JP6629486B2 - ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーター - Google Patents

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Description

本発明は、ムスカリンM1受容体陽性アロステリックモジュレーター(M1 PAM)としての、式(I)の化合物、又はそれらの同位体形態、立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、このような化合物の調製、医薬組成物及び使用を記載する。
Gタンパク質共役型受容体(GPCR)のクラスAファミリーに属するムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)は、体の全体にわたって広く発現される。内因性神経伝達物質アセチルコリン(ACh)に応答するM1〜M5と名付けられた5つのサブタイプが、今までに同定されている。それらは、認知機能を含めて中枢及び末梢神経系の多くの重要な機能の活性を調節する際に、鍵となる役割を果たす。M1、M3及びM5はGqに共役し、一方、M2及びM4はGi/oを介して下流シグナリング経路及び関連のエフェクター系に共役する(Critical Reviews in Neurobiology、1996、10、69〜99頁; Pharmacology & Therapeutics、2008、117、232〜243頁)。M2及びM3は末梢において高発現され、胃腸(GI)運動及び副交感神経応答、例えば唾液分泌に関与することが知られている(Life Sciences、1993、52、441〜448頁)。ムスカリンM1受容体は、認知に関与する皮質、海馬及び扁桃体等の脳領域において主に発現され、そのため、ムスカリンM1受容体の選択的活性化は認知能力を強化すると予想される(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996、93、13541〜13546頁)。
ムスカリン受容体サブタイプ間の保存度は、それらのオルソステリックアセチルコリンリガンド結合部位において高く、そのため、選択的ムスカリンM1受容体アゴニストの同定は困難である。この問題を回避するため、配列相同性をあまり呈さず、あまり保存されていないアロステリック結合部位で作用するM1 PAMの開発からなる代替の手法が採用された。M1 PAM、PQCA、(1-{[4-シアノ-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸)が、他のムスカリン受容体サブタイプよりもムスカリンM1受容体に対して高度に選択的であるとともに認知のいくつかの前臨床モデルにおいて効力があり(Psychopharmacology、2013、225(1)、21〜30頁)、認知を改善するために必要とされる最小有効用量と同じ又はそれより5倍未満の差の用量において胃腸副作用がないと報告されている。前臨床研究において、M1活性化は、脳において神経伝達物質アセチルコリン濃度を増加させることが実証された。更に、M1活性化は、β-アミロイド前駆体タンパク質(βAPP)プロセッシングを非アミロイド形成α-セクレターゼ経路の方へシフトすること及びタウ高リン酸化を減少することの両方によるアルツハイマー病(AD)のための疾患修飾治療としての可能性を有する。M1 PAMは、インビトロ系においてsAPPαの産生を増加させることを実証している(The Journal of Neuroscience、2009、29、14271〜14286頁)。そのため、M1 PAMは、認知障害の症候性及び疾患修飾処置の両方を標的化するための手法を提供する。
PCT特許出願公報WO2015110370、WO2011084368、WO2011159554及びWO2011149801は、M1 PAM化合物を開示している。いくつかのM1 PAMが文献において今まで開示されてきたが、M1 PAMとして作用する薬物は市場で発売されていない。そのため、アルツハイマー病及び本明細書に記載されている通りの他の疾患等のM1媒介疾患を処置するためにムスカリンM1受容体をモジュレートする新規の及びより有効なM1 PAMを開発する必要性が、未だ対処されずに残っている。
PCT特許出願公報WO2015110370 PCT特許出願公報WO2011084368 PCT特許出願公報WO2011159554 PCT特許出願公報WO2011149801 PCT特許出願公報WO2013/055577 PCT/US2010/060007 US2009/0298820A1 特許公報WO2016/029454A1 特許WO2016/029454 A1
Critical Reviews in Neurobiology、1996、10、69〜99頁 Pharmacology & Therapeutics、2008、117、232〜243頁 Life Sciences、1993、52、441〜448頁 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996、93、13541〜13546頁 Psychopharmacology、2013、225(1)、21〜30頁 The Journal of Neuroscience、2009、29、14271〜14286頁 Behav. Brain Res.、1988、31、47〜59頁
第1の態様において、本発明は、式(I)
(式中、
環Aは、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員から8員の飽和、部分飽和又は不飽和の単環式又は架橋二環式の環系であり;前記環は、-(C1〜4)-アルキル、-(C3〜6)-シクロアルキル、-(C1〜4)-アルキル-(C3〜6)-シクロアルキル又はハロ(C1〜4)-アルキルで任意選択で置換されており;
A1は、CH2、CHF又はCF2であり;
R1は、-(C1〜6)-アルキル、-(C5〜7)-シクロアルキル、-(C5〜7)-ヘテロシクロアルキル又は-(C6〜10)-アリールであり;これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CH2OH及び(C1〜4)-アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており;
R2は、-(C6〜10)-アリール又は-(C5〜10)-ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロゲン、-OH、-O-(C1〜4)-アルキル、-S-(C1〜4)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1〜4)-アルキル、-(C3〜6)-シクロアルキル、ハロ(C1〜4)-アルキル、-NH2、-CN及びR2aから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
R2aは、-(C6〜10)-アリール又は(C5〜10)-ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロゲン、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1〜2)-アルキル、-S-(C1〜2)-アルキル、-(C1〜2)-アルキル及び(C3〜6)-シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている)
の化合物又はその同位体形態、立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のM1 PAMに関する。
別の態様において、本発明は、式(I)
(式中、
環Aは、
から選択され;
A1は、CH2、CHF又はCF2であり;
R1は、-(C1〜6)-アルキル、-(C5〜7)-シクロアルキル、-(C5〜7)-ヘテロシクロアルキル又は-(C6〜10)-アリールであり;これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CH2OH及び(C1〜4)-アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており;
R2は、-(C6〜10)-アリール又は-(C5〜10)-ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロゲン、-OH、-O-(C1〜4)-アルキル、-S-(C1〜4)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1〜4)-アルキル、-(C3〜6)-シクロアルキル、ハロ(C1〜4)-アルキル、-NH2、-CN及びR2aから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
R2aは、-(C6〜10)-アリール又は(C5〜10)-ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロゲン、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1〜2)-アルキル、-S-(C1〜2)-アルキル、-(C1〜2)-アルキル及び(C3〜6)-シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている)
の化合物又はその同位体形態、立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のM1 PAMに関する。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を調製するための方法に関する。
なお別の態様において、本発明は、治療有効量の式(I)の少なくとも1種の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含有する医薬組成物に関する。
なお別の態様において、本発明は、式(I)の化合物と、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストから選択される他の治療剤との組合せに関する。
なお別の態様において、本発明は、ムスカリンM1受容体陽性アロステリックモジュレーターとしての使用のための、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
なお別の態様において、本発明は、認知障害、疼痛又は睡眠障害から選択される疾患又は障害の処置における使用のための、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
なお別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、統合失調症又は不眠症から選択される疾患又は障害の処置における使用のための、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ムスカリンM1受容体に関連する疾患又は障害の処置のための方法に関する。
なお別の態様において、本発明は、ムスカリンM1受容体に関連する疾患又は障害の処置のための医薬の製造のための、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
なお別の態様において、本発明は、ムスカリンM1受容体の正のアロステリックモジュレーションにおける使用のための、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
物体認識タスクモデルを使用した、認知増強特性に対する実施例1とドネペジルとの同時処置の効果の結果を図示すグラフである。
別段に明記されていない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、下記に示されている意味を有する:
「(C1〜4)-アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、1個から4個の炭素原子を含有する分岐又は直鎖の脂肪族炭化水素を指す。(C1〜4)-アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルが挙げられる。好ましくは、(C1〜4)-アルキルはメチル、エチル又はイソプロピルである。
「(C1〜2)-アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、1個から2個の炭素原子を含有する直鎖脂肪族炭化水素を指す。(C1〜2)-アルキルの例としては、メチル又はエチルが挙げられる。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。好ましくは、ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素である。より好ましくは、ハロゲンはフッ素又は塩素である。
「ハロ(C1〜4)-アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、同じ又は異なる炭素原子の1つ又は複数の水素が、同じ又は異なるハロゲンで置換されている、上記で定義されている通りの(C1〜4)-アルキルを指す。ハロ(C1〜4)-アルキルの例としては、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル及びジフルオロエチル等が挙げられる。
「(C3〜6)-シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、3個から6個の炭素原子を含有する飽和単環式炭化水素環を指す。(C3〜6)-シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
「(C5〜7)-シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、5個から7個の炭素原子を含有する飽和単環式炭化水素環を指す。(C5〜7)-シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等が挙げられる。
「(C6〜10)-アリール」という用語は、本明細書において使用される場合、6個から10個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素環を指す。(C6〜10)-アリール基の例としては、フェニル又はナフチルが挙げられる。
「(C5〜7)-ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する飽和炭化水素環を指す。(C5〜7)-ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、ピロリジン又はテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
「治療有効量」という成句は、(i)特別な疾患、状態又は障害を処置する、(ii)特別な疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状を排除する、(iii)本明細書に記載されている特別な疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状の発症を遅延させる、本発明の化合物の量として定義されている。
「同位体形態」という用語は、本明細書で使用される場合、式(I)の化合物の1つ又は複数の原子がそれらのそれぞれの同位体によって置換されている式(I)の化合物を指す。例えば、水素の同位体としては、2H (重水素)及び3H (トリチウム)が挙げられる。
「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、空間におけるそれらの原子の配置が異なる式(I)の化合物の異性体を指す。本明細書において開示されている化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体並びに/又はエナンチオマー及び/若しくはジアステレオマーの混合物として存在することができる。全てのこうした単一の立体異性体、ラセミ体及びその混合物は、本発明の範疇内であると意図される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、活性化合物、即ち式(I)の化合物の塩を指し、本明細書に記載されている化合物上で見出される特別な置換基に依存して適切な酸又は酸誘導体との反応によって調製される。
「認知障害」という用語は、本明細書で使用される場合、学習、記憶、知覚及び問題解決に主として影響するメンタルヘルス障害の群を指し、健忘症、認知症及び精神錯乱を含む。認知障害は、疾患、障害、病気又は毒性による結果であり得る。好ましくは、認知障害は認知症である。認知症の例としては、以下に限定されないが、アルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症候群と関連する認知症、トゥレット症候群と関連する認知症、閉経後と関連する認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、HIVにおける認知症、クロイツフェルトヤコブ病における認知症、物質誘発持続性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、老年認知症、及び一般の病状における認知症が挙げられる。
実施形態
本発明は、いかなる制限もなく、式(I)の化合物によって記載されている全ての化合物を包含するが、しかしながら、本発明の好ましい態様及び要素は、本明細書において以下の実施形態の形態で考察されている。
第2の態様において、本発明は、式(I)
(式中、
環Aは、
から選択され;
A1は、CH2、CHF又はCF2であり;
R1は、
からなる群から選択され;
Raは、OH、F及びCH2OHから独立して選択され;
X1は、CH2、O及びNHから独立して選択され;
aは、0又は1であり;
R2は、
からなる群から選択され;
A3は、N又はCHであり;
A4は、CH又はCFであり;
Rbは、各出現において、ハロゲン、-O-(C1〜4)-アルキル、-S-(C1〜4)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1〜4)-アルキル、-(C3〜6)-シクロアルキル、ハロ(C1〜4)-アルキル、-OH、-NH2、-CN、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルから独立して選択され;ここで、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルは、ハロゲン、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1〜2)-アルキル、-S-(C1〜2)-アルキル、-(C1〜2)-アルキル及び-(C3〜6)-シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
Rcは、水素又は-(C1〜4)-アルキルであり;
X2は、NH、-N-(C1〜2)-アルキル、O及びSから独立して選択され;
X3は、CH及びNから独立して選択され;
bは、0、1又は2であり;
は、結合点を表し;
R3は、-(C1〜4)-アルキル、-(C3〜6)-シクロアルキル、-(C1〜4)-アルキル-(C3〜6)-シクロアルキル、ハロ(C1〜4)-アルキル又は水素であり;
R4は、水素、-(C1〜4)-アルキル又はハロ(C1〜4)-アルキルである)
の化合物又はその同位体形態、立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のM1 PAMに関する。
別の態様において、本発明は、式(I)
(式中、
環Aは、
から選択され;
A1は、CH2であり;
R1は、
からなる群から選択され;
Raは、OHであり;
X1は、CH2及びOから独立して選択され;
aは、0又は1であり;
R2は、
からなる群から選択され;
A3は、N又はCHであり;
A4は、CH又はCFであり;
Rbは、各出現において、ハロゲン、-O-(C1〜4)-アルキル、-S-(C1〜4)-アルキル、-N(CH3)2、-(C1〜4)-アルキル、-(C3〜6)-シクロアルキル、ハロ(C1〜4)-アルキル、-OH、-NH2、-CN、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルから独立して選択され;ここで、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルは、ハロゲン、-OH、-NH2、-CN、-O-(C1〜2)-アルキル、-S-(C1〜2)-アルキル、-(C1〜2)-アルキル及び-(C3〜6)-シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
Rcは、水素又は-(C1〜4)-アルキルであり;
X2は、NH、-N-(C1〜2)-アルキル、O及びSから独立して選択され;
X3は、CH及びNから独立して選択され;
bは、0、1又は2であり;
は、結合点を表し;
R3は、-(C1〜4)-アルキル、ハロ(C1〜4)-アルキル又は水素であり;
R4は、水素、-(C1〜4)-アルキル又はハロ(C1〜4)-アルキルである)
の化合物又はその同位体形態、立体異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のM1 PAMに関する。
一実施形態において、本発明は、環Aが、
(式中、R3及びR4は、第1の態様に定義されている通りである)
から選択される式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
一実施形態において、本発明は、
R1が、
(式中、X1、Ra及びaは、第1の態様に定義されている通りである)
である式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、
R2が、
(式中、A3、Rb、Rc及びbは、第1の態様に定義されている通りである)
である式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、
R2が、
(式中、X2、X3及びA4は、第1の態様に定義されている通りである)
である式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、
R2が、
(式中、A3、Rb及びbは、第1の態様に定義されている通りである)
である式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、A1がCH2である式(I)の化合物、又はその同位体形態、立体異性体若しくは薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明の好ましい化合物は、
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-メトキシピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-チアゾール-4-イルベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2'-フルオロ-[2,5']ビピリジニル-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(ピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-5-イルメチル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-メチルピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-メチルスルファニルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-(2-フルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-(1-ヒドロキシシクロペンチルメチル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(ピリジン-3-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-シクロプロピルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2,3-ジフルオロフェニルメチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-メチル-(6-メチルピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2'-フルオロ-[2,5']ビピリジニル-5-イルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-メチル-4-ピリジニルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-クロロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-クロロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-メトキシベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-メトキシベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II)
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-II);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-II);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-II);
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-I);
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(異性体-II);
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド(異性体-II);
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-(ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(3-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド(異性体-II);
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-ピラゾール-1-イルベンジル]-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-7-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド;
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-7-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド;
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-7-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド(異性体-I);
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-7-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド(異性体-II);
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-7-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド;
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-7-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド(異性体-I);
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-7-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド(異性体-II);
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-7-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド;
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-7-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド;
(3S, 4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-7-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド;及び
(3S, 4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-7-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキサミド;
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
実験手順
スキーム-1は、A1がCH2であり; R1、R2、R3及びR4が、上記で定義されている通りである、式(I)の化合物の調製のための方法を図示している。
ステップ1:式Bの化合物の調製
式Aの化合物は、水酸化カリウムと、水中にて還流温度で5〜8時間の間反応させて、式Bの化合物を得る。
ステップ2:式Cの化合物の調製
ステップ1で得られた式Bの化合物は、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルから選択されるヨウ化アルキルと、水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド又は炭酸セシウム等の塩基の存在下で、DMF、THF又はアセトニトリルから選択される溶媒中にて、60〜70℃の温度範囲で、8〜10時間の間反応させて、式Cの化合物を得る。
ステップ3:式Dの化合物の調製
ステップ2で得られた式Cの化合物は、ビス(ピナコレート)ジボロン及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体と、酢酸カリウムの存在下で、トルエン又は1,4-ジオキサンから選択される溶媒中にて、90〜110℃の温度範囲で、7〜9時間の間反応させて、式Dの化合物を得る。
ステップ3a:式Eの化合物の調製
ステップ2で得られた式Cの化合物は、4-フルオロベンジル亜鉛クロリドと、ビス(トリtert-ブチルホスフィン)パラジウムの存在下で、THF、DMF又はアセトニトリルから選択される溶媒中にて、還流温度下で、2〜5時間の間反応させて、式Eの化合物を得る。
ステップ4:式Eの化合物の調製
ステップ3で得られた式Dの化合物は、式1c、R2-A1-X (ここで、Xはハロゲンであり; A1はCH2である)の化合物と、炭酸セシウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム等の塩基;ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化リチウム及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの1:1錯体の存在下で、THF、1,4-ジオキサン及び水から選択される溶媒の混合物中にて、マイクロ波において、70〜80℃の温度範囲で、1〜2時間の間反応させて、式Eの化合物を得る。
ステップ5:式Fの化合物の調製
ステップ3a又はステップ4で得られた式Eの化合物は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択される塩基を使用し、H2O、THF、エタノール及びメタノールから選択される溶媒中にて、50〜100℃の温度範囲で、2〜4時間の間加水分解されることで、式Fの化合物を得る。
ステップ6:式(I)の化合物の調製
ステップ5で得られた式Fの化合物は、アミンR1-NH2.HClと、カップリング試薬、HATU、DCC又はEDC、及びトリエチルアミン、DIPEA又はDABCO等の塩基の存在下で、DMF、THF、ジクロロメタン又は1,4-ジオキサンから選択される溶媒中にて、RTで6〜16時間の間カップリングさせて、式(I) (ここで、A1はCH2である)の化合物を得る。(1S,2S)-trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(CAS番号13374-30-6)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(CAS番号931-16-8)、1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール、2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール、2-アミノベンジルアルコール、及び(1R,2R)-trans-2-アミノシクロペンタノール(CAS番号68327-11-7)等のR1-NH2のアミンは、市販供給源から調達した。
式(I) (ここで、A1はCHF又はCF2である)の化合物の調製
式(I) (ここで、A1はCH2である)の化合物は、N-ブロモスクシンイミド(NBS)等の臭素化剤と、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)等のラジカル反応開始剤の存在下で反応させること、その後、水性条件下での加水分解によって、中間体ビアリールメタノール/ビアリールケトン誘導体を得る。ヒドロキシル/オキソ基を含有する中間体化合物は、HF-ピリジン、DAST又はトリエチルアミン三フッ化水素酸塩等のHF-アミン複合体から選択されるフッ素化剤及び1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニルフルオリド等の活性化剤と、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩の存在下で反応させて、式(I) (ここで、A1はCHF又はCF2である)の化合物を得る。
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の調製
式(I)の化合物は、任意選択で、適切な酸又は酸誘導体との反応によって、それの薬学的に許容される塩に変換することができる。好適な薬学的に許容される塩は、当業者に明らかである。該塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、又は有機酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸で形成される。
代替として式(I)の化合物は、下記に示されている通りのスキーム1aによって調製することもできる:
ステップ1:式A-1の化合物の調製
式Aの化合物は、4-フルオロベンジル亜鉛クロリドと、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウムの存在下で、THF、DMF又はアセトニトリルから選択される溶媒中にて、還流温度下で、2〜5時間の間反応させて、式A-1の化合物を得る。
ステップ2:式Fの化合物の調製
ステップ1から得られた式A-1の化合物は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択される塩基を使用し、H2O、THF、エタノール又はメタノールから選択される溶媒中にて、50〜100℃の温度範囲で、2〜4時間の間加水分解されることで、式Fの化合物を得る。
ステップ3:式(I)の化合物の調製
ステップ2で得られた式Fの化合物は、アミンR1-NH2.HClと、カップリング試薬、HATU、DCC又はEDC、及び塩基、DIPEAの存在下で、DMF、THF、ジクロロメタン又は1,4-ジオキサンから選択される溶媒中にて、RTで終夜カップリングさせて、式(I) (ここで、A1はCH2である)の化合物を得る。(1S,2S)-trans-2-アミノシクロヘキサノール(CAS番号13374-30-6)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(CAS番号931-16-8)、1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール、2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール、2-アミノベンジルアルコール、及び(1R,2R)-trans-2-アミノシクロペンタノール(CAS番号68327-11-7)等のR1-NH2のアミンは、市販供給源から調達した。
スキーム1bは、環Aが窒素原子を含有する5員から8員の飽和環である式(I)の化合物の調製のための代替方法を図示している。
ステップ1:式2の化合物の調製
式1の化合物は、4-フルオロベンジル亜鉛クロリドと、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウムの存在下で、THF、DMF又はアセトニトリルから選択される溶媒中にて、還流温度下で、2〜5時間の間反応させて、式2の化合物を得る。
ステップ2:式3の化合物の調製
ステップ2で得られた式2の化合物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択される塩基を使用し、H2O、THF、メタノール又はエタノールから選択される溶媒中にて、50〜100℃の温度範囲で、2〜4時間の間加水分解されることで、式3の化合物を得る。
ステップ3:式4の化合物の調製
ステップ2で得られた式3の化合物は、アミンR1-NH2.HClと、カップリング試薬、HATU、DCC又はEDC、並びにトリエチルアミン、DIPEA及びDABCO等の塩基の存在下で、DMF、THF、ジクロロメタン又は1,4-ジオキサンから選択される溶媒中にて、RTで終夜カップリングさせて、式4 (ここで、A1はCH2である)の化合物を得る。(1S,2S)-trans-2-アミノシクロヘキサノール(CAS番号13374-30-6)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(CAS番号931-16-8)、1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール、2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール、2-アミノベンジルアルコール、及び(1R,2R)-trans-2-アミノシクロペンタノール(CAS番号68327-11-7)等のR1-NH2のアミンは、市販供給源から調達した。
ステップ4:式5の化合物の調製
ステップ3で得られた式4の化合物は、IPA.HClと、25〜30℃の範囲における温度で、4〜6時間の間反応させて、式5の化合物を得る。
ステップ5:式(I)の化合物の調製
式5の化合物は、アンモニア水、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を使用して塩基性化されることで、式(I) (ここで、環Aは、窒素原子を含有する5員から8員の飽和環である)の化合物を得る。
式(I)の化合物の立体異性体の調製
式(I)の化合物の立体異性体は下記に表されている1つ又は複数の従来のやり方によって調製することができる:
a.試薬の1種又は複数は、それらの光学活性形態で使用することができる。
b.光学的に純粋な触媒又はキラルリガンドは、金属触媒と一緒に、還元プロセスにおいて用いることができる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム及びインジウム等であってよい。キラルリガンドは、好ましくは、キラルホスフィンであってよい。
c.立体異性体の混合物は、キラル酸若しくはキラルアミン若しくはキラルアミノアルコール、又はキラルアミノ酸を用いてジアステレオマー塩を形成すること等の従来の方法によって分割することができる。ジアステレオマーの結果として得られた混合物は次いで、分別晶出及びクロマトグラフィー等の方法によって分離することができ、これに続いて、分割された材料/塩から光学活性生成物を単離する追加のステップを行う。
d.立体異性体の混合物は、キラル酸又はキラル塩基で形成されたジアステレオマー塩を分割する微生物分割等の従来の方法によって分割することができる。用いることができるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸及びアミノ酸等であり得る。用いることができるキラル塩基は、キナ皮アルカロイド、ブルシン又は塩基性アミノ酸、例えばリジン及びアルギニン等であり得る。
スキーム-2は、式1の化合物の中間体の調製のための方法を図示している。
LAH、NaBH4を使用し、THF、メタノール、エタノール及びIPAから選択されるアルコールから選択される溶媒中にて、25〜30℃の温度範囲で、2〜5時間の間の、式1a (ここで、YはCOOCH3又はCHOであり; A1はCH2であり、A3、Rb及びbは、第1の態様に定義されている通りである)の化合物の還元は、式1bの化合物を与える。
式1bの化合物は、SOCl2、SOBr2、PCl3、PBr3、CBr4/PPh3及びCCl4/PPh3から選択されるハロゲン化剤と、DCM等の溶媒の存在下で、及び25〜30℃の範囲温度で、2〜5時間の間反応させて、式1c (ここで、Xはハロゲンであり; A1はCH2であり、R2は
である)の化合物を得る。
スキーム-3は、式1aの化合物の中間体の調製のための方法を図示している。
式1-1の化合物は、式1-2 (ここで、Rbはピリジニルである)の化合物と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、DME及び水から選択される溶媒の混合物中にて、還流下で、11時間から14時間の間反応させて、式1aの化合物を得る。
式1-3の化合物は、式1-4 (ここで、Rbはピリジニル、チアゾリル及びイソオキサゾリルである)の化合物と、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2、並びに炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選択される塩基の存在下で、水及び1,4-ジオキサンから選択される溶媒の混合物中にて、70〜100℃の範囲温度で、5〜7時間の間反応させて、式1aの化合物を得る。
式1-5の化合物は、式1-6 (ここで、Rbはピラゾリルである)の化合物と、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2、並びに炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムから選択される塩基の存在下で、水及び1,4-ジオキサンから選択される溶媒の混合物中にて、70〜100℃の範囲温度で、5〜7時間の間反応させて、式1aの化合物を得る。
式1-7 (ここで、YはCOOHであり、RbはS-CH3である)の化合物は、(トリメチルシリル)ジアゾメタンと、DCM及びメタノールから選択される溶媒の混合物中にて、25〜30℃の温度範囲で、24〜27時間の間反応させて、式1aの化合物を得る。
別の実施形態において、好適な薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩及びコハク酸塩が挙げられる。
本発明の別の態様において、式(I)の化合物は、ムスカリンM1陽性アロステリックモジュレーターである。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、軽度のアルツハイマー病、中程度のアルツハイマー病、重度のアルツハイマー病、軽度から中程度のアルツハイマー病、又は中程度から重度のアルツハイマー病を含めたアルツハイマー病を処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関する。
なお別の態様において、本発明は、認知障害、疼痛又は睡眠障害から選択される疾患又は障害の処置における使用のための式(I)の化合物に関する。
なお別の態様において、本発明は、認知障害、疼痛又は睡眠障害から選択される疾患又は障害の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用に関する。
なお別の態様において、本発明は、認知障害から選択される疾患又は障害の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用に関する。
なお別の態様において、本発明は、アルツハイマー病の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用に関する。
なお別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物と、1種又は複数の他の治療剤アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
別の実施形態において、本発明の式(I)の化合物は、本発明の式(I)の化合物が有用性を有する疾患又は障害の処置において1種又は複数の他の治療剤との組合せで使用することができる。本発明の化合物の組合せの例としては、アルツハイマー病の処置のための治療剤、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン;並びにNMDA受容体アンタゴニスト、例えばメマンチンとの組合せが挙げられる。
なお別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物と、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン及びメマンチンから選択される少なくとも1種の治療剤との組合せに関する。
なお別の実施形態において、本発明は、認知障害、統合失調症、疼痛及び睡眠障害の処置における使用のための、式(I)の化合物と、1種又は複数の他の他の治療剤アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
なお別の態様において、本発明は、式(I)の化合物の医薬組成物に関する。治療において式(I)の化合物又はそれらの立体異性体及び薬学的に許容される塩を使用するために、それらは、標準的な薬務に従って医薬組成物に通常製剤化される。
本発明の医薬組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を使用する従来の方式において製剤化することができる。薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、流動促進剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、保存料、湿潤剤、増粘化剤、消泡剤、甘味剤、香味剤、抗酸化剤、着色料、可溶化剤、可塑剤及び分散剤等である。賦形剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ若しくはその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸又は硬化植物油、アラビアガム、マグネシア、グルコース、脂肪、ワックス、天然油若しくは硬化油、水、生理食塩水溶液若しくはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール若しくはグリセロール、糖溶液、例えばグルコース溶液若しくはマンニトール溶液等、又は様々な賦形剤の混合物から選択される。
なお別の態様において、本発明の活性化合物は、丸剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ペレット、パッチ、移植片、フィルム、液体、半固体、ゲル、エアロゾル、エマルジョン及びエリキシル等の形態で製剤化することができる。このような医薬組成物及びこれを調製するための方法は、当技術分野においてよく知られている。
なお別の態様において、本発明の医薬組成物は、1質量%から90質量%、5質量%から75質量%、及び10質量%から60質量%の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。医薬組成物における該活性化合物又はそれの薬学的に許容される塩の量は、約1mgから約500mg、若しくは約5mgから約400mg、若しくは約5mgから約250mg、若しくは約7mgから約150mg、又はより広い範囲の1mgから500mg内に入る任意の範囲を範囲とすることができる。
該活性化合物の用量は、患者の年齢及び体重、処置されるべき疾患の性質及び重症度等の因子、並びにこうした他の因子に依存して変動することができる。そのため、薬理学的有効量の一般式(I)の化合物、その立体異性体及び薬学的に許容される塩に関する任意の言及は、前に記述の因子を指す。
以下の略語が本明細書において使用される:
AMP : アデノシン一リン酸
AUC : 曲線下面積
CBr4 : 四臭化炭素
CCl4 : 四塩化炭素
Cmax : 最大濃度
CDCl3 : 重水素化クロロホルム
DAST : ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DABCO : 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCM : ジクロロメタン
DCC : N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEA : ジエチルアミン
DIPEA : N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME : ジメトキシエタン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO : ジメチルスルホキシド
EC50 : 半最大有効濃度
EDC : 二塩化エチレン
HATU : 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl : 塩酸
H2O : 水
IPA : イソプロピルアルコール
K2CO3 : 炭酸カリウム
LC-MS/MS : 液体クロマトグラフィー-質量分光分析法/質量分光分析法
MeOH : メタノール
MeOD : 重水素化メタノール
NaBH4 : 水素化ホウ素ナトリウム
NaOH : 水酸化ナトリウム
Na2SO4 : 硫酸ナトリウム
PBr3 : 三臭化リン
PCl3 : 三塩化リン
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 : [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PPh3 : トリフェニルホスフィン
RT : 室温(25〜30℃)
ROA : 投与の経路
S.E.M. : 平均の標準誤差
SOBr2 : 臭化チオニル
SOCl2 : 塩化チオニル
T : 温度
THF : テトラヒドロフラン
T1/2 : 半減期時間
以下の実験手順に従って、適切な材料及び条件を使用して、本発明の化合物を調製した。以下の実施例は例示のみの目的で提供されるが、本発明の範疇を限定するものでない。
調製1: 4-ブロモメチル-2-フルオロピリジン(I-1)
CCl4 (75mL)中の2-フルオロ-4-メチルピリジン(2.5g、0.022モル)の溶液に、N2雰囲気下にて25℃で、N-ブロモスクシンイミド(4.4g、0.024モル)及び過酸化ベンゾイル(0.81g、0.003モル)を添加した。反応混合物を85℃に5時間の間加熱し、RTに冷却し、真空下で濾過し、CCl4(40mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(02:98)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 1.1g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.71 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.42 - 7.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 質量(m/z): 190.0, 192.1 (M+H)+.
調製2: 5-ブロモメチル-2-フルオロピリジン(I-2)
調製1に記載されている通りの手順によって、標題化合物の5-ブロモメチル-2-フルオロピリジンを2-フルオロ-5-メチルピリジンから合成した。
1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.75 (s, 2H), 7.18 - 7.21 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 8.09 (m, 1H), 8.32 - 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 質量(m/z): 190.0, 192.2 (M+H)+.
調製3: 5-ブロモメチル-2-クロロピリジン(I-3)
ステップ-1: DMF (5mL)中の6-クロロニコチン酸(2.0g、0.012モル)の溶液を、DMF (3mL)中の水素化ナトリウム(0.76g、0.015モル)の懸濁液に、N2下にて25℃で添加し、1時間の間撹拌した。ヨウ化メチル(1.5mL、0.025モル)をRTで添加し、50℃に2時間の間加温した。反応混合物をRTに冷却し、氷冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、メチル6-クロロニコチネートを得た。
収量: 1.6g;質量(m/z): 172.0、174.0 (M+H)+。
ステップ-2: THF (30mL)中のメチル6-クロロニコチネート(1.08g、0.009モル)の溶液に、0℃でN2下にて、水素化アルミニウムリチウム(THF中1M、7.5mL、0.0075モル)を滴下添加した。反応混合物をRTに加温し、3時間の間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2mL)で処理した。混合物をセライト床に通して濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(40:60)を使用して更に精製して、2-クロロ-5-ヒドロキシメチルピリジンを得た。
収量: 0.55g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.09 (bs, 1H), 4.72 (s, 2H), 7.31 - 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.71 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H); 質量(m/z): 144.1, 146.0 (M+H)+.
ステップ-3: DCM (10mL)中の2-クロロ-5-ヒドロキシメチルピリジン(0.45g、0.003モル)の溶液に、0℃でN2下にて、三臭化リン(0.44mL、0.0037モル)を滴下添加した。反応混合物をRTに加温し、1.5時間の間撹拌した。反応混合物をDCM (75mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で処理した。有機層を水(20mL)、ブライン溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 0.49g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.35 (s, 2H), 7.32 - 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.71 (dd, J = 2.2, 7.9 Hz, 1H), 8.40 - 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 質量(m/z): 205.9, 208.0 (M+H)+.
調製4: 5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(I-4)
ステップ-1:調製3のステップ-2に記載されている通りの手順と同様に、2-メトキシピリジン-5-カルボン酸を2-メトキシ-5-ヒドロキシメチルピリジンに変換した。
収量: 0.72g;質量(m/z): 140.1 (M+H)+。
ステップ-2: DCM (5mL)中の2-メトキシ-5-ヒドロキシメチルピリジン(0.71g、0.005モル)の溶液に、0℃でN2下にて、塩化チオニル(0.7mL、0.009モル)を滴下添加した。反応混合物をRTに加温し、2時間の間撹拌した。反応混合物をDCM (50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で処理した。有機層を水(20mL)、ブライン溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 0.58g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.94 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.75 - 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H); 質量(m/z): 158.0 - 160.0 (M+H) +.
調製5: 5-クロロメチル-2-メチルピリジン(I-5)
調製4に記載されている通りの手順によって、標題化合物の5-クロロメチル-2-メチルピリジンを6-メチル-ニコチン酸から合成した。
収量: 1.7g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.58 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.16 - 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H); 質量(m/z): 142.0, 144.1 (M+H) +.
調製6: 4-クロロメチル-2-メチルピリジン(I-6)
調製4に記載されている通りの手順によって、標題化合物の4-クロロメチル-2-メチルピリジンを2-メチルイソニコチン酸から合成した。
収量: 0.47g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.58 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.12 - 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.48 - 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 質量(m/z): 142.0, 144.0 (M+H) +.
調製7: 4-ブロモメチル-2,5-ジフルオロピリジン(I-7)
調製3に記載されている通りの手順によって、標題化合物の4-ブロモメチル-2,5-ジフルオロピリジンを2,5-ジフルオロピリジン-4-カルボン酸から合成した。
収量: 0.23g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.68 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); 質量(m/z): 208.1, 210.1 (M+H)+.
調製8: 4-ブロモメチル-2-クロロピリジン(I-8)
調製3に記載されている通りの手順によって、標題化合物の4-ブロモメチル-2-クロロピリジンを2-クロロイソニコチン酸から合成した。
収量: 0.49g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.35 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.37 - 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 質量(m/z): 205.9, 208.0 (M+H)+.
調製9: 4-クロロメチルピリジン(I-9)
ステップ-1:塩化チオニル(0.7mL、0.009モル)を、メタノール(50mL)中のイソニコチン酸(5g、0.04モル)の撹拌懸濁液に、N2下にて0〜5℃で滴下添加した。反応混合物を次いで3時間の間還流させることで、透明な溶液を得た。反応塊をRTに冷却し、濃縮することで残渣を得て、これを水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:ヘキサン(40:60)を使用して更に精製して、イソニコチン酸メチルを得た。
収量: 2.82g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.96 (s, 3H); 7.83 - 7.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.77 - 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 質量(m/z): 138.0 (M+H)+.
ステップ-2:調製3のステップ-2に記載されている通りに、イソニコチン酸メチルを水素化アルミニウムリチウムと反応させて、粗製の4-ヒドロキシメチルピリジンを得て、これをクロマトグラフィーによって、酢酸エチル:ヘキサン(80:20)を使用して更に精製して、純粋な化合物を得た。
収量: 3.05g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.74 (s, 2H), 7.29 - 7.30 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.51 - 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 質量(m/z): 110.0 (M+H)+.
ステップ-3:調製4のステップ-2に記載されている通りに、4-ヒドロキシメチルピリジンを塩化チオニルと反応させて、標題化合物の4-クロロメチルピリジンを得た。
収量: 0.35g; 1H - NMR (MeOH, 400 MHz) δ ppm: 4.71 (s, 2H), 7.51 - 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.56 - 8.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 質量(m/z): 128.0, 130.0 (M+H)+.
調製10: 4-(4-ブロモメチルフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(I-10)
ステップ-1: 1,4-ジオキサン(18mL)及び水(5mL)の混合物中の4-ブロモベンズアルデヒド(0.50g、0.0027モル)の溶液に、N2下にて、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.12g、0.0054モル)、炭酸ナトリウム(0.85g、0.0081モル)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)、ジクロロメタン(0.043g、0.00013モル)との1:1錯体を添加した。反応混合物を80℃で4時間の間加熱し、RTに冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(40:60)を使用して更に精製して、4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアルデヒドを得た。
収量: 0.49g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.96 (s, 3H), 7.60 - 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.84 - 7.87 (m, 3H), 9.97 (s,1H); 質量(m/z): 187.2 (M+H)+.
ステップ-2:メタノール(10mL)中の4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアルデヒド(0.49g、0.0026モル)の冷却溶液に、N2下にて、水素化ホウ素ナトリウム(0.12g、0.0032モル)を少量ずつ添加した。反応混合物をRTに加温し、2時間の間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、氷冷水(50mL)中に溶解させ、(50mL×3)酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾールを得た。
収量: 0.45g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 4.46 - 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.11 - 5.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); 質量(m/z): 189.1 (M+H)+.
ステップ-3:調製3のステップ-3に記載されているのと同様の手順を使用して、4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾールを標題化合物に変換した。
収量: 0.17g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.41 - 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); 質量(m/z): 251.0 , 253.0 (M+H)+ .
調製11: 4-(4-クロロメチル-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール(I-11)
ステップ-1:調製10のステップ-1及びステップ-2に記載されている通りの手順によって、4-(4-ヒドロキシメチル-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾールを2-フルオロ-4-ブロモベンズアルデヒドから合成した。得られた粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(70:30)を使用して更に精製して、純粋な化合物を得た。
収量: 0.95g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.94 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.13 - 7.16 (m, 1H), 7.23 - 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.74 (s, 1H); 質量(m/z): 207.2 (M+H)+.
ステップ-2:調製4のステップ-2に記載されているのと同様の手順を使用して、4-(4-ヒドロキシメチル-3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾールを標題化合物に変換した。
収量: 0.13g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.95 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 1H), 7.23 - 7.24 (m, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.74 (s, 1H); 質量(m/z): 225.2 (M+H) +.
調製12: 5-ブロモメチル-2'-フルオロ-[2,5']ビピリジニル(I-12)
ステップ-1:ヨウ化メチル(1.06g、0.007モル)を0〜5℃で、DMF (15mL)中の6-ブロモニコチン酸(1.0g、0.004mol)及びK2CO3 (2.06g、0.014モル)の撹拌懸濁液に25〜30℃で添加し、次いで反応塊を55℃に4時間の間加温した。反応混合物を冷水(50mL)上に注ぎ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、メチル6-ブロモニコチネートを得た。
収量: 0.909g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.89 (s, 3H), 7.83 - 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.21 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 8.87 - 8.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 質量(m/z): 216.1 (M+H) +.
ステップ-2: Pd(PPh3)4を、DME及び水(12mL、5:1)中の混合物中のメチル6-ブロモニコチネート(0.70g、0.003モル)、6-フルオロピリジン-3-ボロン酸(0.505g、0.003モル)及びK2CO3 (0.9g、0.006モル)の撹拌混合物に添加し、反応混合物を12時間の間還流させた。反応混合物を次いでRTに冷却し、セライトに通して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、メチル2'-フルオロ-[2,5']ビピリジニル-5-カルボキシレートを得た。
収量: 0.38g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.9 (s, 3H), 7.36 - 7.39 (m, 1H), 8.23 - 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.42 (m, 1H), 8.72 - 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.02 - 9.02 (d, J = 1.8, 1H) 9.18 - 9.19 (d, J = 1.5, 1H); 質量(m/z): 233.2 (M+H)+.
ステップ-3:調製3のステップ2に記載されている通りの手順によって、メチル2'-フルオロ-[2,5']ビピリジニル-5-カルボキシレートを水素化アルミニウムリチウムと反応させて、5-ヒドロキシメチル-2'-フルオロ-[2,5']ビピリジンを得た。
収量: 0.294g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.59 (s, 2H), 5.38 - 5.41 (t, 1H), 7.29 - 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 - 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.61 - 8.65 (m, 2H) 8.92-8.92 (d, J = 1.8, 1H); 質量(m/z): 205.1 (M+H)+.
ステップ-4:調製3のステップ3に記載されている通りの手順によって、5-ヒドロキシメチル-2'-フルオロ-[2,5']ビピリジンを三臭化リンと反応させて、標題化合物の5-ブロモメチル-2'-フルオロ-[2,5']ビピリジニルを得た。
収量: 0.150g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.53 (s, 2H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 7.72 - 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.47- 8.50 (m, 1H), 8.773 (s, 1H), 8.80-8.80 (d, J = 1.84 Hz, 1H ); 質量(m/z): 267.0, 269.0 (M+H)+.
調製13: 5-ブロモメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(I-13)
ステップ-1: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.13gm、0.0001モル)を、混合物1,4-ジオキサン及び水(25mL、4:1)中の6-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒド(0.6g、0.003モル)、炭酸ナトリウム(1.02g、0.0096モル)及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.34g、0.006モル)の撹拌混合物に添加した。反応混合物を70〜80℃に加熱し、6時間の間維持し、RTに冷却し、H2O (10mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:ヘキサン(60:40)を使用して更に精製して、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボキシアルデヒドを得た。
収量: 0.54g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.98 (s, 3H), 7.57 - 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 8.04 (d, J = 3.44 Hz, 2H), 8.11 - 8.14 (m, 1H), 8.96 - 8.96 (d, J = 1.0Hz, 1H), 10.04 (s, 1H); 質量(m/z): 188.0 (M+H)+.
ステップ-2:調製3のステップ2に記載されている通りの手順によって、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-カルボキシアルデヒドをNaBH4と反応させて、5-ヒドロキシメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジンを得た。
収量: 0.50g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.87 (s, 3H), 4.48 - 4.50 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 5.24 - 5.27 (m, 1H), 7.58 - 7.60 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.43 (s, 1H); 質量(m/z): 190.1 (M+H)+.
ステップ-3: DCM (20mL)中の5-ヒドロキシメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(0.4g、0.002モル)の溶液を、DCM (25mL)四臭化炭素(0.84g、0.0025モル)及びトリフェニルホスフィン(1.6g、0.006モル)中の撹拌溶液に0〜5℃で添加し、次いでRTで2時間の間撹拌した。反応混合物を水(50mL)の上に注ぎ、有機層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液溶液(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:ヘキサン(60:40)を使用して更に精製することで5-ブロモメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジンを得て、これを更なる反応のために直ちに使用した。
調製14: 4-(4-ブロモメチルフェニル)チアゾール(I-14)
ステップ-1: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.65g、0.0008mol)を、トルエン(20mL)中の4-ブロモベンズアルデヒド(1.51g、0.008モル)、酢酸カリウム(1.96g、0.02モル)及びビス(ピナコレート)ジボロン(2.6g、0.01モル)の混合物を含有する密閉チューブに添加し、含有物を90〜100℃に6時間の間加熱し、次いで室温に冷却した。反応塊をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:ヘキサン(10:90)を使用して更に精製して、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒドを得た。
収量: 1.77g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.36 (s, 12H), 7.85 - 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95 - 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.04 (s, 1H).
ステップ-2: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.17g、0.0002モル)を、1,4-ジオキサン及び水(25mL、4:1)の混合物中の4-ブロモチアゾール(0.7g、0.004mol)、炭酸ナトリウム(1.3g、0.012モル)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(1.89g、0.008モル)の撹拌混合物に添加した。反応混合物を80℃に加熱し、6時間の間維持し、RTに冷却し、H2O (10mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、粗製の4-(チアゾール-4-イル)ベンズアルデヒドを得て、これを更なる反応のためにそのまま使用した。
ステップ-3:調製10のステップ-2に記載されている通りの手順によって、4-(チアゾール-4-イル)ベンズアルデヒドをNaBH4と反応させて、4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)チアゾールを得た。
収量: 0.58g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.76 - 1.79 (m, 1H), 4.73 - 4.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.43 - 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.87 - 8.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 質量(m/z): 192.1 (M+H)+.
ステップ-4:調製3のステップ-3に記載されている通りの手順によって、4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)チアゾールを三臭化リンと反応させて、標題化合物の4-(4-ブロモメチルフェニル)チアゾールを得た。
収量: 0.42g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.54 (s, 2H), 7.46 - 7.48 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 7.56 - 7.56 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.90 -7.92 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 8.89 - 8.89 (d, J = 1.36 Hz, 1H); 質量(m/z): 253.8, 255.9 (M+H)+.
調製15: 1-(4-ブロモメチルフェニル)-1H-ピラゾール(I-15)
ステップ-1: DMF 20mL中の4-ブロモベンズアルデヒド(2.0g、0.010モル)の溶液に、N2下にて25℃で、1H-ピラゾール(0.668g、0.0098モル)、ヨウ化銅(0.185g、0.0009モル)、L-プロリン(0.224g、0.0019モル)及び炭酸セシウム(6.4g、0.0196モル)を添加した。反応混合物を120℃で20時間の間加熱し、RTに冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(40:60)を使用して更に精製して、4-(ピラゾール-1-イル)ベンズアルデヒドを得た。
収量: 1.0g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H),8.01 - 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); 質量(m/z): 173.1 (M+H)+.
ステップ-2:調製10のステップ-2に記載されている手順によって、1-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-1H-ピラゾールを4-(ピラゾール-1-イル)ベンズアルデヒドから合成した。
収量: 0.5g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.52 - 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.23 - 5.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.41 - 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.77 - 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 質量(m/z): 175.1 (M+H)+.
ステップ-3:調製3のステップ-3に記載されている手順によって、標題化合物を1-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-1H-ピラゾールから合成した。
収量: 0.33g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm : 4.76 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.56 - 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.82 - 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51 - 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 質量(m/z): 237.0 (M+H)+, 238.9 (M+H)+.
調製16: 5-クロロメチル-2-メチルスルファニルピリジン(I-16)
ステップ1: DMSO (10mL)中の6-クロロニコチン酸(0.5g、0.0031モル)の溶液に、N2下にて25℃で、ナトリウムメタンチオレート(0.55g、0.0079モル)を添加した。反応混合物を80℃に2時間の間加温し、RTに冷却し、2.2mLのHClで処理し、15分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、真空下で濃縮して、6-メチルスルファニルニコチン酸を得た。
収量: 0.46g;質量(m/z): 168.3 (M-H)-。
ステップ2: DCM (10mL)及びメタノール(5mL)の混合物中の6-メチルスルファニルニコチン酸(0.53g、0.0031モル)の溶液に、N2下にて25℃で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(n-ヘキサン中2.0M、16mL、0.0314モル)を添加した。反応混合物を26時間の間RTで撹拌し、氷冷水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、メチル6-メチルスルファニルニコチネートを得た。
収量: 0.56g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.58-2.60 (s, 3H), 3.73-3.77 (s, 3H), 7.42-7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06-8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H); 質量(m/z): 184.3 (M+H)+.
ステップ-3:ジエチルエーテル(8mL)及びDCM (8mL)の混合物中のメチル6-メチルスルファニルニコチネート(0.76g、0.00415モル)の溶液に、0℃でN2下にて、水素化ホウ素リチウム(n-ヘキサン中2.0M、4.1mL、0.008モル)を滴下添加し、続いてメタノール(0.25mL、0.008モル)を添加した。塊を5分間撹拌し、次いでRTに加温し、3時間の間撹拌し、追加の水素化ホウ素リチウム(n-ヘキサン中2.0M、4.1mL、0.008モル)及びメタノール(0.25mL、0.008モル)を添加し、15時間の間RTで更に撹拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、DCM (50mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、(2-メチルスルファニルピリジン-5-イル)メタノールを得た。
収量: 0.47g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.44-2.48 (s, 3H), 4.50-4.55 (s, 2H), 4.88-4.91 (t, 1H), 7.26-7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.56 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H); 質量(m/z): 156.0 (M+H)+ .
ステップ-4:調製4のステップ-2に記載されている通りの手順によって、(2-メチルスルファニルピリジン-5-イル)メタノールを5-クロロメチル-2-メチルスルファニルピリジンに変換した。
収量: 0.17g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.25-3.27 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.30-7.32 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.69-7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H); 質量(m/z): 173.9, 176.2 (M+H)+.
調製17: 6-ブロモメチルベンゾチアゾール(I-17)
調製3に記載されている手順によって、標題化合物をベンゾチアゾール-6-カルボン酸から合成した。
収量: 0.19g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.65 (s, 2H), 7.54-7.55 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.0 (s, 1H), 8.10-8.12 (d, J = 8.4 Hz,1H), 9.02 (s, 1H); 質量(m/z): 228.0, 229.8 (M+H)+.
調製18: 4-ブロモメチル-1-メチル-1H-ベンズイミダゾールヒドロブロミド(I-18)
ステップ-1:メタノール(30mL)中の2-アミノ-3-ニトロ安息香酸(2.0g、0.01092モル)の溶液に、25℃で、Pd/C (2.0g)を添加し、15時間の間H2ガス雰囲気下にて撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノール(50mL)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、2,3-ジアミノ安息香酸を得た。
収量: 1.5g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.92 - 5.22 (m, 4H),6.34 - 6.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.68 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (m,1H); 質量(m/z): 153.2 (M+H)+.
ステップ-2: 6NのHCl (18.2mL)中の2,3-ジアミノ安息香酸(1.4g、0.0092モル)の溶液に、ギ酸(1.2mL、0.028モル)を添加し、温度を105℃に上昇させ、そこで18時間の間維持した。反応混合物をアンモニア水でpH約4.5に処理し、セライトに通して濾過し、水(50mL)、n-ヘキサン(50mL)で洗浄し、メタノール中に溶解させ、真空下で濃縮して、1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を得た。
収量: 1.37g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.00 - 4.10 (m, 1H), 7.27-7.46 (m, 1H); 7.90 - 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.38 (m,1H), 13.5 (bs, 1H); 質量(m/z): 163.1 (M+H)+.
ステップ-3:調製3のステップ-1に記載されている通りの手順によって、1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを合成した。
収量: 0.38g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.88 (s, 6H), 7.35 - 7.39 (t, 1H), 7.78-7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85-7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.31 (s, 1H); 質量(m/z): 191.1 (M+H)+.
ステップ-4:調製3のステップ-2に記載されている通りの手順によって、4-ヒドロキシメチル-1-メチル-1H-ベンズイミダゾールを合成した。
収量: 0.40g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.84 (s, 3H), 4.90-4.91 (d, 2H); 5.13-5.15 (t, 1H), 7.24-7.25 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H);質量(m/z): 163.0 (M+H)+ .
ステップ-5: DCM (10mL)中の4-ヒドロキシメチル-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール(0.45g、0.003モル)の溶液に、0℃でN2下にて、臭化チオニル(0.44mL、0.0037モル)を滴下添加した。反応混合物をRTに加温し、3時間の間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 0.18g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.99 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.56 - 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89-7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H); 質量(m/z): 225.0, 226.9 (M+H)+.
調製19: 3-(4-クロロメチルフェニル)-2-メチルピリジン(I-19)
ステップ-1: Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.48g、0.0005モル)を、トルエン(20mL)中の4-ブロモベンズアルデヒド(1g、0.005モル)、酢酸カリウム(1.31g、0.013モル)及びビス(ピナコレート)ジボロン(1.6g、0.006モル)の混合物を含有する密閉チューブに添加し、含有物を90〜100℃で6時間の間加熱し、次いで室温に冷却した。反応塊をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:ヘキサン(10:90)を使用して更に精製して、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒドを得た。
収量: 1.12g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.36 (s, 12H), 7.85 - 7.87 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.95 - 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.05 (s, 1H); 質量(m/z): 233.0 (M+H)+.
ステップ-2:調製14のステップ2に記載されている通りの手順によって、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒドを3-ブロモ-2-メチルピリジンと反応させて、標題化合物の4-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンズアルデヒドを得た。
収量: 0.19g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.52 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.50 - 7.53 (m, 3H), 7.96 - 7.98 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 8.56 - 8.57 (d, J = 1.24 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H); 質量(m/z): 198.0 (M+H)+.
ステップ-3:調製10のステップ-2に記載されている通りの手順によって、4-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンズアルデヒドをNaBH4と反応させて、3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-2-メチルピリジンを得た。
収量: 0.17g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.97 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.17 - 7.20 (m, 1H), 7.31 - 7.33 (d, J = 7.96 Hz, 2H), 7.46 - 7.46 (d, J= 7.86 Hz, 2H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 8.48 - 8.50 (m, 1H); 質量(m/z): 200.0 (M+H)+.
ステップ-4:調製4のステップ-2に記載されている通りの手順によって、3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-2-メチルピリジンを塩化チオニルと反応させて、標題化合物の3-(4-クロロメチルフェニル)-2-メチルピリジンを得た。
収量: 0.14g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.51 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.31 - 7.33 (d, J = 8.04 Hz,2H), 7.46 - 7.52 (m, 3H), 8.50 - 8.52 (m, 1H); 質量(m/z): 217.9, 220.0 (M+H)+.
調製20: cis-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オール(I-20)
ステップ-1:メタノール(230mL)中のKOH (23.5g、0.419モル)の溶液に5℃で、テトラヒドロピラン-4-オンを20分の期間をかけて、メタノール(300mL)中のヨウ素の溶液を1時間の間添加した。30分後、反応塊をRTに加温し、1時間の間撹拌し、トルエンで希釈し、それの体積の1/3に濃縮した。再び、トルエンを添加し、それの体積の1/3に濃縮し、濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、4,4-ジメトキシテトラヒドロピラン-3-オールを得た。
収量: 17.5g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.57 - 1.60 (m, 1H), 1.75 - 1.82 (m, 1H), 3.09 - 3.10 (s, 6H), 3.21 - 3.31 (m, 1H), 3.43 - 3.45 (m, 1H), 3.48 - 3.51 (s, 1H), 3.56 - 3.59 (m, 2H), 4.47 - 4.75 (m, 1H).
ステップ-2: THF (170mL)中の上記化合物(17.5g、0.108モル)の溶液に、5℃でN2下にて、ナトリウムtert-ブトキシド(11.8g、0.123モル)を一度に添加した。反応塊を35℃に1時間の間加温し、RTに1時間の間冷却した。tert-ブチルヨウ化アンモニウム(1.99g、0.005モル)及び臭化ベンジルをRTで添加し、50℃に2時間の間加温し、RTに冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮することで粗残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:ヘキサン(5:95)を使用して更に精製して、3-ベンジルオキシ-4,4-ジメトキシテトラヒドロピランを得た。
収量: 15.5g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.65 - 1.76 (m, 2H), 3.08 - 3.11 (d, 6H), 3.40 - 3.44 (m, 3H), 3.63 - 3.66 (m, 1H), 3.92 - 3.95 (m, 1H), 4.47 - 4.49 (m, 1H), 4.61 - 4.64 (m, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 5H).
ステップ-3: THF (75mL)中の上記化合物(14.1g、0.056モル)の溶液に、25℃でN2下にて、2NのHCl (75mL)を滴下添加し、RTで1.5時間の間撹拌した。反応混合物を飽和K2CO3水溶液で中和し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:ヘキサン(15:85)を使用して更に精製して、3-ベンジルオキシテトラヒドロピラン-4-オンを得た。
収量: 9.9g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.32 - 2.37 (m, 1H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 3.39 - 3.43 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 1H), 4.02 - 4.06 (m, 1H), 4.09 - 4.16 (m, 2H), 4.75 - 4.50 (m, 1H), 4.69 - 4.72 (m, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 5H).
ステップ-4: DCM (50mL)中の上記調製化合物(2.5g、0.012モル)の溶液に、25℃でN2下にて、ベンジルアミン(1.4g、0.013モル)を一度に添加し、1時間の間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.7g、0.022モル)を10℃で添加し、12時間の間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCM (50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:クロロホルム(2:98)を使用して更に精製して、N-ベンジル(3-ベンジルオキシテトラヒドロピラン-4-イル)アミンを得た。
収量: 2.6g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.49 - 1.53 (m, 1H), 1.59- 1.62 (m, 1H), 1.84 - 1.87 (m, 1H), 2.73 - 2.75 (m, 1H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 3.55 - 3.63 (m, 3H), 3.73 - 3.76 (m, 1H), 3.88 - 3.92 (m, 1H), 4.41 - 4.44 (m, 1H), 4.55 - 4.58 (m, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 10H); 質量(m/z): 298.2 (M+H) +.
ステップ-5:メタノール(50mL)中上記化合物(1.8g、0.06モル)の溶液に、10%のPd/C (1.8g)を一度に添加し、6時間の間H2ガス通気下で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 0.65g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.45 - 1.48 (m, 1H), 1.56 - 1.60 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 2.89 - 2.90 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.27 - 3.34 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.60 - 3.63 (m, 1H), 3.69 - 3.72 (m, 1H); 質量(m/z): 118.1 (M+H) +.
調製21: trans-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オール塩酸塩(I-21)
WO2013/055577に記述されている通りの手順に従うことによって、trans-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オールを調製した。以下の手順を使用して、この化合物を塩酸塩に変換した。
DCM (10mL)中の上記化合物(1.2g、0.01モル)の溶液に、0〜10℃でN2下にて、IPA HCl (17%w/w、2.9g、0.08モル)をゆっくり添加した。添加後、反応塊を25℃にし、5時間の間撹拌した。反応塊を真空下で濃縮した。反応塊をジエチルエーテル(10mL×2)で磨砕し、溶媒をデカンテーションし、固体を真空下で乾燥させることで、標題化合物が得られた。
収量: 1.5g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.53 - 1.64 (m, 1H), 1.89 - 1.93 (m, 1H), 2.94 - 2.99 (m, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.43 - 3.48 (m, 1H), 3.76 - 3.80 (m, 2H), 5.62 - 5.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.17 (bs,3H); 質量(m/z): 118.1 (M+H)+.
調製22: trans-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オール塩酸塩(異性体-II) (I-22)
ステップ-1: 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン
水(50mL)中のtrans-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オール塩酸塩(調製21、2.0g、0.013モル)の溶液に、0℃で、炭酸ナトリウム(6.9g、0.06モル)を添加し、10分間撹拌した。クロロギ酸ベンジル(6.7g、0.03モル)を0℃で添加し、反応混合物をRTに加温し、終夜撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(50:50)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 1.4g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.34 - 1.44 (m, 1H), 1.74 - 1.78 (m, 1H), 2.91 - 2.99 (m, 1H),3.23 - 3.30 (m, 3H), 3.34 - 3.37 (m, 1H), 3.72 - 3.76 (m, 2H), 4.86-4.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H),5.01 (s, 2H),7.20 -7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.29-7.33 (m, 1H), 7.35-7.38 (m,3H); 質量(m/z): 252.1 (M+H)+.
エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離させた。
異性体-I:キラルHPLC: 99.70%、方法:キラルPAK AD-H、250×4.6mm、5μm;溶媒=MeOH中0.1%のDEA;均一濃度流=0.8mL/min; T=25℃、保持時間=7.64分、波長=210nm。
異性体-II:キラルHPLC: 99.06%、方法:キラルPAK AD-H、250×4.6mm、5μm;溶媒=MeOH中0.1%のDEA;均一濃度流=0.8mL/min; T=25℃、保持時間=7.99分、波長=210nm。
ステップ-2: trans-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オール塩酸塩(異性体-II)
メタノール(25mL)中の4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシテトラヒドロピラン(異性体-II、0.52g、0.0009モル)の溶液に、10%のパラジウム炭素(0.03g、0.00002モル)を添加し、水素雰囲気下で3時間の間撹拌し、塊をセライトを通して濾過した。濾液をIPA HCl (5体積)で酸性化し、真空下で濃縮して、trans-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オール塩酸塩を得た。
収量: 0.15g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.54 - 1.58 (m, 1H), 1.88 - 1.92 (m, 1H), 2.92 - 3.01 (m, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.78 - 3.83 (m, 2H), 5.60 (bs, 1H), 8.03 (bs, 3H).
調製23: cis-3-アミノテトラヒドロピラン-4-オール塩酸塩(I-23)
ステップ-1:4,4-ジメトキシテトラヒドロピラン-3-オール(調製20、ステップ-1)を使用することによって、PCT/US2010/060007のように、4,4-ジメトキシジヒドロピラン-3-オンを合成した。
収量: 4.1g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.11 - 2.14 (m, 2H), 3.14 (s, 6H), 3.82 - 3.84 (m, 2H), 3.99 (s, 2H).
ステップ-2:調製20のステップ-4に記載されている通りの手順によって、4,4-ジメトキシジヒドロピラン-3-オン(ステップ-1)及び溶媒としてEDCを使用して、N-ベンジル-(4,4-ジメトキシテトラヒドロピラン-3-イル)-アミンを合成した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール: DCM (1:99)を使用して更に精製した。
収量: 3.4g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.61 - 1.65 (m, 1H), 1.75- 1.82 (m, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.35 - 3.39 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 2H), 4.23 - 4.24 (d, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 8.33 (bs, 1H); 質量(m/z): 252.2 (M+H) +.
ステップ-3: THF (50mL)中の上記化合物(3.4g、0.014モル)の溶液に、10〜15℃でN2下にて、HCl (102mL)を滴下添加し、RTで終夜撹拌した。反応混合物を飽和K2CO3水溶液で中和し、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、化合物、3-ベンジルアミノテトラヒドロピラン-4-オンを得た。
収量: 2.4g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.49 - 1.55 (m, 1H), 1.71 - 1.78 (m, 1H), 3.39 -3.45 (m, 2H), 3.62 - 3.66 (m, 2H), 3.76 - 3.78 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 1H), 7.23 - 7.25 (m, 2H), 7.30 - 7.33 (m, 3H), 8.34 (bs, 1H); 質量(m/z): 206.2 (M+H) +.
ステップ-4: THF (30mL)中の3-ベンジルアミノテトラヒドロピラン-4-オン(3.5g、0.165モル)の溶液に、0℃で、N2下にて、水素化アルミニウムリチウム(THF中1M、20mL、0.02モル)を添加し、30分間この温度で撹拌し、RTに1時間の間加温した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:クロロホルム(2:98)を使用して更に精製して、3-ベンジルアミノテトラヒドロピラン-4-オールを得た。
収量: 0.85g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.36 - 1.39 (m, 1H), 1.73 -1.78 (m, 1H), 2.86 - 2.92 (m, 1H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 3.35 - 3.37 (m, 2H), 3.71 - 3.74 (m, 2H), 3.82 - 3.85 (m, 1H), 4.88 - 4.90 (m, 1H), 7.21 - 7.22 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 8.33 (bs, 1H); 質量(m/z): 208.2 (M+H)+.
ステップ-5:メタノール(50mL)中の3-ベンジルアミノテトラヒドロピラン-4-オール(0.42g、0.002モル)の溶液に、10%のパラジウム炭素(0.42g、0.002モル)を一度に添加し、6時間の間H2ガス通気下で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下でそれの体積の1/3に濃縮し、ここにIPA HCl (17%w/w、0.58g、0.16モル)をゆっくり0℃で添加し、真空下で濃縮した。反応塊をジエチルエーテル(10mL×2)で磨砕し、溶媒をデカンテーションし、固体を真空下で乾燥させることで、標題化合物が得られた。
収量: 0.16g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.43 - 1.53 (m, 1H), 1.89- 1.91 (m, 1H), 2.82 -2.85 (m, 1H), 3.18 - 3.32 (m, 2H), 3.56 - 3.60 (m, 1H), 3.80 - 3.83 (m, 1H), 3.89- 3.93 (m, 1H), 5.52 - 5.54 (bs, 1H), 7.99 (bs, 3H).
(実施例1)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
ステップ-1: 4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-7-オキシド
DCM (120mL)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(10.1g、0.52モル)の溶液に、0〜5℃でN2下にて、メタ-クロロペルオキシ安息香酸(13.5g、0.59モル)を添加し、RTに加温し、20時間の間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりDCM:メタノール(98:2)を使用して更に精製して、4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-7-オキシドを得た。
収量: 8.3g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6.50 - 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.33 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 12.88 (bs, 1H); 質量(m/z): 213.1 (M+H)+, 215.1 (M+H)+.
ステップ-2: 4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリル
アセトニトリル(80mL)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-7-オキシド(8.1g、0.038モル)の溶液に、20〜25℃でN2下にて、シアン化トリメチルシリル(56.4g、0.57モル)を添加し、85℃に加温し、20時間の間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(30:70)を使用して更に精製して、4-ブロモ-6-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを得た。
収量: 4.96g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6.60 - 6.61 (m, 1H), 7.97 - 7.98 (m, 1H), 8.02 - 8.3 (m, 1H), 12.67 (s, 1H); 質量(m/z): 222.0 (M+H)+, 223.1(M+H)+.
ステップ-3: 4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸
水(130mL)中の水酸化カリウム(10.1g、0.18モル)の溶液に、25℃で、4-ブロモ-6-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2g、0.009モル)を添加し、100℃に7時間の間加温した。反応塊を2〜5℃に冷却し、希釈HClで酸性化し、固体を濾過し、DCM:メタノール(80:20)の混合物200mL中に溶解させ、Na2SO4で脱水した。有機相を真空下で濃縮して、4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸を得た。
収量: 2.0g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6.53 (s, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 12.45 (s, 1H), 13.14 (bs, 1H); 質量(m/z): 241.1 (M+H)+, 243.0(M+H)+.
ステップ-4:メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
DMF (10mL)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸(2.0g、0.0083モル)の溶液を、N2下にて25℃で、DMF (10mL)中の水素化ナトリウム(0.99g、0.024モル)の懸濁液に添加し、1時間の間撹拌した。ヨウ化メチル(1.6mL、0.025モル)をRTで添加し、65℃に6時間の間加温した。反応混合物を氷水(75mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(30:70)を使用して更に精製して、メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートを得た。
収量: 1.51g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.56 - 6.57 (d, J = 3.45 Hz, 1H), 7.93 - 7.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H); 質量(m/z): 269.0, 271.1(M+H)+.
ステップ-5:メチル1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
トルエン(15mL)中のメチル4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(0.49g、0.0018モル)の溶液に、密閉チューブ中でN2下にて25℃で、酢酸カリウム(0.57g、0.0058モル)、ビス(ピナコレート)ジボロン(0.57g、0.0023モル)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.10g、0.00012モル)を添加した。反応混合物を95℃で8時間の間加熱し、RTに冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、トルエン(10mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(30:70)を使用して更に精製して、メチル1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートを得た。
収量: 0.4g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.36 (s, 12H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.74 - 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H); 質量(m/z): 317.2 (M+H)+.
ステップ-6:メチル1-メチル-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
8mLのTHF及び0.8mLの水の混合物中のメチル1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(0.45g、0.0014モル)の溶液に、N2下にて、4-ブロモメチル-2-フルオロピリジン(I-1、0.3g、0.0017モル)、炭酸セシウム(1.85g、0.0056モル)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)、ジクロロメタンとの1:1錯体(0.116g、0.00014モル)を添加した。混合物をマイクロ波反応器において75℃で60分間照射し、RTに冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル(30mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(30:70)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.32g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.70 - 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 - 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.77 - 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 質量(m/z): 300.0 (M+H) +.
ステップ-7: 1-メチル-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸
THF (6mL)中のメチル1-メチル-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(0.25g、0.856モル)の溶液に、25℃で、2Nの水酸化ナトリウム水溶液(2.6mL、0.005モル)を添加した。反応混合物を3時間の間60℃に加温し、次いでRTに冷却し、1NのHClで酸性化し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 0.05g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.86 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.69 - 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.25 - 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.11 - 8.13 (d, J = 5.1 Hz,1H), 12.83 (bs, 1H); 質量(m/z): 286.0 (M+H) +.
ステップ-8: N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
DMF (10mL)中の1-メチル-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸(0.23g、0.00081モル)の溶液に、25℃でN2下にてHATU (0.372g、0.00009モル)を添加し、10分間撹拌し、続いて(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.136g、0.00089モル)及びDIPEA (0.6mL、0.0032モル)を10分の時間間隔で添加し、15時間の間撹拌した。反応混合物を氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。有機層を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(65:35)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.25g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz ) δ ppm: 1.25 - 1.27 (m, 4H), 1.64- 1.67 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 3.47 - 3.48 (m, 1H), 3.60 - 3.62 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.71- 4.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.67- 6.68 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.23 - 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.11 - 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 - 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 質量(m/z): 383.4 (M+H)+.
(実施例2から26)
実施例1に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例2から26の化合物を調製した
(実施例27)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(ピリジン-3-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
エタノール(1.5mL)、DMF (1.5mL)及びTEA (0.1mL)の混合物中のN-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド(実施例18、0.064g、0.06モル)の溶液に、25℃で、10%のPd/C (0.064g)を一度に添加し、8時間の間H2ガス通気下にて撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール性アンモニア:クロロホルム(3:97)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.027g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.24 - 1.25 (m, 4H), 1.61 - 1.65 (m, 2H), 1.88 - 1.90 (m, 2H), 3.46 - 3.47 (m, 1H), 3.57 - 3.60 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.69 - 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 3H), 8.25 - 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 - 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H); 質量(m/z): 365.3 (M+H)+.
(実施例28)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-シクロプロピルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
5mL中のN-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド(実施例18、0.2g、0.0005モル)の懸濁液に、25℃でN2下にて、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル(0.15g、0.0009モル)、Pd2dba3 (0.0046g)、PCy3 (0.0035g)、K3PO4水溶液(1.7M、0.373g、0.0017モル)を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において140℃で2時間の間照射し、RTに冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール性アンモニア:クロロホルム(1.4:98.6)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.050g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.21 - 1.26 (m, 8H), 1.62 - 1.65 (m, 2H), 1.74 - 1.91 (m, 3H), 3.45 - 3.46 (m, 1H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.68 - 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 3H), 8.24 - 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H); 質量(m/z): 405.3 (M+H)+.
(実施例29)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
ヨウ化メチルがヨウ化エチルと置き換えられるステップ4を除いて実施例1と同様の手順を使用して、この化合物を合成した。
収量: 0.054g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.24 - 1.27 (m, 4H), 1.41 - 1.44 (t, 3H), 1.63 - 1.67 (m, 2H), 2.04 - 2.15 (m, 2H), 3.53 - 3.55 (m, 1H), 3.59 - 3.61 (m, 1H), 4.35 - 4.41 (t, 2H), 4.72 - 4.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.68 - 6.69 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 - 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H); 質量(m/z): 397.3 (M+H)+.
(実施例30)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
ヨウ化メチルがヨウ化イソプロピルと置き換えられるステップ4を除いて実施例1と同様の手順を使用して、この化合物を合成した。
収量: 0.027g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.26 (m, 4H), 1.47 - 1.49 (t, 6H), 1.63 - 1.67 (m, 2H), 1.90 - 1.97 (m, 2H), 3.43 - 3.48 (m, 1H), 3.49 - 3.50 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.69 - 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.29 (m, 1H), 6.70 - 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 - 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.85 - 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 質量(m/z): 411.2 (M+H)+.
(実施例31)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2,3-ジフルオロフェニルメチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
ステップ-1: 4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシアルデヒド
US2009/0298820A1に示されている文献手順のように、標題化合物を合成した
収量: 0.21g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.58 - 7.59 (d, J = 5.08 Hz, 1H); 8.20 - 8.21 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.48 -10.49 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 13.16 (s, 1H); 質量(m/z): 225.0 (M+H)+.
ステップ-2: 4-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
水素化ホウ素ナトリウム(0.098g、0.0026モル)を、メタノール(15mL)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシアルデヒド(0.4g、0.0017mol)の撹拌懸濁液に少しずつ添加することで、透明な溶液を得た。反応の完了後、反応混合物を濃縮することで残留塊を得て、これを水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 0.35g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.76 - 4.77 (d, J = 4.82 Hz, 2H), 4.86 -(bs, 1H), 7.28 - 7.29 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 7.46 - 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.02 - 8.03 (d, J = 5 Hz, 1H), 11.82 (s, 1H); 質量(m/z): 227.0 (M+H)+.
ステップ-3: 4-ブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
トリエチルシラン(0.51g、0.004モル)を、トリフルオロ酢酸(5mL)中の4-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.46g、0.002mol)の溶液に、RTで添加した。反応混合物を65〜70℃で2時間の間加熱し、室温に冷却し、冷水(20mL)上に注ぎ、NaHCO3で中和し、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 0.4g; 1H - NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm: 2.53 (s, 3H), 7.30 - 7.32 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 7.40 - 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 - 8.03 (d, J = 5.47 Hz, 1H); 質量(m/z): 211.0 (M+H) +.
ステップ-4: 4-ブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-7-オキシド
実施例1のステップ-1に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を4-ブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから合成した。
収量: 1.4g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.4 (s, 3H), 7.23 - 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.9 - 8.0 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 12.43 (s, 1H); 質量(m/z): 227.0 (M+H)+.
ステップ-5: 4-ブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリル
実施例1のステップ-2に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を4-ブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-7-オキシドから合成した。
収量: 0.55g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.53 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 質量(m/z): 236, 237.9 (M+H) +.
ステップ-6: 4-ブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸
実施例1のステップ-3に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を4-ブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリルから合成した。
収量: 0.073g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.46 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 13.06 (bs, 1H); 質量(m/z): 255.0., 256.8 (M+H) +.
ステップ-7:メチル4-ブロモ-1、3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
実施例1のステップ-4に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を4-ブロモ-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸から合成した。
収量: 0.061g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.5 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H); 質量(m/z): 282.8 (M+H)+.
ステップ-8:メチル1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
実施例1のステップ-5に記載されている通りの手順に従って、標題化合物をメチル4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートから合成した。
収量: 0.047g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm; 1.39 (s, 12H), 2.44 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 8.2 (s, 1H); 質量(m/z): 331 (M+1) +.
ステップ-9:メチル4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
実施例1のステップ-6に記載されている通りの手順に従って、標題化合物をメチル1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートから合成した。
収量: 0.028g (62%);1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 2.43 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 4.02 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.49 (s, 1H);質量(m/z): 330.9 (M+1) +.
ステップ-10: 4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸
実施例1のステップ-7に記載されている通りの手順に従って、標題化合物をメチル4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートから合成した。収量: 0.019g (70%);質量(m/z): 317.1 (M+1)+。
ステップ-11: N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
実施例1のステップ-8に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸から合成した。
収量: 0.010g (40%);1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.29 - 1.43 (4H, m), 1.77 - 1.80 (2H, m), 2.03 - 2.11 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.51 - 3.53 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.84 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.60 - 6.62 (bs, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.05 - 8.07 (bs, 1H); 質量(m/z): 414.0 (M+1) +.
(実施例32)
ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
ステップ-1:メチル4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
実施例1のステップ-6に記載されている手順によって、メチル4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートを合成した。得られた粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(20:80)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.29g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.67 - 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (t, 2H), 7.32 - 7.38 (t, 2H), 7.76 (s, 1H) , 7.73 - 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H); 質量(m/z): 299.0 (M+H) +.
ステップ-2: 4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸
実施例1のステップ-7に記載されている通りの手順によって、メチル4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートを、4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸に変換した。
収量: 0.35g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.86 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.13 (t, 2H), 7.33 - 7.35 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.71 - 7.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 12.02 (bs, 1H); 質量(m/z): 285.0 (M+H) +.
ステップ-3:ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
実施例1のステップ8に記載されている手順によって、trans-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オール塩酸塩(I-21)を使用して、標題化合物を4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸から合成した。得られた粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:ジクロロメタン(1:99)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.36g (62%);1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.86 -1.89 (m,1H), 2.89 - 2.94 (m, 1H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.80 - 3.85 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.99 - 5.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 -7.67 (m, 2H), 8.42 - 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 質量(m/z): 384.3 (M+H)+.
(実施例33)
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド(異性体-I)
収量: 0.12g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.64 - 1.70 (m, 1H), 1.86 -1.89 (m,1H), 3.02 - 3.07 (m, 2H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 3.81 - 3.83 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.99 - 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 -7.67 (m, 2H), 8.42 - 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 質量(m/z): 384.3 (M+H)+.
キラルHPLC: 99.46%, 方法:キラルPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5μm; 溶媒A = 70.0% MeOH, B = 30.0% IPA, C = 0.1% DEA;均一濃度流= 0.70 mL/min; T = 25℃, 保持時間= 7.25分、波長= 245 nm.
(実施例34)
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド(異性体-II)
収量: 0.12g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.86 - 1.89 (m,1H), 3.02 - 3.07 (m, 2H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.99 - 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 -7.67 (m, 2H), 8.42 - 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 質量(m/z): 384.3 (M+H)+.
キラルHPLC: 97.41%, 方法:キラルPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5μm; 溶媒A = 70.0% MeOH, B = 30.0% IPA, C = 0.1% DEA;均一濃度流= 0.70 mL/min; T = 25℃, 保持時間= 9.36分、波長= 245 nm.
(実施例35)
ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
実施例32に記載されている通りの実験手順によって、cis-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オール(I-20)を使用して、標題化合物を調製した。
収量: 0.092g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.58 - 1.62 (m, 1H), 1.87 -1.91 (m,1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.02 - 4.05 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.25 - 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 質量(m/z): 384.3 (M+H)+.
(実施例36)
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド(異性体-I)
収量: 0.033g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.58 - 1.62 (m, 1H), 1.87 -1.91 (m,1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.02 - 4.05 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.25 - 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 質量(m/z): 384.3 (M+H)+.
キラルHPLC: 99.58%, 方法:キラルPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5μm; 溶媒A = 30.0% n-ヘプタン, B = 40.0% MeOH, C = 30.0% IPA, D = 0.10% DEA;均一濃度流= 0.7 mL/min; T = 25℃, 保持時間= 8.37分、波長= 245 nm.
(実施例37)
cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド(異性体-II)
収量: 0.031g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.59 - 1.62 (m, 1H), 1.87 - 1.91 (m,1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.50 - 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.04 - 4.06 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 5.25 - 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.68 - 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 質量(m/z): 384.3 (M+H)+.
キラルHPLC: 98.88%, 方法:キラルPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 溶媒A = 30.0% n-ヘプタン, B = 40.0% MeOH, C = 30.0% IPA, D = 0.10% DEA;均一濃度流= 0.7 mL/min; T = 25℃, 保持時間= 10.31分、波長= 245 nm.
(実施例38から63)
実施例32〜37に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例38から63の化合物を調製した。
(実施例64)
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
実施例1のステップ8に記載されている通りの実験手順によって、cis-3-アミノテトラヒドロピラン-4-オール塩酸塩(I-23)を使用して、標題化合物を調製した。
収量: 0.11g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.88 - 1.91 (m,1H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 3.35 - 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H ), 5.03 - 5.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67 - 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.31 - 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 質量(m/z): 384.3 (M+H)+.
(実施例65)
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド(異性体-I)
収量: 0.056g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.88 - 1.91 (m,1H), 3.22 - 3.24 (m, 1H), 3.31 - 3.39 (m, 1H), 3.74 - 3.76 (m, 2H), 3.81- 3.87 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H ), 5.03 - 5.04 (m, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (t, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67 - 7.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 質量(m/z): 384.3 (M+H)+.
キラルHPLC: 96.53%, 方法:キラルPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 溶媒A = 70.0% MeOH, B = 30.0% IPA, D = 0.10% DEA;均一濃度流= 0.6 mL/min; T = 25℃, 保持時間= 7.92分、波長= 245 nm.
(実施例66)
cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド(異性体-II)
収量: 0.046g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.88 - 1.91 (m,1H), 3.14 - 3.24 (m, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 1H), 3.75 - 3.81 (m, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H ), 5.03 - 5.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (t, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67 - 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.31 - 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 質量(m/z): 384.3 (M+H)+.
キラルHPLC: 99.19%, 方法:キラルPAK AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 溶媒A = 70.0% MeOH, B = 30.0% IPA, D = 0.10% DEA;均一濃度流= 0.6 mL/min; T = 25℃, 保持時間= 11.2分、波長= 245 nm.
(実施例67から68)
実施例64に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例67から68の化合物を調製した。
(実施例69)
(3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
実施例1のステップ8に記載されている通りの実験手順によって、市販の(3S,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールを使用して、標題化合物を調製した。
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.50 - 1.52 (m, 1H), 1.88 - 1.91 (m,1H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 3.35 - 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H ), 5.03 - 5.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.67 - 7.68 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.31 - 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 質量(m/z): 384.2 (M+H)+.
(実施例70から71)
実施例69に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例70から71の化合物を調製した。
(実施例72)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
氷酢酸(25mL)中のN-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド(実施例18、0.38g、0.0009モル)の溶液に、25℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.73g、0.0011モル)を少しずつ5〜10℃で添加し、RTに加温し、48時間の間撹拌した。反応混合物を濃縮することで残留塊を得て、これを氷水(50mL)でクエンチし、苛性アルカリ溶液pH約9で塩基性化し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:ジクロロメタン(1.5:98.5)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.15g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.22 - 1.25 (m, 4H), 1.58 - 1.64 (m, 2H), 1.85 - 1.88 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.94 - 2.96 (t, 2H),3.36 - 3.45 (m, 2H), 3.46 - 3.50 (t, 2H), 3.88(s, 2H), 4.68 - 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.44 - 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.69 (d, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.09(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.33(d, J = 2.0 Hz, 1H); 質量(m/z): 400.9 (M+H)+.
(実施例73から86)
実施例72に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例73から86の化合物を前の実施例の適切な化合物から調製した。
(実施例87)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシアミド塩酸塩
ステップ-1:エチル7-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシレート
乾燥THF (12mL)中の、エチル7-(tert-ブトキシカルボニル)-4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシレート(0.2g、0.0005モル、特許公報WO2016/029454A1のように調製された)の溶液に、N2下にて、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0) (0.015g、0.000029モル)を添加し、5分間脱気した。4-フルオロベンジル亜鉛クロリド(1.5mL、THF中0.5M、0.0007モル)を添加し、2時間の間撹拌し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮することで残渣を得て、これを酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(30mL)、ブライン溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 0.2g;質量(m/z): 415.1 (M+H)+。
ステップ-2: 7-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸
1,4-ジオキサン(10mL)中のtert-ブチル2-エチル4-(4-フルオロベンジル)-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-2,7-ジカルボキシレート(0.2g、0.0004モル)の溶液に、25℃で、10mLの飽和水酸化リチウム水溶液(0.1g、0.002モル)を添加し、2時間の間撹拌した。反応塊を真空下で濃縮することで残渣を得て、これを氷水(50mL)で希釈し、1NのHClで酸性化し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 0.18g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.42 (s, 9H), 2.84 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 4H), 8.02 (s, 1H); 質量(m/z): 387.0 (M+H)+.
ステップ-3:tert-ブチル4-(4-フルオロベンジル)-2-(2-ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-7-カルボキシレート
実施例1のステップ8に記載されている手順によって、標題化合物を7-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸から合成した。得られた粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:ジクロロメタン(1:99)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.2g; 1H - NMR (DMSO; 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.32 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.60 - 1.64 (m, 2H), 1.87 -1.89 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.41 - 3.53 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.20 - 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 質量(m/z): 484.3 (M+H)+.
ステップ-4: N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシアミド塩酸塩
調製21のステップ-5に記載されている通りの手順によって、tert-ブチル4-(4-フルオロベンジル)-2-(2-ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-7-カルボキシレートをIPA HClで脱保護することで、標題化合物を塩酸塩として得た。
収量: 0.08g; 1H - NMR (DMSO; 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.28 (m, 4H), 1.61 - 1.66 (m, 2H), 1.87 -1.89 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.39 - 3.44 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.36 (m, 3H), 7.14 - 7.18 (m, 2H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.25 (bs, 2H); 質量(m/z): 384.3 (M+H)+.
(実施例88から94)
実施例87に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例88から94の化合物を調製した。
(実施例95)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシアミド
ステップ-1: N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシアミド
調製21のステップ-5に記載されている通りの手順によって、tert-ブチル4-(4-フルオロベンジル)-2-(2-ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-7-カルボキシレートをIPA HClで脱保護し、アンモニア水pH約9で塩基性化し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 0.05g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.24 - 1.27 (m, 4H), 1.59 - 1.64 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.67 - 2.68 (m, 2H), 2.98 - 2.99 (m, 2H), 3.35 - 3.38 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.67 - 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 8.12 - 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 質量(m/z): 384.1 (M+H)+.
ステップ-2: N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシアミド
1,2-ジクロロエタン(5mL)中のN-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシアミド(0.034g、0.00008モル)の溶液に、25℃で、パラホルムアルデヒド(0.0034g、0.00001モル)、氷酢酸(0.008mL、0.00013モル)を添加し、2時間の間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.056g、0.00026モル)を添加し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:ジクロロメタン(5:95)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.012g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.26 (m, 4H), 1.59 - 1.64 (m, 2H), 1.88 - 1.91 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.02 - 4.16 (m, 2H), 4.67 - 4.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.24 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 8.12 - 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 質量(m/z): 398.1 (M+H)+.
(実施例96)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシアミド
実施例95のステップ2に記載されている通りの手順によって、パラホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用して、標題化合物をN-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシアミドから合成した。得られた粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:ジクロロメタン(4:96)を使用して更に精製した。
収量: 0.014g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.26 (m, 4H), 1.28 - 1.32 (t, 3H), 1.59 - 1.64 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 2.42 -2.48 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.34 - 3.43 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.35 - 4.41 (t, 2H), 4.67 - 4.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.12 -7.22 (m, 4H), 7.58 (s, 1H),8.12 -8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 質量(m/z): 412.0 (M+H)+.
(実施例97)
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシアミド塩酸塩(異性体-II)
ステップ-1:エチル7-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5,8-ジヒドロ-6H[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(20mL)中のエチル7-(tert-ブトキシカルボニル)-4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシレート(1.0g、0.003モル、特許WO2016/029454A1のように調製された)の溶液に、密閉チューブ中でN2下にて25℃で、ビス(ピナコレート)ジボロン(1.1g、0.004モル)及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.24g、0.0003モル)及び酢酸カリウム(1.0g、0.011モル)を添加した。反応混合物を120℃で22時間の間加熱し、RTに冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル(50mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 2.5g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.15 (s, 12H), 1.29 - 1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.07 (m, 2H), 3.59 - 3.60 (m, 2H), 4.34 - 4.36 (q, 2H), 4.59 (m, 2H), 7.94 (s, 1H); 質量(m/z): 433.1 (M+H)+.
ステップ-2:エチル7-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシレート
THF (18mL)中のエチル7-(tert-ブトキシカルボニル)4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5,8-ジヒドロ-6H[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシレート(0.4g、0.0009モル)の溶液に、N2下にて、4-(4-ブロモメチルフェニル)チアゾール(I-14、0.3g、0.0012モル)、炭酸セシウム(0.9g、0.0027モル)を添加し、10分間脱気した。次いで、ビス(トリtert-ブチルホスフィン)パラジウム(0) (0.094g、0.00018モル)を添加した。反応混合物を40℃に4時間の間ゆっくり加温し、RTに冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(30:70)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.1g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.29 - 1.31 (t, 3H), 1.41-1.43 (m, 9H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (t, 2H),4.11 (s, 2H), 4.30 - 4.32 (q, 2H), 4.58 (m, 2H), 7.25 - 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.93 - 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H),8.13 - 8.14 (m, J = 1.4 Hz,1H), 9.24 (m, 1H); 質量(m/z): 480.1 (M+H)+.
ステップ-3: 7-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸
実施例87のステップ-2に記載されている手順によって、エチル7-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシレートを、7-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸に変換した。
収量: 0.05g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.41 (s, 9H), 2.81 (m, 2H), 3.62 (m, 2H),4.09 (s, 2H), 4.58 (m, 2H), 7.26 - 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.93-7.95 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.13(s, 1H), 9.18 (s, 1H).
ステップ-4: trans tert-ブチル2-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-7-カルボキシレート(異性体-II)
実施例87のステップ3に記載されている通りの手順によって、trans-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オール塩酸塩(異性体-II、I-22)を使用して、標題化合物を7-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-2-カルボン酸から合成した。得られた粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:ジクロロメタン(3:97)を使用して更に精製した。
収量: 0.05g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.41 - 1.43 (s, 9H), 1.55 - 1.62 (m, 1H), 1.65 - 1.88 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.42 - 3.62 (m, 4H), 3.78 - 3.80 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.63 (s, 2H),4.78 (m, 1H),7.24 - 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.93 - 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.12 - 8.13 (m, J = 1.7 Hz,1H), 8.41 - 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.18 - 9.19 (s,J = 1.5 Hz, 1H); 質量(m/z): 550.9 (M+H)+.
ステップ-5: trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキシアミド塩酸塩(異性体-II)
実施例87のステップ-4に記載されている通りの手順によって、trans tert-ブチル2-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,8-ジヒドロ-6H-[1,7]ナフチリジン-7-カルボキシレート(異性体-II)をIPA HClで脱保護することで、標題化合物を得た。
収量: 0.04g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.58 - 1.62 (m, 1H), 1.65 - 1.88 (m, 1H), 2.99 - 3.03 (m, 2H), 3.37 - 3.57 (m, 4H), 3.78 - 63.82 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 7.26 - 7.28 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.94 - 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13 - 8.14 (d, J = 1.7 Hz,1H), 8.41-8.43 (d, J =8.3Hz, 1H), 9.18 - 9.19 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 9.21 (bs, 2H); 質量(m/z): 450.9 (M+H)+.
(実施例98から99)
実施例97に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部重大でない変動を用いて、実施例98及び99の化合物を調製した。
(実施例100から102)
実施例1のステップ8に記載されている通りの実験手順によって、cis-3-アミノテトラヒドロピラン-4-オール塩酸塩(I-23)を使用して、実施例100及び102の化合物を調製し、続いて、分取キラルHPLC方法による分離を行った。
(実施例103)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
ステップ-1: 2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン
アセトニトリル(200mL)中の2,3-ジヒドロキシピリジン(10.0g、0.09モル)の溶液に、N2下にて25℃で、炭酸カリウム(99.4g、0.72モル)、1-ブロモ2-クロロエタン(25.7g、0.18モル)、ヨウ化ナトリウム(1.3g、0.009モル)を添加し、100℃に20時間の間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル(50mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 6.9g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.22- 4.24 (d, 2H), 4.37 - 4.39 (d, 2H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 7.26 - 7.28 (d,J = 0.9,7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.73 (d, J = 1.0, 4.4 Hz, 1H), 質量(m/z): 137.9 (M+H)+.
ステップ-2: 2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-5-オキシド
実施例1のステップ-1に記載されている通りの手順によって、標題化合物を2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジンから合成した。
収量: 3.6g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.31 - 4.33 (dd, J = 2.3,7.9Hz, 2H), 4.50 - 4.52 (dd, J = 3.6,7.9 Hz, 2H), 6.85 - 6.89 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.93 - 6.95 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.83 - 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 質量(m/z): 154.0 (M+H)+.
ステップ-3: 8-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン
リンオキシクロリド(45mL、8vol.)を、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-5-オキシド(3.5g、0.02モル)に、N2下にて0℃で添加し、次いで100℃に7時間の間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮することで残留化合物を得て、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液pH約8で中和し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(25:75)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 1.9g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.35 - 4.36 (d, J = 2.1,4.1Hz,2H), 4.44 - 4.45 (d, J = 1.4, 4.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.14 (d, J = 5.2 Hz,1H), 7.69 - 7.70 (d,J = 5.2 Hz,1H), 質量(m/z): 171.9 (M+H)+.
ステップ-4: 8-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-5-オキシド
実施例1のステップ-1に記載されている通りの手順によって、標題化合物を8-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジンから合成した。
収量: 1.9g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.43 - 4.44 (d, J = 2.0, 4.2 Hz,2H), 4.55 - 4.56 (d, J =2.6,4.1 Hz,2H), 7.12 - 7.14 (d, J = 7.1 Hz,1H), 7.87 - 7.89 (d,J = 7.1 Hz,1H), 質量(m/z): 188.0 (M+H)+.
ステップ-5: 8-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリル
実施例1のステップ-2に記載されている通りの手順によって、標題化合物を8-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジンから合成した。
収量: 1.6g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.47 - 4.54 (m,4H),7.97 (s, 1H); 質量(m/z): 197.0 (M+H)+.
ステップ-6: 8-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸
実施例1のステップ-3に記載されている通りの手順によって、標題化合物を8-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリルから合成した。
収量: 1.2g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4.44 - 4.51(m,4H), 7.71 (s, 1H), 13.17 (s, 1H); 質量(m/z): 216.0 (M+H)+.
ステップ-7:メチル8-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
実施例1のステップ-4に記載されている通りの手順によって、塩基として炭酸カリウムを使用して、標題化合物を8-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸から合成し、反応混合物を終夜25℃で撹拌した。
収量: 1.2g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.83 (s, 3H), 4.45 - 4.52 (m,4H), 7.76 (s, 1H); 質量(m/z): 230.0 (M+H)+.
ステップ-8:メチル8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
実施例87のステップ-1に記載されている通りの手順によって、標題化合物をメチル8-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートから合成した。
収量: 0.19g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.77 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.38 - 4.46 (m,4H), 7.10-7.15 (t, 2H),7.27-7.30 (t, 2H),7.49 (s, 1H); 質量(m/z): 304.0 (M+H)+.
ステップ-9: 8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸
実施例87のステップ-2に記載されている通りの手順によって、標題化合物をメチル8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートから合成した。
収量: 0.18g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.94 (s, 2H), 4.37- 4.38 (m, 2H), 4.44 - 4.45 (m, 2H), 7.11 - 7.15 (t, 2H), 7.27 - 7 .30 (t, 2H), 7.45 (s, 1H); 質量(m/z): 290.1 (M+H)+.
ステップ-10: N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
実施例1のステップ8に記載されている手順によって、標題化合物を8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸から合成した。得られた粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:ジクロロメタン(1.5:98.5)を使用して更に精製した。
収量: 0.07g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.21 - 1.25 (m, 4H), 1.57 - 1.63 (m, 2H), 1.87 - 1.89 (m, 2H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.65 - 4.66(d, J = 5.4 Hz, 1H ), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.87- 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 質量(m/z): 386.8 (M+H)+.
(実施例104から105)
実施例103に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例104から105の化合物を調製した。
(実施例106)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
ステップ-1:メチル8-(4-クロロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
実施例87のステップ-1に記載されている通りの手順によって、一部の重大でない変動を用いて、標題化合物を合成した。
収量: 0.19g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.78 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.36 - 4.46 (dd, J = 3.0, 5.8 Hz, 4H), 7.26 - 7.28 (d, 2H), 7.35 -7.37 (d, 2H), 7.51 (s, 1H); 質量(m/z): 320.1 (M+H)+.
ステップ-2:メチル8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
THF (8mL)中のメチル8-(4-クロロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(0.05g、0.00015モル)の溶液に、N2下にて、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.14g、0.0007モル)、1Nの炭酸セシウム(0.4mL、0.0007モル)を添加し、10分間脱気した。次いで、ビス(トリtert-ブチルホスフィン)パラジウム(0) (0.016g、0.00003モル)を添加した。反応混合物を90℃に30時間の間ゆっくり加温し、RTに冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル(30mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:酢酸エチル(2:98)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.06g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.77 - 3.84 (t, 6H), 3.94 (s, 2H), 4.39 - 4.46 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 7.21 - 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.80 - 7.81 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H); 質量(m/z): 366.3 (M+H)+.
ステップ-3: 8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸
実施例87のステップ-2に記載されている通りの手順によって、標題化合物をメチル8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレートから合成した。
収量: 0.043g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.84 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 4H), 7.21 - 7.23 (m, 2H), 7.43 - 7 .49 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.80 (bs, 1H); 質量(m/z): 352.3 (M+H)+.
ステップ-4: N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
実施例1のステップ8に記載されている通りの手順によって、標題化合物を8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸から合成した。得られた粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:ジクロロメタン(3.5:96.5)を使用して更に精製して、純粋な化合物を得た。
収量: 0.03g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.21 - 1.23 (m, 4H), 1.57 - 1.62 (m, 2H), 1.82 - 1.84 (m, 2H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.38 - 4.58 (d, 4H), 4.65 - 4.67 (m, 1H), 7.20 - 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.47 - 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.87 - 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H); 質量(m/z): 449.4 (M+H)+.
(実施例107)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
ステップ-1:メチル8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム((II)、ジクロロメタンとの錯体(17.75mg、0.02mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)中のメチル8-クロロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(50mg、0.21mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(82.8mg、0.32mmol)及び酢酸カリウム(40.60mg、0.43mmol)の撹拌混合物に、密閉チューブ中で添加し、混合物を110℃で(油浴温)7時間の間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物の粗塊を得た。質量(m/z): 322.3 (M+H)+
ステップ-2:メチル8-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
8mLのTHF及び0.8mLの水の混合物中のメチル8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(50mg、0.15mモル)の溶液に、N2下にて、2,3-ジフルオロベンジルブロミド(38.6mg、0.18mモル)、炭酸セシウム(152.01mg、0.46mモル)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)、ジクロロメタンとの1:1錯体(15.26mg、0.01mモル)を添加した。混合物を4時間の間還流させ、RTに冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル(30mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(40:60)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 56mg;質量(m/z): 322.1 (M+H)+。
ステップ-3: 8-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸
NaOHフレーク(62.3mg、1.5mモル)を、THF:水(10mL:1mL)中の8-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(50mg、0.15mモル)の撹拌混合物に少しずつ添加し、次いで3時間の間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、それを濃HCl (pH約2)で酸性化し、生成物を酢酸エチル(10mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 27mg;質量(m/z): 308.0 (M+H)+。
ステップ-4: N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
DMF (5mL)中に8-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸(0.01g、0.00003モル)の溶液に、25℃でN2下にてHATU (0.016g、0.00004モル)を添加し、10分間撹拌し、続いて (1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.0041g、0.00003モル)及びDIPEA (0.023mL、0.0001モル)を10分の時間間隔で添加し、15時間の間撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層をブライン溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。有機層を真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
収量: 0.007g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.25 - 1.30 (m, 4H), 1.64 - 1.67 (m, 2H), 2.00 - 2.04 (m, 2H), 2.77 - 2.80 (m, 1H), 3.42 - 3.44 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.42 - 4.43 (d, J = 2.52 Hz, 2H), 4.47 - 4.48 (d, J = 2.22 Hz, 2H), 4.40 - 4.51 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 6.87 - 6.90 (m, 1H ), 6.91 - 7.08 (m, 2H ), 7.30 (s, 1H), 8.41 - 8.43 (d, J =8.43 Hz, 1H); 質量(m/z): 405.1 (M+H)+ .
(実施例108から112)
実施例107に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例108から112の化合物を調製した。
(実施例113)
trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド(異性体-II)
実施例103のステップ-10に記載されている通りの手順によって、trans-4-アミノテトラヒドロピラン-3-オール塩酸塩(異性体-II、I-22)を使用して、trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミドを合成した。得られた粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーによりメタノール:ジクロロメタン(2.5:97.5)を使用して更に精製して、標題化合物を得た。
収量: 0.06g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.58 - 1.61 (m, 1H), 1.76 - 1.89 (m, 1H), 3.36 - 3.39 (m, 2H), 3.44 - 3.57 (m, 2H), 3.69 - 3.78 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.37-4.38 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.38-4.46 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 4.93-4.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (t, 2H), 7.26 -7.29 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.08 - 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 質量(m/z): 389.0 (M+H)+.
(実施例114から117)
実施例113に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例114から117の化合物を調製した
(実施例118)
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
実施例103のステップ10に記載されている通りの実験手順によって、中間体、cis-3-アミノテトラヒドロピラン-4-オール塩酸塩(I-23)及び実施例103のステップ9から得られた中間体を使用して、標題化合物を調製した。
1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.47 - 1.57 (m, 1H), 1.81 - 1.84 (m, 1H), 3.11 - 3.19 (m, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 2H), 3.76 - 3.79 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.98 - 4.99 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (t, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.09 - 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 質量(m/z): 389.3 (M+H)+.
(実施例119)
ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシアミド
実施例118に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、この化合物を調製した。
1H - NMR (DMSO, 400 MHz) δ ppm: 1.44 - 1.49 (m, 1H), 1.82 - 1.84 (m, 1H), 2.67 - 2.69 (m, 1H), 3.11 - 3.16 (m, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.76 - 3.79 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.380 - 4.385 (d, 2H, J = 2.02 Hz), 4.45 - 4.46 (d, 2H, J = 2.30 Hz), 4.98 - 4.99 (d, 1H, J = 4.86 Hz), 6.86 - 6.88 (d, 2H, J = 8.35 Hz), 7.15 - 7.17 (d, 2H, J = 8.26 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.96 - 7.98 (d, 1H, J = 7.76 Hz); 質量(m/z): 401.2 (M+H)+.
(実施例120)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシアミド
ステップ-1: 2-アミノ-4-ブロモピリジン-3-オール臭化水素酸塩
臭素(11.2mL、0.21モル)を、酢酸(300mL)中の2-アミノピリジン-3-オール(20g、0.18モル)の機械撹拌懸濁液に、5〜10℃で滴下添加し、室温にした。反応混合物を120〜125℃で加熱し、12時間の間維持し、濃縮することで粗塊が得られ、これをジエチルエーテル(50mL×3)で磨砕し、真空下で乾燥させることで、2-アミノ-4-ブロモピリジン-3-オール臭化水素酸塩を暗褐色の化合物として得て、これをいかなる精製もせずにそのままで使用した。
収量: 48.5g;質量(m/z): 189.3、191.1 (M+H)+。
ステップ-2: 4-ブロモ-3-(2-クロロエトキシ)ピリジン-2-イルアミン
ブロモクロロエタン(63.5g、0.44モル)を、アセトニトリル(500mL)中の2-アミノ-4-ブロモピリジン-3-オール臭化水素酸塩(48g、0.17モル)、炭酸カリウム(85.8g、0.62モル)及びヨウ化ナトリウム(3.9g、0.026モル)の撹拌懸濁液に、室温で添加し、次いで反応塊を18時間の間還流させた。反応混合物を濃縮することで残留塊を得て、これを水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(20:80)を使用して更に精製して、4-ブロモ-3-(2-クロロエトキシ)ピリジン-2-イルアミンを得た。
収量: 9.3g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.84 - 3.88 (t, J = 5.21 Hz, 2H), 4.24 - 4.27 (t, J = 4.99 Hz, 2H), 4.97 (bs, 2H), 6.79 - 6.81 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 7.63 - 7.65 (d, J = 5.36 Hz, 1H); (質量(m/z): 251.0, 253.0 (M+H)+.
ステップ-3: 8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン
DMF (50mL)中の4-ブロモ-3-(2-クロロエトキシ)ピリジン-2-イルアミン(9.2g、0.036モル)の溶液を、DMF (10mL)中の水素化ナトリウム(2.6g、0.065モル、60%の油懸濁液)の撹拌懸濁液に、15〜25℃で滴下添加し、続いてヨウ化ナトリウム(0.5g、0.0036モル)を添加し、室温で4時間の間撹拌した。反応混合物を水(250mL)に添加し、酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(60:40)を使用して更に精製して、8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジンを得た。
収量: 6.3g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.56 - 3.59 (m, 2H), 4.31 - 4.33 (m, 2H), 4.96 (bs, 1H), 6.77 - 6.78 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.46 - 7.47 (d, J = 5.48 Hz, 1H); 質量(m/z): 215.1, 217.0 (M+H)+.
ステップ-4: 8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-5-オキシド
実施例1のステップ-1に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジンから合成した。
収量: 5.2g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.48 - 3.51 (m, 2H), 4.24 - 4.26 (m, 2H), 6.77 - 6.79 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.66 - 7.68 (d, J = 6.96 Hz, 1H); 質量(m/z): 231.1, 233.0 (M+H)+.
ステップ-5: 8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリル
実施例1のステップ-2に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-5-オキシドから合成した。
収量: 1.9g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.50 - 3.52 (t, J = 4.16 Hz, 2H), 4.25 - 4.27 (t, J = 4.20 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H); 質量(m/z): 240.1, 242.0 (M+H)+.
ステップ-6: 8-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリル
実施例1のステップ-4に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリルから合成した。
収量: 0.39g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.13 (s, 3H), 3.51 - 3.53 (t, J = 4.34 Hz, 2H), 4.37 - 4.39 (t, J = 4.30 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H); 質量(m/z): 254.0, 256.1 (M+H)+.
ステップ-7: 8-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸
実施例1のステップ-3に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を8-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリルから合成した。
収量: 0.89g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.06 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 7.33 (s, 1H); 質量(m/z): 273.0, 275.0 (M+H)+.
ステップ-8:メチル8-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート
実施例1のステップ-4に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を8-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸から合成した。
収量: 0.6g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.21 (s, 3H), 3.49 - 3.52 (t, J = 4.38 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.37 - 4.39 (t, J = 4.36 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H); 質量(m/z): 287.0, 289.0 (M+H)+.
ステップ-9:メチル8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート
乾燥THF (15mL)中のメチル8-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート(0.39g、0.0013モル)の撹拌溶液を2分間脱気し、N2で充填しなおし、続いてビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0.034g、0.000067モル)及び4-フルオロベンジル亜鉛クロリド溶液(4.1mL、0.002モル、THF中0.5M)を添加した。反応混合物を3時間の間還流させ、室温に冷却し、水(50mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:n-ヘキサン(50:50)を使用して更に精製して、メチル8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレートを得た。
収量: 0.39g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.19 (s, 3H), 3.45 - 3.47 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.28 - 4.30 (t, J = 4.44 Hz, 2H), 6.93 - 6.97 (m, 2H), 7.13 - 7.16 (m, 1H), 7.24 - 7.26 (m, J = 7.29 Hz, 2H); 質量(m/z): 317.0 (M+H)+.
ステップ-10: 8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸
実施例1のステップ-7に記載されている通りの手順に従って、標題化合物をメチル8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレートから合成した。
収量: 0.38g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.04 (s, 3H), 3.42 - 3.44 (t, J = 3.80 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.27 - 4.29 (t, J = 3.84 Hz, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 3H), 7.22 -7.25 (m, 2H); 質量(m/z): 303.0 (M+H)+.
ステップ-11: N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシアミド
実施例1のステップ-8に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸から合成した。
収量: 0.40g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.25 - 1.39 (m, 4H), 1.73 - 1.76 (m, 2H), 2.00 - 2.02 (m, 1H), 2.07 - 2.11 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.41 - 3.48 (m, 3H), 3.70 - 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.01 - 4.02 (d, J = 3.26, 1H), 4.28 - 4.30 (t, J = 4.47 Hz, 2H), 6.90 - 6.95 (m, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.75 - 7.77 (d, J = 6.68 Hz, 1H); 質量(m/z): 400.2 (M+H)+.
(実施例121から128)
実施例120に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例121から128の化合物を調製した。
(実施例129)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-ピラゾール-1-イルベンジル]-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシアミド
ステップ-1:メチル4-メチル-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート
実施例1のステップ-5に記載されている通りの手順に従って、標題化合物をメチル8-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレートから合成した。
1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.27 (s, 12H), 3.21 (s, 3H), 3.50 - 3.52 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.37 - 4.40 (m, 2H), 7.60 (s, 1H); (質量(m/z): 335.4 (M+H)+.
ステップ-2:メチル8-[4-ピラゾール-1-イルベンジル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレート
実施例1のステップ-6に記載されている通りの手順に従って、標題化合物をメチル4-メチル-8-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレートから合成した。
収量: 0.14g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.20 (s, 3H), 3.46 - 3.48 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.29 - 4.31 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 6.44 - 6.45 (m, 1H), 7.28 - 7.28 (m, 3H), 7.58 - 7.60 (m, 2H), 7.70 - 7.70 (m, 1H), 7.88 - 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H); (質量(m/z): 365.1 (M+H)+.
ステップ-3: 8-[4-ピラゾール-1-イルベンジル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸
実施例1のステップ-7に記載されている通りの手順に従って、標題化合物をメチル4-メチル-8-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシレートから合成した。
収量: 0.12g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.08 (s, 3H), 3.47 - 3.49 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.32 - 4.34 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.32 - 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.61 (m, 3H), 8.43 - 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H); (質量(m/z): 351.2 (M+H)+.
ステップ-4: N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-ピラゾール-1-イルベンジル]-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシアミド
実施例1のステップ-8に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を4-メチル-8-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸から合成した。
収量: 0.075g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.23 - 1.35 (m, 2H), 1.58 - 1.64 (m, 2H), 1.85 - 1.99 (m, 3H), 2.33 - 2.67 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.33 - 3.49 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.68 - 4.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H) 7.09 (s, 1H), 7.33 - 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 - 7.71 (m, 3H), 7.90 - 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H); 質量(m/z): 448.1 (M+H)+.
(実施例130)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキシアミド
実施例129に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、標題化合物を調製した
質量(m/z): 386.3 (M+H)+。
(実施例131から136)
実施例120、125、120、125、129及び130それぞれに記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例131から136の化合物を調製した。
(実施例137)
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-7-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシアミド
ステップ-1: 7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン4-オキシド
実施例1のステップ-1に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を7-クロロ-4-アザインドールから合成した。
収量: 2.36g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6.74 - 6.74 (d, J = 3.16 Hz, 1H), 7.23 - 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.67 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 8.03 - 8.05 (s, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (bs, 1H); 質量(m/z): 169.2 (M+H)+.
ステップ-2: 7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル
実施例1のステップ-2に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン4-オキシドから合成した。
収量: 1.65g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6.83 - 6.83 (m, 1H), 7.99 - 8.01 (m, 2H), 12.52 (bs, 1H); 質量(m/z): 178.3, 180.2 (M+H)+.
ステップ-3: 7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル
実施例1のステップ-4に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルから合成した。
収量: 0.2g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.17 (s, 3H), 6.77 - 6.78 (d, J = 3.38 Hz, 1H), 7.40 - 7.41 (d, J = 3.25 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H); 質量(m/z): 192.1, 194.1 (M+H)+.
ステップ-4: 7-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル
実施例79のステップ9に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルから合成した。
収量: 0.13g; 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.90 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.76 - 6.77 (d, J = 3.17 Hz, 1H), 7.02 - 7.03 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.32 - 7.32 (d, J = 3.01 Hz, 1H); 質量(m/z): 266.1, 267.2 (M+H)+.
ステップ-5: 7-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸
実施例1のステップ-7に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を7-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルから合成した。
収量: 0.066g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 3.89 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.60 - 6.61 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 4H), 7.49 - 7.51 (m, 2H); 質量(m/z): 285.1 (M+H)+.
ステップ-6: N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-7-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシアミド
実施例1のステップ-8に記載されている通りの手順に従って、標題化合物を7-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボン酸から合成した。
収量: 0.034g; 1H - NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.25 - 1.31 (m, 4H), 1.60 - 1.65 (m, 2H), 1.88 - 1.93 (m, 2H), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.70 - 4.71 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 6.64 - 6.65 (d, J = 3.04 Hz, 1H), 7.16 - 7.17 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.65 - 7.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 - 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 質量(m/z): 382.3 (M+H)+.
(実施例138から142)
実施例137に記載されている通りの実験手順に従うことによって、一部の重大でない変動を用いて、実施例138から142の化合物を調製した。
(実施例143)
ムスカリンM1受容体に対するアロステリック効力EC50値の決定:
組換えヒトムスカリンM1受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現する安定なCHO細胞株を、細胞ベースのアッセイのために使用した。このアッセイは、GPCRへの化合物の結合を決定するための非放射性ベースの手法を提供する。この特定のアッセイにおいて、受容体の活性化又は阻害によってモジュレートされる細胞内環状AMPのレベルが測定される。組換え細胞は、環状AMP応答エレメントの制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を保有する。
96ウェルの透明底白色プレートにおいて、10%のウシ胎児血清(FBS)を含有するHams F12培地中で、上記細胞を増殖させた。化合物又は標準的なアゴニストの添加の前に、細胞を終夜血清不足にした。増加する濃度の試験化合物をOptiMEM培地中のEC20のアセチルコリンと一緒に、細胞に添加した。インキュベーションを37℃でCO2インキュベーター中にて4時間の間続けた。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定した。Graphpadソフトウェアを使用して、発光単位を化合物濃度に対してプロットした。化合物のEC50値を、EC20のアセチルコリンの存在下でルシフェラーゼ活性を50%刺激する際に必要とされる濃度として定義し、結果をTable 1 (表15)に示す。
Table 1:試験化合物のEC50値
(実施例144)
げっ歯類薬物動態学的研究
雄性Wistarラット(260±50グラム)を実験動物として使用した。動物をポリプロピレンケージに個々に収容した。研究の2日前に、雄性Wistarラットを、頸静脈カテーテルの外科的留置のためにイソフルランで麻酔にかけた。ラットを経口(3mg/kg)及び静脈内(1mg/kg)投薬のために無作為に分け(n=3/群)、終夜絶食させた後に経口投薬した(p.o.)。しかしながら、静脈内投薬に割り当てられたラットには食物及び水を無制限に与えた。
所定の時点で、頸静脈を介して血液を回収し、同等の体積の規定生理食塩水を補充した。収集された血液を、抗凝血剤として10μLのヘパリンを含有する標識化エッペンドルフチューブ中に移した。典型的には、血液試料を以下の時点で回収した:用量後0.08時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間。血液を4000rpmで10分間遠心分離した。血漿を分離し、-80℃で分析まで冷凍貯蔵した。好適な抽出技法を使用する認定LC-MS/MS方法によって、試験化合物の濃度を血漿中で定量化した。試験化合物を血漿中約1〜1000ng/mLの較正範囲で定量化した。バッチ中の較正試料及びバッチ全体に拡散された品質対照試料を使用して、研究試料を分析した。
標準的な非コンパートメントモデルを使用する非コンパートメントモデルによって、Phoenix WinNonlin 6.0.4バージョンソフトウェアパッケージを使用することによって、薬物動態学的パラメータCmax、AUCt、T1/2、クリアランス及び生物学的利用能(F)を算出した。
Table 2:試験化合物の薬物動態プロファイル
(実施例145)
げっ歯類脳透過性研究
雄性Wistarラット(260±40グラム)を実験動物として使用した。3匹の動物を各ケージに収容した。動物に水及び食物を実験全体にわたって無制限に与え、12時間の明/暗サイクルで維持した。
脳透過をラットにおいて個別方式で決定した。投薬日の1日前に、雄性Wistarラットを気候馴化させ、それらの体重に従って無作為にグループ化した。各時点で(0.50時間、1時間及び2時間)、n=3匹の動物を使用した。
試験化合物を適当に予備製剤化し、経口的に(遊離塩基当量)3mg/kgで投与した。イソフルラン麻酔を使用することによって心穿刺を介して、血液試料を除去した。脳組織を回収するため、動物を堵殺した。血漿を分離し、脳試料をホモジナイズし、分析まで-20℃で冷凍貯蔵した。LC-MS/MS方法を使用して、血漿及び脳における試験化合物の濃度を決定した。
好適な抽出技法を使用する認定LC-MS/MS方法によって、試験化合物を血漿及び脳ホモジネートにおいて定量化した。試験化合物を血漿及び脳ホモジネート中1〜500ng/mLの較正範囲で定量化した。バッチ中の較正試料及びバッチ全体に拡散された品質対照試料を使用して、研究試料を分析した。脳-血漿比(Cb/Cp)の程度を算出した。
Table 3:試験化合物の血液脳透過データ
(実施例146)
物体認識タスクモデル
雄性Wistarラット(8〜10週齢)を実験動物として使用した。4匹の動物を各ケージに収容した。動物を実験法の1日前から20%の食物欠乏で保持した。水を実験全体にわたって無制限に与えた。動物を12時間の明/暗サイクルで温度及び湿度制御部屋に維持した。アクリルで構成された円形又は四角形の活動領域で、実験を実施した。ラットを個々の活動領域に最大1時間まで、任意の物体の非存在下で1日目に馴化させた。
習熟(T1)及び選択(T2)試行の前に、12匹のラットの1つの群はビヒクルを受け、動物の別のセットは試験化合物を受けた。習熟相(T1)中、2つの同一の物体(a1及びa2)が壁から10cmに配置された活動領域に3分間、ラットを個々に置いた。T1の24時間後、長期記憶試験のための試行を行った。同じラットを、それらがT1試行に置かれたのと同じ活動領域に置いた。選択相(T2)中、ラットを、習熟した物体のコピー(a3)及び1つの新規の物体(b)の存在下で3分間活動領域を探索させておいた。T1及びT2の試行中、ストップウオッチを使用して、各物体の探索(嗅ぐこと、舐めること、噛むこと、又は1cm未満の距離で物体に鼻を向けながら動く感覚毛を有することとして定義されている)を記録した。
T1は、習熟した物体(a1+a2)を探索するのに費やされた合計時間である。
T2は、習熟した物体及び新規の物体(a3+b)を探索するのに費やされた合計時間である。
Behav. Brain Res.、1988、31、47〜59頁に記載されている通り、物体認識試験を行った。
Table 4:試験化合物の新規の物体認識データ
(実施例147)
物体認識タスクモデル(組合せ研究)
このモデルを使用することによって、この発明の化合物の認知増強特性を推定した。
雄性Wistarラット(8〜10週齢)を実験動物として使用した。4匹の動物を各ケージに収容した。動物を実験法の1日前から20%の食物欠乏で保持した。水を実験全体にわたって無制限に与えた。動物を12時間の明/暗サイクルで温度及び湿度制御部屋に維持した。アクリルで構成されたオープンフィールドにおいて、実験を実施した。ラットを個々の活動領域(オープンフィールド)に20分間、任意の物体の非存在下で1日目に馴化させた。
習熟(T1)及び選択(T2)試行の前に、12匹のラットの1つの群はビヒクルを受け、動物の別のセットは式(I)の化合物若しくはドネペジル、又は式(I)の化合物及びドネペジルを受けた。習熟相中、(T1)、2つの同一の物体(a1及びa2)が壁から10cmに配置された活動領域に3分間、ラットを個々に置いた。T1の24時間後、長期記憶試験のための試行を行った。同じラットを、それらがT1試行に置かれたのと同じ活動領域に置いた。選択相(T2)中、ラットを、習熟した物体のコピー(a3)及び1つの新規の物体(b)の存在下で3分間活動領域を探索させておいた。T1及びT2の試行中、ストップウオッチを使用して、各物体の探索(嗅ぐこと、舐めること、噛むこと、又は1cm未満の距離で物体に鼻を向けながら動く感覚毛を有することとして定義されている)を記録した。
T1は、習熟した物体(a1+a2)を探索するのに費やされた合計時間である。
T2は、習熟した物体及び新規の物体(a3+b)を探索するのに費やされた合計時間である。
識別指数=新規の物体とともに費やされた時間/(新規の及び習熟した物体とともに費やされた時間)。
Behav. Brain Res.、1988、31、47〜59頁に記載されている通り、物体認識試験を行った。
実施例1及びドネペジルの組合せで、認知向上効果が観察された。この研究の結果を図1に示す。

Claims (7)

  1. 式(I)
    (式中、環Aは、
    から選択され、
    A1が、CH2、CHF又はCF2であり、
    R1は、
    からなる群から選択され、
    Raは、OHであり、
    X1は、CH2又はOから独立して選択され、
    aは、0又は1であり、
    R2は、
    からなる群から選択され、
    A 3 が、N又はCHであり、
    A 4 が、CH又はCFであり、
    R b が、各出現において、ハロゲン、-O-(C 1〜4 )-アルキル、-S-(C 1〜4 )-アルキル、-N(CH 3 ) 2 、-(C 1〜4 )-アルキル、-(C 3〜6 )-シクロアルキル、ハロ(C 1〜4 )-アルキル、-OH、-NH 2 、-CN、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルから独立して選択され;ここで、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルは、ハロゲン、-OH、-NH 2 、-CN、-O-(C 1〜2 )-アルキル、-S-(C 1〜2 )-アルキル、-(C 1〜2 )-アルキル又は-(C 3〜6 )-シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、
    R c が、水素又は-(C 1〜4 )-アルキルであり、
    X 2 が、NH、-N-(C 1〜2 )-アルキル、O又はSから独立して選択され、
    X 3 が、CH又はNから独立して選択され、
    bが、0、1又は2であり、
    が、結合点を表し、
    R 3 が、-(C 1〜4 )-アルキル、ハロ(C 1〜4 )-アルキル及び水素であり、
    R 4 が、水素、-(C 1〜4 )-アルキル及びハロ(C 1〜4 )-アルキルである)
    の化合物、又は薬学的に許容される塩。
  2. N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-メトキシピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-チアゾール-4-イルベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2'-フルオロ-[2,5']ビピリジニル-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(ピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-5-イルメチル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-メチルピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-メチルスルファニルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-(2-フルオロエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-(1-ヒドロキシシクロペンチルメチル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(ピリジン-3-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-シクロプロピルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2,3-ジフルオロフェニルメチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(3-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド
    trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-1-メチル-(6-メチルピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2'-フルオロ-[2,5']ビピリジニル-5-イルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2,3-ジフルオロベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-メチル-4-ピリジニルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-クロロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-クロロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(3-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-メトキシベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-メトキシベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-(4-フルオロベンジル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-[4-(チアゾール-4-イル)ベンジル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-フルオロベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    cis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    trans-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジン-2-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンジル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-(ピラゾール-1-イル)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-フルオロピリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(3-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル]-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-フルオロピリジン-4-イルメチル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    trans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    ラセミtrans-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    cis-N-(3-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-クロロピリジン-5-イルメチル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-(2-メチルピリジン-5-イルメチル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-8-[4-ピラゾール-1-イルベンジル]-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-4-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    ラセミcis-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-8-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-4-メチル-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    (3S,4S)-N-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-3-イル)-4-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド;
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項1又は2に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  4. 疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される、ムスカリンM1受容体によって媒介される疾患又は障害の処置における使用のための、請求項3に記載の医薬組成物。
  5. 請求項1又は2に記載の化合物、並びにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストから選択される1種又は複数の治療剤を含む医薬組成物であって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン又はその薬学的に許容される塩から選択され、NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容される塩から選択される、医薬組成物。
  6. 認知障害、疼痛及び睡眠障害から選択される疾患又は障害の処置における使用のための、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物であって、前記認知障害が、アルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症候群と関連する認知症、トゥレット症候群と関連する認知症、閉経後と関連する認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、HIVにおける認知症、クロイツフェルトヤコブ病における認知症、物質誘発持続性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、老年認知症、及び一般の病状における認知症からなる群から選択される、化合物。
  7. 認知障害、疼痛及び睡眠障害から選択される疾患又は障害の処置のための医薬の製造における、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物の使用であって、前記認知障害が、アルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症候群と関連する認知症、トゥレット症候群と関連する認知症、閉経後と関連する認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体認知症、血管性認知症、HIVにおける認知症、クロイツフェルトヤコブ病における認知症、物質誘発持続性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、老年認知症、及び一般の病状における認知症からなる群から選択される、使用。
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