nuevos para el tratamiento y la prevencion del dolor usando inhibidores de la proteina quinasa activados por estres. - Google Patents

Procedimientos nuevos para el tratamiento y la prevencion del dolor usando inhibidores de la proteina quinasa activados por estres. Download PDF

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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula (II) (Ver fórmula) o un estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor, en el que: G-X-W se selecciona de: (a) (Z 1 Z 2 )C-N(R 1 )-C(Z 1 Z 2 ); (b) CH(R 1 )-C(=O)-N(R 1 ); y (c) N(R 1 )-C(=O)-CH(R 1 ); Z 1 y Z 2 , cada vez que aparecen, se seleccionan de forma independiente de H, H; H, OR; H, SR; H, N(R)2; y un grupo en el que Z 1 y Z 2 juntos forman un resto seleccionado de =O, =S y =NR; con la condición de que al menos uno de los pares Z 1 y Z 2 forman =O; R se selecciona de forma independiente de H, alquilo opcionalmente sustituido, C(=O)R 1a , C(=O)NR 1c R 1d , (CH2)pNR 1c R 1d , (CH2)pOR 1b , arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R 1 se selecciona de forma independiente de: (a) H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; (b) C(=O)R 1a ; (c) O)R 1b ; (d) C(=O)NHR 1b , NR 1c R 1d , (CH2)pNR 1c R 1d , (CH2)pOR 1b , OP(CH2)pOR 1b y O(CH2)pNR 1c R 1d ; R 1a se...

Description

Procedimientos nuevos para el tratamiento y la prevención del dolor usando inhibidores de la proteína quinasa activados por estrés.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a usos nuevos de inhibidores de la proteína quinasa activada por estrés, para el tratamiento y la prevención del dolor.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas activadas por estrés (SAPK), también denominadas quinasas c-jun-NH2 terminales (JNK), comprenden una subfamilia de proteínas que pertenece al grupo de proteínas quinasas de proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). Las vías de las MAPK se han implicado como mecanismo por el cual las señales se transducen desde la superficie celular al núcleo en respuesta a una variedad de estímulos diferentes y participan en los procesos intracelulares mediante la inducción adicional de la fosforilación de sustratos intracelulares, tales como otras proteínas quinasas y factores de transcripción.
La familia de SAPK incluye, en parte, las MAPK p54 SAPK\alpha/\beta/JKN2 y p45 SAPK\gamma/JNK1 y p38 (\alpha, \beta, \betaII, \gamma y \delta). Guan y col., J. Biol. Chem, 1998, 273, 28670-28676. La JNK se describe en las patentes de EE.U.U. nº 5.534.426, 5.593.884 y 5.605.808 y el documento WO 95/03324. Anteriormente se ha publicado que la citoquina inflamatoria interleuquina-1\beta (IL1\beta) activa rápidamente las JNK/SAPK y p30 MAPK, y también induce la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la producción de la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}). Guan y col., J. Biol. Chem, 1997, 272, 8083-8089. Es interesante el hecho de que se ha sugerido que la vía de las MPAK también está implicada en la regulación de la biosíntesis de prostaglandinas. Lin y col., Cell, 1993, 72, 269-278; Kramer y col., J. Biol. Chem., 1996, 271, 27723-27729. También se ha publicado el requisito de la actividad de JNK/SAPK para la biosíntesis de prostaglandinas inducida por citoquinas. Xie y col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 27622-27628; Xie y col., Mol. Cell. Biol., 1994, 14, 6531-6539.
No obstante, la elucidación de todas las vías mencionadas en lo que antecede sigue estando poco clara. Asimismo, la secuencia de acontecimientos a través de la cual una señal inducida por un estímulo nocivo (irradiación UV, shock término, rayos X, etc.) se transmite al interior del núcleo y, por tanto, hace que ciertos factores nucleares actúen como oncogenes, o transcriban y activen otras vías posteriores, se entiende vagamente.
Trabajos recientes han implicado la vía de JNK/SAPK junto con la inducción de factores de transcripción como respuesta a señales de estrés, de modo que se demuestra la importancia de las SAPK en la activación de ATF3, un miembro de la familia ATF/CREB de factores de transcripción. Hai y col., Gen Expression, 1999, 7, 321-335. Asimismo, se ha implicado a la vía de JNK/SAPK en la proliferación celular y la muerte celular programada (apoptosis) inducida por estrés. Kyriakis y col., BioEssays, 1996, 18, 567-577; Xia y col., Science, 1995, 270, 1326-1331; Brenner y col., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22173-22181.
Durante muchos años, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y opioides han sido los analgésicos más ampliamente usados. En algunas circunstancias, los AINE pueden proporcionar mejor analgesia que los opioides. Los AINE actúan mediante el bloqueo de la acción de la COX-2, que es la enzima responsable de la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas. Taylor P.M., Vet. Clin. North Am., 1999, 29, 719-733. Los AINE han sido valiosas herramientas en la elucidación de las vías de la biosíntesis de prostaglandinas, además de proporcionar un punto de partida para el diseño racional y la síntesis de nuevos fármacos antiinflamatorios.
No obstante, a pesar del amplio uso de tanto AINE como analgésicos opioides, los analgésicos actuales a menudo muestran una gran variabilidad clínica (Galer y col., Pain, 1992, 49, 87-91); Portenoy y col., Pain, 1990, 43, 273-286) y experimental (Chapman y col., Pain, 1990, 42, 47-55) en sus eficacias, efectos secundarios y tolerancia, probablemente esto es porque, al menos en algunas áreas, la COX-2 también tiene un papel regulador en la función normal. Por tanto, efectos serios y no deseables, tales como toxicidad, anemia y lesiones gastrointestinales, pueden asociarse con el uso prolongado de AINE. Generalmente, se sabe que los opioides causan náuseas y vómitos, además de la inhibición de la función gastrointestinal de propulsión normal en animales y seres humanos (Reisine, T. y Pasternak, G., Goodman y Gilnaan, The Pharmacological Basis of Therapeutics Novena Edición 1996, 521-555), que tiene como resultado efectos secundarios tales como, por ejemplo, náuseas, vómitos y estreñimiento.
Debido a los inconvenientes asociados con los analgésicos disponibles actualmente, existe una necesidad de composiciones mejoradas para usar en la prevención y/o el tratamiento del dolor. La presente invención está dirigida hacia estos.
Resumen de la invención
Sorprendente e inesperadamente se ha descubierto que los compuestos que son inhibidores de las proteínas quinasas activadas por estrés (SAPK) pueden usarse de forma ventajosa para tratar y/o prevenir el dolor. Por tanto, de acuerdo con formas de realización preferidas, la presente invención comprende el uso de un inhibidor de la SAPK para tratar y/o prevenir el dolor. Específicamente, en una forma de realización se proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (II) siguiente:
1
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor, en la que G, W, X, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{15}, R^{16} y r son como se define más adelante.
Los compuestos de la presente invención inhiben un sustrato implicado en la vía de las proteínas quinasas activadas por estrés seleccionadas de JNK1, JNK2 y JNK3. Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden administrarse al paciente suficientemente antes de un estímulo doloroso para modular, particularmente, disminuir el acontecimiento doloroso.
En otras formas de realización, los compuestos de la presente invención se usan en la fabricación de medicamentos para prevenir o tratar el dolor, cuando el dolor es distinto al dolor de inflamación. Estos y otros aspectos de la invención se harán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos para usar en la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención del dolor.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula siguiente (II):
2
o un estereoisómero o su forma de sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor,
en la que:
G-X-W se selecciona de:
(a)
(Z^{1}Z^{2})C-N(R^{1})-C(Z^{1}Z^{2});
(b)
CH(R^{1})-C(=O)-N(R^{1}); y
(c)
N(R^{1})-C(=O)-CH(R^{1});
Z^{1} y Z^{2}, cada vez que aparecen, se seleccionan de forma independiente de H, H; H, OR; H, SR; H, N(R)_{2}; y un grupo en el que Z^{1} y Z^{2} juntos forman un resto seleccionado de =O, =S y =NR; con la condición de que al menos uno de los pares Z^{1} y Z^{2} forman =O;
R se selecciona de forma independiente de H, alquilo opcionalmente sustituido, C(=O)R^{1a}, C(=O)NR^{1c}R^{1d},
(CH_{2})_{p}NR^{1c}R^{1d}, (CH_{2})_{p}OR^{1b}, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R^{1} se selecciona de forma independiente de:
(a)
H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
(b)
C(=O)R^{1a};
(c)
O)R^{1b};
(d)
C(=O)NHR^{1b}, NR^{1c}R^{1d}, (CH_{2})_{p}NR^{1c}R^{1d}, (CH_{2})_{p}OR^{1b}, OP(CH_{2})_{p}OR^{1b} y O(CH_{2})_{p}NR^{1c}R^{1d};
R^{1a} se selecciona de forma independiente de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{1b} se selecciona de forma independiente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
R^{1a} y R^{1d} se seleccionan cada uno de forma independiente de H y alquilo opcionalmente sustituido, o juntos forman un grupo ligante de la fórmula (CH_{2})_{2}-X^{1}-(CH_{2})_{2};
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de forma independiente de:
(a)
H, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, NO_{2}, OH, OR^{9}, O(CH_{2})_{p}NR^{11}R^{12}, OC(=O)R^{9}, OC(=O)NR^{11}R^{12}, O(CH_{2})_{p}OR^{10}, CH_{2}OR^{10}, NR^{11}R^{12}, NR^{10}S(=O)_{2}R^{9} y NR^{10}C(=O)R^{9}:
(b)
CH_{2}OR^{14};
(c)
NR^{10}C(=O)NR^{11}R^{12}, CO_{2}R^{10}, C(=O)R^{9}, C(=O)NR^{11}R^{12}, CH=NOR^{10}, CH=NR^{10}, (CH_{2})_{p}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{p}NHR^{14} y CH=NNR^{11}R^{12};
(d)
S(O)_{y}R^{9}, (CH_{2})_{p}S(O)yR^{9} y CH_{2}S(O)_{y}R^{14}
(e)
alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido, en el que dichos sustituyentes opcionales son de uno a aproximadamente tres grupos R^{5};
R^{5} se selecciona de arilo, heteroarilo, arilalcoxi, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, OH, OR^{9}, OC(=O)NHR^{10}, O-tetrahidropiranilo, NR^{11}R^{12}, NR^{10}C(=O)R^{9}, NR^{10}CO_{2}R^{9}, NR^{10}C(=O)NR^{11}R^{12}, NHC(=NH)NH_{2}, NR^{10}S(O)_{2}R^{9}, S(O)_{y}R^{9}, CO_{2}R^{10}, C(=O)NR^{11}R^{12}, C(=O)R^{9}, CH_{2}OR^{10}, CH=NNR^{11}R^{12}, CH=NOR^{10}, CH=NR^{9}, CH=NNHCH(N=NH)NH_{2}, S(=O)_{2}
NR^{11}R^{12}, P(=O)(OR^{10})_{2}, OR^{14} y un monosacárido, en el que cada grupo hidroxilo del monosacárido está, de forma independiente, insustituido o está sustituido por H, alquilo, alquilcarboniloxi o alcoxi;
R^{7} se selecciona de H, OH, alquilo, alcoxi, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, (CH_{2})_{p}OR^{1}0, (CH_{2})_{p}OC(=O)NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{p}NR^{11}R^{12};
R^{9} se selecciona de alquilo, (CH_{2})_{r}arilo y (CH_{2})_{r}heteroarilo;
R^{10} se selecciona de H, alquilo, (CH_{2})_{r}arilo y (CH_{2})_{r}heteroarilo;
\newpage
R^{11} y R^{12} se seleccionan de forma independiente de H y alquilo opcionalmente sustituido, o juntos forman un grupo ligante de la fórmula (CH_{2})_{2}-X^{1}-(CH_{2})_{2};
X^{1} se selecciona de forma independiente de O, S y CH_{2};
R^{14} es el residuo de un aminoácido después de que se haya eliminado el grupo hidroxilo del grupo carboxilo;
R^{15} y R^{16} se seleccionan de forma independiente de H, OH, C(=O)R^{10}, O(C=O)R^{9}, alquilo-OH, alquilo, alcoxi y CO_{2}R^{10};
p se selecciona de forma independiente de 1, 2, 3 y 4;
r se selecciona de forma independiente de 0, 1 y 2; y
y se selecciona de forma independiente de 0, 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras formas de realización, G-X-W se selecciona de CH_{2}NR^{1}C(=O), C(=O)NR^{1}CH_{2} y C(=O)NR^{1}C(=O). En otras formas de realización, R^{3} y R^{4} se seleccionan de forma independiente de H, alquilo, Cl, Br, CH_{2}OH, CH_{2}COCH_{2}CH_{3}, CH_{2}SO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCONHC_{6}H_{5}, CH_{2}SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}-S-fenilo, CH_{2}-S-piridilo, CHNHCO_{2}CH_{3}, CH_{2}OC(=O)NHCH_{2}CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH=NNH, CH_{2}N(CH_{3})_{2} y CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R^{7} se selecciona de H y alquilo; y R^{15} y R^{16} se seleccionan de forma independiente de H, alquilo, OH, CH_{2}OH, alcoxi y CO_{2}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras formas de realización, el compuesto pirrolocarbazol condensado se selecciona de las fórmulas (III), (IV) y (V):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\newpage
En otras formas de realización, los compuestos usados en la presente invención para tratar o prevenir el dolor son estereoespecíficos. Por ejemplo, en ciertas formas de realización preferidas, se usa un pirrolocarbazol condensado que tiene la fórmula (II-i):
5
En ciertas formas de realización, el dolor es distinto al dolor inflamatorio.
En otras formas de realización, los compuestos para usar en la presente invención inhiben un sustrato implicado en la vía de las proteínas quinasas activadas por estrés seleccionadas de JNK1, JNK2 y JNK3. En otras formas de realización, los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva se pueden administrar al sujeto suficientemente antes de un estímulo doloroso para modular, particularmente disminuir, el acontecimiento doloroso. En otras formas de realización, la invención se refiere a compuestos para usar en la fabricación de medicamentos para prevenir o tratar el dolor, en la que el dolor es distinto al dolor inflamatorio.
Se dispone de una amplia variedad de inhibidores de SAPK que pueden ser adecuados para usar en la presente invención. En general, sólo es necesario que los compuestos proporcionen el efecto deseado (por ejemplo, prevención y/o alivio del dolor) y que puedan emplearse en la presente invención, tal y como se trata con detalle más adelante. El uso de tratar o prevenir trastornos con los medicamentos de la presente invención incluye, entre otros, tratar o prevenir los trastornos patológicos y neurológicos asociados con dolor, en los que el tratamiento o prevención comprende inhibir la actividad de los mismos a través del contacto del receptor con una sustancia farmacológica activa. Los usos pueden implicar inhibidores de SAPK que son los compuestos concretos descritos en la presente memoria descriptiva, o son derivados de los mismos.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "proteína quinasa activada por estrés (SAPK)" quiere decir una subfamilia de proteínas implicadas en la maquinaría de la transducción de señal, a través de la cual las señales pueden transmitirse desde la superficie de la célula al núcleo en respuesta a diferentes estímulos. Se entiende que este curso de acontecimientos procede, entre otros, a través de la fosforilación de sustratos intracelulares tales como otras proteínas quinasas y factores de transcripción. La proteína SAPK puede ser cualquier proteína que se identifique como perteneciente a la clase de proteínas SAPK. Preferentemente, la proteína SAPK se selecciona del grupo compuesto por p54 SAPK\alpha/\beta/JKN2 y p45 SAPK\gamma/JNK1 y la p38 MAPK (\alpha, \beta, \betaII, \gamma y \delta), que se describen en lo que antecede. Estos procedimientos implican compuestos entre los que se incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva (o derivados de los mismos), que pueden interaccionar o unirse y/o inhibir las proteínas SAPK tal y como se ha determinado mediante, por ejemplo, ensayos de unión, ensayos con quinasas u otros ensayos equivalentes.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los términos "inhibir" e "inhibición" significan que la actividad de las proteínas, por ejemplo la SAPK, se disminuye, reduce o suprime en presencia de moléculas naturales, sintéticas o semisintéticas.
Los compuestos (incluidos, por ejemplo, los compuestos de pirrolocarbazol condensado) que se emplean en la presente invención (es decir, compuestos que inhiben la actividad SAPK) se pueden identificar usando procedimientos que serían evidentes para un experto en la técnica una vez que conozcan las enseñanzas de la presente solicitud. Por ejemplo, se pueden poner en contacto los compuestos con una célula o células que contienen SAPK. Esto se puede realizar en tampones o medios adecuados que son bien conocidos para los expertos en la técnica. Como alternativa, se pueden poner en contacto los compuestos con una célula o células que contienen SAPK in vivo. Usando estos procedimientos, los compuestos que inhiben la actividad de las SAPK se pueden identificar con facilidad. A este respecto, la actividad SAPK puede determinarse usando una serie de técnicas. Por ejemplo, se puede determinar la actividad SAPK mediante, por ejemplo, medición de la actividad de un sustrato de SAPK. Dichos sustratos se han publicado en la literatura y pueden ser distinguidos con facilidad por los expertos en la técnica. En general, el sustrato puede ser un miembro de la familia de proteínas quinasas activadas por mitógeno u otros sustratos implicados en la vía, incluida, por ejemplo, una proteína seleccionada de JNK1, JNK2, JNK3, ERK1, ERK2, p38\alpha, p38\beta, p38\gamma, p38\delta, MEK1, MEK2, MKK3, MKK4 (SEK1), MEK5, MKK6, MKK7, jun, ATF2, ELK1, MLK1, MLK2, MLK3, MLK4 y el homólogo en mamíferos del AEX-3, y también sustratos generales de las proteínas quinasas Ser/Thr tal como la proteína básica de la mielina (MBP). En ciertas formas de realización preferidas, el sustrato se selecciona de JNK1, JNK2 y JNK3.
Los expertos en la técnica también conocen reactivos y procedimientos para medir la actividad de los sustratos. La presencia de SAPK también se puede determinar midiendo la cantidad de SAPK o de ARNm que codifica la SAPK. Los expertos en la técnica conocen bien reactivos, incluidos anticuerpos y sondas oligonucleotídicas, así como procedimientos para medir la cantidad de ADN o de proteína, incluidos ensayos de tipo Northern y Western. La actividad SAPK también se puede determinar mediante un ensayo in vitro con quinasas. Los ensayos in vitro con quinasas son bien conocidos para los expertos en la técnica y pueden emplearse para identificar compuestos para usar en los procedimientos de la presente invención.
La capacidad de los inhibidores de SAPK para prevenir y/o tratar el dolor puede evaluarse usando procedimientos que son bien conocidos para una persona experta en la técnica. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "dolor" quiere decir una reacción o respuesta fisiológica y/o psicológica a estímulos posibles o reales que pueden tener como resultado daño, lesión o enfermedad tisular, que muestra una considerable complejidad y subjetividad en comparación con otros sistemas sensoriales. En términos generales, el inhibidor de SAPK puede administrarse a un paciente in vivo, por ejemplo antes, durante o después de un estímulo que puede producir dolor o molestias al paciente. En formas de realización preferidas, el inhibidor de SAPK se administra a un paciente in vivo antes del estímulo doloroso. Asimismo, preferentemente, el inhibidor de SAPK puede administrarse al paciente in vivo suficientemente antes del estímulo doloroso para permitir al inhibidor disminuir el acontecimiento doloroso, incluido, por ejemplo, prevenir y/o tratar el dolor antes, o inmediatamente después, del estímulo doloroso. A modo de guía general, el inhibidor de SAPK puede administrarse a un sujeto aproximadamente 48 horas antes del inicio del dolor. Preferentemente, el inhibidor de SAPK puede administrarse a un sujeto desde aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas antes del inicio del dolor. Más preferentemente, el inhibidor de SAPK se administra aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas antes del inicio del dolor. El efecto de alivio del dolor del compuesto puede evaluarse, por ejemplo, en función de su capacidad para suprimir el acontecimiento doloroso que aparece como resultado del estímulo.
En las patentes de EE.UU. nº 4.923.896, 4.877.776; 5.093.330; 5.461.146; 5.468.872; 5.621.100; 5.621.101; 5.516.771; 5.475.110; 5.591.855; 5.594.009; 5.705.511; 5.616.724; 5.801.190 y 5.599.808: el documento US
6.127.401; las publicaciones de PCT Nº WO 93/08809 y WO 97/46565; la solicitud provisional de EE.UU. nº de serie 60/119.834, presentada el 12 de febrero de 1999; y la solicitud provisional de EE.UU. nº de serie 60/150.367 presentada el 20 de agosto de 1999 se describen pirrolocarbazoles condensados que pueden estar representados por los compuestos anteriores y que pueden emplearse en los usos de la presente invención.
En formas de realización preferidas, los compuestos empleados en los usos de la presente invención pueden ser compuestos estables. Como se usa en la presente memoria descriptiva, "compuesto estable" o "estructura estable" pueden indicar un compuesto que es lo suficientemente sólido como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y, preferentemente, capaz de formularse en un agente terapéutico eficaz.
Los pirrolocarbazoles condensados pueden sustituirse posteriormente. Como se usa en la presente memoria descriptiva, "sustituido" indica que uno o más átomos de hidrógeno sobre el átomo indicado pueden sustituirse con un grupo seleccionado denominad en la presente memoria descriptiva "sustituyente", siempre que la valencia del átomo sustituido no se supere y que la sustitución pueda tener como resultado un compuesto estable.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal, cíclica o ramificada que tiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono; tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, l-etilpropilo, hexilo, octilo, ciclopropilo y ciclopentilo. El resto alquilo de los grupos que contienen alquilo, tal como grupos alcoxi, alcoxicarbonilo y alquilaminocarbonilo, tiene el mismo significado que el alquilo definido en lo que antecede. Los grupos de alquilo inferior que se prefieren son grupos alquilo tal y como se ha definido en lo que antecede, que contienen de 1 a aproximadamente 4 carbonos.
Los grupos alquilo y restos alquilo contenidos dentro de los grupos sustituyentes, tales como grupos aralquilo, arilalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alcoxi, hidroxi-alquiltio, alcoxi-alquiltio, alquilcarboniloxi, hidroxialquilo y aciloxi, pueden estar opcionalmente sustituidos (es decir, sustituidos o insustituidos). Un grupo alquilo sustituido tiene de 1 a aproximadamente 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente, preferentemente hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi-alcoxi inferior, arilalcoxi-alcoxi inferior, heteroarilalcoxi-alcoxi inferior, arilalcoxi, heterocicloalcoxi, halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, nitro, amino, mono o di-alquilamino inferior, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiona, furano, lactona o lactama.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquenilo" significa cadenas de hidrocarburo de cadena lineal, cíclica o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Entre los ejemplos de grupos alquenilo se incluyen grupos etenilo, propenilo, 3-metilbutenilo y ciclohexenilo. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquinilo" significa cadenas de hidrocarburo de cadena lineal, cíclica o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Entre los ejemplos de grupos alquinilo se incluyen grupos etinilo, propinilo, 3-metilbutinilo y ciclohexinilo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el resto "acilo" de los grupos que contienen acilo, tal como grupos aciloxi, incluye un grupo alcanoílo de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, tales como formilo, acetilo, propanoílo, butirilo, valerilo, pivaloílo o hexanoílo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "carbocíclico" significa grupos cíclicos en los que la porción de anillo está compuesta únicamente por átomos de carbono. Estos incluyen, entre otros, grupos carbocíclicos que tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 carbonos. ejemplos de grupos carbocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo. El término "anillo aromático carbocíclico" incluye anillos carbocíclicos que también son anillos de arilo. Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a grupos cíclicos en los que la porción de anillo incluye de aproximadamente 2 a aproximadamente 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo tal como O, N o S. entre los grupos heterocíclicos se incluyen grupos heteroarilo y heteroalquilo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" significa un anillo aromático que tiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono, tales como fenilo, bifenilo y naftilo. Entre los grupos arilo preferidos se incluyen grupos fenilo insustituido o sustituido y naftilo. El término "heteroarilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, indica un grupo arilo en el que uno o más átomos de carbono del anillo están sustituidos por un heteroátomo (es decir, no carbono) tal como O, N o S. Entre los grupos heteroarilo preferidos se incluyen grupos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y benzotiazolilo. El término "heteroalquilo" indica un grupo cicloalquilo en el que uno o más átomos de carbono del anillo están sustituidos por heteroátomos tales como O, N o S.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "aralquilo" (o "arilalquilo") indica un grupo que tiene de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, consistentes en un grupo alquilo que lleva un grupo arilo. Entre los ejemplos de grupos aralquilo se incluyen grupos bencilo, fenetilo, benchidrilo y naftilmetilo. Cada grupo de arilo sustituido, heterocíclico sustituido y aralquilo sustituido tienen de 1 a aproximadamente 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente que son, preferentemente, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, nitro, amino, mono o dialquilamino inferior y halógeno.
Entre los grupos heterocíclicos preferidos formados por un átomo de nitrógeno se incluyen, por ejemplo, grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperidino,morfolinilo, morfolino, tiomorfolino, N-metilpiperacinilo, indolilo, isoindolilo, imidazol, imidazolina, oxazolina, oxazol, triazol, tiazolina, tiazol, isotiazol, tiadiazoles, triazinas, isoxazol, oxindol, indoxilo, pirazol, pirazolona, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina y tetrazol. Entre los grupos heterocíclicos preferidos formados por un átomo de oxígeno se incluyen, por ejemplo, grupos furano, tetrahidrofurano, pirano, benzofuranos, isobenzofuranos y tetrahidropirano. Entre los grupos heterocíclicos preferidos formados por un átomo de azufre se incluyen, por ejemplo, tiofeno, tionafteno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiapirano y benzotiofenos.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, grupos "hidroxialquilo" son grupos alquilo que tienen un grupo hidroxilo añadido a ellos. Comos se usa en la presente memoria descriptiva, los grupos "hidroxialcoxi" son grupos alcoxi que tienen un grupo hidroxilo añadido a ellos, Como se usa en la presente memoria descriptiva, "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilalquilo" significa un grupo arilalquilo que contiene un heteroátomo en el resto arilo. El término "oxi" indica la presencia de un átomo de oxígeno. Por tanto, los grupos "alcoxi" son grupos alquilo que están unidos a través de un átomo de oxígeno, y los grupos "carboniloxi" son grupos carbonilo que están unidos a través de un átomo de oxígeno.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los términos "heterocicloalquilo" y "heterocicloalcoxi" significan un grupo alquilo o alcoxi que tiene un grupo heterociclo unido al resto alquilo del mismo, y el término "arilalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene un grupo arilo unido al resto alquilo del mismo. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilcarboniloxi" significa un grupo de fórmula -O-C(=O)-alquilo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquiloxi-alcoxi" significa un grupo alcoxi que contiene un sustituyente alquiloxi unido a su resto alquilo. El término "alcoxi-alquiltio" significa un grupo alquiltio (es decir, un grupo de fórmula -S-alquilo) que contiene un sustituyente alcoxi unido a su resto alquilo. El término "hidroxi-alquiltio" significa un grupo alquiltio (es decir, un grupo alquiltio (es decir, un grupo de fórmula -S-alquilo) que contiene un sustituyente hidroxi unido a su resto alquilo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "monosacárido" tiene su significado habitual como un azúcar sencillo. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "aminoácido" significa una molécula que contiene un grupo amino y un grupo carboxilo. Entre las formas de realización de aminoácidos se incluyen aminoácidos \alpha; es decir ácidos carboxílicos de la fórmula general HOOC-CH(NH_{2})-(cadena lateral). Entre las cadenas laterales de los aminoácidos se incluyen restos naturales y no naturales. Las cadenas laterales de aminoácidos no naturales (es decir, antinatural) son restos que se usan en lugar de las cadenas laterales de aminoácidos naturales, por ejemplo análogos de aminoácidos. Véase, por ejemplo, Lehninger, Biochemistry, Segunda edición, Worth Publishers, Inc, 1975, páginas 73-75. En ciertas formas de realización, entre los grupos sustituyentes de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva se incluyen los residuos de un aminoácido tras la eliminación del resto hidroxilo del grupo carboxilo del mismo; es decir, grupos que tienen la fórmula -C(=O)CH(NH_{2})-(cadena
lateral).
En formas de realización preferidas, los compuestos empleados en la presente invención se emplean, preferentemente, en una cantidad eficaz. Como se usa en la presente memoria descriptiva, una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto, que previene o trata el dolor, preferentemente el dolor asociado con trastornos patológicos o neurológicos.
Los compuestos empleados en la presente invención pueden estar presentes en varias formas, como apreciará el experto en la técnica. Tales formas incluyen, entre otras, sales, profármacos, polimorfos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance el juicio médico seguro, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y de animales sin producir excesivas toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas proporcionales a una relación beneficios/riesgos razonable.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos, en los que el compuesto parental se modifica preparando sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado a partir de, por ejemplo ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen loas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares: y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, oxálico e isetiónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto parental, que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. En general, tales sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 edición, Mack Publishing, Easton, PA, 1985, pág. 1418.
Los compuestos de pirrolocarbazol condensados que se emplean en la presente invención, así como procedimientos para su preparación, serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica, una vez que conozcan las enseñanzas de la presente descripción.
En ciertas formas de realización preferidas, los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva se usan para tratar o prevenir el dolor que sea distinto del dolor inflamatorio.
Los compuestos empleados en la presente invención pueden existir en forma de profármaco. Como se usa en la presente memoria descriptiva, con "profármaco" se pretende incluir cualquier portador covalentemente unido que libere el fármaco parental activo, por ejemplo, de acuerdo con las fórmulas (II) u otras fórmulas o compuestos empleados en la presente invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Dado que se sabe que los profármacos potencias numerosas cualidades deseables de los compuestos farmacéuticos (p. ej., solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos empleados en la presente invención pueden, si se desea, liberarse en forma de profármaco.
Profármacos de los compuestos empleados en la presente invención, por ejemplo de fórmula (II), pueden prepararse mediante la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de forma que se fragmenten las modificaciones, bien mediante manipulación de rutina o in vivo, del compuesto parental.
De acuerdo con esto, los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos descritos en la presente memoria descriptiva en los que un grupo hidroxi, amino o carboxi está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero, se fragmenta para formar un hidroxilo, amino libre o ácido carboxílico, respectivamente.
Ejemplos incluyen, entre otros, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos alcohol y amina funcionales; y ésteres de alquilo, carbocíclicos, arilo y alquilarilo tales como ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, fenilo y fenetilo.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias formas bien conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos se pueden sintetizar mediante, por ejemplo, los procedimientos que se describen más adelante, o variaciones de los mismos como apreciará el experto en la técnica. Todos los procedimientos descritos en asociación con la presente invención se contemplan para su práctica a cualquier escala, incluidos en miligramos, gramos, multigramos, kilogramos, multikilogramos o a escala industrial comercial.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente y pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Por tanto, se pretenden todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que específicamente se indique la estereoquímica o la forma isomérica específicas.
A este respecto, los pirrolocarbazoles condensados pueden ser derivados epiméricos de K-252a, tal y como se describe en la patente de EE.UU. nº 6.093.713. Un pirrolocarbazol condensado preferido tiene la estereoquímica indicada más adelante, en la que G, X, W, R^{3}, R^{4}, R^{7}, R^{15}, R^{16} y r se han definido en la presente memoria descriptiva.
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En la técnica se conoce bien cómo preparar y aislar tales formas óptimamente activas. Por ejemplo, mezclas de estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas estándar, entre las que se incluyen resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa y quiral, formación de sal preferencial, recristalización y similares, o mediante síntesis quiral bien a partir de materiales quirales de partida o mediante síntesis deliberada de los centros quirales diana.
Como se entenderá con facilidad, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el curso de la síntesis. Por ejemplo, los sustituyentes de la cadena lateral del aminoácido de los compuestos de Fórmula Ia se pueden sustituir por grupos protectores tales como benciloxicarbonilo. Los grupos protectores se conocen por sí mismos como grupos químicos funcionales que se pueden añadir y eliminar de forma selectiva de las funcionalidades, tales como grupos amina, hidroxilo y carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para hacer que dicha funcionalidad sea inerte a las condiciones de la reacción química a la que se expone el compuesto. Cualquiera de una variedad de grupos protectores puede emplearse con la presente invención. Entre los grupos protectores preferidos se incluyen el grupo benceniloxicarbonilo (Cbz) y el grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc). Otros grupos protectores preferidos de acuerdo con la invención se pueden encontrar en Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Ed., Wiley & Sons, 1991.
Los compuestos pirrolocarbazoles condensados, tales como indolocarbazoles, se pueden sintetizar mediante procedimientos enseñados en, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 4.923.986; 4.877.776; 5.093.330; 5.461.146; 5.468.872; 5.621.100; 5.516.101; 5.516.771; y 5.559.808; y las publicaciones PCT nº WO 93/08809 y WO 97/46565. Procedimientos de preparación adicionales se exponen por Moody y col., en J. Org. Chemin. 57: 2105-2114 (1992).
Los pirrolocarbazoles condensados e isoindolonas sustituidos cíclicos se pueden preparar mediante procedimientos instruidos en, por ejemplo, la solicitud provisional de EE.UU. nº de serie 60/119.834, presentada el 12 de febrero de 1999.
Se pueden preparar indolocarbazoles condensados isoméricos mediante procedimientos instruidos en, por ejemplo, la solicitud provisional de EE.UU. nº de serie 60/150.367, presentada el 20 de agosto de 1999.
Los compuestos empleados en la presente invención, incluidos, por ejemplo, los compuestos pirrolocarbazoles condensados, se pueden administrar por cualquier medio que tenga resultado el contacto de los agentes activos con el sitio o sitio(s) de los agentes de acción en el cuerpo de un paciente. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sujeto" se refiere a animales, incluidos mamíferos, preferentemente seres humanos. Los compuestos se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para usar junto con compuestos farmacéuticos, bien como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Por ejemplo, pueden administrarse como el único agente activo en una composición farmacéutica o pueden usarse en combinación con otros ingredientes terapéuticamente activos.
Preferentemente, los compuestos se combinan con un portador farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración escogida y la práctica farmacéutica estándar tal como se describe en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980). De acuerdo con esto, se apreciará que la presente invención incluye la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento del dolor tal y como se describe en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un huésped mamífero en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración escogida, por ejemplo oral o parenteralmente. La administración parenteral a este respecto incluye la administración mediante las vías siguientes: intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal, intraocular, intrasinovial, transepitelial, incluidas la transdérmica, oftálmica, sublingual y bucal; tópicamente, incluidas oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal mediante aerosol de insuflación.
El compuesto activo puede administrarse por vía oral, por ejemplo con un diluyente inerte o con un portador comestibles asimilable, o pude introducirse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, o puede comprimirse en comprimidos, o puede incorporarse directamente con el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica, el compuesto activo se puede incorporar con excipiente y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. A modo de guía general, composiciones adecuadas puede ser aquéllas formuladas mediante mezcla de un ingrediente activo con un polímero, azúcar y otros ingredientes, disolución de la mezcla y liofilización de la solución, tal y como se describe en Manuf. Chemist., 36, 1990, pág. 36-37.
Preferentemente, las composiciones y las preparaciones deberían contener al menos un0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y las preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede ser, convenientemente, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6% del peso de la unidad, incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de los mismos. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es, preferentemente, una tal que se obtenga una dosificación adecuada. Se pueden preparar composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención de modo que una forma de monodosis oral contenga de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del compuesto activo, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 mg de compuesto activo, más preferentemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 mg de compuesto activo.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares pueden también contener uno o más de los siguientes; un ligante, tal como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; un excipiente, tal como fosfato dicálcico; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina; o un agente aromatizante, tal como menta piperita, aceite de gaulteria o sabor a cereza. Cuando la forma de monodosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Pueden estar presentes varios otros materiales como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, los comprimidos, las píldoras o las cápsulas pueden recubrirse con goma shellac, azúcar, o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenes como conservantes, un colorante y aromatizante, tal como sabor a cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma monodosis es, preferentemente, farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en las preparaciones y formulaciones de liberación sostenida.
El compuesto activo también se puede administrar por vía parenteral o intraperitoneal. Soluciones del compuesto activo en forma de una base libre o de una sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También se puede preparar una dispersión en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma es, preferentemente, estéril y fluida para proporcionar una capacidad de inyección fácil. Preferentemente es estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y, preferentemente, se preserva de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio disolvente o de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener mediante, por ejemplo, el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión, y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
Se pueden preparar soluciones inyectables estériles mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida, en el disolvente adecuado, con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, tal y como se requiere, seguidos por esterilización filtrada. En general, las dispersiones se pueden preparar mediante la incorporación del ingrediente activo esterilizado en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados en lo que antecede. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de la preparación pueden incluir secado al vacío y la técnica de liofilización que proporciona un polvo del ingrediente activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de la solución estéril filtrada que se ha indicado anteriormente.
Los compuestos terapéuticos de esta invención pueden administrarse a un sujeto solos o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Como se ha indicado anteriormente se pueden determinar las proporciones relativas del ingrediente activo y el portador mediante, por ejemplo, la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la vía de administración escogida y la práctica farmacéutica estándar.
La dosis de los compuestos de la presente invenció que será más adecuada para la profilaxis o el tratamiento variará con la forma de administración, el compuesto concreto escogido y las características fisiológicas del sujeto concreto en tratamiento. En general, inicialmente se pueden usar dosis pequeñas y, si es necesario, se pueden aumentar en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto deseado en las circunstancias. La dosis humana terapéutica, en base a los estudios fisiológicos usando ratas, puede, en general, variar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de los mismos. La dosis humana terapéutica puede ser de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 10 g o mayor y se puede administrar en varias unidades y formas de dosificación diferentes, desde una vez a varias veces al día. Preferentemente, la dosis humana es de aproximadamente 50 mg/kg administrados por vía oral o subcutánea. Como los expertos en la técnica apreciarán, las dosis en seres humanos pueden ser mayores o menores en función de varias diferencias fisiológicas. En términos generales, la administración oral puede requerir dosis mayores.
Ejemplos
La invención se demuestra además en los ejemplos siguientes. Todos los ejemplos son ejemplos reales. Los ejemplos están destinados a efectos de ilustración.
Los siguientes ejemplos emplean un modelo de respuesta conductual inducida por formalina. En este modelo, la administración intraplantar de 50 \mul de formalina al 5% en la pata trasera de la rata produce en el animal un conjunto muy claramente definido de comportamientos que son indicativos de dolor. Las dos respuestas conductuales medidas son estremecimientos/temblores de los cuartos traseros y lamido/mordiscos de la pata inyectada. Este modelo también se caracteriza por su efecto bifásico. Esta fase bifásica se caracteriza por una respuesta de fase I de corta duración que dura de 10 a 15 minutos, seguida por un periodo quiescente (de 5 a 10 minutos), seguida por una respuesta de fase II más sólida. Este modelo se ha caracterizado en varias especies y es sensible a los efectos analgésicos de compuestos tales como AINE, morfina y codeína, administrados por una diversidad de vías, incluida la administración local directamente en la pata.
El modelo con formalina es un modelo de dolor no agudo en el que la fase I es una respuesta localizada en la pata trasera y la fase II es un comportamiento mediado centralmente. La respuesta de fase II también corresponde a "hiperexcitación" o sensibilización central. Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva se pueden usar para tratar i prevenir el dolor que es distinto al dolor inflamatorio. En tales casos, se puede usar el modelo siguiente para determinar el efecto de los compuestos sobre la inflamación. La inyección de formalina en la pata trasera de una rata, tal y como se ha descrito anteriormente, produce una inflamación de la pata trasera que se puede medir con un pletismómetro. El incremento en el volumen de la pata es de aproximadamente 0,25 ml o un incremento en el volumen de la pata de aproximadamente un 13%. El pretratamiento de las ratas con los compuestos VIII y IX a dosis que inhiben la fase II de la respuesta conductual a la formalina no tuvo ningún efecto sobre la inflamación producida por la formalina. La presente invención también puede entenderse además por referencia a los ejemplos
siguientes.
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Ejemplo 1
El compuesto de fórmula (V) se administró por vía subcutánea a dosis de 1,0 mg/kg en Solutol^{TM} al 30% (BASF Corp. Parsippany, NJ), 24 horas antes de la exposición a formalina. Este experimento se repitió dos veces usando cuatro animales por experimento. Durante el experimento se observaron efectos conductuales inducidos por formalina, como, por ejemplo, estremecimientos/temblores y lamidos/mordiscos.
El compuesto de fórmula (V) demostró actividad para la prevención y/o tratamiento del dolor de acuerdo con el modelo con formalina. Específicamente, se ha mostrado que el compuesto de fórmula (V) tenía como resultado una disminución de las respuestas de estremecimientos/temblores de aproximadamente un 15% en la fase I y de aproximadamente un 30% en la fase II. El compuesto de fórmula (V) tuvo como resultado una disminución en las respuestas de estremecimientos/temblores de aproximadamente un 10% en la fase I y de aproximadamente un 25-30% en la fase II.
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Ejemplo 2
El compuesto de fórmula (V) se administró pro vía subcutánea a dosis de 1,0 mg/kg en Solutol^{TM} al 30% 2 horas antes de la exposición a formalina. Este experimento también se repitió dos veces usando cuatro animales por experimento. Durante los experimentos se observaron efectos conductuales inducidos por formalina, como, por ejemplo, estremecimientos/temblores y lamidos/mordiscos. En estos experimentos, el compuesto de fórmula (V) no inhibió sustancialmente los efectos conductuales inducidos por formalina.
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Ejemplo 3
El compuesto de fórmula (V) se administró por vía subcutánea en ratas a dosis de 0,3, 1,0 y 3,0 mg/kg en Solutol^{TM} al 30% 24 horas antes de la exposición a formalina. Se observaron los efectos inhibidores de las dosis variables del compuesto de fórmula (V) sobre los efectos conductuales inducidos con formalina. La respuesta inhibidora a la inducción de formalina por el compuesto de fórmula (V) es dependiente de la dosis.
Específicamente, incrementar la dosis del compuesto de fórmula (V) administrado a barata de 0,3 mg/kg a 3,0 mg/kg (Es decir, un incremento de 10 veces) tuvo como resultado una mejora sustancial de la inhibición de los efectos conductuales inducidos con formalina en las fase I y II. No se observaron diferencias sustanciales en la inhibición entre las dosis de 1,0 y 3,0 mg/kg.
La presente invención puede entenderse mejor haciendo referencia a la Tabla 1, que proporciona inhibición de la fase II de la respuesta a la formalina por ciertos compuestos de la presente invención cuando se administran por vía subcutánea dos horas antes de la administración de formalina.
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Claims (11)

1. El uso de un compuesto de fórmula (II)
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o un estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor,
en el que:
G-X-W se selecciona de:
(a)
(Z^{1}Z^{2})C-N(R^{1})-C(Z^{1}Z^{2});
(b)
CH(R^{1})-C(=O)-N(R^{1}); y
(c)
N(R^{1})-C(=O)-CH(R^{1});
Z^{1} y Z^{2}, cada vez que aparecen, se seleccionan de forma independiente de H, H; H, OR; H, SR; H, N(R)_{2}; y un grupo en el que Z^{1} y Z^{2} juntos forman un resto seleccionado de =O, =S y =NR; con la condición de que al menos uno de los pares Z^{1} y Z^{2} forman =O;
R se selecciona de forma independiente de H, alquilo opcionalmente sustituido, C(=O)R^{1a}, C(=O)NR^{1c}R^{1d},
(CH_{2})_{p}NR^{1c}R^{1d}, (CH_{2})_{p}OR^{1b}, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R^{1} se selecciona de forma independiente de:
(a)
H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
(b)
C(=O)R^{1a};
(c)
O)R^{1b};
(d)
C(=O)NHR^{1b}, NR^{1c}R^{1d}, (CH_{2})_{p}NR^{1c}R^{1d}, (CH_{2})_{p}OR^{1b}, OP(CH_{2})_{p}OR^{1b} y O(CH_{2})_{p}NR^{1c}R^{1d};
R^{1a} se selecciona de forma independiente de alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{1b} se selecciona de forma independiente de H y alquilo opcionalmente sustituido;
R^{1a} y R^{1d} se seleccionan cada uno de forma independiente de H y alquilo opcionalmente sustituido, o juntos forman un grupo ligante de la fórmula (CH_{2})_{2}-X^{1}-(CH_{2})_{2};
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de forma independiente de:
(a)
H, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, NO_{2}, OH, OR^{9}, O(CH_{2})_{p}NR^{11}R^{12}, OC(=O)R^{9}, OC(=O)NR^{11}R^{12}, O(CH_{2})_{p}OR^{10}, CH_{2}OR^{10}, NR^{11}R^{12}, NR^{10}S(=O)_{2}R^{9} y NR^{10}C(=O)R^{9};
(b)
CH_{2}OR^{14};
(c)
NR^{10}C(=O)NR^{11}R^{12}, CO_{2}R^{10}, C(=O)R^{9}, C(=O)NR^{11}R^{12}, CH=NOR^{10}, CH=NR^{10}, (CH_{2})_{p}NR^{11}R^{12}, (CH_{2})_{p}NHR^{14} y CH=NNR^{11}R^{12};
(d)
S(O)_{y}R^{9}, (CH_{2})_{p}S(O)yR^{9} y CH_{2}S(O)_{y}R^{14};
(e)
alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido, en el que dichos sustituyentes opcionales son de uno a aproximadamente tres grupos R^{5};
R^{5} se selecciona de arilo, heteroarilo, arilalcoxi, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, OH, OR^{9}, OC(=O)R^{9}, OC(=O)NHR^{10}, O-tetrahidropiranilo, NR^{11}R^{12}, NR^{10}C(=O)R^{9}, NR^{10}CO_{2}R^{9}, NR^{10}C(=O)NR^{11}R^{12}, NHC(=NH)NH_{2}, NR^{10}S(O)_{2}R^{9}, S(O)_{y}R^{9}, CO_{2}R^{10}, C(=O)NR^{11}R^{12}, C(=O)R^{9}, CH_{2}OR^{10}, CH=NNR^{11}R^{12}, CH=NOR^{10}, CH=NR^{9}, CH=NNHCH(N=NH)NH_{2}, S(=O)_{2}NR^{11}R^{12}, P(=O)(OR^{10})_{2}, OR^{14} y un monosacárido, en el que cada grupo hidroxilo del monosacárido está, de forma independiente, insustituido o está sustituido por H, alquilo, alquilcarboniloxi o alcoxi;
R^{7} se selecciona de H, OH, alquilo, alcoxi, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, (CH_{2})_{p}OR^{1}0, (CH_{2})_{p}OC(=O)NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{p}NR^{11}R^{12};
R^{9} se selecciona de alquilo, (CH_{2})_{r}arilo y (CH_{2})_{r}heteroarilo;
R^{10} se selecciona de H, alquilo, (CH_{2})_{r}arilo y (CH_{2})_{r}heteroarilo;
R^{11} y R^{12} se seleccionan de forma independiente de H y alquilo opcionalmente sustituido, o juntos forman un grupo ligante de la fórmula (CH_{2})_{2}-X^{1}-(CH_{2})_{2};
X^{1} se selecciona de forma independiente de O, S y CH_{2};
R^{14} es el residuo de un aminoácido después de que se haya eliminado el grupo hidroxilo del grupo carboxilo;
R^{15} y R^{16} se seleccionan de forma independiente de H, OH, C(=O)R^{10}, O(C=O)R^{9}, alquilo-OH, alquilo, alcoxi y CO_{2}R^{10};
p se selecciona de forma independiente de 1, 2, 3 y 4;
r se selecciona de forma independiente de 0, 1 y 2; y
y se selecciona de forma independiente de 0, 1 y 2
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G-X-W se selecciona de CH_{2}NR^{1}C(=O), C(=O)NR^{1}CH_{2} y C(=O)NR^{1}C(=O).
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es H, R^{3} y R^{4} se seleccionan de forma independiente de H, alquilo, Cl, Br, CH_{2}OH, CH_{2}SOCH_{2}CH_{3}, CH_{2}SO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCONHC_{6}H_{5}, CH_{2}SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}-S-fenilo, CH_{2}-S-piridilo, CHNHCO_{2}CH_{3}, CH_{2}OC(=O)NHCH_{2}CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH=NNH, CH_{2}N(CH_{3})_{2} y CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R^{7} se selecciona de H y alquilo; y R^{15} y R^{16} se seleccionan de forma independiente de H, alquilo, OH, CH_{2}OH, alcoxi y CO_{2}alquilo.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de las fórmulas (III), (IV) y (V)
10
11 
\vskip1.000000\baselineskip
o un estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto tiene la fórmula (V-i):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
o un estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se ha de administrar al sujeto suficientemente antes del inicio del dolor.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto se ha de administrar al sujeto de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 48 horas antes del inicio del dolor.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto se ha de administrar al sujeto aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas antes del inicio del dolor.
\newpage
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de pirrolocarbazol condensado tiene la fórmula (II-i):
13
o un estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que G es CH_{2}, X es NH, W es =O, y r es 1.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dolor es otro dolor distinto al dolor inflamatorio.
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