BR112021007168A2 - derivados de pirrolo-piridazina como moduladores alostericos positivos do receptor muscarínico m1 - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DERIVADO DE PIRROLO-PIRIDAZINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO E USO DO COMPOSTO. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), ou suas formas isotópicas, estereoisômeros, tautômeros ou sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) dos mesmos como moduladores alostéricos positivos do receptor muscarínico M1 (M1 PAMs). A presente invenção descreve a preparação, composição farmacêutica e o uso de tais compostos.

Description

COMPOSTO DERIVADO DE PIRROLO-PIRIDAZINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO E USO DO COMPOSTO Campo da presente invenção

[001] A presente invenção está relacionada a compostos de fórmula (I), ou suas formas isotópicas, estereoisômeros, tautômeros ou sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) dos mesmos como moduladores alostéricos positivos de receptor muscarínico M1 (M1 PAMs). A presente invenção descreve a preparação, composição farmacêutica e o uso da fórmula de tais compostos. Antecedentes da presente invenção

[002] Os receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs) pertencentes à família classe A de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), são expressos amplamente em todo o corpo. Cinco subtipos denominados M1 a M5 que respondem ao neurotransmissor endógeno de acetilcolina (ACh) foram identificados até esta data. Eles desempenham papel fundamental na regulação da atividade de muitas funções importantes do sistema nervoso central e periférico, incluindo a função cognitiva. M1, M3 e M5 acoplam-se a Gq, enquanto M2 e M4 acoplam-se por meio de Gi/o às vias de sinalização a jusante e sistemas efetores associados (Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69- 99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243). M2 e M3 são altamente expressos na periferia e são conhecidos por estarem envolvidos na motilidade gastrointestinal (GI) e nas respostas parassimpáticas, tal como salivação (Life Sciences, 1993, 52, 441–448). O receptor muscarínico M1 é expresso predominantemente nas regiões do cérebro, tal como córtex, hipocampo e amígdala, que estão envolvidas na cognição e, portanto, espera-se que a ativação seletiva do receptor muscarínico M1 reforce o desempenho cognitivo (Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 1996, 93, 13541-13546).

[003] Existe um alto grau de conservação entre os subtipos de receptores muscarínicos em seus sítios de ligação ao ligante de acetilcolina ortostérico, o que dificulta a identificação de um agonista de receptor muscarínico M1 seletivo.

Para contornar este problema, foi adotada uma abordagem alternativa que consiste em desenvolver M1 PAMs que atuam no sítio de ligação alostérico menos conservado que exibe menos homologia de sequência.

O M1 PAM, PQCA, (ácido 1 -{[4-ciano-4-(piridin-2-il)piperidin-1-il]metil} -4-oxo-4H-quinolizina-3- carboxílico) é reportado para ser altamente seletivo para receptor muscarínico M1 em relação aos outros subtipos de receptores muscarínicos e mostrou-se eficaz em vários modelos pré-clínicos de cognição (Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30) sem efeitos colaterais gastrointestinais em doses iguais ou inferiores a uma margem de cinco vezes da dose mínima eficaz necessária para melhorar a cognição.

No entanto, nem todos os M1 PAMs que causam aprimoramento cognitivo mostram efeitos significativos no cólon (Kurimoto E. et. al., J Pharmacol Exp Ther. 2018;364:23‐37; Sako Y. & Kurimoto E. et. al., Neuropsychopharmacology. 2019;44(5):950‐960. Em estudos pré-clínicos, foi demonstrado que a ativação de M1 aumenta a concentração do neurotransmissor acetilcolina no cérebro.

Além disso, a ativação de M1 tem potencial como terapia modificadora de doença para a doença de Alzheimer (AD) tanto deslocando o processamento da proteína precursora β-amiloide (βAPP) em direção à via da α-secretase não amiloidogênica quanto diminuindo a hiperfosforilação da tau.

M1 PAMs demonstraram aumentar a geração de sAPPα em sistema in-vitro (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271– 14286). Portanto, os M1 PAMs fornecem uma abordagem para alvejar tanto o tratamento sintomático quanto modificador da doença dos distúrbios cognitivos.

Embora os M1PAMs tenham demonstrado ter utilidade no tratamento de distúrbios de déficit cognitivo, também há evidências de que eles aumentam a motilidade do teor e a secreção de fluido no cólon de humanos,

cães, ratos e camundongos. Assim, M1PAMs podem ter potencial para facilitar as ações fisiológicas da acetilcolina (Ach) nas vias reflexas entéricas. Os receptores M1 também são proeminentes no epitélio da mucosa do cólon, onde sua ativação aumenta a secreção de fluido (Khan M, Anisuzzaman A, Semba S, et. al., J Gastroenterol. 2013;48:885‐896). Assim, M1 PAMs podem aumentar o impulso colônico e a secreção de fluido, ambas as ações sendo de benefício potencial no tratamento da constipação. Como o receptor muscarínico colinérgico M1 é expresso no cérebro e no plexo do nervo gastrointestinal, os compostos para o tratamento de distúrbios da motilidade gástrica idealmente devem ter níveis baixos de penetração cerebral, devem mostrar eficácia no sistema periférico a ser desenvolvida como fármaco terapêutico para o tratamento de distúrbios de constipação/motilidade.

[004] Os compostos M1 PAM estão em desenvolvimento tanto para melhorar a função cognitiva com o objetivo específico de tratar seletivamente a doença de Alzheimer quanto para o alívio de distúrbios da motilidade gastrointestinal. Os M1 PAMs demonstraram ser seguros para uso humano (Douglas C. Beshore et. al., ACS Med. Chem. Lett.201897652-656). Pedidos de patente PCT, WO2018042362, WO2015110370, WO2011084368, WO2011159554 e WO2011149801 revelaram compostos M1 PAM com o objetivo específico de tratar AD. Pedido de patente PCT WO2018194181 e uma publicação (John B. Furness et. al., Neurogastroenterology & Motility. 2019; 00: e13692) foram publicados com o objetivo específico de tratar distúrbios gastrointestinais. Embora vários M1 PAMs tenham sido revelados na literatura até a esta data, nenhum fármaco atuando como M1 PAM é lançado no mercado. Portanto, permanece uma necessidade não atendida para o desenvolvimento de novos e mais eficazes M1 PAMs que modulam os receptores muscarínicos M1 para tratar doenças mediadas por M1, tal como a doença de Alzheimer,

distúrbios da motilidade gastrointestinal e outros como descritos na presente invenção. Sumário da presente invenção

[005] Em primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada a M1 PAMs de composto de fórmula (I),

O R2 N R1

N N

H A1 W

Y A2

Q Z P (I). ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[006] Em que: R1 é selecionado a partir de −(C1-6) -alquila, −(C5-7) -cicloalquila, −(C5-7) - heterocicloalquila, ou −(C6 -10)-arila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, hidroxi, NH2, CH2OH e (C1-4) -alquila; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, −(C1-6) -alquila, −(C3-6) - cicloalquila ou halo (C1-4)−alquila; A1 é CH2, CHF ou CF2; P é selecionado independentemente a partir de CH ou N; Q é selecionado independentemente a partir de CH ou N; W é selecionado independentemente a partir de CH ou N; Y é selecionado independentemente a partir de CH ou N; Z é selecionado independentemente a partir de CH ou N; A2 é hidrogênio, halogênio, -OR2, -NHR2, −NHCOR2, -CN, -CONHR2, - CON(R2)2,

−(C1-4)−alquila, −(C3-6)−cicloalquila, −(C6-10)-arila e −(C5-10) -heteroarila; em que cada uma das −(C1-4)−alquila, −(C3-6)−cicloalquila, −(C6-10)-arila e −(C5-10)- heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, −OR2, −O−(C1- 4)−alquila, −S−(C1-4)−alquila, −N (CH3)2, −(C1-4)−alquila, −(C3-6)−cicloalquila, halo (C1-4)−alquila, −NHR2, −NHCOR2, −CONHR2, −CN; em que R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, −(C1-6)- alquila, −(C3-6)-cicloalquila, ou halo (C1-4)−alquila; ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[007] Em outro aspecto, a presente invenção está relacionada aos processos para preparar o composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[008] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada a composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

[009] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada a uma combinação de composto de fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com outros agentes terapêuticos selecionados a partir de inibidores da acetilcolinesterase e antagonista do receptor NMDA.

[010] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como moduladores alostéricos positivos de receptor muscarínico M1.

[011] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doenças ou distúrbios selecionados a partir de distúrbios cognitivos, de humor, de sono ou distúrbios de motilidade gastrointestinal.

[012] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença selecionada a partir de doença de Alzheimer, esquizofrenia ou insônia.

[013] Em outro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método para o tratamento de doença ou distúrbios relacionados ao receptor muscarínico M1, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[014] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso do composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença ou distúrbios relacionados aos receptores muscarínicos M1.

[015] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na modulação alostérica positiva de receptor muscarínico M1. Breve Descrição do Diagrama

[016] A figura 1 retrata os resultados do efeito de um co-tratamento do exemplo 4 com donepezila nas propriedades de aumento de cognição usando o modelo de tarefa de reconhecimento de objeto.

Descrição Detalhada da presente invenção

[017] Salvo indicado o contrário, os seguintes termos usados no relatório descritivo e reivindicações têm os significados dados abaixo:

[018] O termo "-(C1-4)−alquila” como usado na presente invenção refere-se a hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de (C1-4)−alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e tert-butila. Preferencialmente (C1- 4)−alquila é metila, etila ou isopropila.

[019] O termo "-(C1-6)−alquila” como usado na presente invenção refere-se a hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de (C1-6)−alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e tert-butila. Preferencialmente (C1- 6)−alquila é metila, etila ou isopropila.

[020] O termo,"halogênio” ou “halo”, como usado na presente invenção refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferencialmente, halogênio é flúor, cloro ou bromo. Mais preferencialmente, halogênio é flúor ou cloro.

[021] O termo "halo(C1-4)−alquila” como usado na presente invenção refere-se a (C1-4)-alquila como definido acima, em que um ou mais hidrogênios do mesmo átomo de carbono ou diferente é substituído com halogênios iguais ou diferentes. Exemplos de halo(C1-4)−alquila incluem fluorometila, clorometila, fluoroetila, difluorometila, diclorometila, trifluorometila, difluoroetila e semelhantes.

[022] O termo "-(C3-6)−cicloalquila” como usado na presente invenção refere-se ao anel de hidrocarboneto monocíclico saturado contendo de três a seis átomos de carbono. Exemplos de grupo (C3-6)-cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.

[023] O termo "-(C5-7)−cicloalquila” como usado na presente invenção refere-se ao anel de hidrocarboneto monocíclico saturado contendo de cinco a sete átomos de carbono. Exemplos de grupo (C5-7)-cicloalquila incluem ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e semelhantes.

[024] O termo "-(C6-10) arila” como usado na presente invenção refere-se a anéis de hidrocarboneto aromático contendo seis a dez átomos de carbono. Exemplos de grupo (C6-10)-arila inclui fenila ou naftila.

[025] O termo “-(C5-7)-heterocicloalquila” usado na presente invenção refere-se a anéis de hidrocarbonetos saturados contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de grupo de (C5-7)-heterocicloalquila incluem tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, piperidina, azepano, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrofurano, pirrolidina ou ortetrahidrotiofeno.

[026] O termo “-(C5-10)−heteroarila” como usado na presente invenção refere-se a sistemas de anel heterociclo aromático bicíclico ou aromático monocíclico contendo cinco a dez átomos. Exemplos de grupo (C5-10)−heteroarila inclui 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, furila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzodioxolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazepinila, benzooxazinonila, benzooxazolonila, benzoxazolila, imidazopiridinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopirazinila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, pirazolotriazinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, e N-óxidos dos mesmos.

[027] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata a doença, condição ou distúrbio particular (ii) elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular (iii) atrasa o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular descrito na presente invenção.

[028] O termo "forma isotópica” como usado na presente invenção refere- se ao composto de fórmula (I) em que um ou mais átomos do composto de fórmula (I) são substituídos por seus respectivos isótopos. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem 2H (deutério) e 3H (trítio).

[029] O termo "estereoisômeros" como usado na presente invenção refere- se a isômeros do composto de fórmula (I) que diferem no arranjo de seus átomos no espaço. Os compostos revelados na presente invenção podem existir como estereoisômero único, racematos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros. Todos esses estereoisômero único, racematos e misturas dos mesmos são destinadas para estar dentro do escopo da presente invenção.

[030] O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como usado na presente invenção, refere-se a sais do composto ativo, ou seja, o composto de fórmula (I), e são preparados por reação com o ácido ou derivado ácido apropriado, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos na presente invenção.

[031] O termo "distúrbio cognitivo", como usado na presente invenção, refere-se a um grupo de distúrbios de saúde mental que afetam principalmente a aprendizagem, a memória, a percepção e a solução de problemas, e incluem amnésia, demência e delírio. Distúrbios cognitivos podem ocorrer devido a doença, distúrbio, enfermidade ou toxicidade. Preferencialmente, o distúrbio cognitivo é demência. Exemplo de demência inclui, mas não está limitado a, demência na doença de Alzheimer, demência na doença de Parkinson, demência na doença de Huntington, demência associada à síndrome de Down, demência associada à síndrome de Tourette, demência associada à pós-menopausa, demência Frontotemporal, demência de corpo de Lewy, demência vascular, demência no HIV, demência na doença de Creutzfeldt-Jakob, demência persistente induzida por substância, demência na doença de Pick, demência na esquizofrenia e demência em condições médicas gerais.

[032] O termo "distúrbio da motilidade gastrointestinal", como usado na presente invenção, refere-se ao grupo de distúrbios que afetam o trato gastrointestinal incluem acalasia, distúrbios da motilidade esofágica não acalasia, dispepsia, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal crônica, síndrome do intestino irritável e constipação crônica.

[033] O termo "paciente", como usado na presente invenção, refere-se a um animal. Preferencialmente, o termo "paciente" refere-se a mamífero. O termo mamífero inclui animais tais como camundongos, ratos, cães, coelhos, porcos, macacos, cavalos, pombos, xenopus laevis, peixe-zebra, porquinhos-da- índia e humanos. Mais preferencialmente, o paciente é humano. Modalidades:

[034] A presente invenção abrange todos os compostos descritos por meio do composto de fórmula (I) sem qualquer limitação, no entanto, aspectos e elementos preferenciais da presente invenção são discutidos na presente invenção na forma das seguintes modalidades.

[035] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: R1 é selecionado a partir de,−(C1-6) -alquila, −(C5-7)-cicloalquila, −(C5-7)-heterocicloalquila, ou −(C6-10)-arila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, hidroxi, NH2, CH2OH e (C1-4)-alquila;

[036] Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: n X1 X1 1 n 1n X1 X1 X1 X

X HO X1 X1 n X1 1 n n n HO HO X1 X , n n, , , , , , , , n, , , Ra Ra n n Ra Ra Ra Ra

OH OH OH and OH OH , OH OH, OH OH and and , , , , Ra Ra Ra e ; em que Ra é independentemente selecionado a partir de OH, F e CH2OH; X1 é independentemente selecionado a partir de CH2, O e NH; n é 0 ou 1; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[037] Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: R1 é nn 11

XX 11 XX oror nn aa RR ou aa RR ; em que X1, Ra são como definidos acima; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[038] Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: R1 é

HO X1 n ; em que X1 e n são como definidos acima; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[039] Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: R1 é Ra ; em que Ra é como definido acima; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[040] Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: R1 é

OH OH

OH OH OH oror

OH ,, ou ; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[041] Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: A2 é selecionado a partir de halogênio, hidrogênio, −O−(C1-4)−alquila, −S−(C1-4)−alquila, −N (CH3)2, −(C1-4)−alquila, −(C3- 6)−cicloalquila, halo (C1-4)−alquila, −OH,−NH2,−CONHR2, -CON (R2)2, ou −CN; em que R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -(C1-6)-alquila, -(C3-6)-cicloalquila, ou halo (C1-4)-alquila; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[042] Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: o anel A2 é

A44 A A44

A X33

X

N N or or X33

X A33 A ,, N ,, N X22 X22

X X Rbb

R bb Rcc R ou ; em que A3 é N ou CH; A4 é CH ou CF; Rb em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de halogênio, −O−(C1-4)−alquila, −S−(C1-4)−alquila, −N (CH3)2, −(C1-4)−alquila, −(C3- 6)−cicloalquila, halo (C1-4)−alquila, −OH,−NH2,−CONHR2, -CON (R2)2, −CN, fenila, piridila, pirazolila, tiazolila e oxazolila; em que fenila, piridila, pirazolila, tiazolila e oxazolila são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, −OR2, -NHR2, - NHCOR2, −CONHR2,−CON (R2)2, −CN, −O−(C1-2)−alquila, −S−(C1-2)−alquila, −(C1- 2)−alquila e−(C3-6)−cicloalquila; em que R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -(C1-6)- alquila, -(C3-6)-cicloalquila, ou halo (C1-4)-alquila; RC é hidrogênio ou −(C1-4)−alquila; X2 é independentemente selecionado a partir de NH, −N−(C1-2)−alquila, O e S; X3 é independentemente selecionado a partir de CH e N; b é 0, 1 ou 2; " ” representa o ponto de ligação; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[043] Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: A2 é

NN A3A3 oror NN RbRb b b ou RcRc ; em que A3, Rb, Rc e b são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[044] Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: A2 é A4 A4 X3 or X3 X2 ou X2 ; em que X2, X3 e A4 são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[045] Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: A2 é A3 Rb b ; em que A3 e Rb e b são como definidos no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[046] Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I), em que: A1 é CH2; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[047] Em outra modalidade, o composto preferencial da presente invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em: N-[1-Hidroxi-ciclohexilmetil]4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[2-Hidroxi-2-metil-propil]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-benzil-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 2-carboxamida; N-[(4-Hidroxi-tetra-hidro-piran-4-ilmetil)]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(3-fluorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 2-carboxamida; N-[Ciclohexil]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[Ciclopentil]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[Ciclohexil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[Ciclopentil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[2-hidroxietil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[Tetra-hidrofuran-3-il]-4-(3-fluorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[Tetra-hidropiran-4-il]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[2-hidroxifenil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-

carboxamida; N-[1-Hidroximetil-propil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[1-Hidroximetil-2-metilpropil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[Tetra-hidrofuran-2-ilmetil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 2-carboxamida; N-[2-hidroxi-2-metil-propil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxi-ciclohexil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[Tetra-hidropiran-4-il]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[4-Hidroxi-tetra-hidro-piran-4-il-metil-]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]4-[4-(4-fluorofenil)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[1-Hidroxi-ciclohexilmetil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]4-[4-(2-metoxifenil)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]4-[4-(3-piridil)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]4-[4-(4-piridil)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[Tetra-hidropiran-4-il]4-[4-(3-piridil)-benzil-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida;

N-[2-Hidroxi-2-metil-propil]4-[4-(3-piridil)-benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina- 2-carboxamida; N-[2-Hidroxi-2-metil-propil]4-[4-(4-piridil)-benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina- 2-carboxamida; N-[Tetra-hidropiran-4-il]4-[4-(4-piridil)-benzil-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[Tetra-hidrofuran-3-il]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[Tetra-hidrofuran-3-il]4-[4-(4-piridil)-benzil-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[Tetra-hidrofuran-3-il]4-[4-(3-piridil)-benzil-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[Tetra-hidrofuran-3-ilmetil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[1-Hidroximetil-propil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[1-Hidroximetil-2-metilpropil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[3-Hidroxi-Tetra-hidropiran-4-il]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-cloropiridin-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5-cianopiridin-3-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(6-metilpiridin-2-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5-carbamoilpiridin-3-il)-benzil]-

pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(6-fluoropiridin-2-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5-metilpiridin-3-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-metoxipiridin-3-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(3-metoxipiridin-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-hidroxipiridin-3-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(3-hidroxipiridin-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-fluoropiridin-2-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-fluoropiridin-4-il-metil)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-cianobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-carbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-metilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-etilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-cyclopropilcarbamoilbenzil)- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida;

N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-isopropilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-ciclopropilmetilcarbamoilbenzil)- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-isobutilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(3-metilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(3-isobutilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(2-isobutilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-cianopiridin-2-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-carbamoilpiridin-2-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-metilcarbamoilpiridin-2-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-ciclopropilcarbamoilpiridin-5-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5-ciclopropilcarbamoilpiridin-2-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(3-ciclopropilcarbamoilpiridin-4-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-metilcarbamoilfenil)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-metilcarbamoilfenil)-piridin-3-il-

metil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(6-metilcarbamoilfenil)-piridin-3-il- metil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; e N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[2-(4-metilcarbamoilfenil)-piridin-4-il- metil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[048] Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada ao processo de preparação do composto de fórmula (I) como descrito na presente invenção. Procedimentos Experimentais:

[049] O Esquema 1 retrata processos para a preparação do composto de fórmula (I), em que: em que: X, R1, R2, A1, A2, P, Q, Y, W e Z são como definidos como acima. Esquema 1

O Q A1 CH3 O A2 Q A1 R2 P Etapa Step 11 P OEt Etapa Step 22 + OEt + Z W O EtO Z W O O N 2 Y Y A O NH2

A B dietiloxalato diethyloxalate

O O O R2 N R2 N R2 N R1 N OEt N OH N N Etapa Step 33 Etapa Step 44 H A1 W A1 W A1 W

Y Y Y A2 A2 A2

Q Z Q Z Q Z

P P P C D Composto Compoundde of fórmula (I) formula (I) Etapa 1: Preparação do composto de fórmula B

[050] O composto de fórmula A é reagido com dietiloxalato usando terc- butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou carbonato de césio como base em tolueno a 0 C até temperatura ambiente (RT) por 10 a 16 horas para obter o composto de fórmula B. Etapa 2: Preparação do composto de fórmula C

[051] O composto de fórmula B obtido na etapa 1 é reagido com 1- aminopirrol substituído na presença de ácido, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, em um solvente selecionado a partir de metanol, etanol, isopropanol, THF ou etilenoglicol na faixa de temperatura de 0 a 25 °C por 1 a 5 horas para obter o composto de fórmula C. Etapa 3: Preparação do composto de fórmula D

[052] O composto de fórmula C obtido na etapa 2 é hidrolisado usando uma base selecionada a partir de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em um solvente selecionado a partir de H2O, THF, etanol ou metanol na faixa de temperatura de 50 a 100 °C por 2 a 4 horas para obter o composto de fórmula D. Etapa 4: Preparação do composto de fórmula (I)

[053] O composto de fórmula D obtido na etapa 3 é acoplado com amina R1-NH2 na presença de reagente de acoplamento, HATU, DCC ou EDC e uma base tal como trietilamina, DIPEA ou DABCO em um solvente selecionado a partir de DMF, THF, diclorometano ou 1,4-dioxano em RT por 6 a 16 horas para obter o composto de Fórmula (I). Esquema 2: Rota alternativa para a preparação do composto de fórmula (I); em que: X, R1, R2, A1, A2, P, Q, Y, W e Z são como definidos como acima.

X X O Q A1 CH3 O R2 P Etapa Step 11 Q A1 + Etapa Step 22 + OEt P OEt Z W O EtO N

Y Z W O O O Y NH2

E F dietiloxalato diethyloxalate

O O R 2 N Etapa 3a Step 3a R2 N N OEt N OEt

Q Q A1 W B B A1 W Q

Y Q Q Y X B Q Z Q Z Q G P P

H Etapa Step 44 Etapa 3b A2 B(OR)2 Step 3b X A2 1a 1b

O O O R2 N R2 N R2 N R1 N OEt N OH N NH Etapa Step 55 Etapa Step 66 A1 W A1 W A1 W

Y Y Y A 2 A2 A2

Q Z Q Z Q Z

P P P J K Compoundde Composto offórmula formula (I) (I) Etapa 1: Preparação do composto de fórmula F

[054] O composto de fórmula E é reagido com dietiloxalato usando terc- butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou carbonato de césio como base em tolueno a 0 C até temperatura ambiente (RT) por 10 a 16 horas para obter o composto de fórmula F. Etapa 2: Preparação do composto de fórmula G

[055] O composto de fórmula F obtido na etapa 1 é reagido com 1- aminopirrol substituído na presença de ácido, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, em um solvente selecionado a partir de metanol, etanol, isopropanol, THF ou etilenoglicol na faixa de temperatura de 0 a 25 °C por 1 a 5 horas para obter o composto de fórmula G. Etapa 3a: Preparação do composto de fórmula H

[056] O composto de fórmula G obtido na etapa 2 é reagido com bis(pinacolato)diboronina na presença de acetato de potássio, bis(triterc- butilfosfina)paládio em um solvente selecionado a partir de tolueno, 1,4- dioxano, DMF ou acetonitrila sob temperatura de refluxo por 2 a 12 horas para obter o composto de fórmula H. Etapa 3b: Preparação do composto de fórmula J

[057] O composto de fórmula G obtido na etapa 2 é reagido com éster de arila/heteroarilboronato ou ácido borônico de arila/heteroarila de fórmula 1a e complexo de diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II)dicloreto na presença de acetato de potássio em um solvente selecionado a partir de tolueno ou 1,4-dioxano na faixa de temperatura de 90 a 110 °C por 7 a 9 horas para obter o composto de fórmula J. Etapa 4: Rota alternativa para a preparação do composto de fórmula J

[058] O composto de fórmula H obtido na etapa 3a é reagido com o composto A2-X da fórmula 1b (em que X é Br, Cl) na presença de base, tal como carbonato de césio, carbonato de potássio ou carbonato de sódio; e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II), complexo 1:1 com diclorometanoina uma mistura de solventes selecionados a partir de THF, 1,4- dioxano, tolueno e água na faixa de temperatura de 100 a 120 °C por 1 a 2 horas para obter o composto de fórmula J. Etapa 5: Preparação do composto de fórmula K

[059] O composto de fórmula J obtido na etapa 3b ou etapa 4 é hidrolisado usando uma base selecionada a partir de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em um solvente selecionado a partir de H2O, THF, etanol ou metanol na faixa de temperatura de 50 a 100 °C por 2 a 4 horas para obter o composto de fórmula K. Etapa 6: Preparação do composto de fórmula (I)

[060] O composto de fórmula K obtido na etapa 5 é acoplado com amina

R1-NH2 na presença de reagente de acoplamento, HATU, DCC ou EDC e uma base tal como trietilamina, DIPEA ou DABCO em um solvente selecionado a partir de DMF, THF, diclorometano ou 1,4-dioxano em RT por 6 a 16 horas para obter o composto de fórmula (I) (em que A1 é CH2). Preparação do composto de fórmula (I) (em que A1 é CHF ou CF2)

[061] O composto de fórmula (I) (em que A1 é CH2) é reagido com um agente de bromação tal como N-Bromossuccinimida (NBS) na presença de um iniciador radicalar tal como azobisisobutironitrila (AIBN) seguido por hidrólise sob condições aquosas para fornecer um derivado intermediário de biarilmetanol/biarilcetona. O composto intermediário contendo o grupo hidroxil/oxo é reagido com um agente de fluoração selecionado a partir do complexo HF-amina, tais como HF-piridina, DAST ou trihidrofluoreto de trietilamina e agente de ativação, tal como fluoreto de 1,1,2,2,3,3,4,4, 4- nonafluorobutano-1-sulfonila na presença de trihidrofluoreto de trietilamina para obter o composto de fórmula (I) (em que A1 é CHF ou CF2). Preparação de sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I)

[062] O composto de fórmula (I) pode opcionalmente ser convertido no seu sal farmaceuticamente aceitável por reação com o ácido ou derivado de ácido apropriado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para aqueles técnicos no assunto. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico e fosfórico ou ácidos orgânicos, por exemplo, oxálico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, málico, tartárico, benzóico, p-toluico, p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico ou naftalenossulfônico. Preparação de estereoisômeros do composto de fórmula (I)

[063] Os estereoisômeros dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados por uma ou mais formas convencionais apresentadas abaixo: a. Um ou mais reagentes podem ser usados na sua forma opticamente ativa. b. Catalisador opticamente puro ou ligantes quirais juntamente com catalisador de metal podem ser empregados no processo de redução. O catalisador de metal pode ser ródio, rutênio, índio e afins. Os ligantes quirais podem ser preferencialmente fosfinas quirais. c. A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por meio de métodos convencionais, tal como a formação de sais diastereoméricos com ácidos quirais ou aminas quirais ou aminoálcoois quirais, ou aminoácidos quirais. A mistura resultante de diastereoisômeros pode então ser separada por métodos tais como cristalização fracionada, cromatografia e afins, que é seguida por uma etapa adicional de isolamento do produto opticamente ativo do material/sal resolvido. d. A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais, tais como resolução microbiana, resolução dos sais diastereoméricos formados com ácidos quirais ou bases quirais. Os ácidos quirais que podem ser empregados podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido lático, ácido canforsulfônico, aminoácidos e semelhantes. As bases quirais que podem ser empregadas podem ser alcaloides cincona, brucina ou um aminoácido básico, tais como lisina, arginina e afins.

[064] Em outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável adequado inclui cloridrato, bromidrato, oxalato, fumarato, tartarato, maleato e succinato.

[065] Em outro aspecto da presente invenção, o composto de fórmula (I) são moduladores alostéricos positivos M1 muscarínicos.

[066] Em outro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método de tratamento de doença de Alzheimer compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[067] Em outro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método de tratamento das doenças de Alzheimer, incluindo doença de Alzheimer leve, doença de Alzheimer moderada, doença de Alzheimer grave, doença de Alzheimer de leve a moderada ou doença de Alzheimer de moderada a grave, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[068] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada ao composto de fórmula (I) para uso no tratamento de doença ou distúrbio selecionado a partir de distúrbio cognitivos, dor, esquizofrenia, distúrbio do sono ou distúrbios de motilidade gastrointestinal.

[069] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso do composto de fórmula (I) na fabricação de medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbio selecionados a partir de distúrbio cognitivo, dor, esquizofrenia, distúrbio do sono ou distúrbios de motilidade gastrointestinal.

[070] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso do composto de fórmula (I) na fabricação de medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbio selecionado a partir de distúrbio cognitivo.

[071] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso do composto de fórmula (I) na fabricação de medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer.

[072] Ainda em outra modalidade, a presente invenção está relacionada a uma combinação de composto de fórmula (I) com um ou mais outros agentes terapêuticos inibidores de acetilcolinesterase e antagonista do receptor NMDA.

[073] Em outra modalidade, o composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser usado em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos no tratamento de doenças ou distúrbios para os quais o composto de fórmula (I) da presente invenção tem utilidade. Exemplos das combinações dos compostos da presente invenção incluem a combinação com os agentes terapêuticos para o tratamento da doença de Alzheimer, por exemplo inibidores de acetilcolinesterase, tais como galantamina, rivastigmina, donepezila e tacrina; e antagonista do receptor NMDA, tal como memantina.

[074] Em ainda outra modalidade, a presente invenção está relacionada à combinação do composto de fórmula (I) com pelo menos um agente terapêutico selecionado a partir de galantamina, rivastigmina, donepezila, tacrina e memantina.

[075] Em ainda outra modalidade, a presente invenção está relacionada à combinação do composto de fórmula (I) com um ou mais outros agentes terapêuticos inibidores de acetilcolinesterase e antagonista do receptor NMDA para uso no tratamento de distúrbio cognitivo, dor, esquizofrenia, distúrbio do sono e distúrbios de motilidade gastrointestinal.

[076] Em ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada à composição farmacêutica do composto de fórmula (I). A fim de usar o composto de fórmula (I), ou seus estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em terapia, eles serão normalmente formulados em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.

[077] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são diluentes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, deslizantes, polímeros, agentes de revestimento, solventes, cosolventes, conservantes, agentes umectantes, agentes espessantes, agentes antiespumantes, agentes edulcorantes, agentes flavorizantes, antioxidantes, corantes, solubilizadores, plastificante, agentes dispersantes e afins.

[078] Ainda em outro aspecto, os compostos ativos da presente invenção podem ser formulados na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pó, grânulos, pellets, adesivos, implantes, películas, líquidos, semissólidos, géis, aerossóis, emulsões, elixires e afins. Tais composições farmacêuticas e processos para a sua preparação são bem conhecidos no estado da técnica.

[079] Ainda em outro aspecto, a composição farmacêutica da presente invenção contém 1 a 90%, 5 a 75% e 10 a 60% em peso dos compostos da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A quantidade dos compostos ativos ou de seu sal farmaceuticamente aceitável na(s) composição(ões) farmacêutica(s) pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg ou de cerca de 5 mg a cerca de 400 mg ou de cerca de 5 mg a cerca de 250 mg ou de cerca de 7 mg a cerca de 150 mg ou em qualquer intervalo dentro do intervalo mais amplo de 1 mg a 500 mg.

[080] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores tais como idade e peso do paciente, natureza e gravidade da doença a ser tratada e outros fatores. Portanto, qualquer referência em relação à quantidade farmacologicamente eficaz dos compostos de fórmula geral (I), estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos refere-se aos fatores mencionados acima.

[081] As seguintes abreviações são usadas na presente invenção: AMP: Monofosfato de adenosina AUC: Área sob a curva CBr4: Tetrabrometo de carbono CCl4: Tetracloreto de carbono

Cmax: Concentração máxima CDCl3: Clorofórmio deuterado DAST: Trifluoreto de dietilaminoenxofre DABCO: 1,4-Diazabiciclo[2,2,2]octano DCM: Diclorometano DCC: N, N'-Diciclohexilcarbodiimida DEA: Dietilamina DIPEA: N, N-Diisopropilmetilamina DME: Dimetoxietano DMF: N, N-Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido EC50: Meia concentração eficaz máxima EDC: Dicloroetano HATU: Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazolila-1-ila)-1,1,3,3- tetrametilurônio HCl: Ácido clorídrico H2O: Água h: hora(s) IPA: Álcool isopropílico K2CO3: Carbonato de potássio LC-MS/MS: Cromatografia líquida-espectrometria de massa/espectrometria de massa MeOH: Metanol MeOD: Metanol deuterado NaBH4: Borohidreto de sódio NaOH: Hidróxido de sódio Na2SO4: Sulfato de sódio

PBr3: Tribrometo de fósforo PCl3: Tricloreto de fósforo Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2: Dicloropaládio [1,1′-Bis (difenilfosfino) ferroceno] (II) PPh3: Trifenilfosfina RT: Temperatura ambiente (25 a 30 °C) ROA: Via de administração S.E.M. : Erro padrão da média SOBr2: Brometo de tionila SOCl2: Cloreto de tionila T: Temperatura THF: Tetrahidrofurano T1/2: Tempo de meia-vida

[082] Exemplo 1: N-[1-Hidroxi-ciclohexilmetil]4-(4-clorobenzil)-pirrolo [1,2- b] piridazina-2-carboxamida

O O O N Step-33 N Etapa Step-11 Step-2 OEt Etapa 2 N OEt Etapa N OH

O O O Cl Cl

N NH2 Cl Cl

O O N OH Etapa Step-44

N

OH N OH + H2N N N

H Cl Cl

[083] Etapa 1: Para a pasta agitada de terc-butóxido de potássio (4,31 g, 38,48 mmol) em tolueno seco (60,0 mL) resfriado a 0 C, uma mistura de 1-(4- clorofenil)-2-propanona (5,0 g, 29,6 mmol) e dietiloxalato (4,82 mL, 35,52 mmol) foi adicionada ao longo de um período de 15 minutos. Depois de agitar a mistura reacional a 0 C por 2h, a temperatura reacional foi elevada para até RT e foi agitada por 16 h. A massa reacional foi resfriada à temperatura do banho de gelo e foi arrefecida pela adição de ácido acético aquoso até o pH da reação atingir 2,5. A massa reacional foi diluída com EtOAc e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na 2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto da etapa 1 etil 5-(4-clorofenil)-2,4-dioxopentanoato (7,6 g) com 96% de rendimento. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): Mistura `1:1 de formas ceto-enol  14,22 (bs, 0,5H), 7,38-7,25 (m, 2H), 7,20-7,10 (d, 2H), 6,34 (s, 0,5H), 4,40-4,30 (m, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,16 (s, 1H), 1,42-1,32 (m, 3H); Massa (m/z); 269,1 271,2 (M+H)+.

[084] Etapa 2: A uma solução de etila 5-(4-clorofenil)-2,4-dioxopentanoato (3,8 g, 14,17 mmol) como obtido na etapa 1, em etanol resfriado a 0 °C, 1- aminopirrol (1,22 g, 14,87 mmol) seguido por 6N HCl (5,76 mL) foi adicionado. A massa reacional foi mantida a esta temperatura por mais 1 h antes de diluir com água e DCM. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter uma massa bruta que foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel para obter etil 4-(4-clorobenzil) -pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxilato (2,5 g) com rendimento de 56%. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): 7,9 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 4,0 Hz, 3,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,50 (q, 2H), 4,13 (s, 2H), 1,46 (t, 3H); Massa (m/z); 315,1, 317 (M+H)+.

[085] Etapa 3: A uma solução agitada de etil 4-(4-clorobenzil)-pirrolo [1,2- b] piridazina-2-carboxilato como obtida na etapa 2 (2,5 g, 7,94 mmol) em 1:1 de mistura de etanol e água (32,0 mL), hidróxido de sódio (0,63 g, 15,88 mmol) foi adicionada. A temperatura da massa reacional foi gradualmente aumentada e refluxada por 3 h. A massa reacional foi resfriada até RT, diluída com água (20,0 mL) e extraída com éter para remover as impurezas não ácidas. A camada aquosa assim obtida foi resfriada à temperatura do banho de gelo e foi acidificada com HCl 1N a pH 5. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio que foi seco sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 4-(4- clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-ácido carboxílico (1,35 g) com 59% de rendimento. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): 7,84 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H); Massa (m/z); 287,1, 289,2 (M+H)+.

[086] Etapa 4: Para uma solução de 4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b] piridazina-2-ácido carboxílico (50,0 mg, 0,17 mmol) em DCM (1,7 mL) a 0-5 °C sob N2, foi adicionado TBTU (61,0 mg, 0,19 mmol) seguido pela adição de 1- aminometilciclohexanol (25 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (0,06 mL, 0,35 mmol) e a massa reacional foi agitada por 4 h. À mistura reacional obtida, água gelada (5,0 mL) foi adicionada e extraída com DCM (10 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto bruto que foi purificado por cromatografia flash usando N-[1-hidroxi-ciclohexilmetil]4-(4-clorobenzil)- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (26,0 mg) para proporcionar o composto do título com 38% de rendimento. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):  7,79 (s, 1H), 7,74 (bs, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 4 Hz, 2,8 Hz 1H), 6,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,5 (d, 2H), 2,05 (bs, 1H), 1,65-1,45 (m, 10H); Massa (m/z); 398,2, 400,2 (M+H)+.

[087] Exemplos 2 a 18: Os compostos do Exemplo 2 ao Exemplo 18 foram preparados seguindo o procedimento experimental como descrito no Exemplo 1 com algumas variações não-críticas. Exemplo Estrutura e nome IUPAC Dados de caracterização Nº

O H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,74 1

N N N (S, 1H), 7,44 (bs, 1H), 7,26-7,16 (m,

H

OH 5H), 6,94 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,54 (d, Exemplo J = 3,6 Hz, 1H), 4,13 (S , 2H), 3,83- 2 Cl 3,81 (m, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]- 3,04 (bs, 1H), 2,13-2,08 (m, 2H), 4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2- 1,8-1,7 (m, 1H), 1,57-1,31 (m, 4H); b]piridazina-2-carboxamida Massa (m/z); 384, 386 (M+H)+.

O N OH H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,84 1

N N

H (bs, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,96 (dd, Exemplo J = 4,0 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3 Cl 4,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,51 (d, N-[2-Hidroxi-2-metil-propil]-4- 2H), 2,17 (bs, 1H), 1,32 (s, 6H); (4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b] Massa (m/z); 358,2, 359,9 (M+H)+. piridazina-2-carboxamida H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,73 1

O

N (s, 1H), 7,44 (bs, 1H), 7,29-7,24 (m,

N N H

OH 4H), 7,18 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 4 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 4 Hz, 1H), Exemplo 4,16 (s, 2H), 3,9-3,75 (m, 1H), 3,55- 4 3,45 (m, 1H), 3,1 (bs, 1H), 2,14- N[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)]- 2,06 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 4-benzil)-pirrolo[1,2- 1,42-1,33 (m, 4H); Massa (m/z); b]piridazina-2-carboxamida 350 (M+H)+.

1H - NMR (400 MHz, CDCl3):  7,74

O

N (s, 1H), 7,44 (bs, 1H), 7,42 (d, 2H),

N N H

OH 7,16 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,2 Exemplo Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,85-3,75 (m, 5 Br 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,05 (bs, N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]- 1H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1-1,77 (m, 4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2- 2H), 1,42-1,30 (m, 4H); Massa b]piridazina-2- (m/z); 428, 430 (M+H)+.

O N

OH H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,85 1

N N

H (s, 1H), 7,75 (bs, 1H), 7,28 (d, 2H),

O 7,21 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 6,95 (dd, J Exemplo = 4,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 4 Cl 6 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,8-3,77 (m, N-[(4-Hidroxi-tetrahidropiran- 4H), 3,54 (d, 2H), 2,69 (bs, 1H), 4-il-metil)]-4-(4-clorobenzil)- 1,74-1,7 (m, 2H) , 1,62-1,53 (m, pirrolo [1,2-b] piridazina-2- 2H); Massa (m/z); 398,1 (M-H)+. carboxamida H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,75 1

O N (s, 1H), 7,45 (bs, 1H), 7,28-7,23 (m,

N N

H OH 1H), 7,17 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,96-6,91 (m, 3H), 6,56 (d, J = 4,4 Exemplo Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,85-3,8 (m, 7 F 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,07 (bs, N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]- 1H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,8-1,77 4-(3-fluorobenzil)-pirrolo[1,2- (m, 2H), 1,46-1,28 (m, 4H); Massa b]piridazina-2-carboxamida (m/z); 368,2 (M+H)+.

O 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):  7,73 N (s, 1H), 7,28 (bs, 1H), 7,27-7,18 (m,

N N

H 4H), 7,17 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 4 Hz, Exemplo 3,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8 Cl 4,12 (s, 2H), 3,95-3,93 (m, 1H), N-[Ciclohexil]-4-(4- 2,03-2,0 (m, 2H), 1,8-1,76 (m, 2H), clorobenzil)-pirrolo[1,2- 1,46-1,31 (m, 6H); Massa (m/z); b]piridazina-2-carboxamida 368,2, 370,1 (M+H)+. H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,73 1

O (s, 1H), 7,37 (bs, 1H), 7,27 (d, J =

N

N N H 8,0 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 4 Hz, 3,2 Exemplo Cl Hz, 1H), 6,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,4 9 N-[Ciclopentil]-4-(4- (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,12-2,05 (m, clorobenzil)-pirrolo[1,2- 2H), 1,79-1,75 (m , 2H), 1,73-1,65 b]piridazina-2-carboxamida (m, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H); Massa (m/z); 354,2, 356,1 (M+H)+.

O H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,73 1 N (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,32 (bs, 1H),

N N

H 7,17 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,92 (dd, Exemplo J = 4,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 4 10 Br Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,0-3,9 (m, N-[Ciclohexil]-4-(4- 1H), 2,03-2,0 (m, 2H), 1,8-1,75 (m, bromobenzil)-pirrolo[1,2- 2H), 1,46-1,28 (m, 6H); Massa b]piridazina-2-carboxamida (m/z); 412,1, 414,1 (M+H)+.

1H - NMR (400 MHz, CDCl3):  7,73

O (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,36 (bs, 1H),

N

N N H 7,16 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 3,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 4 Exemplo Br Hz, 1H), 4,4-4,35 (m, 1H), 4,1 (s, 11 N-[Ciclopentil]-4-(4- 2H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,79-1,75 bromobenzil)-pirrolo[1,2- (m, 2H), 1,71-1,64 ( m, 2H), 1,59- b]piridazina-2-carboxamida 1,53 (m, 2H); Massa (m/z); 398, 400 (M+H) +.

O H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,81 1

N OH

N N H (bs, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H), Exemplo Br 6,94 (dd, J = 4 Hz, 3,2 Hz 1H), 6,55 12 N-[2-hidroxietil]-4-(4- (d, J = 4 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,86 bromobenzil)-pirrolo[1,2- (d, 2H), 3,66-3,62 (m, 2H), 2,34 (bs, b]piridazina-2-carboxamida 1H); Massa (m/z); 374, 376 (M+H)+. H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,74 1

O O N (s, 1H), 7,6 (bs, 1H), 7,29-7,23 (m,

N N

H 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz 1H), 6,96-6,92 (m, 3H), 6,56 (d, J = Exemplo 4 Hz, 1H), 4,71-4,7 (m, 1H), 4,15 (s, 13 F 2H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,96-3,92 N-[tetrahidrofuran-3-il]-4-(3- (m, 1H), 3,89-3,8 ( m, 2H), 2,39- fluorobenzil)-pirrolo[1,2- 2,34 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H); b]piridazina-2-carboxamida Massa (m/z); 340 (M+H) +.

1H - NMR (400 MHz, CDCl3):  7,75 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,28 (d, J

O O N

N N = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz,

H 2H), 7,15 (s, 1H), 6,94 (dd , J = 2,8, Exemplo 4,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,2, 4,4 Cl 14 Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 1H), 4,13 (s, N-[Tetrahidropiran-4-il]-4-(4- 2H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,58 (dt, J = clorobenzil)-pirrolo[1,2- 1,6, 11,6 Hz, 2H), 2,05-1,97 (m, b]piridazina-2-carboxamida 2H), 1,72-1,60 (m, 2H). 370,2, 372,2 (M+H)+. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  9,5

O N

N N (bs, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,83 (s, 1H),

H

OH 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = Exemplo 3,6 Hz, 2H), 7,17 (d, 3H), 7,08 (d, J Br 15 = 8 Hz 1H), 7,02-7,0 (m, 1H), 6,96 N-[2-hidroxifenil]-4-(4- (t, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 4 Hz, bromobenzil)-pirrolo[1,2- 1H), 4,61 (s, 2H); Massa (m/z); 422, b]piridazina-2-carboxamida 424 (M+H)+. H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,74 1

OH O (s, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,53 (d, J =

N

N N H 7,2 Hz, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,94 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,6 Hz, Exemplo Br 1H), 4,11 (s, 2H), 4,09-4,03 (m, 1H), 16 N-[1-hidroximetil-propil]-4-(4- 3,84-3,8 (m, 1H), 3,74-3,7 (m, 1H), bromobenzil)-pirrolo[1,2- 2,36 (bs, 1H), 1,78-1,64 (m, 2H), b]piridazina-2-carboxamida 1,04 (t, 3H); Massa (m/z); 402, 404 (M+H) +.

H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,75

OH O (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43

N

N N H (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 3,6 Exemplo Br Hz, 1H), 6,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 17 N-[1-Hidroximetil-2- 4,13 (s, 2H), 3,98-3,90 (m, 1H), metilpropil]-4-(4- 3,88-3,75 (m, 2H), 2,34 (t, J = 5,2 bromobenzil)-pirrolo[1,2- Hz, 1H), 2,10-2,0 (m, 1H), 1,05 (t, J b]piridazina-2-carboxamida = 7,2 Hz, 6H). Massa (m/z); 416,1, 418,1(M+H)+. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,74 (bs, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H),

O 7,15 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H),

N N N

H O 6,92 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H), 4,10 Exemplo Br (s, 2H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,85- 18 N-[Tetrahidrofuran-2-il-metil]- 3,77 (m, 1H), 3,77-3,70 ( m, 1H), 4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2- 3,46-3,36 (m, 1H), 2,08-2,0 (m, b]piridazina-2-carboxamida 1H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 1H). Massa (m/z); 414,2, 416,0 (M+H)+.

[088] Exemplo 19: N-(2-hidroxi-2-metil-propil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida.

O O

N Etapa Step-11 OEt Etapa Step-22 N OEt Etapa Step-33

O O O Br Br

N NH2 Br

O O O

N N N N OEt Etapa Step-44 N OH Etapa N N Step-55 H

OH H2N

OH N N N N N N

[089] Etapa 1: Foi adicionado à pasta agitada de terc-butóxido de potássio (6,84 g, 61,01 mmol) em tolueno seco (93,0 mL) resfriado a 0 C, uma mistura de 1-(4-bromoofenil)-2-propanona (10,0 g, 46,93 mmol). Dietiloxalato (7,64 mL, 56,31 mmol) em tolueno (93,0 mL) foi adicionado ao longo de um período de 15 minutos. Depois de agitar a mistura reacional a 0 C por 2h, a temperatura reacional foi elevada até RT e foi agitada a esta temperatura por 16 h. A massa reacional foi resfriada até a temperatura do banho de gelo e uma solução de ácido acético (5,63 mL) e água (46,9 mL) foram adicionadas até o pH da reação atingir 5. A massa reacional foi diluída com EtOAc e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto da etapa 1 etil 5-(4-bromofenil)-2,4-dioxopentanoato (13,0 g) com 89% de rendimento. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ~ 1: 1 mistura de isômeros ceto-enol, 14,2 (bs, 0,5H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,34 (s, 0,5H), 4,36-4,30 (m, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 2,16 (s, 1H), 1,39 (t, 3H); Massa (m/z); 312,9, 314,9 (M+H) +.

[090] Etapa 2: À uma solução de etil 5-(4-bromofenil)-2,4-dioxopentanoato (3,8 g, 14,17 mmol) como obtido na etapa 1, em etanol resfriado a 0 °C, 1-

aminopirrol (1,22 g, 14,87 mmol) seguido por HCl 6N (5,76 mL) foi adicionado. A massa reacional foi mantida a esta temperatura por mais 1 h antes de diluir com água e DCM. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter uma massa bruta que foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel para obter etil 4-(4-bromobenzil) - pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato (2,5 g) com rendimento de 56%. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): 7,91 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 4,2 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,56 (t, 1H), 4,51 (q, 2H), 4,11 (s, 2H), 1,45 (t, 3H); Massa (m/z); 359, 361 (M+H)+.

[091] Etapa 3: À uma solução agitada de etil 4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2- b] piridazina-2-carboxilato como obtida na etapa 2 (1,28 g, 3,57 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (35,7 mL) e água (7,1 mL), acetato de potássio (0,88 g, 8,92 mmol), ácido N-metilpirazoleborônico (0,58 g, 4,64 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseificada por 15 minutos. O Bis(di-terc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaládio (II) (Pd (amfos)2Cl2) (0,25 g, 0,36 mmol) foi adicionado e a tampa de rosca foi apertada no tubo de vedação. O conteúdo foi aquecido a 100 °C por 5 h. A massa reacional foi resfriada até RT, diluída com EtOAc, lavada com água seguida por solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter uma massa bruta que foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel que proporcionou o composto de título (etil 4-[4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato) (0,91 g) com rendimento de 71%. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 2,8, 4,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,48 (q, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H); Massa (m/z); 361,0 (M+H) +.

[092] Etapa 4: À uma solução agitada de etil 4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato como obtida na etapa 3 (0,9 g, 2,52 mmol) em etanol (5,0 mL) em r.t., hidróxido de sódio (0,2 g, 5,1 mmol) dissolvido em água (10,0 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em r.t. por 16 h. A massa reacional foi diluída com água (10,0 mL) e extraída com éter para remover as impurezas não ácidas. A camada aquosa assim obtida foi resfriada à temperatura do banho de gelo e foi acidificada com 1N HCl a pH 5. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio que foi seco sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 4-[4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-benzil]-pirrolo [1,2-b]piridazina-2-ácido carboxílico (0,63 g) com rendimento de 75%. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): 7,84 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 2,8, 4,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); Massa (m/z); 333,2 (M+H) +.

[093] Etapa 5: À uma solução de 4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b] piridazina-2-ácido carboxílico (200,0 mg, 0,6 mmol) em DCM (10,0 mL) a 0 a 5 °C sob N2, DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol), TBTU (212,0 mg, 0,662 mmol) e 1-amino-2-metil-2-propanol (54,0 mg, 0,6 mmol) foram adicionados sequencialmente. A massa reacional foi gradualmente aquecida até RT e foi agitada por 4 h. À mistura reacional foi adicionada água gelada (5,0 mL) e extraída com DCM (10 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto bruto que foi purificado por cromatografia flash usando N-[2-hidroxi-2-metil-propil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol - 4-il)-benzil]-pirrolo [1,2-b]piridazina-2-carboxamida (153,0 mg) para proporcionar o composto de título com rendimento de 63%.1H - NMR (400 MHz, CDCl3):  7,83 (s, 1H), 7,74 (bs, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,27 (d,

2H), 7,2 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,6 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,48 (d, 2H), 2,2 (bs, 1H), 1,3 (s, 6H); Massa (m/z); 404,2 (M+H)+.

[094] Exemplos 20 a 38: Os compostos do Exemplo 20 ao Exemplo 38 foram preparados seguindo o procedimento experimental como descrito no Exemplo 19 com algumas variações não-críticas. Exemplo Estrutura e nome IUPAC Dados de caracterização Nº 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,73

O N

N N (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H),

H

OH 7,44 (bs, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,28-7,24 (d, 2H), 7,2 (s, 1H) , 6,94 (t, J = 4 Hz, Exemplo N 1H), 6,6 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,15 (s,

N 20 2H), 3,93 (s, 3H), 3,92-3,75 (m, 1H), N-[(1S, 2S)-2-Hidroxi- 3,55-3,45 (m, 1H), 3,11 (bs, 1H), ciclohexil]4-[4-(1-metil-1H- 2,06-2,02 (m, 2H), 1,78-1,76 (m, pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- 2H), 1,41-1,35 (m, 4H); Massa b]piridazina-2-carboxamida (m/z); 430,3 (M+H)+. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,74

O O N

N N (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H),

H 7,4 (d, 2H), 7,36 (bs, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 4,4 Exemplo N Hz, 3,2 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 4,4 Hz,

N 21 1H), 4,18-4,17 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), N-[Tetrahidropiran-4-il]4-[4-(1- 4,03-4,0 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H), metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- 3,57-3,51 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 2H), 1,7-1,6 (m, 2H); Massa (m/z); carboxamida 416 (M+H) +.

O OH N N

N 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,83

H O (s, 1H), 7,73 (bs, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,27 (d,

N 2H), 7,18 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 4,4

N Exemplo Hz, 3,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 4 Hz, 22 N-[4-Hidroxi-tetrahidropiran- 1H), 4,15 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,8- 4-ilmetil-]4-[4-(1-metil-1H- 3,77 (m, 4H), 3,53 (d, 2H), 2,75 (bs, pirazol-4-il)-benzil]- 1H), 1,77-1,7 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 2H); Massa (m/z); 446,3 (M+H)+. carboxamida O 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,74

N

N N H (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 5H), 7,34 (d, J

OH = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,14- 7,07 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 4 Hz, 2,8 Exemplo F Hz, 1H), 6,62 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,2 23 N-[(1S,2S)-2- (s, 2H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,53- Hidroxiciclohexil]4-[4-(4- 3,48 (m, 1H), 3,08 (bs, 1H), 2,14- fluorofenil)-benzil- 2,07 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H), pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 1,45-1,33 (m, 4H); Massa (m/z); carboxamida 444 (M+H)+. H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,29 O 1

OH N

N N H (s, 1H), 7,74 (bs, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,27 (d, Exemplo 2H), 7,2 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 4 Hz, 24 N

N 2,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), N-[-1-Hidroxi- 4,15 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,5 (d, ciclohexilmetil]4-[4-(1-metil- 2H), 2,07 (bs , 1H), 1,58-1,52 (m,

1H-pirazol-4-il)-benzil]- 10H); Massa (m/z); 444,2 (M+H)+. pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida

O N N

N 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7,74

H

OH (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,43 (bs, 1H), 7,31-7,24 (m, 5H), 7,02-6,94 (m, 3H), 6,65 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4,19 (s, Exemplo H3CO 2H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 25 N-[(1S,2S)-2- 3,52-3,48 (m, 1H), 3,09 (bs, 1H), Hidroxiciclohexil)]4-[4-(2- 2,15-2,05 (m, 1H), 1,75-1,8 (m, 2H), metoxifenil)-benzil]- 1,43-1,35 (m, 4H); Massa (m/z); pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 456,1(M+H)+. carboxamida 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  8,02 O (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,85

N

N N H (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52

OH (d, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), Exemplo N 6,96 (dd, J = 4 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,62 26 N-[(1S,2S)-2- (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), Hidroxiciclohexil]4-[4-(3- 3,85-3,78 (m, 1H), 3,53-3,47 (m, piridil)-benzil]-pirrolo[1,2- 1H), 3,08 (bs, 1H), 2,1-2,08 (m, 2H), b]piridazina-2-carboxamida 1,8-1,77 (m, 2H), 1,42-1,38 (m, 4H); Massa (m/z); 427,1(M+H)+.

H-NMR (400 MHz, CDCl3):  8,64

O N (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (d, J =

N N

H OH 8,0 Hz, 2H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,96 (dd, J = Exemplo 2,6,4,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 4,0 Hz,

N 27 1H), 4,22 (s, 2H), 3,85-3,8 (m, 1H), N-[(1S,2S)-2- 3,55-3,46 (m, 1H), 3,05 (bs, 1H), Hidroxiciclohexil]4-[4-(4- 2,14-2,09 (m, 2H), 1,8-1,77 (m, 2H), piridil)-benzil]-pirrolo[1,2- 1,42-1,35 (m, 4H); Massa (m/z); b]piridazina-2-carboxamida 427 (M+H)+. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  8,82 O O (s, 1H), 8,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,85

N

N N H (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,4-7,33 (m, 4H), 7,21 (s, Exemplo 1H), 6,96 (dd, J = 4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 28 N 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), N-[Tetrahidropiran-4-il]4-[4- 4,19-4,16 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, (3-piridil)-benzil-pirrolo[1,2- 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 2,01-1,98 b]piridazina-2-carboxamida (m, 2H), 1,7-1,63 (m, 2H); Massa (m/z); 413,1(M+H)+. O 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  8,82

N OH

N N H (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85-7,83 (m, 2H), 7,76 (s, Exemplo 1H), 7,53 (d, 2H), 7,4 (d , 2H), 7,36 29 N (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 4 N-[2-Hidroxi-2-metil- Hz, 3,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 4 Hz, propil]4-[4-(3-piridil)-benzil]- 1H), 4,22 (s, 2H), 3,49 (d, 2H), 2,19 pirrolo[1,2-b] piridazina-2- (bs, 1H), 1,3 (s, 6H); Massa (m/z); carboxamida 401,2 (M+H)+.

O N N

N OH 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  8,64

H (m, 2H), 7,84 (bs, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (d, Exemplo 2H), 7,21 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 4 Hz,

N 30 2,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), N-[2-Hidroxi-2-metil- 4,22 (s, 2H), 3,49 (d, 2H), 2,2 (bs, propil]4-[4-(4-piridil)-benzil]- 1H), 1,3 (s , 6H); Massa (m/z); pirrolo[1,2-b] piridazina-2- 401,2 (M+H)+. carboxamida O O 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  8,64

N N N (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (d, 2H),

H 7,48 (d, 2H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,2 Exemplo (s, 1H), 6,9 (t, 1H) , 6,61 (d, J = 3,6 31 N Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,2-4,16 (m, N-[Tetrahidropiran-4-il]4-[4- 1H), 4,1-3,95 (m, 2H), 3,6-3,5 (m, (4-piridil)-benzil-pirrolo[1,2- 2H), 2,01-1,99 (m, 2H), 1,7-1,63 (m, b]piridazina-2-carboxamida 2H); Massa (m/z); 413,1(M+H)+.

O

O H-NMR (400 MHz, CDCl3):  7.73 1

N

N N H (s, 1H), 7.71 (s, 1H) 7.61 (bs, 1H),

7.56 (s, 1H), 7.4 (d, J=8 Hz, 2H), Exemplo 7.27 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.94 (t,

N 32 N J=3.2 Hz, 1H), 6.6 (d, J=3.6 Hz, 1H), N-[Tetrahidrofuran-3-il]4-[4- 4.69 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.04- (1-metil-1H-pirazol-4-il)- 4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87- benzil]-pirrolo[1,2- 3.85 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H),

b]piridazina-2-carboxamida 2.41-2.32 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H); Massa (m/z); 402,1 (M+H)+. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  8,64 (d, J = 3,2 Hz 2H), 7,75 (s, 1H), 7,61

O O N (bs, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H),

N N

H 7,48 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,96 (t, J = Exemplo 4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 33 N 4,71-4,69 (m, 1H) , 4,22 (s, 2H), N-[Tetrahidrofuran-3-il]4-[4- 4,07-4,01 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, (4-piridil)-benzil-pirrolo[1,2- 1H), 3,88-3,8 (m, 2H), 2,39-2,34 (m, b]piridazina-2-carboxamida 1H), 1,98-1,95 (m, 1H); Massa (m/z); 399,2 (M+H)+. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):  8,82 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4 Hz 1H), 7,85

O O (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61

N

N N H (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (bs, Exemplo 1H), 7,19 (s, 1H), 6,96 (t, J = 3,6 Hz, 34 N 1H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,71- N-[Tetrahidrofuran-3-il]4-[4- 4,7 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,07-4,01 (3-piridil)-benzil-pirrolo[1,2- (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,88-3,8 b]piridazina-2-carboxamida (m , 2H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,01- 1,93 (m, 1H); Massa (m/z); 399,2 (M+H)+.

O N

N N H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,80- 1

H

O 7,70 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz 2H), 7,19 (s, 1H), 6,91 (t, J

N

N = 3,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,6 Hz, Exemplo 1H), 4,15 (s, 2H), 4,15-4,06 (m, 1H), 35 N-[Tetrahidrofuran-3- 3,93 (s, 3H), 3,85-3,78 (m, 1H), ilmetil]4-[4-(1-metil-1H- 3,77-3,70 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, pirazol-4-il)-benzil]- 1H), 2,06-2,0 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 2H). Massa (m/z); 416,1 (M+H)+. carboxamida H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (s, 1 O 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,56-

N N N H

OH 7,51 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 7,19 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 3,2, 4,0 Hz, Exemplo N

N 1H), 6,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 36 N-[1-Hidroximetil-propil]4- 2H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), [4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 3,86-3,78 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, benzil]-pirrolo[1,2- 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 1,80-1,60 b]piridazina-2-carboxamida (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H); Massa (m/z); 404,1 (M+H)+.

H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,75 (s, 1

O N N

N 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz,

H

OH 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (s,

N

N 1H), 6,94 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,61 Exemplo (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,93 37 N-[1-Hidroximetil-2- (s, 3H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,87- metilpropil]4-[4-(1-metil-1H- 3,75 (m, 2H), 2,36 (t, J = 5,2 Hz, pirazol-4-il)-benzil]- 1H), 2,10-2,0 (m, 1H), 1,05 (t, J = pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 7,2 Hz, 6H); Massa (m/z); 418,2 carboxamida (M+H)+. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71

O O N

N N (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0

H

OH Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,93 (t, J = 3,2 Hz, 1H), Exemplo N 6,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,28-4,20

N 38 (m, 1H), 4,15 (s , 2H), 4,03-4,0 (m, N-[3-Hidroxi-tetrahidropiran- 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87-3,83 (m, 1H), 4-il]4-[4-(1-metil-1H-pirazol- 3,66-3,62 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- 1H), 2,36 (d , J = 8,8 Hz, 1H), 2,0- b]piridazina-2-carboxamida 1,85 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H); Massa (m/z); 432,3 (M+H)+.

[095] Exemplo 39: N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-cloropiridin-4-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida

O O O N Etapa Step-11 N Etapa Step-22 N N OEt N OEt N OEt Br O N Cl Br B

O N Cl

O O

N N Etapa Step-33 N OH Step-44 Etapa N N

H

OH ClHH2N

HO

N N Cl Cl

[096] Etapa 1: Para a solução agitada do produto da etapa 2 do exemplo 19, etil 4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato (2,0 g, 5,57 mmol) bis(pinacolato)diborano (2,12 g, 8,35 mmol) foi adicionado na presença de tolueno (110,0 mL) em RT. A massa reacional foi desgaseificada por 5 minutos e PdCl2 (dppf).CH2Cl2 (0,45 g, 0,55 mmol) foi adicionado. A temperatura da mistura reacional foi elevada para 110 C e foi agitada por 5 h. A mistura reacional foi resfriada até RT e foi filtrada através de uma pequena almofada de celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter uma massa bruta que foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto etil 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]pirrolo [1,2-b]piridazina-2-carboxilato (1,29 g) da etapa 1 com 57% de rendimento.1H - NMR (400 MHz, CDCl3): 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,50 (q, 2H), 4,17 (s, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33 (s, 12H); Massa (m/z); 407,1 (M+H)+.

[097] Etapa 2: À solução agitada do produto da etapa 1 como obtido acima, foram adicionados etil 4-(4-bromobenzyl)-pyrrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato (150 mg, 0,37 mmol) em 1,4-dioxano (3,7 mL), água (0,8 mL), acetato de potássio

(91,0 mg, 0,92 mmol) e 2-cloro-4-bromopiridina (85,0 mg , 0,44 mmol). A massa reacional foi desgaseificada por 5 minutos e PdCl2 (dppf).CH2Cl2 (30,0 mg, 0,04 mmol) foi adicionado. A temperatura da mistura reacional foi elevada para 100 C e foi agitada por 4 h. A mistura reacional foi resfriada até RT e foi filtrada através de uma pequena almofada de celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para obter uma massa bruta que foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel para obter o composto etil 4-[4-(2- cloropiridin-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato (59,0 mg) da etapa 2 com rendimento de 41%.1H - NMR (400 MHz, CDCl3):8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 1,8, 4,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,51 (q, 2H), 4,23 (s, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H); Massa (m/z); 392,0 (M+H)+.

[098] Etapa 3: À uma solução agitada de etil 4-[4-(2-cloropiridin-4-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato como obtido na etapa 2 (59 mg, 0,15 mmol) em etanol (2,0 mL) em RT, hidróxido de sódio (12 mg, 0,3 mmol) dissolvido em água (4,0 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em RT por 16 h. A massa reacional foi diluída com água (10,0 mL) e extraída com éter para remover as impurezas não ácidas. A camada aquosa assim obtida foi resfriada à temperatura do banho de gelo e foi acidificada com HCl 1N a pH 5. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio que foi seco sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter ácido 4-[4-(2- cloropiridino-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxílico (0,041 g) com rendimento de 75%. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3):8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 1,9, 3,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H); Massa (m/z); 364,0 (M+H)+.

[099] Etapa 4: À uma solução de ácido 4-[4-(2-cloropiridino-4-il)-benzil]-

pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxílico (41,0 mg, 0,11 mmol) em DCM (5,0 mL) a 0 a 5 °C sob N2, DIPEA (0,04 mL, 0,23 mmol), TBTU (40,0 mg, 0,12 mmol) e 1-amino- 2-hidroxi-2-ciclohexano (13,0 mg, 0,11 mmol) foram adicionados sequencialmente. A massa reacional foi gradualmente aquecida em r.t. e foi agitada por 4 h. A mistura reacional foi arrefecida com água gelada (5,0 mL) e foi extraída com DCM (10 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto bruto que foi purificado por cromatografia flash usando N-[(1S, 2S) 1-hidroxiciclohexil]4-[4-(2-cloropiridino- 4-il)-benzil]-pirrolo[1,2b]piridazina-2-carboxamida para proporcionar o composto de título (29,0 mg) com 56% de rendimento. 1H - NMR (400 MHz, CDCl3): 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 1,9, 4,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,88-3,78 (m, 1H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 4H); Massa (m/z); 461,1 (M+H)+.

[100] Exemplos 40 a 50: Os compostos do Exemplo 40 ao Exemplo 50 foram preparados seguindo o procedimento experimental como descrito no Exemplo 39 com algumas variações não-críticas. Exemplo Estrutura e nome IUPAC Dados de caracterização Nº

O 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9,00 (s,

N

N N H 1H), 8,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,76 (s,

OH Exemplo 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J 40 CN = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,95 (t, J = N 3,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), N-[(1S,2S)-2- 4,23 (s, 2H), 3,88-3,77 (m, 1H), 3,55-

Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5- 3,46 (m, 1H), 2,95 (bs, 1H), 2,16-2,06 cianopiridin-3-il)-benzil]- (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,48-1,25 pirrolo[1,2-b]piridazina-2- (m, 4H); Massa (m/z); 452,2 (M+H)+. carboxamida 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,92 (d, J O = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (t, J =

N N N

H 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H),

OH 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 N CH3 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Exemplo Hz, 1H), 6,92 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,58 ( 41 N-[(1S,2S)-2- d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,88- Hidroxiciclohexil]-4-[4-(6- 3,78 (m, 1H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,10 metilpiridin-2-il)-benzil]- (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,60 (s , 3H), 2,17- pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 2,07 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,48- carboxamida 1,22 (m, 4H); Massa (m/z); 441,1 (M+H)+. 1 H - NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,0

O N (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22

N N

H OH (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (d , J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (s, CONH2 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (s, Exemplo N N-[(1S,2S)-2- 1H), 7,01 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,84 (d , J 42 Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5- = 4,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), carbamoilpiridin-3-il)- 4,30 (s, 2H), 3,64-3,53 (m, 1H), 3,50- benzil]-pirrolo[1,2- 3,40 (m, 1H), 1,92-1,82 ( m, 2H), 1,68- b]piridazina-2-carboxamida 1,58 (m, 2H), 1,40-1,18 (m, 4H); Massa (m/z); 470,2 (M+H)+.

HO H - NMR (400 MHz, CDCl3):8,50 (d, J

O

N N = 4,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H),

N H 7,73 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,40

N (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H), Exemplo F 6,93 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 4 43 N-[(1S,2S)-2- Hz ,, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,83 - 3,81 (m, Hidroxiciclohexil]-4-[4-(6- 1H), 3,53 - 3,48 (m, 1H), 3,11 (d, J = fluoropiridin-2-il)-benzil]- 4,4 Hz, 1H), 2,14 -2,08 (m, 2H), 1,78 - pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 1,77 (m, 2H) , 1,48 - 1,38 (m, 4H); carboxamida Massa (m/z); 445,2 (M+H)+. 1 H - NMR (400 MHz, CDCl3):8,62 (s, HO 1H), 8,40 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (s,

O N N 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J

N H = 7,2 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), N 7,21 (s, 1H), 6,95 (t, J = 3,6 Hz, 1H), Exemplo N-[(1S,2S)-2- 6,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H) , 44 Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5- 3,85 - 3,78 (m, 1H), 3,53 - 3,48 (m, metilpiridin-3-il)-benzil]- 1H), 3,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,39 (s, pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 3H), 2,14 - 2,08 (m, 2H), 1,78 - 1,76 carboxamida (m, 1H), 1,46-1,28 (m, 4H); Massa (m/z); 441,0 (M+H)+. HO 1

O H - NMR (400 MHz, CDCl3):8,35 (d, J

N N N

H = 1,6 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,46 - Exemplo 7,44 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), OCH3 45 N 7,21 (s, 2H), 6,95 (t, J = 3,2 Hz, 1H), N-[(1S,2S)-2- 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hidroxiciclohexil]-4-[4-(3- Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,83 metoxipiridin-3-il)-benzil]- - 3,81 (m, 1H), 3,53 - 3,49 (m, 1H), pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 3,06 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,13 - 2,08 (m, carboxamida 2H), 1,85 - 1,77 (m, 2H), 1,46 - 1,28 (m, 4H); Massa (m/z); 457,0 (M+H)+. 1 H - NMR (400 MHz, CDCl3):8,19 (d, J

HO O = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, J =

N N N H 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H),

N OCH3 7,08 (dd, J = 6,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 6,95 Exemplo N-[(1S,2S)-2- (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,61 (d, 46 Hidroxiciclohexil]-4-[4-(3- J = 3,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,97 (s, metoxipiridin-4-il)-benzil]- 3H), 3,83 - 3,81 (m, 1H), 3,49 (bs, 1H), pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 3,04 (bs, 1H), 2,14 - 2,08 (m , 2H), carboxamida 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 4H); Massa (m/z); 457,1 (M+H)+. 1 H - NMR (400 MHz, CDCl3):8,35 (d, J

HO

O = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H),

N N N

H 7,46 -7,44 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (s, 2H), 6,95 (t, J = 3,2 Hz,

OH N 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J Exemplo N-[(1S,2S)-2- = 8,0 Hz, 1H), 5,8 (bs, 1H), 4,20 (s, 47 Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4- 2H), 3,83 - 3,81 (m, 1H), 3,53 - 3,49 hidroxipiridin-3-il)-benzil]- (m, 1H), 3,06 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,13 - pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 2,08 (m, 2H), 1,85 - 1,77 (m, 2H), 1,46 carboxamida - 1,28 (m, 4H); Massa (m/z); 443,1 (M+H)+.

H - NMR (400 MHz, CDCl3):8,19 (d, J

HO O = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, J =

N N N H 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H),

N 7,08 (dd, J = 6,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 6,95 Exemplo OH N-[(1S,2S)-2- (t, J = 3,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,61 (d, 48 Hidroxiciclohexil]-4-[4-(3- J = 3,6 Hz, 1H), 5,71 (bs, 1H), 4,21 (s, hidroxipiridin-4-il)-benzil]- 2H), 3,83 - 3,81 (m, 1H), 3,49 (bs, 1H), pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 3,04 (bs, 1H), 2,14 - 2,08 (m , 2H), carboxamida 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 4H); Massa (m/z); 443,1 (M+H)+. 1 H - NMR (400 MHz, CDCl3):8,51 (d, J

HO O = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H),

N N N

H 7,74 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m , 2H), 7,38 (d, J =

F N 8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,93 (t, J = Exemplo N-[(1S,2S)-2- 3,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 49 Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4- 4,21 (s , 2H), 3,83 - 3,81 (m, 1H), 3,52 fluoropiridin-2-il)-benzil]- - 3,49 (m, 1H), 3,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), pirrolo[1,2-b]piridazina-2- 2,14 - 2,08 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H), carboxamida 1,42 - 1,35 (m, 4H); Massa (m/z); 445,2 (M+H)+. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,09 (d, J

O N

N N = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,44 (d, J = Exemplo H

OH 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 50 N 7,16 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H),

F 6,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 3,6

N-[(1S,2S)-2- Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,59 (d, J = 3,2 Hidroxiciclohexil]-4-[4-(2- Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), fluoropiridin-4-il-metil)- 3,88-3,77 (m, 1H), 3,54-3,46 (m, 1H), benzil]-pirrolo[1,2- 3,04 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,18-2,07 (m, b]piridazina-2-carboxamida 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,48-1,22 (m, 4H); Massa (m/z); 459,1 (M+H)+. Exemplos adicionais:

[101] Os compostos do Exemplo 51 ao Exemplo 71 foram preparados seguindo os procedimentos experimentais como descrito acima com algumas variações não-críticas. N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-cianobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 51 2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-carbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- 52 b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-metilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- 53 b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-etilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- 54 b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-cyclopropilcarbamoilbenzil)- 55 pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-isopropilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- 56 b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-ciclopropilmetilcarbamoilbenzil)- 57 pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-isobutilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- 58 b]piridazina-2-carboxamida 59 N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(3-metilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2-

b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(3-isobutilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- 60 b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(2-isobutilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- 61 b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-cianopiridin-2-il)-benzil]- 62 pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-carbamoilpiridin-2-il)-benzil]- 63 pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-metilcarbamoilpiridin-2-il)-benzil]- 64 pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-ciclopropilcarbamoilpiridin-5-il)- 65 benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5-ciclopropilcarbamoilpiridin-2-il)- 66 benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(3-ciclopropilcarbamoilpiridin-4-il)- 67 benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-metilcarbamoilfenil)-benzil]- 68 pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-metilcarbamoilfenil)-piridin-3-il- 69 metil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(6-metilcarbamoilfenil)-piridin-3-il- 70 metil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[2-(4-metilcarbamoilfenil)-piridin-4-il- 71 metil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida Exemplo 72: Determinação de valores de EC50 de potência alostérica para o receptor

Muscarínico M1:

[102] Uma linhagem celular CHO estável que expressa o receptor muscarínico M1 humano recombinante e o sistema repórter pCRE-Luc foi usada para o ensaio baseado em células. O ensaio oferece uma abordagem com base não-radioativa para determinar a ligação de um composto a GPCRs. Nesse ensaio específico, é medido o nível de AMP cíclico intracelular que é modulado por meio da ativação ou inibição do receptor. As células recombinantes abrigam o gene repórter de luciferase sob o controle do elemento de resposta AMP.

[103] As células acima foram cultivadas em placas brancas de fundo claro de 96 poços em meio Hams F12 contendo 10% de soro fetal bovino (FBS). Antes da adição de compostos ou agonista padrão, as células eram privadas de soro durante a noite. Concentrações crescentes de compostos de teste foram adicionadas juntamente com a EC20 de acetilcolina em meio OptiMEM para as células. A incubação foi continuada a 37 °C em incubadora de CO2 por 4 horas. O meio foi removido e as células foram lavadas com tampão fosfato-salino. As células foram lisadas e a atividade de luciferase foi medida em um Luminômetro. As unidades de luminescência foram plotadas contra as concentrações do composto usando o software Graphpad. Os valores de EC50 dos compostos foram definidos como a concentração necessária para estimular a atividade de luciferase em 50% na presença de EC20 de acetilcolina e os resultados são fornecidos na tabela 1.

[104] Tabela 1: Valores EC50 dos compostos de teste Exemplo Nº EC50 (nM) Exemplo Nº EC50 (nM) Exemplo 1 10000 Exemplo 25 10000 Exemplo 2 555 Exemplo 26 75 Exemplo 3 941 Exemplo 27 133 Exemplo 4 1847 Exemplo 28 586

Exemplo 5 344 Exemplo 29 1174 Exemplo 6 3991 Exemplo 30 405 Exemplo 7 847 Exemplo 31 1547 Exemplo 8 10000 Exemplo 32 2021 Exemplo 9 10000 Exemplo 33 2109 Exemplo 10 10000 Exemplo 34 2845 Exemplo 11 10000 Exemplo 35 343 Exemplo 12 1547 Exemplo 36 1152 Exemplo 13 10000 Exemplo 37 411 Exemplo 14 976 Exemplo 38 692 Exemplo 15 10000 Exemplo 39 224 Exemplo 16 1004 Exemplo 40 146 Exemplo 17 1902 Exemplo 41 41 Exemplo 18 181 Exemplo 42 36 Exemplo 19 336 Exemplo 43 701 Exemplo 20 80 Exemplo 44 96 Exemplo 21 182 Exemplo 45 108 Exemplo 22 1664 Exemplo 46 118 Exemplo 23 1016 Exemplo 49 149 Exemplo 24 531 Exemplo 50 518 Exemplo 73: Estudo Farmacocinético em Roedores

[105] Os ratos Wistar machos (260 ± 50 gramas) foram usados como animais experimentais. Os animais foram alojados individualmente em gaiola de polipropileno. Dois dias antes do estudo, os ratos Wistar machos foram anestesiados com isoflurano para colocação cirúrgica do cateter da veia jugular. Os ratos foram divididos aleatoriamente entre dosagem oral (3 mg/kg) e intravenosa (1 mg/kg) (n = 3/grupo) e colocados em jejum durante a noite antes da administração oral (p.o.). No entanto, os ratos alocados para dosagem de alimentos intravenosa e água foram providos ad libitum.

[106] Em um ponto pré-determinado, o sangue foi coletado através da veia jugular e reabastecido com um volume equivalente de solução salina normal. O sangue coletado foi transferido para um tubo de eppendorf marcado contendo 10 µL de heparina como anticoagulante. Normalmente, amostras de sangue foram coletadas nos seguintes momentos: 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a dose. O sangue foi centrifugado a 4000 rpm por 10 minutos. O plasma foi separado e armazenado congelado a -80 °C até a análise. As concentrações dos compostos de teste foram quantificadas no plasma por meio do método LC- MS/MS qualificado, usando a técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados na faixa de calibração em torno de 1-1000 ng/mL em plasma. As amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibração no lote e amostras de controle de qualidade espalhadas ao longo do lote.

[107] Parâmetros farmacocinéticos Cmax, AUCt, T1/2, Depuração e Biodisponibilidade (F) foram pelo modelo não-compartimental usando o modelo não-compartimental padrão por meio do uso do pacote de software Phoenix WinNonlin versão 6.0.4.

[108] Tabela 2: Perfil farmacocinético dos compostos de teste Exemplo Cmax AUC0-t T1/2 Afastamento F

ROA Nº (ng/mL) (ng.hr/mL) (hr) (mL/min/kg) (%) oral 113 ± 2,5 ± 259 ± 22 - Exemplo (gavagem) 11 0,5 13 ± 4 intravenosa 0,7 ± 1 - 677 ± 194 24 ± 6 (bolus) 0,1 oral 7,9 ± 68 ± 22 532 ± 102 - Exemplo (gavagem) 1,3 31 ± 14 intravenosa 5,7 ± 6 - 569 ± 74 27 ± 1 (bolus) 0,7 oral 933 ± 1940 ± 1,0 ± - Exemplo (gavagem) 260 520 0,1 66 ± 19 intravenosa 0,5 ± 18 - 983 ± 91 17,0 ± 1,6 (bolus) 0,0 oral 1064 ± 14233 ± 8,7 ± - Exemplo (gavagem) 257 493 3,0 58 ± 21 intravenosa 8197 ± 8,1 ± 2 - 1,9 ± 0,5 (bolus) 1558 1,4 oral 1,9 ± 16 ± 4 52 ± 8 - Exemplo (gavagem) 1,1 5± 24 intravenosa 1,6 ± 1 - 359 ± 58 47 ± 8 (bolus) 0,3 1,77 oral 762 ± 2387 ± ± - Exemplo (gavagem) 80 129 71 ± 0,07 26 4 intravenosa 1,8 ± - 1127 ± 61 14,4 ± 1,0 (bolus) 0,2 1,06 oral 397 ± 1001 ± ± - Exemplo (gavagem) 162 320 49 ± 0,08 27 16 intravenosa 1,1 ± - 687 ± 50 24 ± 1,8 (bolus) 0,3 Exemplo oral 1813 ± 6027 ± 2,2 ± - 88 ±

29 (gavagem) 327 279 0,6 4 intravenosa 2280 ± 1,5 ± - 7,2 ± 0,5 (bolus) 161 0,1 oral 363 ± 1963 ± 2,8 ± - Exemplo (gavagem) 40 360 0,1 114 31 intravenosa 1,5 ± ± 20 - 576 ± 192 30,3 ± 8,9 (bolus) 0,4 3,74 oral 1857 ± 13000 ± ± - (gavagem) 185 954 Exemplo 0,15 60 ± 38 3,42 4 intravenosa 7240 ± - ± 2,31 ± 0,29 (bolus) 890 0,29 1,79 oral 1437 ± 4427 ± ± - Exemplo (gavagem) 241 618 64 ± 0,37 44 9 intravenosa 2293 ± 1,7 ± - 7,1 ± 0,4 (bolus) 121 0,1 oral 202 ± 1,8 ± 617 ± 193 - Exemplo (gavagem) 21,2 0,1 26 ± 45 intravenosa 1,7 ± 8 - 786 ± 149 21,3 ± 4,0 (bolus) 0,2 oral 392 ± 2,4 ± 803 ± 67 - Exemplo (gavagem) 60 1,1 38 ± 46 intravenosa 2,3 ± 3 - 707 ± 52 22,4 ± 1,7 (bolus) 0,4 Exemplo 74:

Estudo de Penetração no Cérebro de Roedores

[109] Os ratos Wistar machos (260 ± 40 gramas) foram usados como animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais receberam água e comida ad libitum durante todo o experimento e mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 h.

[110] A penetração cerebral foi determinada de maneira discreta em ratos. Um dia antes do dia da dosagem, os ratos Wistar machos foram aclimatados e agrupados aleatoriamente de acordo com o seu peso. Em cada momento no tempo (0,50, 1 e 2 h) n = 3 animais foram usados.

[111] Os compostos de teste foram pré-formulados adequadamente e administrados por via oral a (equivalente em base livre) 3 mg/kg. As amostras de sangue foram removidas por meio de punção cardíaca usando anestesia com isoflurano. Os animais foram sacrificados para coletar tecido cerebral. O plasma foi separado e as amostras cerebrais foram homogeneizadas e armazenadas congeladas a -20 °C até a análise. As concentrações dos compostos de teste no plasma e cérebro foram determinadas usando o método LC-MS/MS.

[112] Os compostos de teste foram quantificados no plasma e homogenato cerebral por meio do método LC-MS/MS qualificado, usando a técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados na faixa de calibração de 1-500 ng/mL em plasma e homogenato cerebral. As amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibração no lote e amostras de controle de qualidade espalhadas ao longo do lote. A extensão da razão cérebro- plasma (Cb/Cp) foi calculada.

[113] Tabela 3: Dados de Penetração no Sangue no Cérebro dos compostos de teste Penetração no Cérebro de Exemplo Nº Rato em dose única (Cb/Cp)

a 3 mg/kg, p.o. Exemplo 4 1,42 ± 0,1 Exemplo 14 3,26 ± 0,02 Exemplo 19 0,26 ± 0,02 Exemplo 21 0,47 ± 0,04 Exemplo 24 0,38 ± 0,0 Exemplo 26 0,63 ± 0,07 Exemplo 27 0,63 ± 0,05 Exemplo 29 0,31 ± 0,04 Exemplo 31 1,41 ± 0,19 Exemplo 38 0,15 ± 0,02 Exemplo 44 0,17 ± 0,01 Exemplo 45 0,73 ± 0,14 Exemplo 46 1,75 ± 0,24 Exemplo 75: Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto

[114] Os ratos Wistar machos (8 - 10 semanas de idade) foram usados como animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos com 20% de privação alimentar a partir de um dia antes da experimentação. Foi fornecida água ad libitum durante todo o experimento. Os animais foram mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 h em sala com temperatura e umidade controlada. O experimento foi realizado em uma arena circular ou quadrada feita de acrílico. Os ratos foram habituados a arenas individuais por até 1 hora na ausência de qualquer objeto no dia 1.

[115] Um grupo de 12 ratos recebeu veículo e outro conjunto de animais recebeu compostos de teste, antes dos ensaios familiar (T1) e de escolha (T2). Durante a fase de familiarização (T1), os ratos foram colocados individualmente na arena por 3 minutos, nos quais dois objetos idênticos (a1 e a2) foram posicionados a 10 cm da parede. 24 h após T1, foi realizado um ensaio para o teste de memória de longo prazo. Os mesmos ratos foram colocados na mesma arena em que foram colocados no ensaio T1. Durante a fase de escolha (T2) os ratos foram autorizados a explorar a arena por 3 minutos na presença de uma cópia do objeto familiar (a3) e de um novo objeto (b). Durante o ensaio T1 e T2, as explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mastigar ou ter vibrissas em movimento enquanto direcionavam o nariz para o objeto a uma distância inferior a 1 cm) foram registradas usando o cronômetro. T1 é o tempo total gasto na exploração dos objetos familiares (a1 + a2). T2 é o tempo total gasto na exploração do objeto familiar e do objeto novo (a3 + b).

[116] O teste de reconhecimento de objeto foi realizado como descrito em Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59.

[117] Tabela 4: Novos dados de reconhecimento de objeções de compostos de teste Tempo médio de exploração  S.E.M. Exemplo Dose (sec) Inferência Nº Objeto familiar Objeto novo Exemplo 4 3 mg/kg, 16,24  1,09 25,9 2,54 Ativa p.o. Exemplo 3 mg/kg, 11,282,18 23,082,96 Ativa 14 p.o. Exemplo 1 mg/kg, 12,17  1,26 22,26 1,05 Ativa 29 p.o. Exemplo 0,1 mg/kg, 14,191,02 20,18  1,21 Ativa 31 p.o.

Exemplo 76: Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto (Estudo de Combinação)

[118] As propriedades que melhoram a cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas usando este modelo.

[119] Os ratos Wistar machos (8 - 10 semanas de idade) foram usados como animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos com 20% de privação alimentar a partir de um dia antes da experimentação. Foi fornecida água ad libitum durante todo o experimento. Os animais foram mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 h em sala com temperatura e umidade controlada. O experimento foi realizado em um campo aberto feito de acrílico. Os ratos foram habituados a arenas individuais (campo aberto) por 20 minutos na ausência de qualquer objeto no dia 1.

[120] Um grupo de 12 ratos recebeu veículo e outro conjunto de animais recebeu composto da fórmula (I) ou Donepezila ou composto de fórmula (I) e Donepezila, antes dos ensaios familiar (T1) e de escolha (T2). Durante a fase de familiarização (T1), os ratos foram colocados individualmente na arena por 3 minutos, nos quais dois objetos idênticos (a1 e a2) foram posicionados a 10 cm da parede. 24 h após T1, foi realizado um ensaio para o teste de memória de longo prazo. Os mesmos ratos foram colocados na mesma arena em que foram colocados no ensaio T1. Durante a fase de escolha (T2) os ratos foram autorizados a explorar a arena por 3 minutos na presença de uma cópia do objeto familiar (a3) e de um novo objeto (b). Durante o ensaio T1 e T2, as explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mastigar ou ter vibrissas em movimento enquanto direcionavam o nariz para o objeto a uma distância inferior a 1 cm) foram registradas usando o cronômetro. T1 é o tempo total gasto na exploração dos objetos familiares (a1 + a2). T2 é o tempo total gasto na exploração do objeto familiar e do objeto novo

(a3 + b). Índice discriminativo = Tempo gasto com um objeto novo/(tempo gasto com um objeto novo e familiar).

[121] O teste de reconhecimento de objeto foi realizado como descrito em Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59.

[122] Os efeitos procognitivos foram observados com a combinação de doses subeficazes do Exemplo 4 e donepezila. Os resultados deste estudo são fornecidos na figura 1. Exemplo 77: Efeito no Trânsito Colônico

[123] Camundongos machos suíços com peso corporal de aproximadamente 20 - 30 g jejuaram por 16 horas com livre acesso a água antes do experimento. Os camundongos foram administrados com o exemplo 1 ou veículo, 30 min após a administração de 0,5 ml de solução de corante carmim. Os camundongos foram sacrificados 3 horas após a administração do corante e a distância percorrida pelo corante do cólon proximal foi medida. O trânsito do cólon foi expresso como% do trânsito do cólon = 100 x (comprimento do cólon em que o carmim se moveu/comprimento total do cólon).

[124] Resultados: O composto de teste (Exemplo 38) em doses de 1 e 3 mg/kg, p.o. aumentou o trânsito colônico.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula (I)

O R2 N R1

N N

H A1 W

Y A2

Q Z

P (I) em que: R1 é selecionado a partir de −(C1-6)-alquila, −(C5-7)-cicloalquila, −(C5-7)- heterocicloalquila, ou −(C6-10)-arila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, hidroxi, NH2, CH2OH e (C1-4)-alquila; A1 é CH2, CHF ou CF2; P é independentemente selecionado a partir de CH ou N; Q é independentemente selecionado a partir de CH ou N; W é independentemente selecionado a partir de CH ou N; Y é independentemente selecionado a partir de CH ou N; Z é independentemente selecionado a partir de CH ou N; A2 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -OR2, -NHR2,−NHCOR2, - CN, −CONHR2, -CON (R2)2, −(C1-4)−alquila, −(C3-6)−cicloalquila, −(C6-10)-arila e −(C5- 10)-heteroarila; em que cada um dos −(C1-4)−alquila, −(C3-6)−cicloalquila, −(C6-10)- arila e −(C5-10)-heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, −OR2, −O−(C1-4)−alquila, −S−(C1-4)−alquila, −N(CH3)2, −(C1-4)−alquila, −(C3- 6)−cicloalquila, halo(C1-4)−alquila, −NHR2, −CN, −CONHR2, −NHCOR2, -CON(R2)2;

em que R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, −(C1-6)-alquila, −(C3-6)-cicloalquila ou halo(C1- 4)−alquila; ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N-[1-Hidroxi-ciclohexilmetil]4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[2-Hidroxi-2-metil-propil]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-benzil-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 2-carboxamida; N-[(4-Hidroxi-tetra-hidro-piran-4-ilmetil)]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(3-fluorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[Ciclohexil]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[Ciclopentil]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[Ciclohexil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[Ciclopentil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[2-hidroxietil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida;

N-[Tetra-hidrofuran-3-il]-4-(3-fluorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[Tetra-hidropiran-4-il]-4-(4-clorobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[2-hidroxifenil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[1-Hidroximetil-propil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[1-Hidroximetil-2-metilpropil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[Tetra-hidrofuran-2-ilmetil]-4-(4-bromobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina- 2-carboxamida; N-[2-hidroxi-2-metil-propil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxi-ciclohexil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[Tetra-hidropiran-4-il]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[4-Hidroxi-tetra-hidro-piran-4-il-metil-]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]4-[4-(4-fluorofenil)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[1-Hidroxi-ciclohexilmetil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]4-[4-(2-metoxifenil)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida;

N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]4-[4-(3-piridil)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]4-[4-(4-piridil)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[Tetra-hidropiran-4-il]4-[4-(3-piridil)-benzil-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[2-Hidroxi-2-metil-propil]4-[4-(3-piridil)-benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina- 2-carboxamida; N-[2-Hidroxi-2-metil-propil]4-[4-(4-piridil)-benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina- 2-carboxamida; N-[Tetra-hidropiran-4-il]4-[4-(4-piridil)-benzil-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[Tetra-hidrofuran-3-il]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[Tetra-hidrofuran-3-il]4-[4-(4-piridil)-benzil-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[Tetra-hidrofuran-3-il]4-[4-(3-piridil)-benzil-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida; N-[Tetra-hidrofuran-3-ilmetil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[1-Hidroximetil-propil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[1-Hidroximetil-2-metilpropil]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[3-Hidroxi-Tetra-hidropiran-4-il]4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida;

N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-cloropiridin-4-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5-cianopiridin-3-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(6-metilpiridin-2-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5-carbamoilpiridin-3-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(6-fluoropiridin-2-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5-metilpiridin-3-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-metoxipiridin-3-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(3-metoxipiridin-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-hidroxipiridin-3-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(3-hidroxipiridin-4-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-fluoropiridin-2-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-fluoropiridin-4-il-metil)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-cianobenzil)-pirrolo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida;

N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-carbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-metilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-etilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-cyclopropilcarbamoilbenzil)- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-isopropilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-ciclopropilmetilcarbamoilbenzil)- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(4-isobutilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(3-metilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(3-isobutilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-(2-isobutilcarbamoilbenzil)-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-cianopiridin-2-il)-benzil]-pirrolo[1,2- b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-carbamoilpiridin-2-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-metilcarbamoilpiridin-2-il)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida;

N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(2-ciclopropilcarbamoilpiridin-5-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(5-ciclopropilcarbamoilpiridin-2-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(3-ciclopropilcarbamoilpiridin-4-il)- benzil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-metilcarbamoilfenil)-benzil]- pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(4-metilcarbamoilfenil)-piridin-3-il- metil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[4-(6-metilcarbamoilfenil)-piridin-3-il- metil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida; e N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil]-4-[2-(4-metilcarbamoilfenil)-piridin-4-il- metil]-pirrolo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido na reivindicação 1 ou 2 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de doença ou distúrbio mediado por receptor muscarínico M1, em que a referida doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios cognitivos, dor, distúrbio do sono ou distúrbios de motilidade gastrointestinal.

5. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende o composto definido na reivindicação 1 ou 2 e um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir de inibidores de acetilcolinesterase e antagonista de receptor NMDA.

6. Combinação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o inibidor de acetilcolinesterase é selecionado a partir de galantamina, rivastigmina, donepezila e tacrina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e o antagonista de receptor NMDA é memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

7. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doença ou distúrbio mediado por receptor muscarínico M1, em que a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios cognitivos, dor, distúrbio do sono ou distúrbios de motilidade gastrointestinal.

8. Composto para uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cognitivo é selecionado a partir do grupo que consiste em demência na doença de Alzheimer, demência na doença de Parkinson, demência na doença de Huntington, demência associada à síndrome de Down, demência associada à síndrome de Tourette, demência associada à pós- menopausa, demência frontotemporal, demência de corpo de Lewy, demência vascular, demência no HIV, demência na doença de Creutzfeldt-Jakob, demência persistente induzida por substância, demência na doença de Pick, demência na esquizofrenia, demência senil e demência em condições médicas gerais.

9. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doença ou distúrbio selecionado a partir de distúrbios cognitivos, dor, distúrbio do sono e distúrbios de motilidade gastrointestinal.

10. Composto para uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cognitivo é selecionado a partir de demência na doença de Alzheimer, demência na doença de Parkinson, demência na doença de

Huntington, demência associada à síndrome de Down, demência associada à síndrome de Tourette, demência associada à pós-menopausa, demência frontotemporal, demência de corpo de Lewy, demência vascular, demência no HIV, demência na doença de Creutzfeldt-Jakob, demência persistente induzida por substância, demência na doença de Pick, demência na esquizofrenia, demência senil e demência em condições médicas gerais.

11. Uso do composto de fórmula (I) definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de medicamento para tratar doença ou distúrbio selecionado a partir de distúrbios cognitivos, dor, distúrbio do sono e distúrbios de motilidade gastrointestinal.

12. Uso do composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cognitivo é selecionado a partir de demência na doença de Alzheimer, demência na doença de Parkinson, demência na doença de Huntington, demência associada à síndrome de Down, demência associada à síndrome de Tourette, demência associada à pós-menopausa, demência frontotemporal, demência de corpo de Lewy, demência vascular, demência no HIV, demência na doença de Creutzfeldt-Jakob, demência persistente induzida por substância, demência na doença de Pick, demência na esquizofrenia, demência senil e demência em condições médicas gerais.