JP2008516914A - ドーパミンd3受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアリールスルホニルメチルまたはアリールスルホンアミド置換芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
の芳香族化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩に関するものであり、式中においてArはフェニルまたは芳香族5もしくは6員C−結合ヘテロ芳香族基であり、Arは1個の基Raを有することができ、Arは1もしくは2個の基Rbを有することもでき;XはNまたはCHであり;YはO、S、−CH=N−、−CH=CH−または−N=CH−であり;AはCH2、OまたはSであり;EはCR6R7またはNR3であり;R1は、C1〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−シクロアルキルメチル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルメチル、フッ素化C3〜C4−アルケニル、ホルミルまたはC1〜C3−アルキルカルボニルであり;R1aは、H、C2〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルであるか、R1aとR2が一体となって(CH2)nであり、nは2もしくは3であり、またはR1aとR2aが一体となって(CH2)nであり、nは2もしくは3であり;R2およびR2aは互いに独立に、H、CH3、CH2F、CHF2またはCF3であり;R3は、HまたはC1〜C4−アルキルであり;R6、R7は互いに独立に、H、C1〜C2−アルキルおよびフッ素化C1〜C2−アルキルから選択される。本発明はさらに、ドーパミンD3受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。
Description
Arは、フェニルまたは芳香族5もしくは6員C−結合ヘテロ芳香族基であり;Arは1個の基Raを有することができ、Arは1もしくは2個の別の基Rbを有することができ;
Raは、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、フッ素化C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、COOH、NR4R5、CH2NR4R5、ONR4R5、NHC(O)NR4R5、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、C1〜C6−アルキルカルボニル、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルチオ、フッ素化C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルフィニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび3〜7員複素環基からなる群から選択され;最後の5個の言及した基はハロゲン、シアノ、OH、オキソ、CNおよび基Raから選択される1、2、3または4個の基を有することができ;
Rbは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OH、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され;
存在する場合、フェニルの2個の隣接する炭素原子に結合している基Raおよび1個の基Rbが、5もしくは6員の複素環または炭素環を形成していても良く、この環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルチオ、フッ素化C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルフィニルおよびフッ素化C1〜C6−アルキルスルホニルから選択される1、2もしくは3個の基を有することができ;
ただし、Arがフェニルであり、R2aが水素であり、R2bが水素であり、AがCH2である場合、Arはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシとは異なる1個の基Raならびに適宜に1もしくは2個の基Rbを有しており;
Xは、NまたはCHであり;
Yは、O、S、−CH=N−、−CH=CH−または−N=CH−であり;
Aは、CH2、OまたはSであり;
Eは、CR6R7またはNR3であり;
R1は、C1〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−シクロアルキルメチル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルメチル、フッ素化C3〜C4−アルケニル、ホルミルまたはC1〜C3−アルキルカルボニルであり;
R1aは、H、C2〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルであり、またはR1aとR2が一体となって(CH2)nであり(nは2または3である。)、またはR1aとR2aが一体となって(CH2)nであり(nは2または3である。);
R2およびR2aはそれぞれ独立に、H、CH3、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R3は、HまたはC1〜C4−アルキルであり;
R4、R5は互いに独立に、H、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシおよびフッ素化C1〜C2−アルキルから選択され;
R6、R7は互いに独立に、H、C1〜C2−アルキルおよびフッ素化C1〜C2−アルキル、特には水素から選択される。
Yは、N、CHまたはCFであり;
Ra1およびRa2は互いに独立に、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ、フッ素化C1〜C2−アルキルから選択され、ただしYがCHまたはCFである場合には、基Ra1またはRa2のうちの一方が水素またはフッ素であることもでき、または
Ra1およびRa2は一体となって基(CH2)mを形成しており、この式において水素原子のうちの1個もしくは2個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのCH2部分がO、S、S=O、SO2またはN−Rcによって置き換わっていても良く、Rcは水素またはC1〜C2−アルキルであり、mは2、3、4、5または6である。
Ra1およびRa2は基(CH2)kを形成しており、ここにおいて水素原子のうちの1個もしくは2個がフッ素によって置き換わっていても良く、kは2、3または4であり、特にはCH2−CH2、CHF−CH2、CF2−CH2、CH2−CH2−CH2、CHF−CH2−CH2、CF2−CH2−CH2、CH2−CHF−CH2、CH2−CF2−CH2である。
基NR1R1aを有する二環式核の炭素原子は、(R)または(S)配置を有することができる。
a.:スルホニルクロライド類の合成
a.1:4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライド
a.1.1:トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステル
(S)−(−)−2−フェニル−1−プロパノール20gの塩化メチレン(240mL)溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド28g(146.8mmol)を少量ずつ加えた。室温で18時間撹拌後、有機相を水100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物43gを得た。
トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステル9.62g(33.13mmol)をポリエチレングリコール400 80mLに溶かした。フッ化カリウム9.62g(165.6mmol)を加え、反応混合物を50℃で3日間、55〜70℃でさらに2日間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液150mLで処理し、ジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル15%を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。脱離副生成物約25%を含む所望の生成物2.85gを単離した。
((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼン3.5g(25.32mmol)を塩化メチレン80mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン20mLに溶かしたクロロスルホン酸11.81g(101.31mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間、30℃で2時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテル150mLを残留物に加え、水150mLで1回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘプタン−塩化メチレン(6:4)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.5gを得た。
a.2.1:トルエン−4−スルホン酸(R)−2−フェニル−プロピルエステル
(R)−2−フェニル−1−プロパノールを用いた以外は、トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステルの合成において用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステルに代えてトルエン−4−スルホン酸(R)−2−フェニル−プロピルエステルを用いた以外は、((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンの合成について前述した方法に従って、標題化合物を製造した。
((R)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼン1.3g(9.4mmol)を塩化メチレン50mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン10mLに溶かしたクロロスルホン酸1.1g(9.4mmol)を滴下した。反応混合物を0〜5℃で20分間撹拌し、塩化メチレン40mLに溶かした五塩化リン2.15gの溶液に加えた。反応混合物を0〜5℃で30分間、室温で1時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル100mLを加え、混合物を水150mLで1回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘプタン−塩化メチレン(1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.261gを得た。
段階a.3.1で2−フェニル−1−プロパノールを原料とした以外は、4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
a.4.1:(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−ベンゼン
3−フェニルグルタル酸4g(19.21mmol)を塩化メチレン350mLに懸濁させた。室温で、二フッ化キセノン6.5g(38.42mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。有機相を6%炭酸水素ナトリウム水溶液975mLで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った残留物を浴温123℃で21mmにて蒸留して、標題化合物0.78gを得たが、それは約50%の4−(2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンを含んでいた。
5当量のクロロスルホン酸を用いた以外は、4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物0.12gを得た。
上記の4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンから2.9gを得た。
文献(J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26)に記載の手順に従って、市販の(2,2,2−トリフルオロエチル)−ベンゼンから生成物を得た。
a.7.1:(3−フルオロプロピル)−ベンゼン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド15.6g(DAST、96.91mmol)を塩化メチレン18mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン30mLに溶かした3−フェニル−1−プロパノール12g(88.1mmol)を滴下した。反応混合物を18時間撹拌し、塩化メチレン30mLを加えた後、氷水100mLの上に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、浴温106℃で20mmにて蒸留することによって精製して、標題化合物7.4gを得た。
(3−フルオロ−プロピル)−ベンゼン4.1g(29.67mmol)を、塩化メチレン40mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン10mLに溶かしたクロロスルホン酸6.91g(59.34mmol)を滴下した。反応混合物を0〜5℃で45分間撹拌し、塩化メチレン50mLに溶かした五塩化リン6.8g(32.63mmol)溶液に加えた。反応混合物を5〜10℃で1時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル150mLを加え、氷水150mLで1回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘプタン−塩化メチレン(11:9)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物5.5gを得た。
五塩化リン1.1当量のみを用いた以外は、(3−フルオロプロピル)−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−ベンゼンから2.07gを得た。
1−ブロモ−2−(トリフルオロ−メトキシ)ベンゼン2.0g(8.3mmol)を塩化メチレン30mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン3mLに溶かしたクロロスルホン酸1.06g(9.13mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。追加の5.5当量のクロロスルホン酸の塩化メチレン溶液を加えて、反応を完結させた。標準的な後処理に従い、n−ヘプタン−塩化メチレン(6:4)を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物2.19gを得た。
a.10.1:(2−フルオロエチル)−ベンゼン
(3−フルオロプロピル)−ベンゼンの合成に用いた手順に従って、市販の2−フェニル−エタノールから、標題化合物6.8gを得た。
4−((R)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、3.55gを得た。
五塩化リンを1当量のみ使用した以外は、(3−フルオロ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
a.12.1:1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール
2−フェニルマロンアルデヒド1g(6.75mmol)をエタノール25mLに溶かした。N−メチル−ヒドラジン0.36mL(6.75mmol)を加え、反応混合物を還流下に4時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して、生成物1.09gを得た。
1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ[ppm]7.75(s、1H)、7.6(s、1H)、7.45(d、2H)、7.35(t、2H)、7.2(t、1H)、3.9(s、3H)。
1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール0.5g(3.16mmol)をジ−クロロメタン20mLに溶かした。0℃で、クロロスルホン酸0.232mLを加え、反応混合物を氷冷下に1時間撹拌した。追加のクロロスルホン酸0.7mLを加え、混合物を0℃で30分間、次に50℃で90分間撹拌した。2相を分離し、下層を氷上に置き、ジエチルエーテルで2回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物0.496gを得た。
図式7に示した手順に従って、14gの量で製造した。2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
MS(ESI)m/z:273.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]7.62(d、2H)、7.33(d、2H)、3.81(m、1H)、1.42(d、3H)。
MS(ESI)m/z:273.1[M+H]+
a.14:4−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライドおよび2−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド
図式6に示した手順に従って、11gの量で製造した。2−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
MS(ESI)m/z:255.0[M+H]+;
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]8.03(d、2H)、7.55(d、2H)、5.88(dt、1H)、3.34(m、1H)、1.47(d、3H)。
110mgの量でクロマトグラフィーによって単離した。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]8.15(d、1H)、7.77(t、1H)、7.70(d、1H)、7.54(t、1H)、5.99(dt、1H)、4.43(m、1H)、1.51(d、3H)。
13C−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]143.45、138.63、135.53、130.93、129.04、128.17、116.61(t)、38.38、13.68。
(実施例1)
(R)−N−[7−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピオンアミド
1.1:(R)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピオンアミド
(R)−2−アミノテトラリン塩酸塩(2.50g、13.6mmol)およびトリエチル−アミン(3.42g、33.77mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)溶液を−5℃で撹拌し、無水プロピオン酸(1.78g、13.7mmol)を滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル/水を加えた。有機層をクエン酸溶液(5%)で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、白色固体を得た(2.69g、97%)。
MS(ESI)m/z:204.1[M+H]+。
N−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピオンアミド(3.00g、14.8mmol)をニトロメタン(45mL)に溶かし、冷却して5℃とした。濃H2SO4(14.5mL)、硝酸(1.05mL、65%)および水(2.40mL)の溶液を30分間かけて滴下した。さらに2時間撹拌後、溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た(3.56g、97%)。
MS(ESI)m/z:249.1[M+H]+。
ニトロ異性体の混合物(3.50g、14.1mmol)をメタノール(MeOH)(100mL)に溶かし、Pd−C(0.40g、10%)を加えた。溶液をH2雰囲気下に6時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得て、それを分取HPLC(20%から95%MeOH)によって分離して、4種類全てのアミノ異性体を得た。生成物を、黄色油状物:8−アミノ異性体(0.05g、2%)、7−アミノ異性体(0.38g、12%)、6−アミノ異性体(0.19g、6%)および5−アミノ異性体(0.34g、10%)として得た。
MS(ESI)m/z:219.1[M+H]+ 。
MS(ESI)m/z:219.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.72(d、NH)、6.71(d、2H)、6.35(d、1H)、6.25(s、1H)、4.72(s、NH2)、3.84(m、1H)、2.75(m、1H)、2.62(m、2H)、2.48(m、1H)、2.05(q、2H)、1.85(m、1H)、1.51(m、1H)、0.98(t、3H)。
MS(ESI)m/z:219.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.74(d、1H)、6.71(d、2H)、6.50(brs、NH)、6.33(d、1H)、6.31(s、1H)、3.84(m、1H)、2.75(m、1H)、2.68(m、2H)、2.42(m、1H)、2.08(q、2H)、1.85(m、1H)、1.51(m、1H)、0.99(t、3H)。
MS(ESI)m/z:219.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]7.74(d、NH)、6.79(t、1H)、6.44(d、1H)、6.26(d、1H)、4.71(s、NH2)、3.84(m、1H)、2.81(m、1H)、2.52(m、2H)、2.36(m、1H)、2.07(q、2H)、1.94(m、1H)、1.59(m、1H)、1.00(t、3H)。
(R)−N−(7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピオンアミド(0.34g、1.56mmol)をピリジン−塩化メチレン(1:2、30mL)に溶かし、冷却して5℃とした。4−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(0.37g、1.69mmol)を加え、溶液を5℃で3時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、生成物を黄色油状物として得た(0.56g、90%)。
(R)−4−イソプロピル−N−((R)−7−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
(R)−N−[7−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピオンアミド(0.56g、1.40mmol)をテトラヒドロフラン(THF)15mLに溶かし、ボラン−THF錯体7.5mL(78.4mmol)を15分間かけて滴下した。得られた混合物を1時間還流撹拌した。溶液を冷却し、2N HCl 5mLをゆっくり加え、混合物を40℃で2時間撹拌した。冷却した溶液を水、次にNaOH(2N)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を白色固体として得て、それをMeOH−イソプロパノールからの再結晶によってさらに精製して、白色固体を得た(100mg、18%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]14.3(brs、1H)、12.0(brs、1H)、7.68(d、2H)、7.43(d、2H)、6.88(m、2H)、6.76(s、1H)、2.82(m、2H)、2.65(m、1H)、2.52(m、3H)、2.36(m、1H)、1.88(m、1H)、1.40(m、3H)、1.15(d、6H)、0.84(t、3H)。
13C−NMR(DMSO):δ[ppm]153.4(s)、137.4(s)、136.0(s)、135.3(s)、131.8(s)、129.0(d)、127.1(d)、126.7(d)、120.4(d)、117.5(d)、52.7(d)、48.2(t)、35.7(t)、33.2(d)、28.5(t)、26.5(t)、23.3(q)、22.6(t)、11.8(q)。
4−イソプロピル−N−((R)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
N−[6−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピオンアミド(0.19g、0.47mmol)をテトラヒドロフラン(THF)10mLに溶かし、ボラン−THF錯体3mL(31.3mmol)を20分間かけて滴下した。得られた混合物を3時間還流撹拌した。溶液を冷却し、2N HCl 3mLをゆっくり加え、混合物を40℃で1時間撹拌した。冷却した溶液を水、次にNaOH(2N)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を無色油状物として得た(100mg、55%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.68(d、J8.4、2H)、7.39(d、J8.4、2H)、6.90〜6.75(m、3H)、2.92(m、2H)、2.69(m、1H)、2.52(m、3H)、2.38(m、1H)、1.88(m、1H)、1.40(m、3H)、1.15(d、6H)、0.84(t、3H)。
(R)−N−[5−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピオンアミド
1.3からの5−アミン異性体(0.26g、1.19mmol)をピリジン−塩化メチレン(1:2、30mL)に溶かし、冷却して5℃とした。4−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(0.29g、1.31mmol)を加え、溶液を5℃で3時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、生成物を黄色油状物として得た(0.61g、100%)。
(R)−4−イソプロピル−N−(6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−ベンゼンスルホンアミド
(R)−N−[5−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピオンアミド(0.48g、1.20mmol)をTHF 10mLに溶かし、ボラン−THF錯体5mL(8.36mmol)を20分間かけて滴下した。得られた混合物を3時間還流撹拌した。溶液を冷却し、2N HCl 5mLをゆっくり加え、混合物を40℃で1時間撹拌した。冷却した溶液を水、次にNaOH(2N)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を無色油状物として得た(130mg、28%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.56(d、J8.4、2H)、7.39(d、J8.4、2H)、6.98(m、1H)、6.83(m、2H)、2.83(m、1H)、2.70〜2.52(m、3H)、2.37(m、1H)、2.15(m、1H)、1.75(m、1H)、1.40(m、2H)、1.15(d、6H)、0.82(t、3H)。
13C−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]153.1(s)、138.7(s)、136.6(s)、135.2(s)、132.4(s)、126.8(d)、126.5(d)、125.5(d)、123.2(d)、52.4(d)、48.3(t)、35.2(t)、33.3(d)、28.3(t)、23.5(q)、23.0(t)、22.8(t)、11.8(q)。
N−((R)−6−アリルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
6.1:((R)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(R)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩(5.25g、20mmol)を塩化メチレン(100mL)に溶かした。次に、トリエチルアミン(11.14mL、80mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(5.45g、25mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の結晶生成物を得た(6.4g、98%)。
((R)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.26g、10mmol)をジメチルホルムアミド(30mL)に溶かした。水素化ナトリウム(オイル中50%品)(528mg、11mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。臭化アリル(0.95mL、11mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物に、H2O(400mL)を加え、ジエチルエーテル150mLで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物(3.25g)を得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物を得た(2.7g、66%)。
不活性雰囲気(アルゴン)中、アリル−((R)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.04g、5.5mmol)を、室温でトリフルオロ−トルオール(10mL)に溶かした。反応混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(230mg、0.25mmol)およびトリ−tert−ブチル−ホスファン(152mg、0.75mmol)を加えた。別のフラスコ中、4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(996mg、5mmol)を、65℃でトリフルオロトルオール(20mL)に溶かした。水素化ナトリウム(オイル中50%品)(240mg、5mmol)を加え、5分間撹拌し、反応混合物に加えた。反応混合物を5本のバイアルに分配し、マイクロ波(CEM)下に160℃で1時間撹拌した。合わせた反応混合物を溶媒留去して乾固させた。H2O(50mL)を加え、ジエチルエーテル50mLで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物2.8gを得た。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(85:15)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、精製生成物を得た(1.13g、45%)。
アリル−[(R)−6−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.04g、5.5mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル(100mL)を加え、NaOH(2M)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物790mgを得た。溶離液として酢酸エチル/メタノール(90:10)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、精製生成物を得た(300mg、収率30%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.2(s、1H)、9.2(bs、2H)、7.7(d、2H)、7.4(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.8(s、1H)、6.0(m、1H)、5.5(d、1H)、5.4(d、1H)、3.7(d、2H)、3.3(bs、1H)、3.1(dd、1H)、2.9(m、1H)、2.7(m、3H)、2.2(m、1H)、1.7(m、1H)、1.2(d、6H)。
N−((S)−6−アリルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
7.1:((S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩(3.94g、15mmol)を塩化メチレン(75mL)に溶かした。次に、トリエチルアミン(8.32mL、60mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(4.09g、18.75mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の結晶生成物を得た(4.85g、99%)。
((S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.85g、14.87mmol)をジメチルホルムアミド(40mL)に溶かした。水素化ナトリウム(オイル中50%品)(785mg、16.35mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。臭化アリル(1.41mL、16.35mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、H2O(500mL)を加え、ジエチルエーテル100mLで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物5.5gを得た。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(95:5)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、精製生成物を得た(3.9g、68%)。
不活性雰囲気(アルゴン)に、アリル−((S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.94g、5.3mmol)をトリフルオロトルオール(10mL)に室温で溶かした。反応混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(230mg、0.25mmol)およびトリ−tert−ブチル−ホスファン(152mg、0.75mmol)を加えた。別のフラスコで、4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(996mg、5mmol)をトリフルオロトルオール(20mL)に65℃で溶かした。水素化ナトリウム(オイル中50%品)(240mg、5mmol)を加え、5分間撹拌し、反応混合物に加えた。反応混合物を8個のバイアルに分配し、マイクロ波(CEM)下に150℃で1時間撹拌した。合わせた反応混合物を溶媒留去して乾固させた。H2O(50mL)を加え、ジエチルエーテル50mLで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物4.3gを得た。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(85:15)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、生成物を得た(1.5g、50%純度、収率31%)。
アリル−[(R)−6−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.5g、1.5mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル(100mL)を加え、NaOH(2M)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物1.05gを得た。溶離液として酢酸エチル/メタノール(90:10)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、精製生成物を得た(290mg、収率34%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.2(s、1H)、9.2(bs、2H)、7.7(d、2H)、7.4(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.8(s、1H)、6.0(m、1H)、5.5(d、1H)、5.4(d、1H)、3.7(d、2H)、3.1(dd、1H)、2.9(m、1H)、2.7(m、3H)、2.5(m、1H)、2.2(m、1H)、1.7(m、1H)、1.2(d、6H)。
4−イソプロピル−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
N−((S)−6−アリルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(240mg、0.48mmol)および10%パラジウム/炭素(25mg)の酢酸エチル(25mL)中混合物を終夜水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、油状物を得た(190mg)。その残留物をH2O(20mL)およびHCl(1N、1mL)に溶かし、エチルエーテル(20mL)で2回抽出した。水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、泡状物を得た(120mg、58%)。この泡状物50mgを蒸留H2O(30mL)に溶かし、濃HCl数滴を加えた。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.2(s、1H)、8.9(m、2H)、7.7(d、2H)、7.4(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.8(s、1H)、3.1(dd、1H)、3.0(m、3H)、2.8(m、3H)、2.5(m、1H)、2.2(m、1H)、1.7(m、3H)、1.2(d、6H)、0.9(t、3H)。
N−((S)−6−アリルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−イソプロピル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
9.1:アリル−{(S)−6−[(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
不活性雰囲気(アルゴン)中、アリル−((S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(749mg、2.0mmol)を、室温でトリフルオロトルオール(20mL)に溶かした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(92mg、0.1mmol)およびトリ−tert−ブチル−ホスファン(61mg、0.3mmol)を反応混合物に加えた。別のフラスコで、4−イソプロピル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(427mg、2mmol)を65℃でトリフルオロトルオール(20mL)に溶かした。水素化ナトリウム(オイル中50%品)(96mg、2mmol)を加え、5分間撹拌し、反応混合物に加えた。反応混合物を3本のバイアルに分配し、マイクロ波(CEM)下に150℃で1時間撹拌した。合わせた反応混合物を溶媒留去して乾固させた。H2O(50mL)を加え、ジエチルエーテル50mLで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た(1.12g、68%)。
アリル−{(S)−6−[(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(672mg、1.35mmol)を塩化メチレン(30mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル(100mL)を加え、NaOH(2M)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物1.05gを得た。粗生成物を酢酸エチル(20mL)に溶かし、沈澱を回収して所望の化合物(270mg、50%)を得た。母液を減圧下に減量して、油状物を得た(840mg、純度54%)。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]9.8(bs、2H)、7.5(d、2H)、7.3(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(s、1H)、6.8(dd、1H)、6.0(m、1H)、5.5(m、2H)、3.7(m、2H)、3.4(m、1H)、3.2(dd、1H)、3.1(s、3H)、3.0〜2.8(m、4H)、2.3(m、1H)、1.9(m、1H)、1.3(d、6H)。
4−イソプロピル−N−メチル−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
N−((S)−6−アリルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−イソプロピル−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(840mg、純度54%、1.13mmol)および10%パラジウム/炭素(50mg)の酢酸エチル(25mL)中混合物を終夜水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、油状物を得た(720mg)。粗生成物を酢酸エチル(20mL)に溶かし、沈澱を回収して、所望の化合物を得た(100mg、22%)。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]9.5(bs、2H)、7.5(d、2H)、7.3(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(s、1H)、6.8(d、1H)、3.4(m、1H)、3.2(dd、1H)、3.1(s、3H)、3.0〜2.8(m、6H)、2.3(m、1H)、1.9(m、1H)、1.8(m、2H)、1.3(d、6H)、1.0(t、3H)。
N−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−7−イル]−プロピオンアミドおよびそれの5−位置異性体
11.1:(3−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル
硝酸ビスマス・5水和物(1.02g、2.10mmol)をベンジルカーバメート(3.2g、21.16mmol)およびシクロヘキス−2−エンオン(2mL、20.59mmol)のCH2Cl2(2mL)中混合物に加え、得られたシロップを室温で終夜高撹拌した。CH2Cl2(20mL)を混合物に加え、それをセライト層で濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル、3:1)による粗生成物の精製によって、標題化合物(4.81g、94%)を淡黄色ガム状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)1.71(m、2H)、1.97(m、1H)、2.10(m、1H)、2.27(m、2H)、2.37(m、1H)、2.71(dd、J=14.0、4.4Hz、1H)、3.99(bs、1H)、4.77(bs、1H)、5.09(s、2H)、7.35(m、5H)。
1−メチル−3,5−ジニトロ−2−ピリドン(3.66g、18.38mmol)および(3−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(4.55g、18.39mmol)のメタノール性アンモニア(1M、140mL)中混合物を、65℃で1.5時間加熱した。それを濃縮し、CH2Cl2で消化させた。有機層をH2O(2回)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル、3:1)を行って、5および7位置異性体の1/2混合物(4.51g、2段階で75%)を淡黄色ガム状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)1.83(m、1.5H)、2.01(m、1H)、2.20(m、1.5H)、2.90(dd、J=18.1、8.7Hz、1H)、3.00(t、J=6.4Hz、2H)、3.05(t、J=6.4Hz、1H)、3.43(dd、J=18.1、5.2Hz、1H)、4.16(m、1H)、4.81(bs、1H)、5.03(bs、1H)、5.12(s、2H)、5.19(s、1H)、7.36(m、7.5H)、8.19(bs、1H)、8.46(bs、0.5H)、9.20(d、J=1.9Hz、1H)、9.23(d、J=2.1Hz、0.5H)。
(3−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−5および7−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1g、3.05mmol)をEtOH(25mL)に溶かし、SnCl2・2H2O(3.44g、15.24mmol)を加えた。得られた混合物を14時間還流させ、次に溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を酢酸エチルに溶かし、2N NaOH水溶液(2回)および水の順で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、セライト層で濾過し、溶媒留去した。粗取得物をCH2Cl2(60mL)に溶かし、ピリジン(370μL、4.53mmol)と次に4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロライド(620μL、3.65mmol)を滴下した。室温で終夜撹拌後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および水の順で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル(ヘプタン:酢酸エチル、1:1)でのクロマトグラフィーを行って、5および7位置異性体の1/2混合物(1.32g、2段階で83%)を明黄色ガム状物として得た。
1 H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)1.74(m、1.5H)、1.89(m、1H)、2.08(m、1.5H)、2.72(dd、J=17.2、8.6Hz、1H)、2.82(m、3H)、3.21(dd、J=17.2、5.0Hz、1H)、4.06(m、1H)、4.86(d、J=7.2Hz、1.5H)、5.10(m、3.5H)、7.23(d、J=8.5Hz、1H)、7.27(d、J=8.5Hz、2H)、7.34(m、8.5H)、7.47(s、0.5H)、7.81(d、J=8.6Hz、3H)、7.99(S、1H)、8.15(s、0.5H)。
10%Pd/C(150mg)を[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−5および7−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(558mg、1.07mmol)のMeOH(25mL)溶液に懸濁させ、得られた混合物をH2(1気圧)下に室温で3時間撹拌した。それをセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、遊離塩基を得た。次に、後者をTHF(20mL)に溶かし、溶液を冷却して0℃とした。次に、プロピオニルクロライド(94μL、1.07mmol)およびトリエチルアミン(150μL、1.07mmol)を加え、混合物を20℃に到達させ、さらに2時間撹拌した。それをCH2Cl2で希釈し、1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および水の順で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って(ヘプタン:酢酸エチル、1:4)、白色固体としての標題化合物(268mg、2段階で56%)およびガム状物としてのそれの5−位置異性体(130mg、2段階で27%)を得た。
MS(ESI+)m/z=444.0[M+H]+;
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)1.17(t、J=7.6Hz、3H)、1.71(m、1H)、2.08(m、1H)、2.23(q、J=7.6Hz、2H)、2.68(dd、J=17.1、9.2Hz、1H)、2.82(m、2H)、3.18(dd、J=17.2、5.2Hz、1H)、4.28(m、1H)、5.51(d、J=7.6Hz、1H)、7.29(d、J=8.3Hz、2H)、7.34(d、J=1.7Hz、1H)、7.82(d、J=8.8Hz、2H)、8.02(d、J=2.0Hz、1H)。
MS(ESI+)m/z=444.0[M+H]+;
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)1.19(t、J=7.6Hz、3H)、1.70(m、2H)、1.92(m、2H)、2.07(m、1H)、2.25(m、2H)、2.88(m、2H)、5.16(dd、J=14.0、8.2Hz、1H)、5.69(d、J=8.7Hz、1H)、7.29(d、J=8.4Hz、2H)、7.41(bs、1H)、7.85(d、J=8.8Hz、2H)、8.18(d、J=1.8Hz、1H)。
N−(7−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
N−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−7−イル]−プロピオンアミド(260mg、0.58mmol)のTHF(10mL)溶液に、1M BH3・THF(5.8mL)を滴下し、混合物を室温で6時間撹拌した。それを、1N HCl水溶液(10mL)を注意深く加えることで反応停止し、得られた溶液を4時間還流加熱した。次に、溶液を冷却して室温とし、2N NaOH溶液でpH約8に調節し、CH2Cl2で希釈した。層の分離、有機相の脱水(Na2SO4)および減圧下での溶媒留去によって粗取得物を得て、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、95:5)によって精製して、標題化合物(160mg、64%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)0.93(t、J=7.4Hz、3H)、1.53(m、2H)、1.65(m、1H)、2.04(m、1H)、2.69(m、4H)、2.84(m、1H)、3.10(m、2H)、3.67(bs、2H)、7.27(m、3H)、7.81(d、J=8.6Hz、2H)、7,95(bs、1H)。
N−(5−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
前記のものと同じ手順に従って、N−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−5−イル]−プロピオンアミド(120mg、0.27mmol)のTHF(10mL)溶液を1M BH3・THF(2.7mL)で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル、1:2)による粗生成物の精製によって、標題化合物(66mg、57%)を白色固体として得る。
1H NMR(400MHz、(CD3)2SO):δ(ppm)0.85(t、J=7.4Hz、3H)、1.40(m、3H)、1.67(m、2H)、2.86(m、2H)、2.43(m、2H)、2.68(m、2H)、3.68(bs、1H)、7.46(d、J=2.0Hz、1H)、7.53(d、J=8.4Hz、2H)、7.85(d、J=8.8Hz、2H)、8.04(d、J=2.3Hz、1H)。
N−[3−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−7−イル]−プロピオンアミドおよびN−[3−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−5−イル]−プロピオンアミド(参考)
14.1:[3−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−5および7−イル]−カルバミン酸ベンジルエステルおよびそれの5−位置異性体
実施例11.3に記載のものと同じ手順に従って、(3−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−5および7−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1g、3.05mmol)のEtOH(25mL)溶液をSnCl2・2H2O(3.44g、15.24mmol)で処理する。得られたアミンのCH2Cl2(50mL)溶液をピリジン(500μL、6.13mmol)および4−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(655μL、3.65mmol)で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル、1:1)による粗生成物の精製によって、5および7位置異性体の1/2混合物(872mg、2段階で60%)を明黄色ガム状物として得た。
前記のものと同じ手順に従って、[3−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−5および7−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(412mg、0.86mmol)のMeOH(18mL)溶液を、10%Pd/C(100mg)の存在下にH2(1気圧)下で水素化した。次に、得られたアミンのTHF(15mL)溶液をプロピオニルクロライド(75μL、0.86mmol)およびトリエチルアミン(120μL、0.86mmol)で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル、1:9)による粗生成物の精製によって、白色固体としての標題化合物(290mg、2段階で58%)および白色固体としてのそれの5−位置異性体(136mg、2段階で27%)を得る。
MS(ESI+)m/z=402.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz、CDCl3):.δ(ppm)1.16(t、J=7.6Hz、3H)、1.24(d、J=6.9Hz、6H)、1.72(m、1H)、2.07(m、1H)、2.21(q、J=7.6Hz、2H)、2.68(dd、J=17.1、8.9Hz、1H)、2.81(m、2H)、2.95(m、1H)、3.17(dd、J=17.1、5.2Hz、1H)、4.30(m、1H)、5.53(d、J=7.6Hz、1H)、7.31(d、J=8.3Hz、2H)、7.35(d、J=1.9Hz、1H)、7.68(d、J=8.4Hz、2H)、7.99(d、J=2.1Hz、1H)。
MS(ESI+)m/z=402.1[M+H]+;
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)1.19(t、J=7.6Hz、3H)、1.24(d、J=7.0Hz、6H)、1.70(m、2H)、1.91(m、2H)、2.06(m、1H)、2.26(q、J=7.6Hz、2H)、2.86(m、2H)、2.94(m、1H)、5.16(dd、J=13.8、8.2Hz、1H)、5.75(d、J=8.7Hz、1H)、7.31(d、J=8.3Hz、2H)、7.41(d、J=2.1Hz、1H)、7.71(d、J=8.4Hz、2H)、8.14(d、J=2.3Hz、1H)。
4−イソプロピル−N−(7−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
上記と同じ手順に従って、N−[3−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,617,8−テトラヒドロ−キノリン−7−イル]−プロピオンアミド(90mg、0.22mmol)のTHF(5mL)溶液を1M BH3・THF(2.2mL)で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、95:5)による粗生成物の精製によって、標題化合物(52mg、60%)を白色固体として得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)0.94(t、J=7.4Hz、3H)、1.24(d、J=6.9Hz、6H)、1.56(m、2H)、1.66(m、1H)、2.06(m、1H)、2.72(m、4H)、2.85(dt、J=17.1、5.3Hz、1H)、2.94(m、1H)、3.06(m、1H)、3.14(dd、J=16.8、4.6Hz、1H)、3.62(bs、2H)、7.30(d、J=8.3Hz、2H)、7.32(d、J=2.1Hz、1H)、7.68(d、J=8.4Hz、2H)、7.94(d、J=2.3Hz、1H)。
4−イソプロピル−N−(5−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド
上記と同じ手順に従って、N−[3−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−5−イル]−プロピオンアミド(136mg、0.33mmol)のTHF(10mL)溶液を1M BH3−THF(3.3mL)で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル、1:2)による粗生成物の精製によって、標題化合物(74mg、56%)を白色固体として得る。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)0.94(t、J=7.4Hz、3H)、1.24(d、J=6.9Hz、6H)、1.51(m、2H)、1.75(m、3H)、1.96(m、3H)、2.59(m、2H)、2.86(m、3H)、3.73(m、1H)、7.30(d、J=8.3Hz、2H)、7.68(d、J=1.9Hz、1H)、7.68(d、J=8.3Hz、2H)、8.02(d、J=2.2Hz、1H)。
N−[6−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−クロマン−3−イル]−プロピオンアミド
17.1:N−クロマン−3−イル−プロピオンアミド
クロマン−3−イルアミン(5.00g、33.5mmol)およびトリエチルアミン(5.09g、50.27mmol)のTHF(70mL)溶液を−5℃で撹拌し、無水プロピオン酸(4.36g、33.5mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル/水を加えた。有機層をクエン酸溶液(5%)で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、黄色−褐色固体を得た(5.40g、78%)。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.15(t、1H)、7.06(d、1H)、6.88(t、1H)、6.82(d、1H)、5.76(brs、1H)、4.50(m、1H)、4.12(m、2H)、3.12(dd、1H)、2.72(d、1H)、2.16(q、2H)、1.25(t、3H)。
上記手順によって、ニトロ化を行った。生成物を赤色油状物として得た(1.40g)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]8.07(s、1H)、8.00(m、2H)、6.97(d、1H)、4.22(m、2H)、3.12(dd、1H)、2.80(dd、1H)、2.14(q、2H)、1.16(t、3H)。
SnCl2還元を、上記手順によって行った。生成物を褐色固体として得た(3.63g、65%)。
スルホンアミドカップリングを、上記手順によって行った。生成物を黄色油状物として得た(0.46g、31%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.66(d、J8.2、2H)、7.39(d、J8.2、2H)、7.00(s、1H)、6.81(m、2H)、6.70(m、1H)、5.83(d、1H)、4.40(m、1H)、2.92(m、2H)、2.65(m、1H)、2.15(m、2H)、1.15(m、9H)。
4−イソプロピル−N−(3−プロピルアミノ−クロマン−6−イル)−ベンゼンスルホンアミド
N−[6−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−クロマン−3−イル]−プロピオンアミド(0.48g、1.20mmol)をTHF(5mL)に溶かし、LiAlH4(0.43g、11.3mmol)のTHF(5mL)懸濁液を0℃で撹拌したものに滴下した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を3時間加熱還流し、冷却し、水および2N HClを加えることで反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して生成物を得て、それを分取HPLC(20%から90%MeOH)によってさらに精製して、白色固体を得た(10mg、6%)。
N−((4aS,10bS)−4−アリル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
19.1:(4aS,10bS)−8−ニトロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
トランス−(4a,10b)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン(5.00g、26.7mmol)を、冷却して5℃とした濃H2SO4(14.2mL)に溶かした。15分間撹拌後、硝酸カリウム(2.90g、29.0mmol)を固体として少量ずつ加えることで、温度を5℃以下に維持した。反応混合物を5℃で1時間撹拌し、室温に到達させ、18時間撹拌した。反応溶液を氷(200g)上に投入し、黄色沈澱(3.92g)を回収した。これは、所望の生成物の硫酸塩であることが確認された。その溶液を50%NaOH/H2Oで調節してpH11とし、酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮して赤色油状物(1.96g)を得た。総収率76%。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]位置異性体8.08〜7.95(m、1H)、7.73〜7.58(m、1H)、7.41(m、1H)、3.05(m、3H)、2.60(m、2H)、2.42(m、2H)、1.92(m、1H)、1.80(m、1H)、1.64(m、2H)、1.22(m、1H)。
(4aS,10bS)−8−ニトロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン(0.50g、1.51mmol)をTHF(30mL)に溶かし、臭化アリル(0.40g、3.30mmol)を加えた。溶液を50℃で8時間、室温で18時間撹拌し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチルとNaOH(2M)との間で分配し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:0%から3%MeOH)によって分離して、生成物を黄色油状物として得た(0.40g、97%)。
(4aS,10bS)−4−アリル−8−ニトロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン(0.85g、3.12mmol)をMeOH(50mL)に溶かし、塩化スズ(3.50g、15.5mmol)を加えた。溶液を3時間加熱還流し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチルとNaOH(2M)との間で分配し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、分取HPLC(20%から90%MeOH)によって分離して、3種類のアミノ異性体を得た。生成物を黄色油状物として得た(0.35g、46%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]6.90(d、1H)、6.35(d、1H)、6.25(s、1H)、5.87(m、1H)、5.12(m、2H)、3.42(m、1H)、3.04(m、1H)、2.90(m、1H)、2.64(m、2H)、2.34(m、2H)、2.13(m、2H)、1.95(m、1H)、1.62(m、2H)、1.39(m、1H)、1.00(m、1H)。
(4aS,10bS)−4−アリル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−イルアミン(60mg、0.23mmol)をピリジン−塩化メチレン(1:2、7.5mL)に溶かし、冷却して5℃とした。4−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(50mg、0.24mmol)を加え、溶液を5℃で3時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン−3%MeOH)によって分離して、油状物を得た。その油状物を酢酸エチルに溶かし、HCl(4M、ジオキサン)を加えて、生成物を白色固体として得た(20mg、15%)。
N−((4aS,10bS)−4−アリル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
20.1:(4aS,10bS)−9−ニトロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
MS(ESI)m/z:233.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]8.13(s、1H)、8.03(d、1H)、7.43(d、1H)、4.05(brs、1H)、3.38(m、1H)、2.97(m、3H)、2.64(m、1H)、2.15(d、1H)、1.99(m、1H)、1.88(m、2H)、1.46(m、2H)。
13C−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]146.1(s)、143.7(s)、138.2(d)、130.1(d)、121.3(d)、120.6(d)、56.3(d)、43.7(t)、27.6(t)、26.4(t)、25.5(t)、22.1(t)。
スケール1.51g。収率:97%。
スケール0.73g。収率59%。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]6.47(d、1H)、6.28(s、1H)、6.13(d、1H)、5.67(m、1H)、5.40(brs、2H)、4.93(m、2H)、3.18(m、1H)、2.82(m、1H)、2.70(d、1H)、2.41(m、2H)、2.11(m、2H)、1.93(m、2H)、1.85(m、1H)、1.47(m、2H)、1.15(m、1H)、0.82(m、1H)。
13C−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]146.2(s)、139.1(s)、135.1(d)、128.4(d)、122.8(S)、117.2(t)、112.2(d)、110.9(d)、63.7(d)、55.4(t)、52.7(t)、41.9(d)、29.3(t)、27.6(t)、26.5(t)、24.9(t)。
上記の手順、スケール0.73g。収率45%。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.68(d、2H)、7.42(d、2H)、6.92(m、3H)、6.00(m、1H)、5.52(m、2H)、3.90(m、1H)、3.78(m、1H)、3.41(m、1H)、3.05〜2.85(m、4H)、2.75(m、2H)、2.40(m、1H)、2.22(m、1H)、2.00(m、2H)、1.78(m、1H)、1.30(m、1H)、1.19(d、6H)。
N−((4aS,10bS)−4−アリル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−7−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
21.1:(4aS,10bS)−4−アリル−7−ニトロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
18時間の室温反応以外は、前記で記載の手順。収率51%。
スケール0.85g。収率:46%。
上記の手順。スケール0.26g。収率53%。HCl塩への変換。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]11.38(brs、1H)、9.56(brs、1H)、7.60(d、2H)、7.44(d、2H)、7.21(d、2H)、7.11(t、1H)、6.84(d、1H)、6.00(m、1H)、5.50(m、2H)、3.85(m、1H)、3.75(m、1H)、3.15(m、1H)、2.95(m、3H)、2.60(m、2H)、2.28(m、1H)、2.00(m、2H)、1.68(m、1H)、1.40(m、1H)、1.19(d、6H)。
13C−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]153.5(s)、138.0(s)、134.1(s)、132.0(s)、127.0(d)、126.5(d)、126.3(d)、124.6(t)、124.4(d)、123.9(d)、62.8(d)、53.8(t)、51.2(t)、35.2(t)、33.3(d)、26.8(t)、23.3(q)、22.6(t)、22.1(t)。
トランス−4−イソプロピル−N−(1−プロピオニル−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド
22.1:トランス−1,2,3,4,4a,5、10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン
文献(Organic Process Research & Development, 2003, 904-12)に(4aR,10aR)−9−メトキシ−1−メチル−6−トリメチルシラニル−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロベンゾ[g]キノリンについて記載の方法に従って、この化合物を製造した。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.1〜8.0(いくつかのm、4H)、3.15(m、1H)、3.0(m、1H)、2.9(m、1H)、2.6〜2.8(いくつかのm、3H)、2.55(m、1H)、2.0(m、1H)、1.75(m、1H)、1.6(m、2H)、1.2(m、1H)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.0〜7.1(いくつかのm、4H)、2.95(m、1H)、2.8(m、1H)、2.7(m、1H)、2.3〜2.6(いくつかのm、4H)、1.85(m、1H)、1.55(m、1H)、1.45(m、1H)、1.35(m、1H)、1.05(m、1H)。
トランス−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン5.33g(28.46mmol)をテトラヒドロフラン70mLに溶かし、次にトリエチルアミン(56.9mmol)5.76gおよび−5℃で、無水プロピオン酸4.07g(31.3mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加えた。−5℃で2時間撹拌後、濃アンモニア水4mLを加え、反応混合物を溶媒留去して乾固させ、酢酸エチル100mLを加え、水60mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させることで、所望の生成物7.79gを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]。
トランス−1−(3,4,4a,5、10,10a−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[g]キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン2.5g(10.27mmol)をニトロメタン25mLに溶かした。−5℃〜−10℃で、硝酸0.71mL(10.27mmol)、水1.5mLおよび硫酸9.5mL(170mmol)の混合物を30分以内に加えた。冷却条件下に撹拌を1.5時間続けてから、混合物を砕氷上に注いだ。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、ニトロ化生成物2.7gをいくつかのニトロ−異性体の混合物として得て、それをそれ以上分離せずに次の反応で用いた。
位置異性体を含むトランス−1−(7−ニトロ−3,4,4a,5,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[g]キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン2.7g(9.36mmol)をメタノール100mLに溶かし、二塩化第一スズ11g(48.75mmol)を加え、反応混合物を還流下に1.5時間撹拌した。メタノールを除去し、残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで処理し、セライトで濾過し、相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてメタノール/水/1%酢酸を用いる分取HPLC(デルタパック、直径40mm)によって精製して、6−アミノ−異性体0.04g、7−アミノ−異性体0.1g、8−アミノ−異性体0.14gおよび9−アミノ−異性体0.19gを得た。
ESI−MS:259.1[M+H]+;
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]6.95(m、1H)、6.5(m、2H)、3.8(m、非常に広い、2H)、3.55(m、非常に広い、2H)、3.1(m、非常に広い、2H)、2.6〜2.8(m、2H)、2.3〜2.5(m、2H)、2.15(m、1H)、1.7〜2.0(いくつかのm、4H)、1.3(m、1H)、1.15(m、3H)。
ESI−MS:259.1[M+H]+;
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]6.9(m、1H)、6.5(m、1H)、6.4(m、1H)、3.7(m、非常に広い、2H)、3.55(m、非常に広い、2H)、3.1(m、非常に広い、2H)、2.3〜2.8(いくつかのm、5H)、1.65〜2.0(いくつかのm、4H)、1.3(m、1H)、1.15(m、3H)。
ESI−MS:259.1[M+H]+;
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]6.85(m、1H)、6.5(m、1H)、6.4(m、1H)、3.3〜4.2(m、非常に広い、4H)、3.1(m、非常に広い、2H)、2.55〜2.8(m、2H)、2.25〜2.5(m、3H)、1.9(m、2H)、1.75(m、2H)、1.25(m、1H)、1.15(m、3H)。
ESI−MS:259.1[M+H]+;
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]6.95(m、1H)、6.5(m、2H)、3.4〜4.0(m、非常に広い、4H)、3.0〜3.3(m、非常に広い、2H)、2.8(m、1H)、2.55(m、1H)、2.2〜2.45(m、3H)、1.95(m、2H)、1.75(m、2H)、1.25(m、1H)、1.15(m、3H)。
トランス−1−(7−アミノ−3,4,4a,5,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[g]キノリン−1−イル)−プロパン−1−オン1.21g(0.38mmol)をピリジン2mLに溶かした。0〜4℃で、4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド0.08g(0.4mmol)を加え、反応液を冷却下に1時間撹拌した。1N塩酸水溶液40mLおよびジエチルエーテルを加え、相を分離し、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。有機相を合わせ、1N塩酸水溶液で酸性とした水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物0.118gを得た。
トランス−4−イソプロピル−N−(1−プロピル−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド
トランス−4−イソプロピル−N−(1−プロピオニル−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド0.18mg(0.268mmol)をテトラヒドロフラン7mLに溶かした。1Mボラン−テトラヒドロフラン−錯体/テトラヒドロフラン1.4mLを加え、反応液を還流下に30分間撹拌した。2N塩酸水溶液2mLを加え、反応液をさらに還流下に3時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。水酸化ナトリウムでpH9に調節した水を加え、水相をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル1:3を用いるクロマボンドカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物0.0155gを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.6(d、2H)、7.2(d、2H)、6.9(m、1H)、6.7(m、3H)、3.05(m、1H)、2.95(m、1H)、2.85(m、1H)、2.5〜2.75(いくつかのm、3H)、2.05〜2.5(いくつかのm、4H)、1.8(m、1H)、1.6(m、3H)、1.45(m、2H)、1.2(m、6H)、0.8(m、3H)。
トランス−4−イソプロピル−N−(1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド
実施例20の同じクロマトグラフィーから、2級アミン0.0227gを得ることができた。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.7(d、2H)、7.25(d、2H)、6.9(m、1H)、6.75(m、2H)、3.1(m、1H)、2.9(m、1H)、2.8(m、1H)、2.7(m、2H)、2.6(m、2H)、2.35(m、1H)、1.9(m、1H)、1.7(m、1H)、1.6(m、1H)、1.45(m、1H)、1.2(m、6H)、1.1(m、1H)。
トランス−4−トリフルオロメチル−N−(1−プロピオニル−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド
トランス−(7−アミノ−3,4,4a,5,10,10a−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[g]キノリン−1−イル)−プロパン−1−オンおよびトランス−(8−アミノ−3,4,4a,5、10,10a−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[g]キノリン−1−イル)−プロパン−1−オンの1:1混合物0.792g(3.065mmol)をピリジン20mLに溶かした。0〜4℃で、4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル−クロライド0.75g(3.066mmol)を加え、反応液を冷却下に2時間撹拌した。ピリジンを留去し、残留物を20%クエン酸水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。水層をジエチルエーテルで2回抽出し、合わせた有機相を20%クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物1.327gを得た。MSD:467.1g/mol。
トランス−4−トリフルオロメチル−N−(1−プロピル−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド
相当するプロピオニル前駆体の7−および8−異性体の1:1混合物の還元について説明している実施例27のクロマトグラフィー精製から、当該化合物22.5mgを得た。
トランス−4−トリフルオロメチル−N−(1−プロピル−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン−8−イル)−ベンゼンスルホンアミド
水素化リチウムアルミニウム0.035g(0.922mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)懸濁液に、トランス−4−トリフルオロメチル−N−(1−プロピオニル−1,2,3,4,4a,5,10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミドおよびトランス−4−トリフルオロメチル−N−(1−プロピオニル−1,2,3,4a,5,10,10a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン−8−イル)−ベンゼンスルホンアミドの1:1混合物0.2g(0.429mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液を4℃としたものを加えた。10℃で5分間撹拌後、水1mLを注意深く加え、溶媒留去し、残留物をジエチルエーテルおよび水で処理した。水相をジエチルエーテルで再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてメタノール/水/0.1%酢酸からなる勾配を用いる分取HPLC(圧縮カラム、デルタパック直径40mm)によって精製した。分画3、m=31.9mg(8−異性体)、分画4、m=22.4mg、分画5〜7、m=22.5mg(7−異性体)。
N−((S)−6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
酢酸エチル(12mL)およびメタノール(3mL)混合液中のN−((S)−6−アリルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(108mg、0.26mmol)および10%パラジウム/炭素(25mg)の混合物を終夜水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、油状物を得た。この油状物を蒸留H2O(30mL)に溶かし、濃HCl数滴を加えた。この溶液を凍結乾燥して、脱アリル化生成物を得た(60mg、61%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.2(bs、1H)、8.2(bs、1H)、7.7(d、2H)、7.4(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.8(s、1H)、3.7(m、1H)、3.0(m、2H)、2.7(m、3H)、2.1(m、1H)、1.7(m、1H)、1.2(d、6H)。
N−((R)−6−ジプロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
4−イソプロピル−N−((R)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(150mg、0.39mmol)およびプロピオンアルデヒド(42μL、0.58mmol)をに溶かしTHF(20mL).酢酸(30μL、0.58mmol)および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム(165mg、0.78mmol)をその順に反応混合物に加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をH2O(10mL)および酢酸エチル(50mL)に溶かした。NaOH(2M)を用いてpHを調節して9とした。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、油状物を得た(95mg)。この油状物を蒸留H2O(30mL)に溶かし、濃HCl数滴を加えた。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た(92mg、54%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.2(s、1H)、9.9(bs、1H)、7.7(d、2H)、7.4(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.8(s、1H)、3.6(m、1H)、3.1〜2.9(m、6H)、2.8(m、2H)、2.5(m、1H)、2.2(m、1H)、1.7(m、5H)、1.2(d、6H)、0.9(t、6H)。
N−((S)−6−ジプロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
4−イソプロピル−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド(70mg、0.18mmol)およびプロピオンアルデヒド(42μL、0.58mmol)をTHF(20mL)に溶かした。酢酸(19μL、0.27mmol)および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム(75mg、0.35mmol)をその順に反応混合物に加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をH2O(10mL)および酢酸エチル(50mL)に溶かした。NaOH(2M)を用いてpHを調節して9とした。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、油状物を得た(95mg)。この油状物を蒸留H2O(30mL)に溶かし、濃HCl数滴を加えた。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た(21mg、25%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.2(s、1H)、9.9(bs、1H)、7.7(d、2H)、7.4(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.8(s、1H)、3.6(m、1H)、3.1〜2.9(m、6H)、2.8(m、2H)、2.5(m、1H)、2.2(m、1H)、1.7(m、5H)、1.2(d、6H)、0.9(t、6H)。
N−[7−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド
31.1:(5−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例11.1に記載のものと同じ手順に従って、6H−ピラン−3−オン(5g、50.96mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を硝酸ビスマス・5水和物(5g、10.30mmol)およびベンジルカーバメート(8.5g、56.22mmol)で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル、3:1)による粗生成物の精製によって、標題化合物(8.11g、64%)を無色油状物として得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ2.67(dd、J=16.6、2.5Hz、1H)、2.75(dd、J=16.6、5.4Hz、1H)、3.84(brd、J=11.5Hz、1H)、3.92(dd、J=11.8、2.7Hz、1H)、3.99(d、J=16.1Hz、1H)、4.06(d、J=16.2Hz、1H)、4.30(brs、1H)、5.10(m、2H)、5.19(m、1H)、7.35(m、5H);13CNMR(100MHz、CDCl3)□44.1、47.9、67.0、69.3、74.9、128.1(2C)、128.2、128.5(2C)、136.0、155.4、204.7。
(5−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(750mg、3mmol)および1−メチル−3,5−ジニトロ−2−ピリドン(660g、3.31mmol)のメタノール性アンモニア(1M、6mL)溶液を、密閉バイアル中にて120℃で20分間照射した。混合物を濃縮し、得られた残留物をCH2Cl2に溶かした。有機層を飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒留去した。得られた残留物のシリカゲル(ヘプタン:酢酸エチル、3:1)でのクロマトグラフィーによる精製によって、主要生成物としてのベンジル6,8−ジヒドロ−3−ニトロ−5H−ピラノ[3,4−b]ピリジン−5−イルカーバメートで少量付加物としてのベンジル3,4−ジヒドロ−7−ニトロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イルカーバメートを含む7.5/1混合物(632mg、64%)を得た。それぞれの少量分画を単離して、完全な特性決定を行った。
MS(ESI+)m/z=330.1[M+H]+。
13CNMR(100MHz、CDCl3)δ34.9、43.7、67.2、68.7、118.6、128.2(2C)、128.3、128.5(2C)、135.8、137.2、143.6、148.0、150.3、155.4。
MS(ESI+)m/z=330.1[M+H]+。
13CNMR(100MHz、CDCl3)δ46.7、67.3、68.8、69.8、128.1(2C)、128.3、128.5(2C)、130.9、131.8、135.8、143.2、144.1、155.8、160.8;
元素分析;C16H15N3O5の計算値:C、58.36;H、4.59;N、12.76;O、24.29;実測値:C、58.46;H、4.80;N、12.59;O、23.98。
ベンジル3,4−ジヒドロ−7−ニトロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イルカーバメートおよびベンジル6,8−ジヒドロ−3−ニトロ−5H−ピラノ[3,4−b]ピリジン−5−イルカーバメート(6.54g、26.23mmol)のCH2Cl2(55mL)中混合物を0℃で撹拌し、33%HBr/酢酸(45mL)を加えた。溶液を0℃で1時間、次に室温で2時間さらに撹拌した。溶媒を除去した。粗混合物をCH2Cl2/H2O1/1(80mL)に溶かし、水系混合物を2N NaOH溶液でpH約10に調節した。層を分液した後、有機相をH2Oで洗浄し(2回)、Na2SO4で脱水し、溶媒留去した。残留物をCH2Cl2(400mL)に溶かし、溶液を冷却して0℃とした。プロピオニルクロライド(4,54mL、52mmol)およびトリエチルアミン(7.22mL、52mmol)を加え、混合物を20℃に到達させ、4.5時間撹拌した。溶液を1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および水の順で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、溶媒留去した。アセトン中で直ちに再結晶することで、白色固体としてのN−(6,8−ジヒドロ−3−ニトロ−5/−/−ピラノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)プロピオンアミド(2.2g、2段階で33%)の純粋な分画を得た。残った混合物について、シリカゲル(ヘプタン:酢酸エチル、1.5:3.5、次にCH2Cl2:CH3OH、95:5)でのクロマトグラフィーを行って、追加のN−(6,8−ジヒドロ−3−ニトロ−5H−ピラノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)プロピオンアミド(1.15mg、2段階で17%)およびN−(3,4−ジヒドロ−7−ニトロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)プロピオンアミド(445mg、7%2段階で)を白色固体として得た。
MS(ESI+)m/z=252.1[M+H]+;
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ1.14(t、J=7.6Hz、3H)、2.21(q、J=7.6Hz、2H)、3.08(dd、J=18.3、4.0Hz、1H)、3.35(dd、J=18.3、5.5Hz、1H)、4.25(m、2H)、4.65(m、1H)、5.57(brs、1H)、7.93(d、J=1.9Hz、1H)、9.01(d、J=2.0Hz、1H)。
N−(3,4−ジヒドロ−7−ニトロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)プロピオンアミド(445mg、1.76mmol)をエタノール(80mL)に溶かし、SnCl2・2H2O(2g、8.82mmol)を加えた。得られた混合物を8時間還流させ、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を酢酸エチルに溶かし、2N NaOH水溶液(2回)および水の順で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、セライト層で濾過し、溶媒留去して、粗N−(7−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド(390mg、99%)を淡黄色粉末として得た。
粗N−(7−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−プロピオンアミドの一部(100mg、0.45mmol)をCH2Cl2/ピリジン9/1(20mL)に溶かし、4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロライド(100μL、0.58mmol)を滴下した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル(CH2Cl2:CH3OH、97:3)でのクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、標題化合物(94mg、段階31.4および31.5について47%)をガム状物として得た。
N−[7−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド
実施例31.5に記載のものと同じ手順に従って、粗N−(7−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−プロピオンアミドの一部(100mg、0.45mmol)のCH2Cl2/ピリジン9/1(20mL)溶液を4−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(130μL、0.72mmol)で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:メタノール、97:3)による精製によって、標題化合物(85mg、段階31.4およびこの段階について47%)をガム状物として得た。
N−{7−[4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド
実施例31.5に記載のものと同じ手順に従って、粗N−(7−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−プロピオンアミドの一部(95mg、0.43mmol)のCH2Cl2/ピリジン9/1(10mL)溶液を4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライド(132mg、0.55mmol)で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、97:3)による精製によって、標題化合物(100mg、段階31.4およびこの段階について55%)をガム状物として得た。
N−(3−プロピルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
N−[7−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド(93mg、0.20mmol)のTHF(20mL)溶液に、1M BH3・THF(2.08mL、2.08mmol)を滴下し、混合物を室温で12時間撹拌した。それを、1N HCl水溶液(8mL)を注意深く加えることで反応停止し、得られた溶液を4時間加熱還流した。その溶液を冷却して室温とし、水系混合物を2N NaOH溶液で調節してpH約8とし、CH2Cl2で希釈した。層の分離、有機相の脱水(Na2SO4)および減圧下での溶媒留去によって粗取得物を得て、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:メタノール、97:3)によって精製して、標題化合物(70mg、78%)を白色非晶質固体として得た。
1HNMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)0.92(t、J=7.3Hz、3H)、1.53(m、2H)、2.69(t、1H、J=7.3Hz、2H)、2.78(dd、J=16.9、6.5Hz、1H)、3.10(dd、J=16.9、4.8Hz、1H)、3.24(m、1H)、3.96(dd、J=10.8、6.4Hz、1H)、4.16(m、3H)、6.97(d、J=1.7Hz、1H)、7.27(d、J=8.3Hz、2H)、7.77(d、J=1.2Hz、1H)、7.84(d、J=8.7Hz、2H)。
4−イソプロピル−N−(3−プロピルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド
実施例34に記載のものと同じ手順に従って、N−[7−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド(85mg、0.21mmol)のTHF(10mL)溶液を1M BH3・THF(2.1mL、2.1mmol)で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:メタノール、97:3)による粗生成物の精製によって、標題化合物(50mg、61%)を白色非晶質固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)0.92(t、J=7.4Hz、3H)、1.23(d、J=6.9Hz、6H)、1.52(m、2H)、2.69(t、1H、J=7.3Hz、2H)、2.78(dd、J=16.9、6.9Hz、1H)、2.93(m、1H)、3.09(dd、J=16.8、4.8Hz、1H)、3.28(m、1H)、3.90(m、1H)、3.92(dd、J=10.8、6.8Hz、1H)、4.17(d、J=10.1Hz、1H)、7.02(d、J=2.1Hz、1H)、7.30(d、J=8.3Hz、2H)、7.71(d、J=8.3Hz、2H)、7.79(d、J=2.0Hz、1H)。
4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−N−(3−プロピルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド
実施例34に記載のものと同じ手順に従って、N−{7−[4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド(100mg、0.27mmol)のTHF(15mL)溶液を1M BH3・THF(2.3mL、2.3mmol)で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:メタノール、97:3)による粗生成物の精製によって、標題化合物(50mg、52%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CH3OH−d4):δ(ppm)0.92(t、J=7.4Hz、3H)、1.18(d、J=6.9Hz、3H)、1.61(m、2H)、2.93(m、1H)、3.00(m、2H)、3.09(m、1H)、3.28(dd、J=18.1、5.9Hz、1H)、3.81(m、1H)、4.18(m、1H)、4.31(d、J=6.2Hz、1H)、4.34(m、1H)、4.43(d、J=6.2Hz、1H)、7.11(d、J=1.9Hz、1H)、7.36(d、J=8.3Hz、2H)、7.67(d、J=8.3Hz、2H)、7.83(bs、1H)。
4−オキサゾール−5−イル−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
段階1:スルホンアミドカップリング;上記の手順、例えば実施例6.3に従った。収率:1.57g(88%)。
スケール0.59g。収率:40%。
MS(ESI)m/z:449.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.24(s、1H)、8.80(m、2H)、8.53(s、1H)、7.84(m、4H)、6.98(d、1H)、6.88(m、2H)、3.39(m、1H)、3.07(m、1H)、2.91(m、2H)、2.72(m、3H)、2.16(m、1H)、1.63(m、3H)、0.91(t、J=7.3Hz、3H)。
5−オキサゾール−5−イル−チオフェン−2−スルホン酸((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
段階1:スルホンアミドカップリング;上記の手順、例えば実施例6.3に従った。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.50(s、1H)、8.62(brs、1H)、8.48(s、1H)、7.72(s、1H)、7.50(m、2H)、7.00(m、4H)、3.12(m、1H)、2.93(m、2H)、2.76(t、1H、J=7.3Hz、2H)、2.16(m、1H)、1.63(m、3H)、1.47(m、1H)、0.92(t、J=7.3Hz、3H)。
5−イソオキサゾール−5−イル−チオフェン−2−スルホン酸((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
段階1:スルホンアミドカップリング;上記の手順、例えば実施例6.3に従った。
MS(ESI)m/z:418.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.55(s、1H)、8.70(brs、2H)、7.67(d、1H)、7.62(d、1H)、7.06(m、2H)、6.96(m、2H)、3.10(m、1H)、2.92(m、2H)、2.76(m、3H)、2.15(m、1H)、1.63(m、3H)、0.93(t、J=7.3Hz、3H)。
N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド−ラセミ体
段階1:スルホンアミドカップリング;上記の手順、例えば実施例6.3に従った。量900mg。収率100%。
MS(ESI)m/z:441.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.23(brs、1H)、8.72(brs、1H)、7.78(d、2H)、7.59(d、2H)、6.88(m、3H)、3.92(m、IH)、3.32(m、1H)、3.08(m、1H)、2.90(m、2H)、2.70(m、3H)、2.16(m、1H)、1.63(m、3H)、1.41(d、3H)、0.91(t、J=7.3Hz、3H)。
N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
実施例40で得たラセミ化合物をキラルHPLCによって分離した。量40mg。回収率80%。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.23(brs、1H)、8.72(brs、1H)、7.78(d、2H)、7.59(d、2H)、6.88(m、3H)、3.92(m、1H)、3.32(m、1H)、3.08(m、1H)、2.90(m、2H)、2.70(m、3H)、2.16(m、1H)、1.63(m、3H)、1.41(d、3H)、0.91(t、J=7.3Hz、3H)。
N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
実施例40のラセミ化合物をキラルHPLCによって分離した。量50mg。回収率100%。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.23(brs、1H)、8.72(brs、1H)、7.78(d、2H)、7.59(d、2H)、6.88(m、3H)、3.92(m、1H)、3.32(m、1H)、3.08(m、1H)、2.90(m、2H)、2.70(m、3H)、2.16(m、1H)、1.63(m、3H)、1.41(d、3H)、0.91(t、J=7.3Hz、3H)。
5−イソオキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホン酸((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
段階1:スルホンアミドカップリング;上記の手順、例えば実施例6.3に従った。量100mg。収率:59%。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.28(d、1H)、7.07(brs、1H)、6.90(m、4H)、6.60(d、2H)、4.10(m、1H)、3.94(m、1H)、3.03(m、1H)、2.75(m、5H)、2.06(m、2H)、1.53(m、3H)、0.92(t、J=7.3Hz、3H)。
4−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
段階1:(R)−3−フルオロピロリジンを用いるブッフバルトカップリング反応
[(S)−6−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.200g(0.38mmol)、(R)−3−フルオロピロリジン72mg(0.57mmol)、NaOtC4H951mg(1.53mmol)、Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)39mg(0.04mmol))、BINAP(2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル)47mg(0.08mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中での80℃で48時間の反応によって、{(S)−6−[4−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル95mg(47%)を黄色固体として得た。
4−モルホリン−4−イル−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
段階1:実施例44段階1に記載の手順に従って、モルホリンを用いるブッフバルトカップリング。量:40mg。収率20%。
4−ジフルオロメトキシ−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
46.1:((S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
((S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(12.2g、37.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1000mL)に溶かした。水素化ナトリウム(オイル中50%品)(1.975g、41.14mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。プロピルブロマイド(3.74mL、41.14mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷とH2Oの混合物(400mL)に投入し、ジエチルエーテル200mLで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物14.4gを得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(95:5)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(10.5g、76%)。
不活性雰囲気(アルゴン)中、((S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピル−カルバミニ酸tert−ブチルエステル(5.0g、13.58mmol)を室温でトルエン(150mL)に溶かした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(622mg、0.68mmol)およびトリ−tert−ブチル−ホスファン(412mg、2.04mmol)を反応混合物に加えた。15分後、ビス−(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF溶液29.86mL)をゆっくり加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、H2O(150mL)をゆっくり加え、水系混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物収率6.9g(収率95%、純度57%)を得た。
((S)−6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.5g、4.93mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶かした。次に、ジメチルアミノピリジン(100mg、0.82mmol)およびジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(1.195g、4.93mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水およびジエチルエーテルで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物(2.5g)を得た。その粗生成物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(100:0から96:4)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た(2.08g、83%)。
[(S)−6−(4−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.08g、4.07mmol)を塩化メチレン(100mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。ジエチルエーテル(100mL)を加え、混合物を飽和NaHCO3溶液で抽出した。有機層に、エーテル性塩酸塩溶液を加え、溶媒留去した。残留物にジエチルエーテル(25mL)を加え、得られた結晶生成物を濾過して、純粋な生成物を得た(1.41g、収率77%)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.25(s、1H)、9.0(m、2H)、7.8(d、2H)、7.35(t、J=70Hz、1H)、7.3(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、3.4(m、1H)、3.1(dd、1H)、2.95(m、2H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.7(m、3H)、0.9(t、3H)。
N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
47.1:プロピル−{(S)−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
((S)−6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(720mg、2.37mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶かした。次に、ジメチルアミノピリジン(100mg、0.82mmol)および4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライド(761mg、2.37mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水およびジエチルエーテルで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を得た(1.22g、純度95%、収率93%)。
プロピル−{(S)−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.22g、2.07mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。ジエチルエーテル(100mL)を加え、混合物を飽和NaHCO3溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過しおよび減圧下に溶媒留去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、エーテル性塩酸塩溶液を加えた。結晶生成物を濾過して、純粋な生成物を得た(625mg、収率65%)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.25(s、1H)、8.9(m、2H)、7.8(d、2H)、7.55(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、3.75(q、2H)、3.35(m、1H)、3.1(dd、1H)、2.95(m、2H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.95(m、4H)、1.7(m、3H)、0.95(t、3H)。
4−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−N−((S)−6−プロピルアミノ−5)6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:421.35[M+H]+。
N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−ピロリジン−1−イル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:414.25[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]9.8(s、1H)、8.85(m、2H)、7.5(d、2H)、6.95(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、6.55(d、1H)、3.35(m、1H)、3.25(m、4H)、3.1(dd、1H)、2.95(m、2H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.95(m、4H)、1.7(m、3H)、0.95(t、3H)。
4−ジメチルアミノ−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:388.25[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]9.85(s、1H)、9.05(m、2H)、7.55(d、2H)、6.95(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、6.7(d、2H)、3.35(m、1H)、3.1(dd、1H)、2.95(m、7H)、2.75(m、4H)、2.2(m、1H)、1.65(m、3H)、0.95(t、3H)。
4−(3−フルオロ−プロピル)−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
ESI−MS:405.2[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.1(m、1H)、8.9(m、1H)、7.7(d、2H)、7.4(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、4.5(t、1H)、4.4(t、1H)、3.35(m、1H)、3.05(dd、1H)、2.9(m、2H)、2.75(m、5H)、2.2(m、1H)、1.95(m、2H)、1.65(m、3H)、0.95(t、3H)。
5−プロピル−チオフェン−スルホン酸((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド塩酸塩
粗生成物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(9:1)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、次に塩酸塩に変換した。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.25(s、1H)、8.95(m、2H)、7.35(d、1H)、7.05(d、1H)、6.95(d、1H)、6.85(m、2H)、3.4(m、1H)、3.1(dd、1H)、2.95(m、2H)、2.8(m、5H)、2.2(m、1H)、1.8〜1.55(m、5H)、0.95(t、3H)、0.9(t、3H)。
4−クロロ−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:379.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.3(s、1H)、8.9(m、2H)、7.75(d、2H)、7.65(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、3.4(m、1H)、3.1(dd、1H)、2.95(m、2H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.7(m、3H)、0.95(t、3H)。
N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:413.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.45(s、1H)、8.9(m、2H)、8.0(s、4H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、3.4(m、1H)、3.1(dd、1H)、2.95(m、2H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.65(m、3H)、0.95(t、3H)。
4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:405.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.2(s、1H)、8.9(m、2H)、7.75(d、2H)、7.5(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、4.6(d、1H)、4.45(d、1H)、3.4(m、1H)、3.2(m、1H)、3.1(dd、1H)、2.9(m、2H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.7(m、3H)、1.2(d、3H)、0.95(t、3H)。
4−((R)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:405.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.2(s、1H)、8.85(m、2H)、7.75(d、2H)、7.5(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、4.6(d、1H)、4.45(d、1H)、3.4(m、1H)、3.2(m、1H)、3.1(dd、1H)、2.95(m、2H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.7(m、3H)、1.2(d、3H)、0.95(t、3H)。
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:425.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.15(s、1H)、9.0(m、2H)、8.35(s、1H)、7.7(s、4H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、3.9(s、3H)、3.35(m、1H)、3.1(dd、1H)、2.9(m、2H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.65(m、3H)、0.95(t、3H)。
4−(3−フルオロ−プロピル)−N−((R)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
58.1:((R)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(R)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン(5.252g、20.0mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(5.456g、25.0mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(21.12mL、152.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、NaHCO3水溶液で2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、純粋な生成物を得た(6.4g、収率98%)。
((R)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.4g、10.42mmol)をジメチルホルムアミド(40mL)に溶かした。水素化ナトリウム(オイル中60%)(625mg、15.63mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶かしたプロピルブロマイド(1.04mL、11.46mmol)を、0℃で反応混合物に加えた。2時間後、プロピルブロマイド(0.2mL、2.20mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(92:8)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た(3.54g、92%)。
不活性雰囲気(アルゴン)下に、((R)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.54g、9.61mmol)を室温でトルエン(50mL)に溶かした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(440mg、0.48mmol)およびトリ−tert−ブチル−ホスファン(292mg、1.44mmol)を反応混合物に加えた。10分後、ビス−(トリメチルシリル)リチウムアミド(1M THF溶液21.14mL)をゆっくり加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ゆっくり水を加えた。有機相を水で2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物6.06gを得た(収率93%、純度45%)。
((R)−6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.66mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かした。次に、ジ−メチルアミノピリジン(80mg、0.66mmol)および4−(3−フルオロ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライド(156mg、0.66mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水および酢酸エチルで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去と溶離液として塩化メチレン/メタノール(100:0から96:4)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーでの精製を行って、精製生成物を得た(150mg、45%)。
実施例46.4に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
1H−NMR(CH3OH−d4、400MHz):δ[ppm]7.55(d、2H)、7.25(d、2H)、6.9(d、2H)、6.8(s、1H)、4.35(t、1H)、4.25(t、1H)、3.35(m、1H)、3.1(dd、1H)、3.0(t、2H)、2.75(m、3H)、2.65(m、3H)、2.2(m、1H)、1.85(m、2H)、1.65(m、3H)、0.95(t、3H)。
4−(2−フルオロ−エチル)−N−((R)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例46に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
1H−NMR(CH3OH−d4、400MHz):δ[ppm]7.6(d、2H)、7.3(d、2H)、6.9(d、1H)、6.8(m、2H)、4.6(t、1H)、4.45(t、1H)、3.35(m、1H)、3.1(dd、1H)、2.95(m、3H)、2.9(m、1H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.65(m、3H)、0.95(t、3H)。
4−アセチル−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
実施例46に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]8.05(d、2H)、7.85(d、2H)、6.9(d、1H)、6.8(d、1H)、6.75(s、1H)、3.4(m、1H)、2.9(m、2H)、2.65(m、6H)、2.45(m、1H)、1.95(m、1H)、1.45(m、3H)、0.85(t、3H)。
4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド酢酸塩
61.1:{(S)−6−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[(S)−6−(4−アセチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(400mg、0.71mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(15mL)に溶かした。3Mメチルマグネシウムブロマイドのジ−エチルエーテル溶液(2.82mL、7.12mmol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。追加の3Mメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液(0.5mL、1.26mmol)を加えた。それ以上の変換が認められなかったことから、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物に水(20mL)を加え、水相をジエチルエーテル(50mL)で2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(100:0から70:30)を用いるMPLCクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た(300mg、純度47%、39%)。
{(S)−6−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(115mg、純度47%、0.11mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル(15mL)を加え、飽和NaHCO3溶液(5mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た(65mg)。粗生成物を、HPLCクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た(22mg、42%)。
4−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−N−((S)−6−プロピルアミノ−5)6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
62.1:{(S)−6−[4−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{(S)−6−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg、純度92%、0.09mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶かし、冷却して−78℃とした。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(59mg、0.36mmol)を加え、反応混合物を30分間かけて0℃に到達させた。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物を飽和NaHCO3溶液(10mL)に溶かし、ジエチルエーテル(20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た(49mg、純度83%、88%)。
{(S)−6−[4−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(49mg、純度83%、0.08mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル(15mL)を加え、飽和NaHCO3溶液(5mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物(33mg)を得た。粗生成物をHPLCクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た(19mg、46%)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.25(s、1H)、8.45(m、2H)、7.8(d、2H)、7.6(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、3.4(m、1H)、3.05(dd、1H)、2.95(m、2H)、2.75(m、3H)、2.15(m、1H)、1.65(m、9H)、0.95(t、3H)。
N−((S)−6−エチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:415.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.35(s、1H)、8.95(m、2H)、7.9(d、2H)、7.55(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、3.35(m、1H)、3.05(m、3H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.7(m、1H)、1.25(t、3H)。
N−((S)−6−エチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:373.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.15(s、1H)、8.95(m、2H)、7.7(d、2H)、7.45(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、3.4(m、1H)、3.05(m、3H)、2.95(7重線、1H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.7(m、1H)、1.25(t、3H)、1.2(d、6H)。
N−[(S)−6−(2−フルオロ−エチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:433.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.35(s、1H)、9.3(m、2H)、7.9(d、2H)、7.55(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、4.85(t、1H)、4.75(t、1H)、3.45(m、2H)、3.15(dd、1H)、2.75(m、4H)、2.25(m、1H)、1.75(m、1H)。
N−[(S)−6−(2−フルオロ−エチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:391.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.15(s、1H)、9.3(m、2H)、7.7(d、2H)、7.45(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、4.85(t、1H)、4.75(t、1H)、3.4(m、2H)、3.1(dd、1H)、2.95(m、1H)、2.75(m、4H)、2.25(m、1.H)、1.75(m、1H)、1.2(d、6H)。
N−[(S)−6−(3−フルオロ−プロピルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:447.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.35(s、1H)、9.05(m、2H)、7.9(d、2H)、7.55(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、4.65(t、1H)、4.5(t、1H)、3.45(m、1H)、3.1(m、3H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、2.05(m、2H)、1.75(m、1H)。
N−[(S)−6−(3−フルオロ−プロピルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:405.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.15(s、1H)、9.1(m、2H)、7.7(d、2H)、7.45(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、4.65(t、1H)、4.5(t、1H)、3.4(m、1H)、3.1(m、3H)、2.95(7重線、1H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、2.1(m、2H)、1.75(m、1H)、1.2(d、6H)。
N−((S)−6−エチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:414.2[M+H]+。
N−((S)−6−エチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−ピロリジン−1−イル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:400.15[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]9.8(s、1H)、8.95(m、2H)、7.55(d、2H)、6.95(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、6.55(d、2H)、3.4(m、1H)、3.25(m、4H)、3.05(m、3H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.95(m、4H)、1.7(m、1H)、1.25(t、3H)。
4−イソプロピル−N−(3−プロピルアミノ−クロマン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
71.1:7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(10.0g、65.72mmol)およびDABCO(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)(1.84g、16.43mmol)に、アクリロニトリル(17.44g、328.62mmol)を加えた。反応混合物を20時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた粘稠物(rheum)を分離した。有機相を1M NaOH溶液、次に1M HCl溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を得た(8.89g、収率72%)。
7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル(8.89g、47.49mmol)に、10M NaOH溶液(40mL)を加えた。反応混合物を6時間還流させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濃HClでpH=2に調節した。沈澱を濾過し、水で洗浄して、純粋な生成物を得た(6.07g、収率62%)。
7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸(6.07g、29.44mmol)およびトリエチル−アミン(4.8mL、34.48mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶かした。ジフェニルホスホリルアミド(6.54mL、29.44mmol)をトルエン(24mL)に溶かし、反応混合物に滴下しながら、ゆっくり昇温させて60℃とした。トルエン60mLを加え、反応混合物を70℃で90分間撹拌した。10M HCl溶液(28mL)を加え、反応混合物を2時間還流撹拌した。冷却して室温とした後、相を分離した。有機相をNaHCO3水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(100:0から95:5)を溶離液とするシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た(1.47g、収率24%)。
7−メトキシ−クロマン−3−オン(1.47g、8.25mmol)およびプロピルアミン(748μL、9.07mmol)を塩化メチレン(20mL)に溶かした。酢酸(710μL、12.37mmol)および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム(3.5g、16.51mmol)をその順で反応混合物に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンおよび水を加えた。水相を1M NaOH溶液でアルカリ性とした。水相を分離し、塩化メチレンで抽出した(3回).。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た(1.68g、収率92%)。
(7−メトキシ−クロマン−3−イル)−プロピル−アミン(1.3g、5.87mmol)を塩化メチレン(100mL)に溶かし、冷却して−78℃とした。三臭化ホウ素(11.7mL、122.52mmol)を加え、反応混合物を終夜にて室温に到達させた。反応混合物を冷却して−78℃とし、メタノールおよび塩化メチレン(2:3)の混合物をゆっくり加えた。反応混合物を室温に到達させ、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た(1.69g、5.86mmol)。
3−プロピルアミノ−クロマン−7−オール・臭化水素酸塩(1.69g、5.86mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶かした。次に、トリエチルアミン(4.08mL、29.32mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.28g、5.86mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルおよび水に溶かした。水相を5%クエン酸溶液でpH=4に調節した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の生成物を得た(1.61g、89%)。
(7−ヒドロキシ−クロマン−3−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.58g、5.14mmol)およびトリエチルアミン(2.15mL、15.42mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶かし、冷却して−78℃とした。無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.45g、5.14mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶かし、反応混合物にゆっくり加えた。撹拌を2時間続けた。反応混合物を室温に到達させ、塩化メチレンで希釈し、クエン酸水溶液(pH=4)で2回洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去によって乾固させて、所望の生成物を得た(2.57g、純度88%、収率100%)。
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−(tert−ブトキシカルボニル−プロピル−アミノ)−クロマン−7−イルエステル(2.1g、4.78mmol)を塩化メチレン(30mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。塩化メチレンを加え(2回)、反応混合物を溶媒留去して乾固させて、生成物を得た(2.6g、純度65%)。
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−プロピルアミノ−クロマン−7−イルエステル(1.62g、4.78mmol)およびベンズアルデヒド(975μL、9.56mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶かした。酢酸(710μL、12.37mmol)および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム(3.04g、14.34mmol)をその順で反応混合物に加え、室温で週末にかけて撹拌した。塩化メチレンおよび水を反応混合物に加えた。水相を1M NaOH溶液を用いてpH=6に調節した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(100:0から95:5)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た(1.24g、純度50%、収率30%)。
不活性雰囲気(アルゴン)中、トリフルオロメタンスルホン酸3−(ベンジル−プロピル−アミノ)−クロマン−7−イルエステル(1.25g、2.91mmol)、ベンズヒドリリデンアミン(528mg、2.91mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(420mg、4.37mmol)を、室温でトルエン(15mL)に溶かした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(320mg、0.35mmol)およびBINAP(2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル)(326mg、0.52mmol)をトルエン(5mL)に溶かし、前記反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌下に4時間還流させた。反応混合物を冷却し、濾過した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物をテトラヒドロフランおよび1M HCl溶液(40mL)で処理した。テトラヒドロフランを留去し、ジエチルエーテルを加えた。水相を分離し、ジエチルエーテルで2回抽出した。水相を1M NaOH溶液でアルカリ性とし、ジエチルエーテルで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(100:0から95:5)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た(110mg、純度35%、収率5%)。
N−3−ベンジル−N−3−プロピル−クロマン−3,7−イル−ジアミン(110mg、0.13mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶かした。次に、ジメチルアミノピリジン(17mg、0.13mmol)および4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド(57mg、0.26mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水およびジエチルエーテルで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を得た(2.5g)。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(100:0から0:100)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た(25mg、40%)。
N−[3−(ベンジルプロピル−アミノ)−クロマン−7−イル]−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(25mg、0.05mmol)および10%パラジウム/炭素(3mg)のメタノール(5mL)中混合物を終夜水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。その粗生成物を、逆相クロマトグラフィーによって精製した。次に、精製生成物をそれの塩酸塩に変換した(5.8mg、収率26%)。
1H−NMR、遊離塩基から測定:1H−NMR(CH3OH−d4、400MHz):δ[ppm]7.75(d、2H)、7.4(d、2H)、7.05(d、1H)、6.75(m、2H)、4.35(m、1H)、4.25(m、1H)、3.8(m、1H)、3.35(dd、1H)、3.1(m、2H)、2.95(m、2H)、1.75(m、2H)、1.25(d、6H)、1.05(t、3H)。
4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−N−((R)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:405.15[M+H]+;
1H−NMR(CH3OH−d4、400MHz):δ[ppm]7.6(d、2H)、7.3(d、2H)、6.9(d、1H)、6.85(d、1H)、6.8(s、1H)、4.45(d、1H)、4.3(d、1H)、3.35(m、1H)、3.1(m、2H)、3.0(m、2H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.65(m、3H)、1.2(d、3H)、0.95(t、3H)。
N−((R)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
ESI−MS:441.15[M+H]+;
1H−NMR(CH3OH−d4)400MHz):δ[ppm]7.75(d、2H)、7.5(d、2H)、6.95(d、1H)、6.85(d、1H)、6.8(s、1H)、3.7(m、1H)、2.95(m、2H)、2.7(m、4H)、2.5(m、1H)、2.1(m、1H)、1.55(m、3H)、1.5(d、3H)、1.0(t、3H)。
4−ジフルオロメトキシ−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
74.1:((S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン(10.0g、38.08mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(10.39g、47.6mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液に、トリエチルアミン(21.12mL、152.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水(50mL)で2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、純粋な生成物を得た(12.2g、収率98%)。
((S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(12.2g、37.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1000mL)に溶かした。水素化ナトリウム(オイル中50%)(1.975g、41.14mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。プロピルブロマイド(3.74mL、41.14mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷およびH2Oの混合物(400mL)に投入し、ジエチルエーテル200mLで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物14.4gを得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(95:5)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物を得た(10.5g、76%)。
不活性雰囲気(アルゴン)中、((S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、13.58mmol)をトルエン(150mL)に室温で溶かした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(622mg、0.68mmol)およびトリ−tert−ブチル−ホスファン(412mg、2.04mmol)を反応混合物に加えた。15分後、ビス−(トリメチルシリル)リチウムアミド(1Mテトラヒドロフラン溶液29.86mL)をゆっくり加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ゆっくりH2O(150mL)を加え、ジエチルエーテルで数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物6.9gを得た(収率95%、純度57%)。
((S)−6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.5g、4.93mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶かした。次に、ジメチルアミノピリジン(100mg、0.82mmol)およびジフルオロ−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(1.195g、4.93mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水およびジエチルエーテルで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物(2.5g)を得た。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン/メタノール(100:0から96:4)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物を得た(2.08g、83%)。
[(S)−6−(4−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.08g、4.07mmol)を塩化メチレン(100mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。ジエチルエーテル(100mL)を加え、飽和NaHCO3溶液で抽出した。有機層にエーテル性塩酸塩溶液を加え、溶媒留去した。その残留物に、ジエチルエーテル(25mL)を加え、結晶生成物を濾過して、純粋な生成物を得た(1.41g、収率77%)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.25(s、1H)、9.0(m、2H)、7.8(d、2H)、7.35(t、J=70Hz、1H)、7.3(d、2H)、7.0(d、1H)、6.9(d、1H)、6.85(s、1H)、3.4(m、1H)、3.1(dd、1H)、2.95(m、2H)、2.75(m、3H)、2.2(m、1H)、1.7(m、3H)、0.9(t、3H)。
4−ジフルオロメトキシ−N−((R)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
段階75.1で、(S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミンに代えて(R)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミンを用いた以外は、実施例74について記載の手順と同様にして、実施例75を製造した。
N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
スルホンアミドカップリング:収率14%(量24mg);tert−ブトキシカルボニル保護基の脱離:収率45%(量12mg);
ESI−MS:411.2[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.22(s、1H)、8.70(brm、2H)、8.59(s、1H)、8.03(d、2H)、7.84(d、2H)、7.82(s、1H)、6.90(m、3H)、6.60(s、1H)、2.92(m、2H)、2.72(m、2H)、2.15(m、1H)、1.68(m、2H)、0.92(t、3H)。
4−(2,2−ジフルオロ−1−メチル−エチル)−N−((S)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
スルホンアミドカップリング:得られた量300mg;収率97%;tert−ブトキシカルボニル保護基の脱離:得られた量190mg;収率72%。
1H−NMR(DMSO−d6)400MHz):δ[ppm]10.22(s、1H)、8.75(brm、2H)、7.74(d、2H)、7.50(d、2H)、6.92(m、3H)、6.19(t、1H)、3.36(m、1H)、3.09(m、1H)、2.93(m、2H)、2.72(m、2H)、2.18(m、1H)、1.68(m、3H)、1.30(m、3H)、0.92(t、3H)。
4−オキサゾール−5−イル−N−((R)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
78.1:[(R)−6−(4−オキサゾール−5−イル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
得られた量:165mg、収率75%。
得られた量:150mg、収率100%。
5−オキサゾール−5−イル−チオフェン−2−スルホン酸((R)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド
79.1:[(R)−6−(5−オキサゾール−5−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
得られた量:201mg、収率91%。
得られた量:172mg;収率:100%。
4−(2,2−ジフルオロ−1−メチル−エチル)−N−((R)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
80.1:{(R)−6−[4−(2,2−ジフルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
得られた量:247mg:収率:100%。
得られた量:235mg;収率:100%。
4−(ブロモ)−N−((R)−6−プロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド
81.1:[(R)−6−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
得られた量:317mg;収率:62%。
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
実施例8の物質40mg
コーンスターチ120mg
ゼラチン13.5mg
乳糖45mg
エアロジル(Aerosil;登録商標)(超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸)2.25mg
ジャガイモデンプン(6%ペーストとして)6.75mg。
実施例8の物質20mg
コア組成物60mg
糖化組成物70mg。
受容体結合試験
被験物質を、メタノール/クレモホル(登録商標)(BASF−AG)またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
アッセイ混合物(0.250mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD3受容体、0.1nM[125I]−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、または別の試験物質(阻害プロット)もしくは1μMスピペロン(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、3連で調べた。
アッセイ混合物(1mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD2L受容体(長いイソ型)および0.01nM[125I]−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、またはさらに試験物質(阻害曲線)もしくは1μMハロペリドール(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を3連で調べた。
25℃で60分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン(Whatman)GF/Bガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド(Ultima Gold;登録商標)(パッカード(Packard))4mLを加えた後、サンプルを1時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした(パッカード、トリカーブ(Tricarb)2000または2200CA)。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、cpm値をdpmに変換した。
Claims (49)
- 式Iの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
Arは、フェニルまたは芳香族5もしくは6員C−結合ヘテロ芳香族基であり;Arは1個の基Raを有することができ、Arは1もしくは2個の別の基Rbを有することもでき;
Raは、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、フッ素化C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ、COOH、NR4R5、CH2NR4R5、ONR4R5、NHC(O)NR4R5、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、C1〜C6−アルキルカルボニル、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルチオ、フッ素化C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルフィニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび3〜7員複素環基からなる群から選択され;最後の5個の言及した基はハロゲン、シアノ、OH、オキソ、CNおよび基Raから選択される1、2、3または4個の基を有することができ;
Rbは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OH、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され;
存在する場合、フェニルの2個の隣接する炭素原子に結合している基Raおよび1個の基Rbが、5もしくは6員の複素環または炭素環を形成していても良く、この環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルチオ、フッ素化C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルフィニルおよびフッ素化C1〜C6−アルキルスルホニルから選択される1、2もしくは3個の基を有することができ;
ただし、Arがフェニルであり、R2aが水素であり、R2bが水素であり、AがCH2である場合、Arはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシとは異なる1個の基Raならびに適宜に1もしくは2個の基Rbを有しており;
Xは、NまたはCHであり;
Yは、O、S、−CH=N−、−CH=CH−または−N=CH−であり;
Aは、CH2、OまたはSであり;
Eは、CR6R7またはNR3であり;
R1は、C1〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−シクロアルキルメチル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルメチル、フッ素化C3〜C4−アルケニル、ホルミルまたはC1〜C3−アルキルカルボニルであり;
R1aは、H、C2〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルであり、またはR1aとR2が一体となって(CH2)nであり(nは2または3である。)、またはR1aとR2aが一体となって(CH2)nであり(nは2または3である。);)
R2およびR2aは互いに独立に、H、CH3、CH2F、CHF2またはCF3であり;
R3は、HまたはC1〜C4−アルキルであり;
R4、R5は互いに独立に、H、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシおよびフッ素化C1〜C2−アルキルから選択され;
R6、R7は互いに独立に、H、C1〜C2−アルキルおよびフッ素化C1〜C2−アルキル選択される。] - Arが、フェニルであり、または環員としての1個の窒素原子および環員としての互いに独立にO、SおよびNから選択される0、1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を有する芳香族5もしくは6員C−結合ヘテロ芳香族基であり;Arは1個の基Raを有し、RaはC2〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−アルコキシ、フッ素化C2〜C6−アルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C2〜C6−アルコキシ、NR4R5、1−アジリジニル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イルまたはピペリジン−1−イル(最後の4個の言及した基は、フッ素化されていても良い。)、フェニル基ならびに環員としての1個の窒素原子および互いに独立にO、SおよびNから選択される0、1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を有する芳香族5もしくは6員C−結合ヘテロ芳香族基(最後の2個の言及した基は、ハロゲンおよび基Raから選択される1、2、3もしくは4個の基を有することができる。)からなる群から選択され;Arは、1もしくは2個の別の基Rbを有することができ、Rbは互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Eが、CH2またはNR3であり、R3がHまたはC1〜C4−アルキルであり;
R1が、C2〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−シクロアルキルメチル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルメチル、フッ素化C3〜C4−アルケニル、ホルミルまたはC1〜C3−アルキルカルボニルであり;
R4、R5が互いに独立に、H、C1〜C2−アルキルおよびフッ素化C1〜C2−アルキルから選択される請求項1に記載の化合物。 - Arが、下記式Ra′の1個の基Raを有する請求項1または2に記載の化合物。
Yは、N、CHまたはCFであり;
Ra1およびRa2は互いに独立に、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ、フッ素化C1〜C2−アルキルから選択され、ただしYがCHまたはCFである場合には、基Ra1またはRa2のうちの一方が水素またはフッ素であることもでき、または
Ra1およびRa2が一体となって基(CH2)mを形成しており、この式において水素原子のうちの1個もしくは2個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのCH2部分がO、S、S=O、SO2またはN−Rcによって置き換わっていても良く、Rcは水素またはC1〜C2−アルキルであり、mは2、3、4、5または6である。] - 基Ra′が、イソプロピル、(R)−1−フルオロエチル、(S)−1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(R)−1−フルオロプロピル、(S)−1−フルオロプロピル、2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、1,1−ジフルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、(R)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(S)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル、1−(ジフルオロメチル)−2,2−ジフルオロエチル、1−フルオロ−1−メチルエチルシクロプロピル、シクロブチル、1−フルオロシクロプロピル、(R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル、(S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル(R)−および(S)−2−フルオロシクロプロピルから選択される請求項3に記載の化合物。
- 基Ra′が、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、4−(1,1−ジオキソ)チオモルホリニル、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、2−メチルアゼチジン−1−イル、(S)−2−メチルアゼチジン−1−イル、(R)−2−メチルアゼチジン−1−イル、3−フルオロアゼチジン−1−イル、3−メトキシアゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、(S)−ピロリジン−2−イル、(R)−ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、(S)−ピロリジン−3−イル、(R)−ピロリジン−3−イル、2−フルオロピロリジン−1−イル、(S)−2−フルオロピロリジン−1−イル、(R)−2−フルオロピロリジン−1−イル、3−フルオロピロリジン−1−イル、(S)−3−フルオロピロリジン−1−イル、(R)−3−フルオロピロリジン−1−イル、2,2−ジフルオロピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、2−メチルピロリジン−1−イル、(S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(R)−2−メチルピロリジン−1−イル、3−メチルピロリジン−1−イル、(S)−3−メチルピロリジン−1−イル、(R)−3−メチルピロリジン−1−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、(S)−1−メチルピロリジン−2−イル、(R)−1−メチルピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、(S)−1−メチルピロリジン−3−イル、(R)−1−メチルピロリジン−3−イル、2,2−ジメチルピロリジン−1−イル、3,3−ジメチルピロリジン−1−イル、2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(S)−2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(R)−2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、3−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(S)−3−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(R)−3−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、(S)−2−メチルピペリジン−1−イルおよび(R)−2−メチルピペリジン−1−イルから選択される請求項3に記載の化合物。
- 前記基Ra′が1、2、3または4個のフッ素原子を有する請求項3、4または5のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Arが、CHF2、CH2F、OCHF2およびOCH2Fから選択される1個の基Raを有する請求項1に記載の化合物。
- Arが1個の基Raを有し、Raは環員としてO、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として1、2もしくは3個の窒素原子をさらに有していても良く;前記5もしくは6員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルチオ、フッ素化C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルフィニルおよびフッ素化C1〜C6−アルキルスルホニルから選択される1、2もしくは3個の置換基を有することができる請求項1に記載の化合物。
- Arが1個のヘテロ芳香族基Raを有し、Raはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され;前記ヘテロ芳香族基は未置換であり得、またはハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素化C1〜C4−アルキルおよびフッ素化C1〜C4−アルコキシから選択される1〜3個の置換基を有することができる請求項8に記載の化合物。
- Arがフェニルである請求項1から9のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Arが、フェニル環の4位に基Raを有するフェニルである請求項1から10のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- EがNR3である請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- EがCH2である請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、n−プロピル、フッ素化直鎖C2〜C3−アルキルまたは1−プロペン−3−イルである請求項1から13のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1aが水素である請求項1から14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1aがn−プロピル、1−プロペン−3−イルである請求項1から14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1aとR2またはR1aとR2aのいずれかが部分(CH2)nを形成しており、nは2または3である請求項1から14のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−CH=CH−であり、XがCHである請求項1から17のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Yが−CH=CH−、−CH=N−またはSであり;XがNである請求項1から17のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Arが、下記式Ra′の1個の基Raを有する請求項19、20、21または23のうちのいずれか1項に記載の式Ia、Ib、Ic、IdまたはIeの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
Yは、N、CHまたはCFであり;
Ra1およびRa2は互いに独立に、C1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ、フッ素化C1〜C2−アルキルから選択され、ただしYがCHまたはCFである場合には、基Ra1またはRa2のうちの一方が水素またはフッ素であることもでき、または
Ra1およびRa2が一体となって基(CH2)mを形成し、ここにおいて水素原子のうちの1個もしくは2個がフッ素、ヒドロキシ、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシによって置き換わっても良く、一つのCH2部分がO、S、S=O、SO2またはN−Rcによって置き換わっても良く、Rcは水素またはC1〜C2−アルキルであり、mは2、3、4、5または6である。] - 前記基Ra′が、イソプロピル、(R)−1−フルオロエチル、(S)−1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(R)−1−フルオロプロピル、(S)−1−フルオロプロピル、2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、1,1−ジフルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、(R)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(S)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル、1−(ジフルオロメチル)−2,2−ジフルオロエチル、1−フルオロ−1−メチルエチルシクロプロピル、シクロブチル、1−フルオロシクロプロピル、(R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル、(S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル(R)−および(S)−2−フルオロシクロプロピルから選択される請求項24に記載の化合物。
- 前記基Ra′が、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、4−(1,1−ジオキソ)チオモルホリニル、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、2−メチルアゼチジン−1−イル、(S)−2−メチルアゼチジン−1−イル、(R)−2−メチルアゼチジン−1−イル、3−フルオロアゼチジン−1−イル、3−メトキシアゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、(S)−ピロリジン−2−イル、(R)−ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、(S)−ピロリジン−3−イル、(R)−ピロリジン−3−イル、2−フルオロピロリジン−1−イル、(S)−2−フルオロピロリジン−1−イル、(R)−2−フルオロピロリジン−1−イル、3−フルオロピロリジン−1−イル、(S)−3−フルオロピロリジン−1−イル、(R)−3−フルオロピロリジン−1−イル、2,2−ジフルオロピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、2−メチルピロリジン−1−イル、(S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(R)−2−メチルピロリジン−1−イル、3−メチルピロリジン−1−イル、(S)−3−メチルピロリジン−1−イル、(R)−3−メチルピロリジン−1−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、(S)−1−メチルピロリジン−2−イル、(R)−1−メチルピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、(S)−1−メチルピロリジン−3−イル、(R)−1−メチルピロリジン−3−イル、2,2−ジメチルピロリジン−1−イル、3,3−ジメチルピロリジン−1−イル、2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(S)−2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(R)−2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、3−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(S)−3−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(R)−3−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、(S)−2−メチルピペリジン−1−イルおよび(R)−2−メチルピペリジン−1−イルから選択される請求項24に記載の化合物。
- 前記基Ra′が1、2、3または4個のフッ素原子を有する請求項24、25または26のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Arが、CHF2、CH2F、OCHF2およびOCH2Fから選択される1個の基Raを有するフェニルである請求項19、20、21または23のうちのいずれか1項に記載の式Ia、Ib、Ic、IdまたはIeの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
- Arが1個の基Raを有し、Raはそれが環員としてO、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として1、2もしくは3個の窒素原子をさらに有していても良く;前記5もしくは6員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルチオ、フッ素化C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルフィニルおよびフッ素化C1〜C6−アルキルスルホニルから選択される1、2もしくは3個の置換基を有することができる請求項19、20、21または23のうちのいずれか1項に記載の式Ia、Ib、Ic、IdまたはIeの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
- Arが1個のヘテロ芳香族基Raを有し、Raはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され;前記ヘテロ芳香族基は未置換であっても良くまたはハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素化C1〜C4−アルキルおよびフッ素化C1〜C4−アルコキシから選択される1から3個の置換基を有することができる請求項29に記載の化合物。
- Arが、フェニル環の4位に基Raを有するフェニルである請求項19から30のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- EがNR3である請求項19から31のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- EがCH2である請求項19から31のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、n−プロピル、フッ素化直鎖C2〜C3−アルキルまたは1−プロペン−3−イルである請求項19から33のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1aが水素である請求項19から34のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1aがn−プロピル、1−プロペン−3−イルである請求項19から35のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R1aとR2またはR1aとR2aのいずれかが部分(CH2)nを形成しており、nは2または3である請求項19から36のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR2aが水素である請求項19から36のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Arが4−ジフルオロメトキシフェニルである請求項38に記載の式Ia、Ib、Ic、IdおよびIeの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
- R1が、n−プロピル、フッ素化直鎖C2〜C3−アルキルまたは1−プロペン−3−イルである請求項38または39に記載の化合物。
- R1aが水素である請求項38から40のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR2aが水素であり;Arが4−ジフルオロメトキシフェニルであり;R1がn−プロピル、フッ素化直鎖C2〜C3−アルキルまたは1−プロペン−3−イルである請求項19に記載の式Iaの化合物または該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
- R1aが水素である請求項42に記載の化合物。
- R1がプロピルである請求項42または43に記載の化合物。
- 少なくとも1種類の生理的に許容される担体または補助物質と場合より一緒に、請求項1から44のうちのいずれか1項に記載の式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の少なくとも1種類を含む医薬組成物。
- 請求項1から45のうちのいずれか1項に記載の式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の少なくとも1種類の有効量を、処置を必要とする被験者に投与する段階を有する、ドーパミンD3受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療方法。
- 前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項46に記載の方法。
- ドーパミンD3受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項1から47のうちのいずれか1項に記載の式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
- 前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項48に記載の使用。
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