KR20070084207A - 도파민 ｄ3 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하기에적합한 아릴설포닐메틸 또는 아릴설폰아미드 치환된 방향족화합물 - Google Patents

도파민 ｄ3 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하기에적합한 아릴설포닐메틸 또는 아릴설폰아미드 치환된 방향족화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 방향족 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 도파민 D3 수용체 리간드로 치료되는 의학적 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007035511668-PCT00178
상기 화학식 I에서,
Ar은 페닐 또는 방향족 5-원 또는 6-원의 C-결합된 헤테로방향족 라디칼이고, 여기서, Ar은 1개의 라디칼 Ra을 포함할 수 있고, Ar은 또한 1개 또는 2개의 라디칼 Rb를 포함할 수 있고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 O, S, -CH=N-, -CH=CH- 또는 -N=CH-이고;
A는 CH2, O 또는 S이고;
E는 CR6R7 또는 NR3이고;
R1은 C1-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-사이클로알킬메틸, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬메틸, 플루오르화된 C3-C4-알케닐, 포밀 또는 C1-C3-알킬카보닐이고;
R1a는 H, C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬이고, 또는 R1a 및 R2는 함께 (CH2)n이고, 여기서, n은 2 또는 3이고, 또는 R1a 및 R2a는 함께 (CH2)n이고, 여기서, n은 2 또는 3이고;
R2 및 R2a는 서로 독립적으로 H, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R3은 H 또는 C1-C4-알킬이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬 및 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택된다.
도파민 D3 수용체 리간드, 중추신경계 질환

Description

도파민 Ｄ3 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하기에 적합한 아릴설포닐메틸 또는 아릴설폰아미드 치환된 방향족 화합물{Arylsulfonylmethyl or arylsulfonamide substituted aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor}
발명의 배경
본 발명은 신규한 아릴설포닐메틸- 및 아릴설폰아미드 치환된 방향족 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물은 이용가능한 치료학적 특성을 갖고, 특히 도파민 D3 수용체의 조절에 응답하는 장애를 치료하기에 적합하다.
신경세포는 특히 G 단백질-결합된 수용체로 이들의 정보를 수득한다. 다수의 물질이 이들 수용체로서 이러한 효과를 나타낸다. 이들 중 하나가 도파민이다. 도파민의 존재 및 이의 신경전달물질로서의 생리학적 작용에 대해서 밝혀져 있다. 도파민 전달물질 시스템에서의 장애는, 예를 들면, 정신분열병, 우울증 및 파킨슨(Parkinson) 질환을 포함하는 중추신경계 질환을 야기한다. 이들 질환 및 다른 질환은 도파민 수용체와 상호작용하는 약물로 치료된다.
1990년까지, 2개의 아부류의 도파민 수용체는 D1 및 D2 수용체로 약리학적으로 명백히 정의되어 있었다. 보다 최근에, 제3 아부류는 정신병치료제 및 파킨슨 병치료제의 효과를 조절하는 D3 수용체인 것으로 발견되어 있다[참조: J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"].
이후에, 도파민 수용체는 2개의 과로 분류되었다. 한편, D2, D3 및 D4 수용체로 이루어진 D2 그룹이 있고, D1 및 D5 수용체로 이루어진 D1 그룹이 있다. D1 및 D2 수용체가 광범위하게 분포되지만, D3 수용체는 레지오선택적으로 발현된다. 따라서, 이들 수용체는 바람직하게는 변연 시스템 및 중간변연 도파민 시스템의 보호 영역, 특히 핵 아쿰벤(nucleus accumbens)에서 뿐만 아니라, 다른 영역, 예를 들면, 편도에서 발견된다. 이러한 비교 레지오선택적 발현 때문에, D3 수용체는 약간의 부작용을 갖는 표적으로 고려되고, 선택적 D3 리간드는 공지된 정신병치료제의 특성을 갖고, 이의 도파민 D2 수용체-조절 신경계 부작용을 갖지 않는 것으로 예상된다[참조: P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)].
WO 97/45403에는 특히 도파민 D3 수용체에 대한 친화성을 갖는 6-아미노테트랄린 화합물이 기재되어 있다. 이들 화합물 몇몇은 D2 수용체에 대한 이들의 친화도와 비교하여 도파민 D3 수용체에 대해 특정한 선택도를 갖는다. 따라서, 이들은 중추신경계의 질환을 치료하는데 적합한 것으로 제안되었다. 불운하게도, D3 수용체에 대한 친화도 및 선택도는 단지 중간정도이거나, 이의 약리학적 프로파일은 만족스럽지 않다. 결론적으로, 높은 친화성 및 증가된 선택도를 갖는 신규한 화합물을 제공할 필요가 있다. 당해 화합물은 또한 우수한 약리학적 프로파일, 예를 들면, 높은 뇌 혈장 비, 높은 생체이용성, 우수한 대사 안정성 또는 미토콘드리아 호흡의 감소된 억제를 갖는다.
발명의 요약
고도로 선택적인 도파민 D3 수용체 리간드로서 작용하는 화합물을 제공하는 목적을 기초로 한다. 이러한 목적은 놀랍게도 화학식 I의 아릴설포닐메틸 치환된 방향족 화합물 및 아릴설폰아미드 치환된 방향족 화합물 및 이들 화합물의 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염에 의해 성취된다.
Figure 112007035511668-PCT00001
상기 화학식 I에서,
Ar은 페닐 또는 방향족 5-원 또는 6-원의 C-결합된 헤테로방향족 라디칼이고, 여기서, Ar은 1개의 라디칼 Ra을 포함할 수 있고, 여기서, Ar은 또한 1개 또는 2개의 라디칼 Rb를 포함할 수 있고;
Ra는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 페닐, 펜옥시, 벤질옥시 및 3-원 내지 7-원의 헤테로사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 마지막에 언급된 5개의 라디칼은 할로겐, 시아노, OH, 옥소, CN 및 라디칼 Ra로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼을 포함할 수 있고,
Rb는 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OH, 메틸, 메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고,
라디칼 Ra 및 하나의 라디칼 Rb는 존재하는 경우 페닐의 인접한 두개의 탄소원자에 결합되어 5-원 또는 6-원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 당해 환은 페닐 환에 융합되고, 치환되지 않거나, 할로겐, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알 킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐 및 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼을 포함할 수 있고,
단, Ar이 페닐이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소이고, A가 CH2인 경우, Ar은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시와 상이한 1개의 라디칼 Ra를 포함하고 임의로 1개 또는 2개의 라디칼 Rb를 포함하고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 O, S, -CH=N-, -CH=CH- 또는 -N=CH-이고;
A는 CH2, O 또는 S이고;
E는 CR6R7 또는 NR3이고;
R1은 C1-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-사이클로알킬메틸, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬메틸, 플루오르화된 C3-C4-알케닐, 포밀 또는 C1-C3-알킬카보닐이고;
R1a는 H, C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4- 알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬이고, 또는 R1a 및 R2는 함께 (CH2)n이고, 여기서, n은 2 또는 3이고, 또는 R1a 및 R2a는 함께 (CH2)n이고, 여기서, n은 2 또는 3이고;
R2 및 R2a는 서로 독립적으로 H, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
R3은 H 또는 C1-C4-알킬이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 및 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬 및 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 비사이클릭 방향족 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 하나 이상의 방향족 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염을, 적합한 경우, 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 하나 이상의 방향족 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 작용제에 의해 반응하는 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
도파민 D3 수용체 길항제 또는 작용제에 반응하는 질환은 특히 중추신경계 장애 및 질환, 특히 정동 장애, 신경성장애, 스트레스 장애 및 신체형장애 및 정신병, 특히 정신분열병 및 우울증 및 추가로 신장기능 장애, 특히 당뇨병에 의해 야기되는 신장기능 장애를 포함한다[참조: WO 00/67847].
본 발명에 따라, 상기 언급된 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 징후를 치료하는데 사용된다. 주어진 구조의 화학식 I의 화합물이 상이한 공간 배열로 존재할 수 있는 경우, 예를 들면, 하나 이상의 비대칭 중심, 다치환된 환 또는 이중 결합, 또는 상이한 호변체로서 존재할 수 있는 경우, 에난티오머 혼합물, 특히 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 호변체 혼합물을 사용할 수 있으나, 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염의 각각의 본질적으로 순수한 에난티오머, 부분입체이성체 및 호변체를 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 산을 갖는 산 부가 염을 사용할 수 있다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 및 벤조산이다. 다른 이용가능한 산은 문헌에 기재되어 있다[참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966].
변수의 상기 정의에 언급된 유기 잔기는 - 용어 할로겐과 같이 - 개별적인 그룹 원의 개별적인 열거를 위한 집합적 용어이다. 접두어 Cn-Cm은 각각의 경우 그룹 중 가능한 탄소원자 수를 나타낸다.
용어 할로겐은 각각의 경우 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다.
C1-C4 알킬(및 또한 C1-C4 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4 알킬카보닐, C1-C4 알킬카보닐아미노, C1-C4 알킬카보닐옥시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐 등에서)은 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸이다.
C1-C6 알킬(및 또한 C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬카보닐아미노, C1-C6 알킬카보닐옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐 등에서)은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 이의 예는 상기한 C1-C4 알킬을 포함하고, 또한, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
플루오르화된 C1-C6 알킬(및 또한 플루오르화된 C1-C6 알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6 알킬카보닐아미노, 플루오르화된 C1-C6 알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6 알킬티오, 플루오르화된 C1-C6 알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6 알킬설포닐 등에서)은 1개 내지 6개의, 특히 1개 내지 4개의 탄소원자, 보다 바람직하게는, 1개 내지 3개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, 여기서, 수소원자의 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 전부는 불소원자로 대체될 수 있고, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, (R)-1-플루오로부틸, (S)-1-플루오로부틸, 2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸, 1,1-디플루오로부틸, 2,2-디플루오로부틸, 3,3-디플루오로부틸, 4,4-디플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸 등이다.
측쇄 C3-C6 알킬은 하나 이상의 2급 또는 3급 탄소원자인 3개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. 이의 예는 이소프로필, 3급-부틸, 2- 부틸, 이소부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 1-메틸-1-에틸프로필이다.
C1-C6 알콕시(및 또한 C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알콕시-C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C4 알콕시 및 C1-C6 하이드록시알콕시에서)는 1개 내지 6개, 특히 1개 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, 산소원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 이의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, 3급-부톡시 펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 1,1-디메틸부틸옥시, 1,2-디메틸부틸옥시, 1,3-디메틸부틸옥시, 2,2-디메틸부틸옥시, 2,3-디메틸부틸옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 1-에틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시를 포함한다.
플루오르화된 C1-C6 알콕시(및 또한 플루오르화된 C1-C6 알콕시카보닐에서)는 1개 내지 6개, 특히 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹이고, 여기서, 수소원자의 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 전부는 불소원자에 의해 대체될 수 있고, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (R)-1-플루오로에톡시, (S)-1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, (R)-1-플루오로프로폭시, (S)-1-플루오로프로폭시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 1,1-디플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에톡시, (R)-1-플루오로부톡시, (S)-1-플루오로부톡시, 2-플루오로부톡시, 3-플루오로부톡시, 4-플루오로부톡시, 1,1-디플루오로부톡시, 2,2-디플루오로부톡시, 3,3-디플루오로부톡시, 4,4-디플루오로부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시 등이다.
C3-C6 사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지환족 라디칼이고, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C4 알킬 라디칼, 바람직하게는, 메틸 라디칼을 포함할 수 있다. 하나의 알킬 라디칼은 바람직하게는 사이클로알킬 라디칼의 1-위치에 위치하고, 예를 들면, 1-메틸사이클로프로필 또는 1-메틸사이클로부틸이다.
플루오르화된 C3-C6 사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지환족 라디칼이고, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이고, 여기서, 수소원자의 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 전부는 불소원자에 의해 대체되고, 예를 들면, 1-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 1,2-디플루오로사이클로프로필, 2,3-디플루오로사이클로프로필, 펜타플루오로사이클로프로필, 1-플루오로사이클로부틸, 2-플루오로사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 2,2-디플루오로사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1,2-디플루오로사이클로부틸, 1,3-디플루오로사이클로부틸, 2,3-디플루오로사이클로부틸, 2,4-디플루오로사이클로부틸 또는 1,2,2-트리플루오로사이클로부틸이다.
C2-C6-알케닐은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 C-원자를 갖는 단일 불포화된 탄화수소 라디칼이고, 예를 들면, 비닐, 알릴 (2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메트알릴(2-메틸프로프-2-엔-1-일) 등이다. C3-C4-알케닐은 특히, 알릴, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 메트알릴, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일 또는 2-에틸프로프-2-엔-1-일이다.
플루오르화된 C2-C6-알케닐은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 C-원자를 갖는 단일 불포화된 탄화수소 라디칼이고, 여기서, 수소원자의 하나 이상, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 전부는 불소원자에 의해 대체되고, 예를 들면, 1-플루오로비닐, 2-플루오로비닐, 2,2-플루오로비닐, 3,3,3-플루오로프로페닐, 1,1-디플루오로-2-프로페닐 1-플루오로-2-프로페닐 등이다.
C1-C6 하이드록시알킬은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소원자는 하이드록시에 의해 대체된다. 이의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1-메틸-1-하이드록시에틸 등이다.
C1-C6 하이드록시알콕시는 상기한 바와 같이 1개 내지 6개, 바람직하게는, 2개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소원자는 하이드록시에 의해 대체된다. 이의 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1-메틸-2-하이드록시에틸 등이다.
C1-C6 알콕시-C1-C4-알킬은 상기한 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소원자는 C1-C6 알콕시에 의해 대체된다. 이의 예는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 1-메틸-1-메톡시에틸, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 1-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 2-에톡시프로필, 1-메틸-1-에톡시에틸 등이다.
C1-C6 알콕시-C1-C4-알콕시는 상기한 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소원자는 C1-C6 알콕시에 의해 대체된다. 이의 예는 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 1-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메톡시프로폭시, 1-메틸-1-메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 1-에톡시에톡시, 3-에톡시프로폭시, 2-에톡시프로폭시, 1-메틸-1-에톡시에톡시 등이다.
C1-C6 알킬카보닐은 화학식 R-C(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 아세틸, 프로피오닐, n-부틸릴, 2-메틸프로피오닐, 피발릴 등이다.
C1-C6 알킬카보닐아미노는 화학식 R-C(O)-NH-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 아세트아미도, 프로피온아미도, n-부티르아미도, 2-메틸프로피온아미도, 2,2-디메틸프로피온아미도 등이다.
C1-C6 알킬카보닐옥시는 화학식 R-C(O)-O-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, n-부티릴옥시, 2-메틸프로피오닐옥시, 2,2-디메틸프로피오닐옥시 등이다.
C1-C6 알킬티오는 화학식 R-S-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 1-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 3-메틸부틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 1,1-디메틸프로필티오, 1,2-디메틸프로필티오, 1-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 4-메틸펜틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 1-에틸부틸티오, 2-에틸부틸티오, 1,1,2-트리메틸프로필티오, 1,2,2-트리메틸프로필티오, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이다.
C1-C6 알킬설피닐은 화학식 R-S(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐, 펜틸설피닐, 1-메틸부틸설피닐, 2-메틸부틸설피닐, 3-메틸부틸설피닐, 2,2-디메틸프로필설피닐, 1-에틸프로필설피닐, 헥실설피닐, 1,1-디메틸프로필설피닐, 1,2-디메틸프로필설피닐, 1-메틸펜틸설피닐, 2-메틸펜틸설피닐, 3-메틸펜틸설피닐, 4-메틸펜틸설피닐, 1,1-디메틸부틸설피닐, 1,2-디메틸부틸설피닐, 1,3-디메틸부틸설피닐, 2,2-디메틸부틸설피닐, 2,3-디메틸부틸설피닐, 3,3-디메틸부틸설피닐, 1-에틸부틸설피닐, 2-에틸부틸설피닐, 1,1,2-트리메틸프로필설피닐, 1,2,2-트리메틸프로필설피닐, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이다.
C1-C6 알킬설포닐은 화학식 R-S(O)2-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐, 1-메틸부틸설포닐, 2-메틸부틸설포닐, 3-메틸부틸설포닐, 2,2-디메틸프로필설포닐, 1-에틸프로필설포닐, 헥실설포닐, 1,1-디메틸프로필설포닐, 1,2-디메틸프로필설포닐, 1-메틸펜틸설포닐, 2-메틸펜틸설포닐, 3-메틸펜틸설포닐, 4-메틸펜틸설포닐, 1,1-디메틸부틸설포닐, 1,2-디메틸부틸설포닐, 1,3-디메틸부틸설포닐, 2,2-디메틸부틸설포닐, 2,3-디메틸부틸설포닐, 3,3-디메틸부틸설포닐, 1-에틸부틸설포닐, 2-에틸부틸설포닐, 1,1,2-트리메틸프로필설포닐, 1,2,2-트리메틸프로필설포닐, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이다.
플루오르화된 C1-C6 알킬카보닐은 화학식 R-C(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 플루오르화된 알킬 라디칼이다. 이의 예는 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, (R)-1-플루오로에틸카보닐, (S)-1-플루오로에틸카보닐, 2-플루오로에틸카보닐, 1,1-디플루오로에틸카보닐, 2,2-디플루오로에틸카보닐, 2,2,2-트리플루오로에틸카보닐, (R)-1-플루오로프로필카보닐, (S)-1-플루오로프로필카보닐, 2-플루오로프로필카보닐, 3-플루오로프로필카보닐, 1,1-디플루오로프로필카보닐, 2,2-디플루오로프로필카보닐, 3,3-디플루오로프로필카보닐, 3,3,3-트리플루오로프로필카보닐, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸카보닐, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸카보닐, (R)-1-플루오로부틸카보닐, (S)-1-플루오로부틸카보닐, 2-플루오로부틸카보닐, 3-플루오로부틸카보닐, 4-플루오로부틸카보닐, 1,1-디플루오로부틸카보닐, 2,2-디플루오로부틸카보닐, 3,3-디플루오로부틸카보닐, 4,4-디플루오로부틸카보닐, 4,4,4-트리플루오로부틸카보닐 등이다.
플루오르화된 C1-C6 알킬카보닐아미노는 화학식 R-C(O)-NH-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 플루오르화된 알킬 라디칼이다. 이의 예는 플루오로아세트아미도, 디플루오로아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, (R)-1-플루오로에틸카보닐아미노, (S)-1-플루오로에틸카보닐아미노, 2-플루오로에틸카보닐아미노, 1,1-디플루오로에틸카보닐아미노, 2,2-디플루오로에틸카보닐아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸-카보닐아미노, (R)-1-플루오로프로필카보닐아미노, (S)-1-플루오로프로필카보닐아미노, 2-플루오로프로필카보닐아미노, 3-플루오로프로필카보닐아미노, 1,1-디플루오로프로필카보닐아미노, 2,2-디플루오로프로필카보닐아미노, 3,3-디플루오로프로필카보닐아미노, 3,3,3-트리플루오로프로필카보닐아미노, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐아미노, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸-카보닐아미노, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸카보닐아미노, (R)-1-플루오로부틸-카보닐아미노, (S)-1-플루오로부틸카보닐아미노, 2-플루오로부틸카보닐아미노, 3-플루오로부틸카보닐아미노, 4-플루오로부틸카보닐아미노, 1,1-디플루오로부틸카보닐아미노, 2,2-디플루오로부틸카보닐아미노, 3,3-디플루오로부틸카보닐아미노, 4,4-디플루오로부틸-카보닐아미노, 4,4,4-트리플루오로부틸카보닐아미노 등이다.
플루오르화된 C1-C6 알킬카보닐옥시는 화학식 R-C(O)-O-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 플루오르화된 알킬 라디칼이고, 이의 예는 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, (R)-1-플루오로에틸카보닐옥시, (S)-1-플루오로에틸-카보닐-옥시, 2-플루오로에틸카보닐옥시, 1,1-디플루오로에틸카보닐옥시, 2,2-디플루오로에틸카보닐옥시, 2,2,2-트리플루오로에틸카보닐옥시, (R)-1-플루오로프로필카보닐옥시, (S)-1-플루오로프로필-카보닐옥시, 2-플루오로프로필카보닐옥시, 3-플루오로프로필카보닐옥시, 1,1-디플루오로프로필-카보닐옥시, 2,2-디플루오로프로필카보닐옥시, 3,3-디플루오로프로필카보닐옥시, 3,3,3-트리플루오로프로필카보닐옥시, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸카보닐옥시, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸카보닐옥시, 1-(디플루오로-메틸)-2,2-디플루오로에틸카보닐옥시, (R)-1-플루오로부틸카보닐옥시, (S)-1-플루오로부틸-카보닐옥시, 2-플루오로부틸카보닐옥시, 3-플루오로부틸카보닐옥시, 4-플루오로부틸-카보닐옥시, 1,1-디플루오로부틸카보닐옥시, 2,2-디플루오로부틸카보닐옥시, 3,3-디플루오로부틸카보닐옥시, 4,4-디플루오로부틸카보닐옥시, 4,4,4-트리플루오로부틸카보닐옥시 등이다.
플루오르화된 C1-C6 알킬티오는 화학식 R-S-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 플루오르화된 알킬 라디칼이다. 이의 예는 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, (R)-1-플루오로에틸티오, (S)-1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 1,1-디플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, (R)-1-플루오로프로필티오, (S)-1-플루오로프로필티오, 2-플루오로프로필티오, 3-플루오로프로필티오, 1,1-디플루오로프로필티오, 2,2-디플루오로프로필티오, 3,3-디플루오로프로필티오, 3,3,3-트리플루오로프로필티오, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸티오, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸티오, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸티오, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸티오, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸티오, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸티오, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸티오, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸티오, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸티오, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸티오, (R)-1-플루오로부틸티오, (S)-1-플루오로부틸티오, 2-플루오로부틸티오, 3-플루오로부틸티오, 4-플루오로부틸티오, 1,1-디플루오로부틸티오, 2,2-디플루오로부틸티오, 3,3-디플루오로부틸티오, 4,4-디플루오로부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오 등이다.
플루오르화된 C1-C6 알킬설피닐은 화학식 R-S(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 플루오르화된 알킬 라디칼이다. 이의 예는 플루오로메틸설피닐, 디플루오로메틸설피닐, 트리플루오로메틸설피닐, (R)-1-플루오로에틸설피닐, (S)-1-플루오로에틸설피닐, 2-플루오로에틸설피닐, 1,1-디플루오로에틸설피닐, 2,2-디플루오로에틸설피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설피닐, (R)-1-플루오로프로필설피닐, (S)-1-플루오로프로필설피닐, 2-플루오로프로필설피닐, 3-플루오로프로필설피닐, 1,1-디플루오로프로필설피닐, 2,2-디플루오로프로필설피닐, 3,3-디플루오로프로필설피닐, 3,3,3-트리플루오로프로필설피닐, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸설피닐, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸설피닐, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸설피닐, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸설피닐, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸설피닐, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸설피닐, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸설피닐, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸설피닐, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸설피닐, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸설피닐, (R)-1-플루오로부틸설피닐, (S)-1-플루오로부틸설피닐, 2-플루오로부틸설피닐, 3-플루오로부틸설피닐, 4-플루오로부틸설피닐, 1,1-디플루오로부틸설피닐, 2,2-디플루오로부틸설피닐, 3,3-디플루오로부틸설피닐, 4,4-디플루오로부틸설피닐, 4,4,4-트리플루오로부틸설피닐 등이다.
플루오르화된 C1-C6 알킬설포닐은 화학식 R-S(O)2-의 라디칼이고, 여기서, R은 상기한 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 플루오르화된 알킬 라디칼이다. 이의 예는 플루오로메틸설포닐, 디플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, (R)-1-플루오로에틸설포닐, (S)-1-플루오로에틸설포닐, 2-플루오로에틸설포닐, 1,1-디플루오로에틸설포닐, 2,2-디플루오로에틸설포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설포닐, (R)-1-플루오로프로필설포닐, (S)-1-플루오로프로필설포닐, 2-플루오로프로필설포닐, 3-플루오로프로필설포닐, 1,1-디플루오로프로필설포닐, 2,2-디플루오로프로필설포닐, 3,3-디플루오로프로필설포닐, 3,3,3-트리플루오로프로필설포닐, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸설포닐, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸설포닐, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸설포닐, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸설포닐, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸설포닐, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸설포닐, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸설포닐, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸설포닐, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸설포닐, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸설포닐, (R)-1-플루오로부틸설포닐, (S)-1-플루오로부틸설포닐, 2-플루오로부틸설포닐, 3-플루오로부틸설포닐, 4-플루오로부틸설포닐, 1,1-디플루오로부틸설포닐, 2,2-디플루오로부틸설포닐, 3,3-디플루오로부틸설포닐, 4,4-디플루오로부틸설포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸설포닐 등이다.
3-원 내지 7-원의 헤테로사이클릭 라디칼은 일반적으로 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7 환 형성 원자(환 원)를 갖는 포화된 헤테로사이클릭 라디칼, 일반적으로 5-, 6- 또는 7 환 형성 원자를 갖는 불포화된 비-방향족 헤테로사이클릭 라디칼, 및 일반적으로 5-, 6- 또는 7 환 형성 원자를 갖는 헤테로방향족 라디칼이다. 헤테로사이클릭 라디칼은 탄소원자 (C-결합된) 또는 질소원자 (N-결합된)를 통해 결합될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 1개의 질소원자를 환 원 원자로서 갖고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 환 원으로서 갖고, 여기서, 헤테로원자는 서로 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된다. 또한, 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 1개의 헤테로원자를 환 원으로서 갖고, 여기서, 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 질소원자를 환 원으로서 갖는다.
3-원 내지 7-원의, 포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 1- 또는 2-아지리디닐, 1-, 2- 또는 3-아제티디닐, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-, 2- 또는 3-모르폴리닐, 1-, 2- 또는 3-티오모르폴리닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1-, 2- 또는 4-옥사졸리디닐, 1-, 3- 또는 4-이속사졸리디닐, 2-옥시라닐, 2- 또는 3-옥세타닐, 2- 또는 3-옥솔라닐, 2-, 3- 또는 4-옥사닐, 1,3-디옥솔란-2- 또는 4-일 등이고, 이들은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 상기한 라디칼 Ra 및/또는 Rb를 포함할 수 있다.
불포화된 비-방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 일반적으로 5-, 6- 또는 7 환 형성 원자를 갖고 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖고 방향족 p-전자 시스템을 형성하지 않는 헤테로사이클릭 라디칼이다. 이의 예는 2,3-디하이드로피롤릴, 3,4-디하이드로피롤릴, 2,3-디하이드로푸라닐, 3,4-디하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로티오페닐, 3,4-디하이드로티오페닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 2,3-디하이드로피리디닐, 3,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 2,3,4,5-테트라하이드로피리디닐 등이다.
5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 라디칼은 헤테로방향족 사이클릭 라디칼이고, 여기서, 사이클릭 라디칼은 환(환 원)을 형성하는 5개의 또는 6개의 원자를 갖고, 여기서, 일반적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원 원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 다른 환 원 원자는 탄소원자이다. 헤테로방향족 라디칼은 탄소원자 (C-결합된) 또는 질소원자 (N-결합된)를 통해 결합될 수 있다. 바람직한 헤테로방향족 라디칼은 1개의 질소원자를 환 원 원자로서 갖고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 환 원으로서 갖고, 여기서, 헤테로원자는 서로 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된다. 또한, 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 1개의 헤테로원자를 환 원으로서 갖고, 여기서, 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 질소원자를 환 원으로서 갖는다. 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 라디칼의 예는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2- 또는 4-이미다졸릴, 1-, 3- 또는 4-피라졸릴, 1- 또는 3-[1,2,4]-트리아졸릴, 1- 또는 4-[1,2,3]-트리아졸릴, 1-, 2- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 3- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 3- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-[1,2,3]-옥사디아졸릴, [1,2,5]-옥사디아졸릴 (= 푸라자닐), 3- 또는 5-[1,2,4]-옥사디졸릴, [1,3,4]-옥사디졸릴, 4- 또는 5-[1,2,3]-티아디아졸릴, [1,2,5]-티아디아졸릴, 3- 또는 5-[1,2,4]-티아di졸릴 또는 [1,3,4]-티아디아졸릴이고, 이들은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 상기한 라디칼 Ra 및/또는 Rb를 포함할 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들은 라디칼 -E-SO2-Ar이 화학식 I에서 비사이클릭 잔기의 방향족 부분의 탄소원자의 하나에 결합되고 이는 수소원자를 포함하고, 이에 따라 당해 수소원자는 치환된다는 것을 인지하고 있다. 바람직하게는, 라디칼 -E-SO2-Ar은 브릿지헤드(bridgehead) 탄소원자에 인접한 탄소원자에 부착되지 않는다. 당해 기술분야의 숙련가들은 Y가 탄소원자가 브릿지헤드 탄소원자에 부착된 -CH=N-이고, Y가 질소원자가 탄소원자에 부착된 -N=CH-인 것을 추가로 인지하고 있다.
바람직하게는, Ar은 페닐, 또는 1개의 질소원자를 환 원으로서 포함하고 서로 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 환 원으로서 포함하는 방향족 5-원 또는 6-원의 C-결합된 헤테로방향족 라디칼이고, 이들은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 상기한 라디칼 Ra 및/또는 Rb를 포함할 수 있다. 헤테로방향족 라디칼 중에서, 환 원으로서 1, 2개 또는 3개의 질소원자 포함하는 것 및 추가의 헤테로원자가 없는 것, 또는 환 원으로서 1개 또는 2개의 질소원자 및 O 및 S 중에서 하나를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 티에닐 및 푸릴이 또한 바람직하다. 특히 바람직한 라디칼 Ar은 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-티아졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 특히 2-티에닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피리디닐이고, 보다 특히 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 상기한 라디칼 Ra 및/또는 Rb를 포함할 수 있는 페닐이 바람직하다.
바람직하게는, 방향족 라디칼 Ar은 상기한 하나의 라디칼 Ra 및 임의로 1개 또는 2개의 추가 라디칼 Rb를 포함하고, Rb는 특히 메틸, 플루오르화된 메틸, 할로겐, 보다 바람직하게는, 불소 또는 염소로부터 선택된다.
상기한 5-원의 헤테로방향족 라디칼 Ar은 바람직하게는 하나의 라디칼 Ra를 3-위치에서(SO2-라디칼의 위치와 관련하여) 포함하고, 임의로 하나 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 갖고, 이는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된다.
페닐 및 상기한 6-원의 헤테로방향족 라디칼 Ar은 바람직하게는 하나의 라디칼 Ra를 4-위치에서(SO2-라디칼의 위치와 관련하여) 포함하고, 임의로 하나 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 갖고, 이는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 양태에서, Ar은 라디칼 Ra를 페닐 환의 4-위치에 포함하고, 임의로 하나 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 갖고, 이는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택되는 페닐이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, Ar은 라디칼 Ra를 피리미딘 환의 5-위치에서 포함하고, 임의로 하나 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 갖고, 이는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택되는 2-피리미디닐이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, Ar은 라디칼 Ra를 피리미딘 환의 2-위치에서 포함하고, 임의로 하나 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 갖고, 이는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택되는 5-피리미디닐이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, Ar은 티오펜 환의 라디칼 Ra를 3-위치에서 포함하고 임의로 하나 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 갖고, 이는 바람직하게는 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택되는 2-티에닐이다.
바람직하게는, Ar은 CH3, OCH3, CF3, OCF3, NH2, SO2NH2, 아세트아미도, C2-C6-알콕시 또는 아세틸이 아닌 1개의 라디칼 Ra를 포함한다.
바람직한 양태에서, Ar은 C2-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C6-알콕시, 플루오르화된 C2-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C2-C6-알콕시, NR4R5, 1-아지리디닐, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 라디칼 Ra를 포함하고, 여기서, 마지막에 언급된 4개의 라디칼은 플루오르화된 페닐 그룹, 및 1개의 질소원자를 환 원으로서 포함하고 서로 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 환 원으로서 포함하는 방향족 5-원 또는 6-원의 C-결합된 헤테로방향족 라디칼이고, 여기서, 마지막에 언급된 2개의 라디칼은 할로겐 및 라디칼 Ra로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼을 포함할 수 있고, 여기서, Ar은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 포함할 수 있다. 이러한 양태에서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 바람직하게는 H, C1-C2-알킬 및 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, 라디칼 R4 또는 R5 중 하나는 수소이다. 라디칼 R4 또는 R5 중 하나는 또한 C1-C2-알콕시일 수 있다.
보다 바람직한 양태에서, 라디칼 Ar은 바람직하게는 화학식 Ra'를 갖는 하나의 라디칼 Ra를 포함한다.
[화학식 Ra']
Figure 112007035511668-PCT00002
상기 화학식 Ra'에서,
Y는 N, CH 또는 CF이고,
Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 및 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택되고, 단, Y는 CH 또는 CF이고, 라디칼 Ra1 및 Ra2의 하나는 또한 수소 또는 불소일 수 있고, 또는
Ra1 및 Ra2는 함께 라디칼 (CH2)m을 형성하고, 여기서, 1개 또는 2개의 수소원자는 불소, 하이드록시, 옥소, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시에 의해 대체될 수 있고, 여기서, 하나의 CH2 잔기는 O, S, S=O, SO2 또는 N-Rc에 의해 대체될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1-C2-알킬일 수 있고, 여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
특히, Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로 C1-C2-알킬, 특히 메틸, 플루오르화된 C1-C2-알킬, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고, 단, Y는 CH 또는 CF이고, 라디칼 Ra1 및 Ra2 중 하나는 또한 수소 또는 불소일 수 있고, 또는
Ra1 및 Ra2는 라디칼 (CH2)m을 형성하고, 여기서, 1개 또는 2개의 수소원자는 불소에 의해 대체될 수 있고, 여기서, m은 2, 3 또는 4이고, 특히 CH2-CH2, CHF-CH2 CF2-CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2, CH2-CF2-CH2이다.
Ra1 및 Ra2가 서로 상이한 경우, 상기한 Ra'의 라디칼은 Y-잔기에 대해 (R)- 또는 (S)- 배위일 수 있다.
화학식 Ra'의 바람직한 라디칼의 예는 이소프로필, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-플루오로사이클로프로필, (R)- 및 (S)-2,2-디플루오로사이클로프로필, (R)- 및 (S)-2-플루오로사이클로프로필을 포함한다.
또한 바람직하게는 라디칼 Ra'에서, 하나의 Ra1 또는 Ra2는 C1-C2-알콕시이고, 다른 하나의 Ra1 또는 Ra2는 H, C1-C2-알킬, 특히 메틸, 플루오르화된 C1-C2-알킬, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 이의 예는 N-메톡시-N-메틸아미노, N-메톡시아미노 및 N-에톡시아미노로부터 선택된다.
화학식 Ra'의 바람직한 라디칼은 Y가 질소이고, 여기서, Ra1 및 Ra2는 라디칼 (CH2)m를 형성하고, 여기서, 1개 또는 2개의 수소원자는 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 옥소에 의해 대체될 수 있고, 여기서, m은 2, 3, 4 또는 5인 것을 포함한다. 이의 예는 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티딘-1-일, (S)-2-메틸아제티딘-1-일, (R)-2-메틸아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 3-메톡시아제티딘-1-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, (S)-2-플루오로피롤리딘-1-일, (R)-2-플루오로피롤리딘-1-일, 3-플루오로피롤리딘-1-일, (S)-3-플루오로피롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, (S)-2-메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-메틸피롤리딘-1-일, 3-메틸피롤리딘-1-일, (S)-3-메틸피롤리딘-1-일, (R)-3-메틸피롤리딘-1-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (S)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (S)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (R)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, (S)-2-메틸피페리딘-1-일 및 (R)-2-메틸피페리딘-1-일이다.
또한 바람직하게는 라디칼 Ra'에서 Ra1 및 Ra2는 함께 라디칼 (CH2)m을 형성하고, 여기서, 1개 또는 2개의 수소원자는 불소, 하이드록시, 옥소, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시로 대체될 수 있고, 여기서, 하나의 CH2 잔기는 O, S, S=O, SO2 또는 N-Rc에 의해 대체될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1-C2-알킬이고, 여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 화학식 Ra'의 바람직한 라디칼은 또한 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-(1,1-디옥소)티오모르폴리닐, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, (S)-피롤리딘-2-일, (R)-피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, (S)-피롤리딘-3-일, (R)-피롤리딘-3-일, 2-플루오로피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, (S)-1-메틸피롤리딘-2-일, (R)-1-메틸피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, (S)-1-메틸피롤리딘-3-일 및 (R)-1-메틸피롤리딘-3-일을 포함한다.
화학식 Ra'의 라디칼 중에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의, 특히 1개, 2개 또는 3개의 불소원자를 포함하는 것이 바람직하다.
추가의 바람직한 양태에서, Ar은 환 원으로서 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하고, 1개, 2개 또는 3개의 질소원자를 환 원으로서 추가로 가질 수 있는 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 라디칼로부터 선택된 하나의 라디칼 Ra를 포함하고, 여기서, 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 라디칼은 할로겐, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐 및 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다. 이들 라디칼 Ra 중에서, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2- 또는 4-이미다졸릴, 1-, 3- 또는 4-피라졸릴, 1- 또는 3-[1,2,4]-트리아졸릴, 1- 또는 4-[1,2,3]-트리아졸릴, 1-, 2- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 3- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 3- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 4- 또는 5-[1,2,3]-옥사디아졸릴, [1,2,5]-옥사디아졸릴 (= 푸라자닐), 3- 또는 5-[1,2,4]-옥사디졸릴, [1,3,4]-옥사디졸릴, 4- 또는 5-[1,2,3]-티아디아졸릴, [1,2,5]-티아디아졸릴, 3- 또는 5-[1,2,4]-티아디아졸릴 또는 [1,3,4]-티아디아졸릴, 특히 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 라디칼이 바람직하고, 여기서, 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나, 상기한 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있다. 헤테로방향족 Ra 상 바람직한 치환체는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알콕시로부터 선택된다.
추가의 바람직한 양태에서, Ar은 CHF2, CH2F, OCHF2 및 OCH2F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 라디칼 Ra를 포함하고, OCHF2가 바람직하다. 이러한 양태에서, Ar은 또한 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 포함할 수 있다. 바람직하게는, Ar은 추가의 Rb를 포함하지 않는다. 이러한 양태에서, Ar은 바람직하게는, CHF2, CH2F, OCHF2 및 OCH2F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 라디칼 Ra를 포함하는 페닐이고, OCHF2를 포함하는 페닐이 바람직하다. 이러한 양태에서, Ar은 바람직하게는 SO2-그룹에 대해 4 위치에서 Ra를 포함하는 페닐이다.
본 발명의 또다른 양태에서, Ar은 C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, COOH, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C2-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 펜옥시, 벤질옥시 및 5-또는 6-원 N-결합된 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 라디칼 Ra를 포함하고, 여기서, 마지막에 언급된 4개의 라디칼은 할로겐, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐 및 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, Ar은 1개의 라디칼 Ra 및 하나 이상의 라디칼 Rb를 포함하는 페닐이고, 여기서, Ra 및 하나의 라디칼 Rb는 페닐의 2개의 인접한 탄소원자에 결합되고, 5-원 또는 6-원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 당해 환은 페닐 환에 융합되고, 치환되지 않거나, 상기에 기재된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼을 포함할 수 있다. 포화되거나 불포화된 5-원 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환의 예는 안데닐, 인다닐, 나프틸, 테트랄린, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사지닐, 디하이드로벤족사지닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 테트라하이드로이소키놀리닐, 크로메닐, 크로마닐 등을 포함하고, 이들은 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 상기한 라디칼을 포함할 수 있다. 페닐 환에 융합된 포화되거나 불포화된 5-원 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 대한 바람직한 치환체는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알콕시로부터 선택된다.
라디칼 R1은 바람직하게는 C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-사이클로알킬메틸, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬메틸, 플루오르화된 C3-C4-알케닐, 포밀 또는 C1-C3-알킬카보닐, 특히 C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬, 보다 바람직하게는, n-프로필, 플루오르화된 선형 C2-C3-알킬 또는 1-프로펜-3-일, 특히 n-프로필 또는 1-프로펜-3-일이다.
바람직하게는, 잔기 E는 N-R3이고, 여기서, R3은 상기한 바와 같다. R3은 특히 H 또는 메틸, 가장 바람직하게는 H이다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태는 R1a가 수소이고, R2 및 R2a가 상기한 의미를 갖는 화합물에 관한 것이다. 특히 R2 및/또는 R2a는 또한 수소이다. R2 또는 R2a는 수소가 아니고, 라디칼 R2(또는 R2a) 및 NR1R1a는 시스- 또는 트랜스로 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R1a 및 R2 또는 R1a 및 R2a가 함께 잔기 (CH2)n를 형성하고, 여기서, n이 상기한 바와 같고, 특히 2 또는 3인 화합물에 관한 것이다. 이에 따라, 융합된 환은 형성되고, 트랜스-융합 또는 시스-융합될 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R1a가 C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬, 특히 n-프로필, 플루오르화된 선형 C2-C3-알킬 또는 1-프로펜-3-일, 보다 특히 프로필 또는 1-프로펜-3-일인 화합물에 관한 것이다. 이러한 양태에서, R2 및 R2a는 상기한 의미를 갖는다. 특히 R2 및/또는 R2a는 또한 수소이다. R2 또는 R2a는 수소가 아니고, 라디칼 R2(또는 R2a) 및 NR1R1a는 시스- 또는 트랜스로 배치될 수 있다. 라디칼 NR1R1a를 포함하는 비사이클릭 코어의 탄소원자는 (R) 또는 (S) 배치일 수 있다.
본 발명의 하나의 양태는 X가 CH인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 양태에서, Y는 바람직하게는 -CH=N-, -CH=CH- 또는 -N=CH-, 특히 -CH=CH-이다. 특히 이러한 양태는 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 산 부가 염에 관한 것이다.
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Figure 112007035511668-PCT00004
Figure 112007035511668-PCT00005
상기 화학식 Ia, Ib 및 Ic에서,
R1, R1a, R2, R2a, R3, E 및 Ar은 상기한 의미를 갖는다.
R1, R1a, R2, R2a, R3, E 및 Ar에 대한 바람직한 기재는 자연스럽게 화학식 Ia, Ib 및 Ic에 적용된다.
화합물 Ia, Ib 및 Ic의 바람직한 양태는 R2 및 R2a가 수소인 화합물이다. 이들 화합물은 또한 화합물 Iaa, Iba 및 Ica에 관한 것이다.
화학식 Ia의 다른 바람직한 양태는 R2a가 수소이고, R1a가 R2와 함께 1,3-프로 판디일을 형성하는 것이다. 이들 화합물은 또한 화합물 Iab로 언급된다.
화학식 Ia의 추가의 바람직한 양태는 여기서, R2가 수소이고, R1a가 R2a와 함께 1,3-프로판디일을 형성하는 것이다. 이들 화합물은 또한 화합물 Iac로 언급된다.
화학식 Iaa 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염이 가장 바람직하다. 화학식 Iaa에서, Ar은 바람직하게는 라디칼 Ra를 페닐 환의 4-위치에 포함하는 페닐이다. 이중에서, 화학식 Iaa는 Ra가 상기한 라디칼 Ra'인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 Iaa는 Ar이 라디칼 Ra를 4-위치에 포함하고, 라디칼 Ra이 CHF2, CH2F, OCHF2 및 OCH2F로부터 선택되고, 바람직하게는 OCHF2인 페닐인 것이 바람직하다. 화학식 Iaa에서, R1은 바람직하게는, C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-사이클로알킬메틸, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬메틸, 플루오르화된 C3-C4-알케닐, 포밀 또는 C1-C3-알킬카보닐, 특히 C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬, 보다 바람직하게는, n-프로필, 플루오르화된 선형 C2-C3-알킬 또는 1-프로펜-3-일, 특히 n-프로필 또는 1-프로펜-3-일이다. 화 학식 Iaa의 매우 바람직한 예는 R1이 n-프로필이고, Ar이 4-디플루오로메톡시페닐인 화합물 Iaa이다. 따라서, 본 발명의 보다 바람직한 양태는 R1이 n-프로필이고, Ar이 4-디플루오로메톡시페닐인 화학식 Iaa의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염에 관한 것이고, 순수한 S- 및 R-입체이성체 및 S- 및 R-입체이성체의 혼합물을 포함한다.
화합물 Ia, Ib 및 Ic 및 또한 화학식 Iaa, Iba 및 Ica에서, 라디칼 R1R1aN에 결합된 탄소원자는 S- 또는 R 배치일 수 있다. 본 발명은 순수한 S- 및 R-입체이성체 및 S- 및 R-입체이성체의 혼합물을 포함한다.
바람직한 화학식 Iaa, Iab, Iac, Iba 및 Ica의 예는 다음 표 A-1, A-2, A-3, A-4 및 A-5에 기재되어 있다.
표 A-1: 순수한 S-이성체, 순수한 R-이성체 및 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 Iaa의 화합물, 여기서, R1a는 H 및 Ar이고, R1은 표 A의 첫째줄에 기재된 의미를 갖는다.
표 A-2: 순수한 S-이성체, 순수한 R-이성체 및 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 Iba의 화합물, 여기서, R1a는 H 및 Ar이고, R1은 표 A의 첫째줄에 기재된 의미를 갖는다.
표 A-3: 순수한 S-이성체, 순수한 R-이성체 및 라세미 혼합물을 포함하는 화 학식 Ica의 화합물, 여기서, R1a는 H 및 Ar이고, R1은 표 A의 첫째줄에 기재된 의미를 갖는다.
표 A-4:
화학식 Iab의 화합물, 여기서, Ar 및 R1은 표 A의 첫째줄에 기재된 의미를 갖고, 여기서, R2 및 NR1R2는 서로 트랜스이고, 순수한 S/R-이성체, 순수한 R/S-이성체 및 라세미 혼합물을 포함한다.
표 A-5:
화학식 Iab의 화합물, 여기서, Ar 및 R1은 표 A의 첫째줄에 기재된 의미를 갖고, 여기서, R2a 및 NR1R2는 서로 트랜스이고, 순수한 S/R-이성체, 순수한 R/S-이성체 및 라세미 혼합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 X가 N인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 양태에서, Y는 바람직하게는, S, -CH=N- 또는 -CH=CH-, 특히 S 또는 -CH=N-이다. 특히 이러한 양태는 화학식 Ic 및 Id의 화합물에 관한 것이다.
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Figure 112007035511668-PCT00007
상기 화학식 Id 및 Ie에서,
R1, R1a, R2, R2a, R3, E 및 Ar은 상기한 의미를 갖는다.
R1, R1a, R2, R2a, R3, E 및 Ar은 바람직하게는 자연스럽게 화학식 Id 및 Ie에 적용된다. 화합물 Id 및 Ie의 바람직한 양태는 R2 및 R2a가 수소인 화합물이다. 이들 화합물은 또한 화합물 Ida 및 Iea에 관한 것이다.
바람직한 화합물 Ida 및 Iea의 예는 다음 표 A-6 및 A-7에 기재되어 있다.
표 A-6:
화학식 Iaa의 화합물, 여기서, Ar 및 R1은 표 A의 첫째줄에 기재된 의미를 갖고, 순수한 S-이성체, 순수한 R-이성체 및 라세미 혼합물을 포함한다.
표 A-7:
화학식 Iba의 화합물, 여기서, Ar 및 R1은 표 A의 첫째줄에 기재된 의미를 갖고, 순수한 S-이성체, 순수한 R-이성체 및 라세미 혼합물을 포함한다.
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E가 NH이고, R1a가 수소인 화학식 I의 화합물을 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 도입부에 인용된 국제 특허 공보에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 화합물 I의 바람직한 제조방법은 반응식 1에 기재되어 있다:
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반응식 1에서, R1, R2, R2a, A, X, Y 및 Ar은 상기한 의미를 갖는다. Hal은 할로겐, 특히 브롬 또는 요오드이다. R은 C1-C3-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C3-알킬카보닐이거나, 또한 아미노-보호 그룹 PG, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐일 수 있다. 적합한 보호 그룹은 문헌[참조: P. Kocienski, Protecting Group, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6]에 기재되어 있다.
반응식 1의 단계 a)에서 화학식 II의 화합물의 아미노 그룹을 임의로 플루오르화된 C2-C4-아실 할라이드와 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하고, 여기서, R은 임의로 플루오르화된 C1-C3-알킬카보닐이다. 아실화는 표준 방법으로 성취될 수 있다[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373 (acylation) and p. 1099 f. 및 Synth. Commun. 1986, 16, p. 267]. 또한, 아미노 그룹을 표준 방법으로 통상적인 아미노-보호 그룹 PG으로 보호할 수 있고, 예를 들면, II를 피발로일 무수물과 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 반응 조건에서 반응시킬 수 있다[문헌: P. Kocienski, Protecting Group, loc. cit.].
반응식 2 중 단계 b)에 기재된 반응을 방향족 라디칼의 질화에 통상적인 반응 조건하에 수행한다[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, pp 468-470 및 본원에 기재된 문헌].
단계 c)에서, IV에서 니트로 그룹을 V에서 NH2 그룹으로 환원시킨다. 후속적으로, 단계 c)에서, NH2 그룹을 -NR3'H 그룹으로 변환시킬 수 있고, 여기서, R3'는 R3에 기재된 수소와 상이한 의미를 갖는다. 단계 c)에서 요구되는 반응 조건은 문헌에 기재된 방향족 니트로 그룹을 환원시키기 위한 통상적인 조건에 상응한다[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183 및 참조로 인용된 문헌]. 환원은, 예를 들면, 니트로 화합물 IV을 금속, 예를 들면, 철, 아연 또는 주석과 산성 반응 조건하에서, 즉 초기(nascent) 수소를 사용하거나 착체 하이드라이드, 예를 들면, 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여, 바람직하게는, 니켈 또는 코발트의 전이 금속 화합물, 예를 들면, NiCl2(P(페닐)3)2, 또는 CoCl2의 존재하에[참조: Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480], 또는 NaBH2S3[참조: Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990]을 사용하여 반응시켜 수행하고, 이러한 환원은 상기한 시약에 좌우되어 물질 중에서 또는 용매 중에서 또는 희석제 중에서 수행할 수 있다. 대안적으로, IV에서 V로의 환원은 수소와 전이 금속 촉매의 존재하에 수행할 수 있고, 예를 들면, 수소를 백금, 팔라듐, 니켈, 루테늄 또는 로듐계 촉매의 존재하에 사용한다. 촉매는 전이 금속을 전이 금속의 염 또는 옥사이드의 원소 형태 또는 착체 화합물 형태로 포함할 수 있고, 활성을 개질시킬 목적으로, 통상적인 공리간드, 예를 들면, 유기 포스핀 화합물, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리사이클로헥실포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀 또는 포스파이트를 사용할 수 있다. 촉매를 촉매 금속으로서 계산하여 화합물 IV 1mol 당 0.001 내지 1mol의 양으로 통상적으로 사용한다. 바람직한 변형에서, 환원은 염화주석(II)을 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688]에 기재된 방법과 유사하게 사용하여 수행한다. IV와 염화주석(II)과의 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 바람직하게는, 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올에서 수행된다.
이에 따라 수득한 화합물 V는 아릴클로로설포닐클로라이드 Cl-SO2-Ar와, 바람직하게는, 염기의 존재하에 당해 기술분야의 표준 방법에 따라 반응시켜 화합물 VI를 수득한다. 반응식 1 단계 d)에 기재된 반응을 아릴설폰아미드 화합물 또는 아릴설포산 에스테르 각각을 제조하기 위한 통상적인 반응 조건하에 수행한다[참 조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444 및 본원에 기재된 문헌, European Journal of Medicinal Chemistry (1977), 12(1), 81-66, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 and Synthesis 2000 (1), pp. 103-108]. 반응을 통상적으로 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 할로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 지방족 또는 지환족 탄화수소, 예를 들면, 펜탄, 헥산 또는 사이클로헥산, 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 자일렌, 쿠멘 등 중에서, 또는 상기한 용매의 혼합물 중에서 수행한다. V와 Cl-SO2-Ar과의 반응은 통상적으로 보조 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 및 유기 염기, 예를 들면, 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 또는 피리딘 화합물, 예를 들면, 피리딘, 루티딘 등이다. 후자의 화합물은 용매로서 동시에 사용할 수 있다. 보조 염기는 통상적으로 아민 화합물 V를 기준으로 적어도 등몰 양으로 사용된다.
화학식 V의 아미노 화합물은 또한 VIIa를, 비스(트리알킬실릴)아민의 알칼리금속 염, 예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시키고 후속적으로 가수분해하여, 상응하는 브롬 화합물 VIIa로부터 제조할 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매의 예는 임의로 트리(치환된)포스핀, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀 또는 트리톨릴포스핀, 트리(사이클로)알킬포스핀, 예를 들면, 트리스-n-부틸포스핀, 트리스(3급-부틸)포스핀 또는 트리스(사이클로헥실포스핀), 또는 PdCl2(dppf)의 존재하에 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)이다. VIIa와 알칼리금속-비스(트리알킬실릴)아미드의 반응을 부흐발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 커플링과 유사하게 수행하였다. 알칼리금속-비스(트리알킬실릴)아미드를 동일계내에서 상응하는 아민으로부터 강염기, 예를 들면, 알칼리금속 알콕사이드, 예를 들면, 칼륨 3급-부틸라트 또는 수소화알칼리금속 하이드라이드, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 등에 의해 생성할 수 있다. 가수분해를 수성 후처리(work-up)로 단순히 성취한다.
R이 임의로 플루오르화된 C1-C3-알킬카보닐인 경우, 이들 화합물 중 카보닐 그룹은 CH2-잔기로 디보란, 보란-디메틸설파이드 또는 수소화알루미늄리튬을 사용하여 환원시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있고, 여기서, R은 CH2-(임의로 플루오르화된 C1-C3-알킬)이다[참조: J. Hetrocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525]. 카보닐 그룹을 또한 플루오르화제와 반응시켜 화합물 I을 수득할 수 있고, 여기서, R1 1,1-디플루오로알킬이다.
R이 보호 그룹인 경우, 이 그룹을 표준 방법으로 분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있고, 여기서, R1 및 R1a 둘 다는 수소이다. 이어서, 이 화합물을 공지된 방법으로 알킬화의 관점에서 화합물 R1-L과 반응시킬 수 있다. 이 화합물에서, R1은 C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C4-알케닐이고, L은 친핵성 치환가능 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 트리플루오로아세테이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 알킬 설페이트 등이다. 알킬화에 요구되는 반응 조건은 문헌에 기재되어 있다[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 and also 2002, 12(5), pp. 1917-1919].
라디칼 R1로서 C2-C4-알킬 또는 플루오르화된 C2-C4-알킬의 화학식 I의 화합물로의 도입(여기서, R1 및 R1a 둘 다는 수소이다)은 또한 환원적 아민화의 관점에서, I[R1 = R1a = H]을 적합한 케톤 또는 알데히드과 환원제의 존재하에, 예를 들면, 수소화붕소, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 성취할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 환원적 아민화에 요구되는 반응 조건에 익숙하다[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 and 12(7) pp. 1269-1273].
당해 기술분야의 숙련가들은 화합물 I(여기서, R1은 알케닐이다)를 수소화 또는 불화수소의 첨가 또는 적합한 플루오르화제, 예를 들면, XeF2 또는 CoF3로 플 루오르화시켜 화합물(여기서, R1은 알킬 또는 플루오르화된 알킬이다)로 변환시킬 수 있다는 것은 인지하고 있다.
당해 기술분야의 숙련가들은 수소와 상이한 라디칼 R3을 반응식 I의 화합물 I에서 또는 통상적인 알킬화에 의한 합성의 초기 단계에서 도입될 수 있다는 것을 인지하고 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, E는 N-R3이다)은 또한 반응식 2에 기재된 합성 경로로 수득할 수 있다.
Figure 112007035511668-PCT00049
반응식 2에서, R'는 아미노-보호 그룹이거나, R1a에 기재된 의미 중 하나를 갖고, 단, R'는 수소와 상이하고. R2, R2a, R3, A, X, Y 및 Ar은 상기한 의미를 갖는다.
반응식 2의 단계 a)에서, 라디칼 R1을 반응식 1에 기재된 바와 같이 아실화 에 의해 또는 알킬화에 의해 화합물 VII로 도입한다.
반응식 2의 단계 b)에서, 화합물 VIII를 아릴설포닐아미드 Ar-SO2-NH2 또는 이의 리튬 염과 팔라듐(0) 화합물, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)의 존재하에 트리(치환된)포스핀, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀 또는 트리톨릴포스핀, 트리(사이클로)알킬포스핀, 예를 들면, 트리스-n-부틸포스핀, 트리스(3급-부틸)포스핀 또는 트리스(사이클로헥실포스핀)의 존재하에, 바람직하게는, 염기의 존재하에, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에 문헌[참조: J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276]에 기재되고 하기한 바와 같이 반응시킨다.
R'가 아미노-보호 그룹인 경우, R'는 표준 방법으로 분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다(여기서, R1a는 수소이다)(단계 c).
당해 기술분야의 숙련가들은 반응식 2의 화합물 I의 라디칼 R1이 추가로 반응식 1에 기재된 바와 같이 변형될 수 있다는 것을 인지하고 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, R1a 및 R2는 함께 (CH2)n이고, n은 2 또는 3이다)을 반응식 1에 기재된 방법과 유사하게 화학식 IX의 화합물로부터 출발하여 반응식 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007035511668-PCT00050
반응식 3에서, R2a, n, A, X, Y 및 Ar은 상기한 의미를 갖고, R은 라디칼 R1 또는 아미노 보호 그룹이다. 특히 R1은 C1-C3-알킬카보닐이다. 단계 a)에서, 라디칼 R1을 화합물 X에 반응식 1의 단계 e)에 기재된 방법에 상응하는 방법에 의해 도입한다. 화합물 XI를 아미노 화합물 XII로 반응식 1의 단계 b 및 c에 기재된 질화/환원 순서로 전환시킨다. 반응식 3의 단계 c)를 반응식 1의 단계 d에 기재된 방법과 유사하게 수행할 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들은 반응식 3의 화합물 I을 추가로 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응시킬 수 있다는 것을 인지하고 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 화합물(여기서, R1a 및 R2a는 함께 (CH2)n이다)을 유사한 방법으로 제조할 수 있다는 것을 추가로 인지하고 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, X는 CH이고, Y는 N=CH이고, E는 NR3이다)을 반응 식 4에 기재된 합성 방법에 의해 수득할 수 있다.
Figure 112007035511668-PCT00051
사이클로헥스-2-에논(XIII)(또는 상응하는 피라논(A=O) 또는 티아논(A=S))에서 출발하여, 질산비스무트의 존재하에 카바메이트 RxO-C(O)-NH2의 선택적인 미카엘(Michael) 부가 반응으로 필수적인 β-아미노 케톤(XIV)(단계 a)을 생성한다[참조: J. Org. Chem. 2003, 68, 2109-2114]). 단계 b)에서, 화합물 XIV를 디니트로피리돈과 토다(Tohda) 반응시켜 아자비사이클릭 니트로 유도체 XV를 수득한다(단계 c)[참조: Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2820-2827; J. Med. Chem. 1996, 39, 2844-2851; Synth. Commun. 2001, 31, 787-797; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 529-532]. 이로서 5- 및 7-아미노 이성체의 혼합물을 생성시키고, 이를 아미노 또는 설폰아미드 생성물로서 분리할 수 있다. 이어서, 혼합물을 반응식 2의 단계 b에 기재된 방법으로, 예를 들면, 염화주석을 통해, 또는 촉매적 수소화(예를 들면, Pd-C/H2)로 아민으로 환원시키고, 후속적으로 적합한 설포닐 클로라이드과 반 응식 1의 단계 b)에 따라 반응시켜 목적하는 설폰아미드로 변환시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득할 수 있다. 아민 XVI를 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산의 존재하에 카바메이트를 분해시키거나, 목적하는 N-알킬 유도체로 알킬화, 아실화/환원 또는 환원적 아민화로 반응식 1에 기재한 바와 같이 변환시켜 생성시킬 수 있다.
화학식 II, VII 및 X의 화합물은 공지되어 있고, 또는 이들은, VII의 경우, 후속적인 상응하는 아민의 후속적인 아미노-보호 및 브롬화에 의해 제조할 수 있다. 화합물 X의 제조는 문헌[참조: Organic Process Research and Development 7(6)(2003) 904-912]에 기재된 방법으로 성취할 수 있다.
화합물 V(여기서, R은 알킬카보닐이고, A는 CH2이고, X는 N이고, Y는 S이다)를 다음 반응식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007035511668-PCT00052
화합물 V(여기서, R은 아미노보호 그룹 PG이고, A는 CH2이고, X는 N이고, Y는 CH=N이다)를 다음 반응식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007035511668-PCT00053
화학식 I의 화합물(여기서, E는 CR6R7이다)을 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112007035511668-PCT00054
반응식 5에서, R1, R2, R2a, R6, R7, Ar, A, X 및 Y는 상기한 의미를 갖는다. R'는 라디칼 R1a 또는 보호 그룹이다. 반응식 5에 따라서, 화합물 XVIII를 단계 b)에서 머캅토 화합물 HS-Ar과 염기의 존재하에, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 나트륨 알콕사이드 또는 이의 알칼리 금속 염의 존재하에 반응시켜 티오에테르 화합물 XIX를 수득할 수 있다. 화합물 중 티오에테르 잔기를 설폰 잔기로, 예를 들면, 오존으로 산화시킨다(단계 b). R'가 보호 그룹인 경우, R'를 분해시켜 화합물 I을 수득할 수 있다(여기서, R1a는 H이다). 당해 기술분야의 숙련가들은 반응식 1에 기재된 바와 같이 추가로 전환될 수 있다는 것을 인지하고 있다.
당해 기술분야의 숙련가들은 화학식 I의 화합물을 또한 구조적으로 유사한 화합물로부터 기능적 그룹 상호변환시켜 수득할 수 있다는 것을 용이하게 인지하고 있다. 특히 N-결합된 라디칼 Ra를 상응하는 할로겐 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물로 도입할 수 있다. 즉, Ra 대신에 할로겐 원자, 특히 브롬 또는 요오드 원자인 화학식 I의 화합물을 1급 또는 2급 아민과 염기의 존재하에, 바람직하게는, 또한 팔라듐 촉매의 존재하에 부흐발트-하르트빅 반응 조건에서 반응시킨다.
달리 나타내지 않는 한, 상기한 반응을 일반적으로 용매중에서 실온 내지 사용되는 용매의 비점의 온도에서 수행한다. 대안적으로, 반응에 요구되는 활성 에너지는 반응 혼합물로 전이 금속에 의해 촉매된 반응의 경우 값으로 증명되는 마이크로파를 사용하여 도입될 수 있다[마이크로파를 사용하는 반응에 대한 참조: Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. 및 "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002].
설포닐클로라이드 Cl-SO2-Ar는 시판되거나, 표준 합성 방법으로 제조할 수 있다. 플루오르화된 라디칼 Ra를 포함하는 설포닐클로라이드를 상이한 합성 경로에 의해, 예를 들면, 적합한 하이드록시 또는 옥소 전구체(예를 들면, 화합물 Cl-SO2-Ar, 하이드록시 또는 옥소치환된 라디칼를 포함함)를 플루오르화시약, 예를 들면, DAST(디에틸아미노황트리플루오라이드), 모르폴린-DAST, 데옥소-플루오로(비스(2-메톡시에틸)아미노황트리플루오라이드), 이시카와(Ishikawa) 시약(N,N-디에틸-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)아민과 반응시켜 제조할 수 있다[참조: Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377]. 보다 통상적으로, 클로로설포닐 그 룹이 아닌 하이드록시 치환된 라디칼을 포함하는 방향족 화합물의 하이드록시 그룹을 이탈 그룹으로 변형시키고, 이어서 플루오라이드 이온으로 치환시킨다[참조: J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21]. 클로로설폰산와의 후속적인 직접 클로로설포닐화[참조: Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406] 또는 설포닐클로라이드로, 예를 들면, 클로로설폰산, 오염화인[참조: Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828] 등을 사용하여 변형시키는 설폰산 유도체를 먼저 제조하는 2단계 반응으로 목적하는 설포닐클로라이드를 수득한다[참조: Tetrahedron Letters, 1991, 33,50 7787-7788]. 설포닐클로라이드를 또한 적합한 아민 전구체 Ar-NH2를 아질산나트륨을 산성 조건하에 디아조화시키고, 이산화황과 아세트산 중에 반응시키고(반응식 (iii))[참조: J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26]; 적합한 헤테로아릴-티올 HS-Ar 또는 헤테로아릴-벤질-티오에스테르 C6H5-CH2-S-Ar을 염소로 산화시켜[참조; Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92] 직접적으로 상응하는 설포닐 클로라이드를 제조할 수 있다. 추가로 당해 기술분야에 공지되어 있거나, 표준 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 머캅토-피리미딘 또는 피리미디닐-벤질티오에테르 전구체를 문헌에 따라 제조할 수 있다[참조: Chemische Berichte, 1960, 1208-11; Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671; Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7; Tetrahedron, 2002, 58, 887-890; Synthesis, 1983, 641-645].
다음 반응식 6 내지 8에서, 몇몇의 경로는 플루오르화된 프로필 라디칼을 포함하는 벤젠설포닐 클로라이드를 제조하는데 적합한 것으로 보여진다.
Figure 112007035511668-PCT00055
4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 중간체를 시판되는 2-페닐프로파노산으로부터 제조할 수 있다. 제1 단계 a)에서, 2-페닐프로판산을 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)로 산 촉매(예: HCl , SO2Cl2)하에서 에스테르화하여 알킬 에스테르로 변환시킬 수 있다. 에스테르를 상응하는 2-페닐 프로판알로 환원제, 예를 들면, DIBAL(디이소부틸알루미늄 하이드라이드)에 의해 환원시킬 수 있다. 알데히드를 적합한 플루오로화 시약, 예를 들면, DAST(디에틸아미노황트리플루오라이드), 모르폴린-DAST, 데옥소-플루오로(비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드), 이시카와(Ishikawa) 시약(N,N-디에틸-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)아민과 반응시켜 1,1-디플루오로-2-프로필 유도체로 변환시킨다[참조: Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377](단계 b). 이에 따라 수득한 1,1-디플루오로-2-페닐프로판을 클로로설폰산에 의한 직접 클로로설포닐화[참조: Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406](단계 c) 또는 먼저 설폰산 유도체를 제조하고(단계 d), 이후에 예를 들면, 클로로설폰산, 오염화인과 반응시켜 설포닐클로라이드로 변환시키는(단계 e) 2단계로 4-(1,1-디플루오로-2-프로필)벤젠설포닐 클로라이드로 변환시킬 수 있고[참조: Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828]; 적합한 아민 전구체를 아질산나트륨과 산성 조건하에 디아조화하고, 이산화황과 아세트산 중에 반응시키고[참조: J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26]; 적합한 헤테로아릴-티올 또는 헤테로아릴-벤질-티오에테르를 염소로 산성화하여[참조: Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92] 직접적으로 상응하는 설포닐 클로라이드를 제조할 수 있다.
반응식 6의 합성은 또한 (R)-2-페닐프로판산 및 (S)-2-페닐프로판산 각각을 사용하여 상응하는 키랄 4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 수득하는데 사용할 수 있다.
Figure 112007035511668-PCT00056
4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 중간체를 시판되는 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에타논으로부터 반응식 7의 합성 경로로 제조할 수 있다. 케톤을 적합한 일리드, 예를 들면, 메틸렌-트리페닐포스판(메틸트리페닐포 스포늄 할라이드 및 적합한 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 3급-부톡사이드의 반응으로 제조됨)를 사용하는 위티크(Wittig) 반응으로 또는 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 반응으로 또는 케톤을 적합한 포스포네이트, 예를 들면, 디에틸 메틸포스포네이트 및 적합한 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 반응시켜 3,3,3-트리플루오로-2-페닐프로펜으로 변환시킬 수 있다. 이에 따라 수득한 3,3,3-트리플루오로-2-페닐프로펜을 촉매적 수소화(예: Pd-C)로 포화된 알칸으로 환원시키고, 이후에 설포닐 클로라이드로 반응식 6에 기재된 방법에 따라 변환시킬 수 있다.
반응식 7의 합성을 또한 알켄 수소화를 위해 키랄 촉매를 사용하여 상응하는 키랄 4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 제조하여 수행할 수 있다.
Figure 112007035511668-PCT00057
4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 또한 시판되는 1-페닐-에타논으로부터 반응식 8에 기재된 4단계 방법에 의해 제조할 수 있다. 케톤을 트리플루오로메틸 하이드록실 중간체로 트리메틸-트리플루오로메틸-실란과 반응시켜 전환시키고[참조: Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856; Journal of fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246], 이어서 트리플루오로메틸 브로마이드로 전환시킬 수 있다[참조: Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4]. 이어서, 촉매적 수소화에 의한 탈할로겐화(예: Pd-C)를 설포닐 클로라이드로 상기한 방법으로 전환시킬 수 있다.
사용될 수 있는 용매의 예는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디메톡시에탄, 및 아세토니트릴, 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔 및 자일렌, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 할로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리글로로메탄 및 디클로로에탄, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 및 메틸 부티레이트, 카복실산, 예를 들면, 아세트산 또는 프로피온산, 및 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올 및 3급-부탄올이다.
목적하는 경우, 반응에서 방출된 양자를 중성화하기 위해 염기가 존재할 수 있다. 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 및 또한 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를 들면, 수소화나트륨, 및 또한 유기금속 화합물, 예를 들면, 부틸리튬 화합물 또는 알킬마그네슘 화합물, 또는 유기 질소 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘이다. 후자의 화합물은 용매로서 동시에 사용할 수 있다.
조 생성물을 통상적인 방법, 예를 들면, 여과, 용매 증류 또는 반응 혼합물 로부터의 추출 등으로 분리된다. 수득한 화합물을 통상적인 방법, 예를 들면, 용매로부터 재결정화, 크로마토그래피 또는 산 부가 염으로의 전환으로 정제할 수 있다.
산 부가 염은 유리 염기를 상응하는 산과 함께 적합한 경우, 유기 용매, 예를 들면, 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올, 에테르, 예를 들면, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 또는 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 중 용액에서 혼합하여 통상적인 방법으로 제조하였다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 놀랍게도 다른 수용체, 예를 들면, D1 수용체, D4 수용체, α1-아드레날린 및/또는 α2-아드레날린 수용체, 무스카린 수용체, 히스타민 수용체, 아편제제 수용체 및 특히, 도파민 D2 수용체에 대한 낮은 친화성 때문에 D2 수용체 길항제인 전형적인 신경이완제 보다 부작용이 적게 발생되는 고도의 선택적인 도파민 D3 수용체 리간드이다. 본 발명의 화합물은 부분 작용 활성을 포함하는 도파민 D3 수용체 작용제 또는 부분 길항 활성을 포함하는 도파민 D3 수용체 길항제일 수 있다.
D3 수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 높은 친화성은 일반적으로 50nM(nmol/l) 미만, 바람직하게는, 10nM 미만, 특히 5nM 미만인 매우 낮은 시험과 내 수용체 결합 상수(Ki(D3) 값)에서 반영된다. [125I]-요오도설프라이드(iodosulpride)의 치환은, 예를 들면, D3 수용체의 결합 친화도를 결정하는 수용체 결합 연구에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 선택도, 즉 수용체 결합 상수의 비 Ki(D2)/Ki(D3)는 일반적으로 50 이상, 바람직하게는, 100 이상, 보다 바람직하게는 150 이상이다. [3H]SCH23390, [125I] 요오도설프라이드 또는 [125I] 스피페론의 치환은, 예를 들면, D1, D2 및 D4 수용체의 수용체 결합 연구를 수행하기 위해 사용될 수 있다.
이의 결합 프로파일 때문에, 화합물은 도파민 D3 수용체 리간드에 응답하는 질환(또는 도파민 D3 수용체 리간드 각각으로 치료되는 질환)의 치료에 사용될 수 있다. 즉, 이들은 도파민 D3 수용체에 영향을 미치는(조절하는) 작용은 임상적 상황의 개선 또는 치료될 질환의 개선을 야기하여 의학적 질환 또는 질병의 치료에 효과적이다. 이러한 질환의 예는 중추신경계 질환 또는 질병이다.
중추신경계 질환 및 질병은 척수 및 특히 뇌에 영향을 미치는 질환인 것으로 이해된다. 본 발명의 의미내에서, 용어 "질환"은 일반적으로 병리학적 상태 또는 기능으로 언급되고, 특히 징후, 증후군 및/또는 기능장애의 형태로 나타날 수 있는 교란 및/또는 이상을 나타낸다. 본 발명에 따른 치료는 개별적인 질환, 즉 이상 또는 병리학적 상태에 지시될 수 있고 또한, 서로 원인이 되어 연결될 수 있는 수 개의 이상은 패턴으로 결합된 형태, 즉 본 발명에 따라 치료될 수 있는 증후군일 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 질환은 특히 정신병 및 신경계 장애이다. 이들 장애는 특히 증상 장애를 포함하는 유기 장애, 예를 들면, 급성 외인성 반응형의 정신병 또는 유기 또는 외인성 원인의 부수적 정신병, 예를 들면, 대사장애, 감염 및 내분비병증과 관련된 정신병; 내인 정신병, 예를 들면, 정신분열병 및 분열형 및 망상 장애; 정동 장애, 예를 들면, 우울증, 조병 및/또는 조병-우울 상태; 및 또한 상기한 장애의 혼합 형태; 신경증 및 신체형장애 및 또한 스트레스 관련 장애; 해리 장애, 예를 들면, 의식손실, 의식혼탁, 이중의식 및 인격 장애; 집중력 및 각성/수면 행동 장애, 예를 들면, 아동 및 유아에서 시작되는 행동 장애 및 감정 장애, 예를 들면, 아동 과다활동, 지능 결핍, 특히 집중력 장애(집중력 결핍 장애), 기억 장애 및 인지 장애, 예를 들면, 학습 및 기억 부전(인지 기능 부전), 치매, 기면증 및 수면 장애, 예를 들면, 안절부절 하지 증후군; 발달 장애; 불안 상태, 섬망; 성생활 장애, 예를 들면, 남성발기부전; 식이 장애, 예를 들면, 식욕부진 또는 병적과식; 중독; 및 다른 비특이 정신병 장애를 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 장애는 또한 파킨슨(Parkinson) 질환 및 간질 및, 특히, 이에 연관된 정동 장애를 포함한다.
중독 질환은 정신작용 물질, 예를 들면, 약제 또는 마취약의 남용에 의한 정신 장애 및 행동 장애, 및 또한 다른 중독 질환, 예를 들면, 도박중독(그외 분리되지 않는 충동 조절 장애)을 포함한다. 중독 물질의 예는 아편유사제(예: 모르핀, 헤로인 및 코데인), 코카인; 니코틴; 알콜; GABA 클로라이드 채널 착체, 진정제, 수면제 및 신경안정제와 상호작용하는 물질, 예를 들면, 벤조디아제핀; LSD; 카나비노이드; 정신운동성 자극제, 예를 들면, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸암페타민(엑스타시); 암페타민 및 암페타민-유사 물질 예를 들면, 메틸페니데이트 및 카페인을 포함하는 다른 자극제이다. 특히 고려되는 중독 물질은 아편유사제, 코카인, 암페타민 또는 암페타민-유사 물질, 니코틴 및 알콜이다.
중독 질환의 치료에 대해, 자체로 정신작용 효과를 갖지 않는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이 특히 바람직하다. 이들은 또한 랫트를 사용하는 시험에서 본 발명에 사용될 수 있는 화합물을 투여한 후 정신작용 물질, 예를 들면, 코카인의 자체 투여를 감소시킨다는 것을 관찰될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 본 발명의 화합물은 도파민 D3 수용체의 예외적 활성을 적어도 부분적으로 야기할 수 있는 질환을 치료하기에 적합하다.
본 발명의 또다른 양태에 따라, 치료는 특히 적절한 의학 치료의 관점에서 바람직하게는 외인성 투여되는 결합 파트너(리간드)의 도파민 D3 수용체로의 결합에 의해 영향을 받을 수 있는 질환에 지시된다.
본 발명의 화합물로 치료되는 질환은 종종 진행되는 발달을 특징으로 한다. 즉, 상기한 상태는 시간에 따라 변화되고; 일반적으로, 중증도는 증가하고, 상태는 서로 가능한 병합될 수 있거나, 다른 상태는 이미 존재하는 상태에 부가되어 나타날 수 있다.
본 발명의 화합물은 중추신경계의 질환, 특히, 상기한 상태에 연관되는 다수의 징후, 증후군 및/또는 기능장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 징후, 증후군 및/또는 기능장애는, 예를 들면, 현실 혼란관계, 통찰 및 통상적인 사회적 평균에 맞는 능력의 부족 또는 생활, 온도 변화, 개별적 구동 변화, 예를 들면, 배고픔, 수면, 갈증 등 및 기분의 변화로 발생되는 손상, 관찰 및 결합 장애, 인격 변화, 특히 감정 불안정성, 환각, 자아-장애, 산란, 양가감정, 자폐증, 이인증 및 거짓 자각, 망상, 챈팅 말하기(chanting speech), 공동운동증 결함, 좁은보폭 걸음걸이, 몸통 및 사지의 굽힘자세, 떨림, 안면 표현의 결핍, 단조로운 말하기, 우울증, 무감정, 방해된 자발성 및 결정성, 빈곤 관련 능력, 불안, 신경 초조, 말더듬이, 사회 공포, 공황장애, 의존과 관련된 금단 증후군, 마니폼(maniform) 증후군, 흥분 및 혼돈 상태, 불쾌감, 이상운동 증후군 및 안면 경련 장애, 예를 들면, 헌팅턴(Huntington) 무도병 및 질-드-라-뚜렛(Gilles-de-la-Tourette) 증후군, 어지럼 증후군, 예를 들면, 말초 위치, 회전 및 진동 어지럼, 우울병, 히스테리, 건강염려증 등을 포함한다.
본 발명의 의미에서, 치료는 또한 예방적 치료(예방), 특히 재발 예방 또는 위상 예방 뿐만 아니라, 급성 또는 만성 징후, 증후군 및/또는 기능장애의 치료를 포함한다. 치료는, 예를 들면, 증후군의 억제로 증상에 따라 지시될 수 있다. 단기간 동안 효과적이거나, 중기로 지시되거나, 예를 들면, 유지 요법의 범위내에서 장기간 치료될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 중추신경계 질환, 특히 정동장애; 신경성장애, 스트레스 장애 및 신체형장애 및 정신병, 특히, 정신분열병 및 우울증을 치료하기 위해 특히 적합하다. D3 수용체에 관한 고 선택도 때문에, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 신장기능장애, 특히 당뇨병에 의한 신장기능장애[참조: WO 00/67847] 및 특히, 당뇨병신장병증을 치료하는데 적합하다.
치료의 관점에서, 본 발명의 화합물의 용도는 방법에 관련된다. 이러한 방법에서, 약제학적 및 수의학적 수행에 따라 제조된 유효량의 하나 이상의 화합물을 치료되는 개체, 바람직하게는, 포유류, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축에 투여한다. 이러한 치료가 지시되고 수행되는 것은 개별적인 경우에 의존하고, 존재하는 징후, 증후군 및/또는 기능장애, 구체적인 징후, 증후군 및/또는 기능장애를 발달시키는 위험, 및 다른 요인을 고려하여 의학적 평가(진단)에 의존한다.
일반적으로, 치료는 단일 또는 반복적 매일 투여로 수행되고, 적합한 경우, 다른 활성 화합물 또는 활성 화합물-함유 제형과 함께 또는 교대로 투여하고, 바람직하게는, 약 0.1 내지 1000mg/체중kg으로 경구의 경우, 또는 약 0.1 내지 100mg/체중kg으로 비경구 투여의 경우 매일 치료될 개체에게 공급된다.
본 발명은 또한 개체, 바람직하게는, 포유 동물, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축을 치료하기 위한 하는 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 따라서, 리간드는 약제학적으로 허용되는 부형제를 본 발명의 하나 이상의 화합물과 함께, 및 적합한 경우, 다른 활성 화합물과 함께 포함하는 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은, 예를 들면, 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비내로 투여될 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예는 고체 의약 형태, 예를 들면, 산제, 과립제, 정제, 특히 피막정제, 로젠지제, 샤세이제, 케세이제, 당의정, 캡슐제, 예를 들면, 경지 젤라틴 캡슐제 및 연성 젤라틴 캡슐제, 좌제 또는 질 의약 형태, 반고체 의약 형태, 예를 들면, 연고, 크림, 하이드로겔, 페이스트 또는 고약 및 또한 액체 의약 형태, 예를 들면, 용제, 유화제, 특히 수중유 유화제, 현탁액, 예를 들면, 로션, 주사제 및 주입제, 안점적제 및 귀점적제이다. 이식되는 방출 장치를 또한 본 발명에 따른 억제제를 투여하는데 사용될 수 있다. 또한, 리포좀 또는 미세구체를 사용할 수 있다.
제형을 제조하는 경우, 본 발명의 화합물을 임의로 하나 이상의 부형제와 혼합하거나 희석시킨다. 부형제는 고체, 반고체 액체 물질일 수 있고, 비히클, 담체 또는 활성 화합물용 매질로서 사용된다.
적합한 부형제는 전문 의약 단행본에 기재되어 있다. 또한, 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상적인 보조 물질, 예를 들면, 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제; 항산화제; 항자극제; 킬레이트제; 피복 보조물; 유화 안정화제; 막 형성제; 겔 형성제; 냄새 차단제; 맛 교정제; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 안정화제; 중성화제; 확산 가속화제; 안료; 4급 암모니아 화합물; 리패팅제(refatting agents) 및 과패팅제(overfatting agents); 연고, 크림 또는 오일 원료; 실리콘 유도체; 분무 보조제; 안정화제; 멸균제; 좌제 염기; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 피복제; 추진제; 건조제; 오패시파이어(opacifiers); 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 광물 오일을 포함할 수 있다. 이에 관련된 제형은, 예를 들면, 문헌에 기재된 전문가 공지사항을 기초로 한다[참조: Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996].
다음 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 설명하기 위해 제공된다.
화합물을 400 MHz 또는 500 MHz NMR 장치(Bruker AVANCE) 형태로 d6-디메틸설록사이드 또는 d-클로로포름 중 양자-NMR을 통해 또는 C18-물질(전자분무-이온화(ESI) 방법)의 신속한 구배로 일반적으로 HPLC-MS로 기록되는 질량 분광계 또는 융점으로 특징을 나타내었다.
자기핵 공명 스펙트럼 특성(NMR)은 백만부(ppm)로 표현되는 화학적 이동(d)을 언급한다. 1H NMR 스펙트럼에서 이동 상대 면적은 분자에서 구체적인 기능 종류에 대한 수소원자의 수에 상응한다. 다중성으로 언급되는 이동의 특성은 단일(s), 광역 단일(s. br.), 이중(d), 광역 이중(d br.), 삼중(t), 광역 삼중(t br.), 사중(q), 오중(quint.) 및 다중(m)으로 나타내었다.
제조 예:
I. 중간체의 제조
a. 설포닐 클로라이드의 합성
a.1 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
a.1.1 톨루엔-4-설폰산(S)-2-페닐-프로필 에스테르
디클로로메탄 240ml 중 (S)-(-)-2-페닐-1-프로판올 20g의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 28g(146.8mmol)을 분획으로 가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 유기 상을 물 100ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 43g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00058
a.1.2 ((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠
톨루엔-4-설폰산(S)-2-페닐-프로필 에스테르 9.62g(33.13mmol)을 폴리에틸렌글리콜 400 80ml에 용해시켰다. 불화칼륨 9.62g(165.6mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하고, 추가로 2일 동안 55-70℃에서 교반하였다. 반응을 염화나트륨 포화수용액 150ml로 처리하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 15% 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 목적하는 제거 부산물 약 25%를 포함하는 생성물 2.85g을 분리하였다.
Figure 112007035511668-PCT00059
a.1.3 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠 3.5g(25.32mmol)을 디클로로메탄 80ml에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 20ml에 용해시킨 클로로설폰산 11.81g(101.31mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 디에틸 에테르 150ml를 잔사에 가하고, 물 150ml로 1회 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 n-헵탄-디클로로메탄(6:4)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 1.5g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00060
a.2 4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
a.2.1 톨루엔-4-설폰산(R)-2-페닐-프로필 에스테르
(R)-2-페닐-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고는 톨루엔-4-설폰산(S)-2-페닐-프로필 에스테르의 합성에 사용된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
a.2.2 ((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠
표제 화합물을 톨루엔-4-설폰산(R)-2-페닐-프로필 에스테르를 톨루엔-4-설폰산(S)-2-페닐-프로필 에스테르 대신에 사용하는 것을 제외하고는 상기 ((S)-2-플루 오로-1-메틸-에틸)-벤젠의 합성에서 기재한 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007035511668-PCT00061
a.2.3 4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠(9.4mmol) 1.3g을 디클로로메탄 50ml에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 10ml에 용해시킨 클로로설폰산 1.1g(9.4mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고, 디클로로메탄 40ml에 용해시킨 오염화인 2.15g의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르 100ml를 가하고, 혼합물을 물 150ml로 1회 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 n-헵탄-디클로로메탄(1:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 0.261g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00062
a.3 4-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
단계 a.3.1에서 2-페닐-1-프로판올로 출발하는 것을 제외하고는 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112007035511668-PCT00063
a.4 4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
a.4.1 (2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-벤젠
3-페닐글루타르산 4g(19.21mmol)을 디클로로메탄 350ml에 현탁시켰다. 실온에서, 이불화크세논(38.42mmol) 6.5g을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 상을 6% 탄산수소나트륨 수용액 975ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류하는 잔사를 욕 온도 123℃에서 21mm에서 증류시켜 4-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠 약 50%를 포함하는 표제 화합물 0.78g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00064
a.4.2 4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
클로로설폰산 5당량을 사용하는 것을 제외하고는 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로, 표제 화합물 0,12g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00065
a.5 4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
상기 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 합성에 사용된 방법으로 시판되는 (3,3,3-트리플루오로프로필)-벤젠으로부터 2.9g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00066
a.6 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
생성물을 시판되는 (2,2,2-트리플루오로에틸)-벤젠로부터 다음 방법으로 수득하였다[참조: J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26].
Figure 112007035511668-PCT00067
.
a.7 4-(3-플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
a.7.1 (3-플루오로프로필)-벤젠
디에틸아미노황트리플루오라이드 15.6g(DAST, 96.91mmol)을 디클로로메탄 18ml에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 3-페닐-1-프로판올 12g(88.1mmol)을 디클로로메탄 30ml에 용해시키고, 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 30ml를 가한 후, 빙수 100ml를 부었다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 욕 온도 106℃에서 20mm에서 증류하여 정제하여 표제 화합물 7.4g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00068
a.7.2 4-(3-플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
(3-플루오로-프로필)-벤젠 4.1g(29.67mmol)을 디클로로메탄 40ml에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 클로로설폰산 6.91g(59.34mmol)을 디클로로메탄 10ml에 용해시키고, 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고, 오염화인(32.63mmol) 6.8g의 용액에 가하고, 디클로로메탄 50ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5 내지 10℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르 150ml를 가하고, 빙수 150ml로 1회 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 n-헵탄-디클로로메탄(11:9)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 5.5g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00069
a.8 4-(2,2-디플루오로-사이클로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
2.07g을 (3-플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드의 합성에 사용된 방법으로 오염화인 1.1당량을 사용하는 것을 제외하고는 시판되는 (2,2-디플루오로사이클로프로필)-벤젠으로부터 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00070
a.9 3-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드
1-브로모-2-(트리플루오로-메톡시)벤젠 2.0g(8.3mmol)을 디클로로메탄 30ml에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 클로로설폰산 1.06g(9.13mmol)을 디클로로메탄 3ml에 용해시키고, 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄 중 클로로설폰산 추가의 5.5당량을 가하여 반응을 완료시켰다. 표준 후처리를 수행하고, n-헵탄-디클로로메탄(6:4)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물 2.19g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00071
a.10 4-(2-플루오로에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
a.10.1 (2-플루오로에틸)-벤젠
표제 화합물 6.8g을 시판되는 2-페닐-에탄올 의 합성에 사용된 방법으로 (3-플루오로프로필)-벤젠으로부터 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00072
a.10.2 4-(2-플루오로에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
3.55g을 4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 합성에 사용된 방법으로 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00073
a.11 5-프로필티오펜-2-설포닐 클로라이드
(3-플루오로-프로필)-벤젠설포닐 클로라이드의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로, 오염화인 단지 1당량을 사용하는 것으로 제외하고는, 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112007035511668-PCT00074
a.12 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐 클로라이드
a.12.1 1-메틸-4-페닐-1H-피라졸
2-페닐말론알데히드 1g(6.75mmol)을 에탄올 25ml에 용해시켰다. N-메틸-하이드라진 0.36ml(6.75mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반하고, 용매 감압하에 증발시켜 생성물 1.09g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00075
a.12.2 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐 클로라이드
1-메틸-4-페닐-1H-피라졸(3.16mmol) 0.5g을 디클로로메탄 20ml에 용해시켰다. 0℃에서, 클로로설폰산 0.232ml를 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 얼음 냉각하에 교반하였다. 추가로 클로로설폰산 0.7ml를 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 90분 동안 50℃에서 교반하였다. 2개의 상을 분리하고, 낮은 층을 얼음에 넣고, 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 0.496g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00076
a.13 4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 및
2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드
반응식 7에 기재된 방법으로 14g을 제조하였다. 2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드는 반응의 부산물이다.
4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드:
MS (ESI) m/z: 273.1 [M+H]+
Figure 112007035511668-PCT00077
2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드:
Figure 112007035511668-PCT00078
a.14 4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 및
2-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
11g을 반응식 6에 기재된 방법으로 제조하였다. 2-(1,1-디플루오로프로판- 2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드는 반응의 부산물이다.
4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드:
Figure 112007035511668-PCT00079
2-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드:
크로마토그래피로 110mg을 분리하였다.
MS (ESI) m/z: 255.0 [M+H]+
Figure 112007035511668-PCT00080
II. 화합물 I의 제조
실시예 1
(R)-N-[7-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로피온아미드
1.1 (R)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피온아미드
테트라하이드로푸란(THF)(30ml) 중 (R)-2-아미노테트랄린 하이드로클로라이드(2.50g, 13.6mmol) 및 트리에틸아민(3.42g, 33.77mmol)의 용액을 -5℃에서 교반 시키고, 프로피온산 무수물(1.78g, 13.7mmol)을 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/물을 가하였다. 유기 층을 시트르산 용액(5%)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다(2.69g, 97%).
Figure 112007035511668-PCT00081
1.2 (R)-N-(7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피온아미드 및 5-니트로 이성체, 6-니트로 이성체 및 8-니트로 이성체
N-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피온아미드(3.00g, 14.8mmol)를 니트로메탄(45ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 진한 H2SO4 (14.5ml), 질산(1.05ml, 65%) 및 물(2.40ml)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 추가로 2시간 동안 교반한 후, 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 생서물을 황색 오일로서 수득하였다(3.56g, 97%).
Figure 112007035511668-PCT00082
1.3 (R)-N-(7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피온아미 드 및 5-아미노 이성체, 6-아미노 이성체 및 8-아미노 이성체
니트로 이성체(3.50g, 14.1mmol)의 혼합물을 메탄올(MeOH)(100ml)에 용해시키고, Pd-C(0.40g, 10%)를 가하였다. 용액을 H2 분위기하에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 교반하고, 여액을 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 예비 HPLC(20-95% MeOH)로 분리하여 모두 4개의 아미노 이성체를 수득하였다. 생성물을 황색 오일로서 수득하였다: 8-아미노 이성체(0.05g, 2%), 7-아미노 이성체(0.38g, 12%), 6-아미노 이성체(0.19g, 6%) 및 5-아미노 이성체(0.34g, 10%).
8-아미노 이성체:
MS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+
7-아미노 이성체:
MS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+
Figure 112007035511668-PCT00083
6-아미노 이성체:
Figure 112007035511668-PCT00084
5-아미노 이성체:
Figure 112007035511668-PCT00085
1.4 (R)-N-[7-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로피온아미드
(R)-N-(7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피온아미드(0.34g, 1.56mmol)를 피리딘-디클로로메탄(1:2, 30ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(0.37g, 1.69mmol)를 가하고, 용액을 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(0.56g, 90%).
7-아미노: MS (ESI) m/z: 401.1 [M+H]+
실시예 2
(R)-4-이소프로필-N-((R)-7-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
(R)-N-[7-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로피온아미드(0.56g, 1.40mmol)를 테트라하이드로푸란(THF) 15ml에 용 해시키고, 보란-THF 착체 7.5ml(78.4mmol)를 15분 동안 적가하여 도입하였다. 수득한 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 2N HCl 5ml를 서서히 가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 물, 이어서 NaOH(2N)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하고, 추가로 MeOH-이소프로판올로부터 재결정화하여 추가로 정제하여 백색 고체를 수득하였다(100mg, 18%).
Figure 112007035511668-PCT00086
실시예 3
4-이소프로필-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
N-[6-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로피온아미드(0.19g, 0.47mmol)를 테트라하이드로푸란(THF) 10ml에 용해시키고, 보란-THF 착체 3ml(31.3mmol)를 20분 동안 적가하여 도입시켰다. 수득한 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 2N HCl 3ml를 서서히 가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 물, 이어서 NaOH(2N)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(100mg, 55%).
Figure 112007035511668-PCT00087
실시예 4
(R)-N-[5-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로피온아미드
1.3으로부터의 5-아민 이성체(0.26g, 1.19mmol)를 피리딘-디클로로메탄(1:2, 30ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(0.29g, 1.31mmol)를 가하고, 용액을 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(0.61g, 100%).
MS (ESI) m/z: 401.1 [M+H]+
실시예 5
(R)-4-이소프로필-N-(6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1- 일)-벤젠설폰아미드
(R)-N-[5-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로피온아미드(0.48g, 1.20mmol)를 THF 10ml에 용해시키고, 보란-THF 착체 5ml(8.36mmol)를 20분 동안 적가하여 도입하였다. 수득한 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 2N HCl 5ml를 서서히 가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 물, 이어서 NaOH(2N)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(130mg, 28%).
Figure 112007035511668-PCT00088
실시예 6
N-((R)-6-알릴아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
6.1 ((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
(R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민 하이드로클로라이드(5.25g, 20mmol)를 디클로로메탄(100ml)에 용해시켰다. 후속적으로, 트리에틸아 민(11.14ml, 80mmol) 및 디-3급-부틸디카보네이트(5.45g, 25mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 목적하는 결정성 생성물을 수득하였다(6.4g, 98%).
6.2 알릴-((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(3.26g, 10mmol)를 디메틸포름아미드(30ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨(50% 오일 중)(528mg, 11mmol)을 가하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 알릴 브로마이드(0.95ml, 11mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(400ml)를 가하고, 150ml 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다(3.25g). 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다(2.7g, 66%).
6.3 알릴-[(R)-6-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
불활성 분위기(아르곤)에서, 알릴-((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(2.04g, 5.5mmol)를 트리플루오로톨루올(10ml) 중에 실온에서 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(230mg, 0.25mmol) 및 트리-3급-부틸-포스판(152mg, 0.75mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 분리 플라스크에, 4-이소프로필-벤젠설폰아미드(996mg, 5mmol)를 트리플루오로톨루올(20ml)에 65℃에서 용해시켰다. 수소화나트륨(50% 오일 중)(240mg, 5mmol)을 가하고, 5분 동안 교반하고, 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 5개 바이알로 분배시키고, 1시간 동안 160℃에서 마이크로파(CEM)에서 교반시켰다. 합한 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. H20(50ml)를 가하고, 50ml 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물 2.8g을 수득하였다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(85:15)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다(1.13g, 45%).
6.4 N-((R)-6-알릴아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
알릴-[(R)-6-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(2.04g, 5.5mmol)를 디클로로메탄(50ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 에틸 아세테이트(100ml) 를 가하고, NaOH(2M)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물 790mg을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(90:10)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다(300mg, 30% 수율).
50mg을 디에틸 에테르 및 디클로로메탄에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 1N HCl의 용액을 가하고, 침전물이 형성된 후, 현탁액을 감압하에 증발시켜 백색 침전물 36mg을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00089
실시예 7
N-((S)-6-알릴아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
7.1 ((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
(S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민 하이드로클로라이드(3.94g, 15mmol)를 디클로로메탄(75ml)에 용해시켰다. 후속적으로, 트리에틸아민(8.32ml, 60mmol) 및 디-3급-부틸디카보네이트(4.09g, 18.75mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 추출하 였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 목적하는 결정성 생성물을 수득하였다(4.85g, 99%).
7.2 알릴-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(4.85g, 14.87mmol)를 디메틸포름아미드(40ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨(50% 오일 중)(785mg, 16.35mmol)을 가하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 알릴 브로마이드(1.41ml, 16.35mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 H20(500ml)를 가하고, 100ml 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물 5.5g을 수득하였다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(95:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다(3.9g, 68%).
7.3 알릴-[(S)-6-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
불활성 분위기(아르곤)에서, 알릴-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.94g, 5.3mmol)를 트리플루오로톨루올(10ml)에 실온에서 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(230mg, 0.25mmol) 및 트리-3급-부틸-포스판(152mg, 0.75mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 개별적인 플라스크에서, 4-이소프로필-벤젠설폰아미드(996mg, 5mmol)를 트리플루오로톨루올(20ml)에 65℃에서 용해시켰다. 수소화나트륨(50% 오일 중)(240mg, 5mmol)을 가하고, 5분 동안 교반하고, 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 8개의 바이알에 분배하고, 1시간 동안 150℃에서 마이크로파(CEM)에서 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. H20(50ml)를 가하고, 디에틸에테르 50ml로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물 4.3g을 수득하였다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(85:15)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.5g, 50% 순도, 31% 수율).
7.4 N-((S)-6-알릴아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
알릴-[(R)-6-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.5g, 1.5mmol)를 디클로로메탄(50ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고, NaOH(2M)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물 1.05g을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(90:10)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다(290mg, 34% 수율).
50mg을 디에틸 에테르 및 디클로로메탄에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 1N HCl의 용액을 가하고, 침전이 형성된 후, 현탁액을 감압하에 증발시켜 침전물 36mg을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00090
실시예 8
4-이소프로필-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(25ml) 중 N-((S)-6-알릴아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드(240mg, 0.48mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(25mg)의 혼합물을 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 수득하였다(190mg). 잔사를 H2O(20ml) 및 HCl(1N, 1ml)에 용해시키고, 에틸 에테르로 2회 추출하였다(20ml). 수성 상을 알카리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 발포체를 수득하였다(120mg, 58%). 이 발포체 50mg을 증류된 H2O(30ml)에 용해시키고, 수개의 진한 HCl 점적을 가하였다. 이 용액을 동결건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00091
실시예 9
N-((S)-6-알릴아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-N-메틸-벤젠설폰아미드
9.1 알릴-{(S)-6-[(4-이소프로필-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르
불활성 분위기(아르곤)에서, 알릴-((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(749mg, 2.0mmol)를 트리플루오로톨루올(20ml)에 실온에서 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(92mg, 0.1mmol) 및 트리-3급-부틸-포스판(61mg, 0.3mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 개별적인 플라스크에서, 4-이소프로필-N-메틸-벤젠설폰아미드(427mg, 2mmol)를 트리플루오로톨루올(20ml)에 65℃에서 용해시켰다. 수소화나트륨(50% 오일 중)(96mg, 2mmol)을 가하고, 5분 동안 교반하고, 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 3개의 바이알로 분배하고, 1시간 동안 150℃에서 마이크로파(CEM)에서 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. H20(50ml)를 가하고, 디에틸에테르로 50ml로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다(1.12g, 68%).
9.2 N-((S)-6-알릴아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-N-메틸-벤젠설폰아미드
알릴-{(S)-6-[(4-이소프로필-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르(672mg, 1.35mmol)를 디클로로메탄(30ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고, NaOH(2M)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물 1.05g을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고, 침전물을 수집하여 목적하는 화합물을 수득하였다(270mg, 50%). 모액을 진공하에서 감소시켜 오일을 수득하였다(840mg, 54% 순도).
Figure 112007035511668-PCT00092
실시예 10
4-이소프로필-N-메틸-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
에틸 아세테이트(25ml) 중 N-((S)-6-알릴아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-N-메틸-벤젠설폰아미드(840mg, 54% 순도, 1.13mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(50mg)의 혼합물을 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 수득하였다(720mg). 조 생성물을 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고, 침전물을 수집하여 목적하는 화합물을 수득하였다(100mg, 22%).
ESI-MS: 401.2 [M+H]+
Figure 112007035511668-PCT00093
실시예 11 (참조)
N-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일]-프로피온아미드 및 이의 5-레지오이성체
11.1 (3-옥소-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르
질산비스무트 오수화물(1.02g, 2.10mmol)을 CH2Cl2(2ml) 중 벤질카바메이트(3.2g, 21.16mmol) 및 사이클로헥스-2-에논(2ml, 20.59mmol)의 혼합물에 가하고, 수득한 시럽을 격렬하게 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(20ml)를 혼합물에 가하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 NaHCO3 포화수용액으로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 표제 화합물(4.81g, 94%)을 엷은 황색 검으로 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00094
11.2 (3-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5 및 7-일)-카밤산 벤질 에스테르
메탄올성 암모니아(1M, 140ml) 중 1-메틸-3,5-디니트로-2-피리돈(3.66g, 18.38mmol) 및 (3-옥소-사이클로헥실)-카밤산 벤질 에스테르(4.55g, 18.39mmol)의 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 농축시키고, CH2Cl2에서 증해(digest)시켰다. 유기 층을 H2O(x2)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(헵탄:에틸 아세테이트, 3:1) 상에서 크로마토그래피하여 5 및 7 레지오이성체의 혼합물(1/2)을 엷은 황색 검으로서 수득하였다(4.51g, 75% 2단계 동안).
MS (ESI+) m/z = 328.1 [M+H]+
11.3 [3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5 및 7-일]-카밤산 벤질 에스테르
(3-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5 및 7-일)-카밤산 벤질 에스테르(1g, 3.05mmol)를 EtOH(25ml)에 용해시키고, SnCl2.2H2O(3.44g, 15.24mmol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 14시간 동안 환류시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 원료를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 연속적으로 2N NaOH 수용액(x2) 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켰다. 이어서, 조 물질을 CH2Cl2(60ml)에 용해시키고, 피리딘(370㎕, 4.53mmol)에 이어 4-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드(620㎕, 3.65mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 연속적으로 1N HCl 수용액, NaHCO3 포화수용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(헵탄:에틸 아세테이트, 1:1) 상에서 크로마토그래피 하여 5 및 7 레지오이성체의 혼합물(1/2)을 엷은 황색 검으로서 수득하였다(1.32g, 83% 2단계 동안).
Figure 112007035511668-PCT00096
11.4 N-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일]-프로피온아미드 및 이의 5-레지오이성체
10% Pd/C(150mg)를 MeOH(25ml) 중 [3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5 및 7-일]-카밤산 벤질 에스테르(558mg, 1.07mmol)의 용액에 현탁시키고, 수득한 혼합물을 H2(1atm)하에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축시켜 유리 염기를 수득하였다. 후자를 THF(20ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 프로피오닐 클로라이드(94ml, 1.07mmol) 및 트리에틸아민(150㎕, 1.07mmol)을 가하고, 혼합물을 20℃에 도달하게 하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2로 희석시키고, 연속적으로 1N HCl 수용액, NaHCO3 포화수용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(헵탄:에틸 아세테이트, 1:4) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(268mg, 56% 2단계 동안)을 백색 고체로서 및 이의 5-레지오이성체(130mg, 27% 2단계 동안)를 검으로서 수득하였다.
N-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일]-프로피온아미드:
Figure 112007035511668-PCT00097
N-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴 놀린-5-일]-프로피온아미드:
Figure 112007035511668-PCT00098
실시예 12(참조)
N-(7-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일)-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
THF(10ml) 중 N-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일]-프로피온아미드(260mg, 0.58mmol)의 용액에 1M BH3.THF(5.8ml)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N HCl 수용액(10ml)을 조심스럽게 가하여 급냉시키고, 수득한 용액을 4시간 동안 환류하에서 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, 2N NaOH 용액으로 pH 약 8로 조절하고, CH2Cl2로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 95:5)로 정제하여 표제 화합물(160mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00099
실시예 13(참조)
N-(5-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일)-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
상기와 동일한 방법으로, THF(10ml) 중 N-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5-일]-프로피온아미드(120mg, 0.27mmol)를 1M BH3.THF(2.7ml)로 처리하였다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 1:2)로 정제하여 표제 화합물(66mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00100
실시예 14
N-[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일]-프로피온아미드 및 N-[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이 드로-퀴놀린-5-일]-프로피온아미드(참조)
14.1 [3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5 및 7-일]-카밤산 벤질 에스테르 및 이의 5-레지오이성체
실시예 11.3에 기재한 것과 동일한 방법으로, EtOH(25ml) 중 (3-니트로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5 및 7-일)-카밤산 벤질 에스테르(1g, 3.05mmol)를 SnCl2.2H2O(3.44g, 15.24mmol)로 처리하였다. 이어서, CH2Cl2(50ml) 중 수득한 아민을 피리딘(500㎕, 6.13mmol) 및 4-이소프로필벤젠설포닐클로라이드(655㎕, 3.65mmol)로 처리하였다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 5 및 7 레지오이성체의 혼합물(1/2)(872mg, 60% 2단계 동안)을 엷은 황색 검으로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 480.1 [M+H]+.
14.2 N-[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일]-프로피온아미드 및 N-[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5-일]-프로피온아미드
상기와 동일한 방법으로, MeOH(18ml) 중 [3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5 및 7-일]-카밤산 벤질 에스테르(412mg, 0.86mmol)를 10% Pd/C(100mg)의 존재하에 H2(1atm)하에서 수소화시켰다. 수득한 THF(15ml) 중 아민을 프로피오닐 클로라이드(75㎕, 0.86mmol) 및 트리에틸아민(120 ㎕, 0.86mmol)으로 처리하였다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 1:9)로 정제하여 표제 화합물(290mg, 58% 2단계 동안)을 백색 고체로서 및 이의 5-레지오이성체(136mg, 27% 2단계 동안)를 백색 고체로서 수득하였다.
N-[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일]-프로피온아미드:
Figure 112007035511668-PCT00101
N-[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5-일]-프로피온아미드:
Figure 112007035511668-PCT00102
실시예 15
4-이소프로필-N-(7-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일)-벤젠설폰아미드
상기와 동일한 방법으로, THF(5ml) 중 N-[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미 노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-7-일]-프로피온아미드(90mg, 0.22mmol)를 1M BH3.THF(2.2ml)로 처리하였다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 95:5)로 정제하여 표제 화합물(52mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00103
실시예 16(참조)
4-이소프로필-N-(5-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일)-벤젠설폰아미드
상기와 동일한 방법으로, THF(10ml) 중 N-[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-5-일]-프로피온아미드(136mg, 0.33mmol)를 1M BH3ㆍTHF(3.3ml)로 처리하였다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 1:2)로 정제하여 표제 화합물(74mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였 다.
Figure 112007035511668-PCT00104
실시예 17
N-[6-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-크로만-3-일]-프로피온아미드
17.1 N-크로만-3-일-프로피온아미드
THF(70ml) 중 크로만-3-일아민(5.00g, 33.5mmol) 및 트리에틸아민(5.09g, 50.27mmol)의 용액을 -5℃에서 교반하고, 프로피온산 무수물(4.36g, 33.5mmol)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/물을 가하였다. 유기 층을 시트르산 용액(5%)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다(5.40g, 78%).
Figure 112007035511668-PCT00105
17.2 N-(6-니트로-크로만-3-일)-프로피온아미드
질화를 상기한 방법으로 수행하였다. 생성물을 적색 오일로서 수득하였 다(1.40g).
Figure 112007035511668-PCT00106
17.3 N-(6-아미노-크로만-3-일)-프로피온아미드
SnCl2 환원을 상기한 방법으로 수행하였다. 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(3.63g, 65%).
MS (ESI) m/z: 221.1 [M+H]+
17.4 N-[6-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-크로만-3-일]-프로피온아미드
설폰아미드 커플링을 상기한 방법으로 수행하였다. 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(0.46g, 31%).
Figure 112007035511668-PCT00107
실시예 18
4-이소프로필-N-(3-프로필아미노-크로만-6-일)-벤젠설폰아미드
N-[6-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-크로만-3-일]-프로피온아미드(0.48g, 1.20mmol)를 THF(5ml)에 용해시키고, THF(5ml) 중 LiAlH4(0.43g, 11.3mmol)의 교반 된 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물 및 2N HCl을 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 생성물을 수득하고 추가로 예비 HPLC(20-90% MeOH)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다(10mg, 6%).
MS (ESI) m/z: 389.1 [M+H]+
실시예 19
N-((4aS,10bS)-4-알릴-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-8-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
19.1 (4aS,10bS)-8-니트로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린
트랜스-(4a,10b)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로벤조[f]퀴놀린(5.00g, 26.7mmol)을 진한 H2SO4(14.2ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 15분 동안 교반한 후, 질산칼륨(2.90g, 29.0mmol)을 소량으로 고체로서 첨가하고, 이 동안 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에 도달하게 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음(200g)에 붓고, 황색 침전물(3.92g)을 수집하였다. 이를 목적하는 생성물의 설페이트 염인 것으로 측정하였다. 용액을 50% NaOH/H2O를 사용하여 pH 11로 조절하고, 에틸 아세테이 트(150ml)로 추출하고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시켜 적색 오일을 수득하였다(1.96g). 총 수율 76%.
Figure 112007035511668-PCT00108
19.2 (4aS,10bS)-4-알릴-8-니트로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린
(4aS,10bS)-8-니트로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린(0.50g, 1.51mmol)을 THF(30ml)에 용해시키고, 알릴 브로마이드(0.40g, 3.30mmol)를 가하였다. 용액을 50℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 NaOH(2M)에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:0-3% MeOH)로 분리하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(0.40g, 97%).
MS (ESI) m/z: 273.2 [M+H]+
19.3 (4aS,10bS)-4-알릴-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-8-일아민
(4aS,10bS)-4-알릴-8-니트로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀 린(0.85g, 3.12mmol)을 MeOH(50ml)에 용해시키고, 염화주석(3.50g, 15.5mmol)을 가하였다. 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 NaOH(2M)에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시키고, 예비 HPLC(20-90% MeOH)로 분리하여 3개의 아미노 이성체를 수득하였다. 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(0.35g, 46%).
Figure 112007035511668-PCT00109
19.4 N-((4aS,10bS)-4-알릴-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-8-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
(4aS,10bS)-4-알릴-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-8-일아민(60mg, 0.23mmol)을 피리딘-디클로로메탄(1:2, 7.5ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(50mg, 0.24mmol)를 가하고, 용액을 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과된 용액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-3% MeOH)로 분리하여 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, HCl(4M, 디옥산)을 생성물에 백색 고체로서 가하였다(20mg, 15%).
MS (ESI) m/z: 425.2 [M+H]+
실시예 20 및 21에 기재된 방법을 실시예 19 화합물을 제조하는데 사용하였다. 화합물을 다음 물리적 데이타를 특징으로 한다:
실시예 20
N-((4aS,10bS)-4-알릴-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-9-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
20.1 (4aS,10bS)-9-니트로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린
Figure 112007035511668-PCT00110
Figure 112007035511668-PCT00111
20.2 (4aS,10bS)-4-알릴-9-니트로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린
양 1.51g. 수율: 97%
MS (ESI) m/z: 273.0 [M+H]+
20.3 (4aS,10bS)-4-알릴-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-9-일아민
양 0.73g. 수율: 59%
Figure 112007035511668-PCT00112
20.4 N-((4aS,10bS)-4-알릴-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-9-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
상기한 방법. 양 0.73g. 수율: 45%.
Figure 112007035511668-PCT00113
실시예 21
N-((4aS,10bS)-4-알릴-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
21.1 (4aS,10bS)-4-알릴-7-니트로-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f] 퀴놀린
상기한 방법, 예외: 실온 반응 18시간 동안. 수율 51%.
MS (ESI) m/z: 273.0 [M+H]+
21.2 (4aS,10bS)-4-알릴-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일아민
양 0.85g. 수율: 46%
MS (ESI) m/z: 243.3 [M+H]+
21.3 N-((4aS,10bS)-4-알릴-1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀린-7-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
상기한 방법. 양 0.26g. 수율: 53%. HCl 염으로 전환.
Figure 112007035511668-PCT00114
실시예 22
트랜스-4-이소프로필-N-(1-프로피오닐-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤 조[g]퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아미드
22.1 트랜스-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린
이 화합물을 문헌에 (4aR,10aR)-9-메톡시-1-메틸-6-트리메틸실라닐-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다[참조: Organic Process Research & Development, 2003, 904-12].
Figure 112007035511668-PCT00115
22.2 트랜스-1-(3,4,4a,5,10,10a-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-일)-프로판-1-온
트랜스-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린(28.46mmol) 5.33g을 테트라하이드로푸란 70ml에 용해시키고, 후속적으로 트리에틸아민 5.76g(56.9mmol) 및, -5℃에서, 테트라하이드로푸란 10ml 중 프로피온산 무수물 4.07g(31.3mmol)을 가하였다. 교반한 후, 2시간 동안 -5℃에서, 진한 암모니아 수용액 4ml를 가하고, 반응 혼합물 증발하여 건조시키고, 에틸 아세테이트 100ml를 가하고, 물 60ml로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 목적하는 생성물 7.79g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00116
22.3 트랜스-1-(7-니트로-3,4,4a,5,10,10a-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-일)-프로판-1-온
트랜스-1-(3,4,4a,5,10,10a-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-일)-프로판-1-온 2.5g(10.27mmol)을 니트로메탄 25ml에 용해시켰다. -5℃ 내지 -10℃에서, 질산 0.71ml(10.27mmol), 물 1.5ml 및 황산 9.5ml(170mmol)의 혼합물을 30분 내에 가하였다. 1.5시간 동안 냉각 조건하에 교반하고, 혼합물을 분쇄 얼음에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 질화된 생성물 2.7g을 수개의 니트로-이성체의 혼합물로서 수득하고, 이를 추가의 분리없이 후속적인 반응에 사용하였다.
ESI-MS: 289.1 [M+H]+
22.4 트랜스-1-(7-아미노-3,4,4a,5,10,10a-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-일)-프로판-1-온
이의 레지오이성체를 포함하는 트랜스-1-(7-니트로-3,4,4a,5,10,10a-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-일)-프로판-1-온 2.7g(9.36mmol)을 메탄올 100ml에 용해시켰다. 이염화제1주석 11g(48.75mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 잔사를 1N 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올/물/1% 아세트산을 용리액으로서 사용하는 예비 HPLC(DeltaPak, 40mm 직경)를 통해 정제하여 6-아미노-이성체 0.04g, 7-아미노-이성체 0.1g, 8-아미노-이성체 0.14g 및 9-아미노-이성체 0.19g을 수득하였다.
6-아미노-이성체:
Figure 112007035511668-PCT00117
7-아미노-이성체:
Figure 112007035511668-PCT00118
8-아미노-이성체:
Figure 112007035511668-PCT00119
9-아미노-이성체:
Figure 112007035511668-PCT00120
22.5 트랜스-4-이소프로필-N-(1-프로피오닐-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아미드
트랜스-1-(7-아미노-3,4,4a,5,10,10a-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-일)-프로판-1-온(0.38mmol) 1.21g을 피리딘 2ml에 용해시켰다. 0 내지 4℃에서, 4-이소프로필-벤젠 설포닐클로라이드 0.08g(0.4mmol)을 가하고, 반응을 1시간 동안 냉각하에서 교반하였다. 1N 염산 수용액 40ml 및 디에틸 에테르를 가하고, 상을 분리시키고, 수성 층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 3회 세척하고, 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 0.118g을 수득하였다.
ESI-MS: 441.1 [M+H]+
실시예 23
트랜스-4-이소프로필-N-(1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아미드
트랜스-4-이소프로필-N-(1-프로피오닐-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤 조[g]퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아미드 0.18mg(0.268mmol)를 테트라하이드로푸란 7ml에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란 중 1M 보란-테트라하이드로푸란-착체 1.4ml를 가하고, 반응 환류하에 30분 동안 교반하였다. 2N 염산 수용액 2ml를 가하고, 반응을 추가로 3시간 동안 환류하에 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수산화나트륨으로 pH 9로 조절된 물을 가하고, 수성상을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:3을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 크로마본드(chromabond) 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물 0.0155g을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00121
실시예 24
트랜스-4-이소프로필-N-(1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아미드
실시예 20의 동일한 크로마토그래피로부터, 2급 아민 0.0227g을 수득할 수 있다.
Figure 112007035511668-PCT00122
실시예 25
트랜스-4-트리플루오로메틸-N-(1-프로피오닐-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아미드
트랜스-(7-아미노-3,4,4a,5,10,10a-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-일)-프로판-1-온 및 트랜스-(8-아미노-3,4,4a,5,10,10a-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-일)-프로판-1-온의 1:1 혼합물 0.792g(3.065mmol)을 피리딘 20ml에 용해시켰다. 0 내지 4℃에서, 4-트리플루오로메틸-벤젠 설포닐클로라이드 0.75g(3.066mmol)을 가하고, 반응을 2시간 동안 냉각하에 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 잔사를 20% 시트르산 수용액 및 디에틸에테르에 분배시켰다. 수성 층을 디에틸에테르로 2회 추출하고, 합한 유기상을 20% 시트르산 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 1.327g을 수득하였다. MSD: 467.1g/mol
ESI-MS: 467.1 [M]+
실시예 26
트랜스-4-트리플루오로메틸-N-(1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아미드
화합물 22.5mg을 상응하는 프로피오닐 전구체의 7- 및 8-이성체 1:1 혼합물을 환원시킴을 기술하는 실시예 27의 크로마토그래피 정제로부터 수득하였다.
실시예 27
트랜스-4-트리플루오로메틸-N-(1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드
테트라하이드로푸란 2.5ml 중 수소화알루미늄리튬(0.922mmol) 0.035g의 현탁액에 4℃에서 용액을 테트라하이드로푸란 2.5ml 중 트랜스-4-트리플루오로메틸-N-(1-프로피오닐-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아미드 및 트랜스-4-트리플루오로메틸-N-(1-프로피오닐-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-8-일)-벤젠설폰아미드(0.429mmol)의 1:1 혼합물 0.2g을 가하였다. 5분 동안 10℃에서 교반한 후, 물 1mL을 조심스럽게 가하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르 및 물로 처리하였다. 수성 상을 디에틸에테르로 재추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올/물/0.1% 아세트산으로 이루어진 구배를 용리액으로서 사용하는 예비 HPLC(compression 칼럼, Delta Pack 40mm 직경)를 통해 정제하였다; 분획 3, m=31.9mg (8-이성체), 분획. 4, m=22.4mg, 분획s. 5-7, m=22.5mg (7-이성체),
ESI-MS: 453.3 [M+H]+
실시예 28
N-((S)-6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-벤젠 설폰아미드, 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(12ml) 및 메탄올(3ml)의 혼합물 중 N-((S)-6-알릴아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드(108mg, 0.26mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(25mg)의 혼합물을 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 증류된 H2O(30ml)에 용해시키고, 진한 HCl 수개의 점적을 가하였다. 이 용액을 동결건조시켜 탈알릴화된 생성물을 수득하였다(60mg, 61%).
Figure 112007035511668-PCT00123
실시예 29
N-((R)-6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
4-이소프로필-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드(150mg, 0.39mmol) 및 프로피온알데히드(42㎕, 0.58mmol)를 THF(20ml)에 용해시켰다. 아세트산(30㎕, 0.58mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(165mg, 0.78mmol)를 연속하여 반응 혼합물에 가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 H2O(10ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시켰다. NaOH(2M)로 pH 9로 조절하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산마그네 슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 오일을 수득하였다(95mg). 이 오일을 증류된 H2O(30ml)에 용해시키고, 진한 HCl의 수개의 점적을 가하였다. 이 용액을 동결건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(92mg, 54%).
Figure 112007035511668-PCT00124
실시예 30
N-((S)-6-디프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
4-이소프로필-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드(70mg, 0.18mmol) 및 프로피온알데히드(42㎕, 0.58mmol)를 THF(20ml)에 용해시켰다. 아세트산(19㎕, 0.27mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(75mg, 0.35mmol)를 연속하여 반응 혼합물에 가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 H2O(10ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시켰다. NaOH(2M)로 pH 9로 조절하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 오일을 수득하였다(95mg). 이 오일을 증류된 H2O(30ml)에 용해시키고, 진한 HCl의 수개의 점적을 가하였다. 이 용액을 동결건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(21mg, 25%).
Figure 112007035511668-PCT00125
실시예 31
N-[7-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일]-프로피온아미드
31.1 (5-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-카밤산 벤질 에스테르
실시예 11.1에 기재한 것과 동일한 방법으로, CH2Cl2(5ml) 중 6H-피란-3-온(5g, 50.96mmol)을 질산비스무트 오수화물(5g, 10.30mmol) 및 벤질카바메이트(8.5g, 56.22mmol)로 처리하였다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 표제 화합물(8.11g, 64%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00126
31.2 벤질 3,4-디하이드로-7-니트로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일카바메이트 및 벤질 6,8-디하이드로-3-니트로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트
메탄올성 암모니아(1M, 6ml) 중 (5-옥소-테트라하이드로-피란-3-일)-카밤산 벤질 에스테르(750mg, 3mmol) 및 1-메틸-3,5-디니트로-2-피리돈(660g, 3.31mmol)의 용액을 밀봉된 바이알에서 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔사를 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 층을 NaHCO3 포화수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 주요 생성물로서 벤질 6,8-디하이드로-3-니트로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트와 소량 부가물로서 벤질 3,4-디하이드로-7-니트로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일카바메이트의 혼합물 7.5/1(632mg, 64%)을 수득하였다. 각각의 소량의 분획을 불리하여 완전한 특징을 수득하였다.
벤질 3,4-디하이드로-7-니트로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일-카바메이트: 백색 고체
Figure 112007035511668-PCT00127
벤질 6,8-디하이드로-3-니트로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-5-일-카바메이트: 엷은 황색 고체
Figure 112007035511668-PCT00128
31.3 N-(3,4-디하이드로-7-니트로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일)프로피온아미드 및 N-(6,8-디하이드로-3-니트로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-5-일)프로피온아미드
CH2Cl2(55ml) 중 벤질 3,4-디하이드로-7-니트로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일카바메이트 및 벤질 6,8-디하이드로-3-니트로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트의 혼합물(6.54g, 26.23mmol)을 0℃에서 교반하고, 아세트산(45ml) 중 33% HBr을 가하였다. 용액을 추가로 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하였다. 조 혼합물을 CH2Cl2/H2O 1/1(80ml)에 용해시키고, 수성 혼합물 pH 약 10으로 2N NaOH 용액으로 조절하였다. 층을 분리한 후, 유기 상을 H2O(x2)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2(400ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 프로피오닐 클로라이드(4,54ml, 52mmol) 및 트리에틸아민(7.22ml, 52mmol)을 가하고, 이어서, 혼합물을 20℃에 도달하게 하고, 4.5시간 동안 교반하였다. 용액을 연속적으로 1N HCl 수용액, 포화수용액 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 증발 시켰다. 아세톤 중 즉시 재결정화하여 N-(6,8-디하이드로-3-니트로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-5-일)프로피온아미드(2.2g, 33% 2단계 동안)의 순수한 분획을 백색 고체로서 수득하였다. 잔류하는 혼합물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 1.5:3.5 이어서 CH2Cl2:CH3OH, 95:5)하여 N-(6,8-디하이드로-3-니트로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-5-일)프로피온아미드(1.15mg, 17% 2단계 동안) 및 N-(3,4-디하이드로-7-니트로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일)프로피온아미드(445mg, 7% 2단계 동안)의 또다른 분획을 백색 고체로서 수득하였다.
N-(3,4-디하이드로-7-니트로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일)프로피온아미드:
Figure 112007035511668-PCT00129
31.4 N-(7-아미노-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드
N-(3,4-디하이드로-7-니트로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일)프로피온아미드(445mg, 1.76mmol)를 에탄올(80ml)에 용해시키고, SnCl2ㆍ2H2O(2g, 8.82mmol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 원료를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 연속적으로 2N NaOH 수용액(2x) 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 조 N-(7-아미노-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드(390mg, 99%)를 엷은 황색 분말로 수득하였다.
31.5 N-[7-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일]-프로피온아미드
미가공 N-(7-아미노-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드(100mg, 0.45mmol)의 분획을 CH2Cl2/피리딘 9/1(20ml)에 용해시키고, 4-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드(100㎕, 0.58mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 97:3)로 정제하여 표제 화합물(94mg, 47% 단계 31.4 및 31.5 동안)을 검으로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 446.1 [M+H]+
실시예 32
N-[7-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일]-프로피온아미드
실시예 31.5에 기재한 것과 동일한 방법으로, CH2Cl2/피리딘 9/1(20ml) 중 조 N-(7-아미노-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드(100mg, 0.45mmol)의 분획을 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(130㎕, 0.72mmol)로 처리하였다. 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 97:3)로 정제하여 표제 화합물(85mg, 47% 단계 31.4 및 당해 단계 동안)을 검으로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 404.1 [M+H]+
실시예 33
N-{7-[4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐아미노]-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일}-프로피온아미드
실시예 31.5에 기재한 것과 동일한 방법으로, CH2Cl2/피리딘 9/1(10ml) 중 조 N-(7-아미노-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일)-프로피온아미드(95mg, 0.43mmol)의 분획을 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드(132mg, 0.55mmol)로 처리하였다. 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH, 97:3)로 정제하여 표제 화합물(100mg, 55% 단계 31.4 및 당해 단계 동안)을 검으로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 422.1 [M+H]+
실시예 34
N-(3-프로필아미노-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-7-일)-4-트리플 루오로메톡시-벤젠설폰아미드
THF(20ml) 중 N-[7-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일]-프로피온아미드(93mg, 0.20mmol)의 용액에 1M BH3ㆍTHF(2.08ml, 2.08mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N HCl 수용액(8ml)을 조심스럽게 가하여 급냉시키고, 수득한 용액을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 수성 혼합물을 pH 약 8로 2N NaOH 용액으로 조절하고, CH2Cl2로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 97:3)로 정제하여 표제 화합물(70mg, 78%)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00130
실시예 35
4-이소프로필-N-(3-프로필아미노-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-7-일)-벤젠설폰아미드
실시예 34에 기재한 것과 동일한 방법으로, THF(10ml) 중 N-[7-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일]-프로피온아미 드(85mg, 0.21mmol)를 1M BH3ㆍTHF(2.1ml, 2,1mmol)로 처리하였다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 97:3)로 정제하여 표제 화합물(50mg, 61%)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00131
실시예 36
4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-N-(3-프로필아미노-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-7-일)-벤젠설폰아미드
THF(15ml) 중 실시예 34에 기재한 것과 동일한 방법으로, N-{7-[4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐아미노]-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-3-일}-프로피온아미드(100mg, 0.27mmol)를 1M BH3ㆍTHF(2.3ml, 2.3mmol)로 처리하였다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 97:3)로 정제하여 표제 화합물(50mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00132
실시예 37
4-옥사졸-5-일-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
단계 1. 설폰아미드 커플링; 상기한 방법, 예를 들면, 실시예 6.3에 따라 성취함. 수율: 1.57g(88%)
단계 2. BOC(3급-부톡시카보닐) 그룹의 제거는 상기한 과정, 실시예 6.4(HCl/디옥산/CH2Cl2)에 따라 성취한다. 양 0.59g. 수율: 40% .
HCl 염.
Figure 112007035511668-PCT00133
실시예 38
5-옥사졸-5-일-티오펜-2-설폰산((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아미드
단계 1. 설폰아미드 커플링; 상기한 방법, 예를 들면, 실시예 6.3에 따라 수행함.
단계 2. BOC (3급-부톡시카보닐) 그룹의 제거는 상기한 방법, 예를 들면, 실시예 6.4에 따라 성취함. 수율: 110mg(74% 2단계 동안 기준으로 함)
Figure 112007035511668-PCT00134
실시예 39
5-이속사졸-5-일-티오펜-2-설폰산((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아미드
단계 1. 설폰아미드 커플링; 상기한 방법, 예를 들면, 실시예 6.3에 따라 수행함.
단계 2. BOC 탈보호; 상기한 방법, 예를 들면, 실시예 6.4에 따라 수행함. 양 130mg. 수율: 87% 2단계 동안 계산됨.
HCl 염으로 전환.
Figure 112007035511668-PCT00135
실시예 40
N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드-라세미체
단계 1. 설폰아미드 커플링; 상기한 방법, 예를 들면, 실시예 6.3에 따라 수행함. 양 900mg. 수율 100%
단계 2. BOC 탈보호; 상기한 방법, 예를 들면, 실시예 6.4에 따라 수행함. 양 700mg. 수율: 88%
HCl 염으로 전환.
Figure 112007035511668-PCT00136
실시예 41
N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
실시예 40의 라세미 화합물을 키랄 HPLC로 분리하였다. 양 40mg. 80% 회수.
MS (ESI) m/z: 441.1 [M+H]+
Figure 112007035511668-PCT00137
실시예 42
N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
실시예 40의 라세미 화합물을 키랄 HPLC로 분리하였다. 양 50mg. 100% 회수.
Figure 112007035511668-PCT00138
실시예 43
5-이속사졸-3-일-티오펜-2-설폰산((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아미드
단계 1. 설폰아미드 커플링; 상기한 방법, 예를 들면, 실시예 6.3에 따라 수행함. 양 100mg. 수율: 59%
단계 2. BOC 탈보호; 상기한 방법, 예를 들면, 실시예 6.4에 따라 수행함. 양 50mg. 수율: 57%
Figure 112007035511668-PCT00139
실시예 44
4-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
단계 1. (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용한 부흐발트 커플링 반응,
테트라하이드로푸란 5ml 중 [(S)-6-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르 0.200g(0.38mmol), (R)-3-플루오로피롤리딘 72mg(0.57mmol), NaOtC4H9 51mg(1.53mmol), Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 39mg(0.04mmol)), BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 47mg(0.08mmol)의 반응을 80℃에서 48시간 동안 수행하여 {(S)-6-[4-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르 95mg(47%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. BOC 탈보호; 실시예 47.2에 기재된 방법에 따라 수행함. 양: 39mg. 수율: 49%
MS (ESI) m/z: 432.0 [M+H]+
실시예 45
4-모르폴린-4-일-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
단계 1. 모르폴린을 사용한 부흐발트 커플링. 실시예 44, 단계 1에 기재된 방법에 따라 수행함. 양: 40mg. 수율 20%
단계 2. BOC 탈보호; 실시예 47.2에 기재된 방법에 따라 수행함. 양: 11mg. 수율 31%
MS (ESI) m/z: 430.0 [M+H]+
실시예 46
4-디플루오로메톡시-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
46.1 ((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(12.2g, 37.4mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1000ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨(50% 오일 중)(1.975g, 41.14mmol)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 프로필 브로마이드(3.74ml, 41.14mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 H2O(400ml)의 혼합물에 붓고, 디에틸 에테르 200ml로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물 14.4g을 수득하였다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(95:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(10.5g, 76%).
46.2 ((S)-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
불활성 분위기(아르곤)에서, ((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(5.0g, 13.58mmol)를 톨루엔(150ml)에 실온에서 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(622mg, 0.68mmol) 및 트리-3급-부틸-포스판(412mg, 2.04mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 15분 후, 비스-(트리메틸실릴)리튬아미드(29.86ml, 1M 용액, THF 중)를 서서히 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O (150ml)를 서서히 가하고, 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 수회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물 6.9g을 수득하였다(95% 수율, 57% 순도).
46.3 [(S)-6-(4-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((S)-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.5g, 4.93mmol)를 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시켰다. 이어서, 디메틸아미노피리딘(100mg, 0.82mmol) 및 디플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(1.195g, 4.93mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 물 및 디에틸 에테르로 처리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다(2.5g). 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(100:0 내지 96:4)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 정제된 생성물을 수득하였다(2.08g, 83%).
46.4 4-디플루오로메톡시-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나 프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
[(S)-6-(4-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(2.08g, 4.07mmol)를 디클로로메탄(100ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(10ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 디에틸 에테르(100ml)를 가하고, 혼합물을 NaHCO3 포화용액으로 추출하였다. 유기 층에 에테르성 하이드로클로라이드 용액을 가하고, 용매를 증발시켰다. 잔사에 디에틸 에테르(25ml)를 가하고, 수득한 결정성 생성물을 여과제거하여 순수한 생성물을 수득하였다(1.41g, 77% 수율).
ESI-MS: 411.15 [M+H]+
Figure 112007035511668-PCT00140
실시예 47
N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
47.1 프로필-{(S)-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠설포닐아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르
((S)-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급- 부틸 에스테르(720mg, 2.37mmol)를 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시켰다. 이어서, 디메틸아미노 피리딘(100mg, 0.82mmol) 및 4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드(761mg, 2.37mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 물 및 디에틸 에테르로 처리하엿다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다(1.22g, 95% 순도, 93% 수율).
47.2 N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
프로필-{(S)-6-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠설포닐아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.22g, 2.07mmol)를 디클로로메탄(40ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 디에틸 에테르(100ml)를 가하고, 혼합물을 NaHCO3 포화용액으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 하이드로클로라이드 용액을 가하였다. 결정성 생성물을 여과제거하여 순수한 생성물을 수득하였다(625mg, 65% 수율).
Figure 112007035511668-PCT00141
실시예 48 내지 57에 기재된 방법을 실시예 46 화합물을 제조하는데 사용하였다. 화합물을 다음 물리적 데이타를 특징으로 한다:
실시예 48
4-(2,2-디플루오로-사이클로프로필)-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
ESI-MS: 421.35 [M+H]+
실시예 49
N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00142
실시예 50
4-디메틸아미노-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2- 일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00143
실시예 51
4-(3-플루오로-프로필)-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
Figure 112007035511668-PCT00144
실시예 52
5-프로필-티오펜-설폰산((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아미드, 하이드로클로라이드
조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(9:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하고, 후속적으로 하이드로클로라이드 염으로 변환시켰 다.
Figure 112007035511668-PCT00145
실시예 53(참조)
4-클로로-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00146
실시예 54(참조)
N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00147
.
실시예 55
4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이 드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00148
실시예 56
4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00149
실시예 57
4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00150
실시예 58
4-(3-플루오로-프로필)-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프 탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
58.1 ((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
디클로로메탄(100ml) 중 (R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(5.252g, 20.0mmol) 및 디-3급-부틸디카보네이트(5.456g, 25.0mmol)에 트리에틸아민(21.12ml, 152.34mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고, NaHCO3 수용액으로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 순수한 생성물을 수득하였다(6.4g, 98% 수율).
ESI-MS: 270.05/272.05 [M+H-C(CH3)3]+
58.2 ((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(3.4g, 10.42mmol)를 디메틸포름아미드(40ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨(60% 오일 중)(625mg, 15.63mmol)을 가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 프로필 브로마이드(1.04ml, 11.46mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 가하였다. 2시간 후, 프로필 브로마이드을 가하고(0.2ml, 2.20mmol), 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키 고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(92:8) 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다(3.54g, 92%).
ESI-MS: 312.05/314.05 [M+H-C(CH3)3]+
58.3 ((R)-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
불활성 분위기(아르곤)하에서, ((R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(3.54g, 9.61mmol)를 톨루엔(50ml)에 실온에서 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(440mg, 0.48mmol) 및 트리-3급-부틸-포스판(292mg, 1.44mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 10분 후, 비스-(트리메틸실릴)리튬아미드(21.14ml, 1mol 용액, THF 중)를 서서히 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 서서히 물을 가하였다. 유기 상을 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물 6.06g을 수득하였다(93% 수율, 45% 순도).
ESI-MS: 249.15 [M+H-C(CH3)3]+
58.4 {(R)-6-[4-(3-플루오로-프로필)-벤젠설포닐아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((R)-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(200mg, 0.66mmol)를 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시켰다. 이어서, 디메틸아미노 피리딘(80mg, 0.66mmol) 및 4-(3-플루오로-프로필)-벤젠설포닐 클로라이드(156mg, 0.66mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사 물 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제 디클로로메탄으로/메탄올(100:0 내지 96:4) 용리액으로서, 정제된 생성물을 수득하였다(150mg, 45%).
ESI-MS: 455.15 [M+H-C(CH3)3]+
58.5 4-(3-플루오로-프로필)-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
실시예 46.4에 기재된 것과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00151
실시예 59
4-(2-플루오로-에틸)-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
실시예 46에 기재된 것과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007035511668-PCT00152
실시예 60
4-아세틸-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
실시예 46에 기재된 것과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS: 387.15 [M+H]+
Figure 112007035511668-PCT00153
실시예 61
4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 아세테이트
61.1 {(S)-6-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐아미노]-1,2,3,4-테 트라하이드로-나프탈렌-2-일}-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
[(S)-6-(4-아세틸-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(400mg, 0.71mmol)를 테트라하이드로푸란(15ml) 중에 0℃에서 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3mol 용액(2.82ml, 7.12mmol)을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3mol 용액(0.5ml, 1.26mmol)의 또다른 분획을 가하였다. 추가로 전환이 관찰되지 않으면, 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 물(20ml)을 잔사에 가하고, 수성 상을 디에틸 에테르(50ml)로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(100:0-70:30)을 용리액으로서 사용하는 MPLC 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(300mg, 47% 순도, 39%).
61.2 4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 아세테이트
{(S)-6-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(115mg, 47% 순도, 0.11mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 에틸 아세테이트(15ml)를 가하고, NaHCO3 포화용액(5ml)으로 추출하였 다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다(65mg). 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피를 통해 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다(22mg, 42%).
ESI-MS: 403.2 [M+H]+
실시예 62
4-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 트리플루오로 아세테이트
62.1 {(S)-6-[4-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
{(S)-6-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(50mg, 92% 순도, 0.09mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 디에틸아미노황트리플루오라이드(59mg, 0.36mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에 도달하게 한다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 잔사를 NaHCO3 포화용액(10ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르(20ml)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다(49mg, 83% 순도, 88%).
62.1 4-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 트리플루오로 아세테이트
{(S)-6-[4-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(49mg, 83% 순도, 0.08mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 에틸 아세테이트(15ml)를 가하고, NaHCO3 포화용액(5ml)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다(33mg). 조 생성물을 HPLC 크로마토그래피를 통해 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다(19mg, 46%).
Figure 112007035511668-PCT00154
실시예 46에 기재된 방법을 실시예 63 내지 70의 화합물을 제조하는데 사용하였다. 화합물을 다음 물리적 데이타를 특징으로 한다:
실시예 63
N-((S)-6-에틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00155
실시예 64
N-((S)-6-에틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00156
실시예 65
N-[(S)-6-(2-플루오로-에틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00157
실시예 66
N-[(S)-6-(2-플루오로-에틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00158
실시예 67
N-[(S)-6-(3-플루오로-프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00159
실시예 68
N-[(S)-6-(3-플루오로-프로필아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00160
실시예 69
N-((S)-6-에틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
ESI-MS: 414.2 [M+H]+
실시예 70
N-((S)-6-에틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00161
실시예 71
4-이소프로필-N-(3-프로필아미노-크로만-7-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
71.1 7-메톡시-2H-크로멘-3-카보니트릴
2-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데히드(10.0g, 65.72mmol) 및 DABCO(1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄)(1.84g, 16.43mmol)에 아크릴로니트릴(17.44g, 328.62mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수득한 룸(rheum)을 분리시켰다. 유기 상을 NaOH 1mol 용액으로 세척하고, HCl 1mol 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였 다(8.89g, 72% 수율).
71.2 7-메톡시-2H-크로멘-3-카복실산
7-메톡시-2H-크로멘-3-카보니트릴(8.89g, 47.49mmol)에 NaOH 10mol 용액(40ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 조절하였다. 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하여 순수한 생성물을 수득하였다(6.07g, 62% 수율).
71.3 7-메톡시-크로만-3-온
7-메톡시-2H-크로멘-3-카복실산(6.07g, 29.44mmol) 및 트리에틸아민(4.8ml, 34.48mmol)을 디클로로메탄(60ml)에 용해시켰다. 디페닐포스포릴 아자이드(6.54ml, 29.44mmol)를 톨루엔(24ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에 적가하고, 이동안 온도를 60℃로 서서히 증가시켰다. 톨루엔 60ml를 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 10mol HCl 용액(28ml)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 상을 분리하였다. 유기 상을 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(100:0 내지 95:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피 로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다(1.47g, 24% 수율).
ESI-MS: 179.05 [M+H]+
71.4 (7-메톡시-크로만-3-일)-프로필-아민
7-메톡시-크로만-3-온(1.47g, 8.25mmol) 및 프로필아민(748㎕, 9.07mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시켰다. 아세트산(710㎕, 12.37mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(3.5g, 16.51mmol)를 연속하여 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 및 물을 가하였다. 수성 상을 NaOH 1mol 용액을 사용하여 알카리성으로 만들었다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3회). 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다(1.68g, 92% 수율).
ESI-MS: 222.15 [M+H]+
71.5 3-프로필아미노-크로만-7-올, 하이드로브로마이드
(7-메톡시-크로만-3-일)-프로필-아민(1.3g, 5.87mmol)을 디클로로메탄(100ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(11.7ml, 122.52mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온이 도달하게 한다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물(2:3)을 서서히 가하였다. 반응 혼합 물을 실온에 도달하게 하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다(1.69g, 5.86mmol)
ESI-MS: 208.15 [M+H]+
71.6 (7-하이드록시-크로만-3-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
3-프로필아미노-크로만-7-올, 하이드로브로마이드(1.69g, 5.86mmol)를 디클로로메탄(50ml) 중에 용해시켰다. 후속적으로, 트리에틸아민(4.08ml, 29.32mmol) 및 디-3급-부틸디카보네이트(1.28g, 5.86mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 디에틸 에테르 및 물에 용해시켰다. 수성 상을 5% 시트르산 용액을 사용하여 pH 4로 조절하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(1.61g, 89%).
ESI-MS: 252.15 [M+H-C(CH3)3]+
71.7 트리플루오로-메탄설폰산 3-(3급-부톡시카보닐-프로필-아미노)-크로만-7-일 에스테르
(7-하이드록시-크로만-3-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.58g, 5.14mmol) 및 트리에틸아민(2.15ml, 15.42mmol)을 디클로로메탄(40ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.45g, 5.14mmol)을 디 클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 서서히 반응 혼합물에 가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 시트르산 수용액(pH = 4)으로 2회 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다(2.57g, 88% 순도, 100% 수율).
ESI-MS: 384.05 [M+H-C(CH3)3]+
71.8 트리플루오로-메탄설폰산 3-프로필아미노-크로만-7-일 에스테르
트리플루오로-메탄설폰산 3-(3급-부톡시카보닐-프로필-아미노)-크로만-7-일 에스테르(2.1g, 4.78mmol)를 디클로로메탄(30ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(3ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 디클로로메탄을 가하고(2회), 반응 혼합물을 증발하여 건조시켜 생성물을 수득하였다(2.6g, 65% 순도).
ESI-MS: 340.05 [M+H]+
71.9 트리플루오로-메탄설폰산 3-(벤질-프로필-아미노)-크로만-7-일 에스테르
트리플루오로-메탄설폰산 3-프로필아미노-크로만-7-일 에스테르(1.62g, 4.78mmol) 및 벤즈알데히드(975㎕, 9.56mmol)를 디클로로메탄(60ml)에 용해시켰다. 아세트산(710㎕, 12.37mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(3.04g, 14.34mmol)를 연속하여 반응 혼합물에 가하고, 일주일 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄 및 물을 반응 혼합물에 가하였다. 수성 상을 1mol NaOH 용액을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(100:0 내지 95:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다(1.24g, 50% 순도, 30% 수율).
ESI-MS: 430.15 [M+H]+
71.10 N-3-벤질-N-3-프로필-크로만-3,7-일-디아민
불활성 분위기(아르곤)하에서, 트리플루오로메탄설폰산 3-(벤질-프로필-아미노)-크로만-7-일 에스테르(1.25g, 2.91mmol), 벤즈하이드릴리덴아민(528mg, 2.91mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(420mg, 4.37mmol)를 톨루엔(15ml)에 실온에서 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(320mg, 0.35mmol) 및 BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)(326mg, 0.52mmol)를 톨루엔(5ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 잔사를 테트라하이드로푸란 및 HCl 1mol 용액(40ml)으로 처리하였다. 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 디에틸 에테르를 가하였다. 수성 상을 분리하고, 디 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 수성 상을 NaOH 1mol 용액으로 알카리성으로 만들고, 디에틸 에테르로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(100:0 내지 95:5)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(110mg, 35% 순도, 5% 수율).
ESI-MS: 297.15 [M+H]+
71.11 N-[3-(벤질-프로필-아미노)-크로만-7-일]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
N-3-벤질-N-3-프로필-크로만-3,7-일-디아민(110mg, 0.13mmol)을 테트라하이드로푸란(5ml)에 용해시켰다. 후속적으로, 디메틸아미노피리딘(17mg, 0.13mmol) 및 4-이소프로필-벤젠설포닐 클로라이드(57mg, 0.26mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 물 및 디에틸 에테르로 처리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 생성하였다(2.5g). 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(100:0 내지 0:100)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피 로 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다(25mg, 40%).
ESI-MS: 479.25 [M+H]+
71.12 4-이소프로필-N-(3-프로필아미노-크로만-7-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
메탄올(5ml) 중 N-[3-(벤질프로필-아미노)-크로만-7-일]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드(25mg, 0.05mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(3mg)의 혼합물을 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 진공하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 정제된 생성물을 이의 하이드로클로라이드 염으로 변환시켰다(5.8mg, 26% 수율).
Figure 112007035511668-PCT00162
실시예 46에 기재된 과정을 사용하여 실시예 72 및 73의 화합물을 제조하였다. 당해 화합물은 다음 물리학적 데이타를 특징으로 한다.
실시예 72
4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이 드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112007035511668-PCT00163
실시예 73
N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
Figure 112007035511668-PCT00164
실시예 74
4-디플루오로메톡시-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
74.1 ((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
디클로로메탄(200ml) 중 (S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민(10.0g, 38.08mmol) 및 디-3급-부틸디카보네이트(10.39g, 47.6mmol)에 트리에틸아민(21.12ml, 152.34mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물(50ml)로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키 고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 순수한 생성물을 수득하였다(12.2g, 98% 수율).
ESI-MS: 310.95/312.95 [M+H-CH3]+
74.2 ((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(12.2g, 37.4mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1000ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨(50% 오일 중)(1.975g, 41.14mmol)을 가하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 프로필 브로마이드(3.74ml, 41.14mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 H2O의 혼합물(400ml)에 붓고, 디에틸 에테르 200ml로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물 14.4g을 수득하였다. 조 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(95:5)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 수득하였다(10.5g, 76%).
74.3 ((S)-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
불활성 분위기(아르곤) 중에서, ((S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(5.0g, 13.58mmol)를 톨루엔(150ml)에 실온에서 용해시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(622mg, 0.68mmol) 및 트리-3급-부틸-포스판(412mg, 2.04mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 15분 후, 비스-(트리메틸실릴)리튬아미드(테트라하이드로푸란 중 1mol 용액 29.86ml)를 서서히 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 서서히 H2O(150ml)를 가하고, 디에틸 에테르로 수회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 조 생성물 6.9g을 수득하였다(95% 수율, 57% 순도).
ESI-MS: 249.15 [M+H-C(CH3)3]+
74.4 [(S)-6-(4-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
((S)-6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.5g, 4.93mmol)를 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시켰다. 후속적으로, 디메틸아미노 피리딘(100mg, 0.82mmol) 및 디플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(1.195g, 4.93mmol)를 가하고, 반응 혼합물 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사 물 및 디에틸 에테르로 처리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다(2.5g). 조 생성물을 디클로로메탄으로/메탄올(100:0 내지 96:4)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 수 득하였다(2.08g, 83%).
74.5 4-디플루오로메톡시-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
[(S)-6-(4-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르(2.08g, 4.07mmol)를 디클로로메탄(100ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(10ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시켰다. 디에틸 에테르(100ml)를 가하고, NaHCO3 포화용액으로 추출하였다. 유기 층에 에테르성 하이드로클로라이드 용액을 가하고, 용매를 증발시켰다. 잔사에 디에틸 에테르(25ml)를 가하고, 결정성 생성물을 여과제거하여 순수한 생성물을 수득하였다(1.41g, 77% 수율).
Figure 112007035511668-PCT00165
실시예 75
4-디플루오로메톡시-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
실시예 75를 단계 75.1에서 (R)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌- 2-일아민을 (S)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민 대신에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 74에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
실시예 47에 기재된 방법을 실시예 76 내지 81의 화합물을 제조하는데 사용하였다. 화합물은 다음 물리적 데이타를 특징으로 한다.
실시예 76
N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-4-피라졸-1-일-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
설폰아미드 결합: 수율 14% (양 24mg); 3급-부톡시 카보닐 보호 그룹의 제거: 수율: 45% (양 12mg);
Figure 112007035511668-PCT00166
실시예 77
4-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-N-((S)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
설폰아미드 결합: 수득한 양 300mg; 수율 97%; 3급-부톡시 카보닐 보호 그룹의 제거: 수득한 양 190mg; 수율: 72%.
Figure 112007035511668-PCT00167
실시예 78
4-옥사졸-5-일-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
78.1 [(R)-6-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
수득한 양: 165mg, 수율 75%.
ESI-MS: 512.1 [M+H]+
78.2 4-옥사졸-5-일-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
수득한 양: 150mg, 수율 100%.
ESI-MS: 412.1 [M+H]+
실시예 79
5-옥사졸-5-일-티오펜-2-설폰산((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아미드
79.1 [(R)-6-(5-옥사졸-5-일-티오펜-2-설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
수득한 양: 201mg, 수율 91%.
ESI-MS: 518.1 [M+H]+
79.2 5-옥사졸-5-일-티오펜-2-설폰산((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아미드
수득한 양: 172mg; 수율: 100%
ESI-MS: 418.1 [M+H]+
실시예 80
4-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
80.1 {(R)-6-[4-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
수득한 양: 247mg; 수율: 100%.
ESI-MS: 523.1 [M+H]+
80.2 4-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
수득한 양: 235mg; 수율: 100%.
ESI-MS: 423.1 [M+H]+
실시예 81
4-(브로모)-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
81.1 [(R)-6-(4-브로모-벤젠설포닐아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]-프로필-카밤산 3급-부틸 에스테르
수득한 양: 317mg; 수율: 62%.
ESI-MS: 523.1, 525.1 1 [M+H]+
81.2 4-(브로모)-N-((R)-6-프로필아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-벤젠설폰아미드
생약 투여형의 예
A) 정제
다음 조성의 정제를 정제 프레스에 통상적인 방법으로 압축하였다.
실시예 8의 물질 40mg
옥수수 전분 120mg
젤라틴 13.5mg
락토스 45mg
Aerosil®(초현미경적 미분산액 중 화학적으로 순수한 실릭산) 2.25mg
감자 전분(6% 페이스트로서) 6.75mg
B) 당의정
실시예 8의 물질 20mg
코어 조성물 60mg
삭카린화 조성물 70mg
코어 조성물은 9부의 옥수수 전분, 3부의 락토스 및 1분의 60:40 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체로 이루어진다. 삭카린화 조성물은 5부의 사탕수수, 2부의 옥수수 전분, 2부의 탄산칼슘 및 1부의 탈크로 이루어진다. 이러한 방법으로 제조된 당의정은 후속적으로 위액 저항성 피막으로 제공된다.
생물학적 조사
수용체 결합 연구:
시험되는 물질은 메탄올/Chremophor®(BASF-AG) 또는 디메틸 설폭사이드 중에 용해시키고, 물로 희석하여 목적하는 농도로 제조한다.
도파민 D3 수용체:
검정 혼합물(0.250ml)을 약 106개의 안정하게 발현된 사람 도파민 D3 수용체를 포함하는 HEK-293 세포로부터 유도된 막, 0.1nM[125I]-요오도설프라이드 및 배양 완충액(전체 결합) 또는 추가로 시험 물질(억제 커브) 또는 1μM 스피페론(spiperone)(비특이 결합)으로 이루어진다. 각각의 검정 혼합물을 세번 수행하였다.
배양 완충액은 50mm 트리스, 120mm NaCl, 5mm KCl, 2mm CaCl2, 2mM MgCl2 및 0.1% 소혈청 알부민, 10μM 퀴놀론 및 0.1% 아스코르브산(매일 새로 제조됨)을 포함한다. 완충액은 pH 7.4로 HCl으로 조절된다.
도파민 D2L 수용체:
검정 혼합물(1ml)은 약 106개의 안정하게 발현된 사람 도파민 D2L 수용체를 포함하는 HEK-293 세포로부터의 막(장기 이소폼) 및 0.01nM[125I] 요오도스피페론 및 배양 완충액(전체 결합) 또는 추가로 시험 물질(억제 커브) 또는 1μM 할로페리돌(비특이 결합)로 이루어진다. 각각의 검정 혼합물을 세번 수행하였다.
배양 완충액은 50mm 트리스, 120mm NaCl, 5mm KCl, 2mm CaCl2, 2mM MgCl2 및 0.1% 소혈청 알부민을 포함한다. 완충액은 pH 7.4로 HCl으로 조절된다.
측정 및 분석
25℃에서 60분 동안 항온처리 한 후, 검정 혼합물을 Whatman GF/B 유리 섬유필터를 통해 진공하에서 세포 수집 장치를 사용하여 여과하였다. 필터를 필터 이동 시스템을 사용하여 신틸레이션 비올(viol)로 이동시켰다. 4ml의 Ultima Gold®(Packard)를 가한 후, 샘플을 1시간 동안 진탕시키고, 방사능을 Beta-Counter(Packard, Tricarb 2000 또는 2200CA)에서 계수하였다. cpm 값을 dpm으로 표준 켄치 시리즈 및 장치에 속하는 프로그램으로 변환시켰다.
억제 커브를 "LIGAND" 프로그램(Munson and Rodbard)과 유사한 통계분석시스템(SAS)을 사용하여 반복 비선형 회귀 분석으로 분석하였다.
리셉토(receptro) 결합 연구의 결과는 상기 및 표 2에 기재된 수용체 결합 상수 Ki(D2) 및 Ki(D3) 각각으로 표현된다.
이들 시험에서, 본 발명의 화합물은 D3 수용체에 대한 매우 우수한 친화도(종종 < 20 nM, 특히 < 5 nM)를 나타내고, 선택적으로 D3 수용체에 결합된다.
결합 시험의 결과를 표에 기재하였다.
Figure 112007035511668-PCT00168
Figure 112007035511668-PCT00169
* 상기한 검정에 따라 수득한 수용체 결합 상수

Claims (49)

  1. 화학식 I의 방향족 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염.
    화학식 I
    Figure 112007035511668-PCT00170
    상기 화학식 I에서,
    Ar은 페닐 또는 방향족 5-원 또는 6-원의 C-결합된 헤테로방향족 라디칼이고, 여기서, Ar은 1개의 라디칼 Ra을 포함할 수 있고, 여기서, Ar은 또한 1개 또는 2개의 라디칼 Rb를 포함할 수 있고;
    Ra는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보 닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 페닐, 펜옥시, 벤질옥시 및 3-원 내지 7-원의 헤테로사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 마지막에 언급된 5개의 라디칼은 할로겐, 시아노, OH, 옥소, CN 및 라디칼 Ra로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼을 포함할 수 있고,
    Rb는 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, OH, 메틸, 메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고,
    라디칼 Ra 및 하나의 라디칼 Rb는 존재하는 경우 페닐의 인접한 두개의 탄소원자에 결합되어 5-원 또는 6-원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 당해 환은 페닐 환에 융합되고, 치환되지 않거나, 할로겐, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, C1-C6- 알킬카보닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐 및 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼을 포함할 수 있고,
    단, Ar이 페닐이고, R2a가 수소이고, R2b가 수소이고, A가 CH2인 경우, Ar은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시와 상이한 1개의 라디칼 Ra를 포함하고 임의로 1개 또는 2개의 라디칼 Rb를 포함하고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 O, S, -CH=N-, -CH=CH- 또는 -N=CH-이고;
    A는 CH2, O 또는 S이고;
    E는 CR6R7 또는 NR3이고;
    R1은 C1-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-사이클로알킬메틸, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C4-사 이클로알킬메틸, 플루오르화된 C3-C4-알케닐, 포밀 또는 C1-C3-알킬카보닐이고;
    R1a는 H, C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬이고, 또는 R1a 및 R2는 함께 (CH2)n이고, 여기서, n은 2 또는 3이고, 또는 R1a 및 R2a는 함께 (CH2)n이고, 여기서, n은 2 또는 3이고;
    R2 및 R2a는 서로 독립적으로 H, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고;
    R3은 H 또는 C1-C4-알킬이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 및 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬 및 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar이 페닐, 또는 1개의 질소원자를 환 원으로서 포함하고 서로 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 환 원으 로서 포함하는 방향족 5-원 또는 6-원의 C-결합된 헤테로방향족 라디칼이고,
    여기서, Ar은 C2-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C2-C6-알콕시, 플루오르화된 C2-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C2-C6-알콕시, NR4R5, 1-아지리디닐, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 라디칼 Ra를 포함하고, 여기서, 마지막에 언급된 4개의 라디칼은 플루오르화된 페닐 그룹, 및 1개의 질소원자를 환 원으로서 포함하고 서로 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 0개, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 환 원으로서 포함하는 방향족 5-원 또는 6-원의 C-결합된 헤테로방향족 라디칼일 수 있고, 여기서, 마지막에 언급된 2개의 라디칼은 할로겐 및 라디칼 Ra로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 라디칼을 포함할 수 있고, 여기서, Ar은 할로겐, 시아노, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 라디칼 Rb를 포함할 수 있고,
    E가 CH2 또는 NR3이고, R3이 H 또는 C1-C4-알킬이고,
    R1이 C2-C4-알킬, C3-C4-사이클로알킬, C3-C4-사이클로알킬메틸, C3-C4-알케닐, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C3-C4-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C4-사 이클로알킬메틸, 플루오르화된 C3-C4-알케닐, 포밀 또는 C1-C3-알킬카보닐이고;
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, C1-C2-알킬 및 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택된 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 화학식 Ra'의 라디칼 Ra을 하나 포함하는 화합물.
    화학식 Ra'
    Figure 112007035511668-PCT00171
    상기 화학식 Ra'에서,
    Y는 N, CH 또는 CF이고,
    Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 및 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택되고, 단, Y는 CH 또는 CF이고, 라디칼 Ra1 및 Ra2의 하나는 또한 수소 또는 불소일 수 있고, 또는
    Ra1 및 Ra2는 함께 라디칼 (CH2)m을 형성하고, 여기서, 1개 또는 2개의 수소원 자는 불소, 하이드록시, 옥소, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시에 의해 대체될 수 있고, 여기서, 하나의 CH2 잔기는 O, S, S=O, SO2 또는 N-Rc에 의해 대체될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1-C2-알킬이고, 여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  4. 제3항에 있어서, 라디칼 Ra'가 이소프로필, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-플루오로사이클로프로필, (R)-2,2-디플루오로사이클로프로필, (S)-2,2-디플루오로사이클로프로필 (R)- 및 (S)-2-플루오로사이클로프로필로부터 선택되는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 라디칼 Ra'가 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-(1,1-디 옥소)티오모르폴리닐, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티딘-1-일, (S)-2-메틸아제티딘-1-일, (R)-2-메틸아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 3-메톡시아제티딘-1-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, (S)-피롤리딘-2-일, (R)-피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, (S)-피롤리딘-3-일, (R)-피롤리딘-3-일, 2-플루오로피롤리딘-1-일, (S)-2-플루오로피롤리딘-1-일, (R)-2-플루오로피롤리딘-1-일, 3-플루오로피롤리딘-1-일, (S)-3-플루오로피롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, (S)-2-메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-메틸피롤리딘-1-일, 3-메틸피롤리딘-1-일, (S)-3-메틸피롤리딘-1-일, (R)-3-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, (S)-1-메틸피롤리딘-2-일, (R)-1-메틸피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, (S)-1-메틸피롤리딘-3-일, (R)-1-메틸피롤리딘-3-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (S)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (S)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (R)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, (S)-2-메틸피페리딘-1-일 및 (R)-2-메틸피페리딘-1-일로부터 선택된 화합물.
  6. 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 Ra'가 1개, 2개, 3개 또는 4개의 불소원자를 포함하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Ar이 CHF2, CH2F, OCHF2 및 OCH2F로부터 선택된 하나의 라디칼 Ra를 포함하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Ar이, 환 원으로서 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 1개, 2개 또는 3개의 질소원자를 환 원으로서 추가로 가질 수 있는 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 라디칼로부터 선택되는 하나의 Ra를 포함하고, 여기서, 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 라디칼은 할로겐, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐 및 플루오르화된 C1-C6-알킬설 포닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ar이 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 하나의 헤테로방향족 라디칼 Ra를 포함하고, 여기서, 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 라디칼 Ra를 페닐 환의 4-위치에 포함하는 페닐인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, E가 NR3인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, E가 CH2인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 n-프로필, 플루오르화된 선형 C2-C3-알킬 또는 1-프로펜-3-일인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R1a가 수소인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R1a가 n-프로필 또는 1-프로펜-3-일인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R2 또는 R1a 및 R2a가 잔기 (CH2)n을 형성하고, 여기서, n은 2 또는 3인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 -CH=CH-이고, X가 CH인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염.
    화학식 Ia
    Figure 112007035511668-PCT00172
    상기 화학식 Ia에서,
    R1, R1a, R2, R2a, R3, E 및 Ar은 제1항 또는 제2항에 기재된 의미를 갖는다.
  20. 제18항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염.
    화학식 Ib
    Figure 112007035511668-PCT00173
    상기 화학식 Ib에서,
    R1, R1a, R2, R2a, R3, E 및 Ar은 제1항 또는 제2항에 기재된 의미를 갖는다.
  21. 제18항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염.
    화학식 Ic
    Figure 112007035511668-PCT00174
    상기 화학식 Ic에서,
    R1, R1a, R2, R2a, R3, E 및 Ar은 제1항 또는 제2항에 기재된 의미를 갖는다.
  22. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 -CH=CH-, -CH=N- 또는 S이고, X가 N인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 Id 또는 Ie의 화합물.
    화학식 Id
    Figure 112007035511668-PCT00175
    화학식 Ie
    Figure 112007035511668-PCT00176
    상기 화학식 Id 또는 Ie에서,
    R1, R1a, R2, R2a, R3, E 및 Ar은 제1항에 기재된 의미를 갖는다.
  24. 제19항 내지 제21항 또는 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 화학식 Ra'의 라디칼 Ra를 하나 포함하는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염.
    화학식 Ra'
    Figure 112007035511668-PCT00177
    상기 화학식 Ra'에서,
    Y는 N, CH 또는 CF이고,
    Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 및 플루오르화된 C1-C2-알킬로부터 선택되고, 단, Y는 CH 또는 CF이고, 라디칼 Ra1 및 Ra2 중 하나는 또한 수소 또는 불소일 수 있고, 또는
    Ra1 및 Ra2는 함께 라디칼 (CH2)m을 형성하고, 여기서, 1개 또는 2개의 수소원자는 불소, 하이드록시, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시로 대체될 수 있고, 여기서, 1개의 CH2 잔기는 O, S, S=O, SO2 또는 N-Rc에 의해 대체될 수 있고, Rc는 수소 또는 C1-C2-알킬이고, 여기서, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  25. 제24항에 있어서, 라디칼 Ra'가 이소프로필, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-플루오로사이클로프로필, (R)-2,2-디플루오로사이클로프로필, (S)-2,2-디플루오로사이클로프로필 (R)- 및 (S)-2-플루오로사이클로프로필로부터 선택된 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 라디칼 Ra'가 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-(1,1-디옥소)티오모르폴리닐, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티딘-1-일, (S)-2-메틸아제티딘-1-일, (R)-2-메틸아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 3-메톡시아제티딘-1-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 피롤리딘-1- 일, 피롤리딘-2-일, (S)-피롤리딘-2-일, (R)-피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, (S)-피롤리딘-3-일, (R)-피롤리딘-3-일, 2-플루오로피롤리딘-1-일, (S)-2-플루오로피롤리딘-1-일, (R)-2-플루오로피롤리딘-1-일, 3-플루오로피롤리딘-1-일, (S)-3-플루오로피롤리딘-1-일, (R)-3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, (S)-2-메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-메틸피롤리딘-1-일, 3-메틸피롤리딘-1-일, (S)-3-메틸피롤리딘-1-일, (R)-3-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, (S)-1-메틸피롤리딘-2-일, (R)-1-메틸피롤리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, (S)-1-메틸피롤리딘-3-일, (R)-1-메틸피롤리딘-3-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (S)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (S)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, (R)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, (S)-2-메틸피페리딘-1-일 및 (R)-2-메틸피페리딘-1-일로부터 선택된 화합물.
  27. 제24항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 Ra'가 1개, 2개, 3개 또는 4개의 불소원자를 포함하는 화합물.
  28. 제19항 내지 제21항 또는 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 CHF2, CH2F, OCHF2 및 OCH2F로부터 선택된 하나의 라디칼 Ra를 포함하는 페닐인 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염.
  29. 제19항 내지 제21항 또는 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이, 환 원으로서 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 환 원으로서 1개, 2개 또는 3개의 질소원자를 추가로 가질 수 있는 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 라디칼로부터 선택되는 하나의 라디칼 Ra를 포함하고, 여기서, 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 라디칼은 할로겐, NO2, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-알킬카보닐옥시, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐 및 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 1개, 2개 또 는 3개의 치환체를 포함할 수 있는 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염.
  30. 제29항에 있어서, Ar이 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 하나의 헤테로방향족 라디칼 Ra를 포함하고, 여기서, 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알킬 및 플루오르화된 C1-C4-알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있는 화합물.
  31. 제19항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 라디칼 Ra를 페닐 환의 4-위치에 포함하는 페닐인 화합물.
  32. 제19항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, E가 NR3인 화합물.
  33. 제19항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, E가 CH2인 화합물.
  34. 제19항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 n-프로필, 플루오르화 된 선형 C2-C3-알킬 또는 1-프로펜-3-일인 화합물.
  35. 제19항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, R1a가 수소인 화합물.
  36. 제19항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R1a가 n-프로필 또는 1-프로펜-3-일인 화합물.
  37. 제19항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, R1a 및 R2 또는 R1a 및 R2a가 잔기 (CH2)n을 형성하고, n이 2 또는 3인 화합물.
  38. 제19항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, R2 및 R2a가 수소인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, Ar이 4-디플루오로메톡시페닐인 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 및 Ie의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, R1이 n-프로필, 플루오르화된 선형 C2-C3-알킬 또는 1-프로펜-3-일인 화합물.
  41. 제38항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, R1a가 수소인 화합물.
  42. 제19항에 있어서, R2 및 R2a가 수소이고, Ar이 4-디플루오로메톡시페닐이고, R1이 n-프로필, 플루오르화된 선형 C2-C3-알킬 또는 1-프로펜-3-일인 화학식 Ia의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염.
  43. 제42항에 있어서, R1a가 수소인 화합물.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, R1이 프로필인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조 물질와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 도파민 D3 수용체 리간드로 치료되는 의학적 질환의 치료방법.
  47. 제46항에 있어서, 의학적 질환이 중추신경계 질환인 방법.
  48. 도파민 D3 수용체 리간드로 치료되는 의학적 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  49. 제48항에 있어서, 의학적 질환이 중추신경계 질환인 용도.
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