TW201617309A - ６－胺基－５，６，７，８－四氫萘－２－基或３－胺基唍－７－基衍生物 - Google Patents

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吉賽普 西西爾
古托 葛立
安尼克 喬葛勒
羅傑 諾可洛斯
菲利浦 弗里傑
艾里娜 提爾拉
飛利浦 西米得
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Abstract

本發明係關於下式化合物 □ 其中L、Ar、R1、X及R係如說明書所定義；或其醫藥上適宜之酸加成鹽、所有外消旋混合物、所有其相應鏡像異構物及/或光學異構物。

Description

6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基或3-胺基 唍-7-基衍生物
本發明係關於下式化合物 其中L係-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)2NH-、-NH-或-NHC(O)NH-；Ar係苯基、苄基、萘基或選自由吡啶基、吡唑基、嘧啶基、異噁唑基或吡嗪基組成之群之雜芳基，其中Ar可視情況由一個、兩個或三個R1取代；R1係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、氰基、環烷基、NHC(O)-低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基、由鹵素取代之低碳烷基；或係苯基，其視情況由一個或兩個鹵素原子、CF3O或低碳烷基取代；或係呋喃基、噻唑基或噻吩基，其視情況由鹵素或低碳烷基取代；X係CH或O；R係氫或鹵素；或係關於其醫藥上適宜之酸加成鹽、所有外消旋混合物、所有 其相應鏡像異構物及/或光學異構物。
現已發現式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其對TAAR1具有良好親和力。
該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力缺乏伴多動障礙(ADHD)、應激相關障礙、精神病症(例如精神分裂症)、神經疾病(例如帕金森氏病(Parkinson’s disease))、神經退化性病症(例如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease))、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用及代謝失調(例如進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量損耗及同化病症)、體溫穩態病症及功能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
一些生理效應(即心血管效應、低血壓、誘導鎮靜)在旨在治療如上文所述中樞神經系統疾病之藥劑之情形下可視為不合意副作用，已報導可結合至腎上腺素能受體之化合物具有該等生理效應(WO02/076950、WO97/12874或EP 0717 037)。因此，期望獲得對TAAR1受體之選擇性優於腎上腺素能受體之藥劑。本發明之標的物對TAAR1受體顯示優於腎上腺素能受體之選擇性，尤其優於人類及大鼠α 1及α 2腎上腺素能受體之良好選擇性。
典型生物胺(血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經遞質在中樞及外周神經系統中發揮重要作用[1]。其合成及儲存以及其釋放後之降解及再吸收受到緊密調控。已知生物胺含量失衡係許多病理條件下腦功能改變之原因[2-5]。在結構、代謝及亞細胞定位上，第二類內源性胺化合物(所謂的痕量胺(TA))與典型生物胺顯著重疊。TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺及奧克巴胺(octopamine)，且其通常以低於典型生物胺類之含量存在於哺乳動物神經系統中[6]。
其失調與多種精神疾病(例如精神分裂症及抑鬱症[7])以及其他病 況有關，例如注意力缺乏伴多動障礙、偏頭痛、帕金森氏病、藥物濫用及進食障礙[8,9]。
長期以來，僅基於人類及其他哺乳動物CNS中解剖學上離散之高親和力TA結合位點來推測TA特異性受體[10,11]。因此，據信TA之藥理學效應係藉由典型生物胺之熟知機制(藉由觸發其釋放、抑制其再吸收或藉由與其受體系統「交叉反應」)而調介[9,12,13]。此觀點隨著最近識別新穎GPCR家族之若干成員痕量胺相關受體(TAAR)而顯著改變[7,14]。在人類中有9個TAAR基因(包括3個假基因)且在小鼠中有16個基因(包括1個假基因)。TAAR基因不含內含子(一個例外，TAAR2含有1個內含子)且彼此相鄰位於同一染色體片段上。該等受體基因之系統發生關係與深入的GPCR藥效團相似性比較相一致，且藥理學數據表明此等受體形成3個不同亞家族[7,14]。TAAR1處於在人類與齧齒類動物中高度保守之含有4個基因(TAAR1-4)之第一亞類中。TA經由Gα活化TAAR1。已顯示TA失調係多種疾病之病因，例如抑鬱症、精神病、注意力缺乏伴多動障礙、藥物濫用、帕金森氏病、偏頭痛、進食障礙、代謝失調，且因此TAAR1配體對此等疾病之治療具有高潛力。
因此，增加關於痕量胺相關受體之知識受到廣泛關注。
所用參考文獻：
1 Deutch, A.Y.及Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters.在Fundamental Neuroscience (第2版) (Zigmond, M.J.、Bloom, F.E.、Landis, S.C.、Roberts, J.L及Squire, L.R.編輯), 第193至234頁, Academic Press中；2 Wong, M.L.及Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351；3 Carlsson, A.等人，(2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260；4 Tuite, P.及Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease.Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352；5 Castellanos, F.X.及Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628；6 Usdin, Earl；Sandler, Merton；編者.Psychopharmacology Series, 第1卷: Trace Amines and the Brain.[Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976)；7 Lindemann, L.及Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family.Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281；8 Branchek, T.A.及Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97；9 Premont, R.T.等人，(2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475；10 Mousseau, D.D.及Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291；11 McCormack, J.K.等人，(1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101； 12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor.Life Sci. 44, 1149-1156；13 Parker, E.M.及Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210；14 Lindemann, L.等人，(2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85,372-385。
本發明之標的物係式I之新化合物及其醫藥上可接受之鹽、其用於製造用以治療與痕量胺相關受體之生物功能相關之疾病之藥劑的用途、其製造及基於本發明化合物之藥劑於控制或預防諸如以下等疾病之用途：抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力缺乏伴多動障礙、應激相關障礙、精神病症(例如精神分裂症)、神經疾病(例如帕金森氏病)、神經退化性病症(例如阿茲海默氏病)、癲癇、偏頭痛、藥物濫用及代謝失調(例如進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量損耗及同化病症)、體溫穩態病症及功能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
使用本發明化合物之較佳適應症係抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力缺乏伴多動障礙(ADHD)及糖尿病。
本文所用術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。較佳烷基係具有1至4個碳原子之 基團。
本文所用術語「低碳烷氧基」表示烷基殘基係如上文所定義並經由氧原子附接之基團。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。較佳鹵素基團係氟。
本文所用術語「由鹵素取代之低碳烷基」表示如針對術語「低碳烷基」所定義之含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，其中至少一個氫原子經鹵素原子置換。較佳鹵素原子係氟。該等基團之實例係CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或CH2CHF2。
本文所用術語「由鹵素取代之低碳烷氧基」表示如上文所定義之烷氧基，其中至少一個氫原子經鹵素原子置換。該等基團之實例係OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3或OCH2CHF2。
術語「環烷基」表示含有3至6個碳原子之飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋諸如以下等無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸及諸如此類。
本發明之一個實施例係式I化合物，其中X係CH。
本發明之一個實施例係式I化合物，其中X係O。
本發明之一個實施例係式I化合物，其中R係氫。
本發明之一個實施例係式I化合物，其中L係-C(O)NH-，
例如以下化合物N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-環丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
(R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
(R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲醯胺
N-(3-胺基唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
N-(3-胺基唍-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
(S)-N-(3-胺基唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
(S)-N-(3-胺基唍-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
(R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯苯甲醯胺
(R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-氯苯甲醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
(S)-2-乙醯胺基-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)異菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-乙氧基異菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-甲氧基菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-對-甲苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-氟菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-氯菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-5,6-二氯菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3,4-二氟苯甲醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-萘醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2,6-二氯異菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-5-氯菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-氯-6-甲基異菸鹼醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
(S)-N-(6-胺基-1-氯-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-氯菸鹼醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-4-氯嘧啶-2-甲醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-4-氰基-3-氟苯甲醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-3,4-二氟苯甲醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-2-氯-6-甲基異菸鹼醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-2,6-二氯異菸鹼醯胺或
(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
本發明之一個實施例係其他式I化合物，其中L係-NHC(O)-，
例如以下化合物6-胺基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(2-環丙基嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(6-氯吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(4-乙基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(4-環丙基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
6-胺基-N-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
(R)-6-胺基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺或
(S)-6-胺基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。
本發明之一個實施例係式I化合物，其中L係-S(O)2NH-，
例如以下化合物(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯苯磺醯胺。
本發明之一個實施例係其他式I化合物，其中L係NH-，
例如以下化合物(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
(S)-N6-(5-氯嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
(S)-N6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
(S)-4-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基胺基)苯甲腈
(S)-N6-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
(S)-N6-(4-乙基苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
(S)-N6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
(S)-N6-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
(S)-N6-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
(S)-N6-(4-環丙基苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
(S)-N6-(4-氯苄基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
(R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)唍-3,7-二胺
(R)-N7-(5-氯嘧啶-2-基)唍-3,7-二胺或
(S)-N6-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺。
本發明之一個實施例係其他式I化合物，其中L係-NHC(O)NH-，
例如以下化合物(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲
(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苄基)脲
(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲
(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲
(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲
(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-氯苄基)脲
(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-氰基苯基)脲
(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-環丙基苯基)脲或
(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-氯苯基)脲。
本發明之式I化合物之製備可以連續或收斂式合成途徑來實施。本發明化合物之合成顯示於以下方案1至5及94個具體實例之說明中。實施所得產物之反應及純化所需之技能已為彼等熟習此項技術者所知。除非說明相反之情況，否則以下方法說明中所用之取代基及下標具有本文中上文給出之意義。
更詳細地，式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法來製造。用於個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者已知。然而，反應順序並不限於方案1至5中所展示者，端視起始材料及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始材料有市售或可藉由類似於下文所給出之方法之方法、藉由說明或實例中引用之參考文獻中所述之方法或藉由業內已知之方法製備。
本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由業內已知方法、例如藉由下文所述方法製備，該方法包含a)自下式化合物解離N-保護基團(PG)
成為下式化合物
其中PG係選自-C(O)O-第三丁基(BOC)之N-保護基團且其他定義 係如上文所述，且，若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
通用程序
對於R係氫而言：
步驟A ：化合物II(Y=Br、I、三氟甲烷磺酸酯)胺化以形成化合物III可藉由在鈀或銅觸媒、配體及鹼存在下在諸如二噁烷、DME、THF、甲苯、DMF及DMSO等溶劑中在升高溫度下用二苯甲酮亞胺處理II，例如使用鈀催化之Buchwald-Hartwig反應來達成。移除二苯基甲基以釋放NH2基團可藉由在標準或升高之壓力下用氫氣氫化或藉由用諸如PtO2、Pd-C或Raney鎳等觸媒在諸如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物等溶劑中使用甲酸銨或環己二烯作為氫源轉移氫化來實現。移除二苯基甲基之另一方法係在諸如乙醇或甲醇等極性溶解中在無或存在諸如乙酸 鈉或甲酸鈉等緩衝液下用羥胺或其鹽處理。
較佳條件係於90℃下在第三丁醇鈉、催化性參(二亞苄基丙酮)二鈀及催化性雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘存在下在甲苯中將溴化物用二苯甲酮亞胺處理3小時，之後藉由於50℃下在MeOH中用羥胺鹽酸鹽及乙酸鈉處理過夜來移除二苯基甲基。
步驟B ：化合物III與芳基鹵化物IV(X=Cl、Br或I)之反應可在鈀或銅觸媒、配體及鹼存在下在諸如二噁烷、DME、THF、甲苯、DMF及DMSO等溶劑中於升高溫度下，例如使用鈀催化之Buchwald-Hartwig反應來完成。
較佳條件係密封管中之二噁烷中之催化性參(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物、催化性9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(Xantphos)及碳酸銫，於100℃下加熱2小時。
在芳基鹵化物IV經活化用於親核取代(例如嘧啶衍生物進一步由吸電子基團取代)之情形下，亦可使化合物III與芳基鹵化物IV在諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙醇或異丙醇等溶劑中在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等鹼存在下於升高溫度下反應。該情形下之較佳條件係於90℃下在異丙醇中用N,N-二異丙基乙胺處理5小時。
為合成其他衍生物V(其中Ar=苄基)，可使化合物III與相應苯甲醛及諸如氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉等還原劑在諸如乙醇、甲醇、丙醇或異丙醇等溶劑中反應。該情形下之較佳條件係III與苯甲醛在氰基硼氫化鈉存在下在甲醇中於40℃下反應過夜。
步驟C ：化合物V可藉由在鈀或銅觸媒、配體及鹼存在下在諸如二噁烷、DME、THF、甲苯、DMF及DMSO等溶劑中在升高溫度下用芳基胺VI胺化化合物II(X=Br、I、三氟甲烷磺酸酯)，例如使用鈀催化之Buchwald-Hartwig反應來達成。
較佳條件係密封管中之二噁烷中之催化性參(二亞苄基丙酮)二鈀 氯仿錯合物、催化性9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)(Xantphos)及碳酸銫，於100℃下加熱2小時。
步驟D ：醯胺形成以形成化合物VIII可藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等中醚性溶劑、在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等有機鹼存在下使胺III與活化酸衍生物(例如醯氯VII(Z=Cl))發生偶合反應來完成。較佳條件係N,N-二異丙基乙胺在THF中於室溫下保持18小時。
若需要，醯氯VII(Z=Cl)可自相應羧酸VII(Z=OH)藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚性溶劑中在諸如DMF等觸媒存在下用草醯氯或1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺處理來原位製備。較佳條件係二氯甲烷於室溫下保持1小時。
或者，醯胺形成可藉由在偶合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、二環己基碳二亞胺(DCC)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓六氟磷酸鹽-3-氧化物(HATU)或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(DMTMM))存在下、在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在下在諸如DMF、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚性溶劑中使胺III與羧酸VII(Z=OH)發生偶合反應來完成。
較佳條件係TBTU或HBTU與N-甲基嗎啉在DMF中於60℃下保持18小時。
步驟E： 異氰酸酯形成可藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑中在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等有機鹼或諸如碳酸鈉 或碳酸鉀等無機鹼存在下用三光氣、雙光氣或光氣處理胺III來完成。
用於形成異氰酸酯IX之較佳條件係三光氣及三乙胺在1,2-二氯乙烷中於室溫下保持1小時。
步驟F ：脲形成可藉由使異氰酸酯IX與胺X在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等有機溶劑中反應來達成。用於形成脲XI之較佳條件係將粗製異氰酸酯在1,2-二氯乙烷與胺中於室溫下攪拌過夜。
步驟G ：脲XI之形成亦可藉由使胺III與異氰酸酯XII在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等中醚性溶劑於室溫或升高溫度下反應來完成。
較佳條件係1,2-二氯乙烷作為溶劑並加熱至50℃並保持若干小時。
步驟H ：胺基保護基團自衍生物V、VIII或XI之解離可利用業內已知之多種方法實現。第三丁氧基羰基可使用諸如HCl、H2SO4或H3PO4等礦物酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸等有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O等溶劑中於0℃至60℃下解離。
較佳保護基團係第三丁氧基羰基。較佳條件係於60℃下使用二噁烷中之HCl並保持2hr至17hr或於室溫下使用二氯甲烷中之CF3COOH過夜。
對於R係氫而言：
步驟A ：酸XIII自化合物II(Y=Br、I、三氟甲烷磺酸酯)之形成可藉由若干方法完成，例如使用一氧化碳、諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等鹼及適宜過渡金屬觸媒在醇性溶劑混合物中羰基化，之後在水或水與諸如四氫呋喃或甲醇等有機溶劑之混合物中藉由諸如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉等鹼皂化所形成羧酸酯。或者，可使用如下：化合物II與有機金屬鹼在諸如二乙醚或四氫呋喃等醚性溶劑中反應並用二甲基甲醯胺處理所形成陰離子、之後藉由各種氧化劑將所形成醛氧化成酸。
用於形成酸XIII之較佳條件係在乙酸乙酯與甲醇之混合物中在三乙胺及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)存在下於50巴及110℃下用過量一氧化碳處理過夜、之後在四氫呋喃與水之混合物中於室溫下用氫氧化鋰皂化所形成酯過夜。
步驟B ：醯胺形成可藉由在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚性溶劑中在諸如DMF等觸媒存在下用草醯氯或1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺處理來活化酸XIII、及隨後使此醯氯與胺XIV在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等 鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚性溶劑中在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等有機鹼存在下反應來完成。
或者，醯胺形成可藉由在諸如DCC、EDC、TBTU、HBTU、HATU或DMTMM等偶合試劑及諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機鹼存在下在諸如DMF、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚溶劑中使胺XIV與羧酸XIII發生偶合反應來達成。
較佳條件係在二氯甲烷中由1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺活化酸XIII及使原位形成之醯氯與胺XIV在同一溶劑中於室溫下反應過夜。
步驟C ：胺基保護基團自衍生物XV之解離可利用業內已知之多種方法實現。第三丁氧基羰基可使用諸如HCl、H2SO4或H3PO4等礦物酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸等有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O等溶劑中於0℃至60℃下解離。
較佳保護基團係第三丁氧基羰基。較佳條件係於60℃下使用二噁烷中之HCl並保持2hr至17hr或於室溫下使用二氯甲烷中之CF3COOH過夜。
對於R係鹵素而言：
步驟A ：苯胺III-1之鹵化可藉由於0℃至75℃之溫度下在四氯甲烷、氯仿或二甲基甲醯胺中與諸如N-氯琥珀醯亞胺或N-溴琥珀醯亞胺等適宜鹵化試劑反應15min至6hr來完成。
較佳條件係於60℃下在二甲基甲醯胺中使用N-氯琥珀醯亞胺並保持1h。
對於R係氫而言：
步驟A ：磺醯胺V-1之形成可藉由使胺III與磺醯氯在諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵化溶劑或諸如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME等醚性溶劑中、在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等有機鹼存在下反應來完成。
較佳條件係N,N-二異丙基乙胺、二噁烷作為溶劑並加熱至60℃並保持若干小時。
步驟B ：胺基保護基團自衍生物V-1之解離可利用業內已知之多種方法實現。第三丁氧基羰基可使用諸如HCl、H2SO4或H3PO4等礦物酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸等有機酸在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O等溶劑於0℃至60℃下解離。
較佳保護基團係第三丁氧基羰基。較佳條件係於60℃下使用二 噁烷中之HCl並保持2hr至17hr或於室溫下使用二氯甲烷中之CF3COOH過夜。
起始材料II(X=CH2)之合成闡述於科學文獻中：例如1)Tschaen,David M.；Abramson,Lee；Cai,Dongwei；Desmond,Richard；Dolling,Ulf-H.等人Journal of Organic Chemistry,1995,60,4324-4330及關於外消旋物或鏡像異構物純形式之其他文獻。適宜保護基團之引入闡述於各種文獻來源中且已為熟習此項技術者所知。胺基甲酸第三丁基酯(PG=Boc)基團係極有用之基團且可藉由在具有或無額外鹼下在有機溶劑或有機溶劑與水之混合物中用二碳酸二-第三丁基酯處理胺來引入。
已例如根據以下方案達成起始材料II(X=O)之合成。
步驟A ：鄰-羥基苯甲醛XVI與丙烯腈及諸如1,4-二氮雜-二環[2.2.2]辛烷等適宜鹼在有機溶劑或水與有機溶劑之混合物中反應。
較佳條件係於90℃下在氯仿與水之混合物中與1,4-二氮雜-二環[2.2.2]辛烷反應36小時。
步驟B ：腈XVII與諸如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉等鹼於室溫或高溫下在水或水與諸如四氫呋喃或甲醇等有機溶劑之混合物中反應。
較佳條件係於回流溫度下在水中與稀釋氫氧化鈉溶液反應3小時。
步驟C ：不飽和酸XVIII之還原可藉由在標準或升高之壓力下利用諸如PtO2、Pd-C或Raney鎳等觸媒在諸如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物等溶劑中用氫氣氫化來實現。替代觸媒可為可溶性過渡金屬化合物，例如具有或無手性配體(例如(R)-或(S)-(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基)或其衍生物)之乙酸釕或環辛二烯銥錯合物。
較佳條件係於40℃及40巴下在甲醇中與乙酸釕、(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基)反應17小時。
步驟D ：或者，不飽和酸XVIII可藉由在諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺等鹼存在下在諸如甲苯等有機溶劑中與二苯基磷醯基疊氮化物反應、之後使用鹽酸、硫酸、磷酸或諸如此類在水中酸性水解而轉變成酮XX。
較佳條件係於85℃下在甲苯中與二苯基磷醯基疊氮化物及三乙胺反應12h、之後於100℃下用6N鹽酸處理2小時。
步驟E ：化合物XXI之形成可藉由使酮XX與化合物PG-NH2(其中PG=苯甲醯基、乙醯基、丙醯基或諸如此類)在有機溶劑(例如由礦物酸催化之甲苯)或酸性離子交換樹脂中反應來達成。
較佳條件係於110℃下在甲苯中與苯甲醯胺及離子交換樹脂Amberlyst 15反應24小時。
步驟F ：化合物XXI之還原可藉由在標準或升高之壓力下利用諸如PtO2、Pd-C或Raney鎳等觸媒在諸如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物等溶劑中利用氫氣氫化來實現。替代觸媒可為可溶性過渡金屬化合物，例如具有或無手性配體(例如(R)-或(S)-(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基)或其衍生物)之乙酸釕或環辛二烯銥錯合物。
較佳條件係於25℃及20巴下在甲醇中與乙酸釕、(2,2'-雙(二對-甲 苯基膦基)-1,1'-聯萘基)反應4小時。
步驟G ：酸XIX可藉由在諸如甲醇、乙醇或第三丁醇等醇存在下與二苯基磷醯基疊氮化物反應而轉變成胺基化合物II-1。較佳條件係於80℃下在第三丁醇中與二苯基磷醯基疊氮化物反應6小時。
步驟H ：腈XVII可藉由在不存在水下與酸或酸之混合物反應、之後水性後處理而轉變成醯胺XXII。
較佳條件係於100℃下與硫酸及乙酸反應1小時，之後水性後處理。
步驟I ：醯胺XXII可藉由與諸如水性次氯酸鈉溶液、次溴酸鈉溶液或鹵素與水性鹼之混合物或鹵素來源(例如N-溴琥珀醯亞胺或N-氯琥珀醯亞胺)與具有或無額外有機溶劑(例如甲醇)之鹼之混合物等氧化劑反應而轉變成醯胺XXI。
較佳條件係於70℃下與次氯酸鹽水溶液及甲醇反應30min。
步驟J ：羥基醛XVI可藉由與2-硝基乙醇及諸如二-正丁基氯化銨等適宜鹼在諸如乙酸丁基酯、乙酸戊基酯或乙酸異戊基酯等有機溶劑中反應而轉變成硝基化合物XXIII。
較佳條件係於100℃下在乙酸異戊基酯中與2-硝基乙醇及二-正丁基氯化銨反應8小時。
步驟K ：硝基化合物XXIII之還原可藉由與錯合物氫化鋁或氫化硼試劑(例如氫化鋰鋁或硼烷或硼烷與硼氫化物試劑之混合物)在醚性溶劑(例如二乙醚、二噁烷、THF、DME或TBME)中反應來達成。
較佳條件係於65℃下在四氫呋喃中利用硼烷四氫呋喃錯合物及硼氫化鈉之混合物還原18小時。
步驟L ：胺XXIV轉變成化合物II-1可藉由與熟習此項技術者已知之各種保護基團試劑反應來達成。氮原子之適宜保護基團係醯胺或胺基甲酸酯。胺基甲酸第三丁基酯(Boc)基團係極有用之基團且可藉由 在具有或無額外鹼下在有機溶劑或有機溶劑與水之混合物中用二碳酸二-第三丁基酯處理胺來引入。
較佳條件係於室溫下在二氯甲烷中與二碳酸二-第三丁基酯及N,N-二異丙基乙胺反應18小時。
實例1 N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
a)6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-胺
將6-溴-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(5g,22.2mmol)與乙酸銨(13.7g,178mmol)、氰基硼氫化鈉(1.68g,26.7mmol)及甲醇(250ml)合併並於室溫下攪拌。將反應混合物用2M鹽酸水溶液酸化，攪拌10min並蒸發甲醇。將混合物用二氯甲烷萃取兩次，將水層用1N氫氧化鈉溶液鹼化至pH 10，隨後用二氯甲烷萃取兩次。將有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到褐色油(3.05g,61%)，其直接用於下一步驟。
b)6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
於室溫下向6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-胺(2.99g,13.2mmol)、二異丙基乙胺(2.56g,3.4ml,19.8mmol)於二氯甲烷(44ml)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(2.89g,13.2mmol)。將混合物攪拌過夜並在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用乙酸乙酯萃取並用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，隨後用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，50g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純 化粗物質，以得到深褐色固體(3.6g,83.5%)，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：7.23(m,2 H),6.92(d,1 H,J=8.3Hz),4.54(b,1 H),3.94(m,1 H)；3.05(dd,1H；J=16.3/5.0Hz),2.85(m,2H),2.55(dd,1H；J=16.3/8.4Hz),2.03(m,1H)；1.74(m,1H)；1.45(m,9H)。
c)6-(二苯基亞甲基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
將6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(3.58g,11.0mmol)與甲苯(14.9ml)合併，以產生無色溶液。添加二苯基甲亞胺(2.19g,2.03ml,12.1mmol)及第三丁醇鈉(1.69g,17.6mmol)。藉由向混合物中通氬達數分鐘而使反應混合物脫氣。添加2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘(BINAP,683mg,1.1mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3,301mg,0.329mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌3h。將反應混合物過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，120g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到黃色固體(3.27g,70%)。MS(ISP)：427.4([M+H]+)。
d)6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
將6-(二苯基亞甲基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(3.27g,7.67mmol)與甲醇(31.2ml)合併。添加乙酸鈉(1.89g,23.0mmol)及羥胺鹽酸鹽(1.17g,16.9mmol)。將反應混合物於50℃下攪拌過夜。經由燒結玻璃漏斗過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液。藉由急速層析(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，3：2)純化粗物質，以得到白色固體(1.81g,90%)。MS(ISP)：207.1([M-tBu+H]+)。
e)6-(2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在密封管中，將6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.381mmol)及2-(三氟甲基)異菸鹼酸(80.1mg,0.419mmol)與四氫呋喃(2.1ml)合併。添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲 鎓四氟硼酸鹽(TBTU,245mg,0.762mmol)及N-甲基嗎啉(154mg,168μl,1.52mmol)並將反應混合物於60℃下振盪17h。添加乙酸乙酯及水。將有機層經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由急速層析(矽膠，10g，含於庚烷中之5%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到白色固體(142mg,86%)。MS(ISP)：380.2([M-tBu+H]+)。
f)N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
將6-(2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(139.2mg,0.32mmol)溶解於二噁烷(1.23ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(1.2ml,4.8mmol)。將澄清反應混合物於60℃下振盪2小時。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌且隨後在高真空下乾燥。N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺係以鹽酸鹽白色固體形式獲得(114mg,87%)。MS(ISP)：336.2([M+H]+)。
實例2 N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-環丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
標題化合物係類似於實例1在步驟e)中使用4-溴-5-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸代替2-(三氟甲基)異菸鹼酸來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：373.2({79Br}[M+H]+),375.1({81Br}[M+H]+)。
實例3 N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
a)1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
將3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(1g,5.49mmol)及第三丁醇鉀(660mg,5.76mmol)與四氫呋喃(23.1ml)合併。10min後，添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯(1.56g,968μl,7.13mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加水及乙酸乙酯。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由急速層析(矽膠，20g，含於庚烷中之0%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到無色液體(1.02g,76%)。MS(ISP)：247.1([M+H]+)。
b)1-(2,2-二氟-乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸
將1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(1g,4.06mmol)溶解於四氫呋喃(8.5ml)中並添加1M氫氧化鋰水溶液(4.9ml,4.87mmol)。將反應混合物於60℃下振盪過夜。在冷卻後，添加二乙醚。分離水層，藉由添加2M鹽酸水溶液酸化並用二乙醚/乙酸乙酯混合物萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，以得到白色固體狀粗製酸(870mg,98%)。MS(ISP)：219.1([M+H]+)。
c)6-(1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
將6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.381mmol)及1-(2,2-二氟-乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(91.5mg,0.419mmol)與四氫呋喃(2.1ml)合併。添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU,245mg,0.762mmol)及N-甲基嗎啉(154mg,168μl,1.52mmol)，反應混合物於60℃下振盪17h。添加乙酸乙酯及 水。將有機層經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由急速層析(矽膠，10g，含於庚烷中之5%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到白色固體(152mg,86%)。MS(ISP)：407.3([M-tBu+H]+)。
d)N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
將6-(1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(141.6mg,306μmol)溶解於二噁烷(1.2ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(1.15ml,4.59mmol)。將澄清反應混合物於60℃下振盪2小時。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌且隨後在高真空下乾燥。標題化合物係以鹽酸鹽白色固體形式獲得(121mg,99%)。MS(ISP)：363.2([M+H]+)。
實例4 (R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
a)(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯及(R)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在手性管柱(Lux Cellulose -2)上使用庚烷/異丙醇梯度將外消旋6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(600mg，製備參見實例1)分離成其鏡像異構物。蒸發溶劑，以得到鏡像異構物化合物。(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯：滯留時間6.8 min，213mg，灰白色固體。(R)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯：滯留時間14.1min，223mg，灰白色固體。
b)(R)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在密封管中，將(R)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(65mg,0.248mmol)及1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(59.5mg,0.273mmol)與四氫呋喃(1.38ml)合併。添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU,159mg,0.5mmol)及N-甲基嗎啉(100mg,109μl,0.991mmol)。將反應混合物於60℃下振盪17h。添加乙酸乙酯及水。將有機層經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由急速層析(矽膠，10g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到白色固體(92mg,80%)。MS(ISP)：407.2([M-tBu+H]+)。
c)(R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
將(R)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(84.1mg,0.182mmol)溶解於二噁烷(0.7ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(682μl,2.73mmol)。將澄清反應混合物於60℃下振盪2小時。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌且隨後在高真空下乾燥。(R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺係以鹽酸鹽白色固體形式獲得(54mg,74%)。MS(ISP)：363.2([M+H]+)。
實例5 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
標題化合物係類似於實例4在步驟b)中使用(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯代替(R)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：363.2([M+H]+)。
實例6 (R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲醯胺
標題化合物係類似於實例1在步驟e)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸代替2-(三氟甲基)異菸鹼酸及使用(R)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯代替6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：351.1([M+H]+)。
實例7 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲醯胺
標題化合物係類似於實例1在步驟e)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸代替2-(三氟甲基)異菸鹼酸及使用(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯代替6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：351.1([M+H]+)。
實例8 N-(3-胺基 唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
a)7-溴-3-硝基-2H- 唍烯
使用Dean-Stark裝置在氬氛下將4-溴-2-羥基苯甲醛(10g,49.8mmol)、二丁胺鹽酸鹽(4.12g,24.9mmol)及硝基乙醇(9.06g,7.13ml,99.5mmol)於乙酸戊基酯(150ml)中之混合物加熱回流8小時，同時連續移除水。在冷卻至溫度後，過濾出深色固體並用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液。藉由急速層析(矽膠，330g，含於庚烷中之2%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到黃色固體(6.13g,48%)，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm：7.74(s,1 H),7.09-7.18(m,3 H),5.25(s,2 H)。
b)6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-胺
於0℃下及在氬下向7-溴-3-硝基-2H-唍烯(6.1g,23.8mmol)於四氫呋喃(103ml)中之溶液中逐滴添加硼烷四氫呋喃錯合物(1M,119ml,119mmol)之溶液。在添加之後，移除冰浴。添加硼氫化鈉(0.9g,23.8mmol)並將反應物於65℃下攪拌18h。將反應混合物冷卻至室溫並倒入2M鹽酸溶液中。於70℃下攪拌1.5h後，將混合物冷卻至室溫並用二乙醚萃取兩次。將水層用2N氫氧化鈉溶液鹼化至pH10，隨後用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到淺褐色固體(3.68g,68%)。MS(ISP)：228.0({79Br}[M+H]+),230.0({81Br}[M+H]+)。
c)6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
於室溫下向7-溴唍-3-胺(3.6g,15.8mmol)、二異丙基乙胺(3.06g,4.05ml,23.7mmol)於二氯甲烷(53ml)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(3.44g,15.8mmol)。將混合物攪拌過夜並在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用乙酸乙酯萃取並用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，隨後用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，50g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到白色固體(4.47g,86.3%)，MS(ISP)：272.0({79Br}[M-tBu+H]+),274.0({81Br}[M-tBu+H]+)。
d)7-(二苯基亞甲基胺基) 唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯
將7-溴唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯(4.43g,13.5mmol)與甲苯(18.3ml)合併，以產生無色溶液。添加二苯基甲亞胺(2.69g,2.49ml,14.8mmol)及第三丁醇鈉(2.08g,21.6mmol)。藉由向混合物中通氬達數分鐘而使反應混合物脫氣。添加2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘(BINAP,840mg,1.35mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3,371mg,0.405mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌3h。將反應混合物過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，120g，含於庚烷中之10% 至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到橙色固體(2.69g,46%)。MS(ISP)：429.2([M+H]+)。
e)7-胺基 唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯
將7-(二苯基亞甲基胺基)唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯(2.65g,6.18mmol)與甲醇(25ml)合併。添加乙酸鈉(1.52g,18.6mmol)及羥胺鹽酸鹽(0.945g,13.6mmol)。將反應混合物於50℃下攪拌過夜。經由燒結玻璃漏斗過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液。藉由急速層析(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，3：2)純化粗物質，以得到淺黃色發泡體(1.6g,98%)。MS(ISP)：209.1([M-tBu+H]+)。
f)7-(1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺基) 唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯
在密封管中，將7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.378mmol)及1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(90.8mg,0.416mmol)與四氫呋喃(2.1ml)合併。添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU,243mg,0.757mmol)及N-甲基嗎啉(153mg,166μl,1.51mmol)並反應混合物於60℃下振盪17h。添加乙酸乙酯及水。將有機層經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由急速層析(矽膠，10g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到淺黃色固體(144mg,82%)。MS(ISP)：409.2([M-tBu+H]+)。
g)N-(3-胺基 唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
將7-(1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯(141mg,0.3mmol)溶解於二噁烷(1.17ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(1.14ml,4.55mmol)。將澄清反應混合物於60℃下振盪2小時。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌且隨後在高真空下乾燥。N-(3-胺基唍-7-基)-1-(2,2- 二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺係以鹽酸鹽淺黃色固體形式獲得(96mg,79%)。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
實例9 N-(3-胺基 唍-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
標題化合物係類似於實例8在步驟f)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸代替1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸來獲得。淺黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：353.1([M+H]+)。
實例10 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
a)(S)-7-胺基 唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯及(R)-7-胺基 唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯
在Lux Amylose手性管柱上使用庚烷/異丙醇梯度將外消旋7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯(1250mg，製備參見實例10)分離成其鏡像異構物。蒸發溶劑，以得到鏡像異構物化合物。(R)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯：滯留時間12.3min，545mg，灰白色固體。(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯：滯留時間14.0min，589mg，淺黃色固體。
b)(R)-7-(1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺基) 唍-3-基胺基甲第三丁基酸酯
在密封管中，將(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.38mmol)及1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(91mg,0.415mmol)與四氫呋喃(2.1ml)合併。添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU,243mg,0.76mmol)及N-甲基嗎啉(153mg,165μl,1.5mmol)。將反應混合物於60℃下振盪17h。添加乙酸乙酯及水。將有機層經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由急速層析(矽膠，10g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到白色固體(92mg,80%)。MS(ISP)：409.2([M-tBu+H]+)。
c)(R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
將(R)-7-(1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯(42.7mg,0.092mmol)溶解於二噁烷(0.35ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(345μl,1.38mmol)。將澄清反應混合物於60℃下振盪2小時。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌且隨後在高真空下乾燥。(R)-N-)-N-(3-胺基唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺係以鹽酸鹽灰白色粉末形式獲得(25mg,68%)。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
實例11 (S)-N-(3-胺基 唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
標題化合物係類似於實例10在步驟b)中使用(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯代替(R)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。灰白色粉末，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
實例12 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
標題化合物係類似於實例10在步驟b)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸代替1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸來獲得。淺黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：353.1([M+H]+)。
實例13 (S)-N-(3-胺基 唍-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺
標題化合物係類似於實例10在步驟b)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸代替1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸及使用(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯代替(R)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。淺黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：353.1([M+H]+)。
實例14 (R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯苯甲醯胺
標題化合物係類似於實例1在步驟e)中使用4-氯苯甲酸代替2-(三氟甲基)異菸鹼酸及使用(R)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯代替6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：301.1({35Cl}[M+H]+),303.1({37Cl}[M+H]+)。
實例15 (R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-氯苯甲醯胺
標題化合物係類似於實例1在步驟e)中使用2-氯苯甲酸代替2-(三氟甲基)異菸鹼酸及使用(R)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯代替6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：301.1({35Cl}[M+H]+),303.1({37Cl}[M+H]+)。
實例16 (S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
a)(S)-6-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在25mL圓底燒瓶中，將(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(70mg,0.267mmol)溶解於二氯乙烷(2ml)中。添加三乙胺(54mg,74.4μl,0.534mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並添加三光氣(29.3mg,0.1mmol)。在將混合物於室溫下攪拌1h後，添加6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(43.3mg,0.267mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉由急速層析(矽膠，50g，己烷中之0%至80%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到灰白色固體(23mg,19%)。MS(ISP)：395.2([M-tBu+H]+)。
b)(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
在密封管中，將(S)-6-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(23mg,0.051mmol)與二噁烷(1ml)合併，以產黃色溶液。添加鹽酸之二噁烷溶液(4M,0.19ml,0.766mmol)並將溶液於60℃下振盪過夜。將反應混合物在真空中濃縮並添加二乙醚。藉由經由燒結玻璃過濾分離固體並在真空中乾燥。(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)脲係以鹽酸鹽黃色固體形式獲得(12mg,61%)。MS(ISP)：351.1([M+H]+)。
實例17 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例1在步驟e)中使用2-甲基異菸鹼酸代替2-(三氟甲基)異菸鹼酸及使用(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸 第三丁基酯代替6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：282.2([M+H]+)。
實例18 (S)-2-乙醯胺基-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)異菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例1在步驟e)中使用2-乙醯胺基異菸鹼酸代替2-(三氟甲基)異菸鹼酸及使用(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯代替6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
實例19 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-乙氧基異菸鹼醯胺
a)N-(6-溴-3,4-二氫萘-2-基)苯甲醯胺
向6-溴-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(10g,44.4mmol)及苯甲醯胺(13.5g,111mmol)於甲苯(50ml)中之溶液中添加乾燥Amberlyst 15樹脂(5g)。使用Dean-Stark裝置將混合物加熱回流30小時，同時連續移除水。過濾熱混合物，並將樹脂用甲苯及乙酸乙酯洗滌。將濾液用1N碳酸氫鈉水溶液及水萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發。藉由急速層析(矽膠，二氯甲烷)純化粗物質，以得到褐色固體。自甲苯重結 晶，從而得到白色固體(8.89g,61%)，MS(ISP)：328.0({79Br}[M+H]+),330.0({81Br}[M+H]+)。
b)(S)-N-(6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)苯甲醯胺
在手套箱中，向高壓釜中填充N-(6-溴-3,4-二氫萘-2-基)苯甲醯胺(3.8g,11.5mmol)及甲醇(30ml)。添加二乙醯基[(R)-(-)-2,2-雙(二甲苯基-膦基)-1,1’-聯萘基]釕(II)(Ru(OAc)2((R)-p-Tol-BINAP),13.7mg,15.3μmol)於甲醇(5ml)中之溶液及硫酸(234mg,128μl,2.29mmol)。於室溫下將混合物於10巴H2氛圍下氫化4.5小時。對於後處理，添加二氯甲烷(60ml)，以產生綠色溶液，將其轉移至圓底燒瓶。蒸發溶劑，但並未完全乾燥。過濾所形成固體並用冷甲醇洗滌。藉由急速層析(矽膠，100g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到褐色固體(3.16g,83%)，MS(ISP)：330.1({79Br}[M+H]+),332.1({81Br}[M+H]+)。
c)(S)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-胺
在高壓釜中，將(S)-N-(6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基)苯甲醯胺(3.9g,11.8mmol)懸浮於水(6.6ml)中。添加甲烷磺酸(13.5g,9.1ml,140mmol)及乙酸(6.97g,6.64ml,116mmol)。將高壓釜用7巴氬加壓並於160℃下振盪24小時。在冷卻後，藉由添加1N氫氧化鈉水溶液將pH調節至12。將產物用第三丁基甲醚萃取兩次。將有機層用1N氫氧化鈉水溶液及鹽水萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到褐色油狀物，其直接用於下一步驟(2.59g,97%)。MS(ISP)：226.0({79Br}[M+H]+),228.0({81Br}[M+H]+)。
d)(S)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例1b使用(S)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-胺代替6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-胺來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：270.0({79Br}[M+H]+),272.00({81Br}[M+H]+)。
e)(S)-6-(二苯基亞甲基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例1c使用(S)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯代替6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。黃色黏性油狀物。MS(ISP)：427.3([M+H]+)。
f)(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例1d使用(S)-6-(二苯基亞甲基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-(二苯基亞甲基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：207.1([M-tBu+H]+)。
g)(S)-6-(2-乙氧基異菸鹼醯胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在氬下將2-乙氧基異菸鹼酸(19mg,0.11mmol)懸浮於二氯甲烷(1ml)中。逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(19mg,19μl,0.14mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘以形成醯氯。將(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(30mg,0.11mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)中並添加乙基二異丙胺(37mg,47μl,0.286mmol)。向此溶液中逐滴添加醯氯溶液並將反應混合物於室溫下攪拌30min。將反應混合物分佈在水與二氯甲烷之間。將有機層經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由急速層析(矽膠，12g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到淺黃色固體，其用於下一步驟(27mg,58%)。
h)(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-乙氧基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
將(S)-6-(2-乙氧基異菸鹼醯胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(27mg,0.066mmol)溶解於二噁烷(0.3ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(0.32ml,1.28mmol)。將澄清反應混合物於60℃下振盪2小時。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌且隨後在高真空下乾燥。(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)- 2-乙氧基異菸鹼醯胺係以鹽酸鹽黃色固體形式獲得(18mg,80%)。MS(ISP)：312.2([M+H]+)。
實例20 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例19在步驟g)中使用6-(三氟甲基)菸鹼酸代替2-乙氧基異菸鹼酸來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：336.1([M+H]+)。
實例21 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-甲氧基菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例19在步驟g)中使用6-甲氧基菸鹼酸代替2-乙氧基異菸鹼酸來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
實例22 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例19在步驟g)中使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)-菸鹼酸代替2-乙氧基異菸鹼酸來獲得。褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：364.3([M+H]+)。
實例23 (S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
a)(S)-6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在密封管中，將(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.38mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(76.5mg,0.42mmol)及二異丙基乙胺(78.8mg,0.107ml,0.610mmol)溶解於2-丙醇(1ml)中。將反應混合物加蓋並於90℃下攪拌5h。藉由急速層析(矽膠，50g，己烷中之0%至50%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到黃色固體(153mg,98%)。MS(ISP)：353.1([M-tBu+H]+)。
b)(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
在密封管中，將(S)-6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(150mg,0.367mmol)與二噁烷(2ml)合併，以產生黃色溶液。添加鹽酸之二噁烷溶液(4M,1.38ml,5.5mmol)液並將溶液於60℃下振盪2.5小時。將反應混合物在真空中濃縮並添加二乙醚。藉由經由燒結玻璃過濾分離固體並在真空中乾燥。(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺係以鹽酸鹽黃色固體形式獲得(97mg,77%)。MS(ISP)：309.1([M+H]+)。
實例24 (S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
標題化合物係類似於實例16在步驟a)中使用4-(三氟甲基)苯胺代替6-(三氟甲基)吡啶-3-胺來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：350.2([M+H]+)。
實例25 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸
將3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1.05g,5.89mmol)與二甲基甲醯胺(10ml)合併，以產生黃色溶液。將溶液冷卻至0℃。添加高氯酸(70%,8.5mg,59μmol)及N-氯琥珀醯亞胺(1.65g,12.4mmol)。於80℃下攪拌30min後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌兩次。藉由添加2N氫氧化鈉水溶液鹼化合併之水相並用乙酸乙酯萃取兩次。向水層中添加5N鹽酸水溶液並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到褐色固體(956mg,66%)。MS(ISP)：247.4({35Cl}[M+H]+),249.4({37Cl}[M+H]+)。
b)(S)-6-(4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
將(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(25mg, 0.095mmol)及4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(24mg,0.095mmol)溶解於甲醇(0.5ml)中並冷卻至0℃。添加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(DMTMM,32mg,0.114mmol)並移除冷卻浴。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用1N氫氧化鈉水溶液及1M氯化銨水溶液洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由急速層析(矽膠，10g，含於庚烷中之10%至35%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到白色固體(28mg,60%)。MS(ISP)：435.1({35Cl}[M+H]+),437.1({37Cl}[M+H]+)。
c)(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽
將(S)-6-(4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(25mg,0.051mmol)溶解於二噁烷(0.2ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(200μl,0.76mmol)。將澄清反應混合物於60℃下振盪2小時。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌且隨後在高真空下乾燥。(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺係以鹽酸鹽淺黃色固體形式獲得(25mg,68%)。MS(ISP)：391.1({35Cl}[M+H]+),393.1({37Cl}[M+H]+)。
實例26 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺
標題化合物係類似於實例25在步驟b)中使用4-氯-5-甲基異噁唑-3-甲酸代替4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸來獲得。黃色固 體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：401.1({35Cl}[M+H]+),403.1({37Cl}[M+H]+)。
實例27 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-對-甲苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
標題化合物係類似於實例25在步驟b)中使用1-對-甲苯基-1H-吡唑-4-甲酸代替4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：347.2([M+H]+)。
實例28 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
標題化合物係類似於實例25在步驟b)中使用1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸代替4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：306.1({35Cl}[M+H]+),308.1({37Cl}[M+H]+)。
實例29 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑- 4-甲醯胺
標題化合物係類似於實例25在步驟b)中使用1-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸代替4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸來獲得。淺黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：417.2([M+H]+)。
實例30 (S)-N6-(5-氯嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
標題化合物係類似於實例23在步驟a)中使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶代替2,5-二氯嘧啶來獲得。黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：275.1({35Cl}[M+H]+),277.1({37Cl}[M+H]+)。
實例31 6-胺基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
a)6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲基酯
將6-溴-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(1.75g, 5.36mmol)溶解於乙酸乙酯(30ml)及甲醇(30ml)之混合物中。將溶液轉移於高壓釜中並在氬下添加1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(400mg,0.49mmol)及三乙胺(818mg,1.13ml,8.05mmol)。將高壓釜於50巴下用一氧化碳加壓並將混合物於110℃下攪拌20小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物在真空中濃縮並藉由急速層純化析(矽膠，70g，己烷中之0%至50%乙酸乙酯)，以得到白色固體(1.19g,73%)。MS(ISP)：250.2([M-tBu+H]+)。
b)6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸
在50mL圓底燒瓶中，將6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫-萘-2-甲酸甲基酯(1.19g,3.9mmol)溶解於四氫呋喃(8ml)中，以產生無色溶液。添加氫氧化鋰水溶液(1M,10ml,10mmol)並將混合物於室溫下攪拌過夜。對於後處理，添加5N鹽酸溶液直至酸性pH。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到白色固體(1.3g,99.6%)。MS(ISP)：290.1([M-H]+)。
c)6-(6-乙氧基吡啶-3-基胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在10mL圓底燒瓶中，將1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(25mg,25μl，0.189mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)中並添加6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸(50mg,0.172mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌30min。向二異丙基乙胺(44mg,60μl,0.343mmol)及6-乙氧基吡啶-3-胺(24mg,0.172mmol)於1ml二氯甲烷中之溶液中添加此醯氯溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜。對於後處理，將反應混合物倒入乙酸乙酯中，用稀釋氫氧化鈉溶液、稀釋鹽酸及鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，20g，己烷中之0%至70%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到白色固體(27mg,38%)。MS (ISP)：412.3([M+H]+)。
d)6-胺基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺鹽酸鹽
將6-(6-乙氧基吡啶-3-基胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(27mg,0.066mmol)溶解於二噁烷(2ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(0.33ml,1.31mmol)。將反應混合物於60℃下振盪過夜。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌且隨後在高真空下乾燥。6-胺基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺係以鹽酸鹽白色固體形式獲得(17mg,75%)。MS(ISP)：312.2([M+H]+)。
實例32 6-胺基-N-(2-環丙基嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例31在步驟c)中使用2-環丙基嘧啶-5-胺代替6-乙氧基吡啶-3-胺來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：309.1([M+H]+)。
實例33 6-胺基-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例31在步驟c)中使用5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺代替6-乙氧基吡啶-3-胺來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS (ISP)：337.1([M+H]+)。
實例34 6-胺基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例31在步驟c)中使用4-(三氟甲基)苯胺代替6-乙氧基吡啶-3-胺來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：335.1([M+H]+)。
實例35 6-胺基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
a)6-(4-(三氟甲基)苄基胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在密封管中，將4-(三氟甲基)-苄基胺(30.1mg,0.172mmol)及6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸(50mg,0.172mmol)與四氫呋喃(1ml)、N-甲基嗎啉(69.4mg,75.6μl,0.686mmol)及O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU,110mg,0.343mmol)合併。將反應混合物於50℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入乙酸乙酯中並用稀釋鹽酸及鹽水萃取。在真空中濃縮有機層。藉由急速層析(矽膠，20g，己烷中之0%至80%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到白色固體(55mg,72%)。MS(ISP)：393.2([M-tBu+H]+)。
b)6-胺基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺鹽酸鹽
將6-(4-(三氟甲基)苄基胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(53mg,0.118mmol)溶解於二噁烷(2ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(0.59ml,2.36mmol)。將反應混合物於60℃下振盪過夜。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌且隨後在高真空下乾燥。6-胺基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺係以鹽酸鹽形式獲得(34mg,76%)。白色固體，MS(ISP)：349.1([M+H]+)。
實例36 6-胺基-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例35在步驟a)中使用(6-氯吡啶-3-基)甲胺代替4-(三氟甲基)-苄基胺來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：316.1({35Cl}[M+H]+),318.1({37Cl}[M+H]+)。
實例37 6-胺基-N-(6-氯吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例31在步驟c)中使用6-氯吡啶-3-胺代替6-乙氧基吡啶-3-胺來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：302.1({35Cl}[M+H]+),304.1({37Cl}[M+H]+)。
實例38 (S)-N6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
標題化合物係類似於實例23在步驟a)中使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶代替2,5-二氯嘧啶來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：308.1([M+H]+)。
實例39 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-氟菸鹼醯胺
a)(S)-6-(2-氟菸鹼醯胺)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在密封管中，將(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(30mg,0.114mmol)及2-氟菸鹼酸(21mg,0.15mmol)與四氫呋喃(0.65ml)合併。添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU,87mg,0.23mmol)及N-甲基嗎啉(46mg,50μl,0.46mmol)。將反應混合物於60℃下振盪17h。添加乙酸乙酯及水。將有機層經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由急速層析(矽膠，10g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到淺黃色固體(28mg,62%)。MS(ISP)：330.2([M-tBu+H]+)。
b)(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-氟菸鹼醯胺鹽酸鹽
將(S)-6-(2-氟菸鹼醯胺)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(23mg,0.60mmol)溶解於二噁烷(0.23ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(224μl,0.89mmol)。將澄清反應混合物於60℃下振盪2小時。在 減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌且隨後在高真空下乾燥。(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-氟菸鹼醯膠係以鹽酸鹽淺褐色固體形式獲得(10mg,52%)。MS(ISP)：286.2([M+H]+)。
實例40 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-氯菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用6-氯菸鹼酸代替2-氟菸鹼酸來獲得。淺黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：302.2({35Cl}[M+H]+),304.1({37Cl}[M+H]+)。
實例41 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-5,6-二氯菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用5,6-二氯菸鹼酸代替2-氟菸鹼酸來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：336.1({35Cl}[M+H]+),338.1({37Cl}[M+H]+)。
實例42 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3,4-二氟苯甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用3,4-二氟苯甲酸代替2-氟菸鹼酸來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：303.2([M+H]+)。
實例43 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-萘醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用2-萘甲酸代替2-氟菸鹼酸來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：317.2([M+H]+)。
實例44 (S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
a)(S)-6-(4-(三氟甲基)苯基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在密封管中，將(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(70mg,0.267mmol)、1-碘-4-(三氟甲基)苯(80mg,42.6μl,0.294mmol)及碳酸銫(130mg,0.4mmol)與二噁烷(2ml)合併，以產生黃色懸浮液。藉由鼓泡通過氬達數分鐘而使混合物脫氣。添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos,9.26mg,16.0μmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(8.3mg,8μmol)。將反應混合物加蓋並於100℃下攪拌2h。對於後處理，將粗製反應混合物過濾，在真空中濃縮並 藉由急速層析(矽膠，20g，己烷中之0%至80%乙酸乙酯)純化，以得到黃色油狀物(45mg,41%)。MS(ISP)：351.2([M-tBu+H]+)。
b)(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
將(S)-6-(4-(三氟甲基)苯基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(43mg,0.106mmol)溶解於二噁烷(2ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(529μl,2.12mmol)。將澄清反應混合物於60℃下振盪2.5小時。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。在超音波浴中短超音波處理後，過濾固體並用更多二乙醚洗滌並在高真空下乾燥。(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺係以鹽酸鹽淺褐色固體形式獲得(22mg,62%)。MS(ISP)：307.1([M+H]+)。
實例45 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用2-(三氟甲基)異菸鹼酸代替2-氟菸鹼酸來獲得。黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：336.1([M+H]+)。
實例46 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2,6-二氯異菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用2,6-二氯異菸鹼酸代 替2-氟菸鹼酸來獲得。淺黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：336.1({35Cl}[M+H]+),338.1({37Cl}[M+H]+)。
實例47 (S)-4-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基胺基)苯甲腈
標題化合物係類似於實例44在步驟a)中使用4-碘苯甲腈代替1-碘-4-(三氟甲基)苯來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：264.1([M+H]+)。
實例48 (S)-N6-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
標題化合物係類似於實例44在步驟a)中使用1-氯-4-碘苯代替1-碘-4-(三氟甲基)苯來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：273.1({35Cl}[M+H]+),275.1({37Cl}[M+H]+)。
實例49 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-5-氯菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用5-氯菸鹼酸代替2-氟菸鹼酸來獲得。淺黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：302.1({35Cl} [M+H]+),304.1({37Cl}[M+H]+)。
實例50 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-氯-6-甲基異菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用2-氯-6-甲基異菸鹼酸代替2-氟菸鹼酸來獲得。黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：316.1({35Cl}[M+H]+),318.1({37Cl}[M+H]+)。
實例51 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替2-氟菸鹼酸來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：299.2([M+H]+)。
實例52 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
a)5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
將1-乙基-5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(200mg,1.09mmol)溶解於二甲基甲醯胺(1.00ml)中，添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯(279mg,173μl,1.3mmol)及碳酸鉀(225mg,1.63mmol)。將反應混合物於60℃下振盪過夜。添加乙酸乙酯及水。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發。
藉由急速層析(矽膠，10g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到米色固體(120mg,45%)。MS(ISP)：249.2([M+H]+)。
b)4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
將5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(320mg,1.29mmol)溶解於二甲基甲醯胺(6.45ml)中並將反應混合物冷卻至0℃。緩慢添加N-溴琥珀醯亞胺(298mg,1.68mmol)並將反應混合物於rt下攪拌5小時。隨後用水及乙酸乙酯萃取溶液。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。
藉由急速層析(矽膠，20g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到淺黃色油狀物(386mg,92%)。MS(ISP)：327.0({79Br}[M+H]+),329.0({81Br}[M+H]+)。
c)4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸
將4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(374mg,1.14mmol)溶解於四氫呋喃(2.38ml)中並添加1M氫氧化鋰水溶液(1.37ml,1.37mmol)。將反應混合物於60℃下振盪過夜。添加二乙醚。分離水層，藉由添加2M鹽酸水溶液酸化並用混合物二乙醚/乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以產生淺褐色固體(305mg,89%)。MS(ISP)：299.1({79Br}[M+H]+),301.0({81Br}[M+H]+)。
d)(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸代替2-氟菸鹼酸來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：443.1({79Br}[M+H]+),445.1({81Br}[M+H]+)。
實例53 (S)-N6-(4-乙基苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
標題化合物係類似於實例44在步驟a)中使用1-乙基-4-碘苯代替1-碘-4-(三氟甲基)苯來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：267.2([M+H]+)。
實例54 6-胺基-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
a)6-(3-甲氧基苯基胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在密封管中，將6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸(50mg,0.172mmol)溶解於甲醇(1ml)中並將溶液冷卻至0℃至5℃。藉由注射器添加甲醇(0.5ml)中之4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(DMTMM,52mg,0.189mmol)。將混合物於0℃至5 ℃下攪拌30min。隨後添加3-甲氧基苯胺(21mg,0.172mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入乙酸乙酯中並用稀釋鹽酸及鹽水萃取。在真空中濃縮有機層。藉由急速層析(矽膠，20g，己烷中之0%至70%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到白色固體(64mg,94%)。MS(ISP)：341.2([M-tBu+H]+)。
b)6-胺基-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺鹽酸鹽
將6-(3-甲氧基苯基胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(60mg,0.151mmol)溶解於二噁烷(2ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(0.57ml,2.27mmol)。將反應混合物於60℃下振盪過夜。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌。藉由將此固體分佈在乙酸乙酯與氫氧化鈉溶液(0.5N)之間進行進一步純化。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由反相HPLC(管柱YMC Triart C18，乙腈/水，具有0.1%三乙胺)純化產物。將所得產物在真空中濃縮並溶解於乙酸乙酯(1ml)中。添加鹽酸於二乙醚(2N,1ml)中之溶液。在真空匯總濃縮後，獲得黃色固體(6mg,12%)。MS(ISP)：297.1([M+H]+)。
實例55 6-胺基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
a)6-(3-(三氟甲氧基)苯基胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在密封管中，將6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸 (50mg,0.172mmol)溶解於甲醇(1ml)中並將溶液冷卻至0℃至5℃。藉由注射器添加甲醇(0.5ml)中之4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(DMTMM,52mg,0.189mmol)。將混合物於0℃至5℃下攪拌30min。隨後添加3-(三氟甲氧基)苯胺(30mg,0.172mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入乙酸乙酯中並用稀釋鹽酸及鹽水萃取。在真空中濃縮有機層。藉由急速層析(矽膠，20g，己烷中之0%至70%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到白色固體(76mg,98%)。MS(ISP)：395.2([M-tBu+H]+)。
b)6-胺基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺鹽酸鹽
將6-(3-(三氟甲氧基)苯基胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(70mg,0.155mmol)溶解於二噁烷(2ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(0.58ml,2.33mmol)。將反應混合物於60℃下振盪過夜。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾固體並用更多二乙醚洗滌.白色固體(48mg,80%)。MS(ISP)：351.1([M+H]+)。
實例56 6-胺基-N-(4-乙基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例55在步驟a)中使用4-乙基苯胺代替3-(三氟甲氧基)苯胺來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：295.2([M+H]+)。
實例57 6-胺基-N-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例55在步驟a)中使用4-氯苯胺代替3-(三氟甲氧基)苯胺來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：301.1({35Cl}[M+H]+),303.1({37Cl}[M+H]+)。
實例58 6-胺基-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例55在步驟a)中使用4-氟苯胺代替3-(三氟甲氧基)苯胺來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：285.1([M+H]+)。
實例59 6-胺基-N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例55在步驟a)中使用4-氯苯胺代替3-氯苯胺來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：301.1({35Cl}[M+H]+),303.1({37Cl}[M+H]+)。
實例60 6-胺基-N-(4-環丙基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例55在步驟a)中使用4-氟苯胺代替3-(三氟甲氧基)苯胺來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：307.2([M+H]+)。
實例61 (S)-N6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
標題化合物係類似於實例44在步驟a)中使用1-碘-3-(三氟甲氧基)-苯代替1-碘-4-(三氟甲基)苯來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：323.1([M+H]+)。
實例62 (S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲
a)(S)-6-(3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在25mL圓底燒瓶中，將(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(70mg,0.267mmol)溶解於二氯乙烷(2ml)中。添加三乙 胺(81mg,112μl,0.8mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並添加三光氣(29.3mg,0.1mmol)。在將混合物於室溫下攪拌30min後，添加(5-氯吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(48mg,0.267mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉由急速層析(矽膠，50g，己烷中之0%至80%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到灰白色固體(38mg,33%)。MS(ISP)：431.2({35Cl}[M+H]+),433.2({37Cl}[M+H]+)。
b)(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲
將(S)-6-(3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(38mg,0.051mmol)溶解於二噁烷(2ml)中，以產生黃色溶液。添加鹽酸之二噁烷溶液(4M,0.44ml,1.76mmol)並將溶液於60℃下振盪過夜。將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物分配在乙酸乙酯與稀釋氫氧化鈉溶液之間。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由反相HPLC(管柱YMC Triart C18，乙腈/水，具有0.1%三乙胺)純化殘餘物，以得到灰白色固體(4mg,14%)。MS(ISP)：331.1({35Cl}[M+H]+),333.1({37Cl}[M+H]+)。
實例63 (S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苄基)脲
標題化合物係類似於實例16在步驟a)中使用(3-(三氟甲氧基)-苄基胺代替6-(三氟甲基)吡啶-3-胺來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：380.1([M+H]+)。
實例64 (S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲
a)(S)-6-(3-(4-乙基苯基)脲基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
用二氯乙烷(2ml)溶解(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(70mg,0.267mmol)。添加1-乙基-4-異氰醯基苯(43.2mg,0.294mmol)。將反應混合物於室溫下振盪2h並50℃於下振盪1h。將反應混合物倒入乙酸乙酯中並用稀釋氫氧化鈉溶液、稀釋鹽酸及鹽水萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，50g，庚烷/二氯甲烷/甲醇)純化粗物質，以得到白色固體(100mg,92%)。MS(ISP)：354.2([M-tBu+H]+)。
b)(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲鹽酸鹽
將(S)-6-(3-(4-乙基苯基)脲基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.244mmol)溶解於二噁烷(4ml)中並添加4M鹽酸之二噁烷溶液(1.22ml,4.88mmol)。將澄清反應混合物於60℃下振盪過夜。在減壓下移除二噁烷並添加二乙醚。過濾掉固體並在真空中乾燥。(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲係以鹽酸鹽淺褐色固體形式獲得(71mg,84%)。MS(ISP)：310.2([M+H]+)。
實例65 (S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲
標題化合物係類似於實例64在步驟a)中使用1-異氰醯基-4-(三氟甲氧基)苯代替1-乙基-4-異氰醯基苯來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：366.1([M+H]+)。
實例66 (S)-N6-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
標題化合物係類似於實例44在步驟a)中使用1-碘-4-(三氟甲基)苯代替1-氟-4-碘苯來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：257.1([M+H]+)。
實例67 (S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲
標題化合物係類似於實例64在步驟a)中使用1-異氰醯基-3-甲氧基苯代替1-乙基-4-異氰醯基苯來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：312.1([M+H]+)。
實例68 (S)-N6-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
標題化合物係類似於實例44在步驟a)中使用1-氯-3-碘苯代替1-氟 -4-碘苯來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：273.1({35Cl}[M+H]+),275.1({37Cl}[M+H]+)。
實例69 (S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-氯苄基)脲
標題化合物係類似於實例64在步驟a)中使用1-氯-4-(異氰醯基甲基)苯代替1-乙基-4-異氰醯基苯來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：330.1({35Cl}[M+H]+),332.1({37Cl}[M+H]+)。
實例70 6-胺基-N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例55在步驟a)中使用4-胺基苯甲腈代替3-氯苯胺來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：292.1([M+H]+)。
實例71 (S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-氰基苯基)脲
標題化合物係類似於實例64在步驟a)中使用4-異氰醯基苯甲腈代 替1-乙基-4-異氰醯基苯來獲得。褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：306.1([M+H]+)。
實例72 (S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-環丙基苯基)脲
標題化合物係類似於實例62在步驟a)中使用3-環丙基苯胺代替(5-氯吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽來獲得。白色固體，MS(ISP)：322.2([M+H]+)。
實例73 (S)-N6-(4-環丙基苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
標題化合物係類似於實例44在步驟a)中使用1-環丙基-4-碘苯代替1-氟-4-碘苯來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：279.2([M+H]+)。
實例74 (S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-氯苯基)脲
標題化合物係類似於實例64在步驟a)中使用1-氯-4-異氰醯基苯代替1-乙基-4-異氰醯基苯來獲得。米色固體，MS(ISP)：316.2({35Cl} [M+H]+),318.1({37Cl}[M+H]+)。
實例75 (S)-N6-(4-氯苄基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
a)(S)-6-(4-氯苄基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在25mL圓底燒瓶中，用甲醇(6ml)溶解(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.38mmol)。添加4-氯苯甲醛(64mg,0.45mmol)及氰基硼氫化鈉(36mg,0.57mmol)。將反應混合物於40℃下攪拌過夜。將反應混合物倒入乙酸乙酯中並用稀釋鹽酸及鹽水萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，50g，己烷中之0%至40%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到白色固體(72mg,49%)。MS(ISP)：331.3({35Cl}[M+H-tBu]+),333.1({37Cl}[M+H-tBu]+)。
b)(S)-N6-(4-氯苄基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
將(S)-6-(4-氯苄基胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(70mg,0.181mmol)溶解於乙腈(2ml)中。添加水(3ml)及三氟乙酸(206mg,139μl,1.81mmol)。將反應混合物於80℃下振盪2h。將反應混合物倒入乙酸乙酯中並用1M氫氧化鈉溶液及鹽水萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。
藉由急速層析(矽膠，20g，庚烷/二氯甲烷/氨水/甲醇)純化粗物質，以得到白色固體(40mg,77%)。MS(ISP)：287.1({35Cl}[M+H]+),289.1({37Cl}[M+H]+)。
實例76 (S)-N-(6-胺基-1-氯-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-氯菸鹼醯胺
a)(S)-6-胺基-5-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
將(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(200mg,0.762mol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml)中。於0℃下添加N-氯琥珀醯亞胺(102mg,0.762mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌3h。將反應混合物倒入乙酸乙酯中並用水及鹽水萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，50g，己烷中之0%至60%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到黃色固體(55mg,24%)。MS(ISP)：241.1({35Cl}[M+H-tBu]+),243.1({37Cl}[M+H-tBu]+)。
b)(S)-5-氯-6-(6-氯菸鹼醯胺)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
將6-氯菸鹼酸(42.2mg,0.268mmol)溶解於二氯乙烷(2ml)中。添加草醯氯(113mg,78.2μl,0.893mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1滴)。將混合物於室溫下攪拌30min，以產生黃色溶液。在真空中濃縮反應混合物。將此醯氯溶解於二氯乙烷(1ml)中，添加至(S)-6-胺基-5-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(53mg,0.179mmol)、N,N-二異丙基乙胺(46.2mg,62.4μl,0.357mmol)於二噁烷(2ml)中之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入乙酸乙酯中並用0.5M碳酸氫鈉溶液、0.5M鹽酸及鹽水萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，20g，己烷中之0%至70%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到米色固體(47mg,60%)。MS(ISP)：434.3({35Cl,35Cl}[M-H]-),436.4({35Cl,37Cl}[M-H]-)。
c)(S)-N-(6-胺基-1-氯-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-氯菸鹼醯胺
將(S)-5-氯-6-(6-氯菸鹼醯胺)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(46mg,0.105mmol)溶解於乙腈(2ml)及水(4ml)中。添加三氟乙酸(240mg,162μl,2.11mmol)。將反應混合物於80℃下振盪過夜，以產生無色溶液。將反應混合物倒入乙酸乙酯中並用1M氫氧化鈉溶液及鹽水萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(矽膠，20g，庚烷/二氯甲烷/氨水/甲醇)純化粗物質，以得到灰白色固體(47mg,53%)。MS(ISP)：336.1({35Cl,35Cl}[M+H]+),338.1({35Cl,37Cl}[M+H]+)。
實例77 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯苯磺醯胺
a)(S)-6-(4-氯苯基磺醯胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯
在密封管中，將(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯(70mg,0.267mmol)及4-氯苯-1-磺醯氯(56.3mg,0.267μmol)與二噁烷(2ml)合併，以產生淺黃色溶液。添加二異丙胺(38mg,51.3μl,0.294mmol)並將反應混合物加熱至60℃並攪拌6h。藉由急速層析(矽膠，50g，含於庚烷中之0%至70%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到灰白色固體。藉由反相HPLC(管柱YMC Triart C18，梯度乙腈/水，具有0.1%三乙胺)進一步純化，從而得到白色固體(38mg,33%)。MS(ISP)：435.1({35Cl}[M-H]-),437.1({37Cl}[M-H]-)。
b)(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯苯磺醯胺
將(S)-6-(4-氯苯基磺醯胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三 丁基酯(38mg,0.087mmol)溶解於乙腈(2ml)中。添加水(4ml)及三氟乙酸(222mg,150μl,1.95mmol)。將反應混合物於80℃下振盪2h。將反應混合物倒入乙酸乙酯中並用1M氫氧化鈉溶液及鹽水萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。
藉由急速層析(矽膠，20g，庚烷/二氯甲烷/氨水/甲醇)純化粗物質，以得到灰白色固體(7mg,23%)。MS(ISP)：337.1({35Cl}[M+H]+),339.1({37Cl}[M+H]+)。
實例78 (R)-6-胺基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例55在步驟a)中使用(R)-6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸代替6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸來獲得。為獲得(R)-6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸，使用管柱Reprosil Chiral NR及15%異丙醇/庚烷梯度實施6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲基酯之手性分離。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：351.3([M+H]+)。
實例79 (S)-6-胺基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例55在步驟a)中使用(S)-6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸代替6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸來獲得。為獲得(S)-6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸，使用管柱Reprosil Chiral NR及15%異丙醇/庚烷梯度實施6-(第三丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲基酯之手性分離。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：351.3([M+H]+)。
實例80 (R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基) 唍-3,7-二胺
a)7-溴-2H- 唍烯-3-甲醯胺
將7-溴-2H-唍烯-3-甲腈(9g,38.1mmol)溶解於乙酸(72.0ml,1.26mol)中並向攪拌溶液中添加濃硫酸(33.7g,18.3ml,343mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌1小時。於30℃下，逐滴添加1.2ml異丙醇水溶液(2：1，水：異丙醇)並將反應混合物冷卻至0℃並於此溫度下攪拌2小時。過濾固體並用冷水洗滌且隨後於40℃下在高真空下乾燥，以產生黃色固體狀7-溴-2H-唍烯-3-甲醯胺(9.48g,37.3mmol,98%產率)。MS(ISP)：254.0({79Br}[M+H]+),256.0({81Br}[M+H]+)。
b)7-溴-2H- 唍烯-3-基胺基甲酸甲基酯
將7-溴-2H-唍烯-3-甲醯胺(8.3g,32.7mmol)溶解於熱甲醇(325ml)中。將溶液冷卻至室溫並添加次氯酸鈉溶液(10%,26.7g,22.2ml,35.9mmol)。將混合物於70℃下加熱30min，隨後將混合物倒入水中 並於室溫下攪拌10min，其後，過濾固體並用水洗滌。藉由急速層析(矽膠，330g，含於庚烷中之0%至40%乙酸乙酯)純化粗物質且隨後自乙醇/水重結晶，以產生淺褐色固體狀7-溴-2H-唍烯-3-基胺基甲酸甲基酯(5.7g,20.1mmol,61%產率)。MS(ISP)：284.0({79Br}[M+H]+),286.0({81Br}[M+H]+)。
c)(R)-7-溴 唍-3-基胺基甲酸甲基酯
在手套箱中，向高壓釜中填充7-溴-2H-唍烯-3-基胺基甲酸甲基酯(2.29g,8mmol)及甲醇(25ml)。添加二乙醯基[(R)-(-)-2,2-雙(二甲苯基-膦基)-1,1’-聯萘基]釕(II)(Ru(OAc)2((R)-p-Tol-BINAP),72mg,80μmol)於甲醇(3ml)及硫酸(165mg,90μl,1.61mmol)中之溶液。將混合物於20巴H2氛圍下於室溫下氫化4小時。對於後處理，將反應混合物轉移至圓底燒瓶並蒸發溶劑。將殘餘物分配在乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之間。將有機層用鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。藉由急速層析(矽膠，50g，含於庚烷中之10%至40%乙酸乙酯)純化粗物質，以產生綠色固體狀(R)-7-溴唍-3-基胺基甲酸甲基酯(2.26g,99%產率)。MS(ISP)：286.1({79Br}[M+H]+),288.1({81Br}[M+H]+)。
d)(R)-7-溴 唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯
將(R)-7-溴唍-3-基胺基甲酸甲基酯(3.19g,11.1mmol)溶解於甲醇(50ml)中並添加40% KOH水溶液(15.6g,111mmol)。將反應混合物於70℃下加熱92h。在真空中移除甲醇並將殘餘物分配在水與二氯甲烷之間。合併有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生粗製(R)-7-溴唍-3-胺(2.45g)，將其溶解於二氯甲烷(36.5ml)中。於室溫下添加二碳酸二-第三丁基酯(2.39g,11.0mmol)及二異丙基乙胺(2.12g,2.81ml,16.4mmol)。將混合物攪拌過夜並在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用乙酸乙酯萃取並用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。將其用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由 急速層析(矽膠，50g，含於庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以產生白色固體狀(R)-7-溴唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯(3.16g,88%產率)。MS(ISP)：272.1({79Br}[M-tBu+H]+),274.1({81Br}[M-tBu+H]+)。
e)(R)-7-(二苯基亞甲基胺基) 唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例10d使用(R)-7-溴唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替7-溴唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。黃色發泡體。MS(ISP)：429.4([M+H]+)。
f)(R)-7-胺基 唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯
標題化合物係類似於實例10e使用(R)-7-(二苯基亞甲基胺基)唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替7-(二苯基亞甲基胺基)唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：209.1([M-tBu+H]+)。
g)(R)-7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基) 唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯
在密封管中，將(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯(50mg,0.19mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(38mg,0.21mmol)及二異丙基乙胺(39mg,0.053ml,0.30mmol)溶解於2-丙醇(1ml)中。將反應混合物加蓋並於90℃下攪拌4h。藉由急速層析(矽膠，50g，己烷中之10%至30%乙酸乙酯)純化粗物質，以得到黃色固體(58mg,74%)。MS(ISP)：355.1([M-tBu+H]+)。
h)(R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基) 唍-3,7-二胺
在密封管中，將(R)-7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯(53mg,0.129mmol)與二噁烷(0.5ml)合併，以產生黃色溶液。添加鹽酸之二噁烷溶液(4M,0.48ml,1.9mmol)並將溶液於60℃下振盪2.5小時。將反應混合物在真空中濃縮並添加二乙醚。藉由經由燒結玻璃過濾分離固體並在真空中乾燥，以產生呈鹽酸鹽黃色固體形式之(R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)唍-3,7-二胺(35mg, 77%)。MS(ISP)：311.1([M+H]+)。
實例81 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。淺黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：317.2([M+H]+)。
實例82 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-4-氯嘧啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用4-氯嘧啶-2-甲酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。淺黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：305.1({35Cl}[M+H]+),307.1({37Cl}[M+H]+)。
實例83 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：366.2([M+H]+)。
實例84 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。淺黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：339.1([M+H]+)。
實例85 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用1-甲基-5-(噻吩-2- 基)-1H-吡唑-3-甲酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。淺黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：355.1([M+H]+)。
實例86 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-4-氰基-3-氟苯甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用4-氰基-3-氟苯甲酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。橙色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：312.1([M+H]+)。
實例87 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-3,4-二氟苯甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用3,4-二氟苯甲酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：305.2([M+H]+)。
實例88 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：301.2([M+H]+)。
實例89 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-2-氯-6-甲基異菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用2-氯-6-甲基異菸鹼酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：318.2({35Cl}[M+H]+),320.2({37Cl}[M+H]+)。
實例90 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用2-(三氟甲基)異菸鹼酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代 替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：338.2([M+H]+)。
實例91 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-2,6-二氯異菸鹼醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用2,6-二氯異菸鹼酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。灰白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：338.2({35Cl}[M+H]+),340.2({37Cl}[M+H]+)。
實例92 (R)-N-(3-胺基 唍-7-基)-4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺
標題化合物係類似於實例39在步驟a)中使用4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸代替2-氟菸鹼酸及使用(R)-7-胺基唍-3-基胺基甲酸第三丁基酯代替(S)-6-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁基酯來獲得。白色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：445.1({79Br}[M+H]+),447.1({81Br}[M+H]+)。
實例93 (R)-N7-(5-氯嘧啶-2-基) 唍-3,7-二胺
標題化合物係類似於實例80在步驟g)中使用2,5-二氯嘧啶代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶來獲得。黃色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：277.1({35Cl}[M+H]+),279.1({37Cl}[M+H]+)。
實例94 (S)-N6-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺
標題化合物係類似於實例44在步驟a)中使用1-碘-3-甲氧基-苯代替1-碘-4-(三氟甲基)苯來獲得。淺褐色固體，呈鹽酸鹽形式。MS(ISP)：269.2([M+H]+)。
材料及方法 TAAR表現質粒及穩定轉染細胞系之構築
對於表現質粒之構築，基本上如Lindemann等人所述自基因組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR 1之編碼序列[14]。使用含1.5mM Mg2+之擴增高保真度PCR系統(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，並按照製造商說明書將經純化PCR產物選殖至pCR2.1-TOPO選殖載體(Invitrogen)中。將PCR產物亞選殖至pIRESneo2載體(BD Clontech,Palo Alto,California)中，並在導入細胞系中之前測序驗證表現載體。
基本上如Lindemann等人(2005)所述培養HEK293細胞(ATCC編號CRL-1573)。為產生穩定轉染細胞系，按照製造商說明書用Lipofectamine 2000(Invitrogen)以含有TAAR編碼序列(上文所述)之pIRESneo2表現質粒轉染HEK293細胞，並在轉染後24小時以1mg/ml G418(Sigma,Buchs,Switzerland)補充培養基。培養約10d時段後，分離純系，使其擴增並按照製造商提供之非乙醯化EIA程序利用cAMP Biotrak酶免疫分析(EIA)系統(Amersham)測試對痕量胺(所有化合物均購自Sigma)之反應性。所有後續研究中均使用在15代培養期間展示穩定EC50之單株細胞系。
對大鼠TAAR1之放射性配體結合分析 膜製備及放射性配體結合.
在37℃及5% CO2下將穩定表現大鼠TAAR1之HEK-293細胞維持於含有胎牛血清(10%，在56℃下熱不活化30min)、青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)(1%)及375μg/ml建那黴素(geneticin)(Gibco)之DMEM高葡萄糖培養基中。使用胰蛋白酶/EDTA自培養燒瓶釋放細胞，收穫，用冰冷PBS(不含Ca2+及Mg2+)洗滌兩次，在4℃下以1’000rpm沈澱5min，冷凍並儲存在-80℃下。將冷凍沈澱懸浮於20ml含有10mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中，並使用Polytron(PT 6000,Kinematica)以14’000rpm均質化20s。將勻漿於4℃下以48’000×g離心30min。隨後，移除上清液並棄除，並使用Polytron(20s，以14’000rpm)將沈澱再懸浮於20ml含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中。重複此程序，並將最終沈澱再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中，並使用Polytron均質化。通常，將2ml膜部分之等分試樣儲存在-80℃下。對於每一新膜批料，經由飽和曲線來測定解離常數(Kd)。以等於所計算Kd值之濃度(通常約為2.3nM)使用TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺 基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(闡述於WO 2008/098857中)，從而達成約0.2%之放射性配體結合且特異性結合佔總結合之約85%。非特異性結合定義為在10μM未經標記配體存在下所結合3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺的量。所有化合物均在寬範圍濃度(10pM至10μM)下一式兩份進行測試。將測試化合物(20μl/孔)轉移至96深孔板(TreffLab)中，並添加180μl含有MgCl2(10mM)及CaCl2(2mM)之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)(結合緩衝液)、300μl放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(濃度為3.3×Kd，以nM計)及500μl膜(以每ml 50μg蛋白質再懸浮)。將96深孔板在4℃下培育1hr。藉由快速過濾經由預先浸泡於聚乙烯亞胺(0.3%)中1hr之UniFilter-96板(Packard Instrument公司)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)來終止培育，並使用1ml冷結合緩衝液洗滌3次。添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封Unifilter-96板，且在1hr後使用TopCount微量板閃爍計數器(Packard Instrument公司)計數放射性。
對小鼠TAAR1之放射性配體結合分析 膜製備及放射性配體結合.
在37℃及5% CO2下將穩定表現小鼠TAAR1之HEK-293細胞維持於含有胎牛血清(10%，在56℃下熱不活化30min)、青黴素/鏈黴素(1%)及375μg/ml建那黴素(Gibco)之DMEM高葡萄糖培養基中。使用胰蛋白酶/EDTA自培養燒瓶釋放細胞，收穫，用冰冷PBS(不含Ca2+及Mg2+)洗滌兩次，在4℃下以1’000rpm沈澱5min，冷凍並儲存在-80℃下。將冷凍沈澱懸浮於20ml含有10mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中，並使用Polytron(PT 6000,Kinematica)以14’000rpm均質化20s。將勻漿於4℃下以48’000×g離心30min。隨後，移除上清液並棄除，並使用Polytron(20s，以14,000rpm)將沈澱再懸浮於20 ml含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)中。重複此程序，並將最終沈澱再懸浮於含有0.1mM EDTA之HEPES-NaOH中，並使用Polytron均質化。通常，將2ml膜部分之等分試樣儲存在-80℃下。對於每一新膜批料，經由飽和曲線來測定解離常數(Kd)。以等於所計算Kd值之濃度(通常約為0.7nM)使用TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(闡述於WO 2008/098857中)，從而達成約0.5%之放射性配體結合且特異性結合佔總結合之約70%。非特異性結合定義為在10μM未經標記配體存在下所結合3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺的量。所有化合物均在寬範圍濃度(10pM至10μM)下一式兩份進行測試。將測試化合物(20μl/孔)轉移至96深孔板(TreffLab)中，並添加180μl含有MgCl2(10mM)及CaCl2(2mM)之HEPES-NaOH(20mM,pH 7.4)(結合緩衝液)、300μl放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(濃度為3.3×Kd，以nM計)及500μl膜(以每ml 60μg蛋白質再懸浮)。將96深孔板在4℃下培育1hr。藉由快速過濾經由預先浸泡於聚乙烯亞胺(0.3%)中1hr之UniFilter-96板(Packard Instrument公司)及玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)來終止培育，並使用1ml冷結合緩衝液洗滌3次。添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封Unifilter-96板，且在1hr後使用TopCount微量板閃爍計數器(Packard Instrument公司)計數放射性。
該等化合物對小鼠或大鼠TAAR1顯示如下表中所示之Ki值(以μM計)。
式I化合物及式I化合物之醫藥上可接受之鹽可作為藥劑以(例如)醫藥製劑形式使用。此等醫藥製劑可經口投與，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，亦可經直腸(例如呈栓劑形式)或非經腸(例如呈注射溶液形式)實現投與。
式I化合物可使用醫藥上惰性之無機或有機載劑處理來生產醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類皆可用作諸如錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之載劑。軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固態及液態多元醇及諸如此類。然而，端視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下，通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。栓劑之適宜載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇諸如此類。
此外，該等醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值的物質。
含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥劑亦係本發明之標的物，其產生方法亦係本發明之標的物，該產生方法包含將一或多種式I化合物及/或醫藥上可接受之酸加成鹽及視需要一或多種其他有治療價值之物質以及一或多種治療惰性載劑製成蓋倫製劑(galenical)投與形式。
本發明之最佳適應症係彼等包括中樞神經系統病症者，例如抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力缺乏伴多動障礙(ADHD)及糖尿病之治療或預防。
劑量可在寬限值內變化，且當然，其必須適應每一特定病例之個體需要。在經口投與情形下，成人用劑量可在每天約0.01mg至約 1000mg通式I化合物或其相應量之醫藥上可接受之鹽內變化。每日劑量可以單一劑量或分開劑量投與，且另外，當對此予以說明時亦可超過上限。
錠劑調配物(濕法製粒)
製備程序
1.將第1項、第2項、第3項及第4項混合並用純淨水製粒。
2.於50℃下乾燥顆粒。
3.使該等顆粒通過適宜碾磨設備。
4.添加第5項並混合三分鐘；於適宜壓機上擠壓。
膠囊調配物
製備程序
1.在適宜混合器中將第1項、第2項及第3項混合30分鐘。
2.添加第4項及第5項並混合3分鐘。
3.裝入適宜膠囊中。

Claims (18)

  1. 一種下式之化合物 其中L係-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)2NH-、-NH-或-NHC(O)NH-；Ar係苯基、苄基、萘基或選自由吡啶基、吡唑基、嘧啶基、異噁唑基或吡嗪基組成之群之雜芳基，其中Ar可視情況由一個、兩個或三個R1取代；R1係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、氰基、環烷基、NHC(O)-低碳烷基、由鹵素取代之低碳烷氧基、由鹵素取代之低碳烷基；或係苯基，其視情況由一個或兩個鹵素原子、CF3O或低碳烷基取代；或係呋喃基、噻唑基或噻吩基，其視情況由鹵素或低碳烷基取代；X係CH或O；R係氫或鹵素；或其醫藥上適宜之酸加成鹽、所有外消旋混合物、所有其相應鏡像異構物及/或光學異構物。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中L係-C(O)NH-。
  3. 如請求項2之式I化合物，該等化合物係N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-環丙基-1H-吡唑-3-甲醯 胺N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺(R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺(R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲醯胺N-(3-胺基唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺N-(3-胺基唍-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺(S)-N-(3-胺基唍-7-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺(S)-N-(3-胺基唍-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲醯胺(R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯苯甲醯胺(R)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-氯苯甲醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(S)-2-乙醯胺基-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)異菸鹼醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-乙氧基異菸鹼醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺 (S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-甲氧基菸鹼醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-對-甲苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-氟菸鹼醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-氯菸鹼醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3,4-二氟苯甲醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-萘醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2,6-二氯異菸鹼醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-5-氯菸鹼醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-2-氯-6-甲基異菸鹼醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺 (S)-N-(6-胺基-1-氯-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-6-氯菸鹼醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-4-氯嘧啶-2-甲醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-4-氰基-3-氟苯甲醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-3,4-二氟苯甲醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-2-氯-6-甲基異菸鹼醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-2,6-二氯異菸鹼醯胺或(R)-N-(3-胺基唍-7-基)-4-溴-5-(2,2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
  4. 如請求項1之式I化合物，其中L係-NHC(O)-。
  5. 如請求項4之式I化合物，該等化合物係6-胺基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(2-環丙基嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(6-氯吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺 6-胺基-N-(4-乙基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(4-環丙基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺6-胺基-N-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺(R)-6-胺基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺或(S)-6-胺基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺。
  6. 如請求項1之式I化合物，其中L係-S(O)2NH-。
  7. 如請求項6之式I化合物，該化合物係(S)-N-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-4-氯苯磺醯胺。
  8. 如請求項1之式I化合物，其中L係NH-。
  9. 如請求項8之式I化合物，該等化合物係(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺(S)-N6-(5-氯嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺(S)-N6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺(S)-4-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基胺基)苯甲腈(S)-N6-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺(S)-N6-(4-乙基苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺(S)-N6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺(S)-N6-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺(S)-N6-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺(S)-N6-(4-環丙基苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺(S)-N6-(4-氯苄基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺 (R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)唍-3,7-二胺(R)-N7-(5-氯嘧啶-2-基)唍-3,7-二胺或(S)-N6-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫萘-2,6-二胺。
  10. 如請求項1之式I化合物，其中L係-NHC(O)NH-。
  11. 如請求項10之式I化合物，該化合物係(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苄基)脲(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-氯苄基)脲(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-氰基苯基)脲(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-環丙基苯基)脲或(S)-1-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-3-(4-氯苯基)脲。
  12. 一種製造如請求項1至11中任一項所定義之式I化合物的方法，該方法包含：a)裂解下式化合物之N-保護基團(PG) 成為下式化合物 其中PG係選自-C(O)O-第三丁基(BOC)之N-保護基團且其他定義係如請求項1中所述，且若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其係藉由如請求項12之方法來製造。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑，其用於治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力缺乏伴多動障礙(ADHD)、應激相關障礙、精神病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、神經退化性病症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝失調、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量損耗及同化病症、體溫穩態病症及功能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
  16. 如請求項1至11中任一項之化合物，其係用作治療活性物質。
  17. 如請求項1至11中任一項之化合物，其係作為治療活性物質用於治療抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力缺損過動症(ADHD)、應激相關病症、精神病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化性病症、阿茲海默氏症、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝病症、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量損耗及同化病症、體溫穩態病症及 功能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
  18. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療性及/或預防性治療以下疾病之藥劑：抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、注意力缺乏伴多動障礙(ADHD)、應激相關障礙、精神病症、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化性病症、阿茲海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝失調、進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量損耗及同化病症、體溫穩態病症及功能失調、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。
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