JP2004043495A - エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 １以上のエンドセリンイソペプチドの生物学的活性を調整する性能を有する化合物を提供すること。
【解決手段】 チエニル−、フリル−およびピロリルスルホンアミド類、およびエンドセリンファミリーのペプチドの活性を修正または変化させる方法が提供される。特に、Ｎ−（イソオキサゾリル）チエニルスルホンアミド、Ｎ−（イソオキサゾリル）フリルスルホンアミドおよびＮ−（イソオキサゾリル）ピロリルスルホンアミドおよび、レセプターをスルホンアミドに接触させることによりエンドセリンレセプターへのエンドセリンペプチドの結合を阻害するためにこれらのスルホンアミドを使用する方法が提供される。エンドセリンの活性を阻害または増加させるこれらスルホンアミドまたはそのプロドラッグの１種以上の有効量を投与することによりエンドセリン媒介疾患を治療する方法も提供される。
【選択図】なし
【解決手段】 チエニル−、フリル−およびピロリルスルホンアミド類、およびエンドセリンファミリーのペプチドの活性を修正または変化させる方法が提供される。特に、Ｎ−（イソオキサゾリル）チエニルスルホンアミド、Ｎ−（イソオキサゾリル）フリルスルホンアミドおよびＮ−（イソオキサゾリル）ピロリルスルホンアミドおよび、レセプターをスルホンアミドに接触させることによりエンドセリンレセプターへのエンドセリンペプチドの結合を阻害するためにこれらのスルホンアミドを使用する方法が提供される。エンドセリンの活性を阻害または増加させるこれらスルホンアミドまたはそのプロドラッグの１種以上の有効量を投与することによりエンドセリン媒介疾患を治療する方法も提供される。
【選択図】なし
Description
関連出願
本出願の米国国内段階については、本出願は、１９９５年６月６日に出願されたＴＨＩＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮと題する米国出願 Ｎｏ．０８／４７７，２２３の一部継続出願であり、また、１９９５年４月４日に出願されたＴＨＩＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮと題する米国出願 Ｎｏ．０８／４１７，０７５の一部継続出願でもあり、また、１９９５年４月４日に出願されたＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＴＨＥ ＵＳＥ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＯ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮと題する米国出願 Ｎｏ．０８／４１６，１９９の一部継続出願でもある。これらの出願には優先権が主張されている。
本出願の米国国内段階については、本出願は、１９９５年６月６日に出願されたＴＨＩＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮと題する米国出願 Ｎｏ．０８／４７７，２２３の一部継続出願であり、また、１９９５年４月４日に出願されたＴＨＩＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮと題する米国出願 Ｎｏ．０８／４１７，０７５の一部継続出願でもあり、また、１９９５年４月４日に出願されたＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＴＨＥ ＵＳＥ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＯ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮと題する米国出願 Ｎｏ．０８／４１６，１９９の一部継続出願でもある。これらの出願には優先権が主張されている。
米国出願 Ｎｏ．０８／４７７，２２３は、米国出願 Ｎｏ． ０８／４１７，０７５の一部継続出願である。米国出願 Ｎｏｓ．０８／４７７，２２３、４１７，０７５および０８／４１６，１９９の各々は、チャン（Ｃｈａｎ）らの１９９４年５月２０日に出願された「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／２４７，０７２；チャンらの１９９４年４月５日に出願された「ＴＨＩＯＰＨＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／２２２，２８７；チャンらの１９９３年１０月２１日に出願された「Ｎ−（４−ＨＡＬＯ−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，５５２、チャンらの１９９３年１０月２１日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ， Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，１５９（現在米国特許 Ｎｏ．５，４６４，８５３）；チャンらの１９９３年１０月２１日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，６３１（現在放棄）；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１００，５６５（現在放棄）；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１００，１２５（現在放棄）；およびチャンの１９９３年５月２０日に出願された「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／０６５，２０２（現在放棄）の一部継続出願である。
米国出願 Ｎｏ．０８／４１７，０７５は、米国出願 Ｎｏ．０８／２２２，２８７の一部継続出願である米国出願 Ｎｏ．０８／２４７，０７２の一部継続出願である。米国出願 Ｎｏ．０８／４１６，１９９、米国出願 Ｎｏ．０８／２４７，０７２および米国出願 Ｎｏ．０８／２２２，２８７は各々、以下の出願の一部継続出願である：チャンらの１９９３年１０月２１日に出願された「Ｎ−（４−ＨＡＬＯ−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，５５２、チャンらの １９９３年１０月２１日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，１５９；チャンらの１９９３年１０月２１日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＢＥＮＺＥＮＥＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，６３１；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１００，５６５；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１００，１２５；およびチャンの１９９３年５月２０日に出願された「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／０６５，２０２。
米国出願 Ｎｏ．０８／４１６，１９９は、チャンらの１９９４年５月２０日に出願された「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／２４７，０７２；チャンらの１９９４年４月５日に出願された「ＴＨＩＯＰＨＥＮＹＬ−，ＦＵＲＹＬ−ＡＮＤ ＰＹＲＲＯＬＹＬ ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／２２２，２８７；チャンらの１９９３年１０月２１日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ，Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）ＢＩＰＨＥＮＹＬＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，１５９；チャンらの１９９３年１０月２１日に出願された「Ｎ−（４−ＨＡＬＯ−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１４２，５５２；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ−（５−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１００，５６５（現在放棄）；チャンらの１９９３年７月３０日に出願された「Ｎ−（３−ＩＳＯＸＡＺＯＬＹＬ）−ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／１００，１２５（現在放棄）”；およびチャンらの１９９３年５月２０日に出願された「ＳＵＬＦＯＮＡＭＩＤＥＳ ＡＮＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＴＨＡＴ ＭＯＤＵＬＡＴＥ ＴＨＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＥＮＤＯＴＨＬＩＮ」と題する米国出願 Ｎｏ．０８／０６５，２０２（現在放棄）の一部継続出願である。
米国出願 Ｎｏｓ．０８／１４２，１５９、０８／１４２，５５９、０８／１４２，６３１は、米国出願 Ｎｏ．０８／１００，５６５、０８／１００，１２５および０８／０６５，２０２の一部継続出願であり、および米国出願Ｎｏｓ．０８／１００，５６５および０８／１００，１２５は米国出願 Ｎｏ．０８／０６５，２０２の一部継続出願である。
米国出願 Ｎｏｓ．０８／４７７，２２３、０８／４１６，１９９、０８／２４７，０７２、０８／２２２，２８７、０８／１４２，１５９、０８／１４２，５５９、０８／１４２，６３１、０８／１００，５６５、０８／１００，１２５および０８／０６５，２０２の各々の内容を全てここで参考として組み入れる。
発明の分野
本発明は、エンドセリンファミリーのペプチドの活性を調整する化合物に関する。特に、本発明は、スルホンアミドおよびスルホンアミドプロドラッグのエンドセリン作用薬および拮抗薬としての使用に関する。
本発明は、エンドセリンファミリーのペプチドの活性を調整する化合物に関する。特に、本発明は、スルホンアミドおよびスルホンアミドプロドラッグのエンドセリン作用薬および拮抗薬としての使用に関する。
発明の背景
血管内皮は、内皮誘導血管収縮性ペプチドであるエンドセリン（ＥＴ）を含む種々の血管作用性物質を放出する（例えば、バンフッテ（Ｖａｎｈｏｕｔｔｅ）らの（１９８６）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．第４８巻：３０７−３２０頁；フルフゴット（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ）およびザバドスキー（Ｚａｗａｄｓｋｉ）の（１９８０）Ｎａｔｕｒｅ第２８８巻：３７３−３７６頁を参照）。最初にブタ大動脈内皮細胞の培養上澄みにおいて認識されたエンドセリン（ヤナギサワ（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ）らの（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ第３３２巻：４１１−４１５頁を参照）は、効力のある２１アミノ酸ペプチド血管収縮剤である。それは知られている最も効力のある血管収縮薬であり、内皮、気管、腎臓および脳の細胞を含む多くの細胞型により製造される。エンドセリンは、内因性プロテアーゼにより切断されて３８（ヒト）または３９（ブタ）アミノ酸ペプチドを生成するシグナル配列を含む２０３アミノ酸前駆体プレプロエンドセリンとして合成される。ビッグエンドセリンと称されるこの中間体は、金属依存中性プロテアーゼと思われる推定上のエンドセリン転換酵素（ＥＣＥ）により生体内で変換されて成熟した生物学的に活性な形態にされる（例えば、カシワバラ（Ｋａｓｈｉｗａｂａｒａ）らの（１９８９）ＦＥＢＳ Ｌｔｔｒｓ．第２４７巻：３３７−３４０頁を参照）。開裂は生理学反応の誘発に必要である（例えば、ゲルデルン（Ｇｅｌｄｅｒｎ）らの（１９９１）Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．第４巻：３２−３５頁参照）。ブタ大動脈内皮脂肪において、３９アミノ酸中間体であるビッグエンドセリンが、Ｔｒｐ２１−Ｖａｌ２２結合において加水分解されてエンドセリン−１およびＣ−末端フラグメントが生成される。類似の開裂が、ヒト細胞において３８アミノ酸中間体から発生する。３つの異なるエンドセリンイソペプチド、すなわち効力のある血管収縮剤活性を示すエンドセリン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３が固定されている。
血管内皮は、内皮誘導血管収縮性ペプチドであるエンドセリン（ＥＴ）を含む種々の血管作用性物質を放出する（例えば、バンフッテ（Ｖａｎｈｏｕｔｔｅ）らの（１９８６）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．第４８巻：３０７−３２０頁；フルフゴット（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ）およびザバドスキー（Ｚａｗａｄｓｋｉ）の（１９８０）Ｎａｔｕｒｅ第２８８巻：３７３−３７６頁を参照）。最初にブタ大動脈内皮細胞の培養上澄みにおいて認識されたエンドセリン（ヤナギサワ（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ）らの（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ第３３２巻：４１１−４１５頁を参照）は、効力のある２１アミノ酸ペプチド血管収縮剤である。それは知られている最も効力のある血管収縮薬であり、内皮、気管、腎臓および脳の細胞を含む多くの細胞型により製造される。エンドセリンは、内因性プロテアーゼにより切断されて３８（ヒト）または３９（ブタ）アミノ酸ペプチドを生成するシグナル配列を含む２０３アミノ酸前駆体プレプロエンドセリンとして合成される。ビッグエンドセリンと称されるこの中間体は、金属依存中性プロテアーゼと思われる推定上のエンドセリン転換酵素（ＥＣＥ）により生体内で変換されて成熟した生物学的に活性な形態にされる（例えば、カシワバラ（Ｋａｓｈｉｗａｂａｒａ）らの（１９８９）ＦＥＢＳ Ｌｔｔｒｓ．第２４７巻：３３７−３４０頁を参照）。開裂は生理学反応の誘発に必要である（例えば、ゲルデルン（Ｇｅｌｄｅｒｎ）らの（１９９１）Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．第４巻：３２−３５頁参照）。ブタ大動脈内皮脂肪において、３９アミノ酸中間体であるビッグエンドセリンが、Ｔｒｐ２１−Ｖａｌ２２結合において加水分解されてエンドセリン−１およびＣ−末端フラグメントが生成される。類似の開裂が、ヒト細胞において３８アミノ酸中間体から発生する。３つの異なるエンドセリンイソペプチド、すなわち効力のある血管収縮剤活性を示すエンドセリン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３が固定されている。
３つのイソペプチド、すなわちエンドセリン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３のファミリーは３つの遺伝子のファミリーによりコード化される（イノウエ（Ｉｎｏｕｅ）らの（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ第８６巻：２８６３−２８６７頁を参照；また、サイダ（Ｓａｉｄａ）らの（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６４巻：１４６１３−１４６１６頁も参照）。３つのヒト遺伝子のヌクレオチド配列は、成熟２１アミノ酸ペプチドをコード化する領域内に高度に保存され、ペプチドのＣ−末端部分は同一である。エンドセリン−２は（Ｔｒｐ６，Ｌｅｕ７）エンドセリンー１であり、エンドセリン−３は（Ｔｈｒ２，Ｐｈｅ４，Ｔｈｒ５，Ｔｙｒ６，Ｌｙｓ７，Ｔｙｒ１４）エンドセリン−１である。すなわち、これらのペプチドはＣ−末端に高度に保存される。
培養内皮細胞からのエンドセリンの放出は、種々の化学的および物理的刺激により調整され、転写および／または翻訳の水準で制御されるようである。エンドセリン−１をコード化している遺伝子の発現は、アドレナリン、トロンビンおよびＣａ２＋イオノファを含む化学的刺激により増加する。内皮からのエンドセリンの放出および製造は、アンギオテンシンＩＩ、バソプレシン、エンドトキシン、シクロスポリンおよび他の因子により刺激され（ブルックス（Ｂｒｏｏｋｓ）らの（１９９１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第１９４巻：１１５−１１７頁を参照）、酸化窒素により阻害される。アセチルコリンおよびブラジキニンのような血管活性剤により刺激されたときに、内皮細胞は、酸化窒素および関連物質を含む短命内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）を分泌するようである（パルマー（Ｐａｌｍｅｒ）らの（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ第３２７巻：５２４−５２６頁）。エンドセリン誘発血管収縮は心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）によっても弱められる。
エンドセリンペプチドは生体外および生体内において種々の生物学的活性を示す。エンドセリンはラット生体内においておよび単離された血管平滑筋調製物において強力かつ持続的な血管収縮を引き起こし；また、灌流血管床からのエイコサノイドおよびエンドセリン誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）の放出を引き起こす。エンドセリン−１の静脈内投与ならびに血管および他の平滑筋組織への生体外付加により長続きする昇圧効果および収縮がそれぞれ得られる（例えば、ボルガー（Ｂｏｌｇｅｒ）らの（１９９１）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第６９巻：４０６−４１３頁を参照）。例えば、単離された血管ストリップにおいて、エンドセリン−１は効力があり（ＥＣ５０＝４×１０−１０Ｍ）、作用が遅いが長続きする収縮剤である。生体内において、一回の投与により血圧が約２０〜３０分で上昇する。エンドセリン誘発血管収縮は既知の神経伝達物質またはホルモン因子への拮抗薬により影響されないが、カルシウムチャンネル拮抗薬により廃止される。しかしながら、エンドセリンへの長続きする収縮反応にカルシウム流入が要求されるようであるので、カルシウムチャンネル拮抗薬の影響はカルシウム流入の阻害の結果である可能性が最も高い。
エンドセリンはレニン放出も媒介し、ＡＮＰ放出を刺激し、モルモット大動脈において陽性変力作用を誘発する。肺において、エンドセリン−１は効力のある気管支収縮薬として作用する（マギー（Ｍａｇｇｉ）らの（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１６０巻：１７９−１８２頁）。エンドセリンは腎臓血管抵抗を増加させ、腎臓血液流量を低下させ、糸球体濾過速度を低下させる。それは糸球体メサンギウム細胞のための効力のあるマイトジエンであり、そのような細胞においてホスホイノシドカスケードを誘発する（シモンソン（Ｓｉｍｏｎｓｏｎ）らの（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第８５巻：７９０−７９７頁）。
血管系、ならびに腸、心臓、肺、腎臓、脾臓、副腎および脳を含む他の組織において、エンドセリンについて特異的な高度の親和結合部位（２〜６×１０−１０Ｍの範囲の解離係数）が存在する。結合は、カテコラミン、血管作用性ペプチド、ニューロトキシンまたはカルシウムチャンネル拮抗薬により阻害されない。エンドセリンは、他の自律神経レセプターおよび電圧依存性カルシウムチャンネルとは異なるレセプターと結合および相互作用する。競合結合研究は、エンドセリンイソペプチドに対して異なる親和性を有する複数のクラスのレセプターがあることを示している。サラフォトキシン、すなわちヘビにかまれた動物において激しい冠状血管痙縮を起こすヘビＡｔｒａｃｔａｓｐｉｓ ｅｉｎｇａｄｅｎｓｉｓの毒液からの一群のペプチドトキシンは、エンドセリン−１に構造的および機能的類似性を有しており、同じ心臓膜レセプターに競合的に結合する（クロング（Ｋｌｏｏｎｇ）らの（１９８９）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第１０巻：２１２−２１４頁）。
ＥＴＡおよびＥＴＢ’と表される２つの異なるエンドセリンレセプターが確認され、各レセプターをコード化するＤＮＡクローンが単離された（アライ（Ａｒａｉ）らの（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ 第３４８巻：７３０−７３２頁；サクライ（Ｓａｋｕｒａｉ）らの（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ 第３４８巻：７３２−７３５頁）。クローニングされたＤＮＡによりコード化されるタンパクのアミノ酸配列を基づくと、各レセプターは７の膜スパンニングドメインを有し、Ｇ−タンパク結合膜タンパクに構造的に類似しているようである。両方のレセプターをコード化するメッセンジャーＲＮＡが、心臓、肺、腎臓および脳を含む種々の組織において検出された。レセプターサブタイプの分布は組織特異的である（マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）らの（１９８９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１６２巻：１３０−１３７頁）。ＥＴＡレセプターは、エンドセリン−１に選択的であるらしく、心臓血管組織において優勢であった。ＥＴＢレセプターは、中枢神経系および腎臓を含む非心臓血管組織において優勢であり、３つのエンドセリンイソペプチドと相互反応する（サクライ（Ｓａｋｕｒａｉ）（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ 第３４８巻：７３２−７３４頁）。さらに、血管平滑筋に現れるＥＴＡレセプターは、血管収縮に関係し、および心臓血管、腎臓および中枢神経系疾患に関係していた；また、ＥＴＢレセプターは血管内皮の上に位置し、血管拡張に関係しており（タカヤナギ（Ｔａｋａｙａｎａｇｉ）らの（１９９１）ＦＥＢＳ Ｌｔｔｒｓ．第２８２巻：１０３−１０６頁）、および気管支収縮疾患に関係していた。
レセプター型の分布および各レセプター型についての各イソペプチドの異なる親和性故に、エンドセリンイソペプチドの活性は異なる組織において変わる。例えば、エンドセリン−１は、１２５Ｉ−標識エンドセリン−１がエンドセリン−３より４０〜７００倍の効力で心臓血管組織において結合するのを阻害する。腎臓、副腎および小脳のような非心臓結果組織において結合している１２５Ｉ−標識エンドセリン−１は、エンドセリン−１およびエンドセリン−３により同じ程度に阻害され、そのことはＥＴＡレセプターが心臓血管組織において優勢であり、ＥＴＢレセプターが非心臓血管組織において優勢であることを示している。
エンドセリン血漿水準は、ある疾患状態において上昇する（例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ ９４／２７９７９，および米国出願 Ｎｏ．５，３８２，５６９を参照：いずれもここで参照のために組み入れる。）。ラジオイムノアッセイにより測定される健康個体におけるエンドセリン−１血漿水準は、約０．２６〜５ｐｇ／ｍｌ。エンドセリン−１およびその前駆体、すなわちビッグエンドセリンの血液水準は、ショック、心筋梗塞、血管痙縮狭心症、腎不全および種々の結合組織疾患において上昇する。血液透析もしくは腎臓移植を受けている患者または心臓性ショック、心筋梗塞または肺高血圧を煩っている患者は３５ｐｇ／ｍｌの高さの水準が観察された（スチュワート（Ｓｔｅｗａｒｔ）らの（１９９１）Ａｎｎａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄ．第１１４巻：４６４−４６９頁を参照）。エンドセリンは全身的というよりも局所的制御因子であるようなので、おそらく、内皮／平滑筋界面におけるエンドセリンの水準は循環水準よりもかなり高いようである。
エンドセリンの上昇した水準は、虚血性心臓病を患っている患者からも測定された（ヤスダ（Ｙａｓｕｄａ）らの（１９９０）Ａｍｅｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．第１１９巻：８０１−８０６頁、レイ（Ｒａｙ）らの（１９９２）Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．第６７巻：３８３−３８６頁）。循環および組織のエンドセリン免疫反応性は、前進性アテローム硬化症の患者において２倍以上増加している（レルマン（Ｌｅｒｍａｎ）らの（１９９１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３２５巻：９９７−１００１頁）。増加したエンドセリン免疫反応性はバーガー病（カンノ（Ｋａｎｎｏ）らの（１９９０）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．第２６４巻：２８６８頁）およびレイノー症候群（ザモラ（Ｚａｍｏｒａ）らの（１９９０）Ｌａｎｃｅｔ、第３３６号：１１４４−１１４７頁）にも関連している。増加した循環系エンドセリン水準が、経皮経管冠状動脈形成（ＰＴＣＡ）を施術した患者達（タハラ（Ｔａｈａｒａ）らの（１９９１）Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．第４０巻：１２３５−１２３７頁；サンジャイ（Ｓａｎｊａｙ）らの（１９９１）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ 第８４巻（補遺４巻）：７２６頁）、および肺高血圧症の個体（ミヤウチ（Ｍｉｙａｕｃｈｉ）らの（１９９２）Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第５８巻：２７９頁；スチュアート（Ｓｔｅｗａｒｔ）らの（１９９１）Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第１１４巻：４６４−４６９頁）において観察された。すなわち、増加したエンドセリン水準と多くの病状との間の関係を支持する臨床によるヒトのデータがある。
エンドセリン作用薬および拮抗薬
エンドセリンは、ある種の病状に関連しており、多くの生理学的効果に関連しているので、エンドセリン−レセプター相互作用および血管収縮活性のようなエンドセリン関連活性を妨害するまたは増加することのできる化合物に興味が持たれている。エンドセリン拮抗活性を示す化合物が同定されている。例えば、ＢＥ−１８２５７Ｂと表されるＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｍｉｓａｋｉｅｎｓｉｓの発酵生成物がＥＴＡレセプター拮抗薬として認識されている。ＢＥ−１８２５７Ｂは、環式ペンタペプチドであるシクロ（Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）であり、それは１２５Ｉ−標識エンドセリン−１が濃度依存的に心臓血管組織中に結合（ＩＣ５０大動脈平滑筋中に１．４μＭ、心室膜中に０．８μＭおよび培養心室平滑筋細胞中に０．５μＭ）するのを阻害するが、ＥＴＢが１００μＭまでの濃度で優勢に存在する組織中のレセプターへの結合は阻害できない。シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３）のようなＢＥ−１８２５７Ｂと関連する環式ペンタペプチドが合成され、ＥＴＡレセプター拮抗薬として活性を発現することが示された（米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；またＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ）（１９９１年１０月７日）を参照）。エンドセリン−１のエンドセリン特異的レセプターへの結合のこれらの環式ペプチドによる阻害を測定する研究は、これらの環式ペプチドが選択的にＥＴＡレセプターに結合することを示している。他のペプチドおよび非ペプチドＥＴＡレセプター拮抗薬が確認されている（例えば、５，３５２，８００、５，３３４，５９８、５，３５２，６５９、５，２４８，８０７、５，２４０，９１０、５，１９８，５４８、５，１８７，１９５、５，０８２，８３８を参照）。これらは、他の環式ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、ある種のアントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、ある種のＮ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼンスルホンアミドおよびある種のナフタレンスルホンアミドを含む（ナカジマ（Ｎａｋａｊｉｍａ）らの（１９９１）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４４巻：１３４８−１３５６頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：７４−８頁；イシワカ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）らの（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３５巻：２１３９−２１４２頁；米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１ ０５６９１９３；ＥＰ Ａ１ ０５５８２５８；ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ）（１９９１年１０月７日）；カナダ特許出願 ２，０６７，２８８；カナダ特許出願 ２，０７１，１９３；米国特許 Ｎｏ．５，２０８，２４３；米国特許 Ｎｏ．５，２７０，３１３；米国特許 Ｎｏ．５，４６４，８５３（チャン（Ｃｈａｎ）ら）；コジー（Ｃｏｄｙ）らの（１９９３）Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．第３巻：１５４−１６２頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：１０４１−１０４６頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：１０２９−１０４０頁；フジモト（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）らの（１９９２）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．第３０５巻：４１−４４頁；オシャシ（Ｏｓｈａｓｈｉ）らの（１００２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：１６８４−１６８５頁；ＥＰ Ａ１ ０ ４９６ ４５２；クロゼル（Ｃｌｏｚｅｌ）らの（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ第３６５巻：７５９−７６１頁；国際特許出願 ＷＯ９３／０８７９９；ニシキベ（Ｎｉｓｈｉｋｉｂｅ）らの（１９９３）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．第５２巻：７１７−７２４頁；およびベニグニ（Ｂｅｎｉｇｎｉ）らの（１９９３）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．第４４巻：４４０−４４４頁）。通常、確認された化合物は、生体外アッセイにおいてＥＴＡ拮抗薬として約５０〜１００μＭ以下のオーダーの濃度で活性を有する。多くのそのような化合物が、生体内動物モデルにおいても活性を有することが示された。選択的ＥＴＢ拮抗薬はほとんど確認されていない。
エンドセリンは、ある種の病状に関連しており、多くの生理学的効果に関連しているので、エンドセリン−レセプター相互作用および血管収縮活性のようなエンドセリン関連活性を妨害するまたは増加することのできる化合物に興味が持たれている。エンドセリン拮抗活性を示す化合物が同定されている。例えば、ＢＥ−１８２５７Ｂと表されるＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｍｉｓａｋｉｅｎｓｉｓの発酵生成物がＥＴＡレセプター拮抗薬として認識されている。ＢＥ−１８２５７Ｂは、環式ペンタペプチドであるシクロ（Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）であり、それは１２５Ｉ−標識エンドセリン−１が濃度依存的に心臓血管組織中に結合（ＩＣ５０大動脈平滑筋中に１．４μＭ、心室膜中に０．８μＭおよび培養心室平滑筋細胞中に０．５μＭ）するのを阻害するが、ＥＴＢが１００μＭまでの濃度で優勢に存在する組織中のレセプターへの結合は阻害できない。シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３）のようなＢＥ−１８２５７Ｂと関連する環式ペンタペプチドが合成され、ＥＴＡレセプター拮抗薬として活性を発現することが示された（米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；またＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ）（１９９１年１０月７日）を参照）。エンドセリン−１のエンドセリン特異的レセプターへの結合のこれらの環式ペプチドによる阻害を測定する研究は、これらの環式ペプチドが選択的にＥＴＡレセプターに結合することを示している。他のペプチドおよび非ペプチドＥＴＡレセプター拮抗薬が確認されている（例えば、５，３５２，８００、５，３３４，５９８、５，３５２，６５９、５，２４８，８０７、５，２４０，９１０、５，１９８，５４８、５，１８７，１９５、５，０８２，８３８を参照）。これらは、他の環式ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、ある種のアントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、ある種のＮ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼンスルホンアミドおよびある種のナフタレンスルホンアミドを含む（ナカジマ（Ｎａｋａｊｉｍａ）らの（１９９１）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４４巻：１３４８−１３５６頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：７４−８頁；イシワカ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）らの（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３５巻：２１３９−２１４２頁；米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１ ０５６９１９３；ＥＰ Ａ１ ０５５８２５８；ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ）（１９９１年１０月７日）；カナダ特許出願 ２，０６７，２８８；カナダ特許出願 ２，０７１，１９３；米国特許 Ｎｏ．５，２０８，２４３；米国特許 Ｎｏ．５，２７０，３１３；米国特許 Ｎｏ．５，４６４，８５３（チャン（Ｃｈａｎ）ら）；コジー（Ｃｏｄｙ）らの（１９９３）Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．第３巻：１５４−１６２頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：１０４１−１０４６頁；ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）らの（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：１０２９−１０４０頁；フジモト（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）らの（１９９２）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．第３０５巻：４１−４４頁；オシャシ（Ｏｓｈａｓｈｉ）らの（１００２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．第４５巻：１６８４−１６８５頁；ＥＰ Ａ１ ０ ４９６ ４５２；クロゼル（Ｃｌｏｚｅｌ）らの（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ第３６５巻：７５９−７６１頁；国際特許出願 ＷＯ９３／０８７９９；ニシキベ（Ｎｉｓｈｉｋｉｂｅ）らの（１９９３）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．第５２巻：７１７−７２４頁；およびベニグニ（Ｂｅｎｉｇｎｉ）らの（１９９３）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．第４４巻：４４０−４４４頁）。通常、確認された化合物は、生体外アッセイにおいてＥＴＡ拮抗薬として約５０〜１００μＭ以下のオーダーの濃度で活性を有する。多くのそのような化合物が、生体内動物モデルにおいても活性を有することが示された。選択的ＥＴＢ拮抗薬はほとんど確認されていない。
治療薬としてのエンドセリン拮抗薬および作用薬
エンドセリン拮抗薬または作用薬活性を検定する標準的生体外アッセイにおいて約１０−４以下のＩＣ５０またはＥＣ５０濃度において活性を示す化合物が薬理学的有用性を有することが確認された（例えば、米国出願 Ｎｏｓ．５，３５２，８００、５，３３４，５９８、５，３５２，６５９、５，２４８，８０７、５，２４０、９１０、５，１９８，５４８、５，１８７，１９５、５，０８２，８３８を参照）。この活性によって、そのような化合物は、高血圧、例えば末梢循環不全、心臓病、例えば狭心症、心筋症、動脈硬化、心筋梗塞、肺高血圧症、血管痙縮、血管再狭窄、レイノー病、大脳発作、例えば大脳動脈痙縮、大脳虚血、クモ膜下出血後の遅延期大脳痙縮、喘息、気管支収縮、腎不全、特別虚血後腎不全、シクロスポリン腎毒、例えば急性腎不全、大腸炎、ならびに他の炎症性病、エンドセリンにより引き起こされるまたは関係する内毒素性ショック、およびエンドセリンが関係する他の病気の治療に有用であると考えられる。
エンドセリン拮抗薬または作用薬活性を検定する標準的生体外アッセイにおいて約１０−４以下のＩＣ５０またはＥＣ５０濃度において活性を示す化合物が薬理学的有用性を有することが確認された（例えば、米国出願 Ｎｏｓ．５，３５２，８００、５，３３４，５９８、５，３５２，６５９、５，２４８，８０７、５，２４０、９１０、５，１９８，５４８、５，１８７，１９５、５，０８２，８３８を参照）。この活性によって、そのような化合物は、高血圧、例えば末梢循環不全、心臓病、例えば狭心症、心筋症、動脈硬化、心筋梗塞、肺高血圧症、血管痙縮、血管再狭窄、レイノー病、大脳発作、例えば大脳動脈痙縮、大脳虚血、クモ膜下出血後の遅延期大脳痙縮、喘息、気管支収縮、腎不全、特別虚血後腎不全、シクロスポリン腎毒、例えば急性腎不全、大腸炎、ならびに他の炎症性病、エンドセリンにより引き起こされるまたは関係する内毒素性ショック、およびエンドセリンが関係する他の病気の治療に有用であると考えられる。
エンドセリンの多くの生理学的効果およびその特定の病気との関係を考慮すると、エンドセリンはこれらの病態生理学的症状に重要な役割を果たすと考えられている（例えば、サイトー（Ｓａｉｔｏ）らの（１９９０）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ 第１５巻：７３４−７３８頁；トミタ（Ｔｏｍｉｔａ）らの（１９８９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３２１巻：１１２７頁；クリハラ（Ｋｕｒｉｈａｒａ）らの（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１３巻（補遺５巻）：Ｓ１３−Ｓ１７；Ｄｏｈｅｒｔｙ（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３５巻：１４９３−１５０８頁；モーレル（Ｍｏｒｅｌ）らの（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１６７巻：４２７−４２８頁）。エンドセリンペプチドファミリーの機能および構造のより詳細な知識により、そのような症状の治療および進行を洞察することができる。
エンドセリン媒介または関連疾患をさらに理解することを補助するため、および上記疾患の治療法を開発するために、エンドセリン活性を調整または変化させる化合物を同定する必要がある。特異的拮抗薬または作用薬として作用するようなエンドセリン活性を調整する化合物の同定は、エンドセリンの機能を解明する助けとなり得るのみならず、治療的に有用な化合物を生成し得る。特に、エンドセリンペプチドとＥＴＡまたはＥＴＢレセプターとの相互作用を特異的に妨害する化合物は、エンドセリンペプチドの必須の特性を同定するのに有用であるはずであり、治療薬の設計の補助となるはずであり、および病気特異性治療薬として有用となり得る。
従って、本発明の目的は、１以上のエンドセリンイソペプチドの生物学的活性を調整する性能を有する化合物を提供することにある。本発明のもう一つの目的は、特異的エンドセリン拮抗薬としての用途を有する化合物を提供することにある。エンドセリンペプチドとＥＴＡまたはＥＴＢレセプターとの相互作用に特異的に相互作用するまたは阻害する化合物を使用することも本発明の目的である。そのような化合物は、エンドセリン媒介病気および疾患の治療ための、およびまた、エンドセリンレセプターサブタイプの同定のための治療薬として有用であるはずである。
発明の概要
エンドセリンペプチドとＥＴＡおよび／またはＥＴＢレセプターとの相互作用を調整するためのスルホンアミドおよび方法が提供される。特に、エンドセリンペプチドのＥＴＡまたはＥＴＢレセプターへの結合を阻害するスルホンアミドおよび方法が提供される。これらの方法は、レセプターをエンドセリンペプチドに接触させる前、同時またはそれに続いてレセプターを１以上のスルホンアミドと接触させることにより行われる。スルホンアミドは、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミドおよびチオフェンスルホンアミドのような置換されたまたは置換されていない単環式または多環式芳香族またはヘテロ芳香族スルホンアミドである。特に好ましいスルホンアミドはＮ−イソオキサゾリルスルホンアミドである。そのようなスルホンアミドの内でさらに特に好ましいものは、Ａｒ２が、単一の環、複数の環または縮合環、典型的には２または３の環および環中に１または２のヘテロ原子を含むヘテロ環であるものである。
エンドセリンペプチドとＥＴＡおよび／またはＥＴＢレセプターとの相互作用を調整するためのスルホンアミドおよび方法が提供される。特に、エンドセリンペプチドのＥＴＡまたはＥＴＢレセプターへの結合を阻害するスルホンアミドおよび方法が提供される。これらの方法は、レセプターをエンドセリンペプチドに接触させる前、同時またはそれに続いてレセプターを１以上のスルホンアミドと接触させることにより行われる。スルホンアミドは、ベンゼンスルホンアミド、ナフタレンスルホンアミドおよびチオフェンスルホンアミドのような置換されたまたは置換されていない単環式または多環式芳香族またはヘテロ芳香族スルホンアミドである。特に好ましいスルホンアミドはＮ−イソオキサゾリルスルホンアミドである。そのようなスルホンアミドの内でさらに特に好ましいものは、Ａｒ２が、単一の環、複数の環または縮合環、典型的には２または３の環および環中に１または２のヘテロ原子を含むヘテロ環であるものである。
スルホンアミドは下記式Ｉ：
で示される。特に、Ａｒ１は、アルキルまたは５もしくは６員の置換されているまたは置換されていない芳香族あるいはヘテロ芳香族環、特に３−または５−イソオキサゾリルおよびピリダジニルであり、また２−チアゾリルを含むチアゾリル、２−ピリミジニルを含むピリミジニルまたはアリールオキシ置換ベンゼン基を含む置換ベンゼン基も含まれ、あるいは２環式または３環式炭素環またはヘテロ環である。
ある態様において、Ａｒ１は、
ここに詳細に記載の態様において、Ａｒ１はイソオキサゾールであり、化合物は式下記ＩＩ：
（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、置換または非置換ウレイドから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は１〜約１４の炭素原子を含み、直鎖または分岐鎖あるいは環式であり、前記アリール部分は約４〜約１６の炭素を含むが、但しＲ２はハライドまたはプソイドハライドでない；または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは３〜６）を形成；または
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって１，３−ブタジエニルを形成し、
但し、前述のように、イソオキサゾールが４−ハロ−イソオキサゾール、４−高級アルキル（Ｃ８〜Ｃ１５）イソオキサゾールでなければＡｒ１がＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である場合にＡｒ２はフェニルまたはナフチルでなく、または化合物が、スルホンアミド結合フェニル基上の２もしくは６位において置換されていない４−ビフェニルスルホンアミドである。）
で表される。
ここで、好ましい態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、プソイドハライドまたはＨから選択され、但し、Ｒ２はハライドでない：
Ａｒ２は、前記条件下に、得られるスルホンアミドが、エンドセリンペプチドがエンドセリンレセプターに結合するのを、約１００μＭより低い濃度で、スルホンアミドの不存在下での結合と比較して５０％阻害するような任意の基である。特に、Ａｒ２は、ナフチル、フェニル、ビフェニル、キノリル、スチリル、チエニル、フリル、イソキノリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリジニル、チオナフチル、インドリル、アルキルおよびアルケニルを含む群から選択される置換されたまたは置換されていない基であるが、これらに限定されない。スルホンアミド基を含む置換基のために示される位置は変化し得ることがわかる。すなわち、例えば、ここでの化合物は、チオフェン−３−スルホンアミドおよびチオフェン−２−スルホンアミドを含む群を包含する。
Ａｒ２は、前記条件下に、得られるスルホンアミドが、エンドセリンペプチドがエンドセリンレセプターに結合するのを、約１００μＭより低い濃度で、スルホンアミドの不存在下での結合と比較して５０％阻害するような任意の基である。特に、Ａｒ２は、ナフチル、フェニル、ビフェニル、キノリル、スチリル、チエニル、フリル、イソキノリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピリジニル、チオナフチル、インドリル、アルキルおよびアルケニルを含む群から選択される置換されたまたは置換されていない基であるが、これらに限定されない。スルホンアミド基を含む置換基のために示される位置は変化し得ることがわかる。すなわち、例えば、ここでの化合物は、チオフェン−３−スルホンアミドおよびチオフェン−２−スルホンアミドを含む群を包含する。
ここに詳細に記載された態様において、Ａｒ２は４−ビフェニル、または単環式ヘテロ環、特に５−員環、または環内に、Ｓ、ＯおよびＮＲ４２から選択されるヘテロ原子を１以上、特に１個含む縮合２環式または３環式ヘテロ環であり、ここでＲ４２は、約３０まで、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｎＲ１５（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルであり；Ｒ４２およびＲ１５は非置換であるか又はＺから各々独立に選択される１つ以上の置換基により置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６である）；Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；独立してＲ４２およびＺから選択されるＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＳ（Ｏ）ｎＲ１７（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ４２、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６の各々はＺについて記述された任意の基でさらに置換されてよい。
ここで好ましい態様において、Ｒ４２は、フェニルまたはアルキルフェニルのようなアリール、水素あるいは低級アルキルである。
すなわち、ここで提供される化合物において、Ａｒ２は、チエニル、フリルおよびピロリル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、およびインドリル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）および４−ビフェニルを包含し、Ａｒ１は、好ましくはＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。スルホンアミドはＮ−イソオキサゾリルスルホンアミドであり、それら化合物は下記式ＩＩＩ：
ここで詳細に記載した態様において、Ａｒ２はチエニル、フリル、ピロリル、またはベンゾ［ｂ］チエニルのようなベンゾ［ｂ］誘導体を含むチエニル、フリルまたはピロリル基の下記のような誘導体または類似体である基であり、Ａｒ１はＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。Ａｒ２は、下記式ＩＶで示される：
（ｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素または約５０まで、一般的には約３０まで、より一般的には２０以下の炭素原子を含み、各々独立して以下の物質から選択される：水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ここでｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１９Ｒ１８；ここでＲ１９は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０およびＳ（Ｏ）ｎＲ１６（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ１８およびＲ２０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択され；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について記載された基はいずれも非置換であるか又はＺについて記載された任意の置換基で置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ２２Ｒ２１、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ２１、Ｒ２２ＮＣＯＲ２１およびＣＯＮＲ２２Ｒ２１である）；Ｒ２２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３およびＳ（Ｏ）ｎＲ２３（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ２１およびＲ２３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択されるが、但し、Ｒ８がＮＲ１８Ｒ１９、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１９Ｒ１８ＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８または（ＣＨ２）ｒＲ１８でありＲ１８が５〜６員のアリール基である場合、アリール基は少なくとも２の置換基を有し、好ましくは１つの置換基をチエニル、フリルまたはピロリルへの結合に対して２位の位置に有し；
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の任意の２つと各々が結合している炭素が、各々独立してＺから選択される１以上の置換基により置換されている約３〜約１６員、好ましくは３〜約１０員、より好ましくは５〜７員を含む飽和または不飽和のアリール、芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環またはヘテロ環を形成し；他のＲ８、Ｒ９およびＲ１０が（ｉ）におけるように選択され；ヘテロ原子がＮＲ１１、ＯまたはＳであるが、但し、Ａｒ２は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない。
ここに提供された態様において、各列挙された置換基のアルキル、アルキニルおよびアルケニル部分は直鎖または分岐鎖の非環式または環式であり、好ましくは約１〜約１０の炭素；より好ましい態様において１〜６の炭素を有する。アリール、脂環式環、芳香族環およびヘテロ環式基は３〜１６、通常３〜７、より多くの場合５〜７の員を環内に有することができ、単環または縮合環であり得る。環の寸法および炭素鎖長は、得られる化合物が、エンドセリンペプチドがエンドセリンレセプターに結合するのを、約１００μＭより低い濃度で、スルホンアミドの不存在下での結合と比較して５０％阻害するように、得られる分子が結合しエンドセリン拮抗薬または作用薬としての活性を保持するまでの量で選択される。
ここでの有益な好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０は水素、ハライドまたはメチルであり、より好ましくは水素またはハライドであり、Ｒ８はＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８から選択されるが、但し、Ｒ８がＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８または（ＣＨ２）ｒＲ１８でありおよびＲ１８がフェニルである場合、フェニル基は少なくとも２つの位置で置換され、好ましくはこれらの位置のうち少なくとも一方はオルトである。
好ましい態様において、Ｒ１８はアリールまたはヘテロアリール、好ましくは環内に５または６員を含むもの、より好ましくはフェニルまたはピリミジニル、最も好ましくはフェニルである。
ここで最も好ましい化合物において、Ｒ１８はフェニルで１以上の位置において置換されており、最も好ましくは少なくとも１つの位置がオルト位であり、Ｒ９およびＲ１０は各々、水素、ハライドまたは低級アルキルであって、好ましくは水素であり、Ｒ８はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１８、（ＣＨ２）Ｒ１８であるが、但し、Ｒ８がＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８である場合、フェニル基は少なくとも２つの置換基を有さなくてはならず、好ましくは置換基の１つがオルト位置にある。
他の好ましい態様において、Ａｒ２は、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）であるが、但し、ベンゼン環は置換されていて、置換基は５ハロ、３−低級アルキル以外のものである。ベンゼン環上の好ましい置換基は、限定されないが、アルキレンジオキシ、特にメチレンジオキシ、好ましくは３，４−メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アリール、特にフェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジル、アルコキシ、特に低級アルコキシ、例えばメトキシおよびエトキシ、ハライド、およびアルキル、好ましくは低級アルキルから選択される１以上のものである。
ここでの好ましい化合物において、Ｒ２は好ましくは、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキルまたはＨから選択され；Ｒ１はハライドまたは低級アルキルであり、より好ましくはＲ１はブロミドもしくはクロライド、メチルまたはエチルである。ここに提供される、生体外結合アッセイにより検証される最も活性な化合物において、Ｒ１はブロミドもしくはクロライドである。生体内での使用のためには、Ｒ１は好ましくはクロライドである。
ここに記載の化合物のうち、約１０μＭより低い濃度においてエンドセリン媒介活性を約５０％阻害または増加させるものが好ましい。より好ましいものは、約１μＭより低い濃度、より好ましくは約０．１μＭより低い濃度、さらに好ましくは約０．０１μＭより低い濃度、最も好ましくは約０．００１μＭより低い濃度においてエンドセリン媒介活性を約５０％阻害または増加させるものである。後述するように、生体外アッセイにおいて決められるＩＣ５０濃度はインキュベーション温度の非線形関数である。ここで記載される好ましい値は、４℃で行われるアッセイに適用される。アッセイを２４℃で行った場合、やや高い（表１参照）ＩＣ５０濃度が観察される。従って、好ましいＩＣ５０濃度は約１０倍高い。
ここで提供される方法において用いられる最も好ましい化合物は、ＥＴＡ選択的である、すなわちＥＴＢレセプターと相互作用するよりも実質的に低い（ＩＣ５０において少なくとも約１０倍低い、好ましくは１００倍低い）濃度でＥＴＡレセプターと相互作用する化合物である。特に、約１０μＭより低い、好ましくは１μＭより低い、より好ましくは０．１μＭより低いＩＣ５０でＥＴＡと相互作用するが、約１０μＭより高いＩＣ５０でＥＴＢと相互作用する化合物、または約１０μＭより低い、好ましくは１μＭより低い、より好ましくは０．１μＭより低いＩＣ５０でＥＴＢと相互作用するが、約１０μＭより高いＩＣ５０でＥＴＡと相互作用する化合物が好ましい。
好ましい化合物は、ＥＴＢレセプター選択的である化合物または約１μＭより低いＩＣ５０でＥＴＢに結合する化合物も含む。ＥＴＢ選択的化合物は、ＥＴＡレセプターと相互作用する濃度より少なくとも約１０倍低いＩＣ５０濃度でＥＴＢと相互作用する。これらの化合物において、Ｒ２はアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライドまたはＨから選択され；Ｒ１はハライドまたは低級アルキルであり、好ましい態様において、Ｒ１はブロミドまたはクロライド、好ましくはクロライドであり；Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、あるいはハライドから選択され、５位における置換基（例えば式ＩＩＩおよびＩＶを参照）であるＲ８はアリールまたはヘテロ環、特にフェニルおよびイソオキサゾリルであり、それは、好ましくは低級アルキルまたはハライドであるＺで置換されているかまたは置換されていない。
ここに提供された化合物、薬学的に許容される塩またはその酸の１種以上を有効濃度で含む適当な経路および手段により投与するために調製された薬剤組成物であって、高血圧、発作、喘息、ショック、眼性高血圧、緑内障、腎不全、不適当な網膜灌流および、エンドセリンペプチドによりある程度媒介された状態又は血管収縮が関与する状態または症状がエンドセリン拮抗薬もしくは作用薬の投与により改良され得る他の症状の治療のために有効量を放出する組成物も提供される。特に好ましい組成物は、高血圧または腎不全の治療のために有効量を放出するものである。有効量および濃度は、任意の病気の任意の症状を回復するのに有効なものである。
エンドセリンペプチドのエンドセリンレセプターへの結合を阻害する方法が提供される。これらの方法は、レセプターをエンドセリンペプチドに接触させると同時、その前またはその後に、レセプターをここに提供される化合物の１種以上に接触させることにより実施される。
限定されないが高血圧、喘息、ショック、眼性高血圧、緑内障、不適当な網膜灌流および、エンドセリンペプチドによりある方法で媒介される他の症状を含むエンドセリン媒介疾患の治療のため、または、血管収縮に関与する疾患もしくはエンドセリン拮抗薬または作用薬の投与により回復される疾患の治療のための方法が提供される。
特に、スルホンアミド、プロドラッグまたはスルホンアミドの他の適当な誘導体の有効量を投与することによりエンドセリン媒介疾患を治療する方法が提供される。特に、薬学的に許容されるキャリア中のここに提供された化合物の１種以上の有効量を投与することにより、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺高血圧、エリスロポイエチン介在高血圧、喘息、気管支収縮を含む呼吸疾患および炎症性疾患、眼疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素性ショック、月経異常、産科疾患、傷、アナフィラキシーショック、出血性ショックを含むエンドセリン媒介疾患、およびエンドセリン媒介生理学的反応が示される他の病気を治療するための方法が提供される。好ましい治療方法は、高血圧及び腎不全の治療方法である。
より好ましい治療方法は、組成物が、約１０μＭより低い、好ましくは約５μＭより低い、より好ましくは約１μＭより低い、さらにより好ましくは約０．１μＭより低い、最も好ましくは約０．０５μＭより低いＩＣ５０でエンドセリン−１とＥＴＡレセプターの相互作用を阻害する少なくとも１種の化合物を含むものである。他の好ましい方法は、組成物がＥＴＡ選択性の１種以上の化合物またはＥＴＢ選択性の１種以上の化合物を含むものである。化合物がＥＴＡ選択性である方法は、高血圧のような疾患の治療のためであり、化合物がＥＴＢ選択性である方法は、気管支拡張を必要とする喘息のような疾患の治療のためである。
方法の実施において、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、喘息を含む呼吸疾患、炎症性疾患、眼疾患、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤媒介腎血管収縮、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素性ショック、アナフィラキシーショック、出血性ショック、肺高血圧、およびエンドセリン媒介生理学的反応が示される他の病気のために経口、静脈内、局所投与するために調製された化合物の治療的有効濃度を含む組成物の有効量を、１以上のこれらの疾患の症状を示す個体に投与する。その量は、１種以上の疾患の症状を回復または除去するのに有効である。
エンドセリンレセプターサブタイプの同定および単離の方法も提供される。特に、開示された化合物を用いてエンドセリンレセプターを検出、区別および単離する方法が提供される。特に、ここに提供された化合物を用いてエンドセリンレセプターを検出、区別および単離する方法が提供される。
さらに、特定のエンドセリンレセプターサブタイプへの選択的親和性に基づいて特定の病気を治療するのに使用するのに適当な化合物を同定する方法も提供される。
包装材料、その包装材料内の、エンドセリン媒介疾患の症状を回復するため、エンドセリンの効果を拮抗するため、または約１０μＭより低いＩＣ５０でのエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を阻害するために有効なここに提供された化合物、およびその化合物または塩が、エンドセリンの効果を拮抗するため、エンドセリン媒介疾患を治療するため、またはエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を阻害するために使用されることを示すラベルを含んでなる製造製品が提供される。
また、ＥＴＢ活性を有する置換ビフェニルスルホンアミドもここに提供される。
好ましい態様の詳細な記載
定義
別途定義されない限り、ここで用いられる全ての技術的および科学的用語は本発明の属する分野の当業者により一般的に利用されるものと同じ意味を有する。ここで言及する全ての特許および刊行物を参考として組み入れる。
定義
別途定義されない限り、ここで用いられる全ての技術的および科学的用語は本発明の属する分野の当業者により一般的に利用されるものと同じ意味を有する。ここで言及する全ての特許および刊行物を参考として組み入れる。
ここで用いられるエンドセリン（ＥＴ）ペプチドは、実質的にエンドセリン−１、エンドセリン−２またはエンドセリン−３のアミノ酸配列を有し、効力のある内因性血管収縮ペプチドとして作用するペプチドを含む。
ここで用いられるエンドセリン媒介症状は、異常エンドセリン活性により引き起こされる症状またはエンドセリン活性を示す化合物が治療的用途を有する症状である。そのような病気は、限定されないが、高血圧、心臓血管疾患、喘息、炎症性疾患、眼疾患、月経異常、産科疾患、胃腸疾患、腎不全、肺高血圧、内毒素性ショック、アナフィラキシーショックまたは出血性ショックを含む。エンドセリン媒介症状は、エンドセリン水準を高める免疫抑制剤およびエリスロポイエチンのような薬剤を用いる治療から生じる症状も含む。
ここで用いられる特定の病気の治療のための化合物の有効量は、病気にかかわる症状を回復させる、またはある程度低減するのに充分な量である。そのような量は、単一投与用量として投与してよい、または効果的にする方式に従って投与してよい。その量は、病気を治療し得るが、典型的には病気の症状を回復するために投与される。典型的には、所望の症状の回復を達成するために繰り返し投与が必要とされる。
ここで用いられるエンドセリン作用薬は、エンドセリンペプチドに関連するまたは保持される生物学的活性を強化または示す化合物である。
ここで用いられるエンドセリン拮抗薬は、エンドセリン刺激血管収縮および痙縮ならびに他のエンドセリン媒介生理学的反応を阻害する薬剤または抗体のような化合物である。拮抗薬は、エンドセリンとエンドセリン特異性レセプターとの相互反応を干渉することにより、または血管収縮のようなエンドセリンイソペプチドの対生物活性または生理学的反応を干渉することにより作用し得る。すなわち、ここで用いられるエンドセリン拮抗薬は、当業者に知られているアッセイにより検定されるように、エンドセリン刺激血管収縮または他の反応を干渉する、またはＥＴＡレセプターのようなエンドセリン特異的レセプターとエンドセリンの相互反応を干渉する。
効力のある作用薬および拮抗薬の有効性は、当業者に知られている方法を用いて検定することができる。例えば、エンドセリン作用薬活性を、単離されたラット胸大動脈または門脈環セグメントの血管収縮を刺激する性能により同定し得る（ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８９）「Ｔｉｓｓｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１６５巻：２２３〜２３０頁）。エンドセリン拮抗薬活性は、エンドセリン誘発血管収縮を干渉する性能により検定することができる。アッセイの例を実施例に提示する。前述したように、ＥＴレセプターを有する細胞を用いて試験化合物を４℃でインキュベートするアッセイについて好ましいＩＣ５０濃度範囲が示されている。インキュベーション工程をあまり好ましくない２４℃で行うアッセイについて示されたデータを同定する。比較のために、これらの濃度は４℃で決定された濃度よりやや高いことが理解される。
ここで用いられるエンドセリンの生物学的活性または対生物活性は、生体内でエンドセリンにより誘発、増加または影響される任意の活性を含む。それは、特定のレセプターに結合するまたは、血管収縮のような機能的反応を誘発する性能も含む。それは、ここに例示されるような生体内アッセイまたは生体外アッセイにより検定され得る。関連する活性は、限定されないが、血管収縮、血管弛緩および気管支拡張を含む。例えば、ＥＴＢレセプターは血管内皮細胞中に発現されるようであり、血管拡張および他のそのような反応を媒介することができ、一方、エンドセリン−１特異的であるＥＴＡレセプターは平滑筋上に生じ、血管収縮に関連する。そのような活性を測定または検出するための当業者に知られているアッセイを用いて、そのような活性を検定することができる（例えば、スポークス（Ｓｐｏｋｅｓ）らの（１９８９）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１３巻（補遺５巻）：Ｓ１９１−Ｓ１９２；スピネラ（Ｓｐｉｎｅｌｌａ）らの（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８８巻：７４４３−７４４６頁；カーデル（Ｃａｒｄｅｌｌ）らの（１９９１）Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．第１８巻：５７１−５７４頁）；およびそこの実施例を参照）。
ここで用いられるＩＣ５０は、エンドセリンの組織レセプターへの結合のような最大反応の５０％阻害をそのような反応を測定するアッセイにおいて達成する特定の試験化合物の量、濃度または用量を意味する。
ここでも用いられるＥＣ５０は、特定の試験化合物により誘発、発生または増強される特定の反応の最大発現の５０％で投与量依存反応を引き起こす特定の試験化合物の投与量、濃度または量を意味する。
ここで用いられるＥＴＡ選択的であるスルホンアミドは、ＥＴＢレセプターよりも少なくとも約１０倍低いＥＴＡレセプターについてのＩＣ５０を示すスルホンアミドを意味する。
ここで用いられるＥＴＢ選択的であるスルホンアミドは、ＥＴＡレセプターよりも少なくとも約１０倍低いＥＴＢレセプターについてのＩＣ５０を示すスルホンアミドを意味する。
ここで用いられる化合物の薬学的に許容される塩、エステルまたは他の誘導体は、当業者によりその様な誘導体化のための既知の方法を用いて容易に調製されることができる任意の塩、エステルまたは誘導体を包含し、その様な塩、エステルまたは誘導体は、実質的毒性効果無しに動物またはヒトに投与することのできる化合物を生成し、および薬学的に活性もしくはプロドラッグである。例えば、ヒドロキシ基をエステル化またはエーテル化することができる。
ここで用いられる治療は、病気または疾患の症状が回復される、または有益に変化される任意の方法を意味する。治療は、避妊薬としての使用のような組成物の薬学的使用も含む。
ここで用いられる、特別の薬剤組成物の投与による特定の疾患の症状の回復は、組成物の投与に寄与または関係し得る、永続的であっても暫時的、継続的もしくは瞬時的であっても任意の軽減を意味する。
ここで用いられる実質的純粋は、純粋を検定するために当業者に用いられている薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動および高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような標準的分析方法により決められる容易に検出できる不純物を含まないように見える充分な均質、または更なる精製が物質の酵素的および生物学的活性のような物理的および化学的特性を検出し得る程度に変化させないような充分な純粋を意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するために化合物を精製する方法は、当業者に知られている。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は立体異性体の混合物であり得る。そのような例において、更なる精製は化合物の特異的活性を増加させることがある。
ここで用いられる生物学的活性は、化合物、組成物または他の混合物の生体内投与において生じる化合物の生体内活性または生理学的反応を意味する。すなわち、生物学的活性は、そのような化合物、組成物および混合物の治療効果および薬学的活性を包含する。
ここで用いられるプロドラッグは、生体内投与時に代謝または別の方法で転化されて化合物の生物学的、薬学的または治療的活性状態になる化合物である。プロドラッグを製造するために、活性化合物が代謝プロセスにより再生されるように薬学的活性化合物が変性される。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸送特性を変化させ、副作用または毒性を遮断し、薬剤の風味を向上させ、または薬剤の他の特性または性質を変化させるように設計することができる。薬力学的プロセスおよび生体内薬剤代謝の知識故に、当業者は薬学的活性化合物をいったん知れば、化合物のプロドラッグを設計することができる（例えばＮｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、オックスフォード大学出版、ニューヨーク、３８８〜３９２頁を参照）。例えば、スクシニル−スルファチアゾールは、変化した輸送特定を示す４−アミノ−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミド（スルファチアゾール）のプロドラッグである。
ここで用いられる酸類似物（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）は生理学的ｐＨにおいて強度にイオン化されている基を意味する。適当な酸異性体の例はスルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイルまたはヘテロアリールスルホニルカルバモイルを含む。
ここで用いられるハロまたはハライドはハロゲン原子；Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
ここで用いられるプソイドハライドは、実質的にハライドに類似して挙動する化合物である。そのような化合物は、ハライドと同様の方法で用いることができ、同様の方法で処理することができる（Ｘ−、ここでＸはＣｌまたはＢｒのようなハロゲンである。）。プソイドハライドは、限定されないが、シアニド、シアネート、チオシアネート、セレノシアネートおよびアジドを含む。
ここで用いられるハロアルキルは、水素原子の１以上がハロゲンで置換されている低級アルキル基を意味し、限定されないがクロロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル等を含む。
ここで用いられるアルキルは、好ましくは鎖に約１〜１２の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖である脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖に１〜６の炭素原子を含むアルキルである低級アルキル基である。分岐は、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基の１種以上が線状アルキル鎖に付加していることを意味する。アルキル基は、非置換、または限定されないがハロ、カルボキシ、ホルミル、スルホ、スルフィノ、カルバモイル、アミノおよびイミノのような１種以上の基により独立して置換されていてよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、メタン酸、エタン酸、プロパン酸、エタンスルフィン酸およびエタンスルホン酸を含む。
ここで用いられる低級という用語は、約６以下の炭素原子を含むアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味する。環に６以下の原子を含むヘテロアリール基またはアリール基をも意味する。低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルは約６より少ない炭素を有する炭素鎖を意味する。アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分を含むここに提供される化合物の好ましい態様は低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニル部分を含む。
ここで用いられるアルケニルは、炭素−炭素二重結合を含み、鎖中に約２〜約１０の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は２〜約４の炭素原子を鎖中に有する。分岐は、線状アルケニル鎖に１以上の低級アルキルまたは低級アルケニル基が付加していることを意味する。アルケニル基は、非置換、またはハロ、カルボキシ、ホルミル、スルホ、スルフィノ、カルバモイル、アミノおよびイミノのような１種以上の基により独立して置換されていてよい。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、カルボキシエテニル、カルボキシプロペニル、スルフィノエテニルおよびスルホノエテニルを含む。
ここで用いられるアルキニルは、炭素−炭素三重結合を含み、鎖中に約２〜約１０の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。分岐は、線状アルキニル鎖に１以上の低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が付加していることを意味する。アルキニル基の例はエチニルである。
ここで用いられるアリールは、３〜１５または１６の炭素原子、好ましくは５〜１０の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。アリール基は、限定されないが、置換基が低級アルキル、ハロゲン、または低級アルコキシである置換フェニル、置換ナフチル、フェニル、ナフチルを含む。好ましいアリール基は、環構造に７より少ない炭素を含む低級アリール基である。
ここで用いられる命名アルキル、アルコキシ、カルボニル等は当業者に一般的に理解されるように用いられる。例えば、ここで用いられるアルキルは１以上の炭素を含んでなり、直鎖または分岐あるいは環式部分を含むまたは環状であってよい飽和炭素鎖を意味する。ここで用いられる脂環式は環状であるアリール基を意味する。
ここで用いられるシクロアルキルは、飽和環式炭素鎖を意味し；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、それぞれ、少なくとも１の飽和二重または三重結合を含む環式炭素鎖を意味する。炭素鎖の環式部分は１の環または２以上の縮合環を含み得る。
ここで用いられるシクロアルケニルは、炭素−炭素二重結合を含み約３〜約１０の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単環式シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを含み；好ましいのはシクロヘキセニルである。多環式シクロアルケニル環の例はノルボルニレニルである。シクロアルケニル基は独立して１種以上のハロまたはアルキルにより置換されてよい。
ここで用いられる「ハロアルキル」は、１以上の水素原子がハロゲンにより置換されている低級アルキル基を意味し、限定されないがクロロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル等を含む。
ここで用いられる「ハロアルコキシ」は、ＲＯ−（ここで、Ｒはハロアルキル基である。）を意味する。
ここで用いられる「カルボキサミド」は、式ＲｐＣＯＮＨ２（式中、Ｒはアルキルまたはアリール、好ましくは低級アルキルまたは低級アリールから選択され、ｐは０または１である。）で示される基を意味する。
ここで用いられる「アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（式中、Ｒは水素、アルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである。）を意味する。
ここで用いられる「ジアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ（式中、Ｒ’およびＲはアルキルまたはアリール、好ましくは低級アルキルまたは低級アリールから独立して選択される。）を意味し、「カルボキサミド」は式：ＮＲ’ＣＯＲで示される基を示す。ここで用いられる「アルコキシカルボニル」はここで用いられている様に−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである。）を意味する。
ここで用いられる「アルコキシ」または「チオアルコキシ」は、ＲＯ−およびＲＳ−（Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである。）を意味する。
ここで用いられる「ハロアルコキシ」は、ＲＯ−（Ｒはハロアルキルである。）を意味する。
ここで用いられる「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
ここで用いられる「アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである。）を意味する。
ここで用いられる「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルである。）を意味する。
ここで用いられるシクロアルキルは、飽和環式炭素鎖を意味し；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは少なくとも１の不飽和三重結合を有する環式炭素鎖を意味する。炭素鎖の環式部分は１の環または２以上の縮合環を含み得る。
ここで用いられるアルキレンジオキシは−Ｏ−アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は前述のとおりである。）を意味する。アルキレンジオキシの置換類似体は、酸素原子の１または両方が同様の挙動のＳ、Ｎ、ＮＨ、Ｓｅのような原子または原子の群により置換されているアルキレンジオキシを意味する。置換アルキレンジオキシ基の例は、エチレンビス（スルファンジイル）である。アルキレンチオキシオキシは−Ｓ−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−アルキル−Ｓ−であり、アルキレンジチオキシは−Ｓ−アルキル−Ｓ−である。
ここで用いられるヘテロアリールは、環系において炭素原子の１以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウにより置換されている芳香族単環式または縮合環系を意味する。好ましい環式基は、１または２の縮合環および各環中に約３〜約７員を含む。「アリール基」と同様に、ヘテロアリール基は非置換、または１以上の置換基により置換されていてよい。ヘテロアリール基の例は、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フラニル、（２−または３−）チエニル、（２−、３−または４−）ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基は、ピリミジニルのような５〜６員窒素含有環を含む。
ここで用いられるアルコキシカルボニルはアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アルコキシカルボニル基の例はメトキシおよびエトキシカルボニルを意味する。
ここで用いられるカルバモイルは−ＣＯＮＨ２−を意味する。ここに記載の全ての基についてそうであるように、これらの基は、非置換または置換されていてよい。置換カルボニルは−ＣＯＮＹ２Ｙ３（ここで、Ｙ２およびＹ３は、独立して水素、アルキル、シアノ（低級アルキル）、アリールアルキル、ヘテロアルアルキル、カルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級アルキル）、カルボキシ（カルボキシ置換低級アルキル）、カルボキシ（ヒドロキシ置換低級アルキル）、カルボキシ（ヘテロアリール置換低級アルキル）、カルバモイル（低級アルキル）、アルコキシカルボニル（低級アルキル）またはアルコキシカルボニル（アリール置換低級アルキル）であり、ここで、Ｙ２およびＹ３の一方のみが水素であってよく、Ｙ２およびＹ３の一方がカルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級アルキル）、カルバモイル（低級アルキル）、アルコキシカルボニル（低級アルキル）またはアルコキシカルボニル（アリール置換低級アルキル）である場合、Ｙ２およびＹ３の他方は水素またはアルキルである。）のような基を含む。好ましいＹ２およびＹ３は、独立して、水素、アルキル、シアノ（低級アルキル）、アリールアルキル、ヘテロアルアルキル、カルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級アルキル）およびカルバモイル（低級アルキル）である。
ここで用いられる対応するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−５−イソオキサゾリル）誘導体は、Ａｒ２は先に特定した化合物と同じであるが、Ａｒ１がＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）またはＮ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）（ここで、ハロは任意のハライド、好ましくはＣｌまたはＢｒ）である化合物を意味する。
ここで用いられる任意の保護基、アミノ酸および他の化合物への略号は、特記しない限り、一般的用法に従って認識されている略号、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法の規則による（（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．第１１巻：９４２−９４４頁を参照）。
Ａ．エンドセリン媒介疾患の治療における化合物の使用
式ＩおよびＩＩで示される化合物を用いるエンドセリン媒介疾患の治療のための方法および化合物が提供される。特に、ここに提供される化合物において、Ａｒ２はチエニル、フリル、ピロリル、または、以下に記載するチエニル、フリルまたはピロリル基の誘導体または類似体であるベンゾフリル、チオナフチルまたはインドリルのような基あるいは４−ビフェニル基であり、Ａｒ１は好ましくはＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。
１．Ａｒ２はチオフェン、ピロール、フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドリル（ベンゾ［ｂ］ピロール）、またはベンゾ［ｂ］フラン
下記式Ｖで示される化合物がここに提供される：
式ＩおよびＩＩで示される化合物を用いるエンドセリン媒介疾患の治療のための方法および化合物が提供される。特に、ここに提供される化合物において、Ａｒ２はチエニル、フリル、ピロリル、または、以下に記載するチエニル、フリルまたはピロリル基の誘導体または類似体であるベンゾフリル、チオナフチルまたはインドリルのような基あるいは４−ビフェニル基であり、Ａｒ１は好ましくはＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。
１．Ａｒ２はチオフェン、ピロール、フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドリル（ベンゾ［ｂ］ピロール）、またはベンゾ［ｂ］フラン
下記式Ｖで示される化合物がここに提供される：
（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、置換または非置換ウレイドから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は１〜約１０の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖であり、前記アリール部分は約４〜約１４の炭素を含むが、但しＲ２がハライド、プソイドハライドまたは高級アルキルでない；または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは３〜６）を形成；または
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって１，３−ブタジエニルを形成し、および
ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は、約３０まで、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｎＲ１５（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニルであり；Ｒ１１およびＲ１５は非置換であるかまたはＺから各々独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６である）；Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；独立してＲ１１およびＺから選択されるＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＳ（Ｏ）ｎＲ１７（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、Ｚについて記述された任意の基でさらに置換されてよく、Ｒ１１は、好ましくは水素、フェニルおよびアルキルフェニルのようなアリール、低級アルキルであり；および、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素または約５０まで、一般的には約３０まで、より一般的には２０以下の炭素原子を含み、各々独立して前述のように選択される、または好ましくは下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択される：
（ｉ）Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ここでｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１９Ｒ１８から選択され、ここでＲ１９は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０およびＳ（Ｏ）ｎＲ２０（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ１８およびＲ２０は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択され；
Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８（ここで、ｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３）から選択され、ここでＲ１８は、アリール、好ましくはフェニルであるが、但し、Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８、特にｒが０および／またはｎが０であり、Ｒ１８がアリール、特にフェニルである場合、Ｒ１８は２以上の置換基、好ましくは少なくとも１のオルト置換基を有さなくてはならなず；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について記載された基はいずれも非置換であるかまたはＺについて記載された任意の基により置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ２２Ｒ２１、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ２１、Ｒ２２ＮＣＯＲ２１およびＣＯＮＲ２２Ｒ２１である）；Ｒ２２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３およびＳ（Ｏ）ｎＲ２３（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ２１およびＲ２３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択され；または
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の任意の２つが、各々独立してＺから選択される１以上の置換基により置換されている約３〜約１６員、好ましくは３〜約１０員、より好ましくは５〜７員を含む飽和または不飽和のアリール、芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環またはヘテロ環を形成し；他のＲ８、Ｒ９およびＲ１０が（ｉ）におけるＲ９およびＲ１０について示された基から選択され；ヘテロ原子がＮＲ１１、ＯまたはＳであるが、但し、Ａｒ２は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない。
これらの態様において、Ａｒ２は、任意のまたは全ての位置が置換され得る式（ＩＶＡおよびＩＶＢ）：
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が（ｉ）におけるように選択されるここで提供された態様において、Ｒ８は、好ましくは、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８から選択され、但し、Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８または（ＣＨ２）ｒＲ１８でありおよびＲ１８がフェニルである場合、フェニル基は少なくとも２つの位置において置換され、好ましくはこれらの位置の少なくとも一つがオルトである。
これらの好ましい化合物において、Ｒ１８は、アリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは環中に５または６員を含み、より好ましくはフェニルまたはピリミジニルであり、最も好ましくはフェニルである。Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは水素、ハライド、低級アルキル、またはハロ低級アルキルである。
ここに提供されるより好ましい化合物においては、アルキル、アルキニルおよびアルケニル部分が直鎖または分岐鎖の、非環式または環式であり、約１〜約１０の炭素を有しており；ある種のより好ましい態様においては、１〜６の炭素を有し、６より少ない炭素を有することができる。アリール、同素環およびヘテロ環式基は３〜１６、一般的には３〜７、より多くの場合は５〜７員を環内に有することができ、単環または縮合環であってよい。環の寸法および炭素鎖長は、生体外または生体内試験、特にここに例示される試験により検証されるエンドセリン拮抗薬または作用薬としての活性を得られる分子が示すように選択される。
任意の前記好ましい態様において：Ｒ１およびＲ２は、好ましくは独立して、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、プソイドハライド、およびＨから選択され、但しＲ２はハライドまたはプソイドハライドでない、および好ましい態様においては高級アルキルでもない。
好ましい態様において：ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１はアリール、水素または低級アルキル、好ましくは、置換または非置換アリール、特に、好ましくは非置換または低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されたフェニル、または水素または低級アルキルであり；Ｒ１は水素、ハライド、プロイドハライド、低級アルキルまたは低級ハロアルキル、最も好ましくはハライドであり；Ｒ２は水素、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。
アリール基は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アルキレンジオキシ、特にメチレンジオキシ、アミノ、ニトロのような基および他のそのような基で置換されている。アルキル置換基は、好ましくは低級アルキルであり、より好ましくは１〜３の炭素を含むものである。
より好ましい態様において、Ｒ９およびＲ１０の２つは水素、ハライドまたは低級アルキルであり、Ｒ８はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１８であり、ここでＲ１８は少なくとも２つの位置、最も好ましくは少なくともオルト位において１の置換基および、また３，４もしくは４，５アルキレンジオキシ置換基により置換されているフェニル基である。より好ましいこれらの化合物において、ＸはＳである。
全ての態様において、Ｒ１は好ましくはハライド、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、およびＲ２はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ２Ｆ５またはＣＦ３である。更により好ましい態様において、Ｒ１は好ましくはＢｒ、ＣｌまたはＣＨ３であり；Ｒ２はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３である。
他の態様において、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の２つが、Ａｒ２がベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリルであるように環を形成し、但し１以上の置換基があり、それらは５−ハロおよび３−低級アルキル以外のものであり、他のＲ８、Ｒ９およびＲ１０は、アリール、（ＣＨ２）ｒＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１８（ここで、ｎは０〜２）、ＨＮＯＨ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１９Ｒ１８から選択される。Ａｒ２は、更にＲ８、Ｒ９およびＲ１０について提示した任意の基により、好ましくはアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、アリールアミノ、アリール置換アミノおよびＮＲ１１から好ましく選択される基により置換されて良い。
ＥＴＢ拮抗薬が望まれる態様において、Ｒ８およびＲ１０がＨまたは低級アルキルであり、Ｒ９が、環内に好ましくは３〜１４、より好ましくは５〜７員を含むヘテロ環または芳香族環を含むことが好ましい。特に、ＸがＳである場合、Ｒ８およびＲ１０はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ９はアリール基、特に２−低級アルキル置換基のような置換フェニルを含む。アリール部分は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アルキレンジオキシ、特にメチレンジオキシ、アミノ、ニトロのような基および他のそのような基で置換される。アルキル置換基は好ましくは低級アルキル、より好ましくは１〜３の炭素を含むものである。
ＸがＮＲ１１である場合、Ｒ１１はアリール、特に非置換フェニルまたはイソプロピルフェニルのような置換フェニルである。
ＥＴＢ活性である他の好ましい化合物は、Ａｒ２が式ＩＶＢ（式中、Ｒ９はアリールまたはＺ置換アリール、特にフェニル、およびＺは低級アルキルまたは低級アルコキシである。）で示されるものである。
ここでの全ての化合物の全ての態様において、Ｒ１は好ましくはハライドまたは低級アルキル、最も好ましくはＢｒであり、化合物は式ＩＶに関して、２−または３−スルホンアミド、特にチオフェンスルホンアミドである。ここに提供されるある種の態様において、Ａｒ２は、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）基であり、ここに提供される化合物は好ましくは、ベンゾ［ｂ］チエニル−、ベンゾ［ｂ］フリル−またはインドリルスルホンアミドである。ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリル２−または３−スルホンアミドは、ここで好ましい化合物に含まれる。ここで提供されるベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フリルおよびインドリル２−または３−スルホンアミドは、ベンゼン基が少なくとも１の置換基を有し置換基が５−ハロおよび３−低級アルキル以外であるという条件下に選択される。
特に興味深い化合物は、Ａｒ２が、フェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルまたはインドリル［ベンゾピロリル］基であるか、またはＡｒ２が、置換フェニルアミノカルボニルチエニル、置換フェニルアミノカルボニルフリル、置換アミノカルボニルピロリル基（少なくとも２の置換基が存在）であるか、またはＡｒ２が、フェニルアセチルチオフェン、フェニルアセチルフランまたはフェニルアセチルピロールであるか、アセトキシスチリルチオフェン、アセトキシスチリルフランまたはアセトキシスチリルピロールである式ＩＩＩで示される化合物を含む。
ここで提供される最も好ましい化合物は、ここに例示されるアッセイにおいて、実施例に示されるように４℃で測定した場合、ＥＴＡレセプターについて０．１μＭより低い、より好ましくは０．０１μＭより低い、最も好ましくは０．００１μＭより低いＩＣ５０を有する（例えば、代表的実験結果についての表１を参照）。２４℃で測定した場合、ＩＣ５０濃度はやや高い（２〜１０倍：幾つかの比較値について表１を参照）。
ここで興味深い好ましい化合物において、Ａｒ２は式ＶＩで示される：
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択される：
（ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ３８、ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、ＮＯ２、シアノ、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルコキシ、ヒドキシアルキル、（アセトキシ）アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシおよびホルミルから選択され；または
（ｉｉ）環上の隣接炭素で置換するＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の少なくとも２つが一緒になって、非置換の、または１以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルにより置き換えることにより置換されているアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシ、またはアルキレンジチオキシ（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、ここでｎは１〜４、好ましくは１または２）を形成し、および他のＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が、（ｉ）のように選択され；および
Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロ環、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、好ましくは水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルであり、但しＭが（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ’である場合、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の少なくとも２つは水素でない。
Ｍは最も好ましくは、
しかしながら、通常、Ａｒ２が式ＶまたはＶＩで示され、またはＲ８がアリール基を含む全てのこられの化合物においては、Ｍの選択に関係なく、アリール置換基が１を越える置換基を有するまたは少なくとも１の置換基がオルト位に存在することが好ましい。好ましいアリールは、オルト位で好ましく置換され、およびより好ましくは少なくとも１つの更なる位置、特に４および６位において置換され、または、置換基が結合してアルキレンジオキシまたは酸素の一方もしくは両方がＳで置換された類似体を形成する場合、３，４もしくは４，５のような隣接位置において置換されているフェニルである。
全ての化合物において、Ｒ３１およびＲ３５の少なくとも一方は水素と異なる。
より好ましい化合物において、ＭはＣ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ）２、ＣＨ２ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２であり、最も好ましくは式ＶＩＩで示される：
Ｍは、さらにより好ましくは：
から選択される。
Ｍは最も好ましくは
好ましい化合物において、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、（ｉ）または（ｉｉ）から選択される：
（ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル、シアノ低級アルキル、アセチル、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ＯＨ、アセトキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセトキシ低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルから選択され；または
（ｉｉ）Ｒ３２およびＲ３３またはＲ３３およびＲ３４がアルキレンジオキシ、好ましくはメチレンジオキシを形成し、他のＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が（ｉ）のように選択される。
（ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、各々独立して、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル、シアノ低級アルキル、アセチル、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ＯＨ、アセトキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセトキシ低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルから選択され；または
（ｉｉ）Ｒ３２およびＲ３３またはＲ３３およびＲ３４がアルキレンジオキシ、好ましくはメチレンジオキシを形成し、他のＲ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が（ｉ）のように選択される。
好ましい態様において、Ｒ３１、Ｒ３３およびＲ３５が水素と異なり、好ましくは低級アルキルまたは低級アルコキシである、あるいはＲ３１またはＲ３５が水素以外、好ましくは低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ３２およびＲ３３またはＲ３３およびＲ３４がメチレンジオキシを形成する。
全ての態様において、好ましい置換基は、例示化合物を示す表１を参照にして決めることもできる。好ましい化合物は、最も高い活性を有する表１のものであり、好ましい置換基は最も高い活性を有する化合物上のものである。
** １以上のデータポイントを概略的にのみ決めた予備結果または結果
† ２４℃でのインキュベーションにより行ったアッセイ。実施例に記載しているように、より高温でのインキュベーションは４℃での活性と比較して２〜１０倍活性を低下させる。
† ２４℃でのインキュベーションにより行ったアッセイ。実施例に記載しているように、より高温でのインキュベーションは４℃での活性と比較して２〜１０倍活性を低下させる。
-- データが得られない、または１００μＭでの阻害％として測定。
％ １００μＭでの阻害％。
４−ブロモまたは４−クロロ基は他の４−ハロ置換基またはアルキルのようなＲ１のための他の適当な置換基により置き換え得ることが理解される。
２． Ａｒ２が置換4-ビフェニル基
Ａｒ１がＮ−（５−イソオキザロリル）またはＮ−（３−イソオキザロリル）でＡｒ２がビフェニル誘導体から選択される式Ｉで示される化合物。これらの化合物は、以下の式（ＶＩＩ）により表され得る：
Ａｒ１がＮ−（５−イソオキザロリル）またはＮ−（３−イソオキザロリル）でＡｒ２がビフェニル誘導体から選択される式Ｉで示される化合物。これらの化合物は、以下の式（ＶＩＩ）により表され得る：
ここでの態様において、ビフェニルスルホンアミドは置換４−ビフェニルスルホンアミドであり、Ｒ１３が好ましくはパラ位にありＲ２６が水素でない場合、Ｒ２６は２−位を除く任意の位置にある。
より好ましい態様において、Ｒ１はハライドまたはメチルあるいは高級（Ｃ９〜Ｃ１３）アルキルである。Ｒ１はハライド、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７およびシクロ−Ｃ３Ｈ７から選択され、好ましくはハライドまたはＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７およびシクロ−Ｃ３Ｈ７から選択され、より好ましくはＲ１はハライドまたはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３から選択される。
より好ましい態様において、Ｒ１はＣｌまたはＢｒであり、または、より高いＥＴＢ活性が好ましい場合、高級（Ｃ９Ｈ１９〜Ｃ１３Ｈ２７）アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７およびシクロ−Ｃ３Ｈ７、ｎＣ１３Ｈ２７およびｎＣ９Ｈ１９から選択される。さらにより好ましい態様において、Ｒ１はＢｒ、ＣｌまたはＣ９Ｈ１９〜Ｃ１３Ｈ２７であり、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３である。
ここで提供されるビフェニル化合物は、通常、ＥＴＢ活性またはＥＴＢ選択的（例えば表２を参照）であり；すなわちここで提供される化合物は、エンドセリンのＥＴＡレセプターへの結合を阻害する濃度より約１０〜３０倍低い濃度でのエンドセリンのＥＴＢレセプターへの結合を阻害する。特に、４−ビフェニルスルホンアミドはＥＴＢ選択的である。
ここでの全ての態様において、通常、４−ハロイソオキサゾリルスルホンアミドは、イソオキサゾリルの４−位における置換基がアルキルのようなハロ以外のものである相当するスルホンアミドと比較してＥＴＡおよび／またはＥＴＢレセプターへの結合を測定する、ここに提供されているようなアッセイにより検定されて、ＥＴレセプターの少なくとも１つに関して実質的に向上した活性（約２〜２０倍増加した活性）を示す。例えば、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミドのＥＴＡレセプターへのＩＣ５０は約０．００８μＭであるが、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミドのＩＣ５０は約０．００１６μＭであり（下記表を参照）；および（３）Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドのＥＴＢレセプターへのＩＣ５０は約３．４８μＭであるが、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドのＥＴＢレセプターへのＩＣ５０は約０．７６μＭであり、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドのＥＴＢレセプターのＩＣ５０は約０．７９３μＭである（下記表を参照）。
ビフェニルスルホンアミドの例が以下および表２に示され、それは限定されないが、
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２’−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’，４’−メチレンジオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドおよび
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドを含む。対応する４−クロロおよび４−フルオロイソオキサゾリル化合物もここに含まれる。
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２’−メチルオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’，４’−メチレンジオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドおよび
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドを含む。対応する４−クロロおよび４−フルオロイソオキサゾリル化合物もここに含まれる。
ビフェニル化合物の例を、例示したアッセイ（実施例を参照）を用いて試験し、結果を下記表（表２）に示すが、それは例示のため、またはここに提供された化合物との比較のために提供されるものであり、これらに限定されない。
** 予備結果
好ましい化合物は、式ＶＩＩについてＡｒ２が４−ビフェニルであり、少なくとも１の置換基Ｒ１３がパラ位に存在するものである。好ましい置換基は低級アルキル、ハロ低級アルキルおよび低級アルコキシである。そのような化合物はＥＴＢ活性である。
必要な活性を有する前記および他の化合物の調製を以下の実施例に示す。
Ｂ． 化合物の調製
必要な活性を有する前述の一部の化合物および他の化合物の調製を以下の実施例に示す。その合成が明らかに示されない化合物を、実施例において詳細に記載する１以上の方法を適当な容易に入手できる試薬で置き換えることによる一般的修正方法により、合成することができる。
必要な活性を有する前述の一部の化合物および他の化合物の調製を以下の実施例に示す。その合成が明らかに示されない化合物を、実施例において詳細に記載する１以上の方法を適当な容易に入手できる試薬で置き換えることによる一般的修正方法により、合成することができる。
前記化合物の調製を実施例に詳細に説明する。そのような化合物または類似化合物の任意のものを、以下に一般的に記載しおよび実施例に記載した方法に従って例示する適当な開始材料を選択して合成することができる。
通常、合成の大部分は、乾燥ピリジン中、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水素化ナトリウム中において塩化スルホニルとアミノイソオキサゾールを縮合することを含む。塩化スルホニルおよびアミノイソオキサゾールはいずれも商業的に得ることができる、または実施例に記載の方法に従ってあるいは当業者が利用できる他の方法を用いて合成することができる（例えば、米国特許Ｎｏｓ．４，６５９，３６９、４，８６１，３６６および４，７５３，６７２を参照）。
Ｎ−（アルキルイソオキサゾリル）スルホンアミドは、触媒である４−（ジメチルアミノ）ピリジンを使用または使用せずに、乾燥ピリジン中で、アミノイソオキサゾールと塩化スルホニルとを縮合することにより調製することができる。Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）スルホンアミドおよびＮ−（４，５−ジメチル−５−イソオキサゾリル）スルホンアミドは、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールのような対応するアミノジメチルイソオキサゾールから調製することができる。例えば、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドを、乾燥ピリジン中において２−メトキシカルボニルチオフェン−３−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールから調製した。
Ｎ−（４−ハロイソオキサゾリル）スルホンアミドは、塩基としての水素化ナトリウムを用いて、ＴＨＦ中においてアミノ−４−ハロイソオキサゾールと塩化スルホニルとの縮合により調製することができる。例えば、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを、ＴＨＦおよび水素化ナトリウム中において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよびチオフェン−２−スルホニルクロライドから調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホニルクロライドから調製した。
あるいは、Ａｒ２がチエニル、フリルおよびピロリルであるような化合物を、水素化ナトリウムのような塩基を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールのような３および４位において置換された５−アミノイソオキサゾールと適当な塩化スルホニルとを反応させることにより調製することができる。反応後、ＴＨＦが減圧下に除去され、残さが水に溶解され、酸性化され、および塩化メチレンで抽出される。有機層を洗い、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、および残さを、ヘキサン／酢酸エチルを用いる再結晶により精製して純粋な生成物を得る。
これらのスルホンアミドは、また、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いてまたは用いないで、ピリジン中において、対応する塩化スルホニルおよびアミノイソオキサゾールから調製することができる。ある場合には、ビススルホニル化合物が主要または排他的生成物として得られる。メタノールまたはテトラヒドロフランのような適当な共溶媒および水酸化ナトリウム水溶液を用いて、通常室温において、ビススルホン化生成物を容易に加水分解してスルホンアミドにすることができる。例えば：
（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドおよびアニリンならびに１−エチル−３’−[３−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド（ＥＤＣＩ）から調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを、４−メトキシアニリン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドから調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ベンジルアミノカルボニル）−チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドおよびベンジルアミンから前述のようにして調製した。
（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドおよびアニリンならびに１−エチル−３’−[３−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド（ＥＤＣＩ）から調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを、４−メトキシアニリン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドから調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ベンジルアミノカルボニル）−チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドおよびベンジルアミンから前述のようにして調製した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホニルクロライドとの縮合により調製したＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドから調製した。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび、１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホニルクロライドと１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホニルクロライドとの混合物から調製した。これらの塩化スルホニルを、オキシ塩化リンおよび五塩化リン中において１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸から調製した。１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸を、１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロールおよびクロロスルホン酸から調製した。１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロールを、４−イソプロピルアニリンおよび２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランから調製した。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび、１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホニルクロライドと１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホニルクロライドとの混合物から調製した。これらの塩化スルホニルを、オキシ塩化リンおよび五塩化リン中において１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸から調製した。１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸を、１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロールおよびクロロスルホン酸から調製した。１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロールを、４−イソプロピルアニリンおよび２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランから調製した。
ヒトに投与するのに適当な化合物のプロドラッグおよび他の誘導体を、当業者に知られている方法により設計し調製することもできる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、オックスフォード大学出版、ニューヨーク、３８８〜３９２頁を参照）。
ここに記載の化合物を合成し、生体外アッセイにおいて、および一部の場合には生体内動物モデルにおいて活性の試験を行った。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、マススペクトル、赤外線スペクトルおよび高性能液体クロマトグラフィー分析により、合成された化合物が、そのような化合物について予想されたものと一致する構造を有し、通常、少なくとも約９８％の純度であることが示された。例示またはここに記載された化合物の全てがエンドセリン拮抗薬としての活性を示した。
Ｃ． 化合物の対生物活性の評価
エンドセリンペプチドの対生物活性またはエンドセリンペプチドを干渉または阻害する性能を有する化合物を同定するために、標準的生理学的、薬理学的および生化学的手順が化合物を試験するのに利用される。エンドセリンレセプターに結合する能力、またはエンドセリンレセプターへの結合に対するエンドセリンペプチドの一種以上と競合する性能のような生体外活性を示す化合物は、エンドセリンレセプターを単離するための方法およびエンドセリンレセプターの特異性を識別するための方法において使用することができ、エンドセリン媒介疾患を治療する方法において用いる候補である。
エンドセリンペプチドの対生物活性またはエンドセリンペプチドを干渉または阻害する性能を有する化合物を同定するために、標準的生理学的、薬理学的および生化学的手順が化合物を試験するのに利用される。エンドセリンレセプターに結合する能力、またはエンドセリンレセプターへの結合に対するエンドセリンペプチドの一種以上と競合する性能のような生体外活性を示す化合物は、エンドセリンレセプターを単離するための方法およびエンドセリンレセプターの特異性を識別するための方法において使用することができ、エンドセリン媒介疾患を治療する方法において用いる候補である。
すなわち、ここで特別に確認された化合物に加えて、エンドセリン拮抗薬または作用薬である式ＩおよびＩＩで示される他の好ましい化合物を、そのようなスクリーニングアッセイを用いて同定することができる。
１． エンドセリンペプチドの活性を調整する化合物の同定
化合物を、エンドセリン−１の活性を調整する性能について試験する。化合物の、エンドセリンの活性を調整する性能を評価するために多くのアッセイが当業者に知られている（例えば、米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．））（１９９１年１０月７日）；ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第１６５巻：２２３−２３０頁；フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１７７巻：１７１−１７６頁）。生体外研究は生体内研究により裏付けることができ（例えば、米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．））（１９９１年１０月７日））、薬学的活性がそれにより評価される。そのようなアッセイは、ここでの実施例に記載されており、細胞表面においてＥＴＡまたはＥＴＢレセプターのいずれかを発現するように遺伝子的に加工された細胞系から単離された膜上に存在するＥＴＡおよびＥＴＢレセプターへの結合について競合する性能を含む。
化合物を、エンドセリン−１の活性を調整する性能について試験する。化合物の、エンドセリンの活性を調整する性能を評価するために多くのアッセイが当業者に知られている（例えば、米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．））（１９９１年１０月７日）；ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第１６５巻：２２３−２３０頁；フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１７７巻：１７１−１７６頁）。生体外研究は生体内研究により裏付けることができ（例えば、米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．））（１９９１年１０月７日））、薬学的活性がそれにより評価される。そのようなアッセイは、ここでの実施例に記載されており、細胞表面においてＥＴＡまたはＥＴＢレセプターのいずれかを発現するように遺伝子的に加工された細胞系から単離された膜上に存在するＥＴＡおよびＥＴＢレセプターへの結合について競合する性能を含む。
拮抗薬の可能性のある化合物の特性を、ラット門脈および大動脈、ならびにラット子宮、気管および精管のような特別の組織を用いて生体外においてエンドセリン誘発活性を阻害する性能の関数として検定することができる（例えば、ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ，Ｒ．）、フォングラフェンシュタイン（Ｖｏｎ Ｇｒａｆｅｎｓｔｅｉｎ，Ｈ．）およびナイト（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｄ．Ｅ．）の「Ｔｉｓｓｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 第１６５巻：２２３−２３０頁（１９８９））。生体内でエンドセリン拮抗薬として作用する性能は、高血圧ラット、ｄｄｙマウス、または他の確認される動物モデルにおいて試験することができる（カルテンブロン（Ｋａｌｔｅｎｂｒｏｎｎ）らの（１９９０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３３巻：８３８−８４５頁、また米国特許 Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；および ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．））（１９９１年１０月７日）；また、ボルガー（Ｂｏｌｇｅｒ）らの（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２２５巻：２９１−３０９頁を参照）。そのような動物試験の結果を用いて、薬学的有効性を評価することができ、薬学的に有効な投与量を決めることができる。作用薬としての可能性のある化合物も、当業者に知られている生体外および生体内アッセイを用いて評価することができる。
エンドセリン活性は、単離ラット胸大動脈の収縮を刺激する試験化合物の性能により同定することができる（ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８９）「Ｔｉｓｓｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ第１６５巻：２２３−２３０頁）。アッセイを実施するために、内皮をこすり取り、組織浴内に張力を与えたリンセグメントを配置し、試験化合物の存在下にエンドセリンで試験する。エンドセリン誘発張力の変化を記録する。投与量反応曲線を得、試験化合物の相対的阻害効力に関する情報の提供に用いることができる。組織収縮への特定の試験化合物の効果を評価するために、心臓、骨格筋、腎臓、子宮、気管および精管を含む他の組織を用いることができる。
異なるエンドセリンレセプターサブタイプを発現する異なる組織または細胞へのエンドセリンの結合を干渉する、またはエンドセリンもしくはエンドセリンアイソタイプの生物学的効果を干渉する試験化合物の性能により、エンドセリンアイソタイプ特異的拮抗薬を同定することができる（タカヤナギ（Ｔａｋａｙａｎａｇｉ）らの（１９９１）Ｒｅｑ．Ｐｅｐ．第３２巻：２３−３７頁、パネック（Ｐａｎｅｋ）らの（１９９２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１８３巻；５６６−５７１頁）。例えば、ＥＴＢレセプターは血管内皮細胞中に発現され、おそらくプロスタサイクリンおよび内皮誘導弛緩因子の放出を媒介する（ドヌッチ（Ｄｅ Ｎｕｃｃｉ）らの（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ 第８５巻：９７９７頁）。ＥＴＡレセプターは、ＥＴＢレセプターを発現する培養内皮細胞中において検出されない。
化合物の結合またはエンドセリンのＥＴＢレセプターへの結合の阻害を、培養ウシ大動脈内皮細胞からの主な安定代謝産物である６−ケトＰＧＦ１ａ’により測定されるプロスタサイクリンのエンドセリン−１媒介放出の阻害を測定することにより、エンドセリのＥＴＢレセプターへの結合の阻害または化合物の結合を検定することができる（例えば、フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１７７巻：１７１−１７６頁）。すなわち、レセプターサブタイプが異なる組織を用いて阻害投与量反応曲線を決めることにより、異なるエンドセリンレセプターへの化合物の相対的親和性を評価することができる。
そのようなアッセイを用いて、ＥＴＡレセプターおよびＥＴＢレセプターへの化合物の相対的親和性が検定されており、検定することができる。エンドセリン−１の結合の特異的阻害のような望ましい性質を有するものが選択される。望ましい活性を示す選択された化合物が治療的に有用であり得、生体内効果を評価し得る前述のアッセイを用いてそのような用途が試験される（例えば、米国特許 Ｎｏ．５，２４８，８０７；米国特許 Ｎｏ．５，２４０，９１０；米国特許 Ｎｏ．５，１９８，５４８；米国特許 Ｎｏ．５，１８７，１９５；米国特許 Ｎｏ．５，０８２，８３８；米国特許 Ｎｏ．５，２３０，９９９；公開カナダ出願 Ｎｏｓ．２，０６７，２８８および２０７１１９３；公開英国出願Ｎｏ．２，２５９，４５０；公開ＰＣＴ国際出願 Ｎｏ．ＷＯ ９３／０８７９９；ベニギ（Ｂｅｎｉｇｉ）らの（１９９３）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ 第４４巻：４４０−４４４頁；およびニレイ（Ｎｉｒｅｉ）らの（１９９３）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第５２巻：１８６９−１８７４頁を参照）。生体内効果と関係する生体外活性を示す化合物を、適当な薬学的組成物として調製し、治療薬として用いる。
この化合物は、エンドセリン特異的レセプターを同定および単離する方法においても使用することができ、より効果的エンドセリン拮抗薬または作用薬であるあるいは特定のエンドセリンレセプターにより特異的である化合物の設計を補助する方法においても使用することができる。
２． エンドセリンレセプターの単離
エンドセリンレセプターを同定する方法が提供される。この方法の実施において、１種以上の化合物を支持体に結合し、レセプターの親和性精製の方法において用いる。特別の特異性を有する化合物を選択することにより、異なるサブクラスのＥＴレセプターを同定することができる。
エンドセリンレセプターを同定する方法が提供される。この方法の実施において、１種以上の化合物を支持体に結合し、レセプターの親和性精製の方法において用いる。特別の特異性を有する化合物を選択することにより、異なるサブクラスのＥＴレセプターを同定することができる。
１種以上の化合物を、親和性ゲルのような適当な樹脂に、エンドセリンをそのような樹脂に結合するために当業者に知られている方法により、共有結合的にまたは他の結合により結合することができる（シュバルツ（Ｓｃｈｖａｒｔｚ）らの（１９９０）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 第１２６巻：３２１８〜３２２２頁を参照）。結合化合物は、ＥＴＡまたはＥＴＢレセプターあるいは他のレセプターのサブクラスに特異的なものであり得る。
樹脂は、通常、生理学的ｐＨ（７〜８）において適当な緩衝液により予備平衡される。選択された組織からの可溶化レセプターを含む組成物が、化合物が結合される樹脂と混合され、レセプターが選択的に溶離される。レセプターは、エンドセリンイソペプチドまたは類似体への結合を試験することにより、またはタンパクが同定され特性付けられる他の方法により同定することができる。レセプターの調製、樹脂および溶離方法は、当業者に知られている標準的方法を修正することにより行うことができる（例えば、シュバルツ（Ｓｃｈｖａｒｔｚ）らの（１９９０）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 第１２６巻：３２１８〜３２２２頁を参照）。
ここでの任意の化合物への異なる親和性に基づいてレセプタータイプを区別する他の方法が提供される。エンドセリンレセプターへの選択された化合物の親和性を測定するためにここに記載された任意のアッセイを使用して、ここに提供された特別の化合物への親和性に基づいてレセプターサブタイプを識別することができる。特に、他のものよりも１つのレセプターに既知の親和性を有するここに提供された化合物についての未知のレセプターの結合親和性を測定することにより、未知のレセプターがＥＴＡまたはＥＴＢレセプターとして同定され得る。そのような選択的相互作用は、ここに記載のように調製された化合物を用いて治療することのできる特別の病気を決めるのに有用である。例えば、ＥＴＡレセプターについて高い親和性を有し、ＥＴＢレセプターについて殆どまたは全く親和性を有しない化合物は、高血圧薬として使用する候補であって；ＥＴＢレセプターと選択的に相互作用する化合物は抗喘息薬として使用する候補である。
Ｄ． 組成物の調製および投与
式ＩまたはＩＩで示されるスルホンアミド化合物の１種以上または薬学的に許容される塩、エステルまたは他のその誘導体の有効濃度を、適当な薬剤キャリアまたはビヒクルと混合する。化合物が不十分な溶解性を示す例において、化合物を可溶化する方法を用いることができる。そのような方法は当業者に知られており、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、ツイーンのような界面活性剤の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液への溶解を含む。化合物の塩または化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体を、効果的薬剤組成物の調製に用いることもできる。
式ＩまたはＩＩで示されるスルホンアミド化合物の１種以上または薬学的に許容される塩、エステルまたは他のその誘導体の有効濃度を、適当な薬剤キャリアまたはビヒクルと混合する。化合物が不十分な溶解性を示す例において、化合物を可溶化する方法を用いることができる。そのような方法は当業者に知られており、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、ツイーンのような界面活性剤の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液への溶解を含む。化合物の塩または化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体を、効果的薬剤組成物の調製に用いることもできる。
化合物の濃度は、投与時にエンドセリン媒介疾患の症状を回復する量をデリバリーするのに有効な量である。典型的には、組成物を、単一投与のために調製する。
スルホンアミド化合物の混合または添加時に、得られる混合物は溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。得られる混合物の状態は、意図する投与モードおよび選択されたキャリアまたはビヒクル中への化合物の溶解性を含む数多くの因子に依存する。有効濃度は、病気、疾患または治療される状態の症状を回復するのに充分なものであり、経験的に決めることができる。
ここで提供される化合物の投与のために適当な薬剤キャリアまたはビヒクルは、特定の投与モードに好適であると当業者に知られているようなキャリアを含む。さらに、化合物は、組成物中の単一の薬学的活性成分として調製、または他の活性成分と組み合わせることができる。
活性化合物は、適当な経路により、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所的に、液状、半液状または固形状で投与することができ、各経路の投与に好適である方法で調製される。好ましいモードの投与は、経口および非経口モードの投与を含む。
活性化合物は、治療される患者への望ましくない副作用の不存在下に治療的に有用な効果を奏するのに充分な量で薬学的に許容されるキャリア中に含まれる。治療的有効濃度は、既知の生体外および生体内システムにおいて化合物を試験することにより経験的に決めることができ（例えば、米国特許Ｎｏ．５，１１４，９１８（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら）；ＥＰ Ａ１ ０４３６１８９（萬有製薬（ＢＡＮＹＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ））（１９９１年１０月７日）；ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第１６５巻：２２３〜２３０頁；フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｍｕｎ．第１７７巻：１７１〜１７６頁を参照）、ヒトに投与するためにそこから外挿される。
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、失活および排出速度、投与計画、および投与量、ならびに当業者に知られている他の因子に依存する。例えば、投与される量は高血圧の症状を治療するのに充分な量である。エンドセリン媒介疾患の治療に有効な量は、微生物感染の治療のために投与されるスルホンアミド化合物の量よりも多いと予想される。
典型的には、治療有効投与量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌの活性成分の血清濃度を提供すべきである。薬剤組成物は、典型的には、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投与量を提供すべきである。活性成分は、一度に投与、または時間間隔を投与される多数の小さい投与量に分割することができる。正確な投与量および治療時間は治療すべき病気の関数であり、生体内または生体外試験データからの外挿によりまたは既知の試験プロトコールを用いて経験的に決めることができることが理解される。濃度および投与量値は、軽減すべき状態の重さによっても変化し得ることに注目すべきである。任意の特定の患者について、特定の投与方式は個体の要求、および組成物の投与または投与の監督についてのプロの判断に応じて経時的に調整すべきであり、ここに記載の濃度範囲は単なる例示であり、請求の範囲の組成物の範囲または実施を限定する意図は無いことが更に理解される。
経口投与が望まれる場合、胃の酸性環境から守るために組成物中に化合物を提供すべきである。例えば、組成物は、胃の中では一体性を維持し腸において活性化合物を放出する腸溶性被覆中に調製することができる。組成物は、制酸性または他のそのような成分と組み合わせて調製することもできる。
経口組成物は、通常、不活性希釈剤または食用キャリアを含み、錠剤に圧縮する、またはゼラチンカプセル内に封入することができる。経口的治療投与のためには、活性化合物を賦形剤と組み合わせることができ、錠剤、カプセルまたはトローチとして使用する。薬学的に相溶性の結合剤およびアジュバント材料を、組成物の一部として含むことができる。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は以下の成分または類似の性質の化合物を含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントガムおよびゼラチンのような結合剤；デンプンおよびラクトースのような賦形剤；限定されないがアルギン酸およびコーンデンプンのような崩壊剤；限定されないがステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤（glidant）；限定されないがコロイド二酸化珪素のような滑剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味料；およびペッパーミント、サリチル酸メチルおよび果実風味剤のような風味剤。
投与ユニット形状がカプセルの場合、それは、前記種類の材料に加えて、脂肪油のような液状キャリアを含むことができる。さらに、投与ユニット形状は、投与ユニットの物理的形状を変化させる種々の他の材料、例えば糖の皮膜および他の腸溶性剤を含むことができる。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューイングガム等の成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロースおよびある種の防腐剤、染料および着色剤ならびに風味料を含んでよい。
活性物質は、所望の作用を害さない他の活性物質、または制酸剤、Ｈ２遮断剤、および利尿剤のような所望の作用を捕捉する物質と混合することもできる。例えば、喘息または高血圧のために化合物を用いる場合、それは、それぞれ他の気管支拡張薬および抗高血圧薬と共に用いることができる。
非経口、皮内、皮下または局所適用のために用いられる溶液または懸濁液は以下の任意の成分を含み得る：滅菌希釈剤、例えば注入のための水、塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールおよびメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩；および張度を調節するための試薬、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口製剤は、ガラス、プラスチックまたは他の適当な材料からなるアンプル、使い捨ての注射器または複投与バイアルに封入することができる。
静脈内に投与する場合、適当なキャリアは、生理学的塩水またはリン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）、およびグルコース、ポレチレングリコールおよびポリプロピレングリコースならびにそれらの混合物のような増粘および可溶化剤を含む溶液を含む。組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容できるキャリアとして適当であり得る。これらは、当業者に知られている方法により調製する事ができる。例えば、米国特許Ｎｏ．４，５２２，８１１に記載されているようにしてリポソーム製剤を調製することができる。
経時放出（time release）製剤または皮膜のような、体からの迅速な除去から化合物を保護するキャリアを用いて活性化合物を調製することができる。そのようなキャリアは、制御放出製剤、例えば限定されないが、インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリー系、および生物分解性の生物学的適合性ポリマー、例えばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸および他の化合物を含む。そのような製剤を調製する方法は当業者に知られている。
化合物を、目におけるような粘膜および皮膚への局所的適用のような局所的適用のために、ゲル、クリームおよびローションとして、および目に適用するために、または槽内もしくは髄腔内への適用のために、調製することができる。特に眼科用途のためのそのような溶液は、適当な塩を用いてｐＨが約５〜７の０．０１％〜１０％等張溶液として調製することができる。吸引のような局所的適用のために化合物をエアロゾルとして調製することができる（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療のために有用なステロイドの配達のためのエアロゾルを記載している米国特許Ｎｏｓ．４，０４４，１２６、４，４１４，２０９および４，３６４，９２３を参照）。
最後に、包装材料、および該包装材料中の、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリン媒介疾患の症状を回復し、またはＩＣ５０が約１０μＭより低いＥＴセレプターへのエンドセリンレセプターの結合を阻害するのに有効なここに記載の化合物、並びに、該化合物およびその塩が、エンドセリンの効果を拮抗するため、エンドセリン媒介疾患を治療するため、またはエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を阻害するために用いられることを指示するラベルを含んでなる製造製品として化合物を包装することができる。
以下の実施例は説明の目的のためにのみ含まれ、発明の範囲を制限することを意図していない。
実施例１
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２ｍｌ）中に５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，９０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に０〜５℃で添加した。０〜５℃で５分間攪拌した後、反応液を室温で１０分間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解したチオフェン−２−スルホニルクロライド（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。攪拌を１時間続け；この期間中に反応混合物はゆっくりと周囲温度に達した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を、水（１０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨを１０〜１１に調節し、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍｌ）して中性不純物を除去した。水層を、濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍｌ）した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エチルを用いた再結晶により融点１２５−１２７°Ｃの純物質を得た（１１０ｍｇ，収率３４％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２ｍｌ）中に５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，９０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に０〜５℃で添加した。０〜５℃で５分間攪拌した後、反応液を室温で１０分間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解したチオフェン−２−スルホニルクロライド（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。攪拌を１時間続け；この期間中に反応混合物はゆっくりと周囲温度に達した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を、水（１０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨを１０〜１１に調節し、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍｌ）して中性不純物を除去した。水層を、濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、酢酸エチルで抽出（３×１０ｍｌ）した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エチルを用いた再結晶により融点１２５−１２７°Ｃの純物質を得た（１１０ｍｇ，収率３４％）。
実施例２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，９０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に０〜５℃で添加した。０〜５℃で５分間攪拌した後、反応液を室温で１０分間暖めて反応を完了させた。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解しておいた５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（２７３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。攪拌を１時間続け；この期間中に反応混合物はゆっくりと周囲温度に達した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を、水（１０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌの添加によりｐＨを２−３に調節し、塩化メチレンで抽出（３×１０ｍｌ）した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エチルを用いた再結晶により融点１２０−１２３°Ｃの純物質を得た（１６０ｍｇ，収率４１％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，９０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に０〜５℃で添加した。０〜５℃で５分間攪拌した後、反応液を室温で１０分間暖めて反応を完了させた。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解しておいた５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（２７３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。攪拌を１時間続け；この期間中に反応混合物はゆっくりと周囲温度に達した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を、水（１０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌの添加によりｐＨを２−３に調節し、塩化メチレンで抽出（３×１０ｍｌ）した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エチルを用いた再結晶により融点１２０−１２３°Ｃの純物質を得た（１６０ｍｇ，収率４１％）。
実施例３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホンニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率４０％で調製した。酢酸エチルからの再結晶により精製を達成して融点１８６−１８８°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホンニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率４０％で調製した。酢酸エチルからの再結晶により精製を達成して融点１８６−１８８°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミドを収率４５％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１５３−１５５°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホンアミドを収率４５％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１５３−１５５°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドを収率１８％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１５３−１５５°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドを収率１８％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１５３−１５５°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率２７％で調製した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通過させた。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点２１０°Ｃ（ｄｅｃ）の結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率２７％で調製した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通過させた。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点２１０°Ｃ（ｄｅｃ）の結晶性固体を得た。
実施例７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率２６％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１８１〜１８４°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率２６％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１８１〜１８４°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを収率２５％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１４３〜１４５°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを収率２５％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１４３〜１４５°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミドを収率４７％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１３５〜１３８°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミドを収率４７％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１３５〜１３８°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例１０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド
実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミドを収率５５％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点７７〜８０°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド
実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミドを収率５５％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点７７〜８０°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例１１
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド
実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４、５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４、５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミドを収率４２％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１３５〜１３８°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミド
実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４、５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４、５−ジクロロチオフェン−２−スルホンアミドを収率４２％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１３５〜１３８°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例１２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジクロロ−４−ブロモチオフェン−３−スルホンアミド
実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジクロロ−４−ブロモチオフェン−３−スルホンアミドを収率５８％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１４６〜１４９°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジクロロ−４−ブロモチオフェン−３−スルホンアミド
実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−ブロモ−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジクロロ−４−ブロモチオフェン−３−スルホンアミドを収率５８％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１４６〜１４９°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例１３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホンアミド
実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホンアミドを収率３０％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１２１〜１２３°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホンアミド
実施例１に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾリル］｝チオフェン−５−スルホンアミドを収率３０％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１２１〜１２３°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例１４
Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
チオフェン−２−スルホニルクロライド（１８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）中に３−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソサゾール（１７７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残さを水と酢酸エチルとに分けた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると油状残留物が残り、それを−２０℃で固化し、次に酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製して、融点１５６−１５８°Ｃの純生成物を黄褐色固体として得た（収率５１％）。
Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
チオフェン−２−スルホニルクロライド（１８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）中に３−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソサゾール（１７７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残さを水と酢酸エチルとに分けた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると油状残留物が残り、それを−２０℃で固化し、次に酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製して、融点１５６−１５８°Ｃの純生成物を黄褐色固体として得た（収率５１％）。
実施例１５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率５９％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１３９〜１４２°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゼンスホニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率５９％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１３９〜１４２°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例１６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドを収率７３％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１９８〜２００°Ｃの結晶性固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドを収率７３％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して融点１９８〜２００°Ｃの結晶性固体を得た。
実施例１７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１６）（１．５ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。次に、水酸化ナトリウムペレット（１ｇ，２５ｍｍｏｌ）および数滴の水を添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。水層を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＝２）し、酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去によりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド（１．２ｇ，収率８２％）が得られ、それを溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。融点１８８−１９４°Ｃ。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１６）（１．５ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。次に、水酸化ナトリウムペレット（１ｇ，２５ｍｍｏｌ）および数滴の水を添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。水層を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＝２）し、酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去によりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド（１．２ｇ，収率８２％）が得られ、それを溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。融点１８８−１９４°Ｃ。
実施例１８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
アニリン（０．０９３ｇ，１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３’［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド（ＥＤＣｌ）（０．１９１ｇ，１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中に懸濁させておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（０．３６８ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加して、透明溶液を製造した。周囲温度で１時間攪拌を続けた。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ塩酸溶液（３×５０ｍｌ）で洗った。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下の溶媒の除去によりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを得た。このように得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た（０．３２ｇ，収率７２％，融点１６８−１７０°Ｃ）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
アニリン（０．０９３ｇ，１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３’［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド（ＥＤＣｌ）（０．１９１ｇ，１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中に懸濁させておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（０．３６８ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加して、透明溶液を製造した。周囲温度で１時間攪拌を続けた。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ塩酸溶液（３×５０ｍｌ）で洗った。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下の溶媒の除去によりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを得た。このように得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た（０．３２ｇ，収率７２％，融点１６８−１７０°Ｃ）。
実施例１９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミド
Ａ． １−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール
氷酢酸（１００ｍｌ）を、４−イソプロピルアニリン（１０ｍｌ，７２．４ｍｍｏｌ）と２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（９．６ｍｌ，７２．４ｍｍｏｌ）との混合物に添加し、得られる混合物を１．５時間還流させた。反応混合物を冷却し、減圧下に酢酸を除去した。得られた褐色シロップを酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、水（２×２００ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去により１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール（１３．２８ｇ，収率９９％）を褐色シロップとして得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミド
Ａ． １−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール
氷酢酸（１００ｍｌ）を、４−イソプロピルアニリン（１０ｍｌ，７２．４ｍｍｏｌ）と２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（９．６ｍｌ，７２．４ｍｍｏｌ）との混合物に添加し、得られる混合物を１．５時間還流させた。反応混合物を冷却し、減圧下に酢酸を除去した。得られた褐色シロップを酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、水（２×２００ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去により１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール（１３．２８ｇ，収率９９％）を褐色シロップとして得た。
Ｂ． １−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸
クロロスルホン酸（１．８２ｍｌ，２７．０８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１００ｍｌ）中に１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール（５．０１ｇ，２７．０８ｍｍｏｌ）を含む溶液に０°Ｃでゆっくり添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、室温でさらに１時間攪拌した。減圧下にクロロホルムを除去した。得られた褐色液体を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗った。次に、水層を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＜１）し、次にクロロホルム（２×１５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下の溶媒の除去により１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸（３ｇ，収率４２％）を褐色シロップとして得た。
クロロスルホン酸（１．８２ｍｌ，２７．０８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１００ｍｌ）中に１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール（５．０１ｇ，２７．０８ｍｍｏｌ）を含む溶液に０°Ｃでゆっくり添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、室温でさらに１時間攪拌した。減圧下にクロロホルムを除去した。得られた褐色液体を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗った。次に、水層を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＜１）し、次にクロロホルム（２×１５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下の溶媒の除去により１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸（３ｇ，収率４２％）を褐色シロップとして得た。
Ｃ． １−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホニルクロライドおよび１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホニルクロライド
五塩化リン（４．７ｇ，２２．６４ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（８．４ｍｌ，９０．５７ｍｍｏｌ）中に１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸（３ｇ，１１．３２ｍｍｏｌ）を含む溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を７０℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に破砕氷（５００ｇ）に注意深く注ぎ、クロロホルム（２００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。これを濾過し、溶媒の除去により１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホニルクロライドと１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホニルクロライドとの４：１混合物（２．５ｇ，７８％）を褐色油状物として得た。
五塩化リン（４．７ｇ，２２．６４ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（８．４ｍｌ，９０．５７ｍｍｏｌ）中に１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸（３ｇ，１１．３２ｍｍｏｌ）を含む溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を７０℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に破砕氷（５００ｇ）に注意深く注ぎ、クロロホルム（２００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。これを濾過し、溶媒の除去により１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホニルクロライドと１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホニルクロライドとの４：１混合物（２．５ｇ，７８％）を褐色油状物として得た。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホニルクロライドと１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホニルクロライドとの混合物からＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミドを収率６５％で調製した。混合物を分取ＨＰＬＣにかけてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミド（保持時間２２．８５分，水中５％〜９５％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡ，３０分間、Ｃ１８分析カラム）およびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミド（保持時間２４．５６分，水中５％〜９５％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡ，３０分間、Ｃ１８分析カラム）を油状物として得た。
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホニルクロライドと１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホニルクロライドとの混合物からＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミドを収率６５％で調製した。混合物を分取ＨＰＬＣにかけてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホンアミド（保持時間２２．８５分，水中５％〜９５％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡ，３０分間、Ｃ１８分析カラム）およびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホンアミド（保持時間２４．５６分，水中５％〜９５％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡ，３０分間、Ｃ１８分析カラム）を油状物として得た。
実施例２０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドを収率３０％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して結晶性固体を得た。融点２４０°Ｃ（ｄｅｃ）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドを収率３０％で調製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して結晶性固体を得た。融点２４０°Ｃ（ｄｅｃ）。
実施例２１
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
４−メトキシアニリン（０．２４６ｇ，２ｍｍｏｌ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）（０．４６６ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）中に懸濁させておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（０．３６８ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加して透明溶液を得た。室温で２４時間攪拌を続けた。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ塩酸溶液（３×５０ｍｌ）溶液で洗い続いて５％炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗った。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを得た。このように得られた粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体（０．０８ｇ，収率１７％）を得た。融点２０２〜２０５℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
４−メトキシアニリン（０．２４６ｇ，２ｍｍｏｌ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）（０．４６６ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）中に懸濁させておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（０．３６８ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加して透明溶液を得た。室温で２４時間攪拌を続けた。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ塩酸溶液（３×５０ｍｌ）溶液で洗い続いて５％炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗った。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを得た。このように得られた粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体（０．０８ｇ，収率１７％）を得た。融点２０２〜２０５℃。
実施例２２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２１に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび３−メトキシアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率２３％で得た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体を得た。融点２００−２０２°Ｃ。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２１に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび３−メトキシアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率２３％で得た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体を得た。融点２００−２０２°Ｃ。
実施例２３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２１に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび２−メトキシアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率２６％で得た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体を得た。融点７４−８０°Ｃ。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２１に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび２−メトキシアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率２６％で得た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体を得た。融点７４−８０°Ｃ。
実施例２４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
ベンジルアミン（０．２１４ｇ，２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｂｏｐ）（０．４４２ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）に懸濁させておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（０．３６８ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間攪拌した。これを塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ塩酸（３×５０ｍｌ）で洗い、続いて５％炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗った。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを得た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体（０．１４ｇ，収率３０％）を得た。融点１８６−１９０°Ｃ。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
ベンジルアミン（０．２１４ｇ，２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｂｏｐ）（０．４４２ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）に懸濁させておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（０．３６８ｇ，１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間攪拌した。これを塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、３Ｎ塩酸（３×５０ｍｌ）で洗い、続いて５％炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗った。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを得た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体（０．１４ｇ，収率３０％）を得た。融点１８６−１９０°Ｃ。
実施例２５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−エチルアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率３１％で調製した。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体を得た。融点１８７−１９０°Ｃ。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−エチルアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率３１％で調製した。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体を得た。融点１８７−１９０°Ｃ。
実施例２６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ビフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−フェニルアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ビフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率２６％で得た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体を得た。融点２０５−２１２°Ｃ（ｄｅｃ）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ビフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−フェニルアニリンからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−（４−ビフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率２６％で得た。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して結晶性固体を得た。融点２０５−２１２°Ｃ（ｄｅｃ）。
実施例２７
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド
２−メトキシカルボニルチオフェン−３−スルホニルクロライド（２．５０ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５．０ｍｌ）中に５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（０．９８ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水とジクロロメタンとに分けた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると油状残留物が残り、それは、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製後に褐色固体２．２０ｍｇ（６５％）を生成した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により更なる精製を達成して、純生成物を白色固体として得た。融点１１３−１１６°Ｃ。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド
２−メトキシカルボニルチオフェン−３−スルホニルクロライド（２．５０ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５．０ｍｌ）中に５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（０．９８ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水とジクロロメタンとに分けた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると油状残留物が残り、それは、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製後に褐色固体２．２０ｍｇ（６５％）を生成した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により更なる精製を達成して、純生成物を白色固体として得た。融点１１３−１１６°Ｃ。
実施例２８
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例１７で記載したのと同様の方法により、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドからＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率９４％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して、結晶性固体を得た。融点２０２−２０３°Ｃ。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例１７で記載したのと同様の方法により、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドからＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率９４％で得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して、結晶性固体を得た。融点２０２−２０３°Ｃ。
実施例２９
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例１８に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドからＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率４０％で調製した。エチルメタノール／水からの再結晶により精製を達成して結晶性固体を得た。融点１７６−１７８°Ｃ。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例１８に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドからＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率４０％で調製した。エチルメタノール／水からの再結晶により精製を達成して結晶性固体を得た。融点１７６−１７８°Ｃ。
実施例３０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ５−ブロモ−２，２’−ビチオフェン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，１．１２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ、氷酢酸（１０ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）中に２，２’−ビチオフェン１．０ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の溶液に添加した。室温で一時間攪拌した後、混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルム（７５ｍｌ）中に抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサンを用いることにより淡緑固体１．３ｇ（８８％）を得た。融点５５−５６°Ｃ。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ５−ブロモ−２，２’−ビチオフェン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，１．１２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ、氷酢酸（１０ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）中に２，２’−ビチオフェン１．０ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の溶液に添加した。室温で一時間攪拌した後、混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルム（７５ｍｌ）中に抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサンを用いることにより淡緑固体１．３ｇ（８８％）を得た。融点５５−５６°Ｃ。
Ｂ． ５−クロロスホニル−２，２’−ビチオフェン
乾燥エーテル１０ｍｌ中に５−ブロモ−２，２’−ビチオフェン（１．５ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却し、１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウム溶液４．３ｍｌを２０分かかって添加した。この温度で更に２０分間攪拌を続けた。次に、黄色沈殿物が形成されるまで、−７８℃で二酸化イオウガスを吹き込んだ。二酸化イオウガスを吹き込みを更に３分間続け、直ちに、ＴＨＦ中に溶解しておいたＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ，９０２ｍｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に暖め、さらに１．５時間攪拌を続けた。次に、混合物を濃縮し、残留物をエーテル中に溶解した。有機層を水、ブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により淡黄色固体が残り、それをヘキサンから再結晶して黄色固体７００ｍｇ（４４％）を得た。融点６３−６４°Ｃ。
乾燥エーテル１０ｍｌ中に５−ブロモ−２，２’−ビチオフェン（１．５ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却し、１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウム溶液４．３ｍｌを２０分かかって添加した。この温度で更に２０分間攪拌を続けた。次に、黄色沈殿物が形成されるまで、−７８℃で二酸化イオウガスを吹き込んだ。二酸化イオウガスを吹き込みを更に３分間続け、直ちに、ＴＨＦ中に溶解しておいたＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ，９０２ｍｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に暖め、さらに１．５時間攪拌を続けた。次に、混合物を濃縮し、残留物をエーテル中に溶解した。有機層を水、ブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により淡黄色固体が残り、それをヘキサンから再結晶して黄色固体７００ｍｇ（４４％）を得た。融点６３−６４°Ｃ。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５，２’−ビチオフェン（３００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１８３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に、淡褐色固体４３０ｍｇ（９４％）を得た。融点２１０°Ｃ。
実施例２に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５，２’−ビチオフェン（３００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１８３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に、淡褐色固体４３０ｍｇ（９４％）を得た。融点２１０°Ｃ。
実施例３１
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． チオフェン−３−スルホニルクロライド
乾燥エーテル１０ｍｌ中に３−ブロモチオフェン（１．５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。２０分かかって、ｔ−ブチルリチウム（５．６ｍｌ、１．７Ｍのもの）の溶液を添加し、この温度で攪拌を更に２０分間続けた。次に、二酸化イオウガスを−７８℃で吹き込み、溶液を０℃に暖め、そこでＴＨＦ８ｍｌ中のＮＣＳ（１．４７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を滴加した。室温まで暖めた後、攪拌を更に１時間続け、その後、溶媒の除去により褐色油状物１．５５ｇを得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにおいてヘキサンを用いることにより黄色油状物１．２４ｇ（７４％）を得、それを放置固化して黄色結晶性固体を得た。融点３８−３９°Ｃ。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． チオフェン−３−スルホニルクロライド
乾燥エーテル１０ｍｌ中に３−ブロモチオフェン（１．５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。２０分かかって、ｔ−ブチルリチウム（５．６ｍｌ、１．７Ｍのもの）の溶液を添加し、この温度で攪拌を更に２０分間続けた。次に、二酸化イオウガスを−７８℃で吹き込み、溶液を０℃に暖め、そこでＴＨＦ８ｍｌ中のＮＣＳ（１．４７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を滴加した。室温まで暖めた後、攪拌を更に１時間続け、その後、溶媒の除去により褐色油状物１．５５ｇを得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにおいてヘキサンを用いることにより黄色油状物１．２４ｇ（７４％）を得、それを放置固化して黄色結晶性固体を得た。融点３８−３９°Ｃ。
Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２で記載したのと同様の方法により、チオフェン−３−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率２２％で調製した。溶離剤として１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製を行って淡褐色油状物を得た。
実施例２で記載したのと同様の方法により、チオフェン−３−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率２２％で調製した。溶離剤として１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製を行って淡褐色油状物を得た。
実施例３２
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
ピリジン中に５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（２．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（１．０７ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を含んでなり触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１０ｍｇ）を含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を５０℃で更に１．５時間加熱して反応を完了させ、それをＴＬＣで判断した。ピリジンを減圧下に除去し、酢酸エチル中への抽出後に残留物を１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、水（１×２５ｍｌ）、ブライン溶液（１×２５ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより粘性褐色ガムが残り、それをフラッシュクロマトグラフィーに付した。３％メタノールヘキサンでの溶離により純スルホンアミド２４６ｍｇ（１０％）を得た。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
ピリジン中に５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（２．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（１．０７ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を含んでなり触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，１０ｍｇ）を含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を５０℃で更に１．５時間加熱して反応を完了させ、それをＴＬＣで判断した。ピリジンを減圧下に除去し、酢酸エチル中への抽出後に残留物を１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、水（１×２５ｍｌ）、ブライン溶液（１×２５ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより粘性褐色ガムが残り、それをフラッシュクロマトグラフィーに付した。３％メタノールヘキサンでの溶離により純スルホンアミド２４６ｍｇ（１０％）を得た。
Ｂ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（６８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％油分散液１２１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を℃に冷却し、メトキシエトキシメチルクロライド（３３４ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を注射器により滴加した。溶液を室温まで暖め、一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させることにより油状物が残り、それを酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。１０−１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を付することにより無色油状物４８０ｍｇ（５６％）を得た。
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（６８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％油分散液１２１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を℃に冷却し、メトキシエトキシメチルクロライド（３３４ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を注射器により滴加した。溶液を室温まで暖め、一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させることにより油状物が残り、それを酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。１０−１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに残留物を付することにより無色油状物４８０ｍｇ（５６％）を得た。
Ｃ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド
乾燥ベンゼン（４ｍｌ）中にＮ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジム（０）（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、アルゴン雰囲気下に、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液２ｍｌ）および続いて９５％エタノール２ｍｌ中のフェニルボロン酸（８６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間還流し、水５ｍｌで希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）中に抽出した。併せた有機抽出液をブライン（１×２５ｍｌ）で洗い、乾燥させ蒸発させた。残留物を２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してスルホンアミド１２３ｍｇ（６２％）を無色ガムとして得た。
乾燥ベンゼン（４ｍｌ）中にＮ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジム（０）（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、アルゴン雰囲気下に、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液２ｍｌ）および続いて９５％エタノール２ｍｌ中のフェニルボロン酸（８６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間還流し、水５ｍｌで希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）中に抽出した。併せた有機抽出液をブライン（１×２５ｍｌ）で洗い、乾燥させ蒸発させた。残留物を２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してスルホンアミド１２３ｍｇ（６２％）を無色ガムとして得た。
Ｄ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド
９５％エタノール３ｍｌ中にＮ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含む溶液にＨＣｌ（３Ｎ水溶液３ｍｌ）を添加し、得られる混合物を６時間還流した。次に混合物を濃縮し、水５ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、氷酢酸を用いてｐＨ４に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、併せた有機抽出物をブライン（１×５ｍｌ）で洗い、乾燥し蒸発させた。２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いて残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、さらに逆相ＨＰＬＣで精製することにより純スルホンアミド３３．４ｍｇ（４２％）を白色粉末として得た。融点１７６−１７８℃。
９５％エタノール３ｍｌ中にＮ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を含む溶液にＨＣｌ（３Ｎ水溶液３ｍｌ）を添加し、得られる混合物を６時間還流した。次に混合物を濃縮し、水５ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、氷酢酸を用いてｐＨ４に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、併せた有機抽出物をブライン（１×５ｍｌ）で洗い、乾燥し蒸発させた。２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いて残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、さらに逆相ＨＰＬＣで精製することにより純スルホンアミド３３．４ｍｇ（４２％）を白色粉末として得た。融点１７６−１７８℃。
実施例３３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール
水素化ナトリウム（６０％油分散液，１９１ｍ．ｇ．， ４．７８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に懸濁させ、得られる濁った懸濁液を氷浴中で０℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のピロール（３８５ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を、１０分間で滴加した。氷浴を除去し、ガス発生が停止するまで（１５分間）溶液を室温で攪拌し、そこで予めテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）中に溶解しておいた５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（１．０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を、スチールカニューレを通して滴加した。室温で１時間攪拌した後、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。フィルターパッドをテトラヒドロフランで濯ぎ、濾液を蒸発させると、淡褐色固体が得られ、それをメタノールから再結晶させてスルホンアミド（８２１ｍｇ，収率７４％）を白色粉末として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール
水素化ナトリウム（６０％油分散液，１９１ｍ．ｇ．， ４．７８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に懸濁させ、得られる濁った懸濁液を氷浴中で０℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のピロール（３８５ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を、１０分間で滴加した。氷浴を除去し、ガス発生が停止するまで（１５分間）溶液を室温で攪拌し、そこで予めテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）中に溶解しておいた５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（１．０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を、スチールカニューレを通して滴加した。室温で１時間攪拌した後、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。フィルターパッドをテトラヒドロフランで濯ぎ、濾液を蒸発させると、淡褐色固体が得られ、それをメタノールから再結晶させてスルホンアミド（８２１ｍｇ，収率７４％）を白色粉末として得た。
Ｂ． ４−エチルフェニルボロン酸
乾燥エーテル（５ｍｌ）中に１−ブロモ−４−エチルベンゼン（２．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、乾燥エーテル中に懸濁させておいたマグネシウム屑（３１１ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）に滴加した。添加完了後、懸濁液を１５分間還流させたところ、その時間までに殆ど全てのマグネシウムが反応した。次に、溶液を、−７８℃で予めエーテル（５ｍｌ）に溶解しておいたボロン酸トリメチル（１．１２ｇ，１１ｍｍｏｌ）に添加し、室温まで暖め、９０分間攪拌した。１０％ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を添加することにより反応液を冷却し、溶液をエーテルで抽出した。併せたエーテル抽出液を１Ｍ ＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を希ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。得られた併せたエーテル抽出液を水（１０ｍｌ）で一回洗い、乾燥および蒸発させて白色固体（６７６ｍｇ，収率３８％）を得た。融点１３８−１４０℃。
乾燥エーテル（５ｍｌ）中に１−ブロモ−４−エチルベンゼン（２．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、乾燥エーテル中に懸濁させておいたマグネシウム屑（３１１ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）に滴加した。添加完了後、懸濁液を１５分間還流させたところ、その時間までに殆ど全てのマグネシウムが反応した。次に、溶液を、−７８℃で予めエーテル（５ｍｌ）に溶解しておいたボロン酸トリメチル（１．１２ｇ，１１ｍｍｏｌ）に添加し、室温まで暖め、９０分間攪拌した。１０％ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を添加することにより反応液を冷却し、溶液をエーテルで抽出した。併せたエーテル抽出液を１Ｍ ＮａＯＨ（２×２０ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を希ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。得られた併せたエーテル抽出液を水（１０ｍｌ）で一回洗い、乾燥および蒸発させて白色固体（６７６ｍｇ，収率３８％）を得た。融点１３８−１４０℃。
Ｃ． Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
実施例３２Ｃで記載したのと同様の方法により、４−エチルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールからＮ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製することにより純スルホンアミドを褐色固体として収率８１％で得た。
実施例３２Ｃで記載したのと同様の方法により、４−エチルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールからＮ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製することにより純スルホンアミドを褐色固体として収率８１％で得た。
Ｄ． ５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チオフェン
メタノール（１．５ｍｌ）中にＮ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および６Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を含む溶液を約６時間還流した。溶媒を蒸発させ、減圧下に乾燥することにより油状物を得た。この油状物に、オキシ塩化リン（２５８ｍｌ，２．５２ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１３１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られる褐色懸濁液を５０℃で３時間加熱した。得られる透明褐色溶液を、破砕氷約２０ｍｌに注意深く添加し、次に、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２×５ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて油状残留物を残した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付することにより純塩化スルホニル（５３ｍｇ，５９％）を淡黄色油状物として得た。
メタノール（１．５ｍｌ）中にＮ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および６Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を含む溶液を約６時間還流した。溶媒を蒸発させ、減圧下に乾燥することにより油状物を得た。この油状物に、オキシ塩化リン（２５８ｍｌ，２．５２ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１３１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られる褐色懸濁液を５０℃で３時間加熱した。得られる透明褐色溶液を、破砕氷約２０ｍｌに注意深く添加し、次に、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２×５ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて油状残留物を残した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付することにより純塩化スルホニル（５３ｍｇ，５９％）を淡黄色油状物として得た。
Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２で記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チオフェン（４７．１ｍｇ，１１．１６ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に、淡褐色固体（４６ｍｇ，収率６６％）を得た。融点１７２−１７５℃。
実施例２で記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チオフェン（４７．１ｍｇ，１１．１６ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に、淡褐色固体（４６ｍｇ，収率６６％）を得た。融点１７２−１７５℃。
実施例３４
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライド
ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．５０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌ中において０℃で攪拌した。ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ １６．８ｍｍｏｌ，９．９ｍｌ）を５分間でゆっくり添加した。５０分後、反応フラスコにＳＯ２を流入し、粘性白色沈殿物を形成した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次にＮＣＳ（１．６４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に暖め、３０分間攪拌した。それを酢酸エチル（１５０ｍｌ）に注ぎ、ブライン（３×１００ｍｌ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ４’で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物２．２９ｇを収集した。褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、それにより黄褐色固体（１．３９ｇ，収率５３％）を提供した。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライド
ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．５０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌ中において０℃で攪拌した。ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ １６．８ｍｍｏｌ，９．９ｍｌ）を５分間でゆっくり添加した。５０分後、反応フラスコにＳＯ２を流入し、粘性白色沈殿物を形成した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次にＮＣＳ（１．６４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に暖め、３０分間攪拌した。それを酢酸エチル（１５０ｍｌ）に注ぎ、ブライン（３×１００ｍｌ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ４’で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物２．２９ｇを収集した。褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、それにより黄褐色固体（１．３９ｇ，収率５３％）を提供した。
Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
３，４−ジメチル−５−アミノ−イソオキサゾール（０．２２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ５０ｍｇをピリジン５ｍｌ中で２５℃で攪拌した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライド（０．１６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、暗褐色−黄色反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、酢酸エチル１００ｍｌ中に注ぎ、２％ＨＣｌ（３×５０ｍｌ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ４’で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物／固体０．６１ｇを得た。褐色油状物／固体をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して薄褐色固体０．３７ｇを得た。これをメタノール１０ｍｌおよびＮａＯＨ０．５ｇ中で攪拌した。メタノール性溶液を１時間加熱還流し、次に２５℃に冷却し、メタノールを減圧下に除去した。得られる残留物を２％ＨＣｌ（１００ｍｌ）でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色−オレンジ色固体０．２２５ｇを得た。ＣＨＣｌ３／ヘキサンからの再結晶により薄褐色−黄色固体（０．１９４ｇ，収率３１％）を得た。融点１５７−１６０℃。
３，４−ジメチル−５−アミノ−イソオキサゾール（０．２２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ５０ｍｇをピリジン５ｍｌ中で２５℃で攪拌した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライド（０．１６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、暗褐色−黄色反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、酢酸エチル１００ｍｌ中に注ぎ、２％ＨＣｌ（３×５０ｍｌ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ４’で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物／固体０．６１ｇを得た。褐色油状物／固体をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して薄褐色固体０．３７ｇを得た。これをメタノール１０ｍｌおよびＮａＯＨ０．５ｇ中で攪拌した。メタノール性溶液を１時間加熱還流し、次に２５℃に冷却し、メタノールを減圧下に除去した。得られる残留物を２％ＨＣｌ（１００ｍｌ）でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色−オレンジ色固体０．２２５ｇを得た。ＣＨＣｌ３／ヘキサンからの再結晶により薄褐色−黄色固体（０．１９４ｇ，収率３１％）を得た。融点１５７−１６０℃。
実施例３５
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホンアミド
Ａ． ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロライド
実施例３４Ａと同様にして、ベンゾ［ｂ］フラン（１．６１ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１７．７ｍｍｏｌ，１０．４ｍｌ）およびＮＣＳ（２．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）からベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により褐色固体（１．８４ｇ，収率６２％）を得た。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホンアミド
Ａ． ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロライド
実施例３４Ａと同様にして、ベンゾ［ｂ］フラン（１．６１ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１７．７ｍｍｏｌ，１０．４ｍｌ）およびＮＣＳ（２．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）からベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により褐色固体（１．８４ｇ，収率６２％）を得た。
Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホンアミド
実施例３４Ｂで記載したのと同様の方法より、３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（７８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロライド（０．４６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）からＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体０．１８６ｇを得、それをメタノール１０ｍｌ中のＮａＯＨ ３１ｍｇで処理した。ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶することにより薄褐色固体（９０ｍｇ，収率４４％）を得た。融点１６０．５−１６３℃。
実施例３４Ｂで記載したのと同様の方法より、３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（７８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホニルクロライド（０．４６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）からＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体０．１８６ｇを得、それをメタノール１０ｍｌ中のＮａＯＨ ３１ｍｇで処理した。ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶することにより薄褐色固体（９０ｍｇ，収率４４％）を得た。融点１６０．５−１６３℃。
実施例３６
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホンアミド
Ａ． フラン−２−スルホニルクロライド
実施例３４Ａと同様にして、溶媒としてエーテル（３０ｍｌ）を用いてフラン（０．９６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１７ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）およびＮＣＳ（２．２７ｇ，１７ｍｍｏｌ）からフラン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により黄色液体（１．２２ｇ，収率５２％）を得た。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホンアミド
Ａ． フラン−２−スルホニルクロライド
実施例３４Ａと同様にして、溶媒としてエーテル（３０ｍｌ）を用いてフラン（０．９６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１７ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）およびＮＣＳ（２．２７ｇ，１７ｍｍｏｌ）からフラン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により黄色液体（１．２２ｇ，収率５２％）を得た。
Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホンアミド
実施例３４Ｂで記載したのと同様にして、３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（０．１２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、フラン−２−スルホニルクロライド（０．５０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６４ｍｇ）からＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体７０ｍｇを得た。ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶することにより淡白色固体（４６ｍｇ，収率２９％）を得た。融点１０７−１１０℃。
実施例３４Ｂで記載したのと同様にして、３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（０．１２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、フラン−２−スルホニルクロライド（０．５０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６４ｍｇ）からＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体７０ｍｇを得た。ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶することにより淡白色固体（４６ｍｇ，収率２９％）を得た。融点１０７−１１０℃。
実施例３７
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−メトキシ−２−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライド
クロロスルホン酸（ＣｌＳＯ３Ｈ，２．３１ｇ，１９．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（８０ｍｌ）中に３−メトキシチオフェン（２．２９ｇ，１９．６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶媒を室温で減圧下に蒸発させ、残留物をＰＯＣｌ３（１５ｍｌ，１５６．９６ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、ＰＣｌ５（８．２ｇ，３９．２４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を６０℃で１８時間攪拌し、室温に冷却し、破砕氷（２００ｇ）上に注いだ。反応混合物をＣＨＣｌ３（２×１５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾去し、濾液を濃縮して３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライドを褐色油状物（１．８１ｇ，収率４３％）として得た。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−メトキシ−２−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライド
クロロスルホン酸（ＣｌＳＯ３Ｈ，２．３１ｇ，１９．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（８０ｍｌ）中に３−メトキシチオフェン（２．２９ｇ，１９．６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶媒を室温で減圧下に蒸発させ、残留物をＰＯＣｌ３（１５ｍｌ，１５６．９６ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、ＰＣｌ５（８．２ｇ，３９．２４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を６０℃で１８時間攪拌し、室温に冷却し、破砕氷（２００ｇ）上に注いだ。反応混合物をＣＨＣｌ３（２×１５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾去し、濾液を濃縮して３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライドを褐色油状物（１．８１ｇ，収率４３％）として得た。
Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−メトキシ−２−チオフェンスルホンアミド
水素化ナトリウム（１．０２ｇ，２５．５６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライド（１．１８ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０５ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）を含む溶液に室温で添加した。得られる混合物を４時間還流した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を水（１０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨを１０〜１１に調節し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出して中性不純物を除去した。水層を濃ＨＣｌ（ｐＨ２−３）で酸性化し、塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して粗油状物を得た。逆相ＨＰＬＣでさらに精製することにより黄色油状物（保持時間１４．９４分，Ｈ２Ｏ中５％〜９５％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡで３０分間，Ｃ１８分析カラム）を得た。
水素化ナトリウム（１．０２ｇ，２５．５６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−メトキシ−２−チオフェンスルホニルクロライド（１．１８ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０５ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）を含む溶液に室温で添加した。得られる混合物を４時間還流した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を水（１０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨを１０〜１１に調節し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出して中性不純物を除去した。水層を濃ＨＣｌ（ｐＨ２−３）で酸性化し、塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して粗油状物を得た。逆相ＨＰＬＣでさらに精製することにより黄色油状物（保持時間１４．９４分，Ｈ２Ｏ中５％〜９５％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡで３０分間，Ｃ１８分析カラム）を得た。
実施例３８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ３−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロライドおよび４−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロライド
ｎ−ブチルリチウム（２．３８Ｍ，１７．２ｍｌ，４１．０３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍｌ）中に３−フェニルチオフェン（５．４７ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃でゆっくりと添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で２時間攪拌し、−３０℃に冷却（ＣＯ２／アセトン）し、反応混合物にＳＯ２ガスを２０分間吹き込んだ。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮＣＳ（６．０６ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。反応液を室温まで暖め、１６時間攪拌した。粗混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗った。併せた有機層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨＣｌ３）に付して３−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロライドおよび４−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロライドを１：１混合物として得た（１．４６ｇ，１６．５％，白色固体）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ３−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロライドおよび４−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロライド
ｎ−ブチルリチウム（２．３８Ｍ，１７．２ｍｌ，４１．０３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍｌ）中に３−フェニルチオフェン（５．４７ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃でゆっくりと添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で２時間攪拌し、−３０℃に冷却（ＣＯ２／アセトン）し、反応混合物にＳＯ２ガスを２０分間吹き込んだ。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮＣＳ（６．０６ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。反応液を室温まで暖め、１６時間攪拌した。粗混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗った。併せた有機層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨＣｌ３）に付して３−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロライドおよび４−フェニル−２−チオフェンスルホニルクロライドを１：１混合物として得た（１．４６ｇ，１６．５％，白色固体）。
Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド
実施例１で記載したように、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミドを調製した。生成物粗混合物のフラクションをＨＰＬＣで精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド（薄褐色固体、保持時間２０．４８分，水中５％〜９５％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡで３０分間，Ｃ１８分析カラム、融点１０５〜１０７℃）およびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド（淡黄色固体、融点１０８−１１０℃、保持時間２１．３５分、同一条件）を得た。
実施例１で記載したように、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミドを調製した。生成物粗混合物のフラクションをＨＰＬＣで精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド（薄褐色固体、保持時間２０．４８分，水中５％〜９５％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡで３０分間，Ｃ１８分析カラム、融点１０５〜１０７℃）およびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェニル−２−チオフェンスルホンアミド（淡黄色固体、融点１０８−１１０℃、保持時間２１．３５分、同一条件）を得た。
実施例３９
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（３５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、０〜５℃で、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１８８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に添加した。０〜５℃で１０分間攪拌した後、反応液を１０分間室温に暖めて反応を完了した。反応混合物を０℃に再冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド（５１２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０〜５℃で、２０分間攪拌を続けた。メタノール（０．４ｍｌ）を添加し、続いて水（０．５ｍｌ）を添加することにより過剰の水素化ナトリウムを分解した。混合物を塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色固体を収率２１％で得た。融点１７０℃（ｄｅｃ）。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（３５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、０〜５℃で、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１８８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に添加した。０〜５℃で１０分間攪拌した後、反応液を１０分間室温に暖めて反応を完了した。反応混合物を０℃に再冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド（５１２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０〜５℃で、２０分間攪拌を続けた。メタノール（０．４ｍｌ）を添加し、続いて水（０．５ｍｌ）を添加することにより過剰の水素化ナトリウムを分解した。混合物を塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色固体を収率２１％で得た。融点１７０℃（ｄｅｃ）。
実施例４０
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，２６ｍｍｏｌｅｓ，１５ｍｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中にベンゾ［ｂ］チオフェン（１７ｍｍｏｌｅｓ，２．３ｇ）を含む攪拌下の溶液に５０℃で添加した。得られる明黄色反応混合物を−３０℃に暖め、ヨードメタン（２６ｍｍｏｌｅｓ，１．６ｍｌ）を添加した。−３０で１０分後、溶液を周囲温度に暖め、さらに３０分間攪拌し、次にエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２．４８ｇ（９８％）を薄黄色固体として収集した。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，２６ｍｍｏｌｅｓ，１５ｍｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中にベンゾ［ｂ］チオフェン（１７ｍｍｏｌｅｓ，２．３ｇ）を含む攪拌下の溶液に５０℃で添加した。得られる明黄色反応混合物を−３０℃に暖め、ヨードメタン（２６ｍｍｏｌｅｓ，１．６ｍｌ）を添加した。−３０で１０分後、溶液を周囲温度に暖め、さらに３０分間攪拌し、次にエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２．４８ｇ（９８％）を薄黄色固体として収集した。
Ｂ． ２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
塩化スルフリル（９．５ｍｍｏｌｅｓ，０．７６ｍｌ）を、攪拌下のジメチルホムアミドの溶液（ＤＭＦ；１１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．８７ｍｌ）に０℃で添加し、得られる淡黄色溶液を０℃で２０分間攪拌した。次に２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５．６ｍｍｏｌｅｓ，０．８３ｇ）を添加し、反応混合物をＤＭＦ２ｍｌで希釈し、８５℃に加熱した。８５℃で２．５時間後、褐色反応混合物を周囲温度に冷却し、氷（〜１００ｍｌ）に添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮してオレンジ−褐色固体を収集した。フラッシュクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／ヘキサン）により２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド０．８９ｇ（６４％）を黄色固体として提供した。
塩化スルフリル（９．５ｍｍｏｌｅｓ，０．７６ｍｌ）を、攪拌下のジメチルホムアミドの溶液（ＤＭＦ；１１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．８７ｍｌ）に０℃で添加し、得られる淡黄色溶液を０℃で２０分間攪拌した。次に２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５．６ｍｍｏｌｅｓ，０．８３ｇ）を添加し、反応混合物をＤＭＦ２ｍｌで希釈し、８５℃に加熱した。８５℃で２．５時間後、褐色反応混合物を周囲温度に冷却し、氷（〜１００ｍｌ）に添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮してオレンジ−褐色固体を収集した。フラッシュクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／ヘキサン）により２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド０．８９ｇ（６４％）を黄色固体として提供した。
Ｃ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．７ｍｍｏｌｅｓ，０．４１ｇ）を、３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（０．７５ｍｍｏｌｅｓ，８４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；５０ｍｇ）およびピリジン（５０ｍｌ）からなる溶液に周囲温度で添加した。２４時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、２％ＨＣｌ（３×５０ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して褐色−オレンジ固体を収集し、それをメタノール（１０ｍｌ）とＮａＯＨ（６０ｍｇ）とからなる溶液に溶解した。溶液を周囲温度で１時間攪拌し、メタノールを蒸発させ、得られ残留物を２％ＨＣｌ（３×５０ｍｇ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して褐色固体を収集した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド９３ｍｇ（３８％）を薄黄色結晶として得た。融点１７４−１７６℃。
２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．７ｍｍｏｌｅｓ，０．４１ｇ）を、３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（０．７５ｍｍｏｌｅｓ，８４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；５０ｍｇ）およびピリジン（５０ｍｌ）からなる溶液に周囲温度で添加した。２４時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、２％ＨＣｌ（３×５０ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して褐色−オレンジ固体を収集し、それをメタノール（１０ｍｌ）とＮａＯＨ（６０ｍｇ）とからなる溶液に溶解した。溶液を周囲温度で１時間攪拌し、メタノールを蒸発させ、得られ残留物を２％ＨＣｌ（３×５０ｍｇ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して褐色固体を収集した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド９３ｍｇ（３８％）を薄黄色結晶として得た。融点１７４−１７６℃。
実施例４１
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
ＮａＨ（６０％油分散液，２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）を、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）の溶液に添加した。ＴＨＦ（５ｍｌ）を０℃で添加し、得られる反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．２８ｇ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次に周囲温度で１時間暖め、続いて水２ｍｌを添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２％ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗い、次にブライン（５０ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド０．２４ｇ（６３％）を淡白色固体として得た。融点１３１−１３３℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
ＮａＨ（６０％油分散液，２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）を、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）の溶液に添加した。ＴＨＦ（５ｍｌ）を０℃で添加し、得られる反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．２８ｇ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次に周囲温度で１時間暖め、続いて水２ｍｌを添加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２％ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗い、次にブライン（５０ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド０．２４ｇ（６３％）を淡白色固体として得た。融点１３１−１３３℃。
実施例４２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ），ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，８．９ｍｍｏｌｅｓ，５．３ｍｌ），ヨードエタン（８．９ｍｍｏｌｅｓ，０．７２ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。黄色液体１．２ｇ（９９％）を単離した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ），ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，８．９ｍｍｏｌｅｓ，５．３ｍｌ），ヨードエタン（８．９ｍｍｏｌｅｓ，０．７２ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。黄色液体１．２ｇ（９９％）を単離した。
Ｂ． ２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１３．６ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）、塩化スルホニル（１１．５ｍｍｏｌｅｓ，０．９３ｍｌ）を用いて、２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体１．３４ｇ（７６％）を提供した。
実施例４０Ｂの方法により、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１３．６ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）、塩化スルホニル（１１．５ｍｍｏｌｅｓ，０．９３ｍｌ）を用いて、２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体１．３４ｇ（７６％）を提供した。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３１ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色結晶性固体０．２４ｇ（６０％）を得た。融点１１８．５−１２０℃。
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３１ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色結晶性固体０．２４ｇ（６０％）を得た。融点１１８．５−１２０℃。
実施例４３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１１．２ｍｍｏｌｅｓ，６．６ｍｌ）、臭化ベンジル（１０．２ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により黄色液体０．６６ｇ（３９％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１１．２ｍｍｏｌｅｓ，６．６ｍｌ）、臭化ベンジル（１０．２ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により黄色液体０．６６ｇ（３９％）を得た。
Ｂ． ２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４１ｍｌ）、塩化スルフリル（４．６ｍｍｏｌｅｓ，０．３７ｍｌ）および２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．５５ｇ（６４％）を提供した。
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４１ｍｌ）、塩化スルフリル（４．６ｍｍｏｌｅｓ，０．３７ｍｌ）および２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．５５ｇ（６４％）を提供した。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３９ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に付し、続いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色結晶性固体０．１１ｇ（２４％）を得た。融点１２０−１２３℃。
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３９ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に付し、続いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色結晶性固体０．１１ｇ（２４％）を得た。融点１２０−１２３℃。
実施例４４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ．２−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）、１−ブロモブタン（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。黄色液体０．６５ｇ（４６％）を単離した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ．２−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）、１−ブロモブタン（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。黄色液体０．６５ｇ（４６％）を単離した。
Ｂ． ２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（６．６ｍｍｏｌｅｓ，０．５１ｍｌ）、塩化スルフリル（５．６ｍｍｏｌｅｓ，０．４５ｍｌ）および２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン（３．３ｍｍｏｌｅｓ，０．６３ｇ）を用いて２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ固体０．６８ｇ（７１％）を提供した。
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（６．６ｍｍｏｌｅｓ，０．５１ｍｌ）、塩化スルフリル（５．６ｍｍｏｌｅｓ，０．４５ｍｌ）および２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン（３．３ｍｍｏｌｅｓ，０．６３ｇ）を用いて２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ固体０．６８ｇ（７１％）を提供した。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３５ｇ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することにより黄色固体０．２４ｇ（５６％）を提供した。融点１２４．５−１２６℃。
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３５ｇ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することにより黄色固体０．２４ｇ（５６％）を提供した。融点１２４．５−１２６℃。
実施例４５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）、ｎ−ブロモプロパン（９．７ｍｍｏｌｅｓ，０．８８ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。薄黄色液体１．１１ｇ（８５％）を単離した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）、ｎ−ブロモプロパン（９．７ｍｍｏｌｅｓ，０．８８ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。薄黄色液体１．１１ｇ（８５％）を単離した。
Ｂ． ２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（３．６ｍｍｏｌｅｓ，０．２８ｍｌ）、塩化スルフリル（３．１ｍｍｏｌｅｓ，０．２５ｍｌ）および２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．８ｍｍｏｌｅｓ，０．３２ｇ）を用いて２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．２８ｇ（５６％）を提供した。
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（３．６ｍｍｏｌｅｓ，０．２８ｍｌ）、塩化スルフリル（３．１ｍｍｏｌｅｓ，０．２５ｍｌ）および２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．８ｍｍｏｌｅｓ，０．３２ｇ）を用いて２−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．２８ｇ（５６％）を提供した。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．６８ｍｍｏｌｅｓ，０．１２ｇ）、ＮａＨ（１．７ｍｍｏｌｅｓ，６．８ｍｇ）、２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．８２ｍｍｏｌｅｓ，０．２３ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより黄色結晶性固体０．１９ｇ（６７％）を得た。融点１３６−１３８℃。
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．６８ｍｍｏｌｅｓ，０．１２ｇ）、ＮａＨ（１．７ｍｍｏｌｅｓ，６．８ｍｇ）、２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．８２ｍｍｏｌｅｓ，０．２３ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより黄色結晶性固体０．１９ｇ（６７％）を得た。融点１３６−１３８℃。
実施例４６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１１．２ｍｍｏｌｅｓ，６．６ｍｌ）、２−ヨードプロパン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，１．１２ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、室温で２４時間攪拌して２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。これを黄色固体として単離した（１．１１ｇ、収率８５％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，１１．２ｍｍｏｌｅｓ，６．６ｍｌ）、２−ヨードプロパン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，１．１２ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、室温で２４時間攪拌して２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェンを調製した。これを黄色固体として単離した（１．１１ｇ、収率８５％）。
Ｂ． ２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．２ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｍｌ）を使用して、塩化スルフリル（４．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３４ｍｌ）および２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（２．１ｍｍｏｌｅｓ，０．３７ｇ）を用いて２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．１７ｇ（２９％）を提供した。
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．２ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｍｌ）を使用して、塩化スルフリル（４．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３４ｍｌ）および２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（２．１ｍｍｏｌｅｓ，０．３７ｇ）を用いて２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．１７ｇ（２９％）を提供した。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．５５ｍｍｏｌｅｓ，９．７ｍｇ）、ＮａＨ（１．４ｍｍｏｌｅｓ，５．５ｍｇ）、２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．６０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７ｇ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色結晶性固体８９ｍｇ（３９％）を得た。融点１５７．５−１５９℃。
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．５５ｍｍｏｌｅｓ，９．７ｍｇ）、ＮａＨ（１．４ｍｍｏｌｅｓ，５．５ｍｇ）、２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．６０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７ｇ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色結晶性固体８９ｍｇ（３９％）を得た。融点１５７．５−１５９℃。
実施例４７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチルベンジルアルコール
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．７Ｍ，５．７ｍｌ）、４−エチルベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．２２ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いてα−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチルベンジルアルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．７９ｇ（８９％）を提供した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチルベンジルアルコール
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．７Ｍ，５．７ｍｌ）、４−エチルベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．２２ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いてα−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチルベンジルアルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．７９ｇ（８９％）を提供した。
Ｂ． ２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチルベンジルアルコール（４．０ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｇ）、トリエチルシラン（４．４ｍｍｏｌｅｓ，０．１１ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）からなる溶液に、０℃でＴＦＡ（８．１ｍｍｏｌｅｓ，０．６２ｍｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次にエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により白色固体０．６９ｇ（６８％）を提供した。
α−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン）−４−エチルベンジルアルコール（４．０ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｇ）、トリエチルシラン（４．４ｍｍｏｌｅｓ，０．１１ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）からなる溶液に、０℃でＴＦＡ（８．１ｍｍｏｌｅｓ，０．６２ｍｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次にエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により白色固体０．６９ｇ（６８％）を提供した。
Ｃ． ２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４２ｍｌ）、塩化スルフリル（４．６ｍｍｏｌｅｓ，０．３７ｍｌ）および２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（２．７ｍｍｏｌｅｓ，０．６９ｇ）を用いて２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ固体０．４３ｇ（４５％）を提供した。
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（５．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４２ｍｌ）、塩化スルフリル（４．６ｍｍｏｌｅｓ，０．３７ｍｌ）および２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（２．７ｍｍｏｌｅｓ，０．６９ｇ）を用いて２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ固体０．４３ｇ（４５％）を提供した。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．４２ｇ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色固体０．２１ｇ（４３％）を提供した。融点１２８−１３０℃。
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．４２ｇ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色固体０．２１ｇ（４３％）を提供した。融点１２８−１３０℃。
実施例４８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルアルコール
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）、ピペロナール（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いてα−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルアルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体１．６ｇ（７４％）を提供した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルアルコール
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）、ピペロナール（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いてα−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルアルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体１．６ｇ（７４％）を提供した。
Ｂ． ２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ]チオフェン
実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルアルコール（６．２ｍｍｏｌｅｓ，１．８ｇ）、トリエチルシラン（６．８ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＴＦＡ（１２．４ｍｍｏｌｅｓ，０．９５ｍｌ）を用いて−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。ヘキサンから再結晶することにより薄オレンジ固体１．２ｇ（７３％）を得た。
実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルアルコール（６．２ｍｍｏｌｅｓ，１．８ｇ）、トリエチルシラン（６．８ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＴＦＡ（１２．４ｍｍｏｌｅｓ，０．９５ｍｌ）を用いて−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。ヘキサンから再結晶することにより薄オレンジ固体１．２ｇ（７３％）を得た。
Ｃ． ２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（９．１ｍｍｏｌｅｓ，０．７０ｍｌ）、塩化スルフリル（７．７ｍｍｏｌｅｓ，０．６２ｍｌ）および２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン（４．６ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）を用いて２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体０．７１ｇ（４２％）を提供した。
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（９．１ｍｍｏｌｅｓ，０．７０ｍｌ）、塩化スルフリル（７．７ｍｍｏｌｅｓ，０．６２ｍｌ）および２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン（４．６ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）を用いて２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体０．７１ｇ（４２％）を提供した。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．１ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色結晶性固体０．２３ｇ（４５％）を得た。融点１６４−１６５℃。
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１７７ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．１ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル]ベンゾ[ｂ] チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色結晶性固体０．２３ｇ（４５％）を得た。融点１６４−１６５℃。
実施例４９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール−４−スルホンアミド
実施例３９に記載の手順に従って、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，１，３−チアジアゾール−４−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール−４−スルホンアミドを調製した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより精製して結晶性固体を収率３４％で得た。融点１７７−１７９℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール−４−スルホンアミド
実施例３９に記載の手順に従って、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，１，３−チアジアゾール−４−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール−４−スルホンアミドを調製した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより精製して結晶性固体を収率３４％で得た。融点１７７−１７９℃。
実施例５０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−メチルインドール−２−スルホンアミド
Ａ． ２−メチルインドール−２−スルホニルクロライド
実施例３４の方法により、１−メチルインドール（７．８ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．４ｍｍｏｌｅｓ，５．５ｍｌ）、二酸化イオウ、ＮＣＳ（８．６ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）を用いて２−メチルインドール−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．６６ｇ（３６％）を提供した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−メチルインドール−２−スルホンアミド
Ａ． ２−メチルインドール−２−スルホニルクロライド
実施例３４の方法により、１−メチルインドール（７．８ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．４ｍｍｏｌｅｓ，５．５ｍｌ）、二酸化イオウ、ＮＣＳ（８．６ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）を用いて２−メチルインドール−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．６６ｇ（３６％）を提供した。
Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−メチルインドール−２−スルホンアミド
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，６０ｍｇ）、１−メチルインドール−２−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．２６ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−メチルインドール−２−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色固体０．２８ｇ（７７％）を提供した。融点１３２−１３４℃。
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，６０ｍｇ）、１−メチルインドール−２−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．２６ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−メチルインドール−２−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより褐色固体０．２８ｇ（７７％）を提供した。融点１３２−１３４℃。
実施例５１
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホンアミド
Ａ． ２−ジベンゾフランスルホニルクロライド
２−ジベンゾフランスルホン酸（１２．８ｍｍｏｌ）を、７０℃でオキシ塩化リン（１．３０ｍｌ，１４．０ｍｏｌ）と一緒に２時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去した。残留物を、氷水でかき混ぜ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を５％重炭酸ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗の２−ジベンゾフランスルホニルクロライド２．９ｇを得た。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホンアミド
Ａ． ２−ジベンゾフランスルホニルクロライド
２−ジベンゾフランスルホン酸（１２．８ｍｍｏｌ）を、７０℃でオキシ塩化リン（１．３０ｍｌ，１４．０ｍｏｌ）と一緒に２時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去した。残留物を、氷水でかき混ぜ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を５％重炭酸ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗の２−ジベンゾフランスルホニルクロライド２．９ｇを得た。
Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホンアミド
工程（ａ）からの２−ジベンゾフランスルホニルクロライドを、ピリジン（２．０ｍｌ）中に５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（２５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチル）アミノピリジン（５ｍｇ）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分けた。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、油状残留物が残り、それは、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム中１％メタノール）により白色固体を産生した（収率３２％）。クロロホルム／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して白色「綿状」固体を得た。融点１７３−１７５℃（ｄｅｃ）。
工程（ａ）からの２−ジベンゾフランスルホニルクロライドを、ピリジン（２．０ｍｌ）中に５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（２５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチル）アミノピリジン（５ｍｇ）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分けた。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、油状残留物が残り、それは、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム中１％メタノール）により白色固体を産生した（収率３２％）。クロロホルム／ヘキサンからの再結晶により精製を達成して白色「綿状」固体を得た。融点１７３−１７５℃（ｄｅｃ）。
実施例５２
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル]−エトキシカルボニル−３−スルホンアミド
セサモールの代わりに２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエタノールを使用した以外は実施例９７に記載されたのと同様の方法によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル]−エトキシカルボニル−３−スルホンアミドを調製した。ＨＰＬＣにより最終生成物を黄色油状物（５００ｍｇ，収率２５％）として得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル]−エトキシカルボニル−３−スルホンアミド
セサモールの代わりに２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエタノールを使用した以外は実施例９７に記載されたのと同様の方法によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル]−エトキシカルボニル−３−スルホンアミドを調製した。ＨＰＬＣにより最終生成物を黄色油状物（５００ｍｇ，収率２５％）として得た。
実施例５３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルチオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ３−ブロモ−２−フェニルチオフェン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（４Ｍ，８０ｍｌ，３２０ｍｍｏｌ）およびエタノール（８０ｍｌ）中の溶液としてのフェニルボロン酸（３．８１ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を、順次、ベンゼン（１００ｍｌ）中に２，３−ジブロモチオフェン（７．３３ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を１２時間加熱還流した。粗混合物の水層を除去し、有機層をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＣＨ（２×１５０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ２）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付して３−ブロモ−２−フェニルチオフェン（３．３１ｇ,収率４７％）を透明油状物として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルチオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ３−ブロモ−２−フェニルチオフェン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（４Ｍ，８０ｍｌ，３２０ｍｍｏｌ）およびエタノール（８０ｍｌ）中の溶液としてのフェニルボロン酸（３．８１ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を、順次、ベンゼン（１００ｍｌ）中に２，３−ジブロモチオフェン（７．３３ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を１２時間加熱還流した。粗混合物の水層を除去し、有機層をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＣＨ（２×１５０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ２）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付して３−ブロモ−２−フェニルチオフェン（３．３１ｇ,収率４７％）を透明油状物として得た。
Ｂ． ２−フェニルチオフェン−３−スルホニルクロライド
ｎ−ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１１．５ｍｌ，２７．２８ｍｍｏｌ）を、エーテル（５０ｍｌ）中に３−ブロモ−２−フェニルチオフェン（２２．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液にゆっくりと添加した。反応液を０℃で１時間攪拌した。ＳＯ２を０℃で混合物に１５分間吹き込み、続いてＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ（３．９５ｇ，２９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して２−フェニルチオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２３ｇ，収率３４％）を白色固体として得た。
ｎ−ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１１．５ｍｌ，２７．２８ｍｍｏｌ）を、エーテル（５０ｍｌ）中に３−ブロモ−２−フェニルチオフェン（２２．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液にゆっくりと添加した。反応液を０℃で１時間攪拌した。ＳＯ２を０℃で混合物に１５分間吹き込み、続いてＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ（３．９５ｇ，２９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して２−フェニルチオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２３ｇ，収率３４％）を白色固体として得た。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルチオフェン−３−スルホンアミド
実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルチオフェン−３−スルホンアミドを２−フェニル−３−チオフェンスルホニルクロライドから調製した。生成物をＨＰＬＣにより精製して赤色固体を得た（収率７７％）。融点８６−８９℃。
実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルチオフェン−３−スルホンアミドを２−フェニル−３−チオフェンスルホニルクロライドから調製した。生成物をＨＰＬＣにより精製して赤色固体を得た（収率７７％）。融点８６−８９℃。
実施例５４
３−フェノキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ３−フェノキシチオフェン
塩化第一銅（３．０８ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）およびフェノール（８．７８ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）を、順次、ピリジン（１５０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン（５．０６ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。次に、水素化ナトリウム（３．７３ｇ，９３．３ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）をゆっくりと添加した。反応液をアルゴン雰囲気下に２０時間加熱還流した。ピリジンを減圧下に除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（３×１００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーに付してヘキサンを用いて３−フェノキシチオフェン（４．０ｇ，収率７４％）を透明油状物として得た。
３−フェノキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ３−フェノキシチオフェン
塩化第一銅（３．０８ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）およびフェノール（８．７８ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）を、順次、ピリジン（１５０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン（５．０６ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。次に、水素化ナトリウム（３．７３ｇ，９３．３ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散液）をゆっくりと添加した。反応液をアルゴン雰囲気下に２０時間加熱還流した。ピリジンを減圧下に除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（３×１００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーに付してヘキサンを用いて３−フェノキシチオフェン（４．０ｇ，収率７４％）を透明油状物として得た。
Ｂ． ３−フェノキシチオフェン−２−スルホニルクロライド
ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１１．５ｍｌ，２７．２８ｍｍｏｌ）を、エーテル（５０ｍｌ）中に３−フェノキシチオフェン（４．０ｇ，２２．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で添加した。反応液を０℃で１時間攪拌した。ＳＯ２を０℃で混合物に１５分間吹き込み、続いてＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ（３．９５ｇ，２９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃まで暖め、２時間以上攪拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン）に付して３−フェノキシチオフェン−２−スルホニルクロライドを黄色固体（１．０３ｇ，収率１７％）として得た。
ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１１．５ｍｌ，２７．２８ｍｍｏｌ）を、エーテル（５０ｍｌ）中に３−フェノキシチオフェン（４．０ｇ，２２．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で添加した。反応液を０℃で１時間攪拌した。ＳＯ２を０℃で混合物に１５分間吹き込み、続いてＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ（３．９５ｇ，２９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃まで暖め、２時間以上攪拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン）に付して３−フェノキシチオフェン−２−スルホニルクロライドを黄色固体（１．０３ｇ，収率１７％）として得た。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェノキシチオフェン−２−スルホンアミド
実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェノキシチオフェン−２−スルホンアミドを、３−フェノキシチオフェン−２−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールから調製した。生成物をアセトニトリル／Ｈ２Ｏから再結晶して固体を収率６１％で得た。融点１２１−１２３℃。
実施例１に記載の方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェノキシチオフェン−２−スルホンアミドを、３−フェノキシチオフェン−２−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールから調製した。生成物をアセトニトリル／Ｈ２Ｏから再結晶して固体を収率６１％で得た。融点１２１−１２３℃。
実施例５５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載されたのと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−イソプロピルアニリンから収率１９％で調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通過させた。これをさらにＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載されたのと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−イソプロピルアニリンから収率１９％で調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通過させた。これをさらにＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。
実施例５６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−ｓｅｃ−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを収率２５％で調製した。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通した。これをさらに、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点２０５−２０８℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−ｓｅｃ−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを収率２５％で調製した。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通した。これをさらに、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点２０５−２０８℃。
実施例５７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを収率２８％で得た。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通した。これをＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）によりさらに精製して固体を得た。融点７６−８６℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを収率２８％で得た。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムを通した。これをＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）によりさらに精製して固体を得た。融点７６−８６℃。
実施例５８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを収率１８％で調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカルカラムを通した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）によりさらに精製して固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２４に記載のものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドおよび４−ブチルアニリンから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（４−ブチルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを収率１８％で調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカルカラムを通した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）によりさらに精製して固体を得た。
実施例５９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミド
Ａ． チアゾール−２−スルホニルクロライド
チアゾール（０．５１ｇ，６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ液，２．４ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を連続的攪拌下に、滴加した。得られた反応混合物を−７８℃で４０分間攪拌した。二酸化イオウを、−７８℃で反応混合物に１５分間吹き込んだ。反応混合物をゆっくりと周囲温度に暖め、３０分間攪拌した。ＮＣＳを添加し、攪拌を３０分間続けた。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下に溶媒を除去することにより粗生成物を得、それを溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してチアゾール−２−スルホニルクロライドを液状物（０．６ｇ，収率５４％）として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミド
Ａ． チアゾール−２−スルホニルクロライド
チアゾール（０．５１ｇ，６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ液，２．４ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を連続的攪拌下に、滴加した。得られた反応混合物を−７８℃で４０分間攪拌した。二酸化イオウを、−７８℃で反応混合物に１５分間吹き込んだ。反応混合物をゆっくりと周囲温度に暖め、３０分間攪拌した。ＮＣＳを添加し、攪拌を３０分間続けた。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下に溶媒を除去することにより粗生成物を得、それを溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してチアゾール−２−スルホニルクロライドを液状物（０．６ｇ，収率５４％）として得た。
Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたのと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよびチアゾール−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミドを収率５７％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点１７５−１７７℃。
実施例２に記載されたのと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよびチアゾール−２−スルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミドを収率５７％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点１７５−１７７℃。
実施例６０
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールおよびチアゾール−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミドを収率３３％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点１７１−１７３℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールおよびチアゾール−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミドを収率３３％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点１７１−１７３℃。
実施例６１
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミド
実施例１４に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールおよびチアゾール−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミドを収率３７％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点１１８−１２０℃。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミド
実施例１４に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールおよびチアゾール−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チアゾール−２−スルホンアミドを収率３７％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点１１８−１２０℃。
実施例６２
５−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（２−チエニル）ベンジルアルコール
ホウ水素化ナトリウム（０．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、メタノール／ＴＨＦ混合物（１：１０比、１１ｍｌ）中に溶解された２−ベンゾイルチオフェン（１．８８ｇ，１０ｍｍｏｌ）に添加した。これを室温で１０時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を添加することにより分解し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して１−（２−チエニル）ベンジルアルコールを固体（１．７５ｇ，収率９２％）として得た。
５−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（２−チエニル）ベンジルアルコール
ホウ水素化ナトリウム（０．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、メタノール／ＴＨＦ混合物（１：１０比、１１ｍｌ）中に溶解された２−ベンゾイルチオフェン（１．８８ｇ，１０ｍｍｏｌ）に添加した。これを室温で１０時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を添加することにより分解し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して１−（２−チエニル）ベンジルアルコールを固体（１．７５ｇ，収率９２％）として得た。
Ｂ． ２−ベンジルチオフェン
無水酢酸（５ｍｌ）を、ピリジン中に１−（２−チエニル）ベンジルアルコールを含む溶液に添加した。得られる溶液を、７０℃で３時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これを酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを３：１ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルを通過させることにより精製して酢酸１−（２−チエニル）ベンジルを得た。
無水酢酸（５ｍｌ）を、ピリジン中に１−（２−チエニル）ベンジルアルコールを含む溶液に添加した。得られる溶液を、７０℃で３時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。これを酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを３：１ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルを通過させることにより精製して酢酸１−（２−チエニル）ベンジルを得た。
ＴＨＦ（５ｍｌ）中に酢酸１−（２−チエニル）ベンジルを含む溶液を、乾燥液体アンモニア（１００ｍｌ）に注意深く添加した。リチウム金属を、青色が続くようになるまで少しずつ添加した。得られる反応混合物を３０分間攪拌し、反応液を固体塩化アンモニウムの添加により急冷した。液体アンモニアの完全な蒸発後の残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生成物を得、それを溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２−ベンジルチオフェン（１．２ｇ，収率６８％）を得た。
Ｃ． ５−ベンジルチオフェン−２−スルホニルクロライド
クロロホルム（２ｍｌ）中に２−ベンジルチオフェン（０．８７５ｇ，５ｍｍｌｏ）を含む溶液に、０℃でクロロスルホン酸を滴加し、反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、破砕氷（２０ｇ）上に注ぐことにより分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去して５−ベンジルチオフェン−２−スルホン酸を得た。
クロロホルム（２ｍｌ）中に２−ベンジルチオフェン（０．８７５ｇ，５ｍｍｌｏ）を含む溶液に、０℃でクロロスルホン酸を滴加し、反応液を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、破砕氷（２０ｇ）上に注ぐことにより分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を除去して５−ベンジルチオフェン−２−スルホン酸を得た。
五塩化リン（２．０８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（６．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）中に５−ベンジルチオフェン−２−スルホン酸を含む溶液に０℃で添加した。反応混合物を５０℃に１時間維持し、室温まで冷却し、次に破砕氷（５０ｇ）上に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それをヘキサン中３％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２−ベンジルチオフェン−５−スルホニルクロライド（０．６ｇ，収率３９％）を得た。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−ベンジル−２−チオフェンスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミドを収率２２％で調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点４９−５０℃。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−ベンジル−２−チオフェンスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミドを収率２２％で調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点４９−５０℃。
実施例６３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（３−チエニル）フェネチルアルコール
臭化ベンジル（２５．６５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を、エーテル（３０ｍｌ）中に溶解されたエーテル（７５ｍｌ）中のマグネシウム（３．６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に８時間かかって滴加した。得られる混合物を−１０℃に冷却した。次に、エーテル（４５ｍｌ）中の３−チオフェンカルボキサルデヒドを３０分かかって添加し、得られる反応混合物を室温で６時間攪拌した。これを０℃に冷却し、反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌの添加により分解した。エーテル層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して１−（３−チエニル）フェネチルアルコール（１６ｇ，収率７８％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（３−チエニル）フェネチルアルコール
臭化ベンジル（２５．６５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を、エーテル（３０ｍｌ）中に溶解されたエーテル（７５ｍｌ）中のマグネシウム（３．６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に８時間かかって滴加した。得られる混合物を−１０℃に冷却した。次に、エーテル（４５ｍｌ）中の３−チオフェンカルボキサルデヒドを３０分かかって添加し、得られる反応混合物を室温で６時間攪拌した。これを０℃に冷却し、反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌの添加により分解した。エーテル層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して１−（３−チエニル）フェネチルアルコール（１６ｇ，収率７８％）を得た。
Ｂ． １−（３−チエニル）フェネチルアセテート
１−（３−チエニル）フェネチルアルコール（１０ｇ，４９ｍｍｏｌ）を、２：１ピリジン−無水酢酸混合物（５０ｍｌ）に溶解した。これを８０℃で４時間攪拌した。過剰のピリジンと無水酢酸との混合物を減圧下に除去し、残留物を水（１００ｍｌ）に溶解した。これを塩化メチレン（３×７５ｍｌ）で抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して１−（３−チエニル）フェネチルアセテート（１０．２ｇ，収率８４％）を得た。
１−（３−チエニル）フェネチルアルコール（１０ｇ，４９ｍｍｏｌ）を、２：１ピリジン−無水酢酸混合物（５０ｍｌ）に溶解した。これを８０℃で４時間攪拌した。過剰のピリジンと無水酢酸との混合物を減圧下に除去し、残留物を水（１００ｍｌ）に溶解した。これを塩化メチレン（３×７５ｍｌ）で抽出し、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して１−（３−チエニル）フェネチルアセテート（１０．２ｇ，収率８４％）を得た。
Ｃ． ３−フェネチルチオフェン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解された１−（３−チエニル）フェニルエチルアセテートを、乾燥液体アンモニア（３００ｍｌ）に注意深く添加した。リチウム金属を、青色が維持されるようになるまで少しずつ添加した。得られる反応混合物を３０分間攪拌し、反応液を固体塩化アンモニウムの添加により急冷した。液体アンモニアの完全な蒸発後の残留物を水（１００ｍｌ）に溶解し、塩化メチレン（４×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中酢酸エチル混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して３−フェネチルチオフェン（３．２ｇ，収率３４％）および１−（３−チエニル）フェネチルアセテート（出発材料、７ｇ）を得た。
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解された１−（３−チエニル）フェニルエチルアセテートを、乾燥液体アンモニア（３００ｍｌ）に注意深く添加した。リチウム金属を、青色が維持されるようになるまで少しずつ添加した。得られる反応混合物を３０分間攪拌し、反応液を固体塩化アンモニウムの添加により急冷した。液体アンモニアの完全な蒸発後の残留物を水（１００ｍｌ）に溶解し、塩化メチレン（４×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中酢酸エチル混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して３−フェネチルチオフェン（３．２ｇ，収率３４％）および１−（３−チエニル）フェネチルアセテート（出発材料、７ｇ）を得た。
Ｄ． ３−フェネチルチオフェン−２−スルホニルクロライドおよび４−フェネチルチオフェン−２−スルホニルクロライド
３−フェネチルチオフェン（０．９４ｇ，５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、４．４ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に連続的に攪拌しながら滴加した。得られる反応混合物を−１０℃〜０℃で３時間攪拌し、−７８℃に冷却し、二酸化イオウを反応混合物に１５分間吹き込んだ。反応混合物を、ゆっくりと周囲温度まで昇温させ、攪拌を３０分間続けた。ＮＣＳ（１ｇ）を添加し、攪拌を１時間続けた。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン中０．２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して３−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライド（０．０６ｇ，収率４％）および４−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライド（０．７２ｇ，収率４５％）を得た。
Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび３−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミドを収率４８％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。
３−フェネチルチオフェン（０．９４ｇ，５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、４．４ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に連続的に攪拌しながら滴加した。得られる反応混合物を−１０℃〜０℃で３時間攪拌し、−７８℃に冷却し、二酸化イオウを反応混合物に１５分間吹き込んだ。反応混合物を、ゆっくりと周囲温度まで昇温させ、攪拌を３０分間続けた。ＮＣＳ（１ｇ）を添加し、攪拌を１時間続けた。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを、溶離剤としてヘキサン中０．２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して３−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライド（０．０６ｇ，収率４％）および４−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライド（０．７２ｇ，収率４５％）を得た。
Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび３−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミドを収率４８％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。
実施例６４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミドを収率３２％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）いより精製してガムを得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび４−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミドを収率３２％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）いより精製してガムを得た。
実施例６５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド
クロロスルホン酸を、塩化メチレン（５０ｍｌ）中に２−ブロモチオフェン（１６．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）を含む冷たい溶液（−７８℃）に２０分かかって滴加した。クロロスルホン酸の添加が完了した後、冷浴を除去した。反応混合物をゆっくりと（２時間）室温まで昇温させ、破砕氷（１０００ｇ）上に滴加し、塩化メチレン（４×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。これを、溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（２２ｇ，収率７５％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド
クロロスルホン酸を、塩化メチレン（５０ｍｌ）中に２−ブロモチオフェン（１６．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）を含む冷たい溶液（−７８℃）に２０分かかって滴加した。クロロスルホン酸の添加が完了した後、冷浴を除去した。反応混合物をゆっくりと（２時間）室温まで昇温させ、破砕氷（１０００ｇ）上に滴加し、塩化メチレン（４×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。これを、溶離剤としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（２２ｇ，収率７５％）を得た。
Ｂ． Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール
実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドおよびピロールからＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを収率８８％で調製した。これを、溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶により精製した。
実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドおよびピロールからＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを収率８８％で調製した。これを、溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶により精製した。
Ｃ． ３−メトキシフェニルボロン酸
実施例３３Ｂに記載されたものと同様の方法において、３−ブロモアニソールおよびボロン酸トリイソプロピルから３−メトキシフェニルボロン酸を収率８２％で調製した。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例３３Ｂに記載されたものと同様の方法において、３−ブロモアニソールおよびボロン酸トリイソプロピルから３−メトキシフェニルボロン酸を収率８２％で調製した。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
Ｄ． Ｎ−[５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−[５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールを収率９３％で調製した。これを、溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶により精製した。
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−[５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールを収率９３％で調製した。これを、溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶により精製した。
Ｅ． ５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニルクロライド
エタノール（１５ｍｌ）中にＮ−[５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロール（１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を添加し、得られる反応混合物を１４時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。エタノールを減圧下に除去し、得られる沈殿物を濾過し、減圧下に乾燥した（１．１ｇ，収率９１％）。
エタノール（１５ｍｌ）中にＮ−[５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロール（１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を添加し、得られる反応混合物を１４時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。エタノールを減圧下に除去し、得られる沈殿物を濾過し、減圧下に乾燥した（１．１ｇ，収率９１％）。
五塩化リン（２．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（０．９３ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）中にスルホン酸（０．６２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のナトリウム塩（前述のように得られる）を含む懸濁液に添加し、得られる反応混合物を室温で三時間攪拌した。これを、破砕氷上に添加することにより分解し、生成物を塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して粗生成物を得、ヘキサン中２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（０．５１ｇ，７５％）を得た。
Ｆ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率４８％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率４８％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。
実施例６６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−スルホンアミド
ｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ溶液，７．９ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−メチルフラン（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、連続的に攪拌しながら−７８℃で添加した。溶液を−１０℃まで暖め、攪拌を４５分間続けた。次に溶液を、塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液２７ｍｌ）に−３０℃で添加し、次に室温で暖め、そこで攪拌を１時間続けて、淡黄色透明溶液を得た。次に、溶液を窒素雰囲気下に、スチールカニューレにより、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（ピロール）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（実施例３３Ａ，３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジム（０）（６９３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃で輸送した。溶液を次に室温まで暖め、２時間攪拌した。２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−スルホンアミド６８０ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率１９％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−スルホンアミド
ｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ溶液，７．９ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−メチルフラン（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、連続的に攪拌しながら−７８℃で添加した。溶液を−１０℃まで暖め、攪拌を４５分間続けた。次に溶液を、塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液２７ｍｌ）に−３０℃で添加し、次に室温で暖め、そこで攪拌を１時間続けて、淡黄色透明溶液を得た。次に、溶液を窒素雰囲気下に、スチールカニューレにより、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（ピロール）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（実施例３３Ａ，３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジム（０）（６９３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃で輸送した。溶液を次に室温まで暖め、２時間攪拌した。２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−スルホンアミド６８０ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率１９％）。
Ｂ． ２−（２−メチルフラニル）チオフェン−５−スルホニルクロライド
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−スルホンアミド（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）から、２−（２−メチルフラニル）チオフェン−５−スルホニルクロライドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して塩化スルホニル１４５ｍｇ（５３％）を淡黄色固体として得た。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ピロール）−５−（２−メチルフラニル）チオフェン−２−スルホンアミド（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）から、２−（２−メチルフラニル）チオフェン−５−スルホニルクロライドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して塩化スルホニル１４５ｍｇ（５３％）を淡黄色固体として得た。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチル−フラニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチル−フラニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−（２−メチルフラニル）チオフェン−５−スルホニルクロライド（５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した後に、純スルホンアミド４５ｍｇを褐色半固体として収率５４％で得た。融点１２３−１２４℃。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチル−フラニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−（２−メチルフラニル）チオフェン−５−スルホニルクロライド（５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した後に、純スルホンアミド４５ｍｇを褐色半固体として収率５４％で得た。融点１２３−１２４℃。
実施例６７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−[５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−[５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールを調製した。ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶することにより定量的収率で固体を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−[５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−[５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールを調製した。ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶することにより定量的収率で固体を得た。
Ｂ． ５−クロロスルホニル−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン
Ｎ−[５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールの溶液（１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁させた。６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、得られる懸濁液を１４時間還流して透明溶液を得た。これを、室温に冷却した。エタノールを減圧下に除去した。室温で放置して沈殿物を形成し、それを濾過し、塩化メチレンで洗い、減圧下に乾燥して固体（１．２ｇ，９１％）を得た。
Ｎ−[５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールの溶液（１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁させた。６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、得られる懸濁液を１４時間還流して透明溶液を得た。これを、室温に冷却した。エタノールを減圧下に除去した。室温で放置して沈殿物を形成し、それを濾過し、塩化メチレンで洗い、減圧下に乾燥して固体（１．２ｇ，９１％）を得た。
固体（０．６７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（０．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、五塩化リン（２．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、破砕氷（５０ｇ）上に注ぐことにより分解した。混合物を塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機素をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを溶媒としてヘキサン中２％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して５−クロロスルホニル−２−（４−メトキシフェニル）チオフェン（５３０ｍｇ，８６％）を得た。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例１に記載されたのと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−メトキシフェニル）チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率５０％で調製した。融点１２８−１３０℃。
実施例１に記載されたのと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−メトキシフェニル）チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率５０％で調製した。融点１２８−１３０℃。
実施例６８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ３−チオフェンボロン酸
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，２０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン（８．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃で滴加した。得られる溶液を−７８℃で４５分間攪拌し、次に、−７８℃でスチールカニューレを通してＴＨＦ中にボロン酸トリイソプロピル（９．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に３０分で添加した。得られる反応混合物を室温で１２時間攪拌し、１Ｎ １００ｍｌを添加することにより分解した。水層をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（３×３０ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル抽出液を水で１回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して３−チエニルボロン酸を固体（５．２ｇ，収率８０％）として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ３−チオフェンボロン酸
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，２０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン（８．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃で滴加した。得られる溶液を−７８℃で４５分間攪拌し、次に、−７８℃でスチールカニューレを通してＴＨＦ中にボロン酸トリイソプロピル（９．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に３０分で添加した。得られる反応混合物を室温で１２時間攪拌し、１Ｎ １００ｍｌを添加することにより分解した。水層をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（３×３０ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル抽出液を水で１回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去して３−チエニルボロン酸を固体（５．２ｇ，収率８０％）として得た。
Ｂ． Ｎ−[５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロール
実施例３２Ｃで記載されたのと同様の方法において、３−チエニルボロン酸及びＮ−（５−ブロモチオファン−２−スルホニル）ピロールから、Ｎ−[５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールを定量的収率で調製した。これを、溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶することにより精製した。
実施例３２Ｃで記載されたのと同様の方法において、３−チエニルボロン酸及びＮ−（５−ブロモチオファン−２−スルホニル）ピロールから、Ｎ−[５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールを定量的収率で調製した。これを、溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶することにより精製した。
Ｃ． ５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニルクロライド
実施例６４Ｅで記載されたのと同様の方法において、Ｎ−[５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールから５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニルクロライドを収率７４％で調製した。
実施例６４Ｅで記載されたのと同様の方法において、Ｎ−[５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールから５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニルクロライドを収率７４％で調製した。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２で記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率４０％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。
実施例２で記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率４０％で調製した。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。
実施例６９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホンアミド
実施例１で記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（０．２６６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％油分散液）（０．１５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびフラン−２−スルホニルクロライド（実施例３６Ａ）（０．３０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＣＨＣｌ３およびヘキサンからの再結晶により薄黄色結晶（融点１１７−１１９℃）９０ｍｇ（収率２０％）を提供した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホンアミド
実施例１で記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（０．２６６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％油分散液）（０．１５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびフラン−２−スルホニルクロライド（実施例３６Ａ）（０．３０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）フラン−２−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＣＨＣｌ３およびヘキサンからの再結晶により薄黄色結晶（融点１１７−１１９℃）９０ｍｇ（収率２０％）を提供した。
実施例７０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−（フェニルチオ）フラン
ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，１０ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中にフラン（１．２４ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を含む溶液に−６０℃で添加した。３０分後、ジフェニルジスルフィド（３．７ｇ，１７ｍｍｏｌ）をカニューレを通してＴＨＦ８ｍｌに添加した。反応液を周囲温度に３０分間暖め、次にエーテル１５０ｍｌで希釈し、３％ ＮａＯＨ（３×１００ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して薄黄色液体２．９２ｇ（収率９７％）を収集した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−（フェニルチオ）フラン
ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，１０ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中にフラン（１．２４ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を含む溶液に−６０℃で添加した。３０分後、ジフェニルジスルフィド（３．７ｇ，１７ｍｍｏｌ）をカニューレを通してＴＨＦ８ｍｌに添加した。反応液を周囲温度に３０分間暖め、次にエーテル１５０ｍｌで希釈し、３％ ＮａＯＨ（３×１００ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して薄黄色液体２．９２ｇ（収率９７％）を収集した。
Ｂ． ５−フェニルチオフラン−２−スルホニルクロライド
実施例３４Ａの方法により、５−フェニルチオフラン（１．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．２ｍ，８．９ｍｍｏｌ，５．３ｍｌ）およびＮＣＳ（１．１４ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を用いて、５−フェニルチオフラン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により黄色−オレンジ液体１．６１ｇ（収率６９％）を提供した。
実施例３４Ａの方法により、５−フェニルチオフラン（１．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．２ｍ，８．９ｍｍｏｌ，５．３ｍｌ）およびＮＣＳ（１．１４ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を用いて、５−フェニルチオフラン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により黄色−オレンジ液体１．６１ｇ（収率６９％）を提供した。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミド
実施例１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−２−アミノイソオキサゾール（０．３５４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％油分散液）（０．２０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および５−フェニルチオフラン−２−スルホニルクロライド（０．６６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＣＨＣｌ３／ヘキサンからの再結晶により褐色固体（融点９０−９１．５℃）８２ｍｇ（収率１０％）を得た。
実施例１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−２−アミノイソオキサゾール（０．３５４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％油分散液）（０．２０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および５−フェニルチオフラン−２−スルホニルクロライド（０．６６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＣＨＣｌ３／ヘキサンからの再結晶により褐色固体（融点９０−９１．５℃）８２ｍｇ（収率１０％）を得た。
実施例７１
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルフラン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−フェニルフラン
実施例３２Ｃの方法により、２−ブロモフラン（０．９３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液１８ｍｌ）、フェニルボロン酸（０．９３ｇ，７．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．３６ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から２−フェニルフランを調製した。ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより無色液体０．７９ｇ（収率８７％）を提供した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルフラン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−フェニルフラン
実施例３２Ｃの方法により、２−ブロモフラン（０．９３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液１８ｍｌ）、フェニルボロン酸（０．９３ｇ，７．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．３６ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から２−フェニルフランを調製した。ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより無色液体０．７９ｇ（収率８７％）を提供した。
Ｂ． ５−フェニルフラン−２−スルホニルクロライド
実施例３４Ａの方法により、２−フェニルフラン（０．７９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，６．０ｍｍｏｌ，３．６ｍｌ）およびＮＣＳ（０．７３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を用いて、５−フェニルフラン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により薄赤色固体０．８４ｇ（収率６３％）を提供した。
実施例３４Ａの方法により、２−フェニルフラン（０．７９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，６．０ｍｍｏｌ，３．６ｍｌ）およびＮＣＳ（０．７３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を用いて、５−フェニルフラン−２−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により薄赤色固体０．８４ｇ（収率６３％）を提供した。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルフラン−２−スルホンアミド
実施例１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−２−アミノイソオキサゾール（０．３５４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％油分散液）（０．２０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および５−フェニルフラン−２−スルホニルクロライド（０．５８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルフラン−２−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＣＨＣｌ３／ヘキサンからの再結晶により薄黄色結晶（融点１２４−１２６℃）０．２３ｇ（収率２９％）を提供した。
実施例１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−２−アミノイソオキサゾール（０．３５４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％油分散液）（０．２０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および５−フェニルフラン−２−スルホニルクロライド（０．５８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルフラン−２−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＣＨＣｌ３／ヘキサンからの再結晶により薄黄色結晶（融点１２４−１２６℃）０．２３ｇ（収率２９％）を提供した。
実施例７２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ４−イソプロピルフェニルボロン酸
実施例３３Ｂで記載されたものと同様の方法において、１−ブロモ−４−エチルベンゼンから４−イソプロピルフェニルボロン酸を調製した。ボロン酸を白色粉末（融点１３３−１３５℃）として単離（収率６３％）した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ４−イソプロピルフェニルボロン酸
実施例３３Ｂで記載されたものと同様の方法において、１−ブロモ−４−エチルベンゼンから４−イソプロピルフェニルボロン酸を調製した。ボロン酸を白色粉末（融点１３３−１３５℃）として単離（収率６３％）した。
Ｂ． Ｎ−[５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロール
実施例３３Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−イソプロピルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールから、Ｎ−[５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールを調製した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することによりスルホンアミドを淡白色固体として収率８４％で得た。融点１１２−１１４℃。
実施例３３Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−イソプロピルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールから、Ｎ−[５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールを調製した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することによりスルホンアミドを淡白色固体として収率８４％で得た。融点１１２−１１４℃。
Ｃ． ５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チオフェンを調製した。Ｎ−[５−（４−イソプロピルチオフェン）−２−スルホニル]ピロール５２６ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を６Ｎ水酸化ナトリウムで加水分解し、続いてオキシ塩化リンおよび五塩化リンを用いて塩素化することにより粗塩素化スルホニルを暗色油状物として得た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより純塩化スルホニル２６２ｍｇ（５５％）を薄褐色油状物として得た。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）チオフェンを調製した。Ｎ−[５−（４−イソプロピルチオフェン）−２−スルホニル]ピロール５２６ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を６Ｎ水酸化ナトリウムで加水分解し、続いてオキシ塩化リンおよび五塩化リンを用いて塩素化することにより粗塩素化スルホニルを暗色油状物として得た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより純塩化スルホニル２６２ｍｇ（５５％）を薄褐色油状物として得た。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−イソプロピル）チオフェン（２６０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１６１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に淡褐色固体（２６５ｍｇ）を得、それをＨＰＬＣを用いて更に精製することにより純スルホンアミドを薄褐色固体（融点１１４−１１６℃）として得た。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−イソプロピル）チオフェン（２６０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１６１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に淡褐色固体（２６５ｍｇ）を得、それをＨＰＬＣを用いて更に精製することにより純スルホンアミドを薄褐色固体（融点１１４−１１６℃）として得た。
実施例７３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−ブロモ−４−プロピルベンジン
１−ブロモプロパン(１．３２ｇ，０．６ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で、乾燥テトラヒドロフラン中にマグネシウム（２５８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に穏やかな還流が維持される割合で滴加した。濁った懸濁液を室温に更に３０分間貯蔵して灰色溶液を得、続いてそれを、１−ヨード−４−ブロモベンゼン（３．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）との乾燥ベンゼン５０ｍＬ中混合物に室温で添加した。混合物を二時間攪拌し、水５０ｍＬで希釈し、有機層を分離し、水層をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させて薄褐色油状物１．６９ｇ（８０％）を得、それを更に精製することなく次に工程に用いた。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−ブロモ−４−プロピルベンジン
１−ブロモプロパン(１．３２ｇ，０．６ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で、乾燥テトラヒドロフラン中にマグネシウム（２５８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に穏やかな還流が維持される割合で滴加した。濁った懸濁液を室温に更に３０分間貯蔵して灰色溶液を得、続いてそれを、１−ヨード−４−ブロモベンゼン（３．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）との乾燥ベンゼン５０ｍＬ中混合物に室温で添加した。混合物を二時間攪拌し、水５０ｍＬで希釈し、有機層を分離し、水層をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させて薄褐色油状物１．６９ｇ（８０％）を得、それを更に精製することなく次に工程に用いた。
Ｂ． ４−プロピルフェニルボロン酸
乾燥テトラヒドロフラン３ｍＬ中にマグネシウム屑（２１７ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、テトラヒドロフラン６ｍＬ中に溶解した４−ブロモプロピルベンゼン（１．６９ｇ，８．５ｍｍｏｌ）とヨー素の結晶を、穏やかな還流が維持される割合で添加した。溶液を更に０．５時間還流し、室温に冷却し、乾燥エーテル４ｍＬ中に予め溶解したボロン酸トリメチル（９２４ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で少しずつ添加した。３０分後、溶液を室温に暖め、攪拌を９０分間続けた。反応液を１０％塩酸溶液２ｍＬの添加により急冷した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残っている残留物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）中に抽出した。併せたエーテル抽出液を１Ｍ ＮａＯＨ（３×２５ｍＬ）で抽出し、得られる水層を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２．０に酸性化し、次にジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）に再度抽出して戻した。併せた有機層を水（１×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗い、および乾燥硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発により褐色固体が残り、それを１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてシリカゲルの小さなプラグを通して濾過した。蒸発により褐色固体（融点９０−９３℃）４４８ｍｇ（３２％）を残した。
Ｃ． Ｎ−[５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロール
実施例３３Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−プロピルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールから、Ｎ−[５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールを調製した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを白色固体として収率５５％で得た。融点１０６−１０８℃。
乾燥テトラヒドロフラン３ｍＬ中にマグネシウム屑（２１７ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、テトラヒドロフラン６ｍＬ中に溶解した４−ブロモプロピルベンゼン（１．６９ｇ，８．５ｍｍｏｌ）とヨー素の結晶を、穏やかな還流が維持される割合で添加した。溶液を更に０．５時間還流し、室温に冷却し、乾燥エーテル４ｍＬ中に予め溶解したボロン酸トリメチル（９２４ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で少しずつ添加した。３０分後、溶液を室温に暖め、攪拌を９０分間続けた。反応液を１０％塩酸溶液２ｍＬの添加により急冷した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残っている残留物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）中に抽出した。併せたエーテル抽出液を１Ｍ ＮａＯＨ（３×２５ｍＬ）で抽出し、得られる水層を６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２．０に酸性化し、次にジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）に再度抽出して戻した。併せた有機層を水（１×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗い、および乾燥硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発により褐色固体が残り、それを１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてシリカゲルの小さなプラグを通して濾過した。蒸発により褐色固体（融点９０−９３℃）４４８ｍｇ（３２％）を残した。
Ｃ． Ｎ−[５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロール
実施例３３Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−プロピルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールから、Ｎ−[５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホニル]ピロールを調製した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを白色固体として収率５５％で得た。融点１０６−１０８℃。
Ｄ． ５−クロロスルホニル−２−（４−プロピルフェニル）チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、５−クロロスルホニル−２−（４−プロピルフェニル）チオフェンを調製した。Ｎ−[５−（４−プロピルフェニルチオフェン）−２−スルホニル]ピロール２４０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＮａＯＨで加水分解し、続いてオキシ塩化リンおよび五塩化リンを用いて塩素化することにより粗塩化スルホニルを緑褐色油状物として得た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより純塩化スルホニル８３ｍｇ（８１％）を淡黄色油状物として得た。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、５−クロロスルホニル−２−（４−プロピルフェニル）チオフェンを調製した。Ｎ−[５−（４−プロピルフェニルチオフェン）−２−スルホニル]ピロール２４０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＮａＯＨで加水分解し、続いてオキシ塩化リンおよび五塩化リンを用いて塩素化することにより粗塩化スルホニルを緑褐色油状物として得た。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより純塩化スルホニル８３ｍｇ（８１％）を淡黄色油状物として得た。
Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−イソプロピル）チオフェン（２６０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１６１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に褐色固体（７６．１ｍｇ）を得、それをＨＰＬＣを用いて更に精製して純スルホンアミドを褐色油状物として得た。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。５−クロロスルホニル−２−（４−イソプロピル）チオフェン（２６０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１６１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に褐色固体（７６．１ｍｇ）を得、それをＨＰＬＣを用いて更に精製して純スルホンアミドを褐色油状物として得た。
実施例７４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４，５−トリメトキシベンジルアルコール
実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４，５−トリメトキシベンジルアルコールを調製した。ベンゾ[ｂ]チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）および３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．８ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に黄−白色固体２．４ｇ（９７％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４，５−トリメトキシベンジルアルコール
実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４，５−トリメトキシベンジルアルコールを調製した。ベンゾ[ｂ]チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）および３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．８ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に黄−白色固体２．４ｇ（９７％）を得た。
Ｂ． ２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン
実施例４７Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４，５−トリメトキシベンジルアルコール（４．５ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｇ）、トリエチルシラン（５．０ｍｍｏｌｅｓ，０．８０ｍｌｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＴＦＡ（９．１ｍｍｏｌｅｓ，０．７０ｍｌｓ）を反応させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に白色固体０．７７ｇ（５４％）を得た。
実施例４７Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４，５−トリメトキシベンジルアルコール（４．５ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｇ）、トリエチルシラン（５．０ｍｍｏｌｅｓ，０．８０ｍｌｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＴＦＡ（９．１ｍｍｏｌｅｓ，０．７０ｍｌｓ）を反応させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に白色固体０．７７ｇ（５４％）を得た。
Ｃ． ２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；４．８ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｍｌｓ）、塩化スルフリル（４．１ｍｍｏｌｅｓ，０．３３ｍｌｓ）および２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（２．４ｍｍｏｌｅｓ，０．７５ｇ）を反応させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に黄−オレンジ油状物０．２９ｇ（３０％）を得た。
実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；４．８ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｍｌｓ）、塩化スルフリル（４．１ｍｍｏｌｅｓ，０．３３ｍｌｓ）および２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（２．４ｍｍｏｌｅｓ，０．７５ｇ）を反応させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に黄−オレンジ油状物０．２９ｇ（３０％）を得た。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．５５ｍｍｏｌｅｓ，９７ｍｇ）、ＮａＨ（１．４ｍｍｏｌｅｓ，５５ｍｇ）および２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．６６ｍｍｏｌｅｓ，０．２７ｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーおよびクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶後に褐色固体９４ｍｇを得た。融点１５４−１５６℃。
実施例４１に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．５５ｍｍｏｌｅｓ，９７ｍｇ）、ＮａＨ（１．４ｍｍｏｌｅｓ，５５ｍｇ）および２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．６６ｍｍｏｌｅｓ，０．２７ｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーおよびクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶後に褐色固体９４ｍｇを得た。融点１５４−１５６℃。
実施例７５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン
実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（３．４ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，５．１ｍｍｏｌｅｓ，３．０ｍｌ）およびヨー化エチル（６．８ｍｍｏｌｅｓ，０．５４ｍｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）で反応させることにより薄黄色液体０．５８ｇ（９７％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン
実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（３．４ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，５．１ｍｍｏｌｅｓ，３．０ｍｌ）およびヨー化エチル（６．８ｍｍｏｌｅｓ，０．５４ｍｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）で反応させることにより薄黄色液体０．５８ｇ（９７％）を得た。
Ｂ． ２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。ＤＭＦ（６．５ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｍｌｓ）、スルフリルクロライド（５．５ｍｍｏｌｅｓ，０．４４ｍｌｓ）および２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（３．２ｍｍｏｌｅｓ，０．５７ｇ）を反応させ、２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後にオレンジ固体０．５８ｇ（６６％）を得た。
実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。ＤＭＦ（６．５ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｍｌｓ）、スルフリルクロライド（５．５ｍｍｏｌｅｓ，０．４４ｍｌｓ）および２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン（３．２ｍｍｏｌｅｓ，０．５７ｇ）を反応させ、２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後にオレンジ固体０．５８ｇ（６６％）を得た。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，０．１０ｇ）および２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．３ｍｍｏｌｅｓ，０．３６ｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で反応させ、クロロホルムおよびヘキサンから再結晶させた後、薄褐色結晶性固体０．２５ｇ（６０％）を得た。融点１７６−１７８℃。
実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，０．１０ｇ）および２−エチル−５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．３ｍｍｏｌｅｓ，０．３６ｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で反応させ、クロロホルムおよびヘキサンから再結晶させた後、薄褐色結晶性固体０．２５ｇ（６０％）を得た。融点１７６−１７８℃。
実施例７６
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル] ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル] ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−クロロ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．６１ｍｍｏｌｅｓ，８１ｍｇ）、ＮａＨ（１．５ｍｍｏｌｅｓ，６１ｍｇ）および２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル] ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．７４ｍｍｏｌｅｓ，０．２７ｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーおよびその後の酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶により薄褐色固体０．２３ｇ（８１％）を得た。融点１７８−１８１℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル] ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル] ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−クロロ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．６１ｍｍｏｌｅｓ，８１ｍｇ）、ＮａＨ（１．５ｍｍｏｌｅｓ，６１ｍｇ）および２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル] ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．７４ｍｍｏｌｅｓ，０．２７ｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーおよびその後の酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶により薄褐色固体０．２３ｇ（８１％）を得た。融点１７８−１８１℃。
実施例７７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−ジメチルベンジルアルコール
実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−ジメチルベンジルアルコールを調製した。ベンゾ[ｂ]−チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）および３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で反応させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー後に白色ガム状固体２．２５ｇ（＝１００％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−ジメチルベンジルアルコール
実施例４０Ａに記載されたものと同様の方法において、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−ジメチルベンジルアルコールを調製した。ベンゾ[ｂ]−チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌ）および３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中で反応させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー後に白色ガム状固体２．２５ｇ（＝１００％）を得た。
Ｂ． ２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェン
実施例４７Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−ジメトキシベンジルアルコール（７．５ｍｍｏｌｅｓ，２．２５ｇ）、トリエチルシラン（８．２ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）をＴＦＡ（１５ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｍｌｓ）中で反応させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に無色油状物１．７７ｇ（８４％）を得た。
実施例４７Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−３，４−ジメトキシベンジルアルコール（７．５ｍｍｏｌｅｓ，２．２５ｇ）、トリエチルシラン（８．２ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）をＴＦＡ（１５ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｍｌｓ）中で反応させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に無色油状物１．７７ｇ（８４％）を得た。
Ｃ． ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。ＤＭＦ（９０ｍｍｏｌｅｓ，７ｍｌ）および２−（３，４−ジメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（６．０ｍｍｏｌｅｓ，１０７ｇ）を反応させ、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に緑色油状物１．２４ｇ（５４％）を得た。
実施例４０Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。ＤＭＦ（９０ｍｍｏｌｅｓ，７ｍｌ）および２−（３，４−ジメトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（６．０ｍｍｏｌｅｓ，１０７ｇ）を反応させ、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に緑色油状物１．２４ｇ（５４％）を得た。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，６０ｍｇ）および２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．４４ｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で反応させ、クロロホルムおよびヘキサンからの再結晶後に褐色油状物４２ｇ（８０％）を得た。融点１５１−１５３℃。
実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，６０ｍｇ）および２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．４４ｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で反応させ、クロロホルムおよびヘキサンからの再結晶後に褐色油状物４２ｇ（８０％）を得た。融点１５１−１５３℃。
実施例７８
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１１ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，６０ｍｇ）および２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル] ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．１ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーおよびその後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶により褐色油状物０．３５ｇ（７９％）を得た。融点１３５−１３７℃。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１１ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，６０ｍｇ）および２−[３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル] ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．１ｍｍｏｌｅｓ，０．４０ｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中で反応させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーおよびその後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶により褐色油状物０．３５ｇ（７９％）を得た。融点１３５−１３７℃。
実施例７９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−メトキシベンゾールアルコール
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，１０．４ｍｍｏｌｅｓ，６．１ｍｌ）、４−メトキシ−ベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−メトシベンゾールアルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体１．７５ｇ（８７％）を提供した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−メトキシベンゾールアルコール
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，１０．４ｍｍｏｌｅｓ，６．１ｍｌ）、４−メトキシ−ベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−メトシベンゾールアルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体１．７５ｇ（８７％）を提供した。
Ｂ． ２−（４−メチロキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン
実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−メトキシベンジルアルコール（１．９ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｇ）、トリエチルシラン（２．０ｍｍｏｌｅｓ，０．３２ｍｌｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＴＦＡ（３．７ｍｍｏｌｅｓ，０．３０ｍｌｓ）を用いて、２−（４−メチロキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。ヘキサンおよびクロロホルムを用いて再結晶することにより桃色固体０．４０ｇ（８５％）を提供した。
実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−メトキシベンジルアルコール（１．９ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｇ）、トリエチルシラン（２．０ｍｍｏｌｅｓ，０．３２ｍｌｓ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＴＦＡ（３．７ｍｍｏｌｅｓ，０．３０ｍｌｓ）を用いて、２−（４−メチロキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。ヘキサンおよびクロロホルムを用いて再結晶することにより桃色固体０．４０ｇ（８５％）を提供した。
Ｃ． ２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（３．２ｍｍｏｌｅｓ，０．２４ｍｌ）、塩化スルフリル（２．７ｍｍｏｌｅｓ，０．２２ｍｌ）および２−（４−メチロキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．６ｍｍｏｌｅｓ，０．４ｇ）を用いて、２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、薄黄色固体０．１９ｇ（３３％）を提供した。
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（３．２ｍｍｏｌｅｓ，０．２４ｍｌ）、塩化スルフリル（２．７ｍｍｏｌｅｓ，０．２２ｍｌ）および２−（４−メチロキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（１．６ｍｍｏｌｅｓ，０．４ｇ）を用いて、２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、薄黄色固体０．１９ｇ（３３％）を提供した。
Ｄ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−（メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド．
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．４８ｍｍｏｌｅｓ，８５ｍｇ）、ＮａＨ（１．２ｍｍｏｌｅｓ，４８ｍｇ）、２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．５３ｍｍｏｌｅｓ，０．１９ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）およびその後のメタノールおよび水からの再結晶により白色固体４６ｍｇ（２０％）を提供した。融点１２０−１２２℃。
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．４８ｍｍｏｌｅｓ，８５ｍｇ）、ＮａＨ（１．２ｍｍｏｌｅｓ，４８ｍｇ）、２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．５３ｍｍｏｌｅｓ，０．１９ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）およびその後のメタノールおよび水からの再結晶により白色固体４６ｍｇ（２０％）を提供した。融点１２０−１２２℃。
実施例８０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン）−２−メトキシベンジルアルコール
実施例４７Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）、２−メトキシベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン）−２−メトキシベンジルアルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色油状物１．９ｇ（９６％）を提供した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン）−２−メトキシベンジルアルコール
実施例４７Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）、２−メトキシベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン）−２−メトキシベンジルアルコールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色油状物１．９ｇ（９６％）を提供した。
Ｂ． ２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン
実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン）−２−メトキシベンジルアルコール（７．１ｍｍｏｌｅｓ，１．９ｇ）、トリエチルシラン（７．９ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を０℃でＴＦＡ（１４．３ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）に添加することにより、２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体１．３１ｇ（７２％）を提供した。
実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン）−２−メトキシベンジルアルコール（７．１ｍｍｏｌｅｓ，１．９ｇ）、トリエチルシラン（７．９ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を０℃でＴＦＡ（１４．３ｍｍｏｌｅｓ，１．１ｍｌ）に添加することにより、２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体１．３１ｇ（７２％）を提供した。
Ｃ． ２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、塩化スルフリル（８．４ｍｍｏｌｅｓ，０．７ｍｌ）、ＤＭＦ（９．８ｍｍｏｌｅｓ，０．８ｍｌ）および２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（４．９ｍｍｏｌｅｓ，１．２５ｇ）を用いて、２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．９４ｇ（５４％）を提供した。
実施例４０Ｂの方法により、塩化スルフリル（８．４ｍｍｏｌｅｓ，０．７ｍｌ）、ＤＭＦ（９．８ｍｍｏｌｅｓ，０．８ｍｌ）および２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（４．９ｍｍｏｌｅｓ，１．２５ｇ）を用いて、２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．９４ｇ（５４％）を提供した。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド．
実施例４１の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４９ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）およびその後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶により褐色固体０．３０ｇ（６１％）を提供した。融点８０−８４℃。
実施例４１の方法により、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｅｓ，０．１８ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｅｓ，１００ｍｇ）、２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４９ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）およびその後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶により褐色固体０．３０ｇ（６１％）を提供した。融点８０−８４℃。
実施例８１
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−クロロベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−クロロベンジルアルコール
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）、４−クロロベンズアルデヒド（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．４ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−クロロベンジルアルコールを調製した。粗物質（２．４５ｇ）を更に精製することなくさらに使用した。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−クロロベンジル）−ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−クロロベンジルアルコール
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．７ｍｍｏｌｅｓ，５．７ｍｌｓ）、４−クロロベンズアルデヒド（９．７ｍｍｏｌｅｓ，１．４ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−クロロベンジルアルコールを調製した。粗物質（２．４５ｇ）を更に精製することなくさらに使用した。
Ｂ． ２−（４−クロロベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェン
実施例４７Ｂの方法において、α−（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン）−４−クロロベンジルアルコール（８．９ｍｍｏｌｅｓ，２．４５ｇ）、トリエチルシラン（９．８ｍｍｏｌｅｓ，１．６ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）およびＴＦＡ（１３．４ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｍｌｓ）を用いて、２−（４−クロロベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン）により淡白色固体１．３ｇ（６７％−２ステップ）を提供することができる。
実施例４７Ｂの方法において、α−（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン）−４−クロロベンジルアルコール（８．９ｍｍｏｌｅｓ，２．４５ｇ）、トリエチルシラン（９．８ｍｍｏｌｅｓ，１．６ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）およびＴＦＡ（１３．４ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｍｌｓ）を用いて、２−（４−クロロベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン）により淡白色固体１．３ｇ（６７％−２ステップ）を提供することができる。
Ｃ． ２−（４−クロロベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（７０ｍｍｏｌｅｓ，５．４ｍｌ）、塩化スルフリル（２．３ｍｍｏｌｅｓ，１．９ｍｌ）および２−（４−クロロベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（４．６ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）を用いて、２−（４−クロロベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ−黄色油状物０．５１ｇ（３１％）を得た。
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（７０ｍｍｏｌｅｓ，５．４ｍｌ）、塩化スルフリル（２．３ｍｍｏｌｅｓ，１．９ｍｌ）および２−（４−クロロベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェン（４．６ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）を用いて、２−（４−クロロベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ−黄色油状物０．５１ｇ（３１％）を得た。
Ｄ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−クロロベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド．
実施例４１の方法により、３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（１．２ｍｍｏｌｅｓ，１．４ｇ）、ＮａＨ（３．０ｍｍｏｌｅｓ，７３ｍｇ）、２−（４−クロロベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．４ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｇ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）を用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−クロロベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）およびその後のメタノールおよび水からの再結晶により黄色固体１．０４ｇ（２７％）を得た。融点１００−１０２℃。
実施例４１の方法により、３，４−ジメチル−５−アミノイソオキサゾール（１．２ｍｍｏｌｅｓ，１．４ｇ）、ＮａＨ（３．０ｍｍｏｌｅｓ，７３ｍｇ）、２−（４−クロロベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド（１．４ｍｍｏｌｅｓ，０．５０ｇ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）を用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−クロロベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）およびその後のメタノールおよび水からの再結晶により黄色固体１．０４ｇ（２７％）を得た。融点１００−１０２℃。
実施例８２
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−ジメチルアミノベンジルアルコール
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]−チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，８．９ｍｍｏｌｅｓ，５．３ｍｌｓ）、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−ジメチルアミノベンジルアルコールを調製した。粗生成物（２．４ｇ）を更に精製することなくさらに用いた。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−ジメチルアミノベンジルアルコール
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ[ｂ]−チオフェン（７．５ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，８．９ｍｍｏｌｅｓ，５．３ｍｌｓ）、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（８．９ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を用いて、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−ジメチルアミノベンジルアルコールを調製した。粗生成物（２．４ｇ）を更に精製することなくさらに用いた。
Ｂ． ２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェン
実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−ジメチルアミノベンジルアルコール（７．５ｍｍｏｌｅｓ，２．１ｇ）、トリエチルシラン（２．８ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＴＦＡ（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．９ｍｌｓ）を用いて、２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により白色固体１．５ｇ（７３％−２工程）を提供した。
実施例４７Ｂの方法により、α−（２−ベンゾ[ｂ]チエニル）−４−ジメチルアミノベンジルアルコール（７．５ｍｍｏｌｅｓ，２．１ｇ）、トリエチルシラン（２．８ｍｍｏｌｅｓ，１．３ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＴＦＡ（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，０．９ｍｌｓ）を用いて、２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ[ｂ]チオフェンを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により白色固体１．５ｇ（７３％−２工程）を提供した。
Ｃ． ２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド
クロロスルホン酸（９．４ｍｍｏｌｅｓ，０．６ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（３．７ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）に−７８℃で添加した。溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。反応混合物に、オキシ塩化リン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｍｌ）および五塩化リン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，２．３ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度に暖め、更に１．５時間攪拌を続け、続いて氷（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）で注意深く洗い、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．６１ｇ（４５％）を提供した。
クロロスルホン酸（９．４ｍｍｏｌｅｓ，０．６ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン（３．７ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｇ）に−７８℃で添加した。溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。反応混合物に、オキシ塩化リン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，１．０ｍｌ）および五塩化リン（１１．２ｍｍｏｌｅｓ，２．３ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度に暖め、更に１．５時間攪拌を続け、続いて氷（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）で注意深く洗い、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．６１ｇ（４５％）を提供した。
Ｄ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１の方法により、４−クロロ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．５２ｍｍｏｌｅｓ，５９ｍｇ）、ＮａＨ（１．３ｍｍｏｌｅｓ，３１ｍｇ）、２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．５８ｍｍｏｌｅｓ，０．２１ｇ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）により黄色ガム状固体０．１６ｇ（６６％）を得た。融点１０５−１１０℃。
実施例４１の方法により、４−クロロ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．５２ｍｍｏｌｅｓ，５９ｍｇ）、ＮａＨ（１．３ｍｍｏｌｅｓ，３１ｍｇ）、２−（４−ジメチルアミノベンジル）−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホニルクロライド（０．５８ｍｍｏｌｅｓ，０．２１ｇ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ[ｂ]−チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）により黄色ガム状固体０．１６ｇ（６６％）を得た。融点１０５−１１０℃。
実施例８３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド
Ａ． ２，５−ジメチルフラン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（２８ｍｍｏｌｅｓ，２．２ｍｌ）、塩化スルフリル（２４ｍｍｏｌｅｓ，１．９ｍｌ）および２，５−ジメチルフラン（１４ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｍｌ）を用いて、２，５−ジメチルフラン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．６１ｇ（２２％）を提供した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド
Ａ． ２，５−ジメチルフラン−３−スルホニルクロライド
実施例４０Ｂの方法により、ＤＭＦ（２８ｍｍｏｌｅｓ，２．２ｍｌ）、塩化スルフリル（２４ｍｍｏｌｅｓ，１．９ｍｌ）および２，５−ジメチルフラン（１４ｍｍｏｌｅｓ，１．５ｍｌ）を用いて、２，５−ジメチルフラン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により黄色固体０．６１ｇ（２２％）を提供した。
Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル−フラン−３−スルホンアミド
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノ−イソオキサゾール（２．０ｍｍｏｌｅｓ，０．３５ｇ）、ＮａＨ（５．０ｍｍｏｌｅｓ，２００ｍｇ）、２，５−ジメチル−フラン−３−スルホニルクロライド（２．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４７ｇ）およびＴＨＦ（９ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル−フラン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）および続いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより薄褐色固体０．２１ｇ（３１％）を得た。融点８５．５−８７℃。
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノ−イソオキサゾール（２．０ｍｍｏｌｅｓ，０．３５ｇ）、ＮａＨ（５．０ｍｍｏｌｅｓ，２００ｍｇ）、２，５−ジメチル−フラン−３−スルホニルクロライド（２．４ｍｍｏｌｅｓ，０．４７ｇ）およびＴＨＦ（９ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル−フラン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）および続いてクロロホルムおよびヘキサンから再結晶することにより薄褐色固体０．２１ｇ（３１％）を得た。融点８５．５−８７℃。
実施例８４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２，５−ジメチル−３，４−ジブロモチオフェン
ＮＢＳ（１３．２ｍｍｏｌｅｓ，２．４ｇ）を、ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中の２，５−ジメチルチオフェン（５．３ｍｍｏｌｅｓ，０．５９ｇ）に添加した。混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、次にエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により白色固体１．２ｇ（８４％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ２，５−ジメチル−３，４−ジブロモチオフェン
ＮＢＳ（１３．２ｍｍｏｌｅｓ，２．４ｇ）を、ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中の２，５−ジメチルチオフェン（５．３ｍｍｏｌｅｓ，０．５９ｇ）に添加した。混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、次にエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により白色固体１．２ｇ（８４％）を得た。
Ｂ． ２，５−ジメチル−３−ブロモ−４−フェニルチオフェン
フェニルボロン酸（５．０ｍｍｏｌｅｓ，０．６１ｇ）を、ベンゼン（２０ｍｌ）中の２，５−ジメチル−３，４−ブロモチオフェン（４．５ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｍｍｏｌｅｓ，０．２６ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ，２６ｍｍｏｌｅｓ，１３ｍｌ）に添加した。二層反応混合物を２４時間加熱還流し、次に周囲温度に冷却し、エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により黄色固体０．６０ｇ（４９％）を得た。
フェニルボロン酸（５．０ｍｍｏｌｅｓ，０．６１ｇ）を、ベンゼン（２０ｍｌ）中の２，５−ジメチル−３，４−ブロモチオフェン（４．５ｍｍｏｌｅｓ，１．２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｍｍｏｌｅｓ，０．２６ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ，２６ｍｍｏｌｅｓ，１３ｍｌ）に添加した。二層反応混合物を２４時間加熱還流し、次に周囲温度に冷却し、エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により黄色固体０．６０ｇ（４９％）を得た。
Ｃ． ２，５−ジメチル−４−フェニル−３−スルホニルクロライドチオフェン
ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，２．７ｍｍｏｌｅｓ，１．６ｍｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の２，５−ジメチル−３−ブロモ−４−フェニルチオフェン（２．２ｍｍｏｌｅｓ，０．５９ｇ）に−３０℃で添加した。溶液を−３０℃で２０分間攪拌し、次にフラスコを二酸化硫黄で脱気し、−２０℃に暖め、そこでＮＣＳ（２．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３０ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度に３０分間暖め、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体０．２６ｇ（４１％）を得た。
ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ，２．７ｍｍｏｌｅｓ，１．６ｍｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の２，５−ジメチル−３−ブロモ−４−フェニルチオフェン（２．２ｍｍｏｌｅｓ，０．５９ｇ）に−３０℃で添加した。溶液を−３０℃で２０分間攪拌し、次にフラスコを二酸化硫黄で脱気し、−２０℃に暖め、そこでＮＣＳ（２．２ｍｍｏｌｅｓ，０．３０ｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度に３０分間暖め、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により薄黄色固体０．２６ｇ（４１％）を得た。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３−スルホンアミド
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．７９ｍｍｏｌｅｓ，０．１４ｇ）、ＮａＨ（２．０ｍｍｏｌｅｓ，８０ｍｇ）、２，５−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３−スルホニルクロライド（０．９１ｍｍｏｌｅｓ，０．２６ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから２回再結晶することにより白色結晶性固体０．１５ｇ（４５％）を得た。融点１６６−１６８℃。
実施例４１の方法により、４−ブロモ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（０．７９ｍｍｏｌｅｓ，０．１４ｇ）、ＮａＨ（２．０ｍｍｏｌｅｓ，８０ｍｇ）、２，５−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３−スルホニルクロライド（０．９１ｍｍｏｌｅｓ，０．２６ｇ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチル−４−フェニルチオフェン−３−スルホンアミドを調製した。クロロホルムおよびヘキサンから２回再結晶することにより白色結晶性固体０．１５ｇ（４５％）を得た。融点１６６−１６８℃。
実施例８５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド
ＢＨ３・ＴＨＦ（３．６２ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（１．０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を含む溶液に室温で添加した。室温で１０分間攪拌した後、混合物を１時間還流した。反応液を氷浴で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を濃縮した。水性残留物を次に、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨで処理し、再度濃縮した。このプロセスを３回以上繰り返してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド（６８０ｍｇ，収率７１％）を黄色油状物として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド
ＢＨ３・ＴＨＦ（３．６２ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（１．０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を含む溶液に室温で添加した。室温で１０分間攪拌した後、混合物を１時間還流した。反応液を氷浴で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を濃縮した。水性残留物を次に、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨで処理し、再度濃縮した。このプロセスを３回以上繰り返してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−スルホンアミド（６８０ｍｇ，収率７１％）を黄色油状物として得た。
実施例８６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３−メトキシフェニル）アミノメチル]チオフェン−３−スルホンアミド
ＢＨ３・ＴＨＦ（１５ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド（実施例２２）（１．０ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を８時間還流し、冷却した。ＴＨＦを回転式エバポレーターにより蒸発させ、ＭｅＯＨを残留物に添加した。得られる溶液を濃縮した。最終残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３−メトキシフェニル）アミノメチル]チオフェン−３−スルホンアミド（１１３ｍｇ，収率１２％）を灰色粉末として得た。融点７０−７３℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３−メトキシフェニル）アミノメチル]チオフェン−３−スルホンアミド
ＢＨ３・ＴＨＦ（１５ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド（実施例２２）（１．０ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を８時間還流し、冷却した。ＴＨＦを回転式エバポレーターにより蒸発させ、ＭｅＯＨを残留物に添加した。得られる溶液を濃縮した。最終残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３−メトキシフェニル）アミノメチル]チオフェン−３−スルホンアミド（１１３ｍｇ，収率１２％）を灰色粉末として得た。融点７０−７３℃。
実施例８７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
Ｅｔ３Ｎ（２．２７ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノベンゾエート（８３６ｍｌ，５．４４ｍｍｏｌ）およびホスホニトリルクロライド三量体（１．８９ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を順次、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、冷却した。水（５ｍｌ）を添加して反応を停止した。得られる溶液を回転してエバポレーターで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍｌ）で処理し、０℃で１５分間攪拌した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１までに酸性化した。得られる黄色沈殿物を濾去し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド（１５３ｍｇ，１１．６％）を黄色粉末として得た。融点１８３−１８５℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
Ｅｔ３Ｎ（２．２７ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノベンゾエート（８３６ｍｌ，５．４４ｍｍｏｌ）およびホスホニトリルクロライド三量体（１．８９ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を順次、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、冷却した。水（５ｍｌ）を添加して反応を停止した。得られる溶液を回転してエバポレーターで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍｌ）で処理し、０℃で１５分間攪拌した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１までに酸性化した。得られる黄色沈殿物を濾去し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド（１５３ｍｇ，１１．６％）を黄色粉末として得た。融点１８３−１８５℃。
実施例８８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（２−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
エチル−３−アミノベンゾエートの代わりにエチル−２−アミノベンゾエートを用いた以外は実施例８７に記載にされたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（２−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（２−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
エチル−３−アミノベンゾエートの代わりにエチル−２−アミノベンゾエートを用いた以外は実施例８７に記載にされたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[Ｎ−（２−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。
実施例８９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（４８５ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（１ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＮＨ３水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。油状残留物を、ＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（９４６ｍｇ，収率９５％）を白色固体として得た。融点１６８−１７０℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（４８５ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（１ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＮＨ３水溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。油状残留物を、ＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（９４６ｍｇ，収率９５％）を白色固体として得た。融点１６８−１７０℃。
実施例９０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）−スルホニルアミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
塩化ダンシル（９０．２ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例８９）（１００ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４３．７ｍｇ，鉱油中６０％分散液，１．１０ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。反応液を室温で１時間攪拌した。水を添加して反応液を冷却し、ＴＨＦを回転式エバポレーターで除去した。水性残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）−スルホニルアミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド（５５ｍｇ，収率３４％）を白色粉末として得た。融点１８４−１８６℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）−スルホニルアミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
塩化ダンシル（９０．２ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例８９）（１００ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４３．７ｍｇ，鉱油中６０％分散液，１．１０ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。反応液を室温で１時間攪拌した。水を添加して反応液を冷却し、ＴＨＦを回転式エバポレーターで除去した。水性残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（５−ジメチルアミノ−１−ナフチル）−スルホニルアミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド（５５ｍｇ，収率３４％）を白色粉末として得た。融点１８４−１８６℃。
実施例９１
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノ−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
水酸化アンモニウムの代わりに３，４−メチレンジオキシアニリンを使用した以外は実施例８９に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノ−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノ−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドをＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を収率１５％で暗灰色粉末として得た。融点１３８−１４０℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノ−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
水酸化アンモニウムの代わりに３，４−メチレンジオキシアニリンを使用した以外は実施例８９に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノ−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノ−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドをＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を収率１５％で暗灰色粉末として得た。融点１３８−１４０℃。
実施例９２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（５３０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。セサモール（７６７ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１８５ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を同時に添加した。得られた混合物を１時間還流し、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物を得、それをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを白色粉末（４９４ｍｇ，収率３７％）として得た。融点１７４−１７６℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（５３０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。セサモール（７６７ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１８５ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を同時に添加した。得られた混合物を１時間還流し、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物を得、それをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ−カルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを白色粉末（４９４ｍｇ，収率３７％）として得た。融点１７４−１７６℃。
実施例９３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル]チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
水酸化アンモニウムの代わりにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いた以外は実施例８９に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルボキサアミド]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。収率９０％。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル]チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
水酸化アンモニウムの代わりにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いた以外は実施例８９に記載したのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルボキサアミド]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。収率９０％。
Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル]チオフェン−３−スルホンアミド
新しく調製した（３，４−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブロミド（１．２８ｇの（３，４−メチレンジオキキシ）ブロモベンゼンおよび１７２ｍｇのＭｇ屑）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド（Ａ）（６５２ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を含む溶液に室温で添加した。得られた混合物を３０分間還流した。仕上げるために、混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で停止させた。次にＴＨＦを蒸発させた。水性残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル]チオフェン−３−スルホンアミド（９０ｍｇ，収率１２％）を暗黄色粉末として得た。融点４７−４９℃。
新しく調製した（３，４−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブロミド（１．２８ｇの（３，４−メチレンジオキキシ）ブロモベンゼンおよび１７２ｍｇのＭｇ屑）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド（Ａ）（６５２ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を含む溶液に室温で添加した。得られた混合物を３０分間還流した。仕上げるために、混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で停止させた。次にＴＨＦを蒸発させた。水性残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル]チオフェン−３−スルホンアミド（９０ｍｇ，収率１２％）を暗黄色粉末として得た。融点４７−４９℃。
実施例９４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
水酸化アンモニウムの代わりに３−アミノフェノールを用いた以外は実施例８９に記載されたのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。生成物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ，収率１８％）を濁った黄色固体として得た。融点４２−４４℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
水酸化アンモニウムの代わりに３−アミノフェノールを用いた以外は実施例８９に記載されたのと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。生成物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ，収率１８％）を濁った黄色固体として得た。融点４２−４４℃。
実施例９５
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以外は、実施例９２に記載されたものと同様の方法によりＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドをＨＰＬＣにより精製し、オレンジ油状物として得た（２００ｍｇ，収率１５％）。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以外は、実施例９２に記載されたものと同様の方法によりＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル]チオフェン−３−スルホンアミドをＨＰＬＣにより精製し、オレンジ油状物として得た（２００ｍｇ，収率１５％）。
実施例９６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−{[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル] アミノカルボニル}チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（２１３ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にピペロニル酸（１８１．５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。得られた混合物を１５分間攪拌した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−アミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例８９）（４００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１７５ｍｇ，鉱油中６０％，４．３７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で８時間攪拌した。水を添加して過剰のＮａＨを分解した。次に溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−{[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル] アミノカルボニル}チオフェン−３−スルホンアミド（２０ｍｇ，収率３．６％）を黄色粉末として得た。融点９０−９３℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−{[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル] アミノカルボニル}チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（２１３ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にピペロニル酸（１８１．５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。得られた混合物を１５分間攪拌した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−アミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例８９）（４００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１７５ｍｇ，鉱油中６０％，４．３７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で８時間攪拌した。水を添加して過剰のＮａＨを分解した。次に溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−{[（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル] アミノカルボニル}チオフェン−３−スルホンアミド（２０ｍｇ，収率３．６％）を黄色粉末として得た。融点９０−９３℃。
実施例９７
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル] チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以外は実施例９３に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル] チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル] チオフェン−３−スルホンアミドをＥｔＯＡｃから再結晶して白色固体（４９％ｍｇ，収率２０％）として得た。融点１８９−１９１℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル] チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以外は実施例９３に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル] チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル] チオフェン−３−スルホンアミドをＥｔＯＡｃから再結晶して白色固体（４９％ｍｇ，収率２０％）として得た。融点１８９−１９１℃。
実施例９８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル] チオフェン−３−スルホンアミド
（３，４−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブロミドの代わりにピペロニルマグネシウムクロライドを使用し反応混合物を３０分間還流する代わりに室温で一晩攪拌する以外は実施例９３に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル] チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル]チオフェン−３−スルホンアミド（２０ｍｇ，収率４０％）を黄色油状物として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル] チオフェン−３−スルホンアミド
（３，４−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブロミドの代わりにピペロニルマグネシウムクロライドを使用し反応混合物を３０分間還流する代わりに室温で一晩攪拌する以外は実施例９３に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル] チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗混合物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル]チオフェン−３−スルホンアミド（２０ｍｇ，収率４０％）を黄色油状物として得た。
実施例９９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニルアミノ]チオフェン−３−スルホンアミド
トリエチルアミン（２．２８ｍｌ，１６．３５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（７７３ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を、順次、乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を８時間攪拌した。セサモール（１．５４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却した。溶媒を回転式エバポレーターにより除去し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニルアミノ] チオフェン−３−スルホンアミド（４００ｍｇ，収率２９％）をベージュ粉末として得た。融点３９−４３℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニルアミノ]チオフェン−３−スルホンアミド
トリエチルアミン（２．２８ｍｌ，１６．３５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（７７３ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を、順次、乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を８時間攪拌した。セサモール（１．５４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却した。溶媒を回転式エバポレーターにより除去し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニルアミノ] チオフェン−３−スルホンアミド（４００ｍｇ，収率２９％）をベージュ粉末として得た。融点３９−４３℃。
実施例１００
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルウレイド] チオフェン−３−スルホンアミド
セサモールの代わりに３，４−メチレンジオキシアニリンを用いる以外は実施例８９に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルウレイド] チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルウレイド]チオフェン−３−スルホンアミド（１５７ｍｇ，収率１２％）を、ＨＰＬＣで精製することにより茶色−灰色粉末として得た。融点６２−６５℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルウレイド] チオフェン−３−スルホンアミド
セサモールの代わりに３，４−メチレンジオキシアニリンを用いる以外は実施例８９に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルウレイド] チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−[（３，４−メチレンジオキシ）フェニルウレイド]チオフェン−３−スルホンアミド（１５７ｍｇ，収率１２％）を、ＨＰＬＣで精製することにより茶色−灰色粉末として得た。融点６２−６５℃。
実施例１０１
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
セサモールの代わりにピペロニルアルコールを用いた以外は実施例９７に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジロキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（２１０ｍｇ，収率１５％）を、ＨＰＬＣ精製により黄色粉末として得た。融点３５−３８℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
セサモールの代わりにピペロニルアルコールを用いた以外は実施例９７に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジロキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（２１０ｍｇ，収率１５％）を、ＨＰＬＣ精製により黄色粉末として得た。融点３５−３８℃。
実施例１０２
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以外は実施例９８に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド（３ｍｇ，収率５０％）を、ＨＰＬＣ精製により黄色固体として得た。融点３５−３８℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以外は実施例９８に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド（３ｍｇ，収率５０％）を、ＨＰＬＣ精製により黄色固体として得た。融点３５−３８℃。
実施例１０３
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
セサモールの代わりに（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルアルコールを用いる以外は実施例９７に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（５００ｍｇ，収率３４％）を、ＨＰＬＣ精製により黄色油状物として得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
セサモールの代わりに（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルアルコールを用いる以外は実施例９７に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルオキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（５００ｍｇ，収率３４％）を、ＨＰＬＣ精製により黄色油状物として得た。
実施例１０４
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用い、水酸化アンモニウムの代わりに１−ピペロニルピペラジンを用いる以外は実施例８９に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（８７２ｍｇ，収率５４％）を、ＨＰＬＣ精製により白色粉末として得た。融点２２１−２２３℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用い、水酸化アンモニウムの代わりに１−ピペロニルピペラジンを用いる以外は実施例８９に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（８７２ｍｇ，収率５４％）を、ＨＰＬＣ精製により白色粉末として得た。融点２２１−２２３℃。
実施例１０５
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−アミノチオフェン−３−スルホンアミド
セサモールを添加せずに混合物を還流した以外は実施例８９に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−アミノチオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−アミノチオフェン−３−スルホンアミド（２９８ｍｇ，収率３１％）を、ＨＰＬＣにより黄色固体として得た。融点３９−４２℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−アミノチオフェン−３−スルホンアミド
セサモールを添加せずに混合物を還流した以外は実施例８９に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−アミノチオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−アミノチオフェン−３−スルホンアミド（２９８ｍｇ，収率３１％）を、ＨＰＬＣにより黄色固体として得た。融点３９−４２℃。
実施例１０６
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−シアノ−１−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（６０３ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物（Ｉ）を室温で１５分間攪拌した。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−シアノ−１−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（６０３ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物（Ｉ）を室温で１５分間攪拌した。
ＮａＨ（８６８ｍｇ，鉱油中６０％，２１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセトニトリルを含む溶液に添加した。混合物（ＩＩ）を３０分間還流し、次に室温まで暖めた。
次に、混合物（Ｉ）を氷浴で冷却しつつカニューレにより混合物（ＩＩ）に入れ、得られた混合物を室温まで暖めた。過剰のＮａＨをクエンチするために水を添加した。次に、回転式エバポレーターによりＴＨＦを除去した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨとＥｔ２Ｏとに分配した。水層を冷却しつつ濃ＨＣｌでｐＨ１までに酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−シアノ−１−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド（２７７ｍｇ，収率１９％）を黄色粉末として得た。融点１４２−１４２℃。
実施例１０７
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
セサモールの代わりに３−ジメチルアミノフェノールを用いた以外は実施例９７に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ，収率７．３％）を、ＨＰＬＣ精製により暗褐色油状物として得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
セサモールの代わりに３−ジメチルアミノフェノールを用いた以外は実施例９７に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ，収率７．３％）を、ＨＰＬＣ精製により暗褐色油状物として得た。
実施例１０８
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
セサモールの代わりにシクロヘキサノールを用いる以外は実施例９７に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（２９ｍｇ，収率５％）を、ＨＰＬＣ精製により淡白色固体として得た。融点１３４−１３７℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
セサモールの代わりにシクロヘキサノールを用いる以外は実施例９７に記載されたものと同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（２９ｍｇ，収率５％）を、ＨＰＬＣ精製により淡白色固体として得た。融点１３４−１３７℃。
実施例１０９
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキシ（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエチル］チオフェン−３−スルホンアミド
ＬｉＢＨ４（３６．６ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１０２）（７４ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を含む溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を、過剰のＬｉＢＨ４をクエンチするために添加した。得られた混合物を回転式エバポレーターで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過した。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキシ（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエチル］チオフェン−３−スルホンアミド
ＬｉＢＨ４（３６．６ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１０２）（７４ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を含む溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を、過剰のＬｉＢＨ４をクエンチするために添加した。得られた混合物を回転式エバポレーターで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過した。
実施例１１０
Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−イル｝ウレア
トリエチルアミン（１．４ｍｌ，９．９３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（９．３９ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を、順次、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次に１時間還流した。混合物を室温に冷却した。ＴＨＦを回転式エバポレーターを用いることにより除去した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−イル｝ウレア（１４０ｍｇ，収率１４％）を、ＨＰＬＣ精製により淡色粉末として得た。融点１１２−１１４℃。
Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−イル｝ウレア
トリエチルアミン（１．４ｍｌ，９．９３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（９．３９ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を、順次、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１７）（１．０ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次に１時間還流した。混合物を室温に冷却した。ＴＨＦを回転式エバポレーターを用いることにより除去した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−イル｝ウレア（１４０ｍｇ，収率１４％）を、ＨＰＬＣ精製により淡色粉末として得た。融点１１２−１１４℃。
実施例１１１
Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−イル｝ウレア
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以外は実施例１１０に記載されたものと同様の方法により、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−イル｝ウレアを調製した。Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノスルホニル］チエン−２−イル｝ウレア（８０ｍｇ，収率１５．５％）を、ＨＰＬＣ精製により淡白色固体として得た。融点１２７−１２９℃。
Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−イル｝ウレア
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以外は実施例１１０に記載されたものと同様の方法により、Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノスフォニル］チエン−２−イル｝ウレアを調製した。Ｎ，Ｎ’−ビス｛３−［（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノスルホニル］チエン−２−イル｝ウレア（８０ｍｇ，収率１５．５％）を、ＨＰＬＣ精製により淡白色固体として得た。融点１２７−１２９℃。
実施例１１２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン
水素化ナトリウム（０．４１ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−チオフェンメタノール（２．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を含む溶液に−４０℃で添加した。反応液を−４０℃で２５分間攪拌し、次にニートな臭化ベンジル（３．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を注射器により添加した。溶液を−４０℃で０．５時間、次に室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発して除去し、残っている残留物をエーテル（５０ｍｌまでの）に取った。有機溶液を水（１×１０ｍｌ）、ブライン（１×１０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させると油状物が残り、それを１％エーテル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、チオフェン２．６ｇを淡黄色油状物（収率７８％）として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン
水素化ナトリウム（０．４１ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−チオフェンメタノール（２．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を含む溶液に−４０℃で添加した。反応液を−４０℃で２５分間攪拌し、次にニートな臭化ベンジル（３．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を注射器により添加した。溶液を−４０℃で０．５時間、次に室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発して除去し、残っている残留物をエーテル（５０ｍｌまでの）に取った。有機溶液を水（１×１０ｍｌ）、ブライン（１×１０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させると油状物が残り、それを１％エーテル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、チオフェン２．６ｇを淡黄色油状物（収率７８％）として得た。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン
実施例１３２Ａに記載されたものと同様の方法において、２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（１．０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェンを調製した。２．５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、純チオフェン５２０ｍｇを褐色油状物として得た（収率３２％）。
実施例１３２Ａに記載されたものと同様の方法において、２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（１．０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェンを調製した。２．５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、純チオフェン５２０ｍｇを褐色油状物として得た（収率３２％）。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたようにして、２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（５２０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（３１９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）からＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド２３８ｍｇ（収率３１％，ｍ．ｐ．９２℃）を褐色半固体として得た。
実施例２に記載されたようにして、２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（５２０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（３１９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）からＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド２３８ｍｇ（収率３１％，ｍ．ｐ．９２℃）を褐色半固体として得た。
実施例１１３
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−エチルベンゾ［ｂ］フラン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］フラン（７．３ｍｍｏｌｓ，０．８６ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．４ｍｍｏｌｓ）、ヨードメタン（４ｍｍｏｌｓ，０．９ｍｌｓ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）を用いて、２−エチルベンゾ［ｂ］フランを調製した。黄色液体１．０ｇ（９５％）を単離した。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホンアミド
Ａ． ２−エチルベンゾ［ｂ］フラン
実施例４０Ａの方法により、ベンゾ［ｂ］フラン（７．３ｍｍｏｌｓ，０．８６ｇ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７ｍ，９．４ｍｍｏｌｓ）、ヨードメタン（４ｍｍｏｌｓ，０．９ｍｌｓ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）を用いて、２−エチルベンゾ［ｂ］フランを調製した。黄色液体１．０ｇ（９５％）を単離した。
Ｂ． ２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホニルクロライド
実施例８２Ｃの方法により、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン（６．９ｍｍｏｌｓ，１．０ｇ）、クロロスルホン酸（８．９ｍ，０．６ｍｌ）、オキシ塩化リン（２１ｍｍｏｌｓ，１．９ｍｌ）、五塩化リン（６．９ｍｍｏｌｓ，１．４ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を用いて、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ色固体０．７１ｇ（４２％）を提供した。
実施例８２Ｃの方法により、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン（６．９ｍｍｏｌｓ，１．０ｇ）、クロロスルホン酸（８．９ｍ，０．６ｍｌ）、オキシ塩化リン（２１ｍｍｏｌｓ，１．９ｍｌ）、五塩化リン（６．９ｍｍｏｌｓ，１．４ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を用いて、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホニルクロライドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）によりオレンジ色固体０．７１ｇ（４２％）を提供した。
Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホンアミド
実施例４１に記載の方法により、４−クロロ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｓ，０．１３ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｓ，６０ｍｇ）、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｓ，０．２８ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）およびその後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶により白色固体９７ｍｇ（２８％）を得た。融点１３２−１３３．５℃。
実施例４１に記載の方法により、４−クロロ−３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（１．０ｍｍｏｌｓ，０．１３ｇ）、ＮａＨ（２．５ｍｍｏｌｓ，６０ｍｇ）、２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌｓ，０．２８ｇ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホンアミドを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）およびその後のクロロホルムおよびヘキサンからの再結晶により白色固体９７ｍｇ（２８％）を得た。融点１３２−１３３．５℃。
実施例１１４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニル）ピロール
実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニルクロライドとピロールとを反応することにより、Ｎ−（２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニル）ピロールを調製（収率５０％）した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニル）ピロール
実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニルクロライドとピロールとを反応することにより、Ｎ−（２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニル）ピロールを調製（収率５０％）した。
Ｂ． Ｎ−［（２−ヒドロキシメチル）チオフェン−３−スルホニル）ピロール
ＴＨＦとメタノールとの混合物（３：１混合物、４０ｍｌ）中にＮ−（２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニル）ピロール（３．０ｇ，１１．０２ｍｍｏｌｅ）を含む溶液に、攪拌下に、ホウ水素化ナトリウム（１．２ｇ）を６ロットで連続的に攪拌しつつ３０分かかって添加（発熱反応）した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に溶解した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて粗生成物（２．４ｇ，９０％）を得、それを次の工程に直接使用した。
ＴＨＦとメタノールとの混合物（３：１混合物、４０ｍｌ）中にＮ−（２−カルボメトキシチオフェン−３−スルホニル）ピロール（３．０ｇ，１１．０２ｍｍｏｌｅ）を含む溶液に、攪拌下に、ホウ水素化ナトリウム（１．２ｇ）を６ロットで連続的に攪拌しつつ３０分かかって添加（発熱反応）した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に溶解した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて粗生成物（２．４ｇ，９０％）を得、それを次の工程に直接使用した。
Ｃ． Ｎ−［２−（ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロール
臭素を、攪拌下に、塩化メチレン（５０ｍｌ）中にトリフェニルホスフィン（３．１ｇ，１２ｍｍｏｌｅ）を含む混合物に窒素雰囲気下に０℃で添加し、黄色が維持されるようになるまで攪拌を続けた。過剰の臭素を消費するためにトリフェニルホスフィンの少量の結晶を添加し、続いてピリジン（１．２１ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解したＮ−［（２−ヒドロキシメチル）−３−スルホニル］ピロールを添加した。反応液を０℃で１時間攪拌し、濃縮して粗生成物を提供した。粗生成物を１０：１ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してＮ−［２−（ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロール（２．７ｇ，収率８０％）を得た。
臭素を、攪拌下に、塩化メチレン（５０ｍｌ）中にトリフェニルホスフィン（３．１ｇ，１２ｍｍｏｌｅ）を含む混合物に窒素雰囲気下に０℃で添加し、黄色が維持されるようになるまで攪拌を続けた。過剰の臭素を消費するためにトリフェニルホスフィンの少量の結晶を添加し、続いてピリジン（１．２１ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解したＮ−［（２−ヒドロキシメチル）−３−スルホニル］ピロールを添加した。反応液を０℃で１時間攪拌し、濃縮して粗生成物を提供した。粗生成物を１０：１ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製してＮ−［２−（ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロール（２．７ｇ，収率８０％）を得た。
Ｄ． Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、Ｎ−［２−（ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロールおよび３，４−メチレンジオキシ−フェニルボロン酸を用いて、Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを収率５３％で調製した。
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、Ｎ−［２−（ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロールおよび３，４−メチレンジオキシ−フェニルボロン酸を用いて、Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを収率５３％で調製した。
Ｅ． ３−クロロスルホニル−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン
実施例６５Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）−３−スルホニル｝ピロールから、スルホンアミドを塩基性加水分解によりスルホン酸のナトリウム塩にし、この塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェンを調製した（収率５４％）。
実施例６５Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）−３−スルホニル｝ピロールから、スルホンアミドを塩基性加水分解によりスルホン酸のナトリウム塩にし、この塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェンを調製した（収率５４％）。
Ｆ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび３−クロロスルホニル−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェンを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製（収率３７％）した。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび３−クロロスルホニル−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェンを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］）チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製（収率３７％）した。
実施例１１５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンニル］ピロールを調製（収率７４％）した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−メトキシフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンニル］ピロールを調製（収率７４％）した。
Ｂ． ５−クロロスホニル−２−（２−メトキシフェニル）チオフェン
実施例６５Ｅに記載されたものと同様の方法によって、Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールから、スルホンアミドを加水分解によりスルホン酸のナトリウム塩にし（８３％）、続いてこの塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、５−クロロスホニル−２−（２−メトキシフェニル）チオフェンを調製した（収率２４％）。
実施例６５Ｅに記載されたものと同様の方法によって、Ｎ−［５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールから、スルホンアミドを加水分解によりスルホン酸のナトリウム塩にし（８３％）、続いてこの塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、５−クロロスホニル−２−（２−メトキシフェニル）チオフェンを調製した（収率２４％）。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例１に記載されたものと同様の方法によって、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスホニル−５−（２−メトキシフェニル）チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製（収率３２％）した。融点１１４−１１７℃。
実施例１に記載されたものと同様の方法によって、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスホニル−５−（２−メトキシフェニル）チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製（収率３２％）した。融点１１４−１１７℃。
実施例１１６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−（２−トリル）チオフェン
トルエン（５ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）中に２−ブロモチオフェン（０．５４２ｇ，２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を含む溶液に、炭酸ナトリウム（５ｍｌ，２Ｍ水溶液）および続いて２−メチルフェニルボロン酸（０．２９４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより２−（２−トリル）チオフェン１．２ｇを無色ガムとして得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−（２−トリル）チオフェン
トルエン（５ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）中に２−ブロモチオフェン（０．５４２ｇ，２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を含む溶液に、炭酸ナトリウム（５ｍｌ，２Ｍ水溶液）および続いて２−メチルフェニルボロン酸（０．２９４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより２−（２−トリル）チオフェン１．２ｇを無色ガムとして得た。
Ｂ． ２−クロロスホニル−５−２−（２−トリル）チオフェン
２−（２−トリル）チオフェン（０．８７ｇ，５ｍｍｏｌｅ）の冷たい（−５〜０℃）溶液に、クロロスルホン酸（０．３３ｍｌ，５ｍｍｏｌｅ）を連続的に攪拌しつつ１５分かかって添加した。１０分後、オキシ塩化リン（２ｍｌ）および五塩化リンを添加した。反応混合物をゆっくりと室温に昇温させ、３時間攪拌した。次に混合物を破砕氷（５０ｇ）上に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中２％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して２−クロロスホニル−５−（２−トリル）チオフェン（１．１ｇ，収率７２％）を得た。
２−（２−トリル）チオフェン（０．８７ｇ，５ｍｍｏｌｅ）の冷たい（−５〜０℃）溶液に、クロロスルホン酸（０．３３ｍｌ，５ｍｍｏｌｅ）を連続的に攪拌しつつ１５分かかって添加した。１０分後、オキシ塩化リン（２ｍｌ）および五塩化リンを添加した。反応混合物をゆっくりと室温に昇温させ、３時間攪拌した。次に混合物を破砕氷（５０ｇ）上に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中２％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して２−クロロスホニル−５−（２−トリル）チオフェン（１．１ｇ，収率７２％）を得た。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。５−クロロスホニル−２−（２−トリル）チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して粗生成物（ガム）を得た。このガムをＮＨ４ＯＨ５ｍｌ中に溶解し、濃縮し、高減圧下に乾燥させてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミドのアンモニウム塩（ＮＨ３ ＋塩）を収率６７％で得た。融点１８０−１８４℃。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。５−クロロスホニル−２−（２−トリル）チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して粗生成物（ガム）を得た。このガムをＮＨ４ＯＨ５ｍｌ中に溶解し、濃縮し、高減圧下に乾燥させてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミドのアンモニウム塩（ＮＨ３ ＋塩）を収率６７％で得た。融点１８０−１８４℃。
実施例１１７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−（３−トリル）チオフェン
実施例１１７Ａに記載されたものと同様の方法において、２−ブロモチオフェンおよび３−メチルフェニルボロン酸を用いて、２−（３−トリル）チオフェンを調製した。粗生成物を溶離剤としてヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製（収率８６％）した。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（３−トリル）チオフェン
実施例１１７Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３−トリル）チオフェンから２−クロロスルホニル−５−（３−トリル）チオフェンを調製（収率２２％）した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−（３−トリル）チオフェン
実施例１１７Ａに記載されたものと同様の方法において、２−ブロモチオフェンおよび３−メチルフェニルボロン酸を用いて、２−（３−トリル）チオフェンを調製した。粗生成物を溶離剤としてヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製（収率８６％）した。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（３−トリル）チオフェン
実施例１１７Ｂに記載されたものと同様の方法において、２−（３−トリル）チオフェンから２−クロロスルホニル−５−（３−トリル）チオフェンを調製（収率２２％）した。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例１１７Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−クロロスホニル−５−（３−トリル）チオフェンおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。最終生成物のアンモニウム塩を得るために、ＮＨ４ＯＨ水溶液を得た（収率３１％；吸湿性）。
実施例１１７Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−クロロスホニル−５−（３−トリル）チオフェンおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。最終生成物のアンモニウム塩を得るために、ＮＨ４ＯＨ水溶液を得た（収率３１％；吸湿性）。
実施例１１８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ３−ベンジルチオフェン
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３−チエニルボロン酸および臭化ベンジルを用いて、３−ベンジルチオフェンを調製（収率７４％）した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ３−ベンジルチオフェン
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３−チエニルボロン酸および臭化ベンジルを用いて、３−ベンジルチオフェンを調製（収率７４％）した。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−３−ベンジルチオフェン
実施例１１７Ｂに記載されたものと同様の方法において、３−ベンジルチオフェンを用いて、２−クロロスルホニル−３−ベンジルチオフェンを調製（収率７８％）した。
実施例１１７Ｂに記載されたものと同様の方法において、３−ベンジルチオフェンを用いて、２−クロロスルホニル−３−ベンジルチオフェンを調製（収率７８％）した。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−クロロスホニル−３−ベンジルチオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミドを調製（収率２４％）した。融点１８０−１８３℃。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−クロロスホニル−３−ベンジルチオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ベンジルチオフェン−２−スルホンアミドを調製（収率２４％）した。融点１８０−１８３℃。
実施例１１９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチルフラニル）チオフェンチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（２−メチル−５−フラニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−メチルフラン（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で連続的に攪拌しつつｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ溶液，７．９ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。次に溶液を−１０℃まで暖め、攪拌を４５分間続けた。次に、この溶液を、塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液２７ｍｌ）に−３０℃で添加し、次に室温に暖め攪拌を１時間続けて淡黄色透明溶液を得た。溶液を窒素雰囲気下にスチールカニューレを通して、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（実施例３３Ａ，３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃で添加した。次に、溶液を室温まで暖め、２時間攪拌した。２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することによりＮ−［５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール６８０ｍｇを淡黄色粉末（収率１９％）として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチルフラニル）チオフェンチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（２−メチル−５−フラニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−メチルフラン（１．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で連続的に攪拌しつつｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ溶液，７．９ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。次に溶液を−１０℃まで暖め、攪拌を４５分間続けた。次に、この溶液を、塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液２７ｍｌ）に−３０℃で添加し、次に室温に暖め攪拌を１時間続けて淡黄色透明溶液を得た。溶液を窒素雰囲気下にスチールカニューレを通して、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（実施例３３Ａ，３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃で添加した。次に、溶液を室温まで暖め、２時間攪拌した。２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することによりＮ−［５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール６８０ｍｇを淡黄色粉末（収率１９％）として得た。
Ｂ． ２−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−５−スルホニルクロライド
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）から２−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−５−スルホニルクロライドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより塩化スルホニル１４５ｍｇ（５３％）を淡黄色固体として得た。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）から２−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−５−スルホニルクロライドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより塩化スルホニル１４５ｍｇ（５３％）を淡黄色固体として得た。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−５−スルホニルクロライド（５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーで精製することにより純スルホンアミド４５ｍｇを褐色半固体（収率５４％，融点１２３−１２４℃）として得た。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−（２−メチル−５−フリル）チオフェン−５−スルホニルクロライド（５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（４１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーで精製することにより純スルホンアミド４５ｍｇを褐色半固体（収率５４％，融点１２３−１２４℃）として得た。
実施例１２０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１３２．７５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（実施例１１９Ｄ；２２５．６２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。生成物をＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡを用いて３０分間）で精製することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド７２．３ｍｇを褐色油状物として得た（収率３２％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１３２．７５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（実施例１１９Ｄ；２２５．６２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。生成物をＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡを用いて３０分間）で精製することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（フェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド７２．３ｍｇを褐色油状物として得た（収率３２％）。
実施例１２１
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解されたホスホニトリルクロライドを、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＥｔ３Ｎ中にＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（２．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）（実施例２８）を含む懸濁液に０℃において添加した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。次に混合物を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を２Ｎ塩酸（３×１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をエーテルに溶解し、室温で放置して沈殿を得、それを濾過し、冷たいエーテルで洗ってＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（１．６ｇ，収率６１％）を得た。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解されたホスホニトリルクロライドを、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＥｔ３Ｎ中にＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（２．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）（実施例２８）を含む懸濁液に０℃において添加した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。次に混合物を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を２Ｎ塩酸（３×１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をエーテルに溶解し、室温で放置して沈殿を得、それを濾過し、冷たいエーテルで洗ってＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（１．６ｇ，収率６１％）を得た。
実施例１２２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２４に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−カルボキシベンゼン）チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１４８）（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−メチルアニリン（５３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。メタノール／水からの再結晶により精製して純スルホンアミド９１ｍｇを薄褐色粉末（収率６１％，融点１８８℃）として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２４に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−カルボキシベンゼン）チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１４８）（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−メチルアニリン（５３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。メタノール／水からの再結晶により精製して純スルホンアミド９１ｍｇを薄褐色粉末（収率６１％，融点１８８℃）として得た。
実施例１２３
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例１７に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１２３）を用いてＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドを調製（収率７８％）した。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例１７に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１２３）を用いてＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドを調製（収率７８％）した。
Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例１２２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成物を少量のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解し、エーテル（１５ｍｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、冷たいエーテル（５０ｍｌ）で洗ってＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを得た（収率５３％）。融点１７７−１７９℃。
実施例１２２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成物を少量のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解し、エーテル（１５ｍｌ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、冷たいエーテル（５０ｍｌ）で洗ってＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを得た（収率５３％）。融点１７７−１７９℃。
実施例１２４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（１８３．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中にＮ−メチル−４−メチルアニリン（０．０６６ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。トリエチルアミン（０．６３ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、ホスホニトリルクロライド三量体（２１０．７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌し、冷却し、１０ｍｌ １Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ３）で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡで３０分間）により精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを白色固体（９２．１ｍｇ，収率３９．４％，融点５１−５５℃）として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホンアミド（１８３．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中にＮ−メチル−４−メチルアニリン（０．０６６ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。トリエチルアミン（０．６３ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、ホスホニトリルクロライド三量体（２１０．７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌し、冷却し、１０ｍｌ １Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ３）で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それをＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡで３０分間）により精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メチル）−Ｎ−フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを白色固体（９２．１ｍｇ，収率３９．４％，融点５１−５５℃）として得た。
実施例１２５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド
クロロスルホン酸（２０ｍｌ，３００ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン（８．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃で２０分かかって添加した。添加終了後、冷浴を除去し、室温で攪拌を１時間続けた。反応混合物を、破砕氷（１００ｇ）に注意深く滴加した。混合物を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（４ｇ，収率３０％）および４−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（２００ｍｇ，≦１％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド
クロロスルホン酸（２０ｍｌ，３００ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン（８．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃で２０分かかって添加した。添加終了後、冷浴を除去し、室温で攪拌を１時間続けた。反応混合物を、破砕氷（１００ｇ）に注意深く滴加した。混合物を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘキサンを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（４ｇ，収率３０％）および４−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（２００ｍｇ，≦１％）を得た。
Ｂ． Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール
実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドとピロールとを反応させることにより、Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを調製した。Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを収率５４％で得た。
実施例３３Ａに記載されたものと同様の方法において、３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドとピロールとを反応させることにより、Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを調製した。Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを収率５４％で得た。
Ｃ． Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸およびＮ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル｝ピロールを用いて、Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを調製した。粗生成物を、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを収率９０％で得た。
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸およびＮ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル｝ピロールを用いて、Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを調製した。粗生成物を、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを収率９０％で得た。
Ｄ． ２−クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン
実施例１１２Ｂに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを用いて、スルホンアミドを塩基性加水分解してスルホン酸ナトリウム（収率１００％）にし、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、最終生成物の収率３４％で２−クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェンを調製した。
実施例１１２Ｂに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛［３−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを用いて、スルホンアミドを塩基性加水分解してスルホン酸ナトリウム（収率１００％）にし、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、最終生成物の収率３４％で２−クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェンを調製した。
Ｅ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
実施例１に記載されたものと同様の方法において、２−クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを収率６０％で得た。融点１８３−１８６℃。
実施例１に記載されたものと同様の方法において、２−クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを収率６０％で得た。融点１８３−１８６℃。
実施例１２６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
水素化ナトリウム（１００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（乾燥物，５ｍｌ）中に３，４−メチレンジオキシフェノール（０．６０７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に窒素雰囲気下、０℃で攪拌しつつ添加した。反応混合物を室温に昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−［（２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロールを添加した。室温で攪拌を１６時間続けた。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×２５ｍｌ）で洗ってフェノール誘導体を除去した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してＮ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて再結晶した（１．０ｇ，収率９２％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
水素化ナトリウム（１００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（乾燥物，５ｍｌ）中に３，４−メチレンジオキシフェノール（０．６０７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に窒素雰囲気下、０℃で攪拌しつつ添加した。反応混合物を室温に昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−［（２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロールを添加した。室温で攪拌を１６時間続けた。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×２５ｍｌ）で洗ってフェノール誘導体を除去した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してＮ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて再結晶した（１．０ｇ，収率９２％）。
Ｂ． ３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン
実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用いて、塩基性加水分解（イソプロパノール中の水酸化カリウムを用いて）を行ってスルホン酸カリウムを得、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェニルメチル］チオフェンを調製した（全収率５０％）。
実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用いて、塩基性加水分解（イソプロパノール中の水酸化カリウムを用いて）を行ってスルホン酸カリウムを得、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェニルメチル］チオフェンを調製した（全収率５０％）。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例１に記載されたものと同様の方法において、３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシフェノキシ）メチル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率４７％で得た。融点１５２−１５４℃。
実施例１に記載されたものと同様の方法において、３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシフェノキシ）メチル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率４７％で得た。融点１５２−１５４℃。
実施例１２７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニル］チエニルメチル｝ホスホネート
Ｎ−［２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロール（０．９１５ｇ，３ｍｍｏｌ）をトリエチルホスフィン（５ｍｌ）中に懸濁させ、窒素雰囲気下に１４０℃で攪拌しつつ１時間加熱した。過剰のリン酸トリエチルを減圧下に除去し、残留物を減圧下に乾燥させてジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニル］チエニルメチル｝ホスホネート０．９ｇ（収率８３％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． ジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニル］チエニルメチル｝ホスホネート
Ｎ−［２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニル］ピロール（０．９１５ｇ，３ｍｍｏｌ）をトリエチルホスフィン（５ｍｌ）中に懸濁させ、窒素雰囲気下に１４０℃で攪拌しつつ１時間加熱した。過剰のリン酸トリエチルを減圧下に除去し、残留物を減圧下に乾燥させてジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニル］チエニルメチル｝ホスホネート０．９ｇ（収率８３％）を得た。
Ｂ．Ｎ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝−ピロール
水素化ナトリウム（２００ｍｇ，６０％分散液）を、２ロットで、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニル］チエニルメチル｝ホスホネート（９００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で攪拌下に添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次にピペロナール（６００ｍｇ）を添加した。攪拌を１２時間続けた。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、残留物をヘキサン中０．５％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してＮ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝−ピロール（７５０ｍｇ，収率８４％）を得た。
水素化ナトリウム（２００ｍｇ，６０％分散液）を、２ロットで、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にジエチル２−｛３−［（Ｎ−ピロリル）スルホニル］チエニルメチル｝ホスホネート（９００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で攪拌下に添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次にピペロナール（６００ｍｇ）を添加した。攪拌を１２時間続けた。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、残留物をヘキサン中０．５％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してＮ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝−ピロール（７５０ｍｇ，収率８４％）を得た。
Ｃ． ３−クロロスルホニル−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン
実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝−ピロールから、塩基性加水分解（イソプロパノールおよび水酸化カリウムを使用）により相当するスルホン酸カリウム（１００％）を得、続いてその得を相当する塩化スルホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェンを調製した（全収率３１％）。
実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝−ピロールから、塩基性加水分解（イソプロパノールおよび水酸化カリウムを使用）により相当するスルホン酸カリウム（１００％）を得、続いてその得を相当する塩化スルホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェンを調製した（全収率３１％）。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例１に記載されたものと同様の方法において、３−クロロスルホニル−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した（収率３３％）。融点１４７−１４９℃。
実施例１に記載されたものと同様の方法において、３−クロロスルホニル−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した（収率３３％）。融点１４７−１４９℃。
実施例１２８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
Ｎ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール（実施例１２７Ｂ，０．６ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液を、１０％ Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を用いて５５ｐｓｉでの接触水素化に１４時間付した。触媒を濾過し、濾液を濃縮してＮ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール（０．５５ｇ，収率９１％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
Ｎ−｛２−［ｔｒａｎｓ−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール（実施例１２７Ｂ，０．６ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液を、１０％ Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を用いて５５ｐｓｉでの接触水素化に１４時間付した。触媒を濾過し、濾液を濃縮してＮ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール（０．５５ｇ，収率９１％）を得た。
Ｂ． ３−クロロスルホニル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン
実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用いて、スルホンアミドを塩基性加水分解（イソプロパノールおよび水酸化カリウム）してスルホン酸のカリウム塩（９３％）を得、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェンを調製（収率４２％）した。
実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用いて、スルホンアミドを塩基性加水分解（イソプロパノールおよび水酸化カリウム）してスルホン酸のカリウム塩（９３％）を得、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより、３−クロロスルホニル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェンを調製（収率４２％）した。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。３−クロロスルホニル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させ、粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを得た（収率３０％）。融点１８０℃（分解）。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。３−クロロスルホニル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させ、粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを得た（収率３０％）。融点１８０℃（分解）。
実施例１２９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルチオ）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ３−フェニルチオチオフェン−２−スルホニルクロライド
乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中に３−（フェニルチオ）チオフェン（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍ溶液２．７８ｍｌ）を２０分かかって添加し、この温度で攪拌を更に２０分間続けた。次に二酸化イオウを−７８℃で３０分間吹き込み、黄色沈殿を形成した。この後、直ちにＴＨＦに溶解しているＮ−クロロスクシンイミド（７６４ｍｇ，５．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に暖め、攪拌を更に１．５時間続けた。次に混合物を濃縮し、残留物をエーテルに溶解した。有機層を水、ブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると薄褐色油状物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーに付した。２％酢酸エチル−ヘキサンで溶離することにより薄黄色固体８４０ｍｇ（５６％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルチオ）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ３−フェニルチオチオフェン−２−スルホニルクロライド
乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中に３−（フェニルチオ）チオフェン（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍ溶液２．７８ｍｌ）を２０分かかって添加し、この温度で攪拌を更に２０分間続けた。次に二酸化イオウを−７８℃で３０分間吹き込み、黄色沈殿を形成した。この後、直ちにＴＨＦに溶解しているＮ−クロロスクシンイミド（７６４ｍｇ，５．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に暖め、攪拌を更に１．５時間続けた。次に混合物を濃縮し、残留物をエーテルに溶解した。有機層を水、ブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると薄褐色油状物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーに付した。２％酢酸エチル−ヘキサンで溶離することにより薄黄色固体８４０ｍｇ（５６％）を得た。
Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルチオ）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１９２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および３−フェニルチオチオフェン−２−スルホニルクロライド（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルチオ）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、純スルホンアミド３５８ｍｇ（８３％）を褐色油状物として得た。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１９２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および３−フェニルチオチオフェン−２−スルホニルクロライド（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルチオ）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、純スルホンアミド３５８ｍｇ（８３％）を褐色油状物として得た。
実施例１３０
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例１４に記載されたものと同様の方法において、チオフェン−２−スルホニルクロライドおよび３，４−ジメチルアミノイソオキサゾールを用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、収率４８％でＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例１４に記載されたものと同様の方法において、チオフェン−２−スルホニルクロライドおよび３，４−ジメチルアミノイソオキサゾールを用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、収率４８％でＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。
Ｂ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例３２Ｂに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドおよびメトキシエトキシメチルクロライドを用いて、Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率３４％で調製した。処理後に得られた粗油状物のＨＰＬＣ分析により、油状物が約９６％の純度であることが示され、よって更に精製することなく次の工程に用いられた。
実施例３２Ｂに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドおよびメトキシエトキシメチルクロライドを用いて、Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率３４％で調製した。処理後に得られた粗油状物のＨＰＬＣ分析により、油状物が約９６％の純度であることが示され、よって更に精製することなく次の工程に用いられた。
Ｃ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド（３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ５．０ｍｌ中に含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。２０分経過後、ヘキサン中ｔ−ＢｕＬｉ溶液（２．２５Ｍ溶液４６１ｍｌ）を滴加し、この温度で攪拌を約２５分間続けた。次に、ニートなトリメチルシリルクロライド（１３５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次に室温で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中１％ ＣＨＣｌ３）は、この時間において出発物質が完全に反応していることを示し、よって反応を水２．０ｍｌを添加することにより停止した。溶媒を蒸発後、残っている残留物を酢酸エチル中に抽出し、ブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製することにより純スルホンアミドを透明油状物として得た（収率５２％）。
Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド（３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ５．０ｍｌ中に含む攪拌下の溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。２０分経過後、ヘキサン中ｔ−ＢｕＬｉ溶液（２．２５Ｍ溶液４６１ｍｌ）を滴加し、この温度で攪拌を約２５分間続けた。次に、ニートなトリメチルシリルクロライド（１３５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次に室温で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中１％ ＣＨＣｌ３）は、この時間において出発物質が完全に反応していることを示し、よって反応を水２．０ｍｌを添加することにより停止した。溶媒を蒸発後、残っている残留物を酢酸エチル中に抽出し、ブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製することにより純スルホンアミドを透明油状物として得た（収率５２％）。
Ｄ． Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−スルホンアミド
乾燥ＴＨＦ４ｍｌ中にＮ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−スルホンアミド（１８０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。この温度で、ヘキサン中ｔ−ＢｕＬｉ溶液（２．５５Ｍ溶液２１５μｌ）を滴加し、攪拌を−７８℃で０．５時間続けて透明黄色溶液を得た。フェニルイソシアネート（７７μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、溶液を室温まで昇温させた。次に溶液を前記Ｃにおけるように処理した。最終生成物の精製を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより行ってスルホンアミド１０８ｍｇを得た（収率５４％）。
乾燥ＴＨＦ４ｍｌ中にＮ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−スルホンアミド（１８０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。この温度で、ヘキサン中ｔ−ＢｕＬｉ溶液（２．５５Ｍ溶液２１５μｌ）を滴加し、攪拌を−７８℃で０．５時間続けて透明黄色溶液を得た。フェニルイソシアネート（７７μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、溶液を室温まで昇温させた。次に溶液を前記Ｃにおけるように処理した。最終生成物の精製を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより行ってスルホンアミド１０８ｍｇを得た（収率５４％）。
Ｅ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例３２Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾリル）−３−（Ｎ−フェニルカルボキシアミド−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−スルホンアミド（１０８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。アセトニトリル／水からの再結晶により精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−スルホンアミド６２ｍｇ（収率７１％）を褐色粉末として得た。融点１５２℃。
実施例３２Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾリル）−３−（Ｎ−フェニルカルボキシアミド−５−トリメチルシリル）チオフェン−２−スルホンアミド（１０８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。アセトニトリル／水からの再結晶により精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−（フェニルアミノカルボニル）チオフェン−２−スルホンアミド６２ｍｇ（収率７１％）を褐色粉末として得た。融点１５２℃。
実施例１３１
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． チオフェン−３−スルホニルクロライド
エーテル（３０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン（６．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を含む溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１７ｍｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。反応液を−７８℃で４５分間攪拌した。ＳＯ２を−７８℃で１５分間、その混合物に吹き込み、続いてＴＨＦ（４０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ（６．４ｇ，４８ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物を５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製してチオフェン−３−スルホニルクロライドを淡黄色固体として得た（収率５４％）。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． チオフェン−３−スルホニルクロライド
エーテル（３０ｍｌ）中に３−ブロモチオフェン（６．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を含む溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１７ｍｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。反応液を−７８℃で４５分間攪拌した。ＳＯ２を−７８℃で１５分間、その混合物に吹き込み、続いてＴＨＦ（４０ｍｌ）中の懸濁液としてのＮＣＳ（６．４ｇ，４８ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物を５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製してチオフェン−３−スルホニルクロライドを淡黄色固体として得た（収率５４％）。
Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例１４に記載されたものと同様の方法において、チオフェン−３−スルホニルクロライドおよび３，４−ジメチルアミノイソオキサゾールを用いてＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミドを淡褐色固体として得た（収率６６％）。
実施例１４に記載されたものと同様の方法において、チオフェン−３−スルホニルクロライドおよび３，４−ジメチルアミノイソオキサゾールを用いてＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミドを淡褐色固体として得た（収率６６％）。
Ｃ． ２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２μｌ，１２８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中にＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。次に混合物を０℃に冷却し、注射器から２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭクロライド）（２２６μ１，１．２８ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた黄色溶液を室温で５分間攪拌した。溶媒の蒸発により油状物が残り、それを酢酸エチル中に排出し、水およびブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド３２１ｍｇを透明無色油状物として得、それを放置すると白色固体に固化した（収率７１％）。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２μｌ，１２８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中にＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。次に混合物を０℃に冷却し、注射器から２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭクロライド）（２２６μ１，１．２８ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた黄色溶液を室温で５分間攪拌した。溶媒の蒸発により油状物が残り、それを酢酸エチル中に排出し、水およびブライン溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド３２１ｍｇを透明無色油状物として得、それを放置すると白色固体に固化した（収率７１％）。
Ｄ． ２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド
ｎ−ＢｕＬｉ（２．３９Ｍ，１．７７μｌ）を、ＴＨＦ中に２−［２−（トリメチルシリルエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド（１．５６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含む溶液に窒素下、−７８℃でゆっくり添加した。反応液を−７８℃で ４５分間攪拌し、次に−７８℃でベンズアルデヒド（４５μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を１ロットで添加し、溶液を室温まで昇温させた。攪拌を１時間続けた。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド１７９ｍｇを黄色粘性油状物として得た（収率９０％）。
ｎ−ＢｕＬｉ（２．３９Ｍ，１．７７μｌ）を、ＴＨＦ中に２−［２−（トリメチルシリルエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）チオフェン−３−スルホンアミド（１．５６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含む溶液に窒素下、−７８℃でゆっくり添加した。反応液を−７８℃で ４５分間攪拌し、次に−７８℃でベンズアルデヒド（４５μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を１ロットで添加し、溶液を室温まで昇温させた。攪拌を１時間続けた。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド１７９ｍｇを黄色粘性油状物として得た（収率９０％）。
Ｅ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中に２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド（７０ｍｇ，０〜１４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、フッ化セシウム（２６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌｅ）を一回で添加した。得られた混合物を１００℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残っている残留物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次に、生成物を５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド２６．２ｍｇを淡白色半固体として得た（収率５１％）。
ＤＭＦ（２ｍｌ）中に２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド（７０ｍｇ，０〜１４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、フッ化セシウム（２６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌｅ）を一回で添加した。得られた混合物を１００℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残っている残留物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次に、生成物を５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにより精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン−３−スルホンアミド２６．２ｍｇを淡白色半固体として得た（収率５１％）。
実施例１３２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−メチルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することによりＮ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを淡黄色固体として得た（収率７７％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−メチルフェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することによりＮ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを淡黄色固体として得た（収率７７％）。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを用いて、２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェンを薄黄色粉末として得た（収率６１％）。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを用いて、２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェンを薄黄色粉末として得た（収率６１％）。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法においてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（６５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーに付することにより、最終生成物９６ｍｇを淡黄色固体として得た（収率６３％、融点１７５℃）。
実施例２に記載されたものと同様の方法においてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）チオフェン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（６５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーに付することにより、最終生成物９６ｍｇを淡黄色固体として得た（収率６３％、融点１７５℃）。
実施例１３３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（ピロール）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、フェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−（ピロール）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを黄色粉末として得た（収率６７％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（ピロール）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、フェニルボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−（ピロール）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを黄色粉末として得た（収率６７％）。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（４−フェニル）チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ピロール）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドから、２−クロロスルホニル−５−（４−フェニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純チオフェンを黄色粉末として得た（収率７７％）。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ピロール）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドから、２−クロロスルホニル−５−（４−フェニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純チオフェンを黄色粉末として得た（収率７７％）。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（４−フェニル）チオフェン（９４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（６４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーに付することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド８５ｍｇを淡褐色固体として得た（収率５９％，融点１３２℃）。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（４−フェニル）チオフェン（９４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（６４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーに付することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド８５ｍｇを淡褐色固体として得た（収率５９％，融点１３２℃）。
実施例１３４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを白色粉末として得た（収率７５％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェンスルホニル）ピロールを用いて、Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを白色粉末として得た（収率７５％）。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールから２−クロロスルホニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純チオフェンを白色粉末として得た（収率４１％）。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールから２−クロロスルホニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純チオフェンを白色粉末として得た（収率４１％）。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（５４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とを反応させ、カラムクロマトグラフィーに付してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド３９ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率２７％，融点１３２℃）。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（５４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とを反応させ、カラムクロマトグラフィーに付してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド３９ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率２７％，融点１３２℃）。
実施例１３５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
実施例１４に記載されたものと同様の方法において、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールから、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドを調製した。粗スルホンアミドを２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に抽出し、酢酸エチルで水性層を洗い、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２までに酸性化することにより精製を行った。再び酢酸エチル中に抽出し、有機物質を水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、次の工程で用いるのに充分に純粋な褐色固体が残った。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド
実施例１４に記載されたものと同様の方法において、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールから、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドを調製した。粗スルホンアミドを２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に抽出し、酢酸エチルで水性層を洗い、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２までに酸性化することにより精製を行った。再び酢酸エチル中に抽出し、有機物質を水、ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、次の工程で用いるのに充分に純粋な褐色固体が残った。
Ｂ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例３２Ｃに記載されたもの同様の方法において、２−ホルミルベンゼンボロン酸（２８１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（５５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミド１６３ｍｇ（２８％）を褐色油状物として得た。
実施例３２Ｃに記載されたもの同様の方法において、２−ホルミルベンゼンボロン酸（２８１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（５５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミド１６３ｍｇ（２８％）を褐色油状物として得た。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−ブロモスクシンイミド（８１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中にＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（１５５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。得られた褐色溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル中に抽出し、ブライン溶液で洗った。溶媒を蒸発することにより生成物８５ｍｇ（収率４５％）を得た。この一部を分取ＨＰＬＣにより更に精製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを淡褐色油状物として単離した。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（８１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中にＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（１５５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。得られた褐色溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル中に抽出し、ブライン溶液で洗った。溶媒を蒸発することにより生成物８５ｍｇ（収率４５％）を得た。この一部を分取ＨＰＬＣにより更に精製した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（２−ホルミルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを淡褐色油状物として単離した。
実施例１３６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、３−アミノベンゼンボロン酸（２５６ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（５５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより生成物３１８ｍｇ（５６％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、３−アミノベンゼンボロン酸（２５６ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（５５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより生成物３１８ｍｇ（５６％）を得た。
Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例３０Ａに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率３３％で調製した。分取ＨＰＬＣを用いて更に精製することにより純Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを透明無色油状物として得た。
実施例３０Ａに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを収率３３％で調製した。分取ＨＰＬＣを用いて更に精製することにより純Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−アミノフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを透明無色油状物として得た。
実施例１３７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（６００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１−ブチン（３３８ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（１１８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。次に混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル抽出液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−［５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール４２３ｍｇを黄色粉末（収率７０％）として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（６００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１−ブチン（３３８ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（１１８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。次に混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル抽出液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−［５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール４２３ｍｇを黄色粉末（収率７０％）として得た。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミドから、２−クロロスルホニル−５−（ｔ−ブチルエチニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを得た（収率３３％）。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミドから、２−クロロスルホニル−５−（ｔ−ブチルエチニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを得た（収率３３％）。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン（１２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（８５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド１１６ｍｇを粘性透明油状物（６３％）として得た。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン（１２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（８５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とを反応させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド１１６ｍｇを粘性透明油状物（６３％）として得た。
実施例１３８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（６１９ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−［５−ブロモチオフェン−２−スルホニル］ピロール（６０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）から、Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを白色固体として得た（収率９３％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法により、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（６１９ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−［５−ブロモチオフェン−２−スルホニル］ピロール（６０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）から、Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを白色固体として得た（収率９３％）。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールから、２−クロロスルホニル−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純チオフェンを褐色透明油状物として得た（収率７３％）。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールから、２−クロロスルホニル−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純チオフェンを褐色透明油状物として得た（収率７３％）。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン（２５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１１８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とを反応させ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド１１５．２ｍｇを白色粉末として得た（収率３４％）。このサンプルの一部を分取ＨＰＬＣにより更に精製した。融点１４０℃。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン（２５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１１８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）とを反応させ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド１１５．２ｍｇを白色粉末として得た（収率３４％）。このサンプルの一部を分取ＨＰＬＣにより更に精製した。融点１４０℃。
実施例１３９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−メチルチオフェン−５−ボロン酸
ｎ−ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１６ｍｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−メチルチオフェン（３．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃でゆっくりと添加した。溶液を−７８℃で１０分間維持し、次にさらに０．５時間で０℃に暖めた。次に溶液を窒素雰囲気下に、スチールカニューレにより、エーテル（１５ｍｌ）中のボロン酸トリイソプロピル（６．３ｇ，３３ｍｍｏｌ）を含む容器に−７８℃で移した。得られた乳白色溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。反応を１０％ＨＣｌ水溶液（５．０ｍｌ）を添加することにより停止し、溶液をエーテル中に抽出した。併せたエーテル抽出液を１０Ｍ ＮａＯＨ（２×３０ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を希ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテル（３×２５ｍｌ）中に抽出した。併せたエーテル抽出液を水（１０ｍｌ）で一回洗い、ブライン（１０ｍｌ）で一回洗い、乾燥し、蒸発させて２−メチルチオフェン−５−ボロン酸３．９１ｇを薄褐色固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−メチルチオフェン−５−ボロン酸
ｎ−ＢｕＬｉ（２．３８Ｍ，１６ｍｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−メチルチオフェン（３．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃でゆっくりと添加した。溶液を−７８℃で１０分間維持し、次にさらに０．５時間で０℃に暖めた。次に溶液を窒素雰囲気下に、スチールカニューレにより、エーテル（１５ｍｌ）中のボロン酸トリイソプロピル（６．３ｇ，３３ｍｍｏｌ）を含む容器に−７８℃で移した。得られた乳白色溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。反応を１０％ＨＣｌ水溶液（５．０ｍｌ）を添加することにより停止し、溶液をエーテル中に抽出した。併せたエーテル抽出液を１０Ｍ ＮａＯＨ（２×３０ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を希ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、エーテル（３×２５ｍｌ）中に抽出した。併せたエーテル抽出液を水（１０ｍｌ）で一回洗い、ブライン（１０ｍｌ）で一回洗い、乾燥し、蒸発させて２−メチルチオフェン−５−ボロン酸３．９１ｇを薄褐色固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に用いた。
Ｂ． Ｎ−［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−メチルチオフェン−５−ボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％エーテル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを白色固体として得た（収率７２％）。
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−メチルチオフェン−５−ボロン酸およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールからＮ−［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％エーテル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを白色固体として得た（収率７２％）。
Ｃ． ２−クロロスルホニル−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（５７０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）から、２−クロロスルホニル−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより塩化スルホニル２５８ｍｇ（５０％）を薄緑色固体として得た。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（５７０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）から、２−クロロスルホニル−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより塩化スルホニル２５８ｍｇ（５０％）を薄緑色固体として得た。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１２７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させて粗スルホンアミド２７３ｍｇ（９０％）を得た。シリカゲルの小さなプラグを通過させた後、生成物の一部を分取ＨＰＬＣにより更に精製して純スルホンアミドを白色粉末として得た。融点１６１−１６２℃。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（５−メチル−２−チエニル）チオフェン（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１２７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）とを反応させて粗スルホンアミド２７３ｍｇ（９０％）を得た。シリカゲルの小さなプラグを通過させた後、生成物の一部を分取ＨＰＬＣにより更に精製して純スルホンアミドを白色粉末として得た。融点１６１−１６２℃。
実施例１４０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−エチルチオフェン−５−ボロン酸
実施例１４０Ａに記載されたものと同様の方法において、２−エチルチオフェン（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）から２−エチルチオフェン−５−ボロン酸を調製した。処理後に溶媒を蒸発させて２−エチルチオフェン−５−ボロン酸２．１６ｇ（７８％）を白色固体として得、それを更に精製することなく次の工程に用いた。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−エチルチオフェン−５−ボロン酸
実施例１４０Ａに記載されたものと同様の方法において、２−エチルチオフェン（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）から２−エチルチオフェン−５−ボロン酸を調製した。処理後に溶媒を蒸発させて２−エチルチオフェン−５−ボロン酸２．１６ｇ（７８％）を白色固体として得、それを更に精製することなく次の工程に用いた。
Ｂ． Ｎ−［５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−エチルチオフェン−５−ボロン酸（４１１ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（７００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純生成物６．３０ｍｇを暗褐色固体として得た（収率９０％）。
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、２−エチルチオフェン−５−ボロン酸（４１１ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（７００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純生成物６．３０ｍｇを暗褐色固体として得た（収率９０％）。
Ｃ． ２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ピロール）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド（６３０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェンを調製した。１％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な塩化スルホニル４００．３ｍｇを明黄色固体として得た（収率５７％）。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ピロール）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド（６３０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェンを調製した。１％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な塩化スルホニル４００．３ｍｇを明黄色固体として得た（収率５７％）。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メイルイソオキサゾール（１２１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）とを反応させることによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド１７４ｍｇを得た（収率５９％）。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いて溶離してシリカゲル上の小さいプラグを通過させた後、分取ＨＰＬＣを用いて生成物の一部を更に精製してスルホンアミドを薄褐色粉末として得た。融点１２６℃。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メイルイソオキサゾール（１２１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）とを反応させることによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド１７４ｍｇを得た（収率５９％）。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いて溶離してシリカゲル上の小さいプラグを通過させた後、分取ＨＰＬＣを用いて生成物の一部を更に精製してスルホンアミドを薄褐色粉末として得た。融点１２６℃。
実施例１４１
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン（実施例１４１Ｃ，２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（９１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）とを反応させて、最終生成物１８８ｍｇ（収率７１％）を得た。分取ＨＰＬＣにより生成物の一部を更に精製することにより純スルホンアミドを褐色固体として得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（５−エチル−２−チエニル）チオフェン（実施例１４１Ｃ，２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（９１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）とを反応させて、最終生成物１８８ｍｇ（収率７１％）を得た。分取ＨＰＬＣにより生成物の一部を更に精製することにより純スルホンアミドを褐色固体として得た。
実施例１４２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸
塩基としてｎ−ＢｕＬｉの代わりにｔ−ＢｕＬｉを用いる以外は実施例１４０Ａに記載されたものと同様の方法において、ベンゾ［ｂ］チオフェンからベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸を褐色固体として調製した（収率７８％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸
塩基としてｎ−ＢｕＬｉの代わりにｔ−ＢｕＬｉを用いる以外は実施例１４０Ａに記載されたものと同様の方法において、ベンゾ［ｂ］チオフェンからベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸を褐色固体として調製した（収率７８％）。
Ｂ． Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（４２６ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（７００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを褐色−赤色固体として得た（収率６８％）。
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（４２６ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（７００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純スルホンアミドを褐色−赤色固体として得た（収率６８％）。
Ｃ． ２−クロロスルホニル−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（５２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純粋な塩化スルホニル１５３ｍｇ（収率３２％）を白色固体として得た。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（５２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することにより純粋な塩化スルホニル１５３ｍｇ（収率３２％）を白色固体として得た。
Ｄ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（８４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより純Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド９７ｍｇを薄褐色粉末として得た（収率４５％，融点１６４℃）。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（８４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより純Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド９７ｍｇを薄褐色粉末として得た（収率４５％，融点１６４℃）。
実施例１４３
Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−スルホニル］ピロール
実施例１３８Ａと同様にして、Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（６００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）および１−ペンチネル（２８０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）からＮ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純スルホンアミド４２４ｍｇを褐色油状物として得た（収率７４％）。
Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−スルホニル］ピロール
実施例１３８Ａと同様にして、Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（６００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）および１−ペンチネル（２８０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）からＮ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純スルホンアミド４２４ｍｇを褐色油状物として得た（収率７４％）。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（１−ペンチニル）チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−スルホニル］ピロール（４２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（１−ペンチニル）チオフェンを調製した。１％酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して純チオフェン５５ｍｇを褐色油状物として得た（収率１５％）。
実施例３３Ｄに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［５−（１−ペンチニル）チオフェン２−スルホニル］ピロール（４２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（１−ペンチニル）チオフェンを調製した。１％酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して純チオフェン５５ｍｇを褐色油状物として得た（収率１５％）。
Ｃ． Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（１−ペンチニル）チオフェン（５５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（４３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホンアミド７５ｍｇを得た（収率８７％）。分取ＨＰＬＣにより生成物の一部を更に精製して純スルホンアミドを薄褐色油状物として得た。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（１−ペンチニル）チオフェン（５５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（４３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、Ｎ−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ペンチニル）チオフェン−２−スルホンアミド７５ｍｇを得た（収率８７％）。分取ＨＰＬＣにより生成物の一部を更に精製して純スルホンアミドを薄褐色油状物として得た。
実施例１４４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（１−ナフチル）チオフェン２−スルホニル］ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、１−ナフタレンボロン酸（３５３ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（６００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）からＮ−［５−（１−ナフチル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純スルホンアミドを薄黄色透明油状物として得た（収率８７％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［５−（１−ナフチル）チオフェン２−スルホニル］ピロール
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、１−ナフタレンボロン酸（３５３ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロール（６００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）からＮ−［５−（１−ナフチル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純スルホンアミドを薄黄色透明油状物として得た（収率８７％）。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（１−ナフチル）チオフェン
実施例３３Ｄに記載されたように、Ｎ−［５−（１−ナフチル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（６０４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（１−ナフチル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純チオフェン３７６ｍｇを得た（収率６８％）。
実施例３３Ｄに記載されたように、Ｎ−［５−（１−ナフチル）チオフェン−２−スルホニル］ピロール（６０４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）から２−クロロスルホニル−５−（１−ナフチル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純チオフェン３７６ｍｇを得た（収率６８％）。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（１−ナフチル）チオフェン（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（０．６５ｍｍｏｌ）とを反応させ、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−スルホンアミド６５．３ｍｇを褐色固体として得た（収率２２％，融点１１８℃）。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−スルホンアミドを調製した。２−クロロスルホニル−５−（１−ナフチル）チオフェン（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（０．６５ｍｍｏｌ）とを反応させ、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（１−ナフチル）チオフェン−スルホンアミド６５．３ｍｇを褐色固体として得た（収率２２％，融点１１８℃）。
実施例１４５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３−ニトロベンゼンボロン酸（３６２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（７００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）からＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純スルホンアミド１６６ｍｇを得た（収率２１％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例３２Ｃに記載されたものと同様の方法において、３−ニトロベンゼンボロン酸（３６２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（７００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）からＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して純スルホンアミド１６６ｍｇを得た（収率２１％）。
Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例１３６Ｃに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（３２８ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１６０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させて最終生成物を得た。この物質の一部を、分取ＨＰＬＣにより更に精製して純スルホンアミドを褐色固体として得た。融点１３２℃。
実施例１３６Ｃに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−ニトロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（３２８ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１６０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させて最終生成物を得た。この物質の一部を、分取ＨＰＬＣにより更に精製して純スルホンアミドを褐色固体として得た。融点１３２℃。
実施例１４６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン
実施例３２に記載されたものと同様の方法において、チオフェン−２−ボロン酸（１．０ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）およびメチル−４−ブロモベンゾエート(１．６８ｇ，７．８１ｍｍｏｌ)から２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン１．１ｇを白色固体（収率６５％）として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン
実施例３２に記載されたものと同様の方法において、チオフェン−２−ボロン酸（１．０ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）およびメチル−４−ブロモベンゾエート(１．６８ｇ，７．８１ｍｍｏｌ)から２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェンを調製した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン１．１ｇを白色固体（収率６５％）として得た。
Ｂ． ２−クロロスルホニル−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン
クロロスルホン酸（１．０６ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン（５００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃でゆっくり添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、その時点でスルホン酸が完全に形成され、そのことは１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＴＬＣにより判断された。オキシ塩化リン（２ｍｌ）を−７８℃で添加し、直ちに五塩化リン（９５４ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で０．５時間攪拌し、次に室温で２５分間攪拌した。次に、溶液を、破砕氷（１００ｇ）上に注意深く注ぎ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１×２５ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を除去すると薄緑色固体が残り、それを２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純２−クロロスルホニル−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン６２０ｍｇを淡黄色固体として得た（収率８５％）。
クロロスルホン酸（１．０６ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に２−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン（５００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃でゆっくり添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、その時点でスルホン酸が完全に形成され、そのことは１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＴＬＣにより判断された。オキシ塩化リン（２ｍｌ）を−７８℃で添加し、直ちに五塩化リン（９５４ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で０．５時間攪拌し、次に室温で２５分間攪拌した。次に、溶液を、破砕氷（１００ｇ）上に注意深く注ぎ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１×２５ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を除去すると薄緑色固体が残り、それを２％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより更に精製して純２−クロロスルホニル−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン６２０ｍｇを淡黄色固体として得た（収率８５％）。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−クロロスルホニル−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン（６４６ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（３６１ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを褐色油状物として得た（収率４１％）。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−クロロスルホニル−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン（６４６ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（３６１ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製した。１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製することによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを褐色油状物として得た（収率４１％）。
実施例１４７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−カルボキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
メタノール（２ｍｌ）中の水素化リチウム（１３．３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、予めメタノール（５ｍｌ）に溶解しておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１４７Ｃ，１２１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で１８時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去し、残っている残留物を水に溶解した。４Ｎ ＨＣｌをｐＨ２．０になるまで添加し、次に酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を水（１×１０ｍｌ）、ブライン（１×１０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により淡黄色残留物５０ｍｇ（収率４３％）が残り、それを分取ＨＰＬＣにより更に精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−カルボキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを白色固体として得た。融点２１９−２２８℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−カルボキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド
メタノール（２ｍｌ）中の水素化リチウム（１３．３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、予めメタノール（５ｍｌ）に溶解しておいたＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１４７Ｃ，１２１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で１８時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去し、残っている残留物を水に溶解した。４Ｎ ＨＣｌをｐＨ２．０になるまで添加し、次に酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を水（１×１０ｍｌ）、ブライン（１×１０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により淡黄色残留物５０ｍｇ（収率４３％）が残り、それを分取ＨＰＬＣにより更に精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−カルボキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを白色固体として得た。融点２１９−２２８℃。
実施例１４８
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（５５３ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌して混合物（Ｉ）を得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（５５３ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌して混合物（Ｉ）を得た。
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液，５２１ｍｇ，１３．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノン（１．１３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌して混合物（ＩＩ）を得た混合物（Ｉ）を０℃で混合物（ＩＩ）にカニューレを介して添加した。得られた混合物を０℃で４時間攪拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（水溶液，２００ｍｌ）に注ぎ、得られた沈殿を濾過した。固体を水（２×１０ｍｌ）およびエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗ってＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（７３０ｍｇ，収率４９％）を濁った黄色粉末として得た。融点１９１−１９３℃。
実施例１４９
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）２−｛［４，５−ジメトキシ−２］４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル｝フェニル］フェニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりにメチル−２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾエートを用いた以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４８）について記載した方法により表記化合物を調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを黄色粉末として（収率１３％，融点１６７−１６８℃）、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−ジメトキシ−２，４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル｝フェニル］フェニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを濁った黄色固体として得た（収率１％，融点２２８−２３０℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）２−｛［４，５−ジメトキシ−２］４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル｝フェニル］フェニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりにメチル−２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾエートを用いた以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４８）について記載した方法により表記化合物を調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを黄色粉末として（収率１３％，融点１６７−１６８℃）、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−ジメトキシ−２，４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル｝フェニル］フェニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを濁った黄色固体として得た（収率１％，融点２２８−２３０℃）。
実施例１５０
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（５５３ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシーチオフェン−３−スルホンアミド（１０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌してから、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（７３６ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍｌ）とを順次添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。処理するために、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を抽出（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを白色粉末として得た（収率１５％，融点１９２−１９４℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（５５３ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシーチオフェン−３−スルホンアミド（１０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌してから、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（７３６ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍｌ）とを順次添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。処理するために、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を抽出（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを白色粉末として得た（収率１５％，融点１９２−１９４℃）。
実施例１５１
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−カルボキシ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
ＮａＯＨ（１．５Ｎ，２５０ｍｌ）を、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４９；４１０ｍｇ）に添加した。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌して透明溶液を得た。混合物を冷却しつつ濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗い、親液剤（lyophilizer）で乾燥してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−カルボキシ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを黄色粉末として得た（収率８７％，融点１９２−１９５℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−カルボキシ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
ＮａＯＨ（１．５Ｎ，２５０ｍｌ）を、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４９；４１０ｍｇ）に添加した。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌して透明溶液を得た。混合物を冷却しつつ濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗い、親液剤（lyophilizer）で乾燥してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−カルボキシ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを黄色粉末として得た（収率８７％，融点１９２−１９５℃）。
実施例１５２
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）-２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）-２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４８）について記載された方法により、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを黄色粉末として得た（収率８％，融点２２８−２３１℃）。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）-２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドの代わりにＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）-２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４８）について記載された方法により、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを黄色粉末として得た（収率８％，融点２２８−２３１℃）。
実施例１５３
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
２−アミノ−５−メトキシ−１，３，４−チアジアゾールの代わりに４−メトキシ−２−メチルアニリンを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１５０）について記載された方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。ＨＰＬＣ精製により表記化合物を濁った黄色粉末により得た（収率６６％，融点５８−６２℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
２−アミノ−５−メトキシ−１，３，４−チアジアゾールの代わりに４−メトキシ−２−メチルアニリンを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１５０）について記載された方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。ＨＰＬＣ精製により表記化合物を濁った黄色粉末により得た（収率６６％，融点５８−６２℃）。
実施例１５４
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりに２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリルを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４８）について記載した方法によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。ＨＰＬＣ精製によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを薄褐色粉末として得た（収率３６％，融点５３−５６℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりに２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリルを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４８）について記載した方法によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。ＨＰＬＣ精製によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを薄褐色粉末として得た（収率３６％，融点５３−５６℃）。
実施例１５５
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
４−メトキシ−２−メチルアニリンの代わりに２，４−ジメトキシアニリンを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−メトキシ−２−メチルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１５３）について記載された方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。再結晶（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを黄色結晶として得た（収率１６％，融点１６２−１６４℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
４−メトキシ−２−メチルアニリンの代わりに２，４−ジメトキシアニリンを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−メトキシ−２−メチルフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１５３）について記載された方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。再結晶（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを黄色結晶として得た（収率１６％，融点１６２−１６４℃）。
実施例１５６
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メチル−６−ピリジル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりに２−アミノ−５−ピコリンを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４８）について記載した方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メチル−６−ピリジル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗反応混合物のＨＰＬＣ精製により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メチル−６−ピリジル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを、明黄色粉末として得た（収率１７％，融点１５８−１６０℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メチル−６−ピリジル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりに２−アミノ−５−ピコリンを用いる以外は、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１４８）について記載した方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メチル−６−ピリジル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗反応混合物のＨＰＬＣ精製により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メチル−６−ピリジル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを、明黄色粉末として得た（収率１７％，融点１５８−１６０℃）。
実施例１５７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例９３Ｂに記載されたものと同様の方法において、４−メチルベンジルマグネシウムクロライドとＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）］チオフェン−３−スルホンアミドとをＴＨＦ中で−７８℃〜室温で反応させる（実施例９３Ａ参照）ことによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率７８％で得た。融点１４６−１５０℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例９３Ｂに記載されたものと同様の方法において、４−メチルベンジルマグネシウムクロライドとＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）］チオフェン−３−スルホンアミドとをＴＨＦ中で−７８℃〜室温で反応させる（実施例９３Ａ参照）ことによりＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率７８％で得た。融点１４６−１５０℃。
実施例１５８
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル］ピロール
実施例１２７Ｂに記載されたものと同様の方法において、ジエチル｛３−［（Ｎ−ピロリルスルホニル）チエン−２−［イル］メチルホスホネートおよび４−メチルベンズアルデヒドを用いて、Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル］ピロールを収率３０％で得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル］ピロール
実施例１２７Ｂに記載されたものと同様の方法において、ジエチル｛３−［（Ｎ−ピロリルスルホニル）チエン−２−［イル］メチルホスホネートおよび４−メチルベンズアルデヒドを用いて、Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル］ピロールを収率３０％で得た。
Ｂ． ２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル］ピロールから、塩基性加水分解（エタノールおよび水酸化ナトリウム使用）により相当するスルホン酸ナトリウムを得、続いて相当する塩化スルホニルに変換することにより２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率１３％で得た。
実施例６４Ｅに記載されたものと同様の方法において、Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル］ピロールから、塩基性加水分解（エタノールおよび水酸化ナトリウム使用）により相当するスルホン酸ナトリウムを得、続いて相当する塩化スルホニルに変換することにより２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率１３％で得た。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホニルクロライドと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、続いて再結晶することにより収率３４％で生成物を得た。融点１０１−１０５℃。
実施例２に記載されたものと同様の方法において、２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホニルクロライドと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、続いて再結晶することにより収率３４％で生成物を得た。融点１０１−１０５℃。
実施例１５９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル］ピロール
実施例１２８Ａに記載されたように、Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル｝ピロールを接触水素化することによりＮ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル］ピロールを収率８０％で調製した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル］ピロール
実施例１２８Ａに記載されたように、Ｎ−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−スチリル）−３−スルホニル｝ピロールを接触水素化することによりＮ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル］ピロールを収率８０％で調製した。
Ｂ． ２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例６４Ｅに記載されているように、Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル］ピロールを用いて、スルホンアミドを塩基性加水分解（ＫＯＨ／エタノール）してカリウム塩とし、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率５１％で得た。
実施例６４Ｅに記載されているように、Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル］ピロールを用いて、スルホンアミドを塩基性加水分解（ＫＯＨ／エタノール）してカリウム塩とし、続いてその塩を相当する塩化スルホニルに変換することにより２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率５１％で得た。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２に記載されているように、２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールを用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率５２％で調製した。
実施例２に記載されているように、２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドおよび５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールを用いてＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率５２％で調製した。
実施例１６０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
実施例１２６Ａに記載されているように、Ｎ−（２−ブロモ−メチル）チオフェン−３−スルホニル｝ピロールと４−メチルフェノールとを反応させることによりＮ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを収率８１％で得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
実施例１２６Ａに記載されているように、Ｎ−（２−ブロモ−メチル）チオフェン−３−スルホニル｝ピロールと４−メチルフェノールとを反応させることによりＮ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを収率８１％で得た。
Ｂ． ２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニルクロライド
実施例６４Ｅに記載されているように、Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用い、塩基性加水分解（ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ）し、続いて相当する塩化スルホニルに変換することにより２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率４６％で得た。
実施例６４Ｅに記載されているように、Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを用い、塩基性加水分解（ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ）し、続いて相当する塩化スルホニルに変換することにより２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率４６％で得た。
Ｃ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２に記載のように、３−クロロスルホニル−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率６４％で得た。融点１２８−１３０℃。
実施例２に記載のように、３−クロロスルホニル−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率６４％で得た。融点１２８−１３０℃。
実施例１６１
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチルフェニル）チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例９３Ａに記載されているように、塩基としてのトリエチルアミンとカルボニルジイミダゾールを用いてＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシ）チオフェン−３−スルホンアミドとＮ−Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩とを反応させることによりＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率２３％で調製した。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチルフェニル）チオフェン−３−スルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例９３Ａに記載されているように、塩基としてのトリエチルアミンとカルボニルジイミダゾールを用いてＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボキシ）チオフェン−３−スルホンアミドとＮ−Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩とを反応させることによりＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率２３％で調製した。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
Ｂ． Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例９３Ｂに記載されているように、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドと４−トリルマグネシウムクロライドとを反応させることによりＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率６５％で得た。融点９５−１００℃。
実施例９３Ｂに記載されているように、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドと４−トリルマグネシウムクロライドとを反応させることによりＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドを収率６５％で得た。融点９５−１００℃。
実施例１６２
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例９３Ｂに記載されているように、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドと３，４−（メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムクロライドとを反応させることにより、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率６５％として調製した。融点９５−１００℃。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド
実施例９３Ｂに記載されているように、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［Ｎ−メトキシ（メチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドと３，４−（メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムクロライドとを反応させることにより、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率６５％として調製した。融点９５−１００℃。
実施例１６３
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりに２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）ベンゾニトリルを用いる以外は実施例１４８に記載されているように、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。それをＨＰＬＣ精製により黄色固体として得た（収率〜４０％，融点１６７−１６８℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド
２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）アセトフェノンの代わりに２’−アミノ−４’，５’−（メチレンジオキシ）ベンゾニトリルを用いる以外は実施例１４８に記載されているように、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドを調製した。それをＨＰＬＣ精製により黄色固体として得た（収率〜４０％，融点１６７−１６８℃）。
実施例１６４
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ３−アミノ−２，４，６−トリメチル安息香酸メチル
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンと同様の方法（下記実施例１７７参照）により３−アミノ−２，４，６−トリメチル安息香酸メチルを合成した。
Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
ＴＨＦの代わりにＤＭＦを使用し、反応液を８０℃で５時間加熱する以外は実施例９４と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを淡白色粉末として得た（４８ｍｇ，収率１％，融点６６−７０℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ３−アミノ−２，４，６−トリメチル安息香酸メチル
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンと同様の方法（下記実施例１７７参照）により３−アミノ−２，４，６−トリメチル安息香酸メチルを合成した。
Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
ＴＨＦの代わりにＤＭＦを使用し、反応液を８０℃で５時間加熱する以外は実施例９４と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを淡白色粉末として得た（４８ｍｇ，収率１％，融点６６−７０℃）。
実施例１６５
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２と同様の方法において、２，４，６−トリメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率３１％，融点４２−４６℃）．
実施例１６６
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色−褐色粉末として得た（４１０ｍｇ，収率３０％，融点４５−４８℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２と同様の方法において、２，４，６−トリメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率３１％，融点４２−４６℃）．
実施例１６６
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色−褐色粉末として得た（４１０ｍｇ，収率３０％，融点４５−４８℃）。
実施例１６７
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２について記載されたのと同じ方法により、２，４−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール）および更に分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを半固体として得た（収率３４％）。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２について記載されたのと同じ方法により、２，４−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール）および更に分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを半固体として得た（収率３４％）。
実施例１６８
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２で記載したのと同様の方法において、２，４−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率５２％，融点４８−５４℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２で記載したのと同様の方法において、２，４−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率５２％，融点４８−５４℃）。
実施例１６９
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２で記載したのと同様の方法において、２，４−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール）および更に分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率２８％，融点５８−６３℃）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２で記載したのと同様の方法において、２，４−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％メタノール）および更に分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率２８％，融点５８−６３℃）。
実施例１７０
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２で記載したのと同様の方法において、３，５−ジメチルベンジルブロミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率５７％，融点４５−５０℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２で記載したのと同様の方法において、３，５−ジメチルベンジルブロミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率５７％，融点４５−５０℃）。
実施例１７１
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２で記載されたのと同様にして、２，５−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いてＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率３３％，融点７２−７６℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２で記載されたのと同様にして、２，５−ジメチルベンジルクロライドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを用いてＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中２％メタノール）により精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率３３％，融点７２−７６℃）。
実施例１７２
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノール
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸（５ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃でＢＨ３ＴＨＦ（４０ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。取り上げるために、ＴＨＦを回転式エバポレーターで蒸発させた。残留物を水（１００ｍｌ）で処理した。酸性化し、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。溶媒を減圧下に除去して２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノールを油状物（４．７ｇ，収率９８％）として得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノール
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸（５ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃でＢＨ３ＴＨＦ（４０ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。取り上げるために、ＴＨＦを回転式エバポレーターで蒸発させた。残留物を水（１００ｍｌ）で処理した。酸性化し、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。溶媒を減圧下に除去して２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノールを油状物（４．７ｇ，収率９８％）として得た。
Ｂ． １−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］エタン
乾燥ピリジン中に２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノール（１．６８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含む溶液に攪拌下に無水酢酸を添加し、得られる反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、エーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル抽出液を水（２×５０ｍｌ）、５％ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）、次に５％ ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］エタンを固体として得た（１．７ｇ，収率８１％）。
乾燥ピリジン中に２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノール（１．６８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含む溶液に攪拌下に無水酢酸を添加し、得られる反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、エーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。併せたエーテル抽出液を水（２×５０ｍｌ）、５％ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）、次に５％ ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］エタンを固体として得た（１．７ｇ，収率８１％）。
Ｃ． １−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタン
酢酸（１０ｍｌ）中に１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−フェニル］エタン（１．７ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、攪拌下に、濃ＨＮＯ３（４．５ｍｌ）を滴加した。これを室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注いだ。沈殿固体を濾過し、水で洗い、高真空下に乾燥して１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタン（１．８ｇ，収率８８％）を得た。
酢酸（１０ｍｌ）中に１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−フェニル］エタン（１．７ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、攪拌下に、濃ＨＮＯ３（４．５ｍｌ）を滴加した。これを室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注いだ。沈殿固体を濾過し、水で洗い、高真空下に乾燥して１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタン（１．８ｇ，収率８８％）を得た。
Ｄ． １−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニル］エタン
酢酸エチル（２５ｍｌ）中に１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタン（０．８ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液を１０％パラジウム炭（１００ｍｇ）を用いて５０ｐｓｉで３０分間接触水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニル］エタンを固体として得た（０．６９ｇ，収率９８％）。
酢酸エチル（２５ｍｌ）中に１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタン（０．８ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液を１０％パラジウム炭（１００ｍｇ）を用いて５０ｐｓｉで３０分間接触水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して１−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニル］エタンを固体として得た（０．６９ｇ，収率９８％）。
Ｅ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例８７で記載したのと同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末（収率１２％，融点７８−８２℃）として得た。
実施例８７で記載したのと同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末（収率１２％，融点７８−８２℃）として得た。
実施例１７３
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
メタノール中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド（３５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、攪拌下にＮａＯＨ粉末（４０ｍｇ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、出発材料が完全に消費されていることを示した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ２−３に酸性化した。これを酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率８４％，融点４７−５２℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
メタノール中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド（３５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、攪拌下にＮａＯＨ粉末（４０ｍｇ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、出発材料が完全に消費されていることを示した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ２−３に酸性化した。これを酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率８４％，融点４７−５２℃）。
実施例１７４
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸メチルおよび２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸
セサモール（１３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ），ブロモ酢酸メチル（１５．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウムのアセトン（２００ｍｌ）中混合物を、攪拌下に２４時間還流した。アセトンを減圧下に除去した。残留物を水（２００ｍｌ）に溶解し、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸メチルを油状物として得た（１２ｇ，収率５７％）。水相を濃ＨＣｌでｐＨ２−３に中性化し、沈殿した固体を濾過して２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸を固体（６ｇ，収率３１％）として得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸メチルおよび２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸
セサモール（１３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ），ブロモ酢酸メチル（１５．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウムのアセトン（２００ｍｌ）中混合物を、攪拌下に２４時間還流した。アセトンを減圧下に除去した。残留物を水（２００ｍｌ）に溶解し、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸メチルを油状物として得た（１２ｇ，収率５７％）。水相を濃ＨＣｌでｐＨ２−３に中性化し、沈殿した固体を濾過して２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸を固体（６ｇ，収率３１％）として得た。
Ｂ． ２，３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ−１−エタノール
実施例１７２（Ａ）で記載されたのと同じ方法で、２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸およびＢＨ３・ＴＨＦ錯体を用いて２−（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ−１−エタノールを合成した。反応は室温で１２時間行った（収率９８％）。
実施例１７２（Ａ）で記載されたのと同じ方法で、２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］酢酸およびＢＨ３・ＴＨＦ錯体を用いて２−（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ−１−エタノールを合成した。反応は室温で１２時間行った（収率９８％）。
Ｃ． １−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］エタン
実施例１７２（Ｂ）と同じ方法で、無水酢酸およびピリジンを用いて２−（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ−１−エタノールのアセチル化により１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］エタンを合成した（収率９２％）。
実施例１７２（Ｂ）と同じ方法で、無水酢酸およびピリジンを用いて２−（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ−１−エタノールのアセチル化により１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］エタンを合成した（収率９２％）。
Ｄ． １−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ニトロフェノキシ］エタン
実施例１７２（Ｃ）と同様の方法で、１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］エタンをニトロ化することにより１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ニトロフェノキシ］エタンを合成した。この反応は、０〜５℃で３０分間行った（収率７８％）。
実施例１７２（Ｃ）と同様の方法で、１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］エタンをニトロ化することにより１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ニトロフェノキシ］エタンを合成した。この反応は、０〜５℃で３０分間行った（収率７８％）。
Ｅ． １−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノフェノキシ］エタン
実施例１７２（Ｄ）と同じ方法において、１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ニトロフェノキシ］エタンを還元することにより、１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノフェノキシ］エタンを合成した（収率１００％）。
実施例１７２（Ｄ）と同じ方法において、１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ニトロフェノキシ］エタンを還元することにより、１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノフェノキシ］エタンを合成した（収率１００％）。
Ｆ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例８７と同様の方法において、１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノフェノキシ］エタンおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末として得た（収率２１％，融点１１７−１１９℃）。
実施例８７と同様の方法において、１−アセトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノフェノキシ］エタンおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミドを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末として得た（収率２１％，融点１１７−１１９℃）。
実施例１７５
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１７３と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを塩基性加水分解することにより、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した（収率８６％，融点１５８−１６１℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１７３と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを塩基性加水分解することにより、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した（収率８６％，融点１５８−１６１℃）。
実施例１７６
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミド（３．２３ｇ，１００ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）との酢酸エチル（２０ｍｌ）中混合物に、メトキシエトキシメチルクロライドを添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。これを酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドを薄褐色油状物として得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミド（３．２３ｇ，１００ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）との酢酸エチル（２０ｍｌ）中混合物に、メトキシエトキシメチルクロライドを添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。これを酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドを薄褐色油状物として得た。
粗Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドをメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（５ｇ）および水（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。水相をｐＨ２〜３に中性化し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カルボニルチオフェン−３−スルホンアミドを薄褐色固体として得た（３．５ｇ，収率８５％）。
Ｂ． ４−カルボメトキシ−２，６−ジメチルアニリン
酢酸（３０ｍｌ）中に３，５−ジメチル安息香酸（５ｇ，３３．３３ｍｍｏｌ）を含む温かい溶液に発煙硝酸（３０ｍｌ）を滴加した。添加終了後、反応混合物を加熱ガンにより暖めた。これを更に２時間攪拌すると、その期間に固体が沈殿した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、濾過した。固体を減圧下に乾燥した。
酢酸（３０ｍｌ）中に３，５−ジメチル安息香酸（５ｇ，３３．３３ｍｍｏｌ）を含む温かい溶液に発煙硝酸（３０ｍｌ）を滴加した。添加終了後、反応混合物を加熱ガンにより暖めた。これを更に２時間攪拌すると、その期間に固体が沈殿した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、濾過した。固体を減圧下に乾燥した。
前記固体に塩化オキサリル２０ｍｌおよび触媒量のＤＭＦ（２滴）を添加した。これを室温で３時間攪拌すると、その期間に透明溶液が形成された。過剰の塩化オキサリルを減圧下に除去して黄色固体を得た。
黄色固体に乾燥メタノール（１００ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。過剰のメタノールを減圧下に除去し、残留物をエーテル（２００ｍｌ）中に溶解した。これを水（１００ｍｌ）、続いてＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して４−カルボメトキシ−２，６−ジメチルニトロベンゼンを黄色固体として得た（５．８ｇ，収率８３％）。
４−カルボメトキシ−２，６−ジメチルニトロベンゼン（２ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭（３００ｍｇ）を用いて５５ｐｓｉで３０分間接触水素化した。触媒を濾過し、溶媒を除去して４−カルボメトキシ−２，６−ジメチルアニリンを固体として得た（１．７ｇ，収率１００％）。
Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
塩化オキサリル（５ｍｌ）にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カルボキシチオフェン−３−スルホンアミド（３．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）（工程Ａから）を溶解し、ＤＭＦ１滴を加えた。これを室温で６時間攪拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下に除去し、混合物を高真空下に乾燥した。
塩化オキサリル（５ｍｌ）にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−２−カルボキシチオフェン−３−スルホンアミド（３．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）（工程Ａから）を溶解し、ＤＭＦ１滴を加えた。これを室温で６時間攪拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下に除去し、混合物を高真空下に乾燥した。
塩化メチレン（２０ｍｌ）中に４−カルボメトキシ−２，６−ジメチルアニリン（０．９ｇ）（工程Ｂから）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を含む溶液に、前記工程で調製した塩化メチレン（２．４ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）１０ｍｌ中の酸塩化物を添加した。反応混合物を室温まで温め、塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗い、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。これを、４：６酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーに付してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）２−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを油状物として得た（０．６ｇ，収率２０％）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（メトキシエトキシメチル）２−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド（０．６ｇ）を、メタノール（８ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）との混合物に溶解し、得られる反応混合物を攪拌下に８時間還流した。過剰のメタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。これを飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを得、それを塩化メチレンおよびヘキサンを用いて結晶化した（０．２３ｇ，収率４７％，融点１５２−１５４℃）。
実施例１７７
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン
冷水浴で冷却している酢酸（２０ｍｌ）中に（３，４−メチレンジオキシ）トルエン（５ｍｌ）を含む溶液に、硝酸（７０％，５ｍｌ）を滴加した。混合物を４５分間攪拌した。取り上げるために、水（１００ｍｌ）を添加し、得られる黄色沈殿を濾過し、水性濾液が無色になるまで水で洗った。黄色固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾去した。濾液を、１２時間接触水素化（１０％ Ｐｄ／Ｃ、１気圧）した。次に、反応混合物から触媒を濾去し、濾液を回転式エバポレーターで濃縮して（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンを褐色灰色固体（５．４９ｇ，収率８７％）として得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン
冷水浴で冷却している酢酸（２０ｍｌ）中に（３，４−メチレンジオキシ）トルエン（５ｍｌ）を含む溶液に、硝酸（７０％，５ｍｌ）を滴加した。混合物を４５分間攪拌した。取り上げるために、水（１００ｍｌ）を添加し、得られる黄色沈殿を濾過し、水性濾液が無色になるまで水で洗った。黄色固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾去した。濾液を、１２時間接触水素化（１０％ Ｐｄ／Ｃ、１気圧）した。次に、反応混合物から触媒を濾去し、濾液を回転式エバポレーターで濃縮して（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンを褐色灰色固体（５．４９ｇ，収率８７％）として得た。
Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例９４と同様の方法で、（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色固体として得た（収率４５％，融点６０−６２℃）。
実施例９４と同様の方法で、（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンを用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色固体として得た（収率４５％，融点６０−６２℃）。
実施例１７８
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシ−６−アミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例９４と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−カルボキシル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１５１）およびアンモニア水を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシ−６−アミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシ−６−アミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（収率６６％，融点１８９−１９２℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシ−６−アミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例９４と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−カルボキシル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１５１）およびアンモニア水を用いて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシ−６−アミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシ−６−アミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（収率６６％，融点１８９−１９２℃）。
実施例１７９
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライド
エチルエーテル（１００ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１００ｍｌ）との１：１混合物に、０℃で（３，４−メチレンジオキシ）トルエン（１０ｍｌ）を添加した。次にホルムアミド（２０ｍｌ，水中３７％）を滴加した。反応液を０℃で２時間攪拌し、室温で更に１０時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２つの層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサン（２００ｍｌ）と一緒に加熱し、不溶分を熱い溶液から濾去した。濾液を濃縮して（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライド（９．４ｇ，収率６３％）とビス［（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルメタン（３．６ｇ）との混合物を白色固体として得た。この混合物を更に精製することなく次の工程に移した。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライド
エチルエーテル（１００ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１００ｍｌ）との１：１混合物に、０℃で（３，４−メチレンジオキシ）トルエン（１０ｍｌ）を添加した。次にホルムアミド（２０ｍｌ，水中３７％）を滴加した。反応液を０℃で２時間攪拌し、室温で更に１０時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２つの層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサン（２００ｍｌ）と一緒に加熱し、不溶分を熱い溶液から濾去した。濾液を濃縮して（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライド（９．４ｇ，収率６３％）とビス［（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルメタン（３．６ｇ）との混合物を白色固体として得た。この混合物を更に精製することなく次の工程に移した。
Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１０２の方法において、（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルクロライドの代わりに３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライドを使用して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（収率７１％，融点４２−４５℃）。
実施例１０２の方法において、（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルクロライドの代わりに３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライドを使用して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（収率７１％，融点４２−４５℃）。
実施例１８０
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にピペロニルアミン（６．０７ｇ，３８．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．３７ｇ，５３．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で塩化メタンスルホニル（４．１４ｇ，３５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１時間攪拌した。次に混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮してＮ−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル−メタン−スルホンアミドを灰色固体として得た（８．４ｇ，収率９２％）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にピペロニルアミン（６．０７ｇ，３８．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．３７ｇ，５３．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で塩化メタンスルホニル（４．１４ｇ，３５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１時間攪拌した。次に混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮してＮ−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル−メタン−スルホンアミドを灰色固体として得た（８．４ｇ，収率９２％）。
Ｂ． Ｎ−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］ベンジル−メタンスルホンアミド
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７）の場合と同様の方法においてＮ−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］ベンジル−メタンスルホンアミドを合成した。
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７）の場合と同様の方法においてＮ−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］ベンジル−メタンスルホンアミドを合成した。
Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例９４と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をアセトニトリルおよび水から再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを淡白色固体（収率１３％，融点１４７−１５０℃）として得た。
実施例９４と同様の方法において、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をアセトニトリルおよび水から再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニルアミノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを淡白色固体（収率１３％，融点１４７−１５０℃）として得た。
実施例１８１
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニルアセトニトリル
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７）の場合と同様の方法で［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニルアセトニトリルを合成した。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニルアセトニトリル
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７）の場合と同様の方法で［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニルアセトニトリルを合成した。
Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をアセトニトリル／水から再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを赤−褐色粉末として得た（収率１５％，融点１９０−１９３℃）。
実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をアセトニトリル／水から再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを赤−褐色粉末として得た（収率１５％，融点１９０−１９３℃）。
実施例１８２
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−プロパノール
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロパン酸（５ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（５１．５ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，５１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流した。次に、ＴＨＦを回転式エバポレーターで蒸発させた。残留物をメタノール（２０ｍｌ）で処理し、溶液を濃縮した。このプロセスを６回繰り返して３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−プロパノールを油状物（４．７ｇ，収率〜１００％）として得た。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−プロパノール
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルプロパン酸（５ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（５１．５ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，５１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流した。次に、ＴＨＦを回転式エバポレーターで蒸発させた。残留物をメタノール（２０ｍｌ）で処理し、溶液を濃縮した。このプロセスを６回繰り返して３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−プロパノールを油状物（４．７ｇ，収率〜１００％）として得た。
Ｂ． ３−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニル−１−プロパノール
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７）の場合と同様の方法で３−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニル−１−プロパノールを合成した。
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７）の場合と同様の方法で３−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アミノ］フェニル−１−プロパノールを合成した。
Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例９４と同様の方法でＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末として得た（収率１８％，融点６６−６９℃）。
実施例９４と同様の方法でＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを濁った黄色粉末として得た（収率１８％，融点６６−６９℃）。
実施例１８３
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチル
既知の方法（ラキレ（Ｒａｃｈｅｌｅ）のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー 第２８巻：２８９８頁参照）により（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチルを調製した。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． （３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチル
既知の方法（ラキレ（Ｒａｃｈｅｌｅ）のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー 第２８巻：２８９８頁参照）により（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチルを調製した。
Ｂ． ６−ブロモ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチル
酢酸（１５ｍｌ）中に（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチル（５ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、赤−褐色が維持されるようになるまで臭素を添加した。室温で３０分間攪拌後、反応混合物を水（２００ｍｌ）とエーテル（２００ｍｌ）とに分配した。有機層を水（３×２００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾去し、濾液を濃縮して６−ブロモ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチルを油状物として得た（５．９ｇ，収率８４％）。
酢酸（１５ｍｌ）中に（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチル（５ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、赤−褐色が維持されるようになるまで臭素を添加した。室温で３０分間攪拌後、反応混合物を水（２００ｍｌ）とエーテル（２００ｍｌ）とに分配した。有機層を水（３×２００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾去し、濾液を濃縮して６−ブロモ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸メチルを油状物として得た（５．９ｇ，収率８４％）。
Ｃ． （３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニル酢酸メチル
フリードマン（Ｌ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ）およびシェヒター（Ｈ．Ｓｈｅｃｈｔｅｒ）のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー 第２６巻：２５２２頁（１９６１）に記載されているように（３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニル酢酸メチルを調製した。
フリードマン（Ｌ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ）およびシェヒター（Ｈ．Ｓｈｅｃｈｔｅｒ）のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー 第２６巻：２５２２頁（１９６１）に記載されているように（３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニル酢酸メチルを調製した。
Ｄ． ｔ−ブチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニルアセテート
メタノール（１００ｍｌ）中にメチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニルアセテート（５ｇ，１８．３２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加した。室温で１．５時間攪拌しながら反応した。メタノールを回転式エバポレーターで除去した。水性残留物を濃ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮して固体を得た。この固体を塩化チオニル（５０ｍｌ）で処理し、混合物を１０分間還流してから、揮発分を回転式エバポレーターで除去した。残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に２−メチル−２−プロパノール（６．８ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．３ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で２時間攪拌した。次に、混合物を水（３×１５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮してｔ−ブチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニルアセテートを固体として得た（３３５ｍｇ，収率７％）。
メタノール（１００ｍｌ）中にメチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニルアセテート（５ｇ，１８．３２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加した。室温で１．５時間攪拌しながら反応した。メタノールを回転式エバポレーターで除去した。水性残留物を濃ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮して固体を得た。この固体を塩化チオニル（５０ｍｌ）で処理し、混合物を１０分間還流してから、揮発分を回転式エバポレーターで除去した。残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に２−メチル−２−プロパノール（６．８ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．３ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で２時間攪拌した。次に、混合物を水（３×１５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾過し、濾液を濃縮してｔ−ブチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニルアセテートを固体として得た（３３５ｍｇ，収率７％）。
Ｅ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシ−３−チオフェンスルホンアミド（２．７８ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．４０ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌して混合物Ｉを得た。
無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシ−３−チオフェンスルホンアミド（２．７８ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．４０ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌して混合物Ｉを得た。
無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中にｔ−ブチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−シアノフェニルアセテート（１．５ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＮａＨ（１．２ｇ，鉱油中６０％，２９．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間攪拌して混合物ＩＩを得た。混合物Ｉを、注射器で０℃で混合物ＩＩに加え、得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で１０時間攪拌した。粗混合物を、アセトニトリル／水／濃ＨＣｌの２：２：１混合物に注ぎ、得られる混合物を４０℃で１２時間加熱した。次に回転式エバポレーターでアセトニトリルを除去し、水性残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とに分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３×１５０ｍｌ）で洗って、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを薄い濁った黄色粉末（４５０ｍｇ，収率１７％，融点１０５−１０８℃）として得た。
実施例１８４
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． Ｎ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセトアミド
実施例９４と同様の方法で、Ｎ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセトアミドを合成した。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． Ｎ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセトアミド
実施例９４と同様の方法で、Ｎ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセトアミドを合成した。
Ｂ． Ｎ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニルアセトアミド
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンと同様の方法（実施例１７７参照）によりＮ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニルアセトアミドを合成した。
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンと同様の方法（実施例１７７参照）によりＮ，Ｎ−ジメチル（３，４−メチレンジオキシ）−６−アミノフェニルアセトアミドを合成した。
Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を、アセトニトリル／水から再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを灰色粉末として得た（４００ｍｇ，収率１９％、融点１９０−１９３℃）。
実施例９４と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を、アセトニトリル／水から再結晶してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−ジメチルアミノカルボニルメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを灰色粉末として得た（４００ｍｇ，収率１９％、融点１９０−１９３℃）。
実施例１８５
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルヒドロキシイミノ−３−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド（１００ｍｇ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３００ｍｇ）および水（１５ｍｌ）を添加した。５分間攪拌後、ＮａＯＨペレット（３００ｍｇ）およびメタノール（２ｍｌ）を添加した。温かい混合物を８０℃で２０分間加熱し、０℃に冷却した。次に、それを希ＨＣｌ溶液（〜３０ｍｌ）に注いだ。得られる白色沈殿物を濾過してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルヒドロキシイミノ−３−チオフェンスルホンアミドを白色固体として得た（７２ｍｇ，収率７０％、融点１５４−１５６℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルヒドロキシイミノ−３−チオフェンスルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド（１００ｍｇ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３００ｍｇ）および水（１５ｍｌ）を添加した。５分間攪拌後、ＮａＯＨペレット（３００ｍｇ）およびメタノール（２ｍｌ）を添加した。温かい混合物を８０℃で２０分間加熱し、０℃に冷却した。次に、それを希ＨＣｌ溶液（〜３０ｍｌ）に注いだ。得られる白色沈殿物を濾過してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルヒドロキシイミノ−３−チオフェンスルホンアミドを白色固体として得た（７２ｍｇ，収率７０％、融点１５４−１５６℃）。
実施例１８６
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−アセトキシ−２−シス−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル｝ビニル−３−チオフェンスルホンアミド
無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＮａＨ（１１ｍｇ，鉱油中６０％分散液，０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間攪拌後、無水酢酸（１６．８ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で更に１０分間攪拌後、混合物を希ＨＣｌ溶液に注ぎ、得られる沈殿物を濾過してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−アセトキシ−２−シス−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル｝ビニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（４０ｍｇ，７３％，融点５５−５８℃）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−アセトキシ−２−シス−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル｝ビニル−３−チオフェンスルホンアミド
無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中にＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＮａＨ（１１ｍｇ，鉱油中６０％分散液，０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間攪拌後、無水酢酸（１６．８ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で更に１０分間攪拌後、混合物を希ＨＣｌ溶液に注ぎ、得られる沈殿物を濾過してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−アセトキシ−２−シス−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル｝ビニル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（４０ｍｇ，７３％，融点５５−５８℃）。
実施例１８７
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（１，２，３−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ２−アミノ−３，４，５−トリメトキシベンゾニトリル
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７参照）と同様の方法で２−アミノ−３，４，５−トリメトキシベンゾニトリルを合成し、粗生成物をメタノール／水から再結晶して黄色粉末を得た（収率１３％）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（１，２，３−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３−チオフェンスルホンアミド
Ａ． ２−アミノ−３，４，５−トリメトキシベンゾニトリル
（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン（実施例１７７参照）と同様の方法で２−アミノ−３，４，５−トリメトキシベンゾニトリルを合成し、粗生成物をメタノール／水から再結晶して黄色粉末を得た（収率１３％）。
Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（１，２，３−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１４８と同様の方法でＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（１，２，３−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（１，２，３−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（１８０ｍｇ，収率１０％，融点８８−９０℃）。
実施例１４８と同様の方法でＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（１，２，３−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（１，２，３−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（１８０ｍｇ，収率１０％，融点８８−９０℃）。
実施例１８８
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１７９と同様にして、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（４１７ｍｇ，収率１４％，融点４５−５０℃）。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１７９と同様にして、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（４１７ｍｇ，収率１４％，融点４５−５０℃）。
実施例１８９
Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１７９と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（３３０ｍｇ，収率１６％，融点４６−５０℃）。
Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例１７９と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色粉末として得た（３３０ｍｇ，収率１６％，融点４６−５０℃）。
実施例１９０
前記方法または通常の修正方法により調製された他の化合物は、限定されないが以下のものを含む：Ｎ−（４−シクロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェニキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−ヒドロキシ−６−ピリダジニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）−トランス−スチリル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）−フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチルフェニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、および他の化合物、ならびにここで特に例示しない表１中の化合物。
前記方法または通常の修正方法により調製された他の化合物は、限定されないが以下のものを含む：Ｎ−（４−シクロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェニキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−ヒドロキシ−６−ピリダジニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）−トランス−スチリル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）−フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチルフェニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、および他の化合物、ならびにここで特に例示しない表１中の化合物。
例えば、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛２−［（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル｝チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２，４−ジメチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）−トランス−スチリル］チオフェン−２−スルホンアミドと同様の方法で調製し、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）−フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドと同様に調製した（実施例１５９参照）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛２−［（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル｝チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２，４−ジメチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）−トランス−スチリル］チオフェン−２−スルホンアミドと同様の方法で調製し、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）−フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドと同様に調製した（実施例１５９参照）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛［２−プロピル−４，５−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル｝チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−スルホンアミドと同様に調製した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドと同様に調製した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソ−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−ブチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソ−ブチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソ−ペンチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メチル−４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソ−ブチル−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソ−ペンチル−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドのような化合物を、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドと同様に調製した（実施例１２５参照）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドと同様の方法により調製した（実施例１２８）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェン−３−スルホンアミドと同様の方法により調製した（実施例１５８）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−プロピルフェノキシ］メチル｝チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）−メチル］チオフェン−３−スルホンアミドと同様に調製した（実施例１６０）。
これらの任意の化合物またはここに開示の任意の化合物の対応するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４、５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体もここに記載のように調製および使用することができる。
実施例１９１
前記方法または通常の修正方法により調製された他の化合物は、限定されないが以下のものを含む：
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カルボキシルルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−カルボニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシルメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボニル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（シアノメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カルボキシルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−カルボキシルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ−２−メトキシ−６−メタンスルホニル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボキシル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４
−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（シアノメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシルメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ヒドロキシメチル−２,６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−（ジメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−シアノメチル−２，６−（ジメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド。
前記方法または通常の修正方法により調製された他の化合物は、限定されないが以下のものを含む：
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カルボキシルルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−カルボニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシルメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボニル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（シアノメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カルボキシルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−カルボキシルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ−２−メトキシ−６−メタンスルホニル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボキシル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４
−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（シアノメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシルメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ヒドロキシメチル−２,６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−（ジメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−シアノメチル−２，６−（ジメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド。
実施例１９２
ＥＴＡまたはＥＴＢレセプターに対して１０μＭまたは実質的にそれ以下のＩＣ５０濃度において通常、活性を有する本明細書中で目的とする他の化合物（Ａｒ２がチエニル、フリル−およびピロール−スルホンアミドのようなヘテロ環を含む）を、前記実施例に記載のものと類似の方法により調製することができるか、またはそれらを調製した（表１を参照）。そのような化合物は、限定されないが以下の化合物を含む：
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル−１−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−オキサシクロヘキシル）オキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミドオキシム、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］−１−メチルインドール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］インゾール−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−メトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−［３，４−（メチレンジオキシ）−ベンジル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）−５−（４−トリル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β，β−（エチレンジオキシ）３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−（ジメチルアミノ）−３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛α−ヒドロキシ−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スチリルチオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−スチリルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ベンゾイルアミノ）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（フェニル）メチルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（カルボメトキシ）フラン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ジイソプロピルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ジエチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−スチリルフラン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−スチリルチオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−イソブチル−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−ベンジルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］−５−ジメチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル−５−ジメチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−ベンジルカルボニル］−Ｎ−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］インゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］−Ｎ−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］インゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］インゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルカルボニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（メトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチルフェネチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（トランス−４−メチルシンナミル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トランス−４−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トランス−３−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トランス−２−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジメトキシ）フェニル］アセチル）｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，５−ジメトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルスルホニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルスルフィニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルスルフェニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（ジメチルアミノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル｝エチルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（メチルアミ
ノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（メトキシルイミノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（カルボキシル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−（カルボキシル）−１−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ビニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝。
ＥＴＡまたはＥＴＢレセプターに対して１０μＭまたは実質的にそれ以下のＩＣ５０濃度において通常、活性を有する本明細書中で目的とする他の化合物（Ａｒ２がチエニル、フリル−およびピロール−スルホンアミドのようなヘテロ環を含む）を、前記実施例に記載のものと類似の方法により調製することができるか、またはそれらを調製した（表１を参照）。そのような化合物は、限定されないが以下の化合物を含む：
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル−１−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−オキサシクロヘキシル）オキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミドオキシム、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカルボニル］−１−メチルインドール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］インゾール−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−メトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−［３，４−（メチレンジオキシ）−ベンジル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）−５−（４−トリル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β，β−（エチレンジオキシ）３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−（ジメチルアミノ）−３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛α−ヒドロキシ−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スチリルチオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−スチリルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ベンゾイルアミノ）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（フェニル）メチルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（カルボメトキシ）フラン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ジイソプロピルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ジエチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−スチリルフラン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−スチリルチオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−イソブチル−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−ベンジルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］−５−ジメチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル−５−ジメチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−ベンジルカルボニル］−Ｎ−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］インゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］−Ｎ−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］インゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルインゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］インゾール−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルカルボニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（メトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチルフェネチル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（トランス−４−メチルシンナミル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トランス−４−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トランス−３−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トランス−２−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジメトキシ）フェニル］アセチル）｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，５−ジメトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルスルホニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジルスルフィニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルスルフェニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（ジメチルアミノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル｝エチルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（メチルアミ
ノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（メトキシルイミノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（カルボキシル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−（カルボキシル）−１−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ビニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝。
更なる化合物は、限定されないが以下のものを含む：
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボキシルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−（メトキシカルボニル］フェニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−アセチル−４−メチルフェニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メタンスルホニル）−４−メチルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−カルボキシル−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジメトキシ−６−アセチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４、５−ジメトキシフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボキシル）フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−シアノ（４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシメチル）フェニルアミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［カルボキシル４，５−（メチレンジオキシ）−２−フェニルアセチルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−メトキシカルボニルフェニル］アセチルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−シアノ［４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−ヒドロキシメチル［４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，３−ジメチルフェニル）］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−エチル（４−メトキシ）−フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−プロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−メトキシ−２−ビフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−エチルフェニル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボキシルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−（メトキシカルボニル］フェニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド｝、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−アセチル−４−メチルフェニル｝アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メタンスルホニル）−４−メチルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−カルボキシル−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジメトキシ−６−アセチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４、５−ジメトキシフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メトキシカルボキシル）フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−シアノ（４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシメチル）フェニルアミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［カルボキシル４，５−（メチレンジオキシ）−２−フェニルアセチルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−メトキシカルボニルフェニル］アセチルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−シアノ［４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−ヒドロキシメチル［４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，３−ジメチルフェニル）］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−エチル（４−メトキシ）−フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−プロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４−メトキシ−２−ビフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチルフェニル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−エチルフェニル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシフェニル］アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド。
実施例１９３
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
（ａ） ４−ビフェニルスルホニルクロライド
４−ビフェニルスルホン酸（３．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１．３０ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）と共に７０℃で加熱する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去した。残留物を、氷水で分解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗４−ビフェニルスルホニルクロライドを生成した。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
（ａ） ４−ビフェニルスルホニルクロライド
４−ビフェニルスルホン酸（３．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１．３０ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）と共に７０℃で加熱する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去した。残留物を、氷水で分解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗４−ビフェニルスルホニルクロライドを生成した。
（ｂ） Ｎ−（３，４−ジメチル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
工程（ａ）の４−ビフェニルスルホニルクロライドを、乾燥ピリジン（２．０ｍｌ）中に５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（２５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチル）アミノピリジン（５ｍｇ）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると油状物が残り、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム中１％メタノール）により精製して白色固体３３７ｍｇ（４５％）を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により白色結晶を得た。融点１５４−１５５℃。
工程（ａ）の４−ビフェニルスルホニルクロライドを、乾燥ピリジン（２．０ｍｌ）中に５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール（２５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチル）アミノピリジン（５ｍｇ）を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると油状物が残り、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム中１％メタノール）により精製して白色固体３３７ｍｇ（４５％）を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により白色結晶を得た。融点１５４−１５５℃。
実施例１９４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
（ａ） ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（０．９８ｇ，１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間かかって添加した。攪拌を０℃でさらに１０分間続けた。反応混合物をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを溶離剤として９：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１．５５ｇ，収率８７％）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
（ａ） ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（０．９８ｇ，１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間かかって添加した。攪拌を０℃でさらに１０分間続けた。反応混合物をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを溶離剤として９：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（１．５５ｇ，収率８７％）を得た。
（ｂ） Ｎ−（４−ビフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（０．１７９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解した。４−ビフェニルスルホニルクロライド（０．５０９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で攪拌しつつ添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加し、５０℃で攪拌を１６時間続けた。反応混合物をジクロロメタン（７５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを８：２ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−ビフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド（０．３９０ｇ、収率６０％）を得た。
５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（０．１７９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解した。４−ビフェニルスルホニルクロライド（０．５０９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で攪拌しつつ添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を添加し、５０℃で攪拌を１６時間続けた。反応混合物をジクロロメタン（７５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを８：２ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−ビフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド（０．３９０ｇ、収率６０％）を得た。
（ｃ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
Ｎ−（４−ビフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド（０．１５０ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した。水酸化ナトリウム（０．１２０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４５℃に温めて水酸化ナトリウムを溶解した。攪拌を２０分間続けた。テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物を水に溶解し、０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。固体沈殿物を濾去し、減圧下に乾燥してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド（収率９４％）を得、それをクロロホルム／ヘキサンからの再結晶により更に精製した。融点１３３−１３５℃。
Ｎ−（４−ビフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド（０．１５０ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した。水酸化ナトリウム（０．１２０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４５℃に温めて水酸化ナトリウムを溶解した。攪拌を２０分間続けた。テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物を水に溶解し、０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。固体沈殿物を濾去し、減圧下に乾燥してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド（収率９４％）を得、それをクロロホルム／ヘキサンからの再結晶により更に精製した。融点１３３−１３５℃。
実施例１９５
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホンアミド
実施例１９３ｂに記載の方法を用いて、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールおよび２−ベンゾフランスルホニルクロライドから、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホンアミドを調製した（収率３２％）。クロロホルム／ヘキサンからの再結晶により精製して白色「綿状」固定を得た。融点１７３−１７５℃（分解）。
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホンアミド
実施例１９３ｂに記載の方法を用いて、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾールおよび２−ベンゾフランスルホニルクロライドから、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ジベンゾフランスルホンアミドを調製した（収率３２％）。クロロホルム／ヘキサンからの再結晶により精製して白色「綿状」固定を得た。融点１７３−１７５℃（分解）。
実施例１９６
Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
実施例１９４ｂに記載のものと同様の方法で、５−アミノ−４−メチル−３−トリフルオロメチル−イソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率７８％）。メタノール／水からの再結晶により精製して白色固体を得た。融点１３９−１４０℃。
Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
実施例１９４ｂに記載のものと同様の方法で、５−アミノ−４−メチル−３−トリフルオロメチル−イソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率７８％）。メタノール／水からの再結晶により精製して白色固体を得た。融点１３９−１４０℃。
実施例１９７
Ｎ−（４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
実施例１９４ｂに記載されたものと同様の方法で、５−アミノ−４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−イソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率８１％）。メタノール／水からの再結晶により精製して白色固体を得た。融点１１５−１１６℃。
Ｎ−（４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
実施例１９４ｂに記載されたものと同様の方法で、５−アミノ−４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−イソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−トリデシル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率８１％）。メタノール／水からの再結晶により精製して白色固体を得た。融点１１５−１１６℃。
実施例１９８
Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
実施例１９４に記載されたように、５−アミノ−４−メチル−３−トリフルオロメチルイソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率７８％）。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製して白色固体を得た。融点１３９−１４０℃。
Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
実施例１９４に記載されたように、５−アミノ−４−メチル−３−トリフルオロメチルイソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率７８％）。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製して白色固体を得た。融点１３９−１４０℃。
実施例１９９
Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
（ａ） ３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール
３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（１．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を１０分間で少しずつ添加した。０℃で攪拌を更に１５分間続けた。反応混合物をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを溶離剤として９：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾールを得た（１．４０ｇ，収率４０％）。
Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
（ａ） ３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾール
３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（１．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を１０分間で少しずつ添加した。０℃で攪拌を更に１５分間続けた。反応混合物をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを溶離剤として９：１ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾールを得た（１．４０ｇ，収率４０％）。
（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
実施例１９３ｂの方法を用いて、３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率５％）。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後、Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを得た（収率５１％）。融点１５４−１５６℃。
実施例１９３ｂの方法を用いて、３−アミノ−４−ブロモ−５−メチルイソオキサゾールおよび４−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率５％）。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後、Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを得た（収率５１％）。融点１５４−１５６℃。
実施例２００
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
（ａ） ５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール
実施例１９４ａの方法を用いて、５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールおよびＮ−クロロスクシンイミドから、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールを調製した（収率９０％）。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
（ａ） ５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール
実施例１９４ａの方法を用いて、５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールおよびＮ−クロロスクシンイミドから、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールを調製した（収率９０％）。
（ｂ） Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミド
水素化ナトリウム（１８８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール（ｍｇ，ｍｍｏｌ）を含む溶液を攪拌しつつ添加した。添加が終了すると、反応混合物を１０分で室温に温めた。溶液を０℃に冷却し、４−ビフェニルスルホニルクロライド（０．２８３ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を２５℃で２時間続けた。メタノール（０．４ｍｌ）およびその後の水（０．５ｍｌ）の添加により過剰の水素化ナトリウムを分解した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物を水（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（ｐＨ９−１０）の添加により塩基性化した。中性不純物を、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出することにより除去した。水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを得た（収率８３％）。この生成物を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により白色固体として精製した。融点１２９−１３２℃。
水素化ナトリウム（１８８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール（ｍｇ，ｍｍｏｌ）を含む溶液を攪拌しつつ添加した。添加が終了すると、反応混合物を１０分で室温に温めた。溶液を０℃に冷却し、４−ビフェニルスルホニルクロライド（０．２８３ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を２５℃で２時間続けた。メタノール（０．４ｍｌ）およびその後の水（０．５ｍｌ）の添加により過剰の水素化ナトリウムを分解した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物を水（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（ｐＨ９−１０）の添加により塩基性化した。中性不純物を、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出することにより除去した。水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去によりＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ビフェニルスルホンアミドを得た（収率８３％）。この生成物を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により白色固体として精製した。融点１２９−１３２℃。
実施例２０１
２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２００に記載された手順に従って、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドから２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより精製して結晶性固体を得た（収率５８％）。融点１１８−１２０℃。
２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２００に記載された手順に従って、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドから２，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより精製して結晶性固体を得た（収率５８％）。融点１１８−１２０℃。
実施例２０２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミド
（ａ） ２−ビフェニルスルホニルクロライド
２−ブロモビフェニル（２．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，４．８ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を一定速度でアルゴン雰囲気下に攪拌しつつ滴加した。得られた反応混合物を−７０℃〜−６０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化スルフリル（０．８８ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合物をゆっくり周囲温度に昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗い、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーに付して、溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中５％酢酸エチルを用いて、２−ビフェニルスルホニルクロライドを固体として得た（１．３ｇ，収率５１％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミド
（ａ） ２−ビフェニルスルホニルクロライド
２−ブロモビフェニル（２．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，４．８ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を一定速度でアルゴン雰囲気下に攪拌しつつ滴加した。得られた反応混合物を−７０℃〜−６０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化スルフリル（０．８８ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合物をゆっくり周囲温度に昇温させ、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗い、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーに付して、溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中５％酢酸エチルを用いて、２−ビフェニルスルホニルクロライドを固体として得た（１．３ｇ，収率５１％）。
Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミド
実施例２００ｂに記載のものと同様の方法で、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率７１％）。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより精製を行った。融点１４５−１４７℃。
実施例２００ｂに記載のものと同様の方法で、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率７１％）。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより精製を行った。融点１４５−１４７℃。
実施例２０３
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミド
実施例２０２に記載のものと同様の方法で、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−ビフェニルスルホニルクロライドからＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率７４％）。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を行って結晶性固体を得た。融点１３２−１３４℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミド
実施例２０２に記載のものと同様の方法で、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールおよび２−ビフェニルスルホニルクロライドからＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率７４％）。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製を行って結晶性固体を得た。融点１３２−１３４℃。
実施例２０４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミド
Ａ． ３−ビフェニルスルホニルクロライド
３−ブロモビフェニル（１．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をエーテル（１５ｍｌ）に溶解し−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．７Ｍ溶液，３．８ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中、一定速度で攪拌しながら滴加した。得られる反応混合物を−１０℃〜−５℃で６時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化スルフリル（０．６４ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加終了後、反応混合物をゆっくりと周囲温度に達せさせて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗い、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中５％酢酸エチルを用いることにより３−ビフェニルスルホニルクロライド（０．８ｇ，収率４９％）を油状物として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミド
Ａ． ３−ビフェニルスルホニルクロライド
３−ブロモビフェニル（１．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をエーテル（１５ｍｌ）に溶解し−７８℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．７Ｍ溶液，３．８ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中、一定速度で攪拌しながら滴加した。得られる反応混合物を−１０℃〜−５℃で６時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化スルフリル（０．６４ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加終了後、反応混合物をゆっくりと周囲温度に達せさせて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水で洗い、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーに付して溶離剤としてヘキサンおよび続いてヘキサン中５％酢酸エチルを用いることにより３−ビフェニルスルホニルクロライド（０．８ｇ，収率４９％）を油状物として得た。
Ｂ． Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミド
実施例２００ｂに記載されたものと同様の方法で、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび３−ビフェニルスルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率２２％）。これを、ＨＰＬＣ（５％ ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点７８−８２℃。
実施例２００ｂに記載されたものと同様の方法で、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールおよび３−ビフェニルスルホニルクロライドからＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率２２％）。これを、ＨＰＬＣ（５％ ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点７８−８２℃。
実施例２０５
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミド
実施例２０４に記載されたものと同様の方法で、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールおよび３−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率６３％）。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点８４−８６℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミド
実施例２０４に記載されたものと同様の方法で、５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾールおよび３−ビフェニルスルホニルクロライドから、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドを調製した（収率６３％）。これを、ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮで３０分間）により精製して固体を得た。融点８４−８６℃。
実施例２０６
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド
乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中に３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（３．８２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（固体）を５回に分けて添加した。これを、室温で３時間攪拌し、ピリジンを減圧下に除去した。残留物をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、５％ ＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）を添加した。攪拌を室温で１時間続けた。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られる残留物を濃塩酸を用いてｐＨ２に中性化した。これを酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶してＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（９．２ｇ，収率７２％）を得た。
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド
乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中に３−メチル−５−アミノイソオキサゾール（３．８２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（固体）を５回に分けて添加した。これを、室温で３時間攪拌し、ピリジンを減圧下に除去した。残留物をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、５％ ＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）を添加した。攪拌を室温で１時間続けた。ＴＨＦを減圧下に除去し、得られる残留物を濃塩酸を用いてｐＨ２に中性化した。これを酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶してＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（９．２ｇ，収率７２％）を得た。
（ｂ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
エタノール（１５ｍｌ）、トルエン（１５ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）の混合物に窒素を吹き込んだ。Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（０．９５１ｇ，３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンボロン酸（０．５６ｇ，４ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下に攪拌しつつ８０℃で２４時間維持し、水（５０ｍｌ）で希釈し、エーテル（５０ｍｌ）で抽出して中性不純物および過剰の４−メチルベンゼンボロン酸を除去した。濃塩酸を用いて水相をｐＨ２に中性化し、得られる固体を濾過した。これを減圧下に乾燥し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶してＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ，収率１００％，融点１９４−１９８℃）を得た。
エタノール（１５ｍｌ）、トルエン（１５ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）の混合物に窒素を吹き込んだ。Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（０．９５１ｇ，３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンボロン酸（０．５６ｇ，４ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下に攪拌しつつ８０℃で２４時間維持し、水（５０ｍｌ）で希釈し、エーテル（５０ｍｌ）で抽出して中性不純物および過剰の４−メチルベンゼンボロン酸を除去した。濃塩酸を用いて水相をｐＨ２に中性化し、得られる固体を濾過した。これを減圧下に乾燥し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶してＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ，収率１００％，融点１９４−１９８℃）を得た。
実施例２０７
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．１７８ｇ，１ｍｍｏｌ）を１ロットで、クロロホルム（１２ｍｌ）中にＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３２７ｇ，１ｍｍｏｌ，実施例２０６ｂ）を含む懸濁液に攪拌下に添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、次にジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。これを、水（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ，収率８６％，融点１５３−１５６℃）を得た。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．１７８ｇ，１ｍｍｏｌ）を１ロットで、クロロホルム（１２ｍｌ）中にＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３２７ｇ，１ｍｍｏｌ，実施例２０６ｂ）を含む懸濁液に攪拌下に添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、次にジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。これを、水（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶してＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ，収率８６％，融点１５３−１５６℃）を得た。
実施例２０８
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２６６ｇ，２ｍｍｏｌ）を１ロットで、クロロホルム（１０ｍｌ）中にＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３２７ｇ，１ｍｍｏｌ，実施例２０６ｂ）を含む懸濁液に攪拌下に添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［２１０ｍｇ，収率５８％，融点２６０℃（分解）］。
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２６６ｇ，２ｍｍｏｌ）を１ロットで、クロロホルム（１０ｍｌ）中にＮ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３２７ｇ，１ｍｍｏｌ，実施例２０６ｂ）を含む懸濁液に攪拌下に添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［２１０ｍｇ，収率５８％，融点２６０℃（分解）］。
実施例２０９
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミドおよび４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率が７８％となった。融点１５０−１５３℃。生成物を、アセトニトリルと水の混合物を用いて再結晶した。
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミドおよび４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率が７８％となった。融点１５０−１５３℃。生成物を、アセトニトリルと水の混合物を用いて再結晶した。
実施例２１０
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２０９）およびＮＢＳを用いて（室温で反応時間３０分間）、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して最終生成物を収率５６％で得た。融点１１３−１１７℃。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２０９）およびＮＢＳを用いて（室温で反応時間３０分間）、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して最終生成物を収率５６％で得た。融点１１３−１１７℃。
実施例２１１
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）および４−メトキシベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率は収率８２％となった。融点１９４−１９６℃。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶した。
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）および４−メトキシベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率は収率８２％となった。融点１９４−１９６℃。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶した。
実施例２１２
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２１１）およびＮＢＳ（室温での反応時間３０分）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率７８％で最終生成物を得た。融点２０８℃（分解）。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２１１）およびＮＢＳ（室温での反応時間３０分）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率７８％で最終生成物を得た。融点２０８℃（分解）。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶した。
実施例２１３
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）および３−メトキシベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した（収率７７％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）および３−メトキシベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した（収率７７％）。
（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮＢＳ（室温での反応時間３０分）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶後に最終生成物を収率７５％で得た。融点１４０−１４４℃。
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮＢＳ（室温での反応時間３０分）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶後に最終生成物を収率７５％で得た。融点１４０−１４４℃。
実施例２１４
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミドおよび２−メトキシベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率が８１％となった。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミドおよび２−メトキシベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率が８１％となった。
（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮＢＳ（室温で反応時間３０分）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を収率６８％で得た。融点２０５−２０９℃。
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮＢＳ（室温で反応時間３０分）を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を収率６８％で得た。融点２０５−２０９℃。
実施例２１５
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミドおよび３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率は６７％となった。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミドおよび３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製し、最終生成物の収率は６７％となった。
（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮＢＳを溶媒としてのＴＨＦ中で用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した（収率３５％）。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。融点１７２−１７４℃。
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮＢＳを溶媒としてのＴＨＦ中で用いて、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した（収率３５％）。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。融点１７２−１７４℃。
実施例２１６
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）および３−メチルベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した（収率８２％）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（ａ） Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０６ｂに記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（実施例２０６ａ）および３−メチルベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した（収率８２％）。
（ｂ） Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮＢＳを溶媒としてのＴＨＦ中で（室温での反応時間３０分）、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製し、最終生成物の収率が３１％となった。融点１８６−１８９℃。
実施例２０７に記載されたものと同様の方法で、Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドおよびＮＢＳを溶媒としてのＴＨＦ中で（室温での反応時間３０分）、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−（３−メチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製し、最終生成物の収率が３１％となった。融点１８６−１８９℃。
実施例２１７
エンドセリン拮抗および／または作用薬活性を示す化合物を同定するためのアッセイ
効力のあるエンドセリン拮抗薬である化合物を、単離された細胞膜上に存在するヒトＥＴＡレセプターまたはＥＴＢレセプターに結合するために１２５Ｉ−標識ＥＴ−１と競合する能力を試験することにより同定した。エンドセリンの生物学的組織反応の拮抗薬または作用薬としての試験化合物の有効性も、単離されたラット胸部大動脈環のエンドセリン誘発収縮への作用を測定することにより検定することができる。化合物がＥＴＢレセプターの拮抗薬または作用薬として作用する能力を、培養ウシ大動脈上皮細胞からのエンドセリン−１誘発プロスタサイクリン放出を阻害する化合物の能力を試験することにより検定することができる。
エンドセリン拮抗および／または作用薬活性を示す化合物を同定するためのアッセイ
効力のあるエンドセリン拮抗薬である化合物を、単離された細胞膜上に存在するヒトＥＴＡレセプターまたはＥＴＢレセプターに結合するために１２５Ｉ−標識ＥＴ−１と競合する能力を試験することにより同定した。エンドセリンの生物学的組織反応の拮抗薬または作用薬としての試験化合物の有効性も、単離されたラット胸部大動脈環のエンドセリン誘発収縮への作用を測定することにより検定することができる。化合物がＥＴＢレセプターの拮抗薬または作用薬として作用する能力を、培養ウシ大動脈上皮細胞からのエンドセリン−１誘発プロスタサイクリン放出を阻害する化合物の能力を試験することにより検定することができる。
Ａ． エンドセリン結合阻害−結合試験＃１：ＥＴＡレセプターへの結合の阻害
ＴＥ６７１細胞（ＡＴＣＣ 受託番号ＨＴＢ１３９）はＥＴＡレセプターを発現する。これらの細胞を成長させ、Ｔ−１７５フラスコ内で集密化した。複数のフラスコからの細胞をかき取って収集し、プールし、１９０×ｇで１０分間遠心分離した。テンブレック（Ｔｅｎｂｒｏｅｃｋ）ホモジナイザーを用いて１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中に細胞を再懸濁させた。懸濁液を、４℃にて５７８００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを、緩衝液Ａ（アプロチニン（１００ ＫＩＵ／ｍｌ）を含む、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌ中に再懸濁させ、凍結させ、一度解凍した。緩衝液Ｂ（１０ｍＭ ＭｎＣｌ２および０．００１％デオキシリボヌクレアーゼタイプ１を含む、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌを添加し、懸濁液を反転して混合し、３７℃で３０分間培養した。混合物を、前述のようにして５７８００×ｇで遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗い、緩衝液Ｃ（アプロチニン（１００ ＫＩＵ／ｍｌ）を含む、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、最終タンパク濃度を２ｍｇ／ｍｌにし、使用するまで−７０℃で貯蔵した。
ＴＥ６７１細胞（ＡＴＣＣ 受託番号ＨＴＢ１３９）はＥＴＡレセプターを発現する。これらの細胞を成長させ、Ｔ−１７５フラスコ内で集密化した。複数のフラスコからの細胞をかき取って収集し、プールし、１９０×ｇで１０分間遠心分離した。テンブレック（Ｔｅｎｂｒｏｅｃｋ）ホモジナイザーを用いて１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中に細胞を再懸濁させた。懸濁液を、４℃にて５７８００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを、緩衝液Ａ（アプロチニン（１００ ＫＩＵ／ｍｌ）を含む、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌ中に再懸濁させ、凍結させ、一度解凍した。緩衝液Ｂ（１０ｍＭ ＭｎＣｌ２および０．００１％デオキシリボヌクレアーゼタイプ１を含む、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌを添加し、懸濁液を反転して混合し、３７℃で３０分間培養した。混合物を、前述のようにして５７８００×ｇで遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗い、緩衝液Ｃ（アプロチニン（１００ ＫＩＵ／ｍｌ）を含む、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、最終タンパク濃度を２ｍｇ／ｍｌにし、使用するまで−７０℃で貯蔵した。
結合緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５％バシトラシンを含む、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）で希釈し、濃度を８μｇ／５０μｌとした。１２５Ｉ−エンドセリン−１（３０００ｃｐｍ，５０ｍＬ）を、（Ａ）最終濃度が８０ｎＭとなるようにエンドセリン−１；（Ｂ）結合緩衝液（全結合のため）または（Ｃ）試験化合物（最終濃度１ｎＭ〜１００μＭ）のいずれかに添加した。８μｇ以下の膜タンパクを含む膜懸濁液（５０μＬ）を、（Ａ），（Ｂ）または（Ｃ）の各々に添加した。混合物を振り混ぜ、４℃で１６〜１８時間培養し、次に４℃にて２５００×ｇで２５分間遠心分離した。または、培養を２４℃で行った。２４℃で培養した場合、４℃で培養した場合よりもＩＣ５０濃度が２〜１０倍高い。このことは、ここに提供される化合物中のＩＣ５０濃度を比較する場合に留意すべきである。
非結合放射能を有する上清を傾斜し、ジェネシス（Ｇｅｎｅｓｙｓ）マルチウエルガンマカウンターでペレットを数えた。結合（Ｄ）の阻害程度を以下の式により計算した。
Ｂ． エンドセリン結合阻害−結合試験＃２：ＥＴＢレセプターへの結合の阻害
ＣＯＳ７細胞を、ＥＴＢレセプターをコードするＤＮＡでトランスフェクションした。ヒトＥＴＢレセプターを発現する得られる細胞を成長させて、Ｔ−１５０フラスコ内で集密化した。前述のように膜を調製した。１μｇ／５０μｌの濃度に結合緩衝液で希釈した膜調製物を用いて、前述のように結合アッセイを行った。
ＣＯＳ７細胞を、ＥＴＢレセプターをコードするＤＮＡでトランスフェクションした。ヒトＥＴＢレセプターを発現する得られる細胞を成長させて、Ｔ−１５０フラスコ内で集密化した。前述のように膜を調製した。１μｇ／５０μｌの濃度に結合緩衝液で希釈した膜調製物を用いて、前述のように結合アッセイを行った。
すなわち、ＥＴＢレセプターをコードするＤＮＡでトランスフェクションし、その表面にヒトＥＴＢレセプターを発現した前述のＣＯＳ７細胞を成長させて、Ｔ−１５０フラスコ内で集密化した。複数のフラスコからの細胞をかき取って収集し、プールし、１９０×ｇで１０分間遠心分離した。テンブレックホモジナイザーを用いて１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中に細胞を再懸濁させた。懸濁液を、４℃にて５７８００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを、緩衝液Ａ（アプロチニン（１００ ＫＩＵ／ｍｌ）を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌ中に再懸濁させ、凍結させ、一度解凍した。緩衝液Ｂ（１０ｍＭ ＭｎＣｌ２および０．００１％デオキシリボヌクレアーゼタイプ１を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）５ｍｌを添加し、懸濁液を反転して混合し、３７℃で３０分間培養した。混合物を、前述のようにして５７８００×ｇで遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗い、緩衝液Ｃ（アプロチニン（１００ ＫＩＵ／ｍｌ）を含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、最終タンパク濃度を２ｍｇ／ｍｌにした。
１μｇ／５０μｌ結合緩衝液となるように希釈された膜調製物を用いて、前述のように結合アッセイを行った。
Ｃ．単離されたラット胸部大動脈環のエンドセリン誘発収縮に対する活性の試験
単離されたラット胸部大動脈環のエンドセリン誘発収縮への作用を測定する（例えば、ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの、（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１６５巻：２２３〜２３０頁を参照）、または単独で添加された場合の組織を痙縮させる能力を測定することによりによっても、エンドセリンの生物学的組織反応の拮抗薬または作用薬としての試験化合物の有効性を検定する。
単離されたラット胸部大動脈環のエンドセリン誘発収縮への作用を測定する（例えば、ボルゲス（Ｂｏｒｇｅｓ）らの、（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１６５巻：２２３〜２３０頁を参照）、または単独で添加された場合の組織を痙縮させる能力を測定することによりによっても、エンドセリンの生物学的組織反応の拮抗薬または作用薬としての試験化合物の有効性を検定する。
試験すべき化合物を１００μＭストックとして調製する。溶解する必要がある場合、化合物をまず、最少量のＤＭＳＯに溶解し、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した。ＤＭＳＯは大動脈環の弛緩を引き起こすので、種々の濃度のＤＭＳＯを含む対照溶液を試験した。
成体ラット胸部の大動脈の一部分を切り取り、丁寧にこすることにより上皮をこすり取り、次に３ｍｍの環状セグメントに切断した。セグメントを、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２のガス混合物で飽和したＫｒｅｂｓ’−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で満たした１０ｍｌ器官浴中のプレ負荷２ｇ下に懸濁させる（１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ Ｄ−グルコース）。
エンドセリン誘発胸部大動脈環収縮の拮抗薬としての活性と、エンドセリンのエンドセリンレセプターへの結合の阻害剤としての活性との間に相関関係がある。ｐＡ２は、ＩＣ５０のログ（ｌｏｇ）の線形関数である。
Ｄ． ＥＴＢレセプターに対する作用および／または拮抗薬活性を有する化合物を同定するアッセイ
１．プロスタサイクリン放出の刺激
エンドセリン−１は培養ウシ大動脈上皮細胞からのプロスタサイクリンの放出を刺激するので、作用薬または拮抗薬活性を有する化合物は、（フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｎ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１７７巻：１７１−１７６頁）に実質的に記載されているように６−ケトＰＧＦ１αを測定することにより上皮細胞からのエンドセリン−１誘発プロスタサイクリン放出を阻害する能力により同定される。ウシ大動脈細胞はコラゲナーゼ処理したウシ大動脈から得られ、培養プレートに接種され、熱不活性化１５％ウシ胎児血清およびＬ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびファンギゾン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）が加えられた培地１９９中で成長され、および少なくとも４回継代培養された。次に細胞を同じ培地中の６ウエルプレートに接種した。細胞が集密化した後、アッセイの８時間前に、培地を取り替えた。細胞に、ａ）培地のみ、ｂ）エンドセリン−１（１０ｎＭ）を含む培地、ｃ）試験化合物のみ、ｄ）試験化合物＋エンドセリン−１（１０ｎＭ）を接種した。
１．プロスタサイクリン放出の刺激
エンドセリン−１は培養ウシ大動脈上皮細胞からのプロスタサイクリンの放出を刺激するので、作用薬または拮抗薬活性を有する化合物は、（フィレップ（Ｆｉｌｅｐ）らの（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｎ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１７７巻：１７１−１７６頁）に実質的に記載されているように６−ケトＰＧＦ１αを測定することにより上皮細胞からのエンドセリン−１誘発プロスタサイクリン放出を阻害する能力により同定される。ウシ大動脈細胞はコラゲナーゼ処理したウシ大動脈から得られ、培養プレートに接種され、熱不活性化１５％ウシ胎児血清およびＬ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびファンギゾン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）が加えられた培地１９９中で成長され、および少なくとも４回継代培養された。次に細胞を同じ培地中の６ウエルプレートに接種した。細胞が集密化した後、アッセイの８時間前に、培地を取り替えた。細胞に、ａ）培地のみ、ｂ）エンドセリン−１（１０ｎＭ）を含む培地、ｃ）試験化合物のみ、ｄ）試験化合物＋エンドセリン−１（１０ｎＭ）を接種した。
１５分間培養後、各ウエルから培地を除去し、６−ケトＰＧＦ１αの濃度を直接イムノアッセイにより測定する。プロスタサイクリン産生は、エンドセリン−１でチャレンジした細胞により放出される６−ケトＰＧＦ１αの量及び同様に処理された非チャレンジ細胞の量の差として計算する。６−ケトＰＧＦ１α放出を刺激する化合物は作用薬活性を有し、エンドセリン−１ ６−ケトＰＧＦ１α放出を阻害する化合物は拮抗薬活性を有する。
２． サラフォトキシン６ｃ誘発収縮の阻害
サラフォトキシンは、ラット胃の細片（ｆｕｎｄａｌ ｓｔｏｍａｃｈ ｓｔｒｉｐｓ）を収縮させる特異的ＥＴＢ拮抗薬である。ラット胃の細片のこのサラフォトキシン６ｃ誘発収縮を阻害するこれらの化合物の有効性を、ＥＴＢ拮抗薬活性の尺度として用いる。２つの単離したラット胃の細片を、シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）１０μＭ（ＢＱ−１２３；米国特許第５１１４９１８号（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ））ら、を参照）、５μＭインドメタシンを含むＫｒｅｂｓ’−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で満たし、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２のガス混合物で飽和した１０ｍｌ器官浴中の負荷１ｇ下に懸濁させる。張力の変化を等張的に測定し、フォーストランスジューサーに結合したガラスポリグラフを用いて記録する。サラフォトキシン６ｃを一つの細片に累積的に添加し、第２の細片を、サラフォトキシン６ｃの累積的投与の前に試験化合物で１５分間プレインキュベートする。サラフォトキシンについての濃度−反応曲線上で試験化合物の効果を調べる。
サラフォトキシンは、ラット胃の細片（ｆｕｎｄａｌ ｓｔｏｍａｃｈ ｓｔｒｉｐｓ）を収縮させる特異的ＥＴＢ拮抗薬である。ラット胃の細片のこのサラフォトキシン６ｃ誘発収縮を阻害するこれらの化合物の有効性を、ＥＴＢ拮抗薬活性の尺度として用いる。２つの単離したラット胃の細片を、シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）１０μＭ（ＢＱ−１２３；米国特許第５１１４９１８号（イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ））ら、を参照）、５μＭインドメタシンを含むＫｒｅｂｓ’−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で満たし、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２のガス混合物で飽和した１０ｍｌ器官浴中の負荷１ｇ下に懸濁させる。張力の変化を等張的に測定し、フォーストランスジューサーに結合したガラスポリグラフを用いて記録する。サラフォトキシン６ｃを一つの細片に累積的に添加し、第２の細片を、サラフォトキシン６ｃの累積的投与の前に試験化合物で１５分間プレインキュベートする。サラフォトキシンについての濃度−反応曲線上で試験化合物の効果を調べる。
Ｅ． 選択された化合物の生体内活性の評価のためのデオキシコルチコステロンアセテート（ＤＯＣＡ）塩高血圧ラットモデル
ここに開示された選択された化合物を、デオキシコルチコステロンアセテート（ＤＯＣＡ）塩高血圧ラットモデルにおける活性について試験した。これらの試験を行うために、オルムスビー（Ｏｒｎｍｓｂｅｅ）らの（（１９７３）ｔｈｅ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６２巻：２５５−２５７頁）の方法に従って（ＤＯＣＡ）４７ｍｇを含むｓｉｌａｓｔｉｃ ＭＤＸ４−４２１０エラストマー移植片を調製した。簡単に言えば、ＤＯＣＡを維持放出のために珪素ゴム移植片に取り込む。移植片を調製するために、ＤＯＣＡを非重合珪素ゴム中に取り込み、触媒を添加し、混合物を半円筒形に成型する。
ここに開示された選択された化合物を、デオキシコルチコステロンアセテート（ＤＯＣＡ）塩高血圧ラットモデルにおける活性について試験した。これらの試験を行うために、オルムスビー（Ｏｒｎｍｓｂｅｅ）らの（（１９７３）ｔｈｅ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６２巻：２５５−２５７頁）の方法に従って（ＤＯＣＡ）４７ｍｇを含むｓｉｌａｓｔｉｃ ＭＤＸ４−４２１０エラストマー移植片を調製した。簡単に言えば、ＤＯＣＡを維持放出のために珪素ゴム移植片に取り込む。移植片を調製するために、ＤＯＣＡを非重合珪素ゴム中に取り込み、触媒を添加し、混合物を半円筒形に成型する。
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（７〜８週齢）をケタミン麻酔下に腎臓を片側摘出し、動物の腹左側にＤＯＣＡ移植片をのせた。ラットを３週間で回復させた。回復中に、それらを通常ラットチャウおよび、水ではなく０．９％ＮａＣｌ飲料溶液に自由に接触させた。ラットは３週間以内に高血圧を発生する。
全ての動物を、２１〜３０日の後手術の試験に用いた。これらの動物の平均動脈血圧は１６５〜２００ｍｇＨｇである。
実験の日に、ブレビタール（ｂｒｅｖｉｔａｌ）麻酔下にカテーテルを血圧の測定のために右大腿動脈に挿入し、選択された化合物の投与のために右大腿静脈に挿入した。動物を拘束器内に置き、最低６０分間で回復させる、または安定した平均動脈血圧が記録されるまで回復させる。その時点で、選択された化合物または対照ビヒクルを、静脈内に６０分間注入、または口から栄養摂取として投与した。血圧を更に１０分間連続的に記録した。
Ｆ． 意識のある自律神経が遮断されたラットにおけるＥＴ−１誘発圧力反応に対する静脈内投与の影響：選択された化合物の生体内活性の検定のためのモデル
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜４５０ｇ）を麻酔（プレビタール、５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）し、カニューレを、平均動脈圧（ＭＡＰ）の測定のために大腿動脈に入れ、静脈内薬剤投与のために大腿静脈に入れた。動物を拘束器に入れ、意識を回復させた。３０分後、自律神経遮断剤を投与（アトロピンメチルニトレート、３ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、続いてプロパナロール、２ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）した。１時間後、動物にビヒクル（０．５ｍｌ）を瞬時注入し、続いて３０分後、ＥＴ−１（対照、１μｇ／ｋｇ）を静脈内に順次投与した。この実験から回復後、試験化合物を静脈内に瞬時投与（０．５ｍｌ）し、次に３０分後にＥＴ−１で再チャレンジした。結果は、対照ＥＴ−１チャレンジにより誘発された血圧反応に対する、試験化合物の投与後のＥＴ−１誘発血圧反応の阻害の％として表す。ある場合には、試験化合物の投与から９０分後に、第３のＥＴ−１チャレンジを投与した。
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜４５０ｇ）を麻酔（プレビタール、５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）し、カニューレを、平均動脈圧（ＭＡＰ）の測定のために大腿動脈に入れ、静脈内薬剤投与のために大腿静脈に入れた。動物を拘束器に入れ、意識を回復させた。３０分後、自律神経遮断剤を投与（アトロピンメチルニトレート、３ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、続いてプロパナロール、２ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）した。１時間後、動物にビヒクル（０．５ｍｌ）を瞬時注入し、続いて３０分後、ＥＴ−１（対照、１μｇ／ｋｇ）を静脈内に順次投与した。この実験から回復後、試験化合物を静脈内に瞬時投与（０．５ｍｌ）し、次に３０分後にＥＴ−１で再チャレンジした。結果は、対照ＥＴ−１チャレンジにより誘発された血圧反応に対する、試験化合物の投与後のＥＴ−１誘発血圧反応の阻害の％として表す。ある場合には、試験化合物の投与から９０分後に、第３のＥＴ−１チャレンジを投与した。
Ｇ． 結果
１． 生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＥＴＡおよびＥＴＢレセプターについての前記実施例の化合物の各々についてのＩＣ５０を測定した。大部分の化合物のＩＣ５０がＥＴＡおよびＥＴＢレセプターの一方または両方について１０μＭより低かった。多くの化合物が、約１０μＭより低いＩＣ５０を有し、他のものは約１μＭより低いＩＣ５０を有し、あるものは約０．１μＭより低いＩＣ５０を有していた。多くの化合物が、ＥＴＢレセプターについてよりも実質的に低い（１０〜１００倍またはそれ以上）、ＥＴＡレセプターについてのＩＣ５０を有しており、すなわちＥＴＡレセプターに対し選択的である。他の化合物はＥＴＢレセプター選択的である。
１． 生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＥＴＡおよびＥＴＢレセプターについての前記実施例の化合物の各々についてのＩＣ５０を測定した。大部分の化合物のＩＣ５０がＥＴＡおよびＥＴＢレセプターの一方または両方について１０μＭより低かった。多くの化合物が、約１０μＭより低いＩＣ５０を有し、他のものは約１μＭより低いＩＣ５０を有し、あるものは約０．１μＭより低いＩＣ５０を有していた。多くの化合物が、ＥＴＢレセプターについてよりも実質的に低い（１０〜１００倍またはそれ以上）、ＥＴＡレセプターについてのＩＣ５０を有しており、すなわちＥＴＡレセプターに対し選択的である。他の化合物はＥＴＢレセプター選択的である。
２． 生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）
ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキシ（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジルカルボニル）］チオフェン−３−スルホンアミド、のような選択された化合物を、高血圧ラットモデルで試験したところ、血圧低下において有効であった。
ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキシ（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエチル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジルカルボニル）］チオフェン−３−スルホンアミド、のような選択された化合物を、高血圧ラットモデルで試験したところ、血圧低下において有効であった。
ｂ． Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、のような選択された化合物を、自律神経が遮断された、正常血圧のラットモデルにおいて試験したところ、実質的な活性を有し、３０ｍｇ／ｋｇの少ない投与量で３０分間に約３０％血圧が下がり、６０ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％を越える血圧低下が見られた。試験化合物の平均投与量３０〜６０ｍｇ／ｋｇで血圧反応が４０〜６０％抑制された。
当業者には変更が明白であるので、本発明は添付の請求の範囲によってのみ制限されるものとする。
Claims (82)
- 下記式Ｉで示される化合物、または薬学的に許容されるその塩あるいはエステル：
Ａｒ2は（ｉ）または（ｉｉ）：（ｉ）Ａｒ2は下記式（Ｉ）で示される：
（ｉｉ）Ａｒ2は下記式ＩＶで示される：
（ｉ）Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ水素または約５０まで、一般的には約３０まで、より一般的には２０以下の炭素原子を含み、各々独立して以下の物質から選択され：水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、アセトキシ−（ＣＨ＝ＣＨ）−、ＣＯ2Ｒ18、ＳＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18、Ｓ（Ｏ）mＲ18（ここでｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３）、ＮＨＯＨ、ＮＲ18Ｒ19、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19Ｒ18；ここでＲ19は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ20およびＳ（Ｏ）nＲ20（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ18およびＲ20は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択され；Ｒ8、Ｒ9およびＲ10について記載された基はいずれも、非置換であるかまたはＺについて記載された任意の置換基で置換されており（ここで、Ｚは水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ21、ＣＯ2Ｒ21、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ21（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ22Ｒ21、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ21、Ｒ22ＮＣＯＲ21およびＣＯＮＲ22Ｒ21である）；Ｒ22は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ23およびＳ（Ｏ）nＲ23（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ21およびＲ23は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択されるか、但し、Ｒ8がＮＲ18Ｒ19、ＯＲ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19Ｒ18ＣＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18または（ＣＨ2）rＲ18でありＲ18が５〜６員のアリール基である場合、アリール基は少なくとも２の置換基を有し、好ましくはチエニル、フリルまたはピロリルへの結合に対して２位の位置に１の置換基を有し；あるいは
（ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の任意の２つと各々が結合している炭素が、各々独立してＺから選択される１以上の置換基により置換されている約３〜約１６員、好ましくは３〜約１０員、より好ましくは５〜７員を含む飽和または不飽和のアリール、芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環またはヘテロ環を形成し；他のＲ8、Ｒ9およびＲ10が（ｉ）におけるように選択され；ヘテロ原子がＮＲ11、ＯまたはＳであるが、但し、Ａｒ2は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない。 - 下記式Ｖのいずれかを有する請求項１に記載の化合物：
（ｉ）Ｒ9およびＲ10は、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ18、ＣＯ2Ｒ18、ＳＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18、Ｓ（Ｏ）mＲ18（ここでｍは０〜２、Ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３）、ＮＨＯＨ、ＮＲ18Ｒ19、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19Ｒ18から選択され、ここでＲ19は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ20およびＳ（Ｏ）nＲ20（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ18およびＲ20は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択され；
Ｒ8は、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ18、ＣＯ2Ｒ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）nＲ18（ここで、ｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３）から選択され、ここでＲ18は、アリール、好ましくはフェニルであり、但し、Ｒ8が（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18である場合、特にｒが０および／またはｎが０であり、Ｒ18がアリール、特にフェニルである場合、Ｒ18は２以上の置換基を有し、好ましくは少なくとも１のオルト置換基を有さなくてはならなず；
Ｒ8、Ｒ9およぴＲ10について記載された基はいずれも、非置換であるかまたはＺについて記載された任意の置換基で置換されており（ここで、Ｚは水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ21、ＣＯ2Ｒ21、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ21（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ22Ｒ21、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ21、Ｒ22ＮＣＯＲ21およびＣＯＮＲ22Ｒ21である）；Ｒ22は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ23およびＳ（Ｏ）nＲ23（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ21およびＲ23は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択され；または
（ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の任意の２つが、各々独立してＺから選択される１以上の置換基により置換されている約３〜約１６員、好ましくは３〜約１０員、より好ましくは５〜７員を含む飽和または不飽和のアリール、芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環またはヘテロ環を形成し；他のＲ8、Ｒ9およびＲ10が（ｉ）におけるＲ9およびＲ10について示された基から選択され；ヘテロ原子がＮＲ11、ＯまたはＳであるが、但し、Ａｒ2は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない；および
Ｒ1およびＲ2は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）であり：
（ｉ）Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、置換または非置換ウレイドから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は１〜約１４の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖あるいは環式であり、前記アリール部分は約４〜約１６の炭素を含むが、但しＲ2はハライドまたはプソイドハライドでなく；または
（ｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、一緒になって−（ＣＨ2）n（ここで、ｎは３〜６）
を形成；または
（ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、一緒になって１，３−ブタジエニルを形成し、および但し、イソオキサゾールが４−ハローイソオキサゾール、４−高級アルキル（Ｃ8〜Ｃ15）イソオキサゾールでなければＡｒ1がＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である場合にＡｒ2はフェニルまたはナフチルでなくまたは該化合物は、スルホンアミド結合フェニル基上の２もしくは６位において置換されていない４−ビフェニルスルホンアミドである。 - Ａｒ1がイソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはフェニル基である請求項１に記載の化合物。
- Ｒ1がＨ、低級アルキル、ハライドまたはプソイドハライドであり；およびＲ2が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキルまたは水素である請求項１または２に記載の化合物。
- Ｒ1がＢｒまたはＣｌあるいは低級アルキルであり、およびＲ2が低級アルキル、低級ハロアルキルまたは水素である請求項２から４のいずれかに記載の化合物。
- Ａｒ2が下記式ＩＶＡまたはＩＶＢで示される請求項１から５のいずれかに記載の化合物：
Ｒ8は、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18から選択されるが、但し、Ｒ8が（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18または（ＣＨ2）rＲ18でありおよびＲ18がフェニルである場合、フェニル基は少なくとも２つの位置において置換されており；および
Ｒ9およびＲ10は独立して以下の物質から選択され：水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、（ＯＡＣ）ＣＨ＝ＣＨＲ18、ＣＯ2Ｒ18、ＳＨ、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）s（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）rＲ18、（ＣＨ2）r（ＣＨ＝ＣＨ）sＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＮＨ（ＣＨ2）nＲ18、（ＣＨ2）rＲ18、Ｓ（Ｏ）mＲ18（ここでｍは０〜２、ｓ、ｎおよびｒは各々独立して０〜６、好ましくは０〜３）、ＮＨＯＨ、ＮＲ18Ｒ19、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19Ｒ18；ここでＲ19は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ20およびＳ（Ｏ）nＲ20（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ18およびＲ20は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択される。 - Ｒ18が、好ましくは環内に５または６員を有するアリールまたはヘテロアリールである請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ18が、フェニルまたはピリミジニルである請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ9およびＲ10が、水素、ハライド、低級アルキルまたはハロ低級アルキルである請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ19が、水素または低級アルキルであり；およびＲ18がアリールである請求項１または２に記載の化合物。
- Ａｒ2がフェニルアミノカルボニルチエニル、フェニルアミノカルボニルフリル、アミノカルボニルピロリル、フェニルアセチルチオフェン、フェニルアセチルフラン、フェニルアセチルピロール、アセトキシスチリルチオフェン、アセトキシスチリルフランまたはアセトキシスチリルピロールであるが、Ａｒ2がフェニルアミノカルボニルチエニル、フェニルアミノカルボニルフリル、アミノカルボニルピロリルである場合、フェニル基はＺから選択される少なくとも２の置換基により置換されており（ここで、Ｚは、水素、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ21、ＣＯ2Ｒ21、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ21（ここで、ｎは０〜２）、ＮＨＯＨ、ＮＲ22Ｒ21、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ21、Ｒ22ＮＣＯＲ21およびＣＯＮＲ22Ｒ21である）；Ｒ22は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ23およびＳ（Ｏ）nＲ23（ここで、ｎは０〜２）から選択され；Ｒ21およびＲ23は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環、アルアルキル、アルアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから独立して選択される、請求項１から５および９のいずれかに記載の化合物。
- ＸがＳ、Ｏ、ＮＲ11であり、ここでＲ11は水素または低級アルキル、あるいはアリール（該アリールは、非置換であるかまたは低級アルキルまたはハロゲン水素または低級アルキルにより置換されている）であり；Ｒ1は水素、ハライド、プソイドハライド、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであって、最も好ましくはハライドであり；Ｒ2は水素、低級アルキルまたは低級ハロアルキルである請求項２から１１のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ11がフェニルである請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
- Ａｒ2が下記式ＶＩで示される請求項１から１３のいずれかに記載の化合物：
Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々独立して下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択され：
（ｉ）Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ38、ＣＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、プソイドハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、（アルキル−アミノカルボニル）アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルコキシ、ヒドキシアルキル、（アセトキシ）アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシおよびホルミルから選択され；または
（ｉｉ）環上の隣接炭素で置換するＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35の少なくとも２つが一緒になって、非置換の、または１以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルにより置き換えることにより置換されているアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシ、またはアルキレンジチオキシを形成し、および他のＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が、（ｉ）のように選択され；および
Ｒ38およびＲ39は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロ環、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、好ましくは水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルであるが、但しＭが（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）rである場合、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35の少なくとも２つは水素でない。 - Ｍが、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）sＮＨ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）m（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ2）r、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ2）r、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯまたはＣ（Ｏ）Ｏである請求項１４に記載の化合物。
- Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択される請求項１４または１５に記載の化合物：
（ｉ）Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が、各々独立して、低級アルキル、ハライド、ハロ低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され；および
（ｉｉ）Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35の少なくとも２つがエチレンジオキシまたはメチレンジオキシを形成し、他のものが（ｉ）のように選択される。 - Ｍが
- 環上の隣接炭素で置換するＲ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35の少なくとも２つが一緒になって、非置換の、または１以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルにより置き換えることにより置換されているアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシ、またはアルキレンジチオキシを形成する請求項１４から１７のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ31およびＲ35の少なくとも一つが水素と異なる請求項１４から１８のいずれかに記載の化合物。
- Ｍが下記式ＶＩＩ：
で示される請求項１４から１８のいずれかに記載の化合物。 - Ｍが下記式：
で示される請求項１４から１９のいずれかに記載の化合物。 - Ｒ40がメチル、エチルまたは水素である請求項２１に記載の化合物。
- Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択される請求項１４から１７のいずれかに記載の化合物：
（ｉ）Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が、各々独立して、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル、シアノ低級アルキル、アセチル、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ＯＨ、アセトキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アセトキシ低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルから選択され；または
（ｉｉ）Ｒ32およびＲ33またはＲ33およびＲ34がアルキレンジオキシ、好ましくはメチレンジオキシを形成し、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35の他のものが（ｉ）のように選択される。 - Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35が下記（ｉ）または（ｉｉ）から選択される請求項１４から１７および２３のいずれかに記載の化合物：
（ｉ）Ｒ33、Ｒ35が水素以外で、且つ低級アルキルまたは低級アルコキシから選択され、または、
（ｉｉ）Ｒ31またはＲ35の少なくとも一つが水素以外であって、好ましくは低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ32およびＲ33またはＲ33およびＲ34がメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。 - Ｒ9およびＲ10が環を形成し、それによりＡｒ2がベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリルであるが、但し、１以上の置換基が存在し、それらが５−ハロおよび３−低級アルキル以外であり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の他のものがアリール、（ＣＨ2）rＲ18、Ｃ（Ｏ）Ｒ18、ＣＯ2Ｒ18、ＮＲ18Ｒ19、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）nＲ18（ｎは０〜２）、ＨＮＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ18、Ｒ19ＮＣＯＲ18およびＣＯＮＲ19Ｒ18から選択される請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
- 下記から選択される請求項２５に記載の化合物：
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｎ−ベンジルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ｉ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２一ｎ−プロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−エチルベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−メトキシベンジル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−クロロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ジメチルアミノベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−６−メトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、およびＮ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド。 - Ａｒ2がチエニルである請求項１から５および１５から２３のいずれかに記載の化合物。
- Ａｒ2がフリルである請求項１から５および１５から２３のいずれかに記載の化合物。
- Ａｒ2がピロリルである請求項１から５および１５から２３のいずれかに記載の化合物。
- Ａｒ2がビフェニルである請求項１または２に記載の化合物。
- 下記式ＶＩＩで示される請求項３０に記載の化合物：
- 少なくとも１つの置換基Ｒ13がパラ位に存在する請求項３０または３１に記載の化合物。
- Ｒ1がハライドまたはメチルあるいは（Ｃ9〜Ｃ13）アルキルである請求項３０から３２のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ1がハライド、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ｎ−Ｃ3Ｈ7およびシクロ−Ｃ3Ｈ7から選択され、Ｒ2がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ｎ−Ｃ3Ｈ7およびシクロ−Ｃ3Ｈ7から選択される請求項２から３２のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ1がハライドまたはＣＨ3であり、およびＲ2がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣＦ3である請求項２から３２のいずれかに記載の化合物。
- 下記から選択される請求項３０に記載の化合物：
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メトキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’−メトキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２’−メトキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、および
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３’，４’−メチレンジオキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド。 - Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、またはＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−トリフルオロフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドである請求項３０に記載の化合物。
- （フェニルアセチル）チオフェンスルホンアミドである請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
- （フェニルオキシ）チオフェンスルホンアミドである請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
- 下記から選択される請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミドオキシム、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチルフェニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒドロキシ−４−（メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メタンスルホニルアミノメチル）−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−シアノメチル−４，５−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒドロキシプロピル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）一２−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニルメチル］−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−アセトキシ−２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）スチリル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，３，４−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェネチル）チオフェン−３−スルホンアミド、および
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
；またはこれらの化合物のいずれかの任意の対応するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体。 - 下記から選択される請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カルボニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−カルボキシフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（シアノメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カルボキシルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メタンスルホニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−カルボキシルフェニル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ−２−メトキシ−６−メタンスルホニル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カルボキシル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ−２−メチルフェニルアセチル］チオフエン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−シアノフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（シアノメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシルメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−シアノメチル−２，６−（ジメチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、および
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
または、これらの化合物のいずれかの任意の対応するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体。 - 下記から選択される請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキシ（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエチル］チオフェン−３−スルホンアミド、および
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３，４−メチレンジオキシベンジルカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；
または、これらの任意の対応するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体。 - Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−カルボキサミド−４，５−ジメトキシフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メタンスルホニルアミノメチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−シアノメチル−４，５−（メチレンジオキシ）−６−シアノメチル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニルメチル］−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−アセトキシ−２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）スチリル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，３，４−トリメトキシ−６−シアノ）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物。
- 請求項１から６６のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容されるキャリア中に含んでなる薬剤組成物。
- 請求項５１に記載の化合物を薬学的に許容されるキャリア中に含んでなる薬剤組成物。
- エンドセリン媒介疾患の治療のための請求項１から６５のいずれかの化合物の使用。
- エンドセリン媒介疾患の治療のための請求項５１の化合物の使用。
- 請求項１から６５のいずれかの化合物の１種以上を、疾患の症状の１つ以上を回復させるのに充分な量で投与することを含んでなる、エンドセリン媒介疾患の治療方法。
- 請求項５１の化合物の１種以上を、疾患の症状の１つ以上を回復させるのに充分な量で投与することを含んでなる、エンドセリン媒介疾患の治療方法。
- 疾患が、高血圧、心臓血管疾患、喘息、肺高血圧、炎症性疾患、眼病、月経異常、産科症状、傷、胃腸病、腎不全、免疫抑制剤媒介腎臓血管収縮、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショック、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出血ショックからなる群より選択される請求項６９または７０に記載の方法。
- 疾患が、高血圧、心臓血管疾患、肺高血圧、エリスロポイエチン媒介血管収縮、内毒素ショック、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出血ショックからなる群より選択される請求項６９または７０に記載の方法。
- 疾患が、喘息および炎症性疾患からなる群より選択される請求項６９または７０に記載の方法。
- レセプター、エンドセリンペプチドを請求項１から６５のいずれかの１種以上の化合物に接触させることを含んでなる、エンドセリンペプチドのエンドセリンA（ＥＴA）またはエンドセリンB（ＥＴB）レセプターへの結合を阻害する方法であって、レセプターとエンドセリンペプチドとの接触の前、同時またはその後に接触を行うことを特徴とする方法。
- レセプター、エンドセリンペプチドを請求項５１の化合物に接触させることを含んでなる、エンドセリンペプチドのエンドセリンA（ＥＴA）またはエンドセリンB（ＥＴB）レセプターへの結合を阻害する方法であって、レセプターとエンドセリンペプチドとの接触の前、同時またはその後に接触を行うことを特徴とする方法。
- エンドセリンレセプターを請求項１から６５のいずれかの１種以上の化合物に接触させることを含んでなる、エンドセリンレセプター媒介活性を変化させる方法。
- エンドセリンレセプターを請求項５１の化合物に接触させることを含んでなる、エンドセリンレセプター媒介活性を変化させる方法。
- 請求項１から６５のいずれかの１種以上の化合物を、エンドセリン媒介疾患の症状の回復に有効な量で含んでなる一回投薬のために調製された薬剤組成物。
- 請求項５１の化合物を、エンドセリン媒介疾患の症状の回復に有効な量で含んでなる一回投薬のために調製された薬剤組成物。
- 包装材料および該包装材料に含まれる請求項１から６５のいずれかの１種以上の化合物を含んでなる製造製品であって、その化合物は、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリン媒介疾患の症状を回復させ、または約１０μＭより低いＩＣ50でのＥＴレセプターへのエンドセリンペプチドの結合を阻害するのに有効であり、該包装材料が、スルホンアミドまたはその塩が、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリンレセプターへのエンドセリンの結合を阻害し、またはエンドセリン媒介疾患を治療するのに用いられることを示すラベルを含むことを特徴とする製品。
- 包装材料および該包装材料に含まれる請求項５１の化合物を含んでなる製造製品であって、その化合物は、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリン媒介疾患の症状を回復させ、または約１０μＭより低いＩＣ50でのＥＴレセプターへのエンドセリンペプチドの結合を阻害するのに有効であり、該包装材料が、スルホンアミドまたはその塩が、エンドセリンの効果を拮抗し、エンドセリンレセプターへのエンドセリンの結合を阻害し、またはエンドセリン媒介疾患を治療するのに用いられることを示すラベルを含むことを特徴とする製品。
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