JP2017523194A - Taar調節因子としての6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル又は3−アミノクロマン−7−イル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Lは、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−S(O)2NH−、−NH−、又は−NHC(O)NH−であり;
Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、若しくはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該Arは、場合により、1つ、2つ、又は3つのR1によって置換されていてもよく;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、NHC(O)−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであるか、あるいは場合により1つ若しくは2つのハロゲン原子、CF3O、又は低級アルキルによって置換されているフェニルであるか、あるいは場合によりハロゲン又は低級アルキルによって置換されている、フラニル、チアゾリル、又はチオフェニルであり;
Xは、CH又はOであり;
Rは、水素又はハロゲンである)
で表される化合物、又はその薬学的に好適な酸付加塩、全てのラセミ混合物、全ての対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体に関する。
該化合物は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神病性障害(例えば、統合失調症)、神経系疾患(例えば、パーキンソン病)、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病)、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、及び代謝障害(例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害)、及び心血管障害を処置するために用いることができる。
例えば、以下の化合物である:
N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−ブロモ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−4−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(3−アミノクロマン−7−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロベンズアミド
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−クロロベンズアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド
(S)−2−アセトアミド−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)イソニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−エトキシイソニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−メトキシニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロ−3−(5−クロロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロ−5−メチルイソキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−フルオロニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−クロロニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5,6−ジクロロニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,4−ジフルオロベンズアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−ナフタミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,6−ジクロロイソニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5−クロロニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−クロロ−6−メチルイソニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−ブロモ−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−1−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−クロロニコチンアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−5−エトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−クロロピリミジン−2−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンズアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−メチル−5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−シアノ−3−フルオロベンズアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−3,4−ジフルオロベンズアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−2−クロロ−6−メチルイソニコチンアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−2,6−ジクロロイソニコチンアミド、又は
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−ブロモ−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
例えば、以下の化合物である:
6−アミノ−N−(6−エトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(3−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−エチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−シクロプロピルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
(R)−6−アミノ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド、又は
(S)−6−アミノ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド。
例えば、以下の化合物である:
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロベンゼンスルホンアミド。
例えば、以下の化合物である:
(S)−N6−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(5−クロロピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−4−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル
(S)−N6−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(4−エチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(3−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(4−シクロプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(4−クロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(R)−N7−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)クロマン−3,7−ジアミン
(R)−N7−(5−クロロピリミジン−2−イル)クロマン−3,7−ジアミン、又は
(S)−N6−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン。
例えば、以下の化合物である:
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−エチルフェニル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(3−メトキシフェニル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−クロロベンジル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−シアノフェニル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−シクロプロピルフェニル)ウレア、又は
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)ウレア。
a)式
で表される化合物からN−保護基(PG)を開裂して、式
(式中、PGは、−C(O)O−tert−ブチル(BOC)から選択されるN−保護基であり、そして、他の定義は、上記の通りである)で表される化合物にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
Rが水素である場合:
工程A:化合物IIIを形成するための化合物II(Y=Br、I、トリフルオロメタンスルホナート)のアミノ化は、パラジウム又は銅の触媒、リガンド、及び塩基の存在下、溶媒(例えば、ジオキサン、DME、THF、トルエン、DMF、及びDMSO)中、高温で、例えば、パラジウム触媒Buchwald-Hartwig反応を用いて、IIをベンゾフェノンイミンで処理することによって達成することができる。NH2基を生じさせるためのジフェニルメチル基の除去は、常圧又は高圧下、水素で水素化することによって、又は溶媒(例えば、MeOH、EtOH、H2O、ジオキサン、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、DMF、又はこれらの混合物)中、触媒(例えば、PtO2、Pd−C、又はラネーニッケル)と共に水素源としてギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを用いる移動水素化によって行うことができる。ジフェニルメチル基を除去する別の方法は、極性溶媒(例えば、エタノール又はメタノール)中、バッファ(例えば、酢酸ナトリウム又はギ酸ナトリウム)の存在下又は非存在下で、ヒドロキシルアミン又はその塩で処理することである。
Rが水素である場合:
工程A:化合物II(Y=Br、I、トリフルオロメタンスルホナート)からの酸XIIIの形成は、一酸化炭素、塩基(例えば、トリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン)、及び好適な遷移金属触媒を用いて、アルコール性溶媒混合物中でカルボニル化し、次いで、水又は水と有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール)との混合物中で、形成されたカルボン酸エステルを塩基(例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウム)によって鹸化する等の幾つかの方法によって達成することができる。あるいは、エーテル性溶媒(例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン)中、化合物IIを有機金属塩基と反応させ、そして、形成されたアニオンをジメチルホルムアミドで処理し、次いで、形成されたアルデヒドを様々な酸化剤によって酸に酸化させることを用いてもよい。
Rがハロゲンである場合:
工程A:アニリンIII−1のハロゲン化は、テトラクロロメタン、クロロホルム、又はジメチルホルムアミド中、0℃〜75℃の温度で、15分間〜6時間、好適なハロゲン化試薬(例えば、N−クロロスクシンイミド又はN−ブロモスクシンイミド)と反応させることによって、達成することができる。
Rが水素である場合:
工程A:スルホンアミドV−1の形成は、ハロゲン化溶媒(例えば、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタン)又はエーテル性溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、THF、DME、又はTBME)中、有機塩基(例えば、トリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、アミンIIIをスルホニルクロリドと反応させることによって達成することができる。
N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
a)6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
6−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(5g、22.2mmol)を酢酸アンモニウム(13.7g、178mmol)、水素化シアノホウ素ナトリウム(1.68g、26.7mmol)、及びメタノール(250mL)と合わせ、そして、室温で撹拌した。反応混合物を2M 塩酸水溶液で酸性化し、10分間撹拌し、そして、メタノールを蒸発させた。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、水層を1N 水酸化ナトリウム溶液でpH10に塩基性化し、次いで、ジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、茶色の油状物(3.05g、61%)を生成し、これを次の工程でそのまま用いた。
ジ−tert−ブチルジカーボナート(2.89g、13.2mmol)を、室温で、6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(2.99g、13.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.56g、3.4mL、19.8mmol)のジクロロメタン(44mL)溶液に添加した。混合物を一晩撹拌し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、そして、1N 塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、濃褐色の固体(3.6g、83.5%)を生成した、1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.23 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 4.54 (b, 1 H), 3.94 (m, 1 H); 3.05 (dd, 1H ; J=16.3/5.0 Hz), 2.85 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H ; J=16.3/8.4 Hz), 2.03 (m, 1H); 1.74 (m, 1H); 1.45 (m, 9H).
tert−ブチル6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(3.58g、11.0mmol)をトルエン(14.9mL)と合わせて、無色の溶液を与えた。ジフェニルメタンイミン(2.19g、2.03mL、12.1mmol)及びナトリウムtert.−ブトキシド(1.69g、17.6mmol)を添加した。数分間、反応混合物にアルゴンをバブリングすることによって、該混合物を脱気した。2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフタレン(BINAP、683mg、1.1mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3、301mg、0.329mmol)を添加した。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体(3.27g、70%)を生成した。MS (ISP): 427.4 ([M+H]+).
tert−ブチル6−(ジフェニルメチレンアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(3.27g、7.67mmol)をメタノール(31.2mL)と合わせた。酢酸ナトリウム(1.89g、23.0mmol)及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.17g、16.9mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。該反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル、3:2)によって精製して、白色の固体(1.81g、90%)を生成した。MS (ISP): 207.1 ([M-tBu+H]+).
封管内で、tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(100mg、0.381mmol)及び2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(80.1mg、0.419mmol)をテトラヒドロフラン(2.1mL)と合わせた。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、245mg、0.762mmol)及びN−メチルモルホリン(154mg、168μL、1.52mmol)を添加し、そして、反応混合物を60℃で17時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中5%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(142mg、86%)を生成した。MS (ISP): 380.2 ([M-tBu+H]+).
tert−ブチル6−(2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(139.2mg、0.32mmol)をジオキサン(1.23mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(1.2mL、4.8mmol)を添加した。透明な反応混合物を60℃で2時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミドを塩酸塩、白色の固体(114mg、87%)として得た。MS (ISP): 336.2 ([M+H]+).
N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−ブロモ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
工程e)で、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸の代わりに4−ブロモ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例1と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 373.2 ({79Br} [M+H]+), 375.1 ({81Br} [M+H]+).
N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
a)エチル1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
エチル3−プロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(1g、5.49mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(660mg、5.76mmol)を、テトラヒドロフラン(23.1mL)と合わせた。10分間後、2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(1.56g、968μL、7.13mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中0%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、無色の液体(1.02g、76%)を生成した。MS (ISP): 247.1 ([M+H]+).
エチル1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(1g、4.06mmol)をテトラヒドロフラン(8.5mL)に溶解させ、そして、1M 水酸化リチウム水溶液(4.9mL、4.87mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩振盪した。冷却後、ジエチルエーテルを添加した。水層を分離し、2M 塩酸水溶液を添加することによって酸性化し、そして、ジエチルエーテル/酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、白色の固体(870mg、98%)として粗酸を生成した。MS (ISP): 219.1 ([M+H]+).
tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(100mg、0.381mmol)及び1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(91.5mg、0.419mmol)をテトラヒドロフラン(2.1mL)と合わせた。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、245mg、0.762mmol)及びN−メチルモルホリン(154mg、168μL、1.52mmol)を添加し、そして、反応混合物を60℃で17時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中5%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(152mg、86%)を生成した。MS (ISP): 407.3 ([M-tBu+H]+).
tert−ブチル6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(141.6mg、306μmol)をジオキサン(1.2mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(1.15mL、4.59mmol)を添加した。透明な反応混合物を60℃で2時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。塩酸塩、白色の固体(121mg、99%)として標題化合物を得た。MS (ISP): 363.2 ([M+H]+).
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
a)(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート及び(R)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
ラセミ体tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(600mg、調製については実施例1を参照)を、ヘプタン/イソプロパノール勾配を用いて、キラルカラム(Lux Cellulose-2)でその鏡像異性体に分離した。溶媒を蒸発させて、鏡像異性体化合物を生成した。(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート:保持時間6.8分間、213mg、オフホワイトの固体。(R)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート:保持時間14.1分間、223mg、オフホワイトの固体。
封管内で、(R)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(65mg、0.248mmol)及び1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(59.5mg、0.273mmol)を、テトラヒドロフラン(1.38mL)と合わせた。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、159mg、0.5mmol)及びN−メチルモルホリン(100mg、109μL、0.991mmol)を添加した。反応混合物を60℃で17時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(92mg、80%)を生成した。MS (ISP): 407.2 ([M-tBu+H]+).
(R)−tert−ブチル6−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(84.1mg、0.182mmol)をジオキサン(0.7mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(682μL、2.73mmol)を添加した。透明な反応混合物を60℃で2時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを塩酸塩、白色の固体(54mg、74%)として得た。MS (ISP): 363.2 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
工程b)で、(R)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを用いて、実施例4と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 363.2 ([M+H]+).
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−4−カルボキサミド
工程e)で、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸の代わりに6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸を用い、そして、tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを用いて、実施例1と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 351.1 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−4−カルボキサミド
工程e)で、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸の代わりに6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸を用い、そして、tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを用いて、実施例1と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 351.1 ([M+H]+).
N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
a)7−ブロモ−3−ニトロ−2H−クロメン
酢酸アミル(150mL)中4−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(10g、49.8mmol)、ジブチルアミンヒドロクロリド(4.12g、24.9mmol)、及びニトロエタノール(9.06g、7.13mL、99.5mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下でDean-Stark装置を用いて水を連続的に除去しながら8時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濃色の固体を濾取し、そして、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330g、ヘプタン中2%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体(6.13g、48%)を精製した、1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.74 (s, 1 H), 7.09-7.18 (m, 3 H), 5.25 (s, 2 H).
0℃及びアルゴン下で、ボランテトラヒドロフラン錯体の溶液(1M、119mL、119mmol)を7−ブロモ−3−ニトロ−2H−クロメン(6.1g、23.8mmol)のテトラヒドロフラン(103mL)溶液に滴下した。添加後、氷浴を除去した。水素化ホウ素ナトリウム(0.9g、23.8mmol)を添加し、そして、反応物を65℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして、2M 塩酸溶液に注いだ。70℃で1.5時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、そして、ジエチルエーテルで2回抽出した。水層を2N 水酸化ナトリウム溶液でpH10に塩基性化し、次いで、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、薄茶色の固体(3.68g、68%)を生成した。MS (ISP): 228.0 ({79Br} [M+H]+), 230.0 ({81Br} [M+H]+).
ジ−tert−ブチルジカーボナート(3.44g、15.8mmol)を、室温で、7−ブロモクロマン−3−アミン(3.6g、15.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.06g、4.05mL、23.7mmol)のジクロロメタン(53mL)溶液に添加した。混合物を一晩撹拌し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、そして、1N 塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(4.47g、86.3%)を生成した、MS (ISP): 272.0 ({79Br} [M-tBu+H]+), 274.0 ({81Br} [M-tBu+H]+).
tert−ブチル7−ブロモクロマン−3−イルカルバマート(4.43g、13.5mmol)をトルエン(18.3mL)と合わせて、無色の溶液を与えた。ジフェニルメタンイミン(2.69g、2.49mL、14.8mmol)及びナトリウムtert.−ブトキシド(2.08g、21.6mmol)を添加した。数分間、反応混合物にアルゴンをバブリングすることによって、該混合物を脱気した。2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフタレン(BINAP、840mg、1.35mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3、371mg、0.405mmol)を添加した。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、橙色の固体(2.69g、46%)を生成した。MS (ISP): 429.2 ([M+H]+).
tert−ブチル7−(ジフェニルメチレンアミノ)クロマン−3−イルカルバマート(2.65g、6.18mmol)をメタノール(25mL)と合わせた。酢酸ナトリウム(1.52g、18.6mmol)及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.945g、13.6mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。該反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル、3:2)によって精製して、薄黄色の発泡体(1.6g、98%)を生成した。MS (ISP): 209.1 ([M-tBu+H]+).
封管内で、tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマート(100mg、0.378mmol)及び1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(90.8mg、0.416mmol)を、テトラヒドロフラン(2.1mL)と合わせた。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、243mg、0.757mmol)及びN−メチルモルホリン(153mg、166μL、1.51mmol)を添加し、そして、反応混合物を60℃で17時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、薄黄色の固体(144mg、82%)を生成した。MS (ISP): 409.2 ([M-tBu+H]+).
tert−ブチル7−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)クロマン−3−イルカルバマート(141mg、0.3mmol)をジオキサン(1.17mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(1.14mL、4.55mmol)を添加した。透明な反応混合物を60℃で2時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを塩酸塩、薄黄色の固体(96mg、79%)として得た。MS (ISP): 365.2 ([M+H]+).
N−(3−アミノクロマン−7−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
工程f)で、1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸を用いて、実施例8と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 353.1 ([M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
a)(S)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマート及び(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマート
ラセミ体tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマート(1250mg、調製については実施例10を参照)を、ヘプタン/イソプロパノール勾配を用いて、Lux Amyloseキラルカラムでその鏡像異性体に分離した。溶媒を蒸発させて、鏡像異性体化合物を生成した。(R)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート:保持時間12.3分間、545mg、オフホワイトの固体。(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート:保持時間14.0分間、589mg、薄黄色の固体。
封管内で、(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマート(100mg、0.38mmol)及び1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(91mg、0.415mmol)を、テトラヒドロフラン(2.1mL)と合わせた。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、243mg、0.76mmol)及びN−メチルモルホリン(153mg、165μL、1.5mmol)を添加した。反応混合物を60℃で17時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(92mg、80%)を生成した。MS (ISP): 409.2 ([M-tBu+H]+).
(R)−tert−ブチル7−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)クロマン−3−イルカルバマート(42.7mg、0.092mmol)をジオキサン(0.35mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(345μL、1.38mmol)を添加した。透明な反応混合物を60℃で2時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。(R)−N−)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを塩酸塩、オフホワイトの粉末(25mg、68%)として得た。MS (ISP): 365.2 ([M+H]+).
(S)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
工程b)で、(R)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを用いて、実施例10と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの粉末、塩酸塩として。MS (ISP): 365.2 ([M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
工程b)で、1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸を用いて、実施例10と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 353.1 ([M+H]+).
(S)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
工程b)で、1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸を用い、そして、(R)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを用いて、実施例10と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 353.1 ([M+H]+).
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロベンズアミド
工程e)で、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸の代わりに4−クロロ安息香酸を用い、そして、tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを用いて、実施例1と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 301.1 ({35Cl} [M+H]+), 303.1 ({37Cl} [M+H]+).
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−クロロベンズアミド
工程e)で、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸の代わりに2−クロロ安息香酸を用い、そして、tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを用いて、実施例1と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 301.1 ({35Cl} [M+H]+), 303.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレア
a)(S)−tert−ブチル6−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
25mL丸底フラスコ内で、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(70mg、0.267mmol)をジクロロエタン(2mL)に溶解させた。トリエチルアミン(54mg、74.4μL、0.534mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして、トリホスゲン(29.3mg、0.1mmol)を添加した。室温で1時間混合物を撹拌した後、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(43.3mg、0.267mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘキサン中0%〜80% 酢酸エチル)によって精製して、オフホワイトの固体(23mg、19%)を生成した。MS (ISP): 395.2 ([M-tBu+H]+).
封管内で、(S)−tert−ブチル6−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(23mg、0.051mmol)をジオキサン(1mL)と合わせて、黄色の溶液を与えた。塩酸のジオキサン溶液(4M、0.19mL、0.766mmol)を添加し、そして、該溶液を60℃で一晩振盪した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、ジエチルエーテルを添加した。焼結ガラスで濾過することによって固体を分離し、そして、真空中で乾燥させた。(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)ウレアを塩酸塩、黄色の固体(12mg、61%)として得た。MS (ISP): 351.1 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド
工程e)で、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸の代わりに2−メチルイソニコチン酸を用い、そして、tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを用いて、実施例1と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 282.2 ([M+H]+).
(S)−2−アセトアミド−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)イソニコチンアミド
工程e)で、2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸の代わりに2−アセトアミドイソニコチン酸を用い、そして、tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを用いて、実施例1と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−エトキシイソニコチンアミド
a)N−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)ベンズアミド
6−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(10g、44.4mmol) 及びベンズアミド(13.5g、111mmol)のトルエン(50mL)溶液に、乾燥Amberlyst 15樹脂(5g)を添加した。Dean-Stark装置を用いて水を連続的に除去しながら、混合物を30時間加熱還流した。熱混合物を濾過し、そして、樹脂をトルエン及び酢酸エチルで洗浄した。濾液を1N 重炭酸ナトリウム水溶液及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)によって精製して、茶色の固体を生成した。トルエンからの再結晶化によって、白色の固体(8.89g、61%)を得た、MS (ISP): 328.0 ({79Br} [M+H]+), 330.0 ({81Br} [M+H]+).
グローブボックス内で、オートクレーブにN−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル)ベンズアミド(3.8g、11.5mmol)及びメタノール(30mL)を充填した。ジアセタト[(R)−(−)−2,2−ビス(ジトリル−ホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]ルテニウム(II)(Ru(OAc)2((R)−p−Tol−BINAP)、13.7mg、15.3μmol)のメタノール(5mL)溶液及び硫酸(234mg、128μL、2.29mmol)を添加した。混合物を10bar、H2雰囲気、室温で4.5時間水素化した。後処理のために、ジクロロメタン(60mL)を添加して、緑色の溶液を与え、これを丸底フラスコに移した。溶媒を蒸発させたが、完全には乾固させなかった。形成された固体を濾過し、そして、冷メタノールで洗浄した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、茶色の固体(3.16g、83%)を生成した、MS (ISP): 330.1 ({79Br} [M+H]+), 332.1 ({81Br} [M+H]+).
オートクレーブ内で、(S)−N−(6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ベンズアミド(3.9g、11.8mmol)を水(6.6mL)に懸濁した。メタンスルホン酸(13.5g、9.1mL、140mmol)及び酢酸(6.97g、6.64mL、116mmol)を添加した。オートクレーブを7bar アルゴンで加圧し、そして、160℃で24時間振盪した。冷却後、1N 水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって、pHを12に調整した。生成物をtert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、茶色の油状物を生成し、これを次の工程でそのまま用いた(2.59g、97%)。MS (ISP): 226.0 ({79Br} [M+H]+), 228.0 ({81Br} [M+H]+).
6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンの代わりに(S)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンを用いて、実施例1bと同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 270.0 ({79Br} [M+H]+), 272.0 0 ({81Br} [M+H]+).
tert−ブチル6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(S)−tert−ブチル6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを用いて、実施例1cと同様に標題化合物を得た。黄色の粘稠油状物。MS (ISP): 427.3 ([M+H]+).
(S)−tert−ブチル6−(ジフェニルメチレンアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(S)−tert−ブチル6−(ジフェニルメチレンアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを用いて、実施例1dと同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 207.1 ([M-tBu+H]+).
アルゴン下、2−エトキシイソニコチン酸(19mg、0.11mmol)をジクロロメタン(1mL)に懸濁した。1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(19mg、19μL、0.14mmol)を滴下し、そして、反応混合物を室温で30分間撹拌して、酸塩化物を形成した。(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(30mg、0.11mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、そして、エチルジイソプロピルアミン(37mg、47μL、0.286mmol)を添加した。この溶液に、酸塩化物溶液を滴下し、そして、反応混合物を室温で30分間撹拌した。該反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘプタン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、薄黄色の固体を生成し、これを次の工程で用いた(27mg、58%)。
(S)−tert−ブチル6−(2−エトキシイソニコチンアミド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(27mg、0.066mmol) をジオキサン(0.3mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(0.32mL、1.28mmol)を添加した。透明な反応混合物を60℃で2時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−エトキシイソニコチンアミドを塩酸塩、黄色の固体(18mg、80%)として得た。MS (ISP): 312.2 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
工程g)で、2−エトキシイソニコチン酸の代わりに6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸を用いて、実施例19と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 336.1 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−メトキシニコチンアミド
工程g)で、2−エトキシイソニコチン酸の代わりに6−メトキシニコチン酸を用いて、実施例19と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 298.2 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
工程g)で、2−エトキシイソニコチン酸の代わりに6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ニコチン酸を用いて、実施例19と同様に標題化合物を得た。茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 364.3 ([M+H]+).
(S)−N6−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
a)(S)−tert−ブチル6−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
封管内で、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(100mg、0.38mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(76.5mg、0.42mmol)、及びジプロピルエチルアミン(78.8mg、0.107mL、0.610mmol)を2−プロパノール(1mL)に溶解させた。反応混合物に蓋をし、そして、90℃で5時間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘキサン中0%〜50% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体(153mg、98%)を生成した。MS (ISP): 353.1 ([M-tBu+H]+).
封管内で、(S)−tert−ブチル6−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(150mg、0.367mmol)をジオキサン(2mL)と合わせて、黄色の溶液を与えた。塩酸のジオキサン溶液(4M、1.38mL、5.5mmol)を添加し、そして、該溶液を60℃で2.5時間振盪した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、ジエチルエーテルを添加した。焼結ガラスで濾過することによって固体を分離し、そして、真空中で乾燥させた。(S)−N6−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミンを塩酸塩、黄色の固体(97mg、77%)として得た。MS (ISP): 309.1 ([M+H]+).
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
工程a)で、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンの代わりに4−(トリフルオロメチル)アニリンを用いて、実施例16と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 350.2 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロ−3−(5−クロロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
a)4−クロロ−3−(5−クロロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(1.05g、5.89mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)と合わせて、黄色の溶液を与えた。該溶液を0℃まで冷却した。過塩素酸(70%、8.5mg、59μmol)及びN−クロロスクシンイミド(1.65g、12.4mmol)を添加した。80℃で30分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、水で2回洗浄した。合わせた有機相を2N 水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって塩基性化し、そして、酢酸エチルで2回抽出した。5N 塩酸水溶液を水層に添加し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、茶色の固体(956mg、66%)を生成した。MS (ISP): 247.4 ({35Cl} [M+H]+), 249.4 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(25mg、0.095mmol)及び4−クロロ−3−(5−クロロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(24mg、0.095mmol)をメタノール(0.5mL)に溶解させ、そして、0℃まで冷却した。4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM、32mg、0.114mmol)を添加し、そして、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、残渣を酢酸エチルに溶解させ、1N 水酸化ナトリウム水溶液及び1M 塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中10%〜35% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(28mg、60%)を生成した。MS (ISP): 435.1 ({35Cl} [M+H]+), 437.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−tert−ブチル6−(4−クロロ−3−(5−クロロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(25mg、0.051mmol)をジオキサン(0.2mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(200μL、0.76mmol)を添加した。透明な反応混合物を60℃で2時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロ−3−(5−クロロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを塩酸塩、薄黄色の固体(25mg、68%)として得た。MS (ISP): 391.1 ({35Cl} [M+H]+), 393.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロ−5−メチルイソキサゾール−3−カルボキサミド
工程b)で、4−クロロ−3−(5−クロロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに4−クロロ−5−メチルイソキサゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例25と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 401.1 ({35Cl} [M+H]+), 403.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
工程b)で、4−クロロ−3−(5−クロロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに1−p−トリル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を用いて、実施例25と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 347.2 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
工程b)で、4−クロロ−3−(5−クロロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を用いて、実施例25と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 306.1 ({35Cl} [M+H]+), 308.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
工程b)で、4−クロロ−3−(5−クロロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに1−(4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を用いて、実施例25と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 417.2 ([M+H]+).
(S)−N6−(5−クロロピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
工程a)で、2,5−ジクロロピリミジンの代わりに2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンを用いて、実施例23と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 275.1 ({35Cl} [M+H]+), 277.1 ({37Cl} [M+H]+).
6−アミノ−N−(6−エトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
a)メチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシラート
tert−ブチル6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(1.75g、5.36mmol)を、酢酸エチル(30mL)及びメタノール(30mL)の混合物に溶解させた。溶液をオートクレーブに移し、そして、アルゴン下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(400mg、0.49mmol)及びトリエチルアミン(818mg、1.13mL、8.05mmol)を添加した。オートクレーブを一酸化炭素で50barに加圧し、そして、混合物を110℃で20時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘキサン中0%〜50% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(1.19g、73%)を生成した。MS (ISP): 250.2 ([M-tBu+H]+).
50mL丸底フラスコ内で、メチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシラート(1.19g、3.9mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解させて、無色の溶液を与えた。水酸化リチウム水溶液(1M、10mL、10mmol)を添加し、そして、混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、酸性のpHまで5N 塩酸溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、これをブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、白色の固体(1.3g、99.6%)を生成した。MS (ISP): 290.1 ([M-H]+).
10mL丸底フラスコ内で、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(25mg、25μL、0.189mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、そして、6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(50mg、0.172mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この酸塩化物溶液を、ジクロロメタン 1mL中ジイソプロピルエチルアミン(44mg、60μL、0.343mmol)及び6−エトキシピリジン−3−アミン(24mg、0.172mmol)溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、希水酸化ナトリウム溶液、希塩酸、及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘキサン中0%〜70% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(27mg、38%)を生成した。MS (ISP): 412.3 ([M+H]+).
tert−ブチル6−(6−エトキシピリジン−3−イルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(27mg、0.066mmol)をジオキサン(2mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(0.33mL、1.31mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。6−アミノ−N−(6−エトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミドを塩酸塩、白色の固体(17mg、75%)として得た。MS (ISP): 312.2 ([M+H]+).
6−アミノ−N−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程c)で、6−エトキシピリジン−3−アミンの代わりに2−シクロプロピルピリミジン−5−アミンを用いて、実施例31と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 309.1 ([M+H]+).
6−アミノ−N−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程c)で、6−エトキシピリジン−3−アミンの代わりに5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−アミンを用いて、実施例31と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 337.1 ([M+H]+).
6−アミノ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程c)で、6−エトキシピリジン−3−アミンの代わりに4−(トリフルオロメチル)アニリンを用いて、実施例31と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 335.1 ([M+H]+).
6−アミノ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
a)tert−ブチル6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
封管内で、4−(トリフルオロメチル)−ベンジルアミン(30.1mg、0.172mmol)及び6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(50mg、0.172mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)、N−メチルモルホリン(69.4mg、75.6μL、0.686mmol)、及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、110mg、0.343mmol)と合わせた。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、希塩酸及びブラインで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘキサン中0%〜80% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(55mg、72%)を生成した。MS (ISP): 393.2 ([M-tBu+H]+).
tert−ブチル6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(53mg、0.118mmol)をジオキサン(2mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(0.59mL、2.36mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。6−アミノ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミドを塩酸塩(34mg、76%)として得た。白色の固体、MS (ISP): 349.1 ([M+H]+).
6−アミノ−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程a)で、4−(トリフルオロメチル)−ベンジルアミンの代わりに(6−クロロピリジン−3−イル)メタンアミンを用いて、実施例35と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 316.1 ({35Cl} [M+H]+), 318.1 ({37Cl} [M+H]+).
6−アミノ−N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程c)で、6−エトキシピリジン−3−アミンの代わりに6−クロロピリジン−3−アミンを用いて、実施例31と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 302.1 ({35Cl} [M+H]+), 304.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−N6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
工程a)で、2,5−ジクロロピリミジンの代わりに2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、実施例23と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 308.1 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−フルオロニコチンアミド
a)(S)−tert−ブチル6−(2−フルオロニコチンアミド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
封管内で、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(30mg、0.114mmol)及び2−フルオロニコチン酸(21mg、0.15mmol)をテトラヒドロフラン(0.65mL)と合わせた。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU、87mg、0.23mmol)及びN−メチルモルホリン(46mg、50μL、0.46mmol)を添加した。反応混合物を60℃で17時間振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、薄黄色の固体(28mg、62%)を生成した。MS (ISP): 330.2 ([M-tBu+H]+).
(S)−tert−ブチル6−(2−フルオロニコチンアミド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(23mg、0.60mmol)をジオキサン(0.23mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(2.24μL、0.89mmol)を添加した。透明な反応混合物を60℃で2時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−フルオロニコチンアミドを塩酸塩、薄茶色の固体(10mg、52%)として得た。MS (ISP): 286.2 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−クロロニコチンアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに6−クロロニコチン酸を用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 302.2 ({35Cl} [M+H]+), 304.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5,6−ジクロロニコチンアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに5,6−ジクロロニコチン酸を用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 336.1 ({35Cl} [M+H]+), 338.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,4−ジフルオロベンズアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに3,4−ジフルオロ安息香酸を用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 303.2 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−ナフタミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに2−ナフトエ酸を用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 317.2 ([M+H]+).
(S)−N6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
a)(S)−tert−ブチル6−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
封管内で、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(70mg、0.267mmol)、1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(80mg、42.6μL、0.294mmol)、及び炭酸セシウム(130mg、0.4mmol)をジオキサン(2mL)と合わせて、黄色の懸濁液を与えた。数分間、反応混合物にアルゴンをバブリングすることによって、該混合物を脱気した。4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos、9.26mg、16.0μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(8.3mg、8μmol)を添加した。反応混合物に蓋をし、そして、100℃で2時間撹拌した。後処理のために、粗反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘキサン中0%〜80% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の油状物(45mg、41%)を生成した。MS (ISP): 351.2 ([M-tBu+H]+).
(S)−tert−ブチル6−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(43mg、0.106mmol)をジオキサン(2mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(529μL、2.12mmol)を添加した。透明な反応混合物を60℃で2.5時間振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。超音波浴で短時間超音波処理した後、固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄し、そして、高真空下で乾燥させた。(S)−N6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミンを塩酸塩、薄茶色の固体(22mg、62%)として得た。MS (ISP): 307.1 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸を用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 336.1 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,6−ジクロロイソニコチンアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに2,6−ジクロロイソニコチン酸を用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 336.1 ({35Cl} [M+H]+), 338.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−4−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル
工程a)で、1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに4−ヨードベンゾニトリルを用いて、実施例44と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 264.1 ([M+H]+).
(S)−N6−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
工程a)で、1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−クロロ−4−ヨードベンゼンを用いて、実施例44と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 273.1 ({35Cl} [M+H]+), 275.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5−クロロニコチンアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに5−クロロニコチン酸を用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 302.1 ({35Cl} [M+H]+), 304.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−クロロ−6−メチルイソニコチンアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸を用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 316.1 ({35Cl} [M+H]+), 318.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 299.2 ([M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−ブロモ−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
a)エチル5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
エチル1−エチル−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(200mg、1.09mmol)をジメチルホルムアミド(1.00mL)に溶解させ、2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(279mg、173μL、1.3mmol)、及び炭酸カリウム(225mg、1.63mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩振盪した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、蒸発させた。
エチル5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(320mg、1.29mmol)をジメチルホルムアミド(6.45mL)に溶解させ、そして、反応混合物を0℃まで冷却した。N−ブロモスクシンイミド(298mg、1.68mmol)をゆっくり添加し、そして、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、溶液を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。
エチル4−ブロモ−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(374mg、1.14mmol)をテトラヒドロフラン(2.38mL)に溶解させ、そして、1M 水酸化リチウム水溶液(1.37mL、1.37mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩振盪した。ジエチルエーテルを添加した。水層を分離し、2M 塩酸水溶液を添加することによって酸性化し、そして、ジエチルエーテル/酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、薄茶色の固体(305mg、89%)を与えた。MS (ISP): 299.1 ({79Br} [M+H]+), 301.0 ({81Br} [M+H]+).
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに4−ブロモ−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 443.1 ({79Br} [M+H]+), 445.1 ({81Br} [M+H]+).
(S)−N6−(4−エチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
工程a)で、1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−エチル−4−ヨードベンゼンを用いて、実施例44と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 267.2 ([M+H]+).
6−アミノ−N−(3−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
a)tert−ブチル6−(3−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
封管内で、6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(50mg、0.172mmol)をメタノール(1mL)に溶解させ、そして、溶液を0〜5℃まで冷却した。メタノール(0.5mL)中の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM、52mg、0.189mmol)をシリンジによって添加した。混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。次いで、3−メトキシアニリン(21mg、0.172mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、希塩酸及びブラインで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘキサン中0%〜70% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(64mg、94%)を生成した。MS (ISP): 341.2 ([M-tBu+H]+).
tert−ブチル6−(3−メトキシフェニルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(60mg、0.151mmol)をジオキサン(2mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(0.57mL、2.27mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄した。この固体を酢酸エチルと水酸化ナトリウム溶液(0.5N)との間で分配することによって、更なる精製物を得た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。生成物を逆相HPLC(カラムYMC Triart C18、0.1% トリエチルアミンを含むアセトニトリル/水)によって精製した。得られた生成物を真空中で濃縮し、そして、酢酸エチル(1mL)に溶解させた。塩酸のジエチルエーテル溶液(2N、1mL)を添加した。真空中で濃縮した後、黄色の固体が得られた(6mg、12%)。MS (ISP): 297.1 ([M+H]+).
6−アミノ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
a)tert−ブチル6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
封管内で、6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(50mg、0.172mmol)をメタノール(1mL)に溶解させ、そして、溶液を0〜5℃まで冷却した。メタノール(0.5mL)中の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM、52mg、0.189mmol)をシリンジによって添加した。混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。次いで、3−(トリフルオロメトキシ)アニリン(30mg、0.172mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、希塩酸及びブラインで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘキサン中0%〜70% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(76mg、98%)を生成した。MS (ISP): 395.2 ([M-tBu+H]+).
tert−ブチル6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルカルバモイル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(70mg、0.155mmol)をジオキサン(2mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(0.58mL、2.33mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾過し、そして、更なるジエチルエーテルで洗浄した。白色の固体(48mg、80%)。MS (ISP): 351.1 ([M+H]+).
6−アミノ−N−(4−エチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程a)で、3−(トリフルオロメトキシ)アニリンの代わりに4−エチルアニリンを用いて、実施例55と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 295.2 ([M+H]+).
6−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程a)で、3−(トリフルオロメトキシ)アニリンの代わりに4−クロロアニリンを用いて、実施例55と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 301.1 ({35Cl} [M+H]+), 303.1 ({37Cl} [M+H]+).
6−アミノ−N−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程a)で、3−(トリフルオロメトキシ)アニリンの代わりに4−フルオロアニリンを用いて、実施例55と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 285.1 ([M+H]+).
6−アミノ−N−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程a)で、3−クロロアニリンの代わりに4−クロロアニリンを用いて、実施例55と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 301.1 ({35Cl} [M+H]+), 303.1 ({37Cl} [M+H]+).
6−アミノ−N−(4−シクロプロピルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程a)で、3−(トリフルオロメトキシ)アニリンの代わりに4−フルオロアニリンを用いて、実施例55と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 307.2 ([M+H]+).
(S)−N6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
工程a)で、1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−ヨード−3−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンを用いて、実施例44と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 323.1 ([M+H]+).
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)ウレア
a)(S)−tert−ブチル6−(3−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)ウレイド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
25mL丸底フラスコ内で、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(70mg、0.267mmol)をジクロロエタン(2mL)に溶解させた。トリエチルアミン(81mg、112μL、0.8mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして、トリホスゲン(29.3mg、0.1mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、(5−クロロピリジン−2−イル)メタンアミンヒドロクロリド(48mg、0.267mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘキサン中0%〜80% 酢酸エチル)によって精製して、オフホワイトの固体(38mg、33%)を生成した。MS (ISP): 431.2 ({35Cl} [M+H]+), 433.2 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−tert−ブチル6−(3−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)ウレイド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(38mg、0.051mmol)をジオキサン(2mL)に溶解させて、黄色の溶液を与えた。塩酸のジオキサン溶液(4M、0.44mL、1.76mmol)を添加し、そして、該溶液を60℃で一晩振盪した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を酢酸エチルと希水酸化ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLC(カラムYMC Triart C18、0.1% トリエチルアミンを含むアセトニトリル/水)によって精製して、オフホワイトの固体(4mg、14%)を生成した。MS (ISP): 331.1 ({35Cl} [M+H]+), 333.1 ({37Cl} [M+H]+).
実施例63
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ウレア
工程a)で、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンの代わりに(3−(トリフルオロメトキシ)−ベンジルアミンを用いて、実施例16と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 380.1 ([M+H]+).
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−エチルフェニル)ウレア
a)(S)−tert−ブチル6−(3−(4−エチルフェニル)ウレイド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(70mg、0.267mmol)をジクロロエタン(2mL)で溶解させた。1−エチル−4−イソシアナートベンゼン(43.2mg、0.294mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間、そして、50℃で1時間振盪した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、希水酸化ナトリウム溶液、希塩酸、及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン/ジクロロメタン/メタノール)によって精製して、白色の固体(100mg、92%)を生成した。MS (ISP): 354.2 ([M-tBu+H]+).
(S)−tert−ブチル6−(3−(4−エチルフェニル)ウレイド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(100mg、0.244mmol)をジオキサン(4mL)に溶解させ、そして、4M 塩化水素ジオキサン溶液(1.22mL、4.88mmol)を添加した。透明な反応混合物を60℃で一晩振盪した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾取し、そして、真空中で乾燥させた。(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−エチルフェニル)ウレアを塩酸塩、薄茶色の固体(71mg、84%)として得た。MS (ISP): 310.2 ([M+H]+).
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレア
工程a)で、1−エチル−4−イソシアナートベンゼンの代わりに1−イソシアナート4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて、実施例64と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 366.1 ([M+H]+).
(S)−N6−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
工程a)で、1−フルオロ−4−ヨードベンゼンの代わりに1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて、実施例44と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 257.1 ([M+H]+).
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(3−メトキシフェニル)ウレア
工程a)で、1−エチル−4−イソシアナートベンゼンの代わりに1−イソシアナート3−メトキシベンゼンを用いて、実施例64と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 312.1 ([M+H]+).
(S)−N6−(3−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
工程a)で、1−フルオロ−4−ヨードベンゼンの代わりに1−クロロ−3−ヨードベンゼンを用いて、実施例44と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 273.1 ({35Cl} [M+H]+), 275.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−クロロベンジル)ウレア
工程a)で、1−エチル−4−イソシアナートベンゼンの代わりに1−クロロ−4−(イソシアナートメチル)ベンゼンを用いて、実施例64と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 330.1 ({35Cl} [M+H]+), 332.1 ({37Cl} [M+H]+).
6−アミノ−N−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程a)で、3−クロロアニリンの代わりに4−アミノベンゾニトリルを用いて、実施例55と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 292.1 ([M+H]+).
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−シアノフェニル)ウレア
工程a)で、1−エチル−4−イソシアナートベンゼンの代わりに4−イソシアナートベンゾニトリルを用いて、実施例64と同様に標題化合物を得た。茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 306.1 ([M+H]+).
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−シクロプロピルフェニル)ウレア
工程a)で、(5−クロロピリジン−2−イル)メタンアミンヒドロクロリドの代わりに3−シクロプロピルアニリンを用いて、実施例62と同様に標題化合物を得た。白色の固体、MS (ISP): 322.2 ([M+H]+).
(S)−N6−(4−シクロプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
工程a)で、1−フルオロ−4−ヨードベンゼンの代わりに1−シクロプロピル−4−ヨードベンゼンを用いて、実施例44と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 279.2 ([M+H]+).
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)ウレア
工程a)で、1−エチル−4−イソシアナートベンゼンの代わりに1−クロロ−4−イソシアナートベンゼンを用いて、実施例64と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、MS (ISP): 316.2 ({35Cl} [M+H]+), 318.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−N6−(4−クロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
a)(S)−tert−ブチル6−(4−クロロベンジルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
25mL丸底フラスコ内で、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(100mg、0.38mmol)をメタノール(6mL)で溶解させた。4−クロロベンズアルデヒド(64mg、0.45mmol)及び水素化シアノホウ素ナトリウム(36mg、0.57mmol)を添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、希塩酸及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘキサン中0%〜40% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体(72mg、49%)を生成した。MS (ISP): 331.3 ({35Cl} [M+H-tBu]+), 333.1 ({37Cl} [M+H-tBu]+).
(S)−tert−ブチル6−(4−クロロベンジルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(70mg、0.181mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解させた。水(3mL)及びトリフルオロ酢酸(206mg、139μL、1.81mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間振盪した。該反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、1M 水酸化ナトリウム溶液及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。
(S)−N−(6−アミノ−1−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−クロロニコチンアミド
a)(S)−tert−ブチル6−アミノ−5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(200mg、0.762mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解させた。N−クロロスクシンイミド(102mg、0.762mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、水及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘキサン中0%〜60% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体(55mg、24%)を生成した。MS (ISP): 241.1 ({35Cl} [M+H-tBu]+), 243.1 ({37Cl} [M+H-tBu]+).
6−クロロニコチン酸(42.2mg、0.268mmol)をジクロロエタン(2mL)に溶解させた。塩化オキサリル(113mg、78.2μL、0.893mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌して、黄色の溶液を与えた。該反応混合物を真空中で濃縮した。この酸塩化物をジクロロエタン(1mL)に溶解させ、(S)−tert−ブチル6−アミノ−5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(53mg、0.179mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(46.2mg、62.4μL、0.357mmol)のジオキサン(2mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、0.5M 重炭酸ナトリウム溶液、0.5M 塩酸、及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘキサン中0%〜70% 酢酸エチル)によって精製して、オフホワイトの固体(47mg、60%)を生成した。MS (ISP): 434.3 ({35Cl, 35Cl} [M-H]-), 436.4 ({35Cl, 37Cl} [M-H]-).
(S)−tert−ブチル5−クロロ−6−(6−クロロニコチンアミド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(46mg、0.105mmol)をアセトニトリル(2mL)及び水(4mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(240mg、162μL、2.11mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩振盪して、無色の溶液を与えた。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、1M 水酸化ナトリウム溶液及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン/ジクロロメタン/アンモニア水/メタノール)によって精製して、オフホワイトの固体(47mg、53%)を生成した。MS (ISP): 336.1 ({35Cl, 35Cl} [M+H]+), 338.1 ({35Cl, 37Cl} [M+H]+).
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロベンゼンスルホンアミド
a)(S)−tert−ブチル6−(4−クロロフェニルスルホンアミド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
封管内で、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(70mg、0.267mmol)及び4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(56.3mg、0.267μmol)をジオキサン(2mL)と合わせて、薄黄色の溶液を与えた。ジイソプロピルアミン(38mg、51.3μL、0.294mmol)を添加し、そして、反応混合物を60℃まで加熱し、そして、6時間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜70% 酢酸エチル)によって精製して、オフホワイトの固体を生成した。逆相HPLC(カラムYMC Triart C18、0.1% トリエチルアミンを含むアセトニトリル/水勾配)によって更に精製して、白色の固体(38mg、33%)を生成した。MS (ISP): 435.1 ({35Cl} [M-H]-), 437.1 ({37Cl} [M-H]-).
(S)−tert−ブチル6−(4−クロロフェニルスルホンアミド)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(38mg、0.087mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解させた。水(4mL)及びトリフルオロ酢酸(222mg、150μL、1.95mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間振盪した。該反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして、1M 水酸化ナトリウム溶液及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。
(R)−6−アミノ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程a)で、6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸の代わりに(R)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸を用いて、実施例55と同様に標題化合物を得た。(R)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸を得るために、カラムReprosil Chiral NR及び15% イソプロパノール/ヘプタン勾配を用いて、メチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシラートのキラル分離を実施した。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 351.3 ([M+H]+).
(S)−6−アミノ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
工程a)で、6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸の代わりに(S)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸を用いて、実施例55と同様に標題化合物を得た。(S)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸を得るために、カラムReprosil Chiral NR及び15% イソプロパノール/ヘプタン勾配を用いて、メチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキシラートのキラル分離を実施した。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 351.3 ([M+H]+).
(R)−N7−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)クロマン−3,7−ジアミン
a)7−ブロモ−2H−クロメン−3−カルボキサミド
7−ブロモ−2H−クロメン−3−カルボニトリル(9g、38.1mmol)を酢酸(72.0mL、1.26mol)に溶解させ、そして、撹拌した溶液に、濃硫酸(33.7g、18.3mL、343mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌した。30℃で、イソプロパノール水溶液(2:1、水:イソプロパノール) 1.2mLを滴下し、そして、反応混合物を0℃まで冷却し、そして、この温度で2時間撹拌した。固体を濾過し、そして、冷水で洗浄し、次いで、高真空下40℃で乾燥させて、黄色の固体として7−ブロモ−2H−クロメン−3−カルボキサミド(9.48g、37.3mmol、収率98%)を与えた。MS (ISP): 254.0 ({79Br} [M+H]+), 256.0 ({81Br} [M+H]+).
7−ブロモ−2H−クロメン−3−カルボキサミド(8.3g、32.7mmol)を熱メタノール(325mL)に溶解させた。溶液を室温まで冷却し、そして、次亜塩素酸ナトリウム溶液(10%、26.7g、22.2mL、35.9mmol)を添加した。混合物を70℃で30分間加熱し、次いで、該混合物を水に注ぎ、そして、室温で10分間撹拌したまま放置し、その後、固体を濾過し、そして、水で洗浄した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330g、ヘプタン中0%〜40% 酢酸エチル)によって精製し、次いで、エタノール/水から再結晶化させて、薄茶色の固体としてメチル7−ブロモ−2H−クロメン−3−イルカルバマート(5.7g、20.1mmol、収率61%)を与えた。MS (ISP): 284.0 ({79Br} [M+H]+), 286.0 ({81Br} [M+H]+).
グローブボックス内で、オートクレーブにメチル7−ブロモ−2H−クロメン−3−イルカルバマート(2.29g、8mmol)及びメタノール(25mL)を充填した。ジアセタト[(R)−(−)−2,2−ビス(ジトリル−ホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]ルテニウム(II)(Ru(OAc)2((R)−p−Tol−BINAP)、72mg、80μmol)のメタノール(3mL)溶液及び硫酸(165mg、90μL、1.61mmol)を添加した。混合物を20bar H2雰囲気にて、室温で4時間水素化した。後処理のために、反応混合物を丸底フラスコに移し、そして、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、そして、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中10%〜40% 酢酸エチル)によって精製して、緑色の固体として(R)−メチル7−ブロモクロマン−3−イルカルバマート(2.26g、収率99%)を与えた。MS (ISP): 286.1 ({79Br} [M+H]+), 288.1 ({81Br} [M+H]+).
(R)−メチル7−ブロモクロマン−3−イルカルバマート(3.19g、11.1mmol) をメタノール(50mL)に溶解させ、そして、40% KOH水溶液(15.6g、111mmol)を添加した。反応混合物を70℃で92時間加熱した。メタノールを真空中で除去し、そして、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、粗(R)−7−ブロモクロマン−3−アミン(2.45g)を与え、これをジクロロメタン(36.5mL)に溶解させた。ジ−tert−ブチルジカーボナート(2.39g、11.0mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.12g、2.81mL、16.4mmol)を室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、そして、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、そして、1N 塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体として(R)−tert−ブチル7−ブロモクロマン−3−イルカルバマート(3.16g、収率88%)を与えた。MS (ISP): 272.1 ({79Br} [M-tBu+H]+), 274.1 ({81Br} [M-tBu+H]+).
tert−ブチル7−ブロモクロマン−3−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−ブロモクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例10dと同様に標題化合物を得た。黄色の発泡体。MS (ISP): 429.4 ([M+H]+).
tert−ブチル7−(ジフェニルメチレンアミノ)クロマン−3−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−(ジフェニルメチレンアミノ)クロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例10eと同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 209.1 ([M-tBu+H]+).
封管内で、(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマート(50mg、0.19mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(38mg、0.21mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(39mg、0.053mL、0.30mmol)を、2−プロパノール(1mL)に溶解させた。反応混合物に蓋をし、そして、90℃で4時間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘキサン中10%〜30% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体(58mg、74%)を生成した。MS (ISP): 355.1 ([M-tBu+H]+).
封管内で、(R)−tert−ブチル7−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)クロマン−3−イルカルバマート(53mg、0.129mmol)をジオキサン(0.5mL)と合わせて、黄色の溶液を与えた。塩酸のジオキサン溶液(4M、0.48mL、1.9mmol)を添加し、そして、該溶液を60℃で2.5時間振盪した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、ジエチルエーテルを添加した。固体を焼結ガラスで濾過することによって分離し、そして、真空中で乾燥させて、塩酸塩、黄色の固体として(R)−N7−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)クロマン−3,7−ジアミン(35mg、77%)を与えた。MS (ISP): 311.1 ([M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−5−エトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに5−エトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 317.2 ([M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−クロロピリミジン−2−カルボキサミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに4−クロロピリミジン−2−カルボン酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 305.1 ({35Cl} [M+H]+), 307.1 ({37Cl} [M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンズアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに4−(2−メチルチアゾール−4−イル)安息香酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 366.2 ([M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−カルボキサミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−カルボン酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 339.1 ([M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−メチル−5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに1−メチル−5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 355.1 ([M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−シアノ−3−フルオロベンズアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに4−シアノ−3−フルオロ安息香酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。橙色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 312.1 ([M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−3,4−ジフルオロベンズアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに3,4−ジフルオロ安息香酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 305.2 ([M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 301.2 ([M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−2−クロロ−6−メチルイソニコチンアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 318.2 ({35Cl} [M+H]+), 320.2 ({37Cl} [M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 338.2 ([M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−2,6−ジクロロイソニコチンアミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに2,6−ジクロロイソニコチン酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体、塩酸塩として。MS (ISP): 338.2 ({35Cl} [M+H]+), 340.2 ({37Cl} [M+H]+).
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−ブロモ−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
工程a)で、2−フルオロニコチン酸の代わりに4−ブロモ−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、そして、(S)−tert−ブチル6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートの代わりに(R)−tert−ブチル7−アミノクロマン−3−イルカルバマートを用いて、実施例39と同様に標題化合物を得た。白色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 445.1 ({79Br} [M+H]+), 447.1 ({81Br} [M+H]+).
(R)−N7−(5−クロロピリミジン−2−イル)クロマン−3,7−ジアミン
工程g)で、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに2,5−ジクロロピリミジンを用いて、実施例80と同様に標題化合物を得た。黄色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 277.1 ({35Cl} [M+H]+), 279.1 ({37Cl} [M+H]+).
(S)−N6−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
工程a)で、1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−ヨード−3−メトキシ−ベンゼンを用いて、実施例44と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体、塩酸塩として。MS (ISP): 269.2 ([M+H]+).
TAAR発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドを構築するために、本質的にLindemann et al.[14]に記載されている通り、ゲノムDNAからヒト、ラット、及びマウスのTAAR1のコード配列を増幅させた。製造業者の説明書に従って、Expand High Fidelity PCRシステム(Roche Diagnostics)を1.5mM Mg2+と共に用い、そして、精製PCR産物をpCR2.1-TOPOクローニングベクター(Invitrogen)にクローニングした。PCR産物をpIRESneo2ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローニングし、そして、細胞株に導入する前に発現ベクターの配列を確認した。
メンブレンの調製及び放射性リガンドの結合。
ラットTAAR1を安定的に発現しているHEK-293細胞を、ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間熱不活化)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)、及び375μg/mL ジェネテシン(Gibco)を含有するDMEM高グルコース培地中、37℃及び5% CO2で維持した。トリプシン/EDTAを用いて培養フラスコから細胞を放出し、回収し、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+を含まない)で2回洗浄し、4℃で5分間、1’000rpmでペレット化し、−80℃で凍結保存した。凍結ペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES-NaOH(20mM、pH7.4) 20mLに懸濁させ、そして、14’000rpmで20秒間、Polytron(PT 6000、Kinematica)を用いてホモジナイズした。ホモジネートを4℃で30分間、48’000×gで遠心分離した。次いで、上清を除去及び廃棄し、そして、Polytron(14’000rpmで20秒間)を用いて、0.1mM EDTAを含有するHEPES-NaOH(20mM、pH7.4) 20mLにペレットを再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして、最終ペレットを0.1mM EDTAを含有するHEPES-NaOHに再懸濁させ、そして、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的に、メンブレン部分 2mLのアリコートを−80℃で保存した。それぞれの新たなメンブレンバッチについて、飽和曲線を介して解離定数(Kd)を求めた。TAAR1放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(国際公開公報第2008/098857号に記載)を、算出されたKd値に等しい濃度(これは、通常、約2.3nMであった)で用いた結果、放射性リガンドのうちの約0.2%の結合及び全結合の約85%を表す特異的結合が得られた。非特異的結合は、10μM 非標識リガンドの存在下で結合した3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広範囲の濃度(10pM〜10μM)にて2回試験した。試験化合物(20μL/ウェル)を96ウェル深底プレート(TreffLab)に移し、そして、MgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)(結合バッファ)を含有するHEPES-NaOH(20mM、pH7.4) 180μL、3.3×Kd(nM)の濃度の放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン 300μL、及びメンブレン(1mL当たりタンパク質 50μgで再懸濁)500μLを添加した。該96ウェル深底プレートを4℃で1時間インキュベートした。ポリエチレンイミン(0.3%)に予め1時間浸漬しておいたUnifilter-96プレート(Packard Instrument Company)及びガラスフィルタGF/C(Perkin Elmer)で急速濾過することによってインキュベーションを終了させ、そして、冷結合バッファ 1mLで3回洗浄した。Microscint 40(PerkinElmer) 45μLを添加した後、Unifilter-96プレートを密封し、そして、1時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)を用いて放射活性をカウントした。
メンブレンの調製及び放射性リガンドの結合。
マウスTAAR1を安定的に発現しているHEK-293細胞を、ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間熱不活化)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)、及び375μg/mL ジェネテシン(Gibco)を含有するDMEM高グルコース培地中、37℃及び5% CO2で維持した。トリプシン/EDTAを用いて培養フラスコから細胞を放出し、回収し、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+を含まない)で2回洗浄し、4℃で5分間、1’000rpmでペレット化し、−80℃で凍結保存した。凍結ペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES-NaOH(20mM、pH7.4) 20mLに懸濁させ、そして、14’000rpmで20秒間、Polytron(PT 6000、Kinematica)を用いてホモジナイズした。ホモジネートを4℃で30分間、48’000×gで遠心分離した。次いで、上清を除去及び廃棄し、そして、Polytron(14’000rpmで20秒間)を用いて、0.1mM EDTAを含有するHEPES-NaOH(20mM、pH7.4) 20mLにペレットを再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして、最終ペレットを0.1mM EDTAを含有するHEPES-NaOHに再懸濁させ、そして、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的に、メンブレン部分 2mLのアリコートを−80℃で保存した。それぞれの新たなメンブレンバッチについて、飽和曲線を介して解離定数(Kd)を求めた。TAAR1放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(国際公開公報第2008/098857号に記載)を、算出されたKd値に等しい濃度(これは、通常、約0.7nMであった)で用いた結果、約0.5% 放射性リガンド及び全結合の約70%を表す特異的結合が得られた。非特異的結合は、10μM 非標識リガンドの存在下で結合した3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広範囲の濃度(10pM〜10μM)にて2回試験した。試験化合物(20μL/ウェル)を96ウェル深底プレート(TreffLab)に移し、そして、MgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)(結合バッファ)を含有するHEPES-NaOH(20mM、pH7.4) 180μL、3.3×Kd(nM)の濃度の放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン 300μL、及びメンブレン(1mL当たりタンパク質 60μgで再懸濁)500μLを添加した。該96ウェル深底プレートを4℃で1時間インキュベートした。ポリエチレンイミン(0.3%)に予め1時間浸漬しておいたUnifilter-96プレート(Packard Instrument Company)及びガラスフィルタGF/C(Perkin Elmer)で急速濾過することによってインキュベーションを終了させ、そして、冷結合バッファ 1mLで3回洗浄した。Microscint 40(PerkinElmer) 45μLを添加した後、Unifilter-96プレートを密封し、そして、1時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)を用いて放射活性をカウントした。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iで表される化合物 5 25 100 500
2. 無水ラクトースDTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx1500 6 6 6 30
4. 微結晶性セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1. 品目1、2、3、及び4を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
2. 50℃で顆粒を乾燥させる。
3. 該顆粒を好適な粉砕機に通す。
4. 品目5を添加し、そして、3分間混合し;好適なプレス機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iで表される化合物 5 25 100 500
2. 含水ラクトース 159 123 148 −−−
3. コーンスターチ 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1. 品目1、2、及び3を好適なミキサーで30分間混合する。
2. 品目4及び5を添加し、そして、3分間混合する。
3. 好適なカプセルに充填する。
Claims (19)
- 式
(式中、
Lは、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−S(O)2NH−、−NH−、又は−NHC(O)NH−であり;
Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、若しくはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、該Arは、場合により、1つ、2つ、又は3つのR1によって置換されていてもよく;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、NHC(O)−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであるか、あるいは場合により1つ若しくは2つのハロゲン原子、CF3O、又は低級アルキルによって置換されているフェニルであるか、あるいは場合によりハロゲン又は低級アルキルによって置換されている、フラニル、チアゾリル、又はチオフェニルであり;
Xは、CH又はOであり;
Rは、水素又はハロゲンである)
で表される化合物、又はその薬学的に好適な酸付加塩、全てのラセミ混合物、全ての対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体。 - Lが、−C(O)NH−である、請求項1記載の式Iで表される化合物。
- 請求項2記載の式Iで表される化合物であって、以下である化合物:
N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−ブロモ−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−4−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−(3−アミノクロマン−7−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロベンズアミド
(R)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−クロロベンズアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミド
(S)−2−アセトアミド−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)イソニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−エトキシイソニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−メトキシニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロ−3−(5−クロロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロ−5−メチルイソキサゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−フルオロニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−クロロニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5,6−ジクロロニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3,4−ジフルオロベンズアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−ナフタミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,6−ジクロロイソニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−5−クロロニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−クロロ−6−メチルイソニコチンアミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−ブロモ−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(6−アミノ−1−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−6−クロロニコチンアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−5−エトキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−クロロピリミジン−2−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンズアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−1−メチル−5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−シアノ−3−フルオロベンズアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−3,4−ジフルオロベンズアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−3−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−2−クロロ−6−メチルイソニコチンアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−2,6−ジクロロイソニコチンアミド、又は
(R)−N−(3−アミノクロマン−7−イル)−4−ブロモ−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。 - Lが、−NHC(O)−である、請求項1記載の式Iで表される化合物。
- 請求項4記載の式Iで表される化合物であって、以下である化合物:
6−アミノ−N−(6−エトキシピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(3−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−エチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−シクロプロピルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
6−アミノ−N−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
(R)−6−アミノ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド、又は
(S)−6−アミノ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド。 - Lが、−S(O)2NH−である、請求項1記載の式Iで表される化合物。
- 請求項6記載の式Iで表される化合物であって、以下である化合物:
(S)−N−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−クロロベンゼンスルホンアミド。 - Lが、NH−である、請求項1記載の式Iで表される化合物。
- 請求項8記載の式Iで表される化合物であって、以下である化合物:
(S)−N6−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(5−クロロピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−4−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル
(S)−N6−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(4−エチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(3−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(4−シクロプロピルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(S)−N6−(4−クロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン
(R)−N7−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)クロマン−3,7−ジアミン
(R)−N7−(5−クロロピリミジン−2−イル)クロマン−3,7−ジアミン、又は
(S)−N6−(3−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,6−ジアミン。 - Lが、−NHC(O)NH−である、請求項1記載の式Iで表される化合物。
- 請求項10記載の式Iで表される化合物であって、以下である化合物:
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−((5−クロロピリジン−2−イル)メチル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−エチルフェニル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(3−メトキシフェニル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−クロロベンジル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−シアノフェニル)ウレア
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−シクロプロピルフェニル)ウレア、又は
(S)−1−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)ウレア。 - 請求項12に記載の製造方法に従って製造された、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体及び/又は補助剤とを含む医薬組成物。
- 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体及び/又は補助剤とを含む医薬組成物。
- 治療活性物質として用いるための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置において治療活性物質として使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療的処置及び/又は予防的処置のための医薬を調製するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 本明細書に記載される発明。
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