ES2529720T3 - Compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonilmetilo o arilsulfonamida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3 - Google Patents

Compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonilmetilo o arilsulfonamida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3 Download PDF

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Abstract

Un compuesto aromático de la formula I**Fórmula** donde Ar es un fenilo o un radical heteroaromático aromático ligado con C de 5 ó 6 miembros, donde Ar puede llevar 1 radical Ra y donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales; Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1- C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6- alcoxi de C1-C4, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC (O) NR4R5, C (O) NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, donde los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y los radicales Ra, Rb es, independientemente entre sí, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, el radical Ra y un radical Rb, si está presente y unido a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, dialquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado; con la condición de que si Ar es fenilo, R2a es hidrógeno y R2b es hidrógeno y A es CH2, Ar lleva 1 radical Ra que es diferente de metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente 1 ó 2 radicales Rb; X es N o CH; Y es O, S, -CH>=N-, -CH>=CH- o -N>=CH-; A es CH2, O o S; E es NR3; R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3; R1a es alquilo de C2-C4,cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, o cicloalquilo de C3-C4 fluorado R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3, R3 es H o alquilo de C1-C4; R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado; y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

Description

Compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonilmetilo o arilsulfonamida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3
Antecedentes de la Invención
La presente invención se refiere a compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonamida novedosos. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3.
Las neuronas obtienen su información por medio de los receptores acoplados a la proteína G, inter alia. Un gran número de sustancias ejercen su efecto por medio de estos receptores. Uno de ellas es la dopamina. Existen descubrimientos confirmados con respecto a la presencia de dopamina y su función fisiológica como un neurotransmisor. Trastornos en el sistema transmisor dopaminérgico resultan en enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, son tratadas con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina.
Hasta 1990, dos subtipos del receptor de dopamina han sido claramente definidos farmacológicamente, a saber los receptores D1 y D2. Más recientemente, se encontró un tercer subtipo, a saber el receptor D3 que parece mediar algunos efectos de antipsicóticos y antiparkinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, en Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 “The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs”) .
Desde entonces, los receptores de dopamina han sido divididos en dos familias. Por un lado, existe el grupo D2, que consiste en receptores D2, D3 y D4, y, por otro lado, el grupo D1, que consiste en receptores D1 y D5. Mientras que los receptores D1 y D2 están ampliamente distribuidos, los receptores D3 parecen ser regioselectivamente expresados. Así, estos receptores se encuentran preferentemente en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el núcleo auditivo (nucleus accombens) , pero también en otras regiones, como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 son considerados como una diana que tiene pocos efectos secundarios y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo tendría las propiedades de antipsicóticos conocidos, no tendría sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor de dopamina D2 (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1) , 224 (1992) ; P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990) ).
La WO 97/45403 describe compuestos de 6-aminotetralina inter alia que tienen una afinidad para el receptor de dopamina D3. Algunos de estos compuestos poseen una cierta selectividad para el receptor de dopamina D3 en comparación con su afinidad para el receptor D2. Han sido propuestos por lo tanto como adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central. Desafortunadamente su afinidad y selectividad hacia el receptor D3 es solamente moderada o su perfil farmacológico no son satisfactorias. Por consiguiente existe una necesidad actual para proporcionar nuevos compuestos, los cuales ya sea tengan una alta afinidad y una selectividad mejorada. Los compuestos deben también tener buen perfil farmacológico, por ejemplo, una proporción plasmática cerebral alta, una biodisponibilidad alta, buena estabilidad metabólica, o una inhibición disminuida de la respiración mitocondrial.
D. Cussac et al., European Journal of Pharmacology 394 (2000) 47-50, describe que el compuesto GR 218, 231 (2 (R, S) -(di-n-propilamino) -6-(4-metoxifenilsulfonilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro naftaleno) presenta una alta afinidad para el receptor de dopamina D3 de rata clonado y para los receptores D3 en el tubérculo olfativo de rata.
WO 03/013507 describe un método para prevenir el desarrollo de síntomas psicóticos que comprende administrar a un sujeto humano no psicótico que tiene un riesgo alto de desarrollar psicosis un antagonista del receptor de dopamina D3. Se dice que un antagonista de dopamina D3 adecuado es el compuesto GR 218, 213.
Resumen de la Invención
La invención está basada en el objeto de proporcionar compuestos que actúen como ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivos. Este objeto se logra sorprendentemente por medio de compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonilmetilo y por compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonamida, de la fórmula I
donde
Ar es un fenilo o un radical heteroaromático aromático ligado con C de 5 ó 6 miembros, donde Ar puede llevar 1 radical Ra y donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales;
Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6alcoxi de C1-C4, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC (O) NR4R5, C (O) NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, donde los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y los radicales Ra,
Rb es, independientemente entre sí, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi,
el radical Ra y un radical Rb, si está presente y unido a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, dialquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado;
con la condición de que si Ar es fenilo, R2a es hidrógeno y R2b es hidrógeno y A es CH2, Ar lleva 1 radical Ra que es diferente de metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente 1 ó 2 radicales Rb;
X es N o CH;
Y es O, S, -CH=N-, -CH=CH-o –N=CH-;
A es CH2, O o S;
E es NR3;
R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3;
R1a es alquilo de C2-C4,cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado
R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3,
R3 es H o alquilo de C1-C4;
R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado;
y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.
La presente invención por lo tanto se refiere a compuestos aromáticos bicíclicos de la fórmula general I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto aromático de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I, donde es apropiado junto con portadores y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.
La presente invención también se refiere a un método para tratar trastornos los cuales responden para influenciar por antagonistas del receptor de dopamina D3 o agonistas de dopamina D3, el método que comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto aromático de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I a un sujeto que necesita del mismo.
Descripción Detallada de la Invención
Las enfermedades que responden a la influencia de antagonistas o agonistas del receptor de dopamina D3 incluyen, en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular alteraciones afectivas, alteraciones neuróticas, alteraciones de tensión y alteraciones de somatoforma y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresión y, además, alteraciones de la función renal, en particular alteraciones de la función renal que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847) .
De acuerdo con la invención, al menos un compuesto de la fórmula general I que tiene los significados mencionados al comienzo se utiliza para tratar las indicaciones mencionadas anteriormente. Si los compuestos de la fórmula I de una constitución dada pueden existir en disposiciones espaciales diferentes, por ejemplo, si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o enlaces dobles, o como tautómeros diferentes, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, de preferencia, sin embargo, los enantiómeros respectivos esencialmente puros, diastereómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales.
Es igualmente posible usar sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula I, especialmente sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados, adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos de C1-C4, como ácido metanosulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, como ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables están descritos en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volumen 10, páginas 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.
Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son – como el término halógeno – términos colectivos para listados individuales de los miembros del grupo individual. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
El término halógeno significa en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro.
Alquilo de C1-C4 (y de igual forma en hidroxialquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C4, alquilcarbonilamino de C1-C4, alquilcarboniloxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o terc-butilo.
Alquilo de C1-C6 (y de igual forma en hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen alquilo de C1-C4 como se menciona anteriormente y también pentilo, 1metilbutilo, 2metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2, 3dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1, 2trimetilpropilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
Alquilo de C1-C6 fluorado (y de igual forma en alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado, etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor tal como en
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (R) -1-fluoroetilo, (S) -1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2trifluoroetilo, (R) -1-fluoropropilo, (S) -1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1, 1-difluoropropilo, 2, 2difluoropropilo, 3, 3-difluoropropilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, (R) -2-fluoro-1-metiletilo,
(S) -2-fluoro-1-metiletilo, (R) -2, 2difluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2-difluoro-1-metiletilo, (R) -1, 2-difluoro-1metiletilo, (S) -1, 2-difluoro-1-metiletilo, (R) -2, 2, 2trifluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, 2fluoro-1-(fluorometil) etilo, 1-(difluorometil) -2, 2-difluoroetilo, (R) -1fluorobutilo, (S) -1-fluorobutilo, 2fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1, 1-difluorobutilo, 2, 2-difluorobutilo, 3, 3difluorobutilo, 4, 4difluorobutilo, 4, 4, 4-trifluorobutilo, etc.;
Alquilo de C3-C6 ramificado es alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, al menos uno es un átomo de carbono secundario o terciario. Ejemplos son isopropilo, terc-butilo, 2-butilo, isobutilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 3metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo.
Alcoxi de C1-C6 (y de igual forma en alcoxicarbonilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1C6-alcoxi de C1-C4 e hidroxialcoxi de C1-C6) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales están unidos al resto de la molécula vía un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, 1metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2, 2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1, 1dimetilpropoxi, 1, 2dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1, 1dimetilbutiloxi, 1, 2-dimetilbutiloxi, 1, 3-dimetilbutiloxi, 2, 2-dimetilbutiloxi, 2, 3-dimetilbutiloxi, 3, 3dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1, 1, 2trimetilpropoxi, 1, 2, 2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi y 1etil-2-metilpropoxi.
Alcoxi de C1-C6 fluorado (y de igual forma en alcoxicarbonilo de C1-C6 fluorado) es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor como en fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, (R) -1-fluoroetoxi, (S) -1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1, 1-difluoroetoxi, 2, 2difluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, (R) -1-fluoropropoxi, (S) -1-fluoropropoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 1, 1-difluoropropoxi, 2, 2difluoropropoxi, 3, 3-difluoropropoxi, 3, 3, 3-trifluoropropoxi, (R) -2-fluoro-1-metiletoxi,
(S) -2-fluoro-1-metiletoxi, (R) -2, 2difluoro-1-metiletoxi, (S) -2, 2-difluoro-1-metiletoxi, (R) -1, 2-difluoro-1metiletoxi, (S) -1, 2-difluoro-1-metiletoxi, (R) -2, 2, 2trifluoro-1-metiletoxi, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi, 2fluoro-1-(fluorometil) etoxi, 1-(difluorometil) -2, 2-difluoroetoxi, (R) -1-fluorobutoxi, (S) -1-fluorobutoxi, 2fluorobutoxi, 3-fluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 1, 1-difluorobutoxi, 2, 2difluorobutoxi, 3, 3-difluorobutoxi, 4, 4difluorobutoxi, 4, 4, 4-trifluorobutoxi, etc.
Cicloalquilo de C3-C6 es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. El radical cicloalquilo puede ser insustituido o puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales alquilo de C1-C4, de preferencia un radical metilo. Un radical alquilo se localiza de preferencia en la posición 1 del radical cicloalquilo, como en 1-metilciclopropilo ó 1-metilciclobutilo.
Cicloalquilo de C3-C6 fluorado es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor como en 1-fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2, 2difluorociclopropilo, 1, 2difluorociclopropilo, 2, 3-difluorociclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3fluorociclobutilo, 2, 2-difluorociclobutilo, 3, 3-difluorociclobutilo, 1, 2difluorociclobutilo, 1, 3-difluorociclobutilo, 2, 3difluorociclobutilo, 2, 4-difluorociclobutilo, ó 1, 2, 2trifluorociclobutilo.
Alquenilo de C2-C6 es un radical hidrocarburo ligeramente insaturado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1-ilo) , 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1ilo) y similares. Alquenilo de C3-C4 es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 1-metilbut-2-en-1-ilo ó 2-etilprop-2-en-1-ilo.
Alquenilo de C2-C6 fluorado es un radical hidrocarburo ligeramente insaturado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor como en 1-fluorovinilo, 2-fluorovinilo, 2, 2-fluorovinilo, 3, 3, 3-fluoropropenilo, 1, 1difluoro2-propenilo, 1-fluoro-2-propenilo y similares.
Hidroxialquilo de C1-C6 es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Los ejemplos comprenden hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-metil-1-hidroxietilo y similares.
Hidroxialcoxi de C1-C6 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 6, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Los ejemplos comprenden 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-metil-2-hidroxietilo y similares.
Alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4 es un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por alcoxi de C1-C6. Los ejemplos comprenden metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 1-metil-1-metoxietilo, etoximetilo, 2etoxietilo, 1-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 1-metil-1-etoxietilo y similares.
Alcoxi de C1-C6-alcoxi de C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por alcoxi de C1-C6. Los ejemplos comprenden metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 1-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 1-metil-1-metoxietoxi, etoximetoxi, 2etoxietoxi, 1-etoxietoxi, 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1-metil-1-etoxietoxi y similares.
Alquilcarbonilo de C1-C6 es un radical de la fórmula R-C (O) -, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Los ejemplos comprenden acetilo, propionilo, n-butinilo, 2metilpropionilo, pivalilo y similares.
Alquilcarbonilamino de C1-C6 es un radical de la fórmula R-C (O) -NH-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Los ejemplos comprenden acetamido, propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido, 2, 2-dimetilpropionamido y similares.
Alquilcarboniloxi de C1-C6 es un radical de la fórmula R-C (O) -O-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Los ejemplos comprenden acetiloxi, propioniloxi, nbutiriloxi, 2-metilpropioniloxi, 2, 2-dimetilpropioniloxi y similares.
Alquiltio de C1-C6 es un radical de la fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Los ejemplos comprenden metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2, 2-dimetilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1, 1dimetilpropiltio, 1, 2-dimetilpropiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1, 1dimetilbutiltio, 1, 2dimetilbutiltio, 1, 3-dimetilbutiltio, 2, 2-dimetilbutiltio, 2, 3-dimetilbutiltio, 3, 3-dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1, 1, 2-trimetilpropiltio, 1, 2, 2-trimetilpropiltio, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2metilpropilo;
alquilsulfinilo de C1-C6 es un radical de la fórmula R-S (O) -, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Los ejemplos comprenden metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2, 2dimetilpropilsulfinilo, 1-etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1, 1-dimetilpropilsulfinilo, 1, 2-dimetilpropilsulfinilo, 1metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1, 1-dimetilbutilsulfinilo, 1, 2dimetilbutilsulfinilo, 1, 3-dimetilbutilsulfinilo, 2, 2-dimetilbutilsulfinilo, 2, 3-dimetilbutilsulfinilo, 3, 3dimetilbutilsulfinilo, 1etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1, 1, 2-trimetilpropilsulfinilo, 1, 2, 2trimetilpropilsulfinilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2metilpropilo;
alquilsulfonilo de C1-C6 es un radical de la fórmula R-S (O) 2-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Los ejemplos comprenden metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2, 2dimetilpropilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1, 1-dimetilpropilsulfonilo, 1, 2-dimetilpropilsulfonilo, 1metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1, 1dimetilbutilsulfonilo, 1, 2dimetilbutilsulfonilo, 1, 3-dimetilbutil-sulfonilo, 2, 2-dimetilbutilsulfonilo, 2, 3dimetilbutilsulfonilo, 3, 3-dimetilbutilsulfonilo, 1-etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1, 1, 2trimetilpropilsulfonilo, 1, 2, 2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1etil-2-metilpropilo;
alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C (O) -, donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Los ejemplos comprenden fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, (R) -1-fluoroetilcarbonilo, (S) -1-fluoroetilcarbonilo, 2fluoroetilcarbonilo, 1, 1-difluoroetilcarbonilo, 2, 2-difluoroetilcarbonilo, 2, 2, 2-trifluoroetilcarbonilo, (R) -1fluoropropilcarbonilo, (S) -1fluoropropilcarbonilo, 2-fluoropropilcarbonilo, 3-fluoropropilcarbonilo, 1, 1difluoropropilcarbonilo, 2, 2difluoropropilcarbonilo, 3, 3-difluoropropilcarbonilo, 3, 3, 3-trifluoropropilcarbonilo,
(R) -2-fluoro-1-metiletilcarbonilo, (S) 2-fluoro-1-metiletilcarbonilo, (R) -2, 2-difluoro-1-metiletilcarbonilo, (S) -2, 2-difluoro-1-metiletilcarbonilo, (R) -1, 2-difluoro1-metiletilcarbonilo, (S) -1, 2-difluoro-1-metiletilcarbonilo, (R) 2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilcarbonilo, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1metiletilcarbonilo, 2-fluoro-1-(fluorometil) etilcarbonilo, 1-(difluorometil) -2, 2-difluoroetilcarbonilo, (R) -1fluorobutilcarbonilo, (S) -1-fluorobutilcarbonilo, 2-fluorobutilcarbonilo, 3-fluorobutilcarbonilo, 4-fluorobutilcarbonilo, 1, 1difluorobutilcarbonilo, 2, 2difluorobutilcarbonilo, 3, 3-difluorobutilcarbonilo, 4, 4-difluorobutilcarbonilo, 4, 4, 4-trifluorobutilcarbonilo, etc.;
alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C (O) -NH-, donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Los ejemplos comprenden fluoroacetamido, difluoroacetamido, trifluoroacetamido, (R) -1-fluoroetilcarbonilamino, (S) -1fluoroetilcarbonilamino, 2fluoroetilcarbonilamino, 1, 1-difluoroetilcarbonilamino, 2, 2-difluoroetilcarbonilamino, 2, 2, 2-trifluoroetilcarbonilamino, (R) -1-fluoropropilcarbonilamino, (S) -1-fluoropropilcarbonilamino, 2
fluoropropilcarbonilamino, 3-fluoropropilcarbonilamino, 1, 1-difluoropropilcarbonilamino, 2, 2difluoropropilcarbonilamino, 3, 3difluoropropilcarbonilamino, 3, 3, 3-trifluoropropilcarbonilamino, (R) -2-fluoro1-metiletilcarbonilamino, (S) -2-fluoro-1metiletilcarbonilamino, (R) -2, 2-difluoro-1-metiletilcarbonilamino, (S) 2, 2-difluoro-1-metiletilcarbonilamino, (R) -1, 2difluoro-1-metiletilcarbonilamino, (S) 1, 2-difluoro-1metiletilcarbonilamino, (R) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilcarbonilamino, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1metiletilcarbonilamino, 2-fluoro-1-(fluorometil) etilcarbonilamino, 1-(difluorometil) -2, 2difluoroetilcarbonilamino, (R) -1-fluorobutilcarbonilamino, (S) -1-fluorobutilcarbonilamino, 2fluorobutilcarbonilamino, 3fluorobutil-carbonilamino, 4-fluorobutilcarbonilamino, 1, 1difluorobutilcarbonilamino, 2, 2-difluorobutil-carbonilamino, 3, 3-difluorobutilcarbonilamino, 4, 4difluorobutilcarbonilamino, 4, 4, 4-trifluorobutilcarbonilamino, etc.,
alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C (O) -O-, donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, (R) -1-fluoroetilcarboniloxi, (S) -1-fluoroetilcarboniloxi, 2-fluoroetilcarboniloxi, 1, 1-difluoroetilcarboniloxi, 2, 2-difluoroetilcarboniloxi, 2, 2, 2-trifluoroetilcarboniloxi, (R) -1-fluoropropilcarboniloxi, (S) -1fluoropropilcarboniloxi, 2fluoropropilcarboniloxi, 3-fluoropropilcarboniloxi, 1, 1-difluoropropilcarboniloxi, 2, 2difluoropropilcarboniloxi, 3, 3difluoropropilcarboniloxi, 3, 3, 3-trifluoropropilcarboniloxi, (R) -2-fluoro-1metiletilcarboniloxi, (S) -2-fluoro-1metiletilcarboniloxi, (R) -2, 2-difluoro-1-metiletilcarboniloxi, (S) -2, 2-difluoro1-metiletilcarboniloxi, (R) -1, 2-difluoro-1metiletilcarboniloxi, (S) -1, 2-difluoro-1-metiletilcarboniloxi, (R) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilcarboniloxi, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1metiletilcarboniloxi, 2-fluoro-1-(fluorometil) etilcarboniloxi, 1-(difluorometil) -2, 2-difluoroetilcarboniloxi, (R) -1fluorobutilcarboniloxi, (S) -1fluorobutilcarboniloxi, 2-fluorobutilcarboniloxi, 3-fluorobutilcarboniloxi, 4fluorobutilcarboniloxi, 1, 1difluorobutilcarboniloxi, 2, 2-difluorobutilcarboniloxi, 3, 3-difluoro-butilcarboniloxi, 4, 4difluorobutilcarboniloxi, 4, 4, 4-trifluorobutilcarboniloxi, etc.;
alquiltio de C1-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Los ejemplos comprenden fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, (R) -1-fluoroetiltio, (S) -1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 1, 1-difluoroetiltio, 2, 2difluoroetiltio, 2, 2, 2-trifluoroetiltio, (R) -1-fluoropropiltio, (S) -1-fluoropropiltio, 2-fluoropropiltio, 3fluoropropiltio, 1, 1-difluoropropiltio, 2, 2-difluoropropiltio, 3, 3-difluoropropiltio, 3, 3, 3-trifluoropropiltio, (R) -2floro-1-metiletiltio, (S) -2-fluoro-1-metiletiltio, (R) 2, 2-difluoro-1-metiletiltio, (S) -2, 2-difluoro-1-metiletiltio, (R) 1, 2-difluoro-1-metiletiltio, (S) -1, 2-difluoro-1-metiletiltio, (R) 2, 2, 2-trifluoro-1-metiletiltio, (S) -2, 2, 2-trifluoro1-metiletiltio, 2-fluoro-1-(fluorometil) etiltio, 1-(difluorometil) -2, 2difluoroetiltio, (R) -1-fluorobutiltio, (S) -1fluorobutiltio, 2-fluorobutiltio, 3-fluorobutiltio, 4-fluorobutiltio, 1, 1-difluorobutiltio, 2, 2-difluorobutiltio, 3, 3difluorobutiltio, 4, 4-difluorobutiltio, 4, 4, 4-trifluorobutiltio, etc.;
alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S (O) -, donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Los ejemplos comprenden fluorometilsulfinilo, difluorometilsulfinilo, trifluoro-metilsulfinilo, (R) -1-fluoroetilsulfinilo, (S) -1-fluoroetilsulfinilo, 2fluoroetilsulfinilo, 1, 1-difluoroetilsulfinilo, 2, 2-difluoroetilsulfinilo, 2, 2, 2-trifluoroetilsulfinilo, (R) -1fluoropropilsulfinilo, (S) -1-fluoropropilsulfinilo, 2-fluoropropilsulfinilo, 3-fluoropropilsulfinilo, 1, 1difluoropropilsulfinilo, 2, 2difluoropropilsulfinilo, 3, 3-difluoropropilsulfinilo, 3, 3, 3-trifluoropropilsulfinilo, (R) -2fluoro-1-metiletilsulfinilo, (S) -2fluoro-1-metiletilsulfinilo, (R) -2, 2-difluoro-1-metiletilsulfinilo, (S) -2, 2-difluoro1-metiletilsulfinilo, (R) -1, 2-difluoro-1metiletilsulfinilo, (S) -1, 2-difluoro-1-metiletilsulfinilo, (R) -2, 2, 2-trifluoro1-metiletilsulfinilo, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1metiletilsulfinilo, 2-fluoro-1-(fluorometil) etilsulfinilo, 1-(difluorometil) 2, 2-difluoro-etilsulfinilo, (R) -1-fluorobutilsulfinilo, (S) -1-fluorobutilsulfinilo, 2-fluorobutilsulfinilo, 3fluorobutilsulfinilo, 4-fluorobutilsulfinilo, 1, 1-difluorobutilsulfinilo, 2, 2difluorobutilsulfinilo, 3, 3difluorobutilsulfinilo, 4, 4-difluorobutilsulfinilo, 4, 4, 4-trifluorobutilsulfinilo, etc.;
alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S (O) 2-, donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Los ejemplos comprenden fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluoro-metilsulfonilo, (R) -1-fluoroetilsulfonilo, (S) -1fluoroetilsulfonilo, 2fluoroetilsulfonilo, 1, 1-difluoroetilsulfonilo, 2, 2-difluoroetilsulfonilo, 2, 2, 2trifluoroetilsulfonilo, (R) -1-fluoropropilsulfonilo, (S) -1-fluoropropilsulfonilo, 2-fluoropropilsulfonilo, 3fluoropropilsulfonilo, 1, 1-difluoropropilsulfonilo, 2, 2difluoropropilsulfonilo, 3, 3-difluoropropilsulfonilo, 3, 3, 3trifluoropropilsulfonilo, (R) -2-fluoro-1-metiletilsulfonilo, (S) -2fluoro-1-metiletilsulfonilo, (R) -2, 2-difluoro-1metiletilsulfonilo, (S) -2, 2-difluoro-1-metiletilsulfonilo, (R) -1, 2-difluoro-1metiletilsulfonilo, (S) -1, 2-difluoro-1metiletilsulfonilo, (R) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilsulfonilo, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1metiletilsulfonilo, 2-fluoro-1(fluorometil) etilsulfonilo, 1-(difluorometil) -2, 2-difluoro-etilsulfonilo, (R) -1fluorobutilsulfonilo, (S) -1fluorobutilsulfonilo, 2-fluorobutilsulfonilo, 3-fluorobutilsulfonilo, 4-fluorobutilsulfonilo, 1, 1difluorobutilsulfonilo, 2, 2-difluoro-butilsulfonilo, 3, 3-difluorobutilsulfonilo, 4, 4-difluorobutilsulfonilo, 4, 4, 4-trifluorobutilsulfonilo, etc.
Los radicales heterocíclicos de 3 a 7 miembros comprenden radicales heterocíclicos saturados, los cuales en general tienen 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo (miembros del anillo) , radicales heterocíclicos insaturados no aromáticos, los cuales en general tienen 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo y radicales heteroaromáticos, los cuales en general tienen 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo. Los radicales heterocíclicos pueden estar unidos vía un átomo de carbono (unidos a C) o un átomo de nitrógeno (unidos a
N) . Los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, que se seleccionan, independientemente entre sí de O, S y N. De igual forma los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, que se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados de 3 a 7 miembros comprenden 1-ó 2-aziridinilo, 1-, 2ó 3-azetidinilo, 1-, 2-ó 3-pirrolidinilo, 1-, 2-, 3-ó 4-piperidinilo, 1-, 2-ó 3-morfolinilo, 1-, 2-ó 3-tiomorfolinilo, 1-, 2-ó 3piperazinilo, 1-, 2-ó 4-oxazolidinilo, 1-, 3-ó 4-isoxazolidinilo, 2-oxiranilo, 2-ó 3-oxetanilo, 2-ó 3oxolanilo, 2-, 3-ó 4ºxanilo, 1, 3-dioxolan-2-ó 4-ilo y similares, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente.
Los radicales heterocíclicos no aromáticos insaturados, son radicales heterocíclicos que en general tienen 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo y que tienen 1 ó 2 dobles enlaces que no forman un sistema de electrones p aromático. Los ejemplos son 2, 3-dihidropirrolilo, 3, 4-dihidropirrolilo, 2, 3-dihidrofuranilo, 3, 4dihidrofuranilo, 2, 3dihidrotiofenilo, 3, 4-dihidrotiofenilo, 1, 2-dihidropiridinilo, 2, 3-dihidropiridinilo, 3, 4dihidropiridinilo, 1, 2, 3, 4tetrahidropiridinilo, 2, 3, 4, 5-tetrahidropiridinilo, y similares.
Los radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros son radicales cíclicos heteroaromáticos, donde el radical cíclico tiene 5 ó 6 átomos que forman el anillo (miembros del anillo) y donde en general, 1, 2, 3 ó 4 átomos miembros del anillo se seleccionan de O, S y N, los otros átomos miembros del anillo son átomos de carbono. Los radicales heteroaromáticos pueden estar unidos vía un átomo de carbono (unidos a C) o un átomo de nitrógeno (unidos a N) . Los radicales heteroaromáticos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, que se seleccionan, independientemente entre sí de O, S y N. De igual forma los radicales heteroaromáticos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, que se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo. Los ejemplos de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros comprenden 2-, 3-ó 4-piridilo, 2-, 4-ó 5pirimidinilo, pirazinilo, 3-ó 4-piridazinilo, 2-ó 3-tienilo, 2-ó 3-furilo, 1-, 2-ó 3-pirrolilo, 1-, 2-ó 4-imidazolilo, 1-, 3-ó 4-pirazolilo, 1-ó 3-[1, 2, 4]-triazolilo, 1-ó 4-[1, 2, 3]-triazolilo, 1-, 2-ó 5-tetrazolilo, 2-, 3-ó 5ºxazolilo, 3-, 4-ó 5-isoxazolilo, 2-, 3-ó 5-tiazolilo, 3-, 4-ó 5-isotiazolilo, 4-ó 5-[1, 2, 3]-oxadiazolilo, [1, 2, 5]-oxadiazolilo (= furazanilo) , 3-ó 5-[1, 2, 4]-oxadizolilo, [1, 3, 4]-oxadizolilo, 4-ó 5-[1, 2, 3]-tiadiazolilo, [1, 2, 5]-tiadiazolilo, 3ó 5-[1, 2, 4]tiadizolilo o [1, 3, 4]-tiadiazolilo, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente.
Una persona experta apreciará que el radical –E-SO2-Ar está unido a uno de aquellos átomos de carbono de la parte aromática de la porción bicíclica en la fórmula I que lleva un átomo de hidrógeno, sustituyendo así dicho átomo de hidrógeno. De preferencia el radical –E-SO2Ar no está unido a un átomo de carbono, el cual es adyacente a un átomo de carbono de cabeza de puente. Una persona experta apreciará además que para que Y sea –CH=Nel átomo de carbono está unido al átomo de carbono de cabeza de puente mientras que para que Y sea–N=CH-el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono.
De preferencia, Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, como miembros del anillo que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente. Entre estos radicales heteroaromáticos se prefieren aquellos, que comprenden 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y sin heteroátomo adicional como miembros del anillo, ó 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo, seleccionado de O y S, como miembros del anillo. Sin embargo, son de igual forma preferidos tienilo y furilo. Los radicales Ar particularmente preferidos son 2-ó 3tienilo, 2-, 3-ó 4-piridilo, 2-, 4-ó 5-pirimidinilo, 2-, 3-ó 5-tiazolilo, 1, 2, 4triazol-3-ilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol2-ilo, en particular 2-tienilo, 2-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2piridinilo y más particularmente fenilo que puede ser insustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente.
De preferencia el radical Ar aromático lleva un radical Ra y opcionalmente uno o dos radicales Rb adicionales como anteriormente se menciona, Rb es particularmente seleccionado de metilo, metilo fluorado, halógeno, más preferiblemente de flúor o cloro.
Los radicales Ar heteroaromáticos de 5 miembros mencionados anteriormente son de preferencia un radical Ra en la posición 3 (relacionado con la posición del radical SO2) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro.
El fenilo y los radicales Ar heteroaromáticos de 6 miembros mencionados anteriormente de preferencia llevan un radical Ra en la posición 4 (relacionado con la posición del radical SO2) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro.
En una realización muy preferida de la invención Ar es un fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.
En otra realización preferida de la invención Ar es un 2-pirimidinilo que lleva un radical Ra en la posición 5 del anillo pirimidina y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.
En una realización preferida adicional de la invención Ar es 5-pirimidinilo que lleva un radical Ra en la posición 2 del anillo pirimidina y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.
En una realización preferida adicional de la invención Ar es 2-tienilo que lleva un radical Ra en la posición 3 del anillo tiofeno y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.
De preferencia Ar lleva 1 radical Ra que es diferente de CH3, OCH3, CF3, OCF3, NH2, SO2NH2, acetamido, alcoxi de C2-C6 o acetilo.
En una realización preferida Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C2C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C2-C6, alquilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C2-C6 fluorado, NR4R5, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, donde los últimos cuatro radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, donde los últimos dos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra, y donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son independientemente entre sí, seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi. En esta realización R4, R5 son, independientemente entre sí, de preferencia seleccionados de H, alquilo de C1-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado. De preferencia uno de los radicales R4 o R5 es diferente de hidrógeno. Uno de los radicales R4 o R5 puede también ser alcoxi de C1-C2.
En una realización muy preferida, el radical Ar de preferencia lleva un radical Ra, que tiene la fórmula Ra’
dondeY es N, CH o CF,
Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2, alquilo de C1-C2 fluorado, con la condición de que para que Y sea CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2) m donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de C1-C2 o alcoxi de C1-C2, donde una porción CH2 puede ser reemplazada por O, S, S=O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C1-C2 y donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6;
En particular
Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de C1-C2, en particular metilo, alquilo de C1-C2 fluorado, en particular fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, con la condición de que para que Y sea CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 forman un radical (CH2) m donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor y donde m es 2, 3 ó 4, en particular CH2-CH2, CHF-CH2, CF2-CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHFCH2, CH2-CF2-CH2.
En el caso en el que Ra1 y Ra2 son diferentes entre sí, el radical de la fórmula Ra’ mencionado anteriormente puede tener cualquier configuración (R) o (S) con respecto a la porción Y.
Los ejemplos para radicales preferidos de la fórmula Ra’ comprenden isopropilo, (R) -1-fluoroetilo, (S) 1fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, (R) -1-fluoropropilo, (S) -1fluoropropilo, 2fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1, 1-difluoropropilo, 2, 2-difluoropropilo, 3, 3-difluoropropilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, (R) -2fluoro-1-metiletilo, (S) -2-fluoro-1-metiletilo, (R) -2, 2-difluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2
difluoro-1-metiletilo, (R) -1, 2-difluoro-1metiletilo, (S) -1, 2-difluoro-1-metiletilo, (R) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo,
(S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1 (fluorometil) etilo, 1-(difluorometil) -2, 2-difluoroetilo, 1-fluoro-1metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (R) -y (S) -2, 2-difluorociclopropilo, (R) -y (S) -2fluorociclopropilo.
Son preferidos también los radicales Ra’ donde uno de Ra1 o Ra2 es alcoxi de C1-C2 y el otro de Ra1 o Ra2 se selecciona de H, alquilo de C1-C2, en particular metilo, alquilo de C1-C2 fluorado, en particular fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. Los ejemplos comprenden N-metoxi-N-metilamino, N-metoxiamino y Netoxiamino.
Los radicales preferidos de la fórmula Ra’ también comprenden aquellos donde Y es nitrógeno y donde Ra1 y Ra2 forman un radical (CH2) m donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi u oxo y donde m es 2, 3, 4 ó 5. Los ejemplos comprenden azetidin-1-ilo, 2metilazetidin-1-ilo, (S) -2-metilazetidin-1-ilo, (R) -2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin1-ilo, 3hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, (S) -2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R) -2-fluoropirrolidin-1-ilo, 3fluoropirrolidin-1-ilo, (S) -3fluoropirrolidin-1-ilo, (R) -3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2, 2-difluoropirrolidin-1-ilo, 3, 3difluoropirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1ilo, (S) -2-metilpirrolidin-1-ilo, (R) -2-metilpirrolidin-1-ilo, 3metilpirrolidin-1-ilo, (S) -3-metilpirrolidin-1-ilo, (R) -3metilpirrolidin-1-ilo, 2, 2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3, 3dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) -2trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (R) -2trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) -3-trifluorometilpirrolidin1-ilo, (R) -3trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, (S) -2-metilpiperidin-1ilo y (R) -2-metilpiperidin-1-ilo.
De igual forma son preferidos los radicales Ra’, donde Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2) m donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede reemplazarse por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de C1-C2 o alcoxi de C1C2, donde una porción CH2 es reemplazada por O, S, S=O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C1-C2 y donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6. Los ejemplos para radicales preferidos de la fórmula Ra’ también comprenden 4morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-(1, 1-dioxo) tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 2-oxooxazolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, (S) -pirrolidin-2-ilo, (R) -pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, (S) -pirrolidin-3-ilo, (R) pirrolidin-3-ilo, 2fluoropirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, (S) -1-metilpirrolidin-2-ilo, (R) -1-metilpirrolidin-2-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, (S) -1-metilpirrolidin-3-ilo y (R) -1-metilpirrolidin-3-ilo.
Entre los radicales de la fórmula Ra’ son preferidos aquellos que llevan 1, 2, 3 ó 4, en particular 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
En una realización preferida adicional Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y donde el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros pueden llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, dialquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, di-alquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado. Entre estos radicales Ra, se da preferencia a los radicales seleccionados de 2-, 3-ó 4-piridilo, 2-, 4ó 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3-ó 4-piridazinilo, 2-ó 3-tienilo, 2-ó 3-furilo, 1-, 2-ó 3-pirrolilo, 1-, 2-ó 4-imidazolilo, 1-, 3-ó 4-pirazolilo, 1-ó 3-[1, 2, 4]-triazolilo, 1-ó 4-[1, 2, 3]-triazolilo, 1-, 2-ó 5tetrazolilo, 2-, 3-ó 5-oxazolilo, 3-, 4-ó 5-isoxazolilo, 2-, 3-ó 5-tiazolilo, 3-, 4-ó 5-isotiazolilo, 4-ó 5-[1, 2, 3]oxadiazolilo, [1, 2, 5]-oxadiazolilo (= furazanilo) , 3-ó 5-[1, 2, 4]-oxadizolilo, [1, 3, 4]-oxadizolilo, 4-ó 5-[1, 2, 3]-tiadiazolilo, [1, 2, 5]-tiadiazolilo, 3-ó 5-[1, 2, 4]-tiadizolilo o [1, 3, 4]-tiadiazolilo, en particular de 2-ó 3-furanilo, 2-ó 3-tienilo, 1-, 2-ó 3-pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser insustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes como se dieron anteriormente. los sustituyentes preferidos en Ra heteroaromático se seleccionan de halógeno, alquilo de C1C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado y alcoxi de C1-C4 fluorado.
En una realización preferida adicional Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste en CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F, con OCHF2 siendo preferido. En esta realización Ar puede también llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales, que son independientemente entre sí, seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi. De preferencia Ar no lleva radicales Rb adicionales. En esta realización Ar es de preferencia fenilo que lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste en CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F, con OCHF2 siendo preferido. En esta realización Ar es de preferencia fenilo, que lleva Ra en la posición 4 con respecto al grupo SO2.
En otra realización de la invención, Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste en alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4,
hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alcoxi de C1-C4, COOH, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC (O) NR4R5, C (O) NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C2-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenoxi, benciloxi y un radical heteroaromático unido a N de 5 ó 6 miembros, donde los cuatro últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C4alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, di-alquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado.
En otra realización de la invención, Ar es fenilo, que lleva 1 radical Ra y al menos un radical Rb y donde Ra y un radical Rb están unidos a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes y forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que es insustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales como se dieron anteriormente. Los ejemplos de un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, comprenden indenilo, indanilo, naftilo, tetralina, benzofuranilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cloromenilo, cromanilo, y similares, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales mencionados anteriormente. Los sustituyentes preferidos para el anillo carbocíclico
o heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado fusionado al anillo fenilo, se seleccionan de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado y alcoxi de C1-C4 fluorado.
El radical R1 es de preferencia alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3, en particular alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, más preferiblemente n-propilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado ó 1-propen-3-ilo, en particular n-propilo ó 1-propen-3-ilo.
La porción E es N-R3, donde R3 es como se definió anteriormente. R3 es en particular H o metilo y H el más preferido.
Una realización preferida de la invención se refiere a compuestos, donde R1a es alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, , en particular npropilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado o 1-propen-3-ilo, mas preferiblemente propilo o 1-propen-3-ilo. En esta realización R2 y R2a tienen los significados dados anteriormente .En particular R2 y/o R2a es (son) también hidrógeno. Para R2 o R2a siendo diferentes de hidrógeno los radicales R2 (o R2a) y NR1R1a pueden estar localizados en cis-o trans. El átomo de carbono del núcleo bicíclico que lleva el radical NR1R1a puede tener configuración (R) o (S)
Una realización de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, donde X es CH. En esta realización Y es de preferencia –CH=N-, -CH=CH-o –N=CH-y en particular –CH=CH-. En particular esta realización se refiere a compuestos de las fórmulas generales Ia, Ib y Ic,
donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados anteriormente y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos. Las preferencias dadas anteriormente para R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar se aplican naturalmente a las fórmulas Ia, Ib y Ic.
Las realizaciónes preferidas de los compuestos Ia, Ib y Ic son compuestos donde R2 y R2a son hidrógeno. Estos compuestos son también referidos como compuestos Iaa, Iba y Ica.
Más preferidos son compuestos Iaa y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de Iaa. En la fórmula Iaa, Ar es de preferencia fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo. Entre estos, son preferidos los compuestos Iaa, donde Ra es un radical Ra' como se definió anteriormente. De igual forma son preferidos los compuestos Iaa, donde Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4, siendo el radical Ra seleccionado de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F, con OCHF2 siendo preferido. En los compuestos Iaa, R1 es de preferencia alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3, en particular alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, de más preferencia n-propilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado ó 1-propen-3 ilo, en particular n-propilo ó 1-propen-3-ilo. Un ejemplo muy preferido de compuestos Iaa es el compuesto Iaa, donde R1 es n-propilo y Ar es 4-difluorometoxifenilo. Por lo tanto, una realización muy preferida de la invención se refiere a compuestos de la fórmula Iaa, donde R1 es n-propilo y Ar es 4-difluorometoxifenilo y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos, incluye los estereoisómeros S y R y mezclas de estereoisómeros S y R de los mismos.
En los compuestos Ia, Ib y Ic y de igual forma en los compuestos Iaa, Iba y Ica, el átomo de carbono al cual está unido el radical R1R1aN, puede tener la configuración S o R. La invención incluye los estereoisómeros S y R puros y mezclas de los estereoisómeros S y R.
Otra realización de la invención, se refiere a compuestos de la fórmula I, donde X es N. En esta realización Y es de preferencia S, -CH=N-o –CH=CH-y en particular S o –CH=N-. En particular esta realización se refiere a compuestos de las fórmulas generales Ic y Id,
donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados anteriormente. Las preferencias dadas
R1a R2 R2a R3
anteriormente para R1, , , , , E y Ar se aplican naturalmente a las fórmulas Id y Ie. Las realizaciónes preferidas de los compuestos Id y Ie son compuestos donde R2 y R2a son hidrógeno. Estos compuestos son también referidos como compuestos Ida y Iea.
Ejemplos para compuestos preferidos Ida y Iea se dan en las siguientes tablas A-6 y A-7. Tabla A-6: Compuestos de la fórmula Iaa, donde Ar y R1 tienen el significado dado en una fila de la tabla A, incluyendo
los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas. Tabla A-7: Compuestos de la fórmula Iba, donde Ar y R1 tienen el significado dado en una fila de la tabla A, incluyendo
los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas.
Los compuestos de la fórmula I donde E es NH y R1a es hidrógeno, (no de acuerdo con la invención) pueden prepararse por analogía a los métodos los cuales son bien conocidos en la técnica, por ejemplo de las solicitudes de patente internacional citadas en la parte introductoria. Un método preferido para la preparación de los compuestos I se describe en el esquema 1:
Esquema 1
En el esquema 1, R1, R2, R2a, A, X, Y y Ar tienen los significados dados anteriormente. Hal es halógeno en particular bromo o yodo. R es alquilcarbonilo de C1-C3, alquilcarbonilo de C1-C3 fluorado o puede también ser
10 un grupo protector de amino PG tal como terc-butoxicarbonilo. Grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Capítulo 6.
En la etapa a) del esquema 1 el grupo amino del compuesto de fórmula II se hace reaccionar con un haluro de acilo de C2-C4 fluorado opcionalmente en presencia de una base para obtener un compuesto de la fórmula III, donde R es alquilcarbonilo de C1-C3 fluorado opcionalmente. Puede lograrse la acilación por 15 métodos estándar, los cuales se discuten, por ejemplo, en J. March. Advanced Organic Chemistr y , 3ª ed. J. Wiley & Sons, Nueva York 1985, p.370 y 373 (acilación) y p. 1099 f. y en la literatura citada en esta publicación (véase también Synth. Commun. 1986, 16, p. 267) . De igual forma, el grupo amino puede protegerse por métodos estándar con un grupo protector de amino convencional PG, por ejemplo, haciendo reaccionar II con anhídrido de pivaloilo en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina (para
20 condiciones de reacción véase la literatura citada en P. Kocienski, Protecting Groups, loc. cit.) .
La reacción representada en la etapa b) en el esquema 2 se lleva a cabo bajo las condiciones de reacción que son habituales para una nitración de un radical aromático y que se describen, por ejemplo, en J. March, 25 Advanced Organic Chemistr y , 3ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York 1985, pp 468-470 y la literatura citada en ésta) .
25 En la etapa c) el grupo nitro en IV se reduce al grupo NH2 en V. Subsecuentemente, en la etapa c) , el grupo NH2 puede convertirse a un grupo –NR3’H, en el cual R3’ tiene los significados diferentes de hidrógeno que se especifican para R3. Las condiciones de reacción que son requeridas para la etapa c) corresponden a las condiciones habituales para reducir grupos nitro aromáticos los cuales han sido descritos extensivamente en la literatura (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistr y , 3ª ed., J. Wiley & Sons, Nueva
30 York 1985, p. 1183 y la literatura citada en esta referencia) . La reducción se logra, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto nitro IV con un metal tal como hierro, zinc o estaño bajo condiciones de reacción ácida, es decir, utilizando hidrógeno naciente, o utilizando un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio, de preferencia en presencia de compuestos de metal de transición de níquel o cobalto como NiCl2 (P (fenil) 3) 2, o CoCl2 (véase Ono et al. Chem. Ind. (Londres) , 1983 p.480) , o
35 utilizando NaBH2S3 (véase Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990) , siendo posible llevar a cabo estas reducciones, dependiendo del reactivo dado, en sustancia o en un solvente o diluyente. Alternativamente, la reducción de IV a V puede llevarse a cabo con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo utilizando hidrógeno en presencia de catalizadores basados en platino, paladio, níquel, rutenio o rodio. Los catalizadores pueden contener el metal de transición en forma elemental
o en la forma de un compuesto complejo, de una sal o de un óxido del metal de transición, siendo posible, para el propósito de modificar la actividad, usar coligandos habituales, por ejemplo compuestos orgánicos de fosfina, como trifenilfosfina, triciclohexilfosfina o tri-n-butilfosfinas o fosfitos. El catalizador se emplea habitualmente en cantidades desde 0, 001 a 1 mol por mol del compuesto IV, calculado como metal catalítico. En una variante preferida, la reducción se efectúa utilizando cloruro de estaño (II) en analogía con los métodos descritos en Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters, 2002, 12 (15) , pp. 1917-1919 y J. Med. Chem. 2002, 45 (21) , pp. 4679-4688. La reacción de IV con cloruro de estaño (II) se lleva a cabo de preferencia en un solvente orgánico inerte, de preferencia un alcohol como metanol, etanol, isopropanol o butanol.
El compuesto V obtenido de esta forma se hace reaccionar con un cloruro de arilclorosulfonilo Cl-SO2-Ar, de preferencia en presencia de una base, de acuerdo con los procedimientos estándar en la técnica para obtener el compuesto VI. La reacción representada en el esquema 1 etapa d) se lleva a cabo bajo las condiciones de reacción que son habituales para preparar compuestos de arilsulfonamida o ésteres arilsulfónicos, respectivamente, y que se describen, por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistr y , 3ª edición., John Wiley & Sons, Nueva York 1985, p 444 y la literatura citada en ésta, European Journal of Medicinal Chemistr y (1977) , 12 (1) , 81-66, European J. Org. Chem. 2002 (13) , pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters, 2000, 10 (8) , pp. 835-838 y Synthesis 2000 (1) , pp. 103-108. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo en un éter, como dietiléter, diisopropiléter, metil-terc-butiléter o tetrahidrofurano, un halohidrocarburo, como diclorometano, un hidrocarburo alifático o cicloalifático, como pentano, hexano o ciclohexano, o un hidrocarburo aromático, como tolueno, xileno, cumeno y similares, o en una mezcla de los solventes mencionados anteriormente. La reacción de V con Cl-SO2-Ar se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base auxiliar. Las bases adecuadas son bases inorgánicas, como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio, y bases orgánicas, por ejemplo trialquilaminas, como trietilamina, o compuestos de piridina, como piridina, lutidina y similares. Los compuestos posteriores pueden al mismo tiempo servir como solventes. La base auxiliar se emplea habitualmente en al menos cantidades equimolares, basadas en el compuesto de amina V.
Los compuestos de amino de la fórmula V pueden también prepararse a partir de los compuestos de bromo correspondientes VIIa haciendo reaccionar VIIa con una sal de metal alcalino de una bis (trialquilsilil) amina como bis (trimetilsilil) amida de litio en presencia de un catalizador de paladio e hidrólisis subsecuente. Un ejemplo para un catalizador de paladio adecuado es tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , opcionalmente en presencia de una tri (sustituida) fosfina, por ejemplo, triarilfosfina como trifenilfosfina o tritolilfosfina, tri (ciclo) alquilfosfina como tris-nbutilfosfina, tris (terc-butil) fosfina o tris (ciclohexilfosfina) , o PdCl2 (dppf) . La reacción de VIIa con la bis (trialquilsilil) amida de metal alcalino puede realizarse por analogía a un acoplamiento de Buchwald-Hartig, la bis (trialquilsilil) amida de metal alcalino puede generarse in situ de la amina correspondiente mediante una base fuerte tal como alcóxido de metal alcalino, por ejemplo tercbutilato de potasio o un hidruro de metal alcalino como hidruro de litio, hidruro de sodio y similares. La hidrólisis simplemente se logra mediante elaboración acuosa.
Si R es opcionalmente alquilcarbonilo de C1-C3 fluorado, el grupo carbonilo en estos compuestos puede reducirse a una porción CH2 ya sea con diborano, borano-dimetilsulfuro o hidruro de litio y aluminio para obtener compuestos de la fórmula general I, donde R es CH2-(opcionalmente alquilo de C1-C3 fluorado) (véase por ejemplo también J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525) . El grupo carbonilo puede también hacerse reaccionar con un agente fluorante para obtener un compuesto I donde R1 es 1, 1-difluoroalquilo.
Si R es un grupo protector, este grupo puede disociarse por métodos estándar, por lo cual se obtiene un
R1a
compuesto de la fórmula I, donde tanto R1 como son hidrógeno. Este compuesto puede hacerse reaccionar, de una manera conocida, en el sentido de una alquilación, con un compuesto R1-L. En este compuesto, R1 es alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado y L es un grupo saliente nucleofílicamente desplazable, por ejemplo, halógeno, trifluoroacetato, alquilsulfonato, arilsulfonato, alquilsulfato y similares. Las condiciones de reacción que son requeridas para la alquilación han sido descritas adecuadamente, por ejemplo en Bioorganic and Medicinal Chemistr y Lett. 2002, 12 (7) , pp. 2443-2446 y también 2002, 12 (5) , pp. 1917-1919.
La introducción de alquilo de C2-C4 o alquilo de C2-C4 fluorado como un radical R1 en un compuesto de fórmula I, donde tanto R1 como R1a son hidrógeno, puede también lograrse, en el sentido de una aminación
R1a
reductora, haciendo reaccionar I [R1 = = H] con una cetona adecuada o aldehído en presencia de un agente de reducción, por ejemplo en presencia de un borohidruro como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. La persona experta es familiar con las condiciones de reacción que se requieren para una aminación reductora, por ejemplo de Bioorganic and Medicinal Chemistr y Lett. 2002, 12 (5) , pp. 795-798 y 12 (7) pp. 1269-1273.
Una persona experta apreciará, que un compuesto I, donde R1 es alquenilo puede convertirse a un 5 compuesto donde R1 es alquilo o alquilo fluorado por hidrogenación o por adición de fluoruro de hidrógeno o por fluoración con agentes fluorantes adecuados como XeF2 o CoF3.
Una persona experta apreciará además, que un radical R3, que es diferente de hidrógeno, puede introducirse5 en cualquier compuesto I del esquema I o en una etapa anterior de la síntesis por una alquilación convencional.
Los compuestos de la fórmula general I, donde E es N-R3 puede también obtenerse por la ruta sintética descrita en el esquema 2.
10 Esquema 2:
En el esquema 2, R’ es un grupo protector de amino o tiene uno de los significados dados para R1a, con la condición de que R’ es diferente de hidrógeno. R2, R2a, R3, A, X, Y y Ar tienen los significados dados anteriormente.
15 En la etapa a) del esquema 2 se introduce un radical R’ en un compuesto VII ya sea por acilación o por alquilación como se describe para el esquema 1.
En la etapa b) del esquema 2, se hace reaccionar el compuesto VIII con una arilsulfonilamida Ar-SO2-NH2 o la sal de litio del mismo en presencia de un compuesto de paladio (0) como tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) en presencia de una tri (sustituida) fosfina, por ejemplo una triarilfosfina como trifenilfosfina o
20 tritolilfosfina, tri (ciclo) alquilfosfina como tris-N-butilfosfina, tris (terc-butil) fosfina o tris (ciclohexilfosfina) , de preferencia en presencia de una base tal como hidruro de sodio de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 68 (2993) pp 82748276, y descrito más adelante.
Si R’ es un grupo protector de amino, R’ puede disociarse por métodos estándar para obtener un compuesto de la fórmula I, donde R1a es hidrógeno (etapa c) .
25 Una persona experta apreciará, que los compuestos I del radical R1 mostrados en el esquema 2, pueden modificarse además como se describe para el esquema 1.
Los compuestos de la fórmula I, donde R1a y R2 juntos son (CH2) n con n siendo 2 ó 3 pueden prepararse 30 de una manera similar al método descrito en el esquema 1 iniciando a partir de un compuesto de la fórmula IX, por el método descrito en el esquema 3:
30 Esquema 3: En el esquema 3, R2a, n, A, X, Y y Ar tienen los significados dados anteriormente. R es un radical R1 o un grupo protector de amino. En particular R1 es alquilcarbonilo de C1-C3. En la etapa a) se introduce un radical R1 en el compuesto X por un método que corresponde a los métodos descritos para la etapa e) en el
5 esquema 1. El compuesto XI se convierte al compuesto de amino XII por una secuencia de nitración/reducción descrita para las etapas b y c del esquema 1. La etapa c) del esquema 3 puede realizarse por analogía a un método descrito para la etapa d en el esquema 1.
Una persona experta apreciará que el compuesto I del esquema 3 puede hacerse reaccionar además como 10 se describe para el esquema 1. Una persona experta apreciará además, que los compuestos donde R1a y
10 R2a juntos son (CH2) n, pueden prepararse por un procedimiento similar.
Los compuestos de la fórmula I, donde X es CH, Y es N=CH y E es NR3 pueden también obtenerse por el procedimiento sintético descrito en el esquema 4:
Esquema 4:
15 Iniciando a partir de la ciclohex-2-enona XIII (o la piranona correspondiente (A=O) o tianona (A=S) ) , la adición selectiva de Michael de un carbamato RxO-C(O) -NH2, en presencia de un nitrato de bismuto, genera la β-amino cetona XIV necesaria (etapa a, véase por ejemplo (J. Org. Chem. 2003, 68, 2109-2114) . En la etapa b) , el compuesto XIV se somete a la reacción de Tohda con dinitropiridona para dar el derivado XV de nitro azabicíclico (etapa c) , véase, por ejemplo Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2820-2827; J. Med. Chem.
20 1996, 39, 2844-2851; Synth. Commun. 2001, 31, 787-797; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 529-532) . Esto genera una mezcla de los isómeros 5-y 7-amino que pueden separarse ya sea como el producto amino
o sulfonamida. La mezcla puede reducirse luego a la amina por los métodos descritos para la etapa b en el esquema 2, por ejemplo vía cloruro de estaño o hidrogenación catalítica (por ejemplo, Pd-C/H2) y convertirse subsecuentemente a la sulfonamida deseada por la reacción con el cloruro de sulfonilo apropiado como se
25 describe para la etapa b) en el esquema 1 para producir un compuesto de la fórmula XVI. La amina XVI puede generarse por disociación del carbamato en presencia de un ácido como ácido trifluoroacético y convertirse a los derivados de N-alquilo objetivo por procesos de alquilación, acilación/reducción o aminación reductora, como se describe para el esquema 1.
Los compuestos de las fórmulas II, VII y X son conocidos en la técnica o pueden prepararse en el caso de VII30 por protección de amino subsecuente de las aminas correspondientes y bromación. La preparación de los compuestos X puede lograrse por ejemplo por el método descrito en Organic Process Research and Development 7 (6) (2003) 904-912.
Los compuestos V, donde R es alquilcarbonilo, A es CH2, X es N e Y es S, pueden prepararse por el siguiente esquema de reacción:
Los compuestos V, donde R es un grupo protector de amino PG, A es CH2, X es N e Y es CH=N, pueden prepararse por el siguiente esquema de reacción:
Los compuestos de la fórmula I donde E es CR6R7 pueden prepararse como se describe en el esquema 5: 10 Esquema 5:
En el esquema 5, R1, R2, R2a, R6, R7, Ar, A, X e Y tienen los significados dados anteriormente. R1es un radical R1a o un grupo protector. De acuerdo con el esquema 5, se hace reaccionar el compuesto XVIII en la
15 etapa b) 20 con un compuesto mercapto HS-Ar en presencia de una base, como hidruro de sodio o alcóxido de sodio o con una sal de metal alcalino del mismo produciendo así un compuesto tioéter XIX. La porción tioéter en el compuesto se oxida a una porción de sulfona, por ejemplo por oxona (etapa b) . Si R’ es un grupo protector, R1 puede disociarse, obteniendo así el compuesto I, donde R1a es H. Una persona experta entenderá que I puede transformarse además como se describe para el esquema 1.
20 Una persona experta apreciará fácilmente que los compuestos de la fórmula I también pueden obtenerse de compuestos estructuralmente similares mediante la interconversión del grupo funcional. En particular radicales Ra unidos a N pueden introducirse en compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar el compuesto halogenado correspondiente, es decir un compuesto de la fórmula I, que en lugar de Ra lleva un átomo de halógeno, en particular un átomo de bromo o yodo, con una amina primaria o secundaria en
25 presencia de una base, de preferencia también en presencia de un catalizador de paladio en términos de una reacción de Buchwald-Hartwig.
Si no se indica de otra manera, las reacciones descritas anteriormente son en general llevadas a cabo en un solvente a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente empleado. Alternativamente, la energía de activación que se requiere para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción utilizando microondas, algo que ha probado ser de valor, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (con respecto a reacciones utilizando microondas, véase Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. P. 9225 ff. y también, de una manera general, “Microwaves in Organic Synthesis”, André Loupy (Ed.) , Wiley-VCH 2002.
Los cloruros de sulfonilo Cl-SO2-Ar son ya sea disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los métodos sintéticos estándar. Los cloruros de sulfonilo que contienen un radical Ra fluorado pueden prepararse por diferentes rutas sintéticas, por ejemplo haciendo reaccionar un precursor de hidroxi u oxo adecuado (por ejemplo un compuesto Cl-SO2-Ar, llevando un radical sustituido de hidroxi u oxo) con reactivos fluorantes como DAST (trifluoruro de dietilamino-azufre) , morfolina-DAST, desoxo-flúor (trifluoruro de bis (2-metoxietil) amino-azufre) , reactivo de Ishikawa (N, N-dietil-(1, 1, 2, 3, 3, 3-hexafluoropropil) amina; Journal of Fluorine Chemistr y , 1989, 43, 371377) . Más convencionalmente, el grupo hidroxi de un compuesto aromático que lleva un radical sustituido con hidroxi pero no un grupo clorosulfonilo, es transformado a un grupo saliente que se reemplaza luego por un ión de fluoruro (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 92021) ) . La clorosulfonilación directa subsecuente con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 17891803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) o un proceso de dos etapas preparando primero los derivados de ácido sulfónico que se transforman luego a los cloruros de sulfonilo con, por ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) y similares, produce el cloruro de sulfonilo deseado (Tetrahedron Letters, 1991, 33, 50 7787-7788) ) . Los cloruros de sulfonilo pueden también prepararse por diazotación del precursor de aminas adecuado Ar-NH2 con nitrito de sodio bajo condiciones ácidas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (esquema (iii) ; J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26) ; por oxidación de heteroaril-tioles adecuados HS-Ar o heteroaril-bencil-tioéteres C6H5-CH2-S-Ar con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92) ; directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes. Los otros son conocidos en la técnica o pueden prepararse por métodos estándar. Por ejemplo, las mercapto-pirimidinas o precursores de pirimidinil-benciltiotér pueden por ejemplo prepararse de acuerdo con la literatura (Chemische Berichte, 1960, 1208-11; Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671; Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7; Tetrahedron, 2002, 58, 887890; Synthesis, 1983, 641-645) .
En los siguientes esquemas 6 a 8 se muestran varias rutas que son adecuadas para preparar cloruros de bencensulfonilo que llevan un radical de propilo fluorado.
Esquema 6:
El intermediario de cloruro de 4-(1, 1-difluoropropan-2-il) bencen-1-sulfonilo puede prepararse del ácido 2fenilpropanoico disponible comercialmente. En la primera etapa a) el ácido 2-fenilpropánico se convierte al alquiléster por esterificación con un alcohol (por ejemplo metanol o etanol) bajo catálisis de ácida (por ejemplo HCl, SO2Cl2) . El éster puede reducirse al correspondiente 2-fenilpropanal por un agente reductor tal como DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio) . El aldehído se convierte al derivado de 1, 1-difluoro-2-propilo por reacción con un reactivo fluorinante adecuado como DAST (fluoruro de dietilamino-azufre) , morfolina-DAST, desoxo-flúor (trifluoruro de bis (2metoxietil) amino-azufre) , reactivo de Ishikawa (N, N-dietil-(1, 1, 2, 3, 3, 3hexafluoropropil) amina; Journal of Fluorine Chemistr y , 1989, 43, 371-377) (etapa b) . El 1, 1-difluoro-2fenilpropano obtenido así puede convertirse a cloruro de 45 (1, 1-difluoro-2-propil) bencensulfonilo bien por clorosulfonilación directa con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) (etapa c) o por un proceso de dos etapas preparando primero los derivados de ácido sulfónico (etapa d) que se transforman luego a los cloruros de sulfonilo (etapa e) por reacción con, por ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) ; mediante la diazotización de precursores de amina adecuados con nitrito de sodio bajo condiciones ácidas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26) ; oxidación de heteroaril-tioles adecuados o heteroaril-bencil-tioéteres con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92) directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes.
La síntesis mostrada en el esquema 6 puede también realizarse utilizando ácido (R) -2-fenilpropánico y ácido
(S) -2-fenilpropánico respectivamente para dar los cloruros de 4-(1, 1-difluoropropan-2-il) bencen-1-sulfonilo 15 quirales correspondientes.
Esquema 7:
El intermediario de cloruro de 4-(1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) benceno-1-sulfonilo puede prepararse de la 2, 2, 2trifluoro-1-feniletanona comercialmente disponible mediante una ruta sintética mostrada en el esquema 7. La cetona puede convertirse al 3, 3, 3-trifluoro-2-fenilpropeno por una reacción de Wittig con un iluro adecuado tal como metilentrifenilfosfano (preparado por reacción de haluro de metiltrifenilfosfonio y una base
10 adecuada tal como diisopropilamida de litio o terc-butóxido de potasio) o de acuerdo con una reacción de Horner-Emmons haciendo reaccionar la cetona con un fosfonato adecuado tal como metilfosfonato de dietilo y una base adecuada tal como diisopropil-amida de litio o terc-butóxido de potasio. El 3, 3, 3-trifluoro-2fenilpropeno obtenido así puede reducirse luego al alcano saturado por hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd-C) seguido por conversión al cloruro de sulfonilo por los métodos descritos en el esquema 6.
15 La síntesis del esquema 7 puede también realizarse utilizando un catalizador quiral para la hidrogenación 30 de alqueno para permitir la preparación de los cloruros de 4-(1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) benceno-1-sulfonilo quirales correspondientes.
20 Esquema 8:
El cloruro de 4-(1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) benceno-1-sulfonilo puede también prepararse de la 1feniletanona comercialmente disponible por un procedimiento de cuatro etapas como se muestra en el esquema 8. La cetona puede convertirse al intermediario de trifluorometil-hidroxilo mediante la reacción con
25 trimetil-trifluorometilsilano (Journal of Organic Chemistr y , 2000, 65, 8848-8856; Journal of Fluorine Chemistr y , 2003, 122, 243-246) que puede luego convertirse al bromuro de trifluorometilo (Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4) . La deshalogenación por hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd-C) puede luego ser seguida por conversión al cloruro de sulfonilo por los métodos discutidos anteriormente.
Los ejemplos de solventes que pueden utilizarse son éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil
30 tercbutiléter o tetrahidrofurano, solvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetoxietano, y acetonitrilo, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno, cetonas, tales como acetona o metiletilcetona, halohidrocarburos, tales como diclorometano, triclorometano y dicloroetano, ésteres, tales como acetato de etilo y butirato de metilo, ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propiónico, y alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol
35 y terc-butanol.
Si se desea, es posible para una base estar presente para neutralizar protones que se liberan en las reacciones. Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio, y, además, alcóxidos, tales como metóxido de sodio o etóxido de sodio, hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de sodio, y también compuestos organometálicos, tales como compuestos de butil-litio o compuestos de alquil-magnesio, o bases de nitrógeno orgánico, tal como trietilamina o piridina. Los compuestos finales pueden al mismo tiempo servir como solventes.
El producto crudo se aísla de una manera habitual, por ejemplo por filtración, destilación del solvente o extracción de la mezcla de reacción, etc. Los compuestos resultantes pueden purificarse de una manera habitual, por ejemplo por medio de recristalización de un solvente, por medio de cromatografía o por medio de convertir en una sal de adición de ácido.
Las sales de adición de ácido se preparan de una manera habitual al mezclar la base libre con un ácido correspondiente, cuando es apropiado en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como metil terc-butiléter o diisopropiléter, una cetona, tal como acetona o metiletilcetona, o un éster, tal como acetato de etilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I son sorprendentemente ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivos que, debido a su baja afinidad para otros receptores tales como receptores de D1, receptores de D4, receptores α1-adrenérgicos y/o α2-adrenérgicos, receptores muscarinérgicos, receptores de histamina, receptores de opiato y, en particular, receptores de dopamina D2, ocasionan efectos secundarios inferiores de lo que producen los neurolépticos clásicos, los cuales son antagonistas del receptor D2. Un compuesto de la invención puede ser un agonista del receptor de dopamina D3, incluyendo actividad agonística parcial, o un antagonista del receptor de dopamina D3, incluyendo la actividad antagonística parcial.
La alta afinidad de los compuestos de acuerdo con la invención para receptores D3 se refleja en constantes de enlace del receptor in vitro muy bajas (valores Ki (D3) ) de como regla menor de 50 nM (nmol/l) , de preferencia de menos de 10 nM y, en particular de menos de 5 nM. El desplazamiento de [125I]-yodosulprida puede, por ejemplo, utilizarse en estudios de enlace del receptor para determinar afinidades de enlace para los receptores D3.
La selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención, es decir, la relación Ki (D2) /Ki (D3) de las constantes de enlace del receptor, es como regla de al menos 50, de preferencia al menos 100, aún mejor al menos 150. El desplazamiento de [3H]SCH23390, [125I]yodosulprida o [125I]espiperona puede utilizarse, por ejemplo, para llevar a cabo estudios de enlace del receptor en los receptores D1, D2 y D4.
Debido a su perfil de enlace, los compuestos pueden utilizarse para tratar enfermedades que responden a los ligandos del receptor de dopamina D3 (o que son susceptibles al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3, respectivamente) , es decir son efectivos para tratar aquellos trastornos o enfermedades médicas en el cual el ejercer una influencia en (modular) los receptores de dopamina D3 da lugar a una mejora en el cuadro clínico o para la enfermedad que se está curando. Los ejemplos de estas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central.
Trastornos o enfermedades del sistema nervioso central son entendidos que significan trastornos que afectan la médula espinal y, en particular, el cerebro. Dentro del significado de la invención, el término “trastorno” significa alteraciones y/o anomalías que son como regla consideradas como condiciones o funciones patológicas y que pueden manifestarse ellas mismas en la forma de signos, síntomas y/o disfunciones particulares. Mientras que el tratamiento de acuerdo con la invención puede estar dirigido hacia trastornos individuales, es decir, anomalías o condiciones patológicas, también es posible para diversas anomalías, que pueden enlazarse causativamente entre sí, estén combinadas en patrones, es decir síndromes que pueden tratarse de acuerdo con la invención.
Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención son, en particular, alteraciones psiquiátricas y neurológicas. Estas alteraciones incluyen, en particular, alteraciones orgánicas, incluyendo alteraciones sintomáticas, como psicosis del tipo de reacción exógena aguda o psicosis concomitante de causa orgánica
o exógena, por ejemplo en asociación con alteraciones metabólicas, infecciones y endocrinopatologías; psicosis endógena, como esquizofrenia y esquizotipo y alteraciones delusorias; alteraciones afectivas, como depresiones, manía y/o condiciones depresivas maníacas; y también formas mixtas de las alteraciones descritas anteriormente; alteraciones neuróticas y somatoformas y también alteraciones en asociación con estrés; alteraciones disociadoras, por ejemplo pérdida de consciencia, alteración del grado de consciencia, consciencia doble y alteraciones de personalidad; alteraciones en la atención y la conducta o comportamiento del despertar/dormir, como alteraciones de la conducta y alteraciones emocionales cuyo inicio se basa en la niñez y juventud, por ejemplo hiperactividad en niños, déficits intelectuales, en particular alteraciones de atención (trastornos de déficit de atención) , alteraciones de la memoria y alteraciones cognitivas, por ejemplo problemas de aprendizaje y memoria (función cognitiva dañada) , demencia, narcolepsia y alteraciones del sueño, por ejemplo síndrome de las piernas inquietas; alteraciones del desarrollo; estados de ansiedad; delirio; alteraciones de la vida sexual, por ejemplo impotencia en el hombre; alteraciones del comer, por ejemplo anorexia o bulimia; y otras alteraciones psiquiátricas no especificadas.
Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención también incluyen enfermedad de Parkinson y epilepsia y, en particular, las alteraciones afectivas asociadas con las mismas.
Las enfermedades por adicción incluyen trastornos psíquicos y alteraciones de la conducta que son causadas por el abuso de substancias psicotrópicas, tales como farmacéuticos o narcóticos, y también otras enfermedades por adicción, tales como adicción a los juegos de azar (trastornos de control impulsivo no clasificados en otra parte) . Los ejemplos de substancias adictivas son: opioides (por ejemplo morfina, heroína y codeína) , cocaína; nicotina; alcohol; substancias que interactúan con el complejo del canal de cloro GABA, sedantes, hipnóticos y tranquilizantes, por ejemplo benzodiazepinas; LSD; canabinoides; estimulantes psicomotores, tales como 3, 4-metilendioxi-N-metilanfetamina (éxtasis) ; anfetamina y substancias como anfetamina tales como metilfenidato y otros estimulantes que incluyen cafeína. Las substancias adictivas que se consieran particularmente son opioides, cocaína, anfetamina o substancias como anfetamina, nicotina y alcohol.
Con respecto al tratamiento de enfermedades por adicción, se da preferencia particularmente a aquellos compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I que ellos mismos no poseen ningún efecto psicotrópico. Esto puede observarse también en una prueba que utiliza ratas, las cuales, después de haberles administrado compuestos que pueden ser usados de acuerdo con la invención, reducen su administración propia de substancias psicotrópicas, por ejemplo cocaína.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para tratar trastornos cuyas causas pueden al menos atribuirse parcialmente a una actividad anómala de receptores de dopamina D3.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento se dirige, en particular, hacia aquellos trastornos que pueden ser influenciados, dentro del sentido de un tratamiento de expediente medicinal, por la unión de diseños de enlace de preferencia administrados exógenamente (ligandos) a los receptores de dopamina D3.
Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención están caracterizadas frecuentemente por el desarrollo progresivo, es decir el cambio de condiciones descritos anteriormente durante el transcurso de tiempo; como regla, la severidad aumenta y las condiciones pueden emerger posiblemente entre sí u otras condiciones pueden parecer además de aquellas que existen ya.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para tratar una variedad de signos, síntomas y/o disfunciones que están asociados con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las condiciones mencionadas anteriormente. Estos signos, síntomas y/o disfunciones incluyen, por ejemplo, una relación desequilibrada de la realidad, ausencia de perspicacia y habilidad para cumplir las normas sociales habituales o las demandas requeridas por la vida, cambios en temperamento, cambios en impulsos individuales, tales como hambre, sueño, sed, etc., y en humor, alteraciones en la habilidad de observar y combinar, cambios en la personalidad, en particular inestabilidad emocional, alucinaciones, ego-alteraciones, aturdimiento, ambivalencia, autismo, despersonalización y percepciones falsas, ideas alucinatorias, habla o lenguaje cantado, falta de sincinesis, marcha en etapas cortas, postura flexionada del tronco y miembros, temblor, escasez de expresión facial, habla monótona, depresiones, apatías, espontaneidad y carácter decisivo impedidos, habilidad de asociación empobrecida, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudear, fobia social, trastornos de pánico, síntomas de abstinencia en asociación con dependencia, síndromes maniformes, estados de excitación y confusión, disforia, síndromes discinéticos y trastornos de tic, por ejemplo corea de Huntington y síndrome de Gilles-de-la-Tourette, síndromes de vértigo, por ejemplo vértigo posicional periférico, rotacional y oscilatorio, melancolía, histeria, hipocondria y similares.
Dentro del significado de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis) , en particular profilaxis de recaída o profilaxis de fase, así como también el tratamiento de signos agudos o crónicos, síntomas y/o disfunciones. El tratamiento puede ser orientado sintomáticamente, por ejemplo como la supresión de síntomas. Puede efectuarse durante un período corto, orientarse durante el plazo medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo dentro del contexto de una terapia de mantenimiento.
Por lo tanto los compuestos de acuerdo con la invención son preferentemente adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central, en particular para tratar trastornos afectivos; alteraciones neuróticas, alteraciones por estrés y alteraciones somatoformas y psicosis, y, en particular, para tratar esquizofrenia y depresión. Debido a su alta selectividad con respecto al receptor D3, los compuestos I de acuerdo con la invención son también adecuados para tratar alteraciones de función renal, en particular alteraciones de la función renal que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847) y, especialmente, nefropatía diabética.
Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos deseados implica un método. En este método, una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como regla formulados de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, se administra al individuo que es tratado, de preferencia un mamífero, en particular un ser humano, animal productivo o animal doméstico. Si dicho tratamiento se indica o no y en qué forma éste se lleva a cabo, depende del caso del individuo y se somete a valoración médica (diagnóstico) que toma en consideración signos, síntomas y/o disfunciones que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores.
Por regla general, el tratamiento se efectúa por medio de administración diaria única o repetida, mientras sea apropiado junto, o alternante, con otros compuestos activos o preparaciones que contienen el compuesto activo de tal manera que una dosis diaria de preferencia de aproximadamente 0, 1 a 1.000 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración oral, o desde aproximadamente 0, 1 a 100 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración parenteral, se suministra a un individuo que es tratado.
La invención también se refiere a la producción de composiciones farmacéuticas para tratar a un individuo, de preferencia a un mamífero, en particular a un ser humano, animal productivo o animal doméstico. De esta forma, los ligandos son administrados habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable junto con al menos un compuesto de acuerdo con la invención y, cuando sea apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, rectalmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente.
Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tales como polvos, gránulos, tabletas, en particular tabletas de película, pastillas, sobrecitos (sachets) , sellos, tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite-en-agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección y preparación para infusión, y colirios y gotas para oídos. También pueden utilizarse dispositivos de liberación implantados para administrar inhibidores de acuerdo con la invención. Además, es también posible usar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención son mezclados opcionalmente o diluidos con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, portadores o medio para el compuesto activo.
Los excipientes adecuados se listan en las monografías medicinales especializadas. Además, las formulaciones pueden comprender portadores farmacéuticamente aceptables o substancias auxiliares habituales, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; conservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes de enmascaramiento o encubridores del olor; correctivos del sabor; resina; hidrocoloidales; solventes; solubilizadores; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes regrasientos y sobregrasientos; materias primas para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares esparcidores; estabilizadores; esterilizantes; bases de supositorio; auxiliares de tabletas, tales como aglutinantes, rellenadores, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agente de secado; opacificadores; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. Una formulación a este respecto se basa en el conocimiento especialista como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de substancias auxiliares para farmacéuticos, cosméticos y campos relacionados], 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.
Los compuestos se caracterizaron ya sea vía RMN de protones en d6-dimetilsulfóxido o d-cloroformo en un instrumento de RMN de 400 MHz ó 500 MHz (Bruker AVANCE) , o por espectrometría de masas, en general registrados por medio de CLAP-EM (HPLC-MS) en un gradiente rápido en material de C18 (modo de ionización por electropulverización (ESI) ) , o punto de fusión.
Las propiedades espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) se refiere a los desplazamientos químicos (δ) expresados en partes por millón (ppm) . El área relativa de los desplazamientos en el espectro de RMN 1H corresponde al número de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza del desplazamiento, respecto a multiplicidad, se indica como singlete (s) , singlete amplio (s, br.) , doblete (d) , doblete amplio (d br.) , triplete (t) , triplete amplio (t br.) , cuartete (q) , quintete (quint.) y multiplete (m) .
Ejemplos de Preparación:
I. Preparación de intermediarios
a. Preparación de cloruros de sulfonilo
a.1 Cloruro de 4-( (S) -2-fluoro-1-metil-etil) -bencenosulfonilo
a.1.1 (S) -2-fenil-propiléster del ácido tolueno-4-sulfónico
A una solución de 20 g de (S) -(-) -2-fenil-1-propanol en 240 ml de diclorometano se agregó en porciones 28g de cloruro de p-toluenosulfonilo (146, 8 mmoles) . Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se lavó la fase orgánica con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 43 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 7, 65 (d, 2H) , 7, 15-7, 3 (m, 5H) , 7, 1 (d, 2H) , 4, 0-4, 1 (m, 2H) , 3, 1 (m, 1H) , 2, 4 (s, 3H) , 1, 3 (d, 3H) .
a.1.2 ( (S) -2-Fluoro-1-metil-etil) -benceno
9, 62 g de (S) -2-fenil-propiléster del ácido tolueno-4-sulfónico (33, 13 mmoles) se disolvieron en 80 ml de polietilenglicol 400. Se agregaron 9, 62 g de fluoruro de potasio (165, 6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 días y otros 2 días a 55-70°C. La reacción se trató con 150 ml de solución de cloruro de sodio acuoso, saturado, se extrajo tres veces con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía en gel de sílice utilizando 15% de ciclohexano/acetato de etilo como eluyente. Se aislaron 2, 85 g del producto deseado, que contenía ~ 25% del producto de eliminación lateral. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 7, 2-7, 4 (m, 5H) , 4, 3-4, 6 (varios m, 2H) , 3, 15 (m, 1H) , 1, 3 (m, 3H) .
a.1.3 Cloruro de 4-( (S) -2-fluoro-1-metil-etil) -bencenosulfonilo 3, 5 g de ( (S) -2-fluoro-1-metil-etil) -benceno (25, 32 mmoles) se disolvieron en 80 ml de diclorometano. A 05°C, se agregaron en gotas 11, 81 g de ácido clorosulfónico (101, 31 mmoles) , disueltos en 20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y 2 horas a 30°C. El solvente se evaporó. Se agregaron al residuo 150 ml de dietiléter, se lavó una vez con 150 ml de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía en gel de sílice con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente para dar 1, 5 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ[ppm] 8, 0 (d, 2H) , 7, 5 (d, 2H) , 4, 5 (dd, 2H) , 3, 25 (m, 1H) , 1, 4 (d, 3H) .
a.2 Cloruro de 4-( (R) -2-fluoro-1-metil-etil) -bencenosulfonilo a.
2.1 (R) -2-Fenil-propiléster del ácido tolueno-4-sulfónico
Siguiendo el procedimiento análogo al que se utiliza para la síntesis de (S) -2-fenil-propiléster del ácido tolueno-4-sulfónico, pero utilizando (R) -2-fenil-1-propanol, se preparó el compuesto del título.
a.2.2 ( (R) -2-Fluoro-1-metil-etil) -benceno
Se preparó el compuesto del título como se describió anteriormente para la síntesis de ( (S) -2-fluoro-1metiletil) -benceno, pero utilizando (R) -2-fenil-propiléster del ácido tolueno-4-sulfónico en lugar de (S) -2fenil-propiléster del ácido tolueno-4-sulfónico. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 7, 2-7, 4 (m, 5H) , 4, 3-4, 6 (varios m, 2H) , 3, 15 (m, 1H) , 1, 3 (m, 3H) .
a.2.3 Cloruro de 4-( (R) -2-fluoro-1-metil-etil) -bencenosulfonilo
Se disolvieron 1, 3 g de ( (R) -2-fluoro-1-metil-etil) -benceno (9, 4 mmoles) en 50 ml de diclorometano. A 05°C, se agregaron en gotas 1, 1 g de ácido clorosulfónico (9, 4 mmoles) , disueltos en 10 ml de diclorometano, La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 2, 15 g de pentacloruro de fósforo disuelto en 40 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0-5°C y 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, se agregaron 100 ml de dietiléter, se lavó una vez la mezcla con 150 ml de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (1:1) como eluyente para dar 0, 261 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 8,0 (d, 2H) , 7, 5 (d, 2H) , 4, 5 (dd, 2H) , 3, 25 (m, 1H) , 1, 4 (d, 3H) .
a.3 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-metil-etil) -bencenosulfonilo Siguiendo el procedimiento análogo al que se utiliza para la preparación de cloruro de 4-( (S) -2-fluoro1metil-etil) -bencenosulfonilo, pero iniciando con 2-fenil-1-propanol en la etapa a.3.1, se preparó el compuesto del título. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 8, 0 (d, 2H) , 7, 5 (d, 2H) , 4, 5 (dd, 2H) , 3, 25 (m, 1H) , 1, 4 (d, 3H) .
a.4 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-fluorometil-etil) -bencenosulfonilo
a.4.1 (2-Fluoro-1-fluorometil-etil) -benceno
Se suspendieron 4 g de ácido 3-fenilglutárico (19, 21 mmoles) en 350 ml de diclorometano. A temperatura ambiente, se agregaron 6, 5 g de difluoruro de xenón (38, 42 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó una vez con 975 ml de carbonato ácido de sodio acuoso al 6%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo restante se destiló en un baño de temperatura de 123°C a 21 mm para producir 0, 78 g del compuesto del título que contenía ~ 50% de 4-(2-Fluoro-1metil-etil) -benceno. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 7, 2-7, 4 (m, 5H) , 4, 6-4, 8 (dd, 4H) , 3, 3 (m, 1H) .
a.4.2 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-fluorometil-etil) -bencenosulfonilo
Siguiendo los procedimientos análogos al que se utiliza para la preparación de cloruro de 4-( (S) -2-fluoro1metil-etil) -bencenosulfonilo, pero utilizando 5 equivalentes de ácido clorosulfónico, se obtuvieron 0, 12 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 8, 05 (d, 2H) , 7, 55 (d, 2H) , 4, 75 (dd, 4H) , 3, 4 (m, 1H) .
a.5 Cloruro de 4-(3, 3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonilo
Se obtuvieron 2, 9 g de (3, 3, 3-trifluoropropil) -benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-( (S) -2-fluoro-1-metil-etil) -bencenosulfonilo descrito anteriormente. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 8, 0 (d, 2H) , 7, 45 (d, 2H) , 3, 0 (t, 2H) , 2, 45 (m, 2H) .
a.6 Cloruro de 4-(2, 2, 2-trifluoroetil) -bencenosulfonilo
Se obtuvo el producto (2, 2, 2-trifluoroetil) -benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento como se describe en J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 8, 05 (d, 2H) , 7, 55 (d, 2H) , 3, 5 (q, 2H) .
a.7 Cloruro de 4-(3-fluoropropil) -bencenosulfonilo a.7.1 (3-Fluoropropil) -benceno
Se disolvieron 15, 6 g de trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST, 96, 91 mmoles) en 18 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 12 g de 3-fenil-1-propanol (88, 1 mmoles) disuelto en 30 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, y, después de la adición de 30 ml de diclorometano, se vertió en 100 ml de agua con hielo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por destilación en un baño de temperatura de 106°C a 20 mm para producir 7, 4 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 7, 1-7, 3 (m, 5H) , 4, 4 (dt, 2H) , 2, 7 (m, 2H) , 2, 0 (m, 2H) .
a.7.2 Cloruro de 4-(3-fluoropropil) -bencenosulfonilo
Se disolvieron 4, 1 g de (3-fluoro-propil) -benceno (29, 67 mmoles) en 40 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 6, 91 g de ácido clorosulfónico (59, 34 mmoles) , disueltos en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 6, 8 g de pentacloruro de fósforo (32, 63 mmoles) disuelto en 50 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5-10°C. Se evaporó el solvente, se agregaron 150 ml de dietiléter, se lavó una vez con 150 ml de agua con hielo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con nheptano-diclorometano (11:9) como eluyente para dar 5, 5 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 7, 95 (d, 2H) , 7, 45 (d, 2H) , 4, 5 (dt, 2H) , 2, 9 (t, 2H) , 2, 05 (m, 2H) .
a.8 Cloruro de 4-(2, 2-difluoro-ciclopropil) -bencenosulfonilo Se obtuvieron 2, 07 g de (2, 2-difluorociclopropil) -benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de (3-fluoropropil) -bencenosulfonilo con la excepción de que solamente se utilizaron 1, 1 equivalentes de pentacloruro de fósforo. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 8,0 (d, 2H) , 7, 45 (d, 2H) , 2, 85 (m, 1H) , 2, 0 (m, 1H) , 1, 75 (m, 1H) .
a.9 Cloruro de 3-bromo-4-trifluorometoxi-bencenosulfonilo Se disolvieron 2, 0 g de 1-bromo-2-(trifluoro-metoxi) benceno (8, 3 mmoles) en 30 ml de diclorometano. A 05°C, se agregaron en gotas 1, 06 g de ácido clorosulfónico (9, 13 mmoles) , disuelto en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 5, 5 equivalentes adicionales de ácido clorosulfónico en diclorometano para llevar la reacción hasta la consumación. Se siguió la elaboración estándar y la cromatografía de gel de sílice con n-heptanodiclorometano (6:4) como eluyente dio 2, 19 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 8,3 (d, 1H) , 8, 05 (dd, 1H) , 7, 5 (dd, 1H) .
a.10 Cloruro de 4-(2-fluoroetil) -bencenosulfonilo a.10.1 (2-Fluoroetil) -benceno
Se obtuvieron 6, 8 g del compuesto del título de 2-fenil-etanol comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de (3-fluoropropil) -benceno. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 7, 1-7, 3 (m, 5H) , 4, 6 (m, 1H) , 4, 45 (m, 1H) , 2, 95 (m, 1H) , 2, 9 (m, 1H) .
a.10.2 Cloruro de 4-(2-fluoroetil) -bencenosulfonilo Se obtuvieron 3, 55 g siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-( (R) -2-fluoro1metil-etil) -bencenosulfonilo. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 8, 0 (d, 2H) , 7, 5 (d, 2H) , 4, 7 (dt, 2H) , 3, 05-3, 2 (dt, 2H) .
a.11 Cloruro de 5-propiltiofen-2-sulfonilo
Siguiendo los procedimientos análogos al que se utilizan para la preparación de cloruro de (3-fluoro-propil) bencenosulfonilo, pero utilizando solamente 1 equivalente de pentacloruro de fósforo, se preparó el compuesto del título. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ[ppm] 7, 7 (d, 1H) , 6, 85 (d, 1H) , 2, 9 (t, 2H) , 1, 75 (m, 2H) , 1, 0(t, 3H) .
a.12 Cloruro de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) –bencenosulfonilo
a.12.1 1-Metil-4-fenil-1H-pirazol
Se disolvió 1 g de 2-fenilmalonaldehído (6, 75 mmoles) en 25 ml de etanol. Se agregaron 0, 36 ml de N-metil hidracina (6, 75 mmoles) , la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 4 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 1, 09 g del producto.
ESI-EM: 159, 1 [M+H]+ RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : 8 [ppm] 7, 75 (s, 1H) , 7, 6 (s, 1H) , 7, 45 (d, 2H) , 7, 35 (t, 2H) , 7, 2 (t, 1H) , 3, 9 (s, 3H)
a.12.2 Cloruro de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -bencenosulfonilo
Se disolvieron 0, 5 g de 1-metil-4-fenil-1H-pirazol (3, 16 mmoles) en 20 ml de diclorometano. A 0°C, se agregaron 0, 232 ml de ácido clorosulfónico y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Se agregaron 0, 7 ml adicionales de ácido clorosulfónico, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego durante 90 minutos a 50°C. Las dos fases se separaron y la capa inferior se colocó en hielo, se extrajo dos veces con dietiléter, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0, 496 g del producto. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) : δ [ppm] 8,0 (d, 2H) , 7, 85 (s, 1H) , 7, 75 (s, 1H) , 7, 65 (d, 2H) , 4, 0 (s, 3H) .
a.13 Cloruro de 4-(1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) bencenosulfonilo y cloruro de 2-(1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) bencenosulfonilo
Se preparó sobre una escala de 14 g siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 7. El cloruro de 2 (1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) bencenosulfonilo es un subproducto de la reacción. Cloruro de 4-(1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) bencenosulfonilo:
EM (ESI) m/z: 273, 1 [M+H]+ RMN-1H (DMSO) : 8 [ppm] 7, 62 (d, 2H) , 7, 33 (d, 2H) , 3, 81 (m, 1H) , 1, 42 (d, 3H) .
Cloruro de 2-(1, 1, 1-trifluoropropan-2-il) bencenosulfonilo:
EM (ESI) m/z: 273, 1 [M+H]+
a.14 Cloruro de 4-(1, 1-difluoropropan-2-il) bencenosulfonilo, y cloruro de 2-(1, 1-difluoropropan-2-il) benceno-1-sulfonilo
Se preparó sobre una escala de 11 g siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 6. El cloruro de 2(1, 1-difluoropropan-2-il) benceno-1-sulfonilo es un subproducto de la reacción.
Cloruro de 4-(1, 1-difluoropropan-2-il) bencenosulfonilo:
EM (ESI) m/z: 255, 0 [M+H]+ RMN-1H (DMSO) : δ [ppm] 8, 03 (d, 2H) , 7, 55 (d, 2H) , 5, 88 (dt, 1H) , 3, 34 (m, 1H) , 1, 47 (d, 3H) . RMN-13C (DMSO) : δ [ppm] 146, 43, 143, 54, 129, 77, 127, 28, 117, 06 (t) , 43, 76, 13, 78.
Cloruro de 2-(1, 1-difluoropropan-2-il) benceno-1-sulfonilo:
Aislado por cromatografía en una escala de 110 mg.
EM (ESI) m/z: 255, 0 [M+H]+ RMN-1H (DMSO-d6) : δ [ppm] 8, 15 (d, 1H) , 7, 77 (t, 1H) , 7, 70 (d, 1H) , 7, 54 (t, 1H) , 5, 99 (dt, 1H) , 4, 43 (m, 1H) , 1, 51 (d, 3H) . RMN-13C (DMSO-d6) : δ [ppm] 143, 45, 138, 63, 135, 53, 130, 93, 129, 04, 128, 17, 116, 61 (t) , 38, 38, 13,
68.
II. Preparación de compuestos I
EJEMPLO 11 (referencia)
N-[3-(4-Trifluorometoxi-bencenosulfonilamino)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-7-il]-propionamida y su regioisómero 5
11.1 Benciléster del ácido (3-oxo-ciclohexil) -carbámico
Se agregó pentahidrato de nitrato de bismuto (1, 02 g, 2, 10 mmoles) a una mezcla de bencilcarbamato (3, 2 g, 21, 16 mmoles) y ciclohex-2-enona (2 ml, 20, 59 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) y el jarabe resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó luego a la mezcla CH2Cl2 (20 ml) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 3:1) proporciona el compuesto del título (4, 81 g, 94%) como una goma amarilla pálida. EM (ESI+) m/z = 248, 3 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 1, 71 (m, 2H) , 1, 97 (m, 1H) , 2, 10 (m, 1H) , 2, 27 (m, 2H) , 2, 37 (m, 1H) , 2, 71 (dd, J = 14, 0, 4, 4 Hz, 1H) , 3, 99 (bs, 1H) , 4, 77 (bs, 1H) , 5, 09 (s, 2H) , 7, 35 (m, 5 H) .
11.2 Benciléster del ácido (3-nitro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5-y 7-il) -carbámico
Una mezcla de 1-metil-3, 5-dinitro-2-piridona (3, 66 g, 18, 38 mmoles) y benciléster del ácido (3oxociclohexil) -carbámico (4, 55 g, 18, 39 mmoles) en amoníaco metanólico (1 M, 140 ml) se calentó a 65°C durante 1, 5 horas. Se concentró luego y se digirió en CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con H2O (x2) , se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (heptano:acetato de etilo, 3:1) para producir una mezcla de ½ de los regioisómeros 5 y 7 (4, 51 g, 75% para dos etapas) como una goma amarilla pálida.
EM (ESI+) m/z = 328, 1 [M+H]+
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 1, 83 (m, 1, 5H) , 2, 01 (m, 1H) , 2, 20 (m, 1, 5H) , 2, 90 (dd, J = 18, 1, 8, 7 Hz, 1H) , 3, 00 (t, J = 6, 4 Hz, 2H) , 3, 05 (t, J = 6, 4 Hz, 1H) , 3, 43 (dd, J = 18, 1, 5, 2 Hz, 1H) , 4, 16 (m, 1H) , 4, 81 (bs, 1H) , 5, 03 (bs, 1H) , 5, 12 (s, 2H) , 5, 19 (s, 1H) , 7, 36 (m, 7, 5 H) , 8, 19 (bs, 1H) , 8, 46 (bs, 0, 5H) , 9, 20 (d, J = 1, 9 Hz, 1H) , 9, 23 (d, J = 2, 1 Hz, 0, 5H) .
11.3 Benciléster del ácido [3-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5-y 7-il) carbámico Se disolvió benciléster del ácido (3-nitro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5 y 7-il) -carbámico (1 g, 3, 05 mmoles) en EtOH (25 ml) y se agregó SnCl2.2H2O (3, 44 g, 15, 24 mmoles) . La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 14 horas y el solvente se eliminó después bajo vacío. La materia prima se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 2N (x2) y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4) , se filtró a través de una almohadilla de celita y se evaporó. El material crudo se disolvió luego en CH2Cl2 (60 ml) y se agregaron en gotas piridina (370 µl, 4, 53 mmoles) seguido por cloruro de 4(trifluorometoxi) -bencenosulfonilo (620 µl, 3, 65 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó sucesivamente con HCl acuoso 1N,
NaHCO3 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (heptano:acetato de etilo, 1:1) para producir una mezcla de ½ de los regioisómeros 5 y 7 (1, 32 g, 83% para dos etapas) como una goma amarilla trasparente.
EM (ESI+) m/z = 522, 2 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 1, 74 (m, 1, 5H) , 1, 89 (m, 1H) , 2, 08 (m, 1, 5H) , 2, 72 (dd, J = 17, 2, 8, 6 Hz, 1H) , 2, 82 (m, 3H) , 3, 21 (dd, J = 17, 2, 5, 0 Hz, 1H) , 4, 06 (m, 1H) , 4, 86 (d, J = 7, 2 Hz, 1, 5H) , 5, 10 (m, 3, 5H) , 7, 23 (d, J = 8, 5 Hz, 1H) , 7, 27 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) , 7, 34 (m, 8, 5H) , 7, 47 (s, 0, 5H) , 7, 81 (d, J = 8, 6 Hz, 3H) , 7, 99 (s, 1H) , 8, 15 (s, 0, 5H) .
11.4 N-[3-(4-Trifluorometoxi-bencenosulfonilamino)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-7-il]-propionamida y su regioisómero 5
Se suspendió 10% de Pd/C (150 mg) en una solución de benciléster del ácido [3-(4trifluorometoxibencenosulfonilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5 y 7-il]-carbámico (558 mg, 1, 07 mmoles) en MeOH (25 ml) y la mezcla resultante se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró luego a través de celita y se concentró in vacuo para producir la base libre. Lo anterior se disolvió después en THF (20 ml) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregaron después cloruro de propionilo (94 µl, 1, 07 mmoles) y trietilamina (150 µl, 1, 07 mmoles) , la mezcla se dejó que alcanzara 20°C y se agitó durante otras 2 horas. Se diluyó luego con CH2Cl2 y se lavó sucesivamente con HCl acuoso 1N, NaHCO3 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (heptano:acetato de etilo, 1:4) para producir el compuesto del título (268 mg, 56% para dos etapas) como un sólido blanco y su regioisómero 5 (130 mg, 27% para dos etapas) como una goma.
N-[3-(4-Trifluorometoxi-bencenosulfonilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-7-il]-propionamida:
EM (ESI+) m/z = 444, 0 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 1, 17 (t, J = 7, 6 Hz, 3H) , 1, 71 (m, 1H) , 2, 08 (m, 1H) , 2, 23 (q, J = 7, 6 Hz, 2H) , 2, 68 (dd, J = 17, 1, 9, 2 Hz, 1H) , 2, 82 (m, 2H) , 3, 18 (dd, J = 17, 2, 5, 2 Hz, 1H) , 4, 28 (m, 1H) , 5, 51 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) , 7, 29 (d, J = 8, 3 Hz, 2H) , 7, 34 (d, J = 1, 7 Hz, 1H) , 7, 82 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 8, 02 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) .
N-[3-(4-Trifluorometoxi-bencenosulfonilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5-il]-propionamida:
EM (ESI+) m/z = 444, 0 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 1, 19 (t, J = 7, 6 Hz, 3H) , 1, 70 (m, 2H) , 1, 92 (m, 2H) , 2, 07 (m, 1H) , 2, 25 (m, 2H) , 2, 88 (m, 2H) , 5, 16 (dd, J = 14, 0, 8, 2 Hz, 1H) , 5, 69 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) , 7, 29 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7, 41 (bs, 1H) , 7, 85 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 8, 18 (d, J = 1, 8 Hz, 1H) .
EJEMPLO 12 (referencia)
N-(7-Propilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-3-il) -4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
A una solución de N-[3-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonilamino)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-7il]propionamida (260 mg, 0, 58 mmoles) en THF (10 ml) se agregó en gotas BH3.THF 1M (5, 8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se paró luego mediante la adición cuidadosa de HCl acuoso 1N (10 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió después a temperatura ambiente, se ajustó a pH~8 con solución de NaOH 2 N y se diluyó con CH2Cl2. La separación de las capas, secado (Na2SO4) de la fase orgánica y evaporación in vacuo produjo el material crudo, que se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2:MeOH, 95:5) para dar el compuesto del título (160 mg, 64%) como un sólido blanco.
EM (ESI+) m/z = 430, 1 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 0, 93 (t, J = 7, 4 Hz, 3H) , 1, 53 (m, 2H) , 1, 65 (m, 1H) , 2, 04 (m, 1H) , 2, 69 (m, 4H) , 2, 84 (m, 1H) , 3, 10 (m, 2H) , 3, 67 (bs, 2H) , 7, 27 (m, 3H) , 7, 81 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 7, 95 (bs, 1H) .
EJEMPLO 13 (referencia)
N-(5-Propilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-3-il) -4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió previamente, la N-[3-(4trifluorometoxibencenosulfonilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5-il]-propionamida (120 mg, 0, 27 mmoles) en THF (10 ml) se trató con BH3.THF 1M (2, 7 ml) . La purificación del producto crudo por cromatografía de
columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 1:2) proporciona el compuesto del título (66 mg, 57%) como un sólido blanco.
EM (ESI+) m/z = 430, 1 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, (CD3) 2SO) : δ (ppm) 0, 85 (t, J = 7, 4 Hz, 3H) , 1, 40 (m, 3H) , 1, 67 (m, 2H) , 2, 86 (m, 2H) , 2, 43 (m, 2H) , 2, 68 (m, 2H9, 3, 68 (bs, 1H) , 7, 46 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) , 7, 53 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7, 85 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 8, 04 (d, J = 2, 3 Hz, 1H) .
EJEMPLO 14 (referencia)
N-[3-(4-Isopropil-bencenosulfonilamino)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-7-il]-propionamida y N-[3-(4Isopropilbencenosulfonilamino)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5-il]-propionamida (referencia)
14.1 Benciléster del ácido [3-(4-isopropil-bencenosulfonilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5 y 7-il]carbámico y su regioisómero 5
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el ejemplo 11.3, el benciléster del ácido (3-nitro5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5 y 7-il) -carbámico (1 g, 3, 05 mmoles) en EtOH (25 ml) se trató con SnCl2.2H2O (3, 44 g, 15, 24 mmoles) . La amina resultante en CH2Cl2 (50 ml) se trató luego con piridina (500 µl, 6, 13 mmoles) y cloruro de 4-isopropilbencenosulfonilo (655 µl, 3, 65 mmoles) . La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 1:1) proporciona una mezcla ½ de los regioisómeros 5 y 7 (872 mg, 60% para dos etapas) como una goma amarilla trasparente. EM (ESI+) m/z = 480, 1 [M+H]+
14.2 N-[3-(4-Isopropil-bencenosulfonilamino)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-7-il]-propionamida y N-[3-(4Isopropilbencenosulfonilamino)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5-il]-propionamida
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió previamente, el benciléster del ácido [3-(4isopropilbencenosulfonilamino)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5 y 7-il]-carbámico (412 mg, 0, 86 mmoles) en MeOH (18 ml) se hidrogenó en presencia de 10% de Pd/C (100 mg) bajo H2 (1 atm) . La amina resultante en THF (15 ml) se trató después con cloruro de propionilo (75 µl, 0, 86 mmoles) y trietilamina (120 µl, 0, 86 mmoles) . La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 1:9) proporciona el compuesto del título (290 mg, 58% para dos etapas) como un sólido blanco y su regioisómero 5 (136 mg, 27% para dos etapas) como un sólido blanco.
N-[3-(4-Isopropil-bencenosulfonilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-7-il]-propionamida:
EM (ESI+) m/z = 402, 1 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 1, 16 (t, J = 7, 6 Hz, 3H) , 1, 24 (d, J = 6, 9 Hz, 6H) , 1, 72 (m, 1H) , 2, 07 (m, 1H) , 2, 21 (q, J = 7, 6 Hz, 2H) , 2, 68 (dd, J = 17, 1, 8, 9 Hz, 1H) , 2, 81 (m, 2H) , 2, 95 (m, 1H) , 3, 17 (dd, J = 17, 1, 5, 2 Hz, 1H) , 4, 30 (m, 1H) , 5, 53 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) , 7, 31 (d, J = 8, 3 Hz, 2H) , 7, 35 (d, J = 1, 9 Hz, 1H) , 7, 68 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7, 99 (d, J = 2, 1 Hz, 1H) .
N-[3-(4-Isopropil-bencenosulfonilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-5-il]-propionamida:
EM (ESI+) m/z = 402, 1 [M+H]+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 1, 19 (t, J = 7, 6 Hz, 3H) , 1, 24 (d, J = 7, 0 Hz, 6H) , 1, 70 (m, 2H) , 1, 91 (m, 2H) , 2, 06 (m, 1H) , 2, 26 (q, J = 7, 6 Hz, 2H) , 2, 86 (m, 2H) , 2, 94 (m, 1H) , 5, 16 (dd, J = 13, 8, 8, 2 Hz, 1H) , 5, 75 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) , 7, 31 (d, J = 8, 3 Hz, 2H) , 7, 41 (d, J = 2, 1 Hz, 1H) , 7, 71 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 8, 14 (d, J = 2, 3 Hz, 1H) .
EJEMPLO 29
Clorhidrato de N-( (R) -6-dipropilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -4-isopropil-bencenosulfonamida
Se disolvieron 4-isopropil-N-( (R) -6-propilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -bencenosulfonamida (150 mg, 0, 39 mmoles) y propionaldehído (42 µl, 0, 58 mmoles) en THF (20 ml) . Se agregaron secuencialmente a la mezcla de reacción ácido acético (30 µl, 0, 58 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (165 mg, 0, 78 mmoles) y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en H2O (10 ml) y acetato de etilo (50 ml) . Con NaOH (2M) se ajustó el pH a 9. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó hasta sequedad para producir un aceite (95 mg) . Se disolvió este aceite en H2O destilada (30 ml) y se agregaron unas pocas gotas de HCl concentrado. Esta solución se liofilizó para producir el producto deseado (92 mg, 54%) .
ESI-EM: 429, 2 [M+H]+
RMN-1H (DMSO-d6) : δ [ppm] 10, 2 (bs, 1H) , 9, 9 (bs, 1H) , 7, 7 (d, 2H) , 7, 4 (d, 2H) , 7, 0 (d, 1H) , 6, 9 (d, 1H) , 6, 8 (s, 1H) , 3, 6 (m, 1H) , 3, 1-2, 9 (m, 6H) , 2, 8 (m, 2H) , 2, 5 (m, 1H) , 2, 2 (m, 1H) , 1, 7 (m, 5H) , 1, 2 (d, 6H) , 0, 9 (t, 6H) .
EJEMPLO 30
Clorhidrato de N-( (S) -6-dipropilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -4-isopropil-bencenosulfonamida
Se disolvieron 4-isopropil-N-( (S) -6-propilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -bencenosulfonamida (70 mg, 0, 18 mmoles) y propionaldehído (42 µl, 0, 58 mmoles) en THF (20 ml) . Se agregaron secuencialmente a la mezcla de reacción ácido acético (19 µl, 0, 27 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (75 mg, 0, 35 mmoles) y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en H2O (10 ml) y acetato de etilo (50 ml) . Con NaOH (2M) se ajustó el pH a 9. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó hasta sequedad para producir un aceite (95 mg) . Se disolvió este aceite en H2O destilada (30 ml) y se agregaron unas pocas gotas de HCl concentrado. Esta solución se liofilizó para producir el producto deseado (21 mg, 25%) .
ESI-EM: 429, 2 [M+H]+ RMN-1H (DMSO-d6) : δ [ppm] 10, 2 (bs, 1H) , 9, 9 (bs, 1H) , 7, 7 (d, 2H) , 7, 4 (d, 2H) , 7, 0 (d, 1H) , 6, 9 (d, 1H) , 6, 8 (s, 1H) , 3, 6 (m, 1H) , 3, 1-2, 9 (m, 6H) , 2, 8 (m, 2H) , 2, 5 (m, 1H) , 2, 2 (m, 1H) , 1, 7 (m, 5H) , 1, 2 (d, 6H) , 0, 9 (t, 6H) .
EJEMPLO 53 referencia
Clorhidrato de 4-cloro-N-( (S) -6-propilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -bencenosulfonamida
ESI-EM: 379, 15 [M+H]+ RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] 10, 3 (s, 1H) , 8, 9 (m, 2H) , 7, 75 (d, 2H) , 7, 65 (d, 2H) , 7, 0 (d, 1H) , 6, 9 (d, 1H) , 6, 85 (s, 1H) , 3, 4 (m, 1H) , 3, 1 (dd, 1H) , 2, 95 (m, 2H) , 2, 75 (m, 3H) , 2, 2 (m, 1H) , 1, 7 (m, 3H) , 0, 95 (t, 3H) .
EJEMPLO 54 referencia
Clorhidrato de N-( (S) -6-propilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -4-trifluorometil-bencenosulfonamida
ESI-EM: 413, 15 [M+H]+ RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] 10, 45 (s, 1H) , 8, 9 (m, 2H) , 8, 0 (s, 4H) , 7, 0 (d, 1H) , 6, 9 (d, 1H) , 6, 85 (s, 1H) , 3, 4 (m, 1H) , 3, 1 (dd, 1H) , 2, 95 (m, 2H) , 2, 75 (m, 3H) , 2, 2 (m, 1H) , 1, 65 (m, 3H) , 0, 95 (t, 3H) .
Ejemplos de formas de administración galénicas
A) Tabletas
Se prensaron tabletas de la siguiente composición en una prensa de tabletas de la manera habitual:
40 mg de sustancia del Ejemplo 8 120 mg de almidón de maíz 13, 5 mg de gelatina 45 mg de lactosa 2, 25 mg de Aerosil® (ácido silícico químicamente puro en dispersión submicroscópicamente fina) 6, 75 mg de almidón de patata (como una pasta al 6%) B)
B) Tabletas recubiertas con azúcar
20 mg de sustancia del Ejemplo 8 60mg de composición del núcleo 70 mg de composición de sacarificación
La composición del núcleo consiste en 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa y 1 parte de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo 60:40. La composición de sacarificación consiste en 5 partes de azúcar de caña, 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las tabletas recubiertas con azúcar que han sido preparadas de esta manera son subsecuentemente provistas con un recubrimiento resistente al jugo gástrico.
Investigaciones biológicas
Estudios de enlace del receptor:
La sustancia a ser probada se disolvió ya sea en metanol/Chremophor® (BASF-AG) o en sulfóxido de dimetilo y luego se diluyó con agua hasta la concentración deseada.
Receptor de dopamina 3:
La mezcla del ensayo (0, 250 ml) estaba compuesta por membranas derivadas de ~ 106 células HEK-293 que poseen receptores de dopamina D3 humana establemente expresados, [125I]-yodosulprida 0, 1 nM y amortiguador de incubación (enlace total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o espiperona1 µM (enlace no específico). Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado.
El amortiguador de incubación contenía tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM y 0, 1% de albúmina de suero bovino, quinolona 10 µM y ácido ascórbico al 0, 1% (diariamente recién preparado). El tampón se ajustó a pH 7, 4 con HCl.
Receptor de dopamina D2L:
La mezcla de ensayo (1 ml) estaba compuesta por membranas de ~ 106 células HEK-293 que poseen receptores de dopamina D2L humana establemente expresados (isoforma larga) y [125I]yodoespiperona 0, 01 nM y amortiguador de incubación (enlace total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o haloperidol 1 µM (enlace no específico) . Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado.
El amortiguador de incubación contenía tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM y albúmina de suero bovino al 0, 1%. El amortiguador se ajustó a pH 7, 4 con HCl.
Medición y análisis:
Después de que han sido incubadas a 25°C durante 60 minutos, se filtraron las mezclas de ensayo a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B bajo vacío utilizando un dispositivo de recolección de células. Los filtros se transfirieron a viales de centelleo utilizando un sistema de transferencia de filtro. Después de que se han agregado 4 ml de Ultima Gold® (Packard) , las muestras se agitaron durante una hora y la radioactividad se contó luego en un Contador Beta (Packard, Tricarb 2000 ó 2200CA) . Los valores de cpm se convirtieron a dpm utilizando una serie de templado estándar y el programa que pertenece al instrumento.
Las curvas de inhibición se analizaron por medio de análisis de regresión iterativo no lineal utilizando el Sistema de Análisis Estadístico (SAS) que es similar al programa “LIGAND” descrito por Munson y Rodbard.
Los resultados de los estudios de enlace de receptor se expresan como constantes de enlace del receptor Ki (D2) y Ki (D3) , respectivamente, como se describieron antes en la presente, y se dan en la tabla 5. 2.
En estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invención presentan afinidades muy buenas para el 15 receptor D3 (frecuentemente < 20 nM, en particular < 5 nM) y selectividad de enlace al receptor D3.
Los resultados de las pruebas de enlace se dan en la tabla 5.
Tabla 5:
Ejemplo
Ki (D3) * [nM] Ki (D2) * [nM] Ki (D2) */ Ki (D3) *
29
0,37 1,39 4
30
0,39 11,3 29
* Constantes de enlace del receptor obtenidas de acuerdo con los ensayos como se describen anteriormente en la presente
Otras realizaciones (“E-x.”) de la invención son:
E-1. Un compuesto aromático de la formula I
donde
Ar es un fenilo o un radical heteroaromático aromático ligado con C de 5 ó 6 miembros, donde Ar puede llevar 1 radical Ra y donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales;
Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6alcoxi de C1-C4, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC (O) NR4R5, C (O) NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, donde los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y los radicales Ra,
Rb es, independientemente entre sí, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi,
el radical Ra y un radical Rb, si está presente y unido a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, dialquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado;
con la condición de que si Ar es fenilo, R2a es hidrógeno y R2b es hidrógeno y A es CH2, Ar lleva 1 radical Ra que es diferente de metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente 1 ó 2 radicales Rb;
X es N o CH;
Y es O, S, -CH=N-, -CH=CH-o –N=CH-;
A es CH2, O o S;
E es NR3;
R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3;
R1a es alquilo de C2-C4,cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado
R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3,
R3 es H o alquilo de C1-C4;
R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado;
y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.
E-2. Los compuestos descritos en la realización E-1, donde
Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, como miembros del anillo donde Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C2-C6, alquilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C2-C6 fluorado, NR4R5, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, donde los últimos cuatro radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, donde los últimos dos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra, y donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son independientemente entre sí, seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi y donde
E es NR3, R3 es en particular H o alquilo de C1-C4, y
R1 es alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3
R4, R5 son, independientemente entre sí, seleccionados de H, alquilo de C1-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado,
E-3.Los compuestos como se describe en la realización E-1 o E-2, donde Ar lleva un radical Ra de la formula
Ra’
dondeY es N, CH o CF,
Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2, alquilo de C1-C2 fluorado, con la condición de que para que Y sea CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de C1-C2 o alcoxi de C1-C2, donde una porción CH2 puede ser reemplazada por O, S, S=O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C1-C2 y donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6;
E-4. Los compuestos como se describe en la realización E-3, donde el radical Ra’ que se selecciona de isopropilo, (R) -1-fluoroetilo, (S) -1fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2trifluoroetilo, (R) -1-fluoropropilo, (S) -1-fluoropropilo, 2fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1, 1-difluoropropilo, 2, 2difluoropropilo, 3, 3-difluoropropilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, (R) -2fluoro-1-metiletilo, (S) -2-fluoro-1-metiletilo,
(R) -2, 2-difluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2-difluoro-1-metiletilo, (R) -1, 2-difluoro-1metiletilo, (S) -1, 2-difluoro-1metiletilo, (R) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1 (fluorometil) etilo, 1(difluorometil) -2, 2-difluoroetilo, 1-fluoro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (R) -y (S) 2, 2-difluorociclopropilo, (R) -y (S) -2-fluorociclopropilo. .
E-5. Los compuestos como se describe en la realización E-3, donde el radical Ra’ que se selecciona de 4morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-(1, 1-dioxo) tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 2metilazetidin-1-ilo, (S) -2-metilazetidin-1-ilo, (R) -2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin1-ilo, 3hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, (S) -pirrolidin-2-ilo, (R) -pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3ilo, (S) -pirrolidin-3-ilo, (R) -pirrolidin-3-ilo, 2fluoropirrolidin-1-ilo, (S) -2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R) -2fluoropirrolidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S) -3-fluoropirrolidin-1-ilo, (R) -3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2, 2difluoropirrolidin-1-ilo, 3, 3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, (S) -2-metilpirrolidin-1-ilo, (R) -2metilpirrolidin-1-ilo, 3-metilpirrolidin-1-ilo, (S) -3-metilpirrolidin-1-ilo, (R) -3metilpirrolidin-1-ilo, 2, 2dimetilpirrolidin-1-ilo, 3, 3-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) -2trifluorometilpirrolidin-1-ilo,
(R)
-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) -3-trifluorometilpirrolidin1-ilo, (R) -3trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo,
(S)
-2-metilpiperidin-1ilo y (R) -2-metilpiperidin-1-ilo.
E-6. Los compuestos como se describe en cualquiera de las realizaciones E3, E4 o E5, donde el radical Ra’ lleva 1, 2, 3 o 4 átomos de flúor.
E-7. Los compuestos como se describe en la realización E-1, donde Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F.
E-8. Los compuestos como se describe en la realización E-1, donde Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y donde el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros pueden llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, dialquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado.
E-9. Los compuestos como se describe en la realización E-8, donde Ar lleva un radical heteroaromático Ra, que se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser insustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado y alcoxi de C1-C4 fluorado.
E-10. Los compuestos como se describen en cualquiera de las realizaciones anteriores donde Ar es fenilo.
E-11. Los compuestos como se describen en cualquiera de las realizaciones anteriores donde Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 de el anillo fenilo.
E-14. Los compuestos como se describen en cualquiera de las realizaciones anteriores donde R1 es npropilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado ó 1-propen-3-ilo.
E-16. Los compuestos como se describen en cualquiera de las realizaciones E-1 a E-14 donde R1a es npropilo, 1-propen-3-ilo.
E-18. Los compuestos como se describen en cualquiera de las realizaciones anteriores donde Y es – CH=CH-y X es CH.
E-19. Los compuestos como se describen en la realización E-18 de la formula Ia
45 donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la realización E-1 o E-2 y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.
E-20. Los compuestos como se describen en la realización E-18 de la formula Ib
donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la realización E-1 o E-2 y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.
E-21. Los compuestos como se describen en la realización E-18 de la formula Ic
donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la realización E-1 o E-2 y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.
10 E-22. Los compuestos como se describen en cualquiera de las realizaciones E-1 a E-16, donde Y es –CH=CH-, -CH=N-ó S y X es N.
E-23. El compuesto como se describe en la realización E-22 de la formula Id o Ie
donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la realización E-1.
E-24. Los compuestos de las formulas Ia, Ib, Ic, Id, o Ie, y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos como se describen en las realizaciones E-19, E-20, E-21 o E-23, donde Ar 20 lleva un radical Ra de la formula Ra’
dondeY es N, CH o CF,
Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2, alquilo de C1-C2 fluorado, con la condición de que para que Y sea CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser
25 hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor, hidroxi, alquilo de C1-C2 o alcoxi de C1-C2, donde una porción CH2 puede ser reemplazada por O, S, S=O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C1-C2 y donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6;
E-25. Los compuestos como se describe en la realización E-24, donde el radical Ra’ que se selecciona de isopropilo, (R) -1-fluoroetilo, (S) -1fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2trifluoroetilo, (R) -1-fluoropropilo, (S) -1-fluoropropilo, 2fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1, 1-difluoropropilo, 2, 2difluoropropilo, 3, 3-difluoropropilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, (R) -2fluoro-1-metiletilo, (S) -2-fluoro-1-metiletilo,
(R)
-2, 2-difluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2-difluoro-1-metiletilo, (R) -1, 2-difluoro-1metiletilo, (S) -1, 2-difluoro-1metiletilo, (R) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1 (fluorometil) etilo, 1(difluorometil) -2, 2-difluoroetilo, 1-fluoro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (R) -y (S) 2, 2-difluorociclopropilo, (R) -y (S) -2-fluorociclopropilo.
E-26. Los compuestos como se describe en la realización E-24, donde el radical Ra’ que se selecciona de 4morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-(1, 1-dioxo) tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 2metilazetidin-1-ilo, (S) -2-metilazetidin-1-ilo, (R) -2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin1-ilo, 3hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, (S) -pirrolidin-2-ilo, (R) -pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3ilo, (S) -pirrolidin-3-ilo, (R) -pirrolidin-3-ilo, 2fluoropirrolidin-1-ilo, (S) -2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R) -2fluoropirrolidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S) -3-fluoropirrolidin-1-ilo, (R) -3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2, 2difluoropirrolidin-1-ilo, 3, 3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, (S) -2-metilpirrolidin-1-ilo, (R) -2metilpirrolidin-1-ilo, 3-metilpirrolidin-1-ilo, (S) -3-metilpirrolidin-1-ilo, (R) -3metilpirrolidin-1-ilo, 2, 2dimetilpirrolidin-1-ilo, 3, 3-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) -2trifluorometilpirrolidin-1-ilo,
(R)
-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) -3-trifluorometilpirrolidin1-ilo, (R) -3trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo,
(S)
-2-metilpiperidin-1ilo y (R) -2-metilpiperidin-1-ilo.
E-27. Los compuestos como se describe en cualquiera de las realizaciones E24, E25 o E26, donde el radical Ra’ lleva 1, 2, 3 o 4 átomos de flúor.
E-28. Los compuestos de las formulas Ia, Ib, Ic, Id, o Ie, y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos como se describen en las realizaciones E-19, E-20, E-21 o E-23, donde Ar es fenilo, que lleva un radical Ra, que se selecciona de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F.
E-29. Los compuestos de las formulas Ia, Ib, Ic, Id, o Ie, y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos, como se describen en las realizaciones E-19, E-20, E-21 o E-23, donde Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y donde el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros pueden llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alcoxi de C2C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, dialquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado.
E-30. Los compuestos como se describe en la realización E-29, donde Ar lleva un radical heteroaromático Ra, que se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 3, 4tiadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser insustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado y alcoxi de C1-C4 fluorado.
E-31. Los compuestos como se describen en cualquiera de las realizaciones E 19 a E-30 donde Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 de el anillo fenilo.
E-34. Los compuestos como se describen en cualquiera de las realizaciones E-19 a E-31 donde R1 es npropilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado ó 1-propen-3-ilo.
E-36. Los compuestos como se describen en cualquiera de las realizaciones E-19 a E-34 donde R1a es npropilo, 1-propen-3-ilo.
E-38. Los compuestos como se describen en cualquiera de las realizaciones E-19 a E-36 donde R2 y R2a es hidrogeno.
E-39. Los compuestos de las formulas Ia, Ib, Ic, Id, y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos como se describen en la realización E-38 donde Ar es 4-difluormetoxifenilo.
E-40. Los compuestos como se describen en la realización E-38 o 39, donde R1 es n-propilo, alquilo de C2C3 lineal fluorado ó 1-propen-3-ilo.
E-42. Los compuestos de las formulas Ia, y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos, como se describen en la realización E-19, donde R2 y R2a son hidrogeno, Ar es 45 difluormetoxifenilo, R1 es n-propilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado ó 1-propen-3-ilo.
E-44. Los compuestos descritos en la realización E-42 o E-43, donde R1 es propilo.
E-45. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las realizaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un portador fisiológicamente aceptable o sustancia auxiliar.
10 E-46. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las realizaciones precedentes para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.
E-47. El uso de conformidad con la realización E-46, donde el trastorno médico es una enfermedad del 15 sistema nervioso central.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto aromático de la formula I
    donde
    Ar es un fenilo o un radical heteroaromático aromático ligado con C de 5 ó 6 miembros, donde Ar puede llevar 1 radical Ra y donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales;
    Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado,
    10 cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6alcoxi de C1-C4, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC (O) NR4R5, C (O) NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6,
    15 alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, donde los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y los radicales Ra,
    Rb es, independientemente entre sí, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo,
    20 difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, el radical Ra y un radical Rb, si está presente y unido a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de
    25 C1-C6, alcoxi de C1-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, dialquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo
    30 de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado;
    con la condición de que si Ar es fenilo, R2a es hidrógeno y R2b es hidrógeno y A es CH2, Ar lleva 1 radical Ra que es diferente de metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente 1 ó 2 radicales Rb;
    X es N o CH;
    Y es O, S, -CH=N-, -CH=CH-o –N=CH-;
    35 A es CH2, O o S;
    E es NR3;
    R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3;
    40 R1a es alquilo de C2-C4,cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, o cicloalquilo de C3-C4 fluorado
    R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3,
    R3 es H o alquilo de C1-C4;
    R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado;
    y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.
  2. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, donde
    Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, como miembros del anillo donde Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C2-C6, alquilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C2-C6 fluorado, NR4R5, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, donde los últimos cuatro radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, donde los últimos dos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra, y donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son independientemente entre sí, seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi y donde
    E es NR3, R3 es en particular H o alquilo de C1-C4, y
    R1 es alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3
    R4, R5 son, independientemente entre sí, seleccionados de H, alquilo de C1-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado.
  3. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde Ar lleva un radical Ra de la formula Ra’
    dondeY es N, CH o CF,
    Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2, alquilo de C1C2 fluorado, con la condición de que para que Y sea CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de C1-C2 o alcoxi de C1-C2, donde una porción CH2 puede ser reemplazada por O, S, S=O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C1-C2 y donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6;
  4. 4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, donde el radical Ra’ que se selecciona de isopropilo, (R) -1-fluoroetilo, (S) -1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2, 2, 2trifluoroetilo, (R) -1-fluoropropilo, (S) -1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1, 1-difluoropropilo, 2, 2difluoropropilo, 3, 3-difluoropropilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, (R) -2-fluoro-1-metiletilo, (S) -2-fluoro-1-metiletilo,
    (R) -2, 2-difluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2-difluoro-1-metiletilo, (R) -1, 2-difluoro-1-metiletilo, (S) -1, 2-difluoro-1metiletilo, (R) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1 (fluorometil) etilo, 1(difluorometil) -2, 2-difluoroetilo, 1-fluoro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (R)-2,2difluorociclopropilo, y (S) -2, 2-difluorociclopropilo, (R)-y (S) -2-fluorociclopropilo. .
  5. 5.
    Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, donde el radical Ra’ que se selecciona de 4morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-(1, 1-dioxo) tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 2metilazetidin-1-ilo, (S) -2-metilazetidin-1-ilo, (R) -2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, (S) -pirrolidin-2-ilo, (R) -pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3ilo, (S) -pirrolidin-3-ilo, (R) -pirrolidin-3-ilo, 2-fluoropirrolidin-1-ilo, (S) -2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R) -2fluoropirrolidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S) -3-fluoropirrolidin-1-ilo, (R) -3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2, 2difluoropirrolidin-1-ilo, 3, 3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, (S) -2-metilpirrolidin-1-ilo, (R) -2metilpirrolidin-1-ilo, 3-metilpirrolidin-1-ilo, (S) -3-metilpirrolidin-1-ilo, (R) -3metilpirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin2-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-2-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-2-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-3-ilo, (R)metilpirrolidin-3-ilo, 2, 2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3, 3-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) 2trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (R) -2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S) -3trifluorometilpirrolidin1-ilo, (R) -3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, (S) -2-metilpiperidin-1ilo y (R) -2-metilpiperidin-1-ilo.
  6. 6.
    Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 o 5, donde el radical Ra’ lleva 1, 2, 3 o 4 átomos de flúor.
  7. 7.
    Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, donde Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F.
  8. 8.
    Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, donde Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y donde el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros pueden llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C1-C6 fluorado, hidroxialquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C4alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, di-alquilamino de C1-C6, alquilaminocarbonilo de C1-C6, di-alquilaminocarbonilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C1-C6, alquilcarbonilamino de C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquiltio de C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C1-C6 fluorado.
  9. 9.
    Los compuestos de conformidad con la reivindicación 8, donde Ar lleva un radical heteroaromático Ra, que se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 3-triazolilo y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser insustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado y alcoxi de C1-C4 fluorado
  10. 10.
    Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde Ar es fenilo.
  11. 11.
    Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 de el anillo fenilo.
  12. 12.
    Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R1 es n-propilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado ó 1-propen-3-ilo.
  13. 13.
    Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde R1a es n-propilo, 1propen-3-ilo.
    14 Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde Y es –CH=CH-y X es CH.
  14. 15.
    Los compuestos de conformidad con la reivindicación 14 de la formula Ia
    donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la reivindicación1 o 2 y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.
  15. 16.
    Los compuestos de conformidad con la reivindicación 14 de la formula Ib
    donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la reivindicaciones 1 o 2 y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.
  16. 17. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 14 de la formula Ic
    10 donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la reivindicación 1 o 2 y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos.
  17. 18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde Y es –CH=CH-, -CH=N-ó S y X es N.
    15 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 de la formula Id o Ie
    donde R1, R1a, R2, R2a, R3, E y Ar tienen los significados dados en la reivindicación 1.
  18. 20.
    Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 donde R2 y R2a es hidrogeno.
  19. 21.
    Los compuestos de las formulas Ia, Ib, Ic, Id, y Ie y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos de conformidad con la reivindicación 20 donde Ar es 4-difluormetoxifenilo.
    25 22. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 20 o 21, donde R1 es n-propilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado ó 1-propen-3-ilo.
  20. 23.
    Los compuestos de la formula Ia, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos, como se reivindican en la reivindicación 15, donde R2 y R2a son hidrogeno, Ar es 4difluormetoxifenilo, R1 es n-propilo, alquilo de C2-C3 lineal fluorado ó 1-propen-3-ilo.
  21. 24.
    Los compuestos de conformidad con la reivindicación 23, donde R1 es propilo.
  22. 25.
    Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un portador fisiológicamente aceptable o sustancia auxiliar.
    5 26. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.
  23. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, donde el trastorno médico es una enfermedad del 10 sistema nervioso central.
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