TW202237578A - 酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物：

Description

酶抑制劑
本發明係關於作為因子XIIa (FXIIa)之抑制劑的酶抑制劑，且係關於包含此類抑制劑之醫藥組合物及此類抑制劑之用途。
本發明之化合物為因子XIIa (FXIIa)之抑制劑且因此具有多種可能的治療性應用，尤其用於治療與因子XIIa抑制有關之疾病或病況。
FXIIa為絲胺酸蛋白酶(EC 3.4.21.38)，其衍生自由 F12基因表現之其酶原前驅體：因子XII (FXII)。單鏈FXII具有低水準之醯胺水解活性，其在與帶負電表面相互作用後增大且已與其活化有關(參見Invanov等人, Blood. 2017年3月16日;129(11):1527-1537. 數位物件識別碼：10.1182/blood-2016-10-744110)。FXII蛋白分解裂解成FXIIa重鏈及輕鏈使催化活性顯著增強。保留其完整重鏈之FXIIa為αFXIIa。保留其重鏈之小片段之FXIIa為βFXIIa。αFXIIa及βFXIIa之單獨催化活性促成FXIIa之活化及生物化學功能。 F12基因之突變及多型性可改變FXII及FXIIa的裂解。
FXIIa具有不同於許多其他絲胺酸蛋白酶的獨特且特定的結構。舉例而言，FXIIa中之Tyr99指向活性位點，從而部分地阻斷S2囊袋且賦予其封閉特徵。含有Tyr99殘基的其他絲胺酸蛋白酶(例如FXa、tPA及FIXa)具有更敞開的S2囊袋。此外，在若干種胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶中，P4囊袋內襯有負責對應抑制劑之P4驅動活性及選擇性的「芳族盒」。然而，FXIIa具有不完整的「芳族盒」，產生更敞開的P4囊袋。參見例如「 Crystal structures of the recombinantβ -factor XIIa protease with bound Thr-Arg and Pro-Arg substrate mimetics」 M. Pathak等人, Acta. Cryst.2019, D75, 1-14； 「 Structures of human plasmaβ -factor XIIa cocrystallized with potent inhibitors」 A Dementiev等人, Blood Advances 2018, 2(5), 549-558；「 Design of Small-Molecule Active-Site Inhibitors of the S1A Family Proteases as Procoagulant and Anticoagulant Drugs」 P. M. Fischer, J. Med. Chem., 2018, 61(9), 3799-3822；「 Assessment of the protein interaction between coagulation factor XII and corn trypsin inhibitor by molecular docking and biochemical validation」 B. K. Hamad等人 Journal of Thrombosis and Haemostasis, 15: 1818-1828。
FXIIa使血漿前激肽釋放素(prekallikrein；PK)轉化成血漿激肽釋放素(PKa)，從而使得FXII正向反饋活化為FXIIa。FXII、PK及高分子量激肽原(HK)共同代表接觸系統。FXIIa介導之血漿前激肽釋放素至血漿激肽釋放素轉化可引起HK之後續裂解以產生舒緩肽，一種亦可增加血管通透性之強發炎性激素，其與諸如遺傳性血管性水腫(HAE)之病症有關。接觸系統係經由多種機制活化，包括與帶負電表面、帶負電分子、展開之蛋白質、人工表面、外來組織(例如生物學移植體，包括生物假體心瓣，及器官/組織移植體)、細菌及生物表面(包括內皮細胞及胞外基質)的相互作用，其介導接觸系統組分的組裝。另外，接觸系統係藉由纖維蛋白溶酶活化，且FXII由其他酶裂解可促進其活化。
接觸系統之活化引起激肽釋放素-激肽系統(KKS)、補體系統及內在凝血路徑之活化(參見https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?map04610)。另外，FXIIa的其他受質可直接地及經由PKa (包括蛋白酶活化受體(PAR)、纖維蛋白溶酶原及神經肽Y (NPY))間接地促成FXIIa之生物活性。FXIIa之抑制可藉由治療與此等系統、路徑、受體及激素相關的疾病及病況來提供臨床益處。
PAR2之PKa活化介導神經發炎且可造成神經發炎病症，包括多發性硬化症(參見Göbel等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2019年1月2日;116(1):271-276. 數位物件識別碼：10.1073/pnas.1810020116)。血管平滑肌細胞上之PAR1及PAR2之PKa活化與血管肥大及動脈粥樣硬化有關(參見Abdallah等人, J Biol Chem. 2010年11月5日;285(45):35206-15. 數位物件識別碼：10.1074/jbc.M110.171769)。纖維蛋白溶酶原至纖維蛋白溶酶之FXIIa活化促成纖維蛋白溶解(參見Konings等人, Thromb Res. 2015年8月;136(2):474-80. 數位物件識別碼：10.1016/j.thromres.2015.06.028)。PKa蛋白分解裂解NPY且從而改變其與NPY受體之結合(Abid等人, J Biol Chem. 2009年9月11日;284(37):24715-24. 數位物件識別碼：10.1074/jbc.M109.035253)。FXIIa之抑制可藉由治療由PAR信號傳導、NPY代謝及纖維蛋白溶酶原活化引起之疾病及病況來提供臨床益處。
FXIIa介導之KKS活化使得產生舒緩肽(BK)，其可介導例如血管性水腫、疼痛、發炎、血管高通透性及血管舒張(參見Kaplan等人, Adv Immunol. 2014;121:41-89.數位物件識別碼：10.1016/B978-0-12-800100-4.00002-7；及Hopp等人, J Neuroinflammation. 2017年2月20日;14(1):39. 數位物件識別碼：10.1186/s12974-017-0815-8)。近期完成了一種抑制FXIIa之單株抗體加達西單抗(garadacimab)(CSL-312)的2期研究，其中據報導，每月之預防性皮下治療具有良好耐受性且有效預防I型/II型遺傳性血管性水腫(HAE)患者之發作，I型/II型遺傳性血管性水腫導致間歇性面部、手部、咽喉、胃腸道及生殖器腫脹(參見https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03712228及Craig等人, 1451, Allergy. 2020;75(增刊109):5-99. 數位物件識別碼：10.1111/all.14504)。已鑑別FXII中促進其活化成FXIIa之突變為HAE之病因(參見Björkqvist等人, J Clin Invest. 2015年8月3日;125(8):3132-46. 數位物件識別碼：10.1172/JCI77139；及de Maat等人, J Allergy Clin Immunol. 2016年11月;138(5):1414-1423.e9. 數位物件識別碼：10.1016/j.jaci.2016.02.021)。由於FXIIa介導PK生成PKa，因此FXIIa抑制劑可提供對BK介導之血管性水腫的所有形式(包括HAE及非遺傳性舒緩肽介導之血管性水腫(BK-AEnH))的防護作用。
「遺傳性血管性水腫」可定義為以舒緩肽介導之血管性水腫(例如重度腫脹)之復發性發作為特徵的任何病症，該血管性水腫係由遺傳的基因功能異常/缺陷/突變引起。當前存在三種已知類別的HAE：(i) HAE 1型、(ii) HAE 2型及(iii)正常C1抑制因子HAE (正常C1-Inh HAE)。然而，關於表徵HAE病源學的工作正在進行中，因此預期未來可定義HAE的其他類型。
不希望受理論所束縛，認為HAE 1型係由SERPING1基因中的突變引起，該等突變引起血液中之C1抑制因子含量降低。不希望受理論所束縛，認為2型HAE係由SERPING1基因中之突變引起，該等突變引起血液中之C1抑制因子功能異常。不希望受理論所束縛，正常C1-Inh HAE病因的定義不太明確且潛在的基因功能異常/缺陷/突變有時可能仍未知。已知的是，正常C1-Inh HAE的病因與C1抑制因子之含量降低或功能異常無關(與1型及2型HAE相比)。正常C1-Inh HAE可藉由查核家族史且發現血管性水腫係自上一代繼承(且因此，其為遺傳性血管性水腫)來診斷。正常C1-Inh HAE亦可藉由判定基因中存在除與C1抑制因子有關之彼等外的功能異常/缺陷/突變來診斷。舉例而言，已報導纖維蛋白溶酶原之功能異常/缺陷/突變可引起正常C1-Inh HAE (參見例如Veronez等人, Front Med (Lausanne). 2019年2月21日;6:28. 數位物件識別碼：10.3389/fmed.2019.00028；或Recke等人, Clin Transl Allergy. 2019年2月14日;9:9. 數位物件識別碼：10.1186/s13601-019-0247-x.)。亦報導因子XII之功能異常/缺陷/突變可引起正常C1-Inh HAE(參看例如Mansi等人2014 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine Journal of Internal Medicine, 2015, 277; 585-593；或Maat等人J Thromb Haemost. 2019年1月;17(1):183-194. 數位物件識別碼：10.1111/jth.14325)。
然而，血管性水腫未必為遺傳的。實際上，另一類血管性水腫為舒緩肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)，其並非由遺傳的基因功能異常/缺陷/突變引起。BK-AEnH的潛在病因通常為未知的及/或未定義的。然而，BK-AEnH之病徵及症狀類似於HAE之病徵及症狀，不受理論束縛，認為此係由於HAE與BK-AEnH之間共用舒緩肽介導路徑。特定言之，BK-AEnH之特徵在於反覆急性發作，其中體液積聚於血管外部，阻斷血液或淋巴液之正常流動且引起組織(諸如手部、足部、肢體、面部、腸道、呼吸道或生殖器中)快速腫脹。
BK-AEnH之特定類型包括：存在正常C1抑制因子的非遺傳性血管性水腫(AE-nC1 Inh)，其可為環境、激素或藥物誘發的；後天性血管性水腫；過敏症相關血管性水腫；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制因子誘發的血管性水腫；二肽基肽酶4抑制因子誘發的血管性水腫；以及tPA誘發的血管性水腫(組織纖維蛋白溶酶原活化因子誘發的血管性水腫)。然而，此等因素及條件為何僅在相對較小比例之個體中引起血管性水腫的原因未知。
可誘發AE-nC1之環境因素包括空氣污染(Kedarisetty等人, Otolaryngol Head Neck Surg. 2019年4月30日: 194599819846446. 數位物件識別碼：10.1177/0194599819846446)及銀奈米粒子，諸如用作醫療、生物醫學及消費型產品中之抗菌組分之彼等銀奈米粒子(Long等人, Nanotoxicology. 2016;10(4):501-11. 數位物件識別碼：10.3109/17435390.2015.1088589)。
各種公開案提出舒緩肽及接觸系統途徑與BK-AEnH之間的關聯以及治療之潛在功效，參見例如：Bas等人(N Engl J Med 2015; Leibfried及Kovary. J Pharm Pract 2017)；van den Elzen等人(Clinic Rev Allerg Immunol 2018)；Han等人(JCI 2002)。
舉例而言，經BK治療的AE可因血栓溶解療法所致。tPA誘發之血管性水腫在各種公開案中論述為在急性中風受害者之血栓溶解療法之後潛在地危及生命的併發症(參見例如Simão等人, Blood. 2017年4月20日;129(16):2280-2290. 數位物件識別碼：10.1182/blood-2016-09-740670；Fröhlich等人, Stroke. 2019年6月11日:STROKEAHA119025260. 數位物件識別碼：10.1161/STROKEAHA.119.025260；Rathbun, Oxf Med Case Reports. 2019年1月24日;2019(1):omy112. 數位物件識別碼：10.1093/omcr/omy112；Lekoubou等人, Neurol Res. 2014年7月;36(7):687-94. 數位物件識別碼：10.1179/1743132813Y.0000000302；Hill等人, Neurology. 2003年5月13日;60(9):1525-7)。
Stone等人(Immunol Allergy Clin North Am. 2017年8月;37(3):483-495.)報導某些藥物可引起血管性水腫。
Scott等人(Curr Diabetes Rev. 2018;14(4):327-333. 數位物件識別碼：10.2174/1573399813666170214113856)報導二肽基肽酶-4抑制因子誘發血管性水腫之病例。
Hermanrud等人(BMJ Case Rep. 2017年1月10日;2017. pii: bcr2016217802)報導與二肽基肽酶IV之藥理學抑制相關的復發性血管性水腫，且亦論述與血管收縮素轉化酶抑制劑(ACEI-AAE)相關之後天性血管性水腫。Kim等人(Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019年1月;124(1):115-122.數位物件識別碼：10.1111/bcpt.13097)報導血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)相關之血管性水腫。Reichman等人(Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017年10月;26(10):1190-1196. 數位物件識別碼：10.1002/pds.4260)亦報導使用ACE抑制劑、ARB抑制劑及β阻斷劑之患者的血管性水腫風險。Diestro等人(J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019年5月;28(5):e44-e45. 數位物件識別碼：10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)亦報導某些血管性水腫與ARB之間的可能關聯性。
Giard等人(Dermatology. 2012;225(1):62-9. 數位物件識別碼：10.1159/000340029)報導舒緩肽介導之血管性水腫可由於雌激素避孕沈澱，故稱為「雌激素相關血管性水腫」。
接觸系統介導之KKS活化亦與視網膜水腫及糖尿病性視網膜病變有關(參見Liu等人, Biol Chem. 2013年3月;394(3):319-28. 數位物件識別碼：10.1515/hsz-2012-0316)。患有晚期糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑部水腫(DME)之患者之玻璃體液之FXIIa濃度增大(參見Gao等人, Nat Med. 2007年2月;13(2):181-8. Epub 2007年1月28日及Gao等人, J Proteome Res. 2008年6月;7(6):2516-25. 數位物件識別碼：10.1021/pr800112g)。FXIIa與介導非血管內皮生長因子(VEGF)依賴性DME(參見Kita等人, Diabetes. 2015年10月;64(10):3588-99. 數位物件識別碼：10.2337/db15-0317)及VEGF介導之DME (參見Clermont等人, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016年5月1日;57(6):2390-9. 數位物件識別碼：10.1167/iovs.15-18272)兩者有關。FXII缺乏可預防小鼠的VEGF誘發視網膜水腫(Clermont等人, ARVO talk 2019)。因此，已提出FXIIa抑制將針對糖尿病性視網膜病變及因視網膜血管高通透性引起的視網膜水腫(包括DME、視網膜靜脈栓塞、老年性黃斑部病變(AMD))提供治療效果。
如上所提及，接觸系統可藉由與細菌相互作用而活化，且因此，FXIIa與治療敗血症及細菌性敗血症有關(參見Morrison等人, J Exp Med. 1974年9月1日;140(3):797-811)。因此，FXIIa抑制劑可在治療敗血症、細菌性敗血症及瀰散性血管內凝血(DIC)中提供治療益處。
FXIIa介導之KKS活化及BK產生與神經退化性疾病有關，包括阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、癲癇及偏頭痛(參見Zamolodchikov等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2015年3月31日;112(13):4068-73. 數位物件識別碼：10.1073/pnas.1423764112；Simões等人, J Neurochem. 2019年8月;150(3):296-311. 數位物件識別碼：10.1111/jnc.14793；Göbel等人, Nat Commun. 2016 年5月18日;7:11626. 數位物件識別碼：10.1038/ncomms11626；及https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03108469)。因此，FXIIa抑制劑可在減少此等神經退化性疾病之進展及臨床症狀中提供治療益處。
FXIIa亦與過敏有關(參見Bender等人, Front Immunol. 2017年9月15日;8:1115.數位物件識別碼：10.3389/fimmu.2017.01115；及Sala-Cunill等人, J Allergy Clin Immunol. 2015年4月;135(4):1031-43.e6. 數位物件識別碼：10.1016/j.jaci.2014.07.057)。因此，FXIIa抑制劑可在減少過敏反應之臨床嚴重程度及發病率中提供治療益處。
在50年前已使用生物化學、藥理學、遺傳學及分子研究鑑別出FXIIa在凝血中之作用，且已將其廣泛記錄於出版物中(參見Davie等人, Science. 1964 Sep 18;145(3638):1310-2)。FXIIa介導之因子XI (FXI)活化觸發內在的凝血路徑。另外，FXIIa可以非FXI依賴性方式增加凝血(參見Radcliffe等人, Blood. 1977年10月;50(4):611-7；及Puy等人, J Thromb Haemost. 2013年7月;11(7):1341-52. 數位物件識別碼：10.1111/jth.12295)。對人類及實驗動物模型兩者之研究證實，FXII缺乏延長活化部分凝血酶原時間(APTT)而不會不利地影響止血(參見Renné等人, J Exp Med. 2005年7月18日;202(2):271-81；及Simão等人, Front Med (Lausanne). 2017年7月31日;4:121. 數位物件識別碼：10.3389/fmed.2017.00121)。FXIIa之藥理學抑制亦延長APTT而不會增加出血(參見Worm等人, Ann Transl Med. 2015年10月;3(17):247. 數位物件識別碼：10.3978/j.issn.2305-5839.2015.09.07)。此等資料表明，抑制FXIIa可提供針對血栓的治療效果而不抑制出血。因此，FXIIa抑制劑可用於治療廣範圍的血栓前病況，包括靜脈血栓栓塞(VTE)；癌症相關血栓；機械及生物心臟瓣膜、導管、體外膜式氧合(ECMO)、左心室輔助裝置(LVAD)、透析、心肺分流術(CPB)引起的併發症；鐮狀細胞疾病、關節造形術、tPA誘發的血栓、佩吉特-施羅特氏症候群(Paget-Schroetter syndrome)及布德-查理症候群(Budd-Chari syndrome)。FXIIa抑制劑可用於治療及/或預防血栓、水腫及與此等病況相關的發炎。
醫學裝置之表面與血液接觸可引起血栓。FXIIa抑制劑亦可藉由降低與血液接觸之裝置使血液凝結的傾向而適用於治療或預防血栓栓塞。與血液接觸之裝置的實例包括血管移植物、血管內支架、留置導管、外部導管、整形外科假體、心臟假體及體外循環系統。
臨床前研究已顯示，FXIIa已顯示造成中風及其在缺血性中風及出血性事故兩者之後的併發症(參見Barbieri等人, J Pharmacol Exp Ther. 2017年3月;360(3):466-475. 數位物件識別碼：10.1124/jpet.116.238493；Krupka等人, PLoS One. 2016年1月27日;11(1):e0146783. 數位物件識別碼：10.1371/journal.pone.0146783；Leung等人, Transl Stroke Res. 2012年9月;3(3):381-9. 數位物件識別碼：10.1007/s12975-012-0186-5；Simão等人, Blood. 2017年4月20日;129(16):2280-2290. 數位物件識別碼：10.1182/blood-2016-09-740670；及Liu等人, Nat Med. 2011年2月;17(2):206-10. 數位物件識別碼：10.1038/nm.2295)。因此，FXIIa抑制可改善中風患者之治療之臨床神經學結果。
已顯示FXII缺乏減少 Apoe −/− 小鼠中動脈粥樣硬化病變之形成(Didiasova等人, Cell Signal. 2018年11月;51:257-265. 數位物件識別碼：10.1016/j.cellsig.2018.08.006)。因此 ，FXIIa抑制劑可用於治療動脈粥樣硬化。
已顯示FXIIa直接或經由PKa間接活化補體系統(Ghebrehiwet等人, Immunol Rev. 2016年11月;274(1):281-289.數位物件識別碼：10.1111/imr.12469)。BK增加視網膜中之補體C3，且補體C3在玻璃體中之增加與DME相關(Murugesan等人, Exp Eye Res. 2019年7月24日;186:107744. 數位物件識別碼：10.1016/j.exer.2019.107744)。FXIIa及PKa兩者活化補體系統(參見Irmscher等人, J Innate Immun. 2018;10(2):94-105. 數位物件識別碼：10.1159/000484257；及Ghebrehiwet等人, J Exp Med. 1981年3月1日;153(3):665-76)。
評估FXIIa抑制劑CSL312在COVID-19治療中之安全性及功效的2期研究已指派clinicaltrials.gov識別碼NCT04409509。Shatzel等人(Res Pract Thromb Haemost, 2020年5月15日;4(4):500-505. 數位物件識別碼：10.1002/rth2.12349)亦係關於研究接觸系統在COVID-19中之作用。
Wygrecka等人(「Coagulation factor XII regulates inflammatory responses in human lungs」, European Respiratory Journal  2017  50:  PA339；數位物件識別碼：10.1183/1393003.congress-2017.PA339)係關於FXII積聚在急性呼吸窘迫症候群(ARDS)肺中之影響。
Wong等人(「CSL312, a Novel Anti-FXII Antibody, Blocks FXII-Induced IL-6 Production from Primary Non-Diseased and Idiopathic Pulmonary Fibrosis Fibroblasts」, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2020;201:A6363)報導，活化之FXII可經由直接刺激纖維母細胞產生促纖維化細胞介素IL-6而造成肺纖維化(例如特發性肺纖維化)。
Gӧbel等人(The Coagulation Factors Fibrinogen, Thrombin, and Factor XII in Inflammatory Disorders—A Systematic Review, Front. Immunol., 2018年7月26日| https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01731)係關於FXII在類風濕性關節炎(RA)中之作用。
Scheffel等人(Cold-induced urticarial autoinflammatory syndrome related to factor XII activation, Nature Communications 第11卷,論文編號：179 (2020))報導，接觸系統活化與細胞介素介導之發炎(諸如冷誘發之蕁麻疹性自體發炎症候群之間存在關聯。
據稱為FXIIa抑制劑之化合物已由Rao等人(「Factor XIIa Inhibitors」WO2018/093695)、Hicks等人(「Factor XIIa Inhibitors」WO2018/093716)、Breslow等人(「Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases」WO2017/123518)以及Ponda等人(「Aminacylindazole immunomodulators for treatment of autoimmune diseases」WO2017/205296及「Pyranopyrazole and pyrazolopyridine immunomodulators for treatment of autoimmune diseases」WO2019/108565)描述。FXII/FXIIa抑制劑據稱已由Nolte等人(「Factor XII inhibitors for the administration with medical procedures comprising contact with artificial surfaces」WO2012/120128)描述。
據稱為FXIIa調節劑之化合物已由等人(「Factor XIIa Inhibitors」 WO 2019/211585及WO 2019/186164)描述。據稱為FXIIa抑制劑之巨環肽已由Wilbs等人(Nat Commun 11, 3890 (2020). 數位物件識別碼：10.1038/s41467-020-17648-w)描述。
迄今為止，尚無FXIIa抑制劑被批准用於醫療用途，且臨床研發中不存在小分子FXIIa抑制劑。儘管某些已知化合物被稱為FXIIa之調節劑或抑制劑，但此等化合物可存在侷限性，諸如非可逆或共價結合劑、相對於其他相關酶對FXIIa之選擇性不良或未展現適合於經口療法之藥物動力學特性。舉例而言，具有醯基化反應性之化合物(例如醯基化胺基三唑)通常為非可逆共價結合劑且有時亦可歸因於其固有反應性而於水及/或血漿中不穩定。相對於其他絲胺酸蛋白酶(諸如凝血酶、FXa、FXIa、KLK1、纖維蛋白溶酶、胰蛋白酶)對FXIIa之選擇性不良會增加脫靶效應之風險，若抑制劑為共價結合劑，則可能甚至更遭(亦即，通常存在較高之不良選擇性及脫靶效應之可能性)。因此，仍需要研發並非共價抑制劑及/或對FXIIa具高選擇性以便例如減輕非選擇性及細胞毒性風險的新FXIIa抑制劑。尤其需要研發作為經口療法之小分子FXIIa抑制劑。
鑒於以上因素，亦需要研發將有效治療廣泛範圍之病症的新FXIIa抑制劑，尤其治療血管性水腫；HAE，包括：(i) HAE 1型，(ii) HAE 2型，及(iii)正常C1抑制因子HAE (正常C1-Inh HAE)；BK-AEnH，包括AE-nC1 Inh、ACE及tPA誘發之血管性水腫；血管高通透性；中風，包括缺血性中風及出血性事故；視網膜水腫；糖尿病性視網膜病變；DME；視網膜靜脈栓塞；AMD；神經發炎；神經發炎性/神經退化性病症，諸如MS (多發性硬化症)；其他神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、癲癇及偏頭痛；敗血症；細菌性敗血症；發炎；過敏症；血栓；由醫療裝置接觸血液而使血液凝結之傾向增加引起的血栓栓塞；血栓前病況，包括瀰散性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞(VTE)、癌症相關血栓、因機械及生物心臟瓣膜引起之併發症、因導管引起之併發症、因ECMO引起之併發症、因LVAD引起之併發症、因透析引起之併發症、因CPB引起之併發症、鐮狀細胞疾病、關節造形術、tPA誘發之血栓、佩吉特-施羅特氏症候群及布德-查理症候群；動脈粥樣硬化；COVID-19；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；特發性肺纖維化(IPF)；類風濕性關節炎(RA)；及冷誘發之蕁麻疹性自體發炎症候群。特定言之，仍需要研發新的FXIIa抑制劑。
本發明係關於一系列因子XIIa (FXIIa)之抑制劑。本發明之化合物潛在地適用於治療與因子XIIa抑制有關的疾病或病況。本發明進一步係關於抑制劑之醫藥組合物、組合物作為治療劑之用途及使用此等組合物進行治療之方法。本發明亦係關於適合在本文所描述之本發明之FXIIa抑制劑的合成中用作中間物的化合物。
本發明之第一態樣提供式(I)化合物
Figure 02_image005
式(I) 其中： Z為含有1、2或3個獨立地選自N、S及O之環成員的6員或5員雜芳族環；或苯基；或 Z為2-吡啶酮或4-吡啶酮， X係選自SO 2及CR1R2； R1係選自H、烷基、烷氧基、OH、鹵基及NR13R14；且 R2係選自H及小烷基；或 R1及R2與其所連接之碳原子一起藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和環； Y係選自NR12、O及CR3R4； R3及R4係獨立地選自H及烷基；或 X為CR1R2且Y為CR3R4，且R1及R3與R1所連接之碳原子及R3所連接之碳原子一起藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和環；或 X為CR1R2且Y為NR12，且R1及R12與R1所連接之碳原子及R12所連接之氮原子一起藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和雜環； B係選自： (i)        雜芳基 a； (ii)      芳基； (iii)     含有一個N環成員之5員至6員非芳族雜環，其在可行之情況下可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，其中該非芳族雜環視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3；且 (iv)     含有與非芳族環稠合之芳族環的稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環，其中該雙環視情況含有一個或兩個N環成員，其中該稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環可視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基、至多三個取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3，其中該6,5-雙環可經由該6員或5員環連接； n為0、1或2； 當存在時，各R5係獨立地選自烷基、環丙基、烷氧基、鹵基、OH、CN、(CH 2) 0-6COOH及CF 3； AW-係選自： -(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、 -(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-O-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-NH-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-NR12-(CH 2) 1-6-C(=O)-A、-(CH 2) 0-6-NH-C(=O)-(CH 2) 0-6-A、-C(=O)NR12-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-C(=O)-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-(苯基)-(CH 2) 0-6-A、-NH-SO 2-A及-SO 2-NH-A； A為4員至15員單環、雙環或三環環系統，其含有一個N環成員且視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN； 其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的； 其中當A為三環環系統，該三環環系統中之該等三個環中之各者稠合、橋連或螺接至該三環環系統中之其他環中之至少一者； 烷基為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、-NR13R14、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、CN、CF 3、鹵基； 烷基 b為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 小烷基為具有至多4個碳原子(C 1-C 4)之直鏈飽和烴或具有3至4個碳原子(C 3-C 4)之分支鏈飽和烴；小烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、NR13R14、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、CN、CF 3、鹵基； 小烷基 b為具有至多4個碳原子(C 1-C 4)之直鏈飽和烴或具有3至4個碳原子(C 3-C 4)之分支鏈飽和烴；小烷基 b可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 伸烷基為具有1至5個碳原子(C 1-C 5)之二價直鏈飽和烴；伸烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 芳基為苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、OH、鹵基、CN、-(CH 2) 0-3-O-雜芳基 a、芳基 b、-O-芳基 b、-(CH 2) 1-3-芳基 b、-(CH 2) 0-3-雜芳基 a、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、-(CH 2) 0-3-NR13R14、OCF 3及CF 3； 芳基 b為苯基、聯苯基或萘基；芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN及CF 3； 環烷基為具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 烷氧基為具有1至6個碳原子(C 1-C 6)之O-鍵聯直鏈烴或具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之O-鍵聯分支鏈烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF 3及氟； 鹵基為F、Cl、Br或I； 雜芳基為5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN及CF 3； 雜芳基 a為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；雜芳基 a可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3； 雜芳基 b為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2或3個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；其中雜芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 1-3-芳基 b及CF 3； 雜環烷基為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員係獨立地選自N、NR8、S、SO、SO 2及O；其中雜環烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基及CN； R8係獨立地選自H、烷基、環烷基或雜環烷基 a； 雜環烷基 a為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N、NR12、S及O；雜環烷基 a可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； R12係獨立地選自H、烷基或環烷基； R13及R14係獨立地選自H、烷基 b、芳基 b及雜芳基 b，或R13及R14與其所連接之氮原子一起形式4員、5員、6員或7員含碳雜環，其視情況含有另一選自N、NR12、S、SO、SO 2及O之雜原子，其可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 b、烷氧基、OH、鹵基及CF 3； 及其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋(scalemic)混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
如上文所提及的已研發作為FXIIa抑制劑之式(I)化合物具有獨特特異性結合位點，且需要小分子FXIIa抑制劑。此外，已仔細研發式(I)化合物，以(i)顯示相對於其他絲胺酸蛋白酶對FXIIa之選擇性，因此降低脫靶效應及細胞毒性之風險，及(ii)具有可視為適合於經口遞送之特性，例如適合之經口可用性特徵。式(I)化合物亦可避免包括與共價結合特性相關之基團，例如具有醯基化反應性之基團，諸如醯基化胺基三唑，且因此可提供作為可逆抑制劑之化合物，以進一步降低脫靶效應及細胞毒性之風險。
本發明亦提供如本文所定義之化合物的前藥或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明亦提供如本文所定義之化合物的N-氧化物，或其前藥或醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
應理解「其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物」意謂「其醫藥學上可接受之鹽」、「其醫藥學上可接受之溶劑合物」及「其鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物」。
本發明之化合物可以超過一種立體異構物之混合物形式提供。當以立體異構物之混合物形式提供時，一種立體異構物可相對於剩餘立體異構物以＞ 90%之純度存在。更特定言之，當以立體異構物之混合物形式提供時，一種立體異構物可相對於剩餘立體異構物以＞ 95%之純度存在。
應理解，取代基可根據其游離非鍵結結構(例如哌啶)或根據其鍵結結構(例如哌啶基)命名。旨在無差異。
應理解，本發明之化合物包含若干取代基。當此等環取代基中之任一者在本文中更具體定義時，除非另有說明，否則上文所描述之此等基團之取代基/視情況存在之取代基亦適用。舉例而言，B可為雜芳基 a，其更特定言之可為異喹啉基。在此情況下，異喹啉基可以與「雜芳基 a」相同之方式視情況經取代。
應理解，「伸烷基」具有兩個自由價數，亦即其為二價的，意謂其能夠鍵結兩次。舉例而言，當R1及R2與其所連接之碳原子一起藉由伸烷基連接形成4員飽和環時，伸烷基可為-CH 2CH 2CH 2-。
應理解，自取代基經繪製至環系統中之線表示可連接至可經取代之環原子中之任一者的指定鍵。舉例而言，在式(I)中，AW-、X及R5 (當存在時)可連接至Z上可經取代之環原子中之任一者。
Figure 02_image007
式(I)
應理解，當n為0時，Z上不存在R5取代基，且僅AW-及X取代基連接至Z。
應理解，當Z為2-吡啶酮或4-吡啶酮時，吡啶酮可呈任何定向，且在式(I)允許之任何可取代環原子處經取代。
應理解，稠環系統係指環系統中之兩個環共用兩個相鄰原子(亦即一個共同共價鍵)的環系統。舉例而言，
Figure 02_image009
為可視為共用共同鍵之咪唑環及哌啶環的稠環系統(特定言之，稠合雙環環系統)。
應理解，橋連環系統係指兩個環共用三個或更多個原子的環系統。舉例而言，
Figure 02_image011
為可視為在橋鍵處接合且共用三個共同原子之四氫呋喃環及吡咯啶環的橋連環系統(特定言之，橋連雙環環系統)。
應理解，螺環系統係指環系統中之兩個環共用一個共同原子的環系統。舉例而言，
Figure 02_image013
為可視為共用共同碳原子之環丁烷環及氮雜環丁烷環的螺環系統(特定言之，螺接雙環環系統)。
應理解，如式(I)中所定義之環系統A可為完全飽和的或具有任何不飽和度。舉例而言，環系統可為完全飽和、部分不飽和、芳族、非芳族的，或具有與非芳族環橋連、稠合或螺接之芳族環。
應理解，環系統A可含有非碳環成員，且此等非碳環成員在可行之情況下本身(與碳環成員同樣或相反)可視情況經A之定義中包括的視情況存在之取代基取代。
應理解，在Y在雜芳基 a環上之碳原子處連接於B的情況下，Y與B之連接可在雜芳基 a環上之任何碳處，只要環之剩餘部分仍為雜芳環即可。舉例而言，若B為7-氮雜吲哚，則與Y之連接可在以下環原子中之任一者處：
Figure 02_image015
，但不在氮環原子處：
Figure 02_image017
。
應理解，在Y在雜芳基 a環上之碳原子處連接至B且兩個鄰近於雜芳基 a環上Y連接之該碳原子的環原子皆為碳的情況下，此等相鄰環原子在可行之情況下可如在實施例或請求項中所定義經取代或未經取代。此外，舉例而言，若B為7-氮雜吲哚，則與Y之連接可在以下環原子中之任一者處：
Figure 02_image019
，但不在以下環原子處：
Figure 02_image021
Figure 02_image023
。
應理解，當任何變數(例如烷基)出現超過一次時，其在每次出現時之定義獨立於其他每次出現。
應理解，取代基及變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物時才為容許的。
如本文所用，術語「舒緩肽介導之血管性水腫」意謂遺傳性血管性水腫及任何非遺傳性舒緩肽介導之血管性水腫。舉例而言，「舒緩肽介導型血管性水腫」涵蓋遺傳性血管性水腫及未知來源的急性舒緩肽介導型血管性水腫。
如本文所用，術語「遺傳性血管性水腫」意謂由遺傳的基因功能異常、缺陷或突變所引起之任何舒緩肽介導之血管性水腫。因此，術語「HAE」至少包括HAE 1型、HAE 2型及正常C1抑制因子HAE (正常C1-Inh HAE)。
式(I)化合物之某些較佳子式包括式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)及式(Ie)化合物，如下文所指示：
Figure 02_image025
式(Ia)，
Figure 02_image027
式(Ib)，
Figure 02_image029
式(Ic)，
Figure 02_image031
式(Id)，及
Figure 02_image033
式(Ie)。
Z可為含有1、2或3個獨立地選自N、S及O之環成員的6員或5員雜芳族環；或苯基；或Z可為2-吡啶酮或4-吡啶酮。更特定言之，Z可選自苯基、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、三唑、㗁二唑、噻二唑、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三𠯤、2-吡啶酮及4-吡啶酮。
Z可為2-吡啶酮或4-吡啶酮。Z可為2-吡啶酮。Z可為4-吡啶酮。
Z為含有1、2或3個獨立地選自N、S及O之環成員的6員或5員雜芳族環；或苯基。更特定言之，Z可選自苯基、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、三唑、㗁二唑、噻二唑、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤及三𠯤。
Z可為含有1或2個獨立地選自N及S之環成員的6員或5員雜芳族環；或苯基。更特定言之，Z可選自苯基、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嗒𠯤、嘧啶及吡𠯤。
Z可為含有1、2或3個獨立地選自N之環成員的6員雜芳族環；或苯基；或Z可為2-吡啶酮或4-吡啶酮。更特定言之，Z可選自苯基、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三𠯤、2-吡啶酮及4-吡啶酮。
Z可為含有1、2或3個獨立地選自N之環成員的6員雜芳族環。更特定言之，Z可選自吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤及三𠯤。
Z可為含有1或2個為N之環成員的6員或5員雜芳族環；或苯基。更特定言之，Z可選自苯基、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、嗒𠯤、嘧啶及吡𠯤。較佳地，Z可選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑。較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑。更佳地，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶。
Z可為苯基。
Z可為含有1、2或3個獨立地選自N、S及O之環成員的5員雜芳族環。更特定言之，Z可選自噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、三唑、㗁二唑及噻二唑。
X可選自SO 2及CR1R2。X可為SO 2。當X為SO 2時，Y可為NH。較佳地，X為CR1R2。
R1可選自H、烷基、烷氧基、OH、鹵基及NR13R14。R1可選自H及烷基。R1可選自H、甲基及CH(CH 2F)。較佳地，R1為H。
R2可選自H及小烷基。R2可選自H及甲基。較佳地，R2為H。
或者，R1及R2與其所連接之碳原子一起可藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和環。較佳地，R1及R2與其所連接之碳原子一起藉由伸烷基連接形成3員或4員飽和環。
Y可選自NR12、O及CR3R4。Y可選自NH、N(烷基)、N(環烷基)、O、CH 2、CH(烷基)及C(烷基)(烷基)。Y可選自NH、N(CH 3)、O及CH 2。Y可選自NH及N(CH 3)。較佳地，Y為NH。
或者，X可為CR1R2且Y可為CR3R4，且R1及R3與R1所連接之碳原子及R3所連接之碳原子一起可藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和環。舉例而言，X可為CR1R2且Y可為CR3R4，且R1及R3與R1所連接之碳原子及R3所連接之碳原子一起可藉由伸烷基連接形成3員飽和環。舉例而言，X可為CR1R2且Y可為CR3R4，且R1及R3與R1所連接之碳原子及R3所連接之碳原子一起可藉由伸烷基連接形成4員飽和環。舉例而言，X可為CR1R2且Y可為CR3R4，且R1及R3與R1所連接之碳原子及R3所連接之碳原子一起可藉由伸烷基連接形成5員飽和環。
R3及R4可獨立地選自H及烷基。較佳地，R3及R4中之至少一者為H。更佳地，R3及R4皆為H。
或者，X可為CR1R2且Y可為NR12，且R1及R12與R1所連接之碳原子及R12所連接之氮原子一起可藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和雜環。舉例而言，X可為CR1R2且Y可為NR12，且R1及R12與R1所連接之碳原子及R12所連接之氮原子一起可藉由伸烷基連接形成3員飽和雜環。舉例而言，X可為CR1R2且Y可為NR12，且R1及R12與R1所連接之碳原子及R12所連接之氮原子一起可藉由伸烷基連接形成4員飽和雜環。舉例而言，X可為CR1R2且Y可為NR12，且R1及R12與R1所連接之碳原子及R12所連接之氮原子一起可藉由伸烷基連接形成5員飽和雜環。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H且Y為NH。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H且Y為NH。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H且Y為NH。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H且Y為NH。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H且Y為NH。
B可選自： (i)        雜芳基 a； (ii)      芳基； (iii)     含有一個N環成員之5員至6員非芳族雜環，其在可行之情況下可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，其中該非芳族雜環視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3；且 (iv)     含有與非芳族環稠合之芳族環的稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環，其中該雙環視情況含有一個或兩個N環成員，其中該稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環可視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基、至多三個取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3，其中該6,5-雙環可經由該6員或5員環連接。
B可選自： (i)        雜芳基 a； (ii)      含有一個N環成員之5員至6員非芳族雜環，其在可行之情況下可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，其中該非芳族雜環視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3；且 (iii)     含有與非芳族環稠合之芳族環的稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環，其中該雙環視情況含有一個或兩個N環成員，其中該稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環可視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基、至多三個取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3，其中該6,5-雙環可經由該6員或5員環連接。
B可選自： (i)        雜芳基 a； (ii)      芳基；及 (iii)     含有一個N環成員之5員至6員非芳族雜環，其在可行之情況下可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，其中該非芳族雜環視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3。
特定言之，B係選自： (i)        雜芳基 a；及 (ii)      含有一個N環成員之5員至6員非芳族雜環，其在可行之情況下可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，其中該非芳族雜環視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3。
較佳地，B為雜芳基 a。較佳地，當B為雜芳基 a時，B較佳地經NH 2取代，且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代。
當B為雜芳基 a時，B可為可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環；其中B可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環；其中B可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可為可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的9員或10員雙環芳族環，其視情況如雜芳基 a經取代。B可為可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的9員或10員雙環芳族環，其中B可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的9員或10員雙環芳族環，其中B可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可為可含有1或2個獨立地選自N、NR12、S及O之9或10員雙環芳族環，其視情況如雜芳基 a經取代。B可為可含有1或2個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的9員或10員雙環芳族環，其中B可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為可含有1或2個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的9員或10員雙環芳族環，其中B可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可為可含有1或2獨立地選自N及NR12之環成員的9員或10員雙環芳族環，其視情況如雜芳基 a經取代。B可為可含有1或2個獨立地選自N及NR12之環成員的9員或10員雙環芳族環，其中B可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為可含有1或2個獨立地選自N及NR12之環成員的9員或10員雙環芳族環，其中B可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為雜芳基 a時，Y較佳地在雜芳基 a環上之碳原子處連接至B。特定言之，當B為雜芳基 a時，Y較佳地在雜芳基 a環上之碳原子處連接至B，且兩個鄰近於雜芳基 a環上Y連接之該碳原子的環原子皆為碳。
當B為雜芳基 a時，B較佳地選自：異喹啉基
Figure 02_image035
，視情況如雜芳基 a經取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image037
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image039
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image041
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為異喹啉基
Figure 02_image043
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為6-氮雜吲哚基
Figure 02_image045
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為7-氮雜吲哚基
Figure 02_image047
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為吡啶基
Figure 02_image049
，視情況如雜芳基 a經取代。
更特定言之，B係選自：異喹啉基，選自
Figure 02_image051
及
Figure 02_image053
，視情況如雜芳基 a經取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image055
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image057
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image059
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為異喹啉基，選自
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。B可為6-氮雜吲哚基
Figure 02_image065
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為7-氮雜吲哚基
Figure 02_image067
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為吡啶基
Figure 02_image069
，視情況如雜芳基 a經取代。
更特定言之，B係選自：異喹啉基
Figure 02_image071
，經NH 2取代，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image073
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image075
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image077
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為異喹啉基
Figure 02_image079
，經NH 2取代，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代。B可為6-氮雜吲哚基
Figure 02_image081
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為7-氮雜吲哚基
Figure 02_image083
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為吡啶基
Figure 02_image085
，視情況如雜芳基 a經取代。
更特定言之，B係選自：異喹啉基，選自
Figure 02_image087
及
Figure 02_image089
，經NH 2取代，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image091
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image093
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image095
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為異喹啉基，選自
Figure 02_image097
及
Figure 02_image099
，經NH 2取代，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代。B可為6-氮雜吲哚基
Figure 02_image101
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為7-氮雜吲哚基
Figure 02_image103
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為吡啶基
Figure 02_image105
，視情況如雜芳基 a經取代。
更特定言之，B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基
Figure 02_image107
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image109
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image111
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image113
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為在1位處經NH 2取代之異喹啉基
Figure 02_image115
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代。B可為6-氮雜吲哚基
Figure 02_image117
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為7-氮雜吲哚基
Figure 02_image119
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為吡啶基
Figure 02_image121
，視情況如雜芳基 a經取代。
較佳地，當B為雜芳基 a時，B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image123
及
Figure 02_image125
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image127
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image129
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image131
，視情況如雜芳基 a經取代。
特定言之，B可為在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image133
及
Figure 02_image135
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代。B可為在1位處經NH 2取代之異喹啉基
Figure 02_image137
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代。B可為在1位處經NH 2取代之異喹啉基
Figure 02_image139
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代。B可為6-氮雜吲哚基
Figure 02_image141
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為7-氮雜吲哚基
Figure 02_image143
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為吡啶基
Figure 02_image145
，視情況如雜芳基 a經取代。
當B為雜芳基 a時，B較佳地為異喹啉基，視情況如雜芳基 a經取代。B較佳地為視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的異喹啉基：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B較佳地為視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代之異喹啉基：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為異喹啉基時，B可選自
Figure 02_image147
及
Figure 02_image149
，視情況如雜芳基 a經取代。B可選自
Figure 02_image151
及
Figure 02_image153
，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可選自
Figure 02_image155
及
Figure 02_image157
，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為異喹啉基時，B可為
Figure 02_image159
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為
Figure 02_image161
，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為
Figure 02_image163
，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為異喹啉基時，B可為
Figure 02_image165
，視情況如雜芳基 a經取代。B可為
Figure 02_image167
，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為
Figure 02_image169
，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B較佳地為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基。B較佳地為經NH 2取代且視情況經1或2個獨立地選自以下之其他取代基取代的異喹啉基：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B較佳地為經NH 2取代且視情況經1或2個獨立地選自以下之其他取代基取代之異喹啉基：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為經NH 2取代之異喹啉基時，B可選自
Figure 02_image171
及
Figure 02_image173
，視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代。B可選自
Figure 02_image175
及
Figure 02_image177
，視情況經1或2個獨立地選自以下之其他取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可選自
Figure 02_image179
及
Figure 02_image181
，視情況經1或2個獨立地選自以下之其他取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為經NH 2取代之異喹啉基時，B可為
Figure 02_image183
，視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代。B可為
Figure 02_image185
，視情況經1或2個獨立地選自以下之其他取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為
Figure 02_image187
，視情況經1或2個獨立地選自以下之其他取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為經NH 2取代之異喹啉基時，B可為
Figure 02_image189
，視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代。B可為
Figure 02_image191
，視情況經1或2個獨立地選自以下之其他取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為
Figure 02_image193
，視情況經1或2個獨立地選自以下之其他取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為經NH 2取代之異喹啉基時，B可選自
Figure 02_image195
及
Figure 02_image197
，視情況經選自鹵基之另一取代基取代。
當B為經NH 2取代之異喹啉基時，B可為
Figure 02_image199
，視情況經選自鹵基之另一取代基取代。
當B為經NH 2取代之異喹啉基時，B可為
Figure 02_image201
，視情況經選自鹵基之另一取代基取代。
當B為經NH 2取代之異喹啉基時，B可選自
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
，視情況在標記為4之碳處經選自鹵基之另一取代基取代。
當B為經NH 2取代之異喹啉基時，B可為
Figure 02_image207
，視情況在標記為4之碳處經選自鹵基之另一取代基取代。
當B為經NH 2取代之異喹啉基時，B可為
Figure 02_image209
，視情況在標記為4之碳處經選自鹵基之另一取代基取代。
較佳地，B係選自：
Figure 02_image211
。
當B為雜芳基 a時，B可為可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可為可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的9員或10員雙環芳族環，其經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可為可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可為可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的9員或10員雙環芳族環，其經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可為可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可為可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的9員或10員雙環芳族環，其經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可為經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的喹啉基或異喹啉基：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、CN、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的喹啉基或異喹啉基：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的喹啉基或異喹啉基：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。當B為雜芳基 a時，B可為經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的異喹啉基：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、CN、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的異喹啉基：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。B可為經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的異喹啉基：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可為經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的異喹啉基：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 1-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可為經1、2或3個獨立地選自烷氧基之取代基取代的異喹啉基。
當B為雜芳基 a時，B可為經1、2或3個選自-OMe之取代基取代的異喹啉基。
當B為雜芳基 a時，B可為經-OMe取代之異喹啉基。B可選自：
Figure 02_image213
，在標記為3、4、5、7或8之碳中之一者處經-OMe取代；及
Figure 02_image215
，在標記為3、4、6、7或8之碳中之一者處經-OMe取代。B可選自
Figure 02_image217
及
Figure 02_image219
，在標記為8之碳處經-OMe取代。B可為
Figure 02_image221
，在標記為3、4、6、7或8之碳中之一者處經-OMe取代。B可為
Figure 02_image223
，在標記為8之碳處經-OMe取代。B可為
Figure 02_image225
，在標記為3、4、5、7或8之碳中之一者處經-OMe取代。B可為
Figure 02_image227
，在標記為8之碳處經-OMe取代。
當B為雜芳基 a時，B可為經-Me取代之異喹啉基。B可選自：
Figure 02_image229
，在標記為3、4、5、7或8之碳中之一者處經-Me取代；及
Figure 02_image231
，在標記為3、4、6、7或8之碳中之一者處經-Me取代。B可選自
Figure 02_image233
及
Figure 02_image235
，在標記為8之碳處經-Me取代。B可為
Figure 02_image237
，在標記為3、4、6、7或8之碳中之一者處經-Me取代。B可為
Figure 02_image239
，在標記為8之碳處經-Me取代。B可為
Figure 02_image241
，在標記為3、4、5、7或8之碳中之一者處經-Me取代。B可為
Figure 02_image243
，在標記為8之碳處經-Me取代。
當B為雜芳基 a時，B可為含有1或2個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的9員雙環芳族環；其中B可視情況如雜芳基 a經取代。
當B為雜芳基 a時，B可為含有1或2個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的9員雙環芳族環；其中B經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3；其中B上之取代基僅連接至碳環成員。
較佳地，當B為雜芳基 a時，B上視情況存在之取代基可獨立地選自：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。
當B為雜芳基 a時，B可選自
Figure 02_image245
Figure 02_image247
Figure 02_image249
Figure 02_image251
Figure 02_image253
Figure 02_image255
Figure 02_image257
。
當B為雜芳基 a時，B可選自
Figure 02_image259
Figure 02_image261
Figure 02_image263
Figure 02_image265
。
較佳地，B係選自：
Figure 02_image267
Figure 02_image269
Figure 02_image271
。
較佳地，B係選自：
Figure 02_image273
Figure 02_image275
。
B可為芳基。B可為苯基或萘基，其中B可視情況如芳基經取代。當B為芳基時，較佳地，B為苯基，其中B可視情況如芳基經取代。
B可選自：
Figure 02_image277
Figure 02_image279
。
B可選自：
Figure 02_image281
。
B可為含有一個N環成員之5員至6員非芳族雜環，其在可行之情況下可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，其中該非芳族雜環視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3。
B可為可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的吡咯啶：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3。
B可為可視情況經1個芳基 b取代之吡咯啶。
B可為具有2個雙鍵而不飽和的吡啶酮，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3。
B可為具有2個雙鍵而不飽和的吡啶酮，其經兩個烷基取代。
B可選自：
Figure 02_image283
。
B可為含有與非芳族環稠合之芳族環的稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環，其中該雙環視情況含有一個或兩個N環成員，其中稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環可視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基、至多三個取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3，其中6,5-雙環可經由6員或5員環連接。
B可選自：
Figure 02_image285
Figure 02_image287
。
B可選自：
Figure 02_image289
。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為雜芳基 a。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為雜芳基 a。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為雜芳基 a。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image291
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image293
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image295
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image297
，視情況如雜芳基 a經取代。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image299
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image301
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image303
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image305
，視情況如雜芳基 a經取代。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image307
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image309
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image311
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image313
，視情況如雜芳基 a經取代。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為雜芳基 a。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image315
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image317
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image319
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image321
，視情況如雜芳基 a經取代。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基。
當B為雜芳基 a且為含有與6員環稠合之5員環的9員雙環芳族環，且B經由6員環連接至Y時，9員雙環芳族環較佳地含有1或2個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；且如雜芳基 a視情況經取代。
當B為雜芳基 a且係選自6-氮雜吲哚基
Figure 02_image323
及7-氮雜吲哚基
Figure 02_image325
時，B較佳地如雜芳基 a視情況經取代，且任何視情況存在之取代基可位於除標記#之環成員以外的任何環成員處。應理解，標記#之環成員為示出為「NH」之環成員，亦即作為稠合5員吡咯環之部分的氮。
n可為0、1或2。n可為0。n可為1。n可為2。n可為1或2。較佳地n為0或1。
當n為0時，R5不存在。
當存在時(亦即，當n不為0時)，R5可獨立地選自烷基、環丙基、烷氧基、鹵基、OH、CN、(CH 2) 0-6COOH及CF 3。
R5可獨立地選自烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、(CH 2) 0-6COOH及CF 3。
R5可獨立地選自CH 3、OH、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、Cl、(CH 2) 0-6COOH、CN、CH 2F、CHF 2、CH 2OCH 3及
Figure 02_image327
。
R5可獨立地選自烷基、烷氧基、鹵基、CN及CF 3。
R5可獨立地選自小烷基、O-(小烷基)、鹵基、CN及CF 3。
較佳地，R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
較佳地，R5係獨立地選自OCH 3、CF 3、F及Cl。
R5可為CH 3。R5可為CH 2OH。R5可為OCH 3。R5可為OiPr。R5可為CF 3。R5可為F。R5可為CN。R5可為Cl。
當Z為6員環時，R5參照X取代基較佳地為鄰位或間位取代。
較佳地，n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a且n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a且n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a且n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image329
及
Figure 02_image331
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image333
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image335
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image337
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image339
及
Figure 02_image341
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image343
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image345
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image347
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image349
及
Figure 02_image351
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image353
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image355
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image357
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image359
及
Figure 02_image361
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image363
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image365
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image367
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl。
AW-可選自： -(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、 -(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-O-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-NH-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-NR12-(CH 2) 1-6-C(=O)-A、-(CH 2) 0-6-NH-C(=O)-(CH 2) 0-6-A、-C(=O)NR12-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-C(=O)-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-(苯基)-(CH 2) 0-6-A、-NH-SO 2-A及-SO 2-NH-A。
當A-為-C(=O)NR12-(CH 2) 0-6-A或-(CH 2) 0-6-C(=O)-(CH 2) 0-6-A時，AW-較佳地鍵結於Z之碳環成員處。
AW-可選自： -(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-5-A、-(CH 2) 0-5-O-(CH 2) 0-5-A、-(CH 2) 0-5-NH-(CH 2) 0-5-A、-(CH 2) 0-5-NR12-(CH 2) 1-5-C(=O)-A、-(CH 2) 0-5-NH-C(=O)-(CH 2) 0-5-A、-C(=O)NR12-(CH 2) 0-5-A、-(CH 2) 0-5-C(=O)-(CH 2) 0-5-A、-(CH 2) 0-5-(苯基)-(CH 2) 0-5-A、-NH-SO 2-A及-SO 2-NH-A。
AW-可選自： -(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-4-A、-(CH 2) 0-4-O-(CH 2) 0-4-A、-(CH 2) 0-4-NH-(CH 2) 0-4-A、-(CH 2) 0-4-NR12-(CH 2) 1-4-C(=O)-A、-(CH 2) 0-4-NH-C(=O)-(CH 2) 0-4-A、-C(=O)NR12-(CH 2) 0-4-A、-(CH 2) 0-4-C(=O)-(CH 2) 0-4-A、-(CH 2) 0-4-(苯基)-(CH 2) 0-4-A、-NH-SO 2-A及-SO 2-NH-A。
AW-可選自： -(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A、-(CH 2) 0-3-NH-C(=O)-(CH 2) 0-3-A、-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-C(=O)-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-(苯基)-(CH 2) 0-3-A、-NH-SO 2-A及-SO 2-NH-A。
較佳地，AW-可選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A。
更特定言之，AW-可選自： -(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A及-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A。
更佳地，AW-係選自-O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A、-O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A。
更特定言之，AW-係選自-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A。
A可為4員至15員單環、雙環或三環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環系統為稠合、橋連或螺接的；其中當A為三環環系統時，三環環系統中之三個環中之各者與三環環系統中之其他環中之至少一者稠合、橋連或螺接。
A可為4員至15員單環、雙環或三環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的；其中當A為三環環系統時，三環環系統中之三個環中之各者與三環環系統中之其他環中之至少一者稠合、橋連或螺接。
A可為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
A可為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個或兩個獨立地選自N之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。A可為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個或兩個獨立地選自N之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自烷基及環烷基之取代基取代；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。A可為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個獨立地選自N之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自烷基及環烷基之取代基取代；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
A可為4員至7員單環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個或兩個獨立地選自N之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN。A可為4員至7員單環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個或兩個獨立地選自N之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自烷基及環烷基之取代基取代。A可為4員至7員單環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個獨立地選自N之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自烷基及環烷基之取代基取代。
A為含有一個N環成員之6員單環環系統，其中該環系統經1個選自烷基及環烷基之取代基取代。更佳地，A為含有一個N環成員之6員單環環系統，其中該環系統經1個選自甲基、乙基、異丙基及環丙基之烷基取代基取代。較佳地，含有一個N環成員之6員單環環系統在與氮對位之碳處接合至W。
A可為4員至12員雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
A可為6員至12員雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
A可為稠合6員至12員雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，其中該稠環系統由芳族環與非芳族環稠合組成，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN。A可為稠合6員至12員雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，其中該稠環系統由芳族環與非芳族環稠合組成，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自烷基及CF 3之取代基取代。
A可為稠合6員至12員雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，其中該稠環系統由5員芳族環與6員非芳族環稠合組成，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN。A可為稠合6員至12員雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，其中該稠環系統由5員芳族環與6員非芳族環稠合組成，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自烷基及CF 3之取代基取代。
A可選自：
Figure 02_image369
Figure 02_image371
Figure 02_image373
Figure 02_image375
。
A可選自：
Figure 02_image377
Figure 02_image379
Figure 02_image381
Figure 02_image383
。
A可選自：
Figure 02_image385
Figure 02_image387
。
A可選自：
Figure 02_image389
Figure 02_image391
。
較佳地，A係選自：
Figure 02_image393
Figure 02_image395
Figure 02_image397
。
較佳地，A係選自：
Figure 02_image399
Figure 02_image401
。
更佳地，A係選自：
Figure 02_image403
Figure 02_image405
。
更佳地，A係選自：
Figure 02_image407
。
較佳地，AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)，式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)，式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image409
及
Figure 02_image411
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image413
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image415
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image417
，視情況如雜芳基 a經取代；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image419
及
Figure 02_image421
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image423
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image425
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image427
，視情況如雜芳基 a經取代；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image429
及
Figure 02_image431
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image433
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image435
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image437
，視情況如雜芳基 a經取代；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image439
及
Figure 02_image441
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image443
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image445
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image447
，視情況如雜芳基 a經取代；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image449
及
Figure 02_image451
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image453
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image455
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image457
，視情況如雜芳基 a經取代；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image459
及
Figure 02_image461
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image463
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image465
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image467
，視情況如雜芳基 a經取代；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image469
及
Figure 02_image471
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image473
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image475
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image477
，視情況如雜芳基 a經取代；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image479
及
Figure 02_image481
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image483
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image485
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image487
，視情況如雜芳基 a經取代；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a且n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a且n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；且B為雜芳基 a；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a且n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a且n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；n為0或1；且R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image489
及
Figure 02_image491
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image493
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image495
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image497
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image499
及
Figure 02_image501
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image503
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image505
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image507
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image509
及
Figure 02_image511
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image513
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image515
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image517
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image519
及
Figure 02_image521
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image523
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image525
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image527
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image529
及
Figure 02_image531
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image533
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image535
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image537
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image539
及
Figure 02_image541
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image543
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image545
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image547
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl，AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl，AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
更佳地，Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，Z係選自苯基、嘧啶及吡啶；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image549
及
Figure 02_image551
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image553
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image555
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image557
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-O-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NH-(CH 2) 0-3-A、-(CH 2) 0-3-NR12-(CH 2) 1-3-C(=O)-A及-C(=O)NR12-(CH 2) 0-3-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
較佳地，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為雜芳基 a；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B係選自：在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image559
及
Figure 02_image561
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代；6-氮雜吲哚基
Figure 02_image563
，視情況如雜芳基 a經取代；7-氮雜吲哚基
Figure 02_image565
，視情況如雜芳基 a經取代；及吡啶基
Figure 02_image567
，視情況如雜芳基 a經取代；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為視情況如雜芳基 a經取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。更特定言之，式(I)化合物為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)化合物；X為CR1R2；R1為H；R2為H；Y為NH；B為經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代之異喹啉基；n為0或1；R5係獨立地選自CH 3、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、CN及Cl；AW-係選自： -O-(CH(CH 3))-A、-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-C(=O)-(CH 2)-A -O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A；且A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN；其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
對於下表1a、1b、2a、2b、3、4a、4b、5a、5b、6、7、8a、8b、8c、9及10中提供之化合物，在指示立體化學時，化合物意欲涵蓋其所有可能之立體異構物。
因此，本發明提供下表1a、1b、2a、2b、3、4a、4b、5a、5b、6、7、8a、8b、8c、9及10中之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。因此，本發明亦提供下表1a、1b、2a、2b、3、4a、4b、5a、5b、6、7、8a、8b、8c、9及10中之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
因此，本發明提供下表1a、2a、3、4a、5a、6、7及8a中之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。因此，本發明亦提供下表1a、2a、3、4a、5a、6、7及8a中之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表1a之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表1a之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表1b之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表1b之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表2a之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表2a之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表2b之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表2b之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表3之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表3之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表4a之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表4a之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表4b之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表4b之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表5a之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表5a之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表5b之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表5b之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表6之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表6之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表7之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表7之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表8a之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表8a之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表8b之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表8b之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表8c之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表8c之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表9之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表9之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明提供選自表10之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。本發明亦提供選自表10之化合物之立體異構物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
應理解，當讀出下表1a、1b、2a、2b、3、4a、4b、5a、5b、6、7、8a、8b、8c、9及10中之化合物時，自左至右讀出取代基。舉例而言，表2a中之實例化合物2185具有Q 1基團：
Figure 02_image569
及Q 2基團「OCH 2」。因此，Q 1基團連接至Q 2基團「OCH 2」中之「O」，如下：
Figure 02_image571
。 表 1a
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表 1b
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表 2a
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表 2b
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表 3
Figure 02_image693
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表 4a
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表 4b
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表 5a
Figure 02_image761
Figure 02_image763
表 5b
Figure 02_image765
表 6
Figure 02_image767
表 7
Figure 02_image769
Figure 02_image771
表 8a
Figure 02_image773
表 8b
Figure 02_image775
表 8c
Figure 02_image777
表 9
Figure 02_image779
Figure 02_image781
表 10
Figure 02_image783
較佳地，式(I)化合物為選自以下實例編號之化合物：1033、1243、1251、1282、1295、1299、1303、1305、1309、1311、1314、1316、1319、1342、1344、1345、2178、2197、2199、2201、2256、4261、4267、4268、4270、4285、4298、4430、4446、9005、9007、9008、1002、1005、1006、1009、1010、1012、1013、1016、1023、1024、1027、1029、1042、1044、1193、1195、1202、1279、1300、1301、1313、1321、1331、1333、2177、2185、2186、2191、2192、2198、2202、2212、2213、2216、2254、2257、4260、4265、4269、4277、4278、4284、4297、4299、4300、4303、4309、4319、4320、4408、4412、4414、4424、4431、4434、4437、4438、4439、4441、4443、4444、4445、4450、4467、8459、9001及9006，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
較佳地，式(I)化合物為選自以下實例編號之化合物：1033、2178、2197、2199、2201、4261、4267、4268、4270、4285、4298、4430、1002、1005、1006、1009、1010、1012、1013、1016、1023、1024、1027、1029、1042、1044、2177、2185、2186、2191、2192、2198、2202、2212、2213、2216、4260、4265、4269、4277、4278、4284、4297、4299、4300、4303、4309、4319、4320、4408、4412、4414、4424及4431，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
更佳地，式(I)化合物為選自以下實例編號之化合物：1202、1096、1274、1219、1278、1251、1282、1299、1305、1309、9005、1311、1314、2256、4265、2185、2186、2191、2192、2177、1010、1013、2197、4260、4261、2199、2198、1027、1029、4267、2212、4298、4300、4320、4319、4430、4307及4309，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
更佳地，式(I)化合物為選自以下實例編號之化合物：4265、2185、2186、2191、2192、2177、1010、1013、2197、4260、4261、2199、2198、1027、1029、4267、2212、4298、4300、4320、4319、4430、4307及4309，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
更佳地，式(I)化合物為選自以下實例編號之化合物：1202、1096、1274、1219、1278、1251、1282、1299、1305、1309、9005、1311、1314及2256，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
更佳地，式(I)化合物為選自以下實例編號之化合物：1033、1243、1251、1282、1295、1299、1303、1305、1309、1311、1314、1316、1319、1342、1344、1345、2178、2197、2199、2201、2256、4261、4267、4268、4270、4285、4298、4430、4446、9005、9007及9008，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
更佳地，式(I)化合物為選自以下實例編號之化合物：1033、2178、2197、2199、2201、4261、4267、4268、4270、4285、4298及4430，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
更佳地，式(I)化合物為選自以下實例編號之化合物：1029、1243、1274、1277、1282、1305、2186、2191、2197、2212、4260、4268、4299及4301，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
更佳地，式(I)化合物為選自以下實例編號之化合物：4292、2186、2191、2197、4260及4268，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
更佳地，式(I)化合物為選自以下實例編號之化合物：1029、2186、2191、2197、4260及4268，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
治療性應用如上文所提及，本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)及包含該等化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的醫藥組合物為FXIIa抑制劑。因此，其適用於治療FXIIa為致病因子之疾病病況。
因此，本發明提供一種本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或包含本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的醫藥組合物，其用於醫藥中。
本發明亦提供本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或包含本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之醫藥組合物的用途，其用於製造治療或預防與FXIIa活性有關之疾病或病況的藥物。
本發明亦提供一種治療與FXIIa活性有關之疾病或病況的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或包含本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的醫藥組合物。
如上文所論述，FXIIa可介導血漿前激肽釋放素轉化為血漿激肽釋放素。血漿激肽釋放素隨後可引起高分子量激肽原裂解而產生舒緩肽，舒緩肽為強發炎激素。抑制FXIIa具有抑制(或甚至防止)血漿激肽釋放素產生的潛力。因此，與FXIIa活性有關的疾病或病況可為舒緩肽介導之血管性水腫。
舒緩肽介導之血管性水腫可為非遺傳性的。舉例而言，非遺傳性舒緩肽介導之血管性水腫可選自具有正常C1抑制因子(AE-nC1 Inh)的非遺傳性血管性水腫，其可為環境、激素或藥物誘發的；後天性血管性水腫；過敏症相關血管性水腫；血管收縮素轉化酶(ACE或ace)抑制因子誘發之血管性水腫；二肽基肽酶-4抑制因子誘發之血管性水腫；及tPA誘發之血管性水腫(組織纖維蛋白溶酶原活化因子誘發之血管性水腫)。
或者且較佳地，舒緩肽介導之血管性水腫可為遺傳性血管性水腫(HAE)，其為由遺傳的功能異常/缺陷/突變引起之血管性水腫。可用根據本發明之化合物治療的HAE類型包括HAE 1型、HAE 2型及正常C1抑制因子HAE (正常C1 Inh HAE)。
與FXIIa活性有關的疾病或病況可選自血管高通透性、中風(包括缺血性中風及出血性事故)；視網膜水腫；糖尿病性視網膜病變；DME；視網膜靜脈栓塞；及AMD。此等病況亦可為舒緩肽介導的。
如上文所論述，FXIIa可活化FXIa而引起凝血級聯反應。血栓病症與此級聯反應相關。因此，與FXIIa活性有關的疾病或病況可為血栓病症。更特定言之，血栓病症可為血栓；由醫療裝置接觸血液而使血液凝結之傾向增加引起的血栓栓塞；血栓前病況，諸如瀰散性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞(VTE)、癌症相關血栓、因機械及生物心臟瓣膜引起之併發症、因導管引起之併發症、因ECMO引起之併發症、因LVAD引起之併發症、因透析引起之併發症、因CPB引起之併發症、鐮狀細胞疾病、關節造形術、tPA誘發之血栓、佩吉特-施羅特氏症候群及布德-查理症候群；動脈粥樣硬化；COVID-19；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；特發性肺纖維化(IPF)；類風濕性關節炎(RA)；及冷誘發之蕁麻疹性自體發炎症候群。
醫學裝置之表面與血液接觸可引起血栓。可將本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)及醫藥組合物塗佈於裝置與血液接觸的表面上以減輕裝置引起血栓的風險。舉例而言，其可降低此等裝置使血液凝結且因此引起血栓的傾向。與血液接觸之裝置的實例包括血管移植物、血管內支架、留置導管、外部導管、整形外科假體、心臟假體及體外循環系統。
FXIIa為致病因子的其他疾病病況包括：神經發炎；神經發炎性/神經退化性病症，諸如MS (多發性硬化症)；其他神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、癲癇及偏頭痛；敗血症；細菌性敗血症；發炎；血管高通透性；及過敏症。
組合療法本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)可與其他治療劑組合投與。適合的組合療法包括本發明之任何化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)與一或多種藥劑的組合，該一或多種藥劑選自抑制血小板衍生生長因子(PDGF)、內皮生長因子(VEGF)、整合素α5β1、類固醇之藥劑、抑制FXIIa的其他藥劑及其他發炎抑制劑。
可與本發明之化合物組合的治療劑之一些特定實例包括EP2281885A1中及S. Patel於 Retina, 2009年6月;29 (增刊6):S45-8中所揭示之彼等治療劑。
其他適合之組合療法包括本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)與一或多種藥劑之組合，該一或多種藥劑選自治療HAE之藥劑(如本文大體定義)，例如舒緩肽B2拮抗劑，如艾替班特(icatibant)(Firazyr®)；血漿激肽釋放素抑制劑，諸如艾卡拉肽(ecallantide)(Kalbitor®)、蘭納德單抗(lanadelumab)(Takhzyro®)及貝羅司他(berotralstat)(ORLADEYO™)；或C1酯酶抑制劑，諸如Cinryze®及Haegarda®及Berinert®及Ruconest®。
其他適合的組合療法包括本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)與一或多種藥劑的組合，該一或多種藥劑選自作為抗血栓藥(如上文所概述)的藥劑，例如其他因子XIIa抑制劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶抑制劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、因子XIa抑制劑、因子IXa抑制劑、二磷酸腺苷抗血小板藥劑(例如P2Y12拮抗劑)、纖維蛋白原受體拮抗劑(例如治療或預防不穩定心絞痛或預防血管成形術後再閉塞及再狹窄)及阿司匹林(aspirin)及血小板凝集抑制劑。
當採用組合療法時，本發明之化合物及該等組合藥劑可以相同或不同醫藥組合物形式存在，且可分開、依次或同時投與。
本發明之化合物可與視網膜之雷射療法組合投與。已知雷射療法與玻璃體內注射VEGF抑制劑之組合用於治療糖尿病性黃斑部水腫(Elman M、Aiello L、Beck R等人「Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema」 Ophthalmology. 2010年4月27日)。
中間物本發明之另一態樣提供一種式(II)化合物，其為合成式(I)化合物時之中間物：
Figure 02_image785
式(II) 其中： E係選自CH及N； G1為：
Figure 02_image787
； G2為F、Cl或Br； m為0、1或2； 當存在時，G3係獨立地選自烷基、OH、OCF 3、芳基 b、雜芳基 b、烷氧基、CF 3、CN、-(CH 2) 0-3-N(G4)(G5)、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及鹵基；其限制條件為當m為1時，G3不為甲基； G4及G5係獨立地選自烷基 b、芳基 b及雜芳基 b，或G4及G5與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員含碳雜環，其視情況含有另一選自N、NR12、S、SO、SO 2及O之雜原子，其可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 b、烷氧基、OH、鹵基及CF 3； G6及G7係獨立地選自甲基、乙基、正丙基及異丙基； G8係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基； 烷基為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、-NR13R14、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、CN、CF 3、鹵基； 烷基 b為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 芳基 b為苯基、聯苯基或萘基；芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN及CF 3； 環烷基為具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 烷氧基為具有1至6個碳原子(C 1-C 6)之O-鍵聯直鏈烴或具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之O-鍵聯分支鏈烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF 3及氟； 鹵基為F、Cl、Br或I； 雜芳基為5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN及CF 3； 雜芳基 a為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；雜芳基 a可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3； 雜芳基 b為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2或3個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；其中雜芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 1-3-芳基 b及CF 3； 雜環烷基為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員係獨立地選自N、NR8、S、SO、SO 2及O；其中雜環烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基及CN； R8係獨立地選自H、烷基、環烷基或雜環烷基 a； 雜環烷基 a為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N、NR12、S及O；雜環烷基 a可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； R12係獨立地選自H、烷基或環烷基； R13及R14係獨立地選自H、烷基 b、芳基 b及雜芳基 b，或R13及R14與其所連接之氮原子一起形式4員、5員、6員或7員含碳雜環，其視情況含有另一選自N、NR12、S、SO、SO 2及O之雜原子，其可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 b、烷氧基、OH、鹵基及CF 3； 及其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物。
應理解，「其鹽及/或溶劑合物」意謂「其鹽」、「其溶劑合物」及「其鹽之溶劑合物」。
較佳地，當m為0時；G2在除標記**之環成員外的任何環成員處經取代
Figure 02_image789
。
在此情況下，應理解，當m為0時；G2在除標記**之環成員外的任何環成員處經取代
Figure 02_image791
，亦即G2可在可行之情況下在以下環成員中之任一者處經取代：
Figure 02_image793
，但不在以下環成員處經取代：
Figure 02_image795
。
較佳地，G8係選自甲基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基。
G2可選自Cl及Br。G2可為Cl。G2可為Br。
m可為0或1。m可為1。m可為0。
G3可選自烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN及CF 3。較佳地，G3為鹵基。當G3為鹵基時，G3可選自Cl及F。G3可為Cl。G3可為F。
E可為CH。E可為N。
較佳地，G1係選自
Figure 02_image797
及
Figure 02_image799
。G1可為
Figure 02_image801
。G1可為
Figure 02_image803
。
較佳地，式(II)化合物係選自
Figure 02_image805
Figure 02_image807
Figure 02_image809
，或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。
定義術語「烷基」為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、-NR13R14、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、CN、CF 3、鹵基。如上文所提及，「烷基 b」為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基。此類烷基或烷基 b基團之實例包括但不限於C 1-甲基、C 2-乙基、C 3-丙基及C 4-正丁基、C 3-異丙基、C 4-二級丁基、C 4-異丁基、C 4-三級丁基及C 5-新戊基，視情況如上文所提及經取代。更特定言之，「烷基」或「烷基 b」可為具有至多6個碳原子(C 1-C 6)之直鏈飽和烴或具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之分支鏈飽和烴，視情況如上文所提及經取代。更特定言之，「烷基」或「烷基 b」可為具有至多4個碳原子(C 1-C 4)之直鏈飽和烴或具有3至4個碳原子(C 3-C 4)之分支鏈飽和烴，視情況如上文所提及經取代，其在本文中分別稱作「小烷基」或「小烷基 b」。較佳地，「烷基」或「烷基 b」可定義為「小烷基」或「小烷基 b」。
如上文所提及，術語「伸烷基」為具有1至5個碳原子((C 1-C 5)之二價直鏈飽和烴；伸烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基。更特定言之，「伸烷基」可為具有2至4個碳原子(C 2-C 4)，更特定言之具有2至3個碳原子(C 2-C 3)的二價直鏈飽和烴，視情況如上文所提及經取代。
「芳基」及「芳基 b」如上文所定義。通常，「芳基」或「芳基 b」將視情況經1、2或3個取代基取代。視情況存在之取代基係選自上述取代基。適合之芳基或芳基 b之實例包括苯基、聯苯基及萘基(各自視情況如上文所陳述經取代)。較佳地，「芳基」係選自苯基、經取代苯基(其中該等取代基係選自上述取代基)及萘基。最佳地「芳基」係選自苯基及經取代苯基(其中該等取代基係選自上述取代基)。
如上文所提及，術語「環烷基」為具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之單環飽和烴；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基。適合之單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，視情況如上文所提及經取代。更特定言之，「環烷基」可為具有3至5個碳原子，更特定言之3至4個碳原子之單環飽和烴，視情況如上文所提及經取代。
如上文所提及，術語「烷氧基」為具有1至6個碳原子(C 1-C 6)之O-鍵聯直鏈烴或具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之O-鍵聯分支鏈烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF 3及氟。此類烷氧基之實例包括但不限於C 1-甲氧基、C 2-乙氧基、C 3-正丙氧基及C 4-正丁氧基(就直鏈烷氧基而言)，以及C 3-異丙氧基及C 4-二級丁氧基與C 4-三級丁氧基(就分支鏈烷氧基而言)，視情況如上文所提及經取代。更特定言之，「烷氧基」可為具有1至4個碳原子(C 1-C 4)，更特定言之1至3個碳原子(C 1-C 3)之直鏈基團。更特定言之，「烷氧基」可為具有3至4個碳原子(C 3-C 4)之分支鏈基團，視情況如上文所提及經取代。
「鹵基」可選自Cl、F、Br及I。更特定言之，鹵基可選自Cl及F。
如上文所提及，「雜芳基」為含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員之5員或6員含碳芳族環；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN及CF 3。舉例而言，雜芳基可選自噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、三唑、㗁二唑、噻二唑、吡啶、嗒𠯤、嘧啶及吡𠯤，視情況如上文所提及經取代。
「雜芳基 a」及「雜芳基 b」如上文所定義。通常，「雜芳基 a」及「雜芳基 b」將視情況經1、2或3個取代基取代。視情況存在之取代基係選自上述取代基。適合之雜芳基 a或雜芳基 b基團之實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、5-氮雜噻茚基、吲
Figure 110144890-A0304-1
基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、㖕啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、1,8-㖠啶基及呔𠯤基(視情況如上文所陳述經取代)。適合之雜芳基 a或雜芳基 b基團之實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、5-氮雜噻茚基、吲
Figure 110144890-A0304-1
基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、㖕啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、1,8-㖠啶基及呔𠯤基(視情況如上文所陳述經取代)。更特定言之，「雜芳基 a」或「雜芳基 b」可為如所定義且視情況如上文所陳述經取代之9員或10員雙環。適合之9員或10員雜芳基 a或雜芳基 b基團之實例包括吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、5-氮雜噻茚基、吲
Figure 110144890-A0304-1
基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、㖕啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、1,8-㖠啶基及呔𠯤基。適合之9員或10員雜芳基 a或雜芳基 b基團之實例包括吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、5-氮雜噻茚基、吲
Figure 110144890-A0304-1
基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、㖕啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、1,8-㖠啶基及呔𠯤基。
較佳地，雜芳基 b為雜芳基 c。雜芳基 c為可含有1或2個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環；其中雜芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 1-3-芳基 b及CF 3。
如上文所提及，「雜環烷基」為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員係獨立地選自N、NR8、S、SO、SO 2及O；其中雜環烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基及CN。「雜環烷基」可為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員係獨立地選自N、NR8及O，視情況如上文所提及經取代。更特定言之，「雜環烷基」可為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員係獨立地選自N或NR8。
如上文所提及，「雜環烷基 a」為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N、NR12、S及O；雜環烷基 a可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基。更特定言之，「雜環烷基 a」可為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自NR12及O；雜環烷基 a可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基((C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基。
諸如「O-鍵聯烴殘基」中之術語「O-鍵聯」意謂烴殘基經由氧原子接合至分子之其餘部分。
諸如「N-鍵聯之吡咯啶基」中之術語「N-鍵聯」意謂雜環烷基經由環氮原子接合至分子之其餘部分。
在諸如-(CH 2) 0-6-A之基團中，「-」表示取代基與分子其餘部分之連接點。
如自上述定義顯而易見，且為避免任何疑慮，應理解，「Y」如上文所定義且並不涵蓋釔。
如自上述定義顯而易見，且為避免任何疑慮，應理解，「B」如上文所定義且並不涵蓋硼。
如自上述定義顯而易見，且為避免任何疑慮，應理解，「W」如上文所定義且並不涵蓋鎢。
如本文所用之「鹽」(包括「醫藥學上可接受之鹽」)意謂生理學或毒理學上可耐受之鹽且在適當時包括醫藥學上可接受之鹼加成鹽及醫藥學上可接受之酸加成鹽。舉例而言，(i)在本發明化合物含有一或多個酸基，例如羧基之情況下，可形成之鹼加成鹽(包括醫藥學上可接受之鹼加成鹽)包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽，或與有機胺之鹽，諸如二乙胺、 N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或胺基酸(例如離胺酸)及類似者；(ii)在本發明化合物含有鹼基，諸如胺基之情況下，可形成之酸加成鹽(包括醫藥學上可接受之酸加成鹽)包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸酯、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、己二酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、羥萘甲酸鹽、對乙醯胺基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽、三氟乙酸鹽及類似者。
亦可形成酸及鹼的半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適合鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
「前藥」係指藉由代謝手段(例如藉由水解、還原或氧化)可活體內轉化為本發明化合物的化合物。適用於形成前藥的基團描述於『The Practice of Medicinal Chemistry』, 第2版. 第561-585頁(2003)及F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379中。
本發明之化合物可呈非溶劑化與溶劑化形式存在。本文所用之術語『溶劑合物』描述包含本發明之化合物及化學計算量的一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。當溶劑為水時，採用術語『水合物』。
本發明之化合物以一或多種幾何、光學、鏡像異構、非鏡像異構及互變異構形式存在，包括但不限於順式及反式形式、 E-及 Z-形式、 R- 、 S-及內消旋形式、酮基及烯醇形式。除非另有說明，否則提及特定化合物包括所有此類異構形式，包括其外消旋及其他混合物。適當時，此類異構物可藉由應用或改進已知方法(例如層析技術及再結晶技術)而自其混合物分離。適當時，此類異構物可藉由應用或改進已知方法(例如不對稱合成)來製備。舉例而言，在本發明之化合物以立體異構物混合物形式存在之情況下，一種立體異構物可相對於剩餘立體異構物以＞ 90%之純度存在，或更特定言之相對於剩餘立體異構物以＞ 95%之純度存在，或更特定言之相對於剩餘立體異構物以＞ 99%之純度存在。舉例而言，在本發明之化合物以鏡像異構形式存在之情況下，化合物可為＞ 90%鏡像異構過量(ee)，或更特定言之＞ 95%鏡像過量(ee)，或更特定言之＞ 99% ee。
除非另有說明，否則本發明之化合物包括僅在一或多個經同位素增濃原子存在下不同的化合物。舉例而言，其中氫經氘或氚置換或其中碳經 13C或 14C置換的化合物在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如生物分析中之分析工具或探針。
在本發明之上下文中，本文中提及「治療」包括提及治癒性、姑息性及預防性治療。舉例而言，治療包括預防FXIIa為致病因子之疾病病況的症狀。
方法本發明化合物可單獨投與，或與本發明之一或多種其他化合物組合投與，或與一或多種其他藥物組合投與(或其任何組合)。一般而言，其將以與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合之調配物形式投與。術語『賦形劑』在本文中用於描述除本發明之化合物以外的可賦予調配物以功能性(亦即藥物釋放速率控制)及/或非功能性(亦即處理助劑或稀釋劑)特徵的任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。
欲用於醫藥用途的本發明之化合物可呈固體或液體形式投與，諸如錠劑、膠囊或溶液。適於遞送本發明化合物的醫藥組合物及其製備方法對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類組合物及其製備方法可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)。
因此，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
為治療諸如與糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑部水腫相關之視網膜血管通透性的病況，本發明之化合物可呈適合於注射至患者眼部區域之形式，尤其適合於玻璃體內注射之形式投與。設想適合於此類用途之調配物將呈本發明化合物於適合水性媒劑中的無菌溶液形式。組合物可在主治醫師監督下向患者投與。
本發明之化合物亦可直接投與至血流中、皮下組織中、肌肉中或內部器官中。適合於非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下。適合於非經腸投與之裝置包括針頭(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物通常為水溶液或油溶液。在溶液為水溶液的情況下，可使用諸如以下之賦形劑：糖類(包括但不限於葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳達到3至9之pH)，但在一些應用中，其可能更宜調配成無菌非水溶液或調配成待與適合媒劑(諸如無菌無熱原質水)結合使用的乾燥形式。
非經腸調配物可包括來源於可降解聚合物之植入物，該等可降解聚合物諸如聚酯(亦即聚乳酸、聚乳酸交酯、聚乳酸交酯-共-乙交酯、聚己內酯、聚羥基丁酸酯)、聚原酸酯及聚酸酐。此等調配物可經由手術切開投與至皮下組織、肌肉組織或直接投與至特定器官中。
在無菌條件下例如藉由凍乾來製備非經腸調配物可使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術容易地實現。
用於製備非經腸溶液之本發明化合物的溶解性可藉由使用適當調配技術來增加，諸如併入共溶劑及/或溶解增強劑(諸如界面活性劑、微胞結構及環糊精)。
較佳地，本發明之化合物係經口投與。經口投與可涉及吞咽，使得化合物進入胃腸道，及/或經頰、經舌或舌下投與，藉此使得化合物直接自口腔進入血流中。
適於經口投與的調配物包括固體塞、固體微顆粒、半固體及液體(包括多相或分散系統)。適於經口投與之例示性調配物包括錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體、乳液或散劑之軟或硬膠囊；口含錠(包括填充液體的口含錠)；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；膜；卵形栓劑；噴霧劑；及經頰/黏膜黏附貼片。
液體(包括多相及分散系統)配物包括乳液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可呈現為軟或硬膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中之填充劑，且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油)，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由將固體(例如來自藥囊)復原來製備。
本發明之化合物亦可呈快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如彼等描述於Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986中之劑型。
錠劑之調配物論述於H. Lieberman及L. Lachman之Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1卷, (Marcel Dekker, New York, 1980)中。
為向人類患者投與，本發明之化合物的總日劑量通常在0.1 mg至10,000 mg之範圍內，或在1 mg與5000 mg之間，或在10 mg與1000 mg之間，當然，視投與模式而定。
總劑量可呈單次劑量或分次劑量投與，且根據醫師判斷可能會超出本文所給出之典型範圍。此等劑量係基於體重為約60 kg至70 kg之普通人類個體。醫師將能夠容易地判定重量超出此範圍之個體(諸如嬰兒及老人)的劑量。
編號實施例本發明亦藉由以下編號實施例描述： 1. 一種式(I)化合物，
Figure 02_image811
式(I) 其中： Z為含有1、2或3個獨立地選自N、S及O之環成員的6員或5員雜芳族環；或苯基；或 Z為2-吡啶酮或4-吡啶酮， X係選自SO 2及CR1R2； R1係選自H、烷基、烷氧基、OH、鹵基及NR13R14；且 R2係選自H及小烷基；或 R1及R2與其所連接之碳原子一起藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和環； Y係選自NR12、O及CR3R4； R3及R4係獨立地選自H及烷基；或 X為CR1R2且Y為CR3R4，且R1及R3與R1所連接之碳原子及R3所連接之碳原子一起藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和環；或 X為CR1R2且Y為NR12，且R1及R12與R1所連接之碳原子及R12所連接之氮原子一起藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和雜環； B係選自： (i)        雜芳基 a； (ii)      芳基； (iii)     含有一個N環成員之5員至6員非芳族雜環，其在可行之情況下可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，其中該非芳族雜環視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3；且 (iv)     含有與非芳族環稠合之芳族環的稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環，其中該雙環視情況含有一個或兩個N環成員，其中該稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環可視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基、至多三個取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3，其中該6,5-雙環可經由該6員或5員環連接； n為0、1或2； 當存在時，各R5係獨立地選自烷基、環丙基、烷氧基、鹵基、OH、CN、(CH 2) 0-6COOH及CF 3； AW-係選自： -(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、 -(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-O-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-NH-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-NR12-(CH 2) 1-6-C(=O)-A、-(CH 2) 0-6-NH-C(=O)-(CH 2) 0-6-A、-C(=O)NR12-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-C(=O)-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-(苯基)-(CH 2) 0-6-A、-NH-SO 2-A及-SO 2-NH-A； A為4員至15員單環、雙環或三環環系統，其含有一個N環成員且視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN； 其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的； 其中當A為三環環系統，該三環環系統中之該等三個環中之各者稠合、橋連或螺接至該三環環系統中之其他環中之至少一者； 烷基為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、-NR13R14、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、CN、CF 3、鹵基； 烷基 b為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 小烷基為具有至多4個碳原子(C 1-C 4)之直鏈飽和烴或具有3至4個碳原子(C 3-C 4)之分支鏈飽和烴；小烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、NR13R14、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、CN、CF 3、鹵基； 小烷基 b為具有至多4個碳原子(C 1-C 4)之直鏈飽和烴或具有3至4個碳原子(C 3-C 4)之分支鏈飽和烴；小烷基 b可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 伸烷基為具有1至5個碳原子(C 1-C 5)之二價直鏈飽和烴；伸烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 芳基為苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、OH、鹵基、CN、-(CH 2) 0-3-O-雜芳基 a、芳基 b、-O-芳基 b、-(CH 2) 1-3-芳基 b、-(CH 2) 0-3-雜芳基 a、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、-(CH 2) 0-3-NR13R14、OCF 3及CF 3； 芳基 b為苯基、聯苯基或萘基；芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN及CF 3； 環烷基為具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 烷氧基為具有1至6個碳原子(C 1-C 6)之O-鍵聯直鏈烴或具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之O-鍵聯分支鏈烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF 3及氟； 鹵基為F、Cl、Br或I； 雜芳基為5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN及CF 3； 雜芳基 a為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；雜芳基 a可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3； 雜芳基 b為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2或3個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；其中雜芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 1-3-芳基 b及CF 3； 雜環烷基為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員係獨立地選自N、NR8、S、SO、SO 2及O；其中雜環烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基及CN； R8係獨立地選自H、烷基、環烷基或雜環烷基 a； 雜環烷基 a為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N、NR12、S及O；雜環烷基 a可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； R12係獨立地選自H、烷基或環烷基； R13及R14係獨立地選自H、烷基 b、芳基 b及雜芳基 b，或R13及R14與其所連接之氮原子一起形式4員、5員、6員或7員含碳雜環，其視情況含有另一選自N、NR12、S、SO、SO 2及O之雜原子，其可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 b、烷氧基、OH、鹵基及CF 3； 及其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。 2. 根據編號實施例1之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中當AW-為-C(=O)NR12-(CH 2) 0-6-A或-(CH 2) 0-6-C(=O)-(CH 2) 0-6-A時，AW-鍵結於Z之碳環成員處。 3. 根據任一前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Z為含有1、2或3個獨立地選自N、S及O之環成員的6員或5員雜芳族環；或苯基。 4. 根據編號實施例3之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Z為含有1或2個獨立地選自N及S之環成員的6員或5員雜芳族環；或苯基。 5. 根據編號實施例1至2中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Z為含有1、2或3個獨立地選自N之環成員的6員雜芳族環；或苯基；或 Z為2-吡啶酮或4-吡啶酮。 6. 根據編號實施例1至3或5中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Z為含有1、2或3個獨立地選自N之環成員的6員雜芳族環。 7. 根據編號實施例1至3中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑。 8. 根據編號實施例7之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶及噻唑。 9. 根據編號實施例8之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Z係選自苯基、嘧啶及吡啶。 10.      根據編號實施例1至4或7至9中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Z為苯基。 11.      根據編號實施例1至3中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Z為含有1、2或3個獨立地選自N、S及O之環成員的5員雜芳族環。 12.      根據任一前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中該化合物係選自：
Figure 02_image813
式(Ia)，
Figure 02_image815
式(Ib)，
Figure 02_image817
式(Ic)，
Figure 02_image819
式(Id)，及
Figure 02_image821
式(Ie)。 13.      根據任一前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為CR1R2。 14.      根據編號實施例13之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為CH 2。 15.      根據任一前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Y為NR12。 16.      根據編號實施例15之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Y為NH。 17.      根據任一前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B係選自： (i)        雜芳基 a； (ii)      含有一個N環成員之5員至6員非芳族雜環，其在可行之情況下可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，其中該非芳族雜環視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3；且 (iii)     含有與非芳族環稠合之芳族環的稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環，其中該雙環視情況含有一個或兩個N環成員，其中該稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環可視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基、至多三個取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3，其中該6,5-雙環可經由該6員或5員環連接。 18.      根據編號實施例1至16中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B係選自： (i)        雜芳基 a； (ii)      芳基；及 (iii)     含有一個N環成員之5員至6員非芳族雜環，其在可行之情況下可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，其中該非芳族雜環視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3。 19.      根據任一前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B係選自： (i)        雜芳基 a；及 (ii)      含有一個N環成員之5員至6員非芳族雜環，其在可行之情況下可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，其中該非芳族雜環視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3。 20.      根據任一前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為雜芳基 a。 21.      根據編號實施例20之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Y在雜芳基 a環上之碳原子處連接至B。 22.      根據編號實施例21之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Y在雜芳基 a環上之碳原子處連接至B，且兩個鄰近於雜芳基 a環上Y連接之碳原子的環原子皆為碳。 23.      根據編號實施例20至22中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B係選自： 異喹啉基
Figure 02_image823
，視情況如雜芳基 a經取代； 6-氮雜吲哚基
Figure 02_image825
，視情況如雜芳基 a經取代； 7-氮雜吲哚基
Figure 02_image827
，視情況如雜芳基 a經取代；及 吡啶基
Figure 02_image829
，視情況如雜芳基 a經取代。 24.      根據編號實施例23之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B係選自： 異喹啉基，選自
Figure 02_image831
及
Figure 02_image833
，視情況如雜芳基 a經取代； 6-氮雜吲哚基
Figure 02_image835
，視情況如雜芳基 a經取代； 7-氮雜吲哚基
Figure 02_image837
，視情況如雜芳基 a經取代；及 吡啶基
Figure 02_image839
，視情況如雜芳基 a經取代。 25.      根據編號實施例20至23中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B係選自： 異喹啉基
Figure 02_image841
，經NH 2取代，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代； 6-氮雜吲哚基
Figure 02_image843
，視情況如雜芳基 a經取代； 7-氮雜吲哚基
Figure 02_image845
，視情況如雜芳基 a經取代；及 吡啶基
Figure 02_image847
，視情況如雜芳基 a經取代。 26.      根據編號實施例25之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B係選自： 異喹啉基，選自
Figure 02_image849
及
Figure 02_image851
，經NH 2取代，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代； 6-氮雜吲哚基
Figure 02_image853
，視情況如雜芳基 a經取代； 7-氮雜吲哚基
Figure 02_image855
，視情況如雜芳基 a經取代；及 吡啶基
Figure 02_image857
，視情況如雜芳基 a經取代。 27.      根據編號實施例20至23或25中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B係選自： 在1位處經NH 2取代之異喹啉基
Figure 02_image859
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代； 6-氮雜吲哚基
Figure 02_image861
，視情況如雜芳基 a經取代； 7-氮雜吲哚基
Figure 02_image863
，視情況如雜芳基 a經取代；及 吡啶基
Figure 02_image865
，視情況如雜芳基 a經取代。 28.      根據編號實施例27之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B係選自： 在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image867
及
Figure 02_image869
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代； 6-氮雜吲哚基
Figure 02_image871
，視情況如雜芳基 a經取代； 7-氮雜吲哚基
Figure 02_image873
，視情況如雜芳基 a經取代；及 吡啶基
Figure 02_image875
，視情況如雜芳基 a經取代。 29.      根據編號實施例28之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為： 在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
Figure 02_image877
及
Figure 02_image879
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代。 30.      根據編號實施例29之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為： 在1位處經NH 2取代之異喹啉基
Figure 02_image881
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代。 31.      根據編號實施例29之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為： 在1位處經NH 2取代之異喹啉基
Figure 02_image883
，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代。 32.      根據編號實施例28之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為： 6-氮雜吲哚基
Figure 02_image885
，視情況如雜芳基 a經取代。 33.      根據編號實施例28之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為： 7-氮雜吲哚基
Figure 02_image887
，視情況如雜芳基 a經取代。 34.      根據編號實施例28之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為： 吡啶基
Figure 02_image889
，視情況如雜芳基 a經取代。 35.      根據編號實施例20至22中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為異喹啉基，視情況如雜芳基 a經取代。 36.      根據編號實施例35之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為異喹啉基，經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 1-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。 37.      根據編號實施例36之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為異喹啉基，經1、2或3個獨立地選自烷氧基之取代基取代。 38.      根據編號實施例37之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為異喹啉基，經1、2或3個選自-OMe之取代基取代。 39.      根據編號實施例38之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為異喹啉基，經NH 2取代且視情況如雜芳基 a經1或2個其他取代基取代。 40.      根據編號實施例20至22中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。 41.      根據編號實施例20至40中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B上視情況存在之取代基可獨立地選自：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3。 42.      根據編號實施例20至41中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B係選自：
Figure 02_image891
Figure 02_image893
。 43.      根據編號實施例42之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B係選自：
Figure 02_image895
Figure 02_image897
。 44.      根據編號實施例20至28、32至33或40至42中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中當B為雜芳基 a且為含有與6員環稠合之5員環的9員雙環芳族環，且B經由6員環連接至Y時，9員雙環芳族環含有1或2個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；且如雜芳基 a視情況經取代。 45.      根據編號實施例20至28、32至33或40至42中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中當B為雜芳基 a且係選自6-氮雜吲哚基
Figure 02_image899
及7-氮雜吲哚基
Figure 02_image901
時，B如雜芳基 a視情況經取代，且任何視情況存在之取代基可位於除標記#之環成員以外的任何環成員處。 46.      根據編號實施例1至45中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中n為0或1。 47.      根據編號實施例1至45中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中n為1或2。 48.      根據編號實施例46之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中n為0。 49.      根據編號實施例46或47中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中n為1。 50.      根據編號實施例1至49中任一例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5係獨立地選自CH 3、OH、CH 2OH、OCH 3、OiPr、CF 3、F、Cl、(CH 2) 0-6COOH、CN、CH 2F、CHF 2、CH 2OCH 3及
Figure 02_image903
。 51.      根據編號實施例50之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5係獨立地選自F、CH 2OH及
Figure 02_image905
。 52.      根據編號實施例51之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為F。 53.      根據任一前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中AW係選自-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A。 54.      根據任一前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員且視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN； 其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。 55.      根據編號實施例54之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員且視情況存在之一個或兩個獨立地選自N及O之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN； 其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。 56.      根據編號實施例55之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員且視情況存在之一個或兩個其他N環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN； 其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。 57.      根據編號實施例54之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A係選自：
Figure 02_image907
Figure 02_image909
。 58.      根據編號實施例57之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A係選自：
Figure 02_image911
Figure 02_image913
。 59.      根據編號實施例56之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A係選自：
Figure 02_image915
Figure 02_image917
。 60.      根據編號實施例59之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A係選自：
Figure 02_image919
Figure 02_image921
Figure 02_image923
。 61.      根據編號實施例59之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A係選自：
Figure 02_image925
Figure 02_image927
。 62.      根據編號實施例61之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A係選自：
Figure 02_image929
。 63.      根據任一前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中雜芳基 b為雜芳基 c；且 雜芳基 c為可含有1或2個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員的5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環；其中雜芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 1-3-芳基 b及CF 3。 64.      一種選自表1a、1b、2a、2b、3、4a、4b、5a、5b、6、7、8a、8b、8c、9及10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。 65.      一種選自表1a、2a、3、4a、5a、6、7及8a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。 66.      一種醫藥組合物，其包含：根據編號實施例1至65中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 67.      一種如編號實施例1至65中任一例所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或根據編號實施例66之醫藥組合物，其用於醫藥中。 68.      一種如編號實施例1至65中任一例所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或根據編號實施例66之醫藥組合物的用途，其用於製造治療或預防與因子XIIa活性有關之疾病或病況的藥物。 69.      一種治療與因子XIIa活性有關之疾病或病況的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的如編號實施例1至65中任一例所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或根據編號實施例66之醫藥組合物。 70.      一種如編號實施例1至65中任一例所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或根據編號實施例66之醫藥組合物，其用於治療與因子XIIa活性有關之疾病或病況的方法中。 71.      如編號實施例68之用途、如編號實施例69之方法或如編號實施例70所定義供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中與因子XIIa活性有關之疾病或病況為舒緩肽介導之血管性水腫。 72.      如編號實施例71之用途、如編號實施例71之方法或如編號實施例71所定義供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中舒緩肽介導之血管性水腫為遺傳性血管性水腫。 73.      如編號實施例71之用途、如編號實施例71之方法或如編號實施例71所定義供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中舒緩肽介導之血管性水腫為非遺傳性的。 74.      如編號實施例68之用途、如編號實施例69之方法或如編號實施例70所定義供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中與因子XIIa活性有關之疾病或病況係選自血管高通透性；中風(包括缺血性中風及出血性事故)；視網膜水腫；糖尿病性視網膜病變；DME；視網膜靜脈栓塞；及AMD。 75.      如編號實施例68之用途、如編號實施例69之方法或如編號實施例70所定義供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中與因子XIIa活性有關之疾病或病況為血栓病症。 76.      如編號實施例75之用途、如編號實施例75之方法或如編號實施例75所定義供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中血栓病症為血栓；由醫療裝置接觸血液而使血液凝結之傾向增加引起的血栓栓塞；血栓前病況，諸如瀰散性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞(VTE)、癌症相關血栓、因機械及生物心臟瓣膜引起之併發症、因導管引起之併發症、因ECMO引起之併發症、因LVAD引起之併發症、因透析引起之併發症、因CPB引起之併發症、鐮狀細胞疾病、關節造形術、tPA誘發之血栓、佩吉特-施羅特氏症候群及布德-查理症候群；動脈粥樣硬化；COVID-19；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；特發性肺纖維化(IPF)；類風濕性關節炎(RA)；及冷誘發之蕁麻疹性自體發炎症候群。 77.      如編號實施例68之用途、如編號實施例69之方法或如編號實施例70所定義供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中與因子XIIa活性有關之疾病或病況係選自神經發炎；神經發炎性/神經退化性病症，諸如MS (多發性硬化症)；其他神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、癲癇及偏頭痛；敗血症；細菌性敗血症；發炎；血管高通透性；及過敏症。 78.      如編號實施例68或71至77中任一例之用途、如編號實施例69或71至77中任一例之方法或如編號實施例70或71至77中任一例所定義供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中化合物靶向FXIIa。 79.      一種式(II)化合物，
Figure 02_image931
式(II) 其中： E係選自CH及N； G1為：
Figure 02_image933
或
Figure 02_image935
； G2為F、Cl或Br； m為0、1或2； 當存在時，G3係獨立地選自烷基、OH、OCF 3、芳基 b、雜芳基 b、烷氧基、CF 3、CN、-(CH 2) 0-3-N(G4)(G5)、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及鹵基；其限制條件為當m為1時，G3不為甲基； G4及G5係獨立地選自烷基 b、芳基 b及雜芳基 b，或G4及G5與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員含碳雜環，其視情況含有另一選自N、NR12、S、SO、SO 2及O之雜原子，其可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 b、烷氧基、OH、鹵基及CF 3； G6及G7係獨立地選自甲基、乙基、正丙基及異丙基； G8係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基； 烷基為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、-NR13R14、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、CN、CF 3、鹵基； 烷基 b為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 芳基 b為苯基、聯苯基或萘基；芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN及CF 3； 環烷基為具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 烷氧基為具有1至6個碳原子(C 1-C 6)之O-鍵聯直鏈烴或具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之O-鍵聯分支鏈烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF 3及氟； 鹵基為F、Cl、Br或I； 雜芳基為5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN及CF 3； 雜芳基 a為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；雜芳基 a可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3； 雜芳基 b為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2或3個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；其中雜芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 1-3-芳基 b及CF 3； 雜環烷基為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員係獨立地選自N、NR8、S、SO、SO 2及O；其中雜環烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基及CN； R8係獨立地選自H、烷基、環烷基或雜環烷基 a； 雜環烷基 a為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N、NR12、S及O；雜環烷基 a可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； R12係獨立地選自H、烷基或環烷基； R13及R14係獨立地選自H、烷基 b、芳基 b及雜芳基 b，或R13及R14與其所連接之氮原子一起形式4員、5員、6員或7員含碳雜環，其視情況含有另一選自N、NR12、S、SO、SO 2及O之雜原子，其可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 b、烷氧基、OH、鹵基及CF 3； 及其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物。 80.      根據編號實施例79之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中當m為0時；G2在除標記**之環成員外的任何環成員處經取代
Figure 02_image937
。 81.      根據編號實施例79或80中任一例之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G8係選自甲基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基。 82.      根據編號實施例79至81中任一例之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G2係選自Cl及Br。 83.      根據編號實施例82之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G2為Cl。 84.      根據編號實施例82之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G2為Br。 85.      根據編號實施例79至84中任一例之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中m為0或1。 86.      根據編號實施例79至85中任一例之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中m為1。 87.      根據編號實施例79至86中任一例之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G3係選自烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN及CF 3。 88.      根據編號實施例87之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G3為鹵基。 89.      根據編號實施例88之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G3係選自Cl及F。 90.      根據編號實施例89之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G3為Cl。 91.      根據編號實施例89之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G3為F。 92.      根據編號實施例79至85中任一例之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中m為0。 93.      根據編號實施例79至92中任一例之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中E為CH。 94.      根據編號實施例79至92中任一例之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中E為N。 95.      根據編號實施例79至94中任一例之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G1係選自
Figure 02_image939
及
Figure 02_image941
。 96.      根據編號實施例95之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G1為
Figure 02_image943
。 97.      根據編號實施例95之式(II)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物， 其中G1為
Figure 02_image945
。 98.      一種化合物，其選自
Figure 02_image947
， 或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。
合成方法本發明之化合物可根據以下流程及實例之程序使用適當物質來製備，且進一步由下文提供之特定實例來例示。此外，藉由利用本文所描述之程序，一般熟習此項技術者可容易地製備屬於本文所主張之本發明範疇內的額外化合物。然而，實例中所說明之化合物不應解釋為形成視為本發明之唯一種類。熟習此項技術者將容易理解，在以下製備程序中執行合成步驟之條件、製程及次序的已知變化形式可用於製備此等化合物。
本發明之化合物及中間物可呈其醫藥學上可接受之鹽(諸如上文先前描述之彼等鹽)形式分離。游離形式與鹽形式之間的相互轉化將容易為熟習此項技術者獲知。
可能必需保護製備本發明之化合物時所使用的中間物中之反應性官能基(例如羥基、胺基、硫基或羧基)以在得以形成該等化合物之反應中避免其不當之參與。可使用習知保護基，例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts在「Protective groups in organic chemistry」 John Wiley and Sons, 第4版, 2006中所描述之彼等保護基。舉例而言，適用於本文之常見胺基保護基為三級丁氧羰基(Boc)，其易於藉由以諸如三氟乙酸或鹽酸之酸在諸如二氯甲烷之有機溶劑中處理來移除。或者，胺基保護基可為苯甲氧羰基(Cbz或Z)，其可藉由用鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化來移除；或9-茀基甲氧羰基(Fmoc)，其可由二級有機胺(諸如二乙胺或哌啶)於有機溶劑中之溶液移除。羧基通常以酯形式保護，諸如甲酯、乙酯、苯甲酯或三級丁酯，其皆可藉由在諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉之鹼存在下水解來移除。苯甲基保護基亦可藉由在鈀催化劑存在下在氫氣氛圍下氫化來移除，而三級丁基亦可藉由三氟乙酸移除。或者，三氯乙酯保護基用鋅於乙酸中移除。適用於本文中之常見羥基保護基為甲基醚，去保護條件包含在48% HBr水溶液中回流，或藉由在諸如DCM之有機溶劑中與三溴化硼烷一起攪拌。或者，在羥基以苯甲醚形式保護的情況下，去保護條件包含用鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化。
本文所用之外消旋、雙非外消旋(ambiscalemic)及非外消旋或鏡像異構純化合物之圖形表示獲自Maehr J. Chem. Ed.62, 114-120 (1985)：實心楔形(
Figure 02_image949
)及間斷楔形(
Figure 02_image951
)用於表示對掌性元素之絕對構形；波浪線(
Figure 02_image953
)指示否認可產生其表示之鍵的任何立體化學暗示；實心粗線(
Figure 02_image955
)及間斷粗線(
Figure 02_image957
)為指示所示相對構形但標示外消旋特性之幾何描述符；且楔形輪廓(
Figure 02_image959
)及虛線(
Figure 02_image961
)表示不確定絕對構形之鏡像異構純化合物。對於本文中對應於楔形輪廓(
Figure 02_image963
)及虛線(
Figure 02_image965
)之命名法，吾人將R*及S*定義為指示不確定絕對構形之單一鏡像異構物。
因此，舉例而言，在下文實例4267及4412中，描述6-N-({2-[(7S*)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺及6-N-({2-[(7R*)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺之合成。(R*)及(S*)意欲指示產物為具有所描述特性(eq. NMR, HPLC、滯留時間等)之單一鏡像異構物，其中基於間接證據認為各對掌性中心為所示構形，但尚未確認絕對構形。因此，對於化合物4267，描述：
Figure 02_image967
意謂化合物為以下兩種立體異構物中之單一者，且很可能為第一個：
Figure 02_image969
如本文所用，包括楔形或虛線之描述(例如
Figure 02_image971
Figure 02_image973
)指示結構涵蓋的彼相對或絕對構形之純度為至少80% ee，較佳地＞ 90% ee。
如本文所用，當化合物具有不對稱中心時，其含簡單線條之描述(例如
Figure 02_image975
)指示結構包括任何及所有立體異構物，而不考慮鏡像異構純度。
本發明由以下非限制性實例說明，其中使用以下縮寫及定義：
AcOH 乙酸
aq 水溶液
AIBN 偶氮二異丁腈
boc 三級丁氧羰基
Boc 2O 二碳酸二-三級丁酯
BrettPhos Pd G3 甲烷磺酸[(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-二苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]鈀(II)
BrettPhos Pd G4 二環己基-[3,6-二甲氧基-2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦；甲磺酸；N-甲基-2-苯基苯胺；鈀
tBu 三級丁基
tBuBrettPhos Pd G3 甲烷磺酸[(2-二-三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
Cbz 胺基甲酸苯甲酯
CDI 1,1'-羰基二咪唑
Celite® 過濾劑(矽藻土)
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EDC 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
eq 當量
Et 2O 二乙醚
Et 乙基
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 110144890-A0304-2
(V)
h 小時
HOBt 1-羥基苯并三唑水合物
LCMS 液相層析質譜
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分鐘
MS 質譜
Ms 甲烷磺醯基
MsCl 甲磺醯氯
NBS N-溴丁二醯亞胺
NCS N-氯丁二醯亞胺
NMR 核磁共振光譜
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
OAc 乙酸酯
Pd 2(dba) 3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
石油醚 在60℃-80℃下沸騰之石油醚餾份
Ph 苯基
iPr 異丙基
nPr 正丙基
RuPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯
RuPhos Pd G3 甲烷磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)
sat. 飽和
SCX 強陽離子交換濾筒
SWFI 無菌注射用水
rt 室溫
TBAB 溴化四正丁基銨
TBAF 氟化四正丁基銨
TBDMS 三級丁基二甲基矽烷基
TBME 三級丁基甲基醚
THF 四氫呋喃
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
Z 胺基甲酸苯甲酯
除非另有規定，否則所有反應在氮氣氛圍下進行。
氫化通常使用H-Cube®反應器(由Thalesnano, Inc, Hungary製造)進行。
提及使用微波、微波反應器、微波加熱及微波輻射均指代使用CEM Discover微波反應器。
提及使用相分離器係指裝有在重力下將水相與有機相分離的選擇性可滲透、最佳化熔塊材料的管柱。
1H NMR譜在Bruker (500MHz或400MHz)光譜儀上記錄且以化學位移(ppm)報導。
使用LCMS、利用選自以下的適當條件獲得分子離子： -  Chromolith Speedrod RP-18e管柱，50×4.6 mm，線性梯度10%至90% 0.1% HCO 2H/MeCN於0.1% HCO 2H/H 2O中，歷時13 min，流動速率1.5 mL/min； -  Agilent，X-Select，酸性，5-95% MeCN/水，歷時4 min。使用具有電噴灑游離的Thermofinnigan Surveyor MSQ質譜儀結合Thermofinnigan Surveyor LC系統收集資料； -  LCMS (Waters Acquity UPLC，C18，Waters X-Bridge UPLC C18，1.7 µm，2.1×30 mm，鹼性(0.1%碳酸氫銨) 3 min方法； -  LCMS (Agilent，X-Select，Waters X-Select C18，2.5 µm，4.6×30 mm，酸性4 min方法，95-5 MeCN/水)； -  LCMS (Agilent，鹼性，Waters X-Bridge C18，2.5 µm，4.6×30 mm，鹼性4 min方法，5-95 MeCN/水； -  Acquity UPLC BEH C18 1.7 µM管柱，50×2.1 mm，線性梯度10%至90% 0.1% HCO2H/MeCN於0.1% HCO2H/H2O中，歷時3 min，流動速率1 mL/min。使用具有四極道爾頓(quadropole dalton)、光電二極體陣列及電噴灑游離偵測器的Waters Acquity UPLC質譜儀收集資料。
通常在『二氧化矽』(層析用矽膠，0.035至0.070 mm (220至440目)(例如Merck矽膠60))上進行急驟層析，且施加高達10 p.s.i的氮氣壓力加快管柱溶離。或者，使用預製備的矽膠濾筒。
術語「製備型HPLC」係指逆相製備型HPLC純化。
凍乾(或冷凍乾燥)程序一般為此項技術中熟知的。通常，在必要時，添加最少量MeCN輔助溶解來將物質溶解於水中，且通常藉由在-78℃下之冷浴中快速冷卻來冷凍。將所得冷凍固體混合物真空蒸發至乾燥。
術語「濃縮」係指使用旋轉式蒸發器在必要時加熱來減壓蒸發溶劑。
所有溶劑及商業試劑均按原樣使用。
使用來自OpenEye Scientific Software, Inc之諸如Lexichem之自動化學命名的自動化軟體產生IUPAC化學名稱，該軟體以Dotmatics Studies Notebook之組件形式提供。其他用於命名之自動化軟體包括作為MarvinSketch之組件或IDBS E-WorkBook之組件提供的ChemDraw (PerkinElmer)或Chemaxon軟體。
本文所描述之實例化合物可使用習知合成方法製備，該等方法例如但不限於在使用例如以下通用方法的以下通用流程中所概述的途徑。
通用方法1. 通用方法1 (GM1)：S NAr烷基化(O及N) a. 通用方法1a (GM1a)：使用NaH之S NAr O-烷基化 經2 min向冰/水浴中的NaH (60%wt於礦物油上)(1.04 eq)於DMF中之懸浮液中逐滴添加醇(1.02 eq)於DMF中之溶液。使混合物升溫至rt，保持5 min，之後於冰/水浴中再次冷卻且用吡啶基鹵化物(1.0 eq)處理。將反應混合物維持於冰/水浴中1 h，隨後升溫至rt，保持18 h。將反應混合物於冰/水浴中冷卻，且添加飽和Na 2CO 3(水溶液)，接著添加水。其用EtOAc (×3)萃取，且合併有機相，用1:1水/鹽水及鹽水洗滌。將有機相乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析純化粗產物。
b. 通用方法1b (GM1b)：使用Cs 2CO 3之S NAr O-烷基化 向醇(1.0 eq)及吡啶基鹵化物(1.0eq)於MeCN中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.0 eq)，且在50℃下於密封小瓶中攪拌混合物18-72 h。使用以下方法中之一者分離及純化產物： i) 將反應混合物冷卻至rt且用水(10 mL)稀釋。將粗產物萃取至DCM中、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物 ii)        反應混合物經Celite®過濾，且濃縮濾液得到粗產物，其不經進一步純化即使用或藉由急驟層析純化 iii)      使粗反應混合物直接穿過MeOH中之SCX。用MeOH洗滌SCX且用含7M NH 3之MeOH溶離產物。藉由急驟層析純化粗產物。
c. 通用方法1c (GM1c)：使用NaOtBu之S NAr O-烷基化 於微波中在140℃下攪拌醇(1.0 eq)、芳基溴(1.0 eq)及NaOtBu (3.0 eq)於NMP中之溶液4 h。將粗反應混合物裝載至MeOH中之SCX上且用MeOH洗滌，且用含7M NH 3之MeOH (50 mL)溶離產物。將產物濃縮且藉由急驟層析或製備型HPLC純化。
d. 通用方法1d (GM1d)：S NAr N-烷基化 將胺(1.0 eq)(106 mg，0.82 mmol)及鹵吡啶(1.0 eq)(100 mg，0.82 mmol)溶解於MeCN (3 mL)中。添加K 2CO 3(3.0 eq)(340 mg，2.46 mmol)且在加熱或微波輻射下在60-120℃下攪拌反應物60-90 min。將反應物用水稀釋且用異丙醇/CHCl 3(1:10)(×3)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌、乾燥(MgSO 4)且濃縮。將產物分離且直接使用，或藉由急驟層析純化。
2. 通用方法2 (GM2)：氰化 使芳基溴(1.0 eq)及Zn(CN) 2(1.5 eq)懸浮於NMP中。混合物用氮氣脫氣10 min，之後添加Pd(PPh 3) 4(0.15 eq)，且混合物經由3個真空氮循環進一步脫氣。於N 2下將反應物加熱至80℃，保持16-90 h。用EtOAc稀釋反應物。有機相用飽和NaHCO 3(水溶液) (×2)及鹽水(×3)洗滌、乾燥(Na 2SO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析純化產物。
3. 通用方法3 (GM3)：還原 a. 通用方法3a (GM3a)：腈還原；具有Pd/C或阮尼鎳(Raney Ni)濾筒之H-cube® 將腈溶解於穿過H-cube®反應器(Pd/C或阮尼鎳濾筒)之0.5M NH 3/MeOH溶液中，典型條件：50℃，『滿』氫遞送模式(50巴)，流動速率：1 mL/min。濃縮反應物，得到產物，其不經進一步純化即使用。
b. 通用方法3b (GM3b)：腈、醯胺及酯還原；含LiAlH 4之THF 向冰/水浴中的醯胺、腈或酯(1.0 eq)於THF中之溶液中逐滴添加LiAlH 4(2 M於THF中)(2.0 eq)且使反應混合物升溫至rt，隨後攪拌4-18 h。將反應混合物於冰/水浴中冷卻，用Na 2SO 4.10H 2O (3.5 eq)分批處理且攪拌30 min，之後乾燥(MgSO 4)、過濾且用THF (10 mL)洗滌。濃縮濾液，得到粗產物，其不經純化即使用或藉由急驟層析純化。
c. 通用方法3c：硼烷-THF 於冰/水浴中冷卻腈(1.0 eq)於THF中之溶液，之後逐滴添加硼烷(1 M於THF中，2.0 eq)。使反應物升溫至rt，隨後加熱至60℃，保持16-96 h。添加MeOH，且在60℃下繼續加熱24 h，之後冷卻至rt且濃縮。使用以下方法中之一者分離及純化產物： i) 將粗產物裝載至MeOH中之SCX上且用MeOH洗滌。用含7M NH 3之MeOH溶離產物，且濃縮溶離液。 ii)        藉由急驟層析純化粗產物 iii)      將Boc 2O (1.2 eq)添加至粗反應混合物中且攪拌隔夜。真空蒸發溶劑。將產物溶解於DCM中、用水及鹽水洗滌、乾燥(Na 2SO 4)、過濾且濃縮。經boc保護之胺不經進一步純化即使用或藉由急驟層析純化
d. 通用方法3d：NiCl 2於冰/水浴中冷卻腈(1.0 eq)、NiCl 2.6H 2O (1.0 eq)及Boc 2O (3.0 eq)於MeOH中之溶液，且分批添加NaBH 4(5.0 eq)。使反應物升溫至rt且攪拌18 h。添加水且過濾反應混合物、用THF洗滌且濃縮。藉由急驟層析純化粗產物。
e. 通用方法3e：氫化；Pd/C 在惰性氛圍下向腈(1.0 eq)於MeOH或EtOH中之溶液中添加10% Pd/C (0.1-0.2 eq)。可視情況添加諸如HCl、硫酸或Boc 2O之添加劑。在H 2(g)氛圍下攪拌反應物2-72 h。藉由經Celite®過濾移除催化劑，Celite®用EtOH洗滌。濃縮濾液後分離產物，且直接使用或藉由急驟層析純化。
f.  通用方法3f：環飽和還原 將聯芳環(1.0 eq)溶解於EtOH中且在H-Cube®中以70℃、50巴、1 mL/min使用10% Pd/C CatCart進行氫化，需要時再循環。真空移除溶劑，得到產物，其不經純化即使用。
4. 通用方法4 (GM4)：布赫瓦爾德(Buchwald) 用N 2(g)吹掃苯甲胺或雜芳基胺(1.0 eq)、芳基鹵化物(1.1 eq)及諸如Cs 2CO 3或NaOtBu之鹼(2.0 eq)於諸如THF或1,4-二㗁烷之脫氣溶劑中之懸浮液。添加BrettPhos Pd G3 (0.11 eq)(或否則在有所指示時，添加Ruphos Pd G3)，且使混合物脫氣並用N 2(g)吹掃5 min。視需要，於密封小瓶中在rt至80℃下加熱反應物30 min至3天。使用以下方法中之一者分離及純化產物： i) 將反應物用AcOH (2.0 eq)淬滅且濃縮。粗物質藉由SCX、用含NH 3之MeOH溶離而純化，之後藉由急驟層析或製備型HPLC純化。 ii)        將反應物用AcOH (2.0 eq)淬滅，經由Celite®過濾，用EtOAc洗滌，且濃縮濾液。藉由急驟層析純化粗產物 iii)      將反應混合物用AcOH (2.0 eq)酸化且攪拌5 min，添加含1 M NH 3之MeOH，且矽膠濃縮反應混合物且藉由急驟層析純化。 iv)       將反應混合物乾式裝載至矽膠上且藉由急驟層析純化。
5. 通用方法5 (GM5)：S N2烷基化(O及N) a. 通用方法5a：S N2烷基化：NaH 經2 min向冰/水浴中的NaH (60%wt於礦物油上)(1.1 eq)於DMF中之懸浮液中逐滴添加醇(1.0 eq)於DMF中之溶液。使混合物升溫至rt，保持5 min，之後再次於冰/水浴中冷卻，並用烷基鹵(1.0 eq)於DMF中之溶液處理2 min。將混合物維持於冰/水浴中1 h，之後升溫至rt且攪拌2-18 h。添加飽和NH 4Cl (水溶液)(50 mL)或飽和NaHCO 3(水溶液)且用EtOAc (×3)萃取。將有機相合併、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析純化粗產物。
b. 通用方法5b：S N2烷基化；Cs 2CO 3或K 2CO 3於微波中在130℃下攪拌烷基鹵(1-2 eq)(1.20 g，4.30 mmol)、吡唑(1.0 eq)及諸如K 2CO 3或Cs 2CO 3之鹼(2.5 eq)於諸如NMP之溶劑中之溶液2 h。將反應物用MeOH (5 mL)淬滅且用水(50 mL)稀釋。將產物萃取至TBME (2×50 mL)中且用鹽水(50 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na 2SO 4)、過濾且濃縮。將產物直接使用，或藉由急驟層析純化
6. 通用方法6：(GM6)：氯化 a. 通用方法6a (GM6a)：經由甲磺酸酯氯化 將甲烷磺醯氯(2.5 eq)(0.6 mL，8.32 mmol)添加至TEA (2.8 eq)及醇(1.0 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中，同時在冰/水浴中冷卻。在rt下攪拌反應物18 h。將反應物用DCM稀釋且用飽和NaHCO 3(水溶液)洗滌。用DCM (3×25 mL)萃取水層，且將合併之有機物用鹽水洗滌、乾燥(Na 2SO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析純化粗產物。
b. 通用方法6b (GM6b)：經由NCS氯化 使吲哚或氮雜吲哚(1.0 eq)於二氯乙烷中之溶液避光且在rt下用NCS (3.75 eq)處理12-48 h。用1 M HCl (水溶液)處理混合物且分離相位。將有機相用鹽水洗滌、乾燥(Na 2SO 4)、過濾、濃縮且藉由急驟層析純化。
7. 通用方法7 (GM7)：boc去保護；HCl或TFA a. 通用方法7a：boc去保護；HCl/二㗁烷 添加用含4 M HCl之二㗁烷(10.0eq)處理的經boc保護之胺(1.0 eq)於1,4-二㗁烷中之懸浮液，且在rt下攪拌反應物2-24 h。使用以下方法中之一者分離及純化產物： I. 濃縮反應混合物，視情況與Et 2O或甲苯共沸，得到呈鹽酸鹽形式之產物。 II.     濃縮反應混合物且使用於MeOH中裝載之碳酸氫鹽濾筒將產物轉化為自由鹼。將濾液濃縮且用Et 2O濕磨，得到產物。
b. 通用方法7b：boc去保護；TFA 用TFA (10.0eq)處理經boc保護之胺(1.0 eq)於DCM中之混合物且在rt下攪拌2 h。使混合物直接穿過SCX且用MeOH洗滌。將產物用7M NH 3於MeOH中之溶液溶離且濃縮。藉由急驟層析或製備型HPLC純化粗產物。
8. 通用方法8 (GM8)：醯胺偶合 向於冰/水浴中的甲酸(1.03 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HOBt (1.1 eq)、EDC (1.3 eq)及TEA (5.0 eq)。10 min後，添加胺(1.0 eq)且在rt下攪拌混合物15 h。反應物用DCM稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)、水及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物。
9. 通用方法9 (GM9)：還原性烷基化 向胺(1.0 eq)於諸如THF、DCM或DMF之溶劑中之懸浮液中添加醛或酮(5.0 eq.)及AcOH (2 eq)。攪拌反應物15 min，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.0 eq)。在rt下攪拌混合物20 h，隨後分配於EtOAc或DCM與飽和NaHCO 3(水溶液)之間。將有機層乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物。
10.      通用方法10 (GM10)：串聯boc去保護及埃施魏勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)甲基化 在50℃下攪拌經boc保護之胺(1.0 eq)於甲酸(10.0 eq)中之溶液30 min，之後添加甲醛(37%於水中)(2.5 eq)，且將反應混合物加熱至90 ℃，保持1-3 h。濃縮反應混合物。將粗產物溶解於MeOH中且直接穿過SCX並用MeOH (20 mL)洗滌。將產物用7M NH 3於MeOH (50 mL)中之溶液溶離且濃縮。粗產物不經進一步純化即使用或藉由急驟層析純化。
11.      通用方法11 (GM11)：吡啶酮氯化 將吡啶酮(1.0 eq)懸浮於氧氯化磷(大量過量)中且在回流下加熱4 h。蒸發反應混合物，隨後與甲苯(×2)共沸。殘餘物立即用於下一步驟，注意排除濕氣。
12.      通用方法12 (GM12)：2,4-二甲氧基苯甲基去保護 在rt至50℃下攪拌經2,4-二甲氧基苯甲基保護之胺(1.0 eq)於TFA (10 eq.)中之溶液1 h。濃縮反應混合物。將所得殘餘物懸浮於MeOH (2 mL)中且裝載至SCX上，其用MeOH (4×5 mL)沖洗。將產物用1 N NH 3於MeOH中之溶液(4×5 mL)溶離。真空移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用或藉由急驟層析或製備型HPLC純化。
13.      通用方法13 (GM13)：胺基甲酸酯保護 向冰/水浴中的胺基吡啶(1.0 eq)及TEA (2.0 eq)於DCM (12 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(3.0 eq)且在rt下攪拌反應物48 h。將反應混合物用DCM稀釋且用水(20 mL)洗滌。用DCM (3×80 mL)萃取水溶液，且將合併之有機物乾燥(Na 2SO 4)、過濾且濃縮。用EtOAc濕磨粗產物。
14.      通用方法14 (GM14)：胺基甲酸酯去保護 a. 通用方法14a：KOH 在60℃下攪拌胺基甲酸甲酯(1 eq)及KOH (6 eq)於MeOH中之混合物12-48 h。使用以下方法中之一者分離及純化產物： i) 用AcOH (6.0 eq)淬滅反應物且攪拌混合物5 min，之後濃縮。使殘餘物直接穿過MeOH中之SCX。用MeOH洗滌SCX且用含7M NH 3之MeOH溶離產物並凍乾。 ii)        用AcOH (6.0 eq)淬滅反應物且攪拌混合物5 min，之後濃縮。使殘餘物直接穿過MeOH中之SCX。用MeOH洗滌SCX且用含7M NH 3之MeOH溶離產物。藉由急驟層析或製備型HPLC純化產物 iii)      用AcOH (6.0 eq)淬滅反應物，濃縮，且藉由製備型HPLC純化。
b. 通用方法14b：LiOH 向胺基甲酸甲酯(1 eq)於THF/水(10:1)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(3-5 eq)，且在60℃下攪拌反應物18 h至4天。將混合物冷卻至rt且進行濃縮。經由急驟層析或製備型HPLC純化粗殘餘物
15.      通用方法15：SEM去保護 將甲磺酸(39.0 eq)及水(0.1 mL)之混合物逐滴添加至吲哚或氮雜吲哚(1.0 eq)於DCM中之快速攪拌溶液中。在rt下攪拌混合物3 h。反應混合物用DCM (10 mL)稀釋且於冰/水浴中冷卻，之後藉由逐滴添加乙二胺(10.0 eq)來淬滅，且攪拌混合物2 h。將反應混合物濃縮且藉由急驟層析純化粗產物。
通用流程在中心環為6員芳環或雜芳族環(例如，在通用流程1中例如藉由包括U及V之環所示之苯基、吡啶及吡𠯤)的情況下，可應用以下通用流程中所描述之相同途徑及方法，而不考慮中心環上之非R取代基(若存在R取代基)是否互為對位或間位。舉例而言，在通用流程3中，非R取代基為定義為RgA-O-及-CH 2NH-RgD之彼等取代基，且在通用流程1中，不存在「R取代基」，因此「非R取代基」為由例如Rg-A-Q-及-CH 2NH-RgD定義之基團。
通用流程1概述某些實例化合物之合成途徑，例如具有如下文所定義之6員中心環之彼等化合物，且RgA、RgB及RgD係指實例所需之各種取代基。
Figure 02_image977
通用流程 1
使用適當之鹼，在諸如MeCN、1,4-二㗁烷、DMF或NMP之溶劑中，於50-100℃之高溫下，使芳基或雜芳基鹵化物 1a在S NAr條件(通用方法1)下與醇或胺 2反應。通常使用諸如碳酸銫、三級丁醇鉀或三級丁醇鈉之鹼使醇反應，而通常使用諸如碳酸鉀、碳酸銫或N,N-二異丙基乙胺之鹼使胺反應。可使用此項技術中熟知之條件(通用方法2)對芳基溴化物或氯化物 3進行鈀催化之氰化；例如藉由於諸如NMP之溶劑中在加熱下用Zn(CN) 2及Pd(PPh 3) 4進行鈀催化之氰化。腈 4可在此項技術中熟知之各種標準文獻條件(通用方法3)下還原成胺 5；例如在阮尼鎳存在下氫化，或者在Pd/C存在下氫化，或替代地在Boc 2O存在下用NiCl 2及NaBH 4，或替代地用硼烷氫化。使胺 5與芳基溴化物或氯化物 6在布赫瓦爾德偶合條件(通用方法4)下反應。例如使用BrettPhos Pd G3、BrettPhos Pd G4或RuPhos Pd G3催化劑在諸如三級丁醇鈉、碳酸銫或六甲基二矽氮化鉀(KHMDS)之鹼存在下於諸如1,4-二㗁烷或THF之溶劑中進行此布赫瓦爾德偶合。可使用此項技術中已知或如本文所描述之方法由容易獲得之起始物質製備芳基溴化物或氯化物 6。視RgD之屬性而定，可能需要去保護步驟(上文詳述)以獲得實例化合物。
或者，在起始物質可與腈就地商購時，例如通用流程2中之 1b，其可在前述S NAr條件(通用方法1)下反應以得到化合物 4。
Figure 02_image979
通用流程 2
通用流程3至5概述某些實例化合物之合成途徑，例如具有如下文所定義之6員中心環之彼等化合物，且RgA、RgB、RgD、RgE及RgF係指實例所需之各種取代基。視實例需要，RgE及RgF可接合在一起形成環結構。
在通用流程3中，使苯甲基鹵化物 8(其中LG = Br或Cl)在典型烷基化條件下(通用方法5，例如含KOtBu或NaH之DMF，或含Cs 2CO 3或K 2CO 3之NMP，視需要在加熱下)與醇 2a反應。或者，可使苯甲醇 8(其中LG = OH)在光延反應(Mitsunobu)條件下與醇 2a反應。通常，該途徑使用如通用流程1中之方法以氰化、還原及布赫瓦爾德偶合繼續。視RgD之屬性而定，可能需要去保護步驟(上文詳述)以獲得實例化合物。
Figure 02_image981
通用流程 3
或者，例如，如通用流程4中所示，在起始物質可與已就位之腈(例如化合物 13)一起使用之情況下，可使用通用方法3藉由腈之還原來製備胺。可用諸如胺基甲酸酯基，例如胺基甲酸三級丁氧酯基之保護基以逐步方式保護胺，從而產生胺基甲酸三級丁氧酯 14。亦可如通用流程4中所示進行胺基之原位保護(例如，根據通用方法3d或3e)。胺基之保護可有助於實現例如藉由中間化合物 14之層析進行純化。胺之保護亦有助於後續合成步驟。因此，根據通用方法5，化合物 14可在PPh 3存在下於光延反應條件下與醇 2直接反應。或者，諸如鹵離子或甲磺酸酯基之適合離去基可使用此項技術中熟知之條件產生；諸如使用諸如DCM、THF或CCl 4之適合溶劑(通用方法6)，經由甲磺酸酯進行氯化、使用PBr 3溴化或使用CBr 4及PPh 3溴化，得到化合物 15。隨後可進行烷基化(通用方法5，例如含KO tBu或NaH之DMF，或含Cs 2CO 3或K 2CO 3之NMP，視需要在加熱下)。使用諸如TFA或含HCl之1,4-二㗁烷之標準條件(通用方法7)自中間物 16移除胺基甲酸三級丁氧酯保護基。最後，布赫瓦爾德偶合(通用方法4)完成途徑。
Figure 02_image983
通用流程 4
可根據通用流程5合成化合物 11之其他類似物，諸如化合物 11b及 11c。
Figure 02_image985
通用流程 5
使用此項技術中熟知之條件，例如使用HATU，進行醯胺偶合(通用方法8)以形成醯胺 18。隨後可使用進行整體還原，從而例如含LiAlH 4或硼烷之THF在單一步驟中還原醯胺及腈，得到 11b。或者，可在氫化條件(通用方法3)下還原腈，得到完整之醯胺，得到化合物 11c。
在某些實例化合物中，例如RgA、RgE或RgF含有三級胺之化合物中，此三級胺可在通用途徑之前(通用流程6)或期間(通用流程7)形成。
可遵循通用流程6所說明之途徑及通用方法使購買或合成的諸如化合物 2c之胺反應。
Figure 02_image987
通用流程 6
或者，一級或二級胺可經標準保護基(例如胺基甲酸三級丁氧酯基)保護，如胺基甲酸酯 2d(通用流程7)中所示及腈還原步驟(通用方法3)之前所操控。
Figure 02_image989
通用流程 7
化合物 2d可進行烷基化(通用方法1)及氰化(通用方法2)以形成化合物 22。胺隨後可去保護及烷基化，依序藉由用酸去保護(通用方法7，例如HCl或TFA)，之後進行還原性烷基化(通用方法9)或一鍋式串聯埃施魏勒-克拉克反應(Eshweiler Clarke reaction)(通用方法10)。
通用流程8至10概述某些實例化合物之合成途徑，例如具有如下文所定義之5員中心環之彼等化合物，且RgD、RgG及RgH係指實例所需之各種取代基。
具有經N取代之5員中心環之化合物可根據通用流程8中概述之通用途徑合成。
Figure 02_image991
通用流程 8
使用諸如K 2CO 3或Cs 2CO 3之鹼，在諸如MeCN、1,4-二㗁烷、DMF或NMP之溶劑中，在高溫下或視需要在微波條件下(通用方法5)，使烷基鹵化物 24與雜環 1c在通用烷基化條件下反應以進行此類轉化。使用通用方法3，例如用LiAlH4將腈 25還原成胺 26，隨後在布赫瓦爾德條件下與芳基溴化物或氯化物 6反應(通用方法4)。視RgD之屬性而定，可能需要去保護步驟(上文詳述)以獲得實例化合物。在某些實例化合物中，例如RgG含有三級胺之彼等化合物中，此三級胺可在如先前(例如通用流程6及7)所描述之通用途徑之前形成或在此期間操控。
在通用流程9中，使用諸如碳酸銫、三級丁醇鉀或三級丁醇鈉之適當鹼，在諸如MeCN、1,4-二㗁烷、DMF或NMP之溶劑中，視需要在50-100℃之高溫下，使雜芳基鹵化物 28a在S NAr條件(通用方法1)下與例如醇(通用流程9中關於化合物 2e所例示)反應，得到醚 29。經由如先前(例如通用流程1及3)所描述之氰化(通用方法2)、還原(氫化，通用方法3)及布赫瓦爾德偶合(通用方法4)完成合成。
Figure 02_image993
通用流程 9
通用流程10概述某些實例化合物之合成途徑，例如具有如下文所定義之5員中心環之彼等化合物。
可使用此項技術中熟知之條件，諸如用N-溴丁二醯亞胺(NBS)，使用諸如CCl 4之適合溶劑(通用方法6)使雜芳基 28b溴化，得到溴化物 33。隨後可進行烷基化(通用方法5，例如含KO tBu或NaH之DMF，或含Cs 2CO 3或K 2CO 3之NMP，視需要在加熱下)，得到化合物 34，之後如先前(例如通用流程1及3)所描述進行還原(氫化，通用方法3)及布赫瓦爾德偶合(通用方法4)。
Figure 02_image995
通用流程 10
孿二甲基、環丙基及環丁基可使用如通用流程11至14中所示之文獻方法自適當之腈獲得。RgB、RgJ、RgK、RgL及RgM係指本文所描述之實例化合物所需之各種取代基。
Figure 02_image997
通用流程 11
舉例而言，可在氯化鈰(III)存在下，在諸如THF或1,4-二㗁烷之溶劑中，使腈 37與甲基鋰在-78℃下反應，形成孿二甲基胺 38(通用流程11)。
存在於烷氧化鈦存在下自芳族腈形成環丙基胺的若干文獻條件。舉例而言，芳族腈 39可在-70℃下與異丙醇鈦及溴化乙基鎂反應，之後添加諸如三氟化硼合乙醚再路易斯酸(Lewis acid)( J. Org. Chem.2003, 68, 18, 7133-7136)，得到環丙基胺 40(通用流程12)。或者，環丙基胺 40可藉由在含MeTi(O iPr) 3、LiO iPr、LiI之THF存在下，在rt下添加二乙基鋅( Org. Lett.2003, 5, 5, 753-755)得到芳族腈 39而形成。
Figure 02_image999
通用流程 12
亦可藉由文獻中所報導及通用流程13至14中所概述之方法合成環丁基。
Figure 02_image1001
通用流程 13
Figure 02_image1003
通用流程 14
通用流程15概述經由炔烴合成本文所描述之實例化合物，例如得到具有-CH 2CH 2-連接子之化合物。舉例而言，氟吡啶 46可使用標準S NAr條件(例如，用鹼Cs 2CO 3，通用方法1)反應。炔烴 47隨後可在鈀催化之薗頭偶合(Sonogashira coupling)下與雜芳基溴 48反應。可藉由氫化(通用方法3)還原炔烴 49。RgA係指實例所需之各種取代基。
Figure 02_image1005
通用流程 15
可如通用流程16所說明經由烯烴 51利用西蒙斯-史密斯環丙烷化形成環丙基環 52。RgB、RgD及RgN係指實例化合物所需之各種取代基。
Figure 02_image1007
通用流程 16
例如以下通用流程17中所概述之前述通用方法提供具有例如-CH 2O-醚連接子之實例化合物的合成。此等實例可例如藉由經由合成獲取受保護之醇而經由醇獲得。將苯甲醇 56轉化成醚 57之最終步驟通常需要在高溫下或在微波反應器中與諸如含NaOtBu之NMP的強鹼反應。RgP係指實例化合物所需之各種取代基。
Figure 02_image1009
通用流程 17
或者，可經由通用流程18中所概述之羰基化及還原自芳基溴 58合成醇 60。將醇 60轉化成醚 61之最終步驟通常需要在高溫下或在微波反應器中與諸如含NaOtBu之NMP的強鹼反應。RgS係指實例化合物所需之各種取代基。
Figure 02_image1011
通用流程 18
在本文所描述之含有一級或二級胺之實例化合物中，可能需要保護基策略。可在不同去保護條件下使用替代保護基，使得可應用正交保護基策略。
舉例而言，如通用流程19中所示含有6,6環系統的在本文中定義之化合物中，可藉由使用通用方法1，例如使用諸如碳酸鉀或吡啶之鹼性條件於諸如NMP之溶劑中，以熱方式及在微波條件下使氯化物 63與2,4-二甲氧基苯甲胺反應來安設受保護之胺。RgT係指實例化合物所需之各種取代基。
Figure 02_image1013
通用流程 19
通常，在合成順序結束時，使用未經稀釋之TFA於50℃下(通用流程20)移除2,4-二甲氧基苯甲基保護基。RgT、RjA及RjB係指實例所需之各種取代基。
Figure 02_image1015
通用流程 20
或者，當起始物質可與已安設之胺一起使用時，可使用胺基甲酸酯保護基。舉例而言，如通用流程21中所概述，使用諸如TEA或DIPEA之有機鹼，在諸如DCM之溶劑中，使胺與氯甲酸甲酯在鹼性條件下反應，得到胺基甲酸甲酯 69。RgC係指實例所需之各種取代基。
Figure 02_image1017
通用流程 21
通常，在合成順序結束時，使用鹼性條件，諸如KOH或LiOH，在諸如1,4-二㗁烷、MeCN、THF及視情況存在之10%水之溶劑中，在高溫(通常50℃)下使胺基甲酸甲酯保護基去保護(通用流程22)。RjC及RjD係指實例所需之各種取代基。
Figure 02_image1019
通用流程 22
在本文所描述之實例化合物含有6,6環系統之情況下可使用的另一保護基為boc。此外，尤其在例如本文所描述之實例化合物含有5,6環系統之情況下，通常可使用SEM、boc及磺醯基保護基。隨後可使用標準文獻程序，例如由T. W. Greene及P. G. M. Wuts在「Protective groups in organic chemistry」 John Wiley and Sons, 第4版, 2006中描述之彼等程序，對保護基進行去保護。
安設SEM保護基之實例展示於通用流程23中，其中用諸如NaH之鹼於諸如DMF之溶劑中處理吲哚 72，之後添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物(通用方法15)。
Figure 02_image1021
通用流程 23
合成中間物 中間物 1 (5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1023
咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1025
向2-胺基異菸酸甲酯(11.0 g，0.72 mol)及NaHCO 3(12 g，0.14 mol)於EtOH (30 mL)中之經攪拌懸浮液中添加2-氯乙醛(50%於水中)(14 mL，0.11 mol)且將所得懸浮液加熱至80℃，保持5 h。使反應混合物冷卻且進行濃縮。將所得固體分配於水(50 mL)與DCM (50 mL)之間，穿過相分離器且進行濃縮，得到呈橙色固體之產物(13 g，產率93%)。 [M+H] += 177.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.17 (2H, m), 8.67 (1H, dd, J = 7.1,0.9 Hz)
5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1027
使用通用方法 3e，在含12M HCl水溶液(3.5 mL，41 mmol)之EtOH (90 mL)存在下，在5巴H 2下於80℃下經1 h完成咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(7.3 g，41 mmol)之氫化。將粗反應混合物溶解於飽和NaHCO 3(100 mL)中，用DCM (2×100 mL)萃取。收集有機物且濃縮，得到呈棕色油狀物之產物(7.0 g，產率71%)。 M+H] += 181.2
(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1029
使用通用方法 3b經1 h進行5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(5.25 g，29.1 mmol)之還原。經由Celite®過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之產物(3.8 g，產率83%)。 [M+H] += 153.1
中間物 2 (3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1031
3- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1033
將2-溴-1,1-二乙氧基丙烷(2081 mg，9.86 mmol)及2M HCl (4.9 mL，9.86 mmol)之混合物加熱至90℃且攪拌60 min。將反應溶液冷卻至rt且用Na 2CO 3(828 mg，9.86mmol)中和。依次添加2-胺基吡啶-4-甲酸甲酯(1000 mg，6.57 mmol)及MeOH (7 mL)，且將反應物加熱至90℃，保持18 h。將溶液濃縮且藉由急驟層析(矽膠，30-100% EtOAc/石油醚，繼之以0-20% MeOH/EtOAc)純化，得到呈灰白色固體之產物(463 mg，產率37%)。 [M+H] += 191.0 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2.51 - 2.53 (3H, m), 3.90 (3H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.2, 1.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 1.7, 1.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 7.2, 1.0 Hz)
3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1035
遵循通用方法 3e使3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(463 mg，2.43 mmol)反應。移除溶劑，得到呈無色油狀物之產物(441 mg，產率93%)。 [M+H] += 195.1 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 2.04 - 2.13 (1H, m), 2.14 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.31 - 2.45 (1H, m), 2.81 - 2.91 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 16.5, 10.2 Hz), 3.19 (1H, ddd, J = 16.4, 5.4, 1.5 Hz), 3.64 - 3.72 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.87 - 4.00 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 1.1 Hz)
(3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1037
使用通用方法 3b經70 min進行酯3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(441 mg，2.27 mmol)之還原。分離呈白色固體之產物(227 mg，產率60%)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 167.0 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.65 - 1.79 (1H, m), 2.00 - 2.29 (6H, m), 2.50 (1H, dd, J = 16.5, 10.7 Hz), 3.01 (1H, ddd, J = 16.4, 5.1, 1.6 Hz), 3.59 - 3.74 (3H, m), 3.84 - 3.96 (1H, m), 6.66 (1H, s)
中間物 3 (2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1039
2- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1041
將2-胺基吡啶-4-甲酸甲酯(2.0 g，13.14 mmol)溶解於EtOH (20 mL)中，且添加1-氯丙-2-酮(3.6 g，39.43 mmol)及Na 2CO 3(2.80 g，32.86 mmol)。在80℃下攪拌懸浮液48 h。將反應混合物冷卻至rt，濃縮，且藉由急驟層析(矽膠，20-100% EtOAc/石油醚，繼之以0-20% MeOH/EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈棕色固體之產物(755 mg，產率30%)。 [M+H] += 191.0
2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1043
在70℃下，使用10% Pd/C CatCart，遵循通用方法 3e經45 min使2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(443 mg，2.33 mmol)半飽和。真空移除溶劑，得到呈淺黃色油狀物之產物(376 mg，產率83%)。 [M+H] += 195.1
(2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1045
使用通用方法 3b經90 min還原酯2-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(376 mg，1.94 mmol)。分離呈無色油狀物之產物(318 mg，產率99%)。 [M+H] += 167.0 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.65 - 1.76 (1H, m), 2.05 - 2.16 (2H, m), 2.17 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.42 - 2.52 (1H, m), 2.98 (1H, ddd, J = 16.6, 5.0, 1.5 Hz), 3.58 - 3.71 (3H, m), 3.77 - 3.87 (1H, m), 3.99 (1H, ddd, J = 12.4, 5.6, 2.9 Hz), 6.48 (1H, t, J = 1.1 Hz)
中間物 4 (4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image1047
4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1049
遵循通用方法 1a，使1-甲基哌啶-4-醇(0.95 g，8.25 mmol)與4-氟苯甲腈(1.00 g，8.26 mmol)反應。藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，獲得呈白色固體之產物(1.60 g，產率87%)。 [M+H] += 217.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 - 1.69 (2H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.14 - 2.21 (5H, m), 2.56 - 2.65 (2H, m), 4.51 (1H, tt, J= 8.6, 4.1 Hz), 7.09 - 7.15 (2H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m)。
(4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image1051
遵循通用方法 3e使用含10% Pd/C (160 mg，1.50 mmol)及硫酸(1.6 mL，30.02 mmol)之EtOH (25 mL)，於3巴H 2下在rt下進行4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲腈(1.59 g，7.35 mmol)之腈還原64 h。在於冰/水浴中冷卻之同時用飽和Na 2CO 3(水溶液)將粗產物鹼化至pH 10，隨後用NaOH (2 M)鹼化至pH 14。用EtOAc (3×50 mL)、DCM (2×40 mL)及THF (40 mL)萃取水層。將合併之有機層乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀物之產物(820 mg，產率43%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 [M+H] += 221.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 - 1.64 (2H, m), 1.71 (2H, br. s), 1.85 - 1.93 (2H, m), 2.10 - 2.20 (5H, m), 2.55 - 2.64 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.30 (1H, tt, J= 8.2, 4.0 Hz), 6.84 -6.88 (2H, m), 7.18 - 7.23 (2H, m)
中間物 5 (4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image1053
4-((4- 氰基苯甲基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1055
遵循通用方法 5a，使4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.76 g，8.67 mmol)與4-(溴甲基)苯甲腈(1.7 g，8.67 mmol)在NaH (60%wt於礦物油上)( 0.35g，8.75 mmol)存在下反應18 h。藉由急驟層析(矽膠，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈無色膠狀物之產物(1.65 g，產率57%)，將其靜置。 [M+H] += 261.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.40 - 1.46 (2H, m), 1.80 - 1.86 (2H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.55 - 3.67 (3H, m), 4.62 (2H, s), 7.52 - 7.55 (2H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m)。
4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1057
遵循通用方法 10，使含4-((4-氰基苯甲基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.60 g，5.06 mmol)之甲酸(2.0 mL，52.1 mmol)在90℃下與甲醛(37%於水中)(0.80 mL，11.0 mmol)反應2 h。濃縮反應混合物，且藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7 M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之產物(980 mg，產率82%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 - 1.56 (2H, m), 1.82 - 1.89 (2H, m), 1.97 - 2.05 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.55 - 2.63 (2H, m), 3.38 (1H, tt, J = 8.6, 4.1 Hz), 4.59 (2H, s), 7.51 - 7.54 (2H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m)。
(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image1059
根據通用方法 3b還原腈4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(380 mg，1.65 mmol) 18 h。分離呈無色固體之產物(380 mg，產率93%)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 235.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.54 (2H, m), 1.74 - 1.87 (2H, m), 1.94 - 2.01 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.55 - 2.62 (2H, m), 3.38 - 3.43 (1H,m), 3.69 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.45 (2H, s), 7.22 - 7.25 (2H, m), 7.27 - 7.30 (2H, m)。未觀測到NH 2。
中間物 6 (2- 氟 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image1061
4-((4- 溴 -3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1063
使用通用方法 5a，使4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.76 g，8.67 mmol)與1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(1.7 g，8.67 mmol)在rt下反應2 h。隨後添加飽和NaHCO 3(水溶液)(100 mL)，用TBME (2×100 mL)萃取反應混合物。將有機相合併、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈濃稠無色油狀物之產物(1.1 g，產率56%)。 [M-boc+H] += 332.3/334.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.41 - 1.44 (2H, m), 1.76 - 1.87 (2H, m), 2.98 - 3.11 (2H, m), 3.52 - 3.59 (1H, m), 3.59 - 3.68(2H, m), 4.52 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz)。 19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -108.62。
4-((4- 溴 -3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-1- 甲基哌啶
Figure 02_image1065
遵循通用方法 10，使4-((4-溴-3-氟苯甲基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.10 g，2.83 mmol)在90℃下反應3 h。經由SCX溶離之後，分離呈無色膠狀物之產物(696 mg，產率79%)。 [M+H] += 302.2/304.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 -1.55 (2H, m), 1.81 - 1.88 (2H, m), 1.95 - 2.05 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.55 - 2.62 (2H, m), 3.34 - 3.41 (1H,m), 4.49 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz)。 19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -108.68。
2- 氟 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1067
使用通用方法2，使4-((4-溴-3-氟苯甲基)氧基)-1-甲基哌啶(350 mg，1.16 mmol)反應16 h。藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之產物(230 mg，產率79%)。 [M+H] += 249.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 - 1.57 (2H, m), 1.82 - 1.90 (2H, m), 1.96 - 2.07 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.56 - 2.64 (2H, m), 3.35 - 3.45(1H, m), 4.61 (2H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 10.5, 1.3 Hz), 7.88 - 7.93 (1H, m)。
(2- 氟 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image1069
遵循通用方法 3b在rt下持續3 h還原腈2-氟-4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(220 mg，0.89 mmol)。分離呈無色固體之產物(206 mg，產率88%)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 253.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 -1.55 (2H, m), 1.78 (2H, s), 1.78 - 1.88 (2H, m), 1.93 - 2.03 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.54 - 2.62 (2H, m), 3.33 -3.39 (1H, m), 3.72 (2H, s), 4.47 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 11.1, 1.6 Hz), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz)。
中間物 7 (6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1071
6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 菸鹼腈
Figure 02_image1073
使用通用方法 1a，使(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(300 mg，2.32 mmol)與6-氟菸鹼腈(284 mg，2.32 mmol)反應20 h。使粗反應混合物直接穿過SCX且用MeOH洗滌。用含7M NH 3之MeOH溶離所需產物。濃縮所得混合物，且藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈黃色固體之產物(250 mg，產率42%)。 [M+H] += 232.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.36 (2H, m), 1.63 - 1.73 (3H, m), 1.79 - 1.91 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.72 - 2.82 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz)。
(6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1075
使用通用方法 3a，使用阮尼鎳濾筒經2 h進行腈6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)菸鹼腈(100 mg，0.43 mmol)之還原。分離呈白色固體之產物(78 mg，產率74%)。 [M+H] += 236.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.34 (2H, m), 1.61 - 1.74 (3H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 2.14 (3H, s),2.70 - 2.81 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.5,2.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz) (未觀測到NH 2)。
中間物 8 5-( 胺基甲基 )-N-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1077
6-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 菸鹼腈
Figure 02_image1079
遵循通用方法 1d，使用DIPEA (0.30 mL，1.7 mmol)作為鹼，使6-氟菸鹼腈(100 mg，0.82 mmol)與(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(120 mg，0.94 mmol)在80℃下反應30 min。將混合物冷卻至rt且進行濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/EtOAc)純化粗產物，得到呈白色固體之產物(154 mg，產率78%)。 [M+H] += 231.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 1.10 - 1.24 (2H, m), 1.43 - 1.52 (1H, m), 1.60 - 1.69 (2H, m), 1.74 - 1.83 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.68 - 2.78 (2H, m), 3.12 - 3.25 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J = 8.9, 0.8 Hz), 7.57 - 7.70 (2H, m), 8.37 (1H, dd, J = 2.3, 0.7 Hz)。
5-( 胺基甲基 )-N-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1081
遵循通用方法 3a，使用阮尼鎳經2 h還原6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)菸鹼腈(100 mg，0.43 mmol)。濃縮混合物，得到呈無色油狀物之產物(77 mg，產率72%)。 [M+H] += 235.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 1.09 - 1.20 (2H, m), 1.41 - 1.52 (1H, m), 1.61 - 1.69 (2H, m), 1.73 - 1.81 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.68 - 2.78 (2H, m), 3.05 - 3.12 (2H, m), 3.50 (2H, s), 6.32 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz)，未觀測到兩個可交換質子。
中間物 9 (2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1083
2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 異菸鹼腈
Figure 02_image1085
遵循通用方法 1a，使用KO tBu (919 mg，8.19 mmol)作為鹼，使(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(529 mg，4.10 mmol)與2-氟異菸鹼腈(500 mg，4.10 mmol)反應18 h。藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/MeOH)純化粗產物，得到呈無色油狀物之產物(451 mg，產率45%)。 [M+H] += 232.1 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.35 (2H, m), 1.64 - 1.74 (3H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.72 - 2.80(2H, m), 4.15 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz), 8.39 (1H, dd, J =5.2, 0.9 Hz)。
(2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1087
根據通用方法 3a使用阮尼鎳還原腈2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)異菸鹼腈(200 mg，0.865 mmol)2 h。真空移除溶劑，得到呈無色固體之產物(205 mg，產率97%)。 [M+H] += 236.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.35 (2H, m), 1.68 - 1.72 (3H, m), 1.78 - 1.91 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.59 (2H, s), 2.70 - 2.83(2H, m), 3.70 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.73 - 6.80 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 8.02(1H, d, J = 5.2 Hz)。
中間物 10 4-( 胺基甲基 )-N-[(1- 甲基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1089
2-[(1- 甲基 -4- 哌啶基 ) 甲基胺基 ] 吡啶 -4- 甲腈
Figure 02_image1091
遵循通用方法 1b，使(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(231 mg，1.80 mmol)與2-氟吡啶-4-甲腈(200 mg，1.64 mmol)在60℃下反應48 h。水處理後，藉由急驟層析(胺基-D，0-100% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之產物(190 mg，產率44%)，其在靜置時經固化。 [M+H] += 231.0 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.29 - 1.45 (2H, m), 1.52 - 1.63 (1H, m), 1.74 - 1.81 (3H, m應為2H，部分被水遮蔽), 1.92 (2H, td, J = 11.8, 2.6 Hz), 2.27 (3H, s), 2.87 (2H, dt, J = 12.1, 3.8 Hz), 3.19 (2H, dd, J = 6.8, 6.0 Hz), 4.88 (1H, s), 6.55 (1H, t, J = 1.1 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz)。
4-( 胺基甲基 )-N-[(1- 甲基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1093
遵循通用方法 3e，在氫氧化鈀/碳(70 mg，0.09 mmol)及10% Pd/C(98 mg，0.09 mmol)存在下持續7 h還原腈2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺基]吡啶-4-甲腈(120 mg，0.46 mmol)。經由Celite®過濾混合物且進行濃縮，得到呈透明半固體之產物(110 mg，產率72%)。 [M+H] += 235.1
中間物 11 4-(((4-( 胺基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1095
4-(((4- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1097
遵循通用方法 1b，使4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(353 mg，1.64 mmol)與2-氟異菸鹼腈(200 mg，1.64 mmol)反應18 h。將反應混合物冷卻至rt且用水(10 mL)稀釋。將粗產物萃取至DCM (2×25 mL)中、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，5-100% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈淺黃色油狀物之產物(500 mg，產率96%)。 [M-boc+H] += 218.1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.21 - 1.32 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.80 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.92 - 2.02 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 11.8 Hz), 4.09 - 4.20 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.0 Hz) ppm。
4-(((4-( 胺基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1099
遵循通用方法 3a，使用阮尼鎳還原腈4-(((4-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.58 mmol)。真空移除溶劑，得到呈無色油狀物之產物(497 mg，產率98%)。 [M+H] += 322.1 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.25 (2H, qd, J = 12.4, 4.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.73 - 1.83 (2H, m), 1.89 - 2.00 (1H, m), 2.33 (2H, br s), 2.73 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.86 (2H, s), 4.04 - 4.19 (4H, m), 6.65 - 6.75 (1H, m), 6.77 - 6.88 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz) ppm
中間物 12 1-(5-(((4-( 胺基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image1101
5-(((4- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1103
遵循通用方法 1b，使5-(羥甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(500 mg，2.20 mmol)與2-氟異菸鹼腈(269 mg，2.20 mmol)反應72 h。將反應混合物過濾且藉由急驟層析(矽膠，0-60% EtOAc/異己烷)純化，得到呈無色固體之產物(1.01 g，產率65%)。 [M+Na] += 352.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.10 - 1.19 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.51 - 1.61 (1H, m), 1.63 - 1.73 (1H, m),1.80 - 1.91 (1H, m), 2.45 - 2.49 (1H, m), 2.54 - 2.58 (1H, m), 3.01 - 3.11 (1H, m), 3.20 - 3.25 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.12 - 4.20 (1H, m), 4.32 - 4.42 (1H, m), 7.36 - 7.38 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J =5.2, 1.4 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 5.2, 0.8 Hz)。
2-((2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 甲氧基 ) 異菸鹼腈
Figure 02_image1105
遵循通用方法 7b進行5-(((4-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(337 mg，1.02 mmol)之Boc去保護。經由SCX溶離後，產物經分離(233 mg，產率94%)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 230.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.95 - 1.03 (1H, m), 1.41 - 1.51 (2H, m), 1.72 - 1.79 (1H, m), 2.27 - 2.40 (2H, m), 2.57 - 2.62 (1H, m),2.79 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.24 - 3.27 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 10.7, 9.1 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 10.7, 6.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.39 (1H,dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.2 Hz)，未觀測到NH
2-((2- 乙醯基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 甲氧基 ) 異菸鹼腈
Figure 02_image1107
用DIPEA (400 µL，2.30 mmol)及乙酸酐(100 µL，1.06 mmol)處理2-((2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲氧基)異菸鹼腈(233 mg，1.02 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，隨後在rt下攪拌18 h。用1M HCl (20 mL)處理混合物，且分離各層。用DCM (2×5 mL)萃取水層。將合併之有機物乾燥(Na 2SO 4)、過濾且濃縮，得到呈黃色膠狀物之產物(280 mg，產率99%)。 [M+H] += 272.1
1-(5-(((4-( 胺基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image1109
遵循通用方法 3a經3 h使用阮尼鎳進行腈2-((2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲氧基)異菸鹼腈(280 mg，1.03 mmol)之還原。濃縮所得溶液，得到呈無色固體之產物(250 mg，產率86%)。 [M+H] += 276.2
中間物 13 (1-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1111
4-(2-(4- 氰基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1113
遵循通用方法 5b，使4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，2.74 mmol)與1H-吡唑-4-甲腈(255 mg，2.74 mmol)及含K 2CO 3(720 mg，5.21 mmol)之NMP (4 mL)反應。藉由急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈無色膠狀物之產物(740 mg，產率80%)。 [M+H] += 248.2
1-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈
Figure 02_image1115
使用通用方法 10使4-(2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.85 g，2.79 mmol)在90℃下反應2 h。藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈無色膠狀物之產物(254 mg，產率40%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.20 (3H, m), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.68 - 1.74 (2H, m), 1.74 - 1.81 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.69 -2.74 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.05 (1H, s), 8.59 (1H, s)
(1-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1117
根據通用方法 3b還原腈1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(154 mg，0.71 mmol)且使其反應18 h。分離呈無色膠狀物之產物(135 mg，產率80%)且不經進一步純化即使用。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.19 (3H, m), 1.45 - 1.69 (6H, m), 1.69 - 1.79 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.66 - 2.73 (2H, m), 3.55(2H, s), 4.05 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, s), 7.51 - 7.55 (1H, m)。
中間物 14 (2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1119
2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 異菸鹼腈
Figure 02_image1121
遵循通用方法 1b，使(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲醇(200 mg，1.31 mmol)與2-氟異菸鹼腈(321 mg，2.63 mmol)反應18 h。水處理後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈橙色油狀物之產物(214 mg，產率61%)。 [M+H] += 255.0
(2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1123
根據通用方法 3a使用阮尼鎳經3 h還原腈2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)異菸鹼腈(214 mg，0.84 mmol)。真空移除溶劑，得到呈橙色油狀物之產物(216 mg，產率99%)。 [M+Na] += 259.0
中間物 15 (6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1125
6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 菸鹼腈
Figure 02_image1127
遵循通用方法 1b，使(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲醇(890 mg，5.85 mmol)與6-氟菸鹼腈(714 mg，5.85 mmol)反應5 h。經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7 NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈淺棕色固體之產物(723 mg，產率44%)。 [M+H] += 255.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.80 (1H, m), 2.10 - 2.18 (1H, m), 2.35 - 2.45 (1H, m), 2.51 - 2.55 (1H, m), 2.94 (1H, ddd, J = 16.2, 5.0, 1.5 Hz), 3.84 - 3.94 (1H, m), 4.04 - 4.13 (1H, m), 4.37 (2H, d, J =6.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 8.18 (1H, dd, J =8.7, 2.4 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz)
(6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1129
使用通用方法 3a，使用阮尼鎳經2 h進行6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)菸鹼腈(200 mg，0.79 mmol)之還原。濃縮反應混合物，得到呈透明黃色油狀物之產物(190 mg，產率87%)。 [M+H] += 259.0 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 - 1.78 (1H, m), 2.09 - 2.17 (1H, m), 2.32 - 2.43 (1H, m), 2.45 - 2.53 (1H, m), 2.93 (1H, ddd, J = 16.2, 5.1, 1.6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.84 - 3.94 (1H, m), 4.04 - 4.13 (1H, m), 4.22 - 4.27 (2H, m), 6.78 - 6.83 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.06 (1H, d, J= 2.5 Hz), (未見NH 2)。
中間物 16 5- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚
Figure 02_image1131
遵循通用方法 5a，使5-溴-1H-吲哚( 1.0g，5.1 mmol)與SEM-Cl (5.7 mmol)在rt下反應1 h。添加飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)且用TBME (30 mL)萃取。有機物用鹽水/水(1:1，30 mL)及鹽水(2×30 mL)洗滌，之後乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-10% TBME/己烷)純化粗產物，得到呈無色膠狀物之產物(1.13 g，產率64%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) -0.10 (9H, s), 0.77 - 0.83 (2H, m), 3.40 - 3.46 (2H, m), 5.55 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.52 - 7.55 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
中間物 17 5- 溴 -3- 氯 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚
Figure 02_image1133
遵循通用方法 6b，使含5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(1.13 g，3.46 mmol)之DCM (25 mL)與NCS (500 mg，3.74 mmol)在rt下反應18 h。水處理後，藉由急驟層析(矽膠，0-5% EtOAc/異己烷)純化粗物質，得到呈黃色膠狀物之產物(830 mg，產率60%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) -0.10 (9H, s), 0.77 - 0.82 (2H, m), 3.42 - 3.47 (2H, m), 5.54 (2H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.0, 0.5 Hz), 7.79 (1H, s)。
中間物 18 5- 溴 -3- 氯 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
Figure 02_image1135
遵循通用方法 5a，使5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(480 mg，2.07 mmol)與(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.4 mL，2.28 mmol)反應2 h。將反應物用水(2 mL)淬滅且用EtOAc (40 mL)稀釋。將有機層用水(20 mL)、1M HCl (水溶液)(20 mL)、1:1水/鹽水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈橙色油狀物之產物(485 mg，產率60%)。 [M+H] += 363.0 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ -0.10 (9H, s), 0.81 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.9 Hz), 5.60 (2H, s), 7.98 -8.01 (1H, m), 8.20 -8.24 (1H, m), 8.44 -8.47 (1H, m)
中間物 19 (6- 溴異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1137
在40℃下用Boc 2O (0.49 g，2.20 mmol)處理6-溴異喹啉-1-胺(0.50 g，2.20 mmol)於tBuOH (10 mL)中之溶液且加熱至70℃，保持18 h。將反應混合物濃縮且藉由急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(457 mg，產率60%)。 [M+H] += 322.9 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (9H, s), 7.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.85 (1H, s)。
中間物 20 (6- 溴異喹啉 -1- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1139
在冰/水浴中使(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.46 mmol)及碘甲烷(35 μL，0.56 mmol)於THF (2 mL)中之混合物冷卻。添加NaH (60%於礦物油中)(23 mg，0.60 mmol)且使混合物升溫至rt並攪拌18 h。將反應物用MeOH (0.5 mL)淬滅且濃縮。使粗混合物溶於水(20 mL)中且萃取至EtOAc (2×20 mL)中，將合併之有機層乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈奶白色固體之產物(104 mg，產率64%)。 [M+H] += 281.1/283.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (9H, s), 3.29 (3H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.81 - 7.88 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.42 (1H, d, J =5.7 Hz)。
中間物 21 (5- 溴異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1141
用Boc 2O (1.5 g，6.90 mmol)處理5-溴異喹啉-1-胺(700 mg，3.14 mmol)於tBuOH (6 mL)中之懸浮液且加熱至70℃，保持18 h。濃縮反應混合物，隨後溶解於MeOH (30 mL)中且添加K 2CO 3(860 mg，6.22 mmol)，且在70℃下加熱反應混合物1 h。使其冷卻至rt、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，100% DCM)純化粗產物，得到呈黃色固體之產物(700 mg，產率52%)。 [M-boc+H] += 323.0
中間物 22 (6- 溴異喹啉 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1143
用Boc 2O (1.47 g，6.72 mmol)處理6-溴異喹啉-3-胺(1.0 g，4.48 mmol)於tBuOH (10 mL)中之溶液且加熱至70℃，保持18 h。將反應混合物濃縮且藉由急驟層析(矽膠，5-100% THF/異己烷)純化，得到呈茶色固體之產物(825 mg，產率54%)。 [M+H] += 323.0 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (9H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.12 -8.13 (1H, m), 8.17 - 8.18 (1H, m), 9.09 - 9.10 (1H, m), 9.96 (1H, s)。
中間物 23 (6- 溴異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1145
遵循通用方法 13，對6-溴異喹啉-1-胺(1.50 g，6.72 mmol)進行保護。將粗物質懸浮於水(100 mL)中且攪拌30 min，之後藉由過濾收集且於真空烘箱中乾燥隔夜，得到呈灰白色固體之產物(1.12 g，產率44%)。 [M+H] += 281.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.70 (3H, s), 7.58 - 7.72 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.25 - 8.30 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.8 Hz), 10.18 (1H, s)
中間物 24 (6- 溴 -4- 氯異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1147
將N-(6-溴-1-異喹啉基)胺基甲酸甲酯(100 mg，0.36 mmol)溶解於氯仿(5 mL)中，添加NCS (52 mg，0.39 mmol)，且在回流下攪拌反應物18 h。向反應物中添加飽和NaHCO 3(水溶液)(30 mL)，且用DCM (30 mL)洗滌、乾燥(Na 2SO 4)且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-80% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈淺米色固體之產物(74 mg，產率59%)。 [M+H] += 316.8/318.7 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 3.84 (3H, s), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 1.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (2H, d, J = 4.9 Hz)
中間物 25 (5- 溴異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1149
遵循通用方法 13，對5-溴異喹啉-1-胺(1.12 g，5.02 mmol)進行保護。高真空乾燥產物，得到產物(838 mg，產率56%)。 [M+H]+ = 281.1
中間物 26 6- 氯 -N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-2,7- 㖠啶 -1- 胺
Figure 02_image1151
遵循通用方法 1c，在100℃下於NMP (1 mL)中，持續1 h對1,6-二氯-2,7-㖠啶(200 mg，1.00 mmol)進行保護。將此反應混合物溶解於水(20 mL)及MeOH (20 ml)中且過濾，得到呈橙色固體之產物(212 mg，產率45%)。 [M+H] += 330.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.73 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.35 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.50 (1H, s)
中間物 27 5- 溴 -N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1153
向5-溴-1-氯異喹啉(0.5 g，2.06 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.69 g，4.12 mmol)。於CEM微波中在150℃下加熱反應物1 h。用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋混合物。用DCM (3×10 mL)再萃取水層且用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機物。將有機層乾燥(Na 2SO 4)、過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟層析(矽膠，20-50% EtOAc/石油醚)進行純化，得到呈淺黃色油狀物之產物(276 mg，產率50%)。 [M+H] += 373.0/375.0 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 3.71 (3H, d, J = 2.6 Hz), 3.82 (3H, d, J = 2.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.94 - 7.14 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.96 (3H, ddd, J = 16.4, 7.1, 3.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.2 Hz)。
中間物 28 6- 溴 -N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-4- 氟異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1155
6- 溴 -1- 氯 -4- 氟異喹啉
Figure 02_image1157
在50℃下加熱6-溴-2H-異喹啉-1-酮(8.0 g，35.7 mmol)及Selectfluor (15.2 g，42.8 mmol)於MeCN(100 mL)及MeOH (100 mL)中之溶液1 h。蒸發反應混合物，且使用通用方法 11於1,2-二氯乙烷(200 mL)中與氯化苯甲基三乙銨(820 mg，3.6 mmol)及氧氯化磷(50 mL)反應。蒸發反應混合物且將殘餘物分配於DCM (500 mL)與水(500 mL)之間。將有機層用水(300 mL)、鹽水(300 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)且蒸發。藉由急驟層析(矽膠，5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈奶白色固體之產物(6.88 g，產率74%)。 [M+H] +=  260.0 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 7.84 (dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H)。 19F NMR (471 MHz, CDCl 3) δ -139.8 (s)。
6- 溴 -N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-4- 氟異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1159
遵循通用方法 1c，使6-溴-1-氯-4-氟異喹啉(6.88 g，26.4 mmol)與含2,4-二甲氧基苯甲基胺(5.95 mL，39.6 mmol)之1-甲基-2-吡咯啶酮(100 mL)在100℃下反應48 h。藉由急驟層析(矽膠，0-20% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(3.2 g，產率31%)。 [M-H] -= 389.2 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.35 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.70 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。 19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -157.4 (s)。
中間物 29 5- 溴 -N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-4- 氟異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1161
5- 溴 -1- 氯 -4- 氟異喹啉
Figure 02_image1163
在50℃下加熱5-溴-2H-異喹啉-1-酮(9.0 g，40.2 mmol)及Selectfluor (17.1 g，48.2 mmol)於MeCN (120 mL)及MeOH (120 mL)中之溶液3 h。蒸發反應混合物，且使用通用方法 11於1,2-二氯乙烷(200 mL)中使用氯化苯甲基三乙銨(915 mg，4.0 mmol)及氧氯化磷(45 mL)在90℃下反應24 h。蒸發反應混合物且將殘餘物分配於DCM (500 mL)與水(500 mL)之間。將有機層用水(300 mL)及鹽水(300 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)且蒸發。藉由急驟層析(矽膠，0-30% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈奶白色固體之產物(5.70 g，產率55%)。 [M+H] += 261.9 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.23 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.12 -8.06 (m, 1H), 7.57 (t, J= 8.0 Hz, 1H)。
5- 溴 -N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-4- 氟異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1165
遵循通用方法 1c，使5-溴-1-氯-4-氟異喹啉(5.70 g，21.9 mmol)與含2,4-二甲氧基苯甲基胺(4.93 mL，32.8 mmol)之1-甲基-2-吡咯啶酮(80 mL)在100℃下反應48 h。藉由急驟層析(矽膠，0-30% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈白色固體之產物(1.05 g，產率12%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 8.43 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。 19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -149.9(s) [M-H] -= 389.2
中間物 30 4- 溴 -2- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
Figure 02_image1167
1-( 苯磺醯基 )-4- 溴吡咯并 [2,3-b] 吡啶
Figure 02_image1169
向4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.00 g，25.4 mmol)於DCM (130 mL)中之溶液中添加苯磺醯氯(4.86 mL，38.1 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(310 mg，2.54 mmol)及TEA (10.6 mL，76.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。完成後，減壓濃縮反應混合物。將粗產物懸浮於DCM (50 mL)中且濃縮至矽膠上。藉由急驟層析(矽膠，0-50% EtOAc/石油醚)純化該物質，得到呈淡黃色固體之產物(8.39 g，產率98%)。 [M+H] += 338.9
1-( 苯磺醯基 )-4- 溴 -2- 氯吡咯并 [2,3-b] 吡啶
Figure 02_image1171
向乾燥燒瓶裝入1-(苯磺醯基)-4-溴吡咯并[2,3-b]吡啶(3.50 g，10.4 mmol)，密封且用N 2(g)吹掃。添加THF (56 mL)且將混合物冷卻至-41℃。於N 2(g)下緩慢添加二異丙胺基鋰(2M於THF中)(12.5 mL，24.9 mmol)。在-41℃下攪拌混合物30 min，之後添加苯磺醯氯(2.65 mL，20.8 mmol)。在-41℃下攪拌反應混合物2.5 h。將反應混合物用水(35 mL)淬滅且用EtOAc (70 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (2×20 mL)萃取水層。將有機層合併且用鹽水(10 mL)洗滌、乾燥(MgSO 4)、過濾且真空濃縮。急驟層析(矽膠，0-60% EtOAc/石油醚)，得到呈淡黃色固體之產物(3.92 g，產率71%)。 [M+H] += 372.9
4- 溴 -2- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
Figure 02_image1173
將1-(苯磺醯基)-4-溴-2-氯吡咯并[2,3-b]吡啶(3.92 g，7.38 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(20 mL)中且添加NaOtBu (1.66 g，14.8 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋且用鹽水(10 mL)洗滌。分離各層且將有機層乾燥(MgSO 4)、過濾且真空濃縮。經由急驟層析(矽膠，0-25% EtOAc/石油醚)純化粗物質。產物用Et 2O濕磨，溶解於EtOAc中且真空濃縮，得到呈淡米色固體之產物(1.03 g，60%)。 [M+H] += 232.9 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 6.47 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz)。
中間物 31 N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1175
將5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1-胺(4.00 g，10.7 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(1.82 g，16.1 mmol)、碘化銅(I)(204 mg，1.07 mmol)、K 2CO 3(2.96 g，21.4 mmol)及DMF (189 mg，241 μL，2.14 mmol)之混合物溶解於無水1,4-二㗁烷(10.6 mL)中，且用N 2吹掃混合物隨後加熱至75℃，保持24 h。添加MeOH (30 mL)及水(30 mL)且在75℃下加熱混合物3.5 h。真空移除有機溶劑且將殘餘物分配於EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間。用EtOAc (2×50 mL)萃取水層，且將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌、乾燥(MgSO 4)、過濾且真空濃縮。急驟層析(矽膠，0-50% EtOAc/異己烷，隨後0-5% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到產物(1.74 g，52%)。 [M+H] += 310.2 1H NMR (d6 DMSO, 500 MHz) δ 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.60 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 6.98 - 7.05 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 6.0 Hz)。
中間物 32 8- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤
Figure 02_image1177
3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1179
將3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(2.12 g，11.0 mmol)溶解於DCM (20 mL)中，之後添加Boc 2O (3.61 g，16.5 mmol)。攪拌混合物18 h。減壓濃縮混合物。急驟層析(矽膠，0-70% EtOAc/異己烷)，得到呈白色固體之產物(2.66 g，81%)。 [M+H] += 293.2 1H NMR (d6 DMSO, 500 MHz) δ 1.44 (9H, s), 3.83 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.77 (2H, s)。
8- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1181
將3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-甲酸三級丁酯(3.4 g，12 mmol)溶解於甲苯(40 mL)中。添加四甲基乙二胺(1.5 g，1.9 mL，13 mmol)。於N 2(g)下將反應混合物冷卻至-78℃。添加 nBuLi (6.5 mL，2.5 M於己烷中，16 mmol)且在-78℃下攪拌混合物10 min。添加MeI (8.3 g，3.6 mL，58 mmol)且再攪拌混合物10 min，之後升溫至rt且攪拌18 h。將混合物用NH 4Cl (水溶液)(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×25 mL)萃取。將有機層合併、乾燥(MgSO 4)、過濾且真空濃縮。急驟層析(矽膠，0-85% EtOAc/異己烷)，得到產物(2.2 g，62%)。 [M+H] += 307.2
8- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤
Figure 02_image1183
將8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-甲酸三級丁酯(397 mg，1.30 mmol)溶解於DCM (9 mL)中。添加TFA (2 mL)。攪拌混合物1.5 h，之後減壓濃縮。將粗產物裝載至含MeOH之SCX上，用MeOH洗滌且用含0.7M NH 3之MeOH溶離。真空濃縮，得到呈黃色油狀物之產物(201 mg，75%)。 [M+H] += 207.2 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.22 (1H, ddd, J = 13.6, 10.3, 4.6 Hz), 3.47 (1H, ddd, J = 13.5, 4.8, 2.6 Hz), 4.04 - 4.18 (2H, m), 4.29 (1H, q, J = 6.6 Hz)。
中間物 33 (6-(3-( 二氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1185
6-(3-( 二氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 菸鹼腈
Figure 02_image1187
用3-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(343 mg，1.97 mmol)及DIPEA (497 mg，3.84 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液處理2-氟吡啶-5-甲腈(229 mg，1.88 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液。在85℃下加熱混合物20 h。冷卻後，真空移除溶劑。急驟層析(矽膠，0-3.5% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈白色固體之產物(366 mg，產率70%)。 [M+H] += 277.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 4.17 - 4.29 (4H, m), 5.09 (2H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 0.8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 51.8Hz), 8.00 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz)
(6-(3-( 二氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1189
根據通用方法 3a，使用阮尼鎳還原6-(3-(二氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)菸鹼腈(363 mg，1.31 mmol) 4.5 h。真空移除溶劑。急驟層析(矽膠，0-14% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈白色固體之產物(217 mg，產率58%)。 [M+H] += 281.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.75 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.92 (2H,s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 51.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz)
本發明之特定實例 實例編號 2185 N6-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1191
(6-((4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1193
使用通用方法 4及含NaOtBu (80 mg，0.83 mmol)之THF (3 mL)使(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(130 mg，0.40 mmol)與(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(85 mg，0.36 mmol)在60℃下反應1 h。將反應混合物淬滅、濃縮且藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7 M NH 3之MeOH)/DCM)純化，獲得呈無色固體之產物(170 mg，產率93%)。 [M+H] += 477.3
N6-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1195
使用通用方法 7b進行(6-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(155 mg，0.33 mmol)之Boc去保護。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(82 mg，產率66%)。 [M+H] += 377.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.77 - 1.87 (2H, m), 1.94 - 2.02 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.55 - 2.61 (2H, m), 3.29 - 3.36 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.45 (2H, s), 6.28 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.25 - 7.30 (2H, m), 7.33 - 7.37 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.1 Hz)
實例編號 1003 N7-(4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,7- 二胺
Figure 02_image1197
N7-(4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,7- 二胺
Figure 02_image1199
遵循通用方法 4，使用含NaOtBu (2M於THF中)(0.23 mL，0.46 mmol)之無水1,4-二㗁烷(3 mL)使7-溴異喹啉-1-胺(51 mg，0.23 mmol)與(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)甲胺(50 mg，0.23 mmol)在50℃下反應2 h。將反應物淬滅、濃縮且藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化，得到產物，藉由製備型HPLC (5-50%於鹼性移動相中)進一步純化，獲得呈淡棕色固體之產物(5 mg，產率6%)。 [M+H] += 363.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 - 1.64 (2H, m), 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.10 - 2.18 (5H, m), 2.56 - 2.62 (2H, m), 4.26 - 4.35 (3H, m), 6.26 (2H, s), 6.31 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.89 - 6.92 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.32 - 7.35 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.7 Hz)。
實例編號 3253 N6-((1-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1201
4-((4- 氰基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1203
遵循通用方法 5b，在130℃下於微波中攪拌4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，4.30 mmol)、1H-吡唑-4-甲腈(250 mg，2.69 mmol)及K 2CO 3(921 mg，6.66 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液2 h。將反應物用MeOH (5 mL)淬滅且用水(50 mL)稀釋。將產物萃取至TBME (2×50 mL)中且用鹽水(50 mL)洗滌。軍有機層乾燥(Na 2SO 4)、過濾且濃縮，得到呈白色固體之產物(756 mg，產率89%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 -1.10 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.94 -2.05 (1H, m), 2.08 -2.21 (2H, m), 2.65 - 2.75 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.07 (1H, s), 8.55 (1H, s)。
1-( 哌啶 -4- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈
Figure 02_image1205
使用通用方法 7b進行4-((4-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(900 mg，3.10 mmol)之Boc去保護，得到呈淡橙色油狀物之產物(517 mg，產率76%)。 [M+H] += 191.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.12 (2H, m), 1.30 - 1.40 (2H, m), 1.83 - 1.94 (1H,m), 2.34 - 2.44 (2H, m), 2.87 - 2.98 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, s), 8.55 (1H, s)。未觀測到NH。
1-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈
Figure 02_image1207
遵循通用方法 9，使1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(498 mg，2.62 mmol)與含多聚甲醛(314 mg，10.44 mmol)之DCM (6.5 mL)及DMF (0.5 mL)在40℃下反應5 h。藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈透明無色油狀物之產物(352 mg，產率63%)。 [M+H] += 205.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 -1.26 (2H, m), 1.34 -1.45 (2H, m), 1.68 -1.82 (3H, m), 2.12 (3H, s), 2.68 -2.76 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, s), 8.55 (1H, s)。
(1-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1209
根據通用方法 3a使用阮尼鎳CatCart持續4 h還原腈1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(200 mg，0.98 mmol)。將粗殘餘物溶解於MeOH中，直接穿過SCX。將產物用7M NH 3於MeOH中之溶液溶離(180 mg，產率50%)且分離為無色油狀物。 [M+H] += 209.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.23 (2H, m), 1.37 - 1.46 (2H, m), 1.62 - 1.71 (1H, m), 1.73 - 1.80 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.67 - 2.75 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.91 (2H, d, J = 7.2, 4.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.51 (1H, s)。NH 2隱藏於水峰下。
N6-((1-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1211
遵循通用方法 4，使用含NaOtBu (37 mg，0.38 mmol)之無水1,4-二㗁烷(3 mL)使(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺(40 mg，0.19 mmol)與6-溴異喹啉-1-胺(43 mg，0.19 mmol)在50℃下反應18 h。經由SCX溶離後，藉由製備型HPLC (10-40%於鹼性移動相中)進一步純化粗產物，獲得呈白色固體之產物(9.0 mg，產率13%)。 [M+H] += 351.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.22 (2H, m), 1.37 - 1.44 (2H, m), 1.62 - 1.78 (3H, m), 2.11 (3H, s),2.66 - 2.73 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.28 (2H, s), 6.36 (1H, t, J = 5.5Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.42 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
實例編號 3254 N6-((1-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1213
(6-(((1-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1215
遵循通用方法 4，使(1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲胺(75 mg，0.34 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.37 mmol)在含NaOtBu (80 mg，0.83 mmol)之THF (3 mL)存在下在60℃下反應1 h。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(121 mg，產率69%)。 [M+H] += 465.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.18 - 1.43 (3H, m), 1.47 (9H, s),1.64 - 1.77 (2H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 2.66 - 2.82 (6H, m), 3.30 -3.38 (1H, m), 4.11 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.70 (1H, s), 6.80 - 6.96 (1H, m), 6.95 - 7.12 (1H, m), 7.12 - 7.30 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.75 - 8.01 (2H, m). 8.17 - 8.30 (1H, m)
N6-((1-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1217
根據通用方法 7b對(6-(((1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.22 mmol)去保護。經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(35 mg，產率43%)。 [M+H] += 365.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.04 - 1.18 (2H, m), 1.54 - 1.74 (7H, m), 2.09 (3H, s), 2.62 - 2.70 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.28 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.42 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 9.1 Hz)
實例編號 1004 3- 氯 -N-(4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 胺
Figure 02_image1219
遵循通用方法 4，使(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)甲胺(61 mg，0.28 mmol)與5-溴-3-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100 mg，0.28 mmol)，在含2M NaOtBu之THF (0.28 mL，0.56 mmol)存在下在rt下反應1 h。經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含1%NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之產物(65 mg，產率38%)。 [M+H] += 501.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ -0.10 (9H, s), 0.76 - 0.82 (2H, m), 1.55 - 1.65 (2H, m), 1.86 - 1.94 (2H, m),2.13 - 2.24 (5H, m), 2.57 - 2.67 (2H, m), 3.42 - 3.53 (2H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.27 - 4.36 (1H,m), 5.48 (2H, s), 6.20 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.87 - 6.93 (3H, m), 7.28 - 7.31 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.94 (1H,d, J = 2.6 Hz)
3- 氯 -N-(4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 胺
Figure 02_image1221
向於冰/水浴中冷卻的3-氯-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(40 mg，0.08 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (0.10 mL，1.30 mmol)且攪拌混合物1 h。使反應物升溫至rt且攪拌18 h。反應物用MeOH (3 mL)稀釋且直接穿過SCX並用MeOH (30 mL)洗滌。用含7M NH 3之MeOH 50 mL)溶離所需化合物且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含1% NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，隨後藉由製備型HPLC (5-50% MeCN/水，鹼性移動相)純化，獲得呈淡黃色固體之產物(7.0 mg，產率23%)。 [M+H] += 371.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 - 1.67 (2H, m), 1.88 - 1.94 (2H, m), 2.15 - 2.24 (5H, m), 2.59 - 2.67 (2H, m), 4.23 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.28 - 4.36 (1H, m), 6.06 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 - 6.93 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.44 (1H, d, J= 1.8 Hz)
實例編號 3255 N5-((1-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1223
(5-(((1-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1225
遵循通用方法 4，使(1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲胺(75 mg，0.34 mmol)與(5-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.37 mmol)在含NaOtBu (80 mg，0.83 mmol)之THF (5 mL)存在下在60℃下反應5 h。用AcOH (40 μL，0.70 mmol)淬滅反應混合物5 min後，添加含1M NH 3之MeOH (20 mL)，且濃縮反應混合物。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7 M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(35 mg，產率22%)。 [M+H] += 465.2
N5-((1-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1227
使用通用方法 7b，對(5-(((1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(35 mg，0.075 mmol)去保護。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈紅色固體之產物(5.0 mg，產率17%)。 [M+H] += 365.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.21 (3H, m), 1.57 - 1.68 (4H, m), 1.81 - 1.94 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.74 - 2.81 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.32 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.49 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.18(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
實例編號 2186 N5-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1229
(5-((4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1231
遵循通用方法 4，使(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(60 mg，0.26 mmol)與(5-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(90 mg，0.28 mmol)及含NaOtBu (50 mg，0.52 mmol)之THF (3 mL)在60℃下反應3 h。淬滅反應混合物且真空濃縮後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(50 mg，產率40%)。 [M+H] += 477.3
N5-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1233
根據通用方法 7b，對(5-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.10 mmol)去保護。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈黃色固體之產物(21 mg，產率49%)。 [M+H] += 377.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.43 - 1.57 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.02 - 2.14 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.59 - 2.66 (2H, m), 3.37 -3.39 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.45 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.50 (2H, s), 6.76 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.07 - 7.13 (1H, m), 7.21 (1H,d, J = 6.1 Hz), 7.23 - 7.28 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz)
實例編號 2189 N6-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -3,6- 二胺
Figure 02_image1235
(6-((4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1237
遵循通用方法 4，使(6-溴異喹啉-3-基)胺基甲酸三級丁酯(69 mg，0.21 mmol)與(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(50 mg，0.21 mmol)在含2M NaOtBu於THF中(0.2 mg，0.4 mmol)之THF (3 mL)存在下在60℃下反應1 h。經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(64 mg，產率62%)。 [M+H] += 477.3
N6-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -3,6- 二胺
Figure 02_image1239
使用通用方法 7b，對(6-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-3-基)胺基甲酸三級丁酯(64 mg，0.13 mmol)去保護。經由SCX溶離後，藉由製備型HPLC (含5-50% MeCN之水，鹼性移動相)純化粗產物，得到呈淡粉色固體之產物(23 mg，產率44%)。 [M+H] += 377.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.52 (2H, m), 1.80 - 1.86 (2H, m), 1.96 - 2.02 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.54 - 2.61 (2H, m), 3.34 - 3.37 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.45 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.17 - 6.23 (2H, m), 6.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.37 (1H, s)。
實例編號 2187 N6-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 喹啉 -2,6- 二胺
Figure 02_image1241
N6-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 喹啉 -2,6- 二胺
Figure 02_image1243
遵循通用方法 4，使6-溴喹啉-2-胺(106 mg，0.47 mmol)與(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(111 mg，0.47 mmol)在含2M NaOtBu於THF中(0.48 mg，0.96 mmol)之THF (3 mL)存在下在60℃下反應2 h。經由SCX溶離後，藉由製備型HPLC (含5-50% MeCN之水，鹼性移動相)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(11 mg，產率6%)。 [M+H] += 377.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 - 1.52 (2H, m), 1.80 - 1.87 (2H, m), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.55 - 2.62 (2H, m), 3.33 - 3.37 (1H, m), 4.30 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.45 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.24 (1H, t, J= 6.0 Hz), 6.50 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz),7.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, s)。
實例編號 2190 N6- 甲基 -N6-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1245
(6-( 甲基 (4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1247
遵循通用方法 9，使(6-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(95 mg，0.20 mmol)與含多聚甲醛(24 mg，0.81 mmol)之DCM (3 mL)及DMF (0.3 mL)在40℃下反應3 h。將反應混合物稀釋於0.7M NH 3/MeOH (10 mL)中且減壓濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-15% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色膠狀物之產物(50 mg，產率36%)。 [M+H] += 491.5
N6- 甲基 -N6-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1249
使用通用方法 7b在rt下持續48 h對(6-(甲基(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(46 mg，0.09 mmol)去保護。經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7 M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈奶白色固體之產物(15 mg，產率39%)。 [M+H] += 391.5 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.42 - 1.53 (2H, m), 1.78 - 1.86 (2H, m), 1.95 - 2.05 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.53 - 2.62 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.29 - 3.33 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.40 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 5.9Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.16 - 7.21 (2H, m), 7.23 - 7.28 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.2 Hz)。
實例編號 2191 N6-(2- 氟 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1251
(6-((2- 氟 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1253
遵循通用方法 4，使(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸酯(141 mg，0.44 mmol)與(2-氟-4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(110 mg，0.44 mmol)及含NaOtBu (84 mg，0.87 mmol)之THF (3 mL)在60℃下反應1 h。淬滅後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈奶白色固體之產物(172 mg，產率72%)。 [M+H] += 495.5
N6-(2- 氟 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1255
使用通用方法 7b，對(6-((2-氟-4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，0.25 mmol)去保護。經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(96 mg，產率93%)。 [M+H] += 395.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 - 1.54 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 1.95 - 2.03 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.54 - 2.61(2H, m), 3.34 - 3.37 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.47 (2H, s), 6.30 (2H, s), 6.47 - 6.50 (1H, m),6.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.67 - 6.72 (1H, m), 6.86 - 6.90 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.34 - 7.39 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
實例編號 1005 N6-((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1257
(6-(((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1259
遵循通用方法 4，使(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(75.0 mg，0.32 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(103 mg，0.32 mmol)在含1M KO tBu於1,4-二㗁烷中(0.64 mL，0.64 mmol)之1,4-二㗁烷(4 mL)存在下在60℃下反應1 h。將反應混合物濃縮且藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(104 mg，產率49%)。 [M+H] += 436.5
N6-((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1261
使用通用方法 14a，持續4 h對(6-(((6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(90 mg，0.21 mmol)去保護。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(矽膠，2-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物。凍乾產物，得到呈白色固體之產物(49 mg，產率60%)。 [M+H] += 378.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.34 (2H, m), 1.63 - 1.74 (3H, m), 1.83 - 1.92 (2H, m), 2.17 (3H, s),2.74 - 2.82 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.40 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.68 - 6.74 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz),7.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz)
實例編號 1006 N6-((6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1263
6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 菸鹼腈
Figure 02_image1265
遵循通用方法 1b，使(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲醇(890 mg，5.85 mmol)與6-氟菸鹼腈(714 mg，5.85 mmol)反應5 h。使粗反應混合物直接穿過SCX。用MeOH洗滌SCX且用含7M NH 3之MeOH溶離產物。藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7 NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈淺棕色固體之產物(723 mg，產率44%)。 [M+H] += 255.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 - 1.80 (1H, m), 2.10 - 2.18 (1H, m), 2.35 - 2.45 (1H, m), 2.51 - 2.55 (1H, m), 2.94 (1H, ddd, J = 16.2, 5.0, 1.5 Hz), 3.84 - 3.94 (1H, m), 4.04 - 4.13 (1H, m), 4.37 (2H, d, J =6.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 8.18 (1H, dd, J =8.7, 2.4 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz)
((6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1267
遵循通用方法 3d，在MeOH (14 mL)及THF (9.0 mL)中還原腈6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-l)甲氧基)菸鹼腈(400 mg，1.57 mmol)。18 h後，添加水(2 mL)且過濾反應混合物，用THF (20 mL)洗滌且濃縮。藉由層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈黏性無色膠狀物之產物(315 mg，產率45%)。 [M+H] += 359.4
(6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1269
使用通用方法 7b進行((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(170 mg，0.47 mmol)之Boc去保護。經由SCX溶離後，分離呈淺黃色油狀物之產物(124 mg，產率90%)。 [M+H]+ = 259.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.66 - 1.80 (1H, m), 2.08 - 2.18 (1H, m), 2.31 - 2.44 (1H, m), 2.47 - 2.50 (1H,m, 被DMSO遮蔽), 2.93 (1H, ddd, J = 16.3, 5.1, 1.5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.83 - 3.96 (1H, m), 4.03 - 4.14(1H, m), 4.26 (2H, dd, J = 6.6, 1.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J =1.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), (未觀測到NH2)
(6-(((6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1271
遵循通用方法 4，使(6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(108 mg，0.42 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(118 mg，0.418 mmol)及含NaOtBu (80 mg，0.83 mmol)之THF (8 mL)在60℃下反應1 h。淬滅反應混合物後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(60 mg，產率28%)。 [M+H] += 459.4
N6-((6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1273
使用通用方法 14a進行(6-(((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(57 mg，0.12 mmol)之去保護，持續18 h。淬滅、經由SCX溶離及凍乾後，分離呈灰白色固體之產物(45 mg，產率89%)。 [M+H] += 401.5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 - 1.78 (1H, m), 2.10 - 2.16 (1H, m), 2.31 - 2.41 (1H, m), 2.45 - 2.51 (1H, m, 部分被DMSO遮蔽), 2.92 (1H, ddd, J = 16.3, 5.0, 1.5 Hz), 3.84 - 3.92 (1H, m), 4.05 -4.11 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.52 - 6.58 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 6.0Hz), 6.77 - 6.82 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
實例 1023 及 1024 ( 鏡像異構物 ) N6-((6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1275
(6-(((6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1277
遵循通用方法 4，使(6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(108 mg，0.42 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(118 mg，0.418 mmol)及含NaOtBu (80 mg，0.83 mmol)之THF (8 mL)在60℃下反應1 h。淬滅反應混合物後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物。藉由逆相對掌性Gilson prep (在260 nm下UV偵測，周圍管柱溫度，ChiralPAK IC 20×250 mm，5 μm管柱，流動速率15 mL/min，使用70%之MeCN及30%之0.1%氨水)對掌性分離兩種鏡像異構物，得到： 鏡像異構物1： (R*)-(6-(((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(61 mg，0.13 mmol，26%，純度99%)，1.03 min，純度99% (二極體陣列)。 藉由分析型RP對掌性HPLC (Agilent 1100 HPLC，ChiralPAK IC 2.1×150，3 μm管柱，流動速率0.4 mL/min，用70/30 MeCN/0.1%氨水溶離；5.9 min，純度100% (240 nm下之UV))分析產物 [M+H] += 459.4 [M-H] -= 457.3 鏡像異構物2： (S*)-(6-(((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(61 mg，0.13 mmol，25%，純度97%) [M+H] += 459.4 [M-H] -= 457.3，1.03 min，純度97% (二極體陣列)。 藉由分析型RP對掌性HPLC (Agilent 1100 HPLC，ChiralPAK IC 2.1×150，3 μm管柱，流動速率0.4 mL/min，用70/30 MeCN/0.1%氨水溶離；7.5 min，純度100% (240 nm下之UV))分析產物。
6-N-({6-[(7R*)-5H,6H,7H,8H- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 ] 吡啶 -3- 基 } 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺 ( 鏡像異構物 1 ，實例編號 1023)
Figure 02_image1279
使用通用方法 14a，持續18 h對鏡像異構物1 (R*)-(6-(((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(60 mg，0.13 mmol)去保護。淬滅、經由SCX溶離及凍乾後，分離呈白色固體之產物(24 mg，產率45%)。 [M+H] += 401.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.77 (1H, m), 2.09 - 2.16 (1H, m), 2.33 - 2.41 (1H, m), 2.45 - 2.50(1H, m), 2.92 (1H, dd, J = 16.4, 5.0 Hz), 3.88 (1H, td, J = 12.0, 4.7 Hz), 4.04 - 4.11 (1H, m), 4.25 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.70(1H, t, J = 5.8 Hz), 6.80 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.99 (1H, s), 7.55(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
6-N-({6-[(7S*)-5H,6H,7H,8H- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 ] 吡啶 -3- 基 } 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺 ( 鏡像異構物 2 ，實例編號 1024)
Figure 02_image1281
使用通用方法 14a進行鏡像異構物2 (S*)-(6-(((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(60 mg，0.13 mmol)之去保護，持續18 h。淬滅、經由SCX溶離及凍乾後，分離呈灰白色固體之產物(29 mg，產率54%)。 [M+H] += 401.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.77 (1H, m), 2.09 - 2.16 (1H, m), 2.32 - 2.42 (1H, m), 2.45 - 2.49(1H, m), 2.92 (1H, dd, J = 16.2, 5.0 Hz), 3.88 (1H, td, J = 11.9, 4.7 Hz), 4.03 - 4.11 (1H, m), 4.25 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.33 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.69(1H, t, J = 5.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.99(1H, s), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.19 (1H, d, J =2.4 Hz)
實例編號 2192 N6-(2- 氯 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1283
4-((4- 溴 -3- 氯苯甲基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1285
使用通用方法 1a，使4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(708 mg，3.52 mmol)與1-溴-4-(溴甲基)-2-氯苯(1.00 g，3.52 mmol)反應。藉由急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(990 mg，產率68%)。 [M-tBu+H] += 347.8 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.44 (11H, m), 1.79 - 1.86 (2H, m), 2.98 - 3.09 (2H, m), 3.56 (1H, tt, J = 8.1, 3.7 Hz), 3.59 - 3.67(2H, m), 4.51 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz)。
4-((4- 溴 -3- 氯苯甲基 ) 氧基 )-1- 甲基哌啶
Figure 02_image1287
使用通用方法 10使4-((4-溴-3-氯苯甲基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(990 mg，2.45 mmol)反應2 h。將反應混合物濃縮，隨後溶解於EtOAc (50 mL)中，用2M Na 2CO 3(50 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。將有機相乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之產物(780 mg，產率95%)。 [M+H] += 318.0 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 - 1.58 (2H, m), 1.80 - 1.88 (2H, m), 1.96 - 2.05 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.55 - 2.62 (2H, m), 3.36(1H, tt, J = 8.5, 4.0 Hz), 4.48 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz)。
2- 氯 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1289
使用通用方法 2，使4-((4-溴-3-氯苯甲基)氧基)-1-甲基哌啶(400 mg，1.26 mmol)在80℃下反應16 h，進行濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈白色固體之產物(203 mg，產率83%)。 [M+H] += 256.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 - 1.59 (2H, m), 1.82 - 1.91 (2H, m), 1.96 - 2.07 (2H, m), 2.14 (3H, s),2.56 - 2.63 (2H, m), 3.39 (1H, tt, J = 8.5, 4.1 Hz), 4.60 (2H, s), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz)
(2- 氯 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image1291
遵循通用方法 3b，持續16 h還原腈2-氯-4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(185 mg，0.70 mmol)。分離呈黃色膠狀物之產物(162 mg，產率82%)。 [M+H] += 269.0
(6-((2- 氯 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1293
使用通用方法 4，使(2-氯-4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(100 mg，0.37 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.37 mmol)在含1M KO tBu於THF中(0.74 mL，0.74 mmol)之THF (4 mL)存在下在60℃下反應8 h。淬滅反應物後，藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(38 mg，產率19%)。 [M+H] += 511.2
N6-(2- 氯 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1295
使用通用方法 7b，對(6-((2-氯-4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(38 mg，0.074 mmol)去保護。經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物。凍乾產物，得到呈白色固體之產物(12 mg，產率38%)。 [M+H] += 411.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 - 1.53 (2H, m), 1.79 - 1.86 (2H, m), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.54 - 2.61 (2H, m), 3.32 - 3.38 (1H, m), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.47 (2H, s), 6.30 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.78 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
實例編號 2177 N6-(4-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1297
4-((4- 氰基苯基 ) 乙炔基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1299
用N 2吹掃4-溴苯甲腈(1.04 g，5.73 mmol)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.78 mmol)及碘化銅(I)(46 mg，0.24 mmol)於NEt 3(10 mL)中之懸浮液，之後添加Pd(PPh 3) 4(552 mg，0.48 mmol)，且用N 2再吹掃混合物30 min。將反應物加熱至90℃且攪拌16 h。使反應物冷卻，且添加水(30 mL)，之後用EtOAc (3×30 mL)萃取水層。將合併之有機物乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈橙色固體之產物(1.59 g，產率96%)。 [M-tBu+H] += 255.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.48 - 1.57 (2H, m), 1.78 - 1.86 (2H, m), 2.87 - 2.94 (1H, m),3.09 - 3.20 (2H, m), 3.61 - 3.67 (2H, m), 7.55 - 7.61 (2H, m), 7.79 - 7.85 (2H, m) ppm。
4-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙炔基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1301
遵循通用方法 10，使4-((4-氰基苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.22 mmol)反應2 h。將反應混合物濃縮，隨後溶解於EtOAc (50 mL)中，用2M Na 2CO 3(50 mL)及鹽水(3×30 mL)洗滌。將有機相乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮，得到呈灰白色固體之產物(451 mg，產率59%)。 [M+H] += 225.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 - 1.70 (2H, m), 1.82 - 1.91 (2H, m), 2.12 - 2.25 (5H, m), 2.60 - 2.72 (3H, m), 7.54 - 7.59 (2H, m), 7.80 - 7.84 (2H, m) ppm。
4-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1303
向4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)苯甲腈(100 mg，0.45 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (50 mg，0.05 mmol)且於鋼高壓釜中在H 2(3巴)下攪拌16 h。粗反應物經由Celite®過濾且用EtOH (10 mL)洗滌，之後真空濃縮，獲得呈白色固體之產物(99 mg，產率92%)。 [M+H] += 229.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 - 1.20 (3H, m), 1.46 - 1.53 (2H, m), 1.60 - 1.69 (2H, m), 1.76 - 1.82 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.64 - 2.70 (2H, m), 2.71 - 2.77 (2H, m), 7.40 - 7.44 (2H, m), 7.72 - 7.75 (2H, m) ppm。
(4-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image1305
遵循通用方法 3b，持續16 h還原腈4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲腈(165 mg，0.72 mmol)。分離呈黃色膠狀物之產物(175 mg，產率89%)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 233.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.19 (3H, m), 1.44 - 1.51 (2H, m), 1.60 - 1.67 (2H, m), 1.73 - 1.79(2H, m), 1.85 - 2.04 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.53 - 2.58 (2H, m), 2.68 - 2.74 (2H, m), 3.66 (2H, s), 7.08 -7.12 (2H, m), 7.19 - 7.23 (2H, m) ppm。
(6-((4-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1307
遵循通用方法 4，使(4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯基)甲胺(85 mg，0.37 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(124 mg，0.38 mmol)在含2M KO tBu於THF中(0.37 mL，0.73 mmol)之THF (4 mL)存在下在60℃下反應1 h。經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到產物(62 mg，產率32%)。 [M+H] += 475.3
N6-(4-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺二鹽酸鹽
Figure 02_image1309
遵循通用方法 7b，對(6-((4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(62 mg，0.13 mmol)去保護。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(35 mg，產率57%)。 [M+H] += 375.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.45 (3H, m), 1.45 - 1.53 (2H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 2.55 - 2.61 (5H, m), 2.61 - 2.70 (2H, m), 3.15 - 3.22 (2H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 7.18 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.44 - 7.49 (2H, m), 7.88 (2H, s), 8.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.34 (1H, s) ppm。未觀測到1×可交換質子。
實例編號 2193 N-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -6- 胺
Figure 02_image1311
N-(4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -6- 胺
Figure 02_image1313
遵循通用方法 4，使(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(50 mg，0.21 mmol)與6-溴異喹啉(44 mg，0.21 mmol)在含NaOtBu (41 mg，0.43 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)存在下在90℃下反應18 h。淬滅反應混合物後，粗產物藉由製備型HPLC純化且凍乾(Waters，鹼(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，WatersX-Bridge Prep-C18，5 μm，19×50 mm管柱，10-40% MeCN/水)，得到呈無色固體之產物(14 mg，產率18%)。 [M+H] += 362.5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 - 1.57 (2H, m), 1.77 - 1.87 (2H, m), 1.91 - 2.05 (2H, m), 2.12 (3H,s), 2.54 - 2.62 (2H, m), 3.34 - 3.37 (1H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.46 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.11 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.26 - 7.32 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.35 - 7.40 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.85 (1H, s) ppm。
實例編號 2194 N6-(4-(((3,3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1315
4-((4- 氰基苯甲基 ) 氧基 )-3,3- 二氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1317
使用通用方法 1a，使3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.11 mmol)與4-(溴甲基)苯甲腈(413 mg，2.11 mmol)反應。藉由急驟層析(矽膠，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈濃稠無色油狀物之產物(490 mg，產率63%)。 [M-boc+H] += 253.3 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) 1.40 (9H, s), 1.67 - 1.78 (1H, m), 1.85 - 1.95 (1H, m), 3.47 - 3.56 (1H, m), 3.55 - 3.65 (1H,m), 3.73 - 3.86 (1H, m), 3.88 - 4.00 (1H, m), 4.70 - 4.85 (2H, m), 7.50 - 7.59 (2H, m), 7.80 - 7.87 (2H,m)。CH 2被水遮蔽。
4-(((3,3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1319
遵循通用方法 10，使4-((4-氰基苯甲基)氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.14 mmol)反應18 h。藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈濃稠無色油狀物之產物(211 mg，產率67%)。 [M+H] += 267.3 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 1.69 - 1.79 (1H, m), 1.86 - 1.96 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.24 (1H, s), 2.73 - 2.84 (1H,m), 3.71 - 3.81 (1H, m), 4.69 - 4.83 (2H, m), 7.50 - 7.58 (2H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m)。CH 2被DMSO遮蔽。
(4-(((3,3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image1321
遵循通用方法 3b還原腈4-(((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲腈(200 mg，0.75 mmol)。分離呈無色固體之產物(200 mg，產率94%)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 271.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 - 1.39 (2H, m), 1.67 - 1.89 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.22 - 2.26 (1H, m), 2.67 - 2.80 (1H,m), 3.60 - 3.66 (1H, m), 3.70 (2H, s), 4.61 (2H, s), 7.25 - 7.29 (2H, m), 7.29 - 7.33 (2H, m)。
(6-((4-(((3,3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1323
使用通用方法 4，使(4-(((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(197 mg，0.73 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(236 mg，0.73 mmol)及含NaOtBu (140 mg，1.46 mmol)之THF (3 mL)在60℃下反應1 h。淬滅反應混合物後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈奶白色固體之產物(212 mg，產率54%)。 [M+H] += 513.5
N6-(4-(((3,3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1325
使用通用方法 7b，對(6-((4-(((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(42 mg，0.082 mmol)去保護。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7 M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(26 mg，產率75%)。 [M+H] += 413.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.77 (1H, m), 1.80 - 1.89 (1H, m), 2.16 - 2.24 (4H, m), 2.42 - 2.51 (2H, m), 2.68 - 2.80 (1H, m),3.62 - 3.71 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.32 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz),6.78 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.35 - 7.39 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.85 (1H, d, J= 9.0 Hz)，自COSY及HSQC觀測到2×C-H信號被DMSO遮蔽。
實例編號 1008 N-((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -6- 胺
Figure 02_image1327
N-((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -6- 胺
Figure 02_image1329
遵循通用方法 4，使(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(40 mg，0.17 mmol)與6-溴異喹啉(40 mg，0.19 mmol)及含NaOtBu (35 mg，0.36 mmol)之THF (4 mL)在60℃下反應1 h。淬滅反應物後，藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(39 mg，產率62%)。 [M+H] += 363.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.22 - 1.31 (2H, m), 1.64 - 1.72 (3H, m), 1.81 - 1.90 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.74 - 2.81 (2H, m), 4.08(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J =8.9, 2.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.20 (1H, d, J =2.5 Hz), 8.86 (1H, s)。
實例編號 1009 N5-((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1331
(5-(((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1333
使用通用方法 4，使(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(58 mg，0.25 mmol)與(5-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg，0.25 mmol)及含NaOtBu (50 mg，0.52 mmol)之THF (6 mL)在60℃下反應1 h。淬滅反應物後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(59 mg，產率49%)。 [M+H] += 478.3
N5-((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1335
使用通用方法 7b，對(5-(((6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(59 mg，0.12 mmol)去保護。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7 M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(35 mg，產率74%)。 [M+H] += 378.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.21 - 1.32 (2H, m), 1.64 - 1.73 (3H, m), 1.81 - 1.94 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 - 2.82 (2H, m), 4.06(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.50 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.65 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz),7.12 - 7.18 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz)
實例編號 1011 6-((4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1337
三級丁基 ((4-( 氯甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 二甲基矽烷
Figure 02_image1339
在於冰/水浴中冷卻之同時，將三級丁基氯二甲基矽烷(529 mg，3.51 mmol)添加至(4-(氯甲基)苯基)甲醇(500 mg，3.19 mmol)及咪唑(283 mg，4.15 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。使反應物升溫至rt且攪拌1 h。用KHSO 4(水溶液)(10 mL)淬滅反應物且分離各層。將有機層乾燥(Na 2SO 4)、過濾且濃縮，獲得呈透明無色液體之產物(861 mg，產率95%)，其不經進一步純化即使用。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 4.72 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.29 - 7.33 (2H, m),7.39 - 7.42 (2H, m)。
4-((4-((( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1341
遵循通用方法 5a，使4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(639 mg，3.17 mmol)與三級丁基((4-(氯甲基)苯甲基)氧基)二甲基矽烷(860 mg，3.17 mmol)反應20 h。藉由急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀物之產物(466 mg，產率28%)。 [M-boc+H] += 336.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.35 - 1.43 (11H, m), 1.77 - 1.86 (2H, m), 3.01 -3.08 (2H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.59 - 3.66 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.26 - 7.31 (4H, m)。
4-((4-((( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 )-1- 甲基哌啶
Figure 02_image1343
使用通用方法 10，使4-((4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(460 mg，1.06 mmol)反應3 h。將反應混合物冷卻至rt，用Na 2CO 3(飽和水溶液，30 mL)處理且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將有機相乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之產物(238 mg，產率25%)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 [M+MeCN] += 392.2
4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image1345
將TBAF(1 M於THF中)(2 mL，2 mmol)添加至4-((4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)-1-甲基哌啶(238 mg，0.68 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中且在rt下攪拌18 h。反應物用水(5 mL)稀釋且濃縮。將粗混合物溶解於1:1 DCM/MeOH中、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化產物，得到呈透明無色油狀物之產物(108 mg，產率55%)。 [M+H] += 236.1 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) 1.64 - 1.77 (2H, m), 1.89 - 2.02 (2H, m), 2.23 - 2.33 (5H, m), 2.71 - 2.80 (2H, m), 3.46 - 3.55 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.61 (2H, s), 7.34 (4H, s)。1×可交換質子。
6-((4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1347
使用通用方法 1c，使(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)甲醇(98 mg，0.36 mmol)與6-溴異喹啉-1-胺(80 mg，0.36 mmol)反應4 h。產物藉由製備型HPLC (於鹼性移動相中質量定向5-50%)純化且凍乾(Waters，鹼(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5 μm，19×50 mm管柱，5-50% MeCN/水)，得到呈灰白色固體之產物(4 mg，產率3%)。 [M+H] = 378.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.44 - 1.55 (2H, m), 1.81 - 1.89 (2H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.13 (3H, s),2.57 - 2.62 (2H, m), 3.33 - 3.38 (1H, m), 4.50 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.61 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.44 - 7.49 (2H, m), 7.72 (1H,d, J = 5.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.1 Hz)。
實例編號 1012 N6-((6-((1- 異丙基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1349
6-((1- 異丙基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 菸鹼腈
Figure 02_image1351
使用通用方法 1b，使(1-異丙基哌啶-4-基)甲醇(300 mg，1.91 mmol)與6-氟菸鹼腈(233 mg，1.91 mmol)在rt下反應18 h。反應混合物用MeCN (20 mL)稀釋且經Celite®墊過濾。將濾液濃縮且藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈黃色固體之產物(225 mg，產率44%)。 [M+H] += 260.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.96(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 - 1.32 (2H, m), 1.65 - 1.78 (2H, m), 2.06 - 2.18 (2H, m), 2.62 - 2.73 (1H, m), 2.75 -2.86 (2H, m), 3.26 - 3.31 (1H, m), 4.18 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 - 8.20 (1H, m), 8.62 - 8.72 (1H, m)。
(6-((1- 異丙基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1353
根據通用方法 3a，使用阮尼鎳濾筒持續90 min還原腈6-((1-異丙基哌啶-4-基)甲氧基)菸鹼腈(215 mg，0.83 mmol)。濃縮所得溶液，得到呈無色固體之產物(215 mg，產率96%)。 [M+H] += 264.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.14 - 1.28 (2H, m), 1.68 - 1.74 (2H, m), 2.02 - 2.14 (2H, m), 2.62 - 2.71 (1H, m), 2.73 -2.83 (2H, m), 2.81 - 3.05 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H,dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz)。未觀測到NH
(6-(((6-((1- 異丙基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1355
使用通用方法 4，使(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(123 mg，0.38 mmol)與(6-((1-異丙基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(100 mg，0.38 mmol)及含NaOtBu (73 mg，0.76 mmol)之THF (6 mL)在60℃下反應1 h。淬滅反應物後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈奶白色固體之產物(137 mg，產率68%)。 [M+H] += 506.5
N6-((6-((1- 異丙基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1357
使用通用方法 7b，對(6-(((6-((1-異丙基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(133mg, 0.26 mmol)去保護。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(63 mg，產率58%)。 [M+H] += 406.2 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) 0.95 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.15 - 1.28 (2H, m), 1.59 - 1.75 (3H, m), 2.02 - 2.13 (2H, m), 2.61- 2.70 (1H, m), 2.72 - 2.81 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.26 - 6.32 (2H,m), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.67 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz),6.84 - 6.88 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.66 - 7.73 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
實例編號 2210 N-(1- 胺基異喹啉 -6- 基 )-4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image1359
4-((4- 溴苯甲基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1361
使用通用方法 5a，使4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.97 mmol)與1-溴-4-(溴甲基)苯(1.24 g，4.97 mmol)反應16 h。將飽和NaHCO 3(30 mL)添加至反應混合物中且將產物萃取至TBME (2×50 mL)中。將合併之有機層乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(1.44 g，產率75%)。 [M-boc] += 270.2/271.9 1H NMR (500 MHz DMSO-d 6) 1.34 - 1.45 (11H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 2.98 - 3.10 (2H, m), 3.52 - 3.58 (1H, m), 3.58 - 3.66 (2H, m), 4.50 (2H, s), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m)。
4-((4- 溴苯甲基 ) 氧基 )- 1- 甲基哌啶
Figure 02_image1363
使用通用方法 10，使4-((4-溴苯甲基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.85 g，5.00 mmol)反應16 h。經由SCX溶離後，分離呈透明橙色液體之產物(1.31 g，產率88%)。 [M+H] += 284.2/286.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 1.43 - 1.58 (2H, m), 1.76 - 1.88 (2H, m), 1.93 - 2.04 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.54 - 2.67 (2H, m), 3.33 - 3.39 (1H, m), 4.47 (2H, s), 7.22 - 7.32 (2H, m), 7.48 - 7.58 (2H, m)
4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image1365
於乾冰/丙酮浴中冷卻4-((4-溴苯甲基)氧基)-1-甲基哌啶(1.30 g，4.57 mmol)於THF (6 mL)中之混合物，且逐滴添加 nBuLi (2.5M於己烷中)(1.83 mL，4.57 mmol)，且在繼續於乾冰/丙酮浴中冷卻的同時攪拌反應物1 h。逐滴添加硫醯氯(371 μL，4.57 mmol)，且於乾冰/丙酮浴中攪拌反應混合物15 min。將NH 3(0.5M於1,4-二㗁烷中) (27 mL，13.7 mmol)逐滴添加至溶液，隨後升溫至rt且攪拌2 h。添加1M HCl (水溶液) (18 mL, 18.3 mmol)且濃縮懸浮液。使混合物溶於飽和K 2CO 3(水溶液)(60 mL)中且萃取至EtOAc (6×60 mL)中。將合併之有機層乾燥(Na 2SO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(272 mg，產率20%)。 [M+H] += 285.3 1H NMR (500MHz, DMSO-d 6) 1.46 - 1.57 (2H, m), 1.82 - 1.89 (2H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.54 - 2.63 (2H, m), 3.34 - 3.41 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.33 (2H, s), 7.43 - 7.57 (2H, m), 7.75 - 7.85 (2H, m)。
N-(1- 胺基異喹啉 -6- 基 )-4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image1367
遵循通用方法 4，使用[tBuXPhos Pd(烯丙基)]OTf (15 mg，0.02 mmol)作為配體，使(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(68 mg，0.21 mmol)與4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯磺醯胺(60 mg，0.21 mmol)及含NaOtBu (41 mg，0.43 mmol)之DMF在40℃下反應18h。在80℃下攪拌反應物12 h以裂解boc保護基。淬滅及經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈奶白色固體之產物(20 mg，產率8%)。 [M+H] += 427.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.40 - 1.55 (2H, m), 1.76 - 1.88 (2H, m), 1.96 - 2.06 (2H, m), 2.14 (3H, s),2.55 - 2.63 (2H, m), 3.25 - 3.42 (1H, m), 4.51 (2H, s), 6.69 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.74 - 7.82 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.60 (1H, br.s)。
實例編號 2197 N5-(2- 氟 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1369
(5-((2- 氟 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1371
使用通用方法 4，使(2-氟-4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(150 mg，0.59 mmol)與(5-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸酯(121 mg，0.43 mmol)及含NaOtBu (83.0 mg，0.86 mmol)之THF (6 mL)在60℃下反應1 h。淬滅反應物後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7 M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，獲得呈奶白色固體之產物(45 mg，產率21%)。 [M+H] += 453.5 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 1.44 - 1.54 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 1.95 - 2.03 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.55 - 2.60 (3H,m), 3.66 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.25 - 7.28 (1H, m), 7.30 - 7.34 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.86 (1H, s) ppm。
N5-(2- 氟 -4-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1373
使用通用方法 14a經2 h完成(5-((2-氟-4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(42 mg，0.093 mmol)之去保護。淬滅及經由SCX溶離後，凍乾產物，得到呈灰白色固體之產物(31 mg，產率83%)。 [M+H] += 395.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.55 (2H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 1.94 - 2.02 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.55 - 2.60 (2H, m), 3.32 - 3.38 (1H, m), 4.46 (2H, s), 4.48 (2H, d,J = 5.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.12 - 7.16 (2H, m), 7.20 (1H, d, J= 6.1 Hz), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz) ppm。
實例編號 4260 N5-((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1375
4-(((4- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1377
使用通用方法 1b，使4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(353 mg，1.64 mmol)與2-氟異菸鹼腈(200 mg，1.64 mmol)反應18 h。將反應混合物冷卻至rt且用水(10 mL)稀釋。將粗產物萃取至DCM (2×25 mL)中、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，5-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之產物(500 mg，1.58 mmol，產率96%)。 [M-boc+H] += 218.1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.21 - 1.32 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.80 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.92 - 2.02 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 11.8 Hz), 4.09 - 4.20 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.0 Hz) ppm。
4-(((4-( 胺基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1379
根據通用方法 3a，使用阮尼鎳持續2 h還原腈4-(((4-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.58 mmol)。真空移除溶劑，得到呈無色油狀物之產物(497 mg，產率98%)。 [M+H] += 322.1 1H NMR (CDCl 3400 MHz) δ 1.25 (2H, qd, J = 12.4, 4.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.73 - 1.83 (2H, m), 1.89 - 2.00 (1H, m), 2.33 (2H, br s), 2.73 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.86 (2H, s), 4.04 - 4.19 (4H, m), 6.65 - 6.75 (1H, m), 6.77 - 6.88 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz) ppm
4-(((4-(((1-((2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1381
遵循通用方法 4，使4-(((4-(胺基甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(497 mg，1.55 mmol)與5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1-胺(635 mg，1.7 mmol)及含Cs 2CO 3(1014 mg，3.09 mmol)之1,4-二㗁烷(6 mL)在60℃下反應18 h。將反應物冷卻至rt且添加AcOH (177 µL，3.09 mmol)。反應混合物經Celite®過濾、用EtOAc (50 mL)洗滌且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈淡黃色膠狀物之產物(800 mg，產率84%)。 [M+H] += 614.3 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ  0.83 - 0.97 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.77 - 1.99 (3H, m), 2.72 (2H, t, J = 12.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.72 - 4.78 (3H, m), 5.63 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.44 - 6.55 (3H, m), 6.75 (1H, s), 6.85 - 6.90 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 - 7.32 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.4 Hz) ppm
N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-N5-((2-( 哌啶 -4- 基甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1383
遵循通用方法 7a，持續25 h對4-(((4-(((1-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.3 mmol)去保護。將反應混合物濃縮，使用碳酸氫鹽濾筒轉化為自由鹼且用Et 2O (20 mL)濕磨，得到呈橙色油狀物之產物(708 mg，產率97%)。 [M+H] += 514.2
N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-N5-((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1385
遵循通用方法 9，使N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N5-((2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺(1530 mg，0.30 mmol)與甲醛(37%於水中)(153 µL，1.49 mmol)反應。藉由急驟層析(矽膠，0-100% (2% NH 3於EtOAc/MeCN/EtOH (3:3:1)中)/石油醚)純化粗產物，得到呈淡黃色膠狀物之產物(95 mg，產率54%)。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.35 - 1.45 (2H, m), 1.70 - 1.77 (1H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 1.94 (2H, td, J = 11.8, 2.5 Hz), 2.27 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.74 (3H, t, J = 6.1 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 1.5, 0.8 Hz), 6.84 - 6.87 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 3.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz) ppm。
N5-((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1387
根據通用方法 12，在rt下持續1 h進行N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N5-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺(95 mg，0.18 mmol)之去保護。產物經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化且凍乾，得到呈灰白色固體之產物(39 mg，產率57%)。 [M+H] += 378.2 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.16 - 1.29 (2H, m), 1.57 - 1.70 (3H, m), 1.80 (2H, td, J = 11.6, 2.3 Hz), 2.12 (3H, s), 2.72 (2H, dt, J = 11.7, 3.2 Hz), 4.04 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.51 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.79 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.21 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 5.3, 0.6 Hz) ppm。
實例編號 4261 N6-((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1389
(6-(((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1391
使用通用方法 4，使(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸酯(119 mg，0.435 mmol)與(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲胺(100 mg，0.43 mmol)及含NaOtBu (82.0 mg，0.85 mmol)之THF (6 mL)在60℃下反應1 h。淬滅後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈奶白色固體之產物(134 mg，產率69%)。 [M+H] += 436.4
N6-((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1393
使用通用方法 14a經2 h對(6-(((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(105 mg，0.22 mmol)去保護。淬滅及經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(55 mg，產率66%)。 [M+H] += 378.5 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.17 - 1.30 (2H, m), 1.60 - 1.70 (3H, m), 1.77 - 1.86 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.70 - 2.78(2H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.31 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.75 (1H, s), 6.83 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.85 - 6.90 (1H, m), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.54(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz)。
實例編號 1017 1-(4-(((5-(((1- 胺基異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image1395
4-(((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
Figure 02_image1397
使用通用方法 1a，使4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.00 g，4.01 mmol)與5-溴-2-氟吡啶(413 μL，4.01 mmol)反應。藉由急驟層析(矽膠，0-30% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈無色膠狀物之產物(1.22 g，產率71%)，將其靜置。 [M+H] += 405.0 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 1.11 - 1.22 (2H, m), 1.74 (2H, d, J = 13.0 Hz), 1.99 (2H, s), 2.72 - 2.93 (2H, m), 3.99 - 4.07 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 6.5 Hz), 5.07 (2H, s), 6.80 - 6.84 (1H, m), 7.28 - 7.41 (5H, m), 7.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.24 - 8.28 (1H, m)
4-(((5- 甲醯基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
Figure 02_image1399
在CO氛圍(1.5巴)下密封4-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(400 mg，0.99 mmol)、Et 3N (0.41 mL，2.96 mmol)、三乙基矽烷(0.47 mL，2.96 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加成物(80 mg，0.10 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液且在90℃下加熱4 h，之後使其冷卻。將反應混合物溶解於EtOAc (40 mL)中，隨後用1M HCl (水溶液)(40 mL)、水/鹽水(1:1，40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌。將有機相乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0-40% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈無色膠狀物之產物(282 mg，產率79%)，將其靜置。 [M+H] += 355.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.15 - 1.26 (2H, m), 1.71 - 1.81 (2H, m), 1.95 - 2.07 (1H, m), 2.73 - 2.95 (2H, m), 4.02 - 4.09 (2H, m), 4.26 (2H, d, J = 6.5 Hz), 5.08 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 - 7.40 (5H, m), 8.12 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.96 (1H, s)
4-(((5-(((1-( 雙 ( 三級丁氧羰基 ) 胺基 ) 異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯
Figure 02_image1401
用氰基硼氫化鈉(30 mg，0.48 mmol)處理4-(((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(150 mg，0.42 mmol)、(6-胺基異喹啉-1-基)(三級丁氧羰基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.42 mmol)及AcOH (23.9 μL，0.42 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液，隨後加熱至70℃，保持3 h。將反應物冷卻至rt且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (30 mL)中且用NaHCO 3(20 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，之後乾燥(MgSO 4)、過濾且真空濃縮。藉由層析(矽膠，0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈黃色泡沫之產物(132 mg，產率45%)。 [M+H] += 698.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 1.10 - 1.22 (2H, m), 1.31 (18H, s), 1.67 - 1.79 (2H, m), 1.89 - 1.99 (1H, m), 2.70 - 2.93 (2H, m), 3.99 - 4.06 (2H, m), 4.09 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.07 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 - 7.16 (2H, m), 7.29 - 7.39 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
( 三級丁氧羰基 )(6-(((6-( 哌啶 -4- 基甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1403
用10% Pd/C (19 mg，0.02 mmol)處理4-(((5-(((1-(雙(三級丁氧羰基)胺基)異喹啉-6-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(122 mg，0.18 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液且在H 2氛圍(2.5巴)下密封。在50℃加熱反應物2 h (4巴)。反應混合物經由Celite®過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(65 mg，產率65%)。 [M+H] += 564.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.12 - 1.23 (2H, m), 1.31 (18H, s) 1.65 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.88 (1H, m), 2.51 - 2.55 (2H, m), 2.95 -3.01 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.76 - 6.80 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.14 - 7.17 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz)，未觀測到NH。
( 三級丁氧羰基 )(6-(((6-((1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1405
向(三級丁氧羰基)(6-(((6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(45 mg，0.08 mmol)及K 2CO 3(22 mg，0.16 mmol)於DMF (1 mL)中之經攪拌懸浮液中添加2,2-二甲基環氧乙烷(203 mg，2.76 mmol)，且在40℃下加熱反應物4天。將反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3(水溶液)(20 mL)、鹽水/水(1:1)(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，之後乾燥(MgSO 4)、過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色玻璃之產物(21 mg，產率39%)。 [M+H] += 636.6
1-(4-(((5-(((1- 胺基異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image1407
使用通用方法 7b，對(三級丁氧羰基)(6-(((6-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(21 mg，0.033 mmol)去保護。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物且凍乾產物，得到呈無色固體之產物(13 mg，產率89%)。 [M+H] += 436.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (6H, s), 1.22 - 1.34 (2H, m), 1.60 - 1.70 (3H, m), 2.05 - 2.13 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.89 - 2.96 (2H,m), 4.01 (1H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.36 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.58 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.75 - 6.80 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.86 (1H,d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.5 Hz)。
實例編號 1018 6-(2-(6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1409
5- 乙炔基 -2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶
Figure 02_image1411
遵循通用方法 1b，使5-乙炔基-2-氟吡啶(281 mg，2.32 mmol)與(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(300 mg，2.32 mmol)在rt下反應18 h。反應混合物經Celite®過濾，用EtOAc溶離，且進行濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(266 mg，產率49%)。 [M+H]+ = 231.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.22 - 1.33 (2H, m), 1.65 - 1.73 (3H, m), 1.79 - 1.88 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.73 - 2.79 (2H, m), 4.12(2H, d, J = 6.2 Hz), 4.24 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
6-((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 ) 異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1413
用三個真空N 2(g)週期使5-乙炔基-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(125 mg，0.54 mmol)、6-溴異喹啉-1-胺(145 mg，0.65 mmol)及碘化銅(I)(6 mg，0.003 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液脫氣，之後使氮氣鼓泡穿過10 min。添加Pd(PPh 3) 4(63 mg, 0.06 mmol)，且用三個真空N 2(g)週期再次使溶液脫氣且用N 2(g)再吹掃10 min。將反應物加熱至80℃且攪拌65 h。使反應物冷卻至rt且添加水(2 mL)及DCM (5 mL)。於MeOH中將粗反應混合裝載至SCX上。用MeOH (30 mL)洗滌SCX且用含7M NH 3之MeOH (50 mL)溶離產物。濃縮所得混合物。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈橙色固體之產物(136 mg，產率63%)。 [M+H] += 373.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.22 - 1.36 (2H, m), 1.66 - 1.78 (3H, m), 1.83 - 1.92 (2H, m), 2.17 (3H, s),2.75 - 2.83 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.87 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6,1.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.88 - 7.94 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
6-(2-(6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1415
向6-((6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)乙炔基)異喹啉-1-胺(135 mg，0.36 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (60 mg，0.06 mmol)，且在rt下在鋼高壓釜中於H 2(1巴)下攪拌反應物3 h。粗反應物經由Celite®過濾且用EtOH (10 mL)洗滌，之後真空濃縮。藉由層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(58 mg，產率41%)。 [M+H] += 377.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.20 - 1.33 (2H, m), 1.62 - 1.74 (3H, m), 1.86 - 1.95 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.76 - 2.82 (2H, m), 2.88 - 2.94 (2H, m), 2.95 - 3.02 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.65 - 6.72 (3H,m), 6.80 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.5,2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz)。
實例編號 2198 及 2199 N6-(2- 氟 -4-((((4S*,5R*)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺及 N6-(2- 氟 -4-((((4R*,5R*)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1417
5-((4- 溴 -3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1419
遵循通用方法 5a，使5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(800 mg，3.75 mmol)與1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(1.00 g，3.75 mmol)在rt下反應16 h。藉由急驟層析(矽膠，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈濃稠無色油狀物之產物(805 mg，產率47%)。 [M- tBu+H] += 344.0/346.0 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.34 - 1.41 (9H, m), 1.43 - 1.54 (2H, m), 1.60 - 1.66 (1H, m), 1.85 - 1.93(1H, m), 2.62 - 2.67 (1H, m), 2.70 - 2.78 (1H, m), 3.06 - 3.16 (1H, m), 3.69 - 3.74 (1H, m), 4.02 - 4.08(1H, m), 4.42 - 4.52 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.9, 1.9 Hz), 7.64 - 7.70 (1H,m).F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -108.60
5-((4- 溴 -3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷
Figure 02_image1421
使用通用方法 10，使5-((4-溴-3-氟苯甲基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(800 mg，2.00 mmol)反應3 h。冷卻至rt後，反應物用飽和Na 2CO 3(水溶液)(50 mL)處理且用EtOAc (3×30 mL)萃取。將有機相乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(428 mg，產率65%)。[M+H] += 314.0/316.0 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 1.21 - 1.29 (1H, m), 1.45 - 1.52 (2H, m), 1.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.01 - 2.09 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.40 - 2.45 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 9.5, 4.4 Hz), 3.00 - 3.05 (1H, m), 3.48 - 3.54 (1H, m), 4.50 - 4.40 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.9, 1.9 Hz), 7.64 -7.70 (1H, m)。 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) -108.66。
2- 氟 -4-(((2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1423
使用通用方法 2，使5-((4-溴-3-氟苯甲基)氧基)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(480 mg，1.53 mmol)反應88 h，進行濃縮。藉由層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之產物(177 mg，產率29%)。 [M+H] += 261.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 1.23 - 1.31 (1H, m), 1.46 - 1.55 (2H, m), 1.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.07 (1H, dd, J = 13.6, 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.42 - 2.47 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 9.6, 4.5 Hz), 3.01 - 3.05 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.52 - 4.62 (2H, m), 7.34 - 7.37 (1H, m), 7.41 - 7.46 (1H, m), 7.88 - 7.93 (1H, m)。 19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -108.79。
(2- 氟 -4-(((2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image1425
使用通用方法 3a，經1 h使用阮尼鎳濾筒還原腈2-氟-4-(((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(50 mg，0.19 mmol)。濃縮所得溶液，得到呈淡棕色油狀物之產物(45 mg，產率75%)。[M+H] += 265.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 1.21 - 1.28 (1H, m), 1.45 - 1.53 (2H, m), 1.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.01 - 2.09 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.42 - 2.46 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 9.6, 4.4 Hz), 3.01 - 3.06 (1H, m), 3.50 (1H, dd, J = 6.9, 2.4 Hz), 3.73 (2H, s), 4.35 - 4.50 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 11.1, 1.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.41 - 7.47 (1H, m)。2×可交換質子。 19F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) -120.50。
(6-((2- 氟 -4-((((4R*,5S*)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯及 (6-((2- 氟 -4-((((4S*,5S*)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1427
遵循通用方法 4，使(2-氟-4-(((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(45 mg，0.17 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(48 mg，0.17 mmol)及含NaOtBu (2 M於THF中) (0.17 mL，0.34 mmol)之THF (3 mL)在60℃下反應2 h。淬滅及經由SCX溶離後，藉由矽膠急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物以分離兩種單獨之非鏡像異構物： 分離呈透明無色油狀物之(6-((2-氟-4-((((4R*,5S*)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(13 mg，產率16%)。 [M+H] += 465.2 分離呈透明無色油狀物之(6-((2-氟-4-((((4S*,5S*)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(20 mg，產率24%)。 [M+H] += 465.2
為兩種非鏡像異構物任意指派立體化學，相對及絕對構形未知。
N6-(2- 氟 -4-((((4R*,5S*)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺 ( 實例編號 2199)
Figure 02_image1429
遵循通用方法 14a，經20 h對(6-((2-氟-4-((((4R*,5S*)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-l)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(13 mg，0.03 mmol)去保護。淬滅、經由SCX溶離及凍乾後，獲得呈無色固體之產物(10 mg，產率84%)。任意指派立體化學；相對及絕對構形未知。 [M+H] +=407.5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 1.23 - 1.31 (1H, m), 1.47 - 1.54 (2H, m), 1.81 - 1.89 (1H, m), 2.02 - 2.09 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.43 - 2.46 (1H, m), 2.60 - 2.69 (1H, m), 3.04 - 3.11 (1H, m), 3.49 - 3.54 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.39 - 4.48 (2H, m), 6.32 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.72 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 11.1, 1.6 Hz), 7.34 - 7.39 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.1 Hz)。 F NMR (471 MHz, DMSO-d 6) -119.12。
N6-(2- 氟 -4-((((4R*,5R*)-2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺 ( 實例編號 2199)
Figure 02_image1431
使用通用方法 14a，持續20 h進行(6-((2-氟-4-((((4R*,5R*)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲基KOH(20 mg，0.43 mmol)之去保護。經由SCX溶離之後，分離產物，獲得呈無色固體之產物(18 mg，產率98%)。任意指派立體化學；相對及絕對構形未知。 [M+H] += 407.5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.21 - 1.27 (1H, m), 1.45 - 1.53 (2H, m), 1.78 - 1.84 (1H, m), 2.01 - 2.08(1H, m), 2.15 (3H, s), 2.42 - 2.47 (1H, m), 2.62 (1H, s), 3.02 - 3.07 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 4.38 (2H,d, J = 5.8 Hz), 4.39 - 4.48 (2H, m), 6.31 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.71(1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 11.1,1.6 Hz), 7.34 - 7.39 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz)。 F NMR (471 MHz, DMSO-d6) -119.13。
實例編號 4408 N6-((2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1433
(6-(((2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1435
使用通用方法 4，使(2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲胺(75 mg，0.29 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(90 mg，0.32 mmol)及含NaOtBu (56 mg，0.58 mmol)之THF (5 mL)在60℃下反應3 h。淬滅反應混合物後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗物質，得到呈灰白色固體之產物(90 mg，產率66%)。 [M-H] -= 457.2
N6-((2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1437
使用通用方法 14a進行(6-(((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(50 mg，0.11 mmol)之去保護，持續3 h。淬滅、經由SCX溶離及凍乾後，分離呈灰白色固體之產物(34 mg，產率76%)。 [M+H] += 401.2 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.63 - 1.77 (1H, m), 2.06 - 2.15 (1H, m), 2.29 - 2.41 (1H, m), 2.43 - 2.49 (1H, m), 2.84 - 2.96 (1H, m), 3.79 - 3.92 (1H, m), 4.01 - 4.11 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.39 (2H,d, J = 6.1 Hz), 6.31 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.78 - 6.82 (2H, m), 6.85 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.95 - 7.09 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H,d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz)
實例編號 1021 N7-((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 喹唑啉 -4,7- 二胺
Figure 02_image1439
N7-((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 喹唑啉 -4,7- 二胺
Figure 02_image1441
遵循通用方法 4，使(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(75 mg，0.32 mmol)與7-溴喹唑啉-4-胺(70 mg，0.31 mmol)及含NaOtBu (60 mg，0.62 mmol)之THF (4 mL)在60℃下反應1 h。淬滅後，藉由逆相急驟層析(矽膠C18，5-50% (含10 mM碳酸氫銨之MeCN)/水)純化粗產物，得到冷凍乾燥後呈無色固體之產物(19 mg，產率15%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.21 - 1.31 (2H, m), 1.63 - 1.71 (3H, m), 1.79 - 1.86 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.72 - 2.77 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.92 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.20 (2H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz) [M+H] += 379.2
實例編號 4265 N6-((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1443
4-(((4- 氰基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1445
使用通用方法 1a，使4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(521 mg，2.42 mmol)與2-氯-6-(三氟甲基)異菸鹼腈(500 mg，2.42mmol)反應1.5 h。藉由急驟層析(矽膠，0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀物之4-(((4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(496 mg，產率53%)。 [M-boc+H] += 286.2 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 1.12 - 1.24 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.66 - 1.78 (2H, m), 1.90 - 2.05 (1H, m), 2.66 - 2.82 (2H, m), 3.91 - 4.05 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.80 (1H, s), 8.01 (1H, s)。
2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 異菸鹼腈
Figure 02_image1447
根據通用方法 10，使4-(((4-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(480 mg，1.26 mmol)在90℃下反應18 h。經由SCX溶離及濃縮後，分離呈透明橙色液體之產物(255 mg，產率72%)。 [M+H] += 300.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.36 (2H, m), 1.67 - 1.78 (3H, m), 1.83 - 1.94 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.74 - 2.83 (2H, m), 4.19 (2H, d,J = 6.2 Hz), 7.79 (1H, s), 8.01 (1H, s)。
(2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1449
遵循通用方法 3a，使用阮尼鎳，持續1.5 h進行含2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)異菸鹼腈(115 mg，0.38 mmol)之MeOH (10 mL)的還原。減壓濃縮所得溶液，得到呈無色固體之產物(112 mg，產率91%)。 [M+H] += 304.3 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.27 - 1.40 (2H, m), 1.67 - 1.76 (3H, m), 1.86 - 1.97 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.78 - 2.86(2H, m), 3.82 (2H, s), 4.13 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.48 (1H, s)。未觀測到NH 2。
(6-(((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1451
遵循通用方法 4，使(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲基三級丁酯(118 mg，0.364 mmol)與(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺(100 mg，0.330 mmol)、含NaOtBu (63 mg，0.66 mmol)之THF (3 mL)在60℃下反應1 h。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(115 mg，產率59%)。 [M+H] += 546.4
N6-((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1453
使用通用方法 7b，經18 h在rt下進行(6-(((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，0.202 mmol)之去保護。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(72 mg，產率79%)。 [M+H] += 446.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.32 (2H, m), 1.63 - 1.71 (3H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.77 (2H, m),4.10 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.34 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.86 - 6.92 (2H, m), 7.05 (1H,s), 7.48 (1H, s), 7.53 - 7.56 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
實例編號 1026 (6-(((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1455
6-(((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image1457
遵循通用方法 4，使(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(215 mg，0.84 mmol)與6-溴異喹啉-4-甲酸甲酯(224 mg，0.84 mmol)及含NaOtBu (2M於THF中) (840 μL，1.68 mmol)之THF (10 mL)在60℃下反應1 h。淬滅反應物後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈黃色固體之產物(200 mg，產率40%)。 [M+H] += 421.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.43 - 1.57 (2H, m), 1.89 - 1.97 (2H, m), 1.97 - 2.05 (1H, m), 2.71 - 2.81(3H, m), 2.91 - 3.02 (2H, m), 3.42 - 3.48 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.13 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.43 (2H, d, J =5.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.71 - 7.75 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.5,2.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 - 8.13 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.80 (1H, s), 9.13 (1H, s),9.29 (1H, s)
(6-(((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1459
使用通用方法 3b6-(((6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-4-甲酸甲酯(45 mg，0.70 mmol)之還原3 h。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(9 mg，產率22%)。 [M+H] += 393.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 1.20 - 1.32 (2H, m), 1.64 - 1.72 (3H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.72 - 2.79 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.18 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.77 - 6.82 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.17 - 8.23 (2H, m), 8.79 (1H, s)。
實例編號 1027 N6-((2- 甲氧基 -6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1461
2- 甲氧基 -6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 菸鹼腈
Figure 02_image1463
遵循通用方法 1a，使(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(382 mg，2.96 mmol)與6-氟-2-甲氧基菸鹼腈(450 mg，2.96 mmol)反應。藉由層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈橙色油狀物之產物(200 mg，產率25%)。 [M+H] += 262.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.33 (2H, m), 1.63 - 1.74 (3H, m), 1.81 - 1.93 (2H, m), 2.15 (3H, s),2.72 - 2.83 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz)。
(2- 甲氧基 -6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1465
遵循通用方法 3a，持續1.5 h使用阮尼鎳還原腈2-甲氧基-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)菸鹼腈(198 mg，0.76 mmol)。濃縮所得溶液，得到呈無色固體之產物(181 mg，產率78%)，其不經純化即使用。 [M+H] += 266.6 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.32 (2H, m), 1.66 - 1.74 (3H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.14 (3H, s),2.73 - 2.80 (2H, m), 3.17 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.32 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
(6-(((2- 甲氧基 -6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1467
使用通用方法 4，使(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸酯(158 mg，0.56 mmol)與(2-甲氧基-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(178 mg，0.56 mmol)及含NaOtBu (108 mg，1.13 mmol)之THF (6 mL)在60℃下反應1 h。淬滅後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(184 mg，產率67%)。 [M+H] += 466.4
N6-((2- 甲氧基 -6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1469
使用通用方法 14a，在60℃下進行(6-(((2-甲氧基-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(175 mg，0.376 mmol)之去保護，持續18 h。經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7 NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(130 mg，產率83%)。 [M+H] += 408.5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.32 (2H, m), 1.63 - 1.74 (3H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 2.14 (3H, s),2.72 - 2.79 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.25 - 6.29 (2H, m), 6.32(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.53 - 7.56 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
實例編號 1028 N6-((6-((2-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1471
2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸乙酯
Figure 02_image1473
向2-胺基異菸鹼酸甲酯(3.05 g，20.0 mmol)及K 2CO 3(5.54 g，40.1 mmol)於EtOH (120 mL)中之經攪拌懸浮液中添加3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(2.7 mL，26 mmol)，且將所得懸浮液加熱至80℃，保持72 h。將反應混合物冷卻、過濾且濃縮。將殘餘物溶解於EtOH (120 mL)中，添加HCl (12M，170 μL，2.04 mmol)，且在70℃下加熱混合物隔夜。將反應物冷卻至rt且過濾。將濾液濃縮且藉由急驟層析(矽膠，0-5% (含0.7 M NH 3之MeOH)/DCM)純化，得到呈淡黃色固體之(1.37 g，產率41%)。 [M+H]+ = 259.3
2-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸乙酯
Figure 02_image1475
遵循通用方法 3e，在5巴H 2(g)下，使2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(1.37 g，1.06 mmol)於EtOH (50 mL)及HCl (12M，470 μL，5.64 mmol)中在70℃下反應3 h。將粗物質分配於DCM (150 mL)與飽和NaHCO 3水溶液(150 mL)之間，用另外的DCM (150 mL)萃取水溶液且濃縮合併之有機物，得到呈淡黃色固體之產物(1.49 g，定量產率)。
(2-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1477
遵循通用方法 3b，使2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(1.41 g，3.23 mmol)反應30 min。分離呈淡黃色固體之產物(1.18 g，產率93%)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 221.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.53 - 1.69 (1H, m), 1.93 - 2.10 (1H, m), 2.40 (1H, dd, J = 16.7, 10.6 Hz),2.85 (1H, ddd, J = 16.7, 5.2, 1.6 Hz), 3.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.36 - 3.48 (2H, m), 3.84 - 3.95 (1H, m), 4.05 - 4.18 (1H, m), 4.75 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.64 (1H, s)
6-((2-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 菸鹼腈
Figure 02_image1479
使用通用方法 1b，使(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲醇(400 mg，1.82 mmol)與6-氟菸鹼腈(266 mg，2.18 mmol)反應22 h。藉由過濾移除固體且濃縮濾液。藉由急驟層析(矽膠，0-5% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之6-((2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)菸鹼腈(182 mg，產率30%)。 [M+H] +=323.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.72 - 1.84 (1H, m), 2.12 - 2.20 (1H, m), 2.45 - 2.48 (1H, m), 2.59 (1H, dd,J = 16.5, 10.9 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 16.5, 5.1 Hz), 3.91 - 4.01 (1H, m), 4.12 - 4.20 (1H, m), 4.39 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz)
(6-((2-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1481
使用通用方法 3a，使用阮尼鎳濾筒進行腈6-((2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)菸鹼腈(180 mg，0.56 mmol)之還原2 h。濃縮反應混合物，得到呈淺黃色油狀物之產物(92 mg，產率47%)。 [M+H] += 327.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.70 - 1.85 (1H, m), 2.11 - 2.21 (1H, m), 2.36 - 2.46 (1H, m), 2.56 (1H, dd,J = 16.6, 10.8 Hz), 2.97 (1H, ddd, J = 16.6, 5.2, 1.5 Hz), 3.65 (2H, s), 3.91 - 4.00 (1H, m), 4.12 - 4.19 (1H,m), 4.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz)，(2×可交換質子不可見)。
(6-(((6-((2-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1483
使用通用方法 4，使(6-((2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(90 mg，0.23 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(66 mg，0.23 mmol)及含NaOtBu (45 mg，0.47 mmol)之THF (2 mL)在60℃下反應1 h。淬滅及濃縮後，藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(54 mg，產率42%)。 [M+H] +=527.2
N6-((6-((2-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1485
使用通用方法 14a進行(6-(((6-((2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(50 mg，0.10 mmol)之去保護，持續72 h。淬滅及經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(15 mg，產率32%)。 [M+H] += 469.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.69 - 1.81 (1H, m), 2.11 - 2.20 (1H, m), 2.39 - 2.47 (2H, m), 2.96 (1H, dd,J = 16.4, 5.0 Hz), 3.91 - 4.00 (1H, m), 4.11 - 4.18 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.4Hz), 6.50 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.76 - 6.80 (1H, m), 6.84 (1H, d, J =8.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J =8.4, 2.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)
實例 1029 及 1030 ( 鏡像異構物 ) N5-((6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1487
(5-(((6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1489
遵循通用方法 4，使(6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲胺(190 mg，0.74 mmol)與(5-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(207 mg，0.74 mmol)及含NaOtBu (141 mg，1.47 mmol)之THF (4 mL)在60℃下反應1 h。淬滅後，藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(179mg，產率53%)。 [M+H] += 459.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.78 (1H, m), 2.07 - 2.16 (1H, m), 2.31 - 2.40 (1H, m), 2.44 - 2.51 (1H, m), 2.87 - 2.95 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.83 - 3.92 (1H, m), 4.06 - 4.12 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.6Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79 - 6.83 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.02 -7.07 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 - 7.35 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J =6.0 Hz), 8.16 - 8.26 (2H, m), 9.85 (1H, s)
藉由對掌性SFC於Waters prep 15上進行對掌性分離(藉由DAD在210-400 nm下UV偵測，40℃，120巴，流動速率15 mL/min，使用50%之1:1 MeOH:MeCN，含0.1%氨水)而提供(5-(((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(114 mg，0.25 mmol)，得到呈白色固體之(R*)-(5-(((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸酯(30 mg，0.062 mmol，產率8.5%) [M+H] += 459.4 及呈白色固體之(S*)-(5-(((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(28.5 mg，0.057 mmol，產率7.8%)。 [M+H] += 459.4
(R*)-N5-((6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺 ( 實例編號 1029)
Figure 02_image1491
使用通用方法 14a經20 h進行(R*)-(5-(((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(30 mg，0.065 μmol)之去保護。淬滅及經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之(R*)-N5-((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺(20 mg，產率73%)。 [M+H] += 401.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 - 1.78 (1H, m), 2.10 - 2.16 (1H, m), 2.32 - 2.42 (1H, m), 2.47 - 2.54 (1H, m), 2.89 - 2.98 (1H, m), 3.85 - 3.94 (1H, m), 4.05 - 4.12 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.40 (2H,d, J = 5.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (2H, s), 6.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.17 (1H, app t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)
(S*)-N5-((6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺 ( 實例編號 1030)
Figure 02_image1493
使用通用方法 14a經20 h進行(S*)-(5-(((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(25 mg，0.055 mmol)之去保護。淬滅及經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之(S*)-N5-((6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺(19 mg，產率84%)。 [M+H] += 401.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 - 1.78 (1H, m), 2.10 - 2.16 (1H, m), 2.31 - 2.42 (1H, m), 2.46 - 2.54 (1H, m), 2.88 - 2.97 (1H, m), 3.83 - 3.94 (1H, m), 4.04 - 4.12 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.40 (2H, d, J =5.7 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (2H, s), 6.69 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (1H,d, J = 1.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.16 (1H, app t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.34 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)
實例 4267 及 4412 ( 鏡像異構物 ) N6-((2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1495
N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-N5-((2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1497
使用通用方法 4，使(2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲胺(108 mg，0.42 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(129 mg，0.46 mmol)及含NaOtBu (80 mg，0.84 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)在60℃下反應3 h。淬滅反應混合物後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH/DCM)純化粗物質，得到呈灰白色固體之外消旋物。
藉由SFC逆相對掌性HPLC於Waters prep 15上(藉由DAD在210-400 nm下UV偵測，40℃，120巴，LUX A2 10X250mm，5 μm管柱，流動速率15mL/min-1，使用50%之MeOH)純化外消旋物。凍乾樣本，得到呈無色固體之鏡像異構物1及鏡像異構物2。任意指派絕對構形。 鏡像異構物1： (R*)-(6-(((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯 (43 mg，產率22%) [M+H] += 459.0; 100 % ee (二極體陣列)。 鏡像異構物2： (S*)-(6-(((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯 (43 mg，產率22%) [M+H] += 459.0; 100 % ee (二極體陣列)。
(S*)-N6-((2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺 ( 鏡像異構物 2 ，實例編號 4267)
Figure 02_image1499
使用通用方法 14a進行(S*)-(6-(((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(43 mg，0.094 mmol)之去保護，持續24 h。淬滅及經由SCX溶離後，凍乾產物，得到呈白色蓬鬆固體之產物(30 mg，產率80%)。 [M+H] += 401.5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 - 1.75 (1H, m), 2.07 - 2.15 (1H, m), 2.29 - 2.41 (1H, m), 2.43 - 2.47 (1H, m), 2.86 - 2.94 (1H, m),3.82 - 3.91 (1H, m), 4.02 - 4.10 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.31 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53(1H, d, J = 5.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.81 (1H, s), 6.85 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.94 - 7.04 (2H, m),7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz)。
(R*)-N6-((2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺 ( 鏡像異構物 1 ，實例編號 4412)
Figure 02_image1501
使用通用方法 14a進行(R*)-(6-(((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(43 mg，0.094 mmol)之去保護，持續24 h。淬滅及經由SCX溶離後，凍乾產物，得到呈白色蓬鬆固體之產物(43 mg，產率93%)。 [M+H] += 401.5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.63 - 1.79 (1H, m), 2.05 - 2.18 (1H, m), 2.30 - 2.39 (1H, m), 2.45 - 2.50 (1H, m), 2.85 - 2.96 (1H, m), 3.78 - 3.93 (1H, m), 4.01 - 4.13 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.39 (2H,d, J = 6.0 Hz), 6.26 - 6.35 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.78 - 6.93 (4H, m),6.96 - 7.04 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz)。
實例編號 1033 N6-((6-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1503
(6-(((6-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1505
遵循通用方法 4，使5-(胺基甲基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺(73 mg，0.31 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(90 mg，0.32 mmol)及含NaOtBu(60 mg，0.62 mmol)之THF (5 mL)在60℃下反應2 h。淬滅反應混合物且濃縮後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(120 mg，產率86%)。 [M+H] += 435.4
N6-((6-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1507
使用通用方法 14a，進行(6-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(120 mg，0.249 mmol)之去保護，持續20 h。藉由逆相急驟層析(矽膠，C18，0-100% THF/10 mM NH 4HCO 3)純化粗產物，得到呈淡黃色固體之產物(22 mg，產率22%)。 [M+H] += 377.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.20 (2H, m), 1.41 - 1.52 (1H, m), 1.61 - 1.69 (2H, m), 1.73 - 1.82 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.67 -2.77 (2H, m), 3.06 - 3.12 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.34 (2H, s), 6.42 - 6.48 (2H, m), 6.50 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.53 (1H, d, J =2.3 Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.84 (1H, d, J =9.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
實例編號 4268 4- 氯 -N6-((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1509
(4- 氯 -6-(((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1511
使用通用方法 4，使(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲胺(23 mg，0.10 mmol)與(6-溴-4-氯異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(36 mg，0.10 mmol)及含NaOtBu (40 mg，0.38 mmol)之THF (5 mL)在40℃下反應，且攪拌5 h。淬滅反應混合物後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈黃色固體之產物(38 mg，產率71%)。 [M+H] += 470.2/472.2
4- 氯 -N6-((2-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺， HCl
Figure 02_image1513
使用通用方法 14a進行(4-氯-6-(((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(35 mg，0.06 mol)之去保護，持續48 h。將反應物冷卻且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(19 mg，65%)。 [M+H] += 412.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.49 - 1.63 (2H, m), 1.85 - 1.92 (3H, m), 1.93 - 2.03 (1H, m), 2.69 (3H, s),2.80 - 3.02 (3H, m), 4.13 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.75 - 6.82(3H, m), 6.98 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.67 (1H,s), 7.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.20 (1H, s)。
實例編號 4270 N6-((2-((3- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1515
8-(((4- 氰基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1517
使用通用方法 1b，使三級丁基-8-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(300 mg，1.24 mmol)與2-氟異菸鹼腈(152 mg，1.24 mmol)反應7天。將反應物過濾且藉由急驟層析(矽膠，0-50% EtOAc/異己烷)純化濾液，得到呈無色結晶固體之產物(355 mg，產率81%)。 [M+Na] += 366.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.42 - 1.53 (2H, m), 1.66 - 1.77 (2H, m), 2.05 - 2.12 (1H, m), 2.13 - 2.23 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.15 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.64 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 - 7.43 (2H, m), 8.41 (1H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz) ppm。
2-((3- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲氧基 ) 異菸鹼腈
Figure 02_image1519
遵循通用方法 10使8-(((4-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(350 mg，1.02 mmol)反應2 h。分離呈無色固體之產物(205 mg，產率77%)。 [M+H] += 258.1
(2-((3- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1521
遵循通用方法 3a，經3 h使用阮尼鎳進行腈2-((3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲氧基)異菸鹼腈(205 mg，0.797 mmol)之還原。濃縮反應物，得到呈透明無色油狀物之產物(190 mg，產率85%)。 [M+H] += 262.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.58 - 1.72 (4H, m), 1.88 - 2.02 (3H, m), 2.10 - 2.16 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.31 - 2.36 (2H, m), 2.40 (2H, dd, J = 11.1, 3.6 Hz), 3.68 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.78 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz) ppm。
(6-(((2-((3- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1523
遵循通用方法 4，使(2-((3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲胺(90 mg，0.34 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(97 mg，0.34 mmol)及含NaOtBu (66 mg，0.69 mmol)之THF (6 mL)在60℃下反應3 h。淬滅反應物後，藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈黃色膠狀物之產物(99 mg，產率53%)。 [M+H] += 462.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 - 1.70 (4H, m), 1.91 - 1.98 (1H, m), 2.07 - 2.12 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.28 - 2.35 (2H, m), 2.35 - 2.45 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.52 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.52 - 6.63 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.95 - 6.99 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 - 7.26 (1H, m), 7.29 -7.47 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 - 7.99 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz), 9.72 (1H, s) ppm。
N6-((2-((3- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1525
使用通用方法 14a進行(6-(((2-((3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(95 mg，0.21 mmol)之去保護，持續20 h。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色固體之產物(9.0 mg，產率10%)。 [M+H] += 404.2 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.55 - 1.69 (4H, m), 1.92 - 1.99 (1H, m), 2.08 - 2.12 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.27 - 2.33 (2H, m), 2.38 (2H, dd, J = 11.2, 3.6 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.51 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.32 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (1H, s), 6.83 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.88 (1H,dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz) ppm。
實例編號 4275 1-(5-(((4-(((1- 胺基異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image1527
(6-(((2-((2- 乙醯基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1529
遵循通用方法 4，使1-(5-(((4-(胺基甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙-1-酮(125 mg，0.45 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(128 mg，0.45 mmol)及含NaOtBu (26 mg，0.27 mmol)之THF (6 mL)在60℃下反應2 h。淬滅反應物後，藉由急驟層析(矽膠，0-15% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色玻璃之產物(148 mg，產率65%)。 [M+H] += 476.2
1-(5-(((4-(((1- 胺基異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image1531
使用通用方法 14a進行(6-(((2-((2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(148 mg，0.31 mmol)之去保護，持續16 h。淬滅反應混合物後，藉由急驟層析(矽膠，0-100% (含2% NH 3之EtOAc/IPA (3:1))/己烷)純化粗產物。凍乾，得到呈無色固體之產物(91 mg，產率68%)。 [M+H] += 418.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.05 - 1.11 (1H, m，次要), 1.15 - 1.20 (1H, m，主要), 1.50 - 1.55 (1H, m，次要), 1.58 - 1.63 (1H, m),1.69 - 1.73 (1H, m，主要), 1.82 (3H, s，次要), 1.92 (3H, s，主要), 1.78 - 1.96 (1H, m), 2.40 - 2.49 (1H, m), 2.54 - 2.62 (1H, m), 2.99- 3.03 (1H, m，次要), 3.23 - 3.28 (2 x H, m，主要), 3.34 - 3.38 (1H, m，次要), 4.03 - 4.17 (1H, m及1H, m，次要), 4.20 - 4.26(1H, m，主要), 4.32 - 4.36 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.31 (2H, s), 6.42 - 6.43 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 5.9, 2.3 Hz), 6.75(1H, s), 6.82 - 6.86 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.06 - 8.09 (1H, m)
實例編號 4274 1-(5-(((4-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image1533
(5-(((2-((2- 乙醯基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1535
遵循通用方法 4，使1-(5-(((4-(胺基甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙-1-酮(125 mg，0.45 mmol)與(5-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(128 mg，0.45 mmol)及含NaOtBu (90 mg，0.94 mmol)之THF (6 mL)在60℃下反應5 h。淬滅反應物後，藉由急驟層析(矽膠，0-15% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物。凍乾，得到呈無色固體之產物(140 mg，產率62%)。 [M+H] += 476.2
1-(5-(((4-(((1- 胺基異喹啉 -5- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image1537
使用通用方法 14a進行(5-(((2-((2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(140 mg，0.29 mmol)之去保護，持續18 h。淬滅反應混合物後，藉由急驟層析(矽膠，0-15% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物。凍乾，得到呈無色固體之產物(70 mg，產率56%)。 [M+H] += 418.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.04 - 1.09 (1H, m，次要), 1.13 - 1.19 (1H, m，主要), 1.49 - 1.54 (1H, m，次要), 1.56 - 1.63 (1H, m), 1.68 - 1.73 (1H, m，主要), 1.81 (3H, s，次要), 1.92 (3H, s，主要), 1.78 - 1.96(1H, m), 2.40 - 2.48 (1H, m), 2.52 - 2.61 (1H, m), 2.98 - 3.03 (1H, m，主要), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.29 - 3.37(1H, m，次要), 4.02 - 4.24 (2H, m), 4.30 - 4.36 (1H, m), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.53(2H, s), 6.72 (1H, s), 6.78 - 6.83 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J =6.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, t, J = 5.1 Hz)
實例編號 4277 N6-((2-((2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1539
2-((2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 甲氧基 ) 異菸鹼腈
Figure 02_image1541
遵循通用方法 10使5-(((4-氰基吡啶-2-基)氧基)甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(500 mg，1.52 mmol)反應2 h。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈透明無色油狀物之產物(272 mg，產率58%)。 [M+H] += 244.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.14 - 1.21 (1H, m), 1.29 - 1.36 (1H, m), 1.59 - 1.69 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 - 2.34 (2H, m), 2.36 - 2.41 (1H, m), 2.57 - 2.66 (1H, m), 2.93 - 2.99 (1H, m), 4.20 - 4.28 (1H, m), 4.34 - 4.42 (1H, m), 7.33 - 7.42 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.4 Hz)。
(2-((2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1543
根據通用方法 3a，經2 h使用阮尼鎳進行腈2-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲氧基)異菸鹼腈(270 mg，1.11 mmol)之還原。濃縮反應物，得到呈透明無色油狀物之產物(280 mg，產率97%)。 [M+H] += 248.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.15 - 1.23 (1H, m), 1.31 - 1.38 (1H, m), 1.59 - 1.72 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.26 - 2.40 (3H, m), 2.62 - 2.69 (1H, m), 2.95 - 3.03 (1H, m), 3.06 - 3.45 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.17 (1H,dd, J = 10.8, 9.3 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 10.7, 6.7 Hz), 6.76 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.2 Hz)。
(6-(((2-((2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1545
遵循通用方法 4，使(2-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲胺(130 mg，0.53 mmol)與(6-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(148 mg，0.53 mmol)及含NaOtBu (101 mg，1.05 mmol)之THF (6 mL)在60℃下反應2 h。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之產物(189 mg，產率77%)。 [M+H] += 448.5
N6-((2-((2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1547
使用通用方法 14a經24 h進行(6-(((2-((2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(180 mg，0.40 mmol)之去保護。淬滅及經由SCX溶離後，藉由急驟層析(矽膠，0-100% (含10% NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物。凍乾，得到呈淡黃色固體之產物(74 mg，產率45%)。 [M+H] += 390.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.11 - 1.18 (1H, m), 1.27 - 1.32 (1H, m), 1.56 - 1.67 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.22 - 2.32 (2H, m), 2.32 - 2.36 (1H, m), 2.56 - 2.61 (1H, m), 2.91 - 2.96 (1H, m), 4.11 - 4.19 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 10.8, 6.7 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.32 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H,dd, J = 5.9, 0.7 Hz), 6.72 - 6.76 (1H, m), 6.83 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.97 (1H,dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.05 - 8.08 (1H, m)。
實例編號 4285 4- 氯 -N6-((2-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1549
N-[4- 氯 -6-[[2-[(1- 甲基 -4- 哌啶基 ) 甲基胺基 ]-4- 吡啶基 ] 甲基胺基 ]-1- 異喹啉基 ] 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1551
遵循通用方法 4，使N-(6-溴-4-氯-1-異喹啉基)胺基甲酸甲酯(44 mg，0.13 mmol)與4-(胺基甲基)-N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吡啶-2-胺(30 mg，0.13 mmol)及含NaOtBu (168 mg，0.51 mmol)之THF (5 mL)在40℃下反應9 h。使反應物冷卻至rt，經由Celite®過濾，用EtOAc (50 mL)、DCM (50 ml)及MeOH (50 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之產物(24 mg，產率40%)。 [M+H] += 469.1
4- 氯 -N6-[[2-[(1- 甲基 -4- 哌啶基 ) 甲基胺基 ]-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1553
使用通用方法 14b進行N-[4-氯-6-[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基胺基]-4-吡啶基]甲基胺基]-1-異喹啉基]胺基甲酸甲酯(20 mg，0.04 mmol)之去保護，持續12 h。淬滅及經由SCX溶離後，經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化粗產物。凍乾，得到呈灰白色固體之產物(5 mg，產率24%)。 [M+H] += 411.1 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.03 - 1.17 (2H, m), 1.35 - 1.46 (1H, m), 1.59 (2H, d, J = 10.7 Hz), 1.70 (2H, td, J = 11.5, 2.6 Hz), 2.09 (3H, s), 2.63 - 2.72 (2H, m), 3.05 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.42 (1H, s), 6.44 (1H, dd, J = 5.2, 1.6 Hz), 6.49 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.54 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.64 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz)
實例編號 2208 N5-[[2- 氟 -4-[2-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 乙氧基甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1555
N-[[2- 氟 -4-( 羥甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1557
遵循通用方法 3c，經72 h還原2-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(1.9 g，12.57 mmol)。反應混合物經由Celite®過濾、濃縮且再溶解於THF (100 mL)中。添加Boc 2O (2.7 g，12.57 mmol)且在60℃下攪拌反應物18 h。濃縮反應物且藉由急驟層析(矽膠，0-8% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(1.9 g，產率59%)。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.39 (9H, s), 4.14 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.26 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.08 (2H, t, J = 10.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 6.2 Hz)
N-[[4-( 氯甲基 )-2- 氟 - 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1559
使用通用方法 6a進行N-[[2-氟-4-(羥甲基)苯基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(900 mg，3.33 mmol)之氯化。藉由急驟層析(矽膠，20-80% EtOAc/石油醚60-80)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(705 mg，產率77%)。 [M-tBu+H] += 218.0
N-[[2- 氟 -4-[2-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 乙氧基甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1561
遵循通用方法 5a，使2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(55 mg，0.44 mmol)與N-[[4-(氯甲基)-2-氟-苯基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.37 mmol)反應3 h。藉由急驟層析(矽膠，0-12% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(52 mg，產率39%)。 [M+H] += 364.1
[2- 氟 -4-[2-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 乙氧基甲基 ] 苯基 ] 甲胺
Figure 02_image1563
遵循通用方法 7a，在rt下進行N-[[2-氟-4-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基甲基]苯基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(52 mg，0.14 mmol)之Boc去保護，持續45 min。濃縮反應混合物。將粗物質溶解於MeOH (2 mL)中且穿過碳酸氫鹽樹脂，用MeOH (10 mL)洗滌。將濾液濃縮且用Et 2O (2×10 mL)濕磨，得到呈灰白色固體之產物(37 mg，產率98%)。 [M+H] += 264.0
N1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N5-[[2- 氟 -4-[2-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 乙氧基甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1565
遵循通用方法 4，使5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1-胺(35 mg，0.09 mmol)與[2-氟-4-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基甲基]苯基]甲胺(25 mg，0.09 mmol)及含NaOtBu (62 mg，0.19 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)在60℃下反應6 h。淬滅且經由Celite®過濾後，藉由急驟層析(矽膠，0-24% (含10% NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈黃色膠狀物之產物(21 mg，產率40%)。 [M+H] += 556.3
N5-[[2- 氟 -4-[2-(1- 甲基咪唑 -2- 基 ) 乙氧基甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1567
使用通用方法 12，於TFA (1 mL，12.98 mmol)中對N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N5-[[2-氟-4-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基甲基]苯基]甲基]異喹啉-1,5-二胺(25 mg，0.04 mmol)去保護，加熱至50 ℃，保持25 min。經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化粗產物。凍乾，得到呈灰白色固體之產物N5-[[2-氟-4-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基甲基]苯基]甲基]異喹啉-1,5-二胺(1 mg，產率5%)。 [M+H] += 406.1 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 2.99 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.50 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (1H, s), 5.14 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.96 - 7.06 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 6.1 Hz)
實例編號 2183 N5-[[2- 氟 -4-(2-N- 𠰌 啉基乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1569
2- 氟 -4-(2-N- 𠰌 啉基 -2- 側氧基 - 乙基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1571
遵循通用方法 8，使2-(4-氰基-3-氟苯基)乙酸(150 mg，0.84 mmol)與𠰌啉(87 µL，1.0 mmol)偶合。藉由急驟層析(矽膠，0-20% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈白色固體之產物(123 mg，產率59%)。 [M+H] += 249.0
[2- 氟 -4-(2-N- 𠰌 啉基乙基 ) 苯基 ] 甲胺
Figure 02_image1573
使用通用方法 3b，經2 h進行2-氟-4-(2-N-𠰌啉基-2-側氧基-乙基)苯甲腈(120 mg，0.48 mmol)之醯胺及腈之整體還原。分離呈黃色固體之產物(165 mg，定量產率)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 239.1
N1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N5-[[2- 氟 -4-(2-N- 𠰌 啉基乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1575
遵循通用方法 4，使2-氟-4-(2-N-𠰌啉基乙基)苯基]甲胺(50.0 mg，0.21 mmol)與5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1-胺(117 mg，0.31 mmol)及含NaOtBu (138 mg，0.42 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)在60℃下反應2 h。反應物用AcOH (43 µL，0.72 mmol)淬滅，經由Celite®過濾，用EtOAc (50 mL)及EtOAc/MeOH (5:1，60 mL)洗滌且濃縮。藉由急驟層析(0-65% MeOH/DCM)進行純化，得到呈棕色油狀物之產物(93 mg，產率83%)。 [M+H] += 531.3
N5-[[2- 氟 -4-(2-N- 𠰌 啉基乙基 ) 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1577
使用通用方法 12，對N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N5-[[2-氟-4-(2-N-𠰌啉基乙基)苯基]甲基]異喹啉-1,5-二胺(93 mg，0.05 mmol)去保護。經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化粗產物。凍乾，得到呈白色固體之產物(6 mg，產率30%)。 [M+H] +=  381.2 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2.36 - 2.41 (4H, m), 2.44 - 2.49 (2H, m), 2.70 (2H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 3.55 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.50 (2H, s), 6.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.5, 1.6 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.26 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz)
實例編號 2184 4- 氯 -N6-[[2- 氟 -4-[2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ] 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1579
2- 氟 -4-[2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 側氧基 - 乙基 ] 苯甲腈
Figure 02_image1581
遵循通用方法 8，使(4-氰基-3-氟苯基)乙酸(150 mg，0.84 mmol)與1-甲基哌𠯤(0.1 mL，0.92 mmol)偶合。藉由急驟層析(矽膠，0-5% (含10% NH 3之MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈棕色油狀物之產物(48 mg，產率22%)。 [M+H] += 262.1
[2- 氟 -4-[2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ] 苯基 ] 甲胺
Figure 02_image1583
使用通用方法 3b進行2-氟-4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧基-乙基]苯甲腈(48.0 mg，0.18 mmol)之醯胺及腈之整體還原。分離呈灰白色固體之產物(46.0 mg，產率100%)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 252.1
N-[4- 氯 -6-[[2- 氟 -4-[2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ] 苯基 ] 甲基胺基 ]-1- 異喹啉基 ] 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1585
遵循通用方法 4，使N-(6-溴-4-氯-1-異喹啉基)胺基甲酸甲酯(21 mg，0.07 mmol)與[2-氟-4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]苯基]甲胺(20 mg，0.08 mmol)及含NaOtBu (78. mg，0.24 mmol)之THF (5 mL)在40℃下反應18 h。真空濃縮後，藉由急驟層析(0-20% (含10% NH 3之MeOH)/EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色固體之產物(10 mg，產率26%)。 [M+H] += 486.1
4- 氯 -N6-[[2- 氟 -4-[2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ] 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1587
遵循通用方法 14a，經24 h對N-[4-氯-6-[[2-氟-4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]苯基]甲基胺基]-1-異喹啉基]胺基甲酸甲酯(10 mg，0.02 mmol)去保護。將反應混合物濃縮且經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化。凍乾，得到呈白色固體之產物(1 mg，產率12%)。 [M+H] += 428.1 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 2.30 (3H, s), 2.35 - 2.85 (12H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.56 - 4.64 (1H, m), 4.93 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.92 - 7.00 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, s)
實例編號 2212 N5-[[2- 氟 -4-[2-[(1S,4S)-5- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 乙基 ] 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1589
2- 氟 -4-[2-[(1S,4S)-5- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ] 苯甲腈
Figure 02_image1591
遵循通用方法 8，使(1S,4S)-2-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷;二鹽酸鹽(200 mg，0.93 mmol)與2-(4-氰基-3-氟苯基)乙酸(185 mg，1.03 mmol)偶合。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含10% NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈淡棕色膠狀物之產物(225 mg，產率80%)。 [M+H] += 302.1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.04-1.07 (6H, m), 1.67-1.99 (2H, m), 2.33-2.65 (2H, m), 3.04-3.43 (2H, m), 3.57-3.80 (4H, m), 4.29及4.72 (1H, s), 7.18 - 7.23 (2H, m), 7.55 - 7.61 (1H, m)
[2- 氟 -4-[2-[(1S,4S)-5- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 乙基 ] 苯基 ] 甲胺
Figure 02_image1593
使用通用方法 3b在rt下進行2-氟-4-[2-[(1S,4S)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-側氧基-乙基]苯甲腈(225 mg，0.75 mmol)之腈及醯胺之整體還原且攪拌13 h。分離呈黃色油狀物之產物(175 mg，0.60 mmol，產率80%)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 292.1
N1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N5-[[2- 氟 -4-[2-[(1S,4S)-5- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 乙基 ] 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1595
遵循通用方法 4，使[2-氟-4-[2-[(1S,4S)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙基]苯基]甲胺(71 mg，0.24 mmol)與5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1-胺(91 mg，0.24 mmol)及含Cs 2CO 3(176 mg，0.54 mmol)之1,4-二㗁烷(3 mL)在60℃下反應5天。使反應混合物冷卻，經Celite®過濾，用EtOAc (80 mL)及MeOH (3 mL)洗滌，得到呈棕色油狀物之粗產物(108 mg，產率76%)，其不經純化即使用。 [M+H] += 584.1
N5-[[2- 氟 -4-[2-[(1S,4S)-5- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 乙基 ] 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1597
使用通用方法 12，使N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N5-[[2-氟-4-[2-[(1S,4S)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙基]苯基]甲基]異喹啉-1,5-二胺(108 mg，0.19 mmol)去保護。經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化粗產物。凍乾，得到呈白色固體之產物(5 mg，產率6%)。 [M+H] += 434.2 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.93 (6H, dd, J = 14.9, 6.1 Hz), 1.50 (2H, q, J = 9.0 Hz), 2.40 (1H, d, J = 9.4 Hz), 2.52 - 2.65 (6H, m), 2.65 - 2.74 (2H, m), 3.20 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.49 (2H, s), 6.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.5, 1.6 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.24 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz)
實例編號 2213 N5-[[2- 氟 -4-[2-[(1R,4R)-5- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 乙基 ] 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1599
三級丁基 -(1R,4R)-5- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸酯
Figure 02_image1601
向(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(500 mg，2.52 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加丙酮(1.0 mL，13.62 mmol)，且攪拌反應物15 min，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.6 g，7.57 mmol)。在rt下攪拌反應混合物18 h，之後用DCM (50 mL)及NaHCO 3(飽和水溶液15mL)稀釋。用DCM (2×20 mL)再萃取水層。將合併之有機物用額外的NaHCO 3(飽和水溶液15 mL)洗滌、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之產物(604 mg，產率100%)。 [M+H] += 241.1 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 0.98 - 1.13 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.65 - 1.75 (1H, m), 1.81 - 1.87 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 52.7, 9.6 Hz), 2.55 - 2.70 (1H, m), 3.01 - 3.17 (2H, m), 3.52 (1H, dd, J = 34.8, 10.3 Hz), 3.68 (1H, s), 4.26 (1H, d, J = 47.9 Hz) ppm。
2- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 ; 二鹽酸鹽
Figure 02_image1603
使用通用方法 7a進行(1R,4R)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(604 mg，2.51 mmol)之Boc去保護。濃縮反應混合物，獲得呈白色固體之產物(601 mg，定量產率)。 [M+H] += 141.0
2- 氟 -4-[2-[(1R,4R)-5- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ] 苯甲腈
Figure 02_image1605
使用通用方法 8，使(1R,4R)-2-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷;二鹽酸鹽(325 mg，1.52 mmol)與2-(4-氰基-3-氟苯基)乙酸(301 mg，1.68 mmol)偶合。藉由急驟層析(矽膠，0-10% (含10% NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈無色油狀物之產物(267 mg，產率58%)。 [M+H] += 302.1
[2- 氟 -4-[2-[(1R,4R)-5- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 乙基 ] 苯基 ] 甲胺
Figure 02_image1607
使用通用方法 3b進行醯胺及腈2-氟-4-[2-[(1R,4R)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-側氧基-乙基]苯甲腈(218 mg，0.72 mmol)之整體還原，持續13 h。分離呈黃色油狀物之產物(186 mg，產率88%)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 292.1
N1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N5-[[2- 氟 -4-[2-[(1R,4R)-5- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 乙基 ] 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1609
遵循通用方法 4，使[2-氟-4-[2-[(1R,4R)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙基]苯基]甲胺(71 mg，0.24 mmol)與5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1-胺(91 mg，0.24 mmol)及含Cs 2CO 3(176 mg，0.54 mmol)在1,4-二㗁烷(3 mL)在60℃下反應18 h。淬滅及經由Celite®過濾後，獲得且直接使用呈棕色油狀物之產物(271 mg，產率100%)。 [M+H] += 584.3
N5-[[2- 氟 -4-[2-[(1R,4R)-5- 異丙基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 乙基 ] 苯基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1611
遵循通用方法 12，使N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N5-[[2-氟-4-[2-[(1R,4R)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙基]苯基]甲基]異喹啉-1,5-二胺(142 mg，0.24 mmol)去保護。經由自動化製備型HPLC (於酸性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化粗物質，得到呈棕色固體之產物(22 mg，產率17%)。 [M+H] += 434.2 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.06 (6H, dd, J = 21.2, 6.2 Hz), 1.72 (2H, q, J = 10.2 Hz), 2.62 - 2.98 (9H, m), 3.44 (1H, s), 3.80 (1H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.06 - 7.27 (4H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.25 (2H, s)
實例編號 1041 4- 氯 -N6-[[6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1613
6-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 甲氧基 ) 菸鹼腈
Figure 02_image1615
遵循通用方法 1b，使(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇(650 mg，4.27 mmol)與6-氟菸鹼腈(626 mg，5.12 mmol)反應18 h。藉由過濾移除固體且濃縮濾液。藉由急驟層析(矽膠，1-5% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈橙色固體之產物(676 mg，產率59%)。 [M+H] += 255.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.62 - 1.77 (1H, m), 2.02 - 2.12 (1H, m), 2.45 - 2.50 (1H, m), 2.66 - 2.76(1H, m), 2.79 - 2.90 (1H, m), 3.69 - 3.80 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 12.4, 5.2 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 10.7,7.3 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 10.7, 6.0 Hz), 6.79 - 6.83 (1H, m), 6.97 - 7.02 (1H, m), 7.03 - 7.08 (1H, m),8.15 - 8.21 (1H, m), 8.68 - 8.73 (1H, m)
[6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 )-3- 吡啶基 ] 甲胺
Figure 02_image1617
遵循通用方法 3a，使用阮尼鎳經30 min進行腈6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)吡啶-3-甲腈(140 mg，0.55 mmol)之還原。真空移除溶劑，得到呈無色油狀物之產物(138 mg，產率97%)。 [M+H] += 259.1 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.73 - 1.85 (1H, m), 2.10 - 2.22 (1H, m), 2.50 - 2.63 (1H, m), 2.78 - 2.92 (1H, m), 2.98 - 3.11 (1H, m), 3.71 - 3.79 (1H, m), 3.81 (2H, s), 4.20 (1H, dd, J = 12.2, 5.2 Hz), 4.24 - 4.30 (1H, m), 4.39 - 4.45 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.76 - 6.81 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.5 Hz)
N-[4- 氯 -6-[[6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 )-3- 吡啶基 ] 甲基胺基 ]-1- 異喹啉基 ] 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1619
遵循通用方法 4，使[6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-3-吡啶基]甲胺(135 mg，0.47 mmol)與N-(6-溴-4-氯-1-異喹啉基)胺基甲酸甲酯(147 mg，0.47 mmol)及含NaOtBu (305 mg，0.93 mmol)之THF (5 mL)在40℃下反應1 h。將混合物冷卻至rt、用AcOH (53 µL，0.93 mmol)淬滅且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-80% (含2% NH 4之EtOAc:EtOH (3:1))/石油醚60-80)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之產物(219 mg，產率96%)。 [M+H] += 493.1
4- 氯 -N6-[[6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1621
根據通用方法 14a經72 h進行N-[4-氯-6-[[6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-3-吡啶基]甲基胺基]-1-異喹啉基]胺基甲酸甲酯(219 mg，0.44 mmol)之去保護。使反應物冷卻至rt、用AcOH (0.1 mL，2.0 mmol)淬滅且藉由SCX純化，於含7M NH 3之MeOH中溶離。在凍乾後分離呈白色固體之產物(98 mg，產率51%)。 [M+H] += 435.1 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.59 - 1.73 (1H, m), 1.96 - 2.12 (1H, m), 2.45 (1H, br s), 2.64 - 2.77 (1H, m), 2.77 - 2.88 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 12.3, 10.1 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 12.3, 5.2 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 10.7, 7.4 Hz), 4.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.55 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.82 - 6.86 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.97 - 7.02 (1H, m), 7.06 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)
實例編號 4298 N5-((2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1623
N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-N5-((2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1625
遵循通用方法 4，使(2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲胺(108 mg，0.42 mmol)與5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1-胺(156 mg，0.42 mmol)及含NaOtBu (80 mg，0.84 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)在60℃下反應1 h。將反應混合物冷卻至rt且濃縮，之後藉由急驟層析(矽膠，0-80% (含2% NH 3之EtOAc/EtOH (3:1))/石油醚)純化，得到呈黃色油狀物之產物(85 mg，0.13 mmol，產率32%)。 [M+H] += 551.2
N5-((2-((5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1627
使用通用方法12進行N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N5-((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺(200 mg，0.36 mmol)之去保護。藉由急驟層析(矽膠，0-100% (含2% NH 3之EtOAc/MeCN/EtOH (3:3:1))/石油醚)繼之以自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)進行純化。凍乾，得到呈白色固體之產物(30 mg，產率21%)。 [M+H] += 401.2 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.57 - 1.77 (1H, m), 2.05 - 2.15 (1H, m), 2.26 - 2.40 (1H, m), 2.41 - 2.47 (1H, m), 2.89 (1H, ddd, J = 16.2, 5.0, 1.4 Hz), 3.85 (1H, td, J = 11.9, 4.7 Hz), 4.00 - 4.09 (1H, m), 4.22 (2H, dd, J = 6.6, 1.6 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.51 (2H, s), 6.76 - 6.78 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 6.3, 0.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz) ppm。
實例編號 4299 N5-[[2-[(1- 異丙基 -4- 哌啶基 ) 甲氧基 ]-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1629
4-[(4- 氰基 -2- 吡啶基 ) 氧基甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1631
遵循通用方法 1b，使N-boc-4-(羥甲基)哌啶(3523 mg，1.64 mmol)與含4-氰基-2-氟吡啶(200 mg，1.64 mmol)之MeCN (4 mL)在50℃下反應18 h。將反應混合物冷卻至rt且用水(10 mL)稀釋。將產物萃取至DCM (2×25 mL)中、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，5-100% EtOAc/石油醚60-80)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之產物(500 mg，產率96%)。 [M-boc+H] += 218.1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.21 - 1.32 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.80 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.92 - 2.02 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 11.8 Hz), 4.09 - 4.20 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.0 Hz)
4-[[4-( 胺基甲基 )-2- 吡啶基 ] 氧基甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1633
根據通用方法 3a，使用阮尼鎳還原腈4-[(4-氰基-2-吡啶基)氧基甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.58 mmol)1 h。真空移除溶劑，得到呈無色油狀物之產物(497 mg，產率98%)。 [M+H] += 322.1 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.25 (2H, qd, J = 12.4, 4.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.73 - 1.83 (2H, m), 1.89 - 2.00 (1H, m), 2.33 (2H, br s), 2.73 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.86 (2H, s), 4.04 - 4.19 (4H, m), 6.65 - 6.75 (1H, m), 6.77 - 6.88 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz)
4-[[4-[[[1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ]-5- 異喹啉基 ] 胺基 ] 甲基 ]-2- 吡啶基 ] 氧基甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1635
使用通用方法 4，使4-[[4-(胺基甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(497 mg，1.55 mmol)與5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1-胺(635 mg，1.7 mmol)及含Cs 2CO 3(1014 mg，3.09 mmol)之1,4-二㗁烷(6 mL)在60℃下反應18 h。淬滅及經由Celite®過濾後，藉由急驟層析(矽膠，10-100% EtOAc/石油醚60-80)純化粗產物，得到呈淡黃色膠狀物之產物(800 mg，產率84%)。 [M+H] += 614.3 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ  0.83 - 0.97 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.77 - 1.99 (3H, m), 2.72 (2H, t, J = 12.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.72 - 4.78 (3H, m), 5.63 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.44 - 6.55 (3H, m), 6.75 (1H, s), 6.85 - 6.90 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 - 7.32 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.4 Hz)
N1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N5-[[2-(4- 哌啶基甲氧基 )-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1637
使用通用方法 7b進行4-[[4-[[[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-5-異喹啉基]胺基]甲基]-2-吡啶基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.3 mmol)之Boc去保護。將反應混合物濃縮，使用碳酸氫鹽濾筒轉化為自由鹼且用Et 2O (20 mL)濕磨，得到呈橙色油狀物之產物(708 mg，產率97%)。 [M+H] += 514.2
N1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N5-[[2-[(1- 異丙基 -4- 哌啶基 ) 甲氧基 ]-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1639
遵循通用方法 9，使N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N5-[[2-(4-哌啶基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]異喹啉-1,5-二胺(75 mg，0.15 mmol)與含丙酮(54 µL，0.73 mmol)之THF (5 mL)反應。藉由急驟層析(矽膠，0-30% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈淡黃色膠狀物之產物(55 mg，產率68%)。 [M+H] += 556.4
N5-[[2-[(1- 異丙基 -4- 哌啶基 ) 甲氧基 ]-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1641
根據通用方法 12進行N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N5-[[2-[(1-異丙基-4-哌啶基)甲氧基]-4-吡啶基]甲基]異喹啉-1,5-二胺(63 mg，0.11 mmol)之去保護。粗產物經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化且凍乾，得到呈灰白色固體之產物(27 mg，產率59%)。 [M+H] += 406.3 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ  0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.13 - 1.23 (2H, m), 1.59 - 1.68 (3H, m), 2.02 - 2.08 (2H, m), 2.60 - 2.67 (1H, m), 2.74 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.79 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.4, 0.8 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.3 Hz)
實例編號 4300 4- 氯 -N6-[[2-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 )-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1643
N-[4- 氯 -6-[[2-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 )-4- 吡啶基 ] 甲基胺基 ]-1- 異喹啉基 ] 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1645
遵循通用方法 4，使[2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-4-吡啶基]甲胺(108 mg，0.42 mmol)與N-(6-溴-4-氯-1-異喹啉基)胺基甲酸甲酯(132 mg，0.42 mmol)及含NaOtBu (121 mg，1.25 mmol)之THF (6 mL)在rt下反應45 min。使混合物濃縮且藉由急驟層析(矽膠，0-100% (含2% NH 3之EtOAc/MeCN/EtOH (3:3:1))/石油醚60-80)純化，得到呈淡橙色油狀物之產物(83 mg，產率38%)。 [M+H] += 493.1
4- 氯 -N6-[[2-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 )-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1647
遵循通用方法 14a進行N-[4-氯-6-[[2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-4-吡啶基]甲基胺基]-1-異喹啉基]胺基甲酸甲酯(84 mg，0.16 mmol)之去保護，持續18 h。將反應物冷卻至rt且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-100% (含2% NH 3之EtOAc/MeCN/EtOH (3:3:1))/石油醚60-80)繼之以自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)進行純化。凍乾，得到呈白色固體之產物(25 mg，產率37%)。 [M+H] += 435.1 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.61 - 1.77 (1H, m), 2.01 - 2.18 (1H, m), 2.27 - 2.40 (1H, m), 2.43 - 2.48 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 16.2, 4.9 Hz), 3.86 (1H, td, J = 12.0, 4.8 Hz), 4.06 (1H, ddd, J = 12.5, 5.5, 2.8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.57 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.82 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.64 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz)
實例編號 4301 4-[[4-[[(1- 胺基 -5- 異喹啉基 ) 胺基 ] 甲基 ]-2- 吡啶基 ] 氧基甲基 ]-1- 甲基 - 吡啶 -2- 酮
Figure 02_image1649
2-[(1- 甲基 -2- 側氧基 -4- 吡啶基 ) 甲氧基 ] 吡啶 -4- 甲腈
Figure 02_image1651
遵循通用方法 1b，使4-(羥甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(100 mg，0.72 mmol)與4-氰基-2-氟吡啶(88 mg，0.72 mmol)在60℃下反應7天。將反應混合物冷卻至rt，用水(25mL)稀釋，且用DCM (3×20 mL)萃取產物。將合併之有機物用鹽水(20 mL)洗滌且經由相分離紙過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-20% MeOH/DCM)純化粗產物，得到產物(56 mg，產率32%)。 [M+H] += 242.0 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 3.54 (3H, s), 5.26 (2H, d, J = 1.1 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 6.9, 1.9 Hz), 6.59 (1H, q, J = 1.4 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 5.2, 0.9 Hz)
4-[[4-( 胺基甲基 )-2- 吡啶基 ] 氧基甲基 ]-1- 甲基 - 吡啶 -2- 酮
Figure 02_image1653
使用通用方法 3a，使用阮尼鎳經15 min進行腈2-[(1-甲基-2-側氧基-4-吡啶基)甲氧基]吡啶-4-甲腈(56 mg，0.23 mmol)之還原。真空移除溶劑，得到呈無色油狀物之產物(56 mg，產率98%)。 [M+H] += 246.0
4-[[4-[[[1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ]-5- 異喹啉基 ] 胺基 ] 甲基 ]-2- 吡啶基 ] 氧基甲基 ]-1- 甲基 - 吡啶 -2- 酮
Figure 02_image1655
遵循通用方法 4，使5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1-胺(87 mg，0.23 mmol)與4-[[4-(胺基甲基)-2-吡啶基]氧基甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮(57 mg，0.23 mmol)、含Cs 2CO 3(152 mg，0.46 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)在60℃下反應20 h。淬滅及經由Celite®過濾後，藉由急驟層析(矽膠，20-100% EtOAc/石油醚繼之以0-20% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到呈橙色玻璃之產物(102 mg，產率82%)。 [M+H] += 538.2
4-[[4-[[(1- 胺基 -5- 異喹啉基 ) 胺基 ] 甲基 ]-2- 吡啶基 ] 氧基甲基 ]-1- 甲基 - 吡啶 -2- 酮
Figure 02_image1657
使用通用方法 12進行4-[[4-[[[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-5-異喹啉基]胺基]甲基]-2-吡啶基]氧基甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮(102 mg，0.19 mmol)之去保護。產物經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化且凍乾，得到呈灰白色固體之產物(25 mg，產率34%)。 [M+H] += 388.2 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 3.37 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.17 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 6.9, 1.9 Hz), 6.29 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.52 (2H, s), 6.82 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.87 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.4 Hz)
實例編號 1044 4- 氯 -N6-[[6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲基胺基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1659
6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲基胺基 ) 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image1661
遵循通用方法 1d，使5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲胺(100 mg，0.66 mmol)與5-氰基-2-氟吡啶(81 mg，0.66 mmol)在90℃下反應90 min。藉由急驟層析(矽膠，0-20% MeOH/DCM)純化粗物質，得到呈灰白色固體之產物(100 mg，產率60%)。 [M+H] += 254.1
5-( 胺基甲基 )-N-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1663
使用通用方法 3a，使用阮尼鎳經45 min進行腈6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基胺基)吡啶-3-甲腈(165 mg，0.65 mmol)之還原。真空移除溶劑，得到呈黃色油狀物之產物(147 mg，產率88%)。 [M+H] += 258.1
N-[4- 氯 -6-[[6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲基胺基 )-3- 吡啶基 ] 甲基胺基 ]-1- 異喹啉基 ] 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1665
遵循通用方法 4，使5-(胺基甲基)-N-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)吡啶-2-胺(147 mg，0.57 mmol)與N-(6-溴-4-氯-1-異喹啉基)胺基甲酸甲酯(180 mg，0.57 mmol)及含NaOtBu (110 mg，1.14 mmol)之THF (5 mL)在40℃下反應5 h。淬滅及經由Celite®過濾後，藉由急驟層析(矽膠，0-100% (含2% NH 3之EtOAc/MeCN/EtOH (3:3:1))/石油醚60-80)純化殘餘物，得到呈淡黃色膠狀物之產物(133 mg，產率47%)。 [M+H] += 492.2
4- 氯 -N6-[[6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲基胺基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1667
使用通用方法 14經24 h進行N-[4-氯-6-[[6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基胺基)-3-吡啶基]甲基胺基]-1-異喹啉基]胺基甲酸甲酯(133 mg，0.27 mmol)之去保護。將反應物冷卻且濃縮。殘餘物經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化且凍乾，得到呈灰白色固體之產物(40 mg，產率34%)。 [M+H] += 434.1 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.54 - 1.69 (1H, m), 2.05 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.11 - 2.19 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J = 16.4, 10.6 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 16.4, 5.1, 1.5 Hz), 3.22 - 3.31 (2H, m), 3.81 (1H, td, J = 12.3, 11.8, 4.7 Hz), 4.00 - 4.10 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.5, 0.7 Hz), 6.54 (2H, s), 6.67 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.86 - 6.98 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz)
實例編號 1131 2-[(3S)-1-[5-[[(1- 胺基 -5- 異喹啉基 ) 胺基 ] 甲基 ]-2- 吡啶基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1669
(S)-6-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼腈
Figure 02_image1671
遵循通用方法 1d，使(S)-2-(3-吡咯啶基)-2-丙醇(106 mg，0.82 mmol)與5-氰基-2-氟吡啶(100 mg，0.82 mmol)在120℃下在微波照射下反應60 min。分離產物(199 mg，產率98%)且不經進一步純化即使用。 [M+H] += 232.1 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.31 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.37 (1H, s), 1.97 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.05 - 2.16 (1H, m), 2.39 (1H, q, J = 9.0 Hz), 3.40 (2H, dt, J = 20.8, 10.2 Hz), 3.69 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J = 8.9, 0.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz)
2-[(3S)-1-[5-( 胺基甲基 )-2- 吡啶基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1673
根據通用方法 3a，使用阮尼鎳經30 min還原腈(S)-6-(3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)菸鹼腈(199 mg，0.81 mmol)。真空移除溶劑，得到呈無色油狀物之產物(190 mg，定量產率)。 [M+H] += 236.1
2-[(3S)-1-[5-[[[1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ]-5- 異喹啉基 ] 胺基 ] 甲基 ]-2- 吡啶基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1675
使用通用方法 4，使5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1-胺(151 mg，0.4 mmol)與2-[(3S)-1-[5-(胺基甲基)-2-吡啶基]吡咯啶-3-基]丙-2-醇(95 mg，0.4 mmol)及含Cs 2CO 3(265 mg，0.81 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)在60℃下反應20 h。淬滅及經由Celite®過濾後，藉由急驟層析(矽膠，0-20%MeOH/EtOAc)純化粗產物，得到呈無色玻璃之產物(73 mg，產率34%)。 [M+H] += 528.3
2-[(3S)-1-[5-[[(1- 胺基 -5- 異喹啉基 ) 胺基 ] 甲基 ]-2- 吡啶基 ] 吡咯啶 -3- 基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1677
使用通用方法 12，對2-[(3S)-1-[5-[[[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺基]-5-異喹啉基]胺基]甲基]-2-吡啶基]吡咯啶-3-基]丙-2-醇(73 mg，0.14 mmol)去保護。產物經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化且凍乾，得到呈灰白色固體之產物(17 mg，產率33%)。 [M+H] += 378.3 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.11 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.75 - 1.94 (3H, m), 2.24 (1H, p, J = 8.7 Hz), 3.13 - 3.26 (2H, m), 3.50 (2H, td, J = 8.8, 8.2, 4.7 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.49 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.56 (1H, q, J = 4.9, 4.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.3 Hz)
實例編號 1052 4- 氯 -N6-[[2-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1679
2-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image1681
遵循通用方法 1a，使5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲醇(200 mg，1.31 mmol)與含2-氯-5-嘧啶甲腈(183 mg，1.31 mmol)之THF反應18 h。藉由急驟層析(矽膠，0-20% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈棕色固體之產物(90 mg，產率27%)。 [M+H] += 256.0
[2-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 甲胺
Figure 02_image1683
使用通用方法 3a，使用阮尼鎳經15 min進行腈2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)嘧啶-5-甲腈(90 mg，0.35 mmol)之還原。真空移除溶劑，得到呈黃色油狀物之產物(100 mg，定量產率)。 [M+H] += 260.1
N-[4- 氯 -6-[[2-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 甲基胺基 ]-1- 異喹啉基 ] 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1685
使用通用方法 4，使[2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)嘧啶-5-基]甲胺(100 mg，0.39 mmol)與N-(6-溴-4-氯-1-異喹啉基)胺基甲酸甲酯(122 mg，0.39 mmol)及含NaOtBu (111 mg，1.16 mmol)之THF (5 mL)在40℃下反應1 h。使混合物濃縮且藉由急驟層析(矽膠，0-100% (含2% NH 3之EtOAc/MeCN/EtOH (3:3:1))/石油醚60-80)純化，得到呈淡橙色油狀物之產物(91 mg，產率37%)。 [M+H] += 494.2
4- 氯 -N6-[[2-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,6- 二胺
Figure 02_image1687
使用通用方法 14b在60℃下進行N-[4-氯-6-[[2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)嘧啶-5-基]甲基胺基]-1-異喹啉基]胺基甲酸甲酯(91 mg，0.18 mmol)之去保護，持續4天。粗產物經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化且凍乾，得到呈白色固體之產物(8 mg，產率10%)。 [M+H] += 436.1 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.65 - 1.81 (1H, m), 2.05 - 2.19 (1H, m), 2.33 - 2.44 (1H, m), 2.86 - 2.97 (1H, m), 3.88 (1H, td, J = 11.9, 4.7 Hz), 4.02 - 4.14 (1H, m), 4.30 (2H, dd, J = 6.5, 1.5 Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.58 (2H, br s), 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.65 (2H, s)
實例編號 4320 N5-[[2-[(3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ]-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1689
2-[(3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ] 吡啶 -4- 甲腈
Figure 02_image1691
遵循通用方法 1d，使(3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲醇(130 mg，0.78 mmol)與4-氰基-2-氟吡啶(105 mg，0.86 mmol)在60℃下反應18 h。將反應混合物冷卻至rt且用水(5 mL)稀釋。將粗產物萃取至EtOAc (3×20 mL)中、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-20% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈棕色油狀物之產物(93 mg，產率44%)。 [M+H] += 269.0
[2-[(3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ]-4- 吡啶基 ] 甲胺
Figure 02_image1693
根據通用方法 3a，使用阮尼鎳經30 min還原腈2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)嘧啶-5-甲腈(176 mg，0.69 mmol)。真空移除溶劑，得到呈黃色油狀物之產物(91 mg，產率96%)。 [M+H] += 273.1
N1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N5-[[2-[(2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ]-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1695
遵循通用方法 4，使5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1-胺(125 mg，0.33 mmol)與[2-[(3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基]-4-吡啶基]甲胺(91 mg，0.33 mmol)及含NaOtBu (75 mg，0.67 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)在60℃下反應1 h。淬滅及經由Celite®過濾後，經由急驟層析(矽膠，0-20% (含10% NH 4OH之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈橙色固體之產物(111 mg，產率59%)。 [M+H] += 565.3
N5-[[2-[(3- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ]-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1697
使用通用方法 12進行N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N5-[[2-[(3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基]-4-吡啶基]甲基]異喹啉-1,5-二胺(111 mg，0.2 mmol)之去保護。經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)進行純化且凍乾產物，得到呈灰白色固體之產物(31 mg，產率38%)。 [M+H] += 415.2 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.60 - 1.78 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.09 - 2.19 (1H, m), 2.21 - 2.34 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J = 16.1, 10.8 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.1, 4.9, 1.5 Hz), 3.66 (1H, td, J = 11.8, 4.9 Hz), 3.85 - 3.95 (1H, m), 4.15 - 4.27 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.54 (2H, s), 6.74 - 6.80 (1H, m), 6.83 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz)
實例編號 4429 N6-[[2-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 )-4- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,7- 㖠啶 -1,6- 二胺
Figure 02_image1699
N1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N6-[[2-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 )-4- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,7- 㖠啶 -1,6- 二胺
Figure 02_image1701
遵循通用方法 4，使6-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,7-㖠啶-1-胺(127 mg，0.38 mmol)與[2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-4-吡啶基]甲胺(68 mg，0.26 mmol)及含Cs 2CO 3(216 mg，0.66 mmol)之THF (3 mL)在60℃下反應48 h。將反應混合物冷卻至rt且濃縮，之後藉由急驟層析(矽膠，0-100% (含2% NH 3之EtOAc/EtOH (3:3:1))/石油醚)純化，得到呈淺黃色油狀物之產物(120 mg，產率82%)。 [M+H] += 552.3
N6-[[2-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基甲氧基 )-4- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,7- 㖠啶 -1,6- 二胺
Figure 02_image1703
遵循通用方法 12經3 h進行N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N6-[[2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]-2,7-㖠啶-1,6-二胺(120 mg，0.22 mmol)之去保護。粗產物經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化且凍乾，得到呈灰白色固體之產物(22 mg，產率26%)。 [M+H] += 402.2 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.62 - 1.79 (1H, m), 2.10 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.27 - 2.41 (1H, m), 2.42 - 2.48 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 16.2, 4.8 Hz), 3.85 (1H, dt, J = 12.0, 5.8 Hz), 4.00 - 4.11 (1H, m), 4.23 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.50 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.33 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.82 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.36 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.05 (1H, s) ppm。
實例編號 1049 N5-[[6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1705
6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基氧基 ) 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image1707
遵循通用方法 1b，使5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(100 mg，0.72 mmol)與含5-氰基-2-氟吡啶(88 mg，0.72 mmol)之MeCN (5 mL)在60℃下反應5 h。將反應混合物冷卻至rt且用水(5 mL)稀釋。將粗產物萃取至DCM (3×20 mL)中、乾燥(MgSO 4)且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-20% MeOH/EtOAc)純化粗產物，得到呈橙色玻璃之產物(68 mg，產率39%)。 [M+H] += 241.1 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 2.31 (1H, dddd, J = 14.0, 8.5, 5.8, 2.5 Hz), 2.40 (1H, ddtd, J = 13.1, 6.5, 5.2, 1.2 Hz), 3.17 - 3.33 (2H, m), 4.03 - 4.20 (2H, m), 5.74 (1H, dtd, J = 7.2, 4.8, 2.5 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz)
[6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 吡啶基 ] 甲胺
Figure 02_image1709
根據通用方法 3a使用阮尼鎳經30 min還原腈6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)吡啶-3-甲腈(68 mg，0.28 mmol)。真空移除溶劑，得到呈淺黃色油狀物之產物(66 mg，產率95%)。 [M+H] += 245.1
N1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N5-[[6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1711
使用通用方法 4，使[6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-吡啶基]甲胺(66 mg，0.27 mmol)與5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1-胺(101 mg，0.27 mmol)及含Cs 2CO 3(177 mg，0.54 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)在60℃下反應24 h。使反應物冷卻至rt、淬滅且經由Celite®過濾。藉由急驟層析(矽膠，0-30% MeOH/EtOAc)純化粗產物，得到呈無色玻璃之產物(52 mg，產率36%)。 [M+H] += 537.3
N5-[[6-(5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基氧基 )-3- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1713
使用通用方法 12進行N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N5-[[6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-吡啶基]甲基]異喹啉-1,5-二胺(52 mg，0.1 mmol)之去保護。粗產物經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經20 min質量定向2-60%)純化且凍乾，得到呈灰白色固體之產物(15 mg，產率41%)。 [M+H] += 387.2 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2.18 - 2.26 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J = 16.8, 5.1 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 16.8, 4.6 Hz), 3.94 - 4.08 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.47 - 5.58 (1H, m), 6.49 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.66 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.12 - 7.19 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz)
實例編號 4319 N5-[[2-[(2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ]-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1715
2-[(2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ] 吡啶 -4- 甲腈
Figure 02_image1717
遵循通用方法 1b，使(2-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲醇(310 mg，1.87 mmol)與4-氰基-2-氟吡啶(455 mg，3.73 mmol)在65℃下反應4天。將反應混合物冷卻至rt，經由濾紙過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。藉由急驟層析(矽膠，0-100% EtOAc/石油醚繼之以0-30% MeOH/EtOAc)純化濾液，得到呈棕色固體之產物(285 mg，產率55%)。 [M+H] += 269.1 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.76 - 1.88 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.20 - 2.26 (m, 1H), 2.38 - 2.51 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 16.5, 10.7 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 16.5, 5.0, 1.5 Hz, 1H), 3.88 (td, J = 11.7, 4.8 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 12.4, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.42 (m, 2H), 6.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H)
[2-[(2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ]-4- 吡啶基 ] 甲胺
Figure 02_image1719
根據通用方法 3a，使用阮尼鎳經1 h還原腈2-[(2-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基]吡啶-4-甲腈(285 mg，1.06 mmol)。真空移除溶劑，得到呈黃色油狀物之產物(270 mg，產率86%)。 [M+H] += 273.1
N1-[(2,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N5-[[2-[(2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ]-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1721
使用通用方法 4，使5-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]異喹啉-1-胺(136 mg，0.36 mmol)與[2-[(2-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基]-4-吡啶基]甲胺(100 mg，0.34 mmol)及含NaOtBu (49 mg，0.51 mmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)在50℃下反應5 h。反應混合物經由Celite®過濾、用EtOAc (40 mL)及MeOH (10 mL)洗滌且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-30% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈橙色固體之產物(134 mg，產率66%)。 [M+H] += 565.3
N5-[[2-[(2- 甲基 -5,6,7,8- 四氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲氧基 ]-4- 吡啶基 ] 甲基 ] 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1723
根使用通用方法 12進行N1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N5-[[2-[(2-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基]-4-吡啶基]甲基]異喹啉-1,5-二胺(134 mg，0.24 mmol)之去保護。藉由急驟層析(矽膠，22% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體之產物(31.0 mg，產率38%)。 [M+H] += 415.2
實例編號 9005 N5-((3- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1725
3- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 )2- 氰基吡啶
Figure 02_image1727
遵循通用方法 4(使用Ruphos Pd G3作為催化劑)，使3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(227 mg，1.18 mmol)與5-氯-3-甲基-2-氰基吡啶(150 mg，983 μmol)在含CsCO 3(961 mg，2.95 mmol)及RuPhos (45.9 mg，98.3 μmol)之1,4-二㗁烷(3.5 mL)存在下在80℃下反應隔夜。藉由急驟層析(矽膠，0-5% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈淡黃色固體之產物(172 mg，產率57%)。 [M+H] += 313.3 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 2.42 (s, 3H), 4.02 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.53 (d, J =2.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H)
(3- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1729
根據通用方法 3a，使用阮尼鎳持續6 h還原3-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)2-氰基吡啶(168 mg，0.55 mmol)。真空移除溶劑，得到呈灰白色固體之產物(105 mg，產率57%)。 [M+H] += 313.3 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.88 (2H, s), 2.26 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.80 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.5Hz), 4.70 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.8 Hz)
N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-N5-((3- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1731
根據通用方法 4，使用含BrettPhos Pd G4 (14.0 mg，0.05 Eq，0.015 mmol)及CsCO 3(198 mg，0.61 mmol)的1,4-二㗁烷(2 mL)，使(3-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-2-基)甲胺(102 mg，304 μmol)及5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1-胺(113 mg，304 μmol)反應。混合物用EtOAc稀釋且濃縮至矽膠上。急驟層析(矽膠，0-5% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈米色固體之產物(60 mg，產率31%)。 [M+H] += 605.5 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 2.38 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.78 - 3.87 (5H, m), 4.29 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.41 (2H, d, J= 4.6 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.74 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.51 - 6.61 (2H, m), 6.79 (1H, d, J =7.8 Hz), 6.97 - 7.06 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.51 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.30 (1H, d, J =2.8 Hz)
N5-((3- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1733
使用通用方法 12進行N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N5-((3-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-2-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺(57 mg，0.09 mmol)之去保護。急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈白色固體之產物(33 mg，產率80%)。 [M+H] += 455.4 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 2.37 (3H, s), 3.84 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.29 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.40 (2H, d, J = 4.6Hz), 4.74 (2H, s), 6.45 - 6.60 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz),7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.8 Hz)
實例編號 1282 N5-((4- 甲基 -6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1735
N5-((6- 氯 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1737
用乙酸(241 mg，4.01 mmol)處理6-氯-4-甲基菸鹼醛(468 mg，3.01 mmol)及N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1,5-二胺(621 mg，2.01 mmol)於二氯乙烷(25 mL)中之混合物，且在65℃下攪拌混合物22 h，隨後在rt下攪拌96 h。添加來自先前反應之額外物質，且將合併之混合物分配於DCM (50 ml)與飽和NaHCO 3(水溶液)(50 mL)之間，並收集有機層。用另外的DCM (50 mL)洗滌水層且真空濃縮合併之有機物。將殘餘物懸浮於MeOH (21 mL)中且加熱至60 ℃，之後減緩分批添加NaBH 4(1.49 g，39.4 mmol)。完成添加及攪拌20 min後，分批添加另外的NaBH 4(759 mg，20.1 mmol)。添加THF (10 mL)且分批用另外的NaBH 4(759 mg，20.1 mmol)處理混合物。15 min後，真空移除溶劑且將殘餘物分配於DCM (50 ml)與飽和NaHCO 3(水溶液)(50 mL)之間。用另外的DCM (50 mL)洗滌水層且將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌、乾燥(Na 2SO 4)、過濾且真空濃縮。急驟層析(矽膠，0-3% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，接著進一步急驟層析(矽膠，0-70% EtOAc/異己烷)，得到呈白色泡沫之產物(980 mg，產率51%)。合併混合之溶離份且藉由急驟層析(矽膠，0-70% EtOAc/異己烷)再純化，得到更多產物(156 mg，產率9%)。 [M+H] += 449.4/451.4 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 2.40 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.59 (2H,d, J = 5.6 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.57 (1H, t, J = 5.6Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 6.0 Hz),7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.14 (1H, s)
N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-N5-((4- 甲基 -6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1739
遵循通用方法 4(使用Ruphos Pd G3作為催化劑)，使3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(358 mg，1.86 mmol)與N5-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1,5-二胺(750 mg，1.55 mmol)在含CsCO 3(1.52 g，4.66 mmol)及RuPhos (72.5 mg，0.1 Eq，155 μmol)之1,4-二㗁烷(12 mL)存在下在80℃下反應20 h。藉由急驟層析(矽膠，0-4% (含0.7 NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈棕色固體之產物(692 mg，產率69%)。 [M+H] += 605.2 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 2.35 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.94 (2H, s), 6.35 - 6.42 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.58(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H,t, J = 5.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.00 (1H, s)
N5-((4- 甲基 -6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1741
使用通用方法 12進行N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N5-((4-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺(689 mg，1.07 mmol)之去保護。粗產物藉由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經16 min質量定向30-60%)純化，隨後凍乾，得到呈白色固體之產物(315 mg，產率65%)。 [M+H] += 455.2 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.34 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.3Hz), 4.94 (2H, s), 6.33 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.49 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.14 - 7.20 (2H, m),7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.01 (1H, s)
實例編號 1303 、 1304 及 1305 N5-((4- 甲基 -6-(8- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1743
N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-N5-((4- 甲基 -6-(8- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1745
遵循通用方法 4(使用Ruphos Pd G3作為催化劑)，使8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(109 mg，527 μmol)與N5-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基)-N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1,5-二胺(212 mg，439 μmol)在含CsCO 3(429 mg，1.32 mmol)及RuPhos (20.5 mg，43.9 μmol)之1,4-二㗁烷(3.4 mL)存在下在80℃下反應18 h。藉由急驟層析(矽膠，0-4% (含0.7 NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈棕色固體之產物(201 mg，產率69%)。 [M+H] += 619.2 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.34 (3H, s), 3.51 (1H, ddd, J = 14.9, 11.6, 3.9 Hz), 3.71(3H, s), 3.82 (3H, s), 4.08 (1H, td, J = 12.0, 4.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 12.0, 3.6 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.59(2H, d, J = 5.6 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 14.6, 4.3 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.30 - 6.41 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz),7.39 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.99 (1H, s)
N5-((4- 甲基 -6-(8- 甲基 -3-( 三氟甲 基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1747
使用通用方法 12進行N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N5-((4-甲基-6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺之去保護。藉由急驟層析(矽膠，0-8% (含0.7 M NH 3之MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈米色固體之外消旋產物(實例編號1303)(135 mg，產率93%)。 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.34 (3H, s), 3.46 - 3.56 (1H, m), 4.06 - 4.12 (1H, m), 4.20 -4.26 (1H, m), 4.31 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 14.5, 4.3 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.31 (1H, t, J = 5.4Hz), 6.48 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.93 (1H, s), 7.14 - 7.20 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J =6.1 Hz), 7.99 (1H, s)
(R*)-N5-((4- 甲基 -6-(8- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺及 (S*)-N5-((4- 甲基 -6-(8- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1749
於Sepiatec (藉由DAD在220 nm下UV偵測，40℃，120巴)上藉由對掌性SFC分離鏡像異構物。管柱為IG 10×250mm，5 μm，流動速率20 mL/min，40% MeOH，60% CO 2，得到第一溶離異構物(R*)-N5-((4-甲基-6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺(實例編號1304，立體化學未確認)(50.9 mg，產率36%) [M+H] += 469.2 及第二溶離異構物(S*)-N5-((4-甲基-6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺(實例編號1305，立體化學未確認)(55.1 mg，產率39%) [M+H] += 469.2 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.34 (3H, s), 3.51 (1H, ddd, J = 15.0, 11.6, 3.8 Hz), 4.08 (1H, td, J = 11.9, 4.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 12.4, 3.6 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 14.6, 4.3 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.31 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.93 (1H, s), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.99 (1H, s)
實例編號 1314 、 1315 及 1316 2- 氯 -N-((4- 甲基 -6-(8- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 胺
Figure 02_image1751
向(4-甲基-6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲胺(97.1 mg，262 μmol)、4-溴-2-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(77.0 mg，249 μmol)及BrettPhos Pd G3 (11.3 mg，12.5 μmol)於脫氣1,4-二㗁烷(1.3 mL)中之混合物中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰之溶液(1 M於THF中)(599 μL，599μmol)。混合物用N 2(g)吹掃且在70℃下加熱1 h。再添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1 M於THF中)(299 μL，299 μmol)且在70℃下再加熱混合物1 h。再添加BrettPhos Pd G3(11.3 mg，12.5 μmol)及1,4-二㗁烷(1.0 mL)且再加熱混合物1 h。在冷卻後，添加AcOH (0.4 mL)及MeOH (10 mL)形成溶液。將粗溶液裝載至SCX上且用MeOH洗滌。用含0.7M NH 3之MeOH溶離產物，且濃縮溶離液。急驟層析(矽膠，0-9% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈淡黃色固體之外消旋產物(實例編號1314)(43.5 mg，35%)。 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.30 (3H, s), 3.52 (1H, ddd, J = 15.0, 11.6, 3.8 Hz), 4.08(1H, td, J = 12.0, 4.4 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 12.3, 3.6 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 14.5, 4.3 Hz), 5.90 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.19 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.59 (1H, s), 6.82 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.95 (1H, s), 7.76 (1H, d, J =5.6 Hz), 8.02 (1H, s), 11.97 (1H, s)
(R*)-2- 氯 -N-((4- 甲基 -6-(8- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 胺及 (S*)-2- 氯 -N-((4- 甲基 -6-(8- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 胺
Figure 02_image1753
於Waters prep100 (具有PDA及QDA偵測器，40℃，120巴)上藉由對掌性SFC分離鏡像異構物。管柱為Chiralpak A1，5 μM，21 mm×250 mm；流動速率65 mL/min之45 %MeOH (中性)，55% CO 2，得到鑑別為實例編號1315及1316之第一溶離異構物(11.9 mg，9.4%)及第二溶離異構物(11.8 mg，9.2%)(立體化學未確認)。
實例編號 1278 N-((6-(3-( 二氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 胺
Figure 02_image1755
向(6-(3-(二氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲胺(88.3 mg，315 μmol)、4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50.0 mg，300 μmol)及BrettPhos Pd G3 (13.6 mg，15.0 μmol)之混合物中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰之溶液(1 M於THF中)(720 μL，720 μmol)。混合物用N 2(g)吹掃且在70℃下加熱2 h。在冷卻後，添加AcOH (0.2 mL)及MeOH (1 mL)。攪拌5 min，隨後用MeOH (15 mL)稀釋。將溶液裝載至SCX上且用MeOH洗滌。用含0.7M NH 3之MeOH溶離產物。急驟層析(矽膠，0-8% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈淡黃色固體之產物(23.7 mg，產率19%)。 [M+H] += 411.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.30 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.90 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.22 (1H, s), 6.87 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, t,J = 51.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.97 (1H, s)
實例編號 10002 、 10003 及 10004 5-(2-(6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1757
7-(5-( 吡咯啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤
Figure 02_image1759
遵循通用方法 4(使用Ruphos Pd G3作為催化劑)，使2-(6-氯吡啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，2.12 mmol)與3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(408 mg，2.12 mmol)在含NaOtBu (408 mg，4.24 mmol)之1,4-二㗁烷(10 mL)存在下在90℃下反應2 h。在冷卻後，添加AcOH (2 mL)與MeOH (10 mL)，且將粗產物裝載至含MeOH之SCX上且用MeOH洗滌。用含0.7M NH 3之MeOH溶離產物。將產物再溶解於DCM (10.5 mL)及TFA (3.5 mL)之混合物中且在rt下攪拌2 h。將粗產物裝載至含MeCN之SCX上且用MeOH洗滌。用含0.7M NH 3之MeOH溶離產物。急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈淡黃色固體之產物(513 mg，產率69%)。 [M+H] += 339.4 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.37 - 1.50 (1H, m), 1.64 - 1.82 (2H, m), 1.98 - 2.09 (1H, m), 2.63 (1H, brs), 2.78 -2.87 (1H, m), 2.93 - 3.03 (1H, m), 3.92 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.08 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.95 (2H,s), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz)
N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-5-(2-(6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1761
將7-(5-(吡咯啶-2-基)吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(326 mg，965 μmol)、5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1-胺(300 mg，804 μmol)、CsCO 3(550 mg，1.69 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 110144890-A0304-3
-4,5-二基)雙(二苯基磷酸酯)(163 mg，281 μmol)及Pd 2(dba) 3(95.7 mg，104 μmol)合併於燒瓶中，且將燒瓶抽空並用N 2(g)吹掃。添加無水1,4-二㗁烷(7.5 mL)，且將混合物抽空並用N 2(g)吹掃。將混合物加熱至100℃，保持18 h。再添加(9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 110144890-A0304-3
-4,5-二基)雙(二苯基磷酸酯)(93.0 mg，161 μmol)及Pd 2(dba) 3(73.6 mg，80.4 μmol)，且將混合物抽空並用N 2(g)吹掃，且加熱至100℃，保持24 h。在冷卻後，用AcOH (1 mL)處理且音波處理混合物。添加MeOH (20 mL)，且將粗產物裝載至SCX上並用MeOH洗滌。用含0.7M NH 3之MeOH溶離產物。急驟層析(矽膠，0-6% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈黃色固體之產物(85 mg，產率15%)。 [M+H] += 631.6 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.79 - 1.97 (2H, m), 2.05 - 2.14 (1H, m), 2.33 - 2.41 (1H, m), 2.88 - 2.95 (1H, m),3.70 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.97 - 4.08 (3H, m), 4.18 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 15.8, 5.6 Hz), 4.61 (1H, dd,J = 15.8, 5.6 Hz), 4.68 - 4.74 (1H, m), 4.86 (2H, d, J = 3.3 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 - 7.26 (2H, m), 7.51 (1H, t, J =5.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.74 - 7.83 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz)
5-(2-(6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1763
根據通用方法 12進行N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-(2-(6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)異喹啉-1-胺(78 mg，90% Wt，1 Eq，0.11 mmol)之去保護。急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈淡黃色固體之外消旋產物(實例編號10002)(50.6 mg，產率90%)。 [M+H] += 481.2 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.75 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.14 (1H, m), 2.32 - 2.41 (1H, m), 2.86 - 2.95 (1H, m), 3.91 -4.08 (3H, m), 4.12 - 4.22 (2H, m), 4.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.80 - 4.91 (2H, m), 6.59 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 - 7.26 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.0, 1.7Hz), 8.18 (1H, s)
(S*)-5-(2-(6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 異喹啉 -1- 胺及 (R*)-5-(2-(6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 異喹啉 -1- 胺
Figure 02_image1765
於Gilson UV定向製備型(在222 nm下UV偵測，25℃)上藉由對掌性HPLC分離鏡像異構物。管柱為iC5 20×250 mm，5 um，流動速率20 mL/min，25%水(0.1% )，75% MeCN，得到第一溶離異構物(S*)-5-(2-(6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)異喹啉-1-胺(實例編號10003，立體化學未確認)(18.4 mg，33%) [M+H] += 481.2 及第二溶離異構物(R*)-5-(2-(6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)異喹啉-1-胺(實例編號10004，立體化學未確認)(14.5 mg，27%)。 [M+H] += 481.2
實例編號 8459 N5-((4-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1767
N5-((4- 溴噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1769
用AcOH (0.12 g，1.9 mmol)處理4-溴噻吩-2-甲醛(0.19 g，0.97 mmol)及N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1,5-二胺(0.30 g，0.97 mmol)於二氯乙烷(15 mL)中之混合物，且在65℃下攪拌混合物18 h。將混合物分配於DCM (50 mL)與飽和NaHCO 3(水溶液)(50 mL)之間，且收集有機層。用另外的DCM (50 mL)洗滌水層且真空濃縮合併之有機物。將殘餘物懸浮於加熱至60 ℃之MeOH (10 mL)及THF (5 mL)中，之後減緩分批添加NaBH 4(0.37 g，9.7 mmol)。15 min後，添加飽和NaHCO 3(水溶液)(20 mL)及DCM (20 mL)。用另外的DCM (50 mL)洗滌水層且將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌、乾燥(Na 2SO 4)、過濾且真空濃縮。急驟層析(矽膠，0-70% EtOAc/異己烷)，得到呈透明棕色油狀物之產物(0.40 g，產率72%)。 [M+H] + 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.61 (4H, dd, J = 19.1, 5.7 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.62 - 6.67 (1H, m), 6.84 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 - 7.13 (2H, m), 7.22 (1H, t, J =8.0 Hz), 7.40 - 7.47 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz)
N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-N5-((4-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1771
遵循通用方法 4(使用Ruphos Pd G3作為催化劑)，使N5-((4-溴噻吩-2-基)甲基)-N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1,5-二胺(400 mg，826 μmol)與3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(190 mg，991 μmol)在含CsCO 3(807 mg，2.48 mmol)及RuPhos (38.5 mg，82.6 μmol)之1,4-二㗁烷(5 mL)存在下在80℃下反應18 h。藉由急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7 M NH 3之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈透明棕色油狀物之產物(300 mg，產率48%)。 [M+H] += 596.0 1H NMR (CDCl 3, 500 MHz) δ 1.01 (1H, dt, J = 13.4, 6.6 Hz), 1.08 - 1.20 (2H, m), 3.51 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.83(3H, s), 4.14 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.45 (1H, s), 4.53 - 4.63 (2H, m), 4.72 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.72 (1H,d, J = 6.0 Hz), 6.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.42 (1H, dt, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.60 - 6.79 (1H, m), 6.79 - 6.88(2H, m), 7.01 - 7.12 (1H, m), 7.17 - 7.28 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz)
N5-((4-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1773
使用通用方法 12進行N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N5-((4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)噻吩-2-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺(350 mg，588 μmol)之去保護。經由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經12.5 min質量定向20-100%)純化粗產物，得到呈淡黃色固體之產物(160 mg，產率61%)。 [M+H] += 445.9 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 3.63 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.50 - 4.57 (4H, m), 6.44 (1H, d, J = 1.8 Hz),6.50 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.73 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.11 - 7.16 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.0 Hz)
實例編號 1313 2- 氯 -N-((4- 甲基 -6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 胺
Figure 02_image1775
向(4-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲胺(85.7 mg，242 μmol)、4-溴-2-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(71.0mg,230 μmol)及BrettPhos Pd G3 (10.4 mg，11.5 μmol)於脫氣1,4-二㗁烷(1.2 mL)中之混合物中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰之溶液(1 M於THF中)(552 μL，552 μmol)。混合物用N 2(g)吹掃且在70℃下加熱1 h。在冷卻後，添加AcOH (0.4 mL)及MeOH (10 mL)以形成溶液。將溶液裝載至SCX上且用MeOH洗滌。用含0.7M NH 3之MeOH溶離產物，且濃縮溶離液。急驟層析(矽膠，0-8% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈灰白色固體之產物(54 mg，50%)。 [M+H] += 463.3 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 2.31 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.3Hz), 4.96 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.58 (1H, s), 6.84 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.99 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.04 (1H, s), 11.98 (1H, s)
實例編號 1311 N5-((6-(6- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1777
6- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤
Figure 02_image1779
將6-甲基-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(223 mg，1.10 mmol)及Pd/C (117 mg，110 μmol)於MeOH (8 mL)中之溶液置於氫化器容器中，用N 2(g)繼之以H 2(g)吹掃，隨後在rt下於2.5巴之H 2(g)下攪拌6.5 h。過濾混合物，與先前批次合併，且真空濃縮，得到呈淡黃色固體之產物(總產率77%)。 [M+H] += 207.2 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.37 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.29 - 3.39 (1H, m), 3.71 (1H, t, J = 11.4 Hz), 4.17 (1H, dd, J =12.3, 4.1 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.53 (1H, d, J = 16.5 Hz) [未觀測到NH質子]
N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-N5-((6-(6- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1781
遵循通用方法 4(使用Ruphos Pd G3作為催化劑)，使6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(97.0 mg，470 μmol)與N5-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1,5-二胺(200 mg，428 μmol)在含RuPhos (20.0 mg，42.8 μmol)及CsCO 3(418 mg，1.28 mmol)之1,4-二㗁烷(4 mL)存在下在80℃下反應17 h。將反應混合物冷卻至rt，與先前批次合併，且用EtOAc稀釋。所得溶液經Celite®過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，24 g濾筒，用0-20% (含0.7M NH之MeOH)/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之產物。將此產物溶解於10 mL MeOH中，添加0.15 mL AcOH，且使混合物穿過SCX濾筒，用10 mL MeOH洗滌，且用含3M NH 3之MeOH (50 mL)溶離。真空濃縮氨溶離份，得到呈棕色固體之產物(總產率64%)。 [M+H] += 605.0
N5-((6-(6- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1783
根據通用方法12進行N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N5-((6-(6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺(249 mg，412 μmol)之去保護。將反應混合物真空濃縮，用MeOH (5 mL)稀釋，且穿過SCX濾筒，用另外的MeOH (15mL)洗滌。用3M NH於MeOH (30 mL)中之溶液溶離產物。急驟層析(矽膠，12 g濾筒，用0-20% (含0.7M NH之MeOH)/DCM)溶離，得到呈橙色固體之產物(93 mg，產率49%)。 [M+H] += 455.4 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.21 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.29 - 4.34 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.43 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.20 - 5.27 (2H, m), 6.48 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.97(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
實例編號 1251 2- 氯 -N-((6-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -4- 胺
Figure 02_image1785
向5-(胺基甲基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺(93.0 mg，383 μmol)及4-溴-2-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(108 mg，421 μmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加BrettPhos-Pd-G3 (17.4 mg，19.1 μmol)。用N 2(g)使混合物脫氣，隨後逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1 M於THF中)(919 μL，919 μmol)。在70℃下加熱混合物3天。真空濃縮混合物。將殘餘物再懸浮於1,4-二㗁烷(2 mL)中，隨後用tBuBrettPhos Pd G3 (16.4 mg，19.1 μmol)處理。用N 2(g)使混合物脫氣，隨後逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1 M於THF中)(919 μL，919 μmol)。於N 2(g)下在80℃下加熱混合物1.5 h。將混合物冷卻至rt且用AcOH (0.2 mL)處理。將其裝載至SCX樹脂上且用MeOH繼之以7 N NH 3/MeOH溶離。藉由自動化製備型HPLC (質量定向，0.3%氨水-MeCN，10-100% MeCN梯度，18.5 min)純化粗產物，獲得呈淺棕色固體之產物(14.5 mg，產率9.7%)。 [M+H] += 385.3 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ 1.25 - 1.39 (m, 2H), 1.56 - 1.68 (m, 1H), 1.79 - 1.86 (m, 2H), 1.98 - 2.06 (m,2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 - 2.96 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H)。
實例編號 1202 2- 甲基 -N-((6-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 胺
Figure 02_image1787
於N 2(g)下向5-(胺基甲基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺(128 mg，547 μmol)、4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(76.0 mg，456 μmol)及BrettPhos Pd G3 (20.7 mg，22.8 μmol)之混合物中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰之溶液(1 M於THF中)(1.09 mL，1.09 mmol)。在70℃下加熱混合物6 h，隨後在rt下擱置12 h。添加AcOH (0.2 mL)及MeOH (1 mL)，且5 min後用MeOH (15 mL)稀釋混合物。將粗溶液裝載至SCX上且用MeOH洗滌。用含0.7M NH 3之MeOH溶離產物，且濃縮溶離液。藉由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經12.5 min質量定向15-45%)純化粗產物，獲得呈白色固體之產物(105 mg，61%)。 [M+H] += 365.3 1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.13 (2H, qd, J = 12.0, 3.9 Hz), 1.38 - 1.50 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 10.8Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.67 - 2.75 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.20 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.38 - 6.45 (2H, m),6.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.4Hz), 10.91 (1H, s)
實例編號 1219 N2- 甲基 -N4-((6-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2,4- 二胺
Figure 02_image1789
向5-(胺基甲基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺(86.9 mg，371 μmol)、(4-氯吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(75.0 mg，309 μmol)及BrettPhosPd G3 (14.0 mg，0.05 eq，15.5 μmol)於THF (0.4 mL)中之混合物中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰之溶液(1 M於THF中)(742 μL，742 μmol)。在70℃下加熱混合物2 h。添加AcOH (0.2 mL)及MeOH (1 mL)以形成溶液。攪拌此溶液5 min，隨後用MeOH (15 mL)稀釋。將粗溶液裝載至SCX上且用MeOH洗滌。用含0.7M NH 3之MeOH溶離產物，且濃縮溶離液。將殘餘物再溶解於DCM (3 mL)及TFA (1 mL)之混合物中且在rt下攪拌混合物18 h。將粗產物裝載至含MeOH之SCX上且用MeOH洗滌。用含0.7M NH 3之MeOH溶離產物，且濃縮溶離液。急驟層析(矽膠，0-45% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈灰白色固體之產物(33 mg，30%)。 [M+H] += 341.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.09 - 1.19 (2H, m), 1.39 - 1.50 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 10.9 Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.65 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.72 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.08 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.78 (1H, q, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, dd, J =5.8, 2.0 Hz), 6.36 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.40 - 6.47 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J= 5.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz)
實例編號 1232 2- 甲基 -N-((6-(((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -4- 胺
Figure 02_image1791
於N 2(g)下向5-(胺基甲基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺(73.3 mg，313 μmol)、4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(55.0 mg，261 μmol)及BrettPhos Pd G3 (11.8 mg，13.0 μmol)之混合物中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰之溶液(1 M於THF中)(625 μL，625 μmol)。在70℃下加熱混合物1.5 h。添加AcOH (0.2 mL)及MeOH (1 mL)，且5 min後用MeOH (15 mL)稀釋混合物。將粗溶液裝載至SCX上且用MeOH洗滌。用含0.7M NH 3之MeOH溶離產物，且濃縮溶離液。藉由自動化製備型HPLC (於鹼性移動相中經17.5 min質量定向5-35%)純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之產物(27.5 mg，29%)。 [M+H] += 365.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.13 (2H, qd, J = 3.8, 12.0 Hz), 1.38 - 1.50 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11.1 Hz), 1.76 (2H, td, J = 2.5, 11.7 Hz), 2.11 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.20 (2H, d, J= 6.0 Hz), 5.90 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.32 (1H, s), 6.36 - 6.43 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.94 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.95 (1H, s)
實例編號 1274 N5-((6-(3-( 二氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1793
N5-((6-(3-( 二氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1795
遵循通用方法 4，使(6-(3-(二氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲胺(945 mg，3.37 mmol)與5-溴-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1-胺(1.20 g，3.21 mmol)在含CsCO 3(2.09 g，6.42 mmol)及BrettPhos Pd G4 (148 mg，161 μmol)之1,4-二㗁烷(13 mL)存在下反應。混合物用EtOAc稀釋且濃縮至矽膠上。急驟層析(矽膠，0-6% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈淡黃色泡沫之產物(1.56 g，68%)。 [M+H] += 573.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 3.70 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.36 (2H,d, J = 5.8 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.90 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.57 (1H,d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.18(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 - 7.47 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3Hz)
N5-((6-(3-( 二氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1797
使用通用方法 12進行N5-((6-(3-(二氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1,5-二胺(1.56 g，2.48 mmol)之去保護。將混合物用MeCN (100 mL)稀釋且裝載至SCX上，隨後用MeOH洗滌。用含0.7M NH 3之MeOH溶離產物，且真空濃縮溶離液。急驟層析(矽膠，0-13% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到產物，域最小量之MeCN中漿化1 h，隨後過濾。自9:1 MeCN/H 2O (10 mL)冷凍乾燥所得固體，得到呈白色固體之產物(903 mg，85%)。 [M+H] += 423.3 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 4.05 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.90 (2H,s), 6.48 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz),7.16 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, t, J = 51.9 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H,d, J = 6.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz)
實例編號 1299 N5-((4- 氯 -6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1799
N5-((6- 溴 -4- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1801
用AcOH (44.6 mg，743 μmol)處理6-溴-4-氯菸鹼醛(123 mg，558 μmol)及N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1,5-二胺(115 mg，372 μmol)於二氯乙烷(5 mL)中之混合物，且在65℃下攪拌混合物20 h，隨後在rt下攪拌6天。將混合物分配於DCM (10 mL)與飽和NaHCO 3(水溶液)(10 mL)之間，且收集有機層。用另外的DCM (5 mL)洗滌水層且真空濃縮合併之有機物。將殘餘物溶解於EtOH (1.2 mL)及THF (2.0 mL)之混合物中，隨後用NaBH 4(141 mg，3.72 mmol)處理。在rt下攪拌混合物2.5 h。真空移除溶劑且將殘餘物分配於DCM (10 mL)與水(10 mL)之間。用相分離濾筒收集有機層且用另外的DCM (2×10 mL)萃取水層。合併有機相。急驟層析(矽膠，0-60% EtOAc/異己烷)，得到呈白色泡沫之產物(140 mg，69%)。 [M+H] += 513.0/515.0/517.01 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.39 (1H,dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.71 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J= 6.0 Hz), 7.95 (1H, s), 8.26 (1H, s)
N5-((4- 氯 -6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-N1-(2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1803
遵循通用方法 4(使用Ruphos Pd G3作為催化劑)，使3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(10.9 mg，56.8μmol)與N5-((6-溴-4-氯吡啶-3-基)甲基)-N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1,5-二胺(24.3mg, 47.3 μmol)在含RuPhos (2.21 mg，4.73 μmol)及CsCO 3(46.2 mg，142 μmol)之THF (0.75 mL)存在下在80℃下反應18 h。在冷卻後，將混合物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間。用另外的EtOAc (10 mL)萃取水層，且將合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。急驟層析(矽膠，0-3% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈橙色固體之產物(6.8 mg，21%)。 [M+H] += 625.5/627.4
N5-((4- 氯 -6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1805
使用通用方法 12進行N5-((4-氯-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-N1-(2,4-二甲氧基苯甲基)異喹啉-1,5-二胺(6.2 mg，8.9 μmol)之去保護。將粗產物裝載至含MeCN之SCX上且用MeOH洗滌。用含0.7M NH之MeOH溶離產物，且濃縮溶離液。急驟層析(矽膠，0-6% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈淡黃色固體之產物(3.5 mg，產率78%)。 [M+H] += 475.4/477.4 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 4.10 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.99 (2H, s),6.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.76 (2H, br s), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.39 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.10 (1H, s)
實例編號 2256 N5-(2- 氟 -4-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1807
(2- 氟 -4-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image1809
使用通用方法 3a進行2-氟-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)苯甲腈(278 mg，893 μmol)之還原。急驟層析(矽膠，12 g濾筒，用0-20%(含0.7M NH 3之MeOH)/DCM溶離)，得到呈白色固體之產物(249 mg，84%)。 [M+H] += 316.7 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 3.64 (2H, s), 3.80 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.68 (2H, s), 6.88 - 6.96 (2H,m), 7.33 (1H, t, J = 8.7 Hz)
(5-((2- 氟 -4-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1811
遵循通用方法 4，使(2-氟-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)苯基)甲胺(136 mg，430 μmol)與(5-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(110mg, 391 μmol)及含NaOtBu (2 M於THF中) (391 μL，783 μmol)之1,4-二㗁烷(2 mL)在75℃下反應4 h。將反應混合物冷卻至rt且與先前批次合併。將所得混合物用EtOAc稀釋，經Celite®過濾且用另外的EtOAc洗滌。急驟層析(矽膠，12 g濾筒，用0-20%(含0.7M NH 3之MeOH)/DCM溶離)，得到呈黃色油狀物之產物(總產率32%)。 [M+H] += 516.3
N5-(2- 氟 -4-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 苯甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1813
用NaOH (水溶液)(2M)(280 μL，560 μmol)處理(5-((2-氟-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)苯甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(104.0 mg，147.3 μmol)於MeOH (2 mL)中之溶液，且在65℃下攪拌混合物17 h。將混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋，且用鹽水洗滌。有機層經MgSO 4乾燥、過濾且真空濃縮。急驟層析(矽膠，0-20% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，之後凍乾，得到呈米色固體之產物(57 mg，81%)。 [M+H] += 458.2 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 3.78 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.67 (2H,s), 6.45 - 6.51 (3H, m), 6.59 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 13.5, 2.5 Hz), 7.14(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz)
實例編號 9002 N5-((5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1815
5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 甲腈
Figure 02_image1817
用DIPEA (640 μL，3.67 mmol)處理3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(361 mg，1.88mmol)及5-氯吡𠯤-2-甲腈(250 mg，1.79 mmol)於無水MeCN (3 mL)中之溶液，且在微波反應器中在140℃下加熱混合物6 h。真空移除溶劑。急驟層析(矽膠，0-2.5% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈茶色固體之產物(464 mg，87%)。 [M-H] -= 294.2 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 4.30 (4H, s), 5.22 (2H, s), 8.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1.4 Hz)
(5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1819
根據通用方法 3a，經4 h使用阮尼鎳濾筒還原5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡𠯤-2-甲腈(211 mg，716 μmol)。真空移除溶劑，得到呈棕色玻璃之產物(203 mg，90%)。 [M-NH] += 283.3 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 2.31 (2H, brs), 3.73 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.03(2H, s), 8.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.5 Hz)
(5-(((5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1821
遵循通用方法 4，使(5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡𠯤-2-基)甲胺(100 mg，334 μmol)與(5-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(93.9 mg，334 μmol)及含NaOtBu (64 mg，668 μmol)之無水THF (2.2 mL)在65℃下反應22 h。冷卻後，將混合物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間。用EtOAc (2×10 mL)萃取水層，且將合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。急驟層析(矽膠，0-9% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈淡黃色固體之產物(90.5 mg，43%)。 [M+H] += 500.4 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 3.65 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.26 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz),5.02 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.95(1H, d, J = 6.0 Hz), 8.20 - 8.24 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.85 (1H, s)
N5-((5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1823
使用通用方法 14a進行(5-(((5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡𠯤-2-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(88.0 mg，138 μmol)之去保護。將混合物分配於EtOAc (15 mL)與飽和NH 4Cl (水溶液)(15 mL)之間。用EtOAc (7 mL)萃取水層，且將合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈淡黃色固體之產物(24 mg，39%)。 [M+H] += 442.2 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 4.13 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.26 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.02 (2H, s), 6.50 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.10 - 7.19 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H,d, J = 6.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.5 Hz)
實例編號 9004 N5-((6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1825
6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲腈
Figure 02_image1827
用DIPEA (475 mg，3.67 mmol)處理3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(361 mg，1.88mmol)及6-氯嗒𠯤-3-甲腈(250 mg，1.79 mmol)於無水MeCN (3 mL)中之溶液，且在微波反應器中在140℃下加熱混合物3 h。真空移除溶劑。自最小量之MeCN濕磨殘餘物且過濾，得到呈淡米色固體之產物(406 mg，76%)。 [M+H] += 296.3 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 4.27 - 4.37 (4H, m), 5.23 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz)
(6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲胺
Figure 02_image1829
根據通用方法 3a，經24 h使用阮尼鎳濾筒還原6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)嗒𠯤-3-甲腈(197 mg，667 μmol)。真空移除溶劑。急驟層析(矽膠，0-18% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈白色固體之產物(147 mg，52%)。 [M+H] += 300.3 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 2.30 (2H, brs), 3.84 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.07(2H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.4 Hz)
(5-(((6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 異喹啉 -1- 基 ) 胺基甲酸甲酯
Figure 02_image1831
遵循通用方法 4，使(6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)嗒𠯤-3-基)甲胺(100 mg，334 μmol)與(5-溴異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(93.9 mg，334 μmol)及含NaOtBu (64 mg，668 μmol)之無水THF (2.2 mL)在65℃下反應22 h。將混合物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間。用EtOAc (2×10 mL)萃取水層，且將合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。急驟層析(矽膠，0-10% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈淡黃色固體之產物(63 mg，33%)。 [M+H] += 500.4 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 3.65 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz),5.07 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44 -7.52 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.86 (1H, s)
N5-((6-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡 𠯤 -7(8H)- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -1,5- 二胺
Figure 02_image1833
使用通用方法 14a進行(5-(((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)嗒𠯤-3-基)甲基)胺基)異喹啉-1-基)胺基甲酸甲酯(60.0 mg，106 μmol)之去保護。將混合物分配於EtOAc (15 mL)與飽和NH 4Cl (水溶液)(15 mL)之間。用EtOAc (2×7 mL)萃取水層，且將合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌、乾燥(MgSO 4)、過濾且濃縮。急驟層析(矽膠，0-9% (含0.7M NH 3之MeOH)/DCM)，得到呈淡黃色固體之產物(27 mg，55%)。 [M+H] += 442.2 1H NMR (DMSO, 500 MHz) δ 4.16 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.07 (2H, s),6.51 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.09 - 7.18 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 -7.51 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz)
實例 表 11 ： 化合物名稱
實例編號 名稱
1001 6-N-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1002 5-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}甲基)異喹啉-1,5-二胺
1003 7-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}甲基)異喹啉-1,7-二胺
1004 3-氯-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
1005 6-N-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1006 6-N-[(6-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基}吡啶-3-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
1007 6-N-({4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]苯基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1008 N-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-6-胺
1009 5-N-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,5-二胺
1010 6-N-({6-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1011 6-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲氧基]異喹啉-1-胺
1012 6-N-({6-[(1-異丙基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1013 6-N-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]嘧啶-5-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1014 6-N-{[6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
1015 4-{[(5-{[(1-胺基異喹啉-6-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基哌啶-2-酮
1016 6-N-{[6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
1017 1-(4-{[(5-{[(1-胺基異喹啉-6-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇
1018 6-(2-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}乙基)異喹啉-1-胺
1019 5-(2-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}乙基)異喹啉-1-胺
1020 3-氯-N-((6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
1021 7-N-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)喹唑啉-4,7-二胺
1022 N8-[[6-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-吡啶基]甲基]喹唑啉-4,8-二胺
1023 6-N-({6-[(7R*)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1024 6-N-({6-[(7S*)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1025 6-N-({6-[3-(1-甲基咪唑-2-基)丙氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1026 {6-[({6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)胺基]異喹啉-4-基}甲醇
1027 6-N-({2-甲氧基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1028 6-N-[(6-{[2-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]甲氧基}吡啶-3-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
1029 5-N-({6-[(7R*)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,5-二胺
1030 5-N-({6-[(7S*)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,5-二胺
1031 6-N-({6-[3-(咪唑-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1032 6-N-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
1033 N6-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
1034 5-N-{[2-氟-4-(𠰌啉-4-基甲基)苯基]甲基}異喹啉-1,5-二胺
1035 N5-((2-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙氧基)嘧啶-5-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1036 N5-(2-氟-4-((6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)苯甲基)異喹啉-1,5-二胺
1037 6-N-{[2-氟-4-({6-異丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}甲基)苯基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
1038 4-氯-6-N-[(2-{[3-(1-甲基咪唑-2-基)丙基]胺基}嘧啶-5-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
1039 3-[(5-{[(1-胺基異喹啉-5-基)胺基]甲基}嘧啶-2-基)胺基]-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮
1040 3-[(5-{[(1-胺基-4-氯異喹啉-6-基)胺基]甲基}嘧啶-2-基)胺基]-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮
1041 4-氯-6-N-[(6-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基}吡啶-3-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
1042 5-N-[(2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基}嘧啶-5-基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
1043 4-氯-6-N-{[2-({5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基}胺基)嘧啶-5-基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
1044 4-氯-6-N-{[6-({5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基}胺基)吡啶-3-基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
1049 5-N-[(6-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基}吡啶-3-基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
1050 4-氯-6-N-[(6-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基}吡啶-3-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
1052 4-氯-6-N-[(2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基}嘧啶-5-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
1096 N4-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2,4-二胺
1102 8-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-6-胺
1103 8-甲氧基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-6-胺
1116 5-(((1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)胺基)甲基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺
1118 4-氯-6-N-{[6-({3-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-6-基}胺基)吡啶-3-基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
1119 N5-((6-((3-甲基-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-6-基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1128 5-N-[(6-{5H,6H,8H-咪唑并[1,2-a]哌𠯤-7-基}吡啶-3-基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
1129 4-氯-6-N-[(6-{5H,6H,8H-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-基}吡啶-3-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
1130 (R)-2-(1-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇
1131 (S)-2-(1-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇
1133 (7-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-5-基)甲醇
1135 2-(7-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-5-基)丙-2-醇
1137 (7-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-6-基)甲醇
1140 (7-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8-基)甲醇
1150 N5-((6-(8-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1156 N5-((6-(6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1157 4-氯-N6-((6-(6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
1163 2-(7-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-2-基)丙-2-醇
1167 2-(7-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-3-基)丙-2-醇
1175 6-N-[(6-{[(1R,5S,6S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲氧基}吡啶-3-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
1176 2-[(3S)-1-(5-{[(1-胺基-4-氯異喹啉-6-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]丙-2-醇
1177 6-甲氧基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-3-胺
1178 5-(((8-甲氧基萘-2-基)胺基)甲基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺
1180 5-(((6-甲氧基萘-2-基)胺基)甲基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺
1181 N5-((6-((2-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1182 4-氯-N6-((6-((2-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
1183 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-3-胺
1184 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-7-胺
1185 4-氯-N6-((6-((1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
1186 N3,N3-二甲基-N6-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)嗒𠯤-3,6-二胺
1187 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-胺
1188 4-氯-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-6-胺
1189 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)吡啶并[2,3-b]吡𠯤-7-胺
1190 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺
1191 4-氟-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
1192 1-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
1193 4-氯-N6-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
1194 4-氟-N5-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1195 4-氟-N6-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
1196 N6-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-2,7-㖠啶-1,6-二胺
1197 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1198 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-4-(哌啶-1-基)異喹啉-6-胺
1199 7-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1(2H)-酮
1200 4-甲氧基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-2-胺
1201 6-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-3(2H)-酮
1202 2-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1203 6-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-8-甲酸
1204 3-氯-5-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吲哚-7-甲酸
1205 5-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1206 5-氟-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1207 8-氟-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-6-胺
1208 8-氯-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-6-胺
1209 5-氯-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-6-胺
1210 N-甲基-6-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-8-甲醯胺
1211 (6-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)異喹啉-8-基)甲醇
1212 5-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
1213 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-胺
1214 8-氟-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-5-胺
1215 6-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-胺
1216 1,2-二甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1217 7-甲氧基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)喹啉-4-胺
1218 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
1219 N2-甲基-N4-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2,4-二胺
1220 3-氯-N-甲基-5-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吲哚-7-甲醯胺
1221 4-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
1222 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺
1223 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺
1224 5-氟-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-6-胺
1225 1-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1226 3-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1227 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1228 2-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-胺
1229 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
1230 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-胺
1231 2-異丙基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1232 2-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-胺
1233 6-甲氧基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1234 3-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
1235 2-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
1236 4-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
1237 N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-胺
1238 1-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-胺
1239 2-乙基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1240 7-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-胺
1241 6-氯-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-胺
1242 7-甲氧基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-4-胺
1243 2-氯-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1244 7-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-胺
1245 8-氟-N6-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
1246 6-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1247 4-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
1248 4-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
1249 2-甲基-N-((6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1250 N5-((6-(3-甲氧基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1251 2-氯-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-胺
1252 4-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
1253 4-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
1254 6-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1255 2-氯-5-甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1256 4-(甲基(6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吲哚-6-甲腈
1257 2,2-二甲基-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1258 N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-((吡啶-4-基胺基)甲基)吡啶-2-胺
1259 4-(甲基(6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吲哚-6-甲腈
1260 4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-6-胺
1261 4-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
1262 2-氯-N-((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-胺
1263 4-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸
1264 4-(((6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲醯胺
1265 N5-((6-(3-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1266 4-氯-N6-((6-(3-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
1267 5-(5-(((1-胺基-4-氯異喹啉-6-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-醇
1268 (5-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)甲醇
1269 (5-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)甲醇
1270 1-(5-(((1-胺基-4-氯異喹啉-6-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-6',7'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,5'-吡咯并[1,2-a]咪唑]-7'-醇
1271 N5-((6-(5,6,8,9-四氫-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮呯-7-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1272 4-氯-N6-((6-(5,6,8,9-四氫-7H-咪唑并[1,2-d][1,4]二氮呯-7-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
1273 (5-(5-(((1-胺基-4-氯異喹啉-6-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-基)甲醇
1274 N5-((6-(3-(二氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1275 N5-((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1276 N5-((6-(5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1277 2-氯-N-((6-(3-(二氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1278 N-((6-(3-(二氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1279 N5-((6-(3-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1280 2-氯-N-((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1281 N4-((6-(3-(二氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-N2-甲基吡啶-2,4-二胺
1282 N5-((4-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1283 N-((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-6-胺
1284 N5-((2-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1285 N5-((6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1286 N5-((6-(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1287 N5-((6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1288 N-((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺
1289 3-氯-N-((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
1290 2-異丙氧基-N-((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-胺
1291 2-(1-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-醇
1292 2-氯-4-(甲基(6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
1293 2-氯-6-甲基-N-((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1294 (R*)-N5-((6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1295 (S*)-N5-((6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1296 (R*)-N5-((6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1297 (S*)-N5-((6-(5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1298 N5-((2-(三氟甲基)-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1299 N5-((4-氯-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1300 N5-(4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)苯甲基)異喹啉-1,5-二胺
1301 N5-((4-(三氟甲基)-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1302 N5-((5-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1303 N5-((4-甲基-6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1304 (R*)-N5-((4-甲基-6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1305 N5-((5-(三氟甲基)-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1306 N5-((4-環丙基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1307 N5-((4-異丙基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1308 N5-((4-乙基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1309 N5-((6-(3-甲基-5,6,8,9-四氫-7H-[1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮呯-7-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1310 N5-((6-(6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1311 5-(5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-醇
1312 2-氯-N-((4-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1313 2-氯-N-((4-甲基-6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1314 (R*)-2-氯-N-((4-甲基-6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1315 (S*)-2-氯-N-((4-甲基-6-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1316 N5-((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-2,7-㖠啶-1,5-二胺
1317 N1-((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-㖠啶-1,5-二胺
1318 N5-((5-(三氟甲基)-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1319 N5-((6-(8-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1320 (R*)-N5-((6-(8-乙基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1321 (S*)-N5-((6-(8-乙基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1322 N-((4-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺
1323 N4-((4-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2,4-二胺
1324 6-(甲基(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)胺基)異喹啉-1-甲腈
1325 5-氯-N-((6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)萘-2-胺
1326 1-甲基-N-((6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-6-胺
1327 N-((6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1,6-㖠啶-2-胺
1328 6-(甲基(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)胺基)異喹啉-4-甲酸甲酯
1329 6-(甲基(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)胺基)異喹啉-4-甲酸
1330 6-(甲基(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)胺基)異喹啉-4-甲醯胺
1331 N5-((6-(8-乙基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1332 N5-甲基-N5-((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1333 N6-((4-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
1334 4-氯-N6-((4-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
1335 (5-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲醇
1336 N5-((2-乙基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1337 N-(1-胺基異喹啉-5-基)-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-磺醯胺
1338 4-(甲基(6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吲哚-6-甲腈
1339 N-((4-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
1341 2-甲基-N-((4-甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-胺
1342 (R)-N5-((4-甲基-6-(6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1343 (S*)-N5-((6-(8-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1344 (R*)-N5-((6-(8-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1345 (R*)-N5-((3-甲基-5-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-2-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
1346 (S*)-N5-((3-甲基-5-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-2-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
2177 6-N-({4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]苯基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
2178 5-N-({4-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]苯基}甲基)異喹啉-1,5-二胺
2179 2-(4-{[(1-胺基異喹啉-6-基)胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙酮
2180 6-N-({4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]苯基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
2181 6-N-({2-氟-4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]苯基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
2182 5-N-({2-氟-4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]苯基}甲基)異喹啉-1,5-二胺
2183 5-N-({2-氟-4-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]苯基}甲基)異喹啉-1,5-二胺
2184 4-氯-6-N-({2-氟-4-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]苯基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
2185 6-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
2186 5-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
2187 6-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]喹啉-2,6-二胺
2188 7-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-3,7-二胺
2189 6-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-3,6-二胺
2190 6-N-甲基-6-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
2191 6-N-[(2-氟-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
2192 6-N-[(2-氯-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
2193 N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-6-胺
2194 6-N-[(4-{[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
2195 6-N-[(4-{[(1-環丙基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
2196 6-N-{[4-({[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}甲基)苯基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
2197 5-N-[(2-氟-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
2198 N6-(2-氟-4-((((4R*,5R*)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)氧基)甲基)苯甲基)異喹啉-1,6-二胺
2199 N6-(2-氟-4-((((4R*,5S*)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)氧基)甲基)苯甲基)異喹啉-1,6-二胺
2200 1-(4-((4-(((1-胺基異喹啉-6-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲基)氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮
2201 5-N-[(4-{[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]甲基}-2-氟苯基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
2202 6-N-[(4-{[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]甲基}-2-氟苯基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
2203 5-N-[(2-氯-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]-5-N-甲基異喹啉-1,5-二胺
2204 N-甲基-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-6-胺
2205 6-N-({2-氟-4-[({5-甲基-2-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-8-基}氧基)甲基]苯基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
2206 5-N-[[2-氟-4-[(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基甲基]苯基]甲基]異喹啉-1,5-二胺
2207 N5-(2-氟-4-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)甲基)苯甲基)異喹啉-1,5-二胺
2208 5-N-[[2-氟-4-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基甲基]苯基]甲基]異喹啉-1,5-二胺
2209 5-[[4-[[(1-胺基-5-異喹啉基)胺基]甲基]-3-氟-苯基]甲氧基]-1-甲基-哌啶-2-酮
2210 N-(1-胺基異喹啉-6-基)-4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯磺醯胺
2211 N-(4-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醯胺
2212 5-N-[(2-氟-4-{2-[(1S,4S)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
2213 5-N-[(2-氟-4-{2-[(1R,4R)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
2214 4-氯-6-N-[(2-氟-4-{2-[(1R,4R)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙基}苯基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
2215 4-氯-6-N-({2-氟-4-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]苯基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
2216 6-N-[(2-氟-4-{[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]甲基}苯基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
2252 6-N-({2-氟-4-[({2-甲基-5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛-7-基}氧基)甲基]苯基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
2253 1-(4-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)苯基)-6',7'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,5'-吡咯并[1,2-a]咪唑]-7'-醇
2254 N5-(2-氟-4-((((1R,5S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)氧基)甲基)苯甲基)異喹啉-1,5-二胺
2255 N-(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯甲基)異喹啉-7-胺
2256 N5-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)苯甲基)異喹啉-1,5-二胺
2257 N5-(2-甲基-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)苯甲基)異喹啉-1,5-二胺
3253 6-N-({1-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]吡唑-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
3254 6-N-({1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]吡唑-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
3255 N5-((1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4259 N6-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
4260 5-N-[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-4-吡啶基]甲基]異喹啉-1,5-二胺
4261 6-N-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4262 N-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-6-胺
4263 7-N-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲基)喹唑啉-4,7-二胺
4264 3-氯-N-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
4265 6-N-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4266 6-N-[(2-{[2-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]甲氧基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
4267 6-N-({2-[(7S*)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4268 4-氯-6-N-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4269 N6-((2-((3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
4270 6-N-[[2-[(3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲氧基]-4-吡啶基]甲基]異喹啉-1,6-二胺
4271 6-N-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲基)-2,7-㖠啶-1,6-二胺
4272 4-N-[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-4-吡啶基]甲基]-1,7-㖠啶-4,8-二胺
4273 N8-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-1,7-㖠啶-4,8-二胺
4274 1-(5-{[(4-{[(1-胺基異喹啉-5-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙酮
4275 1-(5-{[(4-{[(1-胺基異喹啉-6-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙酮
4276 5-N-{[2-({2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基}甲氧基)吡啶-4-基]甲基}異喹啉-1,5-二胺
4277 6-N-{[2-({2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基}甲氧基)吡啶-4-基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
4278 5-N-[[2-[(3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲氧基]-4-吡啶基]甲基]異喹啉-1,5-二胺
4279 (5S)-5-{[(4-{[(1-胺基異喹啉-5-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-3-甲基-1,3-㗁唑啶-2-酮
4280 (5R)-5-{[(4-{[(1-胺基異喹啉-5-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-3-甲基-1,3-㗁唑啶-2-酮
4281 5-N-[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲基]異喹啉-1,5-二胺
4282 5-N-({2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,5-二胺
4283 6-N-({2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4284 6-N-[(2-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
4285 4-氯-6-N-[(2-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
4286 N5-((2-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4287 6-N-{[3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
4288 6-N-({3-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]苯基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4289 4-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺
4293 3-N-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲基)-1,7-㖠啶-3,8-二胺
4294 5-N-[(2-{[(1R,4R)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
4295 5-N-[(2-{[(1R,4R)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
4296 4-氯-6-N-[(2-{[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]甲基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
4297 N5-((2-((3-異丙基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4298 N5-[[2-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]異喹啉-1,5-二胺
4299 5-N-({2-[(1-異丙基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,5-二胺
4300 4-氯-6-N-[(2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
4301 4-{[(4-{[(1-胺基異喹啉-5-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基吡啶-2-酮
4302 3-[(4-{[(1-胺基異喹啉-5-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)胺基]-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮
4303 4-氯-6-N-{[2-({5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基}胺基)吡啶-4-基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
4306 5-N-[(2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
4307 4-氟-6-N-[(2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
4308 4-氟-5-N-[(2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
4309 4-氯-6-N-{[2-({2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}甲氧基)吡啶-4-基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
4319 5-N-{[2-({2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}甲氧基)吡啶-4-基]甲基}異喹啉-1,5-二胺
4320 5-N-{[2-({3-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}甲氧基)吡啶-4-基]甲基}異喹啉-1,5-二胺
4408 6-N-[(2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
4409 6-N-({2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4410 6-N-({3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]苯基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4411 6-N-[(2-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基甲氧基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
4412 6-N-({2-[(7R*)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4413 6-N-{[2-({3-甲基-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}甲氧基)吡啶-4-基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
4414 6-N-({2-[1-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4415 6-N-({2-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4416 4-{[(4-{[(1-胺基異喹啉-6-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基哌啶-2-酮
4417 4-{[(4-{[(1-胺基異喹啉-5-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-1-甲基哌啶-2-酮
4418 5-N-[(2-{[(1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]甲氧基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
4419 N5-甲基-N5-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4420 6-N-({2-[3-(1-甲基咪唑-2-基)丙氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4421 5-N-({2-[3-(1-甲基咪唑-2-基)丙氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,5-二胺
4422 6-N-({2-[(1-甲基咪唑-2-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4423 N5-((2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4424 N5-((2-((1,4-二甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4425 6-N-({2-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4426 5-N-{[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基]甲基}異喹啉-1,5-二胺
4427 4-氯-6-N-{[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基]甲基}異喹啉-1,6-二胺
4428 3-[(4-{[(1-胺基-4-氯異喹啉-6-基)胺基]甲基}吡啶-2-基)胺基]-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮
4429 6-N-[(2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基}吡啶-4-基)甲基]-2,7-㖠啶-1,6-二胺
4430 (S*)-N5-((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4431 (R*)-N5-((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4432 4-氯-6-N-[(2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
4433 4-氯-6-N-[(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
4434 6-N-({2-[3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4435 6-N-({2-[3-(1-甲基氮雜環丁-3-基)氮雜環丁-1-基]吡啶-4-基}甲基)異喹啉-1,6-二胺
4436 5-N-[(2-{5H,6H,8H-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,5-二胺
4437 4-氯-6-N-[(2-{5H,6H,8H-咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7-基}吡啶-4-基)甲基]異喹啉-1,6-二胺
4438 (S*)-4-氯-N6-((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
4439 (R*)-4-氯-N6-((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
4440 4-氯-N6-((2-((3-甲基-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-6-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
4441 3-{[(1-胺基異喹啉-5-基)胺基]甲基}-N-(3-羥基丙基)-N-[(1-異丙基哌啶-4-基)甲基]苯甲醯胺
4442 (R*)-4-氯-N6-((2-((2-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
4443 4-氯-N6-((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
4444 (S*)-N5-((2-((3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4445 (R*)-N5-((2-((3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4446 (S*)-N5-((2-((2-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4447 (R*)-N5-((2-((2-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4448 (7-(((4-(((1-胺基-4-氯異喹啉-6-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇
4449 (7-(((4-(((1-胺基-4-氯異喹啉-6-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇
4450 (S*)-4-氯-N6-((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
4451 (R*)-4-氯-N6-((2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
4452 5-(2-(2-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)乙基)異喹啉-1-胺
4453 7-(((4-(((1-胺基-4-氯異喹啉-6-基)胺基)甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
4454 3-氯-N-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺
4455 1-(5-(甲基(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)乙-1-酮
4456 7-(甲基(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基)喹㗁啉-2(1H)-酮
4457 4-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-N-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)苯胺
4458 N3,N3-二甲基-N6-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)嗒𠯤-3,6-二胺
4459 N-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
4460 5-(甲基(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
4461 4-氟-N5-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4462 8-甲氧基-N-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-6-胺
4463 N-甲基-6-(甲基(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)胺基)異喹啉-8-甲醯胺
4464 8-甲基-N-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-6-胺
4465 2-甲基-N-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
4466 5-氟-N-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-6-胺
4467 N5-((2-((3-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4468 N5-((2-((5-環丙基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4469 8-氟-N5-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4470 8-甲氧基-N5-((2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
4471 N6-((2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
4472 N5-((2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
5434 N6-((2-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
5435 N6-((2-(1'-甲基-[3,3'-聯氮雜環丁]-1-基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
5436 N5-((2-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
5437 4-氯-N6-((2-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-1,6-二胺
5441 3-(((1-胺基異喹啉-5-基)胺基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-N-((1-異丙基哌啶-4-基)甲基)苯甲醯胺
5442 2-(3-(((1-胺基-4-氯異喹啉-6-基)胺基)甲基)苯基)-1-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡𠯤-7(8H)-基)乙-1-酮
5443 N-((2-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)吡啶-4-基)甲基)異喹啉-6-胺
8458 N5-((2-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)㗁唑-5-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
8459 N5-((4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)噻吩-2-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
9001 N5-((5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-2-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
9002 N5-((5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡𠯤-2-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
9003 N5-((2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)嘧啶-5-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
9004 N5-((6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)嗒𠯤-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
9005 N5-((3-甲基-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-2-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
9006 N5-((2,4-二甲基-6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
9007 N5-((3-甲基-5-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-2-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
9008 N5-((3-氟-5-(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-2-基)甲基)異喹啉-1,5-二胺
10001 5-(2-(6-(3-(二氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)異喹啉-1-胺
10002 5-(2-(6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)異喹啉-1-胺
10003 (S*)-5-(2-(6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)異喹啉-1-胺
10004 (R*)-5-(2-(6-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)異喹啉-1-胺
表 12 ： 實例 之 1 H NMR 資料 ( 除非另外指明 ， 否則為溶劑 d6 DMSO)
實例編號 NMR 詳細記載
1001 1.58 - 1.67 (2H, m), 1.90 - 1.97 (2H, m), 2.09 - 2.16 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.59 - 2.65 (2H, m), 4.27 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.89 - 4.99 (1H, m), 6.27 - 6.31 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.5 Hz)
1002 1.53 - 1.66 (2H, m), 1.85 - 1.94 (2H, m), 2.13 - 2.23 (5H, m), 2.58 - 2.65 (2H, m), 4.30 (1H, tt, J = 8.2, 3.9 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.46 - 6.51 (3H, m), 6.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.85 - 6.90 (2H, m), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.25 - 7.31 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz)
1003 1.53 - 1.64 (2H, m), 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.10 - 2.18 (5H, m), 2.56 - 2.62 (2H, m), 4.26 - 4.35 (3H, m), 6.26 (2H, s), 6.31 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.89 - 6.92 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.32 - 7.35 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.7 Hz)
1004 1.57 - 1.67 (2H, m), 1.88 - 1.94 (2H, m), 2.15 - 2.24 (5H, m), 2.59 - 2.67 (2H, m), 4.23 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.28 - 4.36 (1H, m), 6.06 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 - 6.93 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.44 (1H, d, J = 1.8 Hz)
1005 1.19 - 1.34 (2H, m), 1.63 - 1.74 (3H, m), 1.83 - 1.92 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 - 2.82 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.40 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.68 - 6.74 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1006  1.67 - 1.78 (1H, m), 2.10 - 2.16 (1H, m), 2.31 - 2.41 (1H, m), 2.45 - 2.51 (1H, m，部分被DMSO遮蔽), 2.92 (1H, ddd, J = 16.3, 5.0, 1.5 Hz), 3.84 - 3.92 (1H, m), 4.05 - 4.11 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.52 - 6.58 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.77 - 6.82 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1007 2.13 (3H, s), 2.22 - 2.40 (8H, m), 3.41 (2H, s), 4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.28 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.72 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.22 - 7.26 (2H, m), 7.31 - 7.35 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz)
1008 1.22 - 1.31 (2H, m), 1.64 - 1.72 (3H, m), 1.81 - 1.90 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.74 - 2.81 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.86 (1H, s)
1009 1.21 - 1.32 (2H, m), 1.64 - 1.73 (3H, m), 1.81 - 1.94 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 - 2.82 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.50 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.65 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 - 7.18 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1010 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 - 1.35 (2H, m), 1.69 - 1.80 (3H, m), 1.95 - 2.09 (2H, m), 2.39 - 2.46 (2H, m), 2.91 - 3.00 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.55 - 6.63 (4H, m), 6.76 - 6.82 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1011 1.44 - 1.55 (2H, m), 1.81 - 1.89 (2H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.57 - 2.62 (2H, m), 3.33 - 3.38 (1H, m), 4.50 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.61 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.44 - 7.49 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.1 Hz)
1012 0.95 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.15 - 1.28 (2H, m), 1.59 - 1.75 (3H, m), 2.02 - 2.13 (2H, m), 2.61 - 2.70 (1H, m), 2.72 - 2.81 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.26 - 6.32 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.67 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 - 6.88 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.66 - 7.73 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1013 甲醇-d4 1.36 - 1.49 (2H, m), 1.81 - 1.90 (3H, m), 2.03 - 2.12 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.90 - 2.97 (2H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.44 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.60 (2H, s), 未觀測到3×NH
1014 4.30 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.40 (2H, s), 6.25 - 6.33 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.68 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 - 7.42 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52 - 8.57 (2H, m)
1015 1.51 - 1.62 (1H, m), 1.90 - 1.97 (1H, m), 2.01 - 2.08 (1H, m), 2.20 - 2.31 (1H, m), 2.31 - 2.37 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.24 - 3.30 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.25 - 6.34 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.67 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1016 1.08 - 1.19 (2H, m), 1.61 - 1.69 (2H, m), 1.76 - 1.86 (1H, m), 2.44 - 2.51 (2H, m), 2.94 - 2.99 (2H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.31 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.67 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 未觀測到1×NH。
1017 1.07 (6H, s), 1.22 - 1.34 (2H, m), 1.60 - 1.70 (3H, m), 2.05 - 2.13 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.89 - 2.96 (2H, m), 4.01 (1H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.36 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.58 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.75 - 6.80 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.5 Hz)
1018 1.20 - 1.33 (2H, m), 1.62 - 1.74 (3H, m), 1.86 - 1.95 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.76 - 2.82 (2H, m), 2.88 - 2.94 (2H, m), 2.95 - 3.02 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.65 - 6.72 (3H, m), 6.80 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz)
1019 1.26 - 1.38 (2H, m), 1.66 - 1.78 (3H, m), 2.02 - 2.14 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.83 - 2.92 (4H, m), 3.13 - 3.20 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.69 - 6.77 (3H, m), 7.05 - 7.09 (1H, m), 7.32 - 7.38 (1H, m), 7.39 - 7.43 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz)
1020 1.20 - 1.31 (2H, m), 1.64 - 1.71 (3H, m), 1.75 - 1.87 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.71 - 2.78 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.06 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.47 (1H, s)
1021 1.21 - 1.31 (2H, m), 1.63 - 1.71 (3H, m), 1.79 - 1.86 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.72 - 2.77 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.92 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.20 (2H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1022 1.19 - 1.31 (2H, m), 1.61 - 1.70 (3H, m), 1.78 - 1.86 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.72 - 2.78 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.40 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.13 - 7.20 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.55 (2H, s), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, s)
1023 1.66 - 1.77 (1H, m), 2.09 - 2.16 (1H, m), 2.33 - 2.41 (1H, m), 2.45 - 2.50 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J = 16.4, 5.0 Hz), 3.88 (1H, app td, J = 12.0, 4.7 Hz), 4.04 - 4.11 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.35 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.70 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.80 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.99 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1024 1.66 - 1.77 (1H, m), 2.09 - 2.16 (1H, m), 2.32 - 2.42 (1H, m), 2.45 - 2.49 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J = 16.2, 5.0 Hz), 3.88 (1H, app td, J = 11.9, 4.7 Hz), 4.03 - 4.11 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.33 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.99 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1025 甲醇-d4 2.13 - 2.22 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.62 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.43 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 - 6.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.5 Hz), 未觀測到3×NH
1026 1.20 - 1.32 (2H, m), 1.64 - 1.72 (3H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.72 - 2.79 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.18 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.77 - 6.82 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.17 - 8.23 (2H, m), 8.79 (1H, s)
1027 1.20 - 1.32 (2H, m), 1.63 - 1.74 (3H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.72 - 2.79 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.25 - 6.29 (2H, m), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.53 - 7.56 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz)
1028 1.69 - 1.81 (1H, m), 2.11 - 2.20 (1H, m), 2.39 - 2.47 (2H, m), 2.96 (1H, dd, J = 16.4, 5.0 Hz), 3.91 - 4.00 (1H, m), 4.11 - 4.18 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.50 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.76 - 6.80 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1029 1.66 - 1.78 (1H, m), 2.10 - 2.16 (1H, m), 2.32 - 2.42 (1H, m), 2.47 - 2.54 (1H, m，被DMSO遮蔽), 2.89 - 2.98 (1H, m), 3.85 - 3.94 (1H, m), 4.05 - 4.12 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (2H, s), 6.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1030 1.65 - 1.78 (1H, m), 2.10 - 2.16 (1H, m), 2.31 - 2.42 (1H, m), 2.46 - 2.54 (1H, m，被DMSO遮蔽), 2.88 - 2.97 (1H, m), 3.83 - 3.94 (1H, m), 4.04 - 4.12 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (2H, s), 6.69 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1031 2.15 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.33 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 - 6.89 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1032 1.13 - 1.23 (2H, m), 1.31 - 1.42 (1H, m), 1.56 - 1.67 (4H, m), 1.77 - 1.86 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.69 - 2.78 (2H, m), 4.26 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.38 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.70 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1033 1.10 - 1.20 (2H, m), 1.41 - 1.52 (1H, m), 1.61 - 1.69 (2H, m), 1.73 - 1.82 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.67 - 2.77 (2H, m), 3.06 - 3.12 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.34 (2H, s), 6.42 - 6.48 (2H, m), 6.50 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.58 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1034 2.32 (4H, s), 3.43 (2H, s), 3.55 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.46 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.50 (2H, s), 6.66 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 - 7.20 (3H, m), 7.26 - 7.33 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 6.0 Hz)
1035 2.10 (2H, dt, J = 7.7, 6.6 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.53 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.51 (2H, s), 6.60 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.13 - 7.23 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.59 (2H, s)
1036 0.78 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.11 (1H, p, J = 6.2 Hz), 3.07 (4H, s), 3.14 (4H, s), 3.45 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.50 (2H, s), 6.66 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.02 - 7.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.24 ( 1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.0 Hz)
1037 0.85 (6H, d, J = 6.2, 3.1 Hz), 2.33 - 2.42 (2H, m), 3.19 (4H, s), 3.30 (4H, s), 3.49 (2H, s), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 23.7, 2.3 Hz), 6.64 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.98 - 7.10 (3H, m), 7.33 (1H, dt, J = 56.3, 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.52 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.28 (3H, s)
1038 1.88 (2H, p, J = 7.2 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.28 - 3.34 (7H, m,應為2H，於水峰中), 3.51 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.57 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.29 (2H, d, J = 16.3 Hz)
1039 1.67 - 1.79 (2H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 2.43 - 2.48 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.29 - 3.37 (2H, m), 3.45 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.44 - 6.51 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.11 - 7.22 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.30 (2H, s)
1040 1.65 - 1.79 (2H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 2.43 - 2.49 (2H, m), 3.26 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.34 - 3.38 (2H, m), 3.46 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.56 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87 - 6.98 (2H, m), 6.99 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.32 (2H, s)
1041 1.59 - 1.73 (1H, m), 1.96 - 2.12 (1H, m), 2.45 (1H, br s), 2.64 - 2.77 (1H, m), 2.77 - 2.88 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 12.3, 10.1 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 12.3, 5.2 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 10.7, 7.4 Hz), 4.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.55 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.82 - 6.86 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.97 - 7.02 (1H, m), 7.06 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1042 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.81 - 1.93 (1H, m), 2.35 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.46 - 2.59 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 16.3, 10.9 Hz), 3.15 (1H, dd), 3.94 (1H, td, J = 11.8, 4.8 Hz), 4.07 - 4.17 (1H, m), 4.33 (1H, dd, J = 10.7, 7.6 Hz), 4.42 - 4.51 (3H, m), 4.58 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.20 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.58 (2H, s)
1043 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.68 - 1.83 (1H, m), 2.16 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.31 (1H, s), 2.53 (1H, dd, J = 16.5, 10.8 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 16.4, 5.0 Hz), 3.45 - 3.62 (2H, m), 3.89 (1H, td, J = 11.8, 4.8 Hz), 4.05 - 4.14 (1H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.42 (1H, s), 4.91 (2H, s), 5.33 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.79 (1H, d), 6.87 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.88 (1H, s), 8.34 (2H, s)
1044 1.54 - 1.69 (1H, m), 2.05 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.11 - 2.19 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J = 16.4, 10.6 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 16.4, 5.1, 1.5 Hz), 3.22 - 3.31 (2H, m), 3.81 (1H, td, J = 12.3, 11.8, 4.7 Hz), 4.00 - 4.10 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.5, 0.7 Hz), 6.54 (2H, s), 6.67 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.86 - 6.98 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1049 2.18 - 2.26 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J = 16.8, 5.1 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 16.8, 4.6 Hz), 3.94 - 4.08 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.47 - 5.58 (1H, m), 6.49 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.66 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.12 - 7.19 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1050 2.20 - 2.27 (2H, m), 2.93 (1H, dd, J = 16.8, 5.0 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 16.9, 4.6 Hz), 3.96 - 4.10 (2H, m), 4.34 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.50 - 5.59 (1H, m), 6.55 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.5, 0.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz)
1052 1.65 - 1.81 (1H, m), 2.05 - 2.19 (1H, m), 2.33 - 2.44 (1H, m), 2.86 - 2.97 (1H, m), 3.88 (1H, td, J = 11.9, 4.7 Hz), 4.02 - 4.14 (1H, m), 4.30 (2H, dd, J = 6.5, 1.5 Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.58 (2H, br s), 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.65 (2H, s)。一個脂族質子被水峰遮蔽
1096 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.39 - 1.51 (1H, m), 1.60 - 1.69 (2H, m), 1.76 (2H, td, J = 11.7, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.97 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.26 (2H, s), 5.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 5.8, 2.1 Hz), 6.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.40 - 6.48 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1102 1.04 - 1.23 (2H, m), 1.36 - 1.53 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.77 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.12 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.01 - 3.13 (2H, m), 4.14 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.36 - 6.51 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 2.2, 1.1 Hz), 7.31 - 7.40 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.99 (1H, s)
1103 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.8Hz), 1.38-1.52 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12.7Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5Hz), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 11.3Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.89 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.4Hz), 6.29 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.47 (1H, t, J = 5.8Hz), 6.54 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.78 (1H, t, J = 5.5Hz), 7.30 (1H, dd, J = 5.9, 0.9Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.8Hz), 9.01 (1H, s)
1116 (500 MHz, 甲醇-d4) 7.93 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 (app d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (app t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.80 (app d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.29 (app qd, J = 12.4, 3.8 Hz, 2H)
1118 2.04- 2.12 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.37 - 2.44 (1H, m), 2.54 - 2.75 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.11 - 5.17 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.58 (2H, s), 6.70 (1H,s), 6.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.91 - 6.96 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 9.1 Hz), 8.04 (1H,d, J = 1.8 Hz), 12.08 (1H, s)
1119  2.06 - 2.11 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.33 - 2.44 (1H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 2.67 - 2.77 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.10 - 5.15 (1H, m), 6.47 - 6.63 (6H, m), 7.14 - 7.17 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.30 (1H, s)
1128 3.94 - 4.02 (2H, m), 4.02 - 4.08 (2H, m), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.63 (2H, s), 6.50 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
1129 1H NMR (DMSO, 400 MHz) ? 3.98 - 4.03 (2H, m), 4.03 - 4.08 (2H, m), 4.27 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.66 (2H, s), 6.54 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.65 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1130 1.12 (6H, d, J = 3.7 Hz), 1.77 - 1.94 (2H, m), 2.24 (1H, p, J = 8.8 Hz), 3.13 - 3.26 (2H, m), 3.39 (1H, dd, J = 10.2, 8.3 Hz), 3.47 - 3.54 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.32 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.48 (2H, s), 6.54 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
1131 1.11 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.75 - 1.94 (3H, m), 2.24 (1H, p, J = 8.7 Hz), 3.13 - 3.26 (2H, m), 3.50 (2H, td, J = 8.8, 8.2, 4.7 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.49 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.56 (1H, q, J = 4.9, 4.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
1133 3.64 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 13.5, 4.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 13.6, 5.4 Hz), 4.13 - 4.22 (1H, m), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.60 (2H, q, J = 16.2 Hz), 5.18 (1H, s), 6.50 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.63 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.80 - 6.90 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 - 7.18 (2H, m), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.21 (1H, s)
1135 0.85 (3H, s), 1.23 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J = 14.0, 4.5 Hz), 4.07 (1H, t, J = 4.3 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.46 (1H, s), 4.58 (1H, s), 4.62 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.91 (1H, s), 6.50 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.62 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 1.3 Hz), 7.11 - 7.20 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1137 2.83 (1H, s), 3.37 - 3.40 (1H, m), 3.69 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.82 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.93 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 12.0, 4.1 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 10.7, 6.0 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 10.7, 5.9 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.43 - 6.61 (3H, m), 6.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.74 - 6.85 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.10 - 7.20 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 - 7.79 (2H, m), 8.19 (1H, s)
1140 2.93 - 3.01 (1H, m), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.86 - 3.94 (2H, m), 4.19 - 4.32 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.49 - 6.59 (3H, m), 6.68 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.10 - 7.20 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 - 7.77 (2H, m), 8.13 - 8.22 (1H, m)。1H隱藏在水下
1150 (CD3CN, 400 MHz) 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.50 (1H, ddd, J = 14.2, 11.2, 4.2 Hz), 4.00 (1H, td, J = 12.1, 11.6, 4.2 Hz), 4.04 - 4.11 (1H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.68 - 4.77 (1H, m), 5.37 (1H, s), 5.46 (1H, s), 5.50 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (2H, t, J = 1.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 6.1, 1.0 Hz), 7.21 (1H, dt, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz)
1156 4.04 (2H, dd, J = 6.2, 4.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.72 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.51 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.62 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1157 4.06 (2H, dd, J = 6.3, 4.5 Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.75 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.60 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 6.98 - 7.05 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59 - 7.65 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1163 1.35 (6H, s), 3.97 (4H, s), 4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.61 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.50 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.82 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 - 7.21 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)。OH偏移隱藏在溶劑下
1167 1.45 (6H, s), 3.94 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.60 (2H, s), 5.06 (1H, s), 6.48 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.65 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 - 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1175 1.38 - 1.43 (2H, m), 1.49 - 1.56 (1H, m), 2.17 - 2.22 (5H, m), 2.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.29 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1176 1.12 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.81 - 1.94 (2H, m), 2.24 (1H, q, J = 8.8 Hz), 3.13 - 3.25 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.32 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.53 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.89 - 6.98 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1177 1.14 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 1H), 1.61 - 1.67 (m, 2H), 1.72 - 1.81 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.69 - 2.73 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.42 - 6.50 (m, 2H), 6.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H)
1178 1.14 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.40 - 1.50 (m, 1H), 1.62 - 1.68 (m, 2H), 1.76 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.68 - 2.75 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.11 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.46 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 7.06 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H)
1180 1.07 - 1.21 (m, 2H), 1.39 - 1.52 (m, 1H), 1.65 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.72 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H)
1181 3.00 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.48 (2H, s), 6.51 - 6.57 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.13 - 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.82 (1H, t, J = 59.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.1 Hz)
1182  3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.60 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.58 (2H, s), 6.62 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.90 - 6.97 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.65 (1H, s), 7.91 (1H, t, J = 59.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.1 Hz)
1183 1.08 - 1.20 (m, 2H), 1.45 (ddp, J = 10.9, 7.0, 3.7, 3.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.68 (m, 2H), 1.76 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.71 (dt, J = 11.6, 3.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.42 - 6.50 (m, 2H), 6.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 13.5, 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H)
1184 1.08 - 1.20 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 1H), 1.61 - 1.69 (m, 2H), 1.76 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.71 (dt, J = 11.7, 3.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.42 - 6.49 (m, 2H), 6.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.11 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 2H), 8.58 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H)
1185 4.19 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.54 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.5, 0.7 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.89 - 6.97 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.08 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (1H, t, J = 59.3 Hz), 8.05 (1H, s)
1186 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 1.24-1.36 (2H, m), 1.54-1.68 (1H, m), 1.81 (2H, app d, J = 13.3Hz), 2.01 (2H, app t, J = 11.8Hz), 2.27 (3H, s), 2.89 (2H, app d, J = 11.7Hz), 3.00 (6H, s), 3.15 (2H, d, J = 6.9Hz), 4.32 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.7Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.7Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9Hz)。可交換質子不明顯
1187 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 1.29 (2H, qd, J = 12.6, 3.8Hz), 1.53-1.66 (1H, m), 1.80 (2H, app d, J = 13.0Hz), 1.94-2.02 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.87 (2H, app d, J = 11.6Hz), 3.15 (2H, d, J = 6.8Hz), 4.31 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2, 4.4Hz), 7.00 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 7.79 (1H, dd, J = 9.2, 1.6Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.34 (1H, dd, J = 4.4, 1.5Hz)
1188 1.09 - 1.20 (m, 2H), 1.45 - 1.49 (m, 1H), 1.62 - 1.68 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.70 - 2.76 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 - 6.53 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)。
1189 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.39 - 1.52 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.7, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.68 - 2.75 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.52 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.36 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.74 (2H, dd, J = 10.3, 2.5 Hz)。
1190 1.13 (2H, qd, J = 12.0, 3.9 Hz), 1.40 - 1.48 (1H, m), 1.60 - 1.67 (2H, m), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.05 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.35 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.38 - 6.45 (2H, m), 6.61 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.35 - 7.42 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 6.6, 1.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
1191 1.13 (2H, qd, J = 12.1, 3.9Hz), 1.36 - 1.49 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12.4Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.7, 2.5Hz), 2.11 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 11.3Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.14 (2H, d, J = 6.4Hz), 5.34-5.45 (1H, m), 6.31-6.42 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 8.2Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.89-7.96 (1H, m), 8.00 (1H, s), 11.70 (1H, s)
1192 1.10-1.19 (2H, m), 1.38-1.53 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12.5Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.7, 2.5Hz), 2.11 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 11.4Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.48 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7Hz), 6.38-6.48 (2H, m), 6.85-7.00 (3H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4Hz)
1193 1.14 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.50 (m, 1H), 1.61 - 1.67 (m, 2H), 1.76 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.68 - 2.76 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.41 - 6.49 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
1194 1.14 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H), 1.36 - 1.50 (m, 1H), 1.59 - 1.69 (m, 2H), 1.77 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.72 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.23 (dt, J = 14.8, 5.5 Hz, 1H), 6.38 - 6.50 (m, 4H), 6.69 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.35 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H)
1195 1.03 - 1.21 (m, 2H), 1.39 - 1.50 (m, 1H), 1.61 - 1.67 (m, 2H), 1.76 (td, J = 11.7, 2.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.68 - 2.76 (m, 2H), 3.05 - 3.11 (m, 2H), 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.41 - 6.50 (m, 2H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
1196 1.13 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.38 - 1.49 (m, 1H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.76 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.71 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.35 - 6.44 (m, 2H), 6.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 7.06 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H)
1197 1.13 (qd, J = 12.1, 3.8 Hz, 2H), 1.41 - 1.49 (m, 1H), 1.61 - 1.67 (m, 2H), 1.76 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.68 - 2.74 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.39 - 6.46 (m, 2H), 6.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H)
1198 1.12 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H), 1.42 - 1.45 (m, 1H), 1.55 - 1.58 (m, 2H), 1.59 - 1.78 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 2.68 - 2.74 (m, 2H), 2.86 - 2.90 (m, 4H), 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.39 - 6.48 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)
1199 1.14 (2H, qd, J = 12.1, 3.8 Hz), 1.39 - 1.51 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.1 Hz), 1.72 - 1.81 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.90 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.27 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.36 - 6.44 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.82 (1H, s)
1200 1.08 - 1.20 (2H, m), 1.39 - 1.52 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.76 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.66 - 2.76 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.85 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.51 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.18 (1H, s)
1201 1.08 - 1.20 (2H, m), 1.41 - 1.52 (1H, m), 1.61 - 1.70 (2H, m), 1.79 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.13 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 10.2 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.20 - 6.30 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 6.74 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, s), 10.76 (1H, s)
1202 1.13 (2H, qd, J = 12.0, 3.9 Hz), 1.38 - 1.50 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 10.8 Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.67 - 2.75 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.20 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.38 - 6.45 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.91 (1H, s)
1203 (500 MHz, MeOD) 1.40 - 1.51 (2H, m), 1.78 - 1.90 (1H, m), 1.93 - 2.01 (2H, m), 2.70 - 2.80 (5H, m), 3.22 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.34 - 3.38 (2H, m), 4.33 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.47 - 7.53 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.59 (1H, s)
1204 1.16 - 1.24 (2H, m), 1.46 - 1.58 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 13.0 Hz), 2.01 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.24 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.08 (2H, s), 6.37 - 6.46 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.75 (1H, s)
1205 1.12 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.37 - 1.48 (1H, m), 1.59 - 1.67 (2H, m), 1.75 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (6H, d, J = 2.8 Hz), 2.71 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.87 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.34 - 6.43 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.96 (1H, s)
1206 1.12 (2H, qd, J = 12.0, 3.9 Hz), 1.37 - 1.48 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.75 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.10 (3H, s), 2.66 - 2.75 (2H, m), 3.04 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.50 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.35 - 6.44 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 3.6, 1.9 Hz), 6.62 (1H, td, J = 6.7, 2.6 Hz), 7.10 - 7.15 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.23 (1H, s)
1207 1.13 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.44 (1H, ddt, J = 11.1, 7.4, 3.6 Hz), 1.64 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.09 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.38 - 6.44 (2H, m), 6.65 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.30 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, s), 11.23 (1H, s)
1208 1.14 (2H, qd, J = 11.9, 3.7 Hz), 1.40 - 1.49 (1H, m), 1.61 - 1.67 (2H, m), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.68 - 2.75 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.51 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.05 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.8 Hz), 9.09 (1H, s)
1209 1.12 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.37 - 1.47 (1H, m), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.71 - 1.79 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.67 - 2.74 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.40 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.45 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.83 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.97 (1H, s)
1210 1.14 (2H, qd, J = 12.1, 3.8 Hz), 1.45 (1H, ddt, J = 11.2, 7.7, 3.8 Hz), 1.64 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 11.3 Hz), 2.82 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.97 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.51 (1H, q, J = 4.5 Hz), 9.04 (1H, s)
1211 1.07 - 1.19 (2H, m), 1.38 - 1.51 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.71 - 1.81 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 10.6 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.86 - 4.94 (2H, m), 5.29 - 5.39 (1H, m), 6.39 - 6.50 (2H, m), 6.55 (1H, s), 6.89 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.15 (1H, s), 7.33 - 7.40 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.02 (1H, s)
1212 1.10 - 1.19 (2H, m), 1.40 - 1.50 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.73 - 1.80 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.08 - 4.12 (2H, m), 6.10 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.41 - 6.46 (2H, m), 7.03 - 7.09 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1H, s), 12.33 (1H, s)
1213 1.13 (2H, qd, J = 12.1, 3.8 Hz), 1.39 - 1.49 (1H, m), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.76 (2H, td), 2.11 (3H, s), 2.71 (2H, dt, J = 11.7, 3.3 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.09 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.38 - 6.44 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.33 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.06 (1H, s), 11.23 (1H, s)
1214 1.13 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.38 - 1.50 (1H, m), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.76 (2H, td, J = 11.7, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.71 (2H, dt, J = 11.7, 3.4 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.39 - 6.46 (2H, m), 6.58 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 6.78 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.5, 8.5 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.29 (1H, s)
1215 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.9 Hz), 1.40 - 1.51 (1H, m), 1.61 - 1.69 (2H, m), 1.77 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.81 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.89 (1H, s), 6.38 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.40 - 6.44 (2H, m), 6.48 - 6.53 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 3.1, 2.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.59 (1H, s)
1216 1.07 - 1.19 (2H, m), 1.38 - 1.49 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.72 - 1.81 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.59 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.12 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.30 (1H, s), 6.37 - 6.46 (2H, m), 6.76 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1217 1.08 - 1.20 (2H, m), 1.40 - 1.52 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.81 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.14 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.34 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.4 Hz)
1218 1.07 - 1.20 (2H, m), 1.41 - 1.50 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11.4 Hz), 1.72 - 1.81 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.16 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.49 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, s), 12.99 (1H, s)
1219 1.09 - 1.19 (2H, m), 1.39 - 1.50 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 10.9 Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.65 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.72 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.99 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.78 (1H, q, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, dd, J = 5.8, 2.0 Hz), 6.36 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.40 - 6.47 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1220 1.08 - 1.20 (2H, m), 1.40 - 1.51 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.80 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.13 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 11.1 Hz), 2.81 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.63 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.37 - 6.45 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.38 - 8.45 (1H, m), 10.80 (1H, s)
1221 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.38 - 1.50 (1H, m), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.77 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.68 - 2.75 (2H, m), 3.04 - 3.11 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.88 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, s), 12.21 (1H, s)
1222 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.9 Hz), 1.40 - 1.51 (1H, m), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.66 - 2.76 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.06 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.38 - 6.51 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.48 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.3 Hz)
1223 1.13 (2H, qd, J = 12.1, 3.8 Hz), 1.38 - 1.51 (1H, m), 1.59 - 1.67 (2H, m), 1.71 - 1.79 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.35 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.56 - 6.63 (2H, m), 6.84 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.08 (1H, t, J = 2.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.08 (1H, s)
1224 (500 MHz, 甲醇-d4)  δ 1.22 - 1.34 (2H, m), 1.53 - 1.66 (1H, m), 1.75 - 1.83 (2H, m), 1.95 - 2.04 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.81 - 2.91 (2H, m), 3.14 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.42 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.9, 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 6.1, 1.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.9, 1.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.5, 0.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.91 (1H , dd, J = 1.9, 1.0 Hz)
1225 (500 MHz, 甲醇-d4) 1.29 (2H, qd, J = 12.4, 3.8 Hz), 1.55 - 1.65 (1H, m), 1.76 - 1.84 (2H, m), 1.95 - 2.03 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.82 - 2.92 (2H, m), 3.15 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (1H, dd, J = 2.4, 0.9 Hz)
1226 (500 MHz, 甲醇-d4) 1.29 (2H,qd, J = 12.2, 3.8 Hz), 1.50 - 1.68 (1H, m), 1.76 - 1.84 (2H, m), 1.99 (2H, td, J = 12.1, 2.6 Hz), 2.25 (3H, s), 2.48 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.87 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.15 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.36 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1227 (500 MHz, 甲醇-d4) 1.20 - 1.36 (2H, m), 1.52 - 1.68 (1H, m), 1.74 - 1.86 (2H, m), 1.98 (2H, td, J = 12.0, 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 2.80 - 2.93 (2H, m), 3.15 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.59 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, s)
1228 1.33 (2H, brs), 1.76 (1H, brs), 1.85 (2H, d, J = 14.1 Hz), 2.32 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.84 (2H, brs), 3.05 - 3.17 (2H, m), 3.36 (2H, brs, 被H2O遮蔽), 4.17 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.77 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.23 (1H, s), 6.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.47 - 6.56 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.10 (1H, brs), 10.58 (1H, d, J = 2.2 Hz)
1229 1.13 (2H, qd, J = 12.0, 3.9 Hz), 1.38 - 1.50 (1H, m), 1.58 - 1.69 (2H, m), 1.70 - 1.81 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.65 - 2.76 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.36 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.35 - 6.47 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.92 - 8.03 (2H, m)。未觀測到一個可交換質子。
1230 1.05 - 1.20 (2H, m), 1.37 - 1.51 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.6 Hz), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 9.8 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.93 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.33 - 6.44 (2H, m), 6.55 - 6.61 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.02 - 7.10 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 - 7.99 (1H, m), 10.76 (1H, s)
1231 1.08 - 1.18 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.39 - 1.51 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11.9 Hz), 1.76 (2H, td, J = 2.5, 11.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.94 (1H, hept, J = 6.5 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.08 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.23 (1H, s), 6.36 - 6.46 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.97 (1H, s)
1232 1.13 (2H, qd, J = 3.8, 12.0 Hz), 1.38 - 1.50 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11.1 Hz), 1.76 (2H, td, J = 2.5, 11.7 Hz), 2.11 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.90 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.32 (1H, s), 6.36 - 6.43 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.94 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.95 (1H, s)
1233 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.39 - 1.50 (1H, m), 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.76 (2H, td, J = 11.5, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.73 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.51 (1H, s), 6.39 - 6.45 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.91 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.79 (1H, s)
1234 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.40 - 1.50 (1H, m), 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.14 - 2.16 (3H, m), 2.68 - 2.74 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.06 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.51 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.37 - 6.44 (2H, m), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.71 (1H, s)
1235 1.08 - 1.19 (2H, m), 1.39 - 1.50 (1H, m), 1.61 - 1.67 (2H, m), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.30 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.67 - 2.78 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.46 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.86 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.34 - 6.46 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.88 (1H, s)
1236 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.9 Hz), 1.40 - 1.49 (1H, m), 1.60 - 1.67 (2H, m), 1.72 - 1.79 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.69 - 2.75 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.28 (2H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.25 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.56 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1237 1.14 (2H, qd, J = 11.9, 3.9 Hz), 1.40 - 1.51 (1H, m), 1.60 - 1.69 (2H, m), 1.81 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.13 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.22 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.38 - 6.46 (3H, m), 6.73 (1H, t, J = 2.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.21 (1H, s)
1238 1.13 (2H, qd, J = 12.1, 3.9 Hz), 1.39 - 1.49 (1H, m), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.76 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.26 (1H, s), 6.38 - 6.44 (2H, m), 6.47 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.02 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1239 (500 MHz, 甲醇-d4) 1.23 - 1.37 (5H, m), 1.54 - 1.67 (1H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 1.99 (2H, t, J = 11.8 Hz), 2.25 (3H, s), 2.74 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.83 - 2.93 (2H, m), 3.14 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.36 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.23 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 5.6, 1.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1240 (500 MHz, 甲醇-d4) 1.22 - 1.35 (2H, m), 1.52 - 1.67 (1H, m), 1.74 - 1.84 (2H, m), 1.91 - 2.01 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.81 - 2.92 (2H, m), 3.13 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.26 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1241 1.14 (2H, qd, J = 11.9, 3.8 Hz), 1.35 - 1.53 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.73 - 1.81 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.35 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.62 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.90 (1H, s)
1242 (500 MHz, 甲醇-d4) 1.28 (2H, qd, J = 12.3, 3.9 Hz), 1.51 - 1.67 (1H, m), 1.74 - 1.83 (2H, m), 1.98 (2H, app td, J = 11.9, 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 2.82 - 2.91 (2H, m), 3.13 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1243 (500 MHz, 甲醇-d4) 1.29 (2H, qd, J = 12.5, 3.8 Hz), 1.51 - 1.67 (1H, m), 1.73 - 1.84 (2H, m), 1.99 (2H, app td, J = 12.1, 2.6 Hz), 2.25 (3H, s), 2.81 - 2.94 (2H, m), 3.15 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.35 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.45 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1244 1.13 (2H, qd, J = 12.1, 3.9 Hz), 1.39 - 1.50 (1H, m), 1.59 - 1.68 (2H, m), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.84 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.34 - 6.45 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.20 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.17 (1H, s)
1245 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.39 - 1.52 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.16 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.56 - 6.65 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1246 1.14 (2H, qd, J = 11.9, 3.8 Hz), 1.39 - 1.50 (1H, m), 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.68 - 2.75 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.02 (1H, s), 6.39 - 6.46 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.75 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 3.5, 2.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.89 (1H, s)
1247 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.41 - 1.49 (1H, m), 1.60 - 1.67 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 2.07 - 2.14 (4H, m), 2.71 (3H, d, J = 11.3 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.17 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.47 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.31 - 7.40 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1248 1.15 (2H, qd, J = 12.0, 3.9 Hz), 1.41 - 1.50 (1H, m), 1.61 - 1.69 (2H, m), 1.73 - 1.82 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.69 - 2.75 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.31 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.52 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.91 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, t, J = 5.3 Hz)
1249 1.24 (2H, qd, J = 13.3, 12.9, 3.9 Hz), 1.59 - 1.70 (3H, m), 1.81 (2H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 2.13 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.70 - 2.77 (2H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.36 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.06 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.21 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.59 - 7.71 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.95 (1H, s)
1250 3.76 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.90 - 4.03 (5H, m), 4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.71 (2H, s), 6.48 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.60 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 - 7.19 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1251 (甲醇-d4, 500 MHz) 1.25 - 1.39 (m, 2H), 1.56 - 1.68 (m, 1H), 1.79 - 1.86 (m, 2H), 1.98 - 2.06 (m,2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 - 2.96 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H)
1252 1.13 (4H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.64 (4H, d, J = 12.6 Hz), 1.72 - 1.80 (4H, m), 2.11 (5H, s), 2.71 (5H, d, J = 11.2 Hz), 3.07 (4H, t, J = 6.2 Hz), 4.25 (4H, d, J = 5.7 Hz), 5.75 (1H, s), 6.15 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.45 (2H, t, J = 5.7 Hz), 7.14 - 7.21 (4H, m), 7.27 (2H, s), 7.35 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.55 (2H, s), 7.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.97 (2H, d, J = 2.4 Hz)
1253 1.09 - 1.21 (2H, qd, J = 12.0, 3.9 Hz), 1.42 - 1.50 (1H, m), 1.62 - 1.68 (2H, m), 1.77 - 1.85 (2H, m), 2.12 - 2.16 (3H, s), 2.71 - 2.78 (2H, m), 3.04 - 3.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.21 - 4.26 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.09 - 6.14 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.38 - 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.43 - 6.48 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.05 - 7.09 (1H, s), 7.10 - 7.16 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.32 - 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.79 - 7.84 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.94 - 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1254 1.08 - 1.19 (2H, m), 1.43 - 1.46 (1H, m), 1.60 - 1.66 (2H, m), 1.76 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.11 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.18 (1H, s), 6.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.48 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (1H, s), 11.29 (1H, s)
1255 1.13 (2H, qd, J = 12.1, 3.8 Hz), 1.38 - 1.47 (1H, m), 1.61 - 1.67 (2H, m), 1.76 (2H, td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.08 - 2.12 (6H, m), 2.71 (2H, dd, J = 11.4, 3.5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.55 (2H, d, J = 6.5 Hz), 6.06 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.35 - 6.43 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.61 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.84 (1H, s)
1256 1.14 (2H, qd, J = 11.9, 3.8 Hz), 1.41 - 1.50 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.74 - 1.85 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.23 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.39 - 6.46 (2H, m), 6.53 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.76 (1H, t, J = 2.6 Hz), 7.10 (1H, s), 7.33 - 7.40 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.33 (1H, s)。
1257 1.13 (2H, app qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.19 (6H, s), 1.39 - 1.50 (1H, m), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.76 (2H, app td, J = 11.6, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.55 (2H, s), 2.68 - 2.75 (2H, m), 3.07 (2H, app t, J = 6.3 Hz), 4.09 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.68 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.96 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.38 - 6.44 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
1258 1.14 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.40 - 1.49 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.76 (2H, td, J = 11.7, 2.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.69 - 2.75 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.06 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.45 - 6.52 (3H, m), 6.82 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 - 8.01 (2H, m)。
1259 1.13 (2H, qd, J = 12.0, 3.9 Hz), 1.40 - 1.51 (1H, m), 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.78 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.12 (3H, s), 2.68 - 2.76 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.73 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.06 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.36 - 6.43 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.68 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.30 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.71 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
1260 1.08 - 1.20 (2H, m), 1.39 - 1.51 (1H, m), 1.64 (2H, dd, J = 13.5, 3.7 Hz), 1.79 (2H, t, J = 11.1 Hz), 2.13 (3H, s), 2.40 - 2.48 (2H, m), 2.70 - 2.77 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.55 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.41 - 6.50 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.01 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.60 (1H, s)
1261 1.14 (2H, qd, J = 12.1, 3.8 Hz), 1.41 - 1.49 (1H, m), 1.61 - 1.67 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.69 - 2.74 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.67 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.46 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
1262 1.05 - 1.19 (2H, m), 1.39 - 1.49 (1H, m), 1.58 - 1.66 (2H, m), 1.71 - 1.79 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.67 - 2.78 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.27 (1H, s), 6.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.45 - 6.50 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1263 1.08 - 1.21 (2H, m), 1.39 - 1.56 (1H, m), 1.61 - 1.72 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.70 - 2.80 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.95 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.31 - 7.48 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
1264 1.08 - 1.19 (2H, m), 1.36 - 1.52 (1H, m), 1.61 - 1.67 (2H, m), 1.72 - 1.81 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.68 - 2.74 (2H, m), 3.07 (2H, app t, J = 6.3 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.40 - 6.48 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J = 3.5, 1.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 3.4, 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.27 (1H, s)
1265 1.59 - 1.72 (1H, m), 1.99 (2H, tdd, J = 18.4, 7.1, 4.5 Hz), 2.07 - 2.17 (1H, m), 2.30 - 2.42 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 10.3, 8.6 Hz), 3.25 (1H, td, J = 9.8, 6.9 Hz), 3.46 (1H, ddd, J = 10.7, 8.2, 2.7 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.2, 7.4 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 56.4, 4.5 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 6.50 (2H, s), 6.52 - 6.55 (1H, m), 6.57 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1266 1.59 - 1.74 (1H, m), 2.00 (2H, tdd, J = 18.5, 7.2, 4.5 Hz), 2.14 (1H, qd, J = 12.4, 6.7 Hz), 2.30 - 2.42 (1H, m), 2.95 - 3.03 (1H, m), 3.23 - 3.31 (1H, m), 3.42 - 3.52 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J = 10.3, 7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 56.4, 4.5 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.56 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 6.97 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1267 3.11 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.70 (2H, s), 3.96 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.60 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92 - 7.01 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.36 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.19 (1H, d)
1268  2.85 (1H, br s), 3.01 - 3.06 (1H, m), 3.25 - 3.27 (1H, m), 3.92 - 4.04 (2H, m), 4.30 - 4.34 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.42 - 4.47 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.49 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.67 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.71 - 7.74 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
1269 4.00 - 4.02 (2H, m), 4.11 - 4.14 (2H, m), 4.33 - 4.35 (4H, m), 4.69 (2H, s), 4.76 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.48 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.59 - 6.62 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 - 7.18 (2H, m), 7.29 - 7.33 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz) .
1270 2.65 (1H, dd, J = 14.0, 3.2 Hz), 3.14 (2H, dd, J = 14.0, 7.1 Hz), 4.16 (2H, s), 4.19 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 7.0, 3.1 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.56 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1271 2.90 - 2.98 (2H, m), 3.73 - 3.84 (2H, m), 3.88 - 3.99 (2H, m), 4.02 - 4.11 (2H, m), 4.32 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.64 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.70 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1272 2.90 - 2.98 (2H, m), 3.76 - 3.85 (2H, m), 3.95 (2H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 4.04 - 4.10 (2H, m), 4.25 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.55 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 - 7.00 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.66 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.5 Hz)
1273  2.86 (1H, br s), 3.00 - 3.08 (1H, m), 3.24 - 3.28 (1H, m), 3.93 - 4.04 (2H, m), 4.30 - 4.35 (4H, m), 4.44 - 4.49 (1H, m), 6.15 (1H, s), 6.57 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 - 7.09 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.65 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz)
1274 4.05 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.90 (2H, s), 6.48 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, t, J = 51.9 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1275 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.94 (2H, s), 6.48 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.62 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 - 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1276 3.99 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.82 (2H, s), 6.40 - 6.58 (3H, m), 6.61 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 - 7.22 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.45 (1H, s)
1277 4.06 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.91 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.54 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.35 (1H, t, J = 51.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.97 (1H, s)
1278 2.30 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.90 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.22 (1H, s), 6.87 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 51.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.97 (1H, s)
1279 2.28 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.78 (2H, s), 6.49 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 - 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1280 4.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.95 (2H, s), 6.15 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.54 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.98 (1H, s)
1281 2.64 (3H, d, J = 5.0 Hz), 4.07 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.92 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.79 - 5.90 (2H, m), 6.55 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 51.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1282 2.34 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.94 (2H, s), 6.33 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.49 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.14 - 7.20 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.01 (1H, s)
1283 4.09 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.96 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.06 - 7.12 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.85 (1H, s)。
1284 2.46 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.94 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.46 - 6.56 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz)
1285 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.52 (1H, ddd, J = 14.9, 11.6, 3.8 Hz), 4.08 (1H, td, J = 11.9, 4.4 Hz), 4.20 - 4.27 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 14.6, 4.3 Hz), 5.88 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.48 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 - 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1286 2.70 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.64 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.46 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.52 - 6.59 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 - 7.18 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1287 1.40 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 13.8, 3.4 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.71 - 4.80 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.48 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 - 7.21 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1288 4.09 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.95 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 7.3, 2.3 Hz), 6.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.47 - 7.49 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
1289 4.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.20 - 4.26 (4H, m), 4.95 (2H, s), 6.03 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.45 (1H, s)。
1290 1.19 (6H, d, J = 6.2 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.96 (2H, s), 5.12 (1H, hept, J = 6.2 Hz), 5.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.20 (1H, dd, J = 5.8, 2.1 Hz), 6.88 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 - 7.64 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
1291 1.52 (6H, s), 4.58 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.26 (1H, s), 6.52 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.83 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.00 - 8.09 (2H, m), 8.50 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 2.0 Hz)
1292 4.09 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.96 (2H, s), 6.72 (2H, d, J = 19.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1293 (甲醇-d4, 500 MHz) 2.38 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.34 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.47 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.42 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1294 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.52 (1H, ddd, J = 14.9, 11.6, 3.8 Hz), 4.08 (1H, td, J = 11.9, 4.4 Hz), 4.20 - 4.27 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 14.6, 4.3 Hz), 5.88 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.48 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 - 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1295 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.52 (1H, ddd, J = 14.9, 11.6, 3.8 Hz), 4.08 (1H, td, J = 11.9, 4.4 Hz), 4.20 - 4.27 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 14.6, 4.3 Hz), 5.88 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.48 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 - 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1296 1.40 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 13.8, 3.4 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.71 - 4.80 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.48 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 - 7.21 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1297 1.40 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 13.8, 3.4 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.71 - 4.80 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 17.0 Hz), 6.48 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 - 7.21 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1298 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H)
1299 4.10 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.99 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.76 (2H, br s), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.10 (1H, s)
1300 3.73 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.61 (2H, s), 6.44 - 6.49 (3H, m), 6.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.03 - 7.08 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.25 - 7.32 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz)
1301 4.16 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H)
1302 2.28 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.38 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.55 (2H, s), 6.51 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.66 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
1303 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.34 (3H, s), 3.46 - 3.56 (1H, m), 4.06 - 4.12 (1H, m), 4.20 - 4.26 (1H, m), 4.31 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 14.5, 4.3 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.31 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.48 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.93 (1H, s), 7.14 - 7.20 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.99 (1H, s)
1304 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.34 (3H, s), 3.51 (1H, ddd, J = 15.0, 11.7, 3.9 Hz), 4.05 - 4.12 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.2, 3.6 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 14.5, 4.3 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.31 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.93 (1H, s), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.99 (1H, s)
1305 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.34 (3H, s), 3.51 (1H, ddd, J = 15.0, 11.6, 3.8 Hz), 4.08 (1H, td, J = 11.9, 4.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 12.4, 3.6 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 14.6, 4.3 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.31 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.93 (1H, s), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.99 (1H, s)
1306 3.66 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.62 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.13 - 7.20 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz)
1307 0.84 - 0.92 (2H, m), 0.94 - 1.02 (2H, m), 2.09 - 2.18 (1H, m), 4.06 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.94 (2H, s), 6.39 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.50 - 6.62 (4H, m), 7.15 - 7.21 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.99 (1H, s)
1308 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.21 - 3.28 (1H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.97 (2H, s), 6.28 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.49 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.00 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.07 (1H, s)
1309 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.95 (2H, s), 6.34 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.49 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (1H, s), 7.14 - 7.20 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.04 (1H, s)
1310 2.28 (3H, s), 2.95 - 3.04 (2H, m), 3.73 - 3.85 (2H, m), 3.91 - 4.02 (4H, m), 4.32 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.56 - 6.63 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 - 7.20 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1311 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.21 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.29 - 4.34 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.43 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.20 - 5.27 (2H, m), 6.48 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
1312 3.07 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.67 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.50 - 6.57 (3H, m), 6.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5, 0.7 Hz), 7.10 - 7.20 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.16 (1H, d)
1313 2.31 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.96 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.58 (1H, s), 6.84 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.99 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.04 (1H, s), 11.98 (1H, s)
1314 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.30 (3H, s), 3.52 (1H, ddd, J = 15.0, 11.6, 3.8 Hz), 4.08 (1H, td, J = 12.0, 4.4 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 12.3, 3.6 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 14.5, 4.3 Hz), 5.90 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.19 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.59 (1H, s), 6.82 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.95 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.02 (1H, s), 11.97 (1H, s)
1315 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.30 (3H, s), 3.52 (1H, ddd, J = 15.0, 11.7, 3.8 Hz), 4.08 (1H, td, J = 12.0, 4.4 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 11.8, 3.5 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 14.5, 4.3 Hz), 5.90 (1H, q, J = 6.8 Hz), 6.19 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.58 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.02 (1H, s), 11.96 (1H, s)
1316 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.30 (3H, s), 3.52 (1H, ddd, J = 15.0, 11.6, 3.8 Hz), 4.08 (1H, td, J = 12.0, 4.4 Hz), 4.24 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 14.5, 4.3 Hz), 5.90 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.19 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.58 (1H, s), 6.77 - 6.85 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.02 (1H, s), 11.92 (1H, s)
1317 4.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.95 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.00 (2H, s), 7.05 - 7.10 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 6.2, 0.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.75 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 0.8 Hz)。
1318 4.06 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.94 (2H, s), 6.71 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 6.0, 0.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 6.1, 0.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.72 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz)
1319 2.33 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J = 15.0, 11.6, 3.8 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 10.3, 3.5 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10.3, 5.6 Hz), 4.03 - 4.12 (1H, m), 4.21 - 4.28 (1H, m), 4.31 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 14.5, 4.2 Hz), 5.99 - 6.05 (1H, m), 6.32 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.51 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.94 (1H, s), 7.14 - 7.21 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.97 (1H, s)
1320 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.90 - 2.02 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.57 (1H, ddd, J = 15.2, 11.4, 4.2 Hz), 4.09 (1H, td, J = 12.0, 4.4 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 14.7, 4.3 Hz), 5.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.48 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.97 (1H, s)
1321 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.90 - 2.02 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.57 (1H, ddd, J = 15.2, 11.4, 4.2 Hz), 4.09 (1H, td, J = 12.0, 4.4 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 14.7, 4.3 Hz), 5.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.48 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.97 (1H, s)
1322 2.33 (3H, s), 4.04 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.97 (2H, s), 5.69 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.6, 2.2 Hz), 7.01 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.69 (1H, s), 8.10 (1H, s)
1323 2.28 (3H, s), 4.04 - 4.13 (4H, m), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.96 (2H, s), 5.48 (2H, s), 5.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 6.0, 2.0 Hz), 6.48 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.00 (1H, s)
1324 1.20 - 1.31 (2H, m), 1.63 - 1.72 (3H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.72 - 2.79 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.50 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.70 - 7.76 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.7 Hz)
1325 1.20 - 1.31 (2H, m), 1.64 - 1.72 (3H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.78 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.76 - 6.80 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.22 - 7.29 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1326 1.21 - 1.32 (2H, m), 1.60 - 1.74 (3H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.73 - 2.81 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1327 1.20 - 1.30 (2H, m), 1.63 - 1.72 (3H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.77 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.03 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.84 (1H, s)
1328 1.43 - 1.57 (2H, m), 1.89 - 1.97 (2H, m), 1.97 - 2.05 (1H, m), 2.71 - 2.81 (3H, m), 2.91 - 3.02 (2H, m), 3.42 - 3.48 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.13 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.71 - 7.75 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 - 8.13 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.80 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.29 (1H, s)。
1329 1.55 - 1.68 (2H, m), 1.84 - 2.06 (3H, m), 2.66 - 2.71 (3H, m), 2.87 - 2.99 (2H, m), 3.33 - 3.43 (2H, m), 4.12 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.42 - 4.53 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.92 - 8.03 (1H, m), 8.12 - 8.22 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.71 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.27 (1H, s)。1×可交換質子(COOH)。
1330 1.23 - 1.35 (2H, m), 1.72 (3H, m), 1.96 - 2.06 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.81 - 2.89 (2H, m), 4.09 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.19 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.94 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, s), 8.91 (1H, s)。
1331 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.90 - 2.02 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.57 (1H, ddd, J = 15.2, 11.4, 4.2 Hz), 4.09 (1H, td, J = 12.0, 4.4 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 14.7, 4.3 Hz), 5.78 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.48 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.97 (1H, s)
1332 2.67 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.14 (2H, s), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.94 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.90 - 7.94 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1333 2.33 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.19 - 4.25 (4H, m), 4.96 (2H, s), 6.28 (2H, s), 6.40 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.00 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, s)
1334 2.34 (3H, s), 4.07 - 4.11 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.96 (2H, s), 6.54 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.10 (1H, s)。
1335 (甲醇-d4) 3.74 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.56 (2H, s), 4.68 - 4.71 (4H, m), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.21 - 7.29 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz)。
1336 (甲醇-d4) 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.45 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 6.4, 0.9 Hz), 7.24 - 7.38 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.3 Hz)。
1337 4.09 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.21 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.95 (2H, s), 6.15 (2H, s), 6.93 - 7.00 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz)
1338 4.08 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.94 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.76 (1H, app t, J = 2.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.38 (1H, app t, J = 2.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.35 (1H, s)。
1339 2.29 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.35 - 3.42 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.20 - 4.25 (4H, m), 4.95 (2H, s), 5.72 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.00 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.96 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.97 (1H, s)
1341 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.94 (2H, s), 5.78 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.35 (1H, t, J = 0.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.49 (1H, s)
1342 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.36 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.27 - 4.37 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.19 - 5.31 (2H, m), 6.35 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.50 (2H, s),6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.90 (1H, s), 7.14 - 7.23 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.03 (1H, s)
1343 2.33 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J = 15.0, 11.6, 3.9 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 10.3, 3.5 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10.3, 5.6 Hz), 4.08 (1H, td, J = 12.0, 4.3 Hz), 4.24 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 14.6, 4.1 Hz), 5.98 - 6.05 (1H, m), 6.32 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.94 (1H, s), 7.13 - 7.22 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.97 (1H, s)
1344 2.33 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J = 14.9, 11.6, 3.8 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 10.3, 3.5 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10.3, 5.6 Hz), 4.07 (1H, td, J = 12.0, 4.2 Hz), 4.21 - 4.28 (1H, m), 4.31 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 14.3, 4.1 Hz), 5.99 - 6.05 (1H, m), 6.32 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.94 (1H, s), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.97 (1H, s)
1345 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.37 (3H, s), 3.60 (1H, ddd, J = 14.4, 9.8, 4.8 Hz), 4.03 - 4.12 (1H, m), 4.16 - 4.28 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.48 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.47 - 6.57 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01 - 7.07 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.8 Hz)
1346 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.37 (3H, s), 3.60 (1H, ddd, J = 14.4, 9.9, 4.8 Hz), 4.02 - 4.12 (1H, m), 4.16 - 4.29 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.48 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.46 - 6.59 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.8 Hz)
2177 1.11 - 1.19 (3H, m), 1.44 - 1.50 (2H, m), 1.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 1.76 (2H, s), 2.11 (3H, s), 2.53 - 2.58 (2H, m), 2.68 - 2.74 (2H, m), 4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.26 - 6.28 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.70 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.1 Hz)
2178 1.11 - 1.20 (3H, m), 1.40 - 1.49 (2H, m), 1.62 - 1.68 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.52 - 2.56 (2H, m), 2.71 - 2.79 (2H, m), 4.41 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.48 (2H, s), 6.72 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.08 - 7.13 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.25 - 7.31 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 6.2 Hz)
2179 2.12 (3H, s), 2.14 - 2.19 (2H, m), 2.19 - 2.25 (2H, m), 3.41 - 3.48 (4H, m), 3.67 (2H, s), 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.55 - 6.66 (3H, m), 6.83 - 6.95 (2H, m), 7.15 - 7.22 (2H, m), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz)
2180 2.14 (3H, s), 2.19 - 2.49 (9H, m), 2.65 - 2.74 (2H, m), 4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.29 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.15 - 7.20 (2H, m), 7.26 - 7.32 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.80 - 7.87 (1H, m)
2181 2.14 (3H, s), 2.19 - 2.47 (8H, m), 2.47 - 2.50 (2H, m), 2.67 - 2.73 (2H, m), 4.35 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.29 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.56 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.66 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 11.4, 1.6 Hz), 7.27 - 7.33 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.1 Hz)
2182 CDCl 32.30 (3H, s), 2.36 - 2.84 (12H, m), 4.51 (2H, s), 4.65 (1H, s), 5.17 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (3H, t, J = 6.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (2H, dt, J = 18.6, 8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 6.2 Hz)
2183 2.36 - 2.41 (4H, m), 2.44 - 2.49 (2H, m), 2.70 (2H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 3.55 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.50 (2H, s), 6.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.5, 1.6 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.26 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz)
2184 CDCl 32.30 (3H, s), 2.35 - 2.85 (12H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.56 - 4.64 (1H, m), 4.93 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.92 - 7.00 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, s)
2185 1.45 - 1.53 (2H, m), 1.77 - 1.87 (2H, m), 1.93 - 2.01 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.54 - 2.63 (2H, m), 3.30 - 3.39 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.45 (2H, s), 6.28 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.25 - 7.30 (2H, m), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz)
2186 1.43 - 1.57 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.02 - 2.14 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.59 - 2.66 (2H, m), 3.37 - 3.39 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.45 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.50 (2H, s), 6.76 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.07 - 7.13 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz)
2187 1.44 - 1.52 (2H, m), 1.80 - 1.87 (2H, m), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.55 - 2.62 (2H, m), 3.33 - 3.37 (1H, m), 4.30 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.45 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.24 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.50 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, s)
2188 1.42 - 1.54 (2H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 1.94 - 2.02 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.54 - 2.61 (2H, m), 3.33 - 3.36 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.45 (2H, s), 5.84 (2H, s), 6.09 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz)
2189 1.43 - 1.52 (2H, m), 1.80 - 1.86 (2H, m), 1.96 - 2.02 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.54 - 2.61 (2H, m), 3.34 - 3.37 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.45 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.17 - 6.23 (2H, m), 6.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.37 (1H, s)
2190 1.42 - 1.53 (2H, m), 1.78 - 1.86 (2H, m), 1.95 - 2.05 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.53 - 2.62 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.29 - 3.33 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.40 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.16 - 7.21 (2H, m), 7.23 - 7.28 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.2 Hz)
2191 1.43 - 1.55 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 1.95 - 2.03 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.54 - 2.61 (2H, m), 3.33 - 3.38 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.47 (2H, s), 6.30 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.07 - 7.12 (1H, m), 7.12 - 7.17 (1H, m), 7.37 (1H, app t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz)
2192 1.44 - 1.53 (2H, m), 1.79 - 1.86 (2H, m), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.54 - 2.61 (2H, m), 3.32 - 3.38 (1H, m), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.47 (2H, s), 6.30 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.78 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz)
2193 1.40 - 1.57 (2H, m), 1.77 - 1.87 (2H, m), 1.91 - 2.05 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.54 - 2.62 (2H, m), 3.34 - 3.37 (1H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.46 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.26 - 7.32 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.35 - 7.40 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.85 (1H, s)
2194 1.66 - 1.77 (1H, m), 1.80 - 1.89 (1H, m), 2.16 - 2.24 (4H, m), 2.42 - 2.51 (2H, m), 2.68 - 2.80 (1H, m), 3.62 - 3.71 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.32 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.78 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.35 - 7.39 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2×C-H信號被DMSO遮蔽
2195 0.20 - 0.30 (2H, m), 0.33 - 0.41 (2H, m), 1.32 - 1.48 (2H, m), 1.51 - 1.59 (1H, m), 1.73 - 1.85 (2H, m), 2.15 - 2.31 (2H, m), 2.71 - 2.84 (2H, m), 3.33 - 3.40 (1H, m), 4.29 - 4.39 (2H, m), 4.42 - 4.49 (2H, m), 6.22 - 6.30 (2H, m), 6.42 - 6.49 (1H, m), 6.49 - 6.55 (1H, m), 6.69 - 6.78 (1H, m), 6.83 - 6.91 (1H, m), 7.22 - 7.32 (2H, m), 7.32 - 7.39 (2H, m), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.80 - 7.87 (1H, m)
2196 1.43 - 1.56 (2H, m), 1.76 - 1.87 (2H, m), 2.22 - 2.32 (2H, m), 2.63 - 2.72 (2H, m), 2.72 - 2.81 (2H, m), 3.35 - 3.41 (1H, m), 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.46 (2H, s), 6.10 (1H, tt, J = 55.8, 4.3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.29 - 7.32 (2H, m), 7.33 - 7.37 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.66 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.23 (2H, s), 12.13 (1H, s)
2197 1.43 - 1.55 (2H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 1.94 - 2.02 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.55 - 2.60 (2H, m), 3.32 - 3.38 (1H, m), 4.46 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.12 - 7.16 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz)
2198 1.21 - 1.27 (1H, m), 1.45 - 1.53 (2H, m), 1.78 - 1.84 (1H, m), 2.01 - 2.08 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.42 - 2.47 (1H, m), 2.62 (1H, s), 3.02 - 3.07 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.39 - 4.48 (2H, m), 6.31 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 11.1, 1.6 Hz), 7.34 - 7.39 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz)
2199 1.23 - 1.31 (1H, m), 1.47 - 1.54 (2H, m), 1.81 - 1.89 (1H, m), 2.02 - 2.09 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.43 - 2.46 (1H, m), 2.60 - 2.69 (1H, m), 3.04 - 3.11 (1H, m), 3.49 - 3.54 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.39 - 4.48 (2H, m), 6.32 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.72 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 11.1, 1.6 Hz), 7.34 - 7.39 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.1 Hz)
2200 1.34 - 1.42 (1H, m), 1.44 - 1.52 (1H, m), 1.75 - 1.82 (1H, m), 1.82 - 1.90 (1H, m), 1.98 (3H, s), 3.08 (1H, ddd, J = 12.8, 9.0, 3.5 Hz), 3.19 (1H, ddd, J = 13.0, 8.9, 3.4 Hz), 3.57 - 3.65 (2H, m), 3.77 - 3.84 (1H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.52 (2H, s), 6.30 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 11.1, 1.6 Hz), 7.36 - 7.40 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz)
2201 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 - 1.52 (2H, m), 1.80 - 1.88 (2H, m), 1.94 - 2.05 (2H, m), 2.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.60 - 2.73 (2H, m), 3.34 - 3.39 (1H, m), 4.46 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.11 - 7.17 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz)
2202 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 - 1.54 (2H, m), 1.79 - 1.88 (2H, m), 1.93 - 2.06 (2H, m), 2.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.60 - 2.72 (2H, m), 3.33 - 3.39 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.48 (2H, s), 6.30 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 11.0, 1.5 Hz), 7.33 - 7.41 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.1 Hz)
2203 1.53 - 1.65 (2H, m), 1.85 - 1.93 (2H, m), 2.24 - 2.39 (5H, m), 2.76 (3H, s), 2.77 - 2.83 (2H, m), 3.42 - 3.50 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.49 (2H, s), 6.73 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.34 - 7.38 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz)
2204 1.41 - 1.52 (2H, m), 1.77 - 1.86 (2H, m), 1.93 - 2.02 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.53 - 2.61 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.30 - 3.36 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.18 - 7.22 (2H, m), 7.25 - 7.28 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.92 (1H, s)
2205 1.41 - 1.51 (1H, m), 1.69 - 1.77 (2H, m), 2.16 - 2.22 (1H, m), 2.23 - 2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.58 - 2.65 (1H, m), 3.40 - 3.47 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.24 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.39 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.51 (2H, s), 4.57 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.62 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.47 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.58 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.78 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz)
2207 3.61 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.53 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.50 (2H, s), 6.69 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 - 7.20 (4H, m), 7.28 - 7.33 (2H, d, m), 7.75 (1H, d, J = 6.0 Hz)
2208 CDCl 32.99 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.50 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (1H, s), 5.14 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.96 - 7.06 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 6.1 Hz)
2209 CDCl 31.93 - 2.10 (2H, m), 2.35 (1H, dt, J = 17.5, 6.0 Hz), 2.53 - 2.64 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.35 (1H, ddd, J = 12.7, 4.6, 1.3 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 12.7, 4.2 Hz), 3.80 - 3.89 (1H, m), 4.48 - 4.55 (2H, m), 4.56 - 4.63 (2H, m), 4.70 (1H, s), 5.20 (2H, s), 6.70 - 6.76 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 6.3, 1.0 Hz), 7.03 - 7.08 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 10.7, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dt, J = 8.4, 1.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 6.2 Hz)
2210 1.40 - 1.55 (2H, m), 1.76 - 1.88 (2H, m), 1.96 - 2.06 (2H, m), 2.14 (3H, s),2.55 - 2.63 (2H, m), 3.25 - 3.42 (1H, m), 4.51 (2H, s), 6.69 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.74 - 7.82 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.60 (1H, br.s)
2211 3.56 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.50 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.98 - 7.01 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.06 - 7.11 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.68 (1H, t, J = 5.9 Hz)
2212 0.93 (6H, dd, J = 14.9, 6.1 Hz), 1.50 (2H, q, J = 9.0 Hz), 2.40 (1H, d, J = 9.4 Hz), 2.52 - 2.65 (6H, m), 2.65 - 2.74 (2H, m), 3.20 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.49 (2H, s), 6.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.5, 1.6 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.24 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz)
2213 1.06 (6H, dd, J = 21.2, 6.2 Hz), 1.72 (2H, q, J = 10.2 Hz), 2.62 - 2.98 (9H, m), 3.44 (1H, s), 3.80 (1H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.06 - 7.27 (4H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.25 (2H, s)
2214 0.93 (6H, dd, J = 16.8, 6.1 Hz), 1.45 - 1.58 (2H, m), 2.42 (1H, d, J = 9.4 Hz), 2.52 - 2.74 (8H, m), 3.22 (1H, s), 3.42 (1H, s), 4.38 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.55 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz)
2215 2.36 - 2.43 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.55 (6H, t, J = 4.6 Hz, 於水中), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.55 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.05 - 7.15 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.25 (2H, s)
2216 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 - 1.47 (2H, m), 1.81 - 1.87 (2H, m), 2.11 - 2.17 (2H, m), 2.61 - 2.67 (3H, m), 3.27 - 3.30 (1H, m), 4.37 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.47 (2H, s), 6.30 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.70 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.08 - 7.16 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz)
2252 2.10 (1H, dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 2.16 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 13.1, 4.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 11.1, 3.5 Hz), 3.00 - 3.05 (2H, m), 3.10 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.44 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.19 - 4.25 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.49 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.27 - 6.32 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.70 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.3, 2.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz)
2253 2.64 (1H, dd, J = 14.0, 3.2 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 14.0, 7.1 Hz), 4.14 (2H, s), 4.17 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.85 - 4.96 (1H, m), 5.67 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.49 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.11 - 7.18 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz)
2254 1.75 (2H, tdd, J = 13.2, 5.1, 1.9 Hz), 1.80 - 1.89 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.68 (2H, d, J = 4.2 Hz), 3.54 - 3.61 (2H, m), 3.65 (2H, dt, J = 10.9, 2.2 Hz), 4.31 (1H, tt, J = 10.5, 6.4 Hz), 4.48 (4H, d, J = 4.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.60 (2H, s), 6.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.11 - 7.18 (2H, m), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz)
2255 1.39 - 1.58 (2H, m), 1.77 - 1.89 (2H, m), 1.92 - 2.05 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.53 - 2.62 (2H, m), 3.33 - 3.37 (1H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.46 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.84 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.25 - 7.33 (3H, m), 7.36 - 7.43 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.88 (1H, s)
2256 3.78 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.67 (2H, s), 6.45 - 6.51 (3H, m), 6.59 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 13.5, 2.5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz)
2257 2.35 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.61 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.47 - 6.53 (3H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.08 - 7.16 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz)。
3253 1.10 - 1.22 (2H, m), 1.37 - 1.44 (2H, m), 1.62 - 1.78 (3H, m), 2.11 (3H, s), 2.66 - 2.73 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.28 (2H, s), 6.36 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.42 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 9.0 Hz)
3254 1.04 - 1.18 (2H, m), 1.54 - 1.74 (7H, m), 2.09 (3H, s), 2.62 - 2.70 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.28 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.42 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 9.1 Hz)
3255 1.04 - 1.21 (3H, m), 1.57 - 1.68 (4H, m), 1.81 - 1.94 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.74 - 2.81 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.32 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.49 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
4259 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.05 - 2.18 (5H, m), 2.56 - 2.65 (2H, m), 4.36 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.90 - 4.96 (1H, m), 6.31 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.71 (1H, s), 6.82 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4260 1.38 - 1.54 (2H, m), 1.84 - 2.05 (3H, m), 2.75 (3H, s), 2.87 - 2.99 (2H, m), 3.38 - 3.46 (2H, m), 4.11 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.74 (1H, s), 6.98 - 7.01 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.50 (2H, s), 9.20 (1H, s), 12.84 (1H, s)
4261 1.17 - 1.30 (2H, m), 1.60 - 1.70 (3H, m), 1.77 - 1.86 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.70 - 2.78 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.31 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.75 (1H, s), 6.83 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.85 - 6.90 (1H, m), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4262 1.19 - 1.30 (2H, m), 1.60 - 1.69 (3H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.76 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.12 - 7.21 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.87 (1H, s)
4263 1.19 - 1.30 (2H, m), 1.61 - 1.69 (3H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.76 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.38 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.74 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.08 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.22 (2H, s), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.11 (1H, s)
4264 1.20 - 1.29 (2H, m), 1.61 - 1.69 (3H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.76 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.27 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.79 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.2 Hz), 11.48 (1H, s)
4265 1.20 - 1.32 (2H, m), 1.63 - 1.71 (3H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.77 (2H, m), 4.10 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.34 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.86 - 6.92 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.53 - 7.56 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz)
4266 1.67 - 1.79 (1H, m), 2.10 - 2.18 (1H, m), 2.35 - 2.45 (1H, m), 2.52 - 2.59 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J = 16.6, 5.1 Hz), 3.94 (1H, app td, J = 12.0, 4.7 Hz), 4.09 - 4.18 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.42 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.81 (1H, s), 6.87 - 6.92 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4267 1.65 - 1.75 (1H, m), 2.07 - 2.15 (1H, m), 2.29 - 2.41 (1H, m), 2.43 - 2.47 (1H, m), 2.86 - 2.94 (1H, m), 3.82 - 3.91 (1H, m), 4.02 - 4.10 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.31 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.81 (1H, s), 6.85 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.94 - 7.04 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4268 1.49 - 1.63 (2H, m), 1.85 - 1.92 (3H, m), 1.93 - 2.03 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.80 - 3.02 (3H, m), 4.13 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.75 - 6.82 (3H, m), 6.98 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.20 (1H, s)
4269 1.36 - 1.41 (2H, m), 1.48 - 1.54 (1H, m), 2.15 - 2.21 (5H, m), 2.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.31 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.75 (1H, s), 6.83 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4270 1.55 - 1.69 (4H, m), 1.92 - 1.99 (1H, m), 2.08 - 2.12 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.27 - 2.33 (2H, m), 2.38 (2H, dd, J = 11.2, 3.6 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.51 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.32 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (1H, s), 6.83 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4271 1.19 - 1.29 (2H, m), 1.59 - 1.69 (3H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.76 (2H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.32 (1H, s), 6.48 (1H, dd, J = 6.0, 0.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.83 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.02 - 8.05 (1H, m), 9.05 (1H, s)
4272 1.19 - 1.28 (2H, m), 1.60 - 1.68 (3H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.75 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.39 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.64 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.73 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.05 - 8.08 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4273 1.18 - 1.28 (2H, m), 1.59 - 1.68 (3H, m), 1.77 - 1.83 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.70 - 2.75 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.65 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.64 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.77 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.94 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4274 1.04 - 1.09 (1H, m，次要), 1.13 - 1.19 (1H, m，主要), 1.49 - 1.54 (1H, m，次要), 1.56 - 1.63 (1H, m), 1.68 - 1.73 (1H, m，主要), 1.81 (3H, s，次要), 1.92 (3H, s，主要), 1.78 - 1.96 (1H, m), 2.40 - 2.48 (1H, m), 2.52 - 2.61 (1H, m), 2.98 - 3.03 (1H, m，主要), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.29 - 3.37 (1H, m，次要), 4.02 - 4.24 (2H, m), 4.30 - 4.36 (1H, m), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.53 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.78 - 6.83 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, t, J = 5.1 Hz)
4275 1.05 - 1.11 (1H, m，次要), 1.15 - 1.20 (1H, m，主要), 1.50 - 1.55 (1H, m，次要), 1.58 - 1.63 (1H, m), 1.69 - 1.73 (1H, m，主要), 1.82 (3H, s，次要), 1.92 (3H, s，主要), 1.78 - 1.96 (1H, m), 2.40 - 2.49 (1H, m), 2.54 - 2.62 (1H, m), 2.99 - 3.03 (1H, m，次要), 3.23 - 3.28 (2 x H, m，主要), 3.34 - 3.38 (1H, m，次要), 4.03 - 4.17 (1H, m及1H, m，次要), 4.20 - 4.26 (1H, m，主要), 4.32 - 4.36 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.31 (2H, s), 6.42 - 6.43 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 5.9, 2.3 Hz), 6.75 (1H, s), 6.82 - 6.86 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.06 - 8.09 (1H, m)
4276 1.11 - 1.17 (1H, m), 1.26 - 1.31 (1H, m), 1.55 - 1.66 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.20 - 2.31 (2H, m), 2.31 - 2.35 (1H, m), 2.55 - 2.60 (1H, m), 2.91 - 2.95 (1H, m), 4.11 - 4.17 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 10.8, 6.7 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.52 (2H, s), 6.68 - 6.72 (1H, m), 6.80 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4277 1.11 - 1.18 (1H, m), 1.27 - 1.32 (1H, m), 1.56 - 1.67 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.22 - 2.32 (2H, m), 2.32 - 2.36 (1H, m), 2.56 - 2.61 (1H, m), 2.91 - 2.96 (1H, m), 4.11 - 4.19 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 10.8, 6.7 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.32 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 5.9, 0.7 Hz), 6.72 - 6.76 (1H, m), 6.83 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.05 - 8.08 (1H, m)
4278 1.56 - 1.70 (4H, m), 1.91 - 1.99 (1H, m), 2.06 - 2.11 (2H, m), 2.12 - 2.17 (3H, m), 2.27 - 2.31 (2H, m), 2.35 - 2.39 (2H, m), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.50 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.39 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.52 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.80 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4279 2.73 (3H, s), 3.33 - 3.36 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.30 - 4.43 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.75 - 4.85 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.52 (2H, s), 6.78 - 6.85 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.21 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz)
4280 2.73 (3H, s), 3.33 - 3.34 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.28 - 4.44 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.75 - 4.84 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.52 (2H, s), 6.77 - 6.86 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.22 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.2, 0.6 Hz)
4281 1.23 - 1.33 (2H, m), 1.69 (3H, d, J = 11.3 Hz), 1.96 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.20 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.09 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.41 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.60 (2H, br.s), 6.86 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.01 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, 6.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.21 (2H, br.s)
4282 3.03 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.55 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.50 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.52 (2H, s), 6.71 (1H, t, J = 1.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.2, 0.7 Hz)
4283 3.04 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.55 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.52 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.35 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 5.9, 0.8 Hz), 6.73 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.83 - 6.89 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz)
4284 1.06 - 1.16 (2H, m), 1.35 - 1.46 (1H, m), 1.56 - 1.64 (2H, m), 1.67 - 1.76 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.65 - 2.72 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.30 (2H, s), 6.40 - 6.43 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.75 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.84 - 7.88 (2H, m)
4285 1.03 - 1.17 (2H, m), 1.35 - 1.46 (1H, m), 1.59 (2H, d, J = 10.7 Hz), 1.70 (2H, td, J = 11.5, 2.6 Hz), 2.09 (3H, s), 2.63 - 2.72 (2H, m), 3.05 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.42 (1H, s), 6.44 (1H, dd, J = 5.2, 1.6 Hz), 6.49 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.54 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.64 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.0 Hz)
4286 1.00 - 1.15 (2H, m), 1.33 - 1.45 (1H, m), 1.58 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.64 - 1.77 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.68 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.32 - 6.46 (4H, m), 6.49 (2H, s), 6.72 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4287 1.72 - 1.84 (4H, m), 2.64 - 2.97 (4H, m), 3.92 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.66 - 6.72 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.33 - 7.39 (2H, m), 7.40 - 7.46 (2H, m), 7.54 - 7.61 (1H, m), 8.03 (2H, s), 8.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.40 (2H, br. s)
4288 2.13 (3H, s), 2.22 - 2.32 (4H, m), 2.38 - 2.40 (4H, m), 2.45 - 2.48 (2H, m), 2.67 - 2.73 (2H, m), 4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.28 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 - 7.26 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
4289 1.59 - 1.72 (4H, m), 1.95 - 2.01 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.66 - 2.74 (2H, m), 3.68 - 3.77 (1H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.54 (2H, s), 7.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.0 Hz)
4293 1.19 - 1.29 (2H, m), 1.60 - 1.69 (3H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.77 (2H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.40 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.47 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.77 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.7 Hz)
4294 0.85 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.41 - 1.55 (2H, m), 2.27 (1H, d, J = 9.4 Hz), 2.32 (1H, dd, J = 9.7, 2.3 Hz), 2.35 - 2.45 (1H, m), 2.56 - 2.66 (2H, m), 3.04 (1H, s), 3.62 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.74 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.50 (2H, s), 6.84 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 - 7.24 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.1 Hz)。一個質子被水峰遮蔽
4295 CDCl 31.03 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.79 (2H, s), 2.57 (2H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz), 2.61 - 2.70 (1H, m), 2.86 - 2.96 (2H, m), 3.22 (1H, s), 3.61 (1H, s), 3.76 - 3.82 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 6.3, 1.0 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 8.4, 1.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 5.1, 1.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz)。
4296 CDCl 31.13 (3H, s), 1.14 (3H, s), 2.00 - 2.09 (4H, m), 2.42 - 2.54 (2H, m), 2.83 - 2.89 (2H, m), 2.92 - 3.00 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.64 (2H, s), 4.86 (1H, s), 5.04 (2H, s), 6.88 - 6.95 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.48 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.84 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4297 CDCl 30.82 - 0.91 (3H, m), 1.24 - 1.29 (6H, m), 2.06 - 2.17 (4H, m), 2.94 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.15 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.26 - 3.32 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.59 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 6.9, 0.9 Hz), 7.23 - 7.26 (1H, m), 7.41 (1H, app.t, J = 8.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.93 (2H, br.s), 8.13 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.51 (2H, s) (NH2較弱且在7.93 ppm下較寬，但未觀測到醯胺NH，2甲酸鹽)
4298 1.57 - 1.77 (1H, m), 2.05 - 2.15 (1H, m), 2.26 - 2.40 (1H, m), 2.41 - 2.47 (1H, m), 2.89 (1H, ddd, J = 16.2, 5.0, 1.4 Hz), 3.85 (1H, td, J = 11.9, 4.7 Hz), 4.00 - 4.09 (1H, m), 4.22 (2H, dd, J = 6.6, 1.6 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.51 (2H, s), 6.76 - 6.78 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 6.3, 0.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz)
4299 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.13 - 1.23 (2H, m), 1.59 - 1.68 (3H, m), 2.02 - 2.08 (2H, m), 2.60 - 2.67 (1H, m), 2.74 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.79 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.4, 0.8 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4300 1.61 - 1.77 (1H, m), 2.01 - 2.18 (1H, m), 2.27 - 2.40 (1H, m), 2.43 - 2.48 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 16.2, 4.9 Hz), 3.86 (1H, td, J = 12.0, 4.8 Hz), 4.06 (1H, ddd, J = 12.5, 5.5, 2.8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.57 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.82 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.64 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz)
4301 3.37 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.17 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 6.9, 1.9 Hz), 6.29 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.52 (2H, s), 6.82 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.87 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.4 Hz)
4302 1.67 - 1.76 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.24 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.39 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.35 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.38 - 6.44 (2H, m), 6.47 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 6.50 (2H, s), 6.74 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4303 1.52 - 1.67 (1H, m), 2.02 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.06 - 2.22 (1H, m), 2.35 (1H, dd, J = 16.4, 10.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.4, 5.1, 1.5 Hz), 3.18 - 3.28 (2H, m), 3.78 (1H, td, J = 11.8, 4.8 Hz), 3.98 - 4.08 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.45 - 6.51 (2H, m), 6.55 (2H, s), 6.64 - 6.72 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.15 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.91 (2H, d)
4306 2.21 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.8, 5.2 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 16.8, 4.6 Hz), 4.00 (2H, hept, J = 6.7 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.51 (1H, p, J = 4.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.53 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.76 - 6.85 (2H, m), 6.96 - 7.03 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 - 7.21 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4307 1.64 - 1.77 (1H, m), 2.11 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.34 - 2.41 (1H, m), 2.86 - 2.94 (1H, m,於水峰中), 3.86 (1H, td, J = 11.9, 4.7 Hz,於水峰中), 4.02 - 4.10 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.29 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H, s), 6.94 - 7.02 (3H, m), 7.15 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.19 (2H, s)。一個脂族質子被DMSO峰遮蔽，2個酸性質子不可見。
4308 1.69 (1H, qd, J = 11.7, 5.6 Hz), 2.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 2.23 - 2.40 (1H, m), 2.41 - 2.48 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 16.3, 4.9 Hz), 3.85 (1H, td, J = 11.9, 4.6 Hz), 4.00 - 4.09 (1H, m), 4.23 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.45 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.72 (1H, dt, J = 13.1, 5.9 Hz), 6.77 - 6.82 (2H, m), 6.95 - 6.98 (1H, m), 6.98 - 7.03 (1H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25 - 7.36 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4309 1.66 - 1.79 (1H, m), 2.09 (4H, s), 2.31 - 2.42 (1H, m), 2.53 - 2.60 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 16.7, 5.1 Hz), 3.86 (1H, td, J = 12.4, 12.0, 4.7 Hz), 4.01 - 4.08 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.61 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4319 1.65 - 1.75 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.12 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.31 - 2.43 (1H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 16.7, 5.1 Hz), 3.86 (1H, td, J = 12.4, 12.0, 4.7 Hz), 4.00 - 4.10 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.61 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4320 1.60 - 1.78 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.09 - 2.19 (1H, m), 2.21 - 2.34 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J = 16.1, 10.8 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.1, 4.9, 1.5 Hz), 3.66 (1H, td, J = 11.8, 4.9 Hz), 3.85 - 3.95 (1H, m), 4.15 - 4.27 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.54 (2H, s), 6.74 - 6.80 (1H, m), 6.83 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4408 1.70 (1H, dtd, J = 13.3, 11.3, 5.6 Hz), 2.07 - 2.14 (1H, m), 2.31 - 2.40 (1H, m), 2.43 - 2.49 (1H, m), 2.86 - 2.94 (1H, m), 3.87 (1H, td, J = 12.0, 4.7 Hz), 4.06 (1H, ddd, J = 12.6, 5.6, 2.8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.31 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.78 - 6.82 (2H, m), 6.85 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.95 - 7.09 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4409 1.06 - 1.14 (3H, m), 1.51 - 1.62 (4H, m), 1.68 (2H, t, J = 10.8 Hz), 2.08 (3H, s), 2.62 - 2.72 (4H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.32 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.84 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 5.2, 1.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz)
4410 1.07 - 1.15 (3H, m), 1.43 - 1.50 (2H, m), 1.58 - 1.64 (2H, m), 1.67 - 1.74 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.53 - 2.59 (2H, m), 2.65 - 2.70 (2H, m), 4.32 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.29 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.72 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.16 - 7.26 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz)
4411 1.57 - 1.80 (1H, m), 2.12 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.34 - 2.43 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 10.8 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 16.5, 5.0 Hz), 3.83 - 3.96 (1H, m), 4.18 (1H, ddd, J = 12.6, 5.6, 2.8 Hz), 4.21 - 4.33 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.31 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.81 (1H, s), 6.85 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.36 (1H, s)
4412 1.64 - 1.76 (1H, m), 2.11 (1H, d, J = 12.9 Hz), 2.36 (1H, s), 2.45 - 2.50 (1H, m), 2.85 - 2.96 (1H, m), 3.87 (1H, td, J = 11.9, 4.7 Hz), 4.06 (1H, ddd, J = 12.6, 5.6, 2.8 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.26 - 6.35 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H, s), 6.85 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 6.96 - 7.04 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4413 1.66 - 1.77 (1H, m), 2.10 - 2.16 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.29 - 2.36 (1H, m), 2.53 - 2.57 (1H, m), 2.96 - 3.03 (1H, m), 3.69 - 3.78 (1H, m), 3.96 - 4.03 (1H, m), 4.22 - 4.29 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.31 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.81 (1H, s), 6.83 - 6.87 (1H, m), 6.87 - 6.91 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4414 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.20 - 1.26 (1H, m), 1.26 - 1.33 (1H, m), 1.41 - 1.50 (1H, m), 1.53 - 1.60 (1H, m), 1.63 - 1.71 (1H, m), 1.71 - 1.81 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.69 - 2.80 (2H, m), 4.36 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.94 - 5.03 (1H, m), 6.31 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.70 (1H, s), 6.81 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4415 1.67 - 1.80 (2H, m), 1.81 - 1.89 (2H, m), 2.09 - 2.20 (5H, m), 2.52 - 2.59 (2H, m), 4.31 (2H, d, J = 21.4 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.31 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.82 (1H, s), 6.85 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4416 1.49 - 1.59 (1H, m), 1.89 - 1.96 (1H, m), 1.99 - 2.07 (1H, m), 2.21 - 2.29 (1H, m), 2.30 - 2.36 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.24 - 3.29 (2H, m), 4.07 - 4.16 (2H, m), 4.38 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.32 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4417 1.48 - 1.58 (1H, m), 1.88 - 1.96 (1H, m), 1.98 - 2.07 (1H, m), 2.19 - 2.28 (1H, m), 2.28 - 2.35 (1H, m), 2.79 (3H, s), 3.23 - 3.29 (2H, m), 4.05 - 4.14 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.52 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.09 - 7.15 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4418 1.36 - 1.39 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 2.15 - 2.20 (5H, m), 2.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.01 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.80 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.09 - 7.16 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.98 - 8.08 (1H, m)
4419 1.21 - 1.33 (2H, m), 1.65 - 1.73 (3H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.75 - 2.83 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.21 (2H, s), 6.71 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 6.0, 0.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.32 - 7.37 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.2 Hz)。
4420 2.03 - 2.08 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.51 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.38 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.31 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.77 (1H, s), 6.84 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.95 - 6.98 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4421 2.01 - 2.09 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.50 (3H, s), 4.25 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.52 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.73 (1H, s), 6.81 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.94 - 6.98 (2H, m), 7.12 (1H, app t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4422 3.66 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.30 (2H, s), 6.36 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.88 (2H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4423 3.65 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.29 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.78 - 6.82 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4424 0.95 (3H, s), 1.27 - 1.40 (2H, m), 1.49 - 1.60 (2H, m), 2.12 - 2.20 (5H, m), 2.37 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.98 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.52 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.80 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.09 - 7.16 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4425 0.96 (3H, s), 1.29 - 1.38 (2H, m), 1.52 - 1.61 (2H, m), 2.11 - 2.21 (5H, m), 2.33 - 2.43 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.31 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.77 (1H, s), 6.83 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4426 2.19 (3H, s), 2.36 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz), 6.74 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.84 (1H, s), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 5.1 Hz)
4427 2.19 (3H, s), 2.36 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.45 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.56 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.1 Hz)。
4428 1.68 - 1.83 (4H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.23 - 3.30 (4H, m), 3.38 - 3.45 (2H, m), 4.26 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.43 - 6.49 (3H, m), 6.55 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.64 (1H, s), 7.89 - 7.93 (2H, m)。
4429 1.62 - 1.79 (1H, m), 2.10 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.27 - 2.41 (1H, m), 2.42 - 2.48 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 16.2, 4.8 Hz), 3.85 (1H, dt, J = 12.0, 5.8 Hz), 4.00 - 4.11 (1H, m), 4.23 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.50 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.33 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.82 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.36 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.05 (1H, s)
4430 1.61 - 1.76 (1H, m), 2.03 - 2.16 (1H, m), 2.26 - 2.38 (1H, m), 2.39 - 2.48 (1H, m), 2.89 (1H, ddd, J = 16.2, 5.0, 1.5 Hz), 3.85 (1H, td, J = 12.0, 4.7 Hz), 4.05 (1H, ddd, J = 12.5, 5.5, 2.7 Hz), 4.15 - 4.27 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.75 - 6.79 (2H, m), 6.81 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 0.6 Hz)
4431 1.62 - 1.77 (1H, m), 2.01 - 2.14 (1H, m), 2.24 - 2.40 (1H, m), 2.40 - 2.47 (1H, m), 2.89 (1H, ddd, J = 16.2, 5.0, 1.5 Hz), 3.85 (1H, td, J = 12.0, 4.7 Hz), 4.05 (1H, ddd, J = 12.6, 5.5, 2.8 Hz), 4.16 - 4.26 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz)
4432 2.23 (2H, q, J = 6.5, 5.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.8, 5.1 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 16.8, 4.6 Hz), 3.90 - 4.09 (2H, m), 4.40 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.54 (1H, p, J = 4.9 Hz), 6.57 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.98 - 7.04 (2H, m), 7.18 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4433 4.44 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.37 (2H, s), 6.57 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.92 (2H, dd, J = 7.1, 1.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 1.3 Hz), 7.65 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 7.0, 1.0 Hz)
4434 1.52 - 1.66 (1H, m), 2.02 (1H, d, J = 13.4 Hz), 2.07 - 2.18 (1H, m), 2.29 - 2.40 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J = 16.4, 5.0 Hz), 3.26 (2H, t), 3.78 (1H, td, J = 11.8, 4.7 Hz), 3.98 - 4.08 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.48 (2H, d, J = 2.7, 1.4 Hz), 6.57 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.70 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.17 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.86 - 7.96 (2H, m)
4435 1.52 - 1.66 (1H, m), 2.02 (1H, d, J = 13.4 Hz), 2.06 - 2.23 (1H, m), 2.29 - 2.40 (1H, m), 2.80 - 2.90 (1H, m), 3.26 (2H, t), 3.78 (1H, td, J = 11.8, 4.7 Hz), 3.98 - 4.08 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.48 (2H, dq, J = 2.7, 1.4 Hz), 6.57 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.71 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.17 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.86 - 7.96 (2H, m)
4436 1.63 - 1.76 (1H, m), 2.06 - 2.17 (1H, m), 2.27 - 2.41 (1H, m), 2.43 - 2.49 (1H, m), 2.82 - 2.97 (1H, m), 3.86 (1H, td, J = 12.0, 4.7 Hz), 4.06 (1H, ddd, J = 12.6, 5.5, 2.7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.31 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 1.4, 0.7 Hz), 6.93 - 7.03 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 5.2, 0.7 Hz)
4437 1.66 - 1.79 (1H, m), 2.09 - 2.16 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.52 - 2.57 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J = 16.4, 5.0 Hz), 3.90 (1H, td, J = 12.1, 4.7 Hz), 4.10 (1H, ddd, J = 12.8, 5.5, 2.6 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.42 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H, s), 6.91 - 6.96 (1H, m), 6.96 - 7.03 (2H, m), 7.07 - 7.11 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4438 1.65 - 1.78 (1H, m), 2.09 - 2.13 (1H, m), 2.32 - 2.37 (1H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 16.1, 4.2 Hz), 3.82 - 3.89 (1H, m), 4.04 - 4.09 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.59 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.82 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.3, 1.0 Hz), 7.23 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz)
4439 1.65 - 1.75 (1H, m), 2.09 - 2.15 (1H, m), 2.33 - 2.40 (1H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 16.1, 4.2 Hz), 3.83 - 3.90 (1H, m), 4.04 - 4.09 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.59 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.82 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.2, 1.1 Hz), 7.23 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4440 2.12 (3H, s), 2.32 - 2.44 (1H, m),  2.54 - 2.60 (1H, m), 2.64 - 2.74 (1H, m), 3.26 - 3.29 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.15 - 5.20 (1H, m), 6.49 - 6.54 (2H, m), 6.64 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.73 - 6.82 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.11 - 7.18 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.92 - 7.99 (2H, m), 12.02 (1H, s)。
4441 1.58 - 1.74 (1H, m), 2.01 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.07 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.25 - 2.37 (1H, m), 2.37 - 2.47 (1H, m), 2.83 (1H, ddd, J = 16.1, 4.8, 1.4 Hz), 3.78 (1H, td, J = 11.8, 4.7 Hz), 3.96 (1H, ddd, J = 12.5, 5.6, 2.9 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.57 (2H, s), 6.65 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.81 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4442 1.60 - 1.72 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.03 - 2.13 (1H, m), 2.24 - 2.36 (1H, m), 2.36 - 2.47 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J = 16.1, 4.8 Hz), 3.78 (1H, td, J = 11.8, 4.7 Hz), 3.96 (1H, ddd, J = 12.5, 5.6, 2.9 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.57 (2H, s), 6.62 - 6.68 (2H, m), 6.81 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz)  雜質在1.84
4443 1.66 - 1.76 (1H, m), 1.76 - 1.89 (1H, m), 1.98 - 2.12 (2H, m), 3.20 - 3.26 (1H, m), 3.88 (1H, ddd, J = 12.7, 9.2, 4.4 Hz), 3.99 (1H, dt, J = 12.4, 4.7 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 10.5, 8.4 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 10.6, 3.9 Hz), 6.58 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.77 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4444 1.68 (1H, dtd, J = 13.3, 11.1, 5.7 Hz), 2.08 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.09 - 2.17 (1H, m), 2.20 - 2.35 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J = 16.1, 10.7 Hz), 2.84 (1H, dd), 3.66 (1H, td, J = 11.8, 4.9 Hz), 3.85 - 3.95 (1H, m), 4.21 (2H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.47 - 6.54 (3H, m), 6.77 (1H, s), 6.81 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.24 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4445 1.59 - 1.76 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.09 - 2.18 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.1, 10.8 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 15.9, 4.8 Hz), 3.65 (1H, td, J = 11.7, 4.9 Hz), 3.90 (1H, ddd, J = 12.6, 5.7, 2.9 Hz), 4.15 - 4.27 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (3H, d, J = 9.1 Hz), 6.78 (1H, s), 6.81 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4446 1.61 - 1.74 (1H, m), 2.04 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.08 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.31 (1H, s), 2.42 - 2.47 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 16.4, 5.0 Hz), 3.80 (1H, td, J = 11.8, 4.6 Hz), 3.94 - 4.03 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.39 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.62 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.76 (1H, t, J = 1.1 Hz), 6.84 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 - 7.23 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.02 - 8.08 (1H, m)
4447 1.59 - 1.71 (1H, m), 2.01 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.06 (1H, d, J = 12.9 Hz), 2.23 - 2.35 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J = 16.1, 10.8 Hz), 2.75 - 2.85 (1H, m), 3.77 (1H, td, J = 11.9, 4.7 Hz), 3.95 (1H, ddd, J = 12.5, 5.6, 2.9 Hz), 4.13 - 4.26 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.53 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.77 (1H, s), 6.82 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4448  1.65 - 1.75 (1H, m), 2.14 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.29 - 2.42 (2H, m), 2.89 (1H, dd, J = 16.3, 4.5 Hz), 3.76 - 3.83 (1H, m), 4.06 - 4.11 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.37 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.00 (1H, br s), 6.57 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.68 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.2, 1.0 Hz), 7.22 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.4 Hz)
4449 1.61 - 1.75 (1H, m), 2.09 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.25 - 2.39 (1H, m), 2.40 - 2.47 (1H, m), 2.81 - 2.89 (1H, m), 3.82 (1H, td, J = 11.9, 4.7 Hz), 4.01 (1H, ddd, J = 12.5, 5.5, 2.9 Hz), 4.19 - 4.32 (4H, m), 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.69 (1H, s), 6.57 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 5.2, 0.7 Hz)
4450 1.65 - 1.77 (1H, m), 1.77 - 1.91 (1H, m), 1.95 - 2.13 (2H, m), 3.22 (1H, td, J = 8.7, 4.7 Hz), 3.88 (1H, ddd, J = 12.6, 9.3, 4.4 Hz), 3.99 (1H, dt, J = 12.3, 4.6 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 10.5, 8.4 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 10.5, 4.0 Hz), 6.58 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.77 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.20 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz)
4451 1.66 - 1.77 (1H, m), 1.77 - 1.90 (1H, m), 1.97 - 2.12 (2H, m), 3.17 - 3.27 (1H, m), 3.88 (1H, ddd, J = 12.5, 9.2, 4.4 Hz), 3.99 (1H, dt, J = 11.9, 4.6 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.6, 8.4 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 10.6, 4.0 Hz), 6.57 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 1.4, 0.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.20 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 5.3, 0.6 Hz)
4452 (CDCl 3, 400 MHz) 1.82 (1H, dtd, J = 13.5, 11.4, 5.6 Hz), 2.17 - 2.25 (1H, m), 2.38 - 2.48 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J = 16.6, 10.8 Hz), 2.96 (2H, dd, J = 9.0, 6.7 Hz), 3.04 - 3.13 (1H, m), 3.28 (2H, dd, J = 8.9, 6.7 Hz), 3.95 (1H, td, J = 11.8, 4.7 Hz), 4.12 (1H, ddd, J = 12.4, 5.7, 2.8 Hz), 4.20 - 4.36 (2H, m), 6.38 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 6.4, 0.9 Hz), 7.33 - 7.42 (2H, m), 7.81 - 7.85 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 5.2, 0.7 Hz)
4453 1.21 - 1.28 (1H, m), 1.65 - 1.76 (1H, m), 2.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 2.31 - 2.40 (1H, m), 2.52 -2.60 (1H, m),  2.97 (1H, dd, J = 16.8, 4.6 Hz), 3.91 - 3.99 (1H, m),  4.24 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.48 - 4.54 (1H, m),  6.58 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.83 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 5.4, 0.8 Hz), 7.21 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.47 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4454 1.21 - 1.28 (m, 3H), 1.62 - 1.69 (m, 3H), 1.76 - 1.84 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.73 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H)
4455 1.19 - 1.30 (m, 2H), 1.60 - 1.69 (m, 3H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.71 - 2.77 (m, 2H), 4.06 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
4456 1.19 - 1.30 (m, 3H), 1.63 - 1.70 (m, 3H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 2.12 - 2.16 (m, 3H), 2.71 - 2.76 (m, 2H), 4.06 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H)
4457 (500 MHz, 甲醇-d4) 1.38 - 1.48 (m, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 3H), 2.07 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.67 - 6.74 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H)
4458 1.19 - 1.30 (2H, m), 1.64 - 1.70 (3H, m), 1.81 (2H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.77 (2H, m), 2.90 (6H, s), 4.06 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.65 - 6.72 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz)
4459 1.16 - 1.29 (2H, m), 1.57 - 1.70 (3H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 10.7 Hz), 4.04 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.96 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.5, 1.9 Hz), 6.70 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.03 - 7.11 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 11.17 (1H, s)
4460 1.18 - 1.30 (2H, m), 1.59 - 1.70 (3H, m), 1.81 (2H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 2.13 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.36 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.47 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.95 - 7.00 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.15 (1H, s), 12.36 (1H, s)
4461 1.16 - 1.29 (2H, m), 1.58 - 1.69 (3H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.05 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.42 - 6.48 (3H, m), 6.66 - 6.77 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.1, 2.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz)
4462 1.16 - 1.36 (2H, m), 1.60 - 1.72 (3H, m), 1.79 - 1.95 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.40 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.75 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 5.9, 0.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 5.3, 0.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.8 Hz), 9.03 (1H, s)
4463 1.17 - 1.30 (2H, m), 1.56 - 1.70 (3H, m), 1.74 - 1.85 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 11.1 Hz), 2.84 (3H, d, J = 4.5 Hz), 4.06 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.75 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.50 - 8.59 (1H, m), 9.06 (1H, s)
4464 1.16 - 1.29 (2H, m), 1.57 - 1.69 (3H, m), 1.78 (2H, td, J = 11.6, 2.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.67 - 2.76 (2H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.74 (1H, s), 6.99 - 6.91 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 5.8, 0.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.01 (1H, s)
4465 1.16 - 1.29 (2H, m), 1.57 - 1.71 (3H, m), 1.81 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.04 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.92 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.23 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.99 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.99 (1H, s)
4466 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4)  δ 1.26 - 1.47 (2H, m), 1.68 - 1.86 (3H, m), 1.92 - 2.07 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.78 - 2.95 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.59 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.11 (1H, t, J =  8.5 Hz), 7.66 - 7.72 (2H), 8.03 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.92 (1H, d, J = 1.7 Hz)
4467 1.71 (1H, tq, J = 11.7, 5.5 Hz), 2.00 - 2.11 (1H, m), 2.85 (1H, ddd, J = 17.1, 11.2, 6.0 Hz), 2.98 - 3.09 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 12.3, 10.4 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 10.8, 7.2 Hz), 4.28 - 4.39 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.77 - 6.81 (1H, m), 6.90 (3H, d, J = 7.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.13 - 7.47 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 5.2, 0.7 Hz)
4468 0.83 - 0.90 (2H, m), 0.94 - 1.01 (2H, m), 1.96 (1H, tt, J = 8.3, 4.9 Hz), 3.63 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.38 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (2H, s), 7.71 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 5.3, 0.6 Hz)。
4469 1.17 - 1.28 (2H, m), 1.56 - 1.69 (3H, m), 1.75 - 1.84 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.69 - 2.76 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 8.6, 4.0 Hz), 6.46 (2H, s), 6.65 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, s), 6.90 - 6.98 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 6.2, 3.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.3 Hz)
4470 1.13 (2H, qd, J = 12.1, 3.8 Hz), 1.38 - 1.50 (1H, m), 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.72 - 1.81 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.68 - 2.75 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.88 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.36 - 6.42 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz)
4471 4.10 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.97 (2H, s), 6.35 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.52 - 6.55 (1H, m), 6.77 - 6.84 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 5.1, 0.7 Hz)
4472 4.08 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.96 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.50 (2H, s), 6.73 - 6.78 (2H, m), 7.07 - 7.15 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz)
5434 1.67 - 1.73 (4H, m), 2.40 - 2.47 (4H, m), 3.63 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.31 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.90 - 6.94 (2H, m), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.40 - 7.44 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.86 - 7.92 (2H, m), 7.96 (1H, s), 7.98 - 8.00 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 5.0 Hz)
5435 2.17 (3H, s), 2.55 - 2.65 (1H, m), 2.79 - 2.89 (3H, m), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.55 - 3.62 (2H, m), 3.92 - 3.98 (2H, m), 4.28 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.32 (2H, s), 6.34 - 6.37 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 5.3, 1.4 Hz), 6.77 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.2 Hz)
5436 3.98 - 4.03 (2H, m), 4.03 - 4.07 (2H, m), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.51 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz), 6.76 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.04 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz)
5437 3.97 - 4.04 (2H, m), 4.05 - 4.11 (2H, m), 4.37 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.68 (2H, s), 6.59 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.06 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.18 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.0 Hz)
5441 0.64 - 0.70 (1H, m), 0.88 - 0.94 (6H, m), 1.07 - 1.11 (1H, m), 1.34 - 1.69 (5H, m), 1.84 - 1.99 (2H, m), 2.54 - 2.71 (3H, m), 3.00 - 3.24 (5H, m), 3.38 - 3.45 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.48 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.08 - 7.13 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.28 - 7.34 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.0 Hz)
5442 3.80 (4H, t, J = 7.3 Hz), 3.90 (1H, t, J = 5.3 Hz), 3.99 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.37 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.68 (2H, d, J = 49.5 Hz), 6.54 (2H, s), 6.65 - 6.74 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.09 - 7.18 (2H, m), 7.27 (3H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 26.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.23 (1H, s)
5443 1.61 - 1.75 (4H, m), 2.41 - 2.47 (4H, m), 3.64 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.26 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.33 - 7.39 (3H, m), 7.41 - 7.47 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.90 - 7.93 (1H, m), 7.97 (1H, s), 7.99 - 8.01 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.88 (1H, s)
8458 2.12 - 2.23 (1H, m), 2.38 - 2.47 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J = 16.4, 9.7 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 16.8, 5.3 Hz), 3.55 - 3.63 (1H, m), 4.12 - 4.22 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.45 - 6.59 (3H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz)
8459 3.63 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.50 - 4.57 (4H, m), 6.44 (1H, d, J = 1.8 Hz),6.50 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.73 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.11 - 7.16 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.0 Hz)
9001 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H)
9002 4.13 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.26 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.02 (2H, s), 6.50 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.10 - 7.19 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.5 Hz)
9003 4.19 - 4.27 (4H, m), 4.32 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.11 (2H, s), 6.49 (2H, s), 6.56 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.52 (2H, s)
9004 4.16 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.07 (2H, s), 6.51 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.09 - 7.18 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 - 7.51 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz)
9005 2.37 (3H, s), 3.84 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.29 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.40 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.74 (2H, s), 6.45 - 6.60 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.8 Hz)
9006 2.30 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.61 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H)
9007 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.37 (3H, s), 3.60 (1H, ddd, J = 14.4, 9.8, 4.8 Hz), 4.04 - 4.12 (1H, m), 4.17 - 4.28 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.48 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.48 - 6.57 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.8 Hz)
9008 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.62 (1H, dt, J = 14.6, 7.7 Hz), 4.11 - 4.24 (3H, m), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.56 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.42 - 6.57 (3H, m), 6.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 13.3, 2.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.28 (1H, s)
10001 1.78 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.13 (1H, m), 2.33 - 2.41 (1H, m), 2.87 - 2.95 (1H, m), 3.92 - 4.00 (2H, m), 4.01 - 4.08 (1H, m), 4.14 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 9.2, 6.5 Hz), 4.77 - 4.87 (2H, m), 6.58 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 - 7.12 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.37 (1H, t, J = 51.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz)
10002 1.75 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.14 (1H, m), 2.32 - 2.41 (1H, m), 2.86 - 2.95 (1H, m), 3.91 - 4.08 (3H, m), 4.12 - 4.22 (2H, m), 4.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.80 - 4.91 (2H, m), 6.59 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 - 7.26 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.0, 1.7 Hz), 8.18 (1H, s)
10003 1.75 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.14 (1H, m), 2.32 - 2.41 (1H, m), 2.86 - 2.95 (1H, m), 3.91 - 4.08 (3H, m), 4.12 - 4.22 (2H, m), 4.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.80 - 4.91 (2H, m), 6.59 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 - 7.26 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.0, 1.7 Hz), 8.18 (1H, s)
10004 1.75 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.14 (1H, m), 2.32 - 2.41 (1H, m), 2.86 - 2.95 (1H, m), 3.91 - 4.08 (3H, m), 4.12 - 4.22 (2H, m), 4.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.80 - 4.91 (2H, m), 6.59 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 - 7.26 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.0, 1.7 Hz), 8.18 (1H, s)
生物學方法 測定 FXIIa 抑制使用基於標準文獻方法之IC50分析測定因子XIIa之活體外抑制(參見例如Baeriswyl等人, ACS Chem. Biol., 2015, 10 (8) 1861；Bouckaert等人, European Journal of Medicinal Chemistry 110 (2016) 181)。在25℃下將人類因子XIIa (Enzyme Research Laboratories)與螢光受質H-DPro-Phe-Arg-AFC (Peptide Protein Science)及各種濃度之測試化合物一起培育。藉由監測在25℃下自受質釋放之螢光經5 min的積聚來量測蛋白酶活性。每分鐘螢光增加之線性速率表述為活性百分比(%)。藉由米氏方程式(Michaelis-Menten equation)之標準轉化來測定FXIIa裂解受質之Km。在受質Km濃度下進行化合物抑制劑分析。IC 50值經計算為得到不受抑制之酶活性(100%)之50%抑制(IC 50)的抑制劑濃度。自此分析獲取之資料展示於使用以下量表之下表13中：
類別 IC 50(nM)
A 10 - 100
B 100 - 300
C 300 - 1,000
D 1,000 - 3,000
E 3,000 - 10,000
F 10,000 - 40,000
G 40,000 - 100,000
對於未達成50%抑制之測試化合物，使用以下量表：
類別
H1 ＞20%抑制，在40 µM下
H2 ＞20%抑制，在100 µM下
H3 ＞20%抑制，在400 µM下
表 13 ： 人類 FXIIa 資料、分子量及 LCMS 資料
實例編號 人類FXIIa IC50 (nM) 分子量 LCMS 離子質量
1001 C 363.5 364.1
1002 B 362.5 363.1
1003 E 362.5 363.2
1004 F 370.9 371.1
1005 B 377.5 378.4
1006 B 400.5 401.5
1007 C 361.5 362.5
1008 E 362.5 363.2
1009 B 377.5 378.2
1010 B 391.5 392.2
1011 E 377.5 378.2
1012 B 405.5 406.2
1013 B 378.5 379.2
1014 E 357.4 358.4
1015 C 391.5 392.5
1016 B 363.5 364.2
1017 C 435.6 436.2
1018 C 376.5 377.2
1019 E 376.5 377.2
1020 D 385.9 386.2
1021 F 378.5 379.2
1022 F 378.5 379.2
1023 B 400.5 401.2
1024 B 400.5 401.2
1025 C 388.5 389.2
1026 F 392.5 393.2
1027 B 407.5 408.5
1028 D 468.5 469.4
1029 B 400.5 401.4
1030 C 400.5 401.5
1031 D 374.4 375.3
1032 C 391.5 392.5
1033 A 376.5 377.2
1034 F 366.4 367.1
1035 E 389.5 390.1
1036 C 419.5 420.2
1037 C 419.5 420.2
1038 E 422.9 423.1
1039 F 391.5 392.2
1040 F 425.9 426.2
1041 C 434.9 435.1
1042 B 401.5 402.2
1043 C 434.9 435.2
1044 B 433.9 434.1
1049 C 386.5 387.2
1050 D 420.9 421.1
1052 C 435.9 436.2
1096 E 326.4 327.3
1102 E 375.5 376.4
1103 F 391.2 392.2
1116 H2 410.9 411.4
1118 F 419.9 420.2
1119 F 385.5 386.2
1128 C 371.4 372.2
1129 E 405.9 406.2
1130 E 377.5 378.2
1131 D 377.5 378.3
1133 E 401.5 402.4
1135 E 429.5 430.1
1137 D 401.5 402.4
1140 E 401.5 402.2
1150 C 385.5 386.2
1156 F 371.4 372.2
1157 H1 405.9 406.2
1163 E 429.5 430.2
1167 E 429.5 430.3
1175 C 375.5 376.5
1176 E 411.9 412.2
1177 H2 391.5 392.2
1178 H2 390.5 391.3
1180 H2 390.5 391.3
1181 F 409.4 410.2
1182 F 443.9 444.1
1183 H2 361.5 362.5
1184 F 361.5 362.4
1185 F 429.9 430.1
1186 H2 355.5 356.5
1187 H2 351.5 352.2
1188 G 395.9 396.3
1189 G 363.5 364.5
1190 H2 350.5 351.4
1191 H2 368.5 369.3
1192 H2 364.5 365.3
1193 B 410.9 411.5
1194 E 394.5 395.5
1195 B 394.5 395.5
1196 D 377.5 378.3
1197 D 350.5 351.5
1198 G 444.6 445.5
1199 H2 366.5 367.6
1200 H2 397.5 398.3
1201 G 377.5 378.3
1202 B 364.5 365.3
1203 H2 405.5 406.3
1204 H2 427.9 428.3
1205 F 364.5 365.3
1206 G 368.5 369.3
1207 G 379.5 380.5
1208 E 395.9 396.4
1209 E 395.9 396.5
1210 H2 418.5 419.3
1211 F 391.5 392.3
1212 H2 375.5 376.3
1213 E 350.5 351.4
1214 H2 379.5 380.4
1215 H2 363.5 364.4
1216 H2 378.5 379.4
1217 G 391.5 392.3
1218 H2 351.5 352.3
1219 E 340.5 341.3
1220 H2 441.0 441.3/443.3
1221 H2 375.5 376.5
1222 H2 350.5 351.3
1223 G 350.5 351.3
1224 E 379.5 380.3
1225 H2 364.5 365.3
1226 E 364.5 365.3
1227 H2 351.5 352.3
1228 H2 363.5 364.3
1229 H2 351.5 352.3
1230 H2 349.5 350.3
1231 H2 392.5 393.4
1232 C 364.5 365.3
1233 H2 380.5 381.7
1234 H2 364.5 365.3
1235 H2 364.5 365.3
1236 H2 366.5 367.1
1237 F 417.5 418.5
1238 H2 431.5 432.7
1239 F 378.5 379.3
1240 H2 363.5 364.3
1241 F 383.9 384.3
1242 H2 379.5 380.3
1243 A 384.9 385.3
1244 H2 364.5 365.3
1245 E 394.5 395.4
1246 E 364.5 365.3
1247 H2 408.5 409.3
1248 F 408.5 409.3
1249 C 365.5 366.6
1250 D 402.45 403.4
1251 A 384.9 385.3
1252 F 393.5 394.4
1253 H2 394.5 395.4
1254 F 365.5 366.4
1255 E 398.9 399.4
1256 F 374.5 375.2
1257 H2 380.5 381.5
1258 F 311.4 312.4
1259 H2 406.5 407.5
1260 H1 466.6 467.5
1261 H1 375.5 376.4
1262 D 451.9 453.5
1263 F 394.5 395.2
1264 H1 393.5 394.6
1265 E 383.4 384.2
1266 F 417.9 418.2
1267 E 421.9 422.2
1268 E 401.5 402.3
1269 F 401.5 402.2
1270 F 447.9 448.1
1271 C 385.5 386.2
1272 D 419.9 420.1
1273 E 435.9 436.1
1274 C 422.4 423.3
1275 C 440.4 441.3
1276 D 372.4 373.3
1277 C 430.8 431.2/433.2
1278 D 410.4 411.3
1279 B 386.5 387.3
1280 C 448.8 449.3/451.3
1281 F 386.4 387.4
1282 A 454.5 455.2
1283 E 425.4 426.4
1284 C 454.5 455.2
1285 C 454.5 455.4
1286 C 385.5 386.2
1287 D 454.5 455.2
1288 H3 414.4 415.4
1289 H1 448.8 449.4
1290 H3 433.4 434.4
1291 E 375.4 376.3
1292 H1 473.8 474.3
1293 H1 462.9 463.7
1294 F 454.5 455.2
1295 A 454.5 455.2
1296 D 454.5 455.2
1297 D 454.5 455.1
1298 D 508.4 509.2
1299 A 474.9 475.4/477.4
1300 B 439.4 440.4
1301 B 508.4 509.7
1302 F 454.5 455.4
1303 A 468.5 469.5
1304 E 468.5 469.2
1305 A 468.5 469.2
1306 H1 508.4 509.6
1307 C 480.5 481.3
1308 D 482.5 483.4
1309 A 468.5 469.3
1310 D 400.5 401.4
1311 A 454.5 455.4
1312 E 387.4 388.2
1313 B 462.9 463.3
1314 A 476.9 477.2
1315 F 476.9 477.3
1316 A 476.9 477.3
1317 H3 441.4 442.3
1318 F 441.4 442.3
1319 A 498.5 499.4
1320 F 482.5 483.4
1321 B 482.5 483.4
1322 F 428.4 429.4
1323 F 404.4 405.4
1324 H1 387.5 388.4
1325 H1 395.9 396.3
1326 H1 376.5 377.5
1327 H1 363.5 364.2
1328 H1 420.5 421.3
1329 H3 406.5 407.2
1330 H3 405.5 406.2
1331 B 482.5 483.4
1332 E 454.5 455.9
1333 B 454.5 455.4
1334 C 488.9 489.4
1335 F 470.5 471.4
1336 C 468.5 469.4
1337 C 490.5 491.3
1338 H1 438.4 439.4
1339 F 430.4 431.3
1341 D 442.4 443.0
1342 A 468.5 469.2
1343 E 498.5 499.2
1344 A 498.5 499.2
1345 A 468.5 469.2
1346 D 468.5 469.2
2177 B 374.5 375.5
2178 A 374.5 375.2
2179 D 389.5 390.7
2180 C 375.5 376.5
2181 C 393.5 394.5
2182 C 393.5 394.2
2183 C 380.5 381.2
2184 E 428.0 428.1
2185 B 376.5 377.2
2186 B 376.5 377.2
2187 E 376.5 377.2
2188 F 376.5 377.2
2189 F 376.5 377.2
2190 D 390.5 391.5
2191 B 394.5 395.5
2192 B 410.9 411.2
2193 E 361.5 362.5
2194 D 412.5 413.2
2195 C 402.5 403.2
2196 D 426.5 427.5
2197 A 394.5 395.4
2198 B 406.5 407.5
2199 A 406.5 407.5
2200 C 422.5 423.5
2201 A 408.5 409.5
2202 B 408.5 409.5
2203 D 425.0 425.4
2204 C 375.5 376.6
2205 D 436.5 437.2
2206 E 406.5 407.1
2207 D 391.4 392.1
2208 D 405.5 406.1
2209 D 408.5 409.1
2210 C 426.5 427.4
2211 F 418.5 419.1
2212 B 433.6 434.2
2213 B 433.6 434.2
2214 C 468.0 468.1
2215 F 414.9 415.1
2216 B 422.5 423.3
2252 C 438.6 439.4
2253 E 412.5 414.2
2254 B 436.5 437.2
2255 H1 361.5 362.5
2256 A 457.4 458.2
2257 B 453.5 454.3
3253 D 350.5 351.4
3254 C 364.5 365.2
3255 C 364.5 365.2
4259 C 4363.5 4364.1
4260 B 377.5 378.4
4261 A 377.5 378.5
4262 E 362.5 363.2
4263 F 378.5 379.2
4264 F 385.9 386.2
4265 B 445.5 446.4
4266 D 468.5 469.4
4267 A 400.5 401.5
4268 A 411.9 412.1
4269 B 375.5 376.4
4270 A 403.5 404.2
4271 D 378.5 379.2
4272 E 378.5 379.5
4273 E 378.5 379.2
4274 D 417.5 418.2
4275 D 417.5 418.2
4276 C 389.5 390.2
4277 B 389.5 390.2
4278 B 403.5 404.1
4279 E 379.4 380.1
4280 F 379.4 380.1
4281 C 445.5 446.1
4282 D 374.4 375.2
4283 D 374.4 375.2
4284 B 376.5 377.5
4285 A 410.9 411.1
4286 C 376.5 377.2
4287 F 332.4 333.4
4288 E 375.5 376.5
4289 C 390.5 391.2
4293 C 378.5 379.2
4294 F 402.5 403.2
4295 F 402.5 403.2
4296 D 440.0 440.1
4297 B 431.6 432.2
4298 A 400.5 401.2
4299 B 405.5 406.3
4300 B 434.9 435.1
4301 C 387.4 388.2
4302 D 390.5 391.2
4303 B 433.9 434.2
4306 D 386.5 387.2
4307 C 418.5 419.2
4308 E 418.5 419.2
4309 B 449.0 449.2
4319 B 414.5 415.2
4320 B 414.5 415.2
4408 B 400.5 401.2
4409 C 375.5 376.4
4410 C 374.5 375.4
4411 C 401.5 402.5
4412 B 400.5 401.5
4413 D 415.5 416.3
4414 B 391.5 392.6
4415 C 395.5 396.3
4416 C 391.5 392.5
4417 C 391.5 392.5
4418 C 375.5 376.5
4419 E 391.5 392.2
4420 D 388.5 389.2
4421 C 388.5 389.1
4422 E 360.4 361.2
4423 E 360.4 361.3
4424 B 391.5 392.5
4425 C 391.5 392.5
4426 F 348.4 349.2
4427 F 382.9 383.1
4428 D 424.9 425.2
4429 D 401.5 402.2
4430 A 400.5 401.2
4431 B 400.5 401.2
4432 D 420.9 421.1
4433 D 430.9 431.1
4434 B 433.9 434.2
4435 C 433.9 434.2
4436 C 418.5 419.2
4437 B 418.5 419.2
4438 B 434.9 435.2
4439 B 434.9 435.2
4440 F 419.9 420.2
4441 B 449.0 449.2
4442 C 449.0 449.2
4443 B 434.9 435.1
4444 B 414.5 415.2
4445 B 414.5 415.2
4446 A 414.5 415.2
4447 C 414.5 415.2
4448 C 465.0 465.2
4449 C 465.0 465.1
4450 B 434.9 435.2
4451 C 434.9 435.2
4452 C 399.5 400.2
4453 H1 478.9 479.1
4454 H2 385.9 386.4
4455 H2 354.5 355.4
4456 G 379.5 380.5
4457 H2 393.5 394.5
4458 H2 356.5 357.6
4459 F 351.5 352.3
4460 G 376.5 377.3
4461 E 395.5 396.3
4462 E 392.5 393.4
4463 G 419.5 420.3
4464 D 376.5 377.6
4465 D 365.5 366.3
4466 E 380.5 381.0
4467 B 451.5 452.2
4468 D 401.5 402.2
4469 E 395.5 396.4
4470 F 407.5 408.5
4471 F 440.4 441.2
4472 D 440.4 441.3
5434 D 409.5 410.2
5435 D 374.5 375.3
5436 F 371.4 372.2
5437 F 405.9 406.2
5441 E 489.7 490.3
5442 F 446.9 447.2
5443 H1 394.5 395.2
8458 H1 429.4 430.2
8459 B 445.5 445.9
9001 B 440.4 441.4
9002 C 441.4 442.2
9003 D 441.4 442.2
9004 C 441.4 442.2
9005 A 454.5 455.4
9006 B 468.5 469.4
9007 A 468.5 469.2
9008 A 472.4 473.2
10001 D 462.5 463.4
10002 D 480.5 481.2
10003 E 480.5 481.2
10004 C 480.5 481.2
測定相關蛋白酶抑制使用基於標準文獻方法之IC50分析測定相關蛋白酶之活體外抑制(參見例如Shori等人, Biochem. Pharmacol., 1992,43, 1209；Bouckaert等人,European Journal of Medicinal Chemistry 110 (2016) 181)。使用Km濃度下之適當螢光受質、固定受質濃度100µM下之FXIa及各種濃度之測試化合物分析人類絲胺酸蛋白酶血漿激肽釋放素、KLK1、FXa、纖維蛋白溶酶、凝血酶及胰蛋白酶之酶活性。藉由監測在25℃下自受質釋放之螢光經5 min的積聚來量測蛋白酶活性。每分鐘螢光增加之線性速率表述為活性百分比(%)。IC 50值經計算為得到不受抑制之酶活性(100%)之50%抑制的抑制劑濃度。
自此分析獲取之資料使用表15中所示之量表展示於表14中。 表 14 ：酶選擇性資料
實例編號 IC 50( 人類PKal) nM IC 50( 人類KLK1) nM IC 50( 人類FXa) nM IC 50( 人類FXIa) nM IC 50( 人 類凝血酶) nM IC 50( 人類纖維蛋白溶酶) nM IC 50( 人類胰蛋白酶) nM
1001 D    D    D G3 F
1002       F    G3 G3 G3
1003 F                  
1004 G3                  
1005 E    E G3 F      
1006 D    D G3 E      
1008 F    G2 G2 G2      
1009 E    G3 G3 G3      
1010 E    F G3 F      
1011 F                  
1012 D    F G2 E      
1013 E    E G2 E      
1029 F E F    F      
1030 F E F    F      
1033 D C E    E      
1034 G3 F G3    G3      
1035 G3 F G3    G3      
1036 F F G3    G3      
1037 F E G3 G3 F      
1039 G3                  
1040 G3                  
1042 G1                  
1043 E                  
1044 E                  
1049 G3                  
1050 G3                  
1052 G3                  
1096 G3 F F    F      
1102 F                  
1103 F                  
1116 G4                  
1118 G3                  
1119 F                  
1128 G3 E G3 G3 F G3 G3
1129 G3                  
1130 G3                  
1131 F                  
1133 G3                  
1135 G3                  
1137 G3                  
1140 G3                  
1150 G3                  
1156 G3                  
1157 G3                  
1163 G3                  
1167 G3                  
1176 G3                  
1177 G4                  
1178 G4                  
1180 G4                  
1181 G3                  
1182 G3                  
1183 G4                  
1184 G4                  
1185 G3                  
1186 G4                  
1187 G4                  
1188 G4                  
1189 G3                  
1190 G4                  
1191 G4                  
1192 G4                  
1193 E                  
1194 G3                  
1195 E                  
1196 E                  
1197 G3 G3 G3 G3 G3 G3 G3
1198 G3                  
1199 G4                  
1200 G4                  
1201 G3                  
1202 G3 G3 F    F      
1203 G4                  
1204 G4                  
1205 G4                  
1206 G4                  
1207 G4                  
1208 G3                  
1209 G3 G3 G3    G3      
1210 G4                  
1211 F                  
1212 G4                  
1213 F G4 G3    F      
1214 G4                  
1215 G4                  
1216 G4                  
1217 G3                  
1218 G4                  
1219 G4                  
1220 G3                  
1221 G4                  
1222 G3                  
1223 G3                  
1224 G3 G3 G3    G4      
1225 G4                  
1226 G4                  
1227 G4                  
1232 F                  
1243 G3 F F    G3      
1244 G4                  
1245 E                  
1246 G3                  
1247 G4                  
1248 G2                  
1249 G3                  
1250 G3 E G3    G3      
1251 F F D    E      
1252 G3                  
1253 G3                  
1254 G3                  
1255 G3                  
1256 G3                  
1257 G3                  
1258 G3                  
1259 G3                  
1260 G3                  
1261 G3                  
1262 E                  
1263 G3                  
1264 G3                  
1265 G3                  
1266 G3                  
1267 G3                  
1268 G3                  
1269 G3                  
1270 G3                  
1271 F                  
1272 F                  
1273 G3                  
1274 G3 D G3    F      
1275 G3 E G3    G3      
1276 G3                  
1277 G3 F G3    F      
1278 G3                  
1279 G3 E G3    G3      
1280 G3                  
1281 G3                  
1282 G3 E G1            
1283 G3                  
1284    E G3            
1285    E G3            
1286    D G3            
1287    D G3            
1288    G4 G3            
1289    G3 G3            
1290    G3 G3            
1291    F G3            
1292    G3 G3            
1293    G3 G3            
1294 G3 E G3            
1295 F E G3            
1296 F E G3            
1297 G3 D G3            
1298 G3 F G3            
1299 G3 E G3            
1300 G3 E G3            
1301 G3 E G3            
1302 F D G3            
1303    G1               
1304    E               
1305    G1               
1306    D               
1307    E               
1308    E               
1309    G1               
1310    D               
1311    E               
1312 G3                  
1313    G1               
2177 D    E G3 E      
2178 F    G3 G3 G3      
2181 F C F    E      
2182 G3 F G3    G3      
2183 G3 F G3    G3      
2184 G3 E G3    G3      
2185 E    E G3 E      
2186 F    F G3 G3      
2187 F                  
2188 F                  
2189 F                  
2190 E                  
2191 F    F G3 G3      
2192 E    D G3 E      
2193 G2    G2 G2 G2      
2194 F    F G3 F      
2195 E    F G3 F      
2196 F    F G3 F      
2197 G2    G2 G2 G2      
2198 E    E G2 F      
2199 E    E G2 F      
2201 F    G2 G2 G2      
2202 D    E G2 E      
2206 F F G3    G3      
2207 E F F    F      
2208 G3 F F    F      
2209 G3 F G3    G3      
2211 G3 F G3    G3      
2212 E F G3 G3 G3 G3 G3
2213 F F G3 G3 G3      
2214 F E G3    G3      
2215 G3 F G3    G3      
2216 D                  
2253 G3                  
2254 G3 F F    G3      
3254 E    E G2 E      
4259 F F E G D G3 F
4260 G2    G2 G2 G2      
4261 E    C G2 E      
4262 F F F G3 G3 G3 G3
4265    C D    C      
4267 E C B    C      
4268 F D E G3 G3 G3 G3
4269 E C A    C      
4270 E C A    D      
4271 F F C G3 F G3 G3
4272 G3 G3 G3    G3      
4273 G3 F E    G3      
4274 G3 E D    F      
4275 F D C    C      
4276 G3 E E    G3      
4277 E D C    D      
4278 G3 E D    G3      
4279 G3 F G3    G3      
4280 G3 F G3    G3      
4281 G3 E G3    G3      
4282 G3 E F    G3      
4283 E C E    D      
4284 F D C    F      
4285 G3 E F    G3      
4286 F E G3    G3      
4289 G3 F G3    G3      
4293 G3                  
4294 G3 F G3    G3      
4295 G3 F G3    G3      
4297 G1                  
4298 G3 E    F G3      
4299 G1                  
4300 F                  
4301 G1                  
4302 F                  
4303 G3                  
4306 F                  
4307 G1                  
4308 G3 F G3 G3 G3 G3 G3
4309 G1                  
4319 E E F    G3      
4320 E                  
4426 G3                  
4427 G3                  
4428 G1                  
4429 E                  
4430 G1                  
4431 G1                  
4432 G3                  
4433 G3                  
4434 G3 E E    G3      
4435 G3                  
4436 G3                  
4437 G3 E E G3 F G3 G3
4438 F E F G3 F G3 G3
4439 F                  
4440 G3                  
4441 F D G3    G3      
4442 F                  
4443 G3                  
4444 E                  
4445 E                  
4446 E E E F G3 G3 F
4447 E                  
4448 G3                  
4449 G3                  
4450 F                  
4451 G3                  
4452 G3                  
4453 G3                  
4454 G4 D G3 G3 G3 G3 G3
4455 G4                  
4456 F                  
4457 G4                  
4458 G4                  
4459 G4                  
4460 G4                  
4461 G3                  
4462 G4                  
4463 G4                  
4464 G2 E G4    G1      
4465 G4                  
4466 G4                  
4467 G3 E F    F      
4468 G3                  
4469 G3                  
4470 G3                  
5434 D    D G3 D      
5435 F D E    E      
5436 G3                  
5437 G3                  
5441 G3                  
5442 G3                  
9001 G3 E G3            
9002    E               
9003    E               
9004    E               
9005    G1               
9006 G3 G3 G3            
10001 G3                  
10002    F G3            
10003    G3 G3            
10004    F G3            
表 15 ： 用於呈現酶選擇性資料之量表
類別 IC 50(nM)
A 10 - 100
B 100 - 300
C 300 - 1,000
D 1,000 - 3,000
E 3,000 - 10,000
F 10,000 - 40,000
G1 ＞4,000
G2 ＞20,000
G3 ＞40,000
G4 ＞100,000
藥物動力學進行表16中之化合物之藥物動力學研究以評定雄性史泊格多利大鼠中單次靜脈內劑量及單次經口劑量之後的藥物動力學。
向兩隻大鼠給予單次靜脈內劑量之1 mL/kg之標稱1 mg/mL (1 mg/kg)的含測試化合物之10% DMSO/10% Cremophor EL/80% SWFI媒劑之組合物。使用相同媒劑以1 mL/kg之標稱2 mg/mL (2 mg/kg)給予實例2191。
向兩隻大鼠給予單次經口劑量之5 mL/kg之標稱1 mg/mL (5 mg/kg)的含測試化合物之10% DMSO/10% Cremophor EL/80% SWFI媒劑之組合物。使用相同媒劑以5 mL/kg之標稱2 mg/mL (10 mg/kg)給予實例2191。
靜脈內給藥後，在12 h之時段內收集血液樣本。樣本時間為2、5、15及30 min，隨後為1、2、4、6及12 h。經口給藥後，在24 h之時段內收集血液樣本。樣本時間為5、15及30 min，隨後為1、2、4、6、8、12及24 h。
收集後，離心血液樣本，且藉由LCMS分析血漿部分之測試化合物濃度。使用Phoenix WinNonlin (v8.0)自此等研究獲得經口生物可用性及半衰期計算值，且展示如下： 表 16 ： 經口暴露資料
實例編號 Iv 劑量(mg/kg) Po 劑量(mg/kg) F% T 1/2(min)
1029 1.1 5.3 9.7 370.7
1243 1.5 7.7 4.9 525.9
1274 1.0 4.9 32.1 151.4
1277 0.9 4.3 25.0 81.0
1282 1.1 5.6 53.2 140.7
1305 0.8 4.1 79.4 242.5
2186 1.1 5.6 15.8 263.4
2191 2.6 12.4 22.8 541.1
2197 1.0 5.0 26.6 412.4
2212 1.6 7.9 6.8 260.4
4260 0.78 4.0 13.6 598.8
4268 1.1 5.7 3.0 745.3
4299 0.7 3.6 8.3 604.2
4301 1.0 5.0 8.5 131.3
Figure 110144890-A0101-11-0002-3

Claims (25)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image1835
    式(I) 其中： Z為含有1、2或3個獨立地選自N、S及O之環成員的6員或5員雜芳族環；或苯基；或 Z為2-吡啶酮或4-吡啶酮， X係選自SO 2及CR1R2； R1係選自H、烷基、烷氧基、OH、鹵基及NR13R14；且 R2係選自H及小烷基；或 R1及R2與其所連接之碳原子一起藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和環； Y係選自NR12、O及CR3R4； R3及R4係獨立地選自H及烷基；或 X為CR1R2且Y為CR3R4，且R1及R3與R1所連接之碳原子及R3所連接之碳原子一起藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和環；或 X為CR1R2且Y為NR12，且R1及R12與R1所連接之碳原子及R12所連接之氮原子一起藉由伸烷基連接形成3員、4員或5員飽和雜環； B係選自： (i)     雜芳基 a； (ii)    芳基； (iii)   含有一個N環成員之5員至6員非芳族雜環，其在可行之情況下為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，其中該非芳族雜環視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基 b、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3；且 (iv)   含有與非芳族環稠合之芳族環的稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環，其中該雙環視情況含有一個或兩個N環成員，其中該稠合5,5-雙環、6,5-雙環或6,6-雙環可視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基、至多三個取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基、CN及CF 3，其中該6,5-雙環可經由該6員或5員環連接； n為0、1或2； 當存在時，各R5係獨立地選自烷基、環丙基、烷氧基、鹵基、OH、CN、(CH 2) 0-6COOH及CF 3； AW-係選自： -(CHR12)-A、-O-(CHR12)-A、-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-O-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-NH-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-NR12-(CH 2) 1-6-C(=O)-A、-(CH 2) 0-6-NH-C(=O)-(CH 2) 0-6-A、-C(=O)NR12-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-C(=O)-(CH 2) 0-6-A、-(CH 2) 0-6-(苯基)-(CH 2) 0-6-A、-NH-SO 2-A及-SO 2-NH-A； A為4員至15員單環、雙環或三環環系統，其含有一個N環成員且視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN； 其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的； 其中當A為三環環系統，該三環環系統中之該等三個環中之各者稠合、橋連或螺接至該三環環系統中之其他環中之至少一者； 烷基為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、-NR13R14、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、CN、CF 3、鹵基； 烷基 b為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 小烷基為具有至多4個碳原子(C 1-C 4)之直鏈飽和烴或具有3至4個碳原子(C 3-C 4)之分支鏈飽和烴；小烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、NR13R14、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、CN、CF 3、鹵基； 小烷基 b為具有至多4個碳原子(C 1-C 4)之直鏈飽和烴或具有3至4個碳原子(C 3-C 4)之分支鏈飽和烴；小烷基 b可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3 、鹵基； 伸烷基為具有1至5個碳原子(C 1-C 5)之二價直鏈飽和烴；伸烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 芳基為苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、OH、鹵基、CN、-(CH 2) 0-3-O-雜芳基 a、芳基 b、-O-芳基 b、-(CH 2) 1-3-芳基 b、-(CH 2) 0-3-雜芳基 a、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、-(CH 2) 0-3-NR13R14、OCF 3及CF 3； 芳基 b為苯基、聯苯基或萘基；芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN及CF 3； 環烷基為具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 烷氧基為具有1至6個碳原子(C 1-C 6)之O-鍵聯直鏈烴或具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之O-鍵聯分支鏈烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF 3及氟； 鹵基為F、Cl、Br或I； 雜芳基為5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN及CF 3； 雜芳基 a為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；雜芳基 a可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3； 雜芳基 b為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2或3個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；其中雜芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 1-3-芳基 b及CF 3； 雜環烷基為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員係獨立地選自N、NR8、S、SO、SO 2及O；其中雜環烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基及CN； R8係獨立地選自H、烷基、環烷基或雜環烷基 a； 雜環烷基 a為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N、NR12、S及O；雜環烷基 a可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； R12係獨立地選自H、烷基或環烷基； R13及R14係獨立地選自H、烷基 b、芳基 b及雜芳基 b，或R13及R14與其所連接之氮原子一起形式4員、5員、6員或7員含碳雜環，其視情況含有另一選自N、NR12、S、SO、SO 2及O之雜原子，其可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 b、烷氧基、OH、鹵基及CF 3； 及其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Z為含有1或2個獨立地選自N及S之環成員的6員或5員雜芳族環；或苯基。
  3. 如請求項2之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Z係選自吡唑、苯基、嘧啶、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、㗁唑、噻吩及噻唑。
  4. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中該化合物係選自：
    Figure 03_image1837
    式(Ia)，
    Figure 03_image1839
    式(Ib)，
    Figure 03_image1841
    式(Ic)，
    Figure 03_image1843
    式(Id)，及
    Figure 03_image1845
    式(Ie)。
  5. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中X為CR1R2。
  6. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y為NR12。
  7. 如請求項6之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y為NH。
  8. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B為雜芳基 a。
  9. 如請求項8之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中Y在該雜芳基 a環上之碳原子處與B連接，且兩個鄰近於該雜芳基 a環上與Y連接之該碳原子的環原子皆為碳。
  10. 如請求項8之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係選自： 在1位處經NH 2取代之異喹啉基
    Figure 03_image1847
    ，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代； 6-氮雜吲哚基
    Figure 03_image1849
    ，視情況如雜芳基 a經取代； 7-氮雜吲哚基
    Figure 03_image1851
    ，視情況如雜芳基 a經取代；及 吡啶基
    Figure 03_image1853
    ，視情況如雜芳基 a經取代。
  11. 如請求項8之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中B係選自： 在1位處經NH 2取代之異喹啉基，選自
    Figure 03_image1855
    及
    Figure 03_image1857
    ，視情況如雜芳基 a進一步經1或2個取代基取代； 6-氮雜吲哚基
    Figure 03_image1859
    ，視情況如雜芳基 a經取代； 7-氮雜吲哚基
    Figure 03_image1861
    ，視情況如雜芳基 a經取代；及 吡啶基
    Figure 03_image1863
    ，視情況如雜芳基 a經取代。
  12. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中n為0或1。
  13. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中AW係選自-A、-OCH 2-A、-CH 2O-A、-O-A、-(CH 2) 2-A、-NH-CH 2-A及-NH-(CH 2) 2-C(=O)-A。
  14. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN； 其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
  15. 如請求項14之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中A為4員至12員單環或雙環環系統，其含有一個N環成員及視情況存在之一個或兩個獨立地選自N及O之其他環成員，視情況其中該環系統可經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、烷基、OH、側氧基、環烷基、烷氧基、-(CH 2) 0-2-雜芳基、雜環烷基 a、C(=O)R12、C(=O)OR13、C(=O)NR13R14、NR13R14、CF 3、CN； 其中當A為雙環環系統時，該雙環環系統為稠合、橋連或螺接的。
  16. 如請求項15之式(I)化合物，或其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中A係選自：
    Figure 03_image1865
    Figure 03_image1867
    。
  17. 一種選自表1a、1b、2a、2b、3、4a、4b、5a、5b、6、7、8a、8b、8c、9及10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。
  18. 一種醫藥組合物，其包含：如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  19. 如請求項1至17中任一項所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或如請求項18之醫藥組合物，其用於醫藥中。
  20. 如請求項1至17中任一項所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或如請求項18之醫藥組合物，其用於治療與因子XIIa活性有關之疾病或病況的方法中。
  21. 如請求項20所定義供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中與因子XIIa活性有關之疾病或病況為舒緩肽介導之血管性水腫，其中該舒緩肽介導之血管性水腫為遺傳性血管性水腫。
  22. 如請求項20所定義供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中與因子XIIa活性有關之該疾病或病況為舒緩肽介導之血管性水腫，其中該舒緩肽介導之血管性水腫為非遺傳性的。
  23. 如請求項20所定義供使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中與因子XIIa活性有關之該疾病或病況為血栓病症。
  24. 一種式(II)化合物，
    Figure 03_image1869
    式(II) 其中： E係選自CH及N； G1為：
    Figure 03_image1871
    或
    Figure 03_image1873
    ； G2為F、Cl或Br； m為0、1或2； 當存在時，G3係獨立地選自烷基、OH、OCF 3、芳基 b、雜芳基 b、烷氧基、CF 3、CN、-(CH 2) 0-3-N(G4)(G5)、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及鹵基；其限制條件為當m為1時，G3不為甲基； G4及G5係獨立地選自烷基 b、芳基 b及雜芳基 b，或G4及G5與其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員含碳雜環，其視情況含有另一選自N、NR12、S、SO、SO 2及O之雜原子，其可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 b、烷氧基、OH、鹵基及CF 3； G6及G7係獨立地選自甲基、乙基、正丙基及異丙基； G8係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基； 烷基為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、-NR13R14、-C(=O)OR13、-C(=O)NR13R14、CN、CF 3、鹵基； 烷基 b為具有至多10個碳原子(C 1-C 10)之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C 3-C 10)之分支鏈飽和烴；烷基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 芳基 b為苯基、聯苯基或萘基；芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN及CF 3； 環烷基為具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； 烷氧基為具有1至6個碳原子(C 1-C 6)之O-鍵聯直鏈烴或具有3至6個碳原子(C 3-C 6)之O-鍵聯分支鏈烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF 3及氟； 鹵基為F、Cl、Br或I； 雜芳基為5員或6員含碳芳族環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN及CF 3； 雜芳基 a為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；雜芳基 a可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 0-3-NR13R14、雜芳基 b、-C(=O)OR12、-C(=O)NR13R14及CF 3； 雜芳基 b為5員、6員、9員或10員單環或雙環芳族環，其可含有1、2或3個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；其中雜芳基 b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基 b、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基 b、-(CH 2) 1-3-芳基 b及CF 3； 雜環烷基為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員係獨立地選自N、NR8、S、SO、SO 2及O；其中雜環烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF 3、鹵基、側氧基及CN； R8係獨立地選自H、烷基、環烷基或雜環烷基 a； 雜環烷基 a為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員係獨立地選自N、NR12、S及O；雜環烷基 a可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C 1-C 6)烷氧基、OH、CN、CF 3、鹵基； R12係獨立地選自H、烷基或環烷基； R13及R14係獨立地選自H、烷基 b、芳基 b及雜芳基 b，或R13及R14與其所連接之氮原子一起形式4員、5員、6員或7員含碳雜環，其視情況含有另一選自N、NR12、S、SO、SO 2及O之雜原子，其可為飽和或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基 b、烷氧基、OH、鹵基及CF 3； 及其互變異構物、異構物、立體異構物(包括其鏡像異構物、非鏡像異構物以及外消旋及非外消旋混合物)、氘化同位素及鹽及/或溶劑合物。
  25. 一種化合物，其選自：
    Figure 03_image1875
    ， 或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物。
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