CN108467369B - 作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物 - Google Patents

作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供本文中描述的式(I)化合物及其盐以及它们用于治疗与Raf激酶活性有关的疾病的用途。本发明还提供含有这些化合物的药物组合物以及含有这些化合物及其他治疗辅助药物的组合物。

Description

作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物
本申请为分案申请，原申请的申请号为201480011417.6，申请日为2014年3月13日，优先权日为2013年3月14日，发明名称为“作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物”。
技术领域
本发明提供了能够抑制Raf激酶的化合物，因此可以用于治疗与过度Raf激酶活性有关的某些疾病，包括细胞增殖性疾病，例如癌症。本发明还提供了含有这些化合物的药用组合物以及使用这些化合物治疗病症包括癌症的方法。
背景技术
蛋白激酶与非常复杂的信号级联有关，这些信号级联调节着大部分细胞功能，包括细胞存活和增殖。已经对这些信号通路进行了大量研究，特别是由于细胞功能失调导致的疾病，例如癌症。已经对分裂素-激活的蛋白激酶(MAPK)级联进行了深入地研究，例如，在该通路中的激酶(例如RAS、RAF、MEK和ERK)研究被开发利用为药物研发的靶点。在很大一部分恶性肿瘤中发现了突变的B-Raf(超过所有肿瘤的30％，黑素瘤的40％)，能够抑制常规B-Raf突变型(V600E，一种在多种癌症中发现的激活的突变，特别是皮肤恶性黑素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和卵巢癌)的多个候选药物已有报道，包括GDC-0879、PLX4032和PLX4720，而其它靶向C-Raf或B-Raf(或它们两者)的抑制剂包括索拉菲尼、XL281RAF265和BAY43-9006。这些示例证明能够抑制B-Raf或C-Raf的化合物可以用于治疗各种癌症。
MAPK信号级联包括RAS、Raf、MEK和ERK激酶，它们实际上是一组相关的蛋白质。因为它们作为信号转导级联共同发挥作用，不同数目的激酶及其各种底物特异性产生了复杂的和高度分枝的通路。Roskoski,Biochem.Biophys.Res.Comm.,399,313－17(2010)。例如，Raf由被称为A-Raf、B-Raf和C-Raf(也称为Raf-1)的单体组成，它们每一个主要是作为二聚体发挥功能。RAF复合体包括这些三种类型的异源二聚体以及同源二聚体，使得Raf组的二聚体种类的总数多至6种，它们每一个具有多个磷酸化作用位点，在此位点上丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的磷酸化可以导致激活或抑制。Matallanas,等,Genes和Cancer 2:232(2011,2011年5月10日在线公开)。由于通路及其调节的复杂性，已有报道：B-Raf的抑制剂可以导致该通路的反常的激活(paradoxical activation)，明显是由于对Raf激酶域的构象作用，该激酶域能够影响二聚化作用、膜的定位以及与RAS-GTP的相互作用。Hatzivassiliou等,Nature,vol.464,431－36(18 March 2010)。具体地讲，ATP-竞争性抑制剂能够对该信号通路发挥相反的作用，可以作为抑制剂或激活剂，这取决于细胞环境。因此，能够有效对抗具有激活的B-Raf突变V600E的肿瘤的B-Raf抑制剂可能不会如预期的那样在具有野生型B-Raf或KRas突变的肿瘤中那么有效(同上)。
发明内容
概述
本发明提供了新的Raf激酶(包括A-Raf、B-Raf和/或C-Raf)的抑制剂以及这些化合物在治疗与过度或不希望水平的Raf活性相关的疾病中的用途，所述疾病例如癌症。本发明化合物能够使得不希望的通路激活作用最小化，因此，与导致反常的通路激活的B-Raf抑制剂相比，即使当它们具有相似的体外效能时，本发明化合物仍然在体内更有效并且更可预见。本发明化合物以DFG-out模式结合，这使其成为2型抑制剂，已有报道指出此类抑制剂几乎不会引起反常激活。它们与已知的2型抑制剂如索拉菲尼和RAF265的结构完全不同。J.Med.Chem.2012,vol.55,3452－78。因此，所述化合物适合于治疗BRaf野生型和KRas突变肿瘤以及B-Raf V600E突变肿瘤。
在一个方面中，本发明提供了式(I)化合物：
Figure BDA0001573488430000031
如本文中进一步描述，包括这些化合物的可药用的盐，式(I)化合物为Raf激酶抑制剂，如本文中数据所示，因此，它们可以用于治疗疾病，例如黑素瘤、乳癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤和其它与过度Raf通路活性相关的恶性肿瘤，特别是由Ras突变导致的肿瘤。另外，本发明化合物具有低水平的Raf通路的反常激活。
另一方面，本发明提供了药用组合物，其包含式(I)化合物以及与之混合的至少一种可药用的载体或赋形剂，任选与两种或多种可药用的载体或赋形剂混合。另外，本发明包括式(I)化合物与联合药物的组合产品，任选包括一或多种可药用的载体，本发明还包括采用式(I)化合物与联合药物组合治疗的方法。本发明中使用的适当的联合药物包括例如癌症化疗药物，包括但不限于PI3K抑制剂、Raf通路的其它抑制剂，紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、铂类、阿霉素类、长春花碱类、环磷酰胺、拓扑替康、吉西他滨、异环磷酰胺、依托泊苷、伊立替康等。
另一方面，本发明提供了治疗特征在于过度或不希望水平的Raf(特别是B-Raf和/或C-Raf)活性的疾病的方法，该方法包括给予需要此类治疗的个体有效量的式(I)化合物或本文中所述的其任何亚类或者包含此类化合物的药用组合物。所述个体可以是哺乳动物，优选人类。通过本文中所述化合物和方法治疗的疾病包括各种形式的癌症，例如实体瘤、黑素瘤、乳癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。因此，本发明包括式(I)化合物以及本文中公开的其亚类(包括本文中公开的每一个亚类)用于治疗，特别用于治疗癌症，例如黑素瘤、乳癌、肺癌、肝癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。本发明还包括此类化合物在生产用于治疗这些疾病的药物中的用途。
本发明包括本文中所述的式(I)化合物和式(I)的亚类及其所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素富集形式(包括氘取代的)以及这些化合物的可药用的盐。具体地讲，当含有作为环原子的N的杂芳基环任选被羟基取代时(例如2-羟基吡啶环)，则包括其中羟基被描述为羰基(例如2-吡啶酮)的互变异构体。本发明化合物还包括式I(或其亚式)及其盐的多晶型物。
详述
除非另有明确规定，采用下列定义。
本文中使用的术语“卤素”(或卤代)是指氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。卤素取代的基团和部分(例如被卤素取代的烷基)(卤代烷基)可以是单-、多-或全-卤代的。
除非另有说明，本文中使用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧。
本文中使用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃基。除非另有说明，烷基是指具有1－10个碳原子、1－6个碳原子或1－4个碳原子的烃基。通常，烷基具有1－6个碳原子。“低级烷基”是指具有1－4个碳原子的烷基。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
取代的烷基是包含一或多个代替氢的取代基的烷基，例如1、2或3个取代基或1－4个取代基，取代基的数目至多为未取代的烷基上存在的氢的数目。如果没有另行规定，烷基的适当的取代基可以卤素、CN、氧代、羟基、取代的或未取代的C1-4烷氧基、取代的或未取代的C3-6环烷基、取代的或未取代的C3-6杂环烷基、取代的或未取代的苯基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、-C(＝O)-C1-4烷基、COOH、COO(C1-4烷基)、-O(C＝O)-C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–NHC(＝O)OC1-4烷基；其中取代的C1-4烷氧基、取代的C3-6环烷基、C3-6杂环烷基和取代的苯基的取代基为至多3个选自下列的基团：卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基和CN。烷基的优选的取代基包括卤素、CN、氧代、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、-C(＝O)-C1-4烷基、COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C＝O)-C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–NHC(＝O)OC1-4烷基。
本文中使用的术语“亚烷基”是指具有1－10个碳原子且通过两个开放的化合价与其它部分连接的二价烷基。除非另有说明，亚烷基是指具有1－10个碳原子、1－6个碳原子或1－4个碳原子的部分。亚烷基的代表性示例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。取代的亚烷基为含有一或多个(例如1、2和3个)取代基的亚烷基；除非另有说明，适当的和优选的取代基选自适当的和优选的烷基所描述的取代基。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指被本文所定义的一或多个卤代基团取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基中可以具有1个碘、溴、氯或氟。烷基或环烷基上优选氯和氟；氟、氯和溴通常优选在芳基或杂芳基上。二卤代烷基和多卤代烷基可以具有2个或多个相同的卤素原子，或者在烷基中具有组合的不同卤代基团。多卤代烷基通常含有至多12或10或8或6或4或3或2个卤代基团。卤代烷基的非限定性示例包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯代甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子取代的烷基，例如三氟甲基。
本文中使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上所定义。烷氧基的代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等。通常，烷氧基具有1－10或1－6个碳原子，更通常为1－4个碳原子。
“取代的烷氧基”是在烷氧基的烷基部分上含有一或多个(例如1、2或3个)取代基的烷氧基。除非另有说明，适当的和优选的取代基选自上面烷基所列示的取代基，但是羟基和氨基通常不存在于与取代的‘烷基-O’基团的氧直接连接的碳上。
同样，其它基团如“烷基氨基羰基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚砜基(sulfoxyl)”、“烷基氨基”、“卤代烷基”的此类烷基部分具有上述“烷基”定义中所述的相同意义。当如此使用时，除非另有说明，烷基通常为1－4个碳的烷基，不被除了已指定的其他基团进一步取代。当此类烷基是取代的时，除非另有说明，适当的取代基选自上面烷基指定的适当的或优选的取代基。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，其中卤代烷基如上所定义。卤代烷氧基的代表性示例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氯代乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等。卤代烷基通常具有1－4个碳原子。
本文中使用的术语“环烷基”是指3－12个碳原子的饱和的或不饱和的非芳族单环、双环、三环或螺环烃基，环烷基可以是不饱和的并且可以与另一个饱和的、不饱和的或芳族环稠合，前提是与目标分子结构式连接的环烷基的环原子不为芳族环原子。除非另有说明，环烷基是指具有3－9个环碳原子或3－7个环碳原子的环状烃基。除非另有说明，优选环烷基为具有3－7个环碳原子的饱和的单环。
取代的环烷基为被1或2个或3个或更多个取代基取代的环烷基，取代基数目可以至多为未取代基团上的氢的数目。通常，取代的环烷基可以具有1－4或1－2个取代基。除非另有说明，适当的取代基独立选自下列基团：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代、C1-4-烷基亚氨基、C1-4-烷氧基(alkox)亚氨基、羟基亚氨基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C2-4-链烯基氧基、C2-4-炔基氧基、C1-4-烷基羰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基氨基羰基、二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基羰基(C1-4-烷基)氨基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷基氨磺酰基和C1-4-烷基氨基磺酰基，其中每一个上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基)可以被一或多个独立选自本文中“烷基”的取代基目录的基团进一步取代。优选的取代基包括C1-4烷基和上面烷基的优选的取代基所列示的取代基基团。
典型的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊基、环己基和环己烯基等。典型的双环烃基包括冰片基、吲哚基(indyl)、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。典型的三环烃基包括金刚烷基。
同样，其它基团如“环烷基氧基”、“环烷氧基烷基”、“环烷氧基羰基”、“环烷氧基-羰基烷基”、“环烷基磺酰基”、“卤代环烷基”的每个环烷基部分都具有如上述“环烷基”定义中所述的相同意义。当在这些术语中使用时，环烷基通常为单环3－7碳环，其可以是未取代的或者被1－2个基团取代。当任选取代时，取代基通常选自C1-4烷基和上面烷基的适当的或优选的取代基所列示的那些基团。
本文中使用的术语“芳基”是指在所述环部分中具有6－14个碳原子的芳族烃基。通常，芳基为具有6－14个碳原子(通常为6－10个碳原子)的单环、双环或三环芳基，例如苯基或萘基。另外，本文中使用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单芳族环或者是稠合到一起的多芳族环。非限定性示例包括苯基、萘基和1,2,3,4-四氢萘基，前提是四氢萘基与所描述的结构式通过四氢萘基的芳族环的碳连接。
取代的芳基为被1－5个(例如1或2或3个)取代基取代的芳基，所述取代基独立选自下列基团：羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C1-4-烷氧基、C1-4-硫代烷基、C2-4-链烯基氧基、C2-4-炔基氧基、卤素、C1-4-烷基羰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-C1-4-烷基氨基、C1-4-烷基氨基羰基、二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基羰基(C1-4-烷基)氨基、C1-4-烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-4-烷基氨磺酰基和C1-4-烷基氨基磺酰基，其中每一个上述烃基(例如烷基、链烯基、炔基、烷氧基)可以被一或多个在任何情况下独立选自上面烷基的适当的取代基所给出的基团进一步取代。取代的芳基的优选取代基为C1-4烷基、卤素、CN、羟基、取代的或未取代的C1-4烷基、取代的或未取代的C1-4烷氧基、取代的或未取代的C3-6环烷基、取代的或未取代的C3-6杂环烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、-C(＝O)-C1-4烷基、COOH、COO(C1-4烷基)、-O(C＝O)-C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–NHC(＝O)OC1-4烷基；其中取代的C1-4烷氧基、取代的C3-6环烷基、C3-6杂环烷基和取代的烷基的取代基为至多3个选自下列的基团：卤代、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基和CN。
同样，其它基团如“芳基氧基”、“芳基氧基烷基”、“芳基氧基羰基”、“芳氧基-羰基烷基”的每一个芳基部分具有如上述“芳基”定义中所述的相同的意义。
本文中使用的术语“杂环基”或“杂环烷基”是指饱和的或部分不饱和的但不是芳族的杂环基团，其可以是单环或多环，包括双环、三环或螺环环系；其具有3－14个、更通常具有4－10个、最优选5－7个环原子；其中一或多个(优选1－4个，特别是1或2个环原子)为独立选自O、S和N的杂原子(因此其余的环原子为碳原子)。即使描述为例如C5-6原子的环，但是杂环含有作为环原子的至少一种杂原子并具有指定的环原子总数，例如在该示例中为5或6。优选杂环基团具有1或2个作为环原子的此类杂原子，优选所述杂原子彼此不直接相连。结合环(即与目标结构式相连的环)优选具有4－12个(特别是5－7个)环原子。杂环基团可以与芳族环稠合，前提是与目标结构式相连的杂环基团的原子不是芳族。杂环基团可以通过杂原子(通常为氮)或杂环基团的碳原子与目标结构式相连。杂环基可以包含稠合的或桥连的螺环环系(例如2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷)，多元杂环基团中仅有一个环需要含有作为环原子的杂原子。杂环的示例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二氧六环、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二噻茂烷、1,3-二氧六环、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
取代的杂环基为被1－5个(例如1或2或3个)取代基独立取代的杂环基，所述取代基选自上面环烷基所述的适当的或优选的取代基。
同样，其它基团如“杂环基氧基”、“杂环基氧基烷基”、“杂环基氧基羰基”的每个杂环基部分具有如上述“杂环基”定义中所述相同的意义。
本文中使用的术语“杂芳基”是指具有1－8个作为环成员的杂原子的5－14元单环-或双环-或三环-芳族环系；所述杂原子选自N、O和S。通常，杂芳基为5－10元环系，例如5－6元单环或8－10元双环基团。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-
Figure BDA0001573488430000091
唑基，3-、4-或5-异
Figure BDA0001573488430000092
唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-(1,2,3-三唑基)，1-或2-四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”也是指其中杂芳族环与一或多个芳基、环烷基或杂环基环稠合的基团，其中与目标结构式连接的基团或点位于杂芳族环上。非限定性示例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基，1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基(quinoliyl)，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-(2,3-二氮杂萘基)、2-、3-、4-、5-或6-(1,5-二氮杂萘基)，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-邻二氮杂菲基(phenathrolinyl)，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩
Figure BDA0001573488430000093
嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基，2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-
Figure BDA0001573488430000102
嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-
Figure BDA0001573488430000103
唑基，2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0001573488430000104
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂卓基(benzoxapinyl)，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并
Figure BDA0001573488430000105
嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂
Figure BDA0001573488430000106
基(benzazapinyl)。典型的稠合的杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0001573488430000107
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
取代的杂芳基为包含一或多个取代基(通常为1、2或3个取代基)的杂芳基，所述取代基选自上面适当的或优选的芳基所述的取代基。
同样，其它基团如“杂芳基氧基”、“杂芳基氧基烷基”、“杂芳基氧基羰基”的杂芳基部分具有如上述“杂芳基”定义中所述相同的意义。
在本发明的各种实施方案中，应当理解，每个实施方案中指明的特征可以与其它指明的特征组合以提供本发明的其它实施方案。下面枚举的实施方案是本发明的代表：
1.在某些实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0001573488430000101
其中：
Z1为O、S、S(＝O)或SO2；
Z2为N、S或CRa，其中Ra为H、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R1为CN、卤素、OH、C1-4烷氧基或C1-4烷基，其任选被1－3个选自卤素、C1-4烷氧基、CN和羟基的基团取代；
环B选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、哒嗪酮和噻唑，它们每一个任选被至多2个选自下列的基团取代：卤素、OH、CN、C1-4烷基、C2-4链烯基、-O-(C1-4烷基)、NH2、NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-SO2R2、NHSO2R2、NHC(O)R2、NHCO2R2、C3-6环烷基、5－6元杂芳基、-O-C3-6环烷基、-O-(5－6元杂芳基)、C4-8杂环烷基和–O-(4－8元杂环烷基)，其中每个杂环烷基和杂芳基含有至多3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，
其中每个C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、5－6元杂芳基和4－8元杂环烷基每一个任选被至多3个选自下列的基团取代：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)1-2Q，其中Q为OH、C1-4烷氧基、-CN、NH2、-NHR3、-N(R3)2、-SO2R3、NHSO2R3、NHC(O)OR3或NHC(O)R3；每个R2和R3独立为C1-4烷基；并且
环B任选与含有至多2个选自N、O和S的杂原子的5－6元芳族或非芳族环稠合，其中5－6元环可以被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基取代，并且如果稠合环为非芳族时，任选取代基的选择还可以包括氧代；
每个Y独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤素、氧代、-(CH2)pOR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4、-(CH2)pNHCOO(C1-4烷基)和咪唑，
或者环A上的两个Y基团任选一起结合形成与环A稠合或桥连的环，其中所述稠合或桥连的环任选含有选自N、O和S的杂原子作为环成员，其任选被至多2个选自下列的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤素、氧代、-(CH2)pOR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4和-(CH2)pNHCOO(C1-4烷基)；
每个R4独立为H或C1-4烷基；
每个p独立为0、1或2；
q为0、1或2；
Z3、Z4和Z5独立选自CH和N并任选为NO；
L为–C(＝O)-NR4-[CY]或–NR4-C(＝O)-[CY]，其中[CY]表示与CY连接的L的原子；
CY为芳族环，其选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、噻唑、异噻唑、
Figure BDA0001573488430000122
唑、吡唑和异
Figure BDA0001573488430000123
唑，其中所述环任选与噻吩、咪唑、
Figure BDA0001573488430000124
唑酮或吡咯环稠合；
CY被至多2个选自下列的基团取代：卤素、CN、R5、OR5、SO2R5、-S(＝NH)(＝O)R5、OH、NH2、NHR5和-N(R5)2，
其中每个R5独立为C1-4烷基、C2-4链烯基、C4-6杂环基、含有至多3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳基或C3-8环烷基，并且R5任选被至多4个选自下列的基团取代：氧代、卤素、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHSO2R6、NHCOOR6、NHC(＝O)R6、-CH2OR7、-CH2N(R7)2，其中每个R6独立为C1-4烷基，每个R7独立为H或C1-4烷基；
且在同一氮原子上的2个R4、R5、R6或R7可以一起形成任选含有另一个作为环成员的N、O或S的5－6元杂环，并且其任选被至多2个选自下列的基团取代：C1-4烷基、氧代、卤素、OH和C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，所述化合物为式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure BDA0001573488430000121
其中：
Z1为O、S、S(＝O)或SO2；
Z2为N、S或CRa，其中Ra为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R1为CN、卤素、OH、C1-4烷氧基或C1-4烷基，其任选被1－3个选自下列的基团取代：卤素、C1-4烷氧基、CN和羟基；
环B选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、哒嗪酮和噻唑，它们每一个任选被至多2个选自下列的基团取代：卤素、OH、CN、C1-4烷基、C2-4链烯基、-O-(C1-4烷基)、NH2、NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-SO2R2、NHSO2R2、NHC(O)R2、NHCO2R2、C3-6环烷基、5－6元杂芳基、-O-C3-6环烷基、-O-(5－6元杂芳基)、C4-8杂环烷基和–O-(4－8元杂环烷基)，其中每个杂环烷基和杂芳基含有至多3个选自N、O和S的杂原子作为环成员。
其中每个C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、5－6元杂芳基和4－8元杂环烷基每一个任选被至多3个选自下列的基团取代：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)1-2Q，其中Q为OH、C1-4烷氧基、-CN、NH2、-NHR3、-N(R3)2、-SO2R3、NHSO2R3、NHC(O)OR3或NHC(O)R3；
每个R2和R3独立为C1-4烷基；并且
环B任选与含有至多2个选自N、O和S的杂原子的5－6元芳族或非芳族环稠合，其中5－6元环可以被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基取代；
每个Y独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤素、氧代、-(CH2)pOR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4、-(CH2)pNHCOO(C1-4烷基)，
或者环A上的2个Y基团任选一起结合形成与环A稠合或桥连的环，其中所述稠合或桥连的环任选含有选自N、O和S的杂原子作为环成员，其任选被至多2个选自下列的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤素、氧代、-(CH2)pOR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4和-(CH2)pNHCOO(C1-4烷基)；
每个R4独立为H或C1-4烷基；
每个p独立为0、1或2；
q为0、1或2；
Z3、Z4和Z5独立选自CH和N；
L为–C(＝O)-NH-[CY]或–NH-C(＝O)-[CY]，其中[CY]表示与CY连接的L的原子；并且
CY为芳族环，其选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、噻唑、异噻唑、
Figure BDA0001573488430000131
唑、吡唑和异
Figure BDA0001573488430000132
唑，其中所述环任选与噻吩、咪唑、
Figure BDA0001573488430000133
唑酮或吡咯环稠合；
并且CY被至多2个选自下列的基团取代：卤素、CN、R5、OR5、SO2R5、OH、NH2、NHR5和-N(R5)2，
其中每个R5独立为C1-4烷基、C4-6杂环基或C3-8环烷基，R5任选被至多3个选自的下列基团取代：氧代、卤素、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHSO2R6、NHCOOR6、NHC(＝O)R6、-CH2OR7、-CH2N(R7)2，其中每个R6独立为C1-4烷基，每个R7独立为H或C1-4烷基；
并且在同一氮原子上的2个R4、R5、R6或R7可以一起形成任选含有另一个N、O或S作为环成员的5－6元杂环，其任选被至多2个选自下列的基团取代：C1-4烷基、氧代、卤素、OH和C1-4烷氧基。
2.实施方案1的化合物或其可药用的盐，其中Z1为O。
3(a).实施方案1或实施方案2的化合物或其可药用的盐，其中Z2为CH。
3(b).在一个备选方案中，实施方案1或实施方案2的化合物或其可药用的盐，其中Z2为N。
4.实施方案1－3中任一项的化合物或其可药用的盐，其中CY选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、噻唑、异噻唑、
Figure BDA0001573488430000141
唑和异
Figure BDA0001573488430000142
唑，它们每一个任选如实施方案1所述被取代。在某些此类实施方案中，CY为苯基或4-吡啶基。
5.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1为甲基或CF3。
6.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中环B为吡啶或嘧啶或吡啶酮。
7.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中CY为苯基或吡啶-4-基，其任选被1或2个选自下列的基团取代：甲基、乙基、异丙基、CF3、-CHF2、CH2F、CF2CH3、CH2CF3、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、环丙基、1-氰基环丙基、-CH2CN、-CHMeCN、-CMe2CN、OMe、OEt、F、Cl、-SO2Me、-SO2NMe2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2NHMe和-CH2OMe。在某些此类实施方案中，CY在相对于CY与L的连接点的环原子3或环原子5处具有1或2个取代基。
8.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中CY被至少1个选自下列的基团取代：CF3、OCF3、叔-丁基、-C(Me)2CN和–SO2Me。
在某些实施方案中，CY被–CF(Me)2或-CHF2取代。
在某些此类实施方案中，CY在相对于CY与L的连接点的环原子3或环原子5处具有1或2个取代基。
9.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Z4为CH。
10.实施方案1－8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Z4为N。
11.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中L为-C(＝O)-NH-[CY]，其中[CY]表示与环CY连接的L的原子。
12.实施方案1－10中任一项的化合物或其可药用的盐，其中L为-NH-C(＝O)-[CY]，其中[CY]表示与环CY连接的L的原子。
13.前述实施方案中任一项的化合物或其可药用的盐，其中Z3为N。
14.前述实施方案中任一项的化合物，其中环B选自：
Figure BDA0001573488430000151
Figure BDA0001573488430000152
并且任选
Figure BDA0001573488430000153
其中[Z1]表示其中含有Z1的环与环B相连，[Z3]表示含有Z3的环与环B相连，
R15、R16、R17和R18每个选自CN、卤素、R20、-N(R20)2、-OR20和C4-8杂环烷基，所述杂环烷基任选被至多2个选自下列的基团取代：羟基、C1-4烷基、氧代和卤素；其中每个R20独立为H或C1-4烷基，所述烷基任选被至多3个独立选自下列的基团取代：卤素、氧代、C1-4烷氧基、羟基、氨基和CN。
15.前述实施方案中任一项的化合物，其中q为0。
16.前述实施方案中任一项的化合物，其中环B选自
Figure BDA0001573488430000161
17.前述实施方案中任一项的化合物，其中Z3和Z5两者均为CH。
18.前述实施方案中任一项的化合物，其中Z4为N，R1为甲基。
19.实施方案1－17中任一项的化合物，其中Z4为CH，R1为甲基。
20.前述实施方案中任一项的化合物，其中L为–NH-C(＝O)-[CY]，CY为苯基或4-吡啶基并且CY被1或2个选自下列的基团取代：卤素、CF3、CF2H、CFH2、CFMe2和–CH2NMe2。
21.实施方案1的化合物，其选自实施例1－1175的化合物和表A中的化合物及其可药用的盐。
22.药用组合物，其包含前述实施方案任一项的化合物或其可药用的盐以及一或多种可药用的载体。
23.组合产品，其包含治疗有效量的实施方案1－21中任一项的化合物或其可药用的盐和一或多种治疗活性的联合药物。
24.治疗增生性疾病的方法，该方法包括给予需要的个体治疗有效量的实施方案1－21中任一项的化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述增生性疾病为癌症，例如选自下列的病症：实体瘤、黑素瘤、乳癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、肺腺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
25.实施方案1－21中任一项的化合物或其可药用的盐，用作药物。
26.实施方案1－21中任一项的化合物或其可药用的盐用于治疗癌症。在某些实施方案中，所述癌症选自实体瘤、黑素瘤、乳癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、肺腺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
27.实施方案1－21中任一项的化合物或其可药用的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。在某些实施方案中，所述癌症选自实体瘤、黑素瘤、乳癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、肺腺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
优选的本发明化合物为表2中所示的实测值IC-50(B-Raf)小于或等于0.01μM和实测值IC-50(c-Raf)小于0.005μM的每个实施例化合物。特别优选表2中所示的实测值IC-50(B-Raf)小于或等于0.01μM和实测值IC-50(c-Raf)小于或等于0.002μM的实施例化合物。因此，用于治疗选自黑素瘤、乳癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、肺腺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌的病症的这些化合物中的任意一种的用途也是本发明的实施方案。
除非另有说明，在任何前面枚举的实施方案中，环A可以是上面式(I)所述的未取代的吗啉或取代的吗啉衍生物。在特定的实施方案中，环A选自下列吗啉基团：
Figure BDA0001573488430000171
Figure BDA0001573488430000181
在某些实施方案中，环A为未取代的吗啉。
在前面枚举的实施方案中，除非另有说明，环B选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、哒嗪酮和噻唑。在某些此类实施方案中，环B选自吡嗪、哒嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮和哒嗪酮。在任何此类实施方案中，环B可以如上面式(I)所述被取代；在某些实施方案中，环B为在1、3和5位被取代的6-元环，其中环A的N在1位上，Z2在6位上。当环B包含氧代基团(吡啶酮、哒嗪酮、吡嗪酮)时，氧代有时位于采用该编号的2位。在某些实施方案中，环B被选自下列的基团取代：甲基、乙基、异丙基、氨基、羟基、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NHSO2Me、-NH-CH2CH2OH、4-四氢吡喃基、-O-4-四氢吡喃基、1-吡咯烷基、1-吗啉基、-NH-CH(CH2OH)2、1-吡咯烷-2-酮、4-吗啉-3-酮、2-氧杂-6-氮杂[3.3]庚-6-基、-CH2CH2OH、CF3、SO2Me、2-丙烯基、-CH2CN和-CH2CH2NHCOOMe。
优选环B选自吡啶、嘧啶、吡嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮和哒嗪酮，其任选如式(I)所述任选为取代的和/或稠合的。当环B是稠合的时，另外的稠合环可以被通常至多2个(0、1或2个)上述取代基如上所述取代。
当环B为吡啶酮时，其优选为2-吡啶酮(吡啶-2-酮)并且任选为被C1-4烷基N-烷基化的，其可以被1－3个选自OH、OMe、卤素和CN的基团取代。在某些实施方案中，环B被选自下列的基团取代：甲基、乙基、异丙基、氨基、羟基、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NHSO2Me、-NH-CH2CH2OH、4-四氢吡喃基、-O-4-四氢吡喃基、1-吡咯烷基、1-吗啉基、-NH-CH(CH2OH)2、1-吡咯烷-2-酮、4-吗啉-3-酮、2-氧杂-6-氮杂[3.3]庚-6-基、1-咪唑基、4-甲基-1,2,3-三唑-1-基、4-乙基-1,2,3-三唑-1-基、4-异丙基-1,2,3-三唑-1-基、4-(1-羟基-2-丙基)-1,2,3-三唑-1-基、-CH2CH2OH、CF3、SO2Me、2-丙烯基、-CH2CN和-CH2CH2NHCOOMe。
环B的优选的实施方案包括：
Figure BDA0001573488430000191
其中[N]表示与环A连接的位置；RB选自氨基、羟基、-NHMe、-NHEt、-NMe2、-NHSO2Me、-NH-CH2CH2OH、-O-4-四氢吡喃基、1-吡咯烷基、1-吗啉基、-NH-CH(CH2OH)2、1-吡咯烷-2-酮、4-吗啉-3-酮和2-氧杂-6-氮杂[3.3]庚-6-基；RB2选自甲基、乙基、异丙基、-CH2CH2OH、4-四氢吡喃基、CH2CN和-CH2CH2NHCOOMe。
在某些前述实施方案中，环C为苯基或吡啶。当环C为吡啶时，优选Z4为N。除非另有说明，R1通常为甲基或CF3。R1(其为非氢取代基，例如甲基)的存在极大地影响了该化合物的构型。因此，甲基能够显著提高体外活性。
在枚举的实施方案中，除非另有说明，CY可以被1或2该选自下列的基团取代：甲基、乙基、异丙基、CF3、-CHF2、CH2F、CF2CH3、CH2CF3、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、环丙基、1-氰基环丙基、-CH2CN、-CHMeCN、-CMe2CN、OMe、OEt、F、Cl、-SO2Me、-SO2NMe2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2NHMe和-CH2OMe。在某些此类实施方案中，CY为苯基或4-吡啶基并且至少一个取代基位于3位上。在某些实施方案中，CY为下式基团：
Figure BDA0001573488430000192
其中[L]表示与式(I)中L连接的位置；ZCY为N或CH；R*选自甲基、乙基、异丙基、CF3、-CHF2、CH2F、CF2CH3、CH2CF3、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、环丙基、1-氰基环丙基、-CH2CN、-CHMeCN、-CMe2CN、OMe、OEt、F、Cl、-SO2Me、-SO2NMe2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2NHMe和-CH2OMe；RCY选自CF3、OCF3、叔-丁基、-C(Me)2CN和–SO2Me。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有下式结构：
Figure BDA0001573488430000201
其中Z2为N或CH；
Z4为N或CH；
Z6为C＝O，Z7为NRQ，其中RQ为H或C1-4烷基，该烷基任选被OH、CN、OMe、SO2Me或1－3个卤素取代；
或者Z6为CH，Z7为C-Q；
Z8为CH或N(优选Z8和Z2不同时为N)；
Q选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6杂芳基、C4-7杂环烷基，包括吗啉或上面环A的选择中所示的任何吗啉基团以及2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，例如
Figure BDA0001573488430000202
和其它螺环环系；其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C5-6杂芳基或C4-7杂环烷基任选被选自下列的基团取代：OH、NH2、CN、OMe、SO2Me和NMe2；
R1、Y、q、L和CY如式(I)所定义，或为本文中所述的式(I)的亚式。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了下式的化合物：
Figure BDA0001573488430000203
其中：
Y为氧代、C1-4烷基或–CH2T，其中T选自羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-NHC(＝O)(C1-4烷基)和-NHC(＝O)-O(C1-4烷基)；
q为0、1或2；
Z2为CH或N；
Z4为CH或N；
Z6为C＝O，Z7为NR20，Z8为CH；
或Z6为N，Z7为CR21，Z8为CH；
或Z6为N，Z7为CR22，Z8为N，前提是Z2和Z8不均为N；
Z9为N或CH；
R1为Me或CF3；
L为–C(＝O)NH-或–NH-C(＝O)-；
R10选自C1-4烷基、-O-C1-3烷基、-SO2-C1-3烷基和C3-4环烷基，其中每个C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-SO2-C1-3烷基和C3-4环烷基任选被至多3个选自下列的基团取代：卤素、CN、Me、CF3、OH和OMe；并且
R20、R21和R22每个选自H、C1-4烷基和C4-8杂环烷基，其中所述C1-4烷基和C4-8杂环烷基每个任选被1－2选自下列的基团取代：C1-4烷基、氧代、卤素和–(CH2)1-2Q，其中Q为OH、C1-4烷氧基、-CN、NH2、-NHR3、-N(R3)2、-SO2R3、NHSO2R3或NHC(O)R3；
或其可药用的盐。
在这些化合物的特定实施方案中，Z6为C＝O，Z7为NR20，Z8为CH。在某些此类实施方案中，L为–NH-C(＝O)-；在选择性实施方案中，L为–C(＝O)NH-。在某些此类实施方案中，Z4为N；在选择性实施方案中，Z4为CH。在某些此类实施方案中，Z9为N；在其中实施方案中，Z9为CH。在某些此类实施方案中，R10为三氟甲基。在此类化合物的优选的实施方案中，R1为甲基。
在其它特定的实施方案中，式(I)化合物为下式化合物：
Figure BDA0001573488430000221
其中Z4为CH或N；
Z6为CH或N；
R10选自F、CN、OH、-OMe和-NMe2；
每个R11独立选自H、F和Me；
R12选自H、卤素、CF3和–CH2R13，其中R13选自F、–OH、-OMe、NH2、NHMe、NMe2；并且
环B选自：
Figure BDA0001573488430000222
其中[N]表示环B与吗啉环的连接点，[Z4]表示其中环B与含有Z4的环连接的点；
R13选自C1-4烷基、四氢吡喃基和C1-4卤代烷基，其中C1-4烷基任选被至多3个选自卤素、CN、-N(R15)2和-OR15的基团取代；
R14为C1-6烷基，其任选被至多3个选自卤素、CN、-N(R15)2和-OR15的基团取代；并且
每个R15选自H和Me，
包括这些化合物的可药用的盐。
本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明的指定化合物的任何可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”是指与其镜像分子对具有不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像分子对具有可重叠性的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是彼此镜像为不可重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们彼此不互为镜像。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳处的立体化学可以指定为R或S。其绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，因此可能产生对映异构体体、非对映异构体和其它立体异构形式，该立体异构形式可以根据绝对立体化学而定义为(R)-或(S)-。
根据选择的原料和工艺，本发明化合物可以以任何一种可能的异构体或其混合物的形式存在，例如纯的光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体的混合物，这取决于不对称碳原子的数目。本发明应当包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂来制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物含有双键，除非另有说明，则取代基可以是E或Z构型，除非另有说明。如果化合物含有二取代的环烷基，除非另有说明，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。也应当包括所有互变异构形式。
在多种情况下，由于存在氨基和/或羧基基团或者类似的基团，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述“盐”特别包括“可药用的盐”。术语“可药用的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学有效性和特性的盐，它们通常不是在生物学或其它方面不符合要求的盐。
可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐(octadecanoate)、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。其它适合的盐的名单可以参考例如“Remington'sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selectionand Use(药用盐手册：性质、选择和使用)”，Stahland Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。
可以形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用的碱加成盐可以采用无机碱和有机碱形成，可以具有无机或有机平衡离子。
可以形成此类碱盐的无机平衡离子包括例如铵盐和元素周期表中第I－XII族的金属。在某些实施方案中，所述平衡离子选自钠、钾、铵、具有1－4个C1-C4烷基的烷基胺、钙、镁、铁、银、锌和铜，特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以形成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。适当的有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、甲葡胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用的盐可以通过常规化学方法自碱性或酸性部分来合成。通常，此类盐可以通过使得这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当的碱(如Na,Ca,Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使得这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应进行制备。此类反应通常在水或有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。一般而言，如果可行的话，可以采用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈。
本文给出的任何结构式还应当表示所述化合物的未标记形式(即其中所有原子均以天然同位素丰度和非同位素富集形式的化合物)以及同位素富集或标记形式。同位素富集或标记的化合物具有本文中给出的结构式所描绘的结构，但是所述化合物的至少一个原子被具有原子质量或质量数不同于天然存在的原子质量或原子质量分布的原子所代替。可以掺入到富集或标记的本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文中所定义的化合物，例如那些其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或那些其中存在非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物，其存在的水平显著地高于这些同位素的天然丰度。这些同位素标记的化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括用于药物或底物组织分布实验或者用于患者的放射性治疗。特别的是，18F或标记的化合物是PET或SPECT研究所特别需要的。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或根据随附实施例和制备方法中所述类似工艺，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备同位素标记的式(I)化合物。
此外，用较重的同位素、特别是氘(即，2H或D)可以获得某些得益于更高的代谢稳定性的治疗优点，例如体外半衰期延长或剂量需求减少，再或者治疗指数改善。可以理解，在上下文中，氘可以理解为式(I)化合物的取代基，此类较重的同位素(特别是氘)的浓度可以定义为同位素富集因子。本文中使用的术语“同位素富集因子”指具体的同位素的同位素丰度与其天然丰度之比。如果本发明化合物的取代基为氘，那么对每个指定的氘原子而言，此化合物的富集因子至少为3500(在每个指定的氘原子上有52.5％氘掺入)，至少4000(60％氘掺入)，至少4500(67.5％氘掺入)，至少5000(75％氘掺入)，至少5500(82.5％氘掺入)，至少6000(90％氘掺入)，至少6333.3(95％氘掺入)，至少6466.7(97％氘掺入)，至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
根据本发明，可药用的溶剂化物包括其中那些结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO，以及那些具有非富集溶剂的溶剂化物。
本发明化合物(即包含能够作为氢键供体和/或受体的式(I)化合物)能够与适当的共结晶形成剂形成共晶。这些共晶可以根据已知的共晶形成方法自式(I)化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得式(I)化合物在溶液中与共结晶形成剂接触，然后分离由此形成的共晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO 2004/078163中的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶。
本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，它们都是本领域技术人员所已知的(参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学),第18版,Mack Printing Company,1990,第1289－1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体，预期其可以用于治疗或药用组合物中。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够激发个体生物学或医学响应的本发明化合物的量，例如，降低或抑制酶或蛋白的活性，或者改善症状、缓解不适、阻碍或延缓疾病进展或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够在下列方面发挥作用的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或减轻由Raf激酶(例如B-Raf或C-Raf)介导的或者与激酶(例如B-Raf或C-Raf)活性有关的不适或病症或疾病；或(2)减少或抑制体内激酶(例如B-Raf或C-Raf)活性。
在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时能够有效地至少部分降低或抑制激酶(例如B-Raf或C-Raf)活性或者至少部分减少或缓解与过度Raf激酶活性有关的症状或疾病的本发明化合物的量。
本文中使用的术语“个体”是指动物。所述动物通常是指哺乳动物。个体也是指例如灵长类(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼类、鸟类等。在某些实施方案中，个体为灵长类。在特定的实施方案中，个体为人类。
本文中使用的术语“抑制”是指减轻或压制指定的不适、症状或病症或疾病或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即减慢或终止或缓解疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种体检参数，包括那些患者不能察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体方面(例如可察觉症状的稳定)、生理学方面(例如体检参数的稳定)或以上两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指防止或延迟疾病或病症的发展或进程。
本文中使用的患者“需要”治疗是指通过此类治疗该患者能够获得生物学、医学或生活质量方面的益处。
除非本文中另外说明或者上下文中有明确相反的表述，本文中使用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明上下文中使用的类似的术语(特别是在权利要求中)应当视为涵盖了单数和复数两种形式。
除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾，本文中所描述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文所提供的任何和所有示例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并非对其它要求保护的本发明的范围加以限定。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以存在外消旋或对映体富集形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子的(R)-或(S)-构型具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量，即对于光学活性化合物而言，通常优选使用一种对映体而基本上排除其它对映体。如果可能，具有不饱和双键的原子处的取代基可以存在顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。
因此，本文中使用的本发明化合物可以是下列任何一种可能的形式：异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或它们的混合物，例如，基本上纯的几何(顺式或反式)异构异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。本文中使用的“基本上纯的”或“基本上不含其它异构体”是指相对于优选异构体的量而言所述产物含有重量比低于5％并且优选低于2％的其它异构体。
任何获得的异构体混合物可以根据构成组分的物理化学性质的差异而分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶的方法分离。
任何获得的终产物或中间体的外消旋物可以通过已知的方法被拆分为光学对映体，例如，通过分离其非对映异构体盐(采用光学活性的酸或碱获得)，释放出光学活性的酸性或碱性化合物。具体地讲，可以采用碱性部分将本发明化合物拆分为其光学对映体，例如，通过将光学活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸，二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱方法拆分，例如通过采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。
另外，本发明化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物在本性上或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包含溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子为那些药学领域常用的溶剂分子，已知它们对于接受者而言是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)在本性上可以或者可以通过设计形成多晶型物。
另一方面，本发明提供了药用组合物，其包含本发明化合物或其可药用的盐以及至少一种可药用的载体。药用组合物可以配制为用于特定给药途径的制剂，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。所述药用组合物可以采用常规制药工艺制备(例如灭菌)和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等)。
通常，式(I)化合物的药用组合物为片剂或明胶胶囊，它含有式(I)的活性成分以及至少一种下列可药用的赋形剂：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以含有：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以含有：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服给药的组合物包括以下列形式存在的有效量的本发明化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以根据本领域中用于生产药用组合物的已知方法制备，此类组合物可以含有一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分，从而可以提供美观和适口的药物制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂为：例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者根据本领域已知方法包衣以延迟其在胃肠道中崩解和吸收，从而在较长的期间提供持久的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者可以为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物为等张水溶液或混悬液，栓剂最好制备自脂肪乳或混悬液。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1－75％或含有约1－50％的活性成分。
透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物以及适当的载体。适合于透皮传递的载体包括可吸收的、药理学上可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被膜、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的能够以受控和预定的速度在持续较长的时间内将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的工具。
局部应用(例如皮肤和眼睛应用)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或通过例如气雾剂传递的喷雾制剂等。此类局部给药系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适合于局部使用，包括本领域中众所周知的化妆品、制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增加剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中使用的局部应用也应当包括吸入剂或鼻腔内应用。它们可以便利地以下列形式传递：干粉吸入器中的干粉(单独应用，作为混合物应用，例如与乳糖的干混合物，或混合成分颗粒，例如与磷脂的混合颗粒)，或者自压力容器、泵、喷雾器或雾化器中的气溶胶喷雾剂，它可以使用或者不使用适当的抛射剂。
本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药用组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水药用组合物和剂型可以在低水分或低湿度条件下采用无水材料或低水分材料制备。无水药用组合物可以制备和储存从而保持其无水特性。因此，无水组合物可以采用已知的能够防止暴露于水的材料包装，它们可以包含在适当的规定的套盒中。适当的包装的示例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(如安瓿)、泡罩包装和条带包装(strip packs)。
本发明还提供了含有能够降低作为活性成分的本发明化合物的降解速度的一或多种成分的药用组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或盐形式的式I化合物具有有价值的药理学活性，例如根据下面段落中提供的实验数据所示，它们能够调节或抑制A-Raf、B-Raf和/或C-Raf的活性，因此它们可以用于治疗或者用作研究化学品，例如作为工具化合物。这些化合物可以特别用于治疗由Raf/Raf/MEK/ERK通路中的突变所导致的癌症，包括特征在于激活的Raf突变例如RafV600E的癌症，包括但不限于黑素瘤(例如恶性黑素瘤)、乳癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)或本文中所述式(I)范围内任何的实施方案的化合物在治疗中的用途。在另一个实施方案中，所述治疗为用于可以通过抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf而治疗的疾病。在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗癌症，包括但不限于黑素瘤、乳癌、肺癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗疾病的方法，所述疾病可以通过抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf或其组合而治疗，该方法包括给予治疗有效量的式(I)或本文中所述式(I)范围内任何的实施方案的化合物。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述目录，适当地为黑素瘤、乳癌、肺癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。该方法通常包括给予需要此类治疗的个体有效量的本文中所述的化合物或含有此类化合物的药用组合物。化合物可以通过任何适当的方法给药，例如本文中所述的那些方法，在主治医师选择的时间内可以重复给药。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)化合物或本文中所述式此类化合物的任何实施方案的化合物在生产药物中的用途。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗通过抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf可以治疗疾病。在另一个实施方案中，所述疾病为癌症，例如选自上述目录的癌症，包括黑素瘤、乳癌、肺癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道基质瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
对于约50－70kg的个体而言，本发明的药用组合物或组合产品的单位剂量可以为约1－1000mg的活性成分，或约1－500mg或约1－250mg或约1－150mg或约0.5－100mg或约1－50mg的活性成分。化合物、药用组合物或其组合产品的治疗有效量取决于个体的种类、体重、年龄和个体健康情况、待治疗的病症或疾病或其严重程度。医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制疾病或病症发展所必需的活性成分的有效量。
上述剂量特性可以通过体外和体内试验采用合适的哺乳动物进行证明，所述动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或其离体器官、组织及其制品。本发明化合物在体外可以以溶液的形式应用，例如水溶液；在体内以例如混悬液或水溶液的形式在肠内、胃肠外(最好是静脉内)应用。体外剂量范围在约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量取决于给药途径，在约0.1－500mg/kg或约1－100mg/kg的范围内。
本发明化合物可以与一或多种联合治疗药物同时给药或者在其给药之前或之后给药。本发明中使用的适当的联合药物包括例如癌症化疗药，包括但不限于PI3K抑制剂、其它Raf通路抑制剂、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、铂类、阿霉素类、长春花碱类、环磷酰胺、拓扑替康、吉西他滨、异环磷酰胺、依托泊苷、伊立替康等。本发明化合物与联合药物可以通过相同或不同的给药途径分别给药，或者在同一药用组合物中一起给药。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它联合治疗药物的产品，其作为组合的制品在治疗中同时、分别或按顺序使用。在一个实施方案中，所述治疗为对由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症例如癌症的治疗。作为组合制品的产品包括包含式(I)化合物和其它联合治疗药物在同一药用组合物中的组合物，或者式(I)化合物和其它联合治疗药物为独立的形式，例如套盒的形式。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和其它联合治疗药物的药用组合物。任选，所述药用组合物可以含有如上所述的可药用的载体。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或多种独立的药用组合物的套盒，其中至少一种含有式(I)化合物。在一个实施方案中，所述套盒包括分别存放所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶子或分开的铝箔袋。此类套盒的一个示例为泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。
本发明的套盒可以用于给予不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔给予独立的组合物，或者用于彼此独立的不同组合物的间隔给药。为了顺应性的需要，本发明的套盒通常包含给药说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其它联合治疗药物可以由相同或不同的生产商生产和/或配制。此外，本发明化合物和其它治疗药物在组合疗法中可以汇集到一起使用：(i)在将组合产品发放给医师之前汇集(例如，在套盒包含本发明化合物和其它治疗药物的情况下)；(ii)在即将给药之前由医师自己(或者在医师的监督下)汇集；(iii)由患者自己汇集，例如本发明化合物和其它治疗药物在连续给药期间。
因此,本发明提供了式(I)化合物用于治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症的方法，其中制备的药物与其它治疗药物一起给药。本发明还提供了另一种联合治疗药物用于治疗疾病或病症的用途，其中所述药物与式(I)化合物一起给药。
本发明还提供了式(I)化合物用于治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症的方法中，其中制备的式(I)化合物与另一种治疗药物一起给药。本发明还提供了另一种联合治疗药物用于治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症的方法中，其中制备的另一种联合治疗药物与式(I)化合物一起给药。本发明还提供了式(I)化合物用于治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症的方法中，其中式(I)化合物与另一种联合治疗药物一起给药。本发明还提供了另一种联合治疗药物用于治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症的方法中，其中另一种联合治疗药物与式(I)化合物一起给药。
本发明还提供了式(I)化合物在治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症中的用途，其中患者预先(例如24小时内)已经接受了另一种治疗药物的治疗。本发明还提供了另一种治疗药物在治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症中的用途，其中患者预先(例如24小时内)已经接受了式(I)化合物的治疗。
通用合成方法
下面的流程和实施例举例说明了用于制备式(I)化合物的代表性方法。
其中环B为嘧啶的式(I)化合物可以制备自已知的卤代嘧啶中间体，通过Suzuki反应或类似的芳基化反应引入环C。基团–L-CY可以与环C连接，然后将其引入，或者被保护的胺可以存在于相应于进行Suzuki反应的L位置，Suzuki反应后可以将其转化为酰胺连接基以形成–L-CY。
流程1.
Figure BDA0001573488430000341
在环B上具有不同的基团代替两个吗啉基团的化合物可以通过采用硫代烷基取代的嘧啶制备，如下面流程中所示。需要的A-环吗啉基团(参见式(I))可以采用亲核芳族取代基化学反应连接，Suzuki或类似的芳基化反应可以用于连接环C。然后硫代烷基通过氧化为烷基磺酰基被激活发生亲核置换，其可以被各种亲核基团置换。
流程2.
Figure BDA0001573488430000351
或者，氧化反应可以在Suzuki反应之前进行。该顺序可以在B环上引入杂环或杂芳基基团，或者其可以用于在该位置引入其它亲核试剂例如烷氧基、胺或叠氮化物。然后这些可以被进一步修饰，例如通过胺烷基化反应(上述)，或者，例如，如果采用叠氮化物作为亲核试剂，则环加成反应可以用于制备下面所示的环B上的杂芳基取代基。
流程3
Figure BDA0001573488430000352
其中环B为嘧啶的其它式(I)化合物可以制备自2,4,6-三氯代嘧啶，通过从Suzuki反应引入一个基团(R1)开始，提供了异构体混合物产物，如流程4所示。然后通过芳族亲核取代反应连接吗啉A-环，随后进行其它Suzuki反应。
流程4.
Figure BDA0001573488430000361
其中环B为吡啶的式(I)化合物可以通过下列通用方法制备，其提供了各种吡啶异构体。溴-氟吡啶能够选择性利用亲核芳族取代反应以及Suzuki或类似的芳基化反应。
流程5a.
Figure BDA0001573488430000362
Figure BDA0001573488430000371
流程5b.
Figure BDA0001573488430000372
通过在2,4,6-三卤代吡啶上仅引入一个任选取代的吗啉，可以在吡啶基B-环化合物上引入各种其它取代基，然后如下面流程中所示，采用适当的基团顺序置换其它两个卤素。流程6说明了采用Suzuki反应在B环上引入芳基或杂芳基；流程7说明了采用芳族亲核取代反应引入其它亲核取代基，例如胺、烷氧基和烷硫基。
流程6
Figure BDA0001573488430000373
流程7
Figure BDA0001573488430000385
流程8.
Figure BDA0001573488430000383
下面的流程说明了制备其中环B为吡啶的化合物的其它路线，如后面实施例所示。
流程8a.
Figure BDA0001573488430000384
流程8b.
Figure BDA0001573488430000391
流程8c.
Figure BDA0001573488430000392
流程8d.
Figure BDA0001573488430000393
下面的流程说明了用于合成其中B-环为吡啶酮的式(I)化合物的通用路线。该顺序也可以制备烷氧基-取代的吡啶B-环的式(I)化合物。
流程9
Figure BDA0001573488430000401
采用已知的卤化哒嗪原料可以同样制备其中B-环为哒嗪的式(I)化合物，采用亲核芳族取代反应连接环A(和/或B-环上的其它取代基)，采用Suzuki反应连接环C。
流程10.
Figure BDA0001573488430000402
具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以将化合物进行下列处理制备：例如，金属化合物(例如适当的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐)；有机金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；相应的钙化合物或采用氨或适当的有机胺，优选使用化学计量量的或者稍微过量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以通过常规方法获得，例如采用酸或适当的阴离子交换试剂处理化合物。例如采用如弱碱或者通过采用离子交换剂处理，通过例如将盐(例如酸加成盐)中和至等电点，可以形成含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的内盐。
盐可以根据本领域技术人员已知的方法转化为游离化合物。金属和铵盐可以例如通过采用适当的酸处理而转化，酸加成盐例如通过采用适当的碱性试剂处理而转化。
根据本发明获得的异构体混合物可以根据本领域技术人员已知的方法分离为单一异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离(例如硅胶色谱或通过例如中压液相色谱采用反相柱)而分离，外消旋物可以例如如下分离：通过采用光学纯的盐形成试剂形成盐，分离由此获得的非对映异构体混合物，例如通过分步结晶法或者通过采用光学活性的柱材料的色谱法进行分离。
中间体和终产物可以根据标准方法进行处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶方法等。
本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员公知的方法彼此转化。
除非另有定义，本文中使用的术语具有本领域技术人员公知的通常意义。本文采用下列缩写：
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DPPF 1,1'-联(二苯基膦基)二茂铁
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HOAT 羟基氮杂苯并三唑
HOBt 羟基苯并三唑
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 碳酸钾
MeCN 乙腈
MgSO<sub>4</sub> 硫酸镁
MeOH 甲醇
Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 碳酸钠
NaCl 氯化钠
NaHCO<sub>3</sub> 碳酸氢钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub> 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub> 四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppf)Cl<sub>2</sub>-DCM 二氯代-(1,2-双(二苯基膦基)乙烷)-钯(II)–二氯甲烷加合物
RT或rt 室温
TBDMSCl 叔-丁基二甲基甲硅烷基氯
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
下面的实施例旨在说明本发明，并非意欲对其加以限定。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，通常在约15mm Hg至100mm Hg(＝20－133mbar)。终产物、中间体和原料的结构通过标准方法确证，例如微量分析和光谱特征分析，如MS、IR、NMR。采用的缩写是本领域中常规缩写。
质谱分析采用LCMS仪器进行：Waters System(Acuity UPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Acuity HSS C18 1.8-微米,2.1×50mm；梯度洗脱：含有0.05％TFA的5－95％的乙腈水溶液，1.8min；流速1.2mL/min；分子量范围200－1500；锥电压20V；柱温50℃)。所有质量均被报告为质子化母离子的质量。
核磁共振(NMR)分析采用Varian 400MHz NMR(Palo Alto,CA)在某些化合物上进行。光谱参比为TMS或已知化学位移的溶剂。
用于合成本发明化合物的所有原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可以获自商业，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版,1952,有机合成方法(Methods of Organic Synthesis),Thieme,第21卷)。另外，本发明化合物可以参考下面的实施例根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备。
本发明化合物可以采用本领域已知的方法以及本文中公开的方法自已知的原料开始制备。
本文概述了某些中间体的合成，随后描述了式(I)化合物的合成实施例。
4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000431
于室温下向4-氯代吡啶甲酸(1.0equiv.)的THF(0.95M)悬浮液中加入异丁腈(3.2equiv.)和LiHMDS(1M的THF溶液,3.1equiv.)。将混合物在微波中于100℃搅拌10min。冷却的溶液用饱和的氯化铵骤冷，采用6N HCl酸化至pH＝4。将溶液用IPA/氯仿(1:3)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲酸，72％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.71(s,6H)7.76(dd,J＝5.48,1.96Hz,1H)8.12(d,J＝1.57Hz,1H)8.73(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS m/z(M+H)＝190.9,Rt＝0.31min。
4-(2-羟基丙-2-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000441
步骤1：于0℃向2-氧代丙酸乙酯的溶液中(15equiv.)滴加H2O2(10equiv.)。于室温下3h内将冷却的混合物(仍然于0℃搅拌)通过插管导入1-(吡啶-4-基)乙酮(1.0equiv.)、H2SO4(1.0equiv.)和FeSO4.7H2O(10equiv.)的DCM/水(15:1,0.08M)混合物中。将获得的反应混合物于室温下再搅拌30min。水层用DCM萃取，合并的有机DCM层用5％的亚硫酸钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(ISCO,0－60％的EtOAc/庚烷)，获得4-乙酰基吡啶甲酸乙酯，46％的收率。LCMS m/z(M+H)＝193.9,Rt＝0.51min。
步骤2：将4-乙酰基吡啶甲酸乙基酯(1.0equiv.)溶于THF(0.1M)，将溶液冷却至–78℃。5min内加入甲基锂(1.2equiv.)，将混合物于–78℃再搅拌5min。将反应物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(ISCO,0－100％的乙酸乙酯/庚烷)，获得4-(2-羟基丙-2-基)吡啶甲酸乙基酯，47％的收率。LCMS m/z(M+H)＝210.2,Rt＝0.43min。
步骤3：向4-(2-羟基丙-2-基)吡啶甲酸乙基酯(1.0equiv.)的THF(0.13M)溶液中加入LiOH(3.0equiv.)。将混合物于室温下搅拌4hr。浓缩以除去大部分THF，残留物用6NHCl中和至pH＝3。将混合物用水和MeCN稀释，然后冷冻干燥获得4-(2-羟基丙-2-基)吡啶甲酸，含有3.0equiv.的LiCl。LCMS m/z(M+H)＝181.9,Rt＝0.18min。
4-(2-氟丙-2-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000442
步骤1：于-78℃向4-(2-羟基丙-2-基)吡啶甲酸乙基酯(1.0equiv.)的DCM(0.1M)溶液中加入DAST(1.2equiv.)。将混合物于-78℃搅拌1h，温热至室温，于室温下搅拌1h。LC-MS显示转化完成。加入饱和的NaHCO3水溶液，将混合物搅拌15分钟，然后将混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得4-(2-氟丙-2-基)吡啶甲酸乙基酯，98％的收率。LCMS m/z(M+H)＝211.9,Rt＝0.69min。
步骤2：向4-(2-氟丙-2-基)吡啶甲酸乙基酯(1.0equiv.)的THF(0.19M)溶液中加入LiOH(3.8equiv.)。将混合物于室温下搅拌4hr。浓缩以除去大部分THF，残留物用6N HCl中和至pH＝3，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到4-(2-氟丙-2-基)吡啶甲酸，71％的收率。LCMS m/z(M+H)＝183.9,Rt＝0.32min。
4-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000451
步骤1：将4-乙酰基吡啶甲酸乙酯(1.0equiv.)的1.0equiv.DeoxoFluor(50％的甲苯溶液)溶液于85℃搅拌12h。然后将反应混合物加至NaCl(sat)溶液中。将混合物水溶液用EtOAc萃取。干燥有机相，获得的产物通过柱色谱纯化，采用ISCO系统(庚烷-EtOAc)，得到4-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸乙基酯，72％的收率。LCMS m/z(M+H)＝216.1,Rt＝0.70min。
步骤2：向4-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸乙基酯(1.0equiv.)的THF(0.2M)溶液中加入LiOH(3.9equiv.)。将混合物于室温下搅拌4hr。浓缩以除去大部分THF，残留物采用6NHCl中和至pH＝3，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到4-(1,1-二氟乙基)吡啶甲酸，86％的收率。LCMS m/z(M+H)＝187.9,Rt＝0.41min。
3-(S-甲基亚氨基磺酰基(sulfonimidoyl))苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000452
步骤1：制备NaIO4(1.0equiv.)的水(0.11M)溶液，然后于0℃滴加至搅拌的3-(甲硫基)苯甲酸(1.0equiv.)的MeOH(0.11M)溶液中。加入完成后，将混合物温热至25℃并搅拌1h。LCMS显示约20％的完成率，只转化为产物(clean conversion to product)。继续于25℃搅拌过夜。过滤反应混合物，滤饼用MeOH洗涤。滤液浓缩至桃色固体。获得定量收率的3-(甲基亚磺酰基)苯甲酸.LCMS(m/z)(M+H)＝185.1,Rt＝0.35min。
步骤2：于25℃向3-(甲基亚磺酰基)苯甲酸(1.0equiv.)的THF(0.2M)溶液中加入CDI(1.2equiv.)，将混合物搅拌15min。然后加入MeOH(8.0equiv.)，将反应物快速温热至近回流，然后冷却至室温。LCMS显示反应接近完全，只转化为产物。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水的混合物中，用乙酸乙酯萃取二次。合并的有机部分用盐水洗涤，稀HCl洗涤，再次用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过Grace快速硅胶柱色谱纯化，采用庚烷和0－100％EtOAc梯度洗脱。产物组分在约75％EtOAc附近被洗脱出来，浓缩，获得3-(甲基亚磺酰基)苯甲酸甲酯，为浅黄色油状物，70％的收率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 2.76(s,3H)3.96(s,3H)7.65(t,J＝7.83Hz,1H)7.90(d,J＝7.83Hz,1H)8.18(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝198.9,Rt＝0.47min。
步骤3：于25℃、氩气环境中，向3-(甲基亚磺酰基)苯甲酸甲酯(1.0equiv.)的DCM(0.1M)溶液中加入2,2,2-三氟乙酰胺(2.0equiv.)、MgO(4.0equiv.)、乙酸铑(II)二聚物(0.05equiv.)和二乙酰氧基碘代苯(1.5equiv.)，将混合物搅拌过夜。LCMS显示原料消耗接近完成，只转化为产物(M+1＝310,Rt＝0.76)。将反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM洗涤并浓缩。残留物通过Grace快速硅胶柱色谱纯化，采用庚烷和0－75％EtOAc梯度洗脱。产物组分在约40％EtOAc附近被洗脱出来，浓缩，获得3-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基亚磺酰基)苯甲酸甲酯，为无色油状物，90％的收率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 3.50(s,3H)4.00(s,3H)7.78(t,J＝8.02Hz,1H)8.17-8.23(m,1H)8.41(d,J＝7.83Hz,1H)8.63(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝310.0,Rt＝0.76min。
步骤4：于25℃向搅拌的3-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基亚磺酰基)苯甲酸甲酯(1.0equiv.)的THF和MeOH(2:1,0.09M)溶液中加入LiOH(2M aq.)(3.5equiv.)，将混合物搅拌3h。LCMS显示原料完全消化，只转化为产物。通过浓缩除去大部分THF/MeOH，然后将混合物采用1M HCl酸化。产物不能采用有机溶剂自水相萃取，所以酸性水层用一些乙腈稀释，然后冷冻干燥，获得3-(S-甲基氨基亚磺酰基)苯甲酸，为白色固体，其可能含有约3.5eq的LiCl。需要的产物的计算收率为99％。LCMS(m/z)(M+H)＝199.9,Rt＝0.25min
3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000471
步骤1：于室温下、氮气环境中，将三甲基(三氟甲基)硅烷(1.3quiv.)和氟化铯(0.1equiv.)加至甲酰基苯甲酸甲酯(1.0equiv.)的THF(0.3M)溶液中，将混合物超声30min以启动反应，外观显示为浅黄色。将混合物于室温下搅拌5h，然后加入HCl(aq)(1M)，将混合物再搅拌15min。然后将混合物用EtOAc萃取、洗涤(饱和的NaHCO3、盐水)，干燥(MgSO4)，真空蒸发。产物通过ISCO纯化，采用0－70％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯，81％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝234.9,Rt＝0.74min。
步骤2：于0℃将氢氧化锂(5.0equiv,2M水溶液)加至3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(1.0equiv.)的乙腈和水(2:1,0.001M)的溶液中，然后将混合物温热至室温，并搅拌6h。混合物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，获得3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酸，91％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝219.1,Rt＝0.3min。
5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺的合成
Figure BDA0001573488430000472
将2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.0equiv.)溶于ACN(0.06)。加入氟试剂(Selectfluor)(2.2equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌2天。加入饱和的碳酸氢钠溶液骤冷反应物，采用乙酸乙酯分配，将有机相浓缩至干，通过ISCO快速色谱纯化(0－70％的乙酸乙酯庚烷溶液)，得到5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺，23％的收率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 4.52(br.s.,2H)6.97-7.16(m,1H)8.27(d,J＝2.35Hz,1H)。
2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-胺的合成
Figure BDA0001573488430000481
步骤1：向2-(1,1-二氟乙基)异烟酸(1.0equiv.)的二氧六环(0.3M)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.8equiv.)、叔-丁基醇(6.0equiv.)和TEA(1.8equiv.)。将rxn脱气1min，然后于110℃加热3.0hr。将二氧六环真空蒸发，残留物在EtOAc和10％柠檬酸之间分配。分离有机层，水层再用EtOAc萃取。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品上样于硅胶，通过柱色谱纯化(ISCO,0－50％的EtOAc庚烷溶液)。合并纯组分并浓缩，得到(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯，44％的收率，为无色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝259,Rt＝0.68。
步骤2：向(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)的DCM(0.25M)溶液中加入TFA(10equiv.)，将其于室温下搅拌6hrs。真空除去挥发物，将残留物溶于DCM，通过碳酸盐柱以除去TFA盐，将柱采用DCM洗涤数次。浓缩合并的有机部分，得到2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-胺，54％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝158.9,Rt＝0.29。
N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430000482
于0℃向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv.)的THF(0.1M)溶液中加入3-三氟甲基苯甲酰氯(1.0equiv.)，将反应物于室温下搅拌3h。将溶液浓缩并真空干燥，获得N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为褐色固体，96％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝406.2,Rt＝1.24min。
N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430000491
步骤1：向0.4M的5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(1.00equiv.)的DCM溶液中加入DIEA(1.00equiv.)和3-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.00equiv.)。将混合物于室温下搅拌3hr。反应混合物用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得N-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为灰白色固体，98％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝359.0/361.0,Rt＝0.86min。
步骤2：向0.27M的N-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.00equiv.)的1,4-二氧六环溶液中加入双(频哪醇合)二硼(1.50equiv.)、乙酸钾(2.00equiv.)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)。将反应物于120℃照射20min。冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，获得N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为深棕色粘性固体，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝325.0,Rt＝0.59min。
2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430000492
步骤1：向2-氟-4-甲基吡啶(1.0equiv.)和异丁腈(4.0equiv.)的混合物中导入KHMDS(1.2equiv.)的甲苯溶液。将混合物加热至回流1.5小时，此时将反应物冷却至RT,，用NH4Cl(aq)骤冷，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝161.1,Rt＝0.48min。
步骤2：向2-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈(1.0equiv.)的水(0.38M)溶液中加入高锰酸钾(6.0equiv.)。将混合物于60℃加热1hr。将混合物冷却至室温，采用2M HCl酸化至pH 4，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。LC-MS显示粗品微黄色固体仍然含有15％的二酸。将粗品再溶于EtOAc，用酸性水(pH 4)洗涤。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到灰白色固体。没有二酸剩余。直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝191.0,Rt＝0.53min。
步骤3：将EDC(1.3equiv.)加至4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv.)、2-(2-氰基丙-2-基)异烟酸(1.2equiv.)、HOAt(1.3equiv.)的DMF(0.19M)溶液中。将混合物于室温下搅拌3hrs。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用1M氢氧化钠水溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺，97％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝406.2,Rt＝1.10min。
N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430000501
步骤1：向3-溴-4-甲基苯甲酸(1.0equiv.)的DMF(1.2M)溶液中加入EDC(1.0equiv.)和HOBt(1.0equiv.)，随后加入3-三氟甲基苯胺(1.0equiv.)，将反应物于室温下搅拌48h。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得3-溴-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，83％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝358/360,Rt＝1.1min。
步骤2：在配备搅拌子的微波瓶中，向3-溴-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(1.0equiv.)中加入二氧六环(0.5M)，随后加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3equiv.)和乙酸钾(6equiv.)，充入氮气通过反应混合物5min。向其中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv)，将瓶密封并加热至120℃16h。过滤反应混合物，滤纸用二氯甲烷洗涤，真空浓缩滤液。然后将其置于硅藻土上，通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝406.2,Rt＝1.2min。
N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰的合成胺
Figure BDA0001573488430000511
向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv.)和3-(三氟甲基)苯甲酸(1.1equiv.)的DMF(0.27M)混合物中加入HOAt(1.3equiv.)和EDC(1.3equiv.)。3h后，反应混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。有机相用1M氢氧化钠水溶液和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥。将溶液浓缩并真空干燥，获得N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，91％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝407.1,Rt＝1.13min。
2-(叔-丁基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430000512
将5-氨基-2-甲基苯基硼酸、频哪醇酯(1.0equiv.)、2-(叔-丁基)异烟酸(1.0equiv.)、EDC(1.0equiv.)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.380g,1.0equiv.)的DMF(0.3M)溶液于室温下搅拌68hr。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释，分离有机层，水层用EtOAc萃取二次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(叔-丁基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺，为白色固体，收率91％。LCMS(m/z)(M+H)＝395.1,Rt＝0.71min。
2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430000521
步骤1：将EDC(1.3equiv.)加至5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(1.05equiv)、2-(2-氰基丙-2-基)异烟酸(1.0equiv)、HOAt(1.3equiv)的DMF(0.17M)溶液中。将混合物于室温下搅拌3hrs。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用1M氢氧化钠水溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过ISCO纯化(50％EtOAc/庚烷)。合并的组分仍然含有17％的5-溴-6-甲基吡啶-3-胺。加入2-(2-氰基丙-2-基)异烟酸(0.3equiv)、EDC(0.3equiv)、HOAt(0.3equiv)的DMF(0.17M)溶液。于室温下搅拌过夜后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用1M氢氧化钠水溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺，三步收率71％。LCMS(m/z)(M+H)＝359.0,Rt＝0.73min。
步骤2：向N-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺(1.0equiv.)的二氧六环(0.18M)溶液中加入乙酸钾(5.0equiv.)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.5equiv.)。溶液用氮气脱气，加入Pd(dppf)Cl2-DCM。然后将反应物加热至80℃过夜。将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。然后将残留物在己烷中研磨。过滤并收集固体，得到2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)异烟酰胺，82％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝325.1,Rt＝0.49min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.27(s,6H),1.32-1.40(m,12H),1.82(s,6H),2.75(s,3H),7.69(d,J＝3.91Hz,1H),7.86-7.95(m,1H),7.98(s,1H),8.28(br.s.,1H),8.79(d,J＝5.09Hz,1H),8.89(br.s.,1H)。
作为中间体的胺取代的4-吡啶基-苯基/3-吡啶基胺的合成
Figure BDA0001573488430000531
2-((5-氨基-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)乙醇的合成
步骤1：向0.3M的5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(1.00equiv.)的DME溶液中加入(2,6-二氟吡啶-4-基)硼酸(1.30equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)。将反应混合物在油浴中于60℃加热18hrs。将冷却的反应混合物在水和EtOAc(3×100mL)之间分配。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯庚烷溶液,0－100％的梯度洗脱)，获得2',6'-二氟-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-胺(90.0％的收率)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27(s,3H)5.31(s,2H)6.84(d,J＝2.35Hz,1H),7.23(s,2H)7.94(d,J＝2.74Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝222.1,Rt＝0.41min。
步骤2：向0.35M的2',6'-二氟-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-胺(1.00eq)和碳酸钾(1.20eq)的DMSO悬浮液中滴加2-氨基乙醇(5.10eq)。将反应混合物在油浴中加热至35℃18hrs。将反应物在水和EtOAc之间分配。水相再用EtOAc洗涤(3×75mL)。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2-((5-氨基-6'-氟-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)乙醇(95％)。不进行进一步纯化。LCMS(m/z)(M+H)＝263.0,Rt＝0.38min。
步骤3：向0.5M的2-((5-氨基-6'-氟-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)乙醇(1.00equiv.)和碳酸钾(1.20eq)的DMSO悬浮液中加入吗啉(5eq)。将反应混合物在微波中于150℃照射30min。冷却的反应混合物在水和EtOAc(3×75mL)之间分配。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经快速硅胶色谱纯化(MeOH的DCM溶液，0－15％的梯度洗脱)，获得2-((5-氨基-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)乙醇(58.0％的收率)，为褐色固体。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.22(s,3H)3.26-3.30(m,2H)3.37(t,J＝4.50Hz,4H)3.52(q,J＝6.00Hz,2H)3.64-3.69(m,4H)4.63(t,J＝5.48Hz,1H)5.11(s,2H)5.72-5.80(m,2H)6.24(t,J＝5.48Hz,1H)6.71(d,J＝2.35Hz,1H)7.81(d,J＝2.74Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝330.1,Rt＝0.32min。
3-(二氟甲基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000541
步骤1：在高压瓶中，向3-甲酰基苯甲酸甲酯(1equiv.)的DCM/EtOH(867:1,0.40M)溶液中加入DeoxoFluor(2.0equiv.)。向反应物中充入氮气，将容器密封，于60℃加热。搅拌18hrs后，加入另一份DeoxoFluor(2.0equiv.)，搅拌42hrs。通过TLC(25％的EtOAc庚烷)监测反应。将反应物在盐水和EtOAc之间分配。水层再用EtOAc洗涤(3×)，合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－25％的乙酸乙酯梯度洗脱，分离获得3-(二氟甲基)苯甲酸甲酯，为黄色油状物，62％的收率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 3.94(s,3H)6.53-6.84(m,1H)7.54(t,J＝7.83Hz,1H)7.71(d,J＝7.83Hz,1H)8.15(d,J＝7.83Hz,1H)8.18(s,1H)。
步骤2：向3-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(1equiv.)的THF(0.25M)溶液中加入1M LiOH(2.5equiv.)，于室温下搅拌。最初加入LiOH时，溶液自澄清转变为鲜橙色，2hrs后溶液转变为浅黄色。将反应物于室温下搅拌18hrs。真空除去挥发物，将水相酸化至～pH 3。形成白色沉淀物，过滤并干燥。分离3-(二氟甲基)苯甲酸，78％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝245.1,Rt＝0.73)。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 6.97-7.30(m,1H)7.63-7.71(m,1H)7.83(d,J＝7.43Hz,1H)8.06-8.16(m,1H)。
2-(1,1-二氟乙基)异烟酸的合成
Figure BDA0001573488430000551
步骤1：向充入1-(4-甲基吡啶-2-基)乙酮(1.0equiv.)和EtOH(0.1equiv)的DCM(2.0M)溶液的高压瓶中加入DAST(2.5equiv.)。将反应物加热至30℃，加热48hrs。LCMS分析显示形成需要的产物(MH+-157.9,Rt–0.54min)。将反应物用DCM稀释，用碳酸氢钠于0℃缓慢骤冷。分离相，水层用DCM洗涤(2×)。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－100％乙酸乙酯梯度洗脱。分离2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶，27％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝157.9,Rt＝0.54。
步骤2：向2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基吡啶(1equiv.)的水(2.0M)溶液中加入KMnO4(3.0equiv)，加热至80℃4hrs。LCMS分析显示形成需要的产物(MH+-188.0,Rt–0.52min)。采用1M HCl将反应物酸化至pH 3。将白色沉淀物过滤并干燥。分离2-(1,1-二氟乙基)异烟酸，12％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝188.0,Rt＝0.52)。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.01(t,J＝18.78Hz,3H)8.00(d,J＝4.70Hz,1H)8.16(s,1H)8.80(d,J＝5.09Hz,1H)。
2-(二氟甲基)异烟酸的合成
Figure BDA0001573488430000552
方法完全根据2-(1,1-二氟乙基)异烟酸的合成方法。分离2-(二氟甲基)异烟酸，23％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝174.0,Rt＝0.48)。
3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000561
步骤1：向配备搅拌子的瓶中加入3-溴苯甲酸甲酯(1.0equiv.)、4-异
Figure BDA0001573488430000562
唑硼酸(1.2equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)、1M KF(2.0)和DMSO(0.10M)。将反应混合物通过充入氮气脱气，将瓶加盖，于130℃加热18hr。LCMS分析显示形成需要的产物(MH+-176,Rt–0.62min)。反应混合物用饱和的NH4Cl溶液稀释，用EtOAc萃取(2×)。合并的有机部分用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－100％乙酸乙酯梯度洗脱。分离3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯，69％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝176.1,Rt＝0.62)。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.92(s,3H),3.99(s,2H),7.49-7.55(m,1H),7.62(d,J＝7.83Hz,1H),7.99(d,J＝7.83Hz,1H),8.04(s,1H)。
步骤2：于0℃向3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(1.0equiv.)的DMSO(0.50M)溶液中缓慢加入NaH(3equiv.)，搅拌20mins。向该混合物中加入MeI(3.0equiv.)并于室温下搅拌18hrs。LCMS分析显示形成需要的产物(MH+-204,Rt–0.78min)。在冰冷却下，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机部分用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－50％乙酸乙酯梯度洗脱。分离3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸甲酯，63％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝204.1,Rt＝0.78)。
步骤3：向3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸甲酯(1equiv.)的THF(0.10M)溶液中加入1MLiOH(2.5equiv.)，将其于室温下搅拌18hrs。LCMS分析显示形成需要的产物(MH+-190,Rt–0.60min)。真空除去挥发物，采用1M HCl将水相酸化至～pH3。形成白色沉淀物，过滤并干燥。分离3-(2-氰基丙-2-基)苯甲酸，63％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝190.1,Rt＝0.60。1HNMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.76(s,6H)7.54(t,J＝7.83Hz,1H)7.74-7.80(m,1H)8.00(d,J＝7.43Hz,1H)8.16-8.21(m,1H)。
Figure BDA0001573488430000571
(R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯的合成
步骤1.于室温下制备(S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(1.0equiv.)、对甲苯磺酰氯(1.10equiv.)、三乙胺(1.40equiv.)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.1equiv.)的二氯甲烷(0.1M)溶液。将获得的混合物于室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用水稀释，分离水层，用NaOH(1M)、水、盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到(S)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯，为浅黄色油状物，99％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝390.2,Rt＝0.84min。
步骤2.于室温下向(S)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)的DMF(0.1M)溶液中加入叠氮化钠(2.00)。将获得的混合物加热至60℃24h。然后将反应物冷却至室温，在水和乙醚之间分配，分离有机层，然后用水洗涤，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。然后真空浓缩有机层，得到(S)-2-(叠氮基甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯，为白色固体，83％的收率。
步骤3.将(S)-2-(叠氮基甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)的乙醇(0.1M)溶液脱气，再充入氩气(×3)。然后向溶液中加入Pd/C(0.20eq.)，将混合物排空，再充入氢气(×3)。然后将混合物于室温下、氢气正压(气囊)搅拌24h。将氢气排空除去，反应物再充入氩气。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，随后真空浓缩，获得(R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯，为白色固体，91％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝217.1,Rt＝0.43min。
Figure BDA0001573488430000572
(S)-(吗啉-2-基甲基)氨基甲酸甲基酯的合成
步骤1.向(R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)和三乙胺(3.0equiv.)的二氯甲烷(0.1M)溶液中加入氯代甲酸甲酯(1.1equiv.)。将获得的混合物于室温下搅拌45min。浓缩后，将残留物在EtOAc和水之间分配。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将溶液真空浓缩，获得粗品(R)-2-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝175.1(-Boc),Rt＝0.63min。
步骤2.向4:1的二氯甲烷和TFA溶液(0.1M)中加入(R)-2-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯。1h后，将溶液真空浓缩，获得粗品(S)-(吗啉-2-基甲基)氨基甲酸甲基酯，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝175.0,Rt＝0.11min。
Figure BDA0001573488430000581
(S)-N-(吗啉-2-基甲基)乙酰胺的合成
步骤1.向(R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)和三乙胺(1.5equiv.)的二氯甲烷(0.1M)溶液中加入乙酸酐(1.1equiv.)。将获得的混合物于室温下搅拌45min。浓缩后，残留物在EtOAc和水之间分配。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，将溶液真空浓缩，获得粗品(R)-2-(乙酰氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝159.1(-Boc),Rt＝0.53min。
步骤2.向4:1的二氯甲烷和TFA溶液(0.1M)中加入(R)-2-(乙酰氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯。1h后将溶液真空浓缩，获得粗品(S)-N-(吗啉-2-基甲基)乙酰胺，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝159.0,Rt＝0.11min。
Figure BDA0001573488430000591
(S)-2-羟基-N-(吗啉-2-基甲基)乙酰胺的合成
步骤1.将(R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)、2-羟基乙酸(1.80equiv.)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(2.0equiv.)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.20equiv.)的混合物在DCM(0.1M)中于室温下搅拌过夜。将反应物用水骤冷，用水洗涤(3×)。然后将合并的水相部分再用氯仿萃取(4×)，合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的油状物通过SiO2凝胶垫，采用5－50％MeOH/DCM洗涤，浓缩，得到(R)-2-((2-羟基乙酰氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯，为油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝175.1(-Boc),Rt＝0.55min。
步骤2.将(R)-2-((2-羟基乙酰氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)溶于DCM:TFA(4:1,0.5M)并于室温下搅拌。1小时后，将溶液浓缩，得到(S)-2-羟基-N-(吗啉-2-基甲基)乙酰胺。LCMS(m/z)(M+H)＝175.1,Rt＝0.12min。
Figure BDA0001573488430000592
(R)-1-(4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉-2-基)-N-甲基甲胺
步骤1.向4:1的二氯甲烷和TFA溶液(0.1M)中加入(S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯。1h后，将溶液真空浓缩，获得粗品(S)-吗啉-2-基甲醇，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝60.0,Rt＝0.11min。
步骤2.参考标准。
步骤3.于室温下制备(S)-(4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲醇(1.0equiv.)、对甲苯磺酰氯(1.0equiv.)、三乙胺(1.40equiv.)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.1equiv.)的二氯甲烷(0.1M)溶液。将获得的混合物于室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用水稀释，分离水层，用NaOH(1M)、水、盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到(S)-(4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯，56％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝427.1/429.0,Rt＝0.77min。
步骤4.向2M的甲基胺的甲醇溶液中加入(S)-(4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.0eq)。将该溶液于80℃微波加热。1h后，将溶液真空浓缩，加入水。将获得的悬浮液超声处理并离心。自固体分离水溶性部分。获得(R)-1-(4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉-2-基)-N-甲基甲胺的水溶液，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝286.0/288.0,Rt＝0.34min。
5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430000601
步骤1：向5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.0equiv.)的DMF溶液中加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.2equiv.)，随后加入DIEA(3.0equiv.)。将溶液于120℃加热24小时。冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－25％乙酸乙酯梯度洗脱。分离4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吗啉，为黄色固体，69％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝273.0/274.9,Rt＝0.82min。1HNMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 2.90-3.18(m,4H)3.76-3.91(m,4H)3.97(s,3H)7.14(d,J＝1.96Hz,1H)7.84(d,J＝1.96Hz,1H)。
步骤2：向4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)的1,4-二氧六环(0.3M)溶液中加入浓HCl(5equiv.)，将溶液加热至100℃1h。当冷却至室温时，将溶液真空浓缩至干，然后溶于水中，用固体碳酸氢钠中和。过滤沉淀物，用水洗涤并真空干燥，获得5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮，为米黄色固体，93％的收率。LCMS m/z(M+H)＝258.9/260.9,Rt＝0.48min。
4-(6-氯代吡嗪-2-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000611
向2,6-二氯代吡嗪(1.0equiv.)的乙腈(0.3M)溶液中加入吗啉(3.5equiv.)，将反应物于室温下搅拌20h。将获得的沉淀物过滤，真空浓缩滤液。粗品产物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得4-(6-氯代吡嗪-2-基)吗啉，75％的收率。LCMS m/z(M+H)＝200.0,Rt＝0.61min。
5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430000612
步骤1：将3,5-二溴吡嗪-2(1H)-酮(1.0equiv.)的吗啉(5equiv.)溶液加热至100℃24h。冷却至室温并过滤沉淀物。滤液在水和乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用乙酸乙酯和庚烷(0－50％)洗脱。将纯组分浓缩，得到5-溴-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮，为白色固体，43％的收率。LCMS m/z(M+H)＝259.9,Rt＝0.41min。
步骤2：于0℃向5-溴-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮(1.0equiv.)的DMF(0.1M)溶液中加入碳酸钾(2.0equiv.)和碘甲烷(1.0equiv.)，将溶液温热至室温并搅拌2小时。完全后，将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。分离5-溴-1-甲基-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮，91％的收率。LCMS m/z(M+H)＝274/276,Rt＝0.60min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm3.42(s,3H)3.66-3.83(m,4H)3.85-4.00(m,4H),6.77(s,1H)。
3-溴-1-甲基-5-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430000621
步骤1：向5-溴-6-甲氧基吡啶-3-胺(1.0equiv.)的DMF溶液中加入DIEA(3.0equiv.)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.0equiv.)。将溶液加热至120℃24小时。冷却至室温时，将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，水相采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机部分，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用0－50％乙酸乙酯庚烷溶液洗脱。将纯组分浓缩，得到4-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)吗啉，53％的收率，为橙色油状物。LCMS m/z(M+H)＝273/275,Rt＝0.61min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 2.93-3.18(m,4H)3.80-4.05(m,7H)7.50(d,J＝2.74Hz,1H)7.74(d,J＝2.74Hz,1H)。
步骤2：将4-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)在4M HCl的二氧六环(20equiv.)中的溶液加热至110℃24小时。冷却至室温时，反应物采用NaOH水溶液中和至pH～6，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。分离3-溴-5-吗啉代吡啶-2-醇，为需要的产物，32％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝259.0/261/0,Rt＝0.36min。
步骤3：向3-溴-5-吗啉代吡啶-2-醇(1.0equiv.)的DMF(0.1M)溶液中加入碳酸钾(2.0equiv.)和碘甲烷(1.0equiv.)。将溶液于室温下搅拌3小时。在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。分离3-溴-1-甲基-5-吗啉代吡啶-2(1H)-酮，87％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝273.0/275.0,Rt＝0.41min。
4-溴-1-甲基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮和6-氯代-1-甲基-4-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430000631
步骤1：将4-溴-2,6-二氯代吡啶(1.0equiv.)在二氧六环和氢氧化钠水溶液(15％重量比的溶液,1:1的比例,0.55M)中的溶液在微波中于150℃加热30分钟。将溶液冷却至室温，采用浓HCl中和(pH＝～6)，用乙酸乙酯萃取三次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品产物真空干燥，获得4-溴-6-氯代吡啶-2-醇，为灰白色固体，76％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝207.9/209.9,Rt＝0.60min。
步骤2：于室温下向4-溴-6-氯代吡啶-2-醇(1.0equiv.)的DMF(0.16M)溶液中加入碳酸钾(2.0equiv.)和碘甲烷(1.2equiv.)。将溶液搅拌2小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取二次以上，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用乙酸乙酯和庚烷(0－50％乙酸乙酯)洗脱。将纯组分浓缩，得到4-溴-6-氯代-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，38％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝221.9/223.9,Rt＝0.64min。
步骤3：向4-溴-6-氯代-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)的NMP(0.18M)溶液中加入吗啉(1.1equiv.)和DIEA(1.1equiv)。将溶液于100℃搅拌4小时。冷却至室温时，将溶液在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用乙酸乙酯和庚烷洗脱(先用0－100％乙酸乙酯，然后90％乙酸乙酯和10％甲醇)。分离4-溴-1-甲基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(51％的收率)和6-氯代-1-甲基-4-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(15％的收率)。分析数据分别为：LCMS(m/z)(M+H)＝273/274.9,Rt＝0.53min；LCMS(m/z)(M+H)＝229.1/230.9,Rt＝0.47min。
6-氯代-2-甲基-4-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430000641
步骤1：于室温下向6-氯代哒嗪-3-胺(1.0equiv)的MeOH(1M)溶液中加入碳酸氢钠(2.0equiv.)，将获得的悬浮液于室温下搅拌30min，然后滴加溴(1.0equiv.)。将反应混合物搅拌20h。真空浓缩后，粗品残留物通过硅胶柱色谱纯化，采用100％庚烷至80％乙酸乙酯:庚烷洗脱，得到4-溴-6-氯代哒嗪-3-胺，50％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝207.8/209.8,Rt＝0.47min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 5.31-5.63(m,2H)7.46-7.61(m,1H)。
步骤2：向冷却(0－5℃)的NaNO2(2.4equiv.)的H2SO4conc.(23equiv.)溶液中加入4-溴-6-氯代哒嗪-3-胺(1.0equiv.)的乙酸(0.25M)溶液。将反应混合物于0℃搅拌30min，然后温热至室温并搅拌1小时。加入水，于室温下再搅拌4小时。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥并真空中浓缩，得到棕色油状物。该油状物通过硅胶柱色谱进一步纯化，采用100％庚烷至80％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到4-溴-6-氯代哒嗪-3(2H)-酮，为灰白色固体，83％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝208.9/210.9,Rt＝0.42min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 8.08-8.32(m,1H)13.25-13.71(m,1H)。
步骤3：在20分钟内，向4-溴-6-氯代哒嗪-3(2H)-酮(1.0equiv.)和Cs2CO3(1.2equiv.)的DMF(0.07M)溶液中滴加碘甲烷(1.5equiv.)。将获得的混合物搅拌3h。然后反应混合物用氯化铵稀释，随后用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥并真空中浓缩，得到棕色固体。将其通过硅胶柱色谱进一步纯化，采用100％庚烷至80％乙酸乙酯:庚烷洗脱，得到4-溴-6-氯代-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮，为灰白色固体，79％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝222.9/224.9,Rt＝0.54min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 3.77-3.86(m,3H)7.56-7.69(m,1H)。
步骤4：于室温下向4-溴-6-氯代-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.0equiv.)的DMF(0.3M)溶液中加入DIEA(1.0equiv.)和吗啉(1.0equiv.)。获得的混合物加热至120℃5h和30min。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥并真空浓缩。获得6-氯代-2-甲基-4-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮，为灰白色固体，97％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝230.0/232.0,Rt＝0.63min。
4-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)吗啉和5-溴-3-吗啉代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430000651
向0.45M的三苯膦(1.50equiv.)的DMF溶液中加入DIAD(1.50equiv.)。将混合物于室温下搅拌10min。加入四氢-2H-吡喃-4-醇(2.00equiv.)，将混合物搅拌15min。加入5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.00equiv.)。将混合物搅拌2hr。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并与硅胶一起浓缩。产物经快速硅胶色谱纯化(庚烷和0－100％乙酸乙酯梯度洗脱)，获得O-烷基化的异构体(88％的收率)和N-烷基化的异构体(11％的收率)。
4-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)吗啉：1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.82(td,J＝8.51,4.30Hz,2H)2.09(dt,J＝8.99,4.33Hz,2H)3.02-3.17(m,4H)3.56-3.73(m,2H)3.77-3.89(m,4H)3.90-4.03(m,2H)5.29(dt,J＝8.01,3.99Hz,1H)7.13(d,J＝2.10Hz,1H)7.78(d,J＝2.20Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝343.0/345.0,Rt＝0.92min。
5-溴-3-吗啉代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.26(s,2H)1.72-1.96(m,4H)3.08-3.24(m,4H)3.47-3.67(m,2H)3.79-3.95(m,4H)4.04-4.19(m,2H)5.14(s,1H)6.64(d,J＝2.40Hz,1H)7.13(d,J＝2.40Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝342.9/344.9,Rt＝0.63min。
4-(5-溴-2-异丙氧基吡啶-3-基)吗啉和5-溴-1-异丙基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430000661
将0.3M的5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.00equiv.)的DMF溶液采用氢化钠(1.20equiv.)处理。将混合物于室温下搅拌20min。加入2-溴丙烷(1.20equiv.)。将混合物于70℃搅拌18hr。冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物经快速硅胶色谱纯化(庚烷和20－100％乙酸乙酯梯度洗脱)，获得O-烷基化的异构体(56％的收率)和N-烷基化的异构体(26％的收率)。
4-(5-溴-2-异丙氧基吡啶-3-基)吗啉：1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.39(d,J＝6.16Hz,6H)3.04-3.15(m,4H)3.82-3.93(m,4H)5.24-5.44(m,1H)7.12(d,J＝2.10Hz,1H)7.82(d,J＝2.15Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝301.0/303.0,Rt＝0.99min。
5-溴-1-异丙基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.30-1.40(m,6H)3.12-3.21(m,4H)3.82-3.93(m,4H)5.19-5.33(m,1H)6.62(d,J＝2.35Hz,1H)7.11(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝301.0/303.0,Rt＝0.70min。
(2-(5-溴-3-吗啉代-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔-丁基酯的合成
Figure BDA0001573488430000662
将0.3M的5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.00equiv.)的DMF溶液采用氢化钠(1.20equiv.)处理。将混合物于室温下搅拌15min。加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.20equiv.)。将混合物于60℃搅拌3hr。冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分采用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得(2-(5-溴-3-吗啉代-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔-丁基酯。LCMS(m/z)(M+H)＝402.1/404.1,Rt＝0.78min。
方法1：
向原料吡啶酮或吡嗪酮(1.0equiv.)的DMF(0.1－0.2M)溶液中加入亲电子试剂(1.0-1.5equiv.)，随后加入碳酸钾或碳酸铯(1.0－2.0equiv.)。将溶液于室温搅拌(或加热至最多80℃)2－24小时。冷却至室温时，将溶液在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物为N-烷基和O-烷基产物的混合物。该产物作为异构体的混合物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤，或者可以通过硅胶柱色谱纯化，采用0－100％乙酸乙酯庚烷溶液洗脱。
5-溴-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮和4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000671
向5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)的DMF(0.2M)溶液中加入碳酸钾(2.0equiv.)，随后加入碘甲烷(1.0equiv.)。将溶液于室温下搅拌3小时。将溶液在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物为N-甲基化和O-甲基化产物(90:10)的混合物。该产物作为异构体的混合物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。为异构体混合物，或者可以通过硅胶柱色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得5-溴-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮，71％的收率，LCMS(m/z)(M+H)＝273/275，Rt＝0.55min；4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吗啉，10％的收率，LCMS(m/z)(M+H)＝273/275，Rt＝0.82min。
下面列示的中间体采用适当的原料根据制备5-溴-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮和4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吗啉(方法1)所述类似方法制备。
5-溴-1-(2-羟基乙基)-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮和2-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)乙醇的合成
Figure BDA0001573488430000681
根据方法1，于室温下采用5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)、2-碘乙醇(1.0equiv.)和碳酸钾(2.0equiv.)，获得5-溴-1-(2-羟基乙基)-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮和2-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)乙醇，为两种异构体的混合物(～5:1的比例)。LCMS(m/z)(M+H)＝303/305,Rt＝0.47min和0.62min。
5-溴-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430000682
根据方法1，于室温下采用5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)、(甲基磺酰基)乙烷(1.2equiv.)和碳酸铯(1.2equiv.)，获得5-溴-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮，98％的收率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 2.92(s,3H)3.09-3.23(m,4H)3.53(t,J＝6.65Hz,2H)3.78-3.96(m,4H)4.32(t,J＝6.65Hz,2H)6.69(s,1H)7.23(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝365.1/366.9,Rt＝0.57min。
5-溴-1-乙基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮和4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000683
根据方法1，于50℃采用5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)、碘乙烷(1.0equiv.)和碳酸铯(1.0equiv.)，获得5-溴-1-乙基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮和4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)吗啉的混合物，比例约为2:1。LCMS(m/z)(M+H)＝286.9/288.9,Rt＝0.62min和0.88min。
2-(5-溴-3-吗啉代-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙腈和2-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)乙腈的合成
Figure BDA0001573488430000691
根据方法1，于80℃采用5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)、2-溴乙腈(1.2equiv.)和碳酸钾(1.0equiv.)，异构体通过硅胶柱色谱纯化(0－50％的乙酸乙酯和庚烷)。分离得到2-(5-溴-3-吗啉代-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙腈，61％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝298/299.8,Rt＝0.60min。2-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)乙腈，12％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝298/299.8,Rt＝0.82min。
2-(5-溴-3-吗啉代-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙腈和2-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)丙腈的合成
Figure BDA0001573488430000692
根据方法1，于80℃采用5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)、2-溴丙腈(1.2equiv.)和碳酸钾(1.0equiv.)，异构体通过硅胶柱色谱纯化(0－50％乙酸乙酯和庚烷)。分离得到2-(5-溴-3-吗啉代-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙腈，50％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝312/314,Rt＝0.63min。2-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)丙腈，39％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝312/314,Rt＝0.84min。
(R)-2-(5-溴-3-吗啉代-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙腈和(S)-2-(5-溴-3-吗啉代-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙腈的合成
Figure BDA0001573488430000701
2-(5-溴-3-吗啉代-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙腈通过手性HPLC进一步纯化(SFC,甲醇,AD-柱)，获得：峰1(Rt＝1.13min,99％ee)和峰2(Rt＝1.74min,95％ee)。
(R)-2-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)丙腈和(S)-2-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)丙腈的合成
Figure BDA0001573488430000702
2-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)丙腈通过手性HPLC进一步纯化(庚烷/乙醇95:5,AD-H柱)，获得：峰1(Rt＝4.808min,99％ee)和峰2(Rt＝7.274min,99％ee)。
方法2：
在配备搅拌子的微波瓶中，向芳基卤化物(1.0equiv.)和硼酸酯(中间体A-G,1.0-1.2equiv.)的DME溶液和2M碳酸钠(3:1,0.1M)中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1－0.5equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃10－20min。将溶液在乙酸乙酯和水之间分配，有机相经硫酸钠干燥或硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。冷冻干燥后，获得产物的TFA盐。
根据上面所示的合成路程，采用上述中间体和同样制备的类似物，制备式(I)化合物。其它本发明化合物可以根据本文中所述实施例的相同方法和已知的原料，结合本领域中已知的方法制备。
2-(二氟甲基)异烟酸的合成
Figure BDA0001573488430000711
步骤1：将异烟酸乙基酯(1.0eq)和二(((二氟甲基)亚磺酰基)氧基)锌(2.7eq)的DCM/水(1:0.4)溶液冷却至0℃，随后在剧烈搅拌下缓慢加入叔-丁基过氧化氢(6M的癸烷溶液)(5eq)。将反应物温热至室温并搅拌18hrs。TLC(4:1的EtOAc庚烷溶液)显示SM消耗完全。将反应物在DCM和NaHCO3(sat)之间分配。分离有机相，水层用DCM萃取(3×)。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品上样于硅胶，通过ISCO纯化(0－30％的EtOAc庚烷)。合并纯组分并浓缩，得到2-(二氟甲基)异烟酸乙基酯，95％，为无色油状物。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.44(t,J＝7.24Hz,3H)4.46(q,J＝7.30Hz,2H)6.70(t,J＝55.60Hz,1H)7.98(d,J＝4.70Hz,1H)8.19(s,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)。
步骤2：向2-(二氟甲基)异烟酸酯(1eq)的THF(0.25M)溶液中加入2M LiOH(2.5eq)，于室温下搅拌。开始加入LiOH时，溶液由澄清转变鲜橙色。搅拌2hrs后，溶液变为浅黄色。将反应物搅拌18hrs。真空除去挥发物，将水相酸化至～pH 3。形成白色沉淀，将其过滤并干燥。某些产物保留在水层中，将其用BuOH萃取(2×)。有机部分经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并高真空干燥2天，得到2-(二氟甲基)异烟酸，收率99％，为白色固体。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 7.05(t,J＝54.00Hz,1H)7.97(d,J＝4.70Hz,1H)8.05(s,1H)8.82(d,J＝4.70Hz,1H)
2-(2-氟丙-2-基)异烟酸的合成
Figure BDA0001573488430000712
步骤1：于-78℃向2-溴-4-甲基吡啶(1.0equiv)的甲苯(0.3M)溶液中缓慢加入n-BuLi(1.15equiv)，将混合物搅拌45min。然后加入丙酮(3equiv)，将反应物温热至25℃30min。反应物采用饱和的氯化铵水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－50％乙酸乙酯梯度洗脱。分离2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇，为浅黄色油状物，72％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝151.9,Rt＝0.28min。
步骤2：于-78℃向2-(4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(1.0equiv.)的DCM(0.2M)溶液中加入DAST(1.4equiv.)。将反应物温热至0℃30min，然后采用饱和的碳酸氢钠水溶液缓慢骤冷，用DCM萃取二次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用戊烷和0－20％乙醚梯度洗脱。分离2-(2-氟丙-2-基)-4-甲基吡啶，为浅黄色油状物，61％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝153.9,Rt＝0.32min。
步骤3：向2-(2-氟丙-2-基)-4-甲基吡啶(1.0equiv.)的水(0.2M)溶液中加入KMnO4(3.0equiv)，将反应物加热至80℃1.5hrs。加入更多的KMnO4(1.5equiv)，将反应物于80℃再加热1.5hrs。将反应物冷却至室温，采用1M HCl酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离2-(2-氟丙-2-基)异烟酸，为白色固体，43％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝184.0,Rt＝0.45。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.65(s,3H)1.70(s,3H)7.76(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.93(s,1H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)
3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430000722
二唑-2-基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000721
步骤1：将异邻苯二甲酸单甲酯(1.0equiv)和肼水合物(4equiv)在MeOH(1.0M)中混合，加热至回流4h。加入更多的肼水合物(4equiv)，将反应物持续再回流3h。冷却混合物并浓缩，获得3-(肼羰基)苯甲酸，其无需进一步纯化可以直接使用。LCMS(m/z)(M+H)＝181.0,Rt＝0.27min。
步骤2：将3-(肼羰基)苯甲酸(1.0equiv)、原甲酸三乙基酯(12equiv)和TsOH.H2O(0.1equiv)的混合物于60℃加热过夜，然后再回流加热至120℃1.5h。将混合物冷却至室温，倒入水中。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥，获得3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430000723
二唑-2-基)苯甲酸，为白色固体，61％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝191.0,Rt＝0.44min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm7.74(t,J＝7.83Hz,1H)8.16(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(d,J＝7.43Hz,1H)8.51(s,1H)9.38(s,1H)13.39(br.s.,1H)。
1-乙基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000731
步骤1：在配备搅拌子并充入氮气的圆底烧瓶中，加入5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.0equiv.)、碳酸钾(2.0equiv.)和DMF(0.2M)。将混合物于室温搅拌，通过注射器加入碘乙烷(1.2equiv.)。将混合物温热至30℃4小时，此时LCMS显示转化完全。反应物通过在水和乙酸乙酯之间分配处理，水相用乙酸乙酯萃取三次以上，合并有机部分，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(83％)。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.32-1.50(m,3H)4.04(q,J＝7.17Hz,2H)7.63(br.s.,1H)7.78(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝269.1/271.1,Rt＝0.72min。
步骤2：在2.0mL微波管中加入5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)、Mo(CO)6(1.0equiv.)、甲醇(10.0equiv.)和THF(0.4M)。将混合物加盖并搅拌，同时加入DBU(3.0equiv)，发出嘶嘶声，将管排气，随后在微波中于120℃加热20min，此时LCMS显示完全转化为产物(M+H＝250)。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩并通过ISCO纯化，得到1-乙基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(52％的收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝250.0,Rt＝0.69min。
步骤3：向1-乙基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.0equiv.)的THF(0.25M)溶液中加入氢氧化锂(1.0M,3.0equiv.)，于室温下搅拌。开始加入LiOH时，溶液由澄清转变为鲜橙色。将混合物搅拌过夜，此时LCMS显示转化为M+H＝236。真空除去挥发物，将水相酸化至～pH 3。形成褐色沉淀，过滤并干燥。大量的产物保留在水层中，将其用EtOAc萃取三次，干燥，过滤并浓缩。合并固体，得到1-乙基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(97％的收率)。13C NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 166.2,160.1,148.3,140.0,125.5,122.8,110.6,47.4,14.7。LCMS(m/z)(M+H)＝236.0,Rt＝0.53min。
2-(1,1-二氟丙基)异烟酸的合成
Figure BDA0001573488430000741
步骤1：于-78℃，向火焰干燥的烧瓶中的2-氰基-4-甲基吡啶(1.0equiv.)的THF(0.5M)溶液中加入3M乙基溴化镁的乙醚溶液(1.2equiv.)，将混合物于此温度下搅拌20mins，然后温热至室温。反应混合物采用柠檬酸水溶液酸化，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得1-(4-甲基吡啶基-2-基)丙-1-酮，78％的收率。LCMS m/z(M+H)＝150.1,Rt＝0.35min。
步骤2：向1-(4-甲基吡啶基-2-基)丙-1-酮(1eq)的DCM(0.46M)溶液中加入DAST(3eq)和乙醇(0.8eq)，将混合物在氮气环境下回流。5h后加入另一部分乙醇(0.8eq)，将混合物回流16h。反应混合物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配，分离的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得2-(1,1-二氟丙基)-4-甲基吡啶，70％的收率。LCMS m/z(M+H)＝172.1,Rt＝0.68min。
步骤3：向2-(1,1-二氟丙基)-4-甲基吡啶(1eq)的水(0.36M)溶液中加入高锰酸钾(3eq)，将混合物加热至80℃6h。向反应混合物加入另一部分高锰酸钾(1.5eq)，1h后将反应混合物冷却至室温，然后采用6N HCl酸化，产物用乙酸乙酯萃取，分离的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2-(1,1-二氟丙基)异烟酸，23％的收率。LCMS m/z(M+H)＝202.1,Rt＝0.64min。
2-(2-羟基丙-2-基)异烟酸的合成
Figure BDA0001573488430000751
步骤1：于-78℃，10分钟内向2-乙酰基异烟酸甲酯(1.0equiv.)的THF(0.089M)溶液中滴加3M的甲基溴化镁的乙醚溶液(6eq)。反应混合物于此温度下用水骤冷，将其温热至室温。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得2-(2-羟基丙-2-基)异烟酸甲酯，38％的收率。LCMS m/z(M+H)＝196Rt＝0.3min。
步骤2：向2-(2-羟基丙-2-基)异烟酸甲酯(1.0equiv.)的THF(0.3M)溶液中加入2M氢氧化锂(2eq)，将反应混合物于室温下搅拌1h。浓缩反应混合物，将其加至6M HCl(2eq)(pH＝4)，然后用3:1氯仿:IPA的混合物萃取，分离的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2-(2-羟基丙-2-基)异烟酸，91％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝182,Rt＝0.12min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.40(d,J＝5.09Hz,16H)5.08-5.23(m,1H)7.15-7.29(m,1H)7.67-7.78(m,1H)8.28-8.43(m,1H)。
6-环丙基哒嗪-4-甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000752
步骤1：于室温下、氩气环境中，向干燥的圆底烧瓶中加入ZnCl2(0.5M的THF溶液)(1.50equiv.)，随后加入环丙基溴化镁(0.5M的THF溶液)(1.50equiv.)。将获得的溶液搅拌30min，然后加入6-氯代哒嗪-4-甲酸甲酯(1.0equiv.)、PdCl2(dppf)-DCM(0.05equiv.)和锌粉(0.15equiv.)。然后将获得的混合物加热至55℃过夜。LCMS显示90％的转化，将反应物冷却，用水骤冷，通过硅藻土过滤，用EtOAc萃取(3×)，干燥，浓缩通过ISCO SiO2短柱纯化，采用0－100％的EtOAc/庚烷洗脱，得到6-环丙基哒嗪-4-甲酸甲酯(39％的收率)。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.12-1.34(m,4H)2.11-2.36(m,1H)4.01(s,3H)7.73(d,J＝1.96Hz,1H)9.43(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝178.9,Rt＝0.46min。
步骤2：向6-环丙基哒嗪-4-甲酸甲酯(1.0equiv.)的THF(0.25M)溶液中加入氢氧化锂(1.0M,3.0equiv.)，于室温下搅拌。将反应物搅拌过夜，此时LCMS显示转化为M+H＝165。真空除去挥发物(THF)，将水相采用HCl酸化至～pH 3－4。反应物用H2O和盐水稀释，用EtOAc萃取(3×)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到6-环丙基哒嗪-4-甲酸(83％的收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝164.8,Rt＝0.27min。
2-环丙基异烟酸的合成
Figure BDA0001573488430000761
步骤1：于室温下，向烘干的圆底烧瓶中加入氯化锌溶液(0.5M的THF溶液,1.5equiv.)，随后加入环丙基溴化镁(0.5M的THF溶液,1.5equiv.)，将获得的溶液于室温下搅拌30min，然后于室温下分次顺序加入2-氯代异烟腈(1.0equiv.)、dppf(0.12equiv.)和Pd2(dba)3(0.06equiv.)。将获得的混合物加热至60℃23小时。此时，LC/MS显示原料消耗完全，形成需要的产物。反应混合物通过加入氯化铵骤冷，用乙醚稀释。用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机部分经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到棕色油状物。该油状物通过快速柱色谱进一步纯化，采用100％庚烷－50％乙酸乙酯:庚烷洗脱，得到需要的产物2-环丙基异烟腈，为黄色油状物，75％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝145.0,Rt＝0.53min。
步骤2：向2-环丙基异烟腈(1.0equiv.)的乙醇和水(2:3,1.7M)溶液中加入氢氧化钠(2.0equiv.)。然后将获得的混合物加热至80℃90min。将其冷却至室温并真空浓缩。残留物用水稀释，采用2M HCl调节至pH＝5。分离水层，用乙酸乙酯萃取三次。然后合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到2-环丙基异烟酸，为白色固体，99％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝164.0,Rt＝0.26min。
2-(氧杂环丁烷-3-基)异烟酸的合成
Figure BDA0001573488430000771
步骤1：向异烟酸乙基酯(1.0equiv.)的DMSO(0.1M)溶液中加入硫酸(2.0equiv.)、硫酸铁(II)七水合物(0.3equiv.)、3-碘氧杂环丁烷(2.0equiv.)。加热至40℃，然后加入过氧化氢(30％的水溶液,3.0equiv.)。2min后，加入另一份0.3equiv.的硫酸铁(II)七水合物并搅拌30min。30min后，加入另一份过氧化氢(3.0equiv.)和硫酸铁(II)七水合物(0.3equiv.)并于40℃搅拌15min。2小时后，LC/MS显示完全转化为产物。通过加入1M NaOH骤冷，用乙醚稀释。用乙醚萃取三次以上，合并有机部分，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色油状物。该产物通过快速柱色谱进一步纯化，采用100％的庚烷－20％的乙酸乙酯:庚烷－80％乙酸乙酯:庚烷洗脱，得到2-(氧杂环丁烷-3-基)异烟酸乙酯，为无色油状物，14％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝208.1,Rt＝0.48min。
步骤2：于室温下，向2-(氧杂环丁烷-3-基)异烟酸乙基酯(1.0equiv.)的THF和水(1:1,0.45M)溶液中加入氢氧化锂(2.0equiv.)。将混合物于室温下搅拌4小时。反应物采用2M HCl骤冷，用乙酸乙酯稀释。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(氧杂环丁烷-3-基)异烟酸，为灰白色固体，41％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝180.0,Rt＝0.22。
6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000772
步骤1：向6-氯代哒嗪-4-甲酸甲基酯(1.0equiv.)的HI(57％w/w的水溶液)(1.35M)溶液中加入NaI(1.3equiv.)。将反应物于40℃加热20hrs。将反应混合物冷却至室温，采用sat.NaHCO3中和，用EtOAc萃取。合并的有机溶液用sat NH4Cl、盐水洗涤，干燥并真空中浓缩，获得6-碘哒嗪-4-甲酸甲酯，87％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝264.9,Rt＝0.48min。
步骤2：于室温下，向6-碘哒嗪-4-甲酸甲酯(1.0equiv.)和[(phen)CuCF3](1.5equiv.)的混合物中加入DMF(0.28M)。将混合物于室温下搅拌过夜，用乙醚稀释，通过硅藻土过滤。有机部分用H2O、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸甲酯，99％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝206.9,Rt＝0.53min。
步骤3：向6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸甲酯(1.0equiv.)的THF/水(1:1,0.20M)溶液中加入LiOH(6.0equiv.)。将其于室温下搅拌3hr后，将混合物浓缩以除去大部分THF，残留物用EtOAc稀释，用6N HCl中和至pH＝2。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸，69％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝192.8,Rt＝0.37min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 8.42(d,J＝1.57Hz,1H),9.81(d,J＝1.57Hz,1H)。
2-(1-氰基环丙基)异烟酸的合成
Figure BDA0001573488430000781
步骤1：向环丙烷甲腈(4.0equiv.)和2-氟-4-甲基吡啶(1.0equiv.)的混合物中加入KHMDS的PhMe溶液(1.3equiv.)，获得深色悬浮液。将混合物加热至回流1.5小时，此时将反应物冷却至室温，用NH4Cl(aq)骤冷，用EtOAc萃取(3×)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲腈，38％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝158.8,Rt＝0.43min。该粗品产物可以直接用于下一步骤。
步骤2：向1-(4-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲腈(1.0equiv.)的水(0.16M)溶液中加入高锰酸钾(6.0equiv.)。将混合物于60℃加热4hr。将混合物冷却至室温，采用2M HCl酸化至pH＝4，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2-(1-氰基环丙基)异烟酸，34％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝189.1,Rt＝0.53min。
6-(1-氰基环丙基)哒嗪-4-甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000791
步骤1：将5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.0equiv.)的POCl3(2.3M)溶液于90℃加热2h。将反应混合物倒入碎冰中，用碳酸氢钠中和。用EtOAc萃取三次后，合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩后，粗品产物通过正相色谱纯化，采用30％的EtOAc庚烷洗脱。分离3-氯代-5-甲基哒嗪，93％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝128.9,Rt＝0.37min。
步骤2：在氩气环境下，在火焰干燥的烧瓶中，向冰水浴中冷却的2-氰基乙酸叔-丁基酯(1.0equiv.)的THF(0.25M)溶液中加入氢化钠(2.7eq)。30min后，滴加3-氯代-5-甲基哒嗪的THF溶液(2M)。数分钟后，将溶液温热至室温，然后于120℃微波加热60min。然后将反应混合物在水和EtOAc之间分配。然后有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗品产物通过正相色谱纯化。分离2-氰基-2-(5-甲基哒嗪-3-基)乙酸叔-丁基酯，44％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝178.1,Rt＝0.90min。
步骤3：向2-氰基-2-(5-甲基哒嗪-3-基)乙酸叔-丁基酯(1.0equiv.)的DCM(0.1M)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(24eq)。1h 45min后，将反应混合物浓缩，然后通过正相色谱纯化。产物采用90％的EtOAc庚烷洗脱。分离2-(5-甲基哒嗪-3-基)乙腈，81％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝134.0,Rt＝0.25min。
步骤4：在火焰干燥的烧瓶中、氩气环境下，将2-(5-甲基哒嗪-3-基)乙腈溶于DMF(0.1M)，然后在冰水浴中冷却。加入氢化钠(3eq)。30min后，加入1,2-二溴乙烷(1eq)。2h后，将反应混合物温热至室温，然后倒入水中。产物用三部分EtOAc萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将有机部分浓缩，然后通过正相色谱纯化。产物采用20％的EtOAc庚烷洗脱。分离1-(5-甲基哒嗪-3-基)环丙烷甲腈，65％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝160.2,Rt＝0.40min。
步骤5：在氩气环境下，向1-(5-甲基哒嗪-3-基)环丙烷甲腈(1.0equiv.)的吡啶(0.38M)溶液中加入二氧化硒(4eq)。于90℃加热2天后，将反应混合物在冰浴中冷却，加入水。用乙酸乙酯洗涤后，将水相采用6N HCl酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分经硫酸钠干燥并浓缩，获得6-(1-氰基环丙基)哒嗪-4-甲酸，36％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝190.2,Rt＝0.36min。
3-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000801
步骤1：于室温下，向3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0equiv.)的THF(0.44M)溶液中加入甲磺酸钠(2.0equiv.)。将混合物于室温下搅拌18h。反应混合物倒入冰水中。过滤收集固体，真空干燥过夜，获得3-((甲基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯，95％的收率。LCMS m/z(M+H)＝229.2,Rt＝0.52min。
步骤2：于室温下，向3-((甲基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯(1.0equiv.)的THF(0.16M)溶液中加入叔丁醇钠(3.0equiv.)和2.0M甲基碘的乙醚溶液(2.2equiv.)。将反应混合物于室温下搅拌18h。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－50％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得3-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲酸甲酯，70％的收率。LCMS m/z(M+H)＝257.2,Rt＝0.60min。
步骤3：于室温下，向3-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(1.0equiv.)的10:1THF和水混合物(0.5M)的溶液中加入氢氧化锂。将反应混合物于室温下搅拌1h，然后浓缩。将残留物溶于水中，采用1.0N HCl酸化至pH＝3。过滤收集沉淀物并真空干燥，获得3-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲酸，95％的收率。LCMS m/z(M+H)＝243.2,Rt＝0.54min。
6-(2-氟丙-2-基)哒嗪-4-甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000811
步骤1：于室温下向3-氯代-5-甲基哒嗪(1.0equiv.)的DME(0.5M)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.4equiv.)、2.0M碳酸钠(3.0equiv.)、Pd(PPh3)4(0.02equiv.)。将混合物于70℃搅拌18h，然后冷却至室温。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－30％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得5-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)哒嗪，58％的收率。LCMS m/z(M+H)＝134.8,Rt＝0.44min。
步骤2：于-78℃向5-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)哒嗪的二氯甲烷溶液(0.5M)中充入臭氧10min。将反应混合物温热至室温，然后浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－50％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得1-(5-甲基哒嗪-3-基)乙酮，50％的收率。LCMS m/z(M+H)＝136.8,Rt＝0.36min。
步骤3：于-0℃向1-(5-甲基哒嗪-3-基)乙酮(1.0equiv.)的THF(0.5M)溶液中加入3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液(1.1eq)，将混合物于此温度下搅拌2h。反应混合物采用柠檬酸水溶液酸化，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－40％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得2-(5-甲基哒嗪-3-基)丙-2-醇，49％的收率。LCMS m/z(M+H)＝152.9,Rt＝0.76min。
步骤4：于-15℃向2-(5-甲基哒嗪-3-基)丙-2-醇(1equiv.)的DCM(0.46M)溶液中加入DAST(1.2equiv.)，将混合物于此温度下、氩气环境中搅拌1h。反应混合物采用饱和的碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，在水和二氯甲烷之间分配。分离的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－50％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得3-(2-氟丙-2-基)-5-甲基哒嗪，52％的收率。LCMS m/z(M+H)＝154.8,Rt＝0.42min。
步骤5：向3-(2-氟丙-2-基)-5-甲基哒嗪(1equiv.)的吡啶(0.38M)溶液中加入二氧化硒(2.5equiv.)，将混合物加热至70℃18h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将浓缩的粗品溶于水，然后采用1N HCl酸化至pH＝3。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2-(1,1-二氟丙基)异烟酸，89％的收率。LCMS m/z(M+H)＝184.9,Rt＝0.63min。
6-(2-氰基丙-2-基)哒嗪-4-甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000821
步骤1：将5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.0equiv.)的POCl3(2M)溶液加热至最多90℃2h。反应完全后(TLC监测)，将反应物倒入碎冰中，pH采用固体NaHCO3中和。化合物用EtOAc萃取(3×)；合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗品残留物通过硅胶色谱纯化，采用30％的EtOAc:己烷洗脱，获得3-氯代-5-甲基哒嗪，为浅黄色液体，93％的收率。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.96(s,1H),7.36(s,1H)和2.39(s,3H)。LCMS m/z(M+H)＝129.13.
步骤2：将LDA(2M的THF溶液,2.5equiv.)的THF(1M)溶液冷却至最多-78℃，随后滴加异丁腈(2.5equiv.)。获得的反应混合物于0℃搅拌30分钟，再次冷却至多-78℃，随后加入3-氯代-5-甲基哒嗪(1.0equiv.)的THF溶液。将获得的反应混合物的温度缓慢升高至室温，然后搅拌16h。反应完全后(TLC监测)，反应物采用NH4Cl饱和溶液骤冷，随后用EtOAc萃取(3×)。合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，粗品残留物通过硅胶色谱纯化，采用50％的EtOAc:己烷洗脱，获得需要的产物2-甲基-2-(5-甲基哒嗪-3-基)丙腈，为灰白色低熔点固体(76％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.01(s,1H),7.61(s,1H),2.42(s,3H)和1.87(s,6H)。LCMS m/z(M+H)＝162.42.
步骤3：向2-甲基-2-(5-甲基哒嗪-3-基)丙腈(1.0equiv.)的吡啶(1.2M)溶液中加入SeO2(2.5equiv.)。将获得的反应物于90℃搅拌24h。反应完全后(TLC监测),将反应混合物冷却至室温，倒入碎冰中，随后用EtOAc萃取(2×)。弃去有机部分，水层的pH采用6N HCl调节至3－4，随后用EtOAc萃取(3×)。合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。最后将粗品化合物与正-戊烷一起研磨，获得需要的产物6-(2-氰基丙-2-基)哒嗪-4-甲酸，为浅黄色固体(51％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.55(s,1H),8.21(s,1H)和1.82(s,6H)。LCMS m/z(M+H)＝192.28。
4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000831
步骤1：于25℃向5-溴-2-氯代-3-硝基吡啶(1.0equiv)的EtOH(0.25M)溶液中加入乙醇钠(21wt％的EtOH溶液,1.2equiv)，将混合物加热至75℃1h。将反应物倒入1:1的1M柠檬酸和水的混合物中，蒸发除去乙醇。残留物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶，为棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接使用。LCMS(m/z)(M+H)＝246.8/248.8,Rt＝0.95min。
步骤2：于25℃向5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶(1.0equiv)的MeOH和DCM(1:10；0.3M)溶液中加入锌(5.5equiv)和氯化铵(5equiv)，将混合物加热至75℃并搅拌4小时。将反应物冷却至室温，通过硅藻土短柱过滤，用DCM洗涤，然后浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－50％乙酸乙酯梯度洗脱。分离5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺，为棕色固体，79％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝216.9/218.9,Rt＝0.75min。
步骤3：于0℃向5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺(1.0equiv.)的DMF(0.5M)溶液中缓慢加入NaH(1.5equiv.)，将混合物温热至室温15min，随后加入二(2-溴乙基)醚(4equiv.)。将混合物加热至90℃并搅拌48小时。将混合物倒入并水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－25％丙酮梯度洗脱。分离4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)吗啉，为橙色固体，76％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝286.9/288.9,Rt＝0.93min。
4-(5-溴-2-氯代吡啶-3-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000841
步骤1：于25℃向5-溴-2-氯代-3-硝基吡啶(1.0equiv)的MeOH和DCM(1:10；0.45M)溶液中加入锌(5.5equiv)和氯化铵(5equiv)，将混合物加热至65℃并搅拌5小时。加入更多的锌(2.5equiv)和氯化铵(2.5equiv)，将混合物于65℃再搅拌3小时。将反应物冷却至室温，通过硅藻土短柱过滤。滤液用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离5-溴-2-氯代吡啶-3-胺，为灰白色固体，35％的收率，其无需进一步纯化可以直接使用。LCMS(m/z)(M+H)＝206.8/208.8,Rt＝0.62min。
步骤2：于0℃向5-溴-2-氯代吡啶-3-胺(1.0equiv.)的DMF(0.2M)溶液中缓慢加入NaH(1.5equiv.)，将混合物温热至室温15min，随后加入二(2-溴乙基)醚(3equiv.)。将混合物加热至80℃并搅拌2小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－50％丙酮梯度洗脱。分离4-(5-溴-2-氯代吡啶-3-基)吗啉，为黄色固体，71％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝276.9/278.9,Rt＝0.81min。
4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000842
向冰浴冷却的NaH(60％的矿物油溶液,3.0equiv.)的DMF(1.4M)溶液中加入3-氨基-5-溴-2-氟吡啶(1.0equiv.)。将混合物温热至室温15min，然后采用二(2-溴乙基)醚(1.5equiv.)处理。将混合物加热至80℃并搅拌35min。将冷却的反应混合物倒入4倍体积的水中。通过真空过滤收集获得的沉淀物。滤饼用水洗涤二次，用庚烷洗涤二次。将褐色固体真空干燥，获得4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉，83％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝260.9/262.9,Rt＝0.74min。
4-(5-溴吡啶-3-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000851
于0℃向3-氨基-5-溴吡啶(1.0equiv.)的DMF(0.6M)溶液中缓慢加入NaH(1.5equiv.)，将混合物温热至室温15min，随后加入二(2-溴乙基)醚(3equiv.)。将混合物加热至80℃并搅拌18小时。将混合物倒入水中，用DCM萃取三次。合并的有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－75％乙酸乙酯梯度洗脱。分离4-(5-溴吡啶-3-基)吗啉，为黄色固体，40％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝242.9/244.9,Rt＝0.39min。
5-溴-3-吗啉代吡啶甲腈(picolinonitrile)的合成
Figure BDA0001573488430000852
将5-溴-3-氟吡啶甲腈(1.0equiv.)的乙腈(0.5M)溶液采用吗啉(1.1equiv.)和DIEA(2.0equiv.)处理。将混合物于90℃搅拌22hr。将冷却的反应混合物用水稀释(12mL)并过滤。空气干燥沉淀物，获得5-溴-3-吗啉代吡啶甲腈，为黄色结晶固体，87％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝267.9/269.9,Rt＝0.79min。
5-溴-N,N-二甲基-3-吗啉代吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0001573488430000853
向4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)的DMF(0.3M)溶液中加入5.6M的二甲基胺的乙醇溶液(4.0equiv.)。将反应混合物于90℃搅拌过夜。将冷却的反应混合物在真空中部分浓缩。加入4倍体积的水。将混合物搅拌1hr并过滤。空气干燥桃色固体，获得5-溴-N,N-二甲基-3-吗啉代吡啶-2-胺，69％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝285.8/287.8,Rt＝0.50min。
4-(5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000861
向5-溴-3-吗啉代吡啶-2-醇(1.0equiv)的DMF(0.38M)溶液中加入2-氯代-2,2-二氟乙酸钠(2equiv.)和氢氧化钠(1.1equiv.)，将反应物加热至55℃16h。将反应混合物再加热至90℃16h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品产物再溶于DCM和数滴甲醇中并过滤。浓缩滤液，通过快速硅胶柱色谱纯化，采用庚烷和0－100％乙酸乙酯梯度洗脱。分离4-(5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)吗啉。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.95–3.14(m,4H),3.54–3.93(m,4H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(t,J＝72.4Hz,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝308.9/310.9,Rt＝0.87min。
8-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成
Figure BDA0001573488430000862
步骤1：于25℃向5-溴-3-碘-2-羟基吡啶(1.0equiv.)的THF(0.18M)溶液中加入4-羟基四氢吡喃(1.2equiv.)、PPh3(1.25equiv.)和DIAD(1.2equiv.)，将混合物搅拌2小时。加入更多的4-羟基四氢吡喃(1.2equiv.)、PPh3(1.25equiv.)和DIAD(1.2equiv.)，将反应物再搅拌2小时。将反应混合物浓缩，粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－20％乙酸乙酯梯度洗脱。分离5-溴-3-碘-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶，为无色油状物，55％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝384.0/386.0,Rt＝0.88min。
步骤2：在微波瓶中，向5-溴-3-碘-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶(1.0equiv.)的甲苯(0.15M)溶液中加入3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.3equiv.)、NaOtBu(3equiv.)和双苯基膦(Xantphos)(0.1equiv.)，将混合物用氩气脱气。加入Pd(dba)2(0.05equiv)，将混合物再次脱气，然后密封，于90℃加热18小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－30％乙酸乙酯梯度洗脱。分离8-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为浅黄色固体，67％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝369.1/371.1,Rt＝0.95min。
5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶的合成
Figure BDA0001573488430000871
于0℃向在浓盐酸和水的混合物(1:1.3,0.2M)中的5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺溶液(1.0equiv.)中缓慢加入NaNO2(1.4equiv.)，将混合物搅拌30min。向混合物中缓慢加入0.3M的KI水溶液(3equiv.)，将其温热至25℃并搅拌30min。将混合物倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用饱和的亚硫酸钠水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－15％乙酸乙酯梯度洗脱。分离5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶，为白色固体，71％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝327.9/329.9,Rt＝1.10min。
方法4：
在微波瓶中，向原料碘化物(1.0equiv.)的甲苯(0.15M)溶液中加入胺(1.3equiv.)、NaOtBu(3equiv.)和双苯基膦(0.1equiv.)，将混合物用氩气脱气。加入Pd(dba)2(0.05equiv)，将混合物再次脱气，然后密封，于90℃加热18小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－30％乙酸乙酯梯度洗脱。
8-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成
Figure BDA0001573488430000881
根据方法4，采用5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，获得8-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为淡橙色油状物，46％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝312.9/314.9,Rt＝0.97min。
(S)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000882
根据方法4，采用5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶和(S)-3-甲基吗啉，获得(S)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基吗啉，为淡橙色油状物，12％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝300.9/302.9,Rt＝0.91min。
(R)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000883
根据方法4，采用5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶和(R)-3-甲基吗啉，获得(R)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基吗啉，为浅黄色油状物，17％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝300.9/302.9,Rt＝0.92min。
4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000884
于25℃向4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)的二氧六环(0.13M)溶液中加入NaOMe(5equiv.)，将反应物加热至105℃并搅拌2小时。将反应物冷却至室温,倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。分离4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吗啉，为浅橙色固体，95％的收率，其无需进一步纯化可以直接使用。LCMS(m/z)(M+H)＝272.9/274.9,Rt＝0.78min。
4-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000891
于25℃向4-羟基四氢吡喃(2equiv.)的二氧六环(0.2M)溶液中加入NaH(2.1equiv.)，将反应物搅拌30min。然后加入4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.，将反应物加热至105℃并搅拌5h。将反应物冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和50－100％乙酸乙酯梯度洗脱。分离4-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)吗啉，为浅黄色油状物，83％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝343.0/344.9,Rt＝0.86min。
4-(5-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000892
在氮气环境中，向2,2-二氟乙醇(2.0equiv.)的二氧六环(0.13M)溶液中加入氢化钠(2.0equiv.)。将反应物于室温下搅拌15min，然后加入4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)。将溶液于室温下搅拌过夜。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝322.9/324.9,Rt＝0.89min。
4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430000901
步骤1：向4-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)的1,4-二氧六环(0.15M)溶液中加入双(频哪醇合)二硼(1.5equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.0equiv.)。将反应混合物在微波中于120℃照射18min。冷却的反应混合物用DCM稀释并过滤。浓缩滤液，获得粗品4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)吗啉(计算为100％的收率)，为棕色残留物，其无需进一步纯化可以直接使用。LCMS(m/z)(M+H)＝321.0,Rt＝0.81min。
步骤2：向4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)的DME(0.15M)溶液中加入5-溴-6-氯代吡啶-3-胺(1.0equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.0equiv.)。将反应混合物在微波中于120℃照射15min。冷却的反应混合物用2:1的DCM:MeOH稀释并过滤。浓缩滤液，经快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和50－100％乙酸乙酯梯度洗脱。分离2-氯代-6'-甲氧基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为棕色残留物，73％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝321.0,Rt＝0.60min。
方法5：
向芳基溴化物(1.0equiv.)和硼酸酯(1.2equiv.)的DME(0.15M)溶液和2M碳酸钠水溶液(3equiv.)充入氩气5min。然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05equiv.)，向混合物中再次充入氩气，于100℃加热1h。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－100％乙酸乙酯梯度洗脱或者采用DCM和0－15％甲醇梯度洗脱，或者在其它情况下粗品残留物无需进一步纯化可以直接使用。
3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯胺的合成
Figure BDA0001573488430000911
根据方法5，采用4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)吗啉和5-氨基-2-甲基苯基硼酸频哪醇酯。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－100％乙酸乙酯梯度洗脱。分离3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯胺，为浅黄色油状物，91％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝314.1,Rt＝0.60min。
6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430000912
根据方法5，采用4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)吗啉和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－15％甲醇梯度洗脱。分离6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为浅棕色固体，96％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝315.1,Rt＝0.52min。
3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000913
步骤1：根据方法5，采用4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)吗啉和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－100％乙酸乙酯梯度洗脱。分离3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯，为白色固体，57％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝357.1,Rt＝1.01min。
步骤2：向搅拌的3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.0equiv.)的THF/MeOH(2:1,0.1M)溶液中加入2.0M LiOH水溶液(6equiv.)，将混合物于45℃加热2h。将混合物冷却至室温，采用1M HCl酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸，为浅橙色固体，其无需进一步纯化可以直接使用。LCMS(m/z)(M+H)＝343.1,Rt＝0.81min。
N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430000921
根据方法5，采用4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉和N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－15％甲醇梯度洗脱。分离N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为浅棕色固体，100％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝461.1,Rt＝0.75min。
6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430000922
根据方法5，采用4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－15％甲醇梯度洗脱。分离6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为浅棕色油状物，100％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝289.0,Rt＝0.45min。
5'-氨基-2'-甲基-5-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-6-甲腈的合成
Figure BDA0001573488430000923
根据方法5，采用5-溴-3-吗啉代吡啶甲腈和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－15％甲醇梯度洗脱。分离5'-氨基-2'-甲基-5-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-6-甲腈，为褐色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝296.0,Rt＝0.46min。
N6',N6',2-三甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5,6'-二胺的合成
Figure BDA0001573488430000931
根据方法5，采用5-溴-N,N-二甲基-3-吗啉代吡啶-2-胺和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用乙酸乙酯和0－5％甲醇洗脱。分离N6',N6',2-三甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5,6'-二胺，为棕色残留物，69％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝314.1,Rt＝0.32min。
5'-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430000932
根据方法5，采用8-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－15％甲醇梯度洗脱。分离5'-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为浅棕色油状物，98％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝397.0,Rt＝0.56min。
2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430000941
根据方法5，采用4-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)吗啉和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－15％甲醇梯度洗脱。分离2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为棕色残留物，46％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝371.1,Rt＝0.51min。
4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯胺的合成
Figure BDA0001573488430000942
根据方法5，采用4-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)吗啉和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.15equiv.)。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－15％甲醇梯度洗脱。分离4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯胺，为棕色残留物，76％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝370.2,Rt＝0.59min。
5'-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6'-乙氧基-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430000943
根据方法5，采用8-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－15％甲醇梯度洗脱。分离5'-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6'-乙氧基-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为浅棕色油状物，92％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝341.0,Rt＝0.58min。
(S)-6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基吗啉代)-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430000951
根据方法5，采用(S)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基吗啉和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺。粗品残留物无需进一步纯化可以直接使用。分离(S)-6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基吗啉代)-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为浅棕色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝329.1.0,Rt＝0.53min。
(R)-6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基吗啉代)-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430000952
根据方法5，采用(R)-4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基吗啉和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－100％乙酸乙酯梯度洗脱。分离(R)-6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基吗啉代)-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为浅黄色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝329.1.0,Rt＝0.53min。
6'-氯代-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430000953
根据方法5，采用4-(5-溴-2-氯代吡啶-3-基)吗啉和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－15％甲醇梯度洗脱。分离6'-氯代-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为浅黄色泡沫状物，100％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝305.0,Rt＝0.47min。
2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430000961
根据方法5，采用4-(5-溴吡啶-3-基)吗啉和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－15％甲醇梯度洗脱。分离2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为浅棕色油状物，69％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝271.0,Rt＝0.27min。
6'-甲氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺
Figure BDA0001573488430000962
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.40(s,3H)3.05-3.18(m,4H)3.84-3.95(m,4H)4.05(s,3H)6.89(br.s.,1H)7.02(d,J＝1.96Hz,1H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)8.04(d,J＝2.74Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝301.0,Rt＝0.45min。
2-((5'-氨基-2'-甲基-5-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-6-基)氧基)乙醇的合成
Figure BDA0001573488430000963
于25℃向乙二醇(5equiv.)的二氧六环(0.1M)溶液中加入NaH(5equiv)，将反应物搅拌15min，然后加入6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺(1.0equiv.)，将反应物加热至105℃并搅拌24h。加入更多的乙二醇(5equiv.)和NaH(5equiv)，将混合物于105℃再搅拌24h。将反应物冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。分离2-((5'-氨基-2'-甲基-5-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-6-基)氧基)乙醇，为浅棕色油状物，95％的收率，其无需进一步纯化可以直接使用。LCMS(m/z)(M+H)＝331.1Rt＝0.39min。
方法6：
于25℃向胺(1.0equiv)和酸(1.1equiv.)的DMA(0.15M)溶液中加入HOAT(1.3equiv.)、i-Pr2NEt(3equiv.)和EDC(1.3equiv)，将混合物于25℃搅拌4h。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物无需进一步纯化可以直接使用。
方法7：
5'-氨基-2'-氯代-1-甲基-5-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430000971
向0.15M的1-甲基-3-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.00equiv.)的DME溶液中加入5-溴-6-氯代吡啶-3-胺(1.00equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)。将反应混合物在微波中于120℃照射15min。冷却的反应混合物采用2:1的DCM:MeOH稀释并过滤。浓缩滤液，经快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯和0－10％甲醇梯度洗脱)，获得5'-氨基-2'-氯代-1-甲基-5-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮(56.6％的收率)，为棕色残留物。LCMS(m/z)(M+H)＝321.0,Rt＝0.45min。
5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430000981
根据方法7的制备工艺，采用适当的原料，获得5-(5-氨基-2-氟苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(52.2％的收率)，为棕色残留物。LCMS(m/z)(M+H)＝304.0,Rt＝0.40min。
5-(5-氨基-2-氯代苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430000982
根据方法7的制备工艺，采用适当的原料，获得5-(5-氨基-2-氯代苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(52.1％的收率)，为棕色残留物。LCMS(m/z)(M+H)＝320.1,Rt＝0.46min。
4-氨基-2-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄腈的合成
Figure BDA0001573488430000983
根据方法7的制备工艺，采用适当的原料，获得4-氨基-2-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄腈(63.4％的收率)，为褐色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝310.9,Rt＝0.56min。
方法8：
Figure BDA0001573488430000984
2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000991
步骤1：向0.15M的1-甲基-3-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.00equiv.)的DME溶液中加入5-溴-6-氯代烟酸甲酯(1.00equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)。将反应混合物在微波中于120℃照射15min。冷却的反应混合物用2:1的DCM:MeOH稀释并过滤。浓缩滤液，经快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯和0－10％甲醇梯度洗脱)，获得2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酸甲酯(29.0％的收率)，为黄色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝364.1,Rt＝0.62min。
步骤2：向0.23M的2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酸甲酯(1.00equiv.)的THF溶液中加入2.0M氢氧化锂水溶液(3.00equiv.)。将混合物于室温下搅拌1.5hr。将反应混合物采用HCl水溶液酸化至pH 3并浓缩，获得粗品2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酸，为黄色固体(计算为100％的收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝350.0,Rt＝0.52min。
2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酸的合成
Figure BDA0001573488430000992
根据方法8中的制备工艺，采用适当的原料，获得4-氯代-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸，为黄色固体(计算为100％的收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝349.1,Rt＝0.61min。
4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430001001
步骤1：向5-溴-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)的DME(0.18M)溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.5equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)。将反应物加热至90℃2小时。冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液，随后采用10％的甲醇乙酸乙酯溶液洗脱。将纯组分浓缩，得到4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸甲酯，76％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝343.2,Rt＝0.70min。
步骤2：向4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.0equiv.)的THF溶液中加入氢氧化锂(2M溶液,3.0equiv.)。将反应物于室温下搅拌过夜。采用1N HCl酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，滤除沉淀物，得到需要的产物4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸，91％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝329.1,Rt＝0.60min。
N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-异丙基异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001002
根据方法6，采用6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺和2-异丙基异烟酸。分离N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-异丙基异烟酰胺，为浅棕色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝436.3,Rt＝0.52min。
N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001011
根据方法6，采用6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺和2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸。分离N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，为浅棕色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝462.2,Rt＝0.65min。
6'-氯代-3'-氟-2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430001012
步骤1：将4-(4-溴-6-氯代吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)溶于乙腈(0.1M)。于室温下加入Selectfluor(1.1equiv.)并搅拌18小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(ISCO,0－10％乙酸乙酯/庚烷)，获得：4-(4-溴-6-氯代-3-氟吡啶-2-基)吗啉，42％的收率；4-(4-溴-6-氯代-5-氟吡啶-2-基)吗啉，14％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝294.7,Rt＝0.95和0.99min。
步骤2：向4-(4-溴-6-氯代-3-氟吡啶-2-基)吗啉(1.0euqiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.7equiv.)的DME(0.04M)和碳酸钠(2M,3.0equiv.)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.03equiv.)，将反应物于100℃加热2小时。将混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将混合物通过硅胶色谱纯化(10％的甲醇:乙酸乙酯:庚烷)，获得6'-氯代-3'-氟-2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺，为黄色固体，39％的收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)ppm2.32(s，3H)3.52-3.59(m,4H)3.66(br.s.,2H)3.80-3.85(m,4H)6.63(d,J＝3.91Hz,1H)6.79-6.84(m,1H)8.08(d,J＝2.74Hz,1H)。
2'-氯代-3'-氟-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430001021
向4-(4-溴-6-氯代-5-氟吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.4equiv.)的DME(0.02M))和Na2CO3(2Maq.)(3.0equiv.)溶液中加入Pd(PPh3)4，于100℃加热2h。LCMS显示原料消耗完全，基本上只转变为需要的产物。将混合物倒入冰水，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将混合物吸附到硅藻土上，通过ISCO快速柱色谱纯化(硅胶,10％的甲醇的EtOAc:庚烷溶液)。产物组分在约40％EtOAc附近被洗脱，将其浓缩，获得2'-氯代-3'-氟-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺，77％的收率，为浅黄色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝322.9,Rt＝0.62min。
2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-氟-6-吗啉代吡啶-2-基)氨基)乙醇的合成
Figure BDA0001573488430001022
步骤1：向4-(4-溴-6-氯代-5-氟吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.2equiv.)的DME(0.1M)和Na2CO3(2Maq.)(3.0equiv.)溶液中加入Pd(PPh3)4，于100℃加热2h。LCMS显示原料消耗完全，基本上只转变为需要的产物。将混合物倒入冰水，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将混合物吸附到硅藻土上，通过ISCO快速柱色谱纯化(硅胶,10％的甲醇的EtOAc:庚烷溶液)。产物组分在约40％EtOAc附近被洗脱，将其浓缩，获得3-(2-氯代-3-氟-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，87％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝322,Rt＝0.62min。
步骤2：向微波瓶中加入3-(2-氯代-3-氟-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0equiv.)、2-氨基乙醇(50equiv.)、DIPEA(2.0equiv.)的NMP(0.2)溶液。将瓶压盖式钳口密封。然后将反应物通过微波加热至250℃30min。LC-MS显示反应完全。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩得到粗品。通过10％的甲醇乙酸乙酯溶液洗脱，得到2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-氟-6-吗啉代吡啶-2-基)氨基)乙醇，43％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝347.0,Rt＝0.50min。
实施例1：N-(4-甲基-3-(6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001031
步骤1.向4,6-二氯代嘧啶(1.0equiv.)的EtOH(0.44M)溶液中加入吗啉(1.0equiv.)，随后加入三乙胺(1.10equiv.)。将获得的混合物于室温下搅拌16小时。然后将反应混合物真空浓缩并高真空干燥超过20h，得到4-(6-氯代嘧啶-4-基)吗啉，为白色固体，93％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝200.0/201.8,Rt＝0.35min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 3.53-3.71(m,4H)3.72-3.83(m,4H)6.51(s,1H)8.39(s,1H)11.75(br.s.,1H)。
步骤2.在配备搅拌子的微波瓶中，向4-(6-氯代嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和中间体A(1.1equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.2M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃20min。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离后的为TFA盐的N-(4-甲基-3-(6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，52％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.28(s,3H)3.67-4.02(m,8H)7.09(s,1H)7.35(d,J＝8.22Hz,1H)7.65(s,2H)7.78-7.84(m,1H)7.92(d,J＝2.35Hz,1H)8.16(s,2H)8.64(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝443.2,Rt＝0.77min。
根据实施例1的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例2：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001041
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.70-1.81(m,6H)2.30(s,3H)3.67-3.92(m,8H)7.11-7.22(m,1H)7.34-7.45(m,1H)7.73-7.83(m,1H)7.83-7.92(m,2H)7.99(s,1H)8.73-8.86(m,2H)10.70(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝443.2,Rt＝0.64min。
实施例3：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(3-氧代吗啉代)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001042
步骤1.将4-(4,6-二氯代嘧啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)、吗啉-3-酮(1.2equiv.)、磷酸三钾(4.00equiv)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)(0.16equiv)和Pd2(dba)3.HCCl3(20mol％)的二氧六环(0.5M)加热至100℃90min。然后将应混合物冷却至室温，用EtOAc(20ml)和水(20ml)稀释。分离水层，用EtOAc萃取(×2,20ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。该化合物无需进一步纯化可以直接用于随后的反应。LCMS(m/z)(M+H)＝299.2/300.9,Rt＝0.77min。
步骤2.在配备搅拌子的微波瓶中，向4-(6-氯代-2-吗啉代嘧啶-4-基)吗啉-3-酮(1.0equiv.)和中间体A(1.1equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.2M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃20min。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，19％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝542.4,Rt＝1.04min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.36(s,3H)3.56-3.81(m,8H)4.01(d,J＝5.09Hz,4H)4.28(s,5H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.72-7.82(m,2H)7.85(d,J＝1.96Hz,1H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.20-8.35(m,2H)10.53(s,1H)。
根据实施例3的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例4：4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(3-氧代吗啉代)嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001051
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.45(s,3H)3.69(d,J＝4.70Hz,5H)3.74(d,J＝4.70Hz,5H)4.01(d,J＝5.09Hz,3H)4.29(s,2H)7.36-7.54(m,3H)7.60(t,J＝8.02Hz,2H)7.93-8.02(m,2H)8.05(d,J＝8.22Hz,1H)8.24(s,1H)10.55(s,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝542.3,Rt＝1.08min。
实施例5：N-(6-甲基-5-(2-吗啉代-6-(3-氧代吗啉代)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001052
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.61-3.72(m,6H)3.75(d,J＝4.70Hz,5H)3.88-4.08(m,9H)4.29(s,3H)7.41-7.51(m,4H)7.51-7.58(m,3H)7.77-7.88(m,3H)8.01(t,J＝6.46Hz,3H)8.22-8.32(m,4H)9.01(dd,J＝4.30,2.35Hz,2H)10.83(s,1H)10.88(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝543.3,Rt＝0.78min。
实施例6：N-(3-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001061
步骤1.向4-(4,6-二氯代嘧啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)的EtOH:THF(1:1,0.25M)溶液中一次性加入硫代吗啉1,1-二氧化物(1.0equiv.)。将获得的混合物加热至100℃42h。然后将获得的混合物冷却至室温并真空中浓缩，在反应混合物中得到灰白色固体，然后真空浓缩并高真空干燥超过20h，得到4-(6-氯代嘧啶-4-基)吗啉，为白色固体，97％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝333.0/334.9,Rt＝0.68min。
步骤2.在配备搅拌子的微波瓶中，向4-(6-氯代-2-吗啉代嘧啶-4-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(1.0equiv.)和中间体A(1.1equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.2M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃20min。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，35％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝576.3,Rt＝0.79min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.33(s,3H)2.54(s,1H)3.21(br.s.,4H)3.70(d,J＝10.56Hz,8H)4.16(br.s.,4H)6.56(br.s.,1H)7.32(d,J＝7.83Hz,1H)7.67-7.87(m,3H)7.98(d,J＝7.83Hz,1H)8.21-8.44(m,2H)10.55(br.s.,1H)。
根据实施例6的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例7：3-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001071
LCMS(m/z)(M+H)＝576.3,Rt＝0.78min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.44(s,3H)3.08-3.30(m,4H)3.41-3.88(m,46H)4.15(br.s.,4H)6.49-6.68(m,1H)7.39-7.52(m,2H)7.56-7.66(m,1H)7.91-8.00(m,1H)8.01(d,J＝1.57Hz,1H)8.06(d,J＝8.22Hz,1H)8.25(s,1H)10.40-10.60(m,1H)。
实施例8：N-(3-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001072
LCMS(m/z)(M+H)＝576.3,Rt＝0.78min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.32(s,3H)2.54(s,2H)3.20(br.s.,4H)3.69(br.s.,8H)4.01-4.30(m,4H)6.45(br.s.,1H)7.32(d,J＝8.22Hz,1H)7.71-7.80(m,2H)7.82(d,J＝4.30Hz,1H)7.98(d,J＝7.43Hz,1H)8.27(d,J＝8.22Hz,1H)8.30(s,1H)10.55(s,1H)。
实施例9：3-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001081
LCMS(m/z)(M+H)＝576.3,Rt＝0.80min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.43(s,3H)2.54(s,2H)3.04-3.23(m,4H)3.68(br.s.,10H)4.20(br.s.,4H)6.46(br.s.,1H)7.26-7.53(m,2H)7.60(t,J＝7.83Hz,1H)7.98(d,J＝7.83Hz,1H)8.00(s,1H)8.06(d,J＝8.22Hz,1H)8.25(s,1H)10.52(s,1H)。
实施例10：N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001082
步骤1.在配备搅拌子的微波瓶中，向4,4'-(6-氯代嘧啶-2,4-二基)二吗啉(1.0equiv.)和中间体A(1.1equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.2M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃20min。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，37％的收率。
LCMS(m/z)(M+H)＝528.3,Rt＝0.80min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.21-2.35(m,3H)3.68(br.s.,8H)3.71(d,J＝4.30Hz,8H)6.50(br.s.,1H)7.34(d,J＝8.22Hz,1H)7.70-7.89(m,3H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(d,J＝7.83Hz,1H)8.29(s,1H)10.59(br.s.,1H)。
根据实施例10的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例11：3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001091
LCMS(m/z)(M+H)＝528.3,Rt＝0.80min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.29-2.37(m,3H)3.42-3.72(m,19H)3.84(br.s.,8H)7.35-7.50(m,2H)7.54(t,J＝8.02Hz,1H)7.95(s,2H)8.00(d,J＝8.22Hz,1H)8.18(s,1H)10.47(s,1H)。
实施例12：N-(5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001092
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 10.86(s,1H),8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.24-8.40(m,3H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.75-7.89(m,1H),6.51(br.s.,1H),3.68(d,J＝6.6Hz,16H),2.56(s,3H)。LCMS(m/z)(M+H)＝529.4,Rt＝0.70min。
实施例13：N-(3-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001093
在配备搅拌子的微波瓶中，向4,4'-(2-氯代嘧啶-4,6-二基)二吗啉(1.0equiv.)和中间体A(1.1equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.2M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃20min。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，35％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝528.3,Rt＝0.82min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.35-2.45(m,3H)3.40-3.63(m,9H)3.66(d,J＝4.30Hz,9H)5.97(s,1H)7.26(d,J＝8.22Hz,1H)7.69-7.84(m,2H)7.95(d,J＝7.83Hz,1H)8.04(d,J＝2.35Hz,1H)8.21-8.31(m,2H)10.49(s,1H)。
根据实施例13的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例14：3-(4,6-二吗啉代嘧啶-2-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001101
LCMS(m/z)(M+H)＝528.3,Rt＝0.84min,1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.51-2.62(m,4H)3.58(d,J＝4.30Hz,9H)3.62-3.77(m,9H)5.96(s,1H)7.30-7.47(m,2H)7.51-7.65(m,2H)7.92(dd,J＝8.02,1.76Hz,1H)8.03(d,J＝8.22Hz,1H)8.16-8.34(m,2H)10.53(s,1H)。
实施例15：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001102
步骤1.在配备搅拌子的微波瓶中，向4,4'-(6-氯代嘧啶-2,4-二基)二吗啉(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.5equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.2M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.100equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃20min。将反应混合物用水骤冷，分离水层，用EtOAc萃取(×3)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物通过硅胶柱色谱纯化，采用100％的DCM-10％的MeOH/DCM洗脱，获得3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯胺，96％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝356.2,Rt＝0.44min。
步骤2.向3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0equiv.)的DMF(0.10M)溶液中加入2-(2-氰基丙-2-基)异烟酸(1.2equiv.)、EDC-HCl(1.2equiv.)和aza-HOBt(1.2equiv.)。将反应物于室温下搅拌6小时。完成后，将溶液通过HPLC滤器过滤，通过反相制备性HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，40％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81(s,6H)2.38(s,3H)3.79(s,13H)3.89(br.s.,3H)6.57(s,1H)7.43(d,J＝8.41Hz,1H)7.65(dd,J＝8.27,2.30Hz,1H)7.81(dd,J＝5.04,1.57Hz,1H)7.97(d,J＝2.25Hz,1H)8.04-8.10(m,1H)8.78(dd,J＝5.04,0.78Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝528.3,Rt＝0.69min。
根据实施例15的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例16：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001111
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.79(s,7H)2.38(s,3H)3.80(s,13H)6.58(s,1H)7.41(d,J＝8.36Hz,1H)7.53-7.68(m,2H)7.78(ddd,J＝7.92,2.05,1.03Hz,1H)7.86-7.99(m,2H)8.10(t,J＝1.71Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝527.3,Rt＝0.75min。
实施例17：2-氯代-3-(1-氰基环丙基)-N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001121
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.31-1.41(m,2H)1.65-1.76(m,2H)2.26(s,3H)3.69(s,17H)6.47(s,1H)7.30(d,J＝8.36Hz,1H)7.35-7.41(m,1H)7.44-7.50(m,2H)7.53(dd,J＝7.65,1.74Hz,1H)7.87(d,J＝2.30Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝560.2,Rt＝0.72min。
实施例18：5-(二甲基氨基)-N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430001122
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.38(s,3H)3.17(s,6H)3.71-3.99(m,16H)6.56(s,1H)7.43(d,J＝8.36Hz,1H)7.67(dd,J＝8.31,2.30Hz,1H)7.95(d,J＝2.35Hz,1H)8.03(dd,J＝2.86,1.54Hz,1H)8.26(d,J＝2.84Hz,1H)8.44(d,J＝1.22Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝504.3,Rt＝0.53min。
实施例19：5-(叔-丁基)-N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430001131
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.40-1.48(m,9H)2.38(s,3H)3.80(s,13H)6.58(s,1H)7.43(d,J＝8.41Hz,1H)7.62-7.68(m,1H)7.72(d,J＝5.28Hz,1H)7.97(d,J＝2.15Hz,2H)8.69(d,J＝5.18Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝517.3,Rt＝0.60min。
实施例20：3-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001132
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.38(s,3H)2.92(s,6H)3.68-3.98(m,16H)4.51(s,2H)6.53(s,1H)7.42(d,J＝8.41Hz,1H)7.66-7.73(m,1H)7.93(d,J＝2.15Hz,1H)8.12(s,1H)8.38(s,1H)8.43(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝585.3,Rt＝0.61min。
实施例21：N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001133
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.41(t,J＝7.34Hz,3H)2.38(s,3H)3.70-3.93(m,15H)6.52(s,1H)7.40(d,J＝8.36Hz,1H)7.52(s,1H)7.66(dd,J＝8.39,1.98Hz,1H)7.79(s,1H)7.82(d,J＝2.01Hz,1H)7.91(d,J＝2.25Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝640.3,Rt＝0.66min。
实施例22：N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001141
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.38(s,3H)3.72-3.94(m,15H)6.57(s,1H)7.42(d,J＝8.36Hz,1H)7.51-7.57(m,1H)7.60-7.69(m,2H)7.87(s,1H)7.94-8.00(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝544.3,Rt＝0.84min。
实施例23：N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001142
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.38(s,3H)3.19(s,3H)3.65-4.06(m,16H)6.58(s,1H)7.42(d,J＝8.22Hz,1H)7.65(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.81(t,J＝7.83Hz,1H)7.97(d,J＝2.35Hz,1H)8.19(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.51(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝538.3,Rt＝0.64min。
实施例24：3-(叔-丁基)-N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异
Figure BDA0001573488430001143
唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430001151
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.42(s,9H)2.37(s,3H)3.80(m,16H)6.52(s,1H)7.10(s,1H)7.42(d,J＝5.28Hz,1H)7.71(d,J＝5.28Hz,1H)7.92(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝507.3,Rt＝0.79min。
实施例25：5-(叔-丁基)-N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异
Figure BDA0001573488430001154
唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430001152
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.39(s,9H)2.30(s,3H)3.80(m,16H)6.52(m,2H)7.40(d,J＝5.28Hz,1H)7.71(d,J＝5.28Hz,1H)7.87(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝507.3,Rt＝0.84min。
实施例26：N-(3-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430001153
LCMS(m/z)(M+H)＝535.2,Rt＝0.78min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.37(s,3H)3.71-4.00(m,16H)6.57(s,1H)7.42(d,J＝8.22Hz,1H)7.77(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.92(d,J＝1.96Hz,1H)8.70(s,1H)。
实施例27：N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001161
步骤1.于室温下向4,6-二氯代-2-(甲硫基)嘧啶(1.0equiv.)和三乙胺(0.8equiv.)的EtOH(0.256M)溶液中一次性加入吗啉(1.0equiv.)。将获得的混合物于室温下搅拌6小时；在此期间形成沉淀。LCMS分析显示形成需要的产物。过滤沉淀物，用EtOH洗涤。分离4-(6-氯代-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉，为白色固体，76％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝245.1,Rt＝0.73min。
步骤2.向4-(6-氯代-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.05equiv.)的DME/2M碳酸钠(3:1,0.20M)溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)。向反应物充入氮气5mins，将瓶密封，于120℃微波照射10min。LCMS显示完全形成需要的产物。将反应物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc进一步洗涤(2×100mL)。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－60％乙酸乙酯梯度洗脱。分离N-(4-甲基-3-(2-(甲硫基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体，60％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝489.1,Rt＝0.81min。
步骤3.向N-(4-甲基-3-(2-(甲硫基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.1M)溶液中分次加入m-CPBA(2.2equiv.)。将反应物于室温下搅拌4小时。此时LCMS显示完全氧化为需要的产物。将反应物用DCM稀释，用0.5M Na2CO3洗涤。获得的溶液通过硅藻土垫过滤，滤饼用DCM洗涤。有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，33％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝521.2,Rt＝0.97min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.36(s,3H)3.68-3.81(m,9H)4.03(br.s.,2H)7.14(s,1H)7.35(d,J＝9.00Hz,1H)7.76-7.82(m,1H)7.82-7.87(m,2H)7.98(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.31(s,1H)10.57(s,1H)。
实施例28：N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001171
步骤1.向N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1.0equiv.)的THF(0.20M)溶液中加入三乙胺(3.5equiv.)，于75℃搅拌48小时。LCMS分析显示形成需要的产物。真空除去挥发物。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，21％的收率。1HNMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.28(t,J＝7.24Hz,3H)2.38(s,3H)3.52(q,J＝6.65Hz,2H)3.80(br.s.,6H)4.05(br.s.,2H)6.50(s,1H)7.41(d,J＝8.61Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.72-7.78(m,1H)7.91(d,J＝7.83Hz,1H)7.96(d,J＝2.35Hz,1H)8.21(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝486.3,Rt＝0.86min。
根据实施例28的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例29：N-(4-甲基-3-(6-吗啉代-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001181
LCMS(m/z)(M+H)＝540.3,Rt＝0.81min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.36(s,3H)3.69-3.83(m,12H)4.44(s,4H)6.51(s,1H)7.41(d,J＝8.61Hz,1H)7.63(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.72-7.78(m,1H)7.92(d,J＝7.83Hz,1H)7.95(d,J＝1.96Hz,1H)8.21(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。
实施例30：N-(4-甲基-3-(2-(甲基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001182
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.37(s,3H)3.03(s,3H)3.80(br.s.,6H)4.08(br.s.,2H)6.50(s,1H)7.41(d,J＝8.22Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.71-7.78(m,1H)7.91(d,J＝7.83Hz,1H)7.96(d,J＝2.35Hz,1H)8.21(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.3,Rt＝0.82min。
实施例31：N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001183
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.02-2.26(m,2H)2.38(s,3H)3.62-3.85(m,9H)4.04(br.s.,2H)4.56(br.s.,1H)6.52(s,1H)7.41(d,J＝8.22Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.72-7.78(m,1H)7.92(d,J＝7.83Hz,1H)7.94(d,J＝1.96Hz,1H)8.21(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝502.3,Rt＝0.77min。
实施例32：N-(3-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001191
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.02-2.27(m,2H)2.38(s,3H)3.63-3.87(m,10H)4.05(br.s.,2H)4.56(br.s.,1H)6.52(s,1H)7.41(d,J＝8.61Hz,1H)7.66(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.72-7.78(m,1H)7.92(d,J＝7.83Hz,1H)7.94(d,J＝2.35Hz,1H)8.21(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝528.3,Rt＝0.79min。
实施例33：N-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001192
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.46(s,3H)3.78-3.93(m,8H)6.99(s,1H)7.36(d,J＝8.22Hz,1H)7.60(s,1H)7.63(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.71-7.78(m,1H)7.91(d,J＝7.83Hz,1H)7.99(d,J＝1.96Hz,1H)8.22(d,J＝7.83Hz,1H)8.27(s,1H)8.36(s,1H)9.61(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝509.4,Rt＝0.84min。
实施例34：N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001201
向N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)和乙二醇(1.0equiv.)的乙腈(0.10M)溶液中加入碳酸钾(1.0equiv.)，于120℃搅拌24小时。LCMS分析显示形成需要的产物。真空除去挥发物。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺酰氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，6％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝536.3,Rt＝0.80min,1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.37(s,3H)3.79-3.85(m,4H)3.86-3.97(m,6H)4.60-4.65(m,2H)6.78(s,1H)7.41(d,J＝8.22Hz,1H)7.67(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.74(t,J＝7.83Hz,1H)7.91(d,J＝8.22Hz,1H)7.94(d,J＝1.96Hz,1H)8.21(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝503.1,Rt＝0.73min。
根据上述类似的方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例35：N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺酰氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001202
LCMS(m/z)(M+H)＝536.3,Rt＝0.80min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.37(s,3H)3.23(s,3H)3.76-3.83(m,4H)3.86(br.s.,4H)6.50(s,1H)7.38(d,J＝8.22Hz,1H)7.68-7.78(m,2H)7.84(d,J＝2.35Hz,1H)7.91(d,J＝7.83Hz,1H)8.21(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。
实施例36：N-(4-甲基-3-(6-吗啉代-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001211
向N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)和吡咯烷-2-酮(2.0equiv.)的二氧六环(0.10M)溶液中加入碳酸铯(1.0equiv.)，于120℃搅拌24小时。LCMS分析显示形成需要的产物。真空除去挥发物。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(4-甲基-3-(6-吗啉代-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，12％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝526.3,Rt＝0.83min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.25(quin,J＝7.73Hz,2H)2.47(s,3H)2.81(t,J＝8.02Hz,2H)3.82-3.87(m,8H)4.15(t,J＝7.43Hz,2H)7.03(s,1H)7.47(d,J＝8.61Hz,1H)7.71(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.75(t,J＝7.83Hz,1H)7.92(d,J＝7.83Hz,1H)8.11(d,J＝2.35Hz,1H)8.22(d,J＝7.83Hz,1H)8.27(s,1H)。
实施例37：N-(3-(2-(4-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001212
步骤1.将N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)和叠氮化钠的DMF(0.2M)溶液于90℃加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水骤冷，然后分离水层，用EtOAc萃取(×2)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得N-(3-(2-叠氮基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。化合物无需进一步纯化可以直接用于随后的反应。LCMS(m/z)(M+H)＝484.0/485.1,Rt＝0.96min。
步骤2.向N-(3-(2-叠氮基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(5.0equiv.)和三乙胺(2.0equiv.)的二氧六环(0.25M)混合物中加入氧化铜(I)碳(0.2equiv.)。将获得的混合物加热至90℃3小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤，真空浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(2-(4-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，14％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.66(s,6H)2.55(s,3H)2.66(s,1H)3.71-4.06(m,8H)6.99(s,1H)7.43(d,J＝7.83Hz,1H)7.47-7.61(m,2H)7.92-8.02(m,2H)8.11(d,J＝1.96Hz,1H)8.17(s,1H)8.62(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝568.3,Rt＝0.96min。
实施例38：N-(3-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001221
在配备搅拌子的微波瓶中，向N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DMSO(0.05M)溶液中加入乙酸铵(2equiv.)。将反应物在微波中加热至100℃15min。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，23％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝458.0,Rt＝0.79min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.48(s,3H)3.79(br.s.,8H)6.57(s,1H)7.45(d,J＝7.83Hz,1H)7.54-7.60(m,2H)7.94(d,J＝8.61Hz,1H)8.03(d,J＝1.57Hz,1H)8.08(dd,J＝8.02,1.76Hz,1H)8.17(s,1H)。
实施例39：N-(3-(2-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001231
于0℃，向N-(4-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)和2-氨基丙烷-1,3-二醇(1.0equiv.)的DMF(0.05M)溶液中加入60％氢化钠(1.0equiv.)。将反应物温热至室温并搅拌24小时。LCMS分析显示形成需要的产物。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(2-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，28％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝532.1,Rt＝0.68min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm2.45(s,3H)3.64-3.71(m,1H)3.79(s,10H)3.85-3.91(m,1H)4.53-4.59(m,1H)4.63-4.69(m,1H)6.67(s,1H)7.44(d,J＝7.43Hz,1H)7.51(d,J＝7.83Hz,1H)7.56(t,J＝8.02Hz,1H)7.93(d,J＝8.22Hz,1H)7.96-8.01(m,3H)8.16(s,1H)。
步骤2.向4-(6-氯代-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的DCM(0.10M)溶液中分次加入mCPBA(2.2equiv.)。将反应物于室温下搅拌3小时。此时LCMS显示完全氧化为需要的产物。将反应物用DCM稀释(150mL)，用0.5M Na2CO3洗涤。有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉，100％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝277.9,Rt＝0.49min。
步骤3.向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv)的二氧六环(0.20M)溶液中加入乙烷-1,2-二醇(90equiv.)。于0℃向该搅拌溶液中加入60％NaH(1.0equiv.)。将反应物温热至室温并搅拌24小时。LCMS分析显示形成需要的产物。将反应物在NH4Cl和EtOAc之间分配。有机部分用盐水、水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离2-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氧基)乙醇，75％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝260.0,Rt＝0.49min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 3.71-3.82(m,8H)3.91-3.98(m,2H)4.40-4.47(m,2H)6.18-6.24(m,1H)。
实施例40：N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺.
Figure BDA0001573488430001241
在配备搅拌子的微波瓶中，向2-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氧基)乙醇(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(benxamide)(1.2equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.2M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃20min。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，18％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.37(s,3H)3.79-3.85(m,4H)3.86-3.97(m,6H)4.60-4.65(m,2H)6.78(s,1H)7.41(d,J＝8.22Hz,1H)7.67(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.74(t,J＝7.83Hz,1H)7.91(d,J＝8.22Hz,1H)7.94(d,J＝1.96Hz,1H)8.21(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝503.1,Rt＝0.73min。
实施例42和实施例43：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001251
步骤1.向2,4,6-三氯代嘧啶(1.0equiv.)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.05equiv.)的二氧六环和2M碳酸钠(3:1,0.31M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05equiv.)。将反应混合物加热至110℃45min。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释。分离水层，用EtOAc萃取(×2)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该区域异构体的混合物无需进一步纯化可以直接用于随后的反应。LCMS(m/z)(M+H)＝189.0/191.1,Rt＝0.92min两个重叠峰。
步骤2.向2,4-二氯代-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶和4,6-二氯代-2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(共计1.0equiv.)的叔-丁醇(0.2M)溶液中加入吗啉(1.0equiv.)，随后加入N,N-二异丙基乙基胺(1.20equiv.)。将获得的混合物加热至120℃45min。然后反应混合物冷却至室温，真空浓缩，其无需进一步纯化可以直接用于随后的反应。LCMS主峰(m/z)(M+H)＝240.1/242.1,Rt＝0.74min；次峰(m/z)(M+H)＝240.1/242.1,0.94min。
步骤3.在配备搅拌子的微波瓶中，向4-(2-氯代-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)吗啉和4-(4-氯代-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)吗啉(合计1.0equiv.)和中间体A(1.1equiv.)的二氧六环和2M碳酸钠(4:1,0.17M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.150equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃20min。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，根据洗脱顺序分离两个区域异构体，主要异构体为TFA盐的N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，4％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.13(s,3H)3.30(s,3H)3.69(s,8H)5.38(s,1H)6.15(d,J＝0.78Hz,1H)6.83(s,1H)7.26(d,J＝8.61Hz,1H)7.72-7.84(m,2H)7.95(d,J＝7.83Hz,1H)8.16(d,J＝2.35Hz,1H)8.22-8.34(m,2H)10.48(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.2,Rt＝0.87min。次要异构体为TFA盐的N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，2％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.11(s,3H)2.35(s,3H)3.75(d,J＝4.70Hz,8H)5.45(s,1H)6.12(s,1H)6.99(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.73-7.87(m,3H)7.95(s,1H)8.21-8.35(m,2H)10.49(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.2,Rt＝1.22min。
实施例44：N-(3-(4-异丙基-6-吗啉代嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001261
将N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的甲醇(0.083M)溶液抽空，再充入氩气(×3)。然后向该溶液中加入Pd/C(1.00eq.)，将混合物抽空，再充入氢气(×3)。然后将混合物于室温下、氢气正压下(气囊)搅拌2h。抽空除去氢气，向反应物中再充入氩气。然后真空浓缩反应混合物。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，得到为TFA盐的N-(3-(4-异丙基-6-吗啉代嘧啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，30％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.29(d,J＝6.65Hz,6H)2.38(br.s.,3H)2.91-3.07(m,1H)3.71(br.s.,8H)7.27-7.47(m,1H)7.74-7.88(m,2H)7.93-8.01(m,1H)8.06(s,1H)8.28(s,2H)10.54-10.70(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝485.4,Rt＝0.85min。
实施例45：N-(3-(6-异丙基-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001271
将N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的甲醇(0.083M)溶液抽空，再充入氩气(×3)。然后向该溶液中加入Pd/C(1.00eq.)，将混合物抽空，再充入氢气(×3)。然后将混合物于室温下、氢气正压下(气囊)搅拌2h。抽空除去氢气，向反应物中再充入氩气。然后真空浓缩反应混合物。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，得到为TFA盐的N-(3-(6-异丙基-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，43％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.22(d,J＝6.65Hz,6H)2.34(s,3H)2.86(dt,J＝13.69,6.85Hz,1H)3.62-3.79(m,8H)6.70(s,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.74-7.84(m,3H)7.95(d,J＝7.83Hz,1H)8.21-8.33(m,2H)10.49(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝485.4,Rt＝1.09min。
实施例46：N-(3-(6-(2,2-二甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001272
步骤1：将2,2-二甲基吗啉(2.0equiv.)、4-(4,6-二氯代嘧啶-2-基)吗啉(1equiv.)和三乙胺(6equiv.)的EtOH(0.2M)的混合物在微波中加热至110℃25min。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相经硫酸钠干燥。浓缩获得的溶液并真空干燥，获得4-(6-氯代-2-吗啉代嘧啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝313.2,Rt＝0.86min。
步骤2：将4-(6-氯代-2-吗啉代嘧啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉(1.0equiv.)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2equiv.)、碳酸钠(2M,8equiv.)和PdCl2(dppf)(0.5equiv.)在DME(0.1M)中的混合物在微波中加热至108℃13min。除去DME可溶性部分并浓缩，将获得的固体在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(6-(2,2-二甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，36％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.08-1.18(m,6H)2.29(s,3H)3.39-3.90(m,14H)7.34(d,J＝6.26Hz,1H)7.45-7.65(m,1H)7.70-7.88(m,3H)7.92-8.03(m,1H)8.18-8.36(m,2H)10.58(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝556.4,Rt＝0.87min。
根据上述类似的方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例47：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001281
LCMS(m/z)(M+H)＝540.2,Rt＝0.79min。
实施例48：(R)-N-(3-(6-(3-(羟基甲基)吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001282
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.29(s,3H)3.16(br.s.,1H)3.36-3.55(m,3H)3.68(d,J＝7.43Hz,10H)3.85-4.04(m,3H)6.43(br.s.,1H)7.34(d,J＝6.65Hz,1H)7.69-7.88(m,3H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.20-8.35(m,2H)10.57(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝558.3,Rt＝0.75min。
实施例49：N-(3-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001291
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.82-2.06(m,4H)2.31(s,3H)3.58-3.73(m,14H)7.33(br.s.,1H)7.45-7.67(m,1H)7.71-7.88(m,3H)7.91-8.02(m,1H)8.16-8.39(m,2H)10.55(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝554.3,Rt＝0.85min。
实施例50：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001292
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.85(br.s.,2H)2.30(s,3H)3.58-3.80(m,16H)7.35(br.s.,1H)7.44-7.69(m,1H)7.72-7.90(m,3H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.18-8.36(m,2H)10.57(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝542.3,Rt＝0.85min。
实施例51：N-(3-(6-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001301
LCMS(m/z)(M+H)＝540.4,Rt＝0.79min。
实施例52：N-(3-(6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001302
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.58-1.72(m,2H)1.74-1.92(m,2H)2.29(s,3H)2.94-3.29(m,2H)3.68(d,J＝7.04Hz,8H)4.42(br.s.,2H)7.33(d,J＝7.04Hz,1H)7.46-7.68(m,1H)7.70-7.86(m,3H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.19-8.34(m,2H)10.56(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝554.4,Rt＝0.83min。
实施例53：(R)-N-(4-甲基-3-(6-(2-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001303
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.00-1.26(m,3H)2.29(s,3H)3.41-3.57(m,2H)3.68(d,J＝8.61Hz,8H)3.89(d,J＝10.96Hz,1H)7.32(br.s.,1H)7.42-7.66(m,1H)7.70-7.87(m,3H)7.92-8.02(m,1H)8.19-8.33(m,2H)10.54(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝542.3,Rt＝0.85min。
实施例54：(S)-N-(4-甲基-3-(6-(2-甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001311
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.13(d,J＝6.26Hz,3H)2.29(s,3H)2.52(s,2H)3.41-3.61(m,2H)3.68(d,J＝9.39Hz,8H)3.90(d,J＝10.17Hz,1H)7.33(d,J＝6.26Hz,1H)7.42-7.62(m,1H)7.69-7.88(m,3H)7.93-8.03(m,1H)8.20-8.35(m,2H)10.57(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝542.4,Rt＝0.85min。
实施例55：N-(3-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001312
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.82-2.06(m,4H)2.31(s,3H)3.58-3.73(m,14H)7.33(br.s.,1H)7.45-7.67(m,1H)7.71-7.88(m,3H)7.91-8.02(m,1H)8.16-8.39(m,2H)10.55(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝554.3,Rt＝0.79min。
实施例56：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001321
将4-(4-氯代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-2-基)吗啉(根据WO2007/084786所述方法制备)(1.0equiv.)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2equiv.)、碳酸钠(2M,8equiv.)和PdCl2(dppf)(0.5equiv.)在DME(0.1M)中的混合物在微波中加热至108℃13min。除去DME可溶性部分并浓缩，将获得的固体在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(6-(2,2-二甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，44％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.59-1.71(m,2H)1.95-2.09(m,2H)2.35(s,3H)3.64-3.72(m,10H)3.80-3.91(m,2H)5.24(dt,J＝8.71,4.45Hz,1H)6.18(s,1H)7.27(d,J＝8.22Hz,1H)7.72-7.87(m,3H)7.96(d,J＝7.43Hz,1H)8.18-8.38(m,2H)10.45(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝543.3,Rt＝0.96min。
实施例57：N-(4-甲基-3-(5-甲基-2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001322
步骤1.向4-(4,6-二氯代-5-甲基嘧啶-2-基)吗啉的EtOH(0.15M)溶液中加入吗啉(2.0equiv.)，随后加入三乙胺(4.00equiv.)。将获得的混合物在微波照射下于125℃加热50min(2×25min)。然后将反应混合物真空浓缩，得到4,4'-(6-氯代-5-甲基嘧啶-2,4-二基)二吗啉，为白色固体，96％的收率，其无需进一步纯化可以直接用于随后的反应。LCMS(m/z)(M+H)＝299.1,Rt＝0.85min。
步骤2.在配备搅拌子的微波瓶中，向4,4'-(6-氯代-5-甲基嘧啶-2,4-二基)二吗啉(1.0equiv.)和中间体A(1.20equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.2M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.500equiv.)。将反应物在微波照射下加热至110℃10min。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(4-甲基-3-(5-甲基-2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，6％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.81(s,3H)2.10(br.s.,3H)3.63(br.s.,11H)3.70(d,J＝3.91Hz,5H)7.30(br.s.,1H)7.65-7.82(m,2H)7.95(d,J＝7.43Hz,1H)8.15-8.35(m,3H)10.48(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝542.2,Rt＝0.85min。
实施例58：N-(6-甲基-5-(6-吗啉代哒嗪-4-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001331
步骤1：将5-溴-3-氯代哒嗪(1.0equiv.)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2equiv.)、碳酸钠(2M,8equiv.)和PdCl2(dppf)(0.5equiv.)在DME(0.1M)中的混合物在微波中加热至108℃13min。除去DME可溶性部分并浓缩后，将获得的固体在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。挥发物通过旋转蒸发除去，剩余的水溶液用碳酸氢钠碱化。将该溶液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液浓缩并真空干燥，获得粗品N-(5-(6-氯代哒嗪-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝393.1,Rt＝0.73min。
步骤2：将N-(5-(6-氯代哒嗪-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、吗啉(5equiv.)和碳酸钾(10equiv.)在NMP(0.15M)中的混合物在油浴中加热至130℃18h。将反应混合物离心，自固体移出可溶性部分。可溶性部分通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(6-甲基-5-(6-吗啉代哒嗪-4-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，1％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝444.2,Rt＝0.63min。
实施例59：N-(4-甲基-3-(5-吗啉代哒嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001341
步骤1：将5-溴-3-氯代哒嗪(1.0equiv.)、吗啉(1equiv.)和碳酸钾(6equiv.)在NMP(0.2M)中的混合物在油浴中加热至110℃4小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相经硫酸钠干燥，浓缩并通过正相色谱纯化。浓缩合并的组分并真空干燥，获得粗品4-(6-氯代哒嗪-4-基)吗啉，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝200.0,Rt＝0.34min。
步骤2：将4-(6-氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、碳酸钠(2M,10equiv.)和PdCl2(dppf)(0.5equiv.)在DME(0.1M)中的混合物在微波中加热至110℃15min。除去DME可溶性部分并浓缩后，将获得的固体在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(4-甲基-3-(5-吗啉代哒嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，14％的收率。1HNMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.37(s,3H)3.73-3.86(m,8H)7.46(d,J＝7.83Hz,1H)7.51(d,J＝2.35Hz,1H)7.55-7.69(m,2H)8.01-8.10(m,2H)8.14(d,J＝8.22Hz,1H)8.21(s,1H)9.07(d,J＝2.74Hz,1H)10.60(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝443.1,Rt＝0.74min。
根据上述类似的方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例60：N-(6-甲基-5-(5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001351
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.46(s,3H)3.73-3.90(m,9H)7.55(br.s.,1H)7.76-7.88(m,1H)8.01(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.32(s,1H)8.38(d,J＝2.35Hz,1H)8.95(d,J＝1.96Hz,1H)9.07(d,J＝3.13Hz,1H)10.87(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝444.0,Rt＝0.62min。
实施例61：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001352
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.40(s,3H)3.65-3.85(m,8H)7.19(s,1H)7.35(d,J＝8.22Hz,1H)7.75-7.83(m,1H)7.87(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.91(d,J＝1.96Hz,1H)7.97(d,J＝7.43Hz,1H)8.22-8.34(m,2H)10.54(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝511.2,Rt＝1.23min。
实施例62：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001353
4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430001361
于室温下向三乙胺(1.0equiv.)和2-氟-4-溴吡啶(1.0equiv.)溶液中一次性加入吗啉(1.0equiv)，然后将获得的混合物在油浴中于100℃加热66hr。LCMS分析显示形成需要的产物(m/z＝244.9,Rt＝0.36min)。将反应混合物真空浓缩，得到4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉，为浅棕色固体，(>100％,TEA杂质)。LCMS(m/z)(M+H)＝244.9,Rt＝0.36min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.39-3.55(m,4H)3.59-3.75(m,4H)6.87(dd,J＝5.28,1.37Hz,1H)7.05(d,J＝1.17Hz,1H)8.00(d,J＝5.48Hz,1H)。
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430001362
将4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉(1.10equiv)、双(频哪醇合)二硼(1.0equiv.)、乙酸钾(4.0equiv)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.05equiv.)加至rb烧瓶中，向其中充入氮气。加入DMF(0.20M)，将混合物加热至80℃过夜。将反应物冷却至室温，用水骤冷，产物用EtOAc萃取(3×)。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品上样于硅胶，通过ISCO纯化，得到4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉，为浅棕色泡沫状物(56％)。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.33(s,12H)3.49-3.55(m,4H)3.79-3.83(m,4H)6.98(d,J＝4.70Hz,1H)7.03(s,1H)8.21(d,J＝4.70Hz,1H)。
2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430001371
在配备搅拌子的微波瓶中，向5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(1.0equiv.)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(1.7equiv.)的DME和2M碳酸钠(4:1,0.14M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物在微波中加热至110℃15min。将冷却的反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物经快速硅胶色谱纯化(DCM和0－20％甲醇梯度洗脱)。将纯组分真空浓缩，获得2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝271.1,Rt＝0.26min。
N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
在配备搅拌子的微波瓶中，向4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)和中间体A(1.2equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.08M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃20min。将反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，16％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝442.3,Rt＝0.76min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm2.25(s,3H)3.44-3.59(m,5H)3.64-3.87(m,22H)6.82(d,J＝5.48Hz,1H)7.00(s,1H)7.27-7.41(m,1H)7.67-7.82(m,3H)7.90-8.03(m,1H)8.17(d,J＝5.48Hz,1H)8.26(d,J＝7.83Hz,1H)8.30(s,1H)10.40-10.61(m,1H)。
根据实施例62的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例63：4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001381
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.28-2.38(m,3H)3.50-3.58(m,5H)3.61-3.93(m,36H)6.83(d,J＝5.09Hz,1H)6.97(br.s.,1H)7.37-7.69(m,6H)7.89(d,J＝1.57Hz,1H)7.96(dd,J＝7.83,1.57Hz,1H)8.06(d,J＝8.22Hz,1H)8.20(d,J＝5.48Hz,1H)8.23(s,1H)10.50(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝442.3,Rt＝0.79min。
实施例64：4-甲基-3-(4-吗啉代吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001382
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.36(s,3H)2.54(s,1H)7.27(dd,J＝7.24,2.54Hz,1H)7.32(d,J＝2.74Hz,1H)7.48(d,J＝7.83Hz,1H)7.56-7.65(m,2H)8.03-8.10(m,2H)8.14(dd,J＝8.02,1.76Hz,1H)8.23(s,1H)8.36(d,J＝7.04Hz,1H)10.50-10.65(m,1H)13.75(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝442.3,Rt＝0.74min。
实施例65：N-(3-(2,6-二吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001383
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.14-2.27(m,3H)3.28-3.51(m,8H)3.54-3.82(m,8H)5.97-6.12(m,2H)7.21-7.33(m,1H)7.56-7.63(m,2H)7.68-7.74(m,1H)7.78(t,J＝7.83Hz,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.17-8.27(m,1H)8.29(s,1H)10.36-10.50(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝527.4,Rt＝1.04min。
实施例66：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001391
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.25(s,3H)3.45-3.61(m,4H)3.67-3.79(m,4H)6.81(d,J＝5.48Hz,1H)6.98(br.s.,1H)7.35(d,J＝8.22Hz,1H)7.69(s,1H)7.73(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.86(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)8.00(s,1H)8.17(d,J＝5.87Hz,1H)8.81(d,J＝5.09Hz,1H)10.60(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝442.4,Rt＝0.67min。
实施例67：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430001392
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.17-2.34(m,3H)3.49-3.65(m,4H)3.69-3.82(m,4H)6.88(d,J＝5.48Hz,1H)7.09(s,1H)7.27-7.44(m,1H)7.86-7.95(m,2H)7.98(dd,J＝8.61,5.09Hz,1H)8.13-8.22(m,1H)8.27-8.37(m,1H)9.38-9.55(m,1H)11.03-11.24(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝376.3.0,Rt＝0.56min。
实施例68：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001393
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.17-2.30(m,3H)3.23-3.35(m,3H)3.52-3.64(m,4H)3.69-3.85(m,4H)6.85(d,J＝5.48Hz,1H),7.06(br.s.,1H)7.35(d,J＝8.22Hz,1H)7.65-7.79(m,2H)7.79-7.89(m,1H)8.09-8.20(m,2H)8.29(d,J＝7.83Hz,1H)8.43-8.53(m,1H)10.50-10.65(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝452.1,Rt＝0.61min。
实施例69：2-(叔-丁基)-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001401
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.29-1.42(m,9H)2.25(s,3H)3.51-3.65(m,4H)3.69-3.81(m,4H)6.85(d,J＝5.48Hz,1H)6.95-7.13(m,1H)7.35(d,J＝8.22Hz,1H)7.59-7.78(m,3H)7.86(s,1H)8.16(d,J＝5.48Hz,1H)8.72(d,J＝5.09Hz,1H)10.52(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝431.3,Rt＝0.54min。
实施例70：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0001573488430001402
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.18-2.31(m,3H)3.48-3.65(m,4H)3.68-3.83(m,4H)6.85(d,J＝5.48Hz,1H)6.95-7.13(m,1H),7.27-7.39(m,1H)7.79-7.92(m,2H)8.05-8.22(m,1H)8.81(dd,J＝2.35,1.57Hz,1H)8.94(d,J＝2.35Hz,1H)9.23-9.37(m,1H)10.79(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝376.2,Rt＝0.57min。
实施例71：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430001403
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.19-2.28(m,3H)3.49-3.63(m,4H)3.68-3.81(m,4H)6.85(d,J＝5.48Hz,1H)6.97-7.12(m,1H)7.32-7.41(m,1H)7.65-7.78(m,2H)8.11(dd,J＝5.28,2.15Hz,1H)8.17(d,J＝5.48Hz,1H)9.50(dd,J＝5.48,0.78Hz,1H)9.64(d,J＝0.78Hz,1H)10.68-10.86(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝376.2,Rt＝0.52min。
实施例72：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430001411
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.19-2.29(m,3H)3.58(d,J＝3.91Hz,4H)3.67-3.82(m,4H)6.83(d,J＝5.09Hz,1H)7.03(br.s.,1H),7.29-7.42(m,1H)7.64-7.76(m,2H)8.10-8.24(m,1H)9.27(s,2H)9.37(s,1H)10.66(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝376.2,Rt＝0.50min。
实施例73：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001412
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.18-2.34(m,3H)3.35(s,3H)3.47-3.63(m,4H)3.69-3.84(m,4H)6.72-6.88(m,1H)6.95-7.07(m,1H)7.37(d,J＝8.22Hz,1H)7.72(s,1H)7.76(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)8.17(d,J＝5.48Hz,1H)8.20-8.26(m,1H)8.53(s,1H)8.94-9.05(m,1H)10.75-10.90(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝453.3,Rt＝0.57min。
实施例74：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001413
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.27(t,J＝7.24Hz,4H)2.24(s,3H)2.54(s,1H)3.13(d,J＝8.22Hz,5H)3.18-3.28(m,3H)3.44-3.56(m,6H)3.61(d,J＝6.26Hz,3H)3.66-3.81(m,6H)4.11(d,J＝8.61Hz,3H)6.76(d,J＝5.09Hz,1H)6.89(s,1H)7.33(d,J＝8.61Hz,1H)7.52(s,1H)7.65(d,J＝1.96Hz,1H)7.73(s,2H)7.75-7.81(m,2H)8.18(d,J＝5.48Hz,1H)9.72(br.s.,1H)10.42(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝554.4,Rt＝0.61min。
实施例75：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001421
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.54(s,1H)3.46-3.63(m,4H)3.66-3.82(m,4H)6.84(d,J＝5.09Hz,1H)7.01(s,1H)7.03(br.s.,1H),7.15(s,1H)7.28(s,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.62-7.84(m,4H)8.06-8.20(m,3H)10.46(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝424.1,Rt＝0.73min。
实施例76：N-(3-(2-(二甲基氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001422
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.21(s,3H)2.99(s,6H)3.30-3.49(m,4H)5.89(d,J＝19.95Hz,2H)7.12-7.32(m,1H)7.63-7.84(m,2H)7.90-8.04(m,1H)8.17-8.35(m,2H)10.30-10.53(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)485.4,Rt＝0.93min。
实施例77：N-(2-甲基-2',6'-二吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001431
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.13-2.32(m,1H)2.54-2.66(m,2H)3.54-3.70(m,9H)7.65-8.11(m,4H)7.83-8.02(m,3H)8.26(s,3H)8.76-8.94(m,1H)10.53-10.79(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)528.3,Rt＝0.8min。
实施例78：(S)-N-(3-(2-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001432
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.33(s,3H)3.13(t,J＝11.54Hz,1H)3.60-3.73(m,3H)3.77(td,J＝11.74,2.74Hz,1H)4.02(d,J＝13.30Hz,1H)4.11(d,J＝12.91Hz,2H)7.02(d,J＝6.26Hz,1H)7.29(s,1H)7.37(d,J＝8.61Hz,1H)7.61(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.70-7.76(m,1H)7.81(d,J＝2.35Hz,1H)7.90(d,J＝7.83Hz,1H)8.04(d,J＝6.26Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.3,Rt＝0.74min。
实施例79：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2R,5R)-2-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基吗啉代)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001433
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.18(d,J＝6.26Hz,3H)1.75(s,6H)2.23(s,3H)2.81(br.s.,6H)3.11(br.s.,1H)3.43(dd,J＝13.69,4.70Hz,1H)3.52(dd,J＝11.74,2.35Hz,1H)3.70-3.80(m,1H)3.91(d,J＝12.91Hz,1H)4.04(dd,J＝11.93,3.33Hz,1H)4.22-4.31(m,1H)4.37(d,J＝10.56Hz,1H)6.70(d,J＝5.09Hz,1H)6.75(s,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.62-7.76(m,2H)7.80-7.88(m,1H)7.99(s,1H)8.19(d,J＝5.09Hz,1H)8.80(d,J＝5.09Hz,1H)10.56-10.66(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝513.5,Rt＝0.59min。
实施例80：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2S,5S)-2-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基吗啉代)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001441
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.14(d,J＝6.65Hz,3H)1.75(s,6H)2.22(s,3H)2.75-2.89(m,7H)3.23-3.36(m,2H)3.79-3.85(m,2H)3.92(t,J＝9.78Hz,1H)4.11(d,J＝12.52Hz,1H)4.40(d,J＝6.26Hz,1H)6.68(d,J＝5.48Hz,1H)6.74(s,1H)7.32(d,J＝8.61Hz,1H)7.64-7.72(m,2H)7.84(d,J＝4.70Hz,1H)7.98(s,1H)8.18(d,J＝5.09Hz,1H)8.79(d,J＝5.09Hz,1H)10.57(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝513.4,Rt＝0.57min。
实施例81：5-(二甲基氨基)-N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430001442
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.49(s,9H)3.50-3.62(m,4H)3.68-3.77(m,4H)6.86(d,J＝5.48Hz,1H)7.07(s,1H)7.87(br.s.,1H)8.18(d,J＝2.35Hz,1H)8.22(d,J＝5.48Hz,1H)8.34(d,J＝2.74Hz,1H)8.50(s,1H)8.97(d,J＝2.35Hz,1H)10.96(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝419.3,Rt＝0.37min。
实施例82：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-(3-甲基吗啉代)吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001451
LCMS(m/z)(M+H)＝456.3,Rt＝0.66min。
实施例83：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(2-(羟基甲基)吗啉代)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001452
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)2.23(s,3H)2.76(t,J＝11.35Hz,1H)2.99(t,J＝10.96Hz,1H)3.36-3.66(m,4H)3.96(dd,J＝11.54,2.15Hz,1H)4.07(d,J＝12.91Hz,1H)4.19(d,J＝12.52Hz,1H)6.81(d,J＝5.09Hz,1H)6.99(br.s.,1H)7.34(d,J＝8.61Hz,1H)7.68(d,J＝1.57Hz,1H)7.72(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.85(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.99(s,1H)8.15(d,J＝5.48Hz,1H)8.80(d,J＝5.09Hz,1H)10.59(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.1,Rt＝0.63min。实施例84：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-(2-((甲基氨基)甲基)吗啉代)吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001453
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,7H)2.22(s,3H)2.58(t,J＝5.28Hz,3H)2.62-2.73(m,2H)2.87-2.99(m,1H)3.00-3.22(m,2H)3.76-3.87(m,2H)4.01(d,J＝11.35Hz,1H)4.11(d,J＝12.52Hz,1H)4.26(d,J＝12.13Hz,1H)6.72(d,J＝5.09Hz,1H)6.81(s,1H)7.33(d,J＝9.00Hz,1H)7.61-7.72(m,2H)7.84(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.98(s,1H)8.19(d,J＝5.09Hz,1H)8.80(d,J＝5.09Hz,1H)10.57(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝485.3,Rt＝0.60min。
实施例85：(R)-N-(3-(2-(2-(乙酰氨基甲基)吗啉代)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001461
LCMS(m/z)(M+H)＝513.2,Rt＝0.64min。
实施例86：(R)-((4-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)吗啉-2-基)甲基)氨基甲酸甲基酯
Figure BDA0001573488430001462
LCMS(m/z)(M+H)＝530.2,Rt＝0.65min。
实施例87：(R)-N-(2'-(2-((2-羟基乙酰氨基)甲基)吗啉代)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001463
向(S)-2-羟基-N-(吗啉-2-基甲基)乙酰胺(1.0equiv.)和N-(2'-氟-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.0equiv.)的NMP(0.13M)溶液中加入碳酸钾(6.0equiv.)。将混合物于120℃加热过夜。然后过滤反应混合，通过反相HPLC纯化，得到(R)-N-(2'-(2-((2-羟基乙酰氨基)甲基)吗啉代)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(5％,LC测定为99％的纯度)，为白色结晶固体。LCMS(m/z)(M+H)＝530.1,Rt＝0.56min。
实施例88：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001471
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)3.53(t,J＝4.30Hz,4H)3.67-3.76(m,4H)3.90(s,3H)6.98(d,J＝5.48Hz,1H)7.15(br.s.,1H)7.88(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.02(s,1H)8.11-8.23(m,2H)8.58(d,J＝2.35Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)10.73(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝459.2,Rt＝0.69min。
实施例89：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001472
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.94-2.12(m,3H)3.54(d,J＝4.70Hz,4H)3.68-3.79(m,4H)7.19(d,J＝5.48Hz,1H)7.56(br.s.,1H)8.00(d,J＝4.70Hz,1H)8.04-8.15(m,3H)8.17(s,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)10.54(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝442.2,Rt＝0.60min。
实施例90：N-(2'-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001473
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.53(d,J＝4.30Hz,4H)3.68-3.77(m,4H)7.17(d,J＝4.70Hz,1H)7.52(br.s.,1H)8.00-8.14(m,3H)8.17(d,J＝4.70Hz,1H)8.34(s,1H)9.00(d,J＝5.09Hz,1H)10.59(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝446.2,Rt＝0.61min。
实施例91：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001481
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)3.69-3.79(m,4H)7.05-7.21(m,1H)7.50(br.s.,1H)7.84(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.99(s,1H)8.03(br.s.,1H)8.06-8.15(m,2H)8.81(d,J＝5.09Hz,1H)10.45(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝445.2,Rt＝0.59min。
实施例92：N-(3-(6-氨基-4-吗啉代吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001482
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.34(s,3H)3.49-3.60(m,4H)3.75-3.86(m,4H)6.07(d,J＝2.35Hz,1H)6.61(d,J＝2.35Hz,1H)7.40(d,J＝8.61Hz,1H)7.65(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.70-7.79(m,1H)7.87-7.96(m,2H)8.21(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝447.2,Rt＝0.87min。
实施例93：N-(3-(2-氨基-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001483
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.32(s,3H)3.44-3.55(m,4H)3.80-3.88(m,4H)6.13-6.24(m,1H)7.34(d,J＝8.22Hz,1H)7.58(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.69-7.81(m,2H)7.90(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝447.2,Rt＝0.87min。
实施例94：1-乙基-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430001491
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.41(t,J＝7.24Hz,3H)2.32(s,3H)3.61-3.74(m,4H)3.80-3.94(m,4H)4.16(q,J＝7.04Hz,2H)7.02(d,J＝5.87Hz,1H)7.28(s,1H)7.36(d,J＝8.61Hz,1H)7.55(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)8.04(d,J＝6.26Hz,1H)8.48(s,1H)8.70(d,J＝2.74Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.2,Rt＝0.72min。
实施例95：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001492
向0.2M的2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺(1.0equiv.)的DMF溶液中加入2-(2-氰基丙-2-基)异烟酸(1.0equiv.)、EDC-HCl(1.1equiv.)和氮杂(aza)-HOBt(1.1equiv.)。将反应物于室温下搅拌4小时。将溶液通过注射式过滤器过滤，通过反相制备性HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺，51％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.75(s,6H)2.47(br.s.,3H)3.45-3.63(m,4H)3.64-3.79(m,4H)6.84(d,J＝5.09Hz,1H)7.03(br.s.,1H)7.87(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)8.02(s,1H)8.14(d,J＝2.35Hz,1H)8.20(d,J＝5.48Hz,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)8.92(d,J＝2.35Hz,1H)10.90(s,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝443.2,Rt＝0.50min。
3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430001501
向3-溴-4-甲基苯甲酸(1.0equiv.)和AIBN(0.05equiv.)的三氟甲苯(0.28M)溶液中加入NBS(1.1equiv.)。将混合物于90℃加热过夜。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层用NaCl(sat.)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸，60％的收率。LC/MS(m/z)＝294.8(MH+),Rt＝0.80min。
3-溴-4-(羟基甲基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430001502
于95℃向产物3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸(1.0equiv.)的水(0.56M)溶液中加入碳酸钾K2CO3(5.0equiv.)。将均匀的反应混合物在油浴中于95℃搅拌1hr。将反应混合物冷却至室温，采用6M HCl中和，用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该粗品可以直接用于下一步骤。LC/MS(m/z)＝294.8(MH+),Rt＝0.80min。
3-溴-4-(羟基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001503
将EDC(1.3equiv.)加至3-溴-4-(羟基甲基)苯甲酸(1.0equiv)、3-(三氟甲基)苯胺(1.1equiv.)、HOAt(1.3equiv.)的DMF(0.43M)溶液中。将混合物于室温下搅拌3hrs。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用1M氢氧化钠水溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过ISCO(50％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-溴-4-(羟基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，35％的收率。LC/MS(m/z)＝374.0(MH+),Rt＝0.93min。
根据实施例95的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例96：N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001511
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.47(br.s.,3H)3.49-3.59(m,4H)3.67-3.75(m,4H)6.85(d,J＝4.65Hz,1H)7.03(s,1H)7.81(t,J＝7.83Hz,1H)8.00(d,J＝7.87Hz,1H)8.18(d,J＝2.40Hz,1H)8.21(d,J＝5.67Hz,1H)8.27(d,J＝7.92Hz,1H)8.32(s,1H)8.96(d,J＝2.40Hz,1H)10.82(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝443.3,Rt＝0.61min。
实施例97：4-甲氧基-N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001512
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.60(s,3H)3.63-3.73(m,4H)3.81-3.91(m,4H)4.01(s,3H)6.98-7.06(m,1H)7.29(s,1H)7.36(d,J＝8.22Hz,1H)8.14(d,J＝5.87Hz,1H)8.22-8.33(m,2H)8.42(d,J＝2.35Hz,1H)9.04(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.3,Rt＝0.59min。
实施例98：4-氟-3-甲氧基-N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001521
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.59(s,3H)3.62-3.73(m,4H)3.81-3.91(m,4H)3.97(s,3H)7.01(dd,J＝6.06,0.98Hz,1H)7.20-7.33(m,2H)7.60(ddd,J＝8.41,4.11,2.35Hz,1H)7.73(dd,J＝8.02,2.15Hz,1H)8.14(d,J＝6.26Hz,1H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)9.02(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝423.3,Rt＝0.51min。
实施例99：3-(二氟甲基)-N-(2-甲基-2’-吗啉代-[3,4’-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001522
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.59(s,3H)3.65-3.70(m,4H)3.84-3.89(m,4H)6.75(s,1H)6.89(s,1H)7.01(s,1H)7.03(d,J＝3.13Hz,1H)7.27(s,1H)7.66-7.72(m,1H)7.81(d,J＝7.83Hz,1H)8.11-8.16(m,2H)8.19(s,1H)8.41(d,J＝2.35Hz,1H)9.01(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝425.1,Rt＝0.56min。
实施例100：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001523
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.05(t,J＝18.78Hz,3H)2.59(s,3H)3.67-3.73(m,4H)3.84-3.91(m,4H)7.05(dd,J＝6.26,1.17Hz,1H)7.34(s,1H)8.00(d,J＝3.91Hz,1H)8.13(d,J＝6.26Hz,1H)8.23(s,1H)8.41(d,J＝2.35Hz,1H)8.85(d,J＝5.09Hz,1H)8.98(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝440.1,Rt＝0.51min。
实施例101：3-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001531
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.99(t,J＝18.39Hz,3H)2.60(s,3H)3.66-3.71(m,4H)3.84-3.89(m,4H)7.03(dd,J＝6.26,1.17Hz,1H)7.30(s,1H)7.63-7.69(m,1H)7.81(d,J＝7.43Hz,1H)8.09(d,J＝7.83Hz,1H)8.15(d,J＝6.26Hz,1H)8.18(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)9.05(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝439.1,Rt＝0.59min。
实施例102：N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001532
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.27-3.42(m,3H)3.48-3.64(m,4H)3.67-3.84(m,4H)6.90(d,J＝5.09Hz,1H)7.12(s,1H)8.10-8.34(m,3H)8.57(s,1H)8.99(d,J＝2.35Hz,1H)9.04(d,J＝5.09Hz,1H)11.19(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝454.2,Rt＝0.40min。
实施例103：N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001533
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.53(s,3H)3.45-3.63(m,4H)3.66-3.82(m,4H)5.67(br.s.,1H)6.81-6.96(m,1H)7.14(s,1H)7.87(t,J＝7.83Hz,1H)8.13-8.26(m,2H)8.27-8.37(m,2H)8.53(s,1H)9.00-9.13(m,1H)10.96-11.11(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝453.2,Rt＝0.43min。
实施例104：2-(叔-丁基)-N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001541
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.38(s,9H)2.51-2.54(m,3H)3.52-3.63(m,4H)3.68-3.79(m,4H)6.85-6.97(m,1H)7.10-7.17(m,1H)7.74(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.87-7.95(m,1H)8.23(d,J＝5.48Hz,1H)8.25-8.30(m,1H)8.77(d,J＝5.09Hz,1H)9.00-9.06(m,1H)10.98(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝432.3,Rt＝0.46min。
实施例106：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001542
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81(s,6H)1.85-2.01(m,4H)2.31(s,3H)3.02-3.17(m,1H)3.48-3.61(m,2H)3.65-3.76(m,3H)3.80-3.92(m,4H)4.01-4.14(m,2H)6.87(s,1H)7.02(s,1H)7.37(d,J＝8.22Hz,1H)7.61(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.73-7.86(m,2H)8.06(s,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝526.3,Rt＝0.76min。
实施例107：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001551
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81-2.02(m,4H)2.31(s,3H)3.05-3.18(m,1H)3.45-3.62(m,2H)3.66-3.75(m,4H)3.81-3.91(m,4H)4.03-4.15(m,2H)6.89(s,1H)7.06(s,1H)7.36(d,J＝8.22Hz,1H)7.60(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.69-7.83(m,2H)7.90(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝526.2,Rt＝0.86min。
实施例108：4-(羟基甲基)-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001552
根据用于制备实施例62的方法，采用3-溴-4-(羟基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉，获得4-(羟基甲基)-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，91％的收率。1HNMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.61-3.73(m,4H),3.83-3.90(m,4H),4.63(s,2H),7.09-7.15(m,1H),7.39-7.47(m,2H),7.53-7.60(m,1H),7.75-7.82(m,1H),7.91-7.99(m,2H),8.04-8.13(m,2H),8.14-8.19(m,1H)。LC/MS(m/z)＝458.1(MH+),Rt＝0.73min。
4-甲酰基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001553
将MnO2(8.0equiv.)加至4-(羟基甲基)-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.05M)溶液中。将该悬浮液于室温下搅拌1hr。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到4-甲酰基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，100％的收率。LC/MS(m/z)＝456.1(MH+),Rt＝0.76min。
实施例109：4-(二氟甲基)-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001561
在剧烈搅拌下，向冷却的4-甲酰基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的无水CH2Cl2(0.05M)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(3.5equiv.)。将获得的反应混合物于0℃搅拌2hrs。反应物用sat NaHCO3骤冷，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠过滤并浓缩。粗品通过prep HPLC纯化，得到4-(二氟甲基)-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，12％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.65(s,1H),3.63-3.73(m,4H),3.80-3.90(m,4H),6.70-7.05(m,2H),7.27(s,1H),7.43-7.49(m,1H),7.53-7.61(m,1H),7.91-7.99(m,2H),8.01-8.05(m,1H),8.08-8.14(m,1H),8.15-8.23(m,2H)。LC/MS(m/z)＝478.1(MH+),Rt＝0.85min。
实施例110：4-(氟甲基)-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001562
在剧烈搅拌下，向冷却的4-(二氟甲基)-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的无水CH2Cl2(0.05M)溶液中分次加入(二乙基氨基)三氟化硫(3.5equiv.)。将获得的反应混合物于-78℃搅拌3
hrs。反应物用sat NaHCO3骤冷，，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠过滤并浓缩。残留物通过PREP HPLC纯化，得到4-(氟甲基)-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，16％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.68(d,J＝5.09Hz,4H),3.86(d,J＝5.09Hz,4H),5.40(s,1H),5.52(s,1H),7.01-7.11(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.52-7.60(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.91-7.98(m,1H),7.99-8.04(m,1H),8.07-8.19(m,3H)。LC/MS(m/z)＝460.1(MH+),Rt＝0.85min。
4-(2-氯代吡啶-4-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430001571
于RT下，向三乙胺(1.0equiv.)和2,4-二氯代吡啶(1.0equiv.)的溶液中一次性加入吗啉(1.0equiv)，于RT下搅拌获得的混合物45hr。LCMS分析显示形成需要的产物(M+H＝199,Rt＝0.29min,主要产物)和不需要的异构体(M+H＝199,Rt＝0.33min,次要产物)。真空浓缩反应混合物，经ISCO纯化得到4-(2-氯代吡啶-4-基)吗啉，为淡棕色固体(28％)。LCMS(m/z)(M+H)＝299.0,Rt＝0.29min。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 3.18-3.37(m,4H)3.72-3.91(m,4H)6.51-6.61(m,1H)6.61-6.69(m,1H)8.05(d,J＝6.26Hz,1H)
实施例111：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代吡啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001572
在配备搅拌子的微波瓶中，向4-(2-氯代吡啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和中间体A(1.2equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.08M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃20min。将反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(4-甲基-3-(4-吗啉代吡啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，16％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.17-2.30(m,3H)7.17-7.29(m,2H)7.44(d,J＝8.22Hz,1H)7.74-7.86(m,2H)7.93(d,J＝1.96Hz,1H)7.99(d,J＝7.83Hz,1H)8.17-8.41(m,3H)10.68(s,1H)13.74(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝442.3,Rt＝0.73min。
4,4'-(4-溴吡啶-2,6-二基)二吗啉的合成
Figure BDA0001573488430001581
向吗啉(5.0equiv.)和4-溴-2,6-二氯代吡啶(1.0equiv.)的DMF(0.275M)溶液中加入碳酸铯(2.0equiv.)。将混合物于100℃加热45小时。LCMS分析显示形成数个产物，包括需要的(M+H＝288,Rt＝0.87min)。然后将反应混合物真空浓缩得到玻璃样泡沫状物。然后加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过ISCO色谱纯化，获得4,4'-(4-溴吡啶-2,6-二基)二吗啉(44％,LC测定为80％的纯度)，为白色结晶固体。LCMS(m/z)(M+H)＝288.0,Rt＝0.87min。
实施例112：3-(2,6-二吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001582
在配备搅拌子的微波瓶中，向4-溴-2,6-二氯代吡啶(1.0equiv.)和中间体D(1.2equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.08M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃20min。将反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的3-(2,6-二吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，8％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝527.3,Rt＝1.07min。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.27(s,2H)2.31(s,3H)3.53-3.71(m,16H)6.08(s,2H)7.30-7.72(m,6H)7.80-7.98(m,2H)8.22(s,2H)10.44(s,1H)。
4-(6-氯代-4-碘吡啶-2-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430001591
于室温下向三乙胺(1.0equiv.)和2,6-二氯代-4-碘吡啶(1.0equiv.)的溶液中一次性加入吗啉(1.0equiv)，然后将获得的混合物在油浴中于100℃加热18小时。LCMS分析显示形成需要的产物(M+H＝324.9/326.8,Rt＝0.98min)。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过ISCO色谱纯化，得到4-(6-氯代-4-碘吡啶-2-基)吗啉，为浅棕色固体(63％)。LCMS(m/z)(M+H)＝324.9/326.8,Rt＝0.98min。
N-(3-(2-氯代-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001592
在配备搅拌子的瓶中，向4-(6-氯代-4-碘吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)和中间体A(1.2equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.08M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物加热至80℃18小时。将反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过ISCO色谱纯化，得到N-(3-(2-氯代-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为浅棕色固体(>100％,UV测定为90％的纯度)。LCMS(m/z)(M+H)＝476.0,Rt＝1.16min。
实施例113：N-(4-甲基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001601
在配备搅拌子并充入氮气的微波瓶中，向N-(3-(2-氯代-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、1-甲基-4-吡唑-1H-硼酸频哪醇酯(2.0equiv.)、氟化钾(3.0equiv.)和P(t-Bu)3(0.1equiv./1.0M的PhMe)的THF和水(1:1,0.12M)的溶液中加入Pd2(dba)3(0.1equiv.)。将反应物加热至80℃2小时。将反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(4-甲基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，6％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.33(s,3H)3.64-3.69(m,4H)3.82-3.88(m,4H)3.96(s,3H)6.79(s,1H)7.08(s,1H)7.35(d,J＝8.61Hz,1H)7.62(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.70-7.77(m,2H)7.90(d,J＝7.83Hz,1H)8.04(s,1H)8.18-8.24(m,2H)8.26(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝522.1,Rt＝0.89min。
3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯胺的合成
Figure BDA0001573488430001611
步骤1：向3-(2-氯代-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0equiv.)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.1M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将溶液加热至100℃5小时。冷却至室温时，将溶液在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用0－50％乙酸乙酯和庚烷洗脱。将纯组分浓缩，得到3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，69％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝352.3,Rt＝0.50min。
步骤2：向3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0equiv.)的脱气乙醇(0.09M)溶液中加入Pd/C(0.1equiv.)，将溶液在氢气环境中搅拌1h。完成后，将溶液通过硅藻土过滤，将滤液浓缩至干，获得需要的产物4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)苯胺，87％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝354.3,Rt＝0.42min。
实施例114：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001612
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.79(s,6H)1.85-1.96(m,4H)2.31(s,3H)3.05-3.17(m,1H)3.48-3.62(m,2H)3.66-3.76(m,4H)3.82-3.92(m,4H)4.07(d,J＝11.35Hz,2H)6.89(s,1H)7.06(s,1H)7.36(d,J＝8.22Hz,1H)7.54-7.64(m,2H)7.77(d,J＝5.09Hz,2H)7.91(d,J＝7.83Hz,1H)8.09(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝525.3,Rt＝0.82min。
N-(3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001621
在配备搅拌子的瓶中，向(2,6-二氟吡啶-4-基)硼酸(1.5equiv.)和中间体X(1.0equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.2M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物加热至80℃18小时。将反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过ISCO色谱纯化，得到N-(3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为浅棕色固体(37％)。LCMS(m/z)(M+H)＝393.0,Rt＝1.09min。
N-(3-(2-氟-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001622
于室温下，向三乙胺(3.0equiv.)和N-(3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的MeOH(0.12M)溶液中一次性加入吗啉(2.0equiv)，然后将获得的混合物于55℃加热8小时。LCMS显示90％转化为需要的产物(M+H＝460.1,Rt＝0.43min/非极性)。然后加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到N-(3-(2-氟-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为浅棕色固体(>100％)。LCMS(m/z)(M+H)＝460.1,Rt＝0.43min/非极性。
实施例115：N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001631
在充入氮气并配备搅拌子的微波瓶中，将N-(3-(2-氟-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的乙醇胺(276equiv.)溶液加热至180℃15分钟。将反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，27％的收率。1HNMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.23(s,3H)3.35-3.50(m,6H)3.63-3.81(m,6H)6.08-6.18(m,1H)7.24(d,J＝8.22Hz,1H)7.47(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.59-7.71(m,2H)7.80(d,J＝7.83Hz,1H)8.10(d,J＝7.83Hz,1H)8.16(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.1,Rt＝0.80min。
5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430001632
向配备搅拌子并充入氮气的圆底烧瓶中加入5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.0equiv.)、碳酸钾(2.0equiv.)和DMF(0.2M)。将混合物于室温搅拌，通过注射器加入碘乙烷(1.2equiv.)。将混合物温热至35℃4小时，此时LCMS显示转化完全。将反应物通过在水和乙酸乙酯之间分配处理，水相用乙酸乙酯萃取三次以上，合并有机部分，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(67％)。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.32-1.50(m,3H)4.04(q,J＝7.17Hz,2H)7.63(br.s.,1H)7.78(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝269.1/271.1,Rt＝0.72min。
实施例116：1-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430001641
在微波管中加入5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)、5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(2.0equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)、Mo(CO)6(1.0equiv.)和THF(0.3M)。将混合物加盖并搅拌，同时加入DBU(3.0equiv.)，出现嘶嘶声，随后将微波管在微波中于150℃加热15min，此时LCMS显示完全转化为产物(M+H＝517)。将反应物过滤，浓缩并通过制备性HPLC纯化，得到1-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(15％的收率)。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.42(t,J＝7.24Hz,3H)2.30(s,3H)3.08-3.21(m,4H)3.64(s,3H)3.80-3.92(m,4H)4.16(q,J＝7.04Hz,2H)6.93(d,J＝1.96Hz,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.34(d,J＝1.96Hz,1H)7.47-7.60(m,2H)8.48(d,J＝1.96Hz,1H)8.70(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝517.1,Rt＝0.81min。
实施例117：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001642
在配备搅拌子的微波瓶中，向5-溴-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)和中间体A(1.2equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.08M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃10min。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，11％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝472.2,Rt＝0.87min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.30(s,3H)3.13-3.21(m,4H)3.64(s,3H)3.81-3.92(m,4H)7.01(d,J＝2.35Hz,1H)7.29(d,J＝8.61Hz,1H)7.39(d,J＝2.35Hz,1H)7.57(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.62(d,J＝1.96Hz,1H)7.69-7.77(m,1H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.19(d,J＝7.43Hz,1H)8.25(s,1H)。
根据用于制备实施例117中所述的类似方法，采用相应地芳基卤化物和中间体(A-G)，制备下面列出的化合物。
实施例118：N-(4-甲基-3-(6-吗啉代吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001651
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.40(s,3H)3.60-3.73(m,4H)3.75-3.88(m,4H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.59-7.78(m,2H)7.81-7.96(m,2H)8.02(s,1H)8.14-8.40(m,3H)。LCMS(m/z)(M+H)＝443.2,Rt＝0.93min。
实施例119：N-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉代-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001652
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.39(s,3H)3.56(s,3H)3.80(s,9H)7.18(s,1H)7.26(d,J＝8.22Hz,1H)7.56(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.67-7.80(m,2H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.1,Rt＝0.92min。
实施例120：N-(4-甲基-3-(6-吗啉代-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001661
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.29(s,3H)3.72(d,J＝4.70Hz,9H)6.85(s,1H)7.16(d,J＝8.22Hz,1H)7.47(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.58-7.69(m,2H)7.79(d,J＝7.83Hz,1H)8.05-8.20(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝459.3,Rt＝0.86min。
实施例121：N-(6-甲基-5-(6-吗啉代-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001662
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.71(s,3H)3.59-3.91(m,9H)7.11(s,1H)7.69(t,J＝7.83Hz,1H)7.86(d,J＝7.83Hz,1H)8.08-8.30(m,2H)8.54(d,J＝2.35Hz,1H)9.11(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝460.2,Rt＝0.66min。
实施例122：N-(3-(2-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001663
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.11(s,3H)3.21(dd,J＝5.48,3.91Hz,4H)3.81-3.92(m,7H)7.27(d,J＝8.22Hz,1H)7.45(d,J＝2.74Hz,1H)7.52-7.62(m,2H)7.68-7.77(m,1H)7.83-7.97(m,2H)8.10-8.36(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.2,Rt＝0.93min。
实施例123：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001671
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.17(s,3H)2.87-3.06(m,4H)3.63(s,3H)3.74-3.87(m,4H)7.14-7.30(m,2H)7.43-7.63(m,3H)7.67-7.77(m,1H)7.88(d,J＝7.83Hz,1H)8.12-8.28(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.3,Rt＝0.80min。
实施例124：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001672
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.61(s,3H)2.92-3.08(m,4H)3.67(s,3H)3.77-3.92(m,4H)7.42(d,J＝3.13Hz,1H)7.68-7.83(m,2H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.17-8.37(m,2H)8.47(d,J＝2.35Hz,1H)9.37(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.2,Rt＝0.63min。
实施例125：N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001673
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.11(s,3H)2.84-2.98(m,4H)3.66-3.79(m,4H)6.93(d,J＝3.13Hz,1H)7.18(d,J＝8.22Hz,1H)7.39-7.55(m,3H)7.57-7.68(m,1H)7.79(d,J＝7.43Hz,1H)8.02-8.22(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝458.2,Rt＝0.78min。
实施例126：N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001681
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.27(s,3H)3.04-3.22(m,4H)3.81-3.93(m,4H)4.04(s,3H)7.27-7.34(m,2H)7.61(dd,J＝4.11,2.15Hz,2H)7.68-7.76(m,1H)7.80(d,J＝1.96Hz,1H)7.88(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.4,Rt＝1.04min。
实施例127：N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001682
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.67(s,3H)3.09-3.18(m,4H)3.80-3.91(m,4H)4.05(s,3H)7.31(d,J＝1.96Hz,1H)7.78(t,J＝7.83Hz,1H)7.88(d,J＝1.96Hz,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(d,J＝8.22Hz,1H)8.34(s,1H)8.43(d,J＝2.35Hz,1H)9.32(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.3,Rt＝0.72min。
实施例128：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001691
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81(s,6H)2.27(s,3H)3.09-3.17(m,4H)3.81-3.89(m,4H)4.02(s,3H)7.24(d,J＝1.96Hz,1H)7.32(d,J＝8.22Hz,1H)7.60(d,J＝1.96Hz,1H)7.63(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)7.81(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.06(s,1H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.4,Rt＝0.87min。
实施例129：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001692
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.82(s,6H)2.69(s,3H)3.07-3.21(m,4H)3.78-3.92(m,4H)4.05(s,3H)7.31(d,J＝1.96Hz,1H)7.82-7.94(m,2H)8.14(s,1H)8.45(d,J＝2.35Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)9.34(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.3,Rt＝0.62min。
实施例130：N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001693
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.87(dd,J＝11.98,2.15Hz,2H)2.01(qd,J＝12.22,4.52Hz,2H)3.09-3.21(m,4H)3.62(td,J＝11.77,1.83Hz,2H)3.79-3.91(m,4H)4.10(dd,J＝11.27,4.33Hz,2H)5.19(tt,J＝12.06,4.00Hz,1H)6.94(d,J＝2.25Hz,1H)7.55(d,J＝2.30Hz,1H)7.74-7.83(m,1H)7.96(dd,J＝7.87,0.68Hz,1H)8.27(d,J＝7.92Hz,1H)8.34(d,J＝0.64Hz,1H)8.40(d,J＝2.40Hz,1H)9.22(d,J＝2.40Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝543.1,Rt＝0.70min。
实施例131：N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001701
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.77-1.91(m,2H)2.06-2.20(m,2H)2.71(s,3H)3.12-3.22(m,4H)3.67(ddd,J＝11.59,8.22,3.28Hz,2H)3.81-3.91(m,4H)3.92-4.03(m,2H)5.45(tt,J＝7.92,3.91Hz,1H)7.33(d,J＝2.20Hz,1H)7.74-7.82(m,1H)7.87(d,J＝2.15Hz,1H)7.93-8.00(m,1H)8.29(d,J＝7.87Hz,1H)8.35(d,J＝1.22Hz,1H)8.50(d,J＝2.30Hz,1H)9.40(d,J＝2.40Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝543.1,Rt＝0.80min。
实施例132：N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001702
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ1.84(dtd,J＝12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2H)2.03-2.20(m,2H)2.27(s,3H)3.06-3.22(m,4H)3.67(ddd,J＝11.64,8.31,3.13Hz,2H)3.78-3.91(m,4H)3.92-4.04(m,2H)5.39(tt,J＝7.83,3.91Hz,1H)7.24(d,J＝1.96Hz,1H)7.30(d,J＝7.83Hz,1H)7.56-7.66(m,2H)7.68-7.78(m,2H)7.88(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝542.1,Rt＝1.06min。
实施例133：N-(1'-异丙基-2-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001711
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(d,J＝6.80Hz,6H)2.70(s,3H)3.12-3.23(m,4H)3.81-3.95(m,4H)5.35(quin,J＝6.87Hz,1H)6.95(d,J＝2.15Hz,1H)7.56(d,J＝2.10Hz,1H)7.80(t,J＝7.73Hz,1H)7.98(d,J＝7.19Hz,1H)8.30(d,J＝7.87Hz,1H)8.36(s,1H)8.41(d,J＝2.35Hz,1H)9.26(d,J＝2.20Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.3,Rt＝0.78min。
实施例134：N-(6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001712
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝6.16Hz,6H)2.69(s,3H)3.12-3.22(m,4H)3.82-3.92(m,4H)5.47(quin,J＝6.17Hz,1H)7.30(d,J＝2.10Hz,1H)7.76-7.84(m,1H)7.87(d,J＝2.01Hz,1H)7.98(d,J＝7.87Hz,1H)8.30(d,J＝7.68Hz,1H)8.36(s,1H)8.43(d,J＝2.35Hz,1H)9.31(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.3,Rt＝0.90min。
实施例135：N-(3-(1-异丙基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001713
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.44(d,J＝6.80Hz,6H)2.32(s,3H)3.12-3.23(m,4H)3.84-3.93(m,4H)5.35(quin,J＝6.86Hz,1H)6.98(d,J＝2.10Hz,1H)7.32(d,J＝8.02Hz,1H)7.39(d,J＝2.10Hz,1H)7.58-7.66(m,2H)7.71-7.79(m,1H)7.91(d,J＝7.92Hz,1H)8.23(d,J＝7.92Hz,1H)8.28(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝500.3,Rt＝1.02min。
实施例136：N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001721
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝6.16Hz,6H)2.29(s,3H)3.15-3.25(m,4H)3.83-3.94(m,4H)5.42(spt,J＝6.18Hz,1H)7.27-7.35(m,2H)7.59-7.66(m,2H)7.70-7.77(m,1H)7.79(d,J＝1.86Hz,1H)7.90(d,J＝7.87Hz,1H)8.22(d,J＝7.68Hz,1H)8.27(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝500.4,Rt＝1.17min。
实施例137：4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001722
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.42(s,3H)3.12-3.22(m,4H)3.67(s,3H)3.83-3.94(m,4H)6.99(d,J＝2.25Hz,1H)7.42(d,J＝2.25Hz,1H)7.43-7.50(m,2H)7.57(t,J＝8.02Hz,1H)7.85(d,J＝2.01Hz,1H)7.89(dd,J＝7.92,2.01Hz,1H)7.95(d,J＝8.22Hz,1H)8.17(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.1,Rt＝0.91min。
实施例138：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001731
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.71(s,3H)3.12-3.21(m,4H)3.65(s,3H)3.82-3.90(m,4H)6.96(d,J＝2.35Hz,1H)7.53(d,J＝1.96Hz,1H)7.74-7.83(m,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.34(s,1H)8.45(d,J＝2.35Hz,1H)9.27(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.3,Rt＝0.64min。
实施例139：2-(叔-丁基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001732
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.50(s,9H)2.31(s,3H)3.08-3.19(m,4H)3.64(s,3H)3.79-3.94(m,4H)6.93(d,J＝1.96Hz,1H)7.24-7.38(m,2H)7.57-7.71(m,2H)7.98(d,J＝5.48Hz,1H)8.20(s,1H)8.76(d,J＝5.87Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝461.4,Rt＝0.66min。
实施例140：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001733
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81(s,6H)2.31(s,3H)3.10-3.23(m,4H)3.64(s,3H)3.82-3.95(m,4H)7.01(d,J＝1.96Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.40(d,J＝1.96Hz,1H)7.58(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.63(d,J＝1.96Hz,1H)7.80(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)8.06(s,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.2,Rt＝0.73min。
实施例141：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001741
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.78-1.86(m,6H)2.70(s,3H)3.16(br.s.,4H)3.65(s,3H)3.85(br.s.,4H)6.90-6.99(m,1H)7.49-7.56(m,1H)7.82-7.89(m,1H)8.09-8.16(m,1H)8.38-8.45(m,1H)8.78-8.85(m,1H)9.20-9.26(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.2,Rt＝0.54min。
实施例142：N-(3-(1-(2-羟基乙基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001742
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.13(d,J＝3.91Hz,4H)3.80-3.95(m,6H)4.17(t,J＝5.28Hz,2H)6.93(d,J＝1.96Hz,1H)7.26-7.33(m,2H)7.54-7.63(m,2H)7.72(t,J＝7.83Hz,1H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝8.22Hz,1H)8.25(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝0.78min。
实施例143：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(1-(2-羟基乙基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001751
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.80(s,6H)2.32(s,3H)2.97-3.18(m,4H)3.74-3.94(m,7H)4.17(t,J＝5.28Hz,2H)6.98(d,J＝2.35Hz,1H)7.24-7.42(m,2H)7.54-7.65(m,2H)7.80(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)8.06(s,1H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝0.71min。
实施例144：N-(1'-(2-羟基乙基)-2-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001752
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.72(s,3H)3.07-3.20(m,4H)3.80-3.99(m,6H)4.19(t,J＝5.09Hz,2H)6.98(d,J＝2.35Hz,1H)7.50(d,J＝2.35Hz,1H)7.78(t,J＝7.83Hz,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.34(s,1H)8.47(d,J＝2.35Hz,1H)9.30(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝503.2,Rt＝0.63min。
实施例145：N-(6'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001753
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.67(s,3H)3.12-3.22(m,4H)3.80-3.89(m,4H)3.91-3.99(m,2H)4.47-4.58(m,2H)7.32(d,J＝1.96Hz,1H)7.68-7.82(m,1H)7.85(d,J＝1.96Hz,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.34(s,1H)8.42(d,J＝1.96Hz,1H)9.30(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝503.2,Rt＝0.67min。
实施例146：N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001761
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.20(s,3H)2.98-3.12(m,4H)3.67-3.84(m,4H)6.89(d,J＝1.96Hz,1H)6.99(d,J＝1.96Hz,1H)7.20(d,J＝8.22Hz,1H)7.45-7.54(m,2H)7.59-7.67(m,1H)7.79(d,J＝7.83Hz,1H)8.10(d,J＝7.83Hz,1H)8.16(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝458.3,Rt＝0.82min。
实施例147：N-(3-(1-(氰基甲基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001762
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.11-3.22(m,4H)3.80-3.89(m,4H)5.05(s,2H)6.93(d,J＝1.96Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.39(d,J＝1.96Hz,1H)7.59(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.64(d,J＝1.96Hz,1H)7.69-7.76(m,1H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝497.3,Rt＝0.95min。
实施例148：(R)-N-(3-(1-(1-氰基乙基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001771
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.72(d,J＝7.04Hz,6H)2.25(s,6H)3.11(br.s.,8H)3.71(br.s.,8H)5.87(q,J＝7.04Hz,2H)6.73(d,J＝1.17Hz,2H)7.28(d,J＝8.22Hz,2H)7.43(d,J＝1.57Hz,2H)7.63(s,2H)7.71(d,J＝8.22Hz,2H)7.77(t,J＝7.83Hz,2H)7.95(d,J＝7.43Hz,2H)8.21-8.32(m,5H)10.45(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝511.2,Rt＝1.00min。
实施例149：(S)-N-(3-(1-(1-氰基乙基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001772
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.80(d,J＝7.43Hz,3H)2.33(s,3H)3.20(br.s.,4H)3.78(d,J＝4.30Hz,4H)5.95(q,J＝7.04Hz,1H)6.81(d,J＝1.56Hz,1H)7.36(d,J＝8.22Hz,1H)7.51(d,J＝1.57Hz,1H)7.71(d,J＝1.96Hz,1H)7.79(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.83-7.90(m,1H)8.04(d,J＝7.83Hz,1H)8.28-8.44(m,2H)10.53(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝511.3,Rt＝1.01min。
实施例150：N-(4-甲基-3-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001773
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.02(s,3H)3.14-3.24(m,4H)3.67(t,J＝6.46Hz,2H)3.83-3.90(m,4H)4.50(t,J＝6.46Hz,2H)6.99(d,J＝1.96Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.42(d,J＝1.96Hz,1H)7.57(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.61(s,1H)7.69-7.76(m,1H)7.89(d,J＝7.43Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝564.3,Rt＝0.90min。
实施例151：N-(2-甲基-1'-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001781
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.71(s,3H)3.04(s,3H)3.12-3.22(m,4H)3.70(t,J＝6.06Hz,2H)3.80-3.95(m,4H)4.53(t,J＝6.06Hz,2H)6.94(d,J＝1.96Hz,1H)7.56(d,J＝1.96Hz,1H)7.78(t,J＝8.02Hz,1H)7.96(d,J＝7.43Hz,1H)8.27(d,J＝7.43Hz,1H)8.33(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)9.28(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝565.2,Rt＝0.68min。
实施例152：(S)-N-(3-(6-(1-氰基乙氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001782
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.73(d,J＝7.04Hz,3H)2.22(s,3H)3.06(d,J＝5.09Hz,4H)3.74(t,J＝4.50Hz,4H)5.78(q,J＝6.91Hz,1H)7.26(d,J＝1.57Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.65(d,J＝1.57Hz,1H)7.70-7.82(m,3H)7.95(d,J＝7.83Hz,1H)8.22-8.30(m,2H)10.44(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝511.5,Rt＝1.13min。
实施例153：(R)-N-(3-(6-(1-氰基乙氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001791
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.73(d,J＝7.04Hz,3H)2.22(s,3H)3.06(d,J＝5.09Hz,4H)3.74(t,J＝4.50Hz,4H)5.78(q,J＝6.65Hz,1H)7.26(d,J＝1.57Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.65(d,J＝1.96Hz,1H)7.69-7.83(m,3H)7.95(d,J＝7.83Hz,1H)8.19-8.32(m,2H)10.44(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝511.2,Rt＝1.00min。
实施例154：4-甲基-3-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001792
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.40(s,3H)3.03(s,3H)3.10-3.22(m,4H)3.68(t,J＝6.46Hz,2H)3.81-3.92(m,4H)4.51(t,J＝6.46Hz,2H)7.00(d,J＝1.96Hz,1H)7.36-7.48(m,2H)7.54(t,J＝8.02Hz,1H)7.81-7.88(m,2H)7.93(d,J＝8.22Hz,1H)8.15(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝564.3,Rt＝0.93min。
实施例155：N-(3-(1-乙基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001793
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.38(t,J＝7.04Hz,3H)2.31(s,3H)3.11-3.21(m,4H)3.82-3.91(m,4H)4.11(q,J＝7.30Hz,2H)6.96(d,J＝1.96Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.38(d,J＝1.96Hz,1H)7.58(d,J＝8.22Hz,1H)7.62(s,1H)7.69-7.76(m,1H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝486.2,Rt＝0.95min。
实施例156：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001801
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(t,J＝7.04Hz,3H)2.27(s,3H)3.12-3.23(m,4H)3.81-3.96(m,4H)4.47(q,J＝7.04Hz,2H)7.24-7.33(m,2H)7.57-7.64(m,2H)7.69-7.75(m,1H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)7.88(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝486.3,Rt＝1.09min。
实施例157：N-(1'-乙基-2-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001802
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.39(t,J＝7.24Hz,3H)2.72(s,3H)3.07-3.21(m,4H)3.76-3.89(m,4H)4.13(q,J＝7.30Hz,2H)6.95(d,J＝1.96Hz,1H)7.55(d,J＝2.35Hz,1H)7.74-7.83(m,1H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.34(s,1H)8.46(d,J＝2.35Hz,1H)9.30(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.2,Rt＝0.70min。
实施例158：N-(3-(1-乙基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001811
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.29(t,J＝7.24Hz,3H)2.22(s,3H)3.03-3.13(m,4H)3.71-3.82(m,4H)4.03(q,J＝7.04Hz,2H)6.93(d,J＝1.96Hz,1H)7.22(d,J＝8.22Hz,1H)7.32(d,J＝1.96Hz,1H)7.51(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.56(d,J＝2.35Hz,1H)8.02(d,J＝5.09Hz,1H)8.20(s,1H)8.81(d,J＝4.69Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.2,Rt＝0.89min。
实施例159：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001812
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(t,J＝7.04Hz,3H)2.27(s,3H)3.01-3.22(m,4H)3.75-3.99(m,4H)4.47(q,J＝7.04Hz,2H)7.25(d,J＝1.96Hz,1H)7.32(d,J＝8.22Hz,1H)7.50-7.67(m,2H)7.74(d,J＝1.96Hz,1H)8.12(d,J＝5.09Hz,1H)8.29(s,1H)8.90(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.2,Rt＝1.03min。
实施例160：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(1-乙基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001813
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.38(t,J＝7.04Hz,3H)1.81(s,6H)2.31(s,3H)3.20(d,J＝3.91Hz,4H)3.80-3.94(m,4H)4.12(q,J＝7.04Hz,2H)7.02(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(d,J＝8.61Hz,1H)7.41(d,J＝1.96Hz,1H)7.59(d,J＝8.22Hz,1H)7.63(s,1H)7.81(d,J＝4.70Hz,1H)8.06(s,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝486.3,Rt＝0.79min。
实施例161：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001821
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.46(t,J＝7.04Hz,3H)1.81(s,6H)2.27(s,3H)3.12-3.25(m,4H)3.75-3.94(m,4H)4.49(q,J＝7.04Hz,2H)7.24-7.36(m,2H)7.47-7.67(m,2H)7.75-7.90(m,2H)8.06(s,1H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝486.3,Rt＝0.93min。
实施例162：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001822
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.30(s,3H)3.05(d,J＝3.91Hz,4H)3.66(s,3H)3.82-3.91(m,4H)6.13(d,J＝0.78Hz,1H)6.31(s,1H)7.31(d,J＝9.00Hz,1H)7.61-7.67(m,2H)7.72(t,J＝7.83Hz,1H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.3,Rt＝0.96min。
实施例163：N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001831
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.64(s,3H)2.99-3.11(m,4H)3.65(s,3H)3.80-3.96(m,4H)6.12(d,J＝1.57Hz,1H)6.35(d,J＝1.56Hz,1H)7.73-7.81(m,1H)7.95(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(d,J＝7.83Hz,1H)8.33(s,1H)8.36(d,J＝2.35Hz,1H)9.21(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.2,Rt＝0.69min。
实施例164：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001832
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.29(s,3H)3.37-3.51(m,4H)3.67(s,3H)3.68-3.77(m,5H)6.59(s,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.69-7.83(m,3H)7.95(d,J＝7.83Hz,1H)8.21-8.27(m,1H)8.29(s,1H)10.47(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.1,Rt＝0.94min。
实施例165：4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001833
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.34(s,3H)3.26(br.s.,12H)3.43(br.s.,4H)3.64(br.s.,7H)6.62(s,1H)7.32-7.46(m,3H)7.48-7.59(m,2H)7.89(d,J＝8.22Hz,1H)7.92(s,1H)8.00(d,J＝7.83Hz,1H)8.18(s,1H)10.46(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.1,Rt＝1.00min。
实施例166：N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001841
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.56(s,3H)3.40-3.54(m,4H)3.62-3.77(m,8H)6.72(s,1H)7.75-7.87(m,1H)8.00(d,J＝7.83Hz,1H)8.25-8.31(m,2H)8.33(s,1H)8.99(d,J＝2.35Hz,1H)10.84(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.3,Rt＝0.72min。
实施例167：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001842
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.76(s,6H)2.54(s,3H)3.39-3.53(m,4H)3.65-3.75(m,7H)6.71(s,1H)7.81-7.92(m,1H)8.04(s,1H)8.22(d,J＝2.35Hz,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)8.94(d,J＝1.96Hz,1H)10.90(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.2,Rt＝0.68min。
实施例168：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001843
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.29(s,3H)3.43-3.52(m,8H)3.67(s,3H)3.68-3.76(m,4H)6.59(s,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.69-7.79(m,2H)8.18(d,J＝4.30Hz,1H)8.36(s,1H)8.98(d,J＝5.09Hz,1H)10.69(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.2,Rt＝0.94min。
根据方法1中所述类似方法，采用适当的原料并通过制备性HPLC纯化，制备下面列出的化合物，冷冻干燥后获得相应地TFA盐。
实施例169：N-(3-(4-乙基-6-吗啉代-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001851
根据方法1，于室温下采用N-(4-甲基-3-(6-吗啉代-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、碘乙烷(1.2equiv.)和碳酸钾(2.0equiv.)。1HNMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.38(t,J＝7.24Hz,3H)2.39(s,3H)3.80(s,8H)4.02(q,J＝7.30Hz,2H)7.02-7.31(m,2H)7.57(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.65-7.81(m,2H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.13-8.38(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.4,Rt＝1.02min。
实施例170：N-(3-(4-(2,2-二氟乙基)-6-吗啉代-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001852
根据方法1，于60℃采用N-(4-甲基-3-(6-吗啉代-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、1,1-二氟-2-碘乙烷(1.2equiv.)和碳酸钾(2.0equiv.)。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.39(s,3H)3.81(d,J＝5.09Hz,8H)4.38(td,J＝14.09,3.91Hz,2H)6.02-6.44(m,1H)7.14(s,1H)7.26(d,J＝8.22Hz,1H)7.59(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.67-7.79(m,2H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.16-8.34(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝523.3,Rt＝1.05min。
5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430001861
在配备搅拌子的微波瓶中，向5-溴-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.2equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.14M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃15min。将溶液在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用100％乙酸乙酯洗脱，随后用10％的甲醇乙酸乙酯洗脱。将纯组分浓缩，真空干燥，获得5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮，31％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝300.2,Rt＝0.41min。
5'-氨基-1,2'-二甲基-5-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430001862
步骤1：向0.18M的5-溴-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.00equiv.)的1,4-二氧六环溶液中加入双(频哪醇合)二硼(1.50equiv.)、乙酸钾(2.00equiv.)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)。将反应物于120℃照射20min。将反应物用DCM稀释(20mL)并过滤。浓缩滤液，获得5'-氨基-1,2'-二甲基-5-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮以及相应地硼酸的混合物，为深棕色粘性固体，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝321.0,Rt＝0.65min。
步骤2：向0.18M的5'-氨基-1,2'-二甲基-5-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮(1.00equiv.)的DME溶液和5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(1.00equiv.)中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)。将反应混合物于125℃照射20min。LC-MS显示主要转化为P。冷却的反应混合物采用2:1的DCM:MeOH稀释并过滤。浓缩滤液，经快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯和0－15％甲醇梯度洗脱)，获得5'-氨基-1,2'-二甲基-5-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮，为棕色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝301.0,Rt＝0.33min。
6-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-4-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430001871
向6-氯代-2-甲基-4-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.1equiv.)的DME和水(2:1,0.2M)的溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.5equiv.)和碳酸钠(6.6equiv.)。将溶液在微波中于120℃加热40min。冷却至室温时，将溶液用乙酸乙酯和水稀释，水层用乙酸乙酯萃取二次以上，合并有机部分，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到棕色固体。分离6-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-4-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮，为需要的产物。LCMS(m/z)(M+H)＝301.1,Rt＝0.49min。
方法3：
向胺(1.0equiv.)和相应地羧酸(1.0－1.2equiv.)的DMF(0.1M)溶液中加入EDC(1.0-1.2equiv.)和HOAt(1.0－1.2equiv.)，将反应物于室温下搅拌6－24小时。完成后，将溶液通过HPLC滤器过滤，通过反相制备性HPLC纯化。或者，将溶液在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物，将其通过反相制备性HPLC进一步纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离获得为TFA盐的相应的产物。
实施例171：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001872
向5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)的DMF(0.07M)溶液中加入3-(二氟甲基)苯甲酸(1.2equiv.)、EDC-HCl(1.2equiv.)和HOAt(1.2equiv.)。将反应物于室温下搅拌6小时。完成后，将溶液通过HPLC滤器过滤，通过反相制备性HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺，45％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝454.2,Rt＝0.79min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.30(s,3H)3.08-3.22(m,4H)3.64(s,3H)3.81-3.94(m,4H)6.66-7.05(m,2H)7.29(d,J＝8.61Hz,1H)7.40(d,J＝2.35Hz,1H)7.56(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.60-7.68(m,2H)7.76(d,J＝7.43Hz,1H)8.05-8.15(m,1H)。
根据实施例171(方法3)的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例172：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001881
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.78(s,6H)2.30(s,3H)3.08-3.25(m,4H)3.64(s,3H)3.82-3.95(m,4H)7.03(d,J＝1.96Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.41(d,J＝1.96Hz,1H)7.51-7.66(m,3H)7.76(d,J＝9.00Hz,1H)7.90(d,J＝7.83Hz,1H)8.08(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝471.3,Rt＝0.80min。
实施例173：3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001882
向3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.1equiv.)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.1equiv.)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇水合物(1.1equiv.)的DMF(0.3M)溶液中加入5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)，将反应物于室温下搅拌过夜。用0.4M碳酸钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并用硅胶浓缩，获得粗品产物。该产物经快速硅胶色谱纯化(庚烷和50－100％的90:10:1.5的乙酸乙酯:甲醇:三乙胺梯度洗脱)，获得3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，为浅黄绿色固体，46％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)2.92(s,6H)3.07-3.20(m,4H)3.63(s,3H)3.79-3.91(m,4H)4.51(s,2H)6.92(d,J＝1.96Hz,1H)7.22-7.40(m,2H)7.53-7.72(m,2H)8.10(s,1H)8.30-8.46(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝529.4,Rt＝0.65min。
实施例174：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001891
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.41(t,J＝7.24Hz,3H)2.30(s,3H)3.14(d,J＝4.30Hz,5H)3.21(d,J＝18.00Hz,4H)3.63(s,3H)3.70(br.s.,2H)3.81-3.91(m,4H)4.09(d,J＝12.13Hz,2H)6.91(d,J＝1.96Hz,1H)7.29(d,J＝7.83Hz,1H)7.33(d,J＝1.96Hz,1H)7.50(s,1H)7.54-7.62(m,2H)7.79(d,J＝4.70Hz,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝584.4,Rt＝0.70min。
实施例175：5-(二甲基氨基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430001901
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.01-3.16(m,4H)3.20(s,6H)3.63(s,3H)3.78-3.92(m,4H)6.91(d,J＝2.35Hz,1H)7.23-7.37(m,2H)7.54-7.75(m,2H)8.14-8.30(m,2H)8.45(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝448.3,Rt＝0.57min。
实施例176：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001902
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.32(s,3H)3.06-3.19(m,4H)3.27(s,4H)3.64(s,3H)3.77-3.93(m,4H)6.92(d,J＝1.96Hz,1H)7.23-7.39(m,2H)7.53-7.71(m,2H)8.45(s,1H)8.60(s,1H)8.78(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝550.1,Rt＝0.83.
实施例177：3-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001903
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.98(t,J＝18.39Hz,3H)2.31(s,3H)3.13-3.23(m,4H)3.65(s,3H)3.82-3.93(m,4H)7.01(d,J＝1.96Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.40(d,J＝1.96Hz,1H)7.53-7.67(m,3H)7.76(d,J＝7.83Hz,1H)8.03(d,J＝7.83Hz,1H)8.11(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝468.1,Rt＝0.85.
实施例178：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001911
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.04(t,J＝18.78Hz,3H)2.31(s,3H)3.10-3.23(m,4H)3.65(s,3H)3.81-3.93(m,4H)7.00(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.39(d,J＝1.96Hz,1H)7.55-7.68(m,2H)7.96(d,J＝4.30Hz,1H)8.17(s,1H)8.81(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝469.1,Rt＝0.78.
实施例179：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001912
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.10-3.22(m,4H)3.65(s,3H)3.80-3.93(m,4H)6.98(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.38(d,J＝2.35Hz,1H)7.60(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.65(d,J＝1.96Hz,1H)8.12(d,J＝5.09Hz,1H)8.30(s,1H)8.91(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.1,Rt＝0.83.
实施例181：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001913
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.69(s,3H)3.10-3.21(m,4H)3.65(s,3H)3.79-3.91(m,4H)4.02(s,3H)6.95(d,J＝1.96Hz,1H)7.37(d,J＝8.61Hz,1H)7.52(d,J＝1.96Hz,1H)8.22-8.34(m,2H)8.42(d,J＝2.35Hz,1H)9.24(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝503.1,Rt＝0.67min。
实施例182：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001921
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.70(s,3H)3.12-3.20(m,4H)3.65(s,3H)3.80-3.89(m,4H)3.97(s,3H)6.95(d,J＝2.35Hz,1H)7.27(dd,J＝10.96,8.61Hz,1H)7.53(d,J＝2.35Hz,1H)7.62(ddd,J＝8.41,4.11,1.96Hz,1H)7.75(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.43(d,J＝2.35Hz,1H)9.25(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝453.0,Rt＝0.58min。
实施例184：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001922
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27(s,3H)3.11(br.s.,4H)3.35(s,5H)3.50(s,5H)3.72(br.s.,4H)6.70(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.41(s,1H)7.64(s,1H)7.69(d,J＝8.22Hz,1H)8.22(d,J＝4.69Hz,1H)8.53(s,1H)9.00(d,J＝5.09Hz,1H)10.76(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.3,Rt＝0.65.
实施例185：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001931
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27(s,3H)3.11(br.s.,4H)3.29(s,3H)3.50(s,4H)3.68-3.77(m,5H)6.71(d,J＝1.96Hz,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.41(d,J＝1.96Hz,1H)7.63(d,J＝1.96Hz,1H)7.69(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.83(t,J＝7.83Hz,1H)8.14(d,J＝7.83Hz,1H)8.29(d,J＝8.22Hz,1H)8.48(s,1H)10.49(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482.3,Rt＝0.68.
实施例189：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001932
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.31(br.s.,1H)3.42-3.49(m,5H)3.67(s,3H)3.68-3.74(m,4H)6.59(s,1H)7.07(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.74(s,2H)8.05(d,J＝5.09Hz,1H)8.17(s,1H)8.89(d,J＝5.09Hz,1H)10.65(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝456.0,Rt＝0.76min。
实施例190：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001933
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.23-2.33(m,3H)3.37-3.52(m,4H)3.61-3.77(m,7H)6.59(s,1H)7.23-7.32(m,1H)7.60-7.71(m,1H)7.71-7.80(m,3H)8.07-8.18(m,2H)10.41(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝455.0,Rt＝0.87min。
实施例191：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430001941
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)2.29(s,3H)3.36-3.51(m,4H)3.57-3.76(m,7H)6.59(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.65-7.78(m,2H)7.85(d,J＝3.91Hz,1H)7.94-8.06(m,1H)8.79(d,J＝5.09Hz,1H)10.56(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝473.4,Rt＝0.84min。
实施例192：4-(二氟甲基)-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430001942
步骤1：将MnO2(8.0equiv.)加至3-溴-4-(羟基甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.14M)溶液中。将悬浮液于室温下搅拌1hr。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到3-溴-4-甲酰基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，100％的收率。LC/MS(m/z)＝373.9(MH+),Rt＝0.0.94min。
步骤2：在剧烈搅拌下，向冷却的3-溴-4-甲酰基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的无水CH2Cl2(0.18M)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(3.5equiv.)。将获得的反应混合物于0℃搅拌2hrs。反应物用sat NaHCO3骤冷，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠过滤并浓缩，得到3-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，47％的收率。LC/MS(m/z)＝393.9(MH+),Rt＝1.11min。
步骤3：根据方法2，采用1-甲基-3-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮和3-溴-4-(二氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，获得4-(二氟甲基)-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，8％的收率。LC/MS(m/z)＝508.1(MH+),Rt＝0.98min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.12-3.21(m,4H),3.64(s,3H),3.80-3.90(m,4H),6.96(d,J＝1.96Hz,2H),7.41(d,J＝1.96Hz,2H),7.52-7.62(m,1H),7.84-7.92(m,1H),7.97(br.s.,2H),8.05-8.12(m,1H),8.14-8.20(m,1H)。
实施例193：(2-(2'-甲基-5-吗啉代-6-氧代-5'-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-[3,3'-联吡啶]-1(6H)-基)乙基)氨基甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001573488430001951
步骤1：将0.3M的5-溴-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.00equiv.)的DMF溶液采用氢化钠(1.20equiv.)处理。将混合物于室温下搅拌15min。加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.20equiv.)。将混合物于60℃搅拌3hr。冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得(2-(5-溴-3-吗啉代-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔-丁基酯。LCMS(m/z)(M+H)＝402.1/404.1,Rt＝0.78min。
步骤2：根据用于制备实施例192所述类似方法，采用适当的原料，制备(2-(2'-甲基-5-吗啉代-6-氧代-5'-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-[3,3'-联吡啶]-1(6H)-基)乙基)氨基甲酸叔-丁基酯。LCMS(m/z)(M+H)＝602.2,Rt＝0.78min。
步骤3：将0.1M的(2-(2'-甲基-5-吗啉代-6-氧代-5'-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-[3,3'-联吡啶]-1(6H)-基)乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.00equiv.)的1:1DCM:TFA的溶液于室温下搅拌15min。将反应混合物浓缩。残留物用碳酸钠水溶液碱化，用DCM萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗品N-(1'-(2-氨基乙基)-2-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，其无需进一步纯化可以直接使用。LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝0.58min。
步骤4：向0.2M的N-(1'-(2-氨基乙基)-2-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM溶液中加入三乙胺(3.00equiv.)和氯代甲酸甲酯(1.10equiv.)。将反应物于室温下搅拌20min。反应物通过加入水骤冷并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的(2-(2'-甲基-5-吗啉代-6-氧代-5'-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-[3,3'-联吡啶]-1(6H)-基)乙基)氨基甲酸甲酯，7％的收率。1H NMR(400MHz(400MHz,<cd3od>)δppm 2.69(s,3H)3.10-3.21(m,5H)3.47-3.62(m,5H)3.80-3.90(m,4H)4.10-4.20(m,2H)6.93(d,J＝2.05Hz,1H)7.41(d,J＝2.10Hz,1H)7.73-7.83(m,1H)7.96(dd,J＝7.87,0.68Hz,1H)8.27(d,J＝7.87Hz,1H)8.33(s,1H)8.43(d,J＝2.20Hz,1H)9.18(d,J＝2.15Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝560.3,Rt＝0.68min。
根据制备实施例193所述类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例194：(2-(5-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)-3-吗啉代-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0001573488430001961
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.30(s,3H)3.16(br.s.,4H)3.48-3.55(m,2H)3.56(s,3H)3.81-3.91(m,4H)4.08-4.19(m,2H)6.97(d,J＝1.57Hz,1H)7.24(d,J＝1.56Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.55(d,J＝8.22Hz,1H)7.62(s,1H)7.69-7.78(m,1H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝559.3,Rt＝0.89min。
5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430001971
在配备搅拌子并充入氮气的圆底烧瓶中加入5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.0equiv.)、碳酸钾(2.0equiv.)和DMF(0.2M)。将混合物于室温搅拌，通过注射器加入碘乙烷(1.2equiv.)。将混合物温热至35℃4小时，此时LCMS显示转化完全。将反应物通过在水和乙酸乙酯之间分配处理，水相用乙酸乙酯萃取三次以上，合并有机部分，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(67％)。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.32-1.50(m,3H)4.04(q,J＝7.17Hz,2H)7.63(br.s.,1H)7.78(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝269.1/271.1,Rt＝0.72min
实施例196：N-(3-(4-甲氧基-6-吗啉代吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001972
步骤1：将2,6-二氯代-4-硝基吡啶(1.0equiv.)、碳酸钾(3equiv.)和甲醇(20equiv.)的混合物在微波中加热至70℃25min。反应混合物用甲醇稀释，自剩余的固体中轻轻倒出。浓缩后，将混合物在水和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液浓缩并真空干燥，获得2,6-二氯代-4-甲氧基吡啶，88％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝177.9/179.9,Rt＝0.72min。
步骤2：将2,6-二氯代-4-甲氧基吡啶(1.0equiv.)和吗啉(20equiv.)的混合物在微波中加热至130℃40min。将反应混合物离心，自固体中移出可溶性部分。向可溶性部分中加入水，获得产物的沉淀。将该混合物离心，弃除可溶性部分。将剩余的固体在水和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液浓缩并真空干燥，获得4-(6-氯代-4-甲氧基吡啶-2-基)吗啉，43％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝229.1,Rt＝0.76min。
步骤3：将4-(6-氯代-4-甲氧基吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2equiv.)、碳酸钠(2M,8equiv.)和PdCl2(dppf)(0.5equiv.)在DME(0.1M)中的混合物在微波中加热至108℃13min。移出DME可溶性部分并浓缩，将获得的固体在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(4-甲氧基-6-吗啉代吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，34％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝472.4,Rt＝0.81min。
实施例197：N-(4-甲基-3-(6-吗啉代-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430001981
步骤1：将2,6-二氯代-4-硝基吡啶(1.0equiv.)、碳酸钾(2equiv.)和苄基醇(2.4equiv.)在NMP(4M)中的混合物在微波中加热至90℃2h。将混合物在水和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液浓缩并真空干燥，获得粗品4-(苄基氧基)-2,6-二氯代吡啶，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝254.0/256.0,Rt＝1.05min。
步骤2：将4-(苄基氧基)-2,6-二氯代吡啶(1.0equiv.)和吗啉(1.2equiv.)在NMP(2M)中的混合物在微波中加热至130℃1h。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液浓缩并真空干燥，获得粗品4-(4-(苄基氧基)-6-氯代吡啶-2-基)吗啉，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝305.0,Rt＝1.10min。
步骤3：将4-(4-(苄基氧基)-6-氯代吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2equiv.)、碳酸钠(2M,8equiv.)和PdCl2(dppf)(0.5equiv.)在DME(0.1M)中的混合物在微波中加热至108℃13min。移出DME可溶性部分并浓缩，将获得的固体在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。将溶液浓缩并真空干燥，获得粗品N-(3-(4-(苄基氧基)-6-吗啉代吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝548.2,Rt＝0.99min。
步骤4：向N-(3-(4-(苄基氧基)-6-吗啉代吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的充入氮气的EtOH溶液中加入Pd-C(0.2equiv.)。然后将该混合物暴露于氢气环境中。搅拌4h后，用氮气代替氢气环境，将混合物通过硅藻土过滤。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(4-甲基-3-(6-吗啉代-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，四个步骤共10％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.26(s,3H)3.69(br.s.,4H)6.20-6.50(m,1H)7.30(br.s.,1H)7.61-7.85(m,3H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.17-8.37(m,2H)10.50(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝458.1,Rt＝0.78min。
实施例198：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002001
步骤1：将2,5-二溴噻唑(1.0equiv.)、吗啉(1.5equiv.)和三乙胺(4equiv.)的溶液在微波中加热至150℃2h。浓缩后，将混合物在水和EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液浓缩并真空干燥，获得粗品N-(4-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝448.2,Rt＝0.83min。
步骤2：将4-(5-溴噻唑-2-基)吗啉(1.0equiv.)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2equiv.)、碳酸钠(2M,8equiv.)和PdCl2(dppf)(0.5equiv.)在DME(0.1M)的混合物在微波中加热至108℃13min。移出DME可溶性部分并浓缩后，将获得的固体在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(4-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，15％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.36(s,3H)3.40-3.43(m,4H)3.70-3.74(m,4H)7.22-7.33(m,2H)7.63(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.72-7.84(m,2H)7.95(d,J＝7.43Hz,1H)8.19-8.33(m,2H)10.45(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝448.2,Rt＝0.83min。
实施例199：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002002
自2,4-二溴噻唑开始，采用N-(4-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的相同方法，合成产物。
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.39(s,3H)3.68-3.77(m,4H)6.94(s,1H)7.17-7.27(m,1H)7.68(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.77(t,J＝7.83Hz,1H)7.89-8.00(m,2H)8.19-8.34(m,2H)10.43(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝448.2,Rt＝0.85min。
Figure BDA0001573488430002011
N-(2'-氟-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
在配备搅拌子的微波瓶中，向4-溴-2-氟吡啶(1.0equiv.)和N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.08M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物在微波中加热至110℃15min。将反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。分离获得为固体的粗品产物N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，其无需纯化可以直接用于随后的步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝376.0,Rt＝0.71min。
Figure BDA0001573488430002012
实施例215：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002013
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.17-3.22(m,4H)3.65(s,3H)3.85-3.91(m,4H)6.67-6.98(m,1H)7.02(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.40(d,J＝1.96Hz,1H)7.59(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.65(d,J＝1.96Hz,1H)8.01(d,J＝5.09Hz,1H)8.17(s,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝455.1,Rt＝0.75min。
实施例222：N-(6'-氰基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430002021
在配备搅拌子的微波瓶中，向5'-氨基-2'-甲基-5-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-6-甲腈(1.0equiv.)和N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.2equiv.)的DME(0.1M)和2M碳酸钠(3equiv.)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃10min。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(6'-氰基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，23％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.62(s,3H)3.36-3.43(m,4H)3.87-3.98(m,4H)7.75(d,J＝1.57Hz,1H)7.80(t,J＝7.83Hz,1H)7.97(d,J＝7.43Hz,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.35(s,1H)8.38(d,J＝1.57Hz,1H)8.42(d,J＝1.96Hz,1H)9.20(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝468.1,Rt＝0.74min。
根据实施例222的制备中所述的类似方法，采用相应的溴化物和硼酸酯，制备下面列出的化合物。
实施例223：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-(二氟甲氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002031
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.74(s,6H)2.12-2.27(m,3H)2.99-3.15(m,3H)3.63-3.84(m,3H)7.29-7.34(m,1H)7.36-7.39(m,1H)7.61-7.64(m,1H)7.68-7.72(m,1H)7.78-7.81(m,1H)7.82-7.86(m,1H)7.93-8.00(m,1H)8.69-8.87(m,1H)10.47-10.60(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝508.3,Rt＝1.08min。
实施例224：N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002032
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.97-3.11(m,4H)3.69-3.72(m,4H)7.43-7.49(m,1H)7.69-7.81(m,2H)7.83-7.87(m,1H)7.89-7.99(m,1H)8.10-8.17(m,1H)8.21-8.30(m,2H)8.87-8.95(m,1H)10.73-10.86(m,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝509.2,Rt＝0.86min。
实施例225：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002033
1H NMR(400MHz，<dmso>)ppm 1.74(s，6H)2.12-2.27(m,3H)2.99-3.15(m,3H)3.63-3.84(m,3H)7.29-7.34(m,1H)7.36-7.39(m,1H)7.61-7.64(m,1H)7.68-7.72(m,1H)7.78-7.81(m,1H)7.82-7.86(m,1H)7.93-8.00(m,1H)8.69-8.87(m,1H)10.47-10.60(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝508.3,Rt＝1.04min。
实施例226：N-(3-(6-(二氟甲氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002041
LCMS(m/z)(M+H)＝499.2,Rt＝0.79min。
实施例227：N-(6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002042
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.69(s,3H)3.05-3.20(m,4H)3.76-3.96(m,4H)4.67(td,J＝14.18,3.72Hz,2H)6.02-6.59(m,1H)7.36(d,J＝1.96Hz,1H)7.69-7.84(m,1H)7.97(d,J＝7.83Hz,2H)8.23-8.38(m,2H)8.47(d,J＝2.35Hz,1H)9.37(d,J＝2.35Hz,1H)。
LCMS(m/z)(M+H)＝523.1,Rt＝0.82min。
实施例228：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002051
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81(s,6H)2.67(s,3H)2.98-3.24(m,4H)3.71-4.16(m,4H)4.67(td,J＝14.18,3.72Hz,2H)6.03-6.57(m,1H)7.36(d,J＝1.96Hz,1H)7.80-7.92(m,2H)8.13(s,1H)8.42(d,J＝2.35Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)9.30(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝523.2,Rt＝0.72min。
实施例229：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430002052
于25℃向3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯胺(1.0equiv)和3-(甲基磺酰基)苯甲酸(1.1equiv.)的DMA(0.1M)溶液中加入HOAT(1.3equiv.)、i-Pr2NEt(3equiv.)和EDC(1.3equiv)，将混合物于25℃搅拌20h。将混合物用少量的水骤冷，用DMSO稀释，过滤，通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，63％的收率。1HNMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.35(t,J＝7.04Hz,3H)2.21(s,3H)3.05(br.s.,4H)3.27(s,3H)3.66-3.82(m,4H)4.38(q,J＝7.04Hz,2H)7.12(d,J＝1.57Hz,1H)7.29(d,J＝8.61Hz,1H)7.62(d,J＝1.57Hz,1H)7.68-7.74(m,2H)7.81(t,J＝7.83Hz,1H)8.12(d,J＝7.83Hz,1H)8.27(d,J＝7.83Hz,1H)8.46(s,1H)10.48(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝496.1,Rt＝0.88min。
根据实施例229的制备中所述的类似方法，采用相应的胺和酸，制备下面列出的化合物：
实施例230：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430002063
二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002061
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.35(t,J＝6.85Hz,3H)2.22(s,3H)2.99-3.12(m,4H)3.63-3.80(m,4H)4.38(q,J＝6.78Hz,2H)7.13(d,J＝1.57Hz,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.65(d,J＝1.57Hz,1H)7.70-7.81(m,3H)8.21(t,J＝7.43Hz,2H)8.59(s,1H)9.41(s,1H)10.47(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝486.1,Rt＝0.89min。
实施例231：3-(二氟甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002062
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.35(t,J＝7.04Hz,3H)2.21(s,3H)3.05(br.s.,4H)3.69-3.79(m,4H)4.38(q,J＝7.04Hz,2H)6.97-7.25(m,2H)7.27(d,J＝7.83Hz,1H)7.60-7.73(m,4H)7.75-7.81(m,1H)8.09-8.16(m,2H)10.36(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝468.1,Rt＝1.02min。
实施例232：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002071
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.35(t,J＝7.04Hz,3H)2.22(s,3H)3.05(br.s.,4H)3.33(s,3H)3.67-3.79(m,4H)4.38(q,J＝7.04Hz,2H)7.12(d,J＝1.57Hz,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.63(d,J＝1.96Hz,1H)7.68-7.75(m,2H)8.17-8.24(m,1H)8.52(s,1H)8.98(d,J＝5.09Hz,1H)10.75(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝497.1,Rt＝0.87min。
实施例233：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002072
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.35(t,J＝7.04Hz,3H)2.03(t,J＝19.17Hz,3H)2.22(s,3H)3.05(br.s.,4H)3.64-3.80(m,4H)4.38(q,J＝6.91Hz,2H)7.12(d,J＝1.57Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.62(d,J＝1.96Hz,1H)7.68-7.74(m,2H)8.01(d,J＝4.70Hz,1H)8.16(s,1H)8.86(d,J＝5.09Hz,1H)10.60(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.1,Rt＝1.00min。
实施例234：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-1-乙基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002081
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.29(t,J＝7.04Hz,3H)1.35(t,J＝6.85Hz,3H)2.20(s,3H)3.04(br.s.,4H)3.72(d,J＝3.91Hz,4H)4.06(q,J＝6.91Hz,2H)4.38(q,J＝6.91Hz,2H)7.11(d,J＝1.57Hz,1H)7.27(d,J＝8.22Hz,1H)7.52(d,J＝1.57Hz,1H)7.63(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.70(d,J＝1.57Hz,1H)8.45(d,J＝1.96Hz,1H)8.79(d,J＝2.35Hz,1H)10.12(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝531.1,Rt＝0.99min。
实施例235：3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002082
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.35(t,J＝7.04Hz,3H)2.32(s,3H)3.07(d,J＝3.91Hz,4H)3.68-3.77(m,4H)4.39(q,J＝7.04Hz,2H)7.18(d,J＝1.57Hz,1H)7.45(dd,J＝15.85,8.02Hz,2H)7.58(t,J＝8.02Hz,1H)7.78(d,J＝1.57Hz,1H)7.85-7.92(m,2H)8.05(d,J＝8.22Hz,1H)8.22(s,1H)10.45(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝486.1,Rt＝1.13min。
实施例236：3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-N-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002083
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.35(t,J＝7.04Hz,3H)1.41(s,6H)2.31(s,3H)3.06(br.s.,4H)3.69-3.77(m,4H)4.39(q,J＝7.04Hz,2H)7.13-7.20(m,2H)7.21-7.27(m,1H)7.44(d,J＝8.22Hz,1H)7.67(d,J＝8.22Hz,1H)7.78(d,J＝1.57Hz,1H)7.80(s,1H)7.84-7.90(m,2H)10.11(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝476.2,Rt＝0.91min。
实施例237：2-(二氟甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002091
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.35(t,J＝7.04Hz,3H)2.21(s,3H)3.05(br.s.,4H)3.68-3.79(m,4H)4.38(q,J＝7.04Hz,2H)6.88-7.22(m,2H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.62(d,J＝1.96Hz,1H)7.67-7.75(m,2H)8.04(d,J＝4.70Hz,1H)8.16(s,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)10.61(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝469.1,Rt＝0.95min。
实施例238：3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002092
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.35(t,J＝7.04Hz,3H)2.32(s,3H)3.06(br.s.,4H)3.19(s,3H)3.69-3.78(m,4H)4.39(q,J＝7.04Hz,2H)7.19(d,J＝1.96Hz,1H)7.47(d,J＝8.61Hz,1H)7.58-7.66(m,2H)7.78(d,J＝1.96Hz,1H)7.87-7.93(m,2H)8.12(dt,J＝5.97,2.69Hz,1H)8.39(s,1H)10.52(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝496.1,Rt＝0.90min。
实施例239：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002101
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.36(t,J＝7.04Hz,3H)1.75(s,6H)2.49(s,3H)2.99-3.12(m,4H)3.66-3.78(m,4H)4.39(q,J＝7.04Hz,2H)7.23(d,J＝1.57Hz,1H)7.80(d,J＝1.96Hz,1H)7.86-7.92(m,1H)8.02(s,1H)8.14(s,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)8.93(s,1H)10.90(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.1,Rt＝0.70min。
实施例240：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002102
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.36(t,J＝7.04Hz,3H)1.48(s,6H)2.53(s,3H)3.07(br.s.,4H)3.63-3.82(m,4H)4.40(q,J＝7.04Hz,2H)7.26(d,J＝1.57Hz,1H)7.75(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.83(d,J＝1.57Hz,1H)8.20(s,1H)8.28(s,1H)8.72(d,J＝5.09Hz,1H)9.04(s,1H)11.00(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝478.1,Rt＝0.55min。
实施例241：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-1-乙基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002103
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.29(t,J＝7.04Hz,3H)1.35(t,J＝7.04Hz,3H)2.48(s,3H)3.06(br.s.,4H)3.65-3.80(m,4H)4.08(q,J＝7.17Hz,2H)4.39(q,J＝7.04Hz,2H)7.22(d,J＝1.96Hz,1H)7.79(d,J＝1.57Hz,1H)8.05(s,1H)8.48(d,J＝1.96Hz,1H)8.78-8.91(m,2H)10.47(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝532.2,Rt＝0.72min。
实施例242：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002111
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.36(t,J＝7.04Hz,3H)2.52(s,3H)3.07(br.s.,4H)3.29(s,3H)3.63-3.81(m,4H)4.40(q,J＝7.04Hz,2H)7.25(d,J＝1.57Hz,1H)7.82(d,J＝1.96Hz,1H)7.86(t,J＝7.83Hz,1H)8.18(d,J＝7.83Hz,1H)8.23(s,1H)8.31(d,J＝7.83Hz,1H)8.52(s,1H)9.01(d,J＝1.57Hz,1H)10.95(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝497.1,Rt＝0.64min。
实施例243：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002112
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.36(t,J＝7.04Hz,3H)2.48(br.s.,3H)3.00-3.11(m,4H)3.35(s,3H)3.68-3.78(m,4H)4.40(q,J＝7.04Hz,2H)7.23(d,J＝1.96Hz,1H)7.81(d,J＝1.96Hz,1H)8.16(s,1H)8.20-8.26(m,1H)8.56(s,1H)8.95(s,1H)9.03(d,J＝5.09Hz,1H)11.12(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝498.1,Rt＝0.60min。
实施例244：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430002123
二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002121
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.36(t,J＝7.04Hz,3H)2.52(s,3H)3.07(br.s.,4H)3.68-3.79(m,4H)4.40(q,J＝6.91Hz,2H)7.26(d,J＝1.96Hz,1H)7.78-7.85(m,2H)8.21-8.30(m,3H)8.65(s,1H)9.03(s,1H)9.43(s,1H)10.93(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.1,Rt＝0.65min。
实施例245：5-环丙基-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异
Figure BDA0001573488430002124
唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002122
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.91(dd,J＝4.89,2.15Hz,2H)1.07(dd,J＝8.41,2.54Hz,2H)1.30(t,J＝7.04Hz,3H)2.12-2.22(m,1H)2.41(br.s.,3H)3.01(br.s.,4H)3.63-3.74(m,4H)4.34(q,J＝7.04Hz,2H)6.59(s,1H)7.16(d,J＝1.96Hz,1H)7.73(d,J＝1.96Hz,1H)8.10(br.s.,1H)8.87(d,J＝1.57Hz,1H)10.93(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝450.1,Rt＝0.73min。
实施例246：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002131
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.35(t,J＝7.04Hz,3H)2.46(br.s.,3H)3.01-3.13(m,4H)3.51-3.83(m,4H)4.39(q,J＝7.04Hz,2H)7.21(d,J＝1.96Hz,1H)7.79(d,J＝1.96Hz,1H)8.08(s,1H)8.20(d,J＝5.09Hz,1H)8.38(s,1H)8.89(d,J＝1.96Hz,1H)9.01(d,J＝4.70Hz,1H)10.94(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝488.1,Rt＝0.74min。
实施例247：2-(二氟甲基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002132
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.36(t,J＝7.04Hz,3H)2.49(s,3H)3.06(br.s.,4H)3.62-3.80(m,4H)4.40(q,J＝7.04Hz,2H)6.90-7.28(m,2H)7.81(d,J＝1.96Hz,1H)8.07(d,J＝4.70Hz,1H)8.14-8.27(m,2H)8.93(d,J＝5.09Hz,1H)8.95(d,J＝1.57Hz,1H)10.99(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝470.1,Rt＝0.67min。
实施例248：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002133
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.36(t,J＝6.85Hz,3H)2.50(br.s.,3H)3.07(br.s.,4H)3.62-3.81(m,4H)4.40(q,J＝7.04Hz,2H)7.24(d,J＝1.96Hz,1H)7.77-7.87(m,2H)8.01(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(s,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.33(s,1H)8.99(d,J＝1.57Hz,1H)10.85(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.2,Rt＝0.81min。
实施例249：N-(6'-氰基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002141
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.56(s,3H)2.95(s,6H)3.35-3.40(m,4H)3.88-3.96(m,4H)4.54(s,2H)7.73(d,J＝1.57Hz,1H)8.16(s,1H)8.30(d,J＝2.35Hz,1H)8.35(d,J＝1.57Hz,1H)8.44(s,1H)8.51(s,1H)9.02(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝525.1,Rt＝0.60min。
实施例250：N-(6'-氰基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002142
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.09(t,J＝18.78Hz,3H)2.54(s,3H)3.28-3.41(m,4H)3.89-4.01(m,4H)7.33(d,J＝1.57Hz,1H)7.86(d,J＝4.70Hz,1H)8.07(s,1H)8.22(s,1H)8.30-8.36(m,2H)8.69(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝468.1,Rt＝0.74min。
实施例251：N-(6'-氰基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002151
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝7.04Hz,6H)2.61(s,3H)3.25-3.30(m,1H)3.35-3.41(m,4H)3.88-3.96(m,4H)7.74(d,J＝1.57Hz,1H)7.97(dd,J＝5.48,1.57Hz,1H)8.09(s,1H)8.36(d,J＝1.57Hz,1H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝5.48Hz,1H)9.13(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝443.2,Rt＝0.55min。
实施例252：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002152
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.29(d,J＝7.04Hz,6H)1.36(t,J＝7.04Hz,3H)2.54(s,3H)3.07(br.s.,4H)3.16(dt,J＝13.69,6.85Hz,1H)3.66-3.79(m,4H)4.40(q,J＝7.04Hz,2H)7.26(d,J＝1.96Hz,1H)7.75(dd,J＝5.28,1.37Hz,1H)7.80-7.88(m,2H)8.29(d,J＝1.57Hz,1H)8.75(d,J＝5.48Hz,1H)9.05(d,J＝1.57Hz,1H)11.00(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝462.1,Rt＝0.58min。
实施例253：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002161
步骤1：向4-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.7equiv.)的DME(0.3M)和碳酸钠(2M水溶液,3.0equiv.)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.02equiv.)，将溶液于100℃加热2小时。将冷却的混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将混合物吸附到硅藻土上，通过硅胶色谱纯化(ISCO,0－70％乙酸乙酯庚烷溶液)。将纯组分浓缩，获得6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为浅黄色固体，78％的收率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.47(t,J＝7.04Hz,3H)3.08-3.19(m,4H)3.49(s,3H)3.64(br.s.,2H)3.84-3.96(m,4H)4.48(q,J＝7.04Hz,2H)6.86(d,J＝2.35Hz,1H)7.01(d,J＝1.96Hz,1H)7.73(d,J＝1.96Hz,1H)8.03(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝315.1,Rt＝0.50min。
步骤2：向2-(2-氟丙-2-基)异烟酸(1.3equiv.)、6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺(1.0equiv.)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.5equiv.)的DCM(0.12M)溶液中加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦酸(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物(1.3quiv.)，将混合物于室温下搅拌过周末。将反应物用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠洗涤，将有机相浓缩至干，通过硅胶色谱纯化(ISCO,0－8％的甲醇乙酸乙酯)，获得N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺。1HNMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.48(t,J＝7.04Hz,3H)1.71-1.77(m,6H)2.51(s,3H)3.09-3.21(m,4H)3.85-3.96(m,4H)4.49(q,J＝7.04Hz,2H)7.05(d,J＝1.96Hz,1H)7.69(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.78(d,J＝1.96Hz,1H)7.94(s,1H)8.13(d,J＝2.35Hz,1H)8.23(s,1H)8.64(d,J＝2.35Hz,1H)8.73(d,J＝4.70Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝480.3,Rt＝0.68min。
实施例254：2-环丙基-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002171
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.10-1.19(m,2H)1.23(dt,J＝7.92,3.08Hz,2H)1.45(t,J＝7.04Hz,3H)2.23-2.34(m,1H)2.70(s,3H)3.07-3.19(m,4H)3.82-3.91(m,4H)4.50(d,J＝7.04Hz,2H)7.31(d,J＝1.96Hz,1H)7.81(dd,J＝5.48,1.57Hz,1H)7.86(d,J＝1.96Hz,2H)8.46(d,J＝2.35Hz,1H)8.65(d,J＝5.48Hz,1H)9.35(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝460.1,Rt＝0.57min。
实施例255：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002172
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(t,J＝7.04Hz,3H)2.71(s,3H)3.10-3.21(m,4H)3.82-3.89(m,4H)4.50(q,J＝7.04Hz,2H)4.53-4.62(m,1H)4.97(t,J＝6.26Hz,2H)5.11(dd,J＝8.61,5.87Hz,2H)7.31(d,J＝1.96Hz,2H)7.82-7.89(m,3H)7.95(s,1H)8.48(d,J＝1.96Hz,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)9.38(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝476.3,Rt＝0.59min。
实施例256：3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-N-(2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002181
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(t,J＝7.04Hz,3H)2.15(s,3H)2.36(s,3H)3.13-3.19(m,4H)3.82-3.90(m,4H)4.47(d,J＝7.04Hz,2H)5.08-5.12(m,1H)5.34-5.39(m,1H)7.11-7.20(m,1H)7.24-7.29(m,1H)7.34-7.41(m,1H)7.43-7.49(m,1H)7.75-7.80(m,1H)7.80-7.91(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝476.3,Rt＝1.12min。
实施例257：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002182
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(dt,J＝16.04,7.24Hz,6H)2.67(s,3H)3.12-3.19(m,4H)3.20-3.28(m,2H)3.72(br.s.,1H)3.82-3.90(m,4H)4.10(br.s.,1H)4.50(q,J＝7.04Hz,2H)7.30(d,J＝2.35Hz,1H)7.56(s,1H)7.82-7.88(m,2H)7.89(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)9.29(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝599.4,Rt＝0.67min。
实施例258：3-((二甲基氨基)甲基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002191
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.46(t,J＝7.04Hz,3H)2.68(s,3H)2.93(s,6H)3.11-3.23(m,4H)3.81-3.91(m,4H)4.47-4.56(m,4H)7.30(d,J＝2.35Hz,1H)7.85(d,J＝1.96Hz,1H)8.16(s,1H)8.45-8.50(m,2H)8.51(s,1H)9.32(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝544.3,Rt＝0.62min。
实施例259：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002192
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(t,J＝7.04Hz,3H)2.64(s,3H)3.08-3.21(m,4H)3.80-3.95(m,4H)4.50(q,J＝7.04Hz,2H)7.29(d,J＝1.96Hz,1H)7.83(d,J＝1.96Hz,1H)8.33(d,J＝2.35Hz,1H)8.63(d,J＝1.96Hz,1H)9.17(d,J＝2.35Hz,1H)9.92(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝489.2,Rt＝0.69min。
实施例260：N-(2-氯代-6'-甲氧基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(1-氰基环丙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002193
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.78-1.93(m,4H)3.13-3.25(m,4H)3.82-3.95(m,4H)4.06(s,3H)7.43(d,J＝2.35Hz,1H)7.77(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.94(d,J＝1.96Hz,1H)8.13(s,1H)8.32(d,J＝2.74Hz,1H)8.69(d,J＝5.09Hz,1H)8.80(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝491.1,Rt＝0.86min。
实施例261：N-(2-氯代-6'-甲氧基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002201
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.05(t,J＝18.78Hz,3H)3.11-3.25(m,4H)3.83-3.94(m,4H)4.06(s,3H)7.42(d,J＝1.96Hz,1H)7.93(d,J＝1.96Hz,1H)8.01(d,J＝4.69Hz,1H)8.24(s,1H)8.32(d,J＝2.35Hz,1H)8.81(d,J＝2.35Hz,1H)8.85(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝490.1,Rt＝0.89min。
实施例262：N-(2-氯代-6'-甲氧基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002202
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.68-1.83(m,6H)3.10-3.22(m,4H)3.81-3.93(m,4H)4.06(s,3H)7.43(d,J＝2.35Hz,1H)7.85(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.93(d,J＝1.96Hz,1H)8.14(s,1H)8.32(d,J＝2.74Hz,1H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)8.80(d,J＝2.74Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝486.1,Rt＝0.88min。
实施例263：N-(2-氯代-6'-甲氧基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002211
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.11-3.20(m,4H)3.82-3.93(m,4H)4.06(s,3H)7.41(d,J＝1.96Hz,1H)7.91(d,J＝1.96Hz,1H)8.33(d,J＝2.35Hz,1H)8.64(d,J＝1.96Hz,1H)8.82(d,J＝2.74Hz,1H)9.92(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝495.1,Rt＝0.84min。
实施例264：N-(2-氯代-6'-甲氧基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002212
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.84(s,6H)3.11-3.21(m,4H)3.82-3.93(m,4H)4.06(s,3H)7.40(d,J＝1.96Hz,1H)7.87(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)7.92(d,J＝1.96Hz,1H)8.12(s,1H)8.32(d,J＝2.74Hz,1H)8.77-8.84(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝493.1,Rt＝0.86min。
实施例265：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(二甲基氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002213
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.83(s,6H)2.65(s,3H)3.02-3.12(m,4H)3.33(s,6H)3.87-3.96(m,4H)7.65(d,J＝1.96Hz,1H)7.85-7.92(m,2H)8.13(s,1H)8.47(d,J＝2.35Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)9.13(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝486.2,Rt＝0.54min。
实施例266：2-(1-氰基环丙基)-N-(6'-(二甲基氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002221
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.77-1.92(m,4H)2.65(s,3H)3.02-3.11(m,4H)3.33(s,6H)3.86-3.96(m,4H)7.65(d,J＝1.96Hz,1H)7.77(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.89(d,J＝1.56Hz,1H)8.14(s,1H)8.48(d,J＝2.35Hz,1H)8.69(d,J＝4.70Hz,1H)9.15(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.54min。
实施例267：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-(二甲基氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002222
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.05(t,J＝18.78Hz,3H)2.66(s,3H)3.02-3.11(m,4H)3.34(s,6H)3.87-3.96(m,4H)7.66(d,J＝1.96Hz,1H)7.89(d,J＝1.96Hz,1H)8.02(d,J＝3.91Hz,1H)8.24(s,1H)8.50(d,J＝2.35Hz,1H)8.86(d,J＝5.09Hz,1H)9.17(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.2,Rt＝0.55min。
实施例268：N-(6'-(二甲基氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002223
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.69-1.83(m,6H)2.65(s,3H)3.03-3.13(m,4H)3.32(s,6H)3.88-3.98(m,4H)7.63(d,J＝1.96Hz,1H)7.83(dd,J＝5.09,1.96Hz,1H)7.89(d,J＝1.56Hz,1H)8.13(s,1H)8.47(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.14(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝479.3,Rt＝0.55min。
实施例269：N-(6'-(二甲基氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002231
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.64(s,3H)2.94(s,6H)3.05-3.12(m,4H)3.31(s,6H)3.88-3.96(m,4H)4.54(s,2H)7.61(d,J＝1.96Hz,1H)7.89(d,J＝1.57Hz,1H)8.17(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)8.49(d,J＝9.39Hz,2H)9.14(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝543.3,Rt＝0.49min。
实施例270：N-(6'-(二甲基氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002232
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.61(s,3H)3.05-3.13(m,4H)3.33(s,6H)3.88-3.97(m,4H)7.64(d,J＝1.96Hz,1H)7.85(d,J＝1.96Hz,1H)8.38(d,J＝2.35Hz,1H)8.63(d,J＝1.96Hz,1H)8.99(d,J＝2.35Hz,1H)9.92(d,J＝1.57Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝488.1,Rt＝0.52min。
实施例271：6-环丙基-N-(6'-(二甲基氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002241
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.18-1.37(m,4H)2.36-2.46(m,1H)2.63(s,3H)3.03-3.13(m,4H)3.33(br.s.,6H)3.85-3.98(m,4H)7.64(d,J＝1.96Hz,1H)7.87(d,J＝1.96Hz,1H)7.98(d,J＝1.96Hz,1H)8.42(d,J＝2.35Hz,1H)9.05(d,J＝2.35Hz,1H)9.42(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝460.2,Rt＝0.47min。
实施例272：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002242
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81-1.93(m,8H)2.08-2.23(m,2H)2.71(s,3H)3.16-3.25(m,4H)3.69(ddd,J＝11.54,8.22,3.33Hz,2H)3.82-3.93(m,4H)3.94-4.04(m,2H)5.46(tt,J＝7.92,3.81Hz,1H)7.34(d,J＝1.96Hz,1H)7.84-7.93(m,2H)8.15(s,1H)8.47(d,J＝2.35Hz,1H)8.84(d,J＝5.09Hz,1H)9.36(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝543.3,Rt＝0.68min。
实施例273：2-(2-氟丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002243
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.67-1.80(m,6H)1.86(dtd,J＝12.72,8.31,8.31,3.91Hz,2H)2.09-2.23(m,2H)2.72(s,3H)3.15-3.24(m,4H)3.69(ddd,J＝11.64,8.31,3.13Hz,2H)3.81-3.93(m,4H)3.94-4.06(m,2H)5.46(dt,J＝7.83,3.91Hz,1H)7.34(d,J＝1.96Hz,1H)7.85(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.88(d,J＝1.96Hz,1H)8.15(s,1H)8.50(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(d,J＝5.09Hz,1H)9.38(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝536.3,Rt＝0.69min。
实施例274：N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002251
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.77-1.94(m,2H)2.08-2.21(m,2H)2.29(s,3H)3.16-3.23(m,4H)3.31(s,3H)3.69(ddd,J＝11.64,8.31,3.13Hz,2H)3.82-3.94(m,4H)3.94-4.07(m,2H)5.41(tt,J＝7.97,3.96Hz,1H)7.27(d,J＝1.57Hz,1H)7.34(d,J＝8.22Hz,1H)7.60-7.69(m,2H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)8.17(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.56(s,1H)8.94(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝553.2,Rt＝0.83min。
实施例275：N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002252
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.86(dtd,J＝12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2H)2.07-2.22(m,2H)2.29(s,3H)3.14-3.25(m,4H)3.68(ddd,J＝11.44,8.31,3.33Hz,2H)3.82-3.94(m,4H)3.95-4.06(m,2H)5.41(dt,J＝7.92,4.06Hz,1H)7.27(d,J＝1.96Hz,1H)7.34(d,J＝8.22Hz,1H)7.61-7.72(m,2H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)8.59(d,J＝1.96Hz,1H)9.88(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝544.3,Rt＝0.93min。
实施例276：6-环丙基-N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002261
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.18-1.39(m,4H)1.85(dtd,J＝12.81,8.46,8.46,3.91Hz,2H)2.06-2.19(m,2H)2.28(s,3H)2.35-2.50(m,1H)3.14-3.22(m,4H)3.68(ddd,J＝11.44,8.31,3.33Hz,2H)3.81-3.92(m,4H)3.93-4.04(m,2H)5.40(tt,J＝7.92,3.81Hz,1H)7.25(d,J＝1.96Hz,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.57-7.69(m,2H)7.74(d,J＝1.96Hz,1H)8.05(d,J＝1.96Hz,1H)9.44(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝516.2,Rt＝0.84min。
实施例277：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002262
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.69(s,6H)1.85(dtd,J＝12.77,8.39,8.39,3.72Hz,2H)2.07-2.21(m,2H)2.30(s,3H)3.09-3.21(m,4H)3.69(ddd,J＝11.64,8.31,3.13Hz,2H)3.81-3.93(m,4H)3.94-4.06(m,2H)5.41(tt,J＝7.92,3.81Hz,1H)7.23(d,J＝1.96Hz,1H)7.35(d,J＝8.22Hz,1H)7.63(d,J＝2.35Hz,1H)7.67(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.74(d,J＝1.96Hz,1H)8.10(dd,J＝5.48,1.56Hz,1H)8.40(s,1H)8.77(d,J＝5.48Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝533.3,Rt＝0.73min。
实施例278：N-(5'-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002271
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.79-1.92(m,2H)1.95-2.10(m,4H)2.10-2.20(m,2H)2.68(s,3H)3.59-3.72(m,4H)3.89-4.01(m,4H)4.21(br.s.,2H)5.43(dt,J＝7.83,3.91Hz,1H)7.24(d,J＝1.96Hz,1H)7.73(d,J＝2.35Hz,1H)8.18(d,J＝5.09Hz,1H)8.36(s,1H)8.40(d,J＝2.35Hz,1H)8.97(d,J＝5.09Hz,1H)9.27(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝570.2,Rt＝0.75min。
实施例279：N-(5'-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002272
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.71(s,3H)1.77(s,3H)1.84(dtd,J＝12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2H)1.95-2.10(m,4H)2.10-2.21(m,2H)2.71(s,3H)3.60-3.74(m,4H)3.88-4.03(m,4H)4.22(br.s.,2H)5.43(dt,J＝7.83,3.91Hz,1H)7.25(d,J＝1.96Hz,1H)7.75(d,J＝1.96Hz,1H)7.84(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.14(s,1H)8.49(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.38(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝562.2,Rt＝0.74min。
实施例280：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002281
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.46(t,J＝7.04Hz,3H)2.28(s,3H)3.14-3.21(m,4H)3.83-3.91(m,4H)4.47(q,J＝7.04Hz,2H)7.26(d,J＝1.96Hz,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.63-7.71(m,2H)7.75(d,J＝1.96Hz,1H)8.58(d,J＝1.96Hz,1H)9.87(d,J＝1.57Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝488.1,Rt＝0.94min。
实施例281：N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002282
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.71(s,3H)1.77(s,3H)2.71(s,3H)3.09-3.19(m,4H)3.83-3.90(m,4H)4.06(s,3H)7.32(d,J＝1.96Hz,1H)7.84(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.90(d,J＝1.96Hz,1H)8.15(s,1H)8.50(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.40(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝466.3,Rt＝0.64min。
实施例282：N-(5'-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6'-乙氧基-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002283
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(t,J＝7.04Hz,3H)1.96-2.13(m,4H)2.69(s,3H)3.61(d,J＝10.17Hz,2H)3.91(d,J＝10.56Hz,2H)4.22(br.s.,2H)4.48(q,J＝7.04Hz,2H)7.22(d,J＝1.96Hz,1H)7.73(d,J＝1.96Hz,1H)8.41(d,J＝2.35Hz,1H)8.63(d,J＝1.96Hz,1H)9.29(d,J＝2.35Hz,1H)9.92(d,J＝1.57Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝515.1,Rt＝0.72min。
实施例283：2-(1-氰基环丙基)-N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002291
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.85(dt,J＝12.52,2.93Hz,4H)2.69(s,3H)3.11-3.19(m,4H)3.81-3.91(m,4H)4.05(s,3H)7.32(d,J＝1.96Hz,1H)7.78(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.89(d,J＝1.96Hz,1H)8.16(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)8.70(d,J＝5.09Hz,1H)9.33(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝471.3,Rt＝0.65min。
实施例284：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002292
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.49(t,J＝6.94Hz,3H)1.94(s,6H)2.31(s,3H)3.18-3.25(m,4H)3.85-3.93(m,4H)4.51(d,J＝7.25Hz,2H)7.33(s,2H)7.67(s,2H)7.80(s,1H)8.38(d,J＝1.89Hz,1H)9.64(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.2,Rt＝0.88min。
实施例285：(R)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基吗啉代)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002301
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.01(d,J＝6.31Hz,3H)1.42-1.51(m,3H)2.69(s,3H)2.84-2.95(m,1H)3.37-3.63(m,2H)3.78-3.96(m,4H)4.40-4.61(m,2H)7.39-7.45(m,1H)7.90-7.97(m,1H)8.36-8.43(m,1H)8.63-8.68(m,1H)9.23-9.29(m,1H)9.91-9.98(m,1H)。.LCMS(m/z)(M+H)＝503.1,Rt＝0.69min。
实施例286：(S)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基吗啉代)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002302
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 0.98(d,J＝6.65Hz,3H)1.45(t,J＝7.04Hz,3H)2.66(s,3H)2.88(ddd,J＝11.93,6.06,3.13Hz,1H)3.34-3.39(m,1H)3.54(dd,J＝11.15,5.28Hz,1H)3.75-3.95(m,4H)4.41-4.60(m,2H)7.40(d,J＝2.35Hz,1H)7.91(d,J＝1.96Hz,1H)8.36(d,J＝2.35Hz,1H)8.63(d,J＝1.96Hz,1H)9.21(d,J＝2.35Hz,1H)9.92(d,J＝1.96Hz,1H)。·LCMS(m/z)(M+H)＝503.1,Rt＝0.69min。
实施例287：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002311
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(t,J＝7.04Hz,3H)1.92(s,6H)2.70(s,3H)3.11-3.19(m,4H)3.81-3.90(m,4H)4.50(d,J＝7.04Hz,2H)7.30(d,J＝2.35Hz,1H)7.86(d,J＝1.96Hz,1H)8.43(dd,J＝9.19,2.15Hz,2H)9.32(d,J＝2.35Hz,1H)9.66(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝488.1,Rt＝0.64min。
实施例288：N-(6'-氯代-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(1-氰基环丙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002312
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.78-1.91(m,4H)2.63(s,3H)3.15-3.22(m,4H)3.85-3.94(m,4H)7.66(d,J＝1.96Hz,1H)7.77(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.15(d,J＝1.96Hz,2H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)8.70(d,J＝5.09Hz,1H)9.21(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝475.1,Rt＝0.66min。
实施例289：N-(6'-氯代-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002321
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.82(s,6H)2.63(s,3H)3.15-3.22(m,4H)3.84-3.93(m,4H)7.66(d,J＝1.96Hz,1H)7.87(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.13(s,1H)8.15(d,J＝1.96Hz,1H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)9.21(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝477.1,Rt＝0.66min。
实施例290：N-(6'-氯代-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002322
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.71(s,3H)1.77(s,3H)2.64(s,3H)3.14-3.21(m,4H)3.81-3.93(m,4H)7.67(d,J＝1.96Hz,1H)7.83(dd,J＝5.09,1.96Hz,1H)8.13(s,1H)8.15(d,J＝1.96Hz,1H)8.43(d,J＝2.35Hz,1H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)9.26(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝470.1,Rt＝0.69min。
实施例291：N-(6'-氯代-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002331
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.63(s,3H)3.14-3.22(m,4H)3.85-3.93(m,4H)7.66(d,J＝2.35Hz,1H)8.14(d,J＝2.35Hz,1H)8.17(d,J＝3.91Hz,1H)8.36(s,1H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)8.96(d,J＝4.70Hz,1H)9.21(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝478.1,Rt＝0.70min。
实施例292：N-(6'-氯代-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002332
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.60(s,3H)3.14-3.21(m,4H)3.84-3.95(m,4H)7.65(d,J＝1.96Hz,1H)8.13(d,J＝2.35Hz,1H)8.34(d,J＝2.35Hz,1H)8.62(d,J＝1.96Hz,1H)9.13(d,J＝2.35Hz,1H)9.91(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝479.1,Rt＝0.65min。
实施例293：N-(6'-氯代-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-6-(2-氰基丙-2-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002333
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.93(s,6H)2.63(s,3H)3.15-3.22(m,4H)3.83-3.94(m,4H)7.66(d,J＝1.96Hz,1H)8.15(d,J＝2.35Hz,1H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)8.41(d,J＝1.96Hz,1H)9.21(d,J＝2.35Hz,1H)9.66(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝478.3,Rt＝0.62min。
实施例294：2-(2-氟丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002341
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.71(s,3H)1.77(s,3H)2.59(s,3H)3.44-3.50(m,4H)3.85-3.93(m,4H)7.82(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.04(d,J＝0.78Hz,1H)8.12(s,1H)8.28(d,J＝0.78Hz,1H)8.48(t,J＝2.35Hz,2H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)9.07(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝436.4,Rt＝0.52min。
实施例295：N-(2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002342
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.56(s,3H)3.42-3.47(m,4H)3.84-3.94(m,4H)8.01(s,1H)8.16(d,J＝3.91Hz,1H)8.26(d,J＝0.78Hz,1H)8.34(s,1H)8.42(d,J＝2.35Hz,1H)8.46(d,J＝2.74Hz,1H)8.92-9.00(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝444.3,Rt＝0.52min。
实施例296：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002351
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.92(s,6H)2.55(s,3H)3.42-3.48(m,4H)3.82-3.93(m,4H)8.02(s,1H)8.25(d,J＝1.17Hz,1H)8.40(t,J＝1.96Hz,2H)8.46(d,J＝2.74Hz,1H)8.93(d,J＝2.35Hz,1H)9.65(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝444.1,Rt＝0.45min。
实施例297：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002352
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.82(s,6H)2.57(s,3H)3.42-3.51(m,4H)3.83-3.92(m,4H)7.85(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.02(d,J＝0.78Hz,1H)8.12(s,1H)8.26(d,J＝1.17Hz,1H)8.43(d,J＝2.35Hz,1H)8.47(d,J＝2.74Hz,1H)8.81(d,J＝4.70Hz,1H)8.99(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝443.4,Rt＝0.50min。
实施例298：N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002353
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.71(s,3H)1.77(s,3H)2.65(s,3H)3.16-3.24(m,4H)3.82-3.91(m,4H)7.57(dd,J＝9.78,1.96Hz,1H)7.79-7.87(m,2H)8.13(s,1H)8.44(d,J＝1.96Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.29(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝454.1,Rt＝0.69min。
实施例299：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002361
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.71(s,3H)1.77(s,3H)2.67-2.73(m,3H)3.16-3.22(m,4H)3.85-3.91(m,4H)3.93-3.99(m,2H)4.50-4.57(m,2H)7.33(d,J＝1.96Hz,1H)7.81-7.88(m,2H)8.14(s,1H)8.46(d,J＝1.96Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.34(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝496.1,Rt＝0.61min。
实施例300：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002362
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.76-1.86(m,6H)2.66-2.71(m,3H)3.16-3.23(m,4H)3.83-3.89(m,4H)3.91-3.97(m,2H)4.51-4.56(m,2H)7.32(d,J＝2.35Hz,1H)7.84-7.88(m,2H)8.11-8.15(m,1H)8.42(d,J＝2.35Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)9.31(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝503.4,Rt＝0.60min。
实施例301：N-(6'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430002371
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.67-2.72(m,3H)3.16-3.23(m,4H)3.84-3.90(m,4H)3.92-3.98(m,2H)4.49-4.57(m,2H)7.34(d,J＝1.96Hz,1H)7.88(d,J＝1.96Hz,1H)7.99(d,J＝4.30Hz,1H)8.50(s,1H)8.67(d,J＝2.35Hz,1H)9.02(d,J＝5.09Hz,1H)9.43(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝504.3,Rt＝0.67min。
实施例302：6-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002372
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.63-1.74(m,2H)1.90-1.95(m,2H)2.01(d,J＝3.13Hz,4H)2.22(s,3H)3.06(br.s.,4H)3.54(ddd,J＝11.35,8.41,2.93Hz,2H)3.68-3.76(m,4H)3.78-3.86(m,2H)5.31(dt,J＝7.92,4.06Hz,1H)7.12(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(d,J＝8.61Hz,1H)7.59(d,J＝1.96Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.70(d,J＝1.96Hz,1H)8.00(d,J＝1.96Hz,1H)9.53(d,J＝1.96Hz,1H)10.70(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝541.2,Rt＝0.85min。
实施例303：(R)-6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基吗啉代)-[3,3'-联吡啶]-5-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002381
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.01(d,J＝6.31Hz,3H)1.48(t,J＝6.94Hz,3H)1.95(s,6H)2.72(s,3H)2.86-2.95(m,1H)3.42-3.44(m,1H)3.53-3.62(m,1H)3.91(br.s.,4H)4.42-4.61(m,2H)7.45(d,J＝2.21Hz,1H)7.95(d,J＝1.89Hz,1H)8.46(dd,J＝7.09,2.36Hz,2H)9.34(d,J＝2.21Hz,1H)9.70(d,J＝1.89Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝0.65min。
实施例304：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-6-(2-氟丙-2-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002382
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(t,J＝7.04Hz,3H)1.78-1.91(m,6H)2.27(s,3H)3.11-3.23(m,4H)3.81-3.93(m,4H)4.47(d,J＝7.04Hz,2H)7.28(d,J＝1.96Hz,2H)7.64(s,2H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)8.34(d,J＝1.57Hz,1H)9.56(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝480.2,Rt＝0.92min。
实施例305：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-6-(2-氟丙-2-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002383
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(t,J＝7.04Hz,3H)1.79-1.93(m,6H)2.70(s,3H)3.08-3.21(m,4H)3.80-3.94(m,4H)4.50(d,J＝7.04Hz,2H)7.30(d,J＝1.96Hz,1H)7.86(d,J＝1.96Hz,1H)8.41(d,J＝1.96Hz,1H)8.45(d,J＝2.35Hz,1H)9.33(d,J＝1.96Hz,1H)9.61(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝481.2,Rt＝0.66min。
实施例306：3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430002391
于0℃向3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸(1.0equiv.)的DCM(0.1M)溶液中加入1-氯代-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(1.2equiv.)，将混合物搅拌1h。随后将混合物加至4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶(1.3equiv.)和Et3N(3equiv.)的DCM(0.1M)溶液中，将反应物温热至25℃并搅拌1h。将混合物浓缩，溶于DMSO，过滤，通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺，52％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.35(t,J＝7.04Hz,3H)2.27-2.35(m,3H)3.06(br.s.,4H)3.72(d,J＝4.30Hz,4H)4.39(d,J＝7.04Hz,2H)7.18(d,J＝1.96Hz,1H)7.50(d,J＝8.61Hz,1H)7.78(d,J＝1.96Hz,1H)7.87-7.96(m,2H)8.06(d,J＝3.91Hz,1H)8.28(d,J＝1.57Hz,1H)8.65(d,J＝5.48Hz,1H)10.81(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.1,Rt＝1.09min。
实施例307：N-(6'-(二甲基氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430002392
向N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DMF(0.25M)溶液中加入5.6M的二甲基胺的乙醇溶液(5.0equiv.)。将混合物于90℃搅拌过夜。冷却的混合物用DMSO稀释，过滤，通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(6'-(二甲基氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，浅黄色固体，28％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm2.65(s,3H)3.04-3.12(m,4H)3.30(s,6H)3.87-3.96(m,4H)7.61(d,J＝1.96Hz,1H)7.74-7.83(m,1H)7.90(d,J＝1.56Hz,1H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(d,J＝8.22Hz,1H)8.34(s,1H)8.46(d,J＝2.35Hz,1H)9.13(d,J＝1.96Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝486.3,Rt＝0.60min。
根据实施例307的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例308：N-(6'-(二甲基氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002401
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.42(d,J＝7.04Hz,6H)2.65(s,3H)3.02-3.11(m,4H)3.33(s,6H)3.86-3.97(m,4H)7.65(d,J＝1.96Hz,1H)7.88(d,J＝1.96Hz,1H)7.97(dd,J＝5.48,1.57Hz,1H)8.08(s,1H)8.47(d,J＝1.96Hz,1H)8.77(d,J＝5.48Hz,1H)9.12(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝461.2,Rt＝0.45min。
实施例309：N-(2-甲基-5'-(3-氧代吗啉代)-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430002411
向N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.1M)溶液中加入苄基三乙基氯化铵(6.1equiv.)和高锰酸钾(6.0equiv.)。将混合物于45℃搅拌2hr。冷却的反应混合物用水稀释，采用亚硫酸氢钠(18equiv.)处理。将混合物于室温下搅拌15min。加入另一部分水，将混合物用DCM萃取。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(2-甲基-5'-(3-氧代吗啉代)-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体，27％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.80-1.94(m,2H)2.13(ddd,J＝9.59,6.46,3.13Hz,2H)2.69(s,3H)3.69(ddd,J＝11.54,7.83,3.33Hz,2H)3.79(t,J＝5.09Hz,2H)3.97(ddd,J＝11.25,6.95,3.72Hz,2H)4.06-4.16(m,2H)4.36(s,2H)5.48(tt,J＝7.58,3.77Hz,1H)7.76-7.84(m,1H)7.92(d,J＝2.35Hz,1H)7.98(d,J＝7.83Hz,1H)8.26-8.33(m,2H)8.36(s,1H)8.45(d,J＝2.35Hz,1H)9.28(d,J＝2.35Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝557.2,Rt＝0.75min。
实施例310：(S)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430002412
于25℃向(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(5equiv.)的二氧六环(0.1M)溶液中加入NaH(5.2equiv.)，将混合物搅拌15min。然后加入N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)，将反应物加热至105℃并搅拌1h。将反应物冷却至室温，用数滴水骤冷并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的(S)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，浅黄色固体，44％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.05-2.13(m,1H)2.22-2.29(m,1H)2.52(s,3H)3.08(br.s.,4H)3.71-3.78(m,4H)3.78-3.91(m,3H)3.96(dd,J＝10.37,4.50Hz,1H)5.61(dd,J＝5.87,4.70Hz,1H)7.28(d,J＝1.57Hz,1H)7.78-7.90(m,2H)8.02(d,J＝7.83Hz,1H)8.22(s,1H)8.30(d,J＝7.83Hz,1H)8.34(s,1H)8.99(d,J＝1.96Hz,1H)10.85(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝529.2,Rt＝0.77min。
根据实施例310的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。在适用的情况下，注意处理和/或纯化方法的不同。
实施例311：(R)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002421
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.09(d,J＝6.65Hz,1H)2.22-2.31(m,1H)2.53(s,3H)3.08(br.s.,4H)3.67-3.77(m,4H)3.78-3.91(m,3H)3.96(dd,J＝10.17,4.70Hz,1H)5.55-5.67(m,1H)7.28(d,J＝1.56Hz,1H)7.84(s,2H)8.03(d,J＝7.83Hz,1H)8.23(s,1H)8.30(d,J＝8.22Hz,1H)8.34(s,1H)9.00(s,1H)10.88(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝529.2,Rt＝0.76min。
实施例312：N-(6'-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002431
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.49(s,3H)3.05-3.12(m,4H)3.31(s,3H)3.67-3.77(m,6H)4.42-4.49(m,2H)7.25(d,J＝1.56Hz,1H)7.77-7.86(m,2H)8.01(d,J＝7.83Hz,1H)8.19(s,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.32(s,1H)8.97(d,J＝1.96Hz,1H)10.83(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝517.2,Rt＝0.72min。
实施例313：2-异丙基-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002432
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.39(d,J＝7.04Hz,6H)1.84(dtd,J＝12.77,8.29,8.29,3.91Hz,2H)2.08-2.18(m,2H)2.69(s,3H)3.15-3.19(m,4H)3.21-3.27(m,1H)3.67(ddd,J＝11.35,8.22,3.13Hz,2H)3.83-3.90(m,4H)3.93-4.01(m,2H)5.44(tt,J＝7.83,3.91Hz,1H)7.31(d,J＝1.96Hz,1H)7.85(d,J＝1.96Hz,1H)7.89(dd,J＝5.28,1.37Hz,1H)8.00(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)8.74(d,J＝5.48Hz,1H)9.31(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝518.3,Rt＝0.57min。
实施例314：N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002441
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.85(td,J＝8.51,4.11Hz,2H)2.08-2.19(m,2H)2.67(s,3H)3.13-3.18(m,4H)3.67(ddd,J＝11.64,8.31,3.13Hz,2H)3.82-3.90(m,4H)3.93-4.01(m,2H)5.44(tt,J＝7.83,3.91Hz,1H)7.31(d,J＝1.96Hz,1H)7.85(d,J＝1.96Hz,1H)8.18(d,J＝4.30Hz,1H)8.36(s,1H)8.41(d,J＝2.35Hz,1H)8.97(d,J＝5.09Hz,1H)9.28(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝544.3,Rt＝0.69min。
实施例315：N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002442
反应混合物用水骤冷,用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－100％乙酸乙酯梯度洗脱。将纯产物组分浓缩，再溶于乙腈/水并冷冻干燥。分离N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体，44％的收率。1HNMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.43(s,3H)3.13(br.s.,4H)3.70-3.83(m,4H)4.62(dd,J＝7.04,5.48Hz,2H)4.93(t,J＝6.85Hz,2H)5.63(quin,J＝5.67Hz,1H)7.28(d,J＝1.96Hz,1H)7.74(d,J＝1.56Hz,1H)7.81(t,J＝7.83Hz,1H)8.00(d,J＝7.83Hz,1H)8.04(d,J＝2.35Hz,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.32(s,1H)8.84(d,J＝2.35Hz,1H)10.65(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝515.1,Rt＝0.72min。
实施例316和317：N-(6'-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和N-(6'-(((1s,4s)-4-羟基环己基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002451
通过制备性反相HPLC进行初步纯化后，通过手性HPLC(SFC,甲醇,OJ柱)进行非对映异构体混合物的第二次纯化。分离得到N-(6'-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和N-(6'-(((1s,4s)-4-羟基环己基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体。没有测定两个峰的立体化学特征。峰1(11％的收率,Rt＝1.91min)1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.70-1.91(m,6H)2.08-2.19(m,2H)2.53(s,3H)3.12-3.22(m,4H)3.83-3.93(m,5H)5.32(br.s.,1H)7.04(d,J＝1.96Hz,1H)7.61-7.71(m,1H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)7.85(d,J＝7.83Hz,1H)7.92(br.s.,1H)8.09(d,J＝7.83Hz,1H)8.15(s,2H)8.62(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝557.2,Rt＝0.75。峰2(4％的收率,Rt＝5.19min)1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.59-1.72(m,4H)2.06(d,J＝6.26Hz,2H)2.23-2.32(m,2H)2.53(s,3H)3.14(br.s.,4H)3.80-3.93(m,5H)5.15-5.25(m,1H)7.04(s,1H)7.68(t,J＝7.63Hz,1H)7.77(s,1H)7.82-7.90(m,2H)8.09(d,J＝7.43Hz,1H)8.12-8.19(m,2H)8.61(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝557.2,Rt＝0.75min。
实施例318和319 rac-N-(6'-(((1,3-顺式)-3-羟基环戊基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和rac-N-(6'-(((1,3-反式)-3-羟基环戊基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002461
通过制备性反相HPLC进行初步纯化后，通过手性HPLC(SFC,乙醇,OJ柱)进行非对映异构体混合物的第二次纯化。分离得到rac-N-(6'-(((1,3-顺式)-3-羟基环戊基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(峰1,Rt＝2.28min)(6％的收率)和rac-N-(6'-(((1,3-反式)-3-羟基环戊基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(峰2,Rt＝5.35min)(4％的收率)，为白色固体。rac-N-(6'-(((1,3-顺式)-3-羟基环戊基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.90-2.08(m,4H)2.09-2.28(m,2H)2.53(s,3H)2.97-3.08(m,2H)3.10-3.24(m,2H)3.79-3.95(m,4H)4.40(br.s.,1H)5.69(br.s.,1H)7.11(d,J＝1.57Hz,1H)7.64-7.71(m,1H)7.81-7.89(m,3H)8.09(d,J＝7.83Hz,1H)8.14(d,J＝2.74Hz,2H)8.62(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝543.1,Rt＝0.72min。rac-N-(6'-(((1,3-反式)-3-羟基环戊基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.67-1.80(m,1H)1.87-1.99(m,1H)2.06-2.16(m,1H)2.19(t,J＝4.89Hz,2H)2.31-2.44(m,1H)2.52(s,3H)3.12(d,J＝2.74Hz,4H)3.88(t,J＝4.30Hz,4H)4.58(d,J＝4.30Hz,1H)5.68(br.s.,1H)7.04(s,1H)7.63-7.72(m,1H)7.79(s,1H)7.83-7.91(m,2H)8.09(d,J＝7.83Hz,1H)8.14(d,J＝6.26Hz,2H)8.61(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝543.1,Rt＝0.73min。
实施例320：N-(6'-((3-羟基环己基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002471
通过制备性反相HPLC进行初步纯化后，通过手性HPLC(SFC,异丙醇,OD柱)进行非对映异构体混合物的第二次纯化。分离纯形式的四种对映体纯中可能存在的立体异构体之一(Rt＝10.29min)；没有确定该化合物的绝对或相对构型。分离得到N-(6'-((3-羟基环己基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体，31％的收率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.47-1.56(m,3H)1.69-1.89(m,3H)1.90-2.07(m,2H)2.24(d,J＝12.91Hz,1H)2.52(s,3H)3.07(br.s.,2H)3.14-3.22(m,2H)3.89(t,J＝4.11Hz,5H)5.38(dt,J＝7.24,3.81Hz,1H)7.09(d,J＝1.96Hz,1H)7.64-7.71(m,1H)7.79(d,J＝1.96Hz,1H)7.83-7.91(m,2H)8.06-8.17(m,3H)8.62(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝557.1,Rt＝0.76min。
实施例321：N-(2-甲基-6'-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002472
通过制备性反相HPLC纯化后，纯的产物组分与饱和的碳酸钠水溶液一起搅拌15min。将混合物用乙酸乙酯萃取三次；合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于乙腈/水并冷冻干燥。分离得到N-(2-甲基-6'-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体，23％的收率。1HNMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.48(s，3H)2.50-2.56(m,5H)3.13-3.21(m,4H)3.40-3.48(m,2H)3.83-3.90(m,4H)3.98(dd,J＝8.80,7.24Hz,2H)5.34(t,J＝5.67Hz,1H)7.28(d,J＝1.96Hz,1H)7.70-7.81(m,2H)7.92(d,J＝7.83Hz,1H)8.11(d,J＝2.35Hz,1H)8.24(d,J＝7.83Hz,2H)8.30(s,2H)8.81(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝528.1,Rt＝0.61min。
实施例322：N-(6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002481
粗品残留物通过制备性中性反相HPLC纯化(乙腈/3.75mM的乙酸铵溶液洗脱)。将纯组分冷冻干燥后，分离获得为游离碱的N-(6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，白色固体，53％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.32-2.42(m,2H)2.48(s,3H)2.88(ddd,J＝10.37,7.04,2.93Hz,2H)3.09-3.17(m,4H)3.79-3.89(m,4H)4.71(s,2H)4.79(s,2H)5.16(quin,J＝6.95Hz,1H)7.25(d,J＝1.96Hz,1H)7.72-7.79(m,2H)7.92(d,J＝7.43Hz,1H)8.10(d,J＝2.35Hz,1H)8.24(d,J＝7.83Hz,1H)8.30(s,1H)8.81(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝555.2,Rt＝0.78min。
实施例323：2-异丙基-N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430002482
于25℃向NaOMe(5equiv.)的二氧六环(0.1M)溶液中加入N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-异丙基异烟酰胺(1.0equiv.)，将反应物加热至105℃并搅拌1h。将反应物冷却至室温，用数滴水骤冷并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的2-异丙基-N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺，浅黄色固体，52％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm1.40(d,J＝6.65Hz,6H)2.69(s,3H)3.10-3.18(m,4H)3.22-3.29(m,1H)3.80-3.90(m,4H)4.06(s,3H)7.32(d,J＝1.96Hz,1H)7.89(d,J＝1.57Hz,1H)7.91(dd,J＝5.48,1.57Hz,1H)8.02(s,1H)8.45(d,J＝1.96Hz,1H)8.75(d,J＝5.48Hz,1H)9.33(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝448.3,Rt＝0.52min。
根据实施例323的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。在适用的情况下，注意处理和/或纯化方法的不同。
实施例324：N-(6'-甲氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002491
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.69(s,3H)3.05-3.18(m,4H)3.79-3.90(m,4H)4.05(s,3H)7.31(d,J＝1.96Hz,1H)7.88(d,J＝1.96Hz,1H)8.18(d,J＝4.30Hz,1H)8.36(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)8.97(d,J＝5.09Hz,1H)9.33(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.2,Rt＝0.66min。
实施例325：N-(6'-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430002492
于25℃向1-N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(6equiv.)的二氧六环(0.1M)溶液中加入NaH(5.2equiv.)，将混合物搅拌15min。然后加入N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)，将反应物加热至105℃并搅拌4h。将反应物冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残留物溶于DCM/TFA(5:1,0.05M)，于25℃搅拌过夜，然后浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(6'-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，浅黄色固体，61％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm2.56(s,3H)3.35-3.46(m,4H)3.66-3.74(m,2H)3.87(dt,J＝5.58,3.47Hz,4H)4.87-4.93(m,1H)5.27(dd,J＝12.52,9.78Hz,1H)5.75-5.88(m,1H)7.73-7.80(m,1H)7.86(s,1H)7.94(d,J＝7.83Hz,1H)8.22-8.27(m,2H)8.30(s,1H)8.45(d,J＝2.35Hz,1H)8.85(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝514.3,Rt＝0.53min。
实施例326：N-(6'-(2-氰基丙-2-基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002501
于25℃向异丁腈(5equiv.)的二氧六环(0.1M)溶液中加入KHMDS(0.5M的甲苯溶液,5.2equiv.)，将混合物搅拌15min。然后加入N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)，将反应物搅拌30min。将反应物冷却至室温，用数滴水骤冷并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(6'-(2-氰基丙-2-基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，白色固体，49％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.86(s,6H)2.65(s,3H)2.92-3.12(m,4H)3.92(t,J＝4.50Hz,4H)7.75-7.82(m,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.17(d,J＝1.96Hz,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.35(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)8.57(d,J＝1.96Hz,1H)9.29(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝510.1,Rt＝0.82min。
实施例327：N-(2-甲基-6'-((甲基磺酰基)甲基)-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002511
于25℃向N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的THF(0.26M)溶液中加入NaHMDS(1M的THF溶液,5.1equiv.)，随后加入甲砜(5equiv.)。将反应物加热至80℃并搅拌2h。将反应物冷却至室温，倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过制备性中性反相HPLC纯化(乙腈/3.75mM的乙酸铵水溶液洗脱)。纯组分冷冻干燥后，分离得到为游离碱的N-(2-甲基-6'-((甲基磺酰基)甲基)-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，60％的收率。1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 2.54(s,3H)3.02-3.08(m,4H)3.24(s,3H)3.88-3.93(m,4H)4.84-4.87(m,2H)7.78(t,J＝7.72Hz,1H)7.89(d,J＝1.89Hz,1H)7.95(d,J＝7.88Hz,1H)8.22(d,J＝2.21Hz,1H)8.27(d,J＝8.20Hz,1H)8.33(s,1H)8.49(d,J＝1.89Hz,1H)8.90(d,J＝2.21Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝535.2,Rt＝0.67min。
实施例328：N-甲基-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430002512
向N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的THF/DMF(5:1；0.05M)溶液中加入氢化钠(1.5equiv.)和甲基碘(1.5equiv.)，将反应物加热至60℃并搅拌3h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-甲基-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，2％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝557.2,Rt＝0.81min。
根据实施例328的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例329：N-乙基-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002521
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.07(s,3H)1.54-1.71(m,2H)1.92-2.05(m,2H)2.30(s,3H)2.99(br.s.,4H)3.48-3.53(m,3H)3.69(br.s.,7H)5.15-5.32(m,1H)6.83-6.93(m,1H)7.39-7.50(m,1H)7.51-7.74(m,4H)8.07-8.21(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝571.2,Rt＝0.84min。
实施例330：N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-N-丙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002522
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.74-0.85(m,2H)1.00-1.18(m,2H)1.38-1.55(m,1H)1.59-1.72(m,2H)1.87-2.03(m,2H)2.32(s,3H)2.99(br.s.,4H)3.49(br.s.,2H)3.69(d,J＝3.91Hz,7H)5.16-5.42(m,1H)6.82-7.04(m,1H)7.40-7.74(m,6H)8.05-8.38(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝585.3,Rt＝0.9min。
根据实施例117的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例331：N-(3-(1-乙基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002531
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.38(t,J＝7.04Hz,3H)2.31(s,3H)3.11-3.21(m,4H)3.82-3.91(m,4H)4.11(q,J＝7.30Hz,2H)6.96(d,J＝1.96Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.38(d,J＝1.96Hz,1H)7.58(d,J＝8.22Hz,1H)7.62(s,1H)7.69-7.76(m,1H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝486.2,Rt＝0.95min。
实施例332：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(1'-乙基-2-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002532
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.39(t,J＝7.24Hz,3H)1.82(s,6H)2.70(s,3H)3.16(br.s.,4H)3.66-3.91(m,4H)4.13(q,J＝7.30Hz,2H)6.94(d,J＝1.96Hz,1H)7.54(d,J＝1.96Hz,1H)7.86(d,J＝5.09Hz,1H)8.13(s,1H)8.41(d,J＝1.96Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)9.22(d,J＝1.96Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝487.3,Rt＝0.56min。
实施例333：N-(1'-(2-氰基乙基)-2-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002541
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.55(s,3H)3.05(t,J＝6.46Hz,2H)3.14(br.s.,4H)3.74(t,J＝4.41Hz,4H)4.24(t,J＝6.46Hz,2H)6.83(d,J＝1.58Hz,1H)7.60(d,J＝1.58Hz,1H)7.84(t,J＝7.88Hz,1H)8.03(d,J＝7.88Hz,1H)8.18(br.s.,1H)8.30(d,J＝7.88Hz,1H)8.35(s,1H)8.93(s,1H)10.83(br.s.,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝512.3,Rt＝0.66min。
实施例334：N-(3-(1-(2-氰基乙基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002542
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.03(t,J＝19.17Hz,3H)2.25(s,3H)3.00(t,J＝6.46Hz,2H)3.10(br.s.,4H)3.60-3.69(m,4H)4.20(t,J＝6.46Hz,2H)6.71(s,1H)7.28(d,J＝8.61Hz,1H)7.43(d,J＝1.57Hz,1H)7.62(d,J＝1.96Hz,1H)7.67(d,J＝8.22Hz,1H)8.01(d,J＝4.70Hz,1H)8.16(s,1H)8.86(d,J＝4.70Hz,1H)10.61(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝508.2,Rt＝0.78min。
实施例335：N-(3-(1-(2-氰基乙基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002551
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)2.26(s,3H)3.00(t,J＝6.26Hz,2H)3.10(br.s.,4H)3.70(d,J＝4.30Hz,4H)4.20(t,J＝6.46Hz,2H)6.71(d,J＝1.57Hz,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.43(d,J＝1.96Hz,1H)7.61(s,1H)7.65(d,J＝8.61Hz,1H)7.84(d,J＝5.09Hz,1H)7.99(s,1H)8.79(d,J＝5.09Hz,1H)10.53(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝511.3,Rt＝0.76min。
实施例336：N-(3-(1-(2-氰基乙基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002552
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.25(s,3H)3.00(t,J＝6.26Hz,2H)3.11(br.s.,4H)3.70(d,J＝4.30Hz,4H)4.20(t,J＝6.46Hz,2H)6.72(d,J＝1.96Hz,1H)6.91-7.30(m,2H)7.43(d,J＝1.96Hz,1H)7.60-7.69(m,3H)7.77(d,J＝7.43Hz,1H)8.06-8.18(m,2H)10.37(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝493.3,Rt＝0.80min。
实施例337：N-(4-甲基-3-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002561
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.04(s,3H)2.25(s,3H)3.01-3.20(m,4H)3.43(br.s.,2H)3.74(t,J＝4.30Hz,4H)4.34(d,J＝13.69Hz,1H)4.44-4.58(m,2H)4.65(d,J＝10.56Hz,1H)7.37(d,J＝8.22Hz,1H)7.68(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.75-7.86(m,2H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.07(s,1H)8.21-8.32(m,2H)10.55(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝542.4,Rt＝0.80min。
实施例338：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002562
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.95(s,3H)1.72(s,6H)2.40(s,3H)2.76-3.01(m,4H)3.64(br.s.,5H)4.30(d,J＝13.69Hz,1H)4.39-4.52(m,2H)4.61(d,J＝10.56Hz,1H)7.24-7.49(m,3H)7.63-7.78(m,2H)7.92(s,1H)8.19(s,1H)8.76(d,J＝4.70Hz,1H)10.42(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝542.4,Rt＝0.66min。
根据实施例171的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例339：4-甲氧基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002571
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.32(s,3H)3.13-3.25(m,4H)3.66(s,3H)3.84-3.94(m,4H)4.02(s,3H)7.02(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(dd,J＝15.65,8.22Hz,2H)7.40(d,J＝1.96Hz,1H)7.55(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.61(d,J＝1.96Hz,1H)8.17-8.27(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝0.87min。
实施例340：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002572
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.32(s,3H)3.15-3.22(m,4H)3.66(s,3H)3.84-3.93(m,4H)6.99(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.39(d,J＝1.96Hz,1H)7.53(d,J＝8.22Hz,1H)7.58(dd,J＝8.02,2.15Hz,1H)7.61-7.68(m,2H)7.87(s,1H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝488.3,Rt＝0.93min。
实施例341：2-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002573
1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.03(t,J＝7.43Hz,3H)2.29(s,3H)2.32-2.49(m,2H)3.17(d,J＝3.91Hz,4H)3.60(s,3H)3.80-3.94(m,4H)6.64(s,1H)6.99(d,J＝1.56Hz,1H)7.29(d,J＝8.61Hz,1H)7.49-7.62(m,2H)7.86(d,J＝4.30Hz,1H)8.06(s,1H)8.24(s,1H)8.85(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.2,Rt＝0.85min。
实施例344：3-乙氧基-4-氟-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002581
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.46(t,J＝7.04Hz,3H)2.31(s,3H)3.17-3.27(m,4H)3.66(s,3H)3.84-3.96(m,4H)4.21(q,J＝7.04Hz,2H)7.06(d,J＝2.35Hz,1H)7.23(dd,J＝10.76,8.41Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.42(d,J＝2.35Hz,1H)7.50-7.58(m,2H)7.61(d,J＝1.96Hz,1H)7.67(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝466.1,Rt＝0.87min。
实施例345：3-异丙氧基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002582
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.36(d,J＝5.87Hz,6H)2.32(s,3H)3.15-3.26(m,4H)3.66(s,3H)3.84-3.96(m,4H)4.70(dt,J＝12.13,6.06Hz,1H)7.02(d,J＝2.35Hz,1H)7.13(dd,J＝8.22,1.57Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.38-7.44(m,2H)7.45-7.52(m,2H)7.56(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.61(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝462.2,Rt＝0.89min。
实施例346：2-氯代-3-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002591
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45-1.53(m,2H)1.77-1.85(m,2H)2.32(s,3H)3.16-3.26(m,4H)3.66(s,3H)3.84-3.96(m,4H)7.03(d,J＝2.35Hz,1H)7.30(d,J＝8.61Hz,1H)7.41(d,J＝2.35Hz,1H)7.45-7.52(m,1H)7.52-7.60(m,1H)7.60-7.66(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝503.1,Rt＝0.80min。
实施例347：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002592
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.30(s,3H)2.99-3.20(m,4H)3.64(s,3H)3.78-3.94(m,4H)6.99(d,J＝1.96Hz,1H)7.27(d,J＝8.22Hz,1H)7.38(d,J＝1.96Hz,1H)7.47-7.63(m,3H)7.92(d,J＝7.04Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝404.1,Rt＝0.75min。
实施例348：2-异丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002593
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(d,J＝7.04Hz,6H)2.31(s,3H)3.03-3.19(m,4H)3.32-3.44(m,1H)3.63(s,3H)3.76-3.96(m,4H)6.93(d,J＝1.96Hz,1H)7.28-7.41(m,2H)7.58-7.70(m,2H)8.12(dd,J＝5.67,1.37Hz,1H)8.23(s,1H)8.79(d,J＝5.87Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝447.1,Rt＝0.60min。
实施例349：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430002604
二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002601
1H NMR(400MHz，<cd3od>)δppm 2.31(s，3H)3.17(br.s.，4H)3.64(s,3H)3.80-3.93(m,4H)6.99(d,J＝1.96Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.39(d,J＝1.96Hz,1H)7.54-7.66(m,2H)7.75(t,J＝7.83Hz,1H)8.17(d,J＝8.22Hz,1H)8.29(d,J＝7.83Hz,1H)8.64(s,1H)9.07(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝472.3,Rt＝0.69min。
实施例350：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002602
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.67(s,6H)2.31(s,3H)3.05-3.19(m,4H)3.63(s,3H)3.79-3.92(m,4H)6.93(d,J＝1.57Hz,1H)7.26-7.40(m,2H)7.53-7.73(m,2H)8.10(d,J＝5.87Hz,1H)8.40(s,1H)8.76(d,J＝5.48Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝463.3,Rt＝0.55min。
实施例351：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002603
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.80(s,6H)2.24(s,3H)2.72(s,3H)3.09(br.s.,4H)3.48(s,3H)3.66-3.77(m,4H)6.69(d,J＝1.96Hz,1H)7.25(d,J＝8.22Hz,1H)7.38(d,J＝1.96Hz,1H)7.56(t,J＝7.83Hz,1H)7.60-7.68(m,2H)7.81(d,J＝8.22Hz,1H)7.96(d,J＝7.43Hz,1H)8.10(s,1H)10.25(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝524,Rt＝0.70min。
实施例352：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002611
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.24(s,3H)3.09(br.s.,4H)3.48(br.s.,3H)3.69(d,J＝4.30Hz,4H)4.33(t,J＝7.63Hz,1H)4.67(t,J＝6.26Hz,2H)4.96(dd,J＝8.22,5.87Hz,2H)6.69(d,J＝1.96Hz,1H)7.24(d,J＝8.22Hz,1H)7.38(d,J＝1.96Hz,1H)7.46-7.54(m,1H)7.57-7.71(m,3H)7.83(d,J＝7.43Hz,1H)7.96(s,1H)10.21(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝460.2,Rt＝0.70min。
实施例353：2-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002612
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.28(t,J＝7.63Hz,3H)2.25(s,3H)2.90(q,J＝7.70Hz,2H)3.09(br.s.,4H)3.48(s,3H)3.64-3.88(m,4H)6.69(d,J＝1.96Hz,1H)7.27(d,J＝8.22Hz,1H)7.39(d,J＝1.96Hz,1H)7.58-7.69(m,2H)7.80(d,J＝4.70Hz,1H)7.87(s,1H)8.73(d,J＝5.09Hz,1H)10.51(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝433.1,Rt＝0.59min。
实施例354：2-环丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002621
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.08-1.23(m,2H)1.31(dd,J＝8.02,2.93Hz,2H)2.30(s,4H)3.02-3.18(m,4H)3.63(s,3H)3.78-3.92(m,4H)6.91(d,J＝1.96Hz,1H)7.24-7.42(m,2H)7.53-7.69(m,2H)7.81-8.04(m,2H)8.64(d,J＝5.48Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝445.1,Rt＝0.60min。
实施例355：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002622
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.71(s,3H)1.76(s,3H)2.31(s,3H)3.11-3.22(m,4H)3.64(s,3H)3.83-3.99(m,4H)7.03(d,J＝1.96Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.41(d,J＝1.96Hz,1H)7.58(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.64(d,J＝1.96Hz,1H)7.80(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.08(s,1H)8.71(d,J＝5.09Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝465.0,Rt＝0.79min。
实施例356：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002631
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.30(s,3H)2.98-3.20(m,4H)3.64(s,3H)3.79-3.95(m,4H)4.45-4.65(m,1H)4.96(t,J＝6.26Hz,2H)5.11(dd,J＝8.61,5.87Hz,2H)6.97(d,J＝2.35Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.37(d,J＝1.96Hz,1H)7.53-7.67(m,2H)7.86(dd,J＝5.28,1.37Hz,1H)7.99(s,1H)8.78(d,J＝5.48Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝461.0,Rt＝0.61min。
实施例357：2-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002632
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.74-1.89(m,4H)2.30(s,3H)3.05-3.20(m,4H)3.64(s,3H)3.80-3.93(m,4H)6.93(d,J＝1.96Hz,1H)7.26-7.43(m,2H)7.52-7.63(m,2H)7.67-7.80(m,1H)8.07(s,1H)8.64(d,J＝5.09Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝470.0,Rt＝0.77min。
实施例358：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002633
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.17-3.22(m,4H)3.65(s,3H)3.85-3.91(m,4H)6.67-6.98(m,1H)7.02(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.40(d,J＝1.96Hz,1H)7.59(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.65(d,J＝1.96Hz,1H)8.01(d,J＝5.09Hz,1H)8.17(s,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝455.1,Rt＝0.75min。
实施例359：3-(氰基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002641
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.24(s,3H)3.09(br.s.,4H)3.43-3.52(m,3H)3.62-3.75(m,4H)3.86(s,1H)4.09-4.18(m,3H)6.69(d,J＝1.96Hz,1H)7.20-7.28(m,1H)7.39(d,J＝1.96Hz,1H)7.48-7.58(m,2H)7.59-7.71(m,2H)7.86-7.92(m,2H)10.27(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝443.3,Rt＝0.71min。
实施例360：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002642
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.84(s,6H)2.26(s,3H)3.09(br.s.,4H)3.48(s,3H)3.66-3.72(m,5H)6.68(d,J＝1.57Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.39(d,J＝1.96Hz,1H)7.60(d,J＝1.96Hz,1H)7.64(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.28(d,J＝1.56Hz,1H)9.63(d,J＝1.96Hz,1H)10.71(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.1,Rt＝0.67min。
实施例361：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002651
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.08-3.22(m,4H)3.64(s,3H)3.80-3.93(m,4H)7.01(d,J＝1.96Hz,1H)7.32(d,J＝8.22Hz,1H)7.40(d,J＝2.35Hz,1H)7.55-7.70(m,2H)8.57(d,J＝1.96Hz,1H)9.86(d,J＝1.57Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.1,Rt＝0.76min。
实施例362：6-环丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002652
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.15-1.34(m,4H)2.30(s,3H)2.33-2.45(m,1H)3.11-3.19(m,4H)3.64(s,3H)3.82-3.89(m,4H)6.95(d,J＝1.96Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.36(d,J＝1.96Hz,1H)7.55-7.65(m,2H)7.96(d,J＝1.96Hz,1H)9.39(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝446.2,Rt＝0.68min。
实施例363：6-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002653
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.77-1.92(m,6H)2.31(s,3H)3.13-3.23(m,4H)3.64(s,3H)3.81-3.95(m,4H)7.02(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.40(d,J＝2.35Hz,1H)7.60(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.66(d,J＝1.96Hz,1H)8.33(d,J＝1.57Hz,1H)9.56(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝466.2,Rt＝0.74min。
实施例364：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430002661
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.33(s,3H)3.16-3.26(m,4H)3.67(s,3H)3.84-3.96(m,4H)7.02(d,J＝2.35Hz,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.42(d,J＝1.96Hz,1H)7.67-7.78(m,2H)7.94(d,J＝3.91Hz,1H)8.45(s,1H)8.98(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.1,Rt＝0.89min。
实施例365：1-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002662
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(t,J＝7.25Hz,3H)2.23(s,3H)2.34(s,3H)3.11(br.s.,4H)3.49(s,3H)3.72(t,J＝4.41Hz,4H)4.09(q,J＝7.25Hz,2H)6.70(d,J＝1.89Hz,1H)7.20(d,J＝8.20Hz,1H)7.39(d,J＝2.21Hz,1H)7.51-7.61(m,2H)8.33(s,1H)9.61(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝436.1,Rt＝0.67min。
实施例366：1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002663
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H)2.33(s,3H)3.10(m,4H)3.49(s,3H)3.72(t,J＝4.41Hz,4H)3.81(s,3H)6.70(d,J＝2.21Hz,1H)7.14-7.26(m,1H)7.39(d,J＝1.89Hz,1H)7.56(dd,J＝4.41,2.21Hz,2H)8.27(s,1H)9.62(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝422.1,Rt＝0.62min。
实施例367：1-异丙基-3-甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002671
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(d,J＝6.62Hz,6H)2.23(s,3H)2.35(s,3H)3.10(br.s.,4H)3.49(s,3H)3.72(t,J＝4.41Hz,4H)4.43(spt,J＝6.62Hz,1H)6.70(d,J＝2.21Hz,1H)7.20(d,J＝8.20Hz,1H)7.39(d,J＝2.21Hz,1H)7.49-7.65(m,2H)8.38(s,1H)9.59(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝450.1,Rt＝0.72min。
实施例368：3-环丙基-1-甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002672
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(d,J＝6.62Hz,6H)2.23(s,3H)2.35(s,3H)3.10(br.s.,4H)3.49(s,3H)3.72(t,J＝4.41Hz,4H)4.43(spt,J＝6.62Hz,1H)6.70(d,J＝2.21Hz,1H)7.20(d,J＝8.20Hz,1H)7.39(d,J＝2.21Hz,1H)7.49-7.65(m,2H)8.38(s,1H)9.59(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝448.1,Rt＝0.78min。
实施例369：1-甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002681
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.26(s,3H)3.11(br.s.,4H)3.50(s,3H)3.72(t,J＝4.41Hz,4H)4.16(s,3H)6.70(d,J＝1.89Hz,1H)7.28(d,J＝8.20Hz,1H)7.41(d,J＝1.89Hz,1H)7.51(s,1H)7.57-7.63(m,2H)10.38(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝476.1,Rt＝0.86min。
实施例371：5-异丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异
Figure BDA0001573488430002684
唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002682
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(d,J＝6.94Hz,6H)2.25(s,3H)3.10(br.s.,4H)3.13-3.22(m,1H)3.49(s,3H)3.68-3.74(m,4H)6.61-6.77(m,2H)7.25(d,J＝8.20Hz,1H)7.40(d,J＝2.21Hz,1H)7.58-7.74(m,2H)10.59(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝437.1,Rt＝0.87min。
实施例372：5-环丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异
Figure BDA0001573488430002685
唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002683
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.92-0.99(m,2H)1.09-1.16(m,2H)2.19-2.24(m,1H)2.25(s,3H)3.10(br.s.,4H)3.49(s,3H)3.71(t,J＝4.26Hz,4H)6.61(s,1H)6.70(d,J＝1.89Hz,1H)7.25(d,J＝8.83Hz,1H)7.40(d,J＝1.89Hz,1H)7.56-7.75(m,2H)10.56(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝435.1,Rt＝0.82min。
实施例373：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002691
LCMS(m/z)(M+H)＝437.1,Rt＝0.48min。
实施例374：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002692
LCMS(m/z)(M+H)＝423.1,Rt＝0.44min。
实施例375：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002693
LCMS(m/z)(M+H)＝451.1,Rt＝0.52min。
实施例376：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002701
LCMS(m/z)(M+H)＝423.1,Rt＝0.47min。
实施例377：3-环丙基-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002702
LCMS(m/z)(M+H)＝449.1,Rt＝0.54min。
实施例379：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-5-异丙基异
Figure BDA0001573488430002704
唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002703
LCMS(m/z)(M+H)＝438.1,Rt＝0.59min。
实施例380：5-环丙基-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)异
Figure BDA0001573488430002705
唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002711
LCMS(m/z)(M+H)＝436.1,Rt＝0.55min。
实施例381：1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002712
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.08-2.31(m,6H)3.11(br.s.,4H)3.50(s,3H)3.72(t,J＝4.41Hz,4H)3.99(s,3H)6.69(d,J＝1.89Hz,1H)6.82(s,1H)7.25(d,J＝8.51Hz,1H)7.40(d,J＝1.89Hz,1H)7.52-7.70(m,3H)10.09(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝422.1,Rt＝0.69min。
实施例382：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002713
LCMS(m/z)(M+H)＝477.1,Rt＝0.60min。
实施例383：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2,5-二甲基
Figure BDA0001573488430002714
唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002721
LCMS(m/z)(M+H)＝424.1,Rt＝0.51min。
实施例384：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2,5-二甲基
Figure BDA0001573488430002724
唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002722
LCMS(m/z)(M+H)＝424.1,Rt＝0.51min。
实施例385：外消旋的反式-1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002723
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.93(dd,J＝16.82,6.65Hz,6H)1.57-2.08(m,7H)2.50(s,3H)2.81-2.95(m,1H)3.11-3.29(m,4H)3.42(ddd,J＝9.88,7.14,2.15Hz,1H)3.60(s,3H)3.71-4.01(m,7H)6.60(d,J＝1.96Hz,1H)7.00(d,J＝2.35Hz,1H)7.57(br.s.,1H)8.23(br.s.,1H)8.38(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝455.1,Rt＝0.52min。
实施例386：外消旋的顺式-1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002731
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.94(dd,J＝12.52,6.65Hz,6H)1.42-2.01(m,8H)2.43-2.62(m,4H)3.06(dd,J＝9.98,6.06Hz,1H)3.20(d,J＝4.30Hz,4H)3.40-3.53(m,1H)3.60(s,3H)3.80-3.99(m,4H)4.03-4.24(m,1H)6.61(d,J＝1.57Hz,1H)7.00(d,J＝1.57Hz,1H)8.22(br.s.,1H)8.40(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝455.1,Rt＝0.52min。
实施例387：(R)-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001573488430002732
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.50-1.83(m,7H)1.90-2.05(m,2H)2.08-2.22(m,1H)2.49(s,2H)2.55-2.63(m,1H)2.63-2.71(m,1H)3.15-3.27(m,4H)3.60(s,3H)3.84-3.94(m,5H)3.96-4.08(m,1H)4.15-4.32(m,1H)6.61(d,J＝1.96Hz,1H)6.99(d,J＝1.96Hz,1H)8.12(d,J＝1.57Hz,1H)8.41(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝413.1,Rt＝0.43min。
实施例388：(S)-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(四氢呋喃-2-基)乙酰胺
Figure BDA0001573488430002733
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.50-1.83(m,7H)1.90-2.05(m,2H)2.08-2.22(m,1H)2.49(s,2H)2.55-2.63(m,1H)2.63-2.71(m,1H)3.15-3.27(m,4H)3.60(s,3H)3.84-3.94(m,5H)3.96-4.08(m,1H)4.15-4.32(m,1H)6.61(d,J＝1.96Hz,1H)6.99(d,J＝1.96Hz,1H)8.12(d,J＝1.57Hz,1H)8.41(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝413.1,Rt＝0.43min。
实施例389：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002741
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.82(s,6H)2.69(s,3H)3.15-3.22(m,4H)3.67(s,3H)3.83-3.93(m,4H)6.98(d,J＝1.96Hz,1H)7.53(d,J＝1.96Hz,1H)7.65(t,J＝7.83Hz,1H)7.85(d,J＝7.83Hz,1H)7.99(d,J＝7.83Hz,1H)8.18(s,1H)8.39(d,J＝1.96Hz,1H)9.19(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.1,Rt＝0.60min。
实施例390：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002742
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.72(s,3H)3.14-3.22(m,4H)3.67(s,3H)3.83-3.91(m,4H)6.97(d,J＝2.30Hz,1H)7.54(d,J＝2.25Hz,1H)8.19(dd,J＝5.01,1.54Hz,1H)8.37(s,1H)8.43(d,J＝2.35Hz,1H)8.99(d,J＝5.14Hz,1H)9.23(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.0,Rt＝0.56min。
实施例391：2-(1,1-二氟乙基)-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002751
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.07(t,J＝18.73Hz,3H)2.69(s,3H)3.14-3.22(m,4H)3.67(s,3H)3.83-3.92(m,4H)6.97(d,J＝2.25Hz,1H)7.53(d,J＝2.20Hz,1H)8.03(d,J＝5.09Hz,1H)8.26(d,J＝0.73Hz,1H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)9.17(d,J＝2.30Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝470.1,Rt＝0.55min。
实施例392：2-(二氟甲基)-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002752
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.71(s,3H)3.16-3.22(m,4H)3.67(s,3H)3.84-3.92(m,4H)6.70-7.03(m,2H)7.54(d,J＝2.30Hz,1H)8.08(d,J＝5.14Hz,1H)8.26(s,1H)8.42(d,J＝2.40Hz,1H)8.91(d,J＝4.99Hz,1H)9.22(d,J＝2.30Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝456.0,Rt＝0.50min。
实施例393：3-(1,1-二氟乙基)-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002753
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.01(t,J＝18.39Hz,3H)2.73(s,3H)3.12-3.25(m,4H)3.67(s,3H)3.81-3.95(m,4H)6.98(d,J＝1.96Hz,1H)7.56(d,J＝1.96Hz,1H)7.64-7.74(m,1H)7.84(d,J＝7.83Hz,1H)8.13(d,J＝7.83Hz,1H)8.22(s,1H)8.48(d,J＝2.35Hz,1H)9.32(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝469.1,Rt＝0.62min。
实施例394：3-(二氟甲基)-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002761
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.73(s,3H)3.15-3.23(m,4H)3.67(s,3H)3.83-3.93(m,4H)6.74-7.09(m,2H)7.55(d,J＝2.30Hz,1H)7.67-7.76(m,1H)7.85(d,J＝7.58Hz,1H)8.17(d,J＝7.82Hz,1H)8.23(s,1H)8.47(d,J＝2.35Hz,1H)9.30(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝455.0,Rt＝0.57min。
实施例395：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙氧基-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002762
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.48(t,J＝7.04Hz,3H)2.68(s,3H)3.13-3.23(m,4H)3.67(s,3H)3.82-3.93(m,4H)4.23(q,J＝7.04Hz,2H)6.97(d,J＝1.96Hz,1H)7.28(dd,J＝10.76,8.41Hz,1H)7.52(d,J＝2.35Hz,1H)7.62(ddd,J＝8.22,4.11,2.15Hz,1H)7.74(dd,J＝8.02,1.76Hz,1H)8.36(d,J＝2.35Hz,1H)9.15(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝467.3,Rt＝0.61min。
实施例396：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-4-氟-3-异丙氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002771
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.40(d,J＝5.87Hz,6H)2.70(s,3H)3.12-3.24(m,4H)3.67(s,3H)3.82-3.94(m,4H)4.74(dt,J＝12.13,6.06Hz,1H)6.97(d,J＝1.96Hz,1H)7.29(dd,J＝10.56,8.61Hz,1H)7.54(d,J＝1.96Hz,1H)7.64(ddd,J＝8.41,4.11,2.35Hz,1H)7.76(dd,J＝7.83,1.96Hz,1H)8.41(d,J＝1.96Hz,1H)9.22(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝481.2,Rt＝0.66min。
实施例397：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002772
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.44(t,J＝6.85Hz,3H)2.70(s,3H)3.14-3.23(m,4H)3.67(s,3H)3.83-3.93(m,4H)4.15(q,J＝6.78Hz,2H)6.97(d,J＝1.96Hz,1H)7.21(dd,J＝8.02,2.15Hz,1H)7.47(t,J＝8.02Hz,1H)7.51-7.62(m,3H)8.41(d,J＝1.96Hz,1H)9.23(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝449.3,Rt＝0.59min。
实施例398：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-异丙氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002773
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.37(d,J＝5.87Hz,6H)2.70(s,3H)3.15-3.24(m,4H)3.67(s,3H)3.81-3.94(m,4H)4.72(quin,J＝6.16Hz,1H)6.97(d,J＝1.96Hz,1H)7.20(dd,J＝8.02,2.15Hz,1H)7.47(t,J＝8.02Hz,1H)7.50-7.60(m,3H)8.42(d,J＝1.96Hz,1H)9.23(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝463.3,Rt＝0.63min。
实施例399：2-(叔-丁基)-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002781
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.47(s,9H)2.73(s,3H)3.15-3.24(m,4H)3.67(s,3H)3.82-3.93(m,4H)6.97(d,J＝1.96Hz,1H)7.55(d,J＝2.35Hz,1H)7.78-7.87(m,1H)8.07(s,1H)8.46(d,J＝1.96Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.27(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝462.3,Rt＝0.47min。
实施例400：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002782
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.42(d,J＝6.65Hz,6H)2.72(s,3H)3.15-3.22(m,4H)3.23-3.30(m,1H)3.67(s,3H)3.82-3.93(m,4H)6.97(d,J＝1.96Hz,1H)7.54(d,J＝1.96Hz,1H)7.91(dd,J＝5.28,1.37Hz,1H)8.02(s,1H)8.45(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.48Hz,1H)9.26(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝448.3,Rt＝0.44min。
实施例401：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002791
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.70(s,3H)2.94(s,6H)3.15-3.23(m,4H)3.67(s,3H)3.83-3.93(m,4H)4.55(s,2H)6.96(d,J＝2.35Hz,1H)7.53(d,J＝1.96Hz,1H)8.17(s,1H)8.45(d,J＝1.96Hz,1H)8.50(d,J＝6.65Hz,2H)9.21(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝540.3,Rt＝0.50min。
实施例402：N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002792
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(t,J＝7.24Hz,3H)2.67(s,3H)3.11-3.20(m,4H)3.21-3.29(m,2H)3.67(s,3H)3.73(br.s.,1H)3.83-3.94(m,4H)4.11(br.s.,1H)6.96(d,J＝2.35Hz,1H)7.51(d,J＝1.96Hz,1H)7.58(s,1H)7.88(d,J＝8.61Hz,2H)8.36(d,J＝1.96Hz,1H)9.12(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝585.2,Rt＝0.55min。
实施例403：2-氯代-3-(1-氰基环丙基)-N-(1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002801
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45-1.53(m,2H)1.78-1.88(m,2H)2.70(s,3H)3.11-3.23(m,4H)3.66(s,3H)3.81-3.92(m,4H)6.96(d,J＝1.96Hz,1H)7.48-7.58(m,2H)7.65(dd,J＝7.83,1.57Hz,1H)7.70(dd,J＝7.63,1.37Hz,1H)8.28(d,J＝2.35Hz,1H)9.19(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝504.2,Rt＝0.59min。
根据与方法7和实施例171所述类似的方法，采用适当的原料，制备下列化合物。
实施例404：N-(2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002802
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.14-3.24(m,4H)3.67(s,3H)3.82-3.93(m,4H)7.10(d,J＝1.96Hz,1H)7.59(d,J＝2.35Hz,1H)8.17(d,J＝4.70Hz,1H)8.30-8.39(m,2H)8.75(d,J＝2.74Hz,1H)8.96(d,J＝4.70Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝494.0,Rt＝0.74min。
实施例405：N-(2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002803
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.06(t,J＝18.78Hz,3H)3.12-3.26(m,4H)3.67(s,3H)3.82-3.95(m,4H)7.10(d,J＝2.35Hz,1H)7.59(d,J＝1.96Hz,1H)8.01(d,J＝5.09Hz,1H)8.23(s,1H)8.35(d,J＝2.35Hz,1H)8.75(d,J＝2.74Hz,1H)8.85(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝490.1,Rt＝0.72min。
实施例406：N-(2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(二氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002811
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.14-3.24(m,4H)3.67(s,3H)3.85-3.94(m,4H)6.73-7.06(m,1H)7.10(d,J＝1.96Hz,1H)7.59(d,J＝1.96Hz,1H)7.65-7.74(m,1H)7.82(d,J＝7.43Hz,1H)8.14(d,J＝7.43Hz,1H)8.19(s,1H)8.34(d,J＝2.35Hz,1H)8.74(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝475.0,Rt＝0.75min。
实施例407：N-(2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002812
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.15-3.24(m,4H)3.67(s,3H)3.85-3.93(m,4H)7.11(d,J＝1.96Hz,1H)7.59(d,J＝2.35Hz,1H)7.73-7.83(m,1H)7.95(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(d,J＝7.83Hz,1H)8.32(s,1H)8.35(d,J＝2.74Hz,1H)8.75(d,J＝2.74Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝493.0,Rt＝0.84min。
实施例408：N-(2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002821
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.12-3.24(m,4H)3.67(s,3H)3.84-3.93(m,4H)4.03(s,3H)7.10(d,J＝1.96Hz,1H)7.37(d,J＝8.61Hz,1H)7.59(d,J＝1.96Hz,1H)8.21-8.37(m,3H)8.72(d,J＝2.74Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝523.2,Rt＝0.83min。
实施例409：N-(4-氯代-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002822
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.14-3.23(m,4H)3.67(s,3H)3.84-3.93(m,4H)7.10(d,J＝1.96Hz,1H)7.48-7.56(m,2H)7.68-7.80(m,2H)7.86(d,J＝2.74Hz,1H)7.92(d,J＝7.83Hz,1H)8.23(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝492.2,Rt＝0.90min。
实施例410：N-(4-氯代-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002823
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.17-3.25(m,4H)3.68(s,3H)3.86-3.93(m,4H)7.19(s,1H)7.20-7.29(m,1H)7.64-7.72(m,2H)7.72-7.81(m,1H)7.85-7.96(m,2H)8.24(d,J＝7.83Hz,1H)8.30(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝476.3,Rt＝0.86min。
实施例411：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002831
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.18-3.23(m,4H)3.68(s,3H)3.85-3.92(m,4H)7.22(d,J＝1.96Hz,1H)7.68(dd,J＝8.22,1.57Hz,1H)7.77-7.83(m,1H)7.83-7.89(m,2H)7.93(d,J＝1.57Hz,1H)7.98(d,J＝7.83Hz,1H)8.26-8.33(m,2H)8.36(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.3,Rt＝0.86min。
实施例412：N-(4-氯代-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(二氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002832
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.12-3.24(m,4H)3.67(s,3H)3.85-3.93(m,4H)6.73-7.05(m,1H)7.08(d,J＝2.35Hz,1H)7.52(dd,J＝5.28,3.33Hz,2H)7.63-7.75(m,2H)7.80(d,J＝7.83Hz,1H)7.85(d,J＝2.35Hz,1H)8.11(d,J＝7.83Hz,1H)8.15(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.0,Rt＝0.88min。
实施例413：N-(4-氯代-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002833
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.15-3.25(m,4H)3.67(s,3H)3.82-3.95(m,4H)7.10(d,J＝1.96Hz,1H)7.48-7.59(m,2H)7.74(dd,J＝8.80,2.54Hz,1H)7.87(d,J＝2.35Hz,1H)8.14(d,J＝4.70Hz,1H)8.32(s,1H)8.94(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝493.1,Rt＝0.87min。
实施例414：N-(4-氯代-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002841
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.05(t,J＝18.78Hz,3H)3.16-3.25(m,4H)3.67(s,3H)3.83-3.94(m,4H)7.12(d,J＝2.35Hz,1H)7.48-7.58(m,2H)7.74(dd,J＝8.80,2.54Hz,1H)7.87(d,J＝2.74Hz,1H)7.98(d,J＝4.70Hz,1H)8.20(s,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝489.2,Rt＝0.81min。
实施例415：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002842
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.18-3.26(m,4H)3.68(s,3H)3.84-3.94(m,4H)7.24(d,J＝1.96Hz,1H)7.70(dd,J＝8.22,1.57Hz,1H)7.82-7.91(m,2H)7.95(d,J＝1.57Hz,1H)8.20(d,J＝4.30Hz,1H)8.37(s,1H)8.99(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.72min。
实施例416：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002851
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.07(t,J＝18.78Hz,3H)3.18-3.28(m,4H)3.68(s,3H)3.83-3.96(m,4H)7.27(d,J＝1.96Hz,1H)7.69(dd,J＝8.22,1.57Hz,1H)7.87(dd,J＝5.09,3.13Hz,2H)7.94(d,J＝1.17Hz,1H)8.04(d,J＝4.70Hz,1H)8.27(s,1H)8.88(d,J＝4.70Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.72min。
实施例417：3-(二氟甲基)-N-(4-氟-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002852
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.18-3.27(m,4H)3.68(s,3H)3.86-3.95(m,4H)6.73-7.07(m,1H)7.18-7.29(m,2H)7.62-7.73(m,3H)7.79(d,J＝7.83Hz,1H)7.89(dd,J＝7.04,2.74Hz,1H)8.12(d,J＝7.83Hz,1H)8.16(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝458.2,Rt＝0.79min。
实施例418：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002853
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.19-3.26(m,4H)3.68(s,3H)3.86-3.95(m,4H)7.17-7.32(m,2H)7.63-7.74(m,2H)7.92(dd,J＝6.85,2.54Hz,1H)8.15(d,J＝4.70Hz,1H)8.33(s,1H)8.94(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝477.2,Rt＝0.78min。
实施例419：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002861
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.06(t,J＝18.59Hz,3H)3.19-3.27(m,4H)3.68(s,3H)3.86-3.97(m,4H)7.17-7.31(m,2H)7.63-7.75(m,2H)7.91(dd,J＝7.04,2.35Hz,1H)7.99(d,J＝4.70Hz,1H)8.21(s,1H)8.84(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.2,Rt＝0.76min。
实施例420：N-(4-氰基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(二氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002862
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.18-3.24(m,4H)3.68(s,3H)3.85-3.91(m,4H)6.76-7.10(m,1H)7.22(d,J＝2.35Hz,1H)7.64-7.69(m,1H)7.69-7.77(m,1H)7.80-7.89(m,3H)7.93(d,J＝1.57Hz,1H)8.19(d,J＝7.83Hz,1H)8.23(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝465.3,Rt＝0.78min。
实施例421：N-(4-氯代-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002871
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.44(d,J＝7.04Hz,6H)3.12-3.21(m,4H)3.66(s,3H)3.83-3.93(m,4H)7.04(d,J＝1.96Hz,1H)7.50(d,J＝1.96Hz,1H)7.55(d,J＝8.61Hz,1H)7.71-7.78(m,1H)7.86(d,J＝2.35Hz,1H)8.00(d,J＝5.48Hz,1H)8.11(s,1H)8.77(d,J＝5.87Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝467.1,Rt＝0.67min。
实施例422：N-(2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002872
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(d,J＝7.04Hz,6H)3.14-3.22(m,4H)3.67(s,3H)3.84-3.92(m,4H)7.07(d,J＝2.35Hz,1H)7.57(d,J＝2.35Hz,1H)8.05(dd,J＝5.48,1.17Hz,1H)8.16(s,1H)8.34(d,J＝2.74Hz,1H)8.76(d,J＝2.74Hz,1H)8.80(d,J＝5.48Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝468.1,Rt＝0.59min。
根据实施例171的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例423：2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002881
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.16-3.24(m,4H)3.67(s,3H)3.85-3.92(m,4H)7.14(d,J＝1.96Hz,1H)7.48(d,J＝7.83Hz,1H)7.55-7.65(m,2H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.18(s,1H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)8.93(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝493.2,Rt＝0.86min。
实施例424：2-氯代-N-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002882
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.57(s,6H)3.14-3.24(m,4H)3.67(s,3H)3.84-3.92(m,4H)7.13(d,J＝1.96Hz,1H)7.31-7.39(m,2H)7.58-7.66(m,2H)7.82(s,1H)8.37(d,J＝2.35Hz,1H)8.91(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.2,Rt＝0.67min。
实施例425：4-氯代-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002883
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.16-3.25(m,4H)3.67(s,3H)3.84-3.94(m,4H)7.15(d,J＝2.35Hz,1H)7.46(d,J＝7.83Hz,1H)7.52-7.62(m,2H)7.69(d,J＝8.61Hz,1H)7.91-7.99(m,2H)8.01(d,J＝2.35Hz,1H)8.17(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝492.2,Rt＝0.92min。
实施例426：4-氯代-N-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002891
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.16-3.25(m,4H)3.67(s,3H)3.84-3.95(m,4H)6.60-6.97(m,1H)7.13(d,J＝2.35Hz,1H)7.35(d,J＝7.83Hz,1H)7.51(t,J＝7.83Hz,1H)7.57(d,J＝1.96Hz,1H)7.69(d,J＝8.22Hz,1H)7.85(d,J＝8.22Hz,1H)7.94(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.97-8.07(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.2,Rt＝0.84min。
实施例427：4-氯代-N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002892
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.77(s,6H)3.15-3.22(m,4H)3.67(s,3H)3.83-3.93(m,4H)7.10(d,J＝2.35Hz,1H)7.35(d,J＝8.22Hz,1H)7.45(t,J＝8.02Hz,1H)7.56(d,J＝2.35Hz,1H)7.66-7.75(m,2H)7.91-7.98(m,2H)8.01(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝491.3,Rt＝0.85min。
实施例428：4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002893
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.43(s,3H)2.48(s,3H)3.10-3.22(m,4H)3.67(s,3H)3.82-3.94(m,4H)6.95(d,J＝1.96Hz,1H)7.40(d,J＝1.96Hz,1H)7.50(d,J＝7.83Hz,1H)7.79-7.99(m,4H)8.16(s,1H)8.61(s,1H)9.44(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝552.3,Rt＝0.69min。
实施例429：4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002901
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.39(s,3H)3.09-3.24(m,4H)3.65(s,3H)3.81-4.07(m,4H)7.03(d,J＝1.96Hz,1H)7.11-7.19(m,1H)7.35(t,J＝7.83Hz,2H)7.41-7.46(m,2H)7.67(d,J＝7.83Hz,2H)7.81(s,1H)7.84(dd,J＝7.83,1.96Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝404.1,Rt＝0.77min。
实施例430：N-(3-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002902
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.40(s,3H)3.07-3.23(m,4H)3.65(s,3H)3.80-3.92(m,4H)6.51-6.95(m,1H)7.02(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(d,J＝7.83Hz,1H)7.38-7.62(m,3H)7.74-7.89(m,3H)7.97(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝454.1,Rt＝0.85min。
实施例431：N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002903
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.74(s,6H)2.40(s,3H)3.09-3.23(m,4H)3.65(s,3H)3.82-3.94(m,4H)7.03(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(d,J＝7.83Hz,1H)7.38-7.51(m,3H)7.68(d,J＝8.22Hz,1H)7.80-7.89(m,2H)7.93(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝471.2,Rt＝0.85min。
实施例432：4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002911
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.42(s,3H)3.01-3.20(m,4H)3.64(s,3H)3.80-3.91(m,4H)6.94(d,J＝1.96Hz,1H)7.39(d,J＝2.35Hz,1H)7.44-7.63(m,2H)7.83-8.00(m,3H)8.15-8.31(m,1H)8.42(d,J＝5.48Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝405.1,Rt＝0.56min。
实施例433：4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002912
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.41(s,3H)3.07-3.18(m,4H)3.64(s,3H)3.81-3.92(m,4H)6.92(d,J＝1.96Hz,1H)7.38(d,J＝1.96Hz,1H)7.48(d,J＝7.83Hz,1H)7.84-8.01(m,3H)8.52(d,J＝5.09Hz,1H)8.61(d,J＝8.22Hz,1H)9.42(d,J＝2.35Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝405.1,Rt＝0.51min。
实施例434：4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002913
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.41(s,3H)3.00-3.22(m,4H)3.65(s,3H)3.82-3.98(m,4H)7.01(d,J＝1.56Hz,1H)7.35-7.54(m,3H)7.79-7.99(m,2H)8.48-8.65(m,2H),LCMS(m/z)(M+H)＝473.2,Rt＝0.86min。
实施例435：N-(3-乙基苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002921
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.25(t,J＝7.43Hz,3H)2.39(s,3H)2.66(q,J＝7.56Hz,2H)3.08-3.23(m,4H)3.65(s,3H)3.80-3.98(m,4H)6.85-7.09(m,2H)7.26(t,J＝7.83Hz,1H)7.35-7.58(m,4H)7.75-7.98(m,2H),LCMS(m/z)(M+H)＝432.3,Rt＝0.87min。
实施例436：N-(3-异丙基苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002922
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.26(d,J＝7.04Hz,7H)2.39(s,3H)2.90(dt,J＝13.69,6.85Hz,1H)3.13-3.25(m,4H)3.65(s,3H)3.81-4.01(m,4H)7.03(d,J＝7.43Hz,1H)7.09(d,J＝1.57Hz,1H)7.26(t,J＝7.83Hz,1H)7.38-7.52(m,3H)7.56(s,1H)7.78-7.91(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝446.3,Rt＝0.92min。
实施例437：N-(3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430002923
二唑-2-基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002931
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.40(s,3H)3.17(br.s.,4H)3.65(s,3H)3.78-3.99(m,4H)6.99(d,J＝1.96Hz,1H)7.41(d,J＝1.96Hz,1H)7.46(d,J＝7.83Hz,1H)7.58(t,J＝8.02Hz,1H)7.82-7.90(m,3H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.52(s,1H)9.03(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝472.2,Rt＝0.69min。
实施例438：4-甲基-N-(3-(5-甲基-1,2,4-
Figure BDA0001573488430002934
二唑-3-基)苯基)-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002932
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.41(s,3H)2.66(s,3H)3.25(br.s.,4H)3.66(s,3H)3.83-3.99(m,4H)7.12(s,1H)7.49(dt,J＝16.34,8.07Hz,3H)7.77-7.96(m,4H)8.42(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝486.3,Rt＝0.80min。
实施例439：N-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002933
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.54(s,6H)2.39(s,3H)3.16(br.s.,4H)3.64(s,3H)3.79-4.13(m,4H)6.98(d,J＝1.57Hz,1H)7.18-7.34(m,2H)7.35-7.50(m,2H)7.58(d,J＝7.04Hz,1H)7.75-7.94(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝462.3,Rt＝0.70min。
实施例440：N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002941
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.41(s,3H)3.16-3.22(m,4H)3.67(s,3H)3.83(s,3H)3.85-3.91(m,4H)6.74(dt,J＝7.14,2.10Hz,1H)7.01(d,J＝1.96Hz,1H)7.20-7.31(m,2H)7.39-7.44(m,2H)7.46(d,J＝7.83Hz,1H)7.82(s,1H)7.86(dd,J＝8.02,1.76Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝434.3,Rt＝0.80min。
实施例441：4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002942
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.42(s,3H)3.17-3.23(m,4H)3.67(s,3H)3.85-3.93(m,4H)7.00-7.09(m,2H)7.41-7.50(m,3H)7.67(d,J＝9.39Hz,1H)7.82-7.90(m,3H)。LCMS(m/z)(M+H)＝488.4,Rt＝0.96min。
实施例442：N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002943
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.43(s,3H)3.13-3.19(m,4H)3.66(s,3H)3.85-3.91(m,4H)4.01(s,3H)6.95(d,J＝1.96Hz,1H)7.40(d,J＝1.96Hz,1H)7.50(d,J＝7.83Hz,1H)7.89(s,1H)7.90-7.96(m,1H)8.21(d,J＝16.04Hz,2H)8.88(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝435.3,Rt＝0.57min。
1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酸的合成
Figure BDA0001573488430002951
步骤1：向0.15M的2-氯代-1'-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酸甲酯(1.00equiv.)的DME溶液中加入三甲基硼氧六环(2.00equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)。将反应混合物在微波中于130℃照射15min。冷却的反应混合物用2:1DCM:MeOH稀释并过滤。浓缩滤液，经快速硅胶色谱纯化(庚烷和50－100％的10:1乙酸乙酯:甲醇梯度洗脱)，获得1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酸甲酯(17.0％的收率)，为黄色膜状物。LCMS(m/z)(M+H)＝344.1,Rt＝0.43min。
步骤2：向0.10M的1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酸甲酯(1.00equiv.)的THF溶液中加入2.0M的氢氧化锂水溶液(3.00equiv.)。将混合物于室温下搅拌1.5hr。将反应混合物采用HCl水溶液酸化至pH 3，浓缩，获得粗品1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酸，为黄色固体(计算为100％的收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝330.0,Rt＝0.32min。
根据实施例171的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例443：1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002952
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.74(s,3H)3.13-3.26(m,4H)3.67(s,3H)3.83-3.94(m,4H)7.01(d,J＝1.96Hz,1H)7.49(d,J＝7.83Hz,1H)7.54(d,J＝2.35Hz,1H)7.60(t,J＝8.02Hz,1H)7.98(d,J＝8.22Hz,1H)8.19(s,1H)8.55(d,J＝1.96Hz,1H)9.11(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.2,Rt＝0.69min。
实施例444：N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002961
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.76(s,6H)2.77(s,3H)3.12-3.25(m,4H)3.67(s,3H)3.80-3.94(m,4H)7.01(d,J＝2.35Hz,1H)7.36(d,J＝8.22Hz,1H)7.46(t,J＝7.83Hz,1H)7.55(d,J＝1.96Hz,1H)7.75(d,J＝8.22Hz,1H)7.98(s,1H)8.64(d,J＝1.96Hz,1H)9.13(d,J＝1.57Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.3,Rt＝0.63min。
实施例445：N-(3-(二氟甲基)苯基)-1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002962
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.73(s,3H)3.15-3.24(m,4H)3.67(s,3H)3.83-3.94(m,4H)6.63-6.97(m,1H)7.01(d,J＝1.96Hz,1H)7.37(d,J＝7.83Hz,1H)7.48-7.60(m,2H)7.87(d,J＝8.22Hz,1H)8.02(s,1H)8.51(d,J＝1.96Hz,1H)9.09(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝455.2,Rt＝0.60min。
实施例446：N-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1',2-二甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430002971
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.56(s,6H)2.77(s,3H)3.11-3.25(m,4H)3.67(s,3H)3.80-3.94(m,4H)7.02(d,J＝1.96Hz,1H)7.29-7.41(m,2H)7.56(d,J＝1.96Hz,1H)7.64(d,J＝7.04Hz,1H)7.83(s,1H)8.67(d,J＝1.57Hz,1H)9.13(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝463.3,Rt＝0.52min。
实施例451：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(3-氧代吗啉代)-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430002972
向0.1M的N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.00equiv.)的DCM溶液中加入苄基三乙基氯化铵(4.10equiv.)和高锰酸钾(4.00equiv.)。将混合物于45℃搅拌7hr。冷却的反应混合物用水稀释，采用亚硫酸氢钠(12.0equiv.)处理。将混合物于室温下搅拌15min。加入另一部分水，将混合物用DCM萃取。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过反相HPLC纯化并冷冻干燥，获得为其TFA盐的N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(3-氧代吗啉代)-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，白色固体，11.0％的收率。
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.35(s,3H)3.67-3.80(m,5H)4.02-4.12(m,2H)4.31(s,2H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.58-7.68(m,2H)7.71-7.78(m,2H)7.80(d,J＝2.35Hz,1H)7.91(d,J＝7.83Hz,1H)8.22(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(s,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝486.1,Rt＝0.86min。
实施例452：2-(二甲基氨基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002981
步骤1：向5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)的DMF(0.09M)溶液中加入2-氟异烟酸(1.2equiv)、EDC(1.2equiv.)和HOAt(1.2equiv.)。将溶液于室温搅拌过夜。通过在水和乙酸乙酯之间分配处理，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝423,Rt＝0.74min。
步骤2：向2-氟-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺(1.0equiv.)的DMSO溶液中加入二甲基胺(1.5equiv.,HCl盐)和DIEA(2.0equiv.)，将反应物加热至140℃3小时。然后将溶液通过HPLC滤器过滤，通过反相prep-HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥，得到为TFA盐的2-(二甲基氨基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.13(d,J＝3.52Hz,4H)3.34(s,6H)3.63(s,3H)3.78-3.91(m,4H)6.89(d,J＝1.96Hz,1H)7.19-7.39(m,3H)7.53-7.74(m,3H)8.04(d,J＝6.65Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝449.2,Rt＝0.60min。
根据实施例452的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例453：2-(乙基(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002982
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.31(t,J＝7.24Hz,3H)2.31(s,3H)3.03-3.18(m,4H)3.75(q,J＝7.04Hz,2H)3.81-3.91(m,4H)6.89(d,J＝1.96Hz,1H)7.20-7.38(m,3H)7.54-7.70(m,3H)8.02(d,J＝6.26Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝462.2,Rt＝0.61min。
实施例454：2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002991
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.30(s,3H)2.61(quin,J＝7.73Hz,2H)3.03-3.16(m,4H)3.63(s,3H)3.79-4.05(m,4H)4.39(t,J＝7.63Hz,4H)6.89(d,J＝2.35Hz,1H)7.18-7.37(m,4H)7.53-7.67(m,2H)7.98(d,J＝6.65Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝460.2,Rt＝0.60min。
实施例455：2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002992
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 2.34(s,3H)3.16(br.s.,4H)3.37(s,3H)3.39(s,3H)3.66(s,3H)3.74(t,J＝4.89Hz,2H)3.82-3.90(m,4H)3.94(t,J＝5.04Hz,2H)6.93(d,J＝1.89Hz,1H)7.29-7.39(m,3H)7.59-7.65(m,2H)7.73(s,1H)8.05(d,J＝6.31Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝492.2,Rt＝0.64min。
实施例456：2-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430002993
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 2.33(s,3H)3.04-3.18(m,4H)3.38(s,3H)3.66(s,3H)3.84-3.97(m,8H)6.94(d,J＝2.21Hz,1H)7.29-7.35(m,2H)7.37(d,J＝2.21Hz,1H)7.59-7.67(m,2H)7.77(s,1H)8.05(d,J＝6.62Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝478.2,Rt＝0.60min。
实施例457：2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003001
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 2.33(s,3H)2.77(s,3H)3.17(br.s.,4H)3.21(s,3H)3.66(s,3H)3.78-3.92(m,4H)3.98(t,J＝5.67Hz,2H)6.97(d,J＝2.21Hz,1H)7.20(d,J＝5.36Hz,1H)7.26(s,1H)7.32(d,J＝8.20Hz,1H)7.38(d,J＝1.89Hz,1H)7.57-7.65(m,2H)8.29(d,J＝5.36Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝491.3,Rt＝0.60min。
实施例460：4-(1,2-二羟基乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003002
步骤1：在配备搅拌子的微波瓶中，向4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0equiv.)和2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(2.0equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.18M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃30min。将反应物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。水相采用conc.HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得3-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲酸，为白色固体，18％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝217.1,Rt＝0.85min。
步骤2：于室温下，将5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(1.0equiv.)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.0equiv.)和3-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲酸(1.0equiv.)溶于DMF(0.095M)。通过LCMS监测反应。约3hr后，将反应混合物通过制备性反相HPLC纯化，获得N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲酰胺，64％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝498.2,Rt＝0.99min。
步骤3：于室温下，将N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4-乙烯基苯甲酰胺(1.0equiv.)、4-甲基吗啉4-氧化物(1.5equiv.)和2.5wt％氧化锇(VIII)的叔-丁醇溶液(0.1equiv.)溶于1:1THF和水(0.03M)中。通过LCMS监测反应。约4hr后，将反应混合物通过制备性反相HPLC纯化，获得4-(1,2-二羟基乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，39％的收率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 2.29(s,3H)2.61(br.s.,2H)3.20(br.s.,6H)3.52(dd,J＝11.15,8.02Hz,1H)3.62(s,3H)3.73(dd,J＝11.35,2.35Hz,1H)3.80-3.99(m,4H)5.20(d,J＝7.04Hz,1H)6.71(s,1H)7.07(s,1H)7.24(d,J＝8.22Hz,1H)7.41-7.51(m,3H)7.60(d,J＝8.22Hz,1H)7.75(s,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.22(d,J＝8.22Hz,1H)8.31(s,1H)9.90(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝532.1,Rt＝0.71min。
实施例461：4-(1,2-二羟基乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003021
步骤1：于室温下，将5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(1.0equiv.)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.0equiv.)和4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0equiv.)溶于DMF(0.114M)。通过LCMS监测反应。约5hr后，将反应混合物通过制备性反相HPLC纯化，获得4-(氯代甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，46％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝520.2,Rt＝0.97min。
步骤2：将4-(氯代甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)溶于7M氨的甲醇溶液(0.046M)。于50℃加热直到LCMS监测没有进一步反应，将反应混合物浓缩并通过制备性反相HPLC纯化，获得4-(氨基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，47％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝501.3,Rt＝0.62min。
实施例462：4-(羟基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和
实施例463：4-(2-氨基乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003031
步骤1：将4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0equiv.)和氰化钾(0.9equiv.)的DMSO(0.177M)溶液于室温下搅拌。反应物通过LCMS监测直到没有进一步的反应。粗品反应混合物可以直接用于下一步骤。
步骤2：将前一步骤的粗品混合物和5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1equiv.)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(1.0equiv.)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.0equiv.)在DMF(0.233M)中混合。3hr后，将反应混合物通过制备性反相HPLC纯化，两个步骤分别获得4-(羟基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.8％的收率)和4-(氰基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(8.5％的收率)。对于4-(羟基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，LCMS(m/z)(M+H)＝502.1,Rt＝0.79min。对于4-(氰基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，LCMS(m/z)(M+H)＝511.2,Rt＝0.86min。
步骤3：于室温下，向4-(氰基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1equiv.)的乙醇(0.02M)溶液中加入氯化镍(4equiv.)和硼氢化钠(20equiv.)。2hr后，反应混合物用二乙基三胺骤冷，在饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备性反相HPLC纯化，获得4-(2-氨基乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，47％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝515.1,Rt＝0.66min。
3-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430003041
在微波瓶中，向3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)的二氧六环(0.190M)溶液中加入6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷TsOH(1.0equiv.)、双苯基膦(0.1equiv.)、碳酸铯(3.0equiv.)和Pd2(dba)3(0.05equiv.)。将反应容器通过氩气流脱气15min，将反应容器密封，在常规沙浴中于80℃搅拌16hr。LCMS显示预计45％的转化。反应温度在6小时内升高至100℃。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。真空除去溶剂，粗品产物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－10％MeOH梯度洗脱。分离3-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，39％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝286.9,Rt＝0.64min。
实施例464：N-(3-(5-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003042
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.06-1.29(m,1H)2.04-2.11(m,1H)2.22(s,3H)2.90-3.01(m,1H)3.43(s,3H)4.04(d,J＝12.13Hz,2H)4.50(d,J＝5.87Hz,2H)6.43-6.63(m,1H)7.12-7.27(m,2H)7.51-7.66(m,2H)7.72(t,J＝7.83Hz,1H)7.90(d,J＝7.43Hz,1H)8.13-8.30(m,2H)10.38(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.98min。
实施例465：N-(3-(5-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003051
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.14-1.27(m,4H)1.75(s,6H)2.12(d,J＝8.22Hz,1H)2.27(s,3H)3.01(q,J＝6.65Hz,1H)3.48(s,3H)4.08(d,J＝12.13Hz,2H)4.54(d,J＝6.26Hz,2H)6.55-6.61(m,1H)7.20-7.31(m,2H)7.62-7.68(m,2H)7.85(d,J＝5.09Hz,1H)7.93-8.06(m,1H)8.79(d,J＝5.09Hz,1H)10.42-10.61(m,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝484,Rt＝0.79min。
实施例466：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003052
步骤1：将Aza-HOBt(1.0equiv.)加至5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)、4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.5equiv.)和EDC.HCl(1.0equiv.)的DMF(0.11M)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌5hr。将粗品在H2O/EtOAc中分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，获得需要的4-(氯代甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，46％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝520,Rt＝0.97min。
步骤2：将4-(氯代甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)和MeNH2 2M的THF(70equiv.)混合物于室温下搅拌过夜。LCMS显示需要的产物MH+＝515(LC＝0.64mins)。真空除去溶剂，残留物通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，46％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.20(s,3H)2.66(t,J＝4.89Hz,3H)3.04(br.s.,4H)3.43(s,4H)3.65(d,J＝4.30Hz,4H)4.33(br.s.,2H)6.62(d,J＝1.96Hz,1H)7.22(d,J＝8.22Hz,1H)7.33(d,J＝1.96Hz,1H)7.56(d,J＝1.96Hz,1H)7.62(d,J＝8.61Hz,1H)7.82(d,J＝8.61Hz,1H)8.19-8.39(m,2H)8.95(br.s.,2H)10.32-10.51(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝515,Rt＝0.64min。
实施例467：N-(4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003061
步骤1：于0℃将HATU(1.1equiv.)加至4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸(1.0)和DIEA(2.0equiv.)的DMF(体积：1mL)溶液中，将混合物搅拌30min。加入4-氨基-2-(三氟甲基)苄基氨基甲酸叔-丁基酯(1.0)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用水处理，用EtOAc萃取二次。将合并的有机部分浓缩至干。粗品通过硅胶柱纯化，采用0－70％的EtOAc庚烷溶液洗脱，获得4-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰氨基)-2-(三氟甲基)苄基氨基甲酸叔-丁基酯，20％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝601,Rt＝1.0min。
步骤2：向4-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰氨基)-2-(三氟甲基)苄基氨基甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)的DCM(0.01M)溶液中加入TFA(15equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌1h。真空除去溶剂，残留物通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺，51％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.35(s,3H)3.10(br.s.,4H)3.70(d,J＝4.30Hz,4H)4.14(d,J＝5.48Hz,2H)6.58-6.82(m,1H)7.35-7.54(m,2H)7.66(d,J＝8.61Hz,1H)7.78-7.98(m,2H)8.18(d,J＝8.61Hz,1H)8.25(br.s.,4H)10.53(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501,Rt＝0.63min。
实施例468和实施例469：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺和3-(羟基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003071
向0.08M的3-甲酰基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.00equiv.)(根据制备实施例171所述类似方法，采用适当的原料制备)的乙醇溶液中加入甲基胺、33wt％的乙醇(5.00equiv.)。将混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物通过向溶液中充入氩气脱气5min。加入Degussa类10％披钯炭(23.86mg,0.022mmol)。将反应容器排空，充入气囊中的氢气二次。将反应物在氢气环境中搅拌2.5hr，然后过滤。浓缩滤液，通过反相HPLC纯化并冷冻干燥，获得N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(17.4％的收率)和3-(羟基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(8.5％的收率)，均为其TFA盐。
N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-((甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺：1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm2.33(s,3H)2.81(s,3H)3.10-3.21(m,4H)3.65(s,3H)3.82-3.94(m,4H)4.40(s,2H)6.94(d,J＝1.96Hz,1H)7.32(d,J＝8.22Hz,1H)7.36(d,J＝1.96Hz,1H)7.57-7.66(m,2H)8.08(s,1H)8.34(s,1H)8.41(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝515.2,Rt＝0.67min。
3-(羟基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺：1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.33(s,3H)3.16-3.24(m,4H)3.66(s,3H)3.84-3.95(m,4H)4.79(s,2H)7.01(d,J＝1.96Hz,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.41(d,J＝1.96Hz,1H)7.59(dd,J＝8.02,2.15Hz,1H)7.64(d,J＝1.96Hz,1H)7.91(s,1H)8.16(s,1H)8.19(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝502.1,Rt＝0.79min。
实施例470：3-(氨基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003081
步骤1：向0.15M的3-溴-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.00equiv.,根据制备实施例171所述类似方法，采用适当的原料制备)的DMF溶液中加入氰化锌(4.00equiv.)和四(三苯膦)钯(0.100equiv.)。将反应混合物在微波中于130℃照射15min。过滤冷却的反应混合物。浓缩滤液，经快速硅胶色谱纯化(95:5乙酸乙酯:甲醇)，获得3-氰基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(99.0％的收率)，为黄色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝497.2,Rt＝0.89min。
步骤2：向脱气的0.05M的3-氰基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.00equiv.)的甲醇溶液中加入洗涤的雷氏镍的甲醇浆液。将混合物在60psi的氢气中氢化过夜。过滤脱气的反应混合物。将滤液浓缩至干。残留物通过反相HPLC纯化并冷冻干燥，获得3-(氨基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，为其TFA盐(8.8％的收率)，白色固体。
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.33(s,3H)3.16(d,J＝4.70Hz,4H)3.66(s,3H)3.83-3.92(m,4H)4.34(s,2H)6.93(d,J＝1.96Hz,1H)7.32(d,J＝8.22Hz,1H)7.36(d,J＝1.96Hz,1H)7.56-7.66(m,2H)8.06(s,1H)8.33(s,1H)8.38(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.1,Rt＝0.69min。
根据实施例171的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例471：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
4-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430003091
向0.2M的4-溴-1-甲基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.00equiv.)的DME溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.00equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.50equiv.)和2M碳酸钠水溶液(8.00equiv.)。反应混合物在微波中于110℃照射20min。冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并经快速硅胶色谱纯化(庚烷和50－100％乙酸乙酯梯度洗脱)，获得4-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(43.8％的收率)，为棕色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝300.1,Rt＝0.44min。
Figure BDA0001573488430003092
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.91-2.12(m,3H)2.24(s,3H)2.93(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.73(br.s.,4H)5.80(s,1H)6.05(s,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.65(s,1H)7.72(d,J＝8.22Hz,1H)8.01(d,J＝4.70Hz,1H)8.16(s,1H)8.86(d,J＝5.09Hz,1H)10.63(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝469.2,Rt＝0.80min。
实施例472：2-(叔-丁基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003101
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.29-1.38(m,9H)2.16-2.27(m,3H)2.93(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.73(t,J＝4.11Hz,4H)5.74-5.86(m,1H)6.05(d,J＝1.17Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.63(d,J＝1.57Hz,1H)7.70(d,J＝5.87Hz,2H)7.87(s,1H)8.71(d,J＝5.09Hz,1H)10.47(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝461.2,Rt＝0.67min。
实施例473：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003102
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.23(s,3H)2.94(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.73(br.s.,4H)5.80(s,1H)6.05(s,1H)7.25(d,J＝8.61Hz,1H)7.45-7.54(m,2H)7.54-7.61(m,1H)7.66(s,1H)7.72(d,J＝8.22Hz,1H)7.93(d,J＝7.83Hz,2H)10.23(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝404.2,Rt＝0.77min。
实施例474：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003103
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.25(s,3H)2.94(br.s.,4H)3.27-3.36(m,3H)3.40-3.50(m,3H)3.62-3.79(m,4H)5.81(s,1H)6.05(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.66(s,1H)7.72(d,J＝8.61Hz,1H)8.20(d,J＝4.70Hz,1H)8.51(s,1H)8.98(d,J＝4.70Hz,1H)10.57-10.91(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.1,Rt＝0.68min。
实施例475：2-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003111
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.94(t,J＝7.24Hz,3H)2.26(s,3H)2.28-2.46(m,2H)2.95(br.s.,4H)3.46(s.,3H)3.64-3.81(m,4H)5.82(s,1H)6.07(s,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.67(s,1H)7.73(d,J＝8.22Hz,1H)8.02(d,J＝5.09Hz,1H)8.16(s,1H)8.89(d,J＝4.70Hz,1H)10.56-10.72(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.2,Rt＝0.89min。
实施例476：2-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003112
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.21-1.32(m,3H)2.24(s,3H)2.82-3.00(m,6H)3.46(s.,3H)3.73(d,J＝3.91Hz,4H)5.80(d,J＝1.17Hz,1H)6.05(d,J＝1.17Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.64(d,J＝1.96Hz,1H)7.70(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.78(br.s.,1H)7.85(br.s.,1H)8.67-8.78(m,1H)10.53(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝433.1,Rt＝0.62min。
实施例477：2-环丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003121
1H(400MHz,<cd3od>)δppm 1.29-1.41(m,2H)1.53-1.68(m,2H)2.32(s,3H)2.45-2.58(m,1H)3.09(br.s.,4H)3.68(s,3H)3.95-4.04(m,4H)6.20(s,1H)6.36(s,1H)7.43(d,J＝7.83Hz,1H)7.48-7.57(m,2H)7.96(s,1H)8.08-8.17(m,1H)8.75(d,J＝6.26Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝445.1,Rt＝0.63min。
实施例478：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003122
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.06(s,2H)2.29(s,2H)3.06(br.s.,4H)3.63(s,3H)3.91(br.s.,4H)4.56(m,1H)6.14(s,1H)6.32(s,1H)7.39(d,J＝9.00Hz,1H)7.56(br.s.,2H)7.76(d,J＝5.48Hz,1H)7.83(s,1H)8.74(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝461.0,Rt＝0.59min。
实施例479：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003123
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.85-1.97(m,6H)2.38(s,3H)3.17(br.s.,4H)3.73(s,3H)4.02(br.s.,4H)6.35(s,1H)6.46(s,1H)7.48-7.54(m,1H)7.58(s,1H)7.58-7.64(m,1H)8.05(br.s.,1H)8.25(s,1H)8.85(d,J＝5.48Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝465.1,Rt＝0.80min。
实施例480：2-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003131
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.70-1.78(m,2H)1.83-1.92(m,2H)2.24(s,3H)2.93(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.73(br.s.,4H)5.80(d,J＝1.57Hz,1H)6.05(d,J＝1.17Hz,1H)7.29(d,J＝8.61Hz,1H)7.63(d,J＝1.96Hz,1H)7.70(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.77(dd,J＝4.89,0.98Hz,1H)7.90(s,1H)8.69(d,J＝5.09Hz,1H)10.56(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝470.1,Rt＝0.77min。
实施例481：1-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003132
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.29(t,J＝7.04Hz,3H)2.23(s,3H)2.93(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.73(t,J＝3.91Hz,4H)4.06(q,J＝7.04Hz,2H)5.79(d,J＝1.17Hz,1H)6.04(d,J＝1.17Hz,1H)7.27(d,J＝8.22Hz,1H)7.54(d,J＝1.96Hz,1H)7.64(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.45(d,J＝1.96Hz,1H)8.79(d,J＝2.35Hz,1H)10.14(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝517.2,Rt＝0.79min。
实施例482：2-异丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003133
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.28(d,J＝7.04Hz,6H)2.24(s,3H)2.93(br.s.,4H)3.15(spt,J＝6.85Hz,1H)3.45(s,3H)3.73(t,J＝3.91Hz,4H)5.80(d,J＝1.17Hz,1H)6.05(s,1H)7.29(d,J＝8.61Hz,1H)7.63(d,J＝1.57Hz,1H)7.67-7.75(m,2H)7.80(s,1H)8.71(d,J＝5.09Hz,1H)10.41-10.56(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝447.2,Rt＝0.63min。
实施例483：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003141
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.48(s,6H)2.24(s,3H)2.93(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.73(t,J＝3.91Hz,4H)5.80(d,J＝1.57Hz,1H)6.00-6.10(m,1H)7.20-7.37(m,1H)7.64(d,J＝1.96Hz,1H)7.68-7.79(m,2H)8.16(s,1H)8.68(d,J＝5.48Hz,1H)10.54(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝463.2,Rt＝0.59min。
实施例484：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003142
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.24(s，3H)2.94(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.71-3.78(m,4H)5.80(d,J＝1.17Hz,1H)6.05(d,J＝1.17Hz,1H)6.96-7.31(m,2H)7.63-7.75(m,3H)7.77(d,J＝7.43Hz,1H)8.07-8.16(m,2H)10.35-10.42(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝454.2,Rt＝0.82min。
实施例485：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003151
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.25(s，3H)2.93(br.s.，4H)3.45(s,3H)3.74(d,J＝3.91Hz,4H)5.80(s,1H)6.05(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.65(s,1H)7.71(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.17(d,J＝5.09Hz,1H)8.34(s,1H)8.97(d,J＝4.69Hz,1H)10.67(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.3,Rt＝0.82min。
实施例486：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003152
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.25(s，3H)2.94(br.s.，4H)3.45(s,3H)3.73(d,J＝3.91Hz,4H)5.70-5.88(m,1H)6.05(d,J＝1.17Hz,1H)6.83-7.23(m,1H)7.25-7.37(m,1H)7.57-7.67(m,1H)7.72(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.04(d,J＝5.09Hz,1H)8.16(s,1H)8.89(d,J＝5.09Hz,1H)10.63(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝455.2,Rt＝0.74min。
实施例487：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003153
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s，6H)2.24(s，3H)2.93(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.73(br.s.,4H)5.80(s,1H)6.05(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.63(s,1H)7.70(dd,J＝8.41,1.76Hz,1H)7.84(d,J＝4.70Hz,1H)7.98(s,1H)8.79(d,J＝4.70Hz,1H)10.54(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.3,Rt＝0.77min。
实施例488：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003161
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.24(s，3H)2.94(br.s.，4H)3.21-3.34(m,3H)3.39-3.48(m,3H)3.8(br.s.,4H)5.74-5.88(m,1H)5.98-6.12(m,1H)7.19-7.34(m,1H)7.65(d,J＝1.56Hz,1H)7.68-7.75(m,1H)7.76-7.87(m,1H)8.08-8.17(m,1H)8.22-8.32(m,1H)8.39-8.53(m,1H)10.51(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482.3,Rt＝0.70min。
实施例489：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003162
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.83(s,6H)2.25(s,3H)2.93(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.73(d,J＝4.30Hz,4H)5.80(d,J＝1.57Hz,1H)6.05(s,1H)7.32(d,J＝8.61Hz,1H)7.62(d,J＝1.96Hz,1H)7.69(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.28(d,J＝1.96Hz,1H)9.62(d,J＝1.57Hz,1H)10.74(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.2,Rt＝0.74min。
实施例490：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003171
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.25(t,J＝7.24Hz,3H)2.24(s,3H)2.93(br.s.,4H)3.06-3.15(m,4H)3.18-3.24(m,2H)3.45(s,3H)3.59(d,J＝7.43Hz,2H)3.73(t,J＝4.11Hz,4H)4.10(d,J＝9.78Hz,2H)5.80(d,J＝1.56Hz,1H)6.04(d,J＝1.17Hz,1H)7.19-7.35(m,1H)7.50(s,1H)7.61(d,J＝1.96Hz,1H)7.65-7.80(m,3H)9.42(br.s.,1H)10.36(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝584.3,Rt＝0.77min。
实施例491：3-氟-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-5-吗啉代苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003172
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.23(s,3H)2.93(br.s.,4H)3.17-3.24(m,4H)3.45(s,3H)3.71-3.75(m,8H)5.79(d,J＝1.56Hz,1H)6.04(d,J＝1.57Hz,1H)6.90-7.01(m,1H)7.11(d,J＝8.61Hz,1H)7.20-7.34(m,2H)7.61(d,J＝2.35Hz,1H)7.69(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)10.17(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝507.1,Rt＝0.86min。
实施例492：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003181
LCMS(m/z)(M+H)＝460.2,Rt＝0.78min。
实施例493：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430003184
二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003182
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.25(s,3H)2.94(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.72-3.75(m,4H)5.81(d,J＝1.57Hz,1H)6.06(d,J＝1.57Hz,1H)7.17-7.36(m,1H)7.58-7.87(m,3H)8.16-8.28(m,2H)8.59(s,1H)9.40(s,1H)10.50(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.1,Rt＝0.75min。
实施例494：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003183
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.80(s,6H)2.24(s,3H)2.72(s,3H)2.93(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.73(t,J＝4.11Hz,4H)5.80(d,J＝1.57Hz,1H)6.05(d,J＝1.57Hz,1H)7.27(d,J＝8.61Hz,1H)7.56(t,J＝7.83Hz,1H)7.63(d,J＝1.96Hz,1H)7.70(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.81(d,J＝8.22Hz,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.10(s,1H)10.28(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝524.1,Rt＝0.77min。
实施例495：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003191
1H NMR(500MHz,<dmso>)δppm 2.27(s,3H),2.94(s,4H),3.46(s,3H),3.74(d,J＝4.7Hz,4H),5.81(d,J＝1.7Hz,1H),6.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),9.91(d,J＝2.0Hz,1H),10.86(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.0,Rt＝0.80min。
实施例496：6-环丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003192
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.07-1.23(m,4H)2.24(s,3H)2.32-2.40(m,1H)2.93(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.73(br.s.,4H)5.79(d,J＝1.57Hz,1H)6.04(d,J＝1.57Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.62(d,J＝1.96Hz,1H)7.68(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.87(d,J＝1.96Hz,1H)9.36(d,J＝1.96Hz,1H)10.61(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝446.2,Rt＝0.70min。
实施例497：3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003193
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.25(s,3H)2.77(br.s.,6H)2.93(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.70-3.76(m,4H)4.43-4.49(m,2H)5.80(d,J＝1.57Hz,1H)6.05(d,J＝1.57Hz,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.62(d,J＝1.96Hz,1H)7.71(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.12(s,1H)8.35(s,1H)8.43(s,1H)10.53(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝529.3,Rt＝0.68min。
根据制备实施例171中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面所列出的化合物。
实施例498：N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
5-氨基-1',2-二甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-2'(1'H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430003201
根据实施例471中前体制备的方法，采用适当的原料，获得5-氨基-1',2-二甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-2'(1'H)-酮(60％的收率)，为浅棕色残留物。LCMS(m/z)(M+H)＝301.1,Rt＝0.35min。
Figure BDA0001573488430003202
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.44(s,3H)2.95(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.73(t,J＝4.11Hz,4H)5.87(d,J＝1.56Hz,1H)6.13(d,J＝1.56Hz,1H)7.79(t,J＝7.63Hz,1H)7.98(d,J＝7.83Hz,1H)8.03(d,J＝2.35Hz,1H)8.26(d,J＝7.83Hz,1H)8.30(s,1H)8.85(d,J＝2.35Hz,1H)10.66(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.0,Rt＝0.67min。
实施例499：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003211
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.77(s,6H)2.96(br.s.,4H)3.47(s,3H)3.75(br.s.,4H)5.91(s,1H)6.17(s,1H)7.89(d,J＝4.70Hz,1H)8.04(s,1H)8.12(d,J＝1.57Hz,1H)8.84(d,J＝5.09Hz,1H)8.93(d,J＝1.57Hz,1H)10.90(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.2,Rt＝0.54min。
实施例500：N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003212
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.95(br.s.,4H)3.46(s,3H)3.74(t,J＝4.11Hz,4H)5.89(d,J＝1.17Hz,1H)6.16(d,J＝1.17Hz,1H)8.13(d,J＝2.35Hz,1H)8.20(d,J＝4.70Hz,1H)8.37(s,1H)8.93(d,J＝2.35Hz,1H)9.01(d,J＝5.09Hz,1H)11.01(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.1,Rt＝0.57min。
实施例501：N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003213
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.46(s.,6H)2.52(s,3H)2.95(br.s.,4H)3.38-3.50(m,3H)3.67-3.80(m,4H)5.91(s,1H)6.10-6.25(m,1H)7.66-7.83(m,1H)8.14-8.25(m,2H)8.65-8.77(m,1H)9.00(d,J＝1.96Hz,1H)10.97(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝464.1,Rt＝0.33min。
实施例502：N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-1-乙基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003221
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.31(t,J＝7.24Hz,3H)2.96(br.s.,4H)3.48(s,3H)3.76(t,J＝4.11Hz,4H)4.09(quin,J＝7.53Hz,2H)5.91(s,1H)6.18(s,1H)8.15(d,J＝1.96Hz,1H)8.49(d,J＝1.57Hz,1H)8.79(d,J＝1.96Hz,1H)8.85(s,1H)10.56(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝518.1,Rt＝0.58min。
实施例503：N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003222
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.45(br.s.,3H)2.90(br.s.,4H)3.35-3.47(m,3H)3.69(t,J＝4.11Hz,4H)5.86(d,J＝1.17Hz,1H)6.12(d,J＝1.17Hz,1H)7.44-7.54(m,2H)7.54-7.63(m,1H)7.93(d,J＝7.04Hz,2H)8.10-8.20(m,1H)8.95(d,J＝1.96Hz,1H)10.59(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝405.0,Rt＝0.53min。
实施例504：N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003223
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.44(br.s.,3H)2.90(br.s.,4H)3.23-3.33(m,3H)3.41(s,3H)3.69(br.s.,4H)5.85(s,1H)6.11(s,1H)8.09(s,1H)8.17(d,J＝5.09Hz,1H)8.50(s,1H)8.89(s,1H)8.97(d,J＝4.70Hz,1H)11.06(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.0,Rt＝0.46min。
实施例505：N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003231
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.29(d,J＝6.65Hz,6H)2.52(s,3H)2.95(br.s.,4H)3.16(spt,J＝6.72Hz,1H)3.46(s,3H)3.74(br.s.,4H)5.91(s,1H)6.18(s,1H)7.77(d,J＝5.09Hz,1H)7.84(s,1H)8.21(s,1H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)9.00(s,1H)10.95(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝448.1,Rt＝0.45min。
实施例506：3-(二氟甲基)-N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003232
1H NMR(400MHz，<dmso>)δppm 2.49(br.s.，3H)2.95(br.s.，4H)3.46(s,3H)3.72-3.76(m,4H)5.90(d,J＝1.17Hz,1H)6.11-6.21(m,1H)6.95-7.33(m,1H)7.67-7.76(m,1H)7.82(d,J＝7.83Hz,1H)8.10-8.22(m,3H)8.97(d,J＝1.96Hz,1H)10.45-10.96(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝455.2,Rt＝0.57min。
实施例507：2-(叔-丁基)-N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003241
1H NMR(400MHz，<dmso>)ppm 1.36(s，9H)2.50(br.s.，3H)2.95(br.s.,4H)3.46(s,3H)3.74(t,J＝4.11Hz,4H)5.90(d,J＝1.17Hz,1H)6.17(d,J＝1.17Hz,1H)7.70(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.88(s,1H)8.15(d,J＝1.57Hz,1H)8.68-8.80(m,1H)8.96(d,J＝1.96Hz,1H)10.82(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝462.3,Rt＝0.48min。
实施例508：2-(二氟甲基)-N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003242
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.48(s,3H)2.95(br.s.,4H)3.46(s,3H)3.74(br.s.,4H)5.89(d,J＝1.17Hz,1H)6.16(d,J＝1.56Hz,1H)6.90-7.27(m,1H)8.06(d,J＝5.09Hz,1H)8.12(d,J＝1.96Hz,1H)8.19(s,1H)8.87-8.99(m,2H)10.95(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝456.3,Rt＝0.50min。
实施例509：N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003243
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.48(S，3H)2.91(br.s.，4H)3.24(s,3H)3.41(s,3H)3.66-3.72(m,4H)5.85(d,J＝1.57Hz,1H)6.12(d,J＝1.57Hz,1H)7.80(t,J＝7.83Hz,1H)8.06-8.16(m,2H)8.26(d,J＝7.83Hz,1H)8.46(s,1H)8.91(d,J＝2.35Hz,1H)10.81(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.3,Rt＝0.47min。
实施例510：2-(1,1-二氟乙基)-N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003251
LCMS(m/z)(M+H)＝470.4,Rt＝0.55min。
实施例511：2-环丙基-N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003252
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.88-1.10(m,4H)2.15-2.27(m,1H)2.49(s,3H)2.95(br.s.,4H)3.46(s,3H)3.71-3.76(m,4H)5.89(d,J＝1.57Hz,1H)6.15(d,J＝1.56Hz,1H)7.60(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.76(s,1H)8.12(d,J＝1.96Hz,1H)8.60(d,J＝5.09Hz,1H)8.93(d,J＝2.35Hz,1H)10.77(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝446.2,Rt＝0.48min。
实施例512：N-(1',2-二甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003253
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.81(s,6H)2.49(s,3H)2.73(s,3H)2.89-3.00(m,4H)3.46(s,3H)3.73(d,J＝4.30Hz,4H)5.90(d,J＝1.57Hz,1H)6.16(d,J＝1.17Hz,1H)7.60(s,1H)7.85(d,J＝8.61Hz,1H)8.01(d,J＝7.83Hz,1H)8.08-8.18(m,2H)8.94(d,J＝1.96Hz,1H)10.60(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝525.1,Rt＝0.56min。
根据制备实施例171中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面所列出的化合物。
5-氨基-2-氯代-1'-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-2'(1'H)-酮的合成.
根据实施例471中的制备方法，采用适当的原料，获得粗品5-氨基-2-氯代-1'-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-2'(1'H)-酮(计算为100％的收率)，其无需进一步纯化可以直接使用。
Figure BDA0001573488430003261
LCMS(m/z)(M+H)＝321.0,Rt＝0.49min。
实施例513：N-(2-氯代-1'-甲基-6'-吗啉代-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003262
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.04(t，J＝19.17Hz,3H)2.95(br.s.,4H)3.46(s,3H)3.71-3.76(m,4H)5.95(d,J＝1.57Hz,1H)6.22(d,J＝1.17Hz,1H)8.03(d,J＝5.09Hz,1H)8.20(s,1H)8.26(d,J＝2.35Hz,1H)8.84(d,J＝2.35Hz,1H)8.91(d,J＝5.09Hz,1H)11.03(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝490.2,Rt＝0.76min。
Figure BDA0001573488430003263
步骤1：4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0001573488430003271
向0.20M的4-溴-1-甲基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.00equiv.)的DME溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯(1.10equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.50equiv.)和2M碳酸钠水溶液(8.00equiv.)。将反应混合物在微波中于110℃照射15min。冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，获得粗品4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(80.0％的收率)，为棕色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝343.2,Rt＝0.72min。
步骤2：4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430003272
向0.20M的4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(1.00equiv.)的1:1THF:水溶液中加入氢氧化锂(2.00equiv.)。将混合物于室温下搅拌20hr。反应混合物采用HC水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得粗品4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酸，为灰白色固体(63％的收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝329.1,Rt＝0.56min。
根据实施例171的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例514：N-(3-(二氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003281
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27-2.39(m,3H)2.95(br.s.,4H)3.46(s,3H)3.63-3.85(m,4H)5.87(d,J＝1.17Hz,1H)6.15(d,J＝1.17Hz,1H)6.80-7.20(m,1H)7.27(d,J＝7.83Hz,1H)7.41-7.52(m,2H)7.85(s,1H)7.90(d,J＝7.83Hz,2H)8.04(s,1H)10.38(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝454.2,Rt＝0.83min。
实施例515：N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003282
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.60-1.71(m,6H)2.34(s,3H)2.95(br.s.,4H)3.46(s,3H)3.73(t,J＝3.91Hz,4H)5.87(d,J＝1.17Hz,1H)6.15(s,1H)7.22(d,J＝7.83Hz,1H)7.39(t,J＝7.83Hz,1H)7.45(d,J＝8.22Hz,1H)7.80(d,J＝8.22Hz,1H)7.85(s,1H)7.87-7.98(m,2H)10.30(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝471.3,Rt＝0.85min。
实施例516：N-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003283
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(s,6H)2.36(s,3H)2.96(br.s.,4H)3.48(s,3H)3.75(d,J＝3.91Hz,4H)5.88(d,J＝1.56Hz,1H)6.17(d,J＝1.17Hz,1H)7.14-7.22(m,1H)7.23-7.30(m,1H)7.45(d,J＝8.22Hz,1H)7.69(d,J＝8.22Hz,1H)7.78-7.88(m,2H)7.88-7.96(m,1H)10.16(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝462.3,Rt＝0.74min。
实施例517：4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003291
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.35(s,3H)2.95(br.s.,4H)3.46(s,3H)3.73(d,J＝4.30Hz,4H)5.86(d,J＝1.57Hz,1H)6.15(d,J＝1.57Hz,1H)7.38-7.51(m,2H)7.58(t,J＝8.02Hz,1H)7.86(d,J＝1.17Hz,1H)7.91(dd,J＝7.83,1.57Hz,1H)8.04(d,J＝8.22Hz,1H)8.21(s,1H)10.48(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.1,Rt＝0.91min。
实施例518：4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-N-苯基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003292
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.34(s,3H)2.95(br.s.,4H)3.46(s,3H)3.73(br.s.,4H)5.86(d,J＝1.56Hz,1H)6.15(d,J＝1.56Hz,1H)7.03-7.13(m,1H)7.33(t,J＝8.02Hz,2H)7.44(d,J＝7.83Hz,1H)7.74(d,J＝7.83Hz,2H)7.83(d,J＝1.17Hz,1H)7.88(dd,J＝7.83,1.57Hz,1H)10.18(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝404.1,Rt＝0.77min。
4-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-乙基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430003293
根据4-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的制备方法，采用适当的原料，获得4-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-乙基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(37.7％的收率)，为白色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝314.2,Rt＝0.51min。
根据制备实施例171中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面所列出的化合物。
实施例519：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(1-乙基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003301
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.22(t,J＝6.85Hz,3H)2.03(t,J＝19.17Hz,3H)2.25(s,3H)2.91(d,J＝4.30Hz,4H)3.72(br.s.,4H)4.08(q,J＝6.65Hz,2H)5.95(d,J＝1.17Hz,1H)6.09(s,1H)7.30(d,J＝8.61Hz,1H)7.66(d,J＝1.96Hz,1H)7.71(d,J＝8.22Hz,1H)8.01(d,J＝5.09Hz,1H)8.16(s,1H)8.81-8.89(m,1H)10.57-10.66(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.0,Rt＝0.88min。
实施例520：2-(1,1-二氟丙基)-N-(3-(1-乙基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003302
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.93(t,J＝7.63Hz,3H)1.22(t,J＝6.85Hz,3H)2.25(s,3H)2.30-2.41(m,2H)2.91(t,J＝4.11Hz,4H)3.72(br.s.,4H)4.08(q,J＝7.04Hz,2H)5.95(d,J＝1.57Hz,1H)6.10(d,J＝1.56Hz,1H)7.30(d,J＝8.61Hz,1H)7.65(d,J＝1.96Hz,1H)7.71(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)8.00(d,J＝4.30Hz,1H)8.14(s,1H)8.87(d,J＝5.09Hz,1H)10.62(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝497.3,Rt＝0.91min。
实施例521：N-(3-(1-乙基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003311
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.22(t,J＝6.85Hz,3H)1.66(s,3H)1.72(s,3H)2.25(s,3H)2.91(t,J＝4.11Hz,4H)3.72(br.s.,4H)4.08(d,J＝7.04Hz,2H)5.95(d,J＝1.57Hz,1H)6.10(d,J＝1.57Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.65(d,J＝1.96Hz,1H)7.71(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.80(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.00(s,1H)8.74(d,J＝5.09Hz,1H)10.54(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝479.2,Rt＝0.85min。
实施例522：N-(3-(1-乙基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003312
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.19-1.28(m,9H)2.25(s,3H)2.85-2.95(m,4H)3.11(dt,J＝13.69,6.85Hz,1H)3.72(br.s.,4H)4.08(d,J＝6.65Hz,2H)5.94(d,J＝1.57Hz,1H)6.09(d,J＝1.57Hz,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.58-7.79(m,4H)8.67(d,J＝5.09Hz,1H)10.43(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝461.2,Rt＝0.68min。
根据制备实施例162中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面所列出的化合物。
(R)-4-溴-1-甲基-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430003313
根据4-溴-1-甲基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的制备方法，采用适当的原料，获得(R)-4-溴-1-甲基-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2(1H)-酮(计算定量收率)，为棕色残留物。LCMS(m/z)(M+H)＝286.8/288.8,Rt＝0.63min。
实施例523：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003321
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.87(d,J＝5.87Hz,3H)2.00(t,J＝19.17Hz,3H)2.21(s,3H)2.56-2.64(m,1H)3.08(br.s.,1H)3.21(br.s.,1H)3.26-3.35(m,1H)3.44(s,3H)3.58-3.72(m,2H)3.77(dd,J＝10.96,2.74Hz,1H)5.94(br.s.,1H)6.07(s,1H)7.27(d,J＝8.22Hz,1H)7.61(d,J＝1.96Hz,1H)7.66-7.75(m,1H)7.98(d,J＝4.70Hz,1H)8.13(s,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)10.60(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.1,Rt＝0.86min。
实施例524：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(1',2-二甲基-6'-(3-甲基吗啉代)-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003322
1H(400MHz,<dmso>)δppm 0.93(d,J＝6.26Hz,3H)2.06(t,J＝19.17Hz,3H)2.67(dt,J＝11.35,5.67Hz,1H)3.16(d,J＝10.96Hz,1H)3.23-3.32(m,1H)3.36(d,J＝5.87Hz,1H)3.50(s,3H)3.74(br.s.,2H)3.82(dd,J＝10.76,2.54Hz,1H)6.08(br.s.,1H)6.21(s,1H)8.05(d,J＝4.30Hz,1H)8.11(d,J＝2.35Hz,1H)8.21(s,1H)8.91(d,J＝5.09Hz,1H)8.94(d,J＝2.35Hz,1H)10.94(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.1,Rt＝0.62min。
(S)-4-溴-1-甲基-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430003331
根据4-溴-1-甲基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的制备方法，采用适当的原料，获得(S)-4-溴-1-甲基-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2(1H)-酮(计算的定量收率)，为棕色残留物。LCMS(m/z)(M+H)＝286.8/288.8,Rt＝0.63min。
根据制备实施例162中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面所列出的化合物。
实施例525：(S)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003332
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.92(d,J＝5.87Hz,3H)2.05(t,J＝19.17Hz,3H)2.26(s,3H)2.61-2.70(m,1H)3.13(br.s.,1H)3.26(br.s.,1H)3.36(br.s.,1H)3.49(s,3H)3.74(br.s.,2H)3.82(dd,J＝10.96,2.74Hz,1H)5.99(br.s.,1H)6.12(s,1H)7.32(d,J＝8.22Hz,1H)7.66(d,J＝1.96Hz,1H)7.75(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.03(d,J＝4.70Hz,1H)8.18(s,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)10.65(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.2,Rt＝0.86min。
实施例526：(S)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(1',2-二甲基-6'-(3-甲基吗啉代)-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003333
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.93(d,J＝5.87Hz,3H)2.06(t,J＝19.17Hz,3H)2.61-2.71(m,1H)3.16(d,J＝10.96Hz,1H)3.28(br.s.,1H)3.33-3.41(m,1H)3.50(s,3H)3.74(br.s.,2H)3.82(dd,J＝11.15,2.54Hz,1H)6.09(br.s.,1H)6.23(s,1H)8.05(d,J＝4.30Hz,1H)8.16(d,J＝1.96Hz,1H)8.22(s,1H)8.92(d,J＝4.70Hz,1H)8.98(d,J＝2.35Hz,1H)10.99
6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430003341
根据4-溴-1-甲基-6-吗啉代吡啶-2(1H)-酮的制备方法，采用适当的原料，获得(S)-4-溴-1-甲基-6-(3-甲基吗啉代)吡啶-2(1H)-酮(36％的收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝299.0/301.0,Rt＝0.59min。
根据制备实施例162中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面所列出的化合物。
实施例527：N-(3-(6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003342
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.90(s,4H)2.03(t,J＝19.17Hz,3H)2.23(s,3H)3.52(s,3H)3.58(d,J＝10.17Hz,2H)3.75-3.85(m,4H)5.64(d,J＝1.17Hz,1H)5.93(s,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.63(d,J＝1.96Hz,1H)7.71(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.00(d,J＝4.70Hz,1H)8.15(s,1H)8.86(d,J＝5.09Hz,1H)10.61(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝495.3,Rt＝0.86min。
5-氨基-6'-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯代-1'-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'(1'H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430003351
根据实施例527的制备方法,采用适当的原料，获得5-氨基-6'-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯代-1'-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'(1'H)-酮(计算为100％的收率)，为浅棕色残留物。LCMS(m/z)(M+H)＝347.1,Rt＝0.53min。
根据制备实施例171中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面所列出的化合物。
实施例528：N-(6'-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-氯代-1'-甲基-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003352
1H NMR(500MHz,<dmso>)δppm 1.90(s,3H),2.03(t,J＝19.1Hz,3H),3.30-3.60(m,8H),3.74-3.83(m,2H),5.83(s,1H),6.08(s,1H),8.01(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.21(d,J＝2.6Hz,1H),8.82(d,J＝2.5Hz,1H),8.88(d,J＝5.0Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝516.3,Rt＝0.81min。
根据制备实施例171中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面所列出的化合物。
4-溴-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430003353
向4-溴-6-氯代-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)和吗啉-2-基甲醇(1.5equiv.)的溶液中加入碳酸钾(6.0equiv.)，将混合物加热至115℃18h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，然后用EtOAc萃取五次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，然后通过正相色谱纯化。产物采用25％的MeOH的DCM溶液洗脱。获得4-溴-6-(2-(羟基甲基)吗啉代)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝273.0,Rt＝0.23min。
实施例529：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-(2-(羟基甲基)吗啉代)-1',2-二甲基-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003361
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.96-2.11(m,3H)2.44(s,3H)2.53(m,2H)2.63-2.68(m,1H)2.75(d,J＝2.35Hz,1H)3.10(d,J＝11.74Hz,1H)3.16(d,J＝11.74Hz,1H)3.45(s,3H)3.56-3.74(m,2H)3.88(d,J＝10.96Hz,1H)5.86(d,J＝1.57Hz,1H)6.13(d,J＝1.17Hz,1H)8.02(d,J＝2.35Hz,2H)8.19(s,1H)8.79-8.93(m,2H)10.83(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝500.2,Rt＝0.52min。
实施例530：(S)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-(2-(羟基甲基)吗啉代)-1',2-二甲基-2'-氧代-1',2'-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003362
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.04(t,J＝19.17Hz,3H)2.31(d,J＝1.96Hz,1H)2.44(s,3H)2.53-2.59(m,1H)2.62-2.66(m,1H)2.69-2.81(m,1H)3.07-3.18(m,2H)3.45(s,3H)3.61(d,J＝7.83Hz,1H)3.69(d,J＝1.96Hz,1H)3.88(d,J＝10.96Hz,1H)5.86(d,J＝1.57Hz,1H)6.13(d,J＝1.57Hz,1H)8.03(d,J＝2.35Hz,2H)8.19(s,1H)8.79-8.93(m,2H)10.84(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝500.2,Rt＝0.52min。
根据实施例118的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例531：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(6-吗啉代吡嗪-2-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003371
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81(s,6H)2.41(s,3H)3.60-3.71(m,4H)3.78-3.87(m,4H)7.34(d,J＝8.22Hz,1H)7.70(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.78-7.90(m,2H)8.01(s,1H)8.07(s,1H)8.18(s,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝443.2,Rt＝0.94min。
实施例532：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(6-吗啉代吡嗪-2-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003372
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.82(s,6H)2.81(s,3H)3.63-3.72(m,4H)3.78-3.90(m,4H)7.87(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.09-8.20(m,2H)8.35(s,1H)8.66(d,J＝2.35Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)9.31(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝444.1,Rt＝0.61min。
实施例533：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(6-吗啉代吡嗪-2-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003373
步骤1：向4-(6-氯代吡嗪-2-基)吗啉(1.0equiv.)的DME(0.2M)溶液中加入6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.1equiv.)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，随后加入2M碳酸钠溶液(3.0equiv.)。将反应物在微波瓶中加热至120℃10min。在水和乙酸乙酯之间分配，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机部分，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，然后用10％的甲醇乙酸乙酯洗脱。将纯组分浓缩，得到6-甲基-5-(6-吗啉代吡嗪-2-基)吡啶-3-胺，74％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝272.0,Rt＝0.41min。
步骤2：向6-甲基-5-(6-吗啉代吡嗪-2-基)吡啶-3-胺的DMF(0.1M)溶液中加入EDC(1.2equiv.)、HOAt(1.2equiv.)和2-(1,1-二氟乙基)异烟酸(1.2equiv.)，将反应物于室温下搅拌3小时。完成后，通过HPLC滤器过滤，通过反相prep-HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥，得到为TFA盐的2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(6-吗啉代吡嗪-2-基)吡啶-3-基)异烟酰胺，39％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.05(t,J＝18.78Hz,3H)2.84(s,3H)3.64-3.74(m,4H)3.79-3.91(m,4H)8.03(d,J＝4.70Hz,1H)8.17(s,1H)8.26(s,1H)8.37(s,1H)8.73(d,J＝2.35Hz,1H)8.87(d,J＝5.09Hz,1H)9.39(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝441.2,Rt＝0.63min。
根据实施例533的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例534：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(6-吗啉代吡嗪-2-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003381
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.66-1.82(m,6H)2.84(s,3H)3.61-3.73(m,4H)3.78-3.87(m,4H)7.84(dd,J＝4.89,1.76Hz,1H)8.11-8.21(m,2H)8.36(s,1H)8.73(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.38(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝437.2,Rt＝0.63min。
实施例535：2-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(6-吗啉代吡嗪-2-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003391
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.85(s,3H)3.61-3.73(m,4H)3.78-3.89(m,4H)6.64-7.08(m,1H)8.08(d,J＝5.09Hz,1H)8.17(s,1H)8.26(s,1H)8.37(s,1H)8.74(d,J＝2.35Hz,1H)8.89(d,J＝4.70Hz,1H)9.39(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝427.1,Rt＝0.58min。
实施例536：N-(6-甲基-5-(6-吗啉代吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003392
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.69(s,3H)3.59-3.72(m,4H)3.78-3.89(m,4H)8.10(s,1H)8.16(d,J＝5.09Hz,1H)8.29(s,1H)8.35(s,1H)8.47(d,J＝2.35Hz,1H)8.95(d,J＝5.09Hz,1H)9.06(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝445.1,Rt＝0.65min。
实施例537：2-(1,1-二氟丙基)-N-(6-甲基-5-(6-吗啉代吡嗪-2-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003393
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.01(t,J＝7.43Hz,3H)2.39(td,J＝16.63,7.43Hz,2H)2.81(s,3H)3.59-3.73(m,4H)3.78-3.89(m,4H)8.03(d,J＝3.91Hz,1H)8.15(s,1H)8.35(s,2H)8.68(d,J＝2.35Hz,1H)8.87(d,J＝5.09Hz,1H)9.31(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝455.2,Rt＝0.68min。
实施例538：N-(3-(5-乙氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003401
步骤1：6-氯代-3-乙氧基吡嗪-2-胺的合成
Figure BDA0001573488430003402
向0.5M的3-溴-6-氯代吡嗪-2-胺(1.00equiv.)的乙醇溶液中加入乙醇钠、21wt％的乙醇(3.00equiv.)。将混合物于85℃搅拌1.5hr。冷却的反应混合物用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得6-氯代-3-乙氧基吡嗪-2-胺，为桃色固体，82.0％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝174.0,Rt＝0.65min。
步骤2：4-(6-氯代-3-乙氧基吡嗪-2-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430003403
于室温下，将6-氯代-3-乙氧基吡嗪-2-胺(1.00equiv.)加至0.6M的NaH(60％分散液,3.00equiv.)的DMF溶液中。将混合物于室温下搅拌20min。加入二(2-溴乙基)醚(1.50equiv.)。将混合物加热至80℃并搅拌1hr。将冷却的反应混合物倒入水中并搅拌1hr。过滤混合物。滤饼用水洗涤并空气干燥，获得4-(6-氯代-3-乙氧基吡嗪-2-基)吗啉，为黄色固体，43.4％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝244.0,Rt＝0.93min。
根据实施例118的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
Figure BDA0001573488430003411
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.46(t,J＝7.04Hz,3H)2.39(s,3H)3.54-3.66(m,4H)3.79-3.87(m,4H)4.48(q,J＝7.04Hz,2H)7.30(d,J＝8.61Hz,1H)7.65(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.70-7.77(m,2H)7.78(d,J＝1.96Hz,1H)7.90(d,J＝7.83Hz,1H)8.22(d,J＝7.83Hz,1H)8.27(s,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝487.1,Rt＝1.13min。
实施例539：N-(5-(5-乙氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003412
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.48(t,J＝7.04Hz,3H)2.83(s,3H)3.61-3.70(m,4H)3.81-3.87(m,4H)4.54(q,J＝7.04Hz,2H)7.80(t,J＝8.02Hz,1H)7.92(s,1H)7.98(d,J＝8.22Hz,1H)8.30(d,J＝8.22Hz,1H)8.36(s,1H)8.66(d,J＝1.96Hz,1H)9.29(d,J＝2.35Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝488.1,Rt＝0.85min。
Figure BDA0001573488430003421
步骤1：4-(3-溴-6-氯代吡嗪-2-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430003422
于室温下，将6-氯代-3-乙氧基吡嗪-2-胺(1.00equiv.)加至0.6M的NaH(60％分散液,3.00equiv.)的DMF溶液中。将混合物于室温下搅拌20min。加入二(2-溴乙基)醚(1.50equiv.)。将混合物加热至60℃并搅拌45min。冷却的反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗品4-(3-溴-6-氯代吡嗪-2-基)吗啉，为褐色油状物，100％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝277.8/279.8,Rt＝0.82min。
步骤2：4-(6-氯代-3-甲氧基吡嗪-2-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430003423
向0.3M的4-(3-溴-6-氯代吡嗪-2-基)吗啉(1.00equiv.)的甲醇溶液中加入甲醇钠(3.00equiv.)。将混合物于60℃搅拌1hr。将冷却的反应混合物浓缩至其原体积的一半，倒入4倍体积的水中。真空过滤收集获得的沉淀物并空气干燥，获得4-(6-氯代-3-甲氧基吡嗪-2-基)吗啉，为黄色固体，76.0％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝230.0,Rt＝0.80min
步骤3：5-(5-甲氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0001573488430003431
向0.15M的4-(6-氯代-3-甲氧基吡嗪-2-基)吗啉(1.00equiv.)的DME溶液中加入6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.00equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)。将反应混合物在微波中于130℃照射15min。冷却的反应混合物用2:1的DCM:MeOH稀释并过滤。浓缩滤液，经快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯和5％甲醇)，获得5-(5-甲氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-胺(44.7％的收率)，为褐色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝302.0,Rt＝0.51min。
根据实施例539的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例540：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(5-甲氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003432
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.84(s,6H)2.86(s,3H)3.60-3.70(m,4H)3.78-3.89(m,4H)4.08(s,3H)7.90(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.95(s,1H)8.16(s,1H)8.70(d,J＝2.35Hz,1H)8.84(d,J＝4.70Hz,1H)9.33(d,J＝2.35Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝474.2,Rt＝0.69min。
实施例541：2-(1-氰基环丙基)-N-(5-(5-甲氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003441
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.79-1.93(m,4H)2.85(s,3H)3.60-3.68(m,4H)3.78-3.89(m,4H)4.08(s,3H)7.79(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)7.95(s,1H)8.18(s,1H)8.68(d,J＝2.35Hz,1H)8.72(d,J＝4.70Hz,1H)9.30(d,J＝2.35Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝472.2,Rt＝0.69min。
实施例542：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(5-甲氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003442
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.07(t,J＝18.78Hz,3H)2.81(s,3H)3.61-3.69(m,4H)3.80-3.89(m,4H)4.08(s,3H)7.92(s,1H)8.04(d,J＝3.52Hz,1H)8.27(s,1H)8.63(d,J＝1.96Hz,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)9.23(d,J＝1.96Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝471.2,Rt＝0.71min。
实施例543：3-((二甲基氨基)甲基)-N-(5-(5-甲氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003443
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.71(s,3H)2.95(s,6H)3.60-3.67(m,4H)3.80-3.89(m,4H)4.07(s,3H)4.54(s,2H)7.87(s,1H)8.16(s,1H)8.43(s,1H)8.46(s,1H)8.53(s,1H)9.02(s,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝495.1,Rt＝0.84min。
实施例544：2-(2-氟丙-2-基)-N-(5-(5-甲氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003451
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.69-1.82(m,6H)2.86(s,3H)3.61-3.69(m,4H)3.81-3.88(m,4H)4.09(s,3H)7.86(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.95(s,1H)8.16(s,1H)8.72(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝5.09Hz,1H)9.35(d,J＝2.35Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝467.2,Rt＝0.71min。
5-(5-乙氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0001573488430003452
根据实施例539的制备方法，采用适当的原料，获得5-(5-乙氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-胺(68.3％的收率)，为褐色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝316.1,Rt＝0.59min。
根据实施例539的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例540：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(5-乙氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003453
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.48(t,J＝7.04Hz,3H)1.84(s,6H)2.83(s,3H)3.61-3.72(m,4H)3.80-3.91(m,4H)4.54(q,J＝7.04Hz,2H)7.86-7.93(m,2H)8.15(s,1H)8.64(d,J＝2.35Hz,1H)8.84(d,J＝5.09Hz,1H)9.26(d,J＝2.35Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝488.2,Rt＝0.74min。
实施例541：N-(5-(5-乙氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003461
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.48(t,J＝7.04Hz,3H)2.83(s,3H)3.60-3.72(m,4H)3.78-3.91(m,4H)4.54(q,J＝7.04Hz,2H)7.91(s,1H)8.20(d,J＝3.91Hz,1H)8.38(s,1H)8.66(d,J＝2.35Hz,1H)8.98(d,J＝5.09Hz,1H)9.27(d,J＝2.35Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝489.1,Rt＝0.78min。
实施例542：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(5-乙氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003462
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.48(t,J＝7.04Hz,3H)2.07(t,J＝18.78Hz,3H)2.84(s,3H)3.58-3.72(m,4H)3.78-3.91(m,4H)4.54(q,J＝7.04Hz,2H)7.92(s,1H)8.04(d,J＝4.30Hz,1H)8.27(s,1H)8.68(d,J＝1.96Hz,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)9.29(d,J＝2.35Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝485.1,Rt＝0.76min。
实施例543：N-(5-(5-乙氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003471
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.48(t,J＝7.04Hz,3H)1.76(m,J＝1.00Hz,6H)2.85(s,3H)3.58-3.73(m,4H)3.79-3.91(m,4H)4.54(q,J＝7.04Hz,2H)7.85(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.93(s,1H)8.16(s,1H)8.72(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(d,J＝5.09Hz,1H)9.33(d,J＝2.35Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝481.1,Rt＝0.77min。
实施例544：N-(5-(5-乙氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430003472
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.49(t,J＝7.04Hz,3H)2.85(s,3H)3.60-3.73(m,4H)3.77-3.92(m,4H)4.54(q,J＝7.04Hz,2H)7.94(s,1H)8.01(d,J＝4.30Hz,1H)8.51(s,1H)8.89(d,J＝2.35Hz,1H)9.04(d,J＝4.70Hz,1H)9.39(d,J＝2.35Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝489.2,Rt＝0.83min。
实施例545：3-((二甲基氨基)甲基)-N-(5-(5-乙氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003473
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.48(t,J＝7.04Hz,3H)2.77(s,3H)2.95(s,6H)3.60-3.70(m,4H)3.79-3.91(m,4H)4.48-4.60(m,4H)7.88(s,1H)8.17(s,1H)8.46(s,1H)8.54(s,1H)8.57(d,J＝2.35Hz,1H)9.15(d,J＝1.96Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝545.3,Rt＝0.67min。
3-(5-甲氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-4-甲基苯胺的合成
Figure BDA0001573488430003481
根据实施例539的制备方法，采用适当的原料，获得3-(5-甲氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-4-甲基苯胺(88.0％的收率)，为褐色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝301.0,Rt＝0.57min。
实施例546：N-(3-(5-甲氧基-6-吗啉代吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003482
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.39(s,3H)3.30(s,3H)3.51-3.67(m,4H)3.77-3.90(m,4H)4.03(s,3H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.68(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.74(s,1H)7.80(d,J＝2.35Hz,1H)8.16(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.56(s,1H)8.93(d,J＝5.09Hz,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝484.0,Rt＝0.85min。
实施例547：N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003491
步骤1：向含有3,4,6-三氯代哒嗪(1.0equiv.)的EtOH(1.3M)溶液的烧瓶中加入吗啉(2.3equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌60min。出现沉淀，将其通过过滤移出。将回收的固体悬浮于水中，搅拌数分钟移出盐。过滤后，将固体真空干燥，获得4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉，86％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝234/236,Rt＝0.57min。
步骤2：将甲醇钠(2.0equiv.)分次加入含有4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)的MeOH(0.43M)溶液的烧瓶中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将粗品在盐水/EtOAc之间分配。分离有机相，水层用EtOAc萃取一次以上。将合并的有机部分浓缩至干，残留物溶于DCM并吸附在硅胶上。将固体上样于短柱，通过硅胶柱纯化，采用0－60％的EtOAc庚烷溶液洗脱。获得需要的4-(6-氯代-3-甲氧基哒嗪-4-基)吗啉，71％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝230,Rt＝0.44min。
步骤3：向4-(6-氯代-3-甲氧基哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv.)的DME(0.12M)溶液中加入Na2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应混合物在浴中于110℃加热过夜。将粗品在水/EtOAc之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品采用0－40％的乙腈水溶液的反相系统纯化。将含有产物的组分浓缩直到剩余少量溶剂，采用EtOAc萃取三次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺，78％的收率。
LCMS(m/z)(M+H)＝301,Rt＝0.38min。
步骤4：将DIEA(3.0equiv.)加至3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺(1.0equiv.)、2-(三氟甲基)异烟酸(1.0equiv.)和HATU(1.0equiv.)的DMF(0.07M)溶液中，将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水处理，用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分浓缩至干，粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，33％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27(s,3H)3.74(br.s.,8H)4.07(s,3H)7.28(br.s.,1H)7.44(d,J＝8.61Hz,1H)7.80(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.92(s,1H)8.18(d,J＝5.09Hz,1H)8.35(s,1H)8.99(d,J＝5.09Hz,1H)10.84(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474,Rt＝0.70min。
实施例548：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003501
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.95-2.11(m,3H)2.26(s,3H)3.74(br.s.,8H)4.07(s,3H)7.29(br.s.,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.81(dd,J＝8.61,1.96Hz,1H)7.93(s,1H)8.01(d,J＝4.70Hz,1H)8.16(s,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)10.79(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝470,Rt＝0.69min。
实施例549：2-(1,1-二氟丙基)-N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003502
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ0.93(t,J＝7.43Hz,4H)1.21(s,2H)2.27(s,4H)2.79(d,J＝10.96Hz,1H)3.73(br.s.,5H)4.07(s,4H)7.41(d,J＝8.61Hz,1H)7.79(d,J＝10.17Hz,1H)7.89(br.s.,1H)8.01(d,J＝5.09Hz,1H)8.15(s,1H)8.89(d,J＝5.09Hz,1H)10.75(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484,Rt＝0.74min。
实施例550：2-环丙基-N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003511
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.87-1.11(m,4H)2.15-2.24(m,1H)2.26(s,3H)3.74(d,J＝4.70Hz,8H)4.00-4.11(m,4H)7.34(s,1H)7.43(d,J＝8.61Hz,1H)7.55(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.72(s,1H)7.79(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.96(d,J＝1.56Hz,1H)8.58(d,J＝5.09Hz,1H)10.62(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝446,Rt＝0.52min。
实施例551：N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003512
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27(s,3H)3.73(br.s.,7H)4.07(s,3H)7.28(br.s.,1H)7.46(d,J＝8.22Hz,1H)7.79(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.91(s,1H)8.66(d,J＝1.96Hz,1H)9.91(d,J＝1.96Hz,1H)11.00(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝475,Rt＝0.76min。
实施例552：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003521
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.66(s,3H)1.72(s,3H)2.26(s,3H)3.70-3.90(m,8H)4.01-4.12(m,3H)7.33(br.s.,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.76-7.85(m,2H)7.94(s,1H)8.00(s,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)10.73(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝466,Rt＝0.68min。
实施例553：N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003522
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.26(s,3H)3.28(s,3H)3.74(br.s.,7H)4.07(s,3H)7.30(br.s.,1H)7.42(d,J＝8.61Hz,1H)7.78-7.86(m,2H)7.93(s,1H)8.15(d,J＝7.83Hz,1H)8.27(d,J＝7.83Hz,1H)8.46(s,1H)10.68(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483,Rt＝0.60min。
实施例554：N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003523
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27(s,3H)3.73(br.s.,7H)4.07(s,3H)7.28(br.s.,1H)7.46(d,J＝8.22Hz,1H)7.79(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.91(s,1H)8.66(d,J＝1.96Hz,1H)9.91(d,J＝1.96Hz,1H)11.00(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝475,Rt＝0.76min。
实施例555：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003531
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.66(s,3H)1.72(s,3H)2.26(s,3H)3.70-3.90(m,8H)4.01-4.12(m,3H)7.33(br.s.,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.76-7.85(m,2H)7.94(s,1H)8.00(s,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)10.73(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝466,Rt＝0.68min。
实施例556：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003532
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.42-1.52(m,7H)2.26(s,3H)4.03-4.12(m,4H)7.36(s,1H)7.44(d,J＝8.61Hz,1H)7.69(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.81(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.96(d,J＝1.96Hz,1H)8.12(s,1H)8.68(d,J＝5.09Hz,1H)10.71(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝464,Rt＝0.50min。
实施例557：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003533
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.84(s,12H)2.27(s,8H)2.31(br.s.,1H)3.73(br.s.,15H)4.04-4.10(m,8H)7.26(br.s.,1H)7.45(d,J＝8.22Hz,1H)7.78(dd,J＝8.61,1.96Hz,1H)7.88(br.s.,1H)8.28(d,J＝1.96Hz,1H)9.63(d,J＝1.96Hz,1H)10.90(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474,Rt＝0.61min。
实施例558：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003541
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)2.18-2.32(m,3H)3.62-3.88(m,7H)3.99-4.15(m,3H)7.30(br.s.,1H)7.43(d,J＝8.61Hz,1H)7.79(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.84(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)7.90(s,1H)7.98(s,1H)8.81(d,J＝5.09Hz,1H)10.72(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473,Rt＝0.66min。
实施例559：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003542
步骤1：向含有3,4,6-三氯代哒嗪(1.0equiv.)的EtOH(1.3M)溶液的烧瓶中加入吗啉(2.3equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌60min。出现沉淀，通过过滤将其移出。将回收的固体悬浮于水中并搅拌数分钟以移出盐。过滤后将固体真空干燥，获得4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉，86％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝234/236,Rt＝0.57min。
步骤2：向含有4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)的EtOH(0.23M)溶液的烧瓶中加入21％的乙醇钠的乙醇溶液(1.4equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将粗品在盐水/EtOAc之间分配。将有机相浓缩至干，残留物溶于DCM并吸附到硅胶上。将固体上样于短柱上，通过硅胶柱纯化，采用0－40％的EtOAc庚烷溶液洗脱。获得需要的4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)吗啉，48％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝246,Rt＝0.36min。
步骤3：向4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv.)的DME(0.11M)溶液中加入Na2CO3(2M,3.0equiv.)，向系统中充入氮气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应物烧瓶在浴中于110℃加热过夜。将反应混合物在水/EtOAc之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品采用0－40％的乙腈水溶液的反相系统纯化。将含有产物的组分浓缩直到少量溶剂剩余，用EtOAc萃取三次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺，62％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝315,Rt＝0.44min。
步骤4：将DIEA(3.0equiv.)加至3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺(1.0equiv.)、3-(甲基磺酰基)苯甲酸(1.0equiv.)和HATU(1.0equiv.)的DMF(0.07M)溶液中，将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水处理，用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分浓缩至干，粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，53％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(d,J＝3.52Hz,3H)2.26(br.s.,4H)3.63-3.91(m,8H)4.36-4.57(m,2H)7.33(br.s.,1H)7.43(d,J＝6.26Hz,1H)7.75-7.87(m,2H)7.94(br.s.,1H)8.14(d,J＝6.65Hz,1H)8.27(d,J＝6.65Hz,1H)8.46(br.s.,1H)10.69(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝497,Rt＝0.66min。
实施例560：2-(1,1-二氟丙基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003561
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.82-0.99(m,3H)1.34-1.51(m,3H)2.26(s,3H)2.29-2.43(m,2H)3.71-3.77(m,4H)3.81(br.s.,3H)4.48(q,J＝7.04Hz,2H)7.32(br.s.,1H)7.44(d,J＝8.22Hz,1H)7.81(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.93(s,1H)8.01(d,J＝4.30Hz,1H)8.14(s,1H)8.89(d,J＝5.09Hz,1H)10.80(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝498,Rt＝0.78min。
实施例561：3-(二氟甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003562
于室温下，将5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.0equiv.)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.1equiv.)和4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.1equiv.)溶于DMF(0.106M)。随后向混合物中加入Hunig碱(2.2equiv.)。通过LCMS监测反应。约1hr后，将反应混合物通过制备性反相HPLC纯化，获得3-(二氟甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺，47％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(s,1H)2.26(s,1H)3.74(br.s.,2H)4.48(d,J＝7.04Hz,1H)6.94-7.33(m,2H)7.40(d,J＝8.61Hz,1H)7.62-7.74(m,1H)7.79(d,J＝8.22Hz,2H)7.94(br.s.,1H)8.07-8.20(m,2H)10.55(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝469.2,Rt＝0.78min。
实施例562：2-(二氟甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003571
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(t,J＝7.04Hz,1H)2.26(s,1H)3.74(br.s.,3H)4.48(q,J＝7.04Hz,1H)6.94(s,1H)7.07(s,2H)7.21(s,1H)7.29(br.s.,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.80(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.93(s,1H)8.04(d,J＝5.09Hz,1H)8.16(s,1H)8.90(d,J＝5.09Hz,1H)10.80(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝470.2,Rt＝0.70min。
实施例563：2-环丙基-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003572
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.92-1.08(m,1H)1.43(t,J＝7.04Hz,1H)2.15-2.28(m,1H)3.74(br.s.,1H)4.48(q,J＝6.78Hz,1H)7.41(d,J＝8.22Hz,1H)7.55(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.66-7.83(m,2H)7.93(br.s.,1H)8.57(d,J＝5.09Hz,1H)10.58(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝460.2,Rt＝0.60min。
实施例564：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003573
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(t,J＝7.04Hz,1H)1.59-1.76(m,2H)2.26(s,1H)3.68-3.89(m,3H)4.48(q,J＝7.04Hz,1H)7.29-7.37(m,1H)7.43(d,J＝8.61Hz,1H)7.76-7.84(m,2H)7.94(s,1H)8.00(s,1H)8.63-8.88(m,1H)10.58-10.79(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝480.2,Rt＝0.75min。
实施例565：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003581
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(t,J＝7.04Hz,1H)2.04(t,J＝19.17Hz,1H)2.26(s,1H)3.74(d,J＝2.35Hz,2H)4.48(d,J＝7.04Hz,1H)7.19-7.35(m,1H)7.42(d,J＝8.22Hz,2H)7.80(dd,J＝8.22,1.96Hz,2H)7.91(br.s.,2H)8.01(d,J＝4.70Hz,2H)8.17(s,2H)8.80-9.01(m,2H)10.65-10.87(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.76min。
实施例566：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003582
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.38(t,J＝7.04Hz,4H)2.22(s,4H)3.69(br.s.,10H)4.43(q,J＝6.91Hz,3H)7.23(br.s.,1H)7.39(d,J＝8.22Hz,1H)7.75(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.87(br.s.,1H)8.13(d,J＝4.30Hz,1H)8.30(s,1H)8.94(d,J＝5.09Hz,1H)10.78(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝480.2,Rt＝0.75min。
实施例567：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003591
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.42(s,1H)1.84(s,2H)2.27(s,1H)3.73(br.s.,1H)4.49(d,J＝7.04Hz,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.68-7.95(m,2H)8.28(d,J＝1.96Hz,1H)9.63(d,J＝1.57Hz,1H)10.78-10.95(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝488.2,Rt＝0.68min。
实施例568：2-(1-氰基环丙基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003592
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(t,J＝7.04Hz,1H)1.69-1.79(m,1H)1.83-1.93(m,1H)2.26(s,1H)3.74(d,J＝2.35Hz,2H)4.48(q,J＝7.04Hz,1H)7.41(d,J＝8.22Hz,1H)7.69-8.02(m,5H)8.70(d,J＝5.09Hz,1H)10.71(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝485.2,Rt＝0.74min。
实施例569：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003593
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.37-1.55(m,12H)2.26(s,4H)3.71-3.78(m,9H)3.86(br.s.,7H)4.47(d,J＝7.04Hz,3H)7.36(s,1H)7.44(d,J＝8.22Hz,1H)7.68(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.81(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.96(d,J＝1.96Hz,1H)8.12(s,1H)8.68(d,J＝5.09Hz,1H)10.55-10.85(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝478.1,Rt＝0.56min。
实施例570：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003601
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(t,J＝7.04Hz,5H)2.27(s,5H)3.74(br.s.,10H)4.38-4.63(m,3H)7.25(br.s.,1H)7.45(d,J＝8.22Hz,1H)7.78(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.86-7.94(m,1H)8.55-8.78(m,2H)9.90(d,J＝1.57Hz,2H)10.99(s,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝489.1,Rt＝0.71min。
实施例571：(S)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003602
步骤1：将3,4,6-三氯代哒嗪(1.0equiv.)、(S)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)和Hunig碱(1.1equiv.)在NMP(2.73M)中的混合物于室温下搅拌2天。向反应混合物中加入水。过滤收集沉淀的固体并在空气中干燥，获得(S)-4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)-3-甲基吗啉，为白色固体，62％的收率。LC/MS(m/z)＝247.9(MH+),Rt＝0.63min。
步骤2：将(S)-4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)和21wt％的乙醇钠的乙醇溶液(2.0equiv.)在1.5:1乙醇和水中的混合物于室温下搅拌过夜。将获得的混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的(S)-4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)-3-甲基吗啉，55％的收率。LC/MS(m/z)＝258.0(MH+),Rt＝0.59min。
步骤3：将(S)-4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、Na2CO3(2M,3equiv.)和PdCl2(dppf)(0.05equiv.)在DME(0.203M)中的混合物在微波中于120℃加热15min。将获得的混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的(S)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，32％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.31(d,J＝6.65Hz,5H)1.43(t,J＝6.85Hz,5H)3.69(d,J＝1.57Hz,4H)3.91(d,J＝9.78Hz,2H)4.36-4.64(m,3H)7.34(br.s.,1H)7.81(t,J＝7.83Hz,1H)8.01(d,J＝7.83Hz,1H)8.24-8.39(m,3H)8.95(d,J＝2.35Hz,1H)10.84(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝0.78min。
实施例572：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003611
将(S)-4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)、2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.0equiv.)/Na2CO3(2M,3equiv.)和PdCl2(dppf)(0.05equiv.)在DME(0.058M)中的混合物在微波中于120℃加热15min。将获得的混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离获得为TFA盐的(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，11％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.32(br.s.,2H)1.43(t,J＝6.85Hz,3H)1.75(s,6H)2.05(s,2H)2.26(s,3H)3.50-3.63(m,2H)3.68(s,2H)3.89(br.s.,1H)4.41-4.54(m,2H)7.43(d,J＝8.61Hz,1H)7.76-7.93(m,3H)7.98(s,1H)8.81(d,J＝5.09Hz,1H)10.71(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.2,Rt＝0.78min。
实施例573：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003621
将PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)加至4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)、2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.0equiv.)和Na2CO32M溶液(3.0equiv.)的DME(0.04M)溶液中，向系统中充入氮气。将瓶密封并置于微波中于120℃20分钟。真空除去溶剂，将残留物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，水层用EtOAc再萃取二次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，25％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.32-1.49(m,3H)1.68-1.80(m,7H)2.27(s,3H)3.65-3.78(m,5H)4.52(q,J＝7.04Hz,2H)6.94(br.s.,1H)7.32(d,J＝8.22Hz,1H)7.69-7.79(m,2H)7.85(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)8.00(s,1H)8.79(d,J＝5.09Hz,1H)10.57(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487,Rt＝0.73min。
实施例574：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003622
步骤1：于室温下，将3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺(1.0equiv.)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.1equiv.)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(1.1equiv.)和4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.1equiv.)溶于DMF(0.181M)。通过LCMS监测反应。约1hr后，反应混合物通过制备性反相HPLC纯化，获得4-(氯代甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，68％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝535.1,Rt＝1.02min。
步骤2：将4-(氯代甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)溶于2M氨的甲醇(0.028M)溶液。于室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并通过制备性反相HPLC纯化，获得N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，58％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.42(t,J＝7.04Hz,6H)2.26(s,6H)2.36(d,J＝6.26Hz,2H)2.71(br.s.,6H)3.74(br.s.,7H)4.38(br.s.,4H)4.44-4.59(m,4H)7.16(br.s.,1H)7.39(d,J＝8.22Hz,1H)7.79(dd,J＝8.22,1.96Hz,2H)7.83-7.94(m,1H)8.35(br.s.,1H)8.94-9.22(m,3H)10.50-10.74(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝530.1,Rt＝0.62min。
实施例575：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-((乙基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003631
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.11(t,J＝7.43Hz,2H)1.25(t,J＝7.24Hz,10H)1.43(t,J＝7.04Hz,8H)2.26(s,8H)2.36(d,J＝6.26Hz,1H)2.74-2.90(m,1H)3.13(dd,J＝11.93,6.46Hz,1H)3.74(br.s.,2H)4.38(br.s.,1H)4.49(d,J＝7.04Hz,1H)7.12-7.29(m,2H)7.40(d,J＝8.22Hz,3H)7.80(dd,J＝8.22,1.96Hz,3H)7.85-7.98(m,6H)8.35(d,J＝3.91Hz,6H)8.86-9.12(m,5H)10.66(br.s.,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝544.1,Rt＝0.64min。
实施例576：4-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003641
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.38(t,J＝6.85Hz,1H)2.22(s,1H)2.46-2.55(m,1H)2.77(br.s.,1H)3.69(br.s.,1H)4.35-4.60(m,1H)7.34(d,J＝8.22Hz,1H)7.74(dd,J＝8.41,1.76Hz,1H)7.78-7.88(m,2H)7.95(d,J＝8.61Hz,2H)8.33(br.s.,4H)10.48-10.74(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝544.1,Rt＝0.63min。
实施例577：N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003642
步骤1：向含有3,4,6-三氯代哒嗪(1.0equiv.)的EtOH(1.3M)溶液的烧瓶中加入吗啉(2.3equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌60min。出现沉淀，通过过滤将其移出。将回收的固体悬浮于水中并搅拌数分钟以移出盐。过滤后将固体真空干燥，获得4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉，86％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝234/236,Rt＝0.57min。
步骤2：于0℃将NaH(2.0equiv.)加至四氢-2H-吡喃-4-醇(1.7equiv.)和4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)的THF(0.3M)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水骤冷，用EtOAc萃取三次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将粗品溶于DCM并吸附到硅胶上。将固体上样于短柱上，通过硅胶柱纯化采用0－40％的EtOAc庚烷溶液洗脱。获得需要的4-(6-氯代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-4-基)吗啉，75％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝300,Rt＝0.54min。
步骤3：向4-(6-氯代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv.)的DME(0.11M)溶液中加入Na2CO3(2M,3.0equiv.)，向系统中充入氮气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应混合物在浴中于120℃加热4hr。将粗品在水/EtOAc之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用DCM至5％的MeOH的DCM溶液洗脱，获得4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯胺，77％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝371,Rt＝0.43min。
步骤4：将DIEA(3.0equiv.)加至4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯胺(1.0equiv.)、6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酸(1.0equiv.)和HATU(1.0equiv.)的DMF(0.05M)溶液中，将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水处理，用EtOAc萃取三次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺，55％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.71-1.91(m,2H)2.00-2.17(m,2H)2.21-2.33(m,3H)3.67-3.90(m,10H)5.25-5.44(m,1H)7.29(br.s.,1H)7.46(d,J＝8.61Hz,1H)7.77(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.92(s,1H)8.66(d,J＝1.96Hz,1H)9.90(d,J＝1.56Hz,1H)11.01(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝545,Rt＝0.69min。
实施例578：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003661
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.61-1.74(m,6H)1.76-1.90(m,2H)2.02-2.17(m,2H)2.21-2.31(m,3H)7.34(br.s.,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.75-7.84(m,2H)7.95(s,1H)8.00(s,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)10.73(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝536,Rt＝0.70min。
实施例579：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003662
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.68-1.83(m,3H)1.94(s,1H)1.97-2.11(m,4H)2.22(s,3H)5.19-5.38(m,1H)7.28(br.s.,1H)7.39(d,J＝8.22Hz,1H)7.74(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.90(s,1H)7.96(d,J＝4.70Hz,1H)8.11(s,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)10.75(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝540,Rt＝0.71min。
实施例580：N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430003663
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.77(d,J＝8.61Hz,3H)2.03(br.s.,3H)2.23(s,4H)3.53(t,J＝8.22Hz,3H)5.31(br.s.,1H)7.26(br.s.,1H)7.37(d,J＝8.22Hz,1H)7.91(d,J＝7.83Hz,1H)8.04(br.s.,2H)8.27(s,1H)8.98(d,J＝4.70Hz,1H)10.91(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝544,Rt＝0.80min。
实施例581：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003671
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.41-1.50(m,7H)1.75-1.91(m,2H)2.02-2.14(m,2H)2.26(s,3H)3.58(ddd,J＝11.35,7.83,3.13Hz,2H)5.33(dt,J＝7.43,3.72Hz,1H)7.37(s,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.68(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.79(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.97(d,J＝1.57Hz,1H)8.12(s,1H)8.68(d,J＝5.09Hz,1H)10.70(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝534,Rt＝0.55min。
实施例582：N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003672
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.74-1.89(m,2H)2.10(dt,J＝6.65,3.33Hz,2H)2.27(s,3H)3.34(s,4H)3.72-3.88(m,10H)5.35(br.s.,1H)7.31(br.s.,1H)7.44(d,J＝8.22Hz,1H)7.80(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.94(s,1H)8.20(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.51(s,1H)9.00(d,J＝4.70Hz,1H)10.93(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝554,Rt＝0.61min。
实施例583：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003681
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.67-1.92(m,9H)1.97-2.15(m,2H)2.18-2.35(m,4H)3.65-3.90(m,7H)5.38(br.s.,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.76(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.88(br.s.,1H)8.28(d,J＝1.96Hz,1H)9.63(d,J＝1.96Hz,1H)10.88(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝544,Rt＝0.65min。
实施例584：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003682
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.21(s,1H)1.66-1.83(m,9H)1.97(s,2H)2.04-2.15(m,2H)2.27(s,3H)3.52-3.62(m,2H)3.67-3.77(m,4H)3.79-3.87(m,2H)4.01(q,J＝7.04Hz,1H)5.41-5.58(m,1H)6.95(br.s.,1H)7.32(d,J＝8.61Hz,1H)7.69-7.79(m,2H)7.85(d,J＝5.09Hz,1H)7.99(s,1H)8.79(d,J＝5.09Hz,1H)10.56(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝543,Rt＝0.71min。
实施例585：N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003691
步骤1：于氮气氛下，向4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)和乙烷-1,2-二醇(3.0equiv.)的THF(0.14M)溶液中加入氢化钠(60％的油分散液，3.0equiv.)将反应物加热至60℃4小时。完成后，冷却至室温，加入水骤冷。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机部分，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物在DCM中研磨，过滤沉淀物。分离获得需要的产物2-((6-氯代-4-吗啉代哒嗪-3-基)氧基)乙醇，51％的收率，为白色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝260.0,Rt＝0.39min。
步骤2：向2-((6-氯代-4-吗啉代哒嗪-3-基)氧基)乙醇(1.0equiv.)的DME(0.2M)溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.2equiv.)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)和2M Na2CO3(3.00equiv.)。将反应物在微波中于120℃加热20min。将其在水和乙酸乙酯之间分配，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机部分，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷洗脱，然后用10％的甲醇EtOAc洗脱。将纯组分真空浓缩，得到2-((6-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-吗啉代哒嗪-3-基)氧基)乙醇，39％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝331.0,Rt＝0.35min。
步骤3：向2-((6-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-吗啉代哒嗪-3-基)氧基)乙醇(1.0equiv.)的DMF(0.06M)溶液中加入2-(三氟甲基)异烟酸(1.0equiv.)和EDC(1.0equiv.)和HOAt(1.0equiv.)。将溶液于室温搅拌过夜。通过HPLC滤器过滤，通过反相prep-HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥数天，得到N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，21％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm2.35(s,3H)3.81-3.90(m,4H)3.94-4.08(m,6H)4.51-4.63(m,2H)7.31(s,1H)7.48(d,J＝8.61Hz,1H)7.72(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)8.05(d,J＝2.35Hz,1H)8.12(d,J＝3.91Hz,1H)8.29(s,1H)8.92(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝504.1,Rt＝0.64min。
实施例586：N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430003701
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.35(s,3H)3.78-3.90(m,4H)3.95-4.08(m,6H)4.49-4.61(m,2H)7.32(s,1H)7.48(d,J＝8.61Hz,1H)7.87(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.94(d,J＝4.30Hz,1H)8.09(d,J＝2.35Hz,1H)8.43(s,1H)8.97(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝504.2,Rt＝0.70min。
实施例587：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003702
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.03(t,J＝18.78Hz,3H)2.35(s,3H)3.77-3.90(m,4H)3.94-4.06(m,6H)4.48-4.62(m,2H)7.30(s,1H)7.47(d,J＝8.61Hz,1H)7.71(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.96(d,J＝4.70Hz,1H)8.04(d,J＝2.35Hz,1H)8.17(s,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝500.1,Rt＝0.63min。
实施例588：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003711
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.62-1.83(m,6H)2.35(s,3H)3.80-3.90(m,4H)3.95-4.07(m,6H)4.49-4.65(m,2H)7.31(s,1H)7.47(d,J＝8.22Hz,1H)7.62-7.79(m,2H)7.97-8.10(m,2H)8.71(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝496.2,Rt＝0.62min。
实施例589：2-(1,1-二氟丙基)-N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003712
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.00(t,J＝7.43Hz,3H)2.25-2.50(m,5H)3.82-3.91(m,4H)3.95-4.05(m,5H)4.52-4.65(m,2H)7.30(s,1H)7.47(d,J＝8.22Hz,1H)7.72(dd,J＝8.61,2.35Hz,1H)7.96(d,J＝3.91Hz,1H)8.04(d,J＝1.96Hz,1H)8.15(s,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝514.2,Rt＝0.67min。
实施例590：N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003713
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.25(s,3H)3.71-3.82(m,4H)3.84-3.96(m,6H)4.42-4.53(m,2H)7.22(s,1H)7.37(d,J＝8.22Hz,1H)7.57-7.71(m,2H)7.82(d,J＝7.83Hz,1H)7.93(d,J＝1.96Hz,1H)8.11(d,J＝8.22Hz,1H)8.16(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝503.1,Rt＝0.72min。
实施例591：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003721
向2-((6-氯代-4-吗啉代哒嗪-3-基)氧基)乙醇(1.0equiv.)的DME(0.06M)溶液中加入2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.2equiv.)，随后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)和2M Na2CO3(3.0equiv.)。将反应物在微波中加热至120℃10min。分层，将有机相浓缩至干，通过反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥数天，得到为TFA盐的2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，29％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81(s,6H)2.35(s,3H)3.76-3.90(m,4H)3.93-4.08(m,6H)4.51-4.65(m,2H)7.31(s,1H)7.47(d,J＝8.61Hz,1H)7.71(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.81(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.00-8.13(m,2H)8.77(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝503.1,Rt＝0.61min。
实施例592：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003731
采用与实施例585相似的合成条件。
步骤1：4-(6-氯代-3-异丙氧基哒嗪-4-基)吗啉。LCMS(m/z)(M+H)＝258.2,259.7,Rt＝0.59min。
步骤2：3-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺。LCMS(m/z)(M+H)＝329.3,Rt＝0.50min。
步骤3：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.42(d,J＝6.26Hz,6H)2.03(t,J＝19.17Hz,3H)2.27(s,3H)3.74(br.s.,8H)5.23-5.40(m,1H)7.28(br.s.,1H)7.42(d,J＝8.61Hz,1H)7.79(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.93(s,1H)8.01(d,J＝4.70Hz,1H)8.16(s,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)10.79(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝498.2,Rt＝0.76min。
实施例593：2-(二氟甲基)-N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003732
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.42(d,J＝5.87Hz,6H)2.27(s,3H)3.74(br.s.,8H)5.26-5.38(m,1H)6.87-7.23(m,1H)7.29(br.s.,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.79(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.94(s,1H)8.04(d,J＝5.09Hz,1H)8.16(s,1H)8.90(d,J＝5.09Hz,1H)10.80(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.72min。
实施例594：N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430003741
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(d,J＝6.26Hz,6H)2.27(s,3H)3.69-3.92(m,8H)5.22-5.39(m,1H)7.32(s,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.96(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)8.06-8.14(m,2H)8.32(s,1H)9.03(d,J＝5.09Hz,1H)10.98(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝502.1,Rt＝0.83min。
实施例595：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003742
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.42(d,J＝5.87Hz,6H)1.66(s,3H)1.71(s,3H)2.27(s,3H)3.74(d,J＝4.70Hz,4H)3.82(br.s.,4H)5.30(dt,J＝12.23,6.21Hz,1H)7.33(s,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.75-7.84(m,2H)7.96(d,J＝1.57Hz,1H)8.00(s,1H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)10.74(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝494.1,Rt＝0.77min。
实施例596：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003743
其根据LXH202的类似方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.42(d,J＝6.26Hz,6H)1.70-1.82(m,6H)2.27(s,3H)3.74(br.s.,8H)5.25-5.39(m,1H)7.29(br.s.,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.78(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.84(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.91(s,1H)7.98(s,1H)8.81(d,J＝5.09Hz,1H)10.71(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.2,Rt＝0.75min。
实施例597：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003751
采用与实施例585相似的合成条件。
步骤1：4-(6-氯代-3-(2-甲氧基乙氧基)哒嗪-4-基)吗啉。LCMS(m/z)(M+H)＝329.3,Rt＝0.50min。
步骤2：3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺。LCMS(m/z)(M+H)＝345.2,Rt＝0.40min。
步骤3：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.94-2.13(m,3H)2.26(s,3H)3.32(s,3H)3.68-3.82(m,10H)4.49-4.57(m,2H)7.27(br.s.,1H)7.42(d,J＝8.61Hz,1H)7.80(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.89-7.94(m,1H)8.01(d,J＝4.70Hz,1H)8.16(s,1H)8.88(d,J＝4.70Hz,1H)10.78(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝514.2,Rt＝0.68min。
实施例598：2-(二氟甲基)-N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003761
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.26(s,3H)3.32(s,4H)3.70-3.80(m,10H)4.53(br.s.,2H)6.89-7.32(m,2H)7.42(d,J＝8.61Hz,1H)7.79(dd,J＝8.61,1.96Hz,1H)7.91(br.s.,1H)8.04(d,J＝5.09Hz,1H)8.16(s,1H)8.90(d,J＝4.70Hz,1H)10.78(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝500.2,Rt＝0.64min。
实施例599：N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430003762
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27(s,3H)3.33(s,3H)3.67-3.82(m,10H)4.49-4.58(m,2H)7.28(br.s.,1H)7.41(d,J＝8.22Hz,1H)7.96(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.03-8.14(m,2H)8.32(s,1H)9.03(d,J＝4.70Hz,1H)10.95(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝518.1,Rt＝0.76min。
实施例600：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003763
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.66(s,3H)1.71(s,3H)2.26(s,3H)3.32(s,3H)3.70-3.82(m,10H)4.52(dd,J＝5.09,3.52Hz,2H)7.31(br.s.,1H)7.42(d,J＝8.22Hz,1H)7.75-7.84(m,2H)7.93(d,J＝1.57Hz,1H)8.00(s,1H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)10.72(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝510.1,Rt＝0.68min。
实施例601：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003771
根据与LXH202类似的方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.75(s,6H)2.26(s,3H)3.32(s,3H)3.68-3.84(m,10H)4.53(dd,J＝5.28,3.33Hz,2H)7.29(br.s.,1H)7.43(d,J＝8.22Hz,1H)7.79(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.84(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.89(s,1H)7.98(s,1H)8.81(d,J＝5.09Hz,1H)10.71(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝517.3,Rt＝0.67min。
实施例602：N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003772
步骤1：向含有3,4,6-三氯代哒嗪(1.0equiv.)的EtOH(1.3M)溶液的烧瓶中加入吗啉(2.3equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌60min。出现沉淀，通过过滤将其移出。将回收的固体悬浮于水中并搅拌数分钟以移出盐。过滤后将固体真空干燥，获得4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉，86％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝234/236,Rt＝0.57min。
步骤2：向含有4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)的DMF(0.14M)溶液的烧瓶中加入甲硫醇钠(1.5equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将粗品悬浮于大量的水中。将通过过滤移出的固体溶于DCM。移出少量的水层，有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品4-(6-氯代-3-(甲硫基)哒嗪-4-基)吗啉可以直接用于下一步骤。收率可以定量测定。
步骤3：于0℃将硫酸氢钾(Oxone)(2.2equiv.)的水(0.043M)溶液加至4-(6-氯代-3-(甲硫基)哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)的THF(0.043M)溶液中，将反应混合物于室温下放置过夜。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取三次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物溶于DCM并吸附到硅胶上。将固体上样于短柱上，通过硅胶柱纯化，采用0－60％的EtOAc庚烷洗脱。获得需要的4-(6-氯代-3-(甲基磺酰基)哒嗪-4-基)吗啉，63％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝278,Rt＝0.48min。
步骤4：向4-(6-氯代-3-(甲基磺酰基)哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv.)的DME(0.11M)溶液中加入Na2CO3(2M,3.0equiv.)，向系统中充入氮气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应瓶在微波反应器中于120℃加热20分钟。将反应混合物在水/EtOAc之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，24％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.22-2.37(m,3H)3.68-3.79(m,7H)7.34-7.40(m,1H)7.41(s,1H)7.73-7.83(m,2H)7.90(d,J＝2.35Hz,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(d,J＝7.83Hz,1H)8.29(s,1H)10.43-10.66(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝521,Rt＝0.89min。
实施例603：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003791
步骤1：向含有3,4,6-三氯代哒嗪(1.0equiv.)的EtOH(1.3M)溶液的烧瓶中加入吗啉(2.3equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌60min。出现沉淀，通过过滤将其移出。将回收的固体悬浮于水中并搅拌数分钟以移出盐。过滤后将固体真空干燥，获得4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉，86％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝234/236,Rt＝0.57min。
步骤2：将甲醇钠(2.0equiv.)分次加入含有4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)的MeOH(0.43M)溶液的烧瓶中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将粗品在盐水/EtOAc之间分配。分离有机相，水层用EtOAc再次萃取。将合并的有机部分浓缩至干，残留物溶于DCM并吸附到硅胶上。将固体上样于短柱上，通过硅胶柱纯化，采用0－60％的EtOAc庚烷洗脱。获得需要的4-(6-氯代-3-甲氧基哒嗪-4-基)吗啉，71％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝230,Rt＝0.44min。
步骤3：向4-(6-氯代-3-甲氧基哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)的DME(0.08M)溶液中加入Na2CO3(2M,3.0equiv.)，向系统中充入氮气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应瓶加盖，在浴中于120℃加热4hr。将粗品在水/EtOAc之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用DCM至5％的MeOH DCM溶液洗脱，获得5-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺，54％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝317,Rt＝0.38min。
步骤4：将DIEA(3.0equiv.)加至5-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.0equiv.)、2-(1,1-二氟乙基)异烟酸(1.0equiv.)和HATU(1.0equiv.)的DMF(0.07M)溶液中，将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水处理，过滤沉淀物。固体通过HPLC纯化，获得为TFA盐的2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺，30％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.04(t,J＝19.17Hz,3H)3.74(s,8H)4.08(s,3H)7.38(s,1H)8.04(d,J＝4.70Hz,1H)8.20(s,1H)8.35(d,J＝1.96Hz,1H)8.83-9.01(m,2H)10.91-11.13(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝471,Rt＝0.59min。
实施例604：3-(二氟甲基)-N-(5-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003801
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 4.07(s,12H)6.97-7.31(m,1H)7.01(s,1H)7.15(s,2H)7.29(s,1H)7.35(s,1H)7.67-7.75(m,1H)7.82(d,J＝7.83Hz,1H)8.09-8.21(m,2H)8.37(d,J＝2.35Hz,1H)8.95(d,J＝2.35Hz,1H)10.80(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝456,Rt＝0.61min。
实施例605：N-(5-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003802
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.69(br.s.,7H)4.03(s,3H)7.31(br.s.,1H)8.16(d,J＝4.70Hz,1H)8.29(d,J＝1.96Hz,1H)8.33(s,1H)8.89(d,J＝2.35Hz,1H)8.97(d,J＝4.70Hz,1H)11.01(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝475,Rt＝0.61min。
实施例606：2-环丙基-N-(5-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003811
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.87-1.05(m,5H)2.11-2.27(m,1H)3.66-3.86(m,8H)3.98-4.14(m,3H)7.39(s,1H)7.58(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.75(s,1H)8.36(d,J＝2.35Hz,1H)8.59(d,J＝5.09Hz,1H)8.93(d,J＝2.35Hz,1H)10.88(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝447,Rt＝0.45min。
实施例607：2-(1,1-二氟丙基)-N-(5-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003812
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.93(t,J＝7.43Hz,2H)2.26-2.43(m,2H)3.74(s,7H)3.65-3.82(m,1H)3.87-4.36(m,8H)7.38(s,1H)8.03(d,J＝4.30Hz,1H)8.18(s,1H)8.35(d,J＝2.35Hz,1H)8.83-9.02(m,1H)11.03(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝485,Rt＝0.65min。
实施例608：2-(2-氟丙-2-基)-N-(5-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003813
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.56-1.83(m,6H)3.62-3.78(m,4H)3.99-4.15(m,3H)6.97-7.11(m,1H)7.83(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.05(s,1H)8.19(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)8.88(d,J＝2.35Hz,1H)10.78(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝543,Rt＝0.71min。
实施例609：N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003821
步骤1：向含有3,4,6-三氯代哒嗪(1.0equiv.)的EtOH(1.3M)溶液的烧瓶中加入吗啉(2.3equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌60min。出现沉淀，通过过滤将其移出。将回收的固体悬浮于水中并搅拌数分钟以移出盐。过滤后将固体真空干燥，获得4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉，86％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝234/236,Rt＝0.57min。
步骤2：向含有4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)的EtOH(0.23M)溶液的烧瓶中加入21％的乙醇钠的乙醇溶液(1.4equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将粗品在盐水/EtOAc之间分配。将有机相浓缩至干，残留物溶于DCM并吸附到硅胶上。将固体上样于短柱上，通过硅胶柱纯化，采用0－40％的EtOAc庚烷溶液洗脱。获得需要的4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)吗啉，48％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝246,Rt＝0.36min。
步骤3：将PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1)加至4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)和Na2CO3 2M溶液(3.0equiv.)的DME(0.07M)溶液中，向系统中充入氮气。将瓶密封，置于微波反应器中于120℃加热20分钟。真空除去溶剂，将残留物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，水层再用EtOAc萃取二次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，33％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(t,J＝7.04Hz,3H)3.74(br.s.,8H)4.50(q,J＝7.04Hz,2H)7.36(s,1H)7.81(t,J＝7.83Hz,1H)8.01(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.32(s,1H)8.36(d,J＝2.35Hz,1H)8.80-9.07(m,1H)10.71-10.95(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝488,Rt＝0.75min。
实施例610：N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003831
步骤1：向含有3,4,6-三氯代哒嗪(1.0equiv.)的EtOH(1.3M)溶液的烧瓶中加入吗啉(2.3equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌60min。出现沉淀，通过过滤将其移出。将回收的固体悬浮于水中并搅拌数分钟以移出盐。过滤后将固体真空干燥，获得4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉，86％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝234/236,Rt＝0.57min。
步骤2：向含有4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)的EtOH(0.23M)溶液的烧瓶中加入21％的乙醇钠的乙醇溶液(1.4equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将粗品在盐水/EtOAc之间分配。将有机相浓缩至干，残留物溶于DCM并吸附到硅胶上。将固体上样于短柱上，通过硅胶柱纯化，采用0－40％的EtOAc庚烷溶液洗脱。获得需要的4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)吗啉，48％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝246,Rt＝0.36min。
步骤3：向4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)的DME(0.08M)溶液中加入Na2CO3(2M,3.0equiv.)，向系统中充入氮气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应瓶加盖，在浴中于120℃加热4hr。将粗品在水/EtOAc之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用DCM至5％的MeOH的DCM溶液洗脱，获得5-(6-乙氧基-5-吗啉代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺，54％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝317,Rt＝0.38min。
步骤4：将DIEA(3.0equiv.)加至5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.0equiv.)、2-(2-氟丙-2-基)异烟酸(1.0equiv.)和HATU(1.0equiv.)的DMF(0.07M)溶液中，将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水处理，过滤沉淀物。固体通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺，50％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.36-1.52(m,3H)1.60-1.82(m,7H)4.50(q,J＝6.91Hz,2H)7.39(s,1H)7.83(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.04(s,1H)8.36(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝5.09Hz,1H)8.96(d,J＝2.35Hz,1H)10.97(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝481,Rt＝0.65min。
实施例611：N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430003841
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.28-1.54(m,3H)3.76(br.s.,9H)4.50(q,J＝7.04Hz,2H)7.27-7.49(m,1H)8.13(d,J＝4.30Hz,1H)8.34(s,1H)8.50(d,J＝1.96Hz,1H)8.95-9.20(m,2H)11.29(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝489,Rt＝0.75min。
实施例612：2-环丙基-N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003851
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.88-1.11(m,5H)1.29-1.53(m,4H)2.05-2.08(m,1H)2.15-2.28(m,1H)2.71(s,1H)2.87(s,1H)3.64-3.81(m,9H)4.37-4.63(m,2H)7.33(br.s.,1H)7.58(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.75(s,1H)7.93(s,1H)8.34(d,J＝1.96Hz,1H)8.60(d,J＝5.09Hz,1H)8.82-9.03(m,1H)10.73-10.91(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝461,Rt＝0.57min。
实施例613：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003852
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(t,J＝6.85Hz,3H)1.71-1.84(m,7H)4.50(q,J＝6.91Hz,2H)7.35(s,1H)7.88(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)8.02(s,1H)8.32(d,J＝1.96Hz,1H)8.77-8.88(m,1H)8.93(d,J＝2.35Hz,1H)10.95(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝488,Rt＝0.68min。
实施例614：N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003853
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(t,J＝6.85Hz,3H)4.50(q,J＝7.04Hz,2H)7.36(s,1H)8.32(d,J＝2.35Hz,1H)8.69(d,J＝1.96Hz,1H)8.92(d,J＝2.35Hz,1H)9.93(d,J＝1.96Hz,1H)11.24(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝490,Rt＝0.61min。
实施例615：N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003861
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.38(t,J＝6.85Hz,3H)2.01(s,2H)3.30(s,3H)4.45(q,J＝7.04Hz,2H)7.30(br.s.,1H)8.18(dd,J＝4.70,1.56Hz,1H)8.29(d,J＝2.35Hz,1H)8.50(s,1H)8.90(d,J＝2.35Hz,1H)8.98(d,J＝4.70Hz,1H)10.96-11.22(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝499,Rt＝0.53min。
实施例616：N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003862
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.43(t,J＝7.04Hz,4H)3.43-3.83(m,16H)4.51(q,J＝7.04Hz,3H)7.28(br.s.,1H)8.20(d,J＝5.09Hz,1H)8.30(s,1H)8.38(s,1H)8.92(d,J＝2.35Hz,1H)9.01(d,J＝5.09Hz,1H)11.02(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝489,Rt＝0.66min。
实施例617：2-(1,1-二氟丙基)-N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003871
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.85-0.98(m,3H)1.43(t,J＝7.04Hz,3H)2.25-2.41(m,2H)3.75(s,7H)4.50(q,J＝7.04Hz,2H)7.37(s,1H)8.03(d,J＝4.70Hz,1H)8.18(s,1H)8.34(d,J＝2.35Hz,1H)8.87-9.00(m,2H)11.02(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝499,Rt＝0.69min。
实施例618：N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003872
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.36-1.50(m,3H)2.52(s,1H)3.19-3.34(m,4H)4.37-4.59(m,2H)7.39(s,1H)7.85(t,J＝7.83Hz,1H)8.18(d,J＝7.83Hz,1H)8.30(d,J＝7.83Hz,1H)8.37(d,J＝2.35Hz,1H)8.50(s,1H)8.96(d,J＝2.35Hz,1H)10.93(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝498,Rt＝0.56min。
实施例619：3-(二氟甲基)-N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003873
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.36(t,J＝7.04Hz,3H)2.01(s,1H)3.68(br.s.,4H)4.49(q,J＝6.91Hz,2H)6.92-7.26(m,2H)7.54-7.83(m,2H)8.01-8.21(m,3H)8.83(d,J＝1.96Hz,1H)10.43-10.68(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝460,Rt＝0.68min。
实施例620：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003881
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.41(t,J＝7.04Hz,3H)1.96-2.12(m,4H)3.65-3.79(m,4H)4.54(q,J＝7.04Hz,2H)6.89-7.17(m,1H)8.04(d,J＝4.30Hz,1H)8.15-8.25(m,2H)8.75-8.99(m,2H)10.72-10.94(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝485,Rt＝0.65min。
实施例621：N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003882
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.17-1.32(m,9H)1.35-1.46(m,3H)2.05(s,1H)3.01-3.18(m,1H)3.66-3.77(m,4H)4.54(q,J＝7.04Hz,2H)7.04(s,1H)7.68(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.75(s,1H)8.18(d,J＝2.35Hz,1H)8.65-8.74(m,1H)8.88(d,J＝2.35Hz,1H)10.65(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝463,Rt＝0.51min。
实施例622：(R)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003883
步骤1：将3,4,6-三氯代哒嗪(1.0equiv.)、(R)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)和Hunig碱(1.1equiv.)在NMP(2.73M)的混合物于室温下搅拌2天。向反应混合物中加入水。通过过滤收集获得的沉淀物并在空气中干燥，获得(R)-4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)-3-甲基吗啉，为白色固体，66％的收率。LC/MS(m/z)＝247.9(MH+),Rt＝0.63min。
步骤2：将(R)-4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)和21wt％的乙醇钠的乙醇溶液(2.0equiv.)在1.5:1乙醇和水中的混合物于室温下搅拌过夜。将获得的混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的(R)-4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)-3-甲基吗啉，41％的收率。LC/MS(m/z)＝258.0(MH+),Rt＝0.59min。
步骤3：将(R)-4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、Na2CO3(2M,3equiv.)和PdCl2(dppf)(0.05equiv.)在DME(0.203M)中的混合物在微波中于120℃加热15min。将获得的混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的(R)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，20％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.30(d,J＝6.26Hz,2H)1.43(t,J＝7.04Hz,2H)2.05(s,2H)3.52-3.62(m,3H)3.69(s,2H)3.91(d,J＝9.78Hz,1H)4.49(dd,J＝7.04,1.96Hz,4H)7.33(br.s.,1H)7.76-7.86(m,1H)8.00(d,J＝7.83Hz,1H)8.23-8.38(m,3H)8.95(d,J＝2.35Hz,1H)10.84(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝0.84min。
实施例623：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003891
将(R)-4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)、2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)异烟酰胺(1.0equiv.)、Na2CO3(2M,3equiv.)和PdCl2(dppf)(0.05equiv.)在DME(0.203M)中的混合物在微波中于120℃加热30min。将获得的混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(6-乙氧基-5-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺，20％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)d ppm 1.30(d,J＝5.87Hz,2H)1.43(t,J＝7.04Hz,2H)1.75(s,5H)2.05(s,2H)3.54-3.63(m,4H)3.69(s,2H)3.91(d,J＝9.78Hz,1H)4.49(dd,J＝7.04,1.96Hz,4H)7.25-7.40(m,1H)7.88(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)8.02(s,1H)8.31(d,J＝1.96Hz,1H)8.72-9.04(m,2H)10.86-11.02(m,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝502.4,Rt＝0.66min。
实施例624：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003901
将(R)-4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)、2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.0equiv.)、Na2CO3(2M,3equiv.)和PdCl2(dppf)(0.05equiv.)在DME(0.058M)中的混合物在微波中于120℃加热15min。将获得的混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，13％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.31(br.s.,3H)1.43(t,J＝6.85Hz,4H)1.75(s,8H)2.05(s,2H)2.26(s,3H)3.50-3.63(m,3H)3.68(s,2H)3.83-4.02(m,1H)4.38-4.56(m,2H)7.42(d,J＝8.22Hz,1H)7.76-7.92(m,3H)7.99(s,1H)8.81(d,J＝4.70Hz,1H)10.55-10.83(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.2,Rt＝0.76min。
实施例625：N-(5-(5-(2-(1H-咪唑-2-基)吗啉代)-6-乙氧基哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003911
步骤1：将3,4,6-三氯代哒嗪(1.0equiv.)、2-(1H-咪唑-2-基)吗啉(1.0equiv.)和Hunig碱(3.0equiv.)在NMP(0.182M)中的混合物于室温下搅拌1hr。向获得的溶液中加入数滴水，将其通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)-2-(1H-咪唑-2-基)吗啉，50％的收率。LC/MS(m/z)＝299.9(MH+),Rt＝0.37min。
步骤2：将4-(6-氯代-3-乙氧基哒嗪-4-基)-2-(1H-咪唑-2-基)吗啉(1.0equiv.)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、Na2CO3(2M,3equiv.)和PdCl2(dppf)(0.05equiv.)在DME(0.203M)中的混合物在微波中于120℃加热30min。将获得的混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(5-(5-(2-(1H-咪唑-2-基)吗啉代)-6-乙氧基哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，9.3％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.16(t,J＝7.24Hz,16H)1.43(t,J＝7.04Hz,3H)1.97(s,9H)2.76(s,1H)3.12-3.48(m,4H)4.01(q,J＝7.04Hz,10H)4.56(dd,J＝7.04,3.52Hz,2H)5.13(dd,J＝9.98,2.54Hz,1H)7.28(s,1H)7.68(s,2H)7.75-7.87(m,1H)8.00(d,J＝7.83Hz,1H)8.22-8.34(m,3H)8.90(d,J＝2.35Hz,1H)10.80(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝554.2,Rt＝0.61min。
实施例626：N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003921
步骤1：于室温下，将5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.0equiv.)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.0equiv.)和4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0equiv.)溶于DMF(0.106M)。通过LCMS监测反应。约1hr后，将反应混合物通过制备性反相HPLC纯化，获得4-(氯代甲基)-N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，62％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝536.1,Rt＝0.80min。
步骤2：将4-(氯代甲基)-N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)溶于2M氨的甲醇溶液(0.08M)。于室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩并通过制备性反相HPLC纯化，获得N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，24％的收率。1HNMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.34-1.50(m,7H)2.29(s,7H)3.62-3.78(m,9H)3.86(s,4H)4.46-4.62(m,5H)7.04(s,2H)7.87-8.01(m,2H)8.16-8.33(m,6H)8.85-8.92(m,2H)10.44-10.97(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝531.2,Rt＝0.54min。
实施例627：N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003922
于室温下，将5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.0equiv.)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.0equiv.)和4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0equiv.)溶于DMF(0.02M)。通过LCMS监测反应。约1hr后，将反应混合物通过制备性反相HPLC纯化，获得N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。LCMS(m/z)(M+H)＝516.2,Rt＝0.72min。随后将产物溶于MeOH，于室温下采用过量的硼氢化钠处理。当鼓泡停止后，将反应混合物通过制备性反相HPLC纯化，获得N-(5-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，13％的收率(两个步骤)。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.43(s,3H)2.05(s,8H)3.74(br.s.,9H)4.44-4.59(m,2H)4.69-4.81(m,2H)7.34(s,1H)7.97(d,J＝8.22Hz,1H)8.23-8.40(m,3H)8.95(d,J＝2.35Hz,1H)10.63-10.94(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝518.1,Rt＝0.65min。
实施例628：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003931
步骤1：向含有3,4,6-三氯代哒嗪(1.0equiv.)的EtOH(1.3M)溶液的烧瓶中加入吗啉(2.3equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌60min。出现沉淀，通过过滤将其移出。将回收的固体悬浮于水中并搅拌数分钟以移出盐。过滤后将固体真空干燥，获得4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉，86％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝234/236,Rt＝0.57min。
步骤2：于0℃将NaH(2.0equiv.)加至四氢-2H-吡喃-4-醇(1.7equiv.)和4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)的THF(0.3M)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水骤冷，用EtOAc萃取三次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将粗品溶于DCM并吸附到硅胶上。将固体上样于短柱上，通过硅胶柱纯化，采用0－40％的EtOAc庚烷溶液洗脱。获得需要的4-(6-氯代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-4-基)吗啉，75％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝300,Rt＝0.54min。
步骤3：向4-(6-氯代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)的DME(0.11M)溶液中加入Na2CO3(2M,3.0equiv.)，向系统中充入氮气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应混合物在浴中于120℃加热4hr。将粗品在水/EtOAc之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用DCM至5％的MeOH的DCM溶液洗脱，获得6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-胺，40％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝372,Rt＝0.37min。
步骤4：将DIEA(3.0equiv.)加至6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)、2-(1,1-二氟乙基)异烟酸(1.0equiv.)和HATU(1.0equiv.)的DMF(0.05M)溶液中，将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水处理，用EtOAc萃取三次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺，39％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.70-1.86(m,2H)2.04(t,J＝19.17Hz,5H)5.40(br.s.,1H)7.32(br.s.,1H)8.04(d,J＝4.70Hz,1H)8.20(s,1H)8.33(d,J＝1.96Hz,1H)8.79-8.97(m,2H)10.90-11.07(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝541,Rt＝0.63min。
实施例629：N-(6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430003951
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(dtd,J＝12.57,8.29,8.29,3.72Hz,2H)1.98-2.12(m,2H)3.68-3.82(m,8H)5.37(dt,J＝7.53,3.86Hz,1H)7.25(s,1H)8.07(d,J＝4.70Hz,1H)8.30(s,1H)8.41(d,J＝1.96Hz,1H)8.92-9.12(m,2H)11.06-11.31(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝545,Rt＝0.69min。
实施例630：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003952
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.70-1.89(m,9H)1.97-2.18(m,2H)5.41(br.s.,1H)7.17-7.41(m,1H)8.17-8.38(m,2H)8.90(d,J＝2.35Hz,1H)9.65(d,J＝1.96Hz,1H)11.11(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝537,Rt＝0.63min。
实施例631：N-(6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003953
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.71-1.88(m,2H)2.01-2.18(m,2H)3.60(ddd,J＝11.44,8.12,3.13Hz,3H)3.55-3.64(m,1H)5.41(dt,J＝7.53,3.86Hz,1H)7.39(s,1H)8.35(d,J＝1.96Hz,1H)8.71(d,J＝1.57Hz,1H)8.93(d,J＝2.35Hz,1H)9.94(d,J＝1.57Hz,1H)11.14-11.39(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝546,Rt＝0.60min。
实施例632：N-(6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003961
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.67-1.83(m,2H)1.98-2.12(m,2H)3.30(s,3H)5.29-5.42(m,1H)7.29(br.s.,1H)8.18(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.29(d,J＝1.96Hz,1H)8.50(s,1H)8.89(d,J＝2.35Hz,1H)8.98(d,J＝4.70Hz,1H)11.09(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝555,Rt＝0.52min。
实施例633：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003962
LCMS(m/z)(M+H)＝544,Rt＝0.62min。
实施例634：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003971
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.47(s,6H)1.67-1.91(m,2H)2.01-2.18(m,2H)3.47-3.67(m,2H)4.39(br.s.,1H)5.23-5.45(m,1H)7.41(s,1H)7.73(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.17(s,1H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)8.71(d,J＝5.09Hz,1H)8.95(d,J＝2.35Hz,1H)10.96(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝535,Rt＝0.48min。
实施例635：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003972
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.74-1.89(m,10H)2.06-2.17(m,2H)3.60(ddd,J＝11.35,8.22,3.13Hz,7H)3.73-3.80(m,5H)3.80-3.89(m,2H)5.45(br.s.,1H)7.26(br.s.,1H)8.28(s,1H)8.33(d,J＝1.96Hz,1H)8.91(d,J＝2.35Hz,1H)9.67(d,J＝1.96Hz,1H)11.00-11.20(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝555,Rt＝0.49min。
实施例636：N-(6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430003973
将4-(6-氯代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、Na2CO3(2M,3equiv.)和PdCl2(dppf)(0.05equiv.)在THF(0.214M)中的混合物在微波中于130℃加热30min。将获得的混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(6-甲基-5-(5-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，12％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.70-1.90(m,2H)2.00-2.20(m,2H)3.33-4.18(m,60H)5.29-5.46(m,1H)7.37(s,1H)7.76-7.87(m,1H)8.01(d,J＝7.83Hz,1H)8.23-8.42(m,3H)8.94(d,J＝2.35Hz,1H)10.87(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝544.2,Rt＝0.76min。
实施例637：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003981
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.80(s,6H)2.28(s,3H)2.68-2.77(m,3H)3.44-3.47(m,4H)3.63–3.75(m,7H)6.59(s,1H)7.27(d,J＝8.61Hz,1H)7.56(t,J＝7.83Hz,1H)7.67-7.77(m,2H)7.82(d,J＝8.22Hz,1H)7.98(d,J＝7.83Hz,1H)8.07-8.17(m,1H)10.30(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝525.3,Rt＝0.78min。
实施例638：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003982
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.47(s,6H)2.25-2.34(m,3H)3.43-3.48(m,4H)3.67(s,3H)3.70(d,J＝3.91Hz,4H)6.59(s,1H)7.28(d,J＝9.00Hz,1H)7.65-7.81(m,3H)8.15(s,1H)8.67(d,J＝5.09Hz,1H)10.54(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝464.2,Rt＝0.66min。
实施例639：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430003994
二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430003991
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.26-2.31(m,3H)3.41-3.52(m,4H)3.63-3.76(m,7H)6.60(s,1H)7.28(d,J＝9.00Hz,1H)7.69-7.83(m,3H)8.21(t,J＝6.85Hz,2H)8.60(s,1H)9.41(s,1H)10.52(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.3,Rt＝0.77min。
实施例640：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430003992
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)2.29(s,3H)3.40-3.52(m,4H)3.62-3.76(m,7H)6.59(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.67-7.77(m,2H)7.81-7.91(m,1H)8.00(s,1H)8.79(d,J＝5.09Hz,1H)10.56(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.2,Rt＝0.81min。
实施例641：1-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430003993
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.29(t,J＝7.04Hz,3H)2.28(s,3H)3.43-3.47(m,4H)3.65-3.72(m,7H)4.06(q,J＝7.30Hz,2H)6.58(s,1H)7.27(d,J＝8.61Hz,1H)7.63(d,J＝2.35Hz,1H)7.69(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)8.46(d,J＝1.96Hz,1H)8.80(d,J＝2.35Hz,1H)10.16(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝518.1,Rt＝0.87min。
实施例642：2-乙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004001
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.27(t,J＝7.63Hz,3H)2.29(s,3H)2.86(d,J＝7.83Hz,2H)3.44-3.47(m,4H)3.67(s,3H)3.68-3.71(m,6H)6.55-6.63(m,1H)7.23-7.35(m,1H)7.68-7.76(m,3H)7.80(s,1H)8.69(d,J＝5.09Hz,1H)10.49(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝434.2,Rt＝0.61min。
实施例643：2-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004002
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.93(t,J＝7.43Hz,3H)2.24-2.42(m,5H)3.43-3.51(m,4H)3.62-3.77(m,7H)6.59(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.67-7.83(m,2H)8.01(d,J＝4.30Hz,1H)8.15(s,1H)8.87(d,J＝5.09Hz,1H)10.64(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.1,Rt＝0.93min。
实施例644：6-环丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004011
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.10-1.18(m,4H)2.29(s,3H)2.32-2.39(m,1H)3.46(d,J＝4.70Hz,4H)3.67(s,7H)6.58(s,1H)7.19-7.37(m,1H)7.63-7.79(m,2H)7.88(d,J＝1.96Hz,1H)9.37(d,J＝1.96Hz,1H)10.57-10.67(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝447.2,Rt＝0.71min。
实施例645：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004012
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.76(s,6H)2.54(s,3H)3.39-3.53(m,4H)3.65–3.75(m,7H)6.71(s,1H)7.81-7.92(m,1H)8.04(s,1H)8.22(d,J＝2.35Hz,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)8.94(d,J＝1.96Hz,1H)10.90(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.2,Rt＝0.67min。
实施例646：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004013
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.76–1.88(s,6H)2.30(s,3H)3.41-3.48(m,4H)3.67(s,3H)3.68-3.73(m,5H)6.59(s,1H)7.32(d,J＝8.61Hz,1H)7.66–7.78(m,2H)8.29(d,J＝1.57Hz,1H)9.63(d,J＝1.57Hz,1H)10.76(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.1,Rt＝0.81min。
实施例647：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004021
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.30(s,3H)3.46(d,J＝3.13Hz,4H)3.67(s,3H)3.69(d,J＝3.52Hz,4H)6.56–6.61(m,1H)7.27–7.35(m,1H)7.56–7.66(m,2H)7.70–7.78(m,1H)8.68(d,J＝1.56Hz,1H)9.91(d,J＝1.57Hz,1H)10.88(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝475.0,Rt＝0.80min。
实施例648：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004022
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.28(s,3H)3.43–3.49(m,4H)3.67(s,3H)3.68–3.73(m,4H)4.49(q,J＝7.73Hz,1H)4.82(t,J＝6.26Hz,2H)4.92(dd,J＝8.41,5.67Hz,2H)6.58(s,1H)7.28(d,J＝9.00Hz,1H)7.65–7.77(m,3H)7.80(s,1H)8.78(d,J＝5.09Hz,1H)10.49(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝462.1,Rt＝0.66min。
实施例649：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004023
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.25(t,J＝7.43Hz,3H)2.29(s,3H)3.11(d,J＝8.22Hz,4H)3.20(d,J＝6.26Hz,2H)3.42–3.48(m,4H)3.60(d,J＝5.87Hz,2H)3.67(s,3H)3.68–3.74(m,4H)4.10(d,J＝8.61Hz,2H)6.58(s,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.50(s,1H)7.70(d,J＝1.96Hz,1H)7.74(m,3H)10.39(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝585.2,Rt＝0.75min。
实施例650：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004031
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.29(s,3H)2.31(m,1H)3.42–3.49(m,4H)3.67(s,3H)3.68–3.74(m,4H)6.59(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.76(m,2H)8.05(d,J＝5.09Hz,1H)8.17(s,1H)8.89(d,J＝5.09Hz,1H)10.65(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝456.0,Rt＝0.74min。
实施例651：N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004032
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.56(s,3H)3.40–3.54(m,4H)3.62–3.77(m,7H)6.72(s,1H)7.75–7.87(m,1H)8.00(d,J＝7.83Hz,1H)8.25–8.31(m,2H)8.33(s,1H)8.99(d,J＝2.35Hz,1H)10.84(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.3,Rt＝0.71min。
实施例652：3-(氰基甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004033
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.28(s,3H)3.43–3.49(m,4H)3.67(s,3H)3.68–3.75(m,4H)4.13(s,2H)6.58(s,1H)7.26(d,J＝9.00Hz,1H)7.52–7.58(m,2H)7.70–7.78(m,2H)7.85–7.95(m,2H)10.32(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝444.3,Rt＝0.76min。
实施例653：4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004041
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.34(s,3H)3.43(br.s.,4H)3.64(m 7H)6.62(s,1H)7.32-7.46(m,2H)7.48-7.59(m,1H)7.89(d,J＝8.22Hz,1H)7.92(s,1H)8.00(d,J＝7.83Hz,1H)8.18(s,1H)10.46(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.2,Rt＝0.99min。
实施例654：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004042
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.66(s,3H)1.72(s,3H)2.29(s,3H)3.39-3.49(m,4H)3.67(s,3H)3.68-3.72(m,4H)6.59(s,1H)7.29(d,J＝7.83Hz,1H)7.68-7.78(m,2H)7.81(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.01(s,1H)8.74(d,J＝4.70Hz,1H)10.57(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝466.1,Rt＝0.86min。
实施例655：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004043
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.23-2.33(m,3H)3.37-3.52(m,4H)3.61-3.77(m,7H)6.59(s,1H)6.95-7.32(m,2H)7.60-7.71(m,1H)7.71-7.80(m,2H)8.07-8.18(m,2H)10.41(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝455.0,Rt＝0.86min。
实施例656：2-环丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004051
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.91-1.07(m,4H)2.20(m,1H)2.28(s,3H)3.36-3.51(m,4H)3.68-3.73(m,7H)6.58(s,1H)7.25-7.30(m,1H)7.47-7.55(m,1H)7.59(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.68-7.79(m,2H)8.57(d,J＝5.09Hz,1H)10.46(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝466.0,Rt＝0.67min。
实施例657：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004052
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.03(t,J＝19.17Hz,3H)2.29(s,3H)3.40-3.48(m,4H)3.67(s,3H)3.68-3.72(m,4H)6.59(s,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.70-7.78(m,2H)8.02(d,J＝4.70Hz,1H)8.18(s,1H)8.86(d,J＝4.70Hz,1H)10.65(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝470.1,Rt＝0.87min。
实施例658：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004061
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.29(s,3H)3.43-3.52(m,4H)3.67(s,3H)3.68-3.76(m,4H)6.59(s,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.69-7.79(m,2H)8.18(d,J＝4.30Hz,1H)8.36(s,1H)8.98(d,J＝5.09Hz,1H)10.69(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.2,Rt＝0.93min。
实施例659：2-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004062
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.69-1.77(m,2H)1.84-1.90(m,2H)2.29(s,3H)3.38-3.50(m,4H)3.67(s,3H)3.68-3.72(m,4H)6.59(s,1H)7.29(d,J＝9.00Hz,1H)7.67-7.76(m,2H)7.78(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.92(s,1H)8.69(d,J＝5.09Hz,1H)10.58(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝471.1,Rt＝0.84min。
实施例660：2-异丙基-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004063
1H NMR(400MHz,<D2O>)δppm 1.24-1.38(m,6H)2.16(s,3H)3.23-3.32(m,4H)3.33(m,1H)3.65(s,3H)3.72-3.80(m,4H)6.67(s,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.39-7.49(m,2H)8.07(dd,J＝6.06,1.37Hz,1H)8.19(s,1H)8.66(d,J＝6.26Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝448.1,Rt＝0.65min。
实施例661：3-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004071
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.29(s,3H)2.77(d,J＝3.13Hz,6H)3.43-3.47(m,4H)3.64-3.76(m,7H)4.46(d,J＝3.91Hz,2H)6.59(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.70(d,J＝1.96Hz,1H)7.75(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.12(s,1H)8.36(s,1H)8.45(s,1H)10.54(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝530.3,Rt＝0.69min。
(S)-6-氯代-2-甲基-4-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0001573488430004072
将4-溴-6-氯代-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.0equiv.)、(S)-3-甲基吗啉(1eq)和碳酸钾(6eq)在NMP(0.15M)中的混合物在油浴中于115℃加热18h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，获得的(S)-6-氯代-2-甲基-4-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝244.0,Rt＝0.63min。
实施例662：(S)-2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基吗啉代)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004073
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.09(d,J＝6.65Hz,3H)1.66(s,3H)1.69-1.76(m,3H)2.28(s,3H)3.22(d,J＝3.13Hz,1H)3.44-3.72(m,9H)6.51(s,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.67-7.78(m,2H)7.81(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.01(s,1H)8.73(d,J＝5.09Hz,1H)10.56(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝480.2,Rt＝0.86min。
实施例663：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基吗啉代)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004081
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.09(d,J＝6.65Hz,3H)1.75(s,6H)2.28(s,3H)3.17-3.28(m,1H)3.47-3.63(m,4H)3.66(m,3H)3.68-3.72(m,1H)3.85(d,J＝10.56Hz,2H)6.51(s,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.70(d,J＝1.96Hz,1H)7.74(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.85(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)8.00(s,1H)8.79(d,J＝5.09Hz,1H)10.55(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.2,Rt＝0.85min。
实施例664：(S)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基吗啉代)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004082
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.22(d,J＝6.65Hz,3H)2.16(t,J＝19.17Hz,3H)2.37-2.44(m,3H)3.30-3.40(m,1H)3.64-3.86(m,8H)3.98(d,J＝12.13Hz,1H)6.64(s,1H)7.36-7.48(m,1H)7.79-7.94(m,2H)8.15(d,J＝4.70Hz,1H)8.30(s,1H)8.99(d,J＝5.09Hz,1H)10.77(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.87min。
6-氯代-4-(2,2-二甲基吗啉代)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0001573488430004091
6-氯代-4-(2,2-二甲基吗啉代)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮采用与(S)-6-氯代-2-甲基-4-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮相同的方法合成。LCMS(m/z)(M+H)＝258.0,Rt＝0.69min。
实施例665：N-(3-(5-(2,2-二甲基吗啉代)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004092
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.18(s,6H)1.66(s,3H)1.69-1.76(m,3H)2.28(s,3H)3.33-3.41(m,4H)3.66(s,3H)3.70-3.76(m,2H)6.57(s,1H)7.24-7.32(m,1H)7.71(d,J＝1.96Hz,1H)7.73(s,1H)7.81(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.01(s,1H)8.74(d,J＝5.09Hz,1H)10.56(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝494.3,Rt＝0.90min。
实施例666：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(5-(2,2-二甲基吗啉代)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004093
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.18(s,6H)1.75(s,6H)2.28(s,3H)3.38-3.40(m,4H)3.66(s,3H)3.69-3.76(m,2H)6.57(s,1H)7.26-7.33(m,1H)7.69(d,J＝1.96Hz,1H)7.73(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.85(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.99(s,1H)8.79(d,J＝4.70Hz,1H)10.55(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.2,Rt＝0.89min。
实施例667：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(5-(2,2-二甲基吗啉代)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004101
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.18(s,6H)2.03(s,3H)2.28(s,3H)3.37-3.40(m,4H)3.66(s,3H)3.69-3.76(m,2H)6.57(s,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.72(d,J＝1.96Hz,1H)7.75(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.02(d,J＝4.70Hz,1H)8.17(s,1H)8.86(d,J＝4.70Hz,1H)10.64(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝498.3,Rt＝0.89min。
4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯代-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0001573488430004102
4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯代-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮采用与(S)-6-氯代-2-甲基-4-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮相同的方法合成。LCMS(m/z)(M+H)＝255.0,Rt＝0.63min。
实施例668：N-(3-(5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004103
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.66(s,3H)1.71(s,3H)1.85-1.97(m,4H)2.29(s,3H)3.48-3.51(m,4H)3.60-3.63(m,2H)3.65(s,3H)6.57(s,1H)7.27(d,J＝8.61Hz,1H)7.70-7.77(m,2H)7.80(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)8.01(s,1H)8.73(d,J＝5.09Hz,1H)10.55(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝492.1,Rt＝0.87min。
实施例669：N-(3-(5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004111
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)1.85-1.98(m,4H)2.26-2.31(m,3H)3.48-3.54(m,4H)3.58-3.63(m,2H)3.65(s,3H)6.57(s,1H)7.28(d,J＝8.61Hz,1H)7.69(d,J＝1.96Hz,1H)7.74(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.85(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.99(s,1H)8.78(d,J＝5.09Hz,1H)10.54(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝499.1,Rt＝0.86min。
实施例670：N-(3-(5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004112
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.95-2.10(m,4H)2.10-2.23(m,3H)2.43(s,3H)3.58(d,J＝10.96Hz,4H)3.70-3.84(m,5H)6.70(s,1H)7.42(d,J＝8.22Hz,1H)7.79-7.94(m,2H)8.15(d,J＝4.70Hz,1H)8.31(s,1H)9.00(d,J＝5.09Hz,1H)10.77(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝496.2,Rt＝0.88min。
6-氯代-4-(3,3-二甲基吗啉代)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0001573488430004113
6-氯代-4-(3,3-二甲基吗啉代)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮采用与(S)-6-氯代-2-甲基-4-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮相同的方法合成。LCMS(m/z)(M+H)＝258.0,Rt＝0.67min。
实施例671：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(5-(3,3-二甲基吗啉代)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004121
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.39(s,6H)1.88(s,6H)2.44(s,3H)3.49(br.s.,4H)3.80(s,3H)3.84(t,J＝4.50Hz,2H)6.92(s,1H)7.44(d,J＝9.00Hz,1H)7.82-7.90(m,2H)7.98(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)8.12(s,1H)8.92(d,J＝5.09Hz,1H)10.71(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.2,Rt＝0.88min。
(R)-6-氯代-2-甲基-4-(3-甲基吗啉代)哒嗪-3(2H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430004122
于室温下，向4-溴-6-氯代-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.0equiv.)的DMF(0.2M)溶液中加入Huenig碱(1.0equiv.)和(R)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)。将反应物加热至130℃5小时。冷却至室温后，在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝244.0,Rt＝0.63min。
实施例672：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基吗啉代)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004123
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.21(d,J＝7.04Hz,3H)1.81(s,6H)2.35(s,3H)3.34-3.55(m,2H)3.63-3.76(m,2H)3.79(s,3H)3.87(dd,J＝11.35,2.74Hz,1H)3.94(d,J＝10.56Hz,1H)6.62(s,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.76(d,J＝2.35Hz,1H)7.81(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.06(s,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.2,Rt＝0.85min。
实施例673：(R)-2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基吗啉代)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004131
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.21(d,J＝7.04Hz,3H)1.65-1.79(m,6H)2.35(s,3H)3.36-3.50(m,1H)3.64-3.76(m,2H)3.79(s,3H)3.87(dd,J＝11.54,2.93Hz,1H)3.94(d,J＝13.69Hz,1H)6.62(s,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.73-7.85(m,2H)8.06(s,1H)8.70(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝480.2,Rt＝0.86min。
实施例674：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-(3-甲基吗啉代)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004132
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.21(d,J＝6.65Hz,3H)2.03(t,J＝18.59Hz,3H)2.35(s,3H)3.40(dd,J＝11.74,3.52Hz,1H)3.47(br.s.,1H)3.62-3.76(m,2H)3.79(s,3H)3.87(dd,J＝11.35,3.13Hz,1H)3.94(d,J＝10.96Hz,1H)6.62(s,1H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.67(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.77(d,J＝2.35Hz,1H)7.96(d,J＝4.30Hz,1H)8.17(s,1H)8.80(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.88min。
6-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3(2H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430004141
步骤1：向4-溴-6-氯代-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.0equiv.)的DME(0.2M)溶液中加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.0equiv.)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，随后加入2M Na2CO3(3.0equiv.)。将反应物加热至80℃30min，此时LC/MS显示反应完成。将溶液在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得6-氯代-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝227.0,Rt＝0.61min。
步骤2：向6-氯代-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.0equiv.)的DME(0.15M)溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv.)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，随后加入2M Na2CO3(3.0equiv.)。将溶液加热至100℃3小时。冷却至室温后，在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱。将纯组分真空浓缩，得到需要的产物6-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮，56％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝298.0,Rt＝0.49min。
步骤3：向脱气的6-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.0equiv.)的乙醇(0.06M)溶液中加入Pd/C(0.1equiv.)，将反应物在氢气环境中搅拌。2小时后，将反应物过滤并真空浓缩至干。获得需要的产物6-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3(2H)-酮，78％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝300.1,Rt＝0.46min。
实施例675：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004151
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.64-1.76(m,2H)1.81(s,6H)1.83-1.91(m,2H)2.37(s,3H)3.10-3.22(m,1H)3.59(td,J＝11.74,1.96Hz,2H)3.85(s,3H)4.05(dd,J＝11.15,3.72Hz,2H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.42(s,1H)7.69(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.76-7.83(m,2H)8.07(s,1H)8.76(d,J＝4.70Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.2,Rt＝0.84min。
实施例676：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004152
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.61-1.80(m,8H)1.87(d,J＝11.74Hz,2H)2.37(s,3H)3.08-3.23(m,1H)3.53-3.65(m,2H)3.85(s,3H)4.05(dd,J＝11.35,3.91Hz,2H)7.33(d,J＝8.61Hz,1H)7.42(s,1H)7.70(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.77-7.86(m,2H)8.10(s,1H)8.71(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝465.2,Rt＝0.85min。
6-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-4-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430004153
向6-氯代-2-甲基-4-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮(1.0equiv.)的DME(0.26M)溶液中加入6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.5equiv.)和2M Na2CO3(7.0equiv.)。将溶液加热至120℃2小时，此时LC/MS显示反应完成。用乙酸乙酯和水稀释，分离水层，用乙酸乙酯萃取二次以上。合并有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到棕色油状物。将残留物通过快速柱色谱进一步纯化，采用100％的庚烷－50％的乙酸乙酯庚烷溶液－80％乙酸乙酯庚烷溶液洗脱。将纯组分浓缩，得到6-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-4-吗啉代哒嗪-3(2H)-酮，为棕色残留物，99％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝302.0,Rt＝0.38min。
实施例677：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004161
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.53-1.89(m,6H)2.73(s,3H)3.41-3.61(m,4H)3.71-3.93(m,7H)6.77(s,1H)7.82(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.12(s,1H)8.55(d,J＝2.35Hz,1H)8.74(d,J＝5.09Hz,1H)9.19(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝467.2,Rt＝0.61min。
实施例678：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004162
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.94(t,J＝18.59Hz,3H)2.48(s,3H)3.36-3.46(m,4H)3.67-3.82(m,7H)6.64(s,1H)7.90(d,J＝4.30Hz,1H)8.12(s,1H)8.19(d,J＝2.35Hz,1H)8.68-8.78(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝471.2,Rt＝0.61min。
实施例679：2-(1,1-二氟丙基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004171
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.01(t,J＝7.43Hz,3H)2.22-2.53(m,2H)2.73(s,3H)3.44-3.61(m,4H)3.76-3.98(m,7H)6.76(s,1H)8.01(d,J＝3.91Hz,1H)8.22(s,1H)8.53(d,J＝2.35Hz,1H)8.86(d,J＝5.09Hz,1H)9.17(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝485.2,Rt＝0.64min。
实施例680：2-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004172
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.73(s,3H)3.42-3.62(m,4H)3.74-3.92(m,7H)6.65-7.05(m,2H)8.06(d,J＝5.09Hz,1H)8.23(s,1H)8.53(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)9.18(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝457.1,Rt＝0.56min。
实施例681：3-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004173
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.74(s,3H)3.46-3.61(m,4H)3.76-3.88(m,7H)6.66-7.11(m,2H)7.58-7.76(m,1H)7.82(d,J＝7.83Hz,1H)8.08-8.27(m,2H)8.56(d,J＝2.35Hz,1H)9.21(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝456.2,Rt＝0.64min。
实施例682：2-环丙基-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004181
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.02-1.37(m,4H)2.08-2.38(m,1H)2.74(s,3H)3.49-3.61(m,4H)3.75-3.95(m,7H)6.77(s,1H)7.71-7.94(m,2H)8.47-8.73(m,2H)9.20(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝447.2,Rt＝0.48min。
实施例683：2-(1-氰基环丙基)-N-(6-甲基-5-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004182
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.71-1.98(m,4H)2.57(s,3H)3.43-3.62(m,4H)3.74-3.96(m,8H)6.73(s,1H)7.74(d,J＝5.09Hz,1H)8.10(s,1H)8.27(d,J＝2.35Hz,1H)8.66(d,J＝5.09Hz,1H)8.83(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.2,Rt＝0.60min。
4-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-吗啉代苄腈的合成
Figure BDA0001573488430004183
步骤1：将0.5M的4-溴-2-氟苄腈(1.00equiv.)的乙腈溶液采用吗啉(1.10equiv.)和DIEA(2.00equiv.)处理。将混合物于90℃搅拌4hr。冷却的反应混合物用4倍体积的水稀释。真空过滤收集沉淀物并空气干燥，获得4-溴-2-吗啉代苄腈，为桃色固体，82％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝266.9/268.9,Rt＝0.90min。
步骤2：向0.15M的4-溴-2-吗啉代苄腈(1.00equiv.)的DME溶液中加入6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.40equiv.)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)。将反应混合物在微波中于120℃照射10min。冷却的反应混合物用2:1DCM:MeOH稀释并过滤。浓缩滤液，经快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯和0－15％甲醇梯度洗脱)，获得4-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2-吗啉代苄腈，87.0％的收率，为褐色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝295.1,Rt＝0.52min。
根据实施例171的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例684：N-(5-(4-氰基-3-吗啉代苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004191
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.62(s,3H)3.30(d,J＝4.60Hz,4H)3.88-3.94(m,4H)7.19-7.27(m,2H)7.76-7.86(m,2H)7.97(d,J＝7.87Hz,1H)8.29(d,J＝7.82Hz,1H)8.35(s,1H)8.40(d,J＝2.40Hz,1H)9.23(d,J＝2.40Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝467.1,Rt＝0.77min。
实施例685：N-(5-(4-氰基-3-吗啉代苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004192
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.57(s,3H)2.95(s,6H)3.26-3.31(m,4H)3.84-3.97(m,4H)4.54(s,2H)7.16-7.25(m,2H)7.81(d,J＝7.83Hz,1H)8.16(s,1H)8.31(d,J＝2.35Hz,1H)8.45(s,1H)8.51(s,1H)9.08(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝524.2,Rt＝0.63min。
实施例686：N-(5-(4-氰基-3-吗啉代苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004201
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.42(d,J＝6.65Hz,6H)2.63(s,3H)3.23-3.31(m,5H)3.86-3.96(m,4H)7.22(d,J＝8.22Hz,1H)7.25(s,1H)7.83(d,J＝7.83Hz,1H)7.92(dd,J＝5.28,1.37Hz,1H)8.03(s,1H)8.40(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.23(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝442.2,Rt＝0.59min。
实施例687：N-(6-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)-3-吗啉代苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004202
步骤1：将(4-溴-2-硝基苯基)(甲基)硫烷(1.0equiv.)和mCPBA(3.0equiv.)的DCM(0.13M)溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物在1N NaOH溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，用1N NaOH溶液洗涤二次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-硝基苯可以直接用于下一步骤。
步骤2：将吗啉(3.0equiv.)加至4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-硝基苯(1.0equiv.)的DME(体积：15mL)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将粗品在水/EtOAc之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，在硅胶柱上纯化，采用庚烷－100％的EtOAc庚烷洗脱，获得4-(5-溴-2-(甲基磺酰基)苯基)吗啉，8.7％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝321,Rt＝0.75min。
步骤3：将PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)加至4-(5-溴-2-(甲基磺酰基)苯基)吗啉(1.0equiv.)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)和2M Na2CO3溶液(3.0equiv.)的DME(0.08)溶液中，向系统中充入氮气。将瓶密封，将混合物在微波中于120℃照射20min。真空除去溶剂，将残留物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，水层用EtOAc再萃取二次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物溶于DMSO，通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(6-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)-3-吗啉代苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，22％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝520,Rt＝0.76min。
实施例691：N-(3-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004211
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.92(br.s.,4H)2.03(s,3H)2.12(s,3H)2.99(s,3H)3.42(d,J＝10.96Hz,2H)3.59-3.63(m,2H)4.23(br.s.,2H)5.62(d,J＝2.35Hz,1H)6.00(d,J＝1.96Hz,1H)7.36(d,J＝8.22Hz,1H)7.68(d,J＝1.56Hz,1H)7.79(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.01(d,J＝5.09Hz,1H)8.16(s,1H)8.87(d,J＝4.70Hz,1H)10.70(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝495.3,Rt＝0.79min。
4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯代-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001573488430004212
将4-溴-6-氯代-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.3equiv.)和DIEA(2.5equiv.)的DMF(2.8M)溶液加热至110℃18h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗品产物通过正相色谱纯化，获得4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯代-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，14％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝255.1,Rt＝0.52min。
实施例694：N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430004221
步骤1：于室温下，向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的THF(0.14M)溶液中加入2M乙基胺的THF溶液(2.0equiv.)。将反应物于室温下搅拌16h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到4-氯代-N-乙基-6-吗啉代嘧啶-2-胺，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝243/245,Rt＝0.5min。
步骤2：向4-氯代-N-乙基-6-吗啉代嘧啶-2-胺(1.0equiv.)的DME(0.6M)溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.equiv.)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)，将反应物在微波中加热至120℃20min。LC/MS显示反应不完全，将其在油浴中于100℃加热3小时。此时，反应完全。冷却至室温后，将其在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱。将纯组分真空浓缩，得到需要的产物4-(5-氨基-2-甲基苯基)-N-乙基-6-吗啉代嘧啶-2-胺，84％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝314.2,Rt＝0.48min。
步骤3：向2-(三氟甲基)异烟酸(1.equiv.)的DMF(0.04M)溶液中加入EDC(1eq)和HOBT(1eq)，随后加入4-(5-氨基-2-甲基苯基)-N-乙基-6-吗啉代嘧啶-2-胺(1.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将浓缩的粗品溶于DMSO，通过HPLC滤器过滤，通过自动-制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥得到N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺。
1H NMR(400MHz,<demos>)δppm 1.16(s,3H)2.30(s,3H)3.69(br.s.,8H)6.50-6.62(m,1H)7.36-7.46(m,1H)7.62-7.72(m,1H)7.74-7.82(m,1H)7.84-7.93(m,1H)8.11-8.22(m,1H)8.32-8.43(m,1H)8.90-9.04(m,1H)10.82-10.90(m,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝487.3,Rt＝0.7min。
实施例695：N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004231
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.16(s,3H)2.29(s,3H)3.35-3.46(m,4H)3.57-3.79(m,5H)3.86-4.01(m,1H)6.51-6.65(m,1H)7.29-7.40(m,1H)7.48-7.64(m,3H)7.73-7.82(m,1H)7.90-8.00(m,3H)10.32-10.44(m,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝418.2,Rt＝0.72min。
实施例696：2-(叔-丁基)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004232
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.12-1.20(m,3H)1.35(s,9H)2.23-2.33(m,3H)3.27-3.45(m,2H)3.72-3.80(m,5H)3.81-4.06(m,3H)6.49-6.65(m,1H)7.35-7.45(m,1H)7.60-7.69(m,1H)7.76-7.91(m,3H)8.65-8.78(m,1H)10.57-10.66(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝475.4,Rt＝0.64min。
实施例697：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004241
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.16(s,3H)2.04(s,3H)2.30(s,3H)3.63-4.04(m,8H)6.47-6.62(m,1H)7.34-7.48(m,1H)7.54-7.65(m,1H)7.72-7.84(m,1H)7.86-7.91(m,1H)7.98-8.05(m,1H)8.13-8.24(m,1H)8.82-8.92(m,1H)10.73-10.85(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝483.3,Rt＝0.75min。
实施例698：3-(二氟甲基)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004242
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.03-1.23(m,3H)2.29(s,3H)3.64-3.97(m,7H)6.96-7.02(m,1H)7.10-7.17(m,1H)7.23-7.30(m,1H)7.34-7.43(m,1H)7.64-7.73(m,1H)7.75-7.81(m,2H)7.87-7.96(m,1H)8.06-8.21(m,2H)10.48-10.63(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝468.3,Rt＝0.77min。
实施例699：N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430004243
二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004251
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.16(t,J＝7.04Hz,3H)2.30(s,3H)3.41-3.48(m,1H)3.49-3.57(m,1H)3.59-3.78(m,5H)3.80-4.03(m,1H)6.53-6.64(m,1H)7.33-7.44(m,1H)7.73-7.85(m,2H)7.89-7.99(m,1H)8.15-8.27(m,2H)8.56-8.64(m,1H)9.36-9.47(m,1H)10.58-10.71(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝486.3,Rt＝0.69min。
实施例700：N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004252
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.10-1.19(m,3H)1.27(d,J＝7.04Hz,6H)2.29(s,3H)3.04-3.17(m,1H)3.67-3.78(m,7H)3.85-3.97(m,2H)6.54-6.61(m,1H)7.33-7.47(m,1H)7.62-7.80(m,3H)7.86-7.95(m,1H)8.65-8.72(m,1H)10.55-10.64(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝461.4,Rt＝0.58min。
实施例701：3-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004253
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.03-1.29(m,3H)1.97(s,3H)2.24(s,3H)3.55-3.72(m,6H)3.79-3.94(m,1H)6.48-6.57(m,1H)7.28-7.41(m,1H)7.57-7.67(m,1H)7.69-7.78(m,2H)7.80-7.91(m,1H)7.97-8.13(m,2H)10.46-10.51(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝482.4,Rt＝0.82min。
实施例702：N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004261
1H NMR(400MHz,<dmso>)v ppm 1.15(s,3H)2.30(s,4H)3.62-3.75(m,5H)3.85-3.99(m,1H)6.50-6.61(m,1H)7.37-7.47(m,1H)7.74-7.93(m,2H)8.11-8.25(m,1H)8.46-8.56(m,1H)8.92-9.05(m,1H)10.88-10.97(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝497.3,Rt＝0.6min。
实施例703：1-乙基-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004262
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.04-1.21(m,3H)1.29(s,3H)2.28(s,3H)3.39-3.44(m,2H)3.61-3.80(m,5H)3.85-3.98(m,1H)4.02-4.15(m,2H)6.50-6.65(m,1H)7.35-7.47(m,1H)7.67-7.84(m,2H)8.41-8.50(m,1H)8.74-8.87(m,1H)10.21-10.35(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝531.3,Rt＝0.74min。
实施例704：N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004271
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.00-1.17(m,3H)2.23-2.35(m,4H)3.27-3.27(m,5H)3.47-3.56(m,4H)3.59-3.69(m,4H)6.00-6.10(m,1H)7.17-7.27(m,1H)7.66-7.74(m,2H)7.77-7.85(m,1H)8.07-8.16(m,1H)8.24-8.32(m,1H)8.43-8.52(m,1H)10.42-10.51(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝474.3,Rt＝0.89min。
实施例705：N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004272
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.19(t,J＝7.09Hz,3H)1.49(s,6H)2.32(s,4H)3.43(br.s.,3H)3.73-3.79(m,5H)3.95(br.s.,3H)6.62(s,1H)6.64-6.65(m,1H)7.43(d,J＝8.51Hz,1H)7.71(dd,J＝5.04,1.26Hz,1H)7.78-7.86(m,1H)7.93(s,1H)8.15(s,1H)8.71(d,J＝5.04Hz,1H)10.72(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝477.3,Rt＝0.55min。
实施例706：2-(1,1-二氟丙基)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004273
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.93(t,J＝7.43Hz,3H)1.16(t,J＝7.04Hz,3H)2.26-2.43(m,5H)3.69(br.s.,9H)3.83-4.07(m,1H)6.46-6.65(m,1H)7.32-7.46(m,1H)7.71-7.85(m,1H)7.85-7.93(m,1H)7.97-8.06(m,1H)8.15(s,1H)8.79-8.96(m,1H)10.71-10.83(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝497.3,Rt＝0.85min。
实施例707：N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004281
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.08-1.23(m,3H)2.24-2.35(m,3H)3.64-3.78(m,7H)3.86-3.98(m,1H)4.43-4.55(m,1H)4.77-4.84(m,1H)4.89-4.94(m,1H)6.52-6.61(m,1H)7.34-7.48(m,1H)7.65-7.81(m,3H)7.86-7.94(m,1H)8.76-8.86(m,1H)10.59-10.67(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝475.2,Rt＝0.61min。
实施例708：2-(1-氰基环丙基)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004282
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.08-1.21(m,3H)1.68-1.80(m,2H)1.84-1.95(m,2H)2.30(s,3H)3.62-3.79(m,5H)3.92(br.s.,1H)6.51-6.61(m,1H)7.32-7.47(m,1H)7.72-7.80(m,2H)7.86-7.96(m,2H)8.66-8.77(m,1H)10.71-10.77(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.76min。
实施例709：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004291
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.08-1.22(m,3H)1.84(s,6H)2.27-2.34(m,3H)3.41-3.52(m,2H)3.60-3.79(m,6H)3.83-4.00(m,1H)6.51-6.62(m,1H)7.36-7.48(m,1H)7.72-7.87(m,2H)8.25-8.32(m,1H)9.55-9.68(m,1H)10.86-10.95(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝487.3,Rt＝0.7min。
实施例710：3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004292
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.05-1.22(m,3H)2.40(s,3H)3.39-3.44(m,4H)3.64-3.94(m,6H)6.54-6.69(m,1H)7.40-7.49(m,1H)7.54-7.69(m,2H)7.96-8.12(m,3H)8.19-8.25(m,1H)10.51-10.59(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝486.3,Rt＝0.85min。
实施例711：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004293
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.16(s,3H)1.23-1.32(m,3H)1.75(s,6H)2.30(s,3H)3.46-3.55(m,8H)6.48-6.58(m,1H)7.37-7.44(m,1H)7.73-7.90(m,3H)7.95-8.02(m,1H)8.74-8.86(m,1H)10.69-10.77(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝500.3,Rt＝0.78min。
实施例712：(R)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004301
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.16(s,6H)1.46(s,6H)2.29(s,3H)3.54-3.78(m,2H)3.83-4.04(m,1H)6.51-6.60(m,1H)7.31-7.47(m,1H)7.59-7.70(m,1H)7.75-7.83(m,1H)7.86-7.94(m,1H)8.06-8.16(m,1H)8.60-8.73(m,1H)10.61-10.73(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝491.3,Rt＝0.62min。
实施例713：(S)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004302
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.10-1.20(m,3H)1.23-1.31(m,3H)2.21-2.36(m,3H)3.55-4.40(m,8H)6.47-6.62(m,1H)7.35-7.44(m,1H)7.63-7.71(m,1H)7.75-7.81(m,1H)7.86-7.94(m,1H)8.06-8.16(m,1H)8.62-8.72(m,1H)10.60-10.74(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝491.3,Rt＝0.62min。
实施例714：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004311
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.10-1.19(m,3H)1.21-1.32(m,3H)1.75(s,6H)2.23-2.34(m,3H)3.45-3.49(m,7H)6.46-6.61(m,1H)7.36-7.48(m,1H)7.75-7.91(m,3H)7.95-8.03(m,1H)8.75-8.86(m,1H)10.69-10.75(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝500.3,Rt＝0.79min。
实施例716：N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004312
向4-氯代-N-乙基-6-吗啉代嘧啶-2-胺(1.0equiv.)的DME溶液中加入N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体B,1.3equiv.)，随后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)。将反应物在微波中于120℃加热10min。LC/MS显示反应完全。将有机相浓缩至干，溶于DMSO，通过HPLC滤器过滤，通过自动-制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥得到N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，43％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.06-1.24(m,3H)3.29-3.47(m,2H)3.64-3.76(m,11H)6.62-6.75(m,1H)7.63-7.86(m,1H)7.96-8.04(m,1H)8.23-8.40(m,3H)8.85-8.98(m,1H)10.78-10.91(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝487.1,Rt＝0.73min。
实施例717：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004321
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.01-1.24(m,3H)1.75(s,5H)2.29(s,3H)3.27-3.45(m,2H)3.64-4.07(m,9H)6.45-6.58(m,1H)7.28-7.47(m,1H)7.70-7.93(m,3H)7.93-8.11(m,1H)8.74-8.84(m,1H)10.65-10.81(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝486.3,Rt＝0.7min。
实施例718：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004322
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.01-1.16(m,3H)1.75(s,7H)2.51(br.s.,3H)3.50-3.69(m,9H)6.08-6.20(m,1H)7.82-7.91(m,1H)7.98-8.05(m,1H)8.07-8.18(m,1H)8.74-8.88(m,2H)10.64-10.79(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝487.2,Rt＝0.65min。
实施例719：N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430004323
步骤1：向4-氯代-N-乙基-6-吗啉代嘧啶-2-胺(1.0equiv.)的DME(0.1M)溶液中加入6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.1equiv.)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)，向反应混合物充入氮气，将其加热至100℃2h。冷却至室温后，将其在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到需要的产物4-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-N-乙基-6-吗啉代嘧啶-2-胺，79％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝315.1,Rt＝0.4min。
步骤2：向2-(三氟甲基)异烟酸(1.equiv.)的DMF(0.04M)溶液中加入EDC(1eq)和HOAT(1eq)，随后加入4-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-N-乙基-6-吗啉代嘧啶-2-胺(1.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将浓缩的粗品溶于DMSO，通过HPLC滤器过滤，通过自动-制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥，得到N-(3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺。
1H NMR(400MHz,<demos>)δppm 1.18(t,J＝7.24Hz,1H)2.50(br.s.,12H)3.29-3.55(m,1H)3.71(br.s.,10H)3.78(br.s.,13H)6.68(br.s.,1H)8.22(d,J＝4.70Hz,1H)8.30(br.s.,1H)8.39(s,1H)8.93(d,J＝1.96Hz,1H)9.04(d,J＝5.09Hz,1H)11.07(s,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝488.8,Rt＝0.62min。
实施例720：1-乙基-N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004331
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.92-1.43(m,13H)3.28-3.51(m,3H)4.07(s,5H)6.54-6.73(m,1H)8.02-8.29(m,2H)8.47(d,J＝1.96Hz,1H)8.68-8.94(m,3H)10.46-10.63(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝532.3,Rt＝0.61min。
实施例721：2-(二氟甲基)-N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004341
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.18(t,J＝7.04Hz,5H)3.71(br.s.,8H)6.42-6.46(m,1H)6.65-7.28(m,3H)8.06-8.07(m,1H)8.08(d,J＝4.70Hz,1H)8.21(s,1H)8.31(s,1H)8.93-8.97(m,3H)11.04(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝470.4,Rt＝0.46min。
实施例722：3-(二氟甲基)-N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004342
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.18(t,J＝7.04Hz,1H)3.20(s,1H)3.42(br.s.,1H)3.71(br.s.,3H)3.88(br.s.,13H)4.14(br.s.,19H)6.69(s,3H)7.03(s,1H)7.17(s,2H)7.31(s,1H)7.71-7.76(m,5H)7.84(d,J＝7.83Hz,4H)8.14-8.21(m,8H)8.33(d,J＝1.57Hz,3H)8.94(d,J＝2.35Hz,3H)10.80(s,3H),LCMS(m/z)(M+H)＝469.3,Rt＝0.62min。
实施例723：N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004343
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(t,J＝7.04Hz,1H)1.49(s,2H)2.54(s,1H)3.42(br.s.,2H)6.69(s,1H)7.73(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)7.72-7.74(m,2H)7.72-7.74(m,2H)8.18(s,1H)8.31(d,J＝1.96Hz,1H)8.72(d,J＝5.09Hz,1H)8.94(d,J＝2.35Hz,1H)10.92(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝478.8,Rt＝0.47min。
实施例724：2-(叔-丁基)-N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004351
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.18(t,J＝7.04Hz,1H)1.38(s,3H)3.21(d,J＝7.04Hz,1H)3.35(s,1H)3.52(br.s.,1H)3.59-3.64(m,1H)3.71(br.s.,2H)6.69(s,4H)7.69-7.73(m,5H)7.69-7.74(m,5H)7.89(s,6H)8.29(d,J＝1.96Hz,5H)8.75(d,J＝4.70Hz,6H)8.94(d,J＝2.35Hz,5H)10.87(s,5H),LCMS(m/z)(M+H)＝476.4,Rt＝0.55min。
实施例725：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004352
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.18(t,J＝7.04Hz,1H)2.06(t,J＝19.17Hz,1H)2.34-2.69(m,3H)2.48-2.50(m,11H)2.53-2.54(m,1H)3.42(br.s.,3H)6.68(s,2H)8.05(d,J＝4.70Hz,2H)8.18-8.35(m,4H)8.89-8.97(m,4H)11.04(s,2H),LCMS(m/z)(M+H)＝488.8,Rt＝0.62min。
实施例726：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004361
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.18(t,J＝7.24Hz,1H)1.76(s,12H)3.42(br.s.,1H)6.68(br.s.,1H)7.60-7.68(m,1H)7.80(d,J＝7.83Hz,1H)7.98(d,J＝7.83Hz,1H)8.08(s,1H)8.31(s,1H)8.94(d,J＝2.35Hz,1H)10.71(s,2H),LCMS(m/z)(M+H)＝486.5,Rt＝0.65min。
实施例727：6-环丙基-N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004362
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.02-1.19(m,7H)2.27-2.37(m,1H)3.32-3.39(m,1H)3.67-3.74(m,6H)6.52-6.66(m,1H)7.80-7.94(m,1H)8.15-8.26(m,1H)8.79-8.88(m,1H)9.30-9.41(m,1H)10.92-11.01(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝461.2,Rt＝0.56min。
实施例728：2-(1-氰基环丙基)-N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004363
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.03-1.14(m,3H)1.51-1.59(m,3H)1.70-1.78(m,2H)1.80-1.94(m,2H)3.51-3.57(m,3H)3.60-3.70(m,3H)6.07-6.22(m,1H)7.76-7.85(m,1H)7.92-7.96(m,1H)8.07-8.14(m,1H)8.63-8.72(m,1H)8.79-8.85(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝485.3,Rt＝0.65min。
实施例729：N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004371
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.02-1.21(m,3H)3.34-3.44(m,2H)3.79-3.94(m,8H)4.41-4.60(m,1H)4.76-4.88(m,2H)4.88-4.94(m,1H)6.57-6.71(m,1H)7.68-7.88(m,2H)8.21-8.35(m,1H)8.76-8.99(m,2H)10.76-10.92(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝476.2,Rt＝0.51min。
实施例730：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004372
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.10-1.21(m,3H)1.85(s,6H)3.39-3.40(m,9H)3.69(br.s.,4H)8.20-8.43(m,2H)8.84-8.93(m,1H)9.60-9.70(m,1H)11.04-11.16(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝488.2,Rt＝0.59min。
实施例731：3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430004381
步骤1：向4-氯代-N-乙基-6-吗啉代嘧啶-2-胺(1.0equiv.)的DME(0.6M)溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯(1.equiv.)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)，将反应物在油浴中于100℃加热4小时。此时，反应完全。冷却至室温后，在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱。将纯组分真空浓缩，得到需要的产物3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯，75％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝357.1,Rt＝0.65min。
步骤2：向3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.equiv.)的THF(0.15M)溶液中加入2M氢氧化锂溶液，将混合物于室温下搅拌16h。LC/MS检查发现40％的原料仍然剩余。将反应混合物于70℃加热3h。将反应混合物采用1N HCl酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。分离的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，获得3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸，65％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝343.4,Rt＝0.56min。
步骤3：向3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸(1.equiv.)的DMF(0.01M)溶液中加入EDC(1eq)和HOBT(1eq)，随后加入苯胺(1.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将浓缩的粗品溶于DMSO，通过HPLC滤器过滤，通过自动-制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥得到3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.94-1.35(m,3H)2.38-2.41(m,3H)3.31-3.47(m,3H)3.62-3.81(m,10H)6.54-6.68(m,1H)6.96-7.18(m,1H)7.27-7.43(m,2H)7.49-7.59(m,1H)7.69-7.82(m,2H)7.98-8.16(m,2H)10.20-10.31(m,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝418.3,Rt＝0.7min。
实施例732：N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004391
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.02-1.22(m,3H)1.68(s,6H)2.34-2.42(m,3H)3.52-3.59(m,3H)3.67-3.78(m,5H)3.84-4.02(m,1H)6.59-6.69(m,1H)7.18-7.30(m,1H)7.33-7.46(m,1H)7.52-7.62(m,1H)7.79-7.87(m,1H)7.91-7.98(m,1H)8.00-8.15(m,2H)10.33-10.44(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝485.4,Rt＝0.78min。
实施例733：N-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(2-(乙基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004392
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 1.16(s,3H)2.40(s,3H)3.38-3.44(m,2H)3.69(br.s.,6H)3.85-4.02(m,2H)6.56-6.70(m,1H)6.86-6.93(m,1H)7.00-7.06(m,1H)7.12-7.22(m,1H)7.26-7.36(m,1H)7.42-7.63(m,2H)7.83-7.97(m,1H)8.01-8.11(m,3H)10.41-10.50(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝468.3,Rt＝0.76min。
2-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)乙醇的合成
Figure BDA0001573488430004401
于室温下，向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的1:1THF：DMF(0.17M)溶液中加入乙醇胺(2.0equiv.)和DIEA(2eq)。将反应物于室温下搅拌16h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到2-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)乙醇，87％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝259.1/261,Rt＝0.39min。
实施例734：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004402
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.73(s,6H)2.38(s,3H)3.40(br.s.,2H)3.46-3.54(m,2H)3.56-3.65(m,4H)3.67-3.78(m,4H)6.61-6.69(m,1H)7.22-7.35(m,1H)7.42-7.49(m,2H)7.57-7.67(m,1H)7.67-7.75(m,1H)7.87-7.95(m,1H)8.73-8.83(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝502.4,Rt＝0.64min。
实施例735：N-(5-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004403
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.45-2.46(m,3H)3.37-3.47(m,2H)3.49-3.54(m,2H)3.58-3.69(m,8H)6.58-6.67(m,1H)7.69-7.83(m,1H)7.91-8.00(m,1H)8.17-8.33(m,3H)8.83-8.93(m,1H)10.71-10.85(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝503.3,Rt＝0.65min。
实施例736：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004411
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.76(s,6H)3.56(d,J＝5.09Hz,8H)6.63-6.74(m,1H)7.79-7.92(m,1H)7.97-8.08(m,1H)8.22-8.41(m,1H)8.83-8.99(m,2H)10.88-11.01(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝503.3,Rt＝0.55min。
实施例737：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004412
LCMS(m/z)(M+H)＝503.2,Rt＝0.61min。
(S)-1-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇的合成
Figure BDA0001573488430004413
于室温下，向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的DMF(0.18M)溶液中加入(S)-1-氨基丙-2-醇(2.0equiv.)和DIEA(2eq)。将反应物于室温下搅拌16h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到(S)-1-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝273/274.9,Rt＝0.44min。
实施例738：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((2-羟基丙基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004421
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.00-1.11(m,3H)1.71(s,7H)2.45-2.49(m,3H)3.15-3.25(m,1H)3.30-3.43(m,1H)3.60-3.68(m,5H)3.74-3.84(m,4H)6.58-6.67(m,1H)7.53-7.63(m,1H)7.79-7.87(m,1H)7.93-8.00(m,1H)8.19-8.28(m,1H)8.74-8.81(m,1H)8.84-8.89(m,1H)10.88-10.99(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝517.3,Rt＝0.58min。
实施例739：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2-羟基丙基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004422
1H NMR(400MHz,<dmso>)δ ppm 0.99-1.11(m,3H)1.70(s,6H)2.22-2.31(m,3H)3.13-3.25(m,1H)3.57-3.93(m,10H)6.49-6.57(m,1H)7.32-7.42(m,2H)7.69-7.88(m,3H)7.93-7.99(m,1H)8.73-8.80(m,1H)10.67-10.73(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝516.2,Rt＝0.68min。
实施例740：(S)-N-(5-(2-((2-羟基丙基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004431
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.04-1.15(m,3H)2.50-2.52(m,3H)3.19-3.30(m,1H)3.69(br.s.,6H)3.75-3.93(m,4H)6.65-6.71(m,1H)7.43-7.59(m,1H)7.75-7.86(m,1H)7.95-8.06(m,1H)8.21-8.38(m,3H)8.89-8.95(m,1H)10.79-10.89(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝517.2,Rt＝0.67min。
(R)-1-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇的合成
Figure BDA0001573488430004432
于室温下，向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的DMF(0.18M)溶液中加入(R)-1-氨基丙-2-醇(2.0equiv.)和DIEA(2eq)。将反应物于室温下搅拌16h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到(R)-1-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝273/274.9,Rt＝0.43min。
实施例741：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2-羟基丙基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004433
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.03-1.11(m,3H)1.75(s,6H)2.26-2.35(m,3H)3.17-3.30(m,1H)3.35-3.47(m,1H)3.68-3.82(m,9H)6.55-6.65(m,1H)7.37-7.48(m,2H)7.73-7.93(m,3H)7.96-8.03(m,1H)8.75-8.86(m,1H)10.70-10.78(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝516.2,Rt＝0.68min。
实施例742：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((2-羟基丙基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004441
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.00-1.11(m,3H)1.71(s,6H)2.46-2.47(m,3H)3.13-3.25(m,1H)3.73-3.89(m,9H)6.56-6.69(m,1H)7.76-7.89(m,1H)7.94-8.02(m,1H)8.19-8.30(m,1H)8.76-8.90(m,2H)10.82-10.94(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝517.2,Rt＝0.57min。
实施例743：(R)-N-(5-(2-((2-羟基丙基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004442
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.02-1.17(m,3H)2.50-2.51(m,3H)3.18-3.31(m,1H)3.65-3.86(m,9H)6.64-6.73(m,1H)7.76-7.86(m,1H)7.97-8.04(m,1H)8.23-8.36(m,3H)8.87-8.95(m,1H)10.80-10.88(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝517.2,Rt＝0.66min。
(S)-2-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇的合成
Figure BDA0001573488430004451
于室温下，向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的DMF(0.18M)溶液中加入(S)-2-氨基丙-1-醇(2.0equiv.)和DIEA(2eq)。将反应物于室温下搅拌16h。LCMS检查发现仍有原料剩余，加入更多的(S)-2-氨基丙-1-醇(4.0equiv.)和DIEA(4eq)，将混合物搅拌5h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，得到(S)-2-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇，88％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝273/274.8,Rt＝0.48min。
实施例744：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004452
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.09-1.29(m,3H)1.76(s,6H)2.51(s,3H)3.70(br.s.,12H)6.64-6.74(m,1H)7.84-7.92(m,1H)8.02(s,1H)8.26-8.36(m,1H)8.79-8.93(m,2H)10.89-11.00(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝517.2,Rt＝0.6min。
实施例745：(S)-N-(5-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004461
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.04-1.18(m,3H)2.45-2.48(m,3H)3.28-3.53(m,10H)3.99-4.05(m,1H)6.56-6.68(m,1H)7.32-7.44(m,1H)7.68-7.84(m,1H)7.93-8.01(m,1H)8.18-8.35(m,3H)8.81-8.91(m,1H)10.74-10.83(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝517.2,Rt＝0.7min。
实施例746：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004462
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.08-1.26(m,3H)1.75(s,6H)2.32(s,3H)3.61-3.82(m,6H)3.82-4.22(m,3H)6.47-6.68(m,1H)7.26-7.49(m,1H)7.70-8.10(m,4H)8.76-8.86(m,1H)10.68-10.77(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝516.3,Rt＝0.72min。
(R)-2-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇的合成
Figure BDA0001573488430004463
向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的DMF(0.18M)溶液中加入(R)-2-氨基丙-1-醇(2.0equiv.)和DIEA(2eq)，将反应物于室温下搅拌16h。LCMS显示反应不完全，向其中加入(R)-2-氨基丙-1-醇(4.0equiv.)和DIEA(4eq)，将混合物搅拌5h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，得到(R)-2-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇，92％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝273/274.8,Rt＝0.48min。
实施例747：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004471
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.11-1.27(m,3H)1.76(s,6H)2.51-2.52(m,2H)3.70(br.s.,8H)6.60-6.75(m,1H)7.81-7.92(m,1H)7.97-8.07(m,1H)8.22-8.35(m,1H)8.78-8.95(m,2H)10.88-10.99(m,1H)),LCMS(m/z)(M+H)＝517.3,Rt＝0.64min。
实施例748：(R)-N-(5-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004472
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.09-1.28(m,3H)2.50-2.55(m,3H)3.42-3.48(m,2H)3.69(d,J＝4.30Hz,8H)4.01-4.16(m,1H)6.62-6.75(m,1H)7.41-7.58(m,1H)7.77-7.87(m,1H)7.92-8.05(m,1H)8.23-8.37(m,3H)8.86-8.98(m,1H)10.78-10.89(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝517.2,Rt＝0.7min。
实施例749：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004481
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.09-1.24(m,3H)1.75(s,6H)2.32(s,3H)3.44-3.51(m,3H)3.61-3.78(m,5H)3.82-4.24(m,2H)6.53-6.65(m,1H)7.35-7.45(m,1H)7.64-7.93(m,3H)7.97-8.05(m,1H)8.72-8.87(m,1H)10.67-10.76(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝516.3,Rt＝0.7min。
2-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基丙-1-醇的合成
Figure BDA0001573488430004482
于室温下，向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的DMF(0.18M)溶液中加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(2.0equiv.)和DIEA(2eq)。将反应物于室温下搅拌16h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，得到(R)-2-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇。LCMS(m/z)(M+H)＝287.1,Rt＝0.5min。
实施例750：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004491
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.36(s,5H)1.76(s,6H)2.53(s,3H)3.43-3.52(m,2H)3.66-3.79(m,9H)6.65-6.75(m,1H)7.12-7.23(m,1H)7.83-7.91(m,1H)7.98-8.04(m,1H)8.29-8.37(m,1H)8.80-8.94(m,2H)10.93-11.01(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝531.2,Rt＝0.62min。
实施例751：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004492
LCMS(m/z)(M+H)＝530.4,Rt＝0.74min。
实施例752：N-(5-(2-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004493
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.37(s,6H)2.53(s,3H)3.66-3.95(m,8H)6.64-6.76(m,1H)7.02-7.15(m,1H)7.75-7.88(m,1H)7.95-8.06(m,1H)8.22-8.44(m,3H)8.84-8.94(m,1H)10.73-10.89(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝531.3,Rt＝0.7min。
实施例753：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004501
(4-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成
向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的DMF(0.18M)溶液中加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(2.0equiv.)和DIEA(2eq)，反应混合物加热至100℃48h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，得到(4-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。LCMS(m/z)(M+H)＝329,Rt＝0.47min。
Figure BDA0001573488430004502
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.57-1.68(m,2H)1.71(s,6H)1.96-2.13(m,2H)2.47-2.56(m,3H)3.67-3.86(m,8H)6.63-6.72(m,1H)6.99-7.11(m,1H)7.78-7.87(m,1H)7.94-8.02(m,1H)8.25-8.37(m,1H)8.75-8.89(m,2H)10.86-10.95(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝573.4.3,Rt＝0.58min。
实施例754：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004503
LCMS(m/z)(M+H)＝572.3,Rt＝0.68min。
4-(5-氨基-2-甲基苯基)-N,N-二甲基-6-吗啉代嘧啶-2-胺的合成
Figure BDA0001573488430004511
步骤1：于室温下，向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的1,4-二氧六环(0.18M)溶液中加入二甲基胺溶液的乙醇溶液(2.0equiv.)。将反应物搅拌30min，此时观察到两个产物，其中需要的产物为主产物。将反应物真空浓缩至干，粗品通过硅胶柱色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，得到4-氯代-N,N-二甲基-6-吗啉代嘧啶-2-胺，为白色固体，57％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝243.2,Rt＝0.60min。
步骤2：向4-氯代-N,N-二甲基-6-吗啉代嘧啶-2-胺(1.0equiv.)的DME(0.14M)溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.3equiv.)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)，将反应物在微波中加热至120℃35min。LC/MS显示反应不完全，将其在油浴中于100℃加热3小时。此时，反应完全。冷却至室温后，在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱。将纯组分真空浓缩，得到需要的产物4-(5-氨基-2-甲基苯基)-N,N-二甲基-6-吗啉代嘧啶-2-胺，76％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝314,Rt＝0.41min。
实施例755：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(二甲基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004512
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.81(s,6H)2.37(s,3H)3.25(s,6H)3.78(br.s.,5H)4.03(br.s.,1H)6.52(s,1H)7.42(d,J＝8.61Hz,1H)7.65(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.81(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.95(d,J＝1.96Hz,1H)8.07(s,1H)8.77(d,J＝5.09Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝486.2,Rt＝0.73min。
实施例756：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(二甲基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004521
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.03(t,J＝18.59Hz,3H)2.37(s,3H)3.25(s,6H)3.78(br.s.,5H)6.52(s,1H)7.42(d,J＝8.22Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.96(d,J＝2.35Hz,2H)8.17(s,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝483.2,Rt＝0.76min。
实施例757：N-(3-(2-(二甲基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004522
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.11(t,J＝7.24Hz,1H)1.22(d,J＝7.04Hz,6H)2.23(s,3H)2.84-3.25(m,7H)3.63(br.s.,3H)7.31(br.s.,1H)7.55-8.04(m,3H)8.63(d,J＝5.09Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝461.1,Rt＝0.54min。
实施例758：N-(3-(2-(二甲基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004523
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.37(s,3H)3.25(s,6H)3.78(br.s.,5H)6.52(s,1H)7.42(d,J＝8.22Hz,1H)7.67(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.96(d,J＝1.96Hz,1H)8.12(d,J＝4.70Hz,1H)8.29(s,1H)8.92(d,J＝5.09Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝487.1,Rt＝0.76min。
实施例759：N-(3-(2-(二甲基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004531
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.37(s,3H)3.25(s,7H)3.78(br.s.,7H)6.52(s,1H)7.42(d,J＝8.61Hz,1H)7.68(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.96(d,J＝1.96Hz,1H)8.10-8.22(m,1H)8.54(s,1H)8.94(d,J＝5.09Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝497.1,Rt＝0.63min。
实施例760：N-(5-(2-(二甲基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004532
向4-氯代-N,N-二甲基-6-吗啉代嘧啶-2-胺(1.0equiv.)的DME溶液中加入N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体B,1.3equiv.)，随后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)。将反应物在微波中于120℃加热10min。LC/MS显示反应完全。将有机相浓缩至干，溶于DMSO，通过HPLC滤器过滤，通过自动-制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥，得到N-(5-(2-(二甲基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为蓬松的固体，19％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.57(s,3H)3.26(s,6H)3.80(d,J＝4.70Hz,4H)6.61(s,1H)7.70-7.80(m,1H)7.94(d,J＝7.83Hz,1H)8.24(d,J＝7.43Hz,1H)8.30(s,1H)8.46(d,J＝2.35Hz,1H)8.84(d,J＝2.35Hz,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝487.2,Rt＝0.66min。
4-(6-氯代-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉的合成
Figure BDA0001573488430004541
向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉溶液(1.0equiv.)中加入21％的乙醇钠乙醇溶液(2equiv.)，将混合物于室温下搅拌16h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，获得4-(6-氯代-2-乙氧基嘧啶-4-基)吗啉，87％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝244/245.9,Rt＝0.71min。
实施例761：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-乙氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004542
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.27(t,J＝7.04Hz,3H)1.99(t,J＝19.17Hz,3H)2.26(s,3H)3.63(br.s.,8H)4.33(d,J＝4.30Hz,2H)6.54-6.68(m,1H)7.22-7.30(m,1H)7.64-7.82(m,2H)7.88-8.02(m,1H)8.08-8.19(m,1H)8.75-8.88(m,1H)10.55-10.73(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.74min。
实施例762：N-(3-(2-乙氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004551
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.27(t,J＝7.04Hz,3H)2.26(s,3H)3.63(br.s.,8H)4.32(d,J＝4.30Hz,2H)6.55-6.74(m,1H)7.19-7.40(m,1H)7.66-7.83(m,2H)8.03-8.20(m,1H)8.25-8.38(m,1H)8.88-9.01(m,1H)10.58-10.81(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝488.2,Rt＝0.76min。
实施例763：N-(3-(2-乙氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004552
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.27(t,J＝7.04Hz,3H)1.99(t,J＝19.17Hz,3H)2.26(s,3H)3.63(br.s.,8H)4.33(d,J＝4.30Hz,2H)6.54-6.68(m,1H)7.22-7.30(m,1H)7.64-7.82(m,2H)7.88-8.02(m,1H)8.08-8.19(m,1H)8.75-8.88(m,1H)10.55-10.73(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.74min。
实施例764：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-乙氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004553
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.33(s,3H)1.75(s,6H)2.31(s,3H)3.69(d,J＝2.74Hz,9H)4.36-4.50(m,2H)6.63-6.78(m,1H)7.27-7.39(m,1H)7.70-7.88(m,3H)7.95-8.05(m,1H)8.76-8.81(m,1H)10.59-10.71(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝487.2,Rt＝0.74min。
1-(4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
Figure BDA0001573488430004561
于室温下，向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的THF(0.01M)溶液中加入氮杂环丁烷-3-醇(2.0equiv.)和DIEA(2eq)。将反应物于室温下搅拌16h。LC/MS显示反应混合物中仍有50％的原料存在。向混合物中加入5ml的DMF以及另一部分氮杂环丁烷-3-醇(2.0equiv.)和DIEA(2eq)，将混合物于室温下搅拌4h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1-(4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝271/273,Rt＝0.43min。
实施例765：N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004562
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.22(s,3H)3.62(br.s.,6H)3.78-3.96(m,3H)4.25-4.39(m,1H)4.48-4.59(m,1H)6.44-6.69(m,1H)7.28-7.42(m,1H)7.65-7.83(m,3H)7.88-7.98(m,1H)8.16-8.34(m,2H)10.45-10.61(m,1H)12.20-12.34(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝514.2,Rt＝0.79min。
实施例766：3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004571
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27-2.37(m,3H)3.54-3.70(m,6H)3.75-3.95(m,3H)4.23-4.40(m,1H)4.44-4.58(m,1H)7.34-7.43(m,1H)7.47-7.62(m,2H)7.86-8.08(m,3H)8.14-8.21(m,1H)10.44-10.53(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝514.2,Rt＝0.81min。
实施例767：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004572
LCMS(m/z)(M+H)＝515.4,Rt＝0.56min。
实施例768：N-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004573
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27-2.37(m,3H)3.54-3.70(m,6H)3.75-3.95(m,3H)4.23-4.40(m,1H)4.44-4.58(m,1H)7.34-7.43(m,1H)7.47-7.62(m,2H)7.86-8.08(m,3H)8.14-8.21(m,1H)10.44-10.53(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝515.3,Rt＝0.65min。
实施例769：N-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004581
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.73(s,6H)2.38(s,3H)3.41-3.67(m,4H)3.71-4.09(m,3H)4.13-4.35(m,1H)4.42-4.59(m,1H)6.53-6.69(m,1H)7.34-7.52(m,2H)7.64-7.73(m,1H)7.84-7.90(m,1H)8.73-8.85(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝514.3,Rt＝0.65min。
实施例770：3-(二氟甲基)-N-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004582
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.60-3.74(m,4H)3.84-3.99(m,2H)4.27-4.43(m,2H)4.49-4.69(m,1H)7.12-7.17(m,1H)7.63-7.79(m,1H)7.77-7.90(m,1H)8.09-8.20(m,2H)8.24-8.33(m,1H)8.88-8.95(m,1H)10.70-10.83(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝497.3,Rt＝0.57min。
实施例771：N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004583
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.22(d,J＝7.04Hz,6H)2.22(s,3H)2.97-3.14(m,1H)3.56-3.73(m,5H)3.78-3.91(m,3H)4.22-4.40(m,2H)4.45-4.58(m,1H)6.46-6.60(m,1H)7.29-7.39(m,1H)7.60-7.63(m,1H)7.66-7.69(m,1H)7.70-7.86(m,2H)8.59-8.67(m,1H)10.49-10.58(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝489.2,Rt＝0.61min。
实施例772：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004591
1H NMR(400MHz，<dmso>)δppm 2.04(s，3H)2.27(s，3H)3.65-3.70(m,6H)3.82-3.96(m,4H)4.30-4.43(m,2H)4.50-4.68(m,1H)6.50-6.60(m,1H)7.33-7.47(m,1H)7.77-7.92(m,2H)7.96-8.08(m,1H)8.14-8.22(m,1H)8.79-8.94(m,1H)10.70-10.84(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝511.2,Rt＝0.65min。
实施例773：N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004592
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.28(s,3H)3.56-3.77(m,6H)3.80-3.98(m,3H)4.31-4.43(m,2H)4.49-4.68(m,1H)6.52-6.69(m,1H)7.33-7.47(m,1H)7.76-7.91(m,2H)8.12-8.22(m,1H)8.32-8.40(m,1H)8.93-9.07(m,1H)10.72-10.92(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝515.3,Rt＝0.67min。
实施例774：N-(5-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004601
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.24(t,J＝7.24Hz,1H)2.38-2.67(m,6H)3.19(d,J＝11.74Hz,1H)3.54(d,J＝11.35Hz,1H)3.63-3.70(m,4H)3.77(br.s.,6H)4.74(d,J＝14.09Hz,1H)6.42(s,1H)7.80-7.85(m,2H)8.01(d,J＝7.43Hz,2H)8.27(d,J＝2.35Hz,1H)8.28(br.s.,1H)8.31(s,1H)8.33(s,2H)8.91(d,J＝2.35Hz,1H)10.79(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝556.3,Rt＝0.63min。
实施例775：N-(6-甲基-5-(6-吗啉代-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004602
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.55(s,1H)3.17(br.s.,1H)3.29(s,1H)3.66(br.s.,5H)3.92(br.s.,4H)6.40(s,1H)7.79-7.85(m,1H)8.01(d,J＝7.83Hz,1H)8.23(d,J＝2.35Hz,1H)8.28(s,1H)8.30(s,1H)8.33(s,2H)8.88(d,J＝2.35Hz,1H)10.74(s,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝528.2,Rt＝0.61min。
3-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成
Figure BDA0001573488430004611
在火焰干燥的烧瓶中，向N-BOC-3-氮杂环丁醇(1.2eq)的DMF(0.36M)溶液中加入60％的氢化钠(1.2eq)，随后加入4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)，将反应物于室温下搅拌16h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，得到3-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯，84％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝371.2,Rt＝0.85min。
实施例776：N-(5-(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004612
向3-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)的DME溶液中加入N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体B,1.0equiv.)，随后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.00equiv.)。将反应混合物在微波中于120℃加热20min。LC/MS显示反应完全。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将其通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，得到3-((4-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-3-基)-6-吗啉代嘧啶-2-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯，60％的收率。向其中加入30％的TFA的DCM溶液并搅拌1h。将浓缩的粗品溶于DMSO，通过HPLC滤器过滤，通过自动-制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥，获得N-(5-(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,<demos>)δppm 3.29-3.51(m,2H)3.60-3.78(m,4H)3.82-4.10(m,5H)4.14-4.27(m,1H)4.32-4.43(m,1H)4.58-4.66(m,1H)4.78(d,J＝10.17Hz,1H)5.31-5.51(m,1H)7.15-7.25(m,1H)7.74-7.89(m,1H)7.98-8.07(m,1H)8.24-8.34(m,4H)8.43-8.53(m,1H)8.83-8.90(m,1H)10.92-11.01(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝515.4,Rt＝0.57min。
实施例777：N-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004621
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)2.27-2.36(m,3H)3.66-3.69(m,8H)4.01-4.14(m,2H)4.29-4.40(m,2H)5.25-5.38(m,1H)6.60-6.69(m,1H)7.25-7.33(m,1H)7.62-7.73(m,1H)7.79-7.88(m,2H)7.95-8.01(m,1H)8.75-8.84(m,1H)10.56-10.61(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝515.4,Rt＝0.58min。
实施例778：N-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004622
LCMS(m/z)(M+H)＝489.3,Rt＝0.49min。
实施例779：N-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004631
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.96-2.10(m,3H)2.32(s,3H)3.64(d,J＝5.48Hz,6H)3.98-4.12(m,2H)4.27-4.43(m,3H)5.27-5.40(m,1H)6.59-6.70(m,1H)7.22-7.37(m,1H)7.64-7.75(m,1H)7.79-7.92(m,1H)7.95-8.07(m,1H)8.12-8.20(m,1H)8.66-8.77(m,1H)8.83-8.90(m,1H)8.93-9.07(m,1H)10.61-10.75(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝511.3,Rt＝0.61min。
实施例780：N-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004632
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.32(s,3H)3.95-4.25(m,8H)4.26-4.44(m,3H)5.25-5.41(m,1H)6.59-6.70(m,1H)7.26-7.36(m,1H)7.64-7.74(m,1H)7.80-7.91(m,1H)8.14-8.23(m,1H)8.31-8.38(m,1H)8.57-8.78(m,1H)8.92-9.06(m,2H)10.67-10.78(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝515.2,Rt＝0.62min。
(S)-3-(4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)-4-甲基
Figure BDA0001573488430004633
唑烷-2-酮的合成
Figure BDA0001573488430004641
向(S)-4-甲基
Figure BDA0001573488430004644
唑烷-2-酮(2equiv.)的THF(0.27M)溶液中分次加入氢化钠(2.1equiv.)。将反应混合物于室温下搅拌10min。向反应混合物中加入4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1equiv.)，于室温下搅拌4h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得(S)-3-(4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)-4-甲基
Figure BDA0001573488430004645
唑烷-2-酮。LCMS(m/z)(M+H)＝299.2,Rt＝0.59min。
实施例781：(S)-N-(6-甲基-5-(2-(4-甲基-2-氧代
Figure BDA0001573488430004646
唑烷-3-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004642
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(d,J＝5.87Hz,4H)2.51-2.67(m,5H)3.86-4.07(m,3H)4.55-4.79(m,2H)6.82(s,1H)7.53-7.64(m,1H)7.68-8.40(m,5H)8.91-9.06(m,1H)10.75-10.91(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝543.3,Rt＝0.69min。
实施例782：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-(4-甲基-2-氧代
Figure BDA0001573488430004647
唑烷-3-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004643
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.51(m,3H)1.75(s,6H)4.28-4.84(m,2H)6.25-6.95(m,1H)7.16-8.12(m,7H)8.64-8.89(m,1H)10.51-10.65(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝542.2,Rt＝0.7min。
实施例783：(S)-N-(4-甲基-3-(2-(4-甲基-2-氧代
Figure BDA0001573488430004653
唑烷-3-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004651
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(d,J＝6.26Hz,3H)3.63(br.s.,8H)7.18-8.30(m,7H)10.34-10.57(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝542.1,Rt＝0.86min。
实施例784：(S)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(2-(4-甲基-2-氧代
Figure BDA0001573488430004654
唑烷-3-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004652
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(d,J＝5.87Hz,4H)1.54-1.86(m,9H)4.26-4.81(m,4H)6.55-6.85(m,2H)7.51(br.s.,21H)8.65-9.00(m,2H)10.72-11.01(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝543.3,Rt＝0.6min。
实施例785：(S)-2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(2-(4-甲基-2-氧代
Figure BDA0001573488430004655
唑烷-3-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004661
LCMS(m/z)(M+H)＝525.2,Rt＝0.71min。
3-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成
Figure BDA0001573488430004662
于室温下，向4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)的DMF(0.36M)溶液中加入3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(2.0equiv.)和DIEA(2eq)。将反应物于室温下搅拌16h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，得到3-((4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯，76％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝371.2,Rt＝0.85min。
实施例786：N-(3-(2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004663
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)2.25-2.34(m,3H)3.61-3.73(m,6H)3.90-4.04(m,1H)4.12-4.23(m,1H)4.73-4.94(m,1H)7.67-7.73(m,1H)7.80-7.87(m,2H)7.94-8.05(m,1H)8.52-8.64(m,1H)8.74-8.84(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝513.3,Rt＝0.64min。
实施例787：N-(5-(2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004671
LCMS(m/z)(M+H)＝514.3,Rt＝0.63min。
2-(4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)丙-2-醇的合成
Figure BDA0001573488430004672
步骤1：向氰化钠(1.2equiv.)在1:1DMSO:水(0.12M)和三乙二胺(triethylenediamine)(0.5equiv.)中的溶液中加入4-(6-氯代-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吗啉(1equiv.)，将混合物于室温下搅拌16h。LC/MS显示有原料剩余，向其中加入氰化钠(4eq)，因为反应混合物仍然为悬浮液，向其中加入1:1的水：DMSO直到反应混合物转变为溶液。然后将其于室温下搅拌16h。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，得到4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈，20％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝243.1,Rt＝0.39min。
步骤2：于-78℃，向4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈(1.0equiv.)的THF(0.024M)溶液中加入3M甲基溴化镁的THF溶液，将反应混合物于此温度下搅拌20min。然后将反应物升高至室温，用饱和的氯化铵骤冷，然后在水和乙酸乙酯之间分配。分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得1-(4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)乙酮，87％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝242.1/244,Rt＝0.59min。
步骤3：于-78℃，向1-(4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)乙酮(1equiv.)的THF(0.33M)溶液中加入3M甲基溴化镁(5equiv.)。将反应混合物于-78℃搅拌20mins。将反应物升高至室温，用饱和的氯化铵骤冷，然后在水和乙酸乙酯之间分配。浓缩的粗品通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷洗脱，得到2-(4-氯代-6-吗啉代嘧啶-2-基)丙-2-醇，22％的收率。
实施例788：N-(5-(2-(2-羟基丙-2-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004681
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.44(s,6H)3.56-3.87(m,7H)7.00(br.s.,1H)7.70-7.82(m,1H)7.91-8.02(m,1H)8.17-8.35(m,3H)8.82-8.88(m,1H)10.68-10.76(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝502.3,Rt＝0.69min。
实施例789：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(2-羟基丙-2-基)-6-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004682
LCMS(m/z)(M+H)＝501.1,Rt＝0.68min。
实施例790：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001573488430004691
步骤1：向5,7-二氯代吡唑并(1,5-a)嘧啶(1.0eq)的乙醇(体积：15mL)溶液中加入吗啉(1.0eq)，将混合物在微波中加热至120℃20mins。LCMS观察到50％的转化。向反应混合物中加入吗啉(1eq)，将其在微波中于120℃再加热至10mins。将粗品反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。浓缩的粗品通过硅胶柱色谱纯化，采用0－100％乙酸乙酯庚烷溶液洗脱。将纯组分真空浓缩，获得需要的产物4-(5-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉，90％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝239/240.8,Rt＝0.63min。
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.72-3.87(m,8H)6.35-6.44(m,1H)6.48-6.57(m,1H)8.09-8.22(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝239/240.8,Rt＝0.63min。
步骤2：向4-(5-氯代吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.2equiv.)的DME(0.3M)溶液中加入碳酸钠(2.0equiv,2M水溶液)，将混合物脱气10mins，然后加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05equiv.)，将混合物在油浴中于120℃加热3小时。加入甲醇，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化(ISCO,0－20％的甲醇DCM溶液)。将纯组分浓缩，获得6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-胺，78％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝311.1,Rt＝0.42min。
步骤3：向2-(2-氟丙-2-基)异烟酸(1.0equiv.)的DMF(0.18M)溶液中加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.0equiv.)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(1.0equiv.)和6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)，将混合物于室温搅拌过夜。将溶液在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水和盐水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶色谱纯化(ISCO,0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，然后0－20的甲醇DCM溶液洗脱)，然后通过反相prep-HPLC纯化(乙腈,TFA/水)。纯组分采用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)异烟酰胺，为白色固体，46％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.60-1.76(m,6H)2.58-2.65(m,3H)3.82(s,8H)6.55-6.69(m,2H)7.79-7.89(m,1H)8.02-8.10(m,1H)8.17-8.24(m,1H)8.33-8.42(m,1H)8.70-8.85(m,1H)8.94-9.05(m,1H)10.88-10.97(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝476.2,Rt＝0.64min。
实施例791：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004701
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.76(s,6H)2.60-2.71(m,3H)3.72-3.93(m,8H)6.58-6.71(m,2H)7.85-7.95(m,1H)8.03-8.08(m,1H)8.18-8.25(m,1H)8.42-8.48(m,1H)8.78-8.87(m,1H)9.00-9.13(m,1H)10.97-11.08(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝483.2,Rt＝0.64min。
实施例792：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004711
LCMS(m/z)(M+H)＝482.2,Rt＝0.7min。
实施例793：N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004712
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.58-2.70(m,3H)3.79-3.84(m,8H)6.56-6.68(m,2H)7.76-7.85(m,1H)7.93-8.06(m,1H)8.13-8.23(m,1H)8.26-8.37(m,2H)8.39-8.46(m,1H)8.98-9.09(m,1H)10.80-10.91(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝483.4,Rt＝0.74min。
实施例794：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004713
LCMS(m/z)(M+H)＝473.2,Rt＝0.54min。
实施例795：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004721
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.84(s,6H)2.35-2.42(m,3H)3.74-3.89(m,8H)6.44-6.52(m,1H)6.57-6.66(m,1H)7.30-7.42(m,1H)7.75-7.91(m,2H)8.16-8.23(m,1H)8.26-8.34(m,1H)9.55-9.69(m,1H)10.77-10.83(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝483.2,Rt＝0.65min。
实施例796：2-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲基-3-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004722
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.73-1.78(m,2H)1.84-1.88(m,2H)2.34-2.40(m,3H)3.74-3.92(m,8H)6.42-6.50(m,1H)6.55-6.64(m,1H)7.27-7.40(m,1H)7.73-7.82(m,2H)7.84-7.97(m,2H)8.12-8.22(m,1H)8.62-8.75(m,1H)10.58-10.66(m,1H)),LCMS(m/z)(M+H)＝480.1,Rt＝0.7min。
实施例797：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004723
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.49(s,6H)2.59-2.73(m,3H)3.66-3.91(m,9H)6.53-6.69(m,2H)7.71-7.81(m,1H)8.16-8.27(m,2H)8.44-8.57(m,1H)8.68-8.79(m,1H)9.04-9.14(m,1H)10.99-11.08(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝474.1,Rt＝0.5min。
实施例798：N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004731
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.52-2.62(m,3H)3.69-3.83(m,7H)6.43-6.63(m,2H)8.12-8.22(m,2H)8.28-8.41(m,2H)8.88-9.01(m,2H)10.90-11.01(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.66min。
实施例799：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004732
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.91-2.12(m,3H)2.55-2.65(m,4H)3.82(s,8H)6.57-6.59(m,1H)6.62-6.64(m,1H)8.00-8.10(m,1H)8.17-8.27(m,2H)8.29-8.38(m,1H)8.84-9.01(m,2H)10.88-10.97(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝480.2,Rt＝0.65min。
实施例800：2-(1,1-二氟丙基)-N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004741
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.85-1.02(m,3H)2.54-2.62(m,4H)3.82(s,8H)6.55-6.59(m,1H)6.61-6.66(m,1H)7.98-8.10(m,1H)8.15-8.26(m,2H)8.29-8.37(m,1H)8.85-9.02(m,2H)10.86-10.98(m,1H)),LCMS(m/z)(M+H)＝494.1,Rt＝0.69min。
实施例801：N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004742
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.56(s,3H)3.77(s,8H)6.48-6.64(m,2H)8.08-8.20(m,1H)8.22-8.34(m,1H)8.63-8.75(m,1H)8.82-8.95(m,1H)9.83-9.97(m,1H)11.00-11.19(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝485.1,Rt＝0.61min。
实施例802：2-(1-氰基环丙基)-N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004743
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.71-1.80(m,2H)1.83-1.94(m,2H)2.57-2.62(m,3H)3.82(s,8H)6.53-6.68(m,2H)7.79-7.84(m,1H)7.94-7.99(m,1H)8.17-8.25(m,1H)8.32-8.38(m,1H)8.68-8.77(m,1H)8.92-9.01(m,1H)10.85-10.94(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝481.1,Rt＝0.61min。
实施例803：2-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004751
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.53-2.62(m,3H)3.69-3.86(m,8H)6.52-6.65(m,2H)7.00-7.08(m,1H)8.00-8.07(m,1H)8.14-8.20(m,2H)8.30-8.39(m,1H)8.83-8.90(m,1H)8.95-9.03(m,1H)10.93-11.01(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝466.1,Rt＝0.6min。
实施例804：3-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004752
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.56-2.63(m,4H)3.82(s,8H)6.53-6.67(m,2H)7.64-7.73(m,1H)7.77-7.84(m,1H)8.11-8.25(m,3H)8.33-8.47(m,1H)8.94-9.04(m,1H)10.69-10.77(m,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝465.1,Rt＝0.67min。
实施例805：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004753
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.30-2.34(m,2H)3.26-3.30(m,4H)3.70-3.86(m,8H)6.37-6.46(m,1H)6.50-6.60(m,1H)7.25-7.34(m,1H)7.70-7.89(m,2H)8.06-8.21(m,2H)8.42-8.52(m,1H)8.87-8.99(m,1H)10.74-10.83(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝465.3,Rt＝0.68min。
实施例806：N-(4-甲基-3-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004761
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.37(s,3H)3.81(s,9H)6.42-6.51(m,1H)6.55-6.63(m,1H)6.87-6.96(m,1H)7.00-7.09(m,1H)7.15-7.23(m,1H)7.29-7.36(m,1H)7.77-7.84(m,1H)7.87-7.95(m,1H)8.03-8.09(m,1H)8.14-8.22(m,2H)8.85-8.93(m,1H)10.64-10.73(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝493.2,Rt＝0.59min。
实施例807：N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004762
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.61(s,3H)3.27-3.41(m,3H)3.78-3.89(m,8H)6.51-6.70(m,2H)8.14-8.25(m,2H)8.34-8.38(m,1H)8.56-8.61(m,1H)8.94-9.07(m,2H)11.06-11.11(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝494.1,Rt＝0.53min。
实施例808：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004771
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.84(s,6H)2.58-2.63(m,3H)3.82(s,8H)6.52-6.70(m,2H)8.15-8.24(m,1H)8.31-8.37(m,2H)8.92-8.97(m,1H)9.62-9.71(m,1H)11.02-11.09(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.58min。
实施例810：N-(6-甲基-5-(7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430004772
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.56-2.61(m,3H)3.82(s,8H)6.51-6.70(m,2H)8.07-8.13(m,1H)8.18-8.24(m,1H)8.32-8.40(m,1H)8.50-8.56(m,1H)8.99-9.15(m,2H)11.15-11.22(m,1H),LCMS(m/z)(M+H)＝484.1,Rt＝0.7min。
实施例811：(R)-N-(4-甲基-3-(4-(3-甲基吗啉代)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004781
步骤1：在500ml RB中，将2-溴-N-甲基-5-硝基-4-吡啶胺(1.0equiv.)在conc.HCl(0.29M)中的溶液加热至90℃。分次加入氯化锡(II)二水合物(5equiv.)，获得的混合物于90℃搅拌90min，然后冷却至室温。将该酸性溶液冷却至室温并浓缩直到剩余约1/4体积。将混合物倒入冰浴中，在搅拌下通过小心地加入50％的NaOH碱化(pH～10)。悬浮液用EtOAc萃取，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，获得6-溴-2-氯代吡啶-3,4-二胺，89％的收率，为低熔点棕色固体。该产物无需进一步纯化可以直接使用。LCMS(m/z)(M+H)＝222/224/226,Rt＝0.44min。
步骤2：将乙酸酐(9.0equiv.)加至6-溴-2-氯代吡啶-3,4-二胺(1.0equiv.)在原甲酸三乙基酯(6.0equiv.)中的溶液中，将获得的混合物于60℃加热约2min，缓慢地升温至90℃，保持该温度6hr，然后冷却至室温。将反应混合物浓缩至干，然后溶于NaOH水溶液(10M,14.0equiv.)中并于55℃搅拌30分钟。冷却后，将混合物采用冰乙酸酸化至pH 6。将悬浮液在冰浴中搅拌1hr，然后过滤，用少量水洗涤。将沉淀物溶于1:2 THF:乙醚溶液中。将溶液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得6-溴-4-氯代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(4.7g,20.22mmol,100％的收率)，为棕色固体.LCMS(m/z)(M+H)＝231.9/233.9/235.9,Rt＝0.48min。
步骤3：将6-溴-4-氯代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.0equiv.)、(R)-3-甲基吗啉(5.0equiv.)、TEA(2.0equiv.)的NMP(1.4M)溶液在20mL容器中混合、密封并于140℃加热72小时。使得反应容器达到室温，将混合物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取三次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－70％的EtOAc梯度洗脱。分离获得为浅黄色固体的(R)-4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-3-甲基吗啉，58％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝297/299,Rt＝0.65min。
步骤4：向(R)-4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DME(0.1M)溶液中加入Na2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化。获得(R)-N-(4-甲基-3-(4-(3-甲基吗啉代)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，12％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.17(br.s.,1H)2.26(br.s.,3H)2.60(d,J＝1.57Hz,1H)3.51(br.s.,1H)3.68(br.s.,2H)3.90(d,J＝9.39Hz,1H)5.37(br.s.,1H)6.88(br.s.,1H)7.21(br.s.,1H)7.57-7.83(m,2H)7.91(d,J＝7.83Hz,1H)8.14-8.29(m,2H)10.28-10.47(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝496，Rt＝0.77mins。
实施例812：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004791
步骤1：将硫酸(与硝酸3：1的比例)冷却至0℃，分次加入2,6-二氯代吡啶-4-胺(1.0equiv.)，加入的速度应当使得内部温度升高不会超过10℃。将混合物冷却至-5℃，30分钟内加入90％的发烟硝酸(0.746M的终浓度)，应当将内部温度保持在0℃。将反应物于0℃保持2hr。将反应混合物倒入冰水中，于0℃搅拌30分钟，然后过滤。将滤饼悬浮于水中并搅拌15分钟，然后过滤并与甲苯一起共沸干燥。获得N-(2,6-二氯代吡啶-4-基)硝酰胺(nitramide)，94％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝207.9/209.9,Rt＝0.70min。
步骤2：将N-(2,6-二氯代吡啶-4-基)硝酰胺(1.0equiv.)分次加入含有硫酸(M)的烧瓶中，保证温度不高于40℃。然后将反应物于100℃加热1h。获得的混合物为澄清的红色。将反应混合物倒入冰水中，通过加入10N氢氧化钠溶液将pH调节至9.5，然后于室温下搅拌10分钟。过滤收集沉淀物，将其悬浮于水中，搅拌15分钟并过滤。通过与甲苯共沸除去水。分离获得需要的2,6-二氯代-3-硝基吡啶-4-胺，90％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝207.9/209.9,Rt＝0.68min。
步骤3：将雷氏镍(1.0equiv.)用水(3次)和甲醇(3次)洗涤，然后在氮气环境中将浆液转移至含有2,6-二氯代-3-硝基吡啶-4-胺(1.0equiv.)的MeOH(0.155M)溶液的烧瓶中。然后将反应混合物在大气压下氢化过夜。向系统中充入氮气，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，获得2,6-二氯代吡啶-3,4-二胺，为棕色固体，96％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝179.8,Rt＝0.31min。
步骤4：将含有2,6-二氯代吡啶-3,4-二胺(1.0equiv.)的原甲酸三乙酯(6.0equiv.)溶液和乙酸酐(9.0equiv.)的圆底烧瓶配备冷凝器，将混合物温热至60℃，然后将温度升高至90℃，将混合物于此温度下搅拌5hr。LCMS显示形成乙酰基化产物，LCMS(m/z)(M+H)＝229.8/231.7Rt＝0.64mins。将反应混合物浓缩，然后溶于10％NaOH(1.0equiv.)，于60℃温热30mins，观察到完全转化为需要的产物。将反应混合物冷却至室温，采用乙酸处理直到pH＝6，将混合物冷却至0℃20mins。将形成的棕色固体过滤，然后与甲苯共沸，获得4,6-二氯代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，定量收率。该产物其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝187.9/189.8Rt＝0.45min。
步骤5：将4,6-二氯代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.0equiv.)和吗啉(2.0equiv.)的乙醇(0.7M)溶液在密封试管中于120℃搅拌过夜。某些原料仍然存在，因此加入2当量的吗啉，将反应物放置6hr直到反应完全。将冷却的反应混合物浓缩至干。粗品4-(6-氯代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)吗啉可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝239.2Rt＝0.51min。
步骤6：向4-(6-氯代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M Na2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)。将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，16％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.29(s,3H)4.15(br.s.,3H)7.08(br.s.,1H)7.33(br.s.,1H)7.68-7.82(m,2H)7.86(br.s.,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.16-8.38(m,2H)10.52(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482，Rt＝0.76mins。
实施例813：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004811
步骤1：向4-(6-氯代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)吗啉(1.0equiv’s)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.2equiv’s)的DME(12mL)溶液和2M Na2CO3水溶液(6.00mL)中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05equiv’s)。然后将获得的混合物通过充入氩气脱气15mins。然后将搅拌的混合物加热至95℃。6h后，加入另一份PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv’s)，持续回流22h。然后将混合物冷却至室温，随后通过硅藻土过滤，采用EtOAc充分洗涤。减压蒸发溶剂，然后将残留物在EtOAc和1M NaOH之间分配。分离有机部分，然后用1M NaOH(×2)、sat.盐水(×4)洗涤，随后经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化，采用0－12％的MeOH/CH2Cl2逐渐增加至17％的MeOH/CH2Cl2洗脱，获得4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯胺，40％的收率，为褐色固体.LCMS(m/z)(M+H)＝310.1,Rt＝0.37min。
步骤2：向6-甲基-5-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)吡啶-3-胺(1.0equiv’s)、3-(甲基磺酰基)苯甲酸(1.0equiv’s)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)(1.3equiv’s)的DMA(0.7mL)溶液中加入Et3N(1.3equiv’s)。5mins后，加入EDC.HCl(1.3equiv’s)。5d后，均匀的反应混合物用DMSO和水稀释，然后通过0.45微米的滤器过滤，将溶液通过反相制备性HPLC纯化。收集纯组分并冷冻干燥，获得N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，26％的收率，为TFA盐。1HNMR(500MHz,<dmso>)δppm 2.30(br.s.,5H)3.30(s,5H)3.80(br.s.,6H)4.17(br.s.,3H)7.35(br.s.,1H)7.67-7.97(m,3H)8.15(d,J＝7.57Hz,1H)8.30(d,J＝7.88Hz,1H)8.49(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝492.0，Rt＝0.58mins。
实施例814：1-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004821
该化合物根据实施例813所述相同方法制备。1H NMR(500MHz,<dmso>)δppm 1.39(t,J＝7.25Hz,3H)2.26(s,3H)2.35(s,3H)3.80(br.s.,4H)4.10(q,J＝7.25Hz,2H)4.18(br.s.,4H)7.10(br.s.,1H)7.28(br.s.,1H)7.66(d,J＝7.57Hz,1H)7.83(br.s.,1H)8.36(s,1H)9.75(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝446.2,Rt＝0.57mins。
实施例815：1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004831
该化合物根据实施例813所述相同方法制备。LCMS(m/z)(M+H)＝432.2,Rt＝0.53mins。
实施例816：1-异丙基-3-甲基-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004832
该化合物根据实施例813所述相同方法制备。LCMS(m/z)(M+H)＝460.2,Rt＝0.61mins。
实施例817：1,3-二甲基-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004833
该化合物根据实施例813所述相同方法制备。LCMS(m/z)(M+H)＝432.2,Rt＝0.57mins。
实施例818：3-环丙基-1-甲基-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004841
该化合物根据实施例813所述相同方法制备。LCMS(m/z)(M+H)＝458.2,Rt＝0.64mins。
实施例820：5-环丙基-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)异
Figure BDA0001573488430004844
唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430004842
该化合物根据实施例813所述相同方法制备。LCMS(m/z)(M+H)＝445.1,Rt＝0.68mins。
实施例821：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004843
该化合物根据实施例813所述相同方法制备。LCMS(m/z)(M+H)＝493.1,Rt＝0.55mins。
实施例822：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)-3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430004854
二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004851
该化合物根据实施例813所述相同方法制备。LCMS(m/z)(M+H)＝482.1,Rt＝0.60mins。
实施例823：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430004852
该化合物根据实施例813所述相同方法制备。LCMS(m/z)(M+H)＝473.3,Rt＝0.51mins。
实施例824：N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004853
步骤1：向3,5-二溴吡嗪-2-胺(1.0equiv.)的DMF(0.4M)溶液中加入50％的氯代乙醛水溶液(10.0equiv.)，将混合物加热至100℃16hr。将反应混合物浓缩至浆液，粗品6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)(M+H)＝275.9/277.9/279.9，Rt＝0.51mins。
步骤2：将6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.0equiv.)和吗啉(10.0equiv.)在密封的试管中于60℃搅拌4hr。将粗品转移至圆底烧瓶中并浓缩至干。将反应混合物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－80％的EtOAc梯度洗脱.分离获得4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉，67％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝285，Rt＝0.69mins。
步骤3：向4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.9equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M Na2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，32％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.35(s,3H)4.14-4.26(m,4H)7.27(d,J＝8.22Hz,1H)7.60(d,J＝0.78Hz,1H)7.70(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.78(t,J＝7.83Hz,1H)7.87(d,J＝2.35Hz,1H)7.92-8.02(m,2H)8.10(s,1H)8.21-8.33(m,2H)10.40-10.54(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482，Rt＝0.88mins。
实施例825：(R)-N-(4-甲基-3-(8-(3-甲基吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004861
步骤1：向3,5-二氯代吡嗪-2-胺(1.0equiv.)的DMF(1.0M)溶液中加入50％的氯代乙醛水溶液(10.0equiv.)，将混合物加热至100℃16hr。将反应混合物浓缩至浆液，粗品6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)(M+H)＝188/190/192，Rt＝0.46mins。
步骤2：将6,8-二氯代咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.0equiv.)和(R)-3-甲基吗啉(3.0equiv.)在密封的试管中于50℃搅拌3hr。观察到某些产物，加入另一份2当量的(R)-3-甲基吗啉，将温度升高至65℃，将反应物放置过夜。将粗品转移至圆底烧瓶并浓缩至干。反应混合物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－30％的EtOAc梯度洗脱。分离获得(R)-4-(6-氯代咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基吗啉，97％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝253/255，Rt＝0.77mins。
步骤3：向(R)-4-(6-氯代咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.9equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃15分钟。某些原料仍然存在。加入另一部分0.3equiv.的N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和0.1equiv的钯催化剂，向系统中充入氮气。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃15分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的(R)-N-(4-甲基-3-(8-(3-甲基吗啉代)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，8％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.12-1.33(m,3H)2.30(s,3H)3.21-3.38(m,1H)3.50(td,J＝11.74,2.35Hz,2H)4.97(br.s.,1H)5.51(br.s.,1H)7.18-7.33(m,1H)7.54(s,1H)7.65(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.73(t,J＝7.83Hz,1H)7.81(d,J＝2.35Hz,1H)7.87-7.96(m,2H)8.02(s,1H)8.12-8.31(m,2H)10.41(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝496，Rt＝0.88mins。
实施例826：N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]
Figure BDA0001573488430004871
唑-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和实施例827：N-(4-甲基-3-(7-吗啉代-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]
Figure BDA0001573488430004872
唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004881
步骤1：将3,5-二溴-2-羟基苯甲酸(1.0equiv.)、三乙胺(1.0equiv.)和二苯基磷酰基叠氮化物(phosphoryl azide)(1.0equiv.)悬浮于甲苯(1.7M)中，将反应混合物于110℃加热20hr。将反应混合物冷却至室温，用盐水骤冷，用EtOAc萃取。分离的有机部分用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤二次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－40％的EtOAc梯度洗脱。分离5,7-二溴苯并[d]
Figure BDA0001573488430004882
唑-2(3H)-酮，63％的收率，为白色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝490./492.9/494.9,Rt＝0.80min。
步骤2：向5,7-二溴苯并[d]
Figure BDA0001573488430004883
唑-2(3H)-酮(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DME(0.68M)溶液中加入Na2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，向系统中再次充入氮气。将瓶加盖，于120℃微波加热20分钟。将粗品在水/EtOAc之间分配，分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－50％的EtOAc梯度洗脱。该反应获得接近1:1的两种可能的产物：(N-(3-(5-溴-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]
Figure BDA0001573488430004884
唑-7-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和N-(3-(7-溴-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]
Figure BDA0001573488430004885
唑-5-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺)，它们可以一起直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝493.1，Rt＝1.07和1.08。
步骤3：将N-(3-(5-溴-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]
Figure BDA0001573488430004886
唑-7-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和N-(3-(7-溴-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]
Figure BDA0001573488430004887
唑-5-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、吗啉(4.0equiv.)、RuPhos预催化剂(0.1equiv.)、2-二环己基膦基-2",6"-二异丙氧基联苯(0.1equiv.)溶于THF(0.055)，向系统中充入氮气。将HMDS(7.0equiv.)加至混合物中，将反应容器密封，于70℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用饱和的氯化铵溶液稀释，用EtOAc萃取三次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(5-吗啉代-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]
Figure BDA0001573488430004892
唑-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和N-(4-甲基-3-(7-吗啉代-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]
Figure BDA0001573488430004893
唑-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，分别为9和8％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝498，Rt＝0.84和LCMS(m/z)(M+H)＝498atRt＝0.93。结构特征为试验性的；没有HNMR数据可用。
实施例828：N-(4-甲基-3-(5-吗啉代咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004891
步骤1：向6-氯代-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(1.0equiv.)的EtOH(0.7M)溶液中加入50％氯代乙醛水溶液(10.0equiv.)，将混合物回流3h。LCMS显示产物形成：(m/z)(M+H)＝200，Rt＝0.41mins，还有少量的原料存在。将反应继续进行40分钟。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物溶于DCM，用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－4％的MeOH梯度洗脱。分离获得需要的7-氯代-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝201.9，Rt＝0.40mins。
步骤2：将7-氯代-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(1.0equiv.)的MeOH(1.13M)溶液和2N氢氧化钾溶液(3.5equiv.)回流2h。将反应混合物浓缩，将残留物溶于DCM和少量MeOH中，上样于硅藻土上，浓缩并转移至短柱。粗品产物通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－13％的MeOH梯度洗脱。分离获得7-氯代咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇，75％。LCMS(m/z)(M+H)＝170，Rt＝0.23mins。
步骤3：向含有7-氯代咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(1.0equiv.)的烧瓶中加入POCl3(13.0equiv.)，将反应混合物回流过夜。浓缩反应混合物，上样于硅藻土上，通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－10％的MeOH梯度洗脱。分离获得5,7-二氯代咪唑并[1,2-c]嘧啶，56％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝188/190，Rt＝0.49mins。
步骤4：于0℃，向烧瓶中的5,7-二氯代咪唑并[1,2-c]嘧啶(1.0equiv.)在3:1的DCM和MeOH混合物(0.7M)中的溶液中加入吗啉(4.0equiv.)，将反应混合物升至室温。3h后，仍有少量原料剩余。将反应混合物再搅拌1h以保证反应完全。浓缩反应混合物，通过快速硅胶色谱纯化，采用DCM和0－5％MeOH梯度洗脱。分离获得4-(7-氯代咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)吗啉，27％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝238.9，Rt＝0.41mins。
步骤5：向4-(7-氯代咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.9equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃15分钟。某些原料仍然存在。加入另一部分0.1equiv.的钯催化剂，向系统中充入氮气。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃15分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(5-吗啉代咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，20％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.41(s,3H)2.52(s,1H)3.54(br.s.,4H)3.82(d,J＝4.30Hz,4H)7.33(s,1H)7.49(s,1H)7.71-7.83(m,2H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.03-8.10(m,2H)8.17(s,1H)8.23-8.35(m,2H)10.56(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482，Rt＝0.78mins。
实施例829：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004911
步骤1：2,4-二氯代噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.0equiv.)和吗啉(2.2equiv.)在密封的试管中于室温下搅拌2hr。浓缩反应混合物，残留物通过快速硅胶色谱纯化，采用庚烷和0－100％的EtOAc梯度洗脱。分离获得需要的4-(2-氯代噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉，90％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝256，Rt＝0.68mins。
步骤2：向4-(2-氯代噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.9equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。某些原料仍然存在。将瓶再次置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，14％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.67-3.71(m,1H)3.75(t,J＝4.70Hz,4H)3.82-3.88(m,1H)3.97(d,J＝4.30Hz,4H)7.29(d,J＝8.61Hz,1H)7.47(d,J＝5.48Hz,1H)7.68-7.82(m,2H)7.91(d,J＝7.83Hz,1H)8.12(d,J＝1.96Hz,1H)8.19-8.29(m,2H)8.33(d,J＝5.09Hz,1H)10.51(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝499，Rt＝0.83mins。
实施例830：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004921
步骤1：向2,4-二氯代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.0equiv.)的THF(0.53M)溶液中加入吗啉(1.2equiv.)，随后加入DIEA(2.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将粗品在EtOAc/NaHCO3之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。需要的4-(2-氯代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝239，Rt＝0.56mins。
步骤2：向4-(2-氯代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.9equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，20％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.38(s,3H)3.80(t,J＝4.50Hz,4H)4.04(br.s.,4H)6.60(br.s.,1H)7.42(d,J＝7.83Hz,1H)7.74-7.87(m,2H)7.87-8.01(m,2H)8.11(d,J＝1.96Hz,1H)8.21-8.32(m,2H)10.64(br.s.,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482，Rt＝0.81mins。
实施例831：N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004931
步骤1：于0℃向6-氯代哒嗪-3-胺(1.0equiv.)和NaHCO3(1.84equiv.)的MeOH(2.3M)溶液中滴加溴(1.1equiv.)，将混合物于室温下搅拌3hr。反应混合物通过加入水骤冷并浓缩直到固体沉淀出来。然后将混合物在冰水浴中冷却，过滤并干燥，获得需要的4-溴-6-氯代哒嗪-3-胺，为棕色固体，86％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝207.9/209.9/211.9，Rt＝0.50mins。
步骤2：向4-溴-6-氯代哒嗪-3-胺(1.0equiv.)的EtOH(0.48M)溶液中加入50％的氯代乙醛水溶液(10.0equiv.)，将混合物加热至100℃16h。将反应混合物浓缩为棕色浆液，需要的8-溴-6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)(M+H)＝231.9/233.9/235.9，Rt＝0.55mins。
步骤3：向含有8-溴-6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0equiv.)的EtOH(0.650M)溶液的烧瓶中加入吗啉(10.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌3hr，此时反应完全。真空除去溶剂，粗品4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)(M+H)＝239.1，Rt＝0.68mins。
步骤4：向4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.9equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃15分钟。某些未反应的原料仍然存在，加入另一部分0.3当量的N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，将瓶置于微波反应器中于130℃15分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，20％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.96-1.10(m,5H)2.25-2.35(m,3H)3.42(q,J＝7.04Hz,4H)3.71-3.80(m,5H)6.31-6.41(m,1H)7.26-7.37(m,1H)7.55-7.65(m,1H)7.71-7.86(m,3H)7.90-8.00(m,1H)8.06-8.13(m,1H)8.20-8.34(m,2H)10.44-10.55(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482，Rt＝0.89mins。
实施例832：N-(5-(8-(2-(1H-咪唑-2-基)吗啉代)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430004941
步骤1：将8-溴-6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0equiv.)、2-(1H-咪唑-2-基)吗啉二-盐酸盐(1.0equiv.)和三乙胺(3.0equiv.)的NMP(0.143M)溶液于60℃加热1hr。将混合物通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-(1H-咪唑-2-基)吗啉，14％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝304.9,Rt＝0.50min。
步骤2：将4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-(1H-咪唑-2-基)吗啉(1.0equiv.)、N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、碳酸钠(2M,3equiv.)和PdCl2(dppf)(0.5equiv.)在DME(0.08M)中的混合物在微波中加热至120℃30min。冷却至室温后，有机相通过制备性反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥后，分离得到为TFA盐的N-(5-(8-(2-(1H-咪唑-2-基)吗啉代)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，3.1％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝549.2,Rt＝0.67min。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 3.12-3.21(m,4H),3.64(s,3H),3.80-3.90(m,4H),6.96(d,J＝1.96Hz,2H),7.41(d,J＝1.96Hz,2H),7.52-7.62(m,1H),7.84-7.92(m,1H),7.97(br.s.,2H),8.05-8.12(m,1H),8.14-8.20(m,1H)。
实施例833：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004951
步骤1：向含有2,4-二氯代吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.0equiv.)的THF(0.42M)溶液的烧瓶中加入吗啉(1.2equiv.)和DIEA(2.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌1hr。真空除去溶剂，将残留物在EtOAC/NaHCO3之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品4-(2-氯代吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)(M+H)＝251，Rt＝0.58mins。
步骤2：向4-(2-氯代吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.9equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(4-吗啉代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，40％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.40-2.47(m,9H)2.47(s,1H)3.68-3.83(m,1H)3.76(t,J＝4.50Hz,1H)4.04(br.s.,1H)7.34(d,J＝8.22Hz,1H)7.62(dd,J＝8.22,4.30Hz,1H)7.70-7.77(m,1H)7.80(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.92(d,J＝7.43Hz,1H)8.12-8.32(m,1H)8.61(d,J＝8.22Hz,1H)8.93-9.05(m,1H)10.58(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝494，Rt＝0.78mins。
实施例834：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004961
步骤1.向含有2,4-二氯代-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)的THF(0.55M)溶液的烧瓶中加入吗啉(1.2equiv.)和DIEA(2.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌2h。LCMS显示一个主产物。将反应混合物浓缩，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝355，Rt＝0.82mins。
步骤2.向粗品2-氯代-4-吗啉代-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DME(0.14M)溶液中加入2M Na2CO3溶液(3.0equiv.)，向系统中充入氮气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应瓶加盖，于120℃微波加热20分钟。将粗品在水/EtOAc之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用庚烷-50％的EtOAc庚烷系统。分离获得2-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)-4-吗啉代-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔-丁基酯，27％的收率。LCMS(m/z)[M+H]+＝598，Rt＝0.89min。
步骤3.向2-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)-4-吗啉代-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)的DCM(0.04M)溶液中加入TFA(15equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌1h。真空除去溶剂，将残留物溶于DMSO，通过制备性色谱纯化。分离获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，68％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.75-3.01(m,2H)3.22(s,1H)3.73(d,J＝4.30Hz,4H)4.08-4.37(m,2H)5.74(s,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.67-7.83(m,2H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.11-8.40(m,3H)9.17(br.s.,2H)10.34-10.65(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝498，Rt＝0.57mins。
实施例835：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004971
该化合物根据化合物实施例834所述相同方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm3.02(t,J＝6.26Hz,2H)3.35(d,J＝4.30Hz,5H)3.67(d,J＝4.30Hz,5H)4.07-4.26(m,2H)7.08-7.37(m,1H)7.61-7.79(m,2H)7.91(d,J＝7.83Hz,1H)8.06-8.33(m,3H)8.80-9.08(m,2H)10.47(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝498，Rt＝0.68mins。
实施例836：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004972
该化合物根据化合物实施例834所述相同方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm2.37-2.61(m,11H)3.68(br.s.,5H)4.39(br.s.,1H)4.75(br.s.,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.69-7.82(m,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.12-8.36(m,1H)9.59(br.s.,1H)10.51(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484，Rt＝0.72mins。
实施例837：N-(4-甲基-3-(1-甲基-7-吗啉代-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004981
步骤1：向含有5,7-二氯代-1-甲基-3a,7a-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(1.0equiv.)的EtOH(0.25M)溶液的烧瓶中加入吗啉(10.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌45min。真空除去溶剂，粗品4-(5-氯代-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)吗啉可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)(M+H)＝254，Rt＝0.56mins。
步骤2：向4-(5-氯代-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.9equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(1-甲基-7-吗啉代-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，20％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm3.72-3.88(m,5H)4.09-4.25(m,3H)7.14-7.41(m,1H)7.70-7.84(m,2H)7.89-8.03(m,1H)8.15-8.38(m,4H)10.51(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝497，Rt＝0.82mins。
实施例838：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004982
步骤1：向含有2,4-二氯代呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.0equiv.)的EtOH(0.79M)溶液的烧瓶中加入吗啉(10.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌2hr。真空除去溶剂，粗品2-氯代-4-吗啉代呋喃并[3,2-d]嘧啶可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)(M+H)＝240/242，Rt＝0.59mins。
步骤2：向2-氯代-4-吗啉代呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(4-吗啉代呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，40％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.45(s,3H)3.76(t,J＝4.50Hz,4H)3.98(d,J＝4.30Hz,4H)7.07(d,J＝1.96Hz,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.66-7.85(m,2H)7.95(d,J＝7.43Hz,1H)8.12(d,J＝1.96Hz,1H)8.21-8.39(m,3H)10.50(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483，Rt＝0.81mins。
实施例839：N-(4-甲基-3-(7-吗啉代噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430004991
步骤1：向含有5,7-二氯代噻唑并[5,4-d]嘧啶(1.0equiv.)的EtOH(0.73M)溶液的烧瓶中加入吗啉(10.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌2hr。真空除去溶剂，粗品4-(5-氯代噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吗啉可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)(M+H)＝257/259，Rt＝0.70mins。
步骤2：向4-(5-氯代噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M Na2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于125℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(7-吗啉代噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，40％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.73(s,1H)2.52(s,1H)3.76(t,J＝4.50Hz,4H)4.33(br.s.,3H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.77(t,J＝7.83Hz,1H)7.84(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.95(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝1.96Hz,1H)8.24-8.35(m,2H)9.26(s,1H)10.52(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝500，Rt＝1.02mins。
实施例840：N-(4-甲基-3-(1-甲基-4-吗啉代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005001
步骤1：向含有4,6-二氯代-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0equiv.)的EtOH(0.70M)溶液的烧瓶中加入吗啉(10.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌2hr。真空除去溶剂，粗品4-(6-氯代-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吗啉可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)(M+H)＝254/256，Rt＝0.60mins。
步骤2：向4-(6-氯代-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于125℃15分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(4-甲基-3-(1-甲基-4-吗啉代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，40％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.73(s,1H)3.72-3.78(m,8H)7.27(d,J＝8.22Hz,2H)7.70-7.85(m,3H)7.95(d,J＝7.83Hz,1H)8.16(d,J＝1.96Hz,1H)8.23-8.36(m,5H)10.50(s,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝497，Rt＝0.93mins。
实施例841：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005011
步骤1：向含有4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉(1.0equiv.)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv)和2M Na2CO3(3.0equiv.)的DME(1.3M)溶液的圆底烧瓶中充入氮气5分钟。向该溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.07equiv.)，向系统中再次充入氮气10多分钟。将反应混合物在惰性环境中于120℃回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品通过中性反相柱纯化，采用40％的乙腈/水洗脱，获得4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯胺，60％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.01-2.19(m,3H)3.65-3.80(m,4H)3.89-4.04(m,4H)4.96(s,2H)6.24(s,1H)6.55(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)6.61(d,J＝2.35Hz,1H)6.93(d,J＝7.83Hz,1H)7.54(d,J＝0.78Hz,1H)8.03(d,J＝0.78Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝310，Rt＝0.42mins。
步骤2：向含有4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯胺(1.0equiv.)和2-(2-羟基丙-2-基)异烟酸(1.1equiv)的DMF(3.9M)溶液的圆底烧瓶中加入HATU(1.1equiv.)和DIEA(3.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc/H2O萃取三次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过中性反相柱纯化，采用40％的乙腈/水洗脱，获得2-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)异烟酰胺，64％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.39-1.54(m,6H)2.30(s,3H)3.30(s,6H)3.69-3.84(m,4H)3.93-4.10(m,4H)5.34(s,1H)6.34(s,1H)7.32(d,J＝8.61Hz,1H)7.58(d,J＝1.17Hz,1H)7.69(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.75-7.86(m,2H)8.08(d,J＝0.78Hz,1H)8.12(s,1H)8.66(d,J＝4.70Hz,1H)10.40-10.66(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473，Rt＝0.58mins。
实施例842：2-异丙基-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005021
该化合物根据实施例841所述相同方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.28(d,J＝6.65Hz,6H)2.30(s,3H)3.15(spt,J＝6.91Hz,1H)3.70-3.80(m,5H)6.36(s,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.60(s,1H)7.71-7.86(m,4H)7.99-8.17(m,1H)8.55-8.86(m,1H)10.53(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝457.3，Rt＝0.59mins。
实施例843：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005022
该化合物根据实施例841所述相同方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.03(t,J＝19.17Hz,3H)2.31(s,3H)3.76(d,J＝4.30Hz,5H)3.99(d,J＝4.70Hz,8H)6.36(s,1H)7.34(d,J＝8.22Hz,1H)7.60(s,1H)7.75-7.85(m,2H)8.02(d,J＝4.70Hz,1H)8.10(s,1H)8.18(s,1H)8.73-9.01(m,1H)10.55-10.80(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝479.3，Rt＝0.74mins。
实施例844：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005031
该化合物根据化合物实施例841所述相同方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.67-1.75(m,6H)2.26(s,4H)3.66-3.76(m,4H)3.95(d,J＝4.30Hz,4H)6.30(s,1H)7.29(d,J＝8.61Hz,1H)7.54(s,1H)7.70-7.76(m,2H)7.80(d,J＝4.70Hz,1H)7.95(s,1H)8.04(s,1H)8.74(d,J＝5.09Hz,1H)10.53(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482，Rt＝0.74mins。
实施例845：2-(叔-丁基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005032
该化合物根据实施例841所述相同方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.31(s,9H)2.25(s,3H)3.58-3.77(m,5H)6.32(s,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.57(s,1H)7.65(d,J＝3.91Hz,1H)7.70-7.78(m,2H)7.83(s,1H)8.05(s,1H)8.66(d,J＝5.09Hz,1H)10.46(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝471，Rt＝0.63mins。
实施例846：3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005041
该化合物根据实施例841所述相同方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.69-1.78(m,6H)2.30(s,3H)3.71-3.81(m,4H)3.94-4.01(m,5H)6.38(s,1H)7.31(d,J＝7.83Hz,1H)7.54-7.63(m,2H)7.73(d,J＝8.22Hz,1H)7.76-7.83(m,2H)7.93(d,J＝7.83Hz,1H)8.04(s,1H)8.11(s,1H)10.34(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝481，Rt＝0.78mins。
实施例847：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005042
该化合物根据实施例841所述相同方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.30(s,3H)3.95-4.04(m,5H)6.38(s,1H)6.99(s,1H)6.96-7.28(m,1H)7.13(s,1H)7.27(s,1H)7.31(d,J＝8.61Hz,1H)7.61(s,1H)7.64-7.71(m,1H)7.74-7.86(m,3H)8.01-8.23(m,3H)10.35-10.55(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝464，Rt＝0.77mins。
实施例848：N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005051
步骤1：于0℃将NaH(3.0equiv.)加至6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(1.0equiv.)的DMF(2.4M)溶液中。使混合物的温度达到室温并搅拌15min。向其中加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.5equiv)，将反应混合物温热至80℃过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，通过滴加水骤冷。过滤沉淀的固体，水层用EtOAc再萃取二次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。合并沉淀物和萃取物，获得需要的4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吗啉，56％的收率，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝284，Rt＝0.38mins。
步骤2：向4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吗啉(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv)的DME(0.07M)溶液中加入2MNa2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。向该溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。仍然存在某些硼酸酯，因此加入另一部分0.5equiv.的4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吗啉，将瓶再次置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAc/H2O之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用庚烷-100％的EtOAc庚烷洗脱。获得4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯胺，61％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝309，Rt＝0.37mins。
步骤3：将HATU(1.1equiv.)加至4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯胺(1.0equiv.)、3-(二氟甲基)苯甲酸(1.0equiv)和DIEA(2.0equiv.)的DMF(0.1M)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应物用水处理，过滤移出沉淀物。将固体溶于DCM，通过硅胶柱纯化，采用庚烷-85％的EtOAc庚烷洗脱。获得3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)苯甲酰胺，76％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.26(s,3H)2.67(s,1H)3.54(d,J＝4.30Hz,4H)3.75-3.84(m,4H)6.38(s,1H)6.98-7.27(m,1H)7.30(d,J＝9.00Hz,1H)7.50(s,1H)7.64-7.80(m,4H)7.89(s,1H)8.06-8.23(m,3H)10.26-10.51(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝463.2，Rt＝0.76mins。
实施例849：N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005061
该化合物根据实施例848所述相同方法制备。粗品通过HPLC纯化，分离获得为TFA盐的产物，71％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm2.22(s,3H)3.20(br.s.,4H)3.74-3.84(m,4H)6.97-7.15(m,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.77(d,J＝1.96Hz,1H)8.00(br.s.,1H)8.06-8.22(m,2H)8.30(s,1H)8.45(br.s.,1H)8.93(d,J＝5.09Hz,1H)10.70(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482.2，Rt＝0.74mins。
实施例850：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005062
该化合物根据实施例848所述相同方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.26(s,3H)3.54(d,J＝4.30Hz,4H)3.71-3.85(m,4H)6.37(s,1H)6.88-7.23(m,1H)7.32(d,J＝9.00Hz,1H)7.50(s,1H)7.69-7.75(m,2H)7.90(s,1H)8.04(d,J＝4.70Hz,1H)8.16(d,J＝2.35Hz,2H)8.89(d,J＝4.70Hz,1H)10.64(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝464.4，Rt＝0.68mins。
实施例851：N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005071
该化合物根据实施例848所述相同方法制备。粗品通过HPLC纯化，分离获得为TFA盐的产物，37％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm2.27(s,3H)3.24(br.s.,4H)3.30-3.37(m,4H)3.79-3.90(m,4H)7.04-7.23(m,1H)7.39(d,J＝8.22Hz,1H)7.72(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.83(d,J＝1.56Hz,1H)8.08(br.s.,1H)8.17-8.29(m,2H)8.51(s,2H)8.99(d,J＝4.70Hz,1H)10.84(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝492.2，Rt＝0.61mins。
实施例852：N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430005072
该化合物根据实施例848所述相同方法制备。粗品通过HPLC纯化，分离获得为TFA盐的产物，36％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm2.27(s,6H)3.26(br.s.,8H)3.78-3.90(m,7H)7.08(d,J＝7.83Hz,1H)7.41(d,J＝8.22Hz,1H)7.70(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.81(d,J＝1.57Hz,1H)8.05(br.s.,1H)8.23(br.s.,1H)8.49(br.s.,1H)8.66(d,J＝1.57Hz,1H)9.90(d,J＝1.56Hz,1H)10.92(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.2，Rt＝0.69mins。
实施例853：N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005081
步骤1：将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.0equiv.)加至4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯胺(1.0equiv.)、4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0equiv)和EDC.HCl(1.0equiv.)的DMF(0.1M)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应物用水处理，过滤移出沉淀物。将固体干燥，其可以直接用于下一步骤。
步骤2：将甲基胺2M的THF溶液(70equiv.)加至4-(溴甲基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)溶液中，将瓶密封并加热至70℃过夜。将反应混合物浓缩至干，粗品通过HPLC纯化，获得需要的为TFA盐的N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，53％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.26(s,3H)2.71(br.s.,3H)3.30(br.s.,4H)3.79-3.87(m,4H)4.38(br.s.,2H)7.36(d,J＝8.61Hz,1H)7.72(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.79(s,1H)7.88(d,J＝8.61Hz,1H)7.96(br.s.,1H)8.17(br.s.,1H)8.29-8.38(m,2H)8.43(br.s.,1H)9.08(br.s.,2H)10.59(s,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝524，Rt＝0.59mins。
实施例854：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5,5-二氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005091
步骤1：向含有2,4-二氯代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.0equiv.)的EtOH(0.48M)溶液的烧瓶中加入吗啉(10.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌30min。真空除去溶剂，粗品4-(2-氯代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)(M+H)＝254/258，Rt＝0.68mins。
步骤2：向含有4-(2-氯代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv)和2M Na2CO3(3.0equiv.)的DME(1.3M)溶液的圆底烧瓶中充入氮气5分钟。向该溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.07equiv.)，向系统中再次充入氮气10多分钟。将反应混合物在惰性环境中于120℃回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用庚烷-100％的EtOAc庚烷洗脱，获得4-甲基-3-(4-吗啉代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯胺，41％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝329，Rt＝0.44mins。
步骤3：将HATU(1.1equiv.)加至4-甲基-3-(4-吗啉代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯胺(1.0equiv.)、3-(二氟甲基)苯甲酸(1.0equiv.)和DIEA(2.0)的DMF(0.17M)溶液中，将混合物于室温下搅拌过夜。将反应烧瓶在冰浴中冷却，向其中滴加水。过滤移出形成的沉淀物，通过采用EtOAc萃取获得另一份量的产物，将其浓缩至干。将固体和萃取物通过硅胶柱纯化，采用庚烷-60％的庚烷EtOAc洗脱。LCMS(m/z)(M+H)＝483，Rt＝0.81mins。
步骤4：于0℃将mCPBA(2.2equiv.)滴加至3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.03M)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用0.5M Na2CO3水溶液洗涤三次。将其经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗品产物，为白色固体。粗品通过硅胶柱纯化，采用庚烷-80％的EtOAc庚烷洗脱，获得3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5,5-二氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺，45％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.32(t,J＝7.24Hz,2H)3.56-3.74(m,6H)3.82-3.98(m,4H)6.93-7.23(m,1H)7.24(d,J＝8.22Hz,1H)7.58-7.67(m,1H)7.73(d,J＝7.43Hz,1H)7.79(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.04-8.14(m,2H)8.17(d,J＝1.96Hz,1H)10.29-10.53(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝515，Rt＝0.89mins。
实施例855：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5,5-二氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005101
该化合物根据实施例855所述相同方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.60-1.91(m,6H)3.36(t,J＝7.24Hz,2H)3.57-3.81(m,6H)3.87-4.06(m,4H)7.22-7.42(m,1H)7.80-7.90(m,2H)8.01(s,1H)8.09-8.30(m,1H)8.68-8.90(m,1H)10.51-10.73(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝533，Rt＝0.81mins。
实施例856：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5,5-二氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005111
该化合物根据实施例855所述相同方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.60-3.73(m,7H)3.91(t,J＝4.50Hz,4H)6.84-7.17(m,1H)7.27(d,J＝8.61Hz,1H)7.80(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)8.01(d,J＝5.09Hz,1H)8.13(s,1H)8.17(d,J＝1.96Hz,1H)8.84(d,J＝5.09Hz,1H)10.56-10.77(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝516，Rt＝0.78mins。
实施例857：N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5,5-二氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005112
步骤1：向4-(2-氯代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.9equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M Na2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃15分钟。因为仍然存在某些原料硼酸酯，加入另一份0.5quiv.的4-(2-氯代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉，将瓶于100℃微波加热30分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用庚烷－35％的EtOAc庚烷洗脱，获得N-(4-甲基-3-(5-吗啉代咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，39％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝501，Rt＝0.82mins。
步骤2：于0℃将mCPBA(2.2equiv.)滴加至N-(4-甲基-3-(5-吗啉代咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.02M)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用0.5M Na2CO3水溶液洗涤三次。将其经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗品产物，为白色固体。粗品通过硅胶柱纯化，采用庚烷-50％的EtOAc庚烷洗脱，获得N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5,5-二氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，85％的收率。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.32(s,2H)3.39(t,J＝7.25Hz,2H)3.69-3.79(m,6H)3.99(t,J＝4.57Hz,4H)7.33(d,J＝8.20Hz,1H)7.80(t,J＝7.72Hz,1H)7.88(dd,J＝8.35,2.05Hz,1H)7.98(d,J＝7.57Hz,1H)8.24(d,J＝1.89Hz,1H)8.29(d,J＝7.88Hz,1H)8.33(s,1H)10.45-10.77(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝533，Rt＝0.90mins。
实施例858：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-(3-甲基吗啉代)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005121
步骤2：向(R)-4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-3-甲基吗啉(1.0equiv.)和2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.0equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M Na2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化。获得(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-(3-甲基吗啉代)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯基)异烟酰胺，24％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.11-1.48(m,3H)1.75(s,6H)2.29(br.s.,3H)2.65(d,J＝1.57Hz,1H)3.74(br.s.,2H)3.96(d,J＝8.61Hz,1H)5.41(br.s.,1H)7.32(br.s.,1H)7.72(br.s.,1H)7.79-7.89(m,2H)7.95-8.04(m,1H)8.80(d,J＝5.09Hz,1H)10.44-10.69(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝496，Rt＝0.67mins。
实施例859：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005131
向4-(6-氯代咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(1.0equiv.)和2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.0equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M Na2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)异烟酰胺，27％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.68(s,6H)2.40(s,3H)2.52(s,1H)2.99(br.s.,4H)7.20(br.s.,1H)7.31-7.40(m,2H)7.42-7.48(m,1H)7.68(d,J＝4.30Hz,1H)7.86(s,1H)8.07(br.s.,1H)8.27(s,1H)8.63(s,1H)8.72(d,J＝4.70Hz,1H)10.36(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝481，Rt＝0.67mins。
实施例860：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005132
向4-(6-氯代咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)吗啉(1.0equiv.)和2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.0equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M Na2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)异烟酰胺，23％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.69-1.83(m,6H)2.36(s,3H)3.74(t,J＝4.50Hz,4H)4.20(br.s.,4H)7.29(d,J＝8.61Hz,1H)7.60(s,1H)7.68(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.85(d,J＝2.35Hz,2H)7.94-8.04(m,2H)8.10(s,1H)8.79(d,J＝4.70Hz,1H)10.55(s,1H)1H LCMS(m/z)(M+H)＝482，Rt＝0.74mins。
实施例861：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-7-吗啉代-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005141
向4-(5-氯代-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)吗啉(1.0equiv.)和2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.0equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于125℃15分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-7-吗啉代-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)异烟酰胺，22％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.70-1.79(m,6H)3.59(br.s.,5H)4.19(s,3H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.79(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.87(d,J＝4.30Hz,1H)8.01(s,1H)8.21(d,J＝1.96Hz,1H)8.26(s,1H)8.79(d,J＝5.09Hz,1H)10.60(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝497，Rt＝0.71mins。
实施例862：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005151
向4-(2-氯代噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.0equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配，分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺，19％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)3.76-3.85(m,5H)3.96-4.07(m,4H)7.34(d,J＝8.61Hz,1H)7.51(d,J＝5.48Hz,1H)7.78-7.89(m,2H)8.01(s,1H)8.14(d,J＝1.96Hz,1H)8.36(d,J＝5.09Hz,1H)8.80(d,J＝5.09Hz,1H)10.64(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝499，Rt＝0.72mins。
实施例863：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005152
向4-(2-溴-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.0equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于125℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺，45％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.75(s,6H)2.34-2.43(m,3H)3.81(d,J＝4.30Hz,4H)4.04(br.s.,4H)6.61(br.s.,1H)7.44(d,J＝8.22Hz,1H)7.78-7.88(m,2H)7.89-7.97(m,1H)8.00(s,1H)8.08(d,J＝1.57Hz,1H)8.81(d,J＝5.09Hz,1H)10.74(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482，Rt＝0.70mins。
实施例864：2-(5-(2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺基)-2-甲基苯基)-4-吗啉代-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0001573488430005161
步骤2.向2-氯代-4-吗啉代-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DME(0.14M)溶液中加入2M Na2CO3溶液(3.0equiv.)，向系统中充入氮气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应瓶加盖，于120℃微波加热20分钟。将粗品在水/EtOAc之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用庚烷-50％的EtOAc庚烷洗脱。分离获得2-(5-(2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺基)-2-甲基苯基)-4-吗啉代-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔-丁基酯，35％的收率。LCMS(m/z)[M+H]+＝598，Rt＝1.03min。
步骤3.向2-(5-(2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺基)-2-甲基苯基)-4-吗啉代-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)的DCM(0.04M)溶液中加入TFA(15equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌1h。真空除去溶剂，将残留物溶于DMSO，通过制备性色谱纯化。分离得到为TFA盐的2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺，75％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.75(s,6H)2.37(s,3H)3.03(t,J＝6.26Hz,2H)3.40-3.53(m,7H)3.71(d,J＝4.30Hz,5H)4.24(br.s.,3H)7.39(dd,J＝8.22,1.56Hz,1H)7.81-7.91(m,1H)7.99(s,1H)8.27(s,1H)8.48(d,J＝8.22Hz,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)9.08(br.s.,2H)13.31(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝498，Rt＝0.57mins。
实施例865：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005171
该化合物根据实施例864所述相同的合成方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.63-1.85(m,6H)2.37(s,3H)2.79-2.91(m,2H)3.50(d,J＝4.30Hz,5H)3.70(d,J＝4.30Hz,4H)4.24(br.s.,2H)5.74(s,1H)7.38(d,J＝8.61Hz,1H)7.89(d,J＝4.30Hz,1H)7.98(s,1H)8.27(s,1H)8.47(d,J＝8.22Hz,1H)8.86(d,J＝5.09Hz,1H)9.16(br.s.,2H)13.07(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝498，Rt＝0.77mins。
实施例866：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4-吗啉代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005172
该化合物根据实施例864所述类似的合成方法制备。H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.63-1.76(m,6H)2.47(s,1H)4.02(br.s.,1H)4.34(br.s.,2H)4.70(br.s.,2H)7.25(d,J＝8.22Hz,1H)7.70(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.81(d,J＝4.30Hz,1H)7.88-8.01(m,1H)8.13(d,J＝1.96Hz,1H)8.74(d,J＝5.09Hz,1H)9.43-9.66(m,2H)10.55(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484，Rt＝0.64mins。
实施例867：N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005181
步骤4：向4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.9equiv)的DME(0.1M)溶液中加入2M Na2CO3(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，6％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.13-2.66(m,230H)3.68-3.76(m,4H)3.99(d,J＝4.70Hz,4H)5.69(s,4H)6.40(s,1H)7.56(s,1H)7.75(t,J＝7.83Hz,1H)7.94(d,J＝7.83Hz,1H)8.07(s,1H)8.20(d,J＝2.35Hz,1H)8.23(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(s,1H)8.90(d,J＝2.35Hz,1H)10.68(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483，Rt＝0.69mins。
实施例868：N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005182
步骤1：向含有4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉(1.0equiv.)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.0equiv)和2M Na2CO3(3.0equiv.)的DME(0.1M)溶液的圆底烧瓶中充入氮气5分钟。向该溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.07equiv.)，向系统中再次充气10多分钟。将反应混合物在惰性环境中于120℃加热4hr。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取三次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用DCM-5％的MeOH DCM洗脱，获得6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-胺，35％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝311，Rt＝0.38mins。
步骤2：向含有6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)和4-(三氟甲基)吡啶甲酸(1.0equiv)的DMF(0.1M)溶液的圆底烧瓶中加入HATU(1.0equiv.)和DIEA(3.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc/H2O萃取三次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺，21％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.54(s,4H)3.74-3.81(m,5H)4.04(d,J＝4.30Hz,4H)6.46(s,1H)7.61(d,J＝0.78Hz,1H)8.08-8.16(m,2H)8.36(s,1H)8.45(d,J＝1.96Hz,1H)8.98-9.15(m,2H)11.20(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484，Rt＝0.71mins。
实施例869：2-异丙基-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005191
该化合物根据实施例868所述相同的方法制备。LCMS(m/z)(M+H)＝458.1，Rt＝0.52mins。
实施例870：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005201
该化合物根据实施例868所述相同的方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.43-1.52(m,7H)2.52-2.57(m,4H)3.74-3.80(m,6H)4.04(d,J＝4.30Hz,4H)6.47(s,1H)7.62(s,1H)7.74(d,J＝5.09Hz,1H)8.13(s,1H)8.18(s,1H)8.30(s,1H)8.70(d,J＝5.09Hz,1H)8.98(d,J＝1.96Hz,1H)10.87(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.2，Rt＝0.49mins。
实施例871：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005202
该化合物根据实施例868所述相同的方法制备。最终的化合物通过根据制备性板纯化，获得为游离碱的2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)异烟酰胺。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.90-2.08(m,3H)3.63-3.79(m,4H)3.99(d,J＝4.30Hz,4H)6.40(s,1H)7.56(s,1H)7.99(d,J＝5.09Hz,1H)8.07(s,1H)8.16(s,1H)8.20(d,J＝1.96Hz,1H)8.72-8.98(m,2H)10.74-10.94(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝480.1，Rt＝0.64mins。
实施例872：3-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005203
该化合物根据实施例868所述相同的方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm3.72-3.82(m,4H)4.04(d,J＝4.30Hz,4H)6.46(s,1H)6.97-7.32(m,1H)7.61(s,1H)7.67-7.74(m,1H)7.81(d,J＝7.83Hz,1H)8.09-8.21(m,3H)8.28(d,J＝1.96Hz,1H)8.97(d,J＝2.35Hz,1H)10.70(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝465.1，Rt＝0.67mins。
实施例873：4-(1,2-二羟基乙基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005211
该化合物根据实施例868所述相同的方法制备。LCMS(m/z)(M+H)＝543.1，Rt＝0.57mins。
实施例874：3-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005212
步骤1：将8-溴-6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0equiv.)、R,S-2-羧基吗啉盐酸盐(1.0equiv.)和DIEA(3.0equiv.)的DMF(0.57M)混合物于室温下搅拌过夜。LCMS显示转化为所需的产物。将反应混合物浓缩至干，获得4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉-2-甲酸，为棕色浆液，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝282，Rt＝0.53mins。
步骤2：将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.0equiv.)加至4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉-2-甲酸(1.0equiv.)、EDC.HCl(1.0equiv.)、甲基胺(2M THF,1.2equiv.)和DIEA(30.Equiv.)在DMF(0.14M)中的混合物于室温搅拌过周末。将反应混合物用水处理，用EtOAc萃取三次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品通过HPLC纯化。分离得到为TFA盐的需要的4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰胺，60％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝296，Rt＝0.56mins。
步骤3：向4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰胺(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.0equiv)的DME(0.04M)溶液中加入2M Na2CO3(5.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物浓缩至干，粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的4-(6-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰胺，32％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝368，Rt＝0.48mins。
步骤4：将1-羟基-7-氮杂苯并三唑加至4-(6-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-N-甲基吗啉-2-甲酰胺(1.0equiv.)、3-(三氟甲基)苯甲酸(1.1equiv)和EDC.HCl(1.0equiv.)的DMF(0.03M)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。反应未完成，加入另一份0.3equiv.的EDC.HCl和HOAt，将反应物再搅拌24hr。将反应混合物浓缩至干，粗品通过HPLC纯化。获得为TFA盐的N-甲基-4-(6-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉-2-甲酰胺，39％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.61(d,J＝4.70Hz,3H)3.15(dd,J＝12.91,10.56Hz,1H)3.71-3.84(m,1H)4.04(d,J＝11.35Hz,1H)4.13(dd,J＝10.37,2.54Hz,1H)4.71(d,J＝12.13Hz,1H)5.19(br.s.,1H)6.49(s,1H)7.64(s,1H)7.80(t,J＝7.83Hz,1H)7.89(d,J＝4.70Hz,1H)7.99(d,J＝7.83Hz,1H)8.14(s,1H)8.24-8.37(m,3H)8.98(d,J＝1.96Hz,1H)10.78(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝540，Rt＝0.72mins。
实施例875：N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005231
步骤1：将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.0equiv.)加至6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)、4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0equiv)和EDC.HCl(1.0equiv.)的DMF(0.11M)溶液中，将反应混合物于室温搅拌2hr。将反应物用水处理，过滤移出沉淀物。粗品通过硅胶柱纯化，采用DCM-10％的MeOH DCM溶液洗脱。分离获得4-(溴甲基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，59％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝531，Rt＝0.78mins。
步骤2：将2M甲基胺的THF溶液(60equiv.)加至4-(溴甲基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)溶液中，将瓶密封并加热至70℃过夜。将反应混合物浓缩至干，粗品通过HPLC纯化，获得需要的为TFA盐的N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，63％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.52-2.57(m,4H)2.71(t,J＝4.70Hz,3H)3.72-3.80(m,5H)4.39(br.s.,2H)6.46(s,1H)7.62(d,J＝0.78Hz,1H)7.90(d,J＝8.22Hz,1H)8.12(d,J＝1.17Hz,1H)8.27(d,J＝2.35Hz,1H)8.35-8.43(m,2H)8.97(d,J＝2.35Hz,1H)9.07(br.s.,2H)10.83(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝526，Rt＝0.52mins。
实施例876：N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005241
步骤1：向含有4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吗啉(1.0equiv.)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.0equiv)和2MNa2CO3(3.0equiv.)的DME(0.1M)溶液的圆底烧瓶中充入氮气5分钟。向该溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.07equiv.)，向系统中再次充气10多分钟。将反应混合物在惰性环境中于120℃加热4hr。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取三次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用DCM-5％的MeOH DCM溶液洗脱，获得6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-胺，27％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝310，Rt＝0.29mins。
步骤2：向含有6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)和4-(三氟甲基)吡啶甲酸(1.0equiv)的DMF(0.07M)溶液的圆底烧瓶中加入HATU(1.1equiv.)和DIEA(2.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc/H2O萃取三次。合并的有机部分经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺，38％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.76-3.89(m,21H)7.97(br.s.,1H)8.12(d,J＝4.30Hz,1H)8.19(br.s.,1H)8.31-8.40(m,3H)8.53(br.s.,1H)8.95-9.14(m,2H)11.19(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483，Rt＝0.6mins。
实施例877：4-氰基-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005251
该化合物根据实施例876所述相同的方法制备。LCMS(m/z)(M+H)＝507.1，Rt＝0.59mins。
实施例878：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005252
该化合物根据实施例876所述相同的方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.47(s,6H)3.28(br.s.,5H)3.83(br.s.,4H)7.71(d,J＝3.91Hz,1H)8.05(br.s.,1H)8.16(s,1H)8.20-8.28(m,2H)8.57(br.s.,1H)8.70(d,J＝5.09Hz,1H)8.89(d,J＝1.96Hz,1H)10.84(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.3，Rt＝0.39mins。
实施例879：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005253
该化合物根据实施例876所述相同的方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm2.06(t,J＝19.17Hz,3H)3.27(br.s.,5H)7.25(br.s.,1H)8.01-8.15(m,2H)8.22(s,1H)8.28(s,2H)8.62(s,1H)8.89-8.95(m,2H)10.95-11.08(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝479.3，Rt＝0.52mins。
实施例880：3-(二氟甲基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005261
该化合物根据实施例876所述相同的方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm3.67-3.92(m,7H)6.92-7.36(m,2H)7.66-7.74(m,2H)7.81(d,J＝7.83Hz,2H)8.11-8.20(m,5H)8.23(s,2H)8.50(br.s.,1H)8.88(d,J＝1.96Hz,1H)10.70(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝464.2，Rt＝0.53mins。
实施例881：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005262
该化合物根据实施例876所述相同的方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.61-1.83(m,7H)3.25(br.s.,4H)7.24(br.s.,1H)7.88(d,J＝3.91Hz,1H)8.02(s,1H)8.11(br.s.,1H)8.20-8.30(m,2H)8.60(s,1H)8.83(d,J＝4.70Hz,1H)8.88(d,J＝1.96Hz,1H)10.92(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482.4，Rt＝0.52mins。
实施例882：2-异丙基-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005263
该化合物根据实施例876所述相同的方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.25-1.34(m,7H)2.52(s,7H)3.05-3.18(m,1H)3.20-3.35(m,4H)7.07-7.26(m,1H)7.70(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)7.76(s,1H)8.06(br.s.,1H)8.24(d,J＝1.96Hz,2H)8.57(s,1H)8.71(d,J＝5.09Hz,1H)8.88(d,J＝1.96Hz,1H)10.64-10.91(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝457.2，Rt＝0.42mins。
实施例883：N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005271
该化合物根据实施例876所述相同的方法制备。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm3.25(br.s.,4H)3.83(d,J＝4.70Hz,3H)3.84(br.s.,1H)7.23(br.s.,1H)7.75-7.86(m,1H)8.00(d,J＝7.83Hz,1H)8.10(br.s.,1H)8.23-8.35(m,4H)8.51-8.68(m,1H)8.91(d,J＝2.35Hz,1H)10.83(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482.3，Rt＝0.60mins。
实施例884：N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005272
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.25(br.s.,4H)3.83(d,J＝4.70Hz,3H)3.84(br.s.,1H)7.23(br.s.,1H)7.75-7.86(m,1H)8.00(d,J＝7.83Hz,1H)8.10(br.s.,1H)8.23-8.35(m,4H)8.51-8.68(m,1H)8.91(d,J＝2.35Hz,1H)10.83(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482.3，Rt＝0.60mins。
实施例885：N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005281
步骤1：将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.0equiv.)加至4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯胺(1.0equiv.)、4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0equiv)和EDC.HCl(1.0equiv.)的DMF(0.1M)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌1hr。将反应物用水处理，过滤移出沉淀物。将固体4-(溴甲基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺干燥，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝530，Rt＝0.65mins。
步骤2：将2M甲基胺的THF溶液(60equiv.)加至4-(溴甲基)-N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)溶液中，将瓶密封并加热至70℃过夜。将反应混合物浓缩至干，粗品通过HPLC纯化，获得需要的为TFA盐的N-(6-甲基-5-(8-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，33％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝526，Rt＝0.56mins。
实施例886：N-(6-甲基-5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005282
步骤1：向含有2,4-二氯代-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶(1.0equiv.)的EtOH(2.4M)溶液的烧瓶中加入吗啉(10.0equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌30min。真空除去溶剂，粗品4-(2-氯代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)(M+H)＝254/258，Rt＝0.68mins。
步骤2：向4-(2-氯代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(1.0equiv.)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv)的DME(0.12M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用庚烷－90％的EtOAc庚烷洗脱，获得N-(6-甲基-5-(4-吗啉代-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，51％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝502，Rt＝0.81mins。
步骤3：于0℃将3ml水中的硫酸氢钾(2.3equiv.)溶液滴加至N-(6-甲基-5-(4-吗啉代-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的THF(0.013M)溶液中，将反应混合物于此温度下搅拌4hr。将反应混合物用DCM稀释，用0.5M Na2CO3水溶液洗涤三次。将其经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的N-(6-甲基-5-(4-吗啉代-6,6-二氧化-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，38％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.52(s,1H)2.69-2.81(m,3H)3.68(d,J＝4.30Hz,10H)4.56(s,2H)4.74(s,2H)7.81(t,J＝7.83Hz,1H)8.00(d,J＝7.83Hz,1H)8.21-8.42(m,2H)8.72(d,J＝1.96Hz,1H)9.04(d,J＝1.96Hz,1H)10.84(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝515，Rt＝0.89mins。
实施例887：2-甲基-3-(4-吗啉代-6,6-二氧化-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶1-氧化物
Figure BDA0001573488430005301
于0℃将mCPBA(2.2equiv)分次加至N-(6-甲基-5-(4-吗啉代-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.024M)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用0.5M Na2CO3水溶液洗涤三次。将其经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得为TFA盐的2-甲基-3-(4-吗啉代-6,6-二氧化-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-基)-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡啶1-氧化物，19％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.54(s,2H)3.53-3.79(m,6H)3.81-4.27(m,6H)4.56(s,2H)4.75(s,1H)7.75-7.85(m,1H)7.96-8.05(m,1H)8.20-8.37(m,1H)8.98-9.11(m,1H)10.79(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝550，Rt＝0.76mins。
实施例888：4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005302
步骤2：向4-(6-氯代咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(0.9equiv)的DME(0.11M)溶液中加入2M碳酸钠(3.0equiv.)，向系统中充入氮气5分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，将系统再次排空。将瓶加盖，置于微波反应器中于120℃20分钟。将反应混合物在EtOAC/水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过HPLC纯化，获得4-甲基-3-(8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，40％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.35(s,3H)3.66-3.76(m,4H)3.99(br.s.,4H)6.36(s,1H)7.39(d,J＝7.83Hz,1H)7.46(d,J＝7.83Hz,1H)7.50-7.57(m,2H)7.89-7.96(m,1H)7.97-8.03(m,2H)8.05(s,1H)8.18(s,1H)10.46(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝482，Rt＝0.88mins。
实施例889：4-甲基-3-(4-吗啉代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005311
步骤1：向含有2,4-二氯代吡啶并[2,3-d]嘧啶(1equiv.)的THF(0.46)溶液的烧瓶中加入吗啉(1.2equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干，粗品2-氯代-4-吗啉代-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔-丁基酯可以直接用于下一步骤。收率可以定量计算。LCMS(m/z)[M+H]+＝341，Rt＝0.91min。
步骤2：向2-氯代-4-吗啉代-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(0.9equiv.)的DME(0.44M溶液中)加入2M Na2CO3溶液(3.0equiv.)，向系统中充入氮气。向反应混合物中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应瓶加盖，于120℃微波加热20分钟。粗品在水/EtOAc之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，采用庚烷-50％的EtOAc庚烷洗脱，分离获得2-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔-丁基酯，28％的收率。LCMS(m/z)[M+H]+＝584，Rt＝0.95min。
步骤3.向2-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-4-吗啉代-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)的DCM(0.07M)溶液中加入TFA(10equiv.)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残留物溶于DMSO，通过制备性色谱纯化。分离获得为TFA盐的4-甲基-3-(4-吗啉代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，24％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm2.56(s,3H)3.69(br.s.,10H)4.43(br.s.,2H)4.76(br.s.,2H)7.46(dd,J＝14.09,7.83Hz,2H)7.59(t,J＝8.02Hz,1H)7.98(dd,J＝7.83,1.57Hz,1H)8.04(d,J＝8.22Hz,1H)8.24(s,1H)8.34(d,J＝1.17Hz,1H)9.67(br.s.,2H)10.42-10.65(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝484，Rt＝0.76mins。
实施例899：6-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430005321
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.83-1.92(m,2H)1.94-2.03(m,2H)2.20(s,3H)2.88(br.s.,4H)3.40(s,3H)3.69(d,J＝3.91Hz,4H)5.75(d,J＝1.57Hz,1H)6.00(d,J＝1.17Hz,1H)7.26(d,J＝8.22Hz,1H)7.56(d,J＝1.96Hz,1H)7.63(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.96(d,J＝1.56Hz,1H)9.49(d,J＝1.57Hz,1H)10.67(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝471.1,Rt＝0.71min。
实施例900：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005331
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.67-1.78(m,6H)2.25(s,3H)2.94(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.70-3.76(m,4H)5.82(d,J＝1.57Hz,1H)6.02-6.13(m,1H)7.27(d,J＝8.61Hz,1H)7.75-7.89(m,3H)8.24(d,J＝1.57Hz,1H)8.77(d,J＝5.48Hz,1H)10.69(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.2,Rt＝0.84min。
实施例901：N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430005332
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.24(s,3H)2.93(br.s.,4H)3.45(s,3H)3.70-3.75(m,4H)5.80(d,J＝1.57Hz,1H)6.05(d,J＝1.57Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.63(d,J＝1.96Hz,1H)7.70(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)8.66(s,1H)9.16(d,J＝0.78Hz,1H)9.35(d,J＝1.57Hz,1H)10.61(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.1,Rt＝0.80min。
实施例902：6-(1-氰基环丙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430005333
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.87-1.97(m,2H)1.97-2.06(m,2H)2.25(s,3H)3.08(br.s.,4H)3.48(s,3H)3.65-3.77(m,4H)6.68(d,J＝1.96Hz,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.38(d,J＝1.96Hz,1H)7.59(d,J＝1.96Hz,1H)7.63(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)8.01(d,J＝1.96Hz,1H)9.54(d,J＝1.96Hz,1H)10.68(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝471.1,Rt＝0.67min。
实施例903：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005341
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.74(s,6H)2.25(s,3H)3.10(br.s.,4H)3.48(s,3H)3.67-3.73(m,4H)6.71(d,J＝1.96Hz,1H)7.25(d,J＝8.22Hz,1H)7.40(d,J＝2.35Hz,1H)7.73-7.86(m,3H)8.24(d,J＝1.57Hz,1H)8.77(d,J＝5.09Hz,1H)10.63(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝472.1,Rt＝0.82min。
实施例904：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430005342
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.25(s,3H)3.09(br.s.,4H)3.48(s,3H)3.66-3.73(m,4H)6.69(d,J＝1.96Hz,1H)7.27(d,J＝8.22Hz,1H)7.39(d,J＝2.35Hz,1H)7.61(d,J＝1.96Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.66(s,1H)9.16(s,1H)9.35(d,J＝1.57Hz,1H)10.57(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.0,Rt＝0.77min。
实施例905：4-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005343
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.03(t,J＝19.17Hz,3H)2.26(s,3H)3.10(br.s.,4H)3.48(s,3H)3.63-3.76(m,4H)6.72(d,J＝1.96Hz,1H)7.26(d,J＝8.22Hz,1H)7.40(d,J＝1.96Hz,1H)7.77(d,J＝1.96Hz,1H)7.81(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.83-7.87(m,1H)8.22(s,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)10.67(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝469.1,Rt＝0.85min。
实施例906：4-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005351
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.45(s,6H)2.25(s,3H)3.10(br.s.,4H)3.48(s,3H)3.66-3.74(m,4H)6.72(d,J＝1.96Hz,1H)7.24(d,J＝8.61Hz,1H)7.40(d,J＝1.96Hz,1H)7.70(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)7.80(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)8.23(d,J＝1.17Hz,1H)8.63(d,J＝5.09Hz,1H)10.55(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝463.1,Rt＝0.71min。
实施例907：4-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005352
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.66(s,3H)1.72(s,3H)2.26(s,3H)3.10(br.s.,4H)3.48(s,3H)3.67-3.74(m,4H)6.72(d,J＝1.96Hz,1H)7.25(d,J＝8.22Hz,1H)7.40(d,J＝1.96Hz,1H)7.68(dd,J＝5.09,1.96Hz,1H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)7.80(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)8.13(d,J＝1.17Hz,1H)8.72(d,J＝5.09Hz,1H)10.60(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝465.1,Rt＝0.87min。
实施例908：3-(2-氨基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005361
步骤1：向5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-吗啉代吡啶-2(1H)-酮(1.0equiv.)和3-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0equiv.)的DMF(0.1M)溶液中加入EDC(2.2equiv.)和HOAt(2.2equiv.)，将反应物于室温下搅拌直到反应完成。通过反相HPLC纯化并冷冻干燥，获得(2-(3-((4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯，其可以直接用于下一步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝629.3,Rt＝1.00min。
步骤2：将(2-(3-((4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.0equiv.)溶于DCM和TFA(4:1)，将反应物于室温下搅拌4小时。将其浓缩至干，溶于乙腈和水并冷冻干燥，获得3-(2-氨基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，57％的收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.70(s,6H)2.26(s,3H)3.02-3.13(m,4H)3.48(s,3H)3.65-3.75(m,4H)6.68(d,J＝2.35Hz,1H)7.28(d,J＝8.61Hz,1H)7.38(d,J＝2.35Hz,1H)7.59(d,J＝2.35Hz,1H)7.68(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)8.08(s,1H)8.34(s,2H)10.49(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝529.1,Rt＝0.68min。
实施例909：N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430005362
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.29(s,3H)3.42-3.47(m,4H)3.65-3.72(m,7H)6.58(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.67-7.80(m,2H)8.68(s,1H)9.16(d,J＝0.78Hz,1H)9.36(d,J＝1.57Hz,1H)10.62(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.2,Rt＝0.85min。
实施例910：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-5-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005371
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.74(s,6H)2.30(s,3H)3.41-3.50(m,4H)3.67(s,3H)3.68-3.72(m,4H)6.60(s,1H)7.24-7.31(m,1H)7.82(dd,J＝5.09,1.96Hz,1H)7.86(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.92(d,J＝1.96Hz,1H)8.25(d,J＝1.57Hz,1H)8.77(d,J＝5.09Hz,1H)10.68(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝473.3,Rt＝0.92min。
5-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0001573488430005372
步骤1：向4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)和丙-2-醇(1.8equiv.)的THF(0.3M)溶液中加入氢化钠(2.0equiv.)，将反应物于室温下搅拌直到反应完全。将混合物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取二次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品产物通过硅胶色谱纯化(ISCO,10％的甲醇/DCM)，获得4-(6-氯代-3-异丙氧基哒嗪-4-基)吗啉，72％的收率，为白色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝258.2/259.7,Rt＝0.59min。
步骤2：向4-(6-氯代-3-异丙氧基哒嗪-4-基)吗啉(1.1equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)的DME(0.1M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.5equiv.)和碳酸钠(8.0equiv,2M的水溶液)，将混合物在微波中加热至110℃15min。将反应物浓缩至干，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。粗品产物通过硅胶色谱纯化(ISCO,10％的甲醇/DCM)，获得5-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺，88％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝330.0,Rt＝0.46min。
实施例911：2-(2-氟丙-2-基)-N-(5-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005381
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.42(s,3H)1.43(s,3H)1.66(s,3H)1.72(s,3H)3.74(s,7H)5.28-5.43(m,1H)7.37(s,1H)7.83(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.04(s,1H)8.36(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝5.09Hz,1H)8.94(d,J＝2.35Hz,1H)10.95(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝495.3,Rt＝0.70min。
实施例912：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005382
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.42(d,J＝6.26Hz,6H)1.98-2.11(m,3H)3.73(br.s.,7H)5.36(spt,J＝6.13Hz,1H)7.34(s,1H)8.03(d,J＝4.70Hz,1H)8.19(s,1H)8.35(d,J＝2.35Hz,1H)8.90(d,J＝5.09Hz,1H)8.93(d,J＝2.35Hz,1H)11.02(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝499.3,Rt＝0.69min。
实施例913：2-(二氟甲基)-N-(5-(6-异丙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005383
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.42(d,J＝6.26Hz,6H)3.74(s,7H)5.27-5.42(m,1H)6.86-7.25(m,1H)7.36(s,1H)8.07(d,J＝4.69Hz,1H)8.19(s,1H)8.36(d,J＝2.35Hz,1H)8.87-8.98(m,2H)11.04(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝485.3,Rt＝0.66min。
5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0001573488430005391
步骤1：在氮气环境中，将NaH(3.0equiv.)分次缓慢加入2,2-二氟乙醇(3.0equiv.)和4-(3,6-二氯代哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)的THF(0.15M)溶液中。将溶液于室温下搅拌2小时。通过加入水骤冷，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机部分，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用乙酸乙酯和庚烷洗脱(产物于约50/50乙酸乙酯/庚烷处洗脱出来)。将纯组分浓缩，获得4-(6-氯代-3-(2,2-二氟乙氧基)哒嗪-4-基)吗啉，为白色固体，65％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝279.9,Rt＝0.59min。
步骤2：向4-(6-氯代-3-(2,2-二氟乙氧基)哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)的DME溶液和2M Na2CO3(3:1,0.18M)中加入6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.2equiv.)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1equiv.)。将反应物加热至回流3小时，然后冷却至室温。在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，采用0-100的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，然后采用10％的甲醇乙酸乙酯溶液洗脱，获得5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺，60％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝352,Rt＝0.39min。
实施例914：N-(5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(1,1-二氟丙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005401
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.01(t,J＝7.43Hz,3H)2.20-2.47(m,2H)2.56(s,3H)3.89(d,J＝5.09Hz,8H)4.77(td,J＝14.28,3.13Hz,2H)6.17-6.56(m,1H)7.39(s,1H)7.99(d,J＝3.91Hz,1H)8.20(s,1H)8.56(d,J＝2.74Hz,1H)8.85(d,J＝5.09Hz,1H)8.93(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝535.2,Rt＝0.72min。
实施例915：N-(5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005402
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.94(t,J＝18.78Hz,3H)2.43(s,3H)3.31-3.44(m,4H)3.69-3.86(m,4H)4.63-4.73(m,2H)6.07-6.47(m,1H)7.01(s,1H)7.90(d,J＝4.70Hz,1H)8.12(s,1H)8.19(d,J＝2.35Hz,1H)8.73(d,J＝4.70Hz,1H)8.80(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝521.1,Rt＝0.64min。
实施例916：N-(5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005403
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.57(s,3H)3.89(d,J＝4.30Hz,7H)4.77(td,J＝14.28,3.13Hz,2H)6.13-6.59(m,1H)7.40(s,1H)7.97(d,J＝3.91Hz,1H)8.45(s,1H)8.63(d,J＝2.35Hz,1H)9.00(d,J＝5.09Hz,1H)9.11(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝525.1,Rt＝0.73min。
实施例917：N-(5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430005411
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.43(s,3H)3.34-3.42(m,4H)3.70-3.79(m,4H)4.62-4.74(m,2H)6.03-6.47(m,1H)7.02(s,1H)8.19(d,J＝2.35Hz,1H)8.60(s,1H)8.80(d,J＝2.35Hz,1H)9.00(s,1H)9.28(d,J＝1.57Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝525.1,Rt＝0.67min。
实施例918：N-(5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005412
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.56(s,3H)3.88(s,8H)4.77(td,J＝14.28,3.52Hz,2H)6.16-6.69(m,1H)7.38(s,1H)7.72-7.81(m,1H)7.94(d,J＝7.83Hz,1H)8.17-8.35(m,2H)8.55(d,J＝2.35Hz,1H)8.93(d,J＝2.74Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝524.1,Rt＝0.72min。
6-甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0001573488430005413
向4-(6-氯代-3-(甲基磺酰基)哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)的DME(0.05M)溶液中加入碳酸钠(3.0equiv.,2M)，充入氮气。向反应物中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.06equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应物在微波中加热至120℃20min。将粗品在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过反相色谱纯化(Grace系统,0－30％的乙腈水溶液)。部分浓缩后，过滤沉淀物并高真空干燥，获得6-甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-胺，54％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝350.2,Rt＝0.40min。
4-甲基-3-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)苯胺的合成
Figure BDA0001573488430005421
向4-(6-氯代-3-(甲基磺酰基)哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0equiv.)的DME(0.04M)溶液中加入碳酸钠(3.0equiv.,2M)，充入氮气。向反应物中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.06equiv.)，向系统中再次充入氮气。将反应物在微波中加热至120℃20min。粗品在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶色谱纯化(5％的甲醇DCM溶液)，获得4-甲基-3-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)苯胺，60％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝349.2,Rt＝0.43min。
实施例919：N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005422
向6-甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)的DMF溶液中加入DIEA(3.0equiv.)、3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0equiv.)和HATU(1.0equiv.)，将反应物于室温下搅拌过夜。在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，水层再用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品产物溶于DMSO，通过反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥，获得N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，35％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝522.1,Rt＝0.68min。
根据上面实施例919的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例920：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005431
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.97-2.12(m,3H)2.52-2.56(m,4H)3.47-3.56(m,8H)3.70-3.78(m,4H)4.09(br.s.,1H)7.54(s,1H)8.05(d,J＝4.70Hz,1H)8.21(s,1H)8.35(d,J＝2.35Hz,1H)8.90(d,J＝5.09Hz,1H)8.96(d,J＝2.35Hz,1H)10.90-11.02(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝519.2,Rt＝0.59min。
实施例921：N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005432
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.52-2.56(m,3H)3.47-3.57(m,7H)3.71-3.79(m,4H)7.54(s,1H)8.21(d,J＝4.69Hz,1H)8.35(d,J＝2.35Hz,1H)8.39(s,1H)8.95(d,J＝2.35Hz,1H)9.01(d,J＝4.70Hz,1H)11.02(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝523.1,Rt＝0.61min。
实施例923：N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005441
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.53(s,5H)3.72-3.78(m,7H)7.54(s,2H)8.12(d,J＝4.69Hz,2H)8.35(s,1H)8.49(d,J＝2.35Hz,1H)9.05(d,J＝4.70Hz,1H)9.11(d,J＝2.35Hz,1H)11.10-11.28(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝523.1,Rt＝0.65min。
实施例924：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005442
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.76(s,6H)2.52-2.56(m,4H)3.47-3.56(m,7H)3.70-3.78(m,4H)7.54(s,1H)7.89(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.03(s,1H)8.33(d,J＝1.96Hz,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)8.95(d,J＝2.35Hz,1H)10.90(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝522.2,Rt＝0.59min。
实施例925：2-(1,1-二氟丙基)-N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005443
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.93(t,J＝7.63Hz,3H)2.26-2.42(m,2H)2.53(s,3H)3.47-3.57(m,7H)3.67-3.81(m,4H)7.54(s,1H)8.04(d,J＝3.91Hz,1H)8.19(s,1H)8.35(d,J＝2.35Hz,1H)8.91(d,J＝4.70Hz,1H)8.96(d,J＝2.35Hz,1H)10.97(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝533.1,Rt＝0.64min。
实施例926：2-(1,1-二氟丙基)-N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005451
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.93(t,J＝7.43Hz,3H)2.31(s,3H)2.33-2.42(m,2H)3.52(s,4H)3.69-3.78(m,4H)7.35-7.44(m,2H)7.81(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.90(d,J＝2.35Hz,1H)8.02(d,J＝4.30Hz,1H)8.16(s,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)10.61-10.77(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝532.1,Rt＝0.78min。
实施例927：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005452
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.67(s,3H)1.72(s,3H)3.74(d,J＝4.70Hz,4H)7.53(s,1H)7.84(d,J＝5.09Hz,1H)8.05(s,1H)8.33(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(d,J＝4.70Hz,1H)8.94(d,J＝2.74Hz,1H)10.87(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝515.2,Rt＝0.59min。
实施例928：2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005453
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.57-1.77(m,7H)2.31(s,3H)7.29-7.46(m,2H)7.77-7.84(m,2H)7.90(d,J＝1.96Hz,1H)7.94-8.07(m,1H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)10.64(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝514.1,Rt＝0.72min。
实施例929：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005461
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.95-2.11(m,3H)2.28-2.34(m,3H)3.43-3.57(m,7H)3.69-3.78(m,4H)7.34-7.45(m,2H)7.81(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.91(d,J＝2.35Hz,1H)7.99-8.05(m,1H)8.18(s,1H)8.77-8.95(m,1H)10.72(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝518.1,Rt＝0.74min。
实施例930：N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005462
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27-2.36(m,3H)3.43-3.56(m,8H)7.27-7.51(m,2H)7.80(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.90(d,J＝1.96Hz,1H)8.10-8.27(m,1H)8.29-8.45(m,1H)8.89-9.06(m,1H)10.77(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝522.1,Rt＝0.76min。
实施例931：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005463
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.66-1.83(m,8H)2.32(s,4H)3.49(d,J＝4.70Hz,5H)3.72-3.78(m,6H)7.36-7.45(m,2H)7.79(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.83-7.91(m,2H)7.94-8.06(m,1H)8.70-8.87(m,1H)10.57-10.71(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝521.1,Rt＝0.72min。
实施例932：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005471
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.48(s,6H)2.27-2.34(m,3H)3.42-3.57(m,7H)3.69-3.80(m,4H)7.34-7.44(m,2H)7.73(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)7.80(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.90(d,J＝1.96Hz,1H)8.16(s,1H)8.68(d,J＝5.09Hz,1H)10.62(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝512.1,Rt＝0.55min。
实施例933：N-(4-甲基-3-(6-(甲基磺酰基)-5-吗啉代哒嗪-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005472
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.25-2.37(m,3H)3.37-3.62(m,7H)3.66-3.84(m,4H)7.29-7.47(m,2H)7.96(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)8.05(d,J＝2.35Hz,1H)8.09(d,J＝3.91Hz,1H)8.33(s,1H)9.02(d,J＝4.70Hz,1H)10.80-10.91(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝522.1,Rt＝0.83min。
实施例934：N-(5-(6-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-6-甲基哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005481
步骤1：向脱气的4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)和4,6-二氯代-3-甲基哒嗪(1.0equiv.)在4:1的1,4-二氧六环:水(0.2M)的混合物中加入碳酸铯(3.0equiv.)、Pd(OAc)2(0.1equiv.)和三-叔-丁基膦(1.0M的甲苯溶液,0.2equiv.)。将反应混合物于75℃搅拌5hr。LC-MS显示形成异构体产物的混合物。将冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并经快速硅胶色谱纯化(ISCO,乙酸乙酯和0－5％的甲醇梯度洗脱)，获得4-(5-(6-氯代-3-甲基哒嗪-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吗啉，68％的收率，作为浅棕色结晶固体。也存在次要的异构体(20％)。LCMS(m/z)(M+H)＝321.0,Rt＝0.66min。
步骤2：向4-(5-(6-氯代-3-甲基哒嗪-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吗啉和4-(5-(5-氯代-6-甲基哒嗪-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)的1,4-二氧六环(0.2M)溶液中加入氢氧化铵(32equiv.)，将混合物于140℃搅拌过夜。过夜搅拌后，加入另一份32equiv.的氢氧化铵，将混合物于175℃搅拌3天。将反应物浓缩至干，获得5-(6-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-6-甲基哒嗪-3-胺和6-(6-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基哒嗪-4-胺，为异构体混合物(1:1的比例)。LCMS(m/z)(M+H)＝301.9,Rt＝0.45和0.47min。
步骤3：向5-(6-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-6-甲基哒嗪-3-胺和6-(6-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-3-甲基哒嗪-4-胺(1.0equiv，异构体的混合物)的DCM(0.1M)溶液中加入DIEA(5.0equiv.)和3-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.2equiv.)。将混合物于室温搅拌。4hr时LC-MS显示部分转化为产物。加入另一份3.00equiv的DIEA和1.3equiv的酰氯。将反应物于室温下搅拌7天。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用DCM萃取(2×)。合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过反相HPLC纯化并冷冻干燥，获得为TFA盐的N-(5-(6-甲氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-6-甲基哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，28％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.76(s,3H)3.15-3.23(m,4H)3.83-3.93(m,4H)4.08(s,3H)7.39(d,J＝2.35Hz,1H)7.76-7.85(m,1H)7.95-8.02(m,2H)8.31(d,J＝8.22Hz,1H)8.37(s,1H)8.70(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝474.1,Rt＝0.85min。
实施例935：N-(6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430005491
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.08(d,J＝3.91Hz,4H)3.69-3.75(m,4H)4.64(td,J＝15.16,3.33Hz,2H)6.21-6.64(m,1H)7.32(d,J＝1.96Hz,1H)7.83(d,J＝1.96Hz,1H)8.17(d,J＝1.96Hz,1H)8.70(s,1H)8.91-9.01(m,1H)9.21(s,1H)9.39(d,J＝1.57Hz,1H)11.00(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝524.3,Rt＝0.74min。
实施例936：6-(1-氰基环丙基)-N-(6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430005492
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.87-1.96(m,2H)2.00-2.08(m,2H)3.07(br.s.,4H)3.70-3.75(m,4H)4.64(d,J＝3.52Hz,2H)6.26-6.63(m,1H)7.29(d,J＝1.96Hz,1H)7.81(d,J＝1.96Hz,1H)8.06(dd,J＝4.50,2.15Hz,2H)8.87(d,J＝2.35Hz,1H)9.56(d,J＝1.96Hz,1H)11.03(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝522.1,Rt＝0.68min。
实施例937：N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005501
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.86(dtd,J＝12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2H)2.08-2.22(m,2H)2.71(s,3H)3.15-3.26(m,7H)3.69(ddd,J＝11.64,8.31,3.13Hz,2H)3.82-3.93(m,4H)3.94-4.06(m,2H)5.46(tt,J＝7.92,3.81Hz,1H)7.34(d,J＝2.35Hz,1H)7.82-7.92(m,2H)8.25(d,J＝8.22Hz,1H)8.36(d,J＝7.83Hz,1H)8.48(d,J＝2.35Hz,1H)8.61(s,1H)9.36(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝553.1,Rt＝0.61min。
实施例938：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005502
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.86(dtd,J＝12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2H)2.07(t,J＝18.78Hz,3H)2.12-2.22(m,2H)2.71(s,3H)3.16-3.23(m,4H)3.69(ddd,J＝11.64,8.31,3.13Hz,2H)3.83-3.93(m,4H)3.94-4.07(m,2H)5.46(tt,J＝7.83,3.91Hz,1H)7.33(d,J＝2.35Hz,1H)7.87(d,J＝1.96Hz,1H)8.04(d,J＝4.30Hz,1H)8.27(s,1H)8.46(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)9.34(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝540.1,Rt＝0.69min。
实施例939：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005511
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.64(s,6H)1.76-1.91(m,2H)2.06-2.20(m,2H)2.70(s,3H)3.10-3.23(m,4H)3.66(ddd,J＝11.64,8.31,3.13Hz,2H)3.80-3.91(m,4H)3.91-4.04(m,2H)5.44(tt,J＝7.83,3.91Hz,1H)7.32(d,J＝1.96Hz,1H)7.85(d,J＝2.35Hz,1H)8.03(dd,J＝5.48,1.57Hz,1H)8.39(s,1H)8.51(d,J＝2.35Hz,1H)8.78(d,J＝5.48Hz,1H)9.36(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝534.2,Rt＝0.53min。
实施例940：2-(1-氰基环丙基)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005512
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.77-1.94(m,6H)2.07-2.23(m,2H)2.67(s,3H)3.15-3.23(m,4H)3.69(ddd,J＝11.64,8.31,3.13Hz,2H)3.83-3.93(m,4H)3.94-4.05(m,2H)5.46(dt,J＝8.12,3.96Hz,1H)7.33(d,J＝1.96Hz,1H)7.78(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.86(d,J＝2.35Hz,1H)8.17(s,1H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)8.71(d,J＝5.09Hz,1H)9.24(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝531.2,Rt＝0.68min。
实施例941：2-环丙基-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005521
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.07-1.18(m,2H)1.22(dt,J＝8.02,3.03Hz,2H)1.86(dtd,J＝12.77,8.29,8.29,3.91Hz,2H)2.08-2.21(m,2H)2.23-2.36(m,1H)2.71(s,3H)3.15-3.24(m,4H)3.68(ddd,J＝11.54,8.22,3.33Hz,2H)3.82-3.93(m,4H)3.94-4.06(m,2H)5.46(tt,J＝7.83,3.91Hz,1H)7.33(d,J＝1.96Hz,1H)7.81(dd,J＝5.48,1.57Hz,1H)7.87(d,J＝2.35Hz,2H)8.46(d,J＝2.35Hz,1H)8.65(d,J＝5.48Hz,1H)9.34(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝516.2,Rt＝0.56min。
实施例942：N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005522
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.87(dtd,J＝12.67,8.34,8.34,3.91Hz,2H)2.10-2.22(m,2H)2.71(s,3H)3.16-3.24(m,4H)3.69(ddd,J＝11.64,8.31,3.13Hz,2H)3.84-3.94(m,4H)3.94-4.06(m,2H)5.47(dt,J＝8.12,3.96Hz,1H)7.35(d,J＝1.96Hz,1H)7.89(d,J＝1.96Hz,1H)8.01(d,J＝3.91Hz,1H)8.51(s,1H)8.69(d,J＝2.35Hz,1H)9.03(d,J＝5.09Hz,1H)9.44(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝544.2,Rt＝0.75min。
实施例943：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005531
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.76-1.93(m,8H)2.09-2.22(m,2H)2.71(s,3H)3.16-3.25(m,4H)3.69(ddd,J＝11.64,8.31,3.13Hz,2H)3.83-3.94(m,4H)3.94-4.05(m,2H)5.47(dt,J＝7.83,3.91Hz,1H)7.35(d,J＝1.96Hz,1H)7.85(dd,J＝5.09,1.96Hz,1H)7.89(d,J＝2.35Hz,1H)8.44(d,J＝1.57Hz,1H)8.69(d,J＝2.35Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)9.45(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝543.3,Rt＝0.70min。
实施例944：6-(1-氰基环丙基)-N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430005532
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.87(dtd,J＝12.77,8.29,8.29,3.91Hz,2H)1.99-2.11(m,4H)2.11-2.21(m,2H)2.64-2.69(m,3H)3.16-3.22(m,4H)3.69(ddd,J＝11.44,8.31,3.33Hz,2H)3.83-3.93(m,4H)3.94-4.05(m,2H)5.46(dt,J＝7.83,3.91Hz,1H)7.32(d,J＝1.96Hz,1H)7.85(d,J＝1.96Hz,1H)8.36(d,J＝1.96Hz,2H)9.20(d,J＝2.35Hz,1H)9.59(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝542.2,Rt＝0.61min。
3-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯胺的合成
Figure BDA0001573488430005533
步骤1：于室温下，将氢化钠(3.0equiv.)加至2-丙醇(0.4M)中，将混合物于90℃搅拌20min。将反应物冷却至室温，加入4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)。将混合物于90℃搅拌1.5小时。将冷却的反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶色谱纯化(DCM和0－10％甲醇)，获得为黄绿色油状物的4-(5-溴-2-异丙氧基吡啶-3-基)吗啉。LCMS(m/z)(M+H)＝301/303.1,Rt＝0.99min。
步骤2：向脱气的4-(5-溴-2-异丙氧基吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.2equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.0equiv.)的DME(0.18M)混合物中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)，反应混合物在微波中于120℃加热15min。冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶快速色谱纯化(10－70％的乙酸乙酯/庚烷)，获得3-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯胺，为黄色油状物，37％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝328.0,Rt＝0.65min。
6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430005541
向4-(5-溴-2-异丙氧基吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.2equiv.)的DME(0.18M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)和2M碳酸钠水溶液(3.0equiv.)，将混合物在微波中加热至125℃20min，随后于130℃15min。冷却的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/5-15％甲醇)，获得6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为紫色油状物，54％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝329.2,Rt＝0.60min。
实施例945：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005551
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝6.26Hz,6H)2.05(t,J＝18.78Hz,3H)2.29(s,3H)3.15-3.24(m,4H)3.83-3.95(m,4H)5.42(dt,J＝12.23,6.21Hz,1H)7.29(d,J＝2.35Hz,1H)7.33(d,J＝9.39Hz,1H)7.61-7.67(m,2H)7.79(d,J＝2.35Hz,1H)7.95-8.00(m,1H)8.19(s,1H)8.81(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝497.1,Rt＝1.06min。
实施例946：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005552
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝6.26Hz,6H)1.69-1.81(m,6H)2.29(s,3H)3.17-3.26(m,4H)3.84-3.94(m,4H)5.42(quin,J＝6.16Hz,1H)7.29-7.36(m,2H)7.60-7.66(m,2H)7.80(d,J＝2.35Hz,1H)7.83(dd,J＝5.28,1.76Hz,1H)8.08-8.12(m,1H)8.69-8.75(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝493.1,Rt＝1.05min。
实施例947：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005553
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.42(d,J＝6.26Hz,6H)1.70(s,6H)2.30(s,3H)3.09-3.21(m,4H)3.81-3.93(m,4H)5.41(quin,J＝6.16Hz,1H)7.22(d,J＝1.96Hz,1H)7.35(d,J＝8.22Hz,1H)7.63(d,J＝2.35Hz,1H)7.68(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.75(d,J＝1.96Hz,1H)8.18(dd,J＝5.67,1.76Hz,1H)8.46(dd,J＝1.57,0.78Hz,1H)8.77-8.81(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝491.1,Rt＝0.81min。
实施例948：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005561
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.44(d,J＝6.26Hz,6H)1.81(s,6H)2.29(s,3H)3.21(dd,J＝5.48,3.91Hz,4H)3.83-3.94(m,4H)5.43(quin,J＝6.16Hz,1H)7.29-7.37(m,2H)7.68-7.74(m,2H)7.76-7.82(m,2H)8.37(dd,J＝1.96,0.78Hz,1H)8.73-8.78(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝500.1,Rt＝1.11min。
实施例949：4-(2-羟基丙-2-基)-N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005562
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.44(d,J＝6.26Hz,6H)1.58(s,6H)2.29(s,3H)3.22(dd,J＝5.48,3.91Hz,4H)3.86-3.95(m,4H)5.43(quin,J＝6.16Hz,1H)7.31-7.36(m,2H)7.67-7.74(m,2H)7.76(dd,J＝5.28,1.76Hz,1H)7.81(d,J＝2.35Hz,1H)8.38(dd,J＝1.96,0.78Hz,1H)8.64-8.68(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝491.1,Rt＝1.00min。
实施例950：N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005571
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝6.26Hz,6H)2.30(s,3H)3.16-3.24(m,4H)3.83-3.94(m,4H)5.43(quin,J＝6.16Hz,1H)7.27(d,J＝1.96Hz,1H)7.34(d,J＝7.83Hz,1H)7.62-7.69(m,2H)7.78(d,J＝1.96Hz,1H)8.17(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.54-8.58(m,1H)8.95(dd,J＝4.69,0.78Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝511.1,Rt＝0.93min。
实施例951：N-(3-(6-异丙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430005572
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝6.26Hz,6H)2.29(s,3H)3.19(dd,J＝5.48,3.91Hz,4H)3.83-3.94(m,4H)5.42(dt,J＝12.23,6.21Hz,1H)7.28(d,J＝1.96Hz,1H)7.30-7.36(m,1H)7.60-7.67(m,2H)7.78(d,J＝1.96Hz,1H)8.64-8.70(m,1H)9.08(d,J＝1.17Hz,1H)9.36(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.1,Rt＝1.06min。
实施例952：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005573
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝6.26Hz,6H)2.06(t,J＝18.78Hz,3H)2.72(s,3H)3.12-3.21(m,4H)3.82-3.92(m,4H)5.47(quin,J＝6.16Hz,1H)7.31(d,J＝1.96Hz,1H)7.88(d,J＝2.35Hz,1H)8.02-8.07(m,1H)8.26-8.29(m,1H)8.48(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(dd,J＝5.09,0.78Hz,1H)9.37(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝498.1,Rt＝0.79min。
实施例953：2-(2-氟丙-2-基)-N-(6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005581
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝6.26Hz,6H)1.66-1.83(m,6H)2.73(s,3H)3.10-3.22(m,4H)3.82-3.93(m,4H)5.47(quin,J＝6.16Hz,1H)7.31(d,J＝2.35Hz,1H)7.85(dd,J＝5.09,1.56Hz,1H)7.88(d,J＝2.35Hz,1H)8.14-8.18(m,1H)8.50(d,J＝2.35Hz,1H)8.75-8.80(m,1H)9.39(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝494.1,Rt＝0.79min。
实施例954：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005582
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝5.87Hz,6H)1.84(s,6H)2.72(s,3H)3.12-3.21(m,4H)3.83-3.93(m,4H)5.47(quin,J＝6.16Hz,1H)7.31(d,J＝2.35Hz,1H)7.86-7.92(m,2H)8.14-8.18(m,1H)8.47(d,J＝2.35Hz,1H)8.84(dd,J＝5.09,0.78Hz,1H)9.38(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.1,Rt＝0.77min。
实施例955：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005591
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝6.26Hz,6H)1.64(s,6H)2.71(s,3H)3.13-3.20(m,4H)3.84-3.92(m,4H)5.47(dt,J＝12.23,6.21Hz,1H)7.30(d,J＝2.35Hz,1H)7.87(d,J＝2.35Hz,1H)7.91-7.95(m,1H)8.34(dd,J＝1.76,0.98Hz,1H)8.48(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(dd,J＝5.28,0.98Hz,1H)9.36(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝492.1,Rt＝0.62min。
实施例956：4-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005592
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝5.87Hz,6H)2.02(t,J＝18.58Hz,3H)2.72(s,3H)3.14-3.22(m,4H)3.81-3.93(m,4H)5.48(dt,J＝12.23,6.21Hz,1H)7.32(d,J＝2.35Hz,1H)7.81-7.86(m,1H)7.89(d,J＝2.35Hz,1H)8.38-8.41(m,1H)8.70(d,J＝2.35Hz,1H)8.88-8.92(m,1H)9.46(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝498.1,Rt＝0.85min。
实施例957：4-(2-氟丙-2-基)-N-(6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005601
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.43(d,J＝6.26Hz,6H)1.67-1.81(m,6H)2.72(s,3H)3.15-3.23(m,4H)3.83-3.93(m,4H)5.48(dt,J＝12.23,6.21Hz,1H)7.32(d,J＝2.35Hz,1H)7.71(dd,J＝5.28,1.76Hz,1H)7.89(d,J＝2.35Hz,1H)8.28-8.32(m,1H)8.70(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.46(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝494.1,Rt＝0.87min。
实施例958：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005602
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝5.87Hz,6H)1.83(s,6H)2.72(s,3H)3.15-3.23(m,4H)3.80-3.92(m,4H)5.42-5.54(m,1H)7.32(d,J＝2.35Hz,1H)7.85(dd,J＝5.09,1.96Hz,1H)7.89(d,J＝1.96Hz,1H)8.44(dd,J＝1.96,0.78Hz,1H)8.70(d,J＝2.35Hz,1H)8.79-8.84(m,1H)9.47(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝501.1,Rt＝0.82min。
实施例959：4-(2-羟基丙-2-基)-N-(6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005603
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.44(d,J＝6.26Hz,6H)1.59(s,6H)2.71(s,3H)3.15-3.21(m,4H)3.83-3.92(m,4H)5.48(dt,J＝12.23,6.21Hz,1H)7.32(d,J＝2.35Hz,1H)7.77(dd,J＝5.09,1.96Hz,1H)7.89(d,J＝2.35Hz,1H)8.41(dd,J＝1.96,0.78Hz,1H)8.67(d,J＝2.35Hz,1H)8.70(dd,J＝5.09,0.78Hz,1H)9.45(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝492.1,Rt＝0.74min。
实施例960：N-(6'-异丙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430005611
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝6.26Hz,6H)2.71(s,3H)3.14-3.21(m,4H)3.83-3.93(m,4H)5.47(quin,J＝6.26Hz,1H)7.31(d,J＝2.35Hz,1H)7.87(d,J＝2.35Hz,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)8.73-8.77(m,1H)9.14-9.18(m,1H)9.33(d,J＝2.35Hz,1H)9.43(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝502.1,Rt＝0.79min。
实施例961：3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-N-(5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005612
步骤1：向3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸(1.0equiv.)的DCM(0.06M)溶液中加入1-氯代-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(2.0equiv.)，将混合物于0℃搅拌1小时。真空浓缩后，粗品残留物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
步骤2：将5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.0equiv.)溶于2-甲基四氢呋喃(0.17M)，加入NaHMDS(2.0equiv.)并于室温下搅拌1h。将上面反应的粗品溶液加至该混合物中并于室温下搅拌1h。将反应物通过加入水骤冷，然后在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相浓缩至干。残留物通过硅胶色谱纯化，随后通过反相HPLC纯化，获得3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-N-(5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺，10％的收率。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 1.48(t,J＝6.94Hz,3H)2.40(s,3H)3.14-3.23(m,4H)3.84-3.93(m,4H)4.51(d,J＝6.94Hz,2H)7.32(d,J＝1.89Hz,1H)7.53(s,1H)7.82(d,J＝2.21Hz,1H)7.86(d,J＝2.21Hz,1H)7.89-7.95(m,1H)8.64(d,J＝2.21Hz,1H)8.79(d,J＝5.99Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝505.0,Rt＝1.07min。
6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430005621
向脱气的4-(5-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)的DME溶液和2M Na2CO3(3:1,0.1M)中加入6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.1equiv.)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)。将反应物在油浴中加热至100℃2小时。LCMS显示反应完成。冷却至室温后，在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(ISCO，采用0－100％的乙酸乙酯庚烷溶液洗脱，然后采用10％的甲醇乙酸乙酯溶液洗脱)。合并纯组分并真空浓缩，获得6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺，79％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝351,Rt＝0.55min。
实施例962：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430005622
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.92(s,6H)2.63(s,3H)3.12-3.19(m,4H)3.79-4.03(m,4H)4.66(td,J＝14.18,3.72Hz,2H)6.04-6.57(m,1H)7.34(d,J＝1.96Hz,1H)7.85(d,J＝1.96Hz,1H)8.28-8.48(m,2H)9.16(d,J＝2.35Hz,1H)9.66(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝524.1,Rt＝0.66min。
6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430005631
步骤1：于室温下，向2-氧杂螺[3.3]庚-6-醇(1.5equiv.)的二氧六环(0.13M)溶液中加入氢化钠(1.5equiv.)，将混合物搅拌15min。然后加入4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)，将反应物加热至105℃并搅拌1.5小时。加入另一份1.5equiv.的2-氧杂螺[3.3]庚-6-醇和氢化钠，加热3小时以上。将混合物小心地倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过Grace快速硅胶柱色谱纯化，采用庚烷和0－50％乙酸乙酯洗脱。将纯组分浓缩，获得4-(2-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-5-溴吡啶-3-基)吗啉，为浅黄色油状物，72％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝355.1/357.1,Rt＝0.86min。
步骤2：向4-(2-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-5-溴吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.2equiv.)的DME(0.1M)溶液和碳酸钠(2M水溶液,3.0equiv.)充入氩气5min。然后加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05equiv.)，将混合物再次充入氩气，加热至100℃1小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过Grace快速硅胶柱色谱纯化，采用DCM和0－15％甲醇洗脱。将产物组分浓缩，获得6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为浅棕色泡沫物，86％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝383.1,Rt＝0.52min。
实施例963：N-(6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005641
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.74(d,J＝1.00Hz,6H)2.32-2.42(m,2H)2.50(s,3H)2.81-2.92(m,2H)3.09-3.18(m,4H)3.83-3.90(m,4H)4.71(s,2H)4.79(s,2H)5.17(t,J＝7.04Hz,1H)7.25(d,J＝2.35Hz,1H)7.76(d,J＝2.35Hz,1H)7.80(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.10(s,1H)8.13(d,J＝2.35Hz,1H)8.72(d,J＝5.09Hz,1H)8.86(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝548.3,Rt＝0.72min。
实施例964：N-(6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005642
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.59(s,6H)2.30-2.43(m,2H)2.50(s,3H)2.82-2.93(m,2H)3.10-3.18(m,4H)3.79-3.91(m,4H)4.71(s,2H)4.79(s,2H)5.17(quin,J＝6.95Hz,1H)7.25(d,J＝1.96Hz,1H)7.74(dd,J＝5.28,1.76Hz,1H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)8.13(d,J＝2.35Hz,1H)8.19(s,1H)8.69(d,J＝4.69Hz,1H)8.87(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝546.3,Rt＝0.57min。
实施例965：N-(6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(二氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005651
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.28-2.41(m,2H)2.49(s,3H)2.81-2.94(m,2H)3.07-3.16(m,4H)3.75-3.92(m,4H)4.71(s,2H)4.79(s,2H)5.17(t,J＝6.85Hz,1H)6.83(t,J＝1.00Hz,1H)7.25(d,J＝1.96Hz,1H)7.76(d,J＝2.35Hz,1H)8.04(d,J＝4.70Hz,1H)8.12(d,J＝2.35Hz,1H)8.22(s,1H)8.80-8.90(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝538.3,Rt＝0.67min。
实施例966：N-(6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-环丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005652
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.02-1.14(m,4H)2.16-2.26(m,1H)2.33-2.41(m,2H)2.49(s,3H)2.88(ddd,J＝10.47,7.14,3.13Hz,2H)3.09-3.16(m,4H)3.81-3.90(m,4H)4.71(s,2H)4.79(s,2H)5.16(t,J＝6.85Hz,1H)7.24(d,J＝1.96Hz,1H)7.61(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.71(s,1H)7.75(d,J＝1.96Hz,1H)8.11(d,J＝2.35Hz,1H)8.55(d,J＝5.09Hz,1H)8.84(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝528.3,Rt＝0.59min。
实施例967：N-(6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氰基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005661
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.82(s,6H)2.32-2.41(m,2H)2.50(s,3H)2.81-2.93(m,2H)3.04-3.16(m,4H)3.79-3.90(m,4H)4.71(s,2H)4.79(s,2H)5.17(quin,J＝6.95Hz,1H)7.25(d,J＝1.96Hz,1H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)7.85(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.10(s,1H)8.13(d,J＝2.35Hz,1H)8.79(d,J＝5.09Hz,1H)8.86(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝555.3,Rt＝0.70min。
实施例968：N-(6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-4-(2-氟丙-2-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005662
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.72(d,J＝1.00Hz,6H)2.34-2.42(m,2H)2.49(s,3H)2.78-2.93(m,2H)3.10-3.19(m,4H)3.79-3.90(m,4H)4.72(s,2H)4.80(s,2H)5.17(t,J＝6.85Hz,1H)7.26(d,J＝1.96Hz,1H)7.65(dd,J＝4.89,1.76Hz,1H)7.77(d,J＝1.96Hz,1H)8.21(d,J＝2.35Hz,1H)8.24(d,J＝1.17Hz,1H)8.72(d,J＝5.09Hz,1H)8.95(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝548.3,Rt＝0.78min。
实施例969：N-(6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005671
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.57(s,6H)2.32-2.43(m,2H)2.50(s,3H)2.75-2.95(m,2H)3.06-3.18(m,4H)3.76-3.93(m,4H)4.72(s,2H)4.80(s,2H)5.17(t,J＝6.85Hz,1H)7.26(d,J＝1.96Hz,1H)7.72(dd,J＝5.28,1.76Hz,1H)7.77(d,J＝1.96Hz,1H)8.22(d,J＝2.35Hz,1H)8.35(d,J＝1.17Hz,1H)8.66(d,J＝5.09Hz,1H)8.96(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝546.3,Rt＝0.66min。
实施例970：N-(6'-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-4-(2-氰基丙-2-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005672
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81(s,6H)2.34-2.42(m,2H)2.50(s,3H)2.80-2.93(m,2H)3.10-3.17(m,4H)3.75-3.92(m,4H)4.72(s,2H)4.80(s,2H)5.17(quin,J＝6.95Hz,1H)7.26(d,J＝2.35Hz,1H)7.77(d,J＝2.35Hz,1H)7.80(dd,J＝5.09,1.96Hz,1H)8.23(d,J＝2.35Hz,1H)8.38(d,J＝1.57Hz,1H)8.77(d,J＝5.09Hz,1H)8.97(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝555.3,Rt＝0.74min。
实施例971：4-(2-氟丙-2-基)-N-(6'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005681
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.68-1.78(m,6H)2.71(s,3H)3.13-3.23(m,4H)3.80-3.90(m,4H)3.93-3.98(m,2H)4.51-4.56(m,2H)7.33-7.37(m,1H)7.70(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.86-7.91(m,1H)8.29(d,J＝1.17Hz,1H)8.72(d,J＝2.35Hz,1H)8.75(d,J＝5.09Hz,1H)9.48(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝496.1,Rt＝0.55min。
实施例972：N-(6'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005682
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.58(s,6H)2.71(s,3H)3.12-3.24(m,4H)3.81-3.91(m,4H)3.93-3.98(m,2H)4.52-4.57(m,2H)7.33-7.37(m,1H)7.76(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.87-7.91(m,1H)8.40(d,J＝1.17Hz,1H)8.69(d,J＝5.09Hz,1H)8.72(d,J＝1.96Hz,1H)9.49(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝494.1,Rt＝0.53min。
实施例973：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005683
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81(s,6H)2.71(s,3H)3.13-3.23(m,4H)3.79-3.91(m,4H)3.93-3.99(m,2H)4.49-4.58(m,2H)7.31-7.37(m,1H)7.84(dd,J＝5.48,1.96Hz,1H)7.87-7.91(m,1H)8.43(d,J＝1.57Hz,1H)8.72(d,J＝2.35Hz,1H)8.80(d,J＝5.09Hz,1H)9.48(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝503.1,Rt＝0.61min。
实施例974：4-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005691
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.01(t,J＝18.78Hz,3H)2.65(s,3H)3.16-3.24(m,4H)3.84-3.91(m,4H)3.93-4.01(m,2H)4.47-4.57(m,2H)7.33(d,J＝1.96Hz,1H)7.82(d,J＝5.09Hz,1H)7.86(d,J＝1.96Hz,1H)8.37(s,1H)8.57(d,J＝1.96Hz,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)9.33(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝500.1,Rt＝0.66min。
实施例975：N-(3-(6-乙氧基-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-(S-甲基磺亚氨酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005692
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.45(t,J＝7.09Hz,3H)2.28(s,3H)3.14(br.s.,4H)3.67(s,3H)3.81-3.91(m,4H)4.46(q,J＝7.15Hz,2H)7.23(d,J＝1.89Hz,1H)7.32(d,J＝8.51Hz,1H)7.60(d,J＝2.21Hz,1H)7.64(dd,J＝8.20,2.21Hz,1H)7.73(d,J＝2.21Hz,1H)7.91(t,J＝7.88Hz,1H)8.30-8.35(m,1H)8.41(d,J＝7.88Hz,1H)8.67(t,J＝1.73Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝495.1,Rt＝0.74min。
实施例976：N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(S-甲基磺亚氨酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005701
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.46(t,J＝7.09Hz,3H)2.70(s,3H)3.16(dd,J＝5.36,3.78Hz,4H)3.49(s,3H)3.84-3.89(m,4H)4.50(q,J＝7.04Hz,2H)7.32(d,J＝2.21Hz,1H)7.87(d,J＝2.21Hz,1H)7.91(t,J＝7.88Hz,1H)8.34(ddd,J＝7.88,1.89,0.95Hz,1H)8.42(dt,J＝7.80,1.30Hz,1H)8.47(d,J＝2.21Hz,1H)8.71(t,J＝1.89Hz,1H)9.37(d,J＝2.21Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝496.1,Rt＝0.55min
实施例977：N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005702
LCMS(m/z)(M+H)＝573.1,Rt＝0.70min。
6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430005703
向4-(5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.2equiv.)的DME(0.4M)溶液中加入碳酸钠(2M,1.0equiv.)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)，将混合物在微波中于120℃加热20min。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(ISCO,0－15％的甲醇DCM)，获得6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-胺，92％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝337.0,Rt＝0.54min。
实施例978：N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005711
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.05-3.13(m,4H)3.74-3.75(m,3H)7.43-7.50(m,1H)7.76-7.81(m,1H)7.85-7.98(m,1H)8.08-8.11(m,1H)8.18-8.24(m,1H)8.36-8.41(m,1H)8.86-8.92(m,1H)8.99-9.05(m,1H)10.96-10.99(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝510.1,Rt＝0.74min。
实施例979：N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005712
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.48(s,6H)3.00-3.16(m,4H)3.69-3.82(m,4H)4.17-4.27(m,1H)7.48-7.63(m,1H)7.70-7.81(m,1H)7.87-7.99(m,1H)8.12-8.26(m,2H)8.67-8.78(m,1H)8.94-9.02(m,1H)10.87-10.97(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝500.2,Rt＝0.57min。
实施例980：2-(1,1-二氟乙基)-N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005713
LCMS(m/z)(M+H)＝506.1Rt＝0.72min。
实施例981：4-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005721
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)3.04-3.16(m,4H)3.66-3.87(m,4H)7.45-7.55(m,1H)7.75-7.79(m,1H)7.82-7.98(m,2H)8.23-8.30(m,2H)8.75-8.83(m,1H)9.04-9.12(m,1H)11.01-11.13(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝509.2,Rt＝0.74min。
实施例982：N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(二氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005722
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 0.85-1.02(m,3H)2.26-2.38(m,1H)3.04-3.11(m,3H)3.67-3.81(m,4H)7.46-7.54(m,1H)7.75-7.83(m,1H)7.88-7.92(m,1H)8.00-8.08(m,1H)8.13-8.24(m,2H)8.86-8.99(m,2H)10.93-11.02(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝492.2,Rt＝0.68min。
实施例983：N-(6'-(二氟甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟丙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005723
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.04-3.16(m,4H)3.70-3.72(m,4H)7.05-7.12(m,1H)7.44-7.53(m,1H)7.72-7.79(m,1H)7.86-7.91(m,1H)8.02-8.13(m,2H)8.17-8.25(m,1H)8.88-8.97(m,2H)10.89-10.99(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝520.2,Rt＝0.77min。
实施例984：(R)-N-(6'-(2-羟基丙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005731
向氢化钠(4.2equiv.)的DMA溶液中加入R-1,2-丙二醇(4.0equiv.)，将混合物于室温下搅拌15min。加入N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)，将反应物加热至100℃并搅拌16小时。冷却的混合物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相prep-HPLC纯化，纯组分为游离的，冷冻干燥，获得(R)-N-(6'-(2-羟基丙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为主要成分，10％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝517.1,Rt＝0.69min。
实施例985：(S)-N-(6'-((1-羟基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005732
于-78℃向(S)-N-(6'-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.04M)溶液中加入1M三溴化硼的DCM溶液(1.2equiv.)，将混合物温热至室温。反应物通过一滴甲醇骤冷，在DCM和水之间分配。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，获得(S)-N-(6'-((1-羟基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，17％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝517.1,Rt＝0.69min。
实施例986：N-(6'-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005741
向N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DMF(0.25M)溶液中加入2-(甲基氨基)乙醇(3.0equiv.)，将混合物于90℃搅拌3天。冷却的反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过反相HPLC纯化。将纯组分冷冻干燥，获得N-(6'-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，12％的收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.63(s,3H)3.05-3.13(m,4H)3.35(s,3H)3.84-3.89(m,2H)3.90-3.95(m,4H)3.96-4.03(m,2H)7.70(d,J＝1.96Hz,1H)7.79(t,J＝7.83Hz,1H)7.92-8.00(m,2H)8.28(d,J＝7.83Hz,1H)8.34(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)9.07(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝516.1,Rt＝0.59min。
5-溴-N-甲基-3-吗啉代吡啶甲酰胺的合成
Figure BDA0001573488430005742
步骤1：将5-溴-3-氟吡啶甲腈(1.0equiv.)、吗啉(1.1equiv.)和DIEA(2.0equiv.)的CAN(0.5M)溶液加热至90℃过夜。冷却的反应物用水稀释并过滤。干燥沉淀物，获得5-溴-3-吗啉代氰基吡啶，为黄色结晶固体，87％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝267.9/269.9,Rt＝0.79min。
步骤2：将5-溴-3-吗啉代氰基吡啶(1.0equiv.)的乙醇(1.0M)溶液采用6M氢氧化钠水溶液(10.0equiv.)处理，于85℃搅拌4小时。真空除去挥发物，混合物采用2M HCl酸化至pH＝4。向混合物中加入乙腈并冷冻干燥，获得5-溴-3-吗啉代吡啶甲酸，为黄色固体，50％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝286.9/288.9,Rt＝0.41min。
步骤3：向5-溴-3-吗啉代吡啶甲酸(1.0equiv.)、EDC(1.1equiv.)、HOAt(1.1equiv.)和甲基胺盐酸盐(1.2equiv.)的DMF(0.3M)溶液中加入DIEA(2.2equiv.)，将混合物于室温下搅拌过夜。将溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用sat.碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得5-溴-N-甲基-3-吗啉代吡啶甲酰胺，58％的收率，为无色残留物。LCMS(m/z)(M+H)＝299.9/301.9,Rt＝0.47min。
注意：下面的几个实施例通过最后一步Suzuki偶合反应制备。
实施例987：5-(5-(2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺基)-2-甲基苯基)-N-甲基-3-吗啉代吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430005751
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.05(t,J＝18.78Hz,3H)2.32(s,3H)3.03(s,3H)3.91-4.01(m,4H)7.41(d,J＝8.22Hz,1H)7.69(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.78(d,J＝2.35Hz,1H)7.93(s,1H)7.98(d,J＝4.70Hz,1H)8.20(s,1H)8.43(s,1H)8.83(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝496.2,Rt＝0.69min。
实施例988：N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005752
LCMS(m/z)(M+H)＝469.1,Rt＝0.65min。
实施例989：(S)-N-(3-(6-(2-羟基丙氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005761
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.10-1.21(m,3H)2.17-2.27(m,4H)3.03-3.11(m,4H)3.67-3.79(m,4H)7.07-7.13(m,1H)7.26-7.34(m,1H)7.57-7.77(m,4H)8.16-8.25(m,1H)8.47-8.53(m,1H)8.93-9.01(m,1H)10.71-10.77(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝527.1,Rt＝0.71min。
实施例990：(S)-2-(2-氟丙-2-基)-N-(6'-(2-羟基丙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005762
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.14-1.25(m,3H)1.65-1.77(m,6H)2.45(s,3H)3.04-3.16(m,4H)3.69-3.80(m,4H)3.98-4.08(m,1H)4.11-4.17(m,1H)4.20-4.28(m,2H)4.76-4.91(m,2H)7.15-7.28(m,2H)7.73-7.80(m,2H)7.83-7.89(m,2H)8.00-8.12(m,4H)8.74-8.79(m,1H)8.85-8.93(m,1H)10.72-10.80(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝510.2,Rt＝0.62min。
实施例991：(R)-N-(3-(2-((2-羟基丙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005763
向N-(3-(2-氯代-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺(1.0equiv.)、(R)-1-氨基丙-2-醇(2.0equiv.)、Pd-BrettPhos(0.1equiv.)和碳酸铯(1.5equiv.)的t-BuOH(0.5M)溶液中充入氩气，加热至90℃过夜.将反应物冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物用DMSO稀释，通过反相HPLC纯化，获得(R)-N-(3-(2-((2-羟基丙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，37％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝516.1,Rt＝0.77min。
实施例992：N-(6'-((1,4-二
Figure BDA0001573488430005772
烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005771
于室温下将氢化钠(3.1equiv.)加至二氧六环(0.15M)中。加入(1,4-二
Figure BDA0001573488430005773
烷-2-基)甲醇(3.0equiv.)，将混合物搅拌30min。加入N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)，将反应物于105℃搅拌3小时。将冷却的反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将混合物通过快速色谱纯化(0－10％甲醇/DCM)，获得N-(6'-((1,4-二
Figure BDA0001573488430005774
烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，49％的收率。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(dt,J＝1.8,1.1Hz,1H),8.15(ddd,J＝8.0,1.4,0.7Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(ddt,J＝7.8,1.8,1.0Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),4.31(d,J＝4.9Hz,2H),3.91(dtd,J＝9.9,4.9,2.6Hz,1H),3.86-3.59(m,9H),3.58-3.44(m,2H),3.15-2.98(m,4H),2.42(s,3H)。LCMS(m/z)(M+H)＝559.2,Rt＝0.77min。
实施例993：N-(6'-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005781
步骤1：于0℃向搅拌的二(2-溴乙基)醚(2.0equiv.)的DMF溶液中缓慢加入氢化钠(4.0equiv.)，将混合物温热至室温15min，随后加入5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.0equiv.)，将混合物加热至90℃并搅拌48小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，获得4-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)吗啉，63％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝258.9,Rt＝0.43min。
步骤2：在氩气环境中，将4-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)的THF溶液冷却至–78℃，采用LDA(2.0equiv.)处理。将深红色溶液于-78℃搅拌1小时，此时滴加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.2equiv.)。将混合物于-78℃搅拌1小时，然后温热至室温，用氯化铵(aq.)骤冷，用乙酸乙酯萃取(3×)，干燥，过滤并浓缩，获得粗品油状物。残留物通过硅胶色谱纯化(0－100％乙酸乙酯/庚烷)，获得4-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇，94％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝357.0/359.0,Rt＝0.53min。
步骤3：向N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.5equiv.)和4-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0equiv.)的DME(0.1M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)和碳酸钠(3.0equiv.,2M的水溶液)，向反应物中充入氮气。将混合物在微波中于120℃加热30mins，然后用sat.碳酸氢钠骤冷，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物溶于DMSO，通过反相HPLC纯化，获得N-(6'-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，24％的收率。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(dd,J＝9.7,2.2Hz,2H),8.32(dq,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(ddt,J＝7.8,1.8,1.0Hz,1H),7.78(ddt,J＝7.9,7.2,0.8Hz,1H),3.93-3.86(m,4H),3.86-3.71(m,4H),3.26(s,2H),3.11-3.04(m,4H),2.63(s,3H),1.81(ddd,J＝14.4,10.1,4.8Hz,2H),1.56(d,J＝13.8Hz,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝557.2,Rt＝0.64min。
实施例994：N-(6'-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005791
于-78℃、氩气环境中，向N-(6'-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.1M)溶液中加入DAST(1.3equiv.)，将溶液于-78℃搅拌2小时。通过加入sat.碳酸氢钠骤冷，用DCM萃取(3×)，有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过反相prep-HPLC纯化，将纯组分冷冻干燥，获得N-(6'-((二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)甲基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，42％的收率。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.12(t,J＝1.9Hz,1H),8.48-8.42(m,2H),8.32(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),8.02-7.91(m,2H),7.82-7.73(m,1H),5.47(t,J＝1.5Hz,1H),4.12(q,J＝2.4Hz,2H),3.91-3.84(m,5H),3.84-3.75(m,4H),3.09-3.02(m,4H),2.62(s,3H),2.14(s,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝539.2,Rt＝0.69min。
2-((5-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)乙醇的合成
Figure BDA0001573488430005792
步骤1：向乙二醇(5.0equiv.)的二氧六环和DMF(4:1,0.08M)溶液中加入氢化钠(5.0equiv.)，将混合物于室温搅拌15min。然后加入4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)，将反应物加热至90℃并搅拌过夜。将混合物小心地倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过硅胶色谱纯化(0－100％的乙酸乙酯/庚烷)，获得2-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)乙醇，为黄色油状物，54％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝302.9/304.9,Rt＝0.63min。
步骤2：将2-((5-溴-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)乙醇(1.0equiv.)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.9equiv.)、PdCl2(dppf)-DCM(0.1equiv.)和碳酸钠(4.0equiv,2M的水溶液)的溶液于80℃加热过夜。将冷却的反应物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶色谱纯化(ISCO,采用0－10％的甲醇DCM溶液洗脱)，将纯组分浓缩，获得2-((5-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-吗啉代吡啶-2-基)氧基)乙醇，为棕色泡沫物，56％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝330.0,Rt＝0.46min。
根据上面实施例919的制备中所述的类似方法，采用适当的原料，制备下面列出的化合物。
实施例997：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005801
LCMS(m/z)(M+H)＝495.2,Rt＝0.80min。
实施例998：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005802
LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝0.79min。
实施例999：2-环丙基-N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005811
LCMS(m/z)(M+H)＝475.2,Rt＝0.63min。
实施例1000：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005812
LCMS(m/z)(M+H)＝499.2,Rt＝0.82min。
实施例1001：N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BDA0001573488430005813
LCMS(m/z)(M+H)＝503.2,Rt＝0.83min。
实施例1002：N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-吗啉代吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005814
LCMS(m/z)(M+H)＝503.2,Rt＝0.84min。
实施例1003：(R)-(2-((2'-甲基-5-吗啉代-5'-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)氧基)丙基)氨基甲酸甲基酯
Figure BDA0001573488430005821
步骤1：于室温下将氢化钠(3.1equiv.)加至二氧六环(0.09M)中。加入(R)-1-氨基丙-2-醇(3.0equiv.)，将混合物搅拌30min。加入N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)，将反应物于室温下搅拌18小时。于室温下搅拌过夜后，将反应物加热至60℃5小时。将冷却的反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将混合物通过硅胶色谱纯化(0－10％甲醇:DCM)，将纯组分浓缩，获得(R)-N-(6'-((1-氨基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，20％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝516.1,Rt＝0.64min。
步骤2：向(R)-N-(6'-((1-氨基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.03M)溶液中加入氯代甲酸甲酯(1.2equiv.)，将反应物于室温下搅拌2小时。通过加入sat.碳酸氢钠骤冷，用DCM萃取(3×)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物再溶于DMSO，通过反相prep-HPLC纯化，获得(R)-(2-((2'-甲基-5-吗啉代-5'-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)氧基)丙基)氨基甲酸甲基酯，32％的收率。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(dt,J＝1.7,1.0Hz,1H),8.32-8.24(m,1H),8.00-7.92(m,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),5.44(td,J＝6.6,4.5Hz,1H),3.86(t,J＝4.7Hz,4H),3.62(s,3H),3.53-3.36(m,2H),3.21-3.07(m,4H),2.70(s,3H),1.37(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(m/z)(M+H)＝574.2,Rt＝0.77min。
6'-氯代-3'-氟-2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430005831
步骤1：将4-(4-溴-6-氯代吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)溶于乙腈(0.1M)。于室温下加入氟试剂(1.1equiv.)并搅拌18小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(ISCO,0－10％的乙酸乙酯/庚烷)，获得4-(4-溴-6-氯代-3-氟吡啶-2-基)吗啉(42％的收率)和4-(4-溴-6-氯代-5-氟吡啶-2-基)吗啉(14％的收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝294.7,Rt＝0.95和0.99min。
步骤2：向4-(4-溴-6-氯代-3-氟吡啶-2-基)吗啉(1.0euqiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.7equiv.)的DME(0.04M)溶液和碳酸钠(2M,3.0equiv.)中加入Pd(PPh3)4(0.03equiv.)，将反应物于100℃加热2小时。将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将混合物通过硅胶色谱纯化(10％甲醇:乙酸乙酯:庚烷)，获得6'-氯代-3'-氟-2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺，为黄色固体，39％的收率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm2.32(s,3H)3.52-3.59(m,4H)3.66(br.s.,2H)3.80-3.85(m,4H)6.63(d,J＝3.91Hz,1H)6.79-6.84(m,1H)8.08(d,J＝2.74Hz,1H)
2'-氯代-3'-氟-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001573488430005832
向4-(4-溴-6-氯代-5-氟吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.4equiv.)的DME(0.02M))溶液和Na2CO3(2M aq.)(3.0equiv.)中加入Pd(PPh3)4，于100℃加热(热态)2h。LCMS显示原料消耗完全，基本上只转变为需要的产物。将混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将混合物吸附到硅藻土上，通过ISCO快速柱色谱纯化(硅胶,10％甲醇在EtOAc:庚烷中的溶液)。产物组分在约40％EtOAc附近被洗脱，将其浓缩，获得2'-氯代-3'-氟-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺，77％的收率，为浅黄色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝322.9,Rt＝0.62min。
2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-氟-6-吗啉代吡啶-2-基)氨基)乙醇的合成
Figure BDA0001573488430005841
步骤1：向4-(4-溴-6-氯代-5-氟吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.2equiv.)的DME(0.1M)溶液和Na2CO3(2Maq.)(3.0equiv.)中加入Pd(PPh3)4，于100℃加热2h。LCMS显示原料消耗完全，基本上只转变为需要的产物。将混合物倒入冰水，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将混合物吸附到硅藻土上，通过ISCO快速柱色谱纯化(硅胶,10％的甲醇的EtOAc:庚烷溶液)。产物组分在约40％EtOAc附近被洗脱，将其浓缩，获得3-(2-氯代-3-氟-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，87％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝322,Rt＝0.62min。
步骤2：向微波反应瓶中加入3-(2-氯代-3-氟-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0equiv.)、2-氨基乙醇(50equiv.)、DIPEA(2.0equiv.)的NMP(0.2)溶液。将瓶压盖钳口密封。然后将反应物微波加热至250℃30min。LC-MS显示反应完全。反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩得到粗品。通过10％的甲醇乙酸乙酯溶液纯化，得到2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-氟-6-吗啉代吡啶-2-基)氨基)乙醇，43％的收率。LCMS(m/z)(M+H)＝347.0,Rt＝0.50min。
实施例1004：N-(3'-氟-6'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430005851
将6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸(1.2equiv.)、2-((5-氨基-5'-氟-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)乙醇(1.0equiv.)和DIPEA(1.5equiv.)加至DCM(0.09M)中，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(1.3equiv.)，于rt搅拌混合物过周末，反应混合物经硅胶色谱纯化，接着进行中性反相制备性HPLC，冷冻干燥纯的组分，得到N-(3'-氟-6'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺，收率为8％。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 2.48(s,3H)3.39-3.54(m,7H)3.73-3.88(m,7H)4.61-4.71(m,1H)5.76(d,J＝2.74Hz,1H)8.08(d,J＝1.96Hz,1H)8.29(d,J＝1.96Hz,1H)8.70(d,J＝2.35Hz,1H)9.83(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝522.1,Rt＝0.62min.
根据与实施例1004所述类似的方法，采用适当的原料制备下面列举的化合物。
实施例1006：N-(3-(3-氟-2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005852
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.26(s,3H)3.36-3.43(m,4H)3.70(m,,3H)3.80-3.86(m,4H)3.86-3.92(m,2H)5.03(br.s.,1H)5.72(br.s.,1H)7.33(d,J＝8.20Hz,1H)7.52(br.s.,1H)7.61(d,J＝8.20Hz,1H)7.94(d,J＝2.84Hz,1H)8.03(br.s.,1H)8.13(s,1H)8.94(d,J＝4.73Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝520.1,Rt＝0.86min.
实施例1007：N-(3-(3-氟-2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430005861
1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 2.23(br.s.,3H)3.35(br.s.,4H)3.66(br.s.,2H)3.76-3.88(m,8H)5.01(br.s.,1H)5.66(br.s.,1H)7.30(d,J＝7.83Hz,1H)7.45(br.s.,1H)7.62(d,J＝7.43Hz,1H)8.28(br.s.,1H)8.64(br.s.,1H)9.78(br.s.,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝521.1,Rt＝0.81min.
实施例1008：N-(3-(3-氟-6-((2-羟基乙基)氨基)-2-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005862
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.19-2.31(m,3H)2.97-3.29(m,1H)3.36-3.55(m,6H)3.76-3.92(m,6H)4.64(br.s.,1H)7.29-7.39(m,2H)7.51(br.s.,1H)7.58(d,J＝8.20Hz,1H)7.94(d,J＝3.47Hz,1H)8.13(br.s.,2H)8.93(d,J＝4.41Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝519.9,Rt＝0.83min.
实施例1009：2-(二氟甲基)-N-(3-(3-氟-6-((2-羟基乙基)氨基)-2-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005863
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.24(s,3H)3.18(br.s.,1H)3.38-3.53(m,6H)3.76-3.87(m,6H)4.64(br.s.,1H)5.79(d,J＝2.84Hz,1H)6.55-6.89(m,1H)7.31(s,1H)7.52(s,1H)7.58(d,J＝8.20Hz,1H)7.87(d,J＝4.41Hz,1H)8.04(s,1H)8.17(s,1H)8.84(d,J＝5.04Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝502.1,Rt＝0.76min.
实施例1010：N-(3-(3-氟-6-((2-羟基乙基)氨基)-2-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005871
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.61(s,6H)2.24(s,3H)3.13-3.31(m,1H)3.39-3.56(m,6H)3.83(d,J＝2.84Hz,6H)4.48-4.78(m,2H)5.78(br.s.,1H)7.29-7.31(m,1H)7.51(s,1H)7.55-7.65(m,2H)7.87(s,1H)8.16(s,1H)8.68(d,J＝5.04Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝510.2,Rt＝0.62min.
实施例1011：2-(1-氰基环丙基)-N-(3-(3-氟-6-((2-羟基乙基)氨基)-2-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005872
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.79-1.96(m,4H)2.25(d,J＝2.84Hz,3H)3.04(br.s.,1H)3.41-3.56(m,6H)3.80-3.92(m,6H)4.62(br.s.,1H)5.84(d,J＝3.15Hz,1H)7.32(d,J＝3.15Hz,1H)7.54(br.s.,1H)7.58-7.71(m,2H)7.94(br.s.,1H)8.04(br.s.,1H)8.60-8.71(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝517.1,Rt＝0.79min.
实施例1012：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(3-氟-6-((2-羟基乙基)氨基)-2-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430005881
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.96(s,6H)2.26(s,3H)2.99-3.07(m,1H)3.46-3.52(m,6H)3.82-3.87(m,6H)4.58-4.68(m,1H)5.77-5.85(m,1H)7.33(d,J＝8.20Hz,1H)7.53(s,1H)7.59-7.66(m,1H)8.17(s,1H)8.20-8.27(m,1H)9.62(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝520.1,Rt＝0.74min.
实施例1013：N-(3-(3-氟-6-((2-羟基乙基)氨基)-2-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430005882
1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 2.23(s,3H)3.43-3.50(m,7H)3.76-3.88(m,7H)5.76(d,J＝2.35Hz,1H)7.30(d,J＝8.61Hz,1H)7.47(s,1H)7.60(d,J＝7.43Hz,1H)8.26(s,1H)8.40(s,1H)9.78(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝521.1,Rt＝0.84min.
实施例1014：N-(3-(3,5-二氟-2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005883
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.20-2.32(m,3H)3.04(br.s.,1H)3.33-3.46(m,4H)3.60-3.73(m,2H)3.81-3.93(m,6H)4.84(br.s.,1H)7.34-7.42(m,1H)7.57(br.s.,1H)7.63(d,J＝7.88Hz,1H)7.94(d,J＝3.47Hz,1H)8.04(br.s.,1H)8.12(br.s.,1H)8.94(d,J＝4.41Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝538.1,Rt＝0.94min.
实施例1015：N-(3-(3,5-二氟-2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430005891
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.17-2.30(m,3H)3.19(br.s.,1H)3.37(d,J＝3.78Hz,4H)3.55-3.73(m,2H)3.80-3.90(m,6H)4.84(br.s.,1H)7.32-7.41(m,1H)7.47-7.56(m,1H)7.60-7.71(m,1H)8.23-8.34(m,1H)8.55-8.66(m,1H)9.75-9.84(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝539.1,Rt＝0.90min.
实施例1016：2-(二氟甲基)-N-(3-(3-氟-2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005892
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.26(s,3H)3.35-3.44(m,4H)3.70(br.s.,2H)3.80-3.86(m,4H)3.87-3.93(m,2H)4.96-5.11(m,1H)5.73(br.s.,1H)6.60-6.89(m,1H)7.32-7.36(m,1H)7.54(br.s.,1H)7.62(d,J＝8.20Hz,1H)7.88(d,J＝4.10Hz,1H)7.95(br.s.,1H)8.04(s,1H)8.87(d,J＝5.04Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝502.1,Rt＝0.79min.
3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯甲酸的合成
Figure BDA0001573488430005893
步骤1：向4-(6-氯代-3-甲氧基哒嗪-4-基)吗啉(1.0equiv.)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲基酯(2.0equiv.)和X-Phos(0.1equiv.)的THF(0.3M)脱气溶液中加入K3PO4(0.5M,2.0equiv.)，于40℃加热反应物过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯(2×)萃取水相，经硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩，粗品经硅胶色谱纯化(ISCO,0－80％乙酸乙酯/庚烷)，浓缩纯的组分，得到3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯甲酸甲基酯，为黄色油状物，产率为55％。LCMS(m/z)(M+H)＝344,Rt＝0.58min.
步骤2：向3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(1.0equiv.)的THF(0.13M)溶液中加入氢氧化锂(2.5equiv.,1M水溶液)，于rt搅拌反应物过夜，用1MHCl中和溶液，减压去除挥发物，产物用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯甲酸，收率为70％。LCMS(m/z)(M+H)＝330.0,Rt＝0.48min.
实施例1017：3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005901
于0℃向搅拌的3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯甲酸(1.0equiv.)的DCM(0.06M)溶液中加入1-氯代-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(1.2equiv.)，于0℃搅拌混合物1小时。向该溶液中加入含有2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.3equiv.)和TEA(3.0equiv.)的DCM溶液，使反应物温热至rt，搅拌1小时。浓缩混合物至干燥，溶于DMSO，经反相制备性HPLC纯化，冷冻干燥纯的组分，得到3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺，产率为23％。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.45(s,3H)3.83-3.90(m,4H)3.97(br.s.,4H)4.18(s,3H)7.32(s,1H)7.65(d,J＝8.22Hz,1H)8.02(dd,J＝5.48,1.96Hz,1H)8.10(d,J＝1.57Hz,1H)8.16(dd,J＝7.83,1.96Hz,1H)8.30(d,J＝1.56Hz,1H)8.61(d,J＝5.87Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝474.0,Rt＝0.71min.
根据与实施例1017制备类似的方法，采用适当的原料制备下面列举的化合物。
实施例1019：N-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-3-(6-甲氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005911
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.99(t,J＝18.59Hz,3H)2.45(s,3H)3.84-3.89(m,4H)3.98(br.s.,4H)4.18(s,3H)7.32(s,1H)7.65(d,J＝8.22Hz,1H)7.94(dd,J＝5.87,1.96Hz,1H)8.10(d,J＝1.96Hz,1H)8.14(d,J＝1.96Hz,1H)8.14-8.17(m,1H)8.53(d,J＝5.48Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝470.1,Rt＝0.66min.
实施例1020：N-(2-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-基)-3-(6-乙氧基-5-吗啉代哒嗪-3-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005912
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.51-1.57(m,3H)1.99(t,J＝18.78Hz,3H)2.45(s,3H)3.84-3.91(m,4H)3.99(br.s.,4H)4.59(q,J＝7.04Hz,2H)7.32(s,1H)7.65(d,J＝8.22Hz,1H)7.94(dd,J＝5.87,1.96Hz,1H)8.09(d,J＝1.56Hz,1H)8.13-8.17(m,2H)8.53(d,J＝5.87Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝484.3,Rt＝0.71min.
实施例1021：(R)-N-(6'-((1-羟基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005913
步骤1：于90℃向氢化钠(4.2equiv.)的DMAC溶液中加入R-1-甲氧基-2-丙醇(4.0equiv.)，将混合物搅拌15min，加入N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)，于90℃加热反应物5小时。冷却混合物，用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品残留物经硅胶色谱纯化，用0－100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到(R)-N-(6'-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为所需的产物。LCMS(m/z)(M+H)＝531.2Rt＝0.78min.
步骤2：于90℃向(R)-N-(6'-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.06M)溶液中加入三溴化硼的DCM(1M,1.0equiv.)溶液，将混合物于90℃搅拌16小时。冷却至rt后，用甲醇骤冷反应物，浓缩至干燥，粗品残留物经反相制备性HPLC纯化，冷冻干燥纯的组分，得到(R)-N-(6'-((1-羟基丙-2-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。LCMS(m/z)(M+H)＝517.3Rt＝0.71min.
实施例1022：(S)-N-(6'-(2-羟基丙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005921
步骤1：于100℃向氢化钠(4.2equiv.)的二氧六环(0.02M)溶液中加入(S)-2-甲氧基丙-1-醇(4.0equiv.)，将混合物搅拌15min，加入N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)，于100℃加热反应物4小时。冷却混合物，用水骤冷，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠过滤，过滤并浓缩，粗品产物经硅胶色谱纯化，用0－100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到(S)-N-(6'-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为所需产物，产率为44％。LCMS(m/z)(M+H)＝531.2Rt＝0.77min.
步骤2：向(S)-N-(6'-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)的DCM(0.05M)溶液中加入三溴化硼的DCM(1M,1.2equiv.)溶液，于rt搅拌混合物30mins，用甲醇骤冷反应物，浓缩至干燥，粗品残留物经反相制备性HPLC纯化，冷冻干燥纯的组分，得到(S)-N-(6'-(2-羟基丙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，产率为9％。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.07-1.18(m,3H)2.45-2.46(m,3H)2.99-3.10(m,4H)3.63-3.71(m,5H)4.03-4.26(m,5H)7.13-7.24(m,1H)7.72-7.82(m,2H)7.92-8.01(m,1H)8.10-8.17(m,1H)8.21-8.32(m,2H)8.90-8.98(m,1H)10.76-10.83(m,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝517.2,Rt＝0.69min.
(R)-1-((6-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇的合成
Figure BDA0001573488430005931
步骤1：于0℃向2,4,6-三氯代嘧啶(1.0equiv.)的二氧六环(0.36M)溶液中滴加DIEA(1.1equiv.)和(R)-1-氨基丙-2-醇(1.1equiv.)，于rt搅拌反应物2小时，此时经TLC观察到两种异构体产物，真空蒸发二氧六环，将残留物分配于水和DCM之间，分离有机层，水层用DCM再萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，粗品产物经硅胶色谱纯化(ISCO,0－60％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到(R)-1-((4,6-二氯代嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇和(R)-1-((4,6-二氯代嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇，为白色固体，产率分别为41％和42％。1HNMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.05(d,J＝6.26Hz,3H)3.08-3.27(m,2H)3.76(spt,J＝6.00Hz,1H)4.71(d,J＝5.09Hz,1H)6.86(s,1H)8.05(t,J＝5.67Hz,1H)和1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.07(d,J＝6.26Hz,3H)3.05-3.30(m,2H)3.75(dq,J＝11.44,5.71Hz,1H)4.84(d,J＝4.70Hz,1H)6.60(s,1H)8.22(d,J＝5.48Hz,1H).
步骤2：向(R)-1-((2,6-二氯代嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇(1.0equiv.)的二氧六环(0.2M)溶液中加入DIEA(1.5equiv.)和吗啉(1.8equiv.)，将反应物加热至70℃5小时。过滤沉淀物，真空蒸发二氧六环，将粗品固体溶于DCM，用水洗涤，经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到(R)-1-((6-氯代-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇，产率为93％。1HNMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 1.24(d,J＝6.26Hz,3H)3.26(dt,J＝13.21,6.50Hz,1H)3.44-3.57(m,1H)3.69-3.79(m,9H)4.01(br.s.,1H)5.04(br.s.,1H)5.75(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝273,275；Rt＝0.52min.
步骤3：向脱气的(R)-1-((6-氯代-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇(1.0equiv.)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(1.3equiv.)的DME和2M碳酸钠(3:1,0.2M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1equiv.)，将反应物加热至70℃4小时。用乙酸乙酯稀释冷却的反应物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(ISCO,0－100％乙酸乙酯的庚烷溶液，然后0－10％甲醇的DCM溶液)，得到(R)-1-((6-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)丙-2-醇，为淡棕色泡沫状物，产率为56％。LCMS(m/z)(M+H)＝344,Rt＝0.41min.
实施例1023：(R)-N-(3-(6-((2-羟基丙基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005941
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.24(d,J＝6.26Hz,3H)2.37(s,3H)3.46-3.62(m,2H)3.81(s,8H)3.98-4.04(m,1H)6.17(s,1H)7.43(d,J＝8.61Hz,1H)7.67(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.97(d,J＝1.96Hz,1H)8.12(d,J＝4.70Hz,1H)8.30(s,1H)8.92(d,J＝5.09Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝517.3,Rt＝0.68min.
实施例1024：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-((2-羟基丙基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005942
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.24(d,J＝6.26Hz,3H)2.04(t,J＝18.78Hz,3H)2.37(s,3H)3.45-3.63(m,2H)3.76-3.86(m,8H)3.97-4.06(m,1H)6.17(s,1H)7.42(d,J＝8.61Hz,1H)7.67(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.96(d,J＝2.35Hz,2H)8.18(s,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝513.1,Rt＝0.69min.
实施例1025：(R)-2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(6-((2-羟基丙基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005951
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.24(d,J＝6.26Hz,3H)1.68-1.80(m,6H)2.37(s,3H)3.45-3.63(m,2H)3.76-3.85(m,8H)3.96-4.06(m,1H)6.18(s,1H)7.42(d,J＝8.22Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.77(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.96(d,J＝2.35Hz,1H)8.06(s,1H)8.71(d,J＝5.09Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝509.1,Rt＝0.67min.
实施例1026：(R)-2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-((2-羟基丙基)氨基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005952
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.24(d,J＝6.26Hz,3H)1.81(s,6H)2.37(s,3H)3.45-3.62(m,2H)3.76-3.85(m,10H)3.97-4.06(m,1H)6.18(s,1H)7.42(d,J＝8.22Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.81(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)7.96(d,J＝1.96Hz,1H)8.07(s,1H)8.78(d,J＝4.70Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝516.4,Rt＝0.67min.
5-乙氧基-2'-甲基-6-吗啉代-[2,3'-联吡啶]-5'-胺的合成
Figure BDA0001573488430005961
于150℃在微波炉中将2,6-二氯代-3-乙氧基吡啶(1.0equiv.)和吗啉(1.0equiv.)的NMP(0.6M)溶液加热30min，此时LC/MS显示反应不完全，于150℃再加热1小时，经硅胶色谱纯化冷却的反应混合物，纯的组分用于下一反应。向4-(6-溴-3-乙氧基吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)的DME(0.4M)溶液中加入碳酸钠(3.0equiv,2M水溶液)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-3-胺(1.0equiv.)、PdCl2(dppf)-DCM(0.05equiv.)，于130℃在微波炉中加热反应物30min，使冷却的反应混合物在盐水和乙酸乙酯之间分配，经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。粗品经反相制备性HPLC纯化，得到5-乙氧基-2'-甲基-6-吗啉代-[2,3'-联吡啶]-5'-胺，产率为14％。LCMS(m/z)(M+H)＝315.1,Rt＝0.58min.
实施例1027：N-(5-乙氧基-2'-甲基-6-吗啉代-[2,3'-联吡啶]-5'-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005962
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.37(t,J＝7.04Hz,2H)1.64-1.80(m,4H)2.60(s,2H)3.30-3.43(m,2H)3.54-3.78(m,5H)4.11(d,J＝7.04Hz,1H)7.15(d,J＝7.83Hz,1H)7.38(d,J＝8.22Hz,1H)7.84(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.05(s,1H)8.35(br.s.,1H)8.78(d,J＝5.09Hz,1H)8.87-8.96(m,1H)10.88(br.s.,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝480.1,Rt＝0.73min.
实施例1028：2-(1,1-二氟乙基)-N-(5-乙氧基-2'-甲基-6-吗啉代-[2,3'-联吡啶]-5'-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430005971
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.37(t,J＝6.85Hz,1H)2.05(t,J＝18.98Hz,1H)2.62(s,1H)3.29-3.46(m,2H)3.66-3.82(m,2H)4.03-4.22(m,1H)7.16(d,J＝7.83Hz,1H)7.39(d,J＝8.22Hz,1H)8.05(d,J＝4.69Hz,1H)8.20(s,1H)8.38(br.s.,1H)8.84-9.02(m,1H)11.00(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝484.1,Rt＝0.73min.
实施例1029：N-(6'-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和实施例1030：N-(6'-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005972
向N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-3-
基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)、4-(5-溴-2-(((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)吗啉(1.0equiv.)和碳酸钠(2M水溶液,3.0equiv.)的DME(0.15M)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM(0.05equiv.)，于rt搅拌反应物过夜。通过反相制备性HPLC纯化混合物，冷冻干燥纯的组分，得到外消旋产物。通过手性HPLC分离两种对映异构体(庚烷/乙醇:85/15,AD-H柱,HPLC:1mL/min)，得到峰1(6.889min,12min run)和峰2(9.523min,12min run).LCMS(m/z)(M+H)＝561.2,Rt＝0.78min.
实施例1031：N-(6'-((4-氘-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和实施例1032:N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-(三氘甲氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005981
于rt向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.0equiv.)的CD3OD(0.1M)溶液中加入NaBD4，于rt搅拌混合物至不再冒泡。用饱和的氯化铵骤冷，用DCM萃取两次，经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。粗品产物直接用于下一步骤。向N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.4equiv.)和4-氘-3-氟四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0equiv.,含有得自前面反应的产物CD3ONa)的THF(0.6M)溶液中加入氢化钠(3.0equiv.)，将混合物加热至90℃2小时。用水骤冷溶液，经反相制备性HPLC纯化，得到N-(6'-((4-氘-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-(三氘甲氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。LCMS(m/z)(M+H)＝562.0,Rt＝0.79min和LCMS(m/z)(M+H)＝476.1Rt＝0.76min。
实施例1033：N-(6'-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005982
向N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)和2,2'-氧基二乙醇(4.0equiv.)的THF(0.1M)溶液中加入氢化钠(4.0equiv.)，将反应物加热至90℃2小时。用饱和的氯化铵骤冷反应混合物，将有机相浓缩至干燥并经反相制备性HPLC纯化，得到N-(6'-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，产率为27％。LCMS(m/z)(M+H)＝547.1,Rt＝0.69min.
实施例1034：N-(6'-((1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005991
向N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)和4-羟基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(4.0equiv.)的THF(0.1M)溶液中加入氢化钠(4.0equiv.)，将反应物加热至90℃2小时。用饱和的氯化铵骤冷冷却的反应混合物，浓缩有机相至干燥并经反相制备性HPLC纯化，得到N-(6'-((1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，产率为65。LCMS(m/z)(M+H)＝591.1,Rt＝0.72min
实施例1035:N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((4-氘四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430005992
向N-(6'-氟-2-甲基-5'-吗啉代-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0equiv.)和4-氘四氢-2H-吡喃4-醇(1.0equiv.)的THF(0.7M)溶液中加入氢化钠(3.0equiv.)，将反应物加热至90℃2小时。用水骤冷冷却的反应混合物，浓缩有机相至干燥并经反相制备性HPLC纯化，得到N-(2-甲基-5'-吗啉代-6'-((4-氘四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，产率为65％。LCMS(m/z)(M+H)＝544.1,Rt＝0.79min。
实施例1036：3-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006001
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 2.34(s,3H)3.54(q,J＝5.04Hz,6H)3.85(dt,J＝10.48,5.00Hz,6H)6.25(d,J＝14.82Hz,2H)6.90(t,J＝56.40Hz,1H)7.35(d,J＝8.20Hz,1H)7.56-7.61(m,1H)7.66-7.70(m,1H)7.77-7.81(m,2H)8.10(d,J＝7.88Hz,1H)8.15(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝483.1,Rt＝0.72min.
实施例1037：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006002
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 2.06(t,J＝18.76Hz,3H)2.35(s,3H)3.51-3.58(m,6H)3.85(dt,J＝9.54,4.85Hz,6H)6.26(d,J＝14.82Hz,2H)7.37(d,J＝8.20Hz,1H)7.62(dd,J＝8.20,2.21Hz,1H)7.81(d,J＝1.89Hz,1H)7.98(d,J＝5.04Hz,1H)8.20(s,1H)8.84(d,J＝5.04Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝498.1,Rt＝0.72min.
实施例1038：3-(二氟甲基)-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006011
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 2.63(s,3H)3.51-3.59(m,6H)3.79-3.87(m,6H)6.17-6.24(m,1H)6.92(t,J＝54.90Hz,1H)7.69-7.75(m,1H)7.84(d,J＝7.88Hz,1H)8.16(d,J＝7.88Hz,1H)8.21(s,1H)8.41(d,J＝2.21Hz,1H)9.09(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝484.2,Rt＝0.54min.
实施例1039：2-(二氟甲基)-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006012
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δ ppm 2.61(s,3H)3.52-3.59(m,6H)3.80-3.88(m,6H)6.17-6.27(m,1H)6.87(t,J＝54.90Hz,1H)8.07(d,J＝5.04Hz,1H)8.24(s,1H)8.37(d,J＝2.21Hz,1H)8.89(d,J＝5.04Hz,1H)9.00(br.s.,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝485.1,Rt＝0.48min.
实施例1040：N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006013
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 2.63(s,3H)3.52-3.59(m,6H)3.80-3.88(m,6H)6.20-6.28(m,1H)8.41(d,J＝2.52Hz,1H)8.73(s,1H)9.06(s,1H)9.15(s,2H)9.41(d,J＝1.89Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝503.2,Rt＝0.52min.
实施例1041：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006021
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 2.07(t,J＝18.76Hz,3H)2.64(s,3H)3.52-3.59(m,6H)3.80-3.88(m,6H)6.20-6.28(m,1H)8.03(d,J＝5.04Hz,1H)8.25(s,1H)8.43(d,J＝2.52Hz,1H)8.88(d,J＝4.73Hz,1H)9.09(d,J＝1.58Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝499.2,Rt＝0.52min.
实施例1042：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006022
LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝0.51min.
实施例1043：N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006023
LCMS(m/z)(M+H)＝513.1,Rt＝0.42min.
实施例1044：1-乙基-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006031
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.44(t,J＝7.09Hz,3H)2.62(s,3H)3.51-3.58(m,6H)3.80-3.87(m,6H)4.19(q,J＝7.04Hz,2H)8.35(d,J＝2.52Hz,1H)8.53(d,J＝1.89Hz,1H)8.80(d,J＝2.52Hz,1H)9.02(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝547.2,Rt＝0.52min.
实施例1045：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006032
LCMS(m/z)(M+H)＝614.2,Rt＝0.51min
实施例1046：N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006033
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.66(s,6H)2.64(s,3H)3.52-3.60(m,6H)3.80-3.88(m,6H)7.97(dd,J＝5.36,1.58Hz,1H)8.36(d,J＝0.95Hz,1H)8.43(d,J＝2.21Hz,1H)8.78(d,J＝5.36Hz,1H)9.09(d,J＝2.21Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝493.2,Rt＝0.39min.
实施例1047：N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006041
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 2.35(s,3H)3.49-3.58(m,6H)3.85(dt,J＝9.69,4.77Hz,6H)6.22-6.28(m,2H)7.39(d,J＝8.51Hz,1H)7.65(dd,J＝8.35,2.05Hz,1H)7.83(d,J＝2.21Hz,1H)8.60(d,J＝1.89Hz,1H)9.89(d,J＝1.58Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝503.1,Rt＝0.67min.
实施例1048：6-环丙基-N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006042
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.23-1.32(m,4H)2.35(s,3H)2.37-2.44(m,1H)3.46-3.61(m,6H)3.85(dt,J＝9.30,4.81Hz,6H)6.24-6.29(m,1H)7.38(d,J＝8.51Hz,1H)7.63(dd,J＝8.20,2.21Hz,1H)7.80(d,J＝2.21Hz,1H)7.97(d,J＝1.89Hz,1H)9.40(d,J＝1.89Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝475.2,Rt＝0.61min.
实施例1049：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006051
1H NMR(500MHz,<cd3od>)d ppm 1.90-1.95(m,6H)2.36(s,3H)3.48-3.61(m,6H)3.86(dt,J＝9.46,4.73Hz,6H)6.23-6.31(m,1H)7.39(d,J＝8.51Hz,1H)7.64(dd,J＝8.20,2.21Hz,1H)7.82(d,J＝2.21Hz,1H)8.38(d,J＝1.89Hz,1H)9.63(d,J＝1.89Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝0.63min.
实施例1050：2-(1-氰基环丙基)-N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006052
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.81-1.90(m,4H)2.35(s,3H)3.46-3.61(m,7H)3.85(dt,J＝9.54,4.85Hz,7H)6.24-6.30(m,1H)7.37(d,J＝8.20Hz,1H)7.61(dd,J＝8.20,2.21Hz,1H)7.71-7.75(m,1H)7.81(d,J＝1.89Hz,1H)8.10(s,1H)8.68(d,J＝5.04Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝499.2,Rt＝0.69min.
实施例1051：N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006053
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 2.60(s,3H)3.52-3.59(m,6H)3.84(dt,J＝12.45,4.97Hz,6H)6.19-6.28(m,1H)8.35(d,J＝2.21Hz,1H)8.64(d,J＝1.89Hz,1H)8.96(s,1H)9.92(d,J＝1.89Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝504.2,Rt＝0.49min.
实施例1052：6-环丙基-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006061
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.22-1.33(m,4H)2.38-2.45(m,1H)2.63(s,3H)3.51-3.60(m,6H)3.84(dt,J＝12.06,4.85Hz,6H)6.21-6.28(m,1H)7.99(d,J＝2.21Hz,1H)8.39(d,J＝2.21Hz,1H)9.02(d,J＝2.21Hz,1H)9.43(d,J＝1.89Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝476.1,Rt＝0.44min.
实施例1053：2-(二氟甲基)-N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006062
1H NMR(500MHz,甲醇-d)δ ppm 2.30(s,5H)3.43-3.55(m,10H)3.69-3.85(m,10H)5.85-5.99(m,1H)6.65-7.03(m,1H)7.30(d,J＝8.20Hz,1H)7.57-7.68(m,2H)8.03(d,J＝4.41Hz,1H)8.19(s,1H)8.85(d,J＝5.04Hz,1H).LC/MS(m/z)：484.3(MH+),Rt＝0.66min.
实施例1054：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006071
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.88-2.02(m,1H)2.33(s,4H)2.35-2.42(m,1H)3.45-3.57(m,4H)3.73-3.90(m,6H)3.91-4.04(m,2H)4.37(br.s.,1H)6.05-6.35(m,1H)7.34(d,J＝8.22Hz,1H)7.61(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.76(br.s.,1H)8.12(d,J＝4.30Hz,1H)8.29(s,1H)8.92(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：528.2(MH+),Rt＝0.78min.
实施例1055：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006072
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.53-1.70(m,1H)2.04(dtd,J＝12.77,7.90,7.90,5.48Hz,1H)2.23(s,3H)2.46-2.59(m,1H)3.25(d,J＝7.43Hz,3H)3.35-3.46(m,4H)3.52(dd,J＝8.80,5.28Hz,1H)3.66(q,J＝7.83Hz,1H)3.70-3.77(m,5H)3.77-3.87(m,1H)6.02-6.17(m,1H)7.25(d,J＝8.22Hz,1H)7.50(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.67(s,1H)8.02(d,J＝3.91Hz,1H)8.19(s,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：542.2(MH+),Rt＝0.79min.
实施例1056：2-(2-氟丙-2-基)-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006081
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.71(s,3H)1.77(s,4H)2.62(s,3H)3.43-3.62(m,7H)3.82(dt,J＝10.08,4.94Hz,7H)6.13-6.30(m,1H)7.81(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.11(s,1H)8.41(d,J＝2.35Hz,1H)8.74(d,J＝5.09Hz,1H)9.07(d,J＝1.96Hz,1H).LC/MS(m/z)：495.2(MH+),Rt＝0.52min.
实施例1057：2-环丙基-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006082
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.06-1.34(m,4H)2.23-2.35(m,1H)2.61(s,3H)3.42-3.60(m,6H)3.81(dt,J＝9.78,4.89Hz,6H)6.14-6.29(m,1H)7.71-7.91(m,2H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)8.64(d,J＝5.48Hz,1H)9.05(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：475.2(MH+),Rt＝0.40min.
实施例1058：2-(1,1-二氟丙基)-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006083
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.01(t,J＝7.63Hz,3H)2.39(td,J＝16.63,7.43Hz,2H)2.60(s,3H)3.44-3.63(m,7H)3.82(dt,J＝10.37,4.99Hz,7H)6.10-6.29(m,1H)8.00(d,J＝5.09Hz,1H)8.21(s,1H)8.37(d,J＝2.35Hz,1H)8.86(d,J＝5.09Hz,1H)9.01(s,1H).LC/MS(m/z)：513.2(MH+),Rt＝0.57min.
实施例1059：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006091
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81(s,6H)2.32(s,3H)3.40-3.53(m,5H)3.80-3.89(m,4H)4.05(dd,J＝9.39,4.30Hz,2H)4.42-4.51(m,2H)4.70-4.79(m,1H)5.94-6.24(m,1H)7.34(d,J＝8.61Hz,1H)7.59(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.75(s,1H)7.81(d,J＝4.70Hz,1H)8.06(s,1H)8.77(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：513.2(MH+),Rt＝0.70min.
实施例1060：N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006092
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.38-3.54(m,4H)3.69-3.89(m,4H)3.98(dd,J＝9.39,4.30Hz,2H)4.31-4.49(m,2H)4.66-4.78(m,1H)5.85-6.20(m,1H)7.33(d,J＝8.61Hz,1H)7.61(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.72(s,1H)8.11(d,J＝5.09Hz,1H)8.29(s,1H)8.91(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：514.1(MH+),Rt＝0.74min.
实施例1061：1-乙基-N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006101
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.42(t,J＝7.04Hz,3H)2.30(s,3H)3.37-3.52(m,4H)3.75-3.88(m,4H)3.99(dd,J＝9.00,4.30Hz,2H)4.16(q,J＝7.17Hz,2H)4.34-4.49(m,2H)4.68-4.78(m,1H)5.86-6.21(m,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.53(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.65(s,1H)8.47(s,1H)8.70(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：558.2(MH+),Rt＝0.72min.
实施例1062：N-(3-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006102
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.33(s,6H)2.32(s,3H)3.37(s,2H)3.46-3.58(m,4H)3.76-3.89(m,4H)6.22(d,J＝6.26Hz,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.57(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.68-7.80(m,2H)7.90(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H).LC/MS(m/z)：529.2(MH+),Rt＝0.87min.
实施例1063：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-((3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006103
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.45-3.62(m,5H)3.71-3.90(m,5H)4.28(td,J＝7.14,3.33Hz,1H)6.09-6.25(m,1H)7.32(d,J＝8.22Hz,1H)7.57(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.66-7.79(m,2H)7.90(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(s,1H).LC/MS(m/z)：569.1(MH+),Rt＝0.91min.
实施例1064：(R)-N-(3-(2-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006111
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.28(s,3H)2.52(d,J＝17.22Hz,1H)3.01(dd,J＝17.41,6.06Hz,1H)3.49-3.63(m,4H)3.74-3.89(m,4H)4.07-4.17(m,1H)4.18-4.29(m,1H)4.52(t,J＝5.28Hz,1H)6.56(s,1H)7.31(d,J＝7.83Hz,1H)7.56(br.s.,1H)7.59-7.68(m,2H)7.68-7.77(m,1H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝8.22Hz,1H)8.26(s,1H).LC/MS(m/z)：541.2(MH+),Rt＝0.91min.
实施例1065：(R)-N-(3-(2-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006112
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.86-2.06(m,1H)2.28(s,3H)2.46-2.61(m,1H)3.49-3.64(m,4H)3.70-3.93(m,5H)4.21(t,J＝9.39Hz,1H)4.49(t,J＝8.80Hz,1H)6.57(s,1H)7.31(d,J＝9.00Hz,1H)7.59(s,1H)7.61-7.67(m,2H)7.68-7.76(m,1H)7.89(d,J＝7.83Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H).LC/MS(m/z)：541.2(MH+),Rt＝0.94min.
实施例1066：N-(3-(2-(2-羟基丙酰氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006121
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.44(d,J＝6.65Hz,3H)2.30(s,3H)3.50-3.62(m,4H)3.74-3.87(m,4H)4.30(q,J＝7.04Hz,1H)6.63(s,1H)7.32(d,J＝8.61Hz,1H)7.37(s,1H)7.59-7.69(m,2H)7.69-7.78(m,1H)7.89(d,J＝7.43Hz,1H)8.20(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(s,1H).LC/MS(m/z)：529.2(MH+),Rt＝0.91min.
实施例1067：2-(二氟甲基)-N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006122
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.26(s,3H)3.40-3.52(m,4H)3.67-3.85(m,6H)4.09-4.28(m,2H)4.66(t,J＝5.48Hz,1H)5.73(s,1H)6.00(s,1H)6.59-7.02(m,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.51-7.67(m,2H)8.00(d,J＝4.70Hz,1H)8.17(s,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：496.1(MH+),Rt＝0.68min.
实施例1068：2-环丙基-N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006131
1H NMR(400MHz,<cd3od>)vppm 0.98-1.15(m,4H)2.12-2.23(m,1H)2.26(s,3H)3.12(d,J＝6.65Hz,1H)3.42-3.53(m,5H)3.67-3.85(m,6H)4.12-4.28(m,2H)4.58(s,2H)4.66(t,J＝5.28Hz,1H)5.73(s,1H)6.00(s,1H)7.27(d,J＝8.22Hz,1H)7.51-7.73(m,4H)
8.52(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：486.1(MH+),Rt＝0.57min.
实施例1069：N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006132
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.40(d,J＝7.04Hz,6H)2.31(s,3H)3.16-3.27(m,1H)3.39-3.51(m,4H)3.73-3.88(m,4H)3.97(dd,J＝9.39,4.30Hz,2H)4.41(t,J＝7.83Hz,2H)4.63-4.78(m,1H)5.86-6.19(m,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.42-7.51(m,1H)7.61(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.71(s,1H)7.86(d,J＝4.70Hz,1H)7.97(s,1H)8.02(d,J＝7.04Hz,1H)8.69(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：488.2(MH+),Rt＝0.57min.
实施例1070：N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006141
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.29(s,3H)2.59-2.76(m,1H)3.08-3.21(m,3H)3.42-3.51(m,6H)3.69-3.93(m,6H)4.29(t,J＝7.83Hz,2H)4.64-4.73(m,1H)5.81(s,1H)6.06(s,1H)7.31(d,J＝9.00Hz,1H)7.42-7.50(m,1H)7.65(d,J＝6.26Hz,2H)8.02(d,J＝7.04Hz,1H)8.58(d,J＝1.96Hz,1H)9.87(d,J＝1.96Hz,1H).LC/MS(m/z)：515.1(MH+),Rt＝0.70min.
实施例1071：2-(1-氰基环丙基)-N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006142
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.82(d,J＝12.52Hz,4H)2.26(s,3H)3.12(d,J＝9.00Hz,5H)3.43-3.53(m,8H)3.69-3.85(m,6H)4.20(t,J＝7.63Hz,2H)5.73(s,1H)6.00(s,1H)7.27(d,J＝8.61Hz,1H)7.55(s,1H)7.61(d,J＝8.22Hz,1H)7.71(d,J＝5.09Hz,1H)8.06(s,1H)8.64(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：511.1(MH+),Rt＝0.71min.
实施例1072：2-(二氟甲基)-N-(3-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006151
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.54(s,3H)2.27(s,3H)3.41-3.51(m,4H)3.68-3.81(m,4H)3.81-3.96(m,4H)5.74(s,1H)6.01(s,1H)6.59-7.01(m,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.53-7.69(m,2H)8.00(d,J＝4.70Hz,1H)8.17(s,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：510.1(MH+),Rt＝0.70min.
实施例1073：N-(3-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006152
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.54(s,3H)2.16(s,4H)2.27(s,3H)3.40-3.52(m,6H)3.70-3.81(m,4H)3.81-3.92(m,4H)4.58(s,2H)5.73(s,1H)6.00(s,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.56-7.73(m,1H)8.58(d,J＝1.96Hz,1H)9.87(d,J＝1.57Hz,1H).LC/MS(m/z)：529.1(MH+),Rt＝0.72min.
实施例1074：N-(3-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006161
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.54(s,3H)2.27(s,3H)3.19(s,3H)3.41-3.53(m,4H)3.71-3.81(m,4H)3.81-3.97(m,4H)5.75(s,1H)6.01(s,1H)7.27(d,J＝8.61Hz,1H)7.52-7.65(m,2H)7.79(t,J＝7.83Hz,1H)8.16(d,J＝8.22Hz,1H)8.26(d,J＝7.83Hz,1H)8.50(s,1H).LC/MS(m/z)：537.1(MH+),Rt＝0.66min.
实施例1075：5-(二氟甲基)-N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006162
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.26(s,3H)3.41-3.52(m,4H)3.70-3.84(m,6H)4.15-4.26(m,2H)4.58(s,1H)4.62-4.70(m,1H)5.71(s,1H)5.99(s,1H)7.19-7.65(m,1H)7.25(s,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.38(s,1H)7.49-7.55(m,1H)7.59(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)9.58(s,2H).LC/MS(m/z)：497.1(MH+),Rt＝0.61min.
实施例1076：6-环丙基-N-(3-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006171
1H NMR(500MHz,cd3od)δppm 1.10-1.37(m,4H)1.56(s,3H)2.30(s,3H)2.33-2.42(m,1H)3.38-3.51(m,4H)3.74-3.86(m,4H)3.96-4.13(m,4H)5.94(s,1H)6.14(s,1H)7.32(d,J＝8.51Hz,1H)7.60(dd,J＝8.20,2.21Hz,1H)7.70(s,1H)7.91(d,J＝1.89Hz,1H)9.37(d,J＝1.58Hz,1H).LC/MS(m/z)：501.3(MH+),Rt＝0.64min.
实施例1077：3-(二氟甲基)-N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006172
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.41-3.51(m,4H)3.79-3.87(m,4H)4.03(dd,J＝9.59,4.11Hz,2H)4.43-4.49(m,2H)4.71-4.78(m,1H)6.00-6.20(m,1H)6.87(t,J＝56.00Hz,1H)7.32(d,J＝8.22Hz,1H)7.57(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.65(t,J＝7.83Hz,1H)7.73(s,1H)7.77(d,J＝7.83Hz,1H)8.08(d,J＝7.83Hz,1H)8.12(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝495.1,Rt＝0.75min.
实施例1078：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006181
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.03(t,J＝18.78Hz,3H)2.31(s,3H)3.41-3.49(m,4H)3.79-3.85(m,4H)4.03(dd,J＝9.59,4.11Hz,2H)4.42-4.50(m,2H)4.71-4.78(m,1H)6.00-6.20(m,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.59(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.75(s,1H)7.95(d,J＝4.70Hz,1H)8.17(s,1H)8.80(d,J＝5.09Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝510.2,Rt＝0.72min.
实施例1079：3-(二氟甲基)-N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006182
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.68(s,3H)3.48-3.53(m,4H)3.76-3.82(m,4H)3.85(dd,J＝9.19,4.50Hz,2H)4.25-4.34(m,2H)4.66-4.74(m,1H)6.90(t,J＝56.00Hz,1H)7.67-7.74(m,1H)7.83(d,J＝7.83Hz,1H)8.16(d,J＝7.43Hz,1H)8.21(s,1H)8.47(d,J＝2.35Hz,1H)9.36(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝496.1,Rt＝0.61min.
实施例1080：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006191
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.05(t,J＝18.78Hz,3H)2.67(s,3H)3.48-3.53(m,4H)3.75-3.82(m,4H)3.85(dd,J＝9.00,4.30Hz,2H)4.27-4.33(m,2H)4.67-4.75(m,1H)8.02(d,J＝4.69Hz,1H)8.25(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)8.86(d,J＝5.09Hz,1H)9.31(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝511.1,Rt＝0.57min.
实施例1081：N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006192
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.41(d,J＝7.04Hz,7H)2.66(s,3H)3.48-3.53(m,4H)3.76-3.82(m,4H)3.85(dd,J＝9.00,4.70Hz,2H)4.26-4.33(m,2H)4.67-4.74(m,1H)7.93(dd,J＝5.48,1.57Hz,1H)8.04(s,1H)8.41(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.48Hz,1H)9.27(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝489.1,Rt＝0.46min.
实施例1082：N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006193
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.63(s,6H)2.67(s,3H)3.47-3.53(m,4H)3.76-3.82(m,4H)3.85(dd,J＝9.00,4.70Hz,2H)4.27-4.33(m,2H)4.67-4.74(m,1H)7.94(dd,J＝5.48,1.57Hz,1H)8.34(s,1H)8.43(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.48Hz,1H)9.29(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝505.2,Rt＝0.43min.
实施例1083：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006201
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.82(s,6H)2.68(s,3H)3.47-3.53(m,4H)3.75-3.82(m,4H)3.85(dd,J＝9.19,4.50Hz,2H)4.27-4.33(m,2H)4.67-4.75(m,1H)7.87(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.13(s,1H)8.44(d,J＝1.96Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)9.31(d,J＝1.96Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝514.2,Rt＝0.66min.
实施例1084：N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006202
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.67(s,3H)3.20(s,3H)3.47-3.54(m,4H)3.76-3.81(m,4H)3.83(dd,J＝9.00,4.30Hz,2H)4.24-4.31(m,2H)4.67-4.74(m,1H)7.85(t,J＝8.02Hz,1H)8.23(d,J＝7.83Hz,1H)8.34(d,J＝7.83Hz,1H)8.43(d,J＝2.35Hz,1H)8.59(s,1H)9.32(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝524.2,Rt＝0.52min.
实施例1085：3-((二甲基氨基)甲基)-N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006211
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.64(s,3H)2.93(s,6H)3.47-3.53(m,4H)3.76-3.80(m,4H)3.83(dd,J＝9.00,4.30Hz,2H)4.24-4.31(m,2H)4.53(s,2H)4.66-4.74(m,1H)8.16(s,1H)8.38(d,J＝2.35Hz,1H)8.46(s,1H)8.50(s,1H)9.22(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝571.2,Rt＝0.50min.
实施例1086：1-乙基-N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006212
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.42(t,J＝7.24Hz,3H)2.66(s,3H)3.47-3.53(m,4H)3.75-3.80(m,4H)3.83(dd,J＝9.00,4.70Hz,2H)4.18(q,J＝7.04Hz,2H)4.25-4.31(m,2H)4.67-4.73(m,1H)8.36(d,J＝2.35Hz,1H)8.52(d,J＝1.96Hz,1H)8.79(d,J＝2.35Hz,1H)9.25(d,J＝1.96Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝559.2,Rt＝0.54min.
实施例1087：3-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006221
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.41(t,J＝7.24Hz,3H)2.65(s,3H)3.15-3.27(m,2H)3.47-3.54(m,4H)3.64-3.86(m,8H)4.09(br.s.,2H)4.24-4.31(m,2H)4.66-4.74(m,1H)7.56(s,1H)7.87(d,J＝10.56Hz,2H)8.40(d,J＝2.35Hz,1H)9.26(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝626.2,Rt＝0.61min.
实施例1088：N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006222
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.66(s,3H)3.47-3.53(m,4H)3.76-3.81(m,4H)3.85(dd,J＝9.19,4.50Hz,2H)4.26-4.32(m,2H)4.67-4.74(m,1H)8.17(d,J＝4.30Hz,1H)8.36(s,1H)8.40(d,J＝2.35Hz,1H)8.97(d,J＝5.09Hz,1H)9.26(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝515.2,Rt＝0.57min。
实施例1089：2-(叔-丁基)-N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006231
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.45(s,9H)2.66(s,3H)3.48-3.53(m,4H)3.76-3.81(m,4H)3.84(dd,J＝9.00,4.70Hz,2H)4.25-4.32(m,2H)4.67-4.74(m,1H)7.81(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.06(s,1H)8.41(d,J＝2.35Hz,1H)8.74(d,J＝5.09Hz,1H)9.28(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝503.3,Rt＝0.50min。
实施例1090：N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006232
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.66(s,3H)3.47-3.53(m,4H)3.76-3.81(m,4H)3.84(dd,J＝9.00,4.30Hz,2H)4.26-4.32(m,2H)4.67-4.74(m,1H)8.20(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.40(d,J＝2.35Hz,1H)8.61(s,1H)8.99(d,J＝4.69Hz,1H)9.25(d,J＝1.96Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝525.2,Rt＝0.45min.
实施例1091：N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006241
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.92(s,6H)2.66(s,3H)2.72(s,3H)3.47-3.55(m,4H)3.76-3.81(m,4H)3.81-3.84(m,2H)4.23-4.30(m,2H)4.66-4.73(m,1H)5.82(s,1H)6.09(s,1H)7.63(t,J＝7.83Hz,1H)7.97(d,J＝8.22Hz,1H)8.03(d,J＝7.83Hz,1H)8.28(s,1H)8.41(d,J＝1.96Hz,1H)9.32(d,J＝1.96Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝566.2,Rt＝0.52min.
实施例1092：N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430006244
二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006242
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.66(s,3H)3.49-3.54(m,4H)3.76-3.85(m,6H)4.24-4.31(m,2H)4.69(d,J＝6.26Hz,1H)5.83(s,1H)6.10(s,1H)7.80(t,J＝7.83Hz,1H)8.25(d,J＝7.83Hz,1H)8.35(d,J＝7.83Hz,1H)8.42(d,J＝2.35Hz,1H)8.73(s,1H)9.10(s,1H)9.31(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝514.2,Rt＝0.50min.
实施例1093：5-环丙基-N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异
Figure BDA0001573488430006245
唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006243
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 0.97-1.04(m,2H)1.14-1.21(m,2H)2.17-2.26(m,1H)2.63(s,3H)3.46-3.53(m,4H)3.74-3.85(m,6H)4.24-4.30(m,2H)4.67-4.72(m,1H)5.81(s,1H)6.07(s,1H)6.53(s,1H)8.39(d,J＝2.35Hz,1H)9.19(d,J＝1.96Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝477.2Rt＝0.57min.
实施例1094：N-(2'-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006251
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.63(s,3H)3.47-3.54(m,4H)3.75-3.84(m,6H)4.23-4.30(m,2H)4.66-4.72(m,1H)5.81(s,1H)6.08(s,1H)7.78(t,J＝7.83Hz,1H)7.96(d,J＝7.43Hz,1H)8.27(d,J＝7.83Hz,1H)8.31-8.36(m,2H)9.22(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝514.2,Rt＝0.64min
实施例1095：5-环丙基-N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异
Figure BDA0001573488430006253
唑-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006252
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 0.96-1.03(m,2H)1.12-1.19(m,2H)2.15-2.23(m,1H)2.29(s,3H)3.41-3.48(m,4H)3.78-3.85(m,4H)3.99(dd,J＝9.39,4.30Hz,2H)4.42(t,J＝8.02Hz,2H)4.69-4.77(m,1H)5.96(s,1H)6.14(s,1H)6.46(s,1H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.59(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.66(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝476.2,Rt＝0.73min.
实施例1096：N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006261
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.32(s,3H)3.19(s,3H)3.41-3.50(m,4H)3.79-3.86(m,4H)4.03(dd,J＝9.39,4.30Hz,2H)4.41-4.50(m,2H)4.71-4.79(m,1H)5.99-6.20(m,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.59(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.74(s,1H)7.80(t,J＝7.83Hz,1H)8.17(d,J＝7.83Hz,1H)8.26(d,J＝7.83Hz,1H)8.51(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝523.2,Rt＝0.62min.
实施例1097：N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006262
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.42-3.49(m,4H)3.79-3.86(m,4H)4.01(dd,J＝9.39,3.91Hz,2H)4.40-4.47(m,2H)4.70-4.78(m,1H)5.97-6.19(m,1H)7.34(d,J＝8.61Hz,1H)7.62(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.74(s,1H)8.15(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.54(s,1H)8.94(d,J＝5.09Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝524.2,Rt＝0.59min.
实施例1098：N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006271
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.64(s,6H)2.32(s,3H)3.41-3.50(m,4H)3.79-3.86(m,4H)4.02(dd,J＝9.39,4.30Hz,2H)4.41-4.49(m,2H)4.70-4.78(m,1H)5.99-6.18(m,1H)7.34(d,J＝8.22Hz,1H)7.61(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.74(s,1H)7.94(d,J＝4.30Hz,1H)8.30(s,1H)8.73(d,J＝5.48Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝504.2,Rt＝0.53min.
实施例1099：N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2-(甲基磺酰基)丙-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006272
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.91(s,6H)2.31(s,3H)2.69(s,3H)3.42-3.49(m,4H)3.80-3.86(m,4H)4.03(dd,J＝9.59,4.11Hz,2H)4.42-4.49(m,2H)4.71-4.78(m,1H)6.00-6.20(m,1H)7.32(d,J＝8.22Hz,1H)7.54-7.61(m,2H)7.72(s,1H)7.94(dd,J＝13.30,8.22Hz,2H)8.20(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝565.3,Rt＝0.66min.
实施例1100：N-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(1,3,4-
Figure BDA0001573488430006274
二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006273
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.31(s,3H)3.42-3.49(m,4H)3.79-3.86(m,4H)4.01(dd,J＝9.19,4.11Hz,2H)4.40-4.48(m,2H)4.70-4.78(m,1H)5.98-6.19(m,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.60(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.71-7.79(m,2H)8.17(d,J＝8.22Hz,1H)8.29(d,J＝7.83Hz,1H)8.65(s,1H)9.08(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝513.2,Rt＝0.64min.
实施例1101：6-环丙基-N-(2'-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006281
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.22-1.33(m,4H)1.57(s,3H)2.38-2.45(m,1H)2.68(s,3H)3.50-3.55(m,4H)3.78-3.84(m,4H)3.91-4.01(m,4H)5.85-6.14(m,1H)8.00(d,J＝2.21Hz,1H)8.40(d,J＝2.21Hz,1H)9.26(d,J＝2.21Hz,1H)9.44(d,J＝2.21Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝0.51min.
实施例1102：2-环丙基-N-(2'-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006282
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.13-1.26(m,4H)1.57(s,3H)2.26-2.33(m,1H)2.68(s,3H)3.50-3.55(m,4H)3.77-3.83(m,4H)3.91-4.00(m,4H)5.85-6.13(m,1H)7.79(dd,J＝5.36,1.58Hz,1H)7.85(s,1H)8.42(d,J＝2.52Hz,1H)8.65(d,J＝5.36Hz,1H)9.30(d,J＝2.21Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝501.2,Rt＝0.46min.
实施例1103：2-(二氟甲基)-N-(2'-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006291
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.55(s,3H)2.67(s,3H)3.47-3.55(m,4H)3.75-3.83(m,4H)3.89-3.99(m,4H)6.85(t,J＝55.60Hz,1H)8.06(d,J＝5.09Hz,1H)8.24(s,1H)8.43(d,J＝2.35Hz,1H)8.89(d,J＝5.09Hz,1H)9.29(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝511.2,Rt＝0.54min.
实施例1104：N-(2'-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006292
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.57(s,3H)2.68(s,3H)3.50-3.55(m,4H)3.78-3.83(m,4H)3.91-4.00(m,4H)5.85-6.13(m,1H)8.20(d,J＝5.67Hz,1H)8.36-8.39(m,1H)8.41(d,J＝2.21Hz,1H)8.99(d,J＝5.04Hz,1H)9.27(d,J＝1.89Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝529.2,Rt＝0.60min.
实施例1105：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006301
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.57(s,3H)2.02-2.12(m,3H)2.70(s,3H)3.51-3.55(m,4H)3.79-3.83(m,4H)3.92-4.00(m,4H)5.87-6.14(m,1H)8.04(d,J＝5.36Hz,1H)8.27(s,1H)8.46(d,J＝2.21Hz,1H)8.89(d,J＝5.04Hz,1H)9.33(d,J＝2.21Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝525.2,Rt＝0.59min.
实施例1106：2-(2-氟丙-2-基)-N-(2'-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006302
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.58(s,3H)1.74(s,3H)1.78(s,3H)2.70(s,3H)3.50-3.55(m,4H)3.78-3.83(m,4H)3.92-4.01(m,4H)7.83-7.88(m,1H)8.16(s,1H)8.49(d,J＝2.52Hz,1H)8.78(dd,J＝5.04,0.63Hz,1H)9.36(d,J＝2.52Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝521.2,Rt＝0.60min.
实施例1107：N-(2'-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006303
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.58(s,3H)2.67(s,3H)3.50-3.55(m,4H)3.79-3.83(m,4H)3.93-4.02(m,4H)8.39(d,J＝2.21Hz,1H)8.65(d,J＝1.89Hz,1H)9.23(d,J＝2.21Hz,1H)9.93(d,J＝1.89Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝530.2,Rt＝0.56min.
实施例1108：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006311
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.57(s,3H)1.84(s,6H)2.70(s,3H)3.50-3.55(m,4H)3.78-3.83(m,4H)3.93-4.02(m,4H)7.90(dd,J＝4.89,1.42Hz,1H)8.16(d,J＝0.63Hz,1H)8.47(d,J＝2.21Hz,1H)8.85(d,J＝5.04Hz,1H)9.35(d,J＝2.21Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝528.2,Rt＝0.58min.
实施例1109：2-(1-氰基环丙基)-N-(2'-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006312
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.57(s,3H)1.79-1.91(m,4H)2.70(s,3H)3.50-3.55(m,4H)3.78-3.83(m,4H)3.92-4.01(m,4H)7.79(dd,J＝4.89,1.10Hz,1H)8.18(s,1H)8.45(d,J＝2.52Hz,1H)8.73(d,J＝5.04Hz,1H)9.34(d,J＝2.21Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝526.2,Rt＝0.58min.
实施例1110：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006321
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.59(s,3H)1.84(s,6H)2.34(s,3H)3.45-3.50(m,4H)3.82-3.87(m,4H)4.08-4.17(m,4H)7.36(d,J＝8.51Hz,1H)7.61(dd,J＝8.51,2.21Hz,1H)7.77(d,J＝1.89Hz,1H)7.83(dd,J＝5.04,1.58Hz,1H)8.09(s,1H)8.79(d,J＝5.04Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝527.2,Rt＝0.72min.
实施例1111：2-(1-氰基环丙基)-N-(3-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006322
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.59(s,3H)1.81-1.90(m,4H)2.34(s,3H)3.45-3.50(m,4H)3.83-3.87(m,4H)4.09-4.19(m,4H)7.36(d,J＝8.51Hz,1H)7.61(dd,J＝8.20,1.89Hz,1H)7.73(d,J＝5.04Hz,1H)7.77(s,1H)8.10(s,1H)8.67(d,J＝5.04Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝525.2,Rt＝0.72min.
实施例1112：N-(3-(2,6-二吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006323
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.28(s,3H)3.42-3.58(m,8H)3.72-3.87(m,8H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.55-7.69(m,2H)8.11(d,J＝4.30Hz,1H)8.29(s,1H)8.90(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：528.1(MH+),Rt＝0.93min.
实施例1113：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2,6-二吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006331
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.81(s,6H)2.29(s,3H)3.39-3.55(m,8H)3.72-3.87(m,8H)7.31(d,J＝8.22Hz,1H)7.60(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.67(d,J＝1.96Hz,1H)7.81(dd,J＝4.89,0.98Hz,1H)8.06(s,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：527.2(MH+),Rt＝0.88min.
实施例1114：N-(3-(2,6-二吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-1-乙基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006332
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.41(t,J＝7.04Hz,3H)2.27(s,3H)3.41-3.59(m,8H)3.74-3.90(m,8H)4.15(q,J＝7.30Hz,2H)7.27(d,J＝8.22Hz,1H)7.46-7.64(m,2H)8.47(d,J＝1.57Hz,1H)8.69(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：572.2(MH+),Rt＝0.89min.
实施例1115：2-(二氟甲基)-N-(3-(2,6-二吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006341
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 2.28(s,3H)3.39-3.57(m,9H)3.69-3.90(m,8H)6.13(s,1H)6.60-7.01(m,1H)7.29(d,J＝9.00Hz,1H)7.62(d,J＝5.87Hz,2H)8.00(d,J＝4.70Hz,1H)8.17(s,1H)8.83(d,J＝4.70Hz,1H).LC/MS(m/z)：510.1(MH+),Rt＝0.85min.
实施例1116：3-(二氟甲基)-N-(3-(2,6-二吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006342
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.28(s,3H)3.41-3.60(m,9H)3.69-3.89(m,9H)6.64-7.07(m,1H)7.29(d,J＝8.22Hz,1H)7.57(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.60-7.70(m,2H)7.76(d,J＝7.43Hz,1H)7.98-8.16(m,1H).LC/MS(m/z)：509.2(MH+),Rt＝0.92min.
实施例1117：N-(3-(2,6-二吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-异丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006343
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.34(d,J＝7.04Hz,6H)2.18(s,3H)3.30-3.49(m,8H)3.60-3.78(m,8H)7.20(d,J＝8.22Hz,1H)7.43-7.61(m,2H)7.95(d,J＝5.09Hz,1H)8.07(s,1H)8.67(d,J＝5.87Hz,1H).LC/MS(m/z)：502.2(MH+),Rt＝0.72min.
实施例1118：N-(3-(2,6-二吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006351
1H NMR(400MHz,<dmso>)ppm 2.21(s,3H)3.33(br.s.,5H)3.40(br.s.,17H)3.54-3.78(m,8H)6.03(s,1H)7.28(d,J＝8.22Hz,1H)7.60(d,J＝1.96Hz,1H)7.66-7.76(m,1H)8.07-8.27(m,1H)8.51(s,1H)8.98(d,J＝4.69Hz,1H)10.74(s,1H).LC/MS(m/z)：538.2(MH+),Rt＝0.77min.
实施例1119：2-异丙基-N-(2-甲基-2',6'-二吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006352
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.42(d,J＝7.04Hz,6H)2.69(s,3H)3.49-3.55(m,8H)3.75-3.82(m,8H)7.97(dd,J＝5.48,1.57Hz,1H)8.08(s,1H)8.45(d,J＝1.96Hz,1H)8.77(d,J＝5.48Hz,1H)9.36(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：503.2(MH+),Rt＝0.60min.
实施例1120：N-(2-甲基-2',6'-二吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006353
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.68(s,3H)3.49-3.56(m,8H)3.75-3.82(m,8H)6.13(s,1H)8.18(d,J＝4.30Hz,1H)8.36(s,1H)8.4(d,J＝2.35Hz,1H)8.97(d,J＝5.09Hz,1H)9.33(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：529.2(MH+),Rt＝0.75min.
实施例1121：3-(二氟甲基)-N-(2-甲基-2',6'-二吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006361
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.68(s,3H)3.49-3.56(m,8H)3.75-3.82(m,8H)6.14(s,1H)6.90(t,J＝56.30Hz,1H)7.67-7.73(m,1H)7.83(d,J＝7.83Hz,1H)8.16(d,J＝7.83Hz,1H)8.22(s,1H)8.45(d,J＝2.35Hz,1H)9.39(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝510.2,Rt＝0.76min.
实施例1122：2-(二氟甲基)-N-(2-甲基-2',6'-二吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006362
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.69(s,3H)3.49-3.55(m,8H)3.76-3.81(m,8H)6.14(s,1H)6.85(t,J＝54.80Hz,1H)8.07(d,J＝5.09Hz,1H)8.25(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)8.89(d,J＝5.09Hz,1H)9.37(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝511.1,Rt＝0.69min.
实施例1123：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲基-2',6'-二吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006371
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.82(s,6H)2.68(s,3H)3.49-3.56(m,8H)3.74-3.82(m,8H)6.14(s,1H)7.87(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.14(s,1H)8.43(d,J＝2.35Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)9.36(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝528.1,Rt＝0.72min.
实施例1124：N-(2-甲基-2',6'-二吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(甲基磺酰基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006372
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.68(s,3H)3.48-3.55(m,8H)3.75-3.82(m,8H)6.13(s,1H)8.21(dd,J＝4.70,1.57Hz,1H)8.43(d,J＝1.96Hz,1H)8.62(s,1H)8.99(d,J＝4.70Hz,1H)9.33(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝539.0,Rt＝0.62min.
实施例1125：1-乙基-N-(2-甲基-2',6'-二吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006373
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.42(t,J＝7.24Hz,3H)2.67(s,3H)3.51(t,J＝4.89Hz,8H)3.74-3.83(m,8H)4.18(q,J＝7.30Hz,2H)6.13(s,1H)8.37(d,J＝2.35Hz,1H)8.52(d,J＝1.96Hz,1H)8.80(d,J＝2.35Hz,1H)9.30(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝573.1,Rt＝0.73min.
实施例1126：N-(4-甲基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006381
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.33(s,3H)3.67(t,J＝4.70Hz,4H)3.82-3.89(m,4H)3.96(s,3H)6.81(s,1H)7.09(s,1H)7.36(d,J＝8.22Hz,1H)7.65(dd,J＝8.41,2.15Hz,1H)7.76(d,J＝1.96Hz,1H)8.04(s,1H)8.12(d,J＝4.30Hz,1H)8.23(s,1H)8.30(s,1H)8.91(d,J＝5.09Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝523.1,Rt＝0.84min.
实施例1127：N-(3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006382
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.38(s,3H)2.45(s,6H)3.64-3.70(m,4H)3.83-3.89(m,4H)6.92(s,1H)6.99(s,1H)7.38(d,J＝8.22Hz,1H)7.64(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.83(d,J＝1.96Hz,1H)8.12(d,J＝4.70Hz,1H)8.30(s,1H)8.92(d,J＝5.09Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝537.2,Rt＝0.74min.
实施例1128：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006391
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.27(s,3H)3.47-3.53(m,6H)3.79(q,J＝4.83Hz,10H)6.18(d,J＝13.69Hz,2H)7.30(d,J＝8.22Hz,1H)7.55(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.67(d,J＝2.35Hz,1H)8.11(d,J＝5.09Hz,1H)8.29(s,1H)8.91(d,J＝5.09Hz,1H).).LCMS(m/z)(M+H)＝527.2,Rt＝0.78min.
实施例1129：N-(2-甲基-2'-吗啉代-6'-(哌嗪-1-基)-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006392
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.56(s,3H)3.50-3.56(m,6H)3.81(dt,J＝14.97,5.04Hz,10H)6.23(d,J＝10.17Hz,2H)7.74-7.80(m,1H)7.95(d,J＝7.83Hz,1H)8.25(d,J＝7.83Hz,1H)8.31(d,J＝2.35Hz,2H)8.98(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝527.3,Rt＝0.64min.
实施例1130：N-(3-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006393
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 2.13(br.s.,1H)2.17-2.25(m,1H)2.35(s,3H)3.44-3.58(m,5H)3.66-3.76(m,3H)3.86(t,J＝4.73Hz,4H)4.60(br.s.,1H)6.15(s,1H)7.36(d,J＝8.51Hz,1H)7.64(dt,J＝8.20,2.52Hz,1H)7.76(br.s.,1H)8.14(d,J＝4.73Hz,1H)8.32(s,1H)8.94(d,J＝5.04Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝528.2,Rt＝0.75min.
实施例1131：N-(2'-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006401
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 2.13(d,J＝3.78Hz,1H)2.17-2.26(m,1H)2.35(s,3H)3.43-3.57(m,5H)3.66-3.76(m,3H)3.86(t,J＝4.73Hz,4H)4.59(d,J＝1.89Hz,1H)6.15(br.s.,1H)7.36(d,J＝8.20Hz,1H)7.65(dd,J＝8.35,2.36Hz,1H)7.76(br.s.,1H)8.14(d,J＝4.73Hz,1H)8.32(s,1H)8.94(d,J＝4.73Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝528.2,Rt＝0.75min.
实施例1132：N-(3-(2-(1,4-二
Figure BDA0001573488430006403
烷-2-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006402
1H NMR(500MHz,<cd3od>)δppm 1.90-2.04(m,2H)2.23(s,3H)2.38(d,J＝12.93Hz,1H)2.76-2.86(m,1H)3.49-3.57(m,5H)3.62-3.71(m,2H)3.75-3.83(m,5H)3.84-3.97(m,2H)4.14(dd,J＝11.51,2.68Hz,1H)4.30(ddd,J＝9.62,6.46,3.15Hz,1H)4.61(dd,J＝9.93,2.68Hz,1H)6.66(s,1H)6.81(s,1H)7.26(d,J＝8.20Hz,1H)7.45(dd,J＝8.20,2.21Hz,1H)7.47(d,J＝2.21Hz,1H)9.95(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝535.3,Rt＝0.61min.
实施例1133：N-(3-(2-乙氧基-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006411
LC/MS(m/z)：487.1(MH+),Rt＝1.09min.
4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉-3-酮的合成
Figure BDA0001573488430006412
向3-吗啉(1.50equiv.)的甲苯悬浮液加入叔丁醇钾的1.0M的THF(1.40equiv.)溶液，搅拌混合物10min，加入4-溴-2-氟吡啶(1.00equiv.)，于110℃搅拌混合物5hr，用乙酸乙酯稀释冷却的反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-溴吡啶-2-基)吗啉-3-酮。LCMS(m/z)(M+H)＝256.9/258.8,Rt＝0.59min.
实施例1134：N-(4-甲基-3-(2-(3-氧代吗啉代)吡啶-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006413
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.33(s,3H)4.10(s,4H)4.35(s,2H)7.32-7.40(m,2H)7.66-7.78(m,3H)7.90(d,J＝7.83Hz,1H)7.95(s,1H)8.22(d,J＝7.83Hz,1H)8.27(s,1H)8.53(d,J＝5.09Hz,1H)LCMS(m/z)(M+H)＝456.1,Rt＝0.97min.
实施例1135：N-(2-甲基-2'-(3-氧代吗啉代)-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006421
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 2.70(s,3H)4.06-4.20(m,4H)4.36(s,2H)7.40(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.74-7.84(m,1H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.18(s,1H)8.29(d,J＝8.22Hz,1H)8.36(s,1H)8.50(d,J＝1.96Hz,1H)8.66(d,J＝5.09Hz,1H)9.36(d,J＝2.35Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝457.1,Rt＝0.72min.
实施例1136：2-异丙基-N-(2-甲基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006422
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.43(d,J＝6.65Hz,6H)2.60(s,3H)3.24-3.31(m,1H)3.66-3.76(m,4H)3.83-3.93(m,4H)7.06(d,J＝6.26Hz,1H)7.36(s,1H)7.96(dd,J＝5.67,1.37Hz,1H)8.08(s,1H)8.14(d,J＝6.26Hz,1H)8.43(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(d,J＝5.48Hz,1H)9.01(d,J＝1.96Hz,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝418.2,Rt＝0.41min.
实施例1137：2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006423
LC/MS(m/z)：439.1(MH+),Rt＝0.68min.
实施例1138：(R)-2-(2-氟丙-2-基)-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-(3-甲基吗啉代)-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006431
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.35(d,J＝6.65Hz,3H)1.60-1.85(m,7H)2.63(s,3H)3.36-3.72(m,6H)3.72-3.87(m,5H)4.03(d,J＝10.96Hz,1H)4.17(d,J＝6.65Hz,1H)6.07-6.32(m,1H)7.81(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.11(s,1H)8.42(d,J＝2.35Hz,1H)8.74(d,J＝5.09Hz,1H)9.07(d,J＝1.96Hz,1H).LC/MS(m/z)：509.4(MH+),Rt＝0.57min.
实施例1139：(R)-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-(3-甲基吗啉代)-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006432
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.34(d,J＝6.65Hz,3H)2.05(t,J＝18.59Hz,3H)2.60(s,3H)3.36-3.55(m,3H)3.57-3.72(m,2H)3.73-3.89(m,4H)4.02(d,J＝11.35Hz,1H)4.18(d,J＝5.87Hz,1H)6.05-6.33(m,1H)8.00(d,J＝4.70Hz,1H)8.22(s,1H)8.37(d,J＝2.35Hz,1H)8.85(d,J＝5.09Hz,1H)9.00(s,1H).LC/MS(m/z)：513.4(MH+),Rt＝0.56min.
实施例1140：(R)-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-(3-甲基吗啉代)-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006433
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.34(d,J＝6.65Hz,3H)2.59(s,3H)3.36-3.55(m,3H)3.58-3.71(m,2H)3.74-3.89(m,4H)3.92-4.08(m,1H)4.17(d,J＝6.26Hz,1H)6.04-6.29(m,1H)8.15(d,J＝4.30Hz,1H)8.28-8.41(m,1H)8.87-9.06(m,1H).LC/MS(m/z)：517.3(MH+),Rt＝0.58min.
实施例1141：(R)-2-(二氟甲基)-N-(2'-((2-羟基乙基)氨基)-2-甲基-6'-(3-甲基吗啉代)-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006441
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.35(d,J＝6.65Hz,3H)2.61(s,3H)3.36-3.71(m,6H)3.71-3.87(m,5H)3.93-4.09(m,1H)4.17(d,J＝6.65Hz,1H)6.08-6.32(m,1H)6.66-7.09(m,1H)8.05(d,J＝5.09Hz,1H)8.16-8.28(m,1H)8.32-8.48(m,1H)8.84-8.94(m,1H)9.04(d,J＝1.96Hz,1H).LC/MS(m/z)：499.4(MH+),Rt＝0.51min.
实施例1142：N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006442
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.38(t,J＝7.04Hz,4H)1.62-1.86(m,6H)2.68(s,3H)3.45-3.63(m,4H)3.70-3.87(m,4H)4.37(q,J＝7.04Hz,2H)6.14(s,1H)6.31(s,1H)7.83(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.13(s,1H)8.45(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.38(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：480.2(MH+),Rt＝0.82min.
实施例1143：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006451
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.24-1.46(m,5H)2.05(t,J＝18.78Hz,3H)2.66(s,3H)3.46-3.62(m,4H)3.71-3.88(m,4H)4.37(q,J＝7.04Hz,2H)6.14(s,1H)6.30(s,1H)8.02(d,J＝4.30Hz,1H)8.25(s,1H)8.40(d,J＝2.35Hz,1H)8.86(d,J＝5.09Hz,1H)9.31(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：484.2(MH+),Rt＝0.82min.
实施例1144：N-(3-(2-(1,4-二
Figure BDA0001573488430006453
烷-2-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006452
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.62-1.83(m,6H)2.29(s,3H)3.46-4.02(m,14H)4.13(dd,J＝11.54,2.54Hz,1H)4.74(dd,J＝9.78,2.35Hz,1H)6.95(d,J＝4.30Hz,2H)7.34(d,J＝8.22Hz,1H)7.63(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.71(d,J＝1.96Hz,1H)7.78(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.07(s,1H)8.70(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：521.2(MH+),Rt＝0.85min.
实施例1145：N-(3-(2-(1,4-二
Figure BDA0001573488430006454
烷-2-基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006461
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.32(d,J＝6.65Hz,3H)2.03(t,J＝18.59Hz,3H)2.30(s,3H)3.46-4.02(m,14H)4.14(dd,J＝11.54,2.54Hz,1H)4.76(dd,J＝9.78,2.74Hz,1H)6.98(d,J＝1.96Hz,2H)7.35(d,J＝8.22Hz,1H)7.64(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.74(d,J＝1.96Hz,1H)7.96(d,J＝4.30Hz,1H)8.18(s,1H)8.81(d,J＝5.09Hz,1H).LC/MS(m/z)：525.2(MH+),Rt＝0.85min.
实施例1146：2-(二氟甲基)-N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006462
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.38(t,J＝7.04Hz,3H)2.68(s,3H)3.47-3.63(m,4H)3.71-3.85(m,4H)4.37(q,J＝7.04Hz,2H)6.14(s,1H)6.31(s,1H)6.61-7.04(m,1H)8.07(d,J＝5.09Hz,1H)8.25(s,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)8.89(d,J＝5.09Hz,1H)9.36(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：470.2(MH+),Rt＝0.78min.
实施例1147：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006463
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.38(t,J＝7.04Hz,3H)1.82(s,6H)2.67(s,3H)3.46-3.62(m,4H)3.70-3.87(m,4H)4.37(q,J＝7.17Hz,2H)6.15(s,1H)6.31(s,1H)7.87(dd,J＝5.09,1.17Hz,1H)8.13(s,1H)8.42(d,J＝2.35Hz,1H)8.82(d,J＝4.70Hz,1H)9.36(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：487.2(MH+),Rt＝0.81min.
实施例1148：N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(2-羟基丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006471
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.38(t,J＝7.04Hz,3H)1.64(s,6H)2.67(s,3H)3.45-3.62(m,4H)3.68-3.88(m,4H)4.37(q,J＝7.04Hz,2H)6.14(s,1H)6.31(s,1H)7.95(dd,J＝5.28,1.76Hz,1H)8.34(d,J＝0.78Hz,1H)8.44(d,J＝2.35Hz,1H)8.77(d,J＝5.48Hz,1H)9.35(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：478.3(MH+),Rt＝0.64min.
实施例1149：2-环丙基-N-(2'-乙氧基-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006472
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.06-1.27(m,4H)1.38(t,J＝7.04Hz,3H)2.20-2.33(m,1H)2.66(s,3H)3.42-3.64(m,4H)3.67-3.94(m,4H)4.37(q,J＝7.04Hz,2H)6.14(s,1H)6.30(s,1H)7.78(dd,J＝5.48,1.57Hz,1H)7.84(s,1H)8.40(d,J＝1.96Hz,1H)8.64(d,J＝5.09Hz,1H)9.33(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：460.3(MH+),Rt＝0.67min.
实施例1150：2-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006481
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(dd,J＝5.8,0.8Hz,1H),8.41(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.13(dd,J＝5.8,1.7Hz,1H),7.69–7.57(m,2H),7.34–7.27(m,1H),6.22(d,J＝0.9Hz,1H),6.06(d,J＝0.9Hz,1H),5.26–5.15(m,1H),3.96(dt,J＝11.7,4.5Hz,2H),3.83–3.75(m,4H),3.62(ddd,J＝11.8,8.9,3.0Hz,2H),3.52–3.44(m,4H),2.27(s,3H),2.13–2.03(m,2H),1.78(ddd,J＝13.0,8.6,4.0Hz,2H),1.67(s,6H).LC/MS(m/z)：533.2(MH+),Rt＝0.81min.
实施例1151：2-(二氟甲基)-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006482
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.17(d,J＝1.7Hz,1H),8.00(ddd,J＝4.4,1.7,0.9Hz,1H),7.63(dd,J＝4.5,2.1Hz,2H),7.34–7.26(m,1H),6.82(t,J＝55.1Hz,1H),6.32–6.26(m,1H),6.13(d,J＝1.0Hz,1H),5.24–5.14(m,1H),4.02–3.92(m,2H),3.84–3.76(m,4H),3.62(ddd,J＝11.8,8.9,3.0Hz,2H),3.51(dd,J＝5.7,4.1Hz,4H),2.27(s,3H),2.14–2.05(m,2H),1.78(dtd,J＝12.8,8.7,4.0Hz,2H).LC/MS(m/z)：525.2(MH+),Rt＝0.97min.
实施例1152：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006491
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),8.06(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),7.81(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),6.29(d,J＝1.3Hz,1H),6.13(d,J＝1.0Hz,1H),5.25–5.13(m,1H),4.02–3.92(m,2H),3.84–3.76(m,4H),3.62(ddd,J＝11.8,8.9,3.0Hz,2H),3.54–3.47(m,4H),2.27(s,3H),2.09(ddd,J＝11.7,6.1,3.0Hz,2H),1.81(s,8H).LC/MS(m/z)：542.2(MH+),Rt＝0.99min.
实施例1153：6-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006492
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.34–7.27(m,1H),6.23(d,J＝0.9Hz,1H),6.07(d,J＝0.9Hz,1H),5.25–5.16(m,2H),4.01–3.91(m,2H),3.83–3.75(m,4H),3.62(ddd,J＝11.8,8.9,3.1Hz,2H),3.52–3.45(m,5H),2.27(s,3H),2.12–2.04(m,2H),1.91(s,5H),1.77(dt,J＝8.6,4.2Hz,2H).LC/MS(m/z)：543.2(MH+),Rt＝0.93min.
实施例1154：6-环丙基-N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006501
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.67–7.57(m,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),6.25(d,J＝1.2Hz,1H),6.09(d,J＝1.0Hz,1H),5.19(dddt,J＝7.8,4.9,3.9,0.5Hz,1H),4.01–3.91(m,2H),3.83–3.75(m,4H),3.61(ddd,J＝11.8,8.9,3.0Hz,2H),3.49(dd,J＝5.4,4.4Hz,4H),2.45–2.36(m,1H),2.26(s,3H),2.13–2.04(m,2H),1.77(dt,J＝8.6,4.1Hz,2H),1.37–1.23(m,4H).LC/MS(m/z)：516.2(MH+),Rt＝0.91min.
实施例1155：N-(4-甲基-3-(2-吗啉代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006502
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.34–7.27(m,1H),6.27(d,J＝1.3Hz,1H),6.11(d,J＝1.0Hz,1H),5.24–5.14(m,1H),3.96(dt,J＝11.6,4.5Hz,2H),3.83–3.76(m,4H),3.61(ddd,J＝11.8,8.9,3.0Hz,2H),3.53–3.46(m,4H),2.27(s,3H),2.08(ddt,J＝11.7,5.7,2.8Hz,2H),1.77(dtd,J＝12.8,8.7,4.0Hz,2H).LC/MS(m/z)：544.2(MH+),Rt＝0.99min.
实施例1156：N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006511
步骤1：于氮气下，搅拌2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(1.0equiv.)、3-溴-4-甲基苯胺(1.04equiv.)和Pd-Xphos precat(0.005equiv.)的THF(0.5M)溶液。加入磷酸钾(2.0equiv,0.5M溶液)，将混合物加热至35℃过夜,搅拌过夜后，再加入0.005equiv.催化剂，将混合物加热至60℃18小时。将混合物小心倾至水中，用乙酸乙酯萃取(3×)，用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，粗品产物经硅胶色谱纯化(ISCO,0－100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，产率为64％。LCMS(m/z)(M+H)＝220.9,Rt＝0.54min.
步骤2：向3-(2,6-二氟吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0equiv.)的DMSO(1M)溶液中加入吗啉(3.0equiv.)和碳酸钾(2.0equiv.)，得到黄色悬浮液。将混合物加热至40℃3小时，冷却至rt后，用水和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯(3×)萃取，干燥、过滤并浓缩，得到3-(2-氟-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，定量产率。LCMS(m/z)(M+H)＝288.0,Rt＝0.60min.
步骤3：向3-(2-氟-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0equiv.)的二氧六环(0.2M)溶液中加入2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(2.0equiv.)，得到橙色溶液。小心加入氢化钠(60％分散液,2.0equiv.)，于rt搅拌反应物30min，然后温热至60℃2小时。此时，约75％转化为产物，所以将混合物再加热1小时，将反应物冷却至rt，用碳酸氢钠水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，粗品产物经硅胶色谱纯化(ISCO,0－5％甲醇的DCM溶液，然后0－100％乙酸乙酯的庚烷溶液，得到4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯胺，产率为72％。LCMS(m/z)(M+H)＝414.1,Rt＝0.73min.
步骤4：于rt将4-甲基-3-(2-吗啉代-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯胺(1.0equiv.)、2-(三氟甲基)异烟酸(1.7equiv.)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.7equiv.)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇水合物(1.7equiv.)和Huenig’s碱(2.0equiv.)在DMF(0.1M)中的溶液搅拌过夜，加入HCl(5.0equiv.,2.0M水溶液)，搅拌反应物90min，此时LC/MS显示约90％转化为产物。再加入2.5equiv.HCl，于rt搅拌30min，用水稀释溶液，小心加入固体碳酸氢钠至pH＝5，用乙酸乙酯(3×)萃取溶液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，粗品物质经硅胶色谱纯化(ISCO,0－100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，产率为81％。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.93–8.86(m,1H),8.31–8.26(m,1H),8.14–8.07(m,1H),7.68–7.56(m,2H),7.33–7.25(m,1H),6.32–6.24(m,1H),6.13(dd,J＝28.4,0.9Hz,1H),4.76–4.59(m,2H),4.41–4.33(m,1H),3.91–3.84(m,1H),3.79(ddd,J＝6.7,4.0,1.8Hz,4H),3.51(q,J＝4.8Hz,4H),2.26(d,J＝4.9Hz,3H).LC/MS(m/z)：503.2(MH+),Rt＝0.88min.
实施例1157：2-环丙基-N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006521
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(dd,J＝5.8,0.8Hz,1H),7.94–7.85(m,2H),7.63(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.57(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),6.22(d,J＝0.9Hz,1H),6.10(d,J＝0.9Hz,1H),4.40–4.33(m,2H),3.90–3.83(m,2H),3.83–3.75(m,5H),3.54–3.46(m,5H),2.38–2.26(m,1H),2.26(s,3H),1.38–1.17(m,5H).LC/MS(m/z)：475.2(MH+),Rt＝0.69min.
实施例1158：2-(2-氟丙-2-基)-N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006531
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.71(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),8.10(dt,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.82(ddd,J＝5.2,2.7,1.7Hz,1H),7.67–7.55(m,2H),7.33–7.25(m,1H),6.34–6.25(m,1H),6.14(dd,J＝32.5,0.9Hz,1H),4.76–4.59(m,2H),4.41–4.34(m,1H),3.92–3.84(m,1H),3.79(ddd,J＝5.1,4.2,2.3Hz,4H),3.56–3.47(m,4H),2.26(d,J＝5.7Hz,3H),1.74(dd,J＝22.0,0.6Hz,6H).LC/MS(m/z)：495.2(MH+),Rt＝0.84min.
实施例1159：2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006532
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(dt,J＝5.1,0.8Hz,1H),8.17(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),7.95(ddd,J＝5.1,1.5,0.8Hz,1H),7.67–7.55(m,2H),7.33–7.25(m,1H),6.32–6.24(m,1H),6.13(dd,J＝26.2,0.9Hz,1H),4.76–4.59(m,2H),4.41–4.33(m,2H),3.91–3.84(m,2H),3.83–3.75(m,5H),3.51(dt,J＝6.2,3.9Hz,5H),2.26(d,J＝4.6Hz,3H),2.03(t,J＝18.7Hz,3H).LC/MS(m/z)：499.2(MH+),Rt＝0.85min.
实施例1160：2-(二氟甲基)-N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006541
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(dt,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(ddt,J＝5.2,1.8,0.9Hz,1H),7.67–7.55(m,2H),7.33–7.25(m,1H),6.81(t,J＝55.1Hz,1H),6.32–6.24(m,1H),6.13(dd,J＝26.0,0.9Hz,1H),4.76–4.59(m,2H),4.41–4.33(m,1H),3.91–3.84(m,1H),3.79(ddd,J＝6.5,3.7,1.6Hz,4H),3.52(dd,J＝5.5,4.0Hz,4H),2.26(d,J＝4.5Hz,3H).LC/MS(m/z)：485.2(MH+),Rt＝0.81min.
实施例1161：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006542
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75(dd,J＝5.1,1.0Hz,1H),8.05(dt,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.80(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),7.67–7.54(m,2H),7.33–7.25(m,1H),6.35–6.25(m,1H),6.14(dd,J＝33.3,0.9Hz,1H),4.76–4.59(m,2H),4.41–4.34(m,1H),3.92–3.84(m,1H),3.84–3.75(m,4H),3.56–3.47(m,4H),2.26(d,J＝5.9Hz,3H),1.80(s,6H).LC/MS(m/z)：502.2(MH+),Rt＝0.83min.
实施例1162：6-环丙基-N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006551
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.67–7.54(m,2H),7.33–7.26(m,1H),6.25(d,J＝1.1Hz,1H),6.13(d,J＝0.9Hz,1H),4.76–4.61(m,1H),4.41–4.33(m,2H),3.91–3.83(m,2H),3.83–3.76(m,5H),3.55–3.47(m,5H),2.39(tt,J＝8.2,4.9Hz,1H),2.26(d,J＝3.0Hz,3H),1.35–1.21(m,5H).LC/MS(m/z)：476.2(MH+),Rt＝0.75min.
实施例1163：N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0001573488430006552
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.95(dt,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.42(dt,J＝1.6,0.7Hz,1H),7.91(ddd,J＝5.1,1.8,0.8Hz,1H),7.71(dd,J＝6.2,2.4Hz,2H),7.30(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),6.27(d,J＝1.0Hz,1H),6.15(d,J＝0.9Hz,1H),4.41–4.33(m,2H),3.91–3.84(m,2H),3.83–3.76(m,4H),3.56–3.48(m,5H),2.26(d,J＝0.6Hz,3H).LC/MS(m/z)：503.2(MH+),Rt＝0.96min.
实施例1164：N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006561
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.70–7.57(m,2H),7.34–7.27(m,1H),6.27(dd,J＝6.5,1.0Hz,1H),6.12(dd,J＝24.2,0.9Hz,1H),4.76–4.60(m,2H),4.41–4.33(m,2H),3.91–3.84(m,2H),3.79(ddd,J＝6.2,3.6,1.2Hz,5H),3.55–3.48(m,4H),2.26(d,J＝3.8Hz,3H).LC/MS(m/z)：504.2(MH+),Rt＝0.83min.
实施例1165：N-(2'-(1,4-二
Figure BDA0001573488430006563
烷-2-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006562
1H NMR(400MHz,<cd3od>)ppm 2.64(s,3H)3.47-3.54(m,1H)3.55-3.61(m,4H)3.63-3.71(m,1H)3.75-3.83(m,5H)3.85-3.97(m,2H)4.18(dd,J＝11.35,2.74Hz,1H)4.62(dd,J＝9.98,2.54Hz,1H)6.77(s,1H)6.92(s,1H)8.18(d,J＝3.91Hz,1H)8.36(s,1H)8.40(d,J＝2.35Hz,1H)8.97(d,J＝5.09Hz,1H)9.28(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：530.1(MH+),Rt＝0.72min.
实施例1166：N-(2'-(1,4-二
Figure BDA0001573488430006564
烷-2-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006571
1H NMR(400MHz,<cd3od>)ppm 2.05(t,J＝18.78Hz,3H)2.64(s,3H)3.46-3.54(m,1H)3.55-3.61(m,4H)3.63-3.71(m,1H)3.75-3.83(m,5H)3.85-3.96(m,2H)4.18(dd,J＝11.74,2.74Hz,1H)4.62(dd,J＝9.78,2.74Hz,1H)6.77(s,1H)6.92(s,1H)8.02(d,J＝4.70Hz,1H)8.25(s,1H)8.40(d,J＝2.35Hz,1H)8.86(d,J＝5.09Hz,1H)9.29(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：526.2(MH+),Rt＝0.70min.
实施例1167：N-(2'-(1,4-二
Figure BDA0001573488430006573
烷-2-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006572
1H NMR(400MHz,<cd3od>)ppm 1.67-1.80(m,6H)2.66(s,3H)3.50(dd,J＝11.54,9.98Hz,1H)3.55-3.61(m,4H)3.63-3.70(m,1H)3.75-3.83(m,5H)3.85-3.98(m,2H)4.18(dd,J＝11.35,2.74Hz,1H)4.63(dd,J＝9.78,2.74Hz,1H)6.78(s,1H)6.93(s,1H)7.83(dd,J＝5.09,1.96Hz,1H)8.14(s,1H)8.45(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.35(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：522.2(MH+),Rt＝0.71min.
实施例1168：N-(2'-(1,4-二
Figure BDA0001573488430006574
烷-2-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(1,1-二氟丙基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006581
1H NMR(400MHz,<cd3od>)δ ppm 1.01(t,J＝7.63Hz,3H)2.31-2.47(m,2H)2.65(s,3H)3.50(dd,J＝11.35,10.17Hz,1H)3.55-3.61(m,4H)3.62-3.71(m,1H)3.75-3.84(m,5H)3.85-3.97(m,2H)4.18(dd,J＝11.74,2.74Hz,1H)4.62(dd,J＝9.78,2.74Hz,1H)6.77(s,1H)6.92(s,1H)8.02(d,J＝5.09Hz,1H)8.23(s,1H)8.42(d,J＝2.35Hz,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)9.31(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：540.2(MH+),Rt＝0.76min.
实施例1169：N-(2'-(1,4-二
Figure BDA0001573488430006583
烷-2-基)-2-甲基-6'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-环丙基异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006582
1H NMR(400MHz,<cd3od>)d ppm 1.10-1.24(m,4H)2.23-2.31(m,1H)2.63(s,3H)3.50(dd,J＝11.35,10.17Hz,1H)3.54-3.61(m,4H)3.62-3.71(m,1H)3.76-3.84(m,5H)3.84-3.96(m,2H)4.18(dd,J＝11.35,2.74Hz,1H)4.62(dd,J＝10.17,2.74Hz,1H)6.77(s,1H)6.91(s,1H)7.76(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.82(s,1H)8.38(d,J＝2.35Hz,1H)8.63(d,J＝5.09Hz,1H)9.27(d,J＝2.35Hz,1H).LC/MS(m/z)：502.2(MH+),Rt＝0.58min.
5-氨基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-2(1H)-酮
Figure BDA0001573488430006591
步骤1：在微波中将4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)吗啉(1.0equiv.)、5-溴-6-甲氧基吡啶-3-胺(1.0equiv.)、碳酸钠(2M,8equiv.)和PdCl2(dppf)(0.5equiv.)的DME(0.1M)混合物加热至110℃15min。除去DME溶解的部分并浓缩，使得到的固体分配于EtOAc和水之间，用盐水洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥，浓缩后，将粗品产物经正相色谱纯化，分离得到2-甲氧基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺，产率为64％。LCMS(m/z)(M+H)＝287.1,Rt＝0.46min.
步骤2：将2-甲氧基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-胺(1.0equiv.)溶于4M HCl的二氧六环(2.0equiv.)中并在微波炉中加热至110℃1.5h。浓缩二氧六环可溶部分，将半粗品5-氨基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-2(1H)-酮不经进一步纯化直接用于下一个步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝273.0,Rt＝0.23min.
6-甲基-2'-吗啉代-4-氧代-4H-[1,4'-联吡啶]-3-甲酸
Figure BDA0001573488430006592
步骤1：在油浴中将2-氟吡啶-4-胺(1.0equiv.)和吗啉(1.4equiv.)的THF(6M)溶液加热至110℃17h，浓缩反应混合物，将半粗品2-吗啉代吡啶-4-胺不经进一步纯化直接用于下一个步骤。LCMS(m/z)(M+H)＝180.2,Rt＝0.26min.
步骤2：于Ar气氛中，向2-吗啉代吡啶-4-胺(1.0equiv.)和(E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基-2H-吡喃-2,4(3H)-二酮(1.0equiv.)的异丙醇(0.1M)悬浮液加入2-甲基丙-2-醇钾。在油浴中将反应混合物加热至回流17h。浓缩得到的稠的橙色混合物，分配于EtOAc和水之间，用6N HCl酸化水相，然后用EtOAc萃取两次，经硫酸钠干燥得到的有机相，浓缩得到6-甲基-2'-吗啉代-4-氧代-4H-[1,4'-联吡啶]-3-甲酸，产率为58％。LCMS(m/z)(M+H)＝316.0,Rt＝0.38min.
实施例1170：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2-甲氧基-2'-吗啉代-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006601
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)3.53(t,J＝4.30Hz,4H)3.67-3.76(m,4H)3.90(s,3H)6.98(d,J＝5.48Hz,1H)7.15(br.s.,1H)7.88(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.02(s,1H)8.11-8.23(m,2H)8.58(d,J＝2.35Hz,1H)8.82(d,J＝5.09Hz,1H)10.73(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝459.3,Rt＝0.69min.
实施例1171：2-(1,1-二氟乙基)-N-(2'-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006602
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.94-2.12(m,3H)3.54(d,J＝4.70Hz,4H)3.68-3.79(m,4H)7.19(d,J＝5.48Hz,1H)7.56(br.s.,1H)8.00(d,J＝4.70Hz,1H)8.04-8.15(m,3H)8.17(s,1H)8.88(d,J＝5.09Hz,1H)10.54(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝442.2,Rt＝0.60min.
实施例1172：N-(2'-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006611
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.53(d,J＝4.30Hz,4H)3.68-3.77(m,4H)7.17(d,J＝4.70Hz,1H)7.52(br.s.,1H)8.00-8.14(m,3H)8.17(d,J＝4.70Hz,1H)8.34(s,1H)9.00(d,J＝5.09Hz,1H)10.59(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝446.2,Rt＝0.61min.
实施例1173：2-(2-氰基丙-2-基)-N-(2'-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0001573488430006612
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.75(s,6H)3.60(m,4H)3.69-3.79(m,4H)7.05-7.21(m,1H)7.50(br.s.,1H)7.84(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)7.99(s,1H)8.03(br.s.,1H)8.06-8.15(m,2H)8.81(d,J＝5.09Hz,1H)10.45(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝445.2,Rt＝0.59min.
实施例1174：3-(二氟甲基)-N-(2'-吗啉代-2-氧代-1,2-二氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001573488430006613
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 3.53(d,J＝4.70Hz,4H)3.65-3.83(m,4H)6.91-7.37(m,2H)7.54(br.s.,1H)7.63-7.73(m,1H)7.79(d,J＝7.43Hz,1H)7.98-8.24(m,5H)10.28(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝427.1,Rt＝0.54min.
实施例1175：6-甲基-2'-吗啉代-4-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4H-[1,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
Figure BDA0001573488430006621
1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm2.15(s,3H)3.51-3.54(m,4H)3.65-3.73(m,4H)6.66(s,1H)6.85-6.93(m,1H)7.10(s,1H)7.44(d,J＝7.83Hz,1H)7.58(t,J＝8.02Hz,1H)7.78(d,J＝8.22Hz,1H)8.23(s,1H)8.31(d,J＝5.09Hz,1H)8.38(s,1H)12.92(s,1H).LCMS(m/z)(M+H)＝459.0,Rt＝0.80min.
通过本文描述的方法制备下列化合物。
表A.
Figure BDA0001573488430006622
Figure BDA0001573488430006631
Figure BDA0001573488430006641
Figure BDA0001573488430006651
Figure BDA0001573488430006661
Figure BDA0001573488430006671
Figure BDA0001573488430006681
Figure BDA0001573488430006691
Figure BDA0001573488430006701
Figure BDA0001573488430006711
Figure BDA0001573488430006721
Figure BDA0001573488430006731
Figure BDA0001573488430006741
通过已知的体外和体内方法，测定本发明化合物的活性。在此提供的Raf抑制数据采用下面的方法获得。
实施例1236.体外Raf活性测定
RAF酶以及无催化活性的MEK1蛋白底物均是采用常规的方法自己制备的。CRAFcDNA以全长蛋白进行亚克隆至杆状病毒载体中进行Sf9昆虫细胞表达，具有Y340E和Y341E活化突变。将h14-3-3ζcDNA亚克隆至杆状病毒载体中进行Sf9昆虫细胞表达，裂解共表达两种蛋白的Sf9细胞，进行固化镍色谱，用咪唑洗脱。采用第二根柱子(Strepll结合柱)，用脱硫生物素洗脱，采用Prescission酶除去蛋白标记，再采用流转步骤纯化蛋白质以除去标记。
C-Raf TR指修剪的C-Raf蛋白，Δ1-324删除变异。
C-Raf FL指全长C-Raf蛋白。
采用具有失活K97R ATP结合位点突变的全长MEK1作为RAF底物。将MEK1cDNA采用N-末端(his)6标记亚克隆至用于大肠杆菌(E.Coli)表达的载体。通过镍亲和色谱以及随后的阴离子交换，自大肠杆菌溶菌产物纯化MEK1底物。将最终的MEK1制品生物素化(PierceEZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin)并浓缩。
实验材料
试验缓冲液：50mM Tris,pH 7.5，15mM MgCl2，0.01％的牛血清白蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)
终止缓冲液：60mM乙二胺四乙酸(EDTA)，0.01％的
Figure BDA0001573488430006753
20
b-Raf(V600E)，激活的
生物素化的Mek，激酶为死的
α筛选(Alpha Screen)检测试剂盒(购自PerkinElmerTM,#6760617R)
抗phospho-MEK1/2(购自Cell Signaling Technology,Inc.#9121)
384孔低容量试验板(White
Figure BDA0001573488430006752
板)
实验条件
b-Raf(V600E)约4pM
c-Raf约4nM
生物素化的Mek，激酶为死的，约10nM
ATP 10μM用于BRAF(V600E)，1uM用于CRAF
采用化合物于室温下预培养时间60分钟
反应时间为于室温下1或3小时
实验方案
Raf和生物素化的Mek(激酶为死的)以2×终浓度在试验缓冲液(50mM Tris,pH7.5，15mM MgCl2，0.01％BSA和1mM DTT)中合并，在试验板中每孔分配5ml(Greiner白色384孔试验板#781207)，含有0.25ml的40×Raf激酶抑制剂试验化合物(在100％DMSO中稀释)。将板于室温下温育60分钟。
通过每孔加入5mL的2×ATP(在试验缓冲液中稀释)启动Raf激酶激活反应。3小时(b-Raf(V600E))或1小时(c-Raf)后，终止反应，采用兔抗-p-MEK(Cell Signaling,#9121)抗体和α筛选IgG(ProteinA)检测试剂盒(PerkinElmer#6760617R)，通过向含有抗体混合物(1:2000倍稀释)和检测珠(两种珠均为1:2000倍稀释)的终止/珠缓冲液(25mM EDTA，50mMTris,pH 7.5，0.01％Tween20)的孔中加入10mL，终止反应并测定磷酸化的产物。该加入在黑暗中进行以防止检测珠暴露于光。将盖子置于板的顶部，于室温下温育1小时，然后在PerkinElmer Envision仪器上读取荧光。通过非线性回归，采用XL Fit数据分析软件，计算每个化合物的50％抑制的浓度(IC50)。
采用上述测定方法，本发明的化合物显示表1所给出的抑制效能。
表1.选择的化合物的结构及Raf抑制数据：编号相应于上述实施例，大部分结构在实施例中给出，IC50的单位为微摩尔。
Figure BDA0001573488430006761
Figure BDA0001573488430006771
Figure BDA0001573488430006781
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Figure BDA0001573488430006801
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Figure BDA0001573488430006861
Figure BDA0001573488430006871
上述合成实施例中化合物的体外Raf抑制数据在下面的表中给出—化合物名称和结构如实施例所示。前面表中的某些化合物也列于此，下表中的数据可能获自相应测定的不同重复测定。
表2
Figure BDA0001573488430006872
Figure BDA0001573488430006881
Figure BDA0001573488430006891
Figure BDA0001573488430006901
Figure BDA0001573488430006911
Figure BDA0001573488430006921
Figure BDA0001573488430006931
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Figure BDA0001573488430006951
Figure BDA0001573488430006961
Figure BDA0001573488430006971
Figure BDA0001573488430006981
Figure BDA0001573488430006991
Figure BDA0001573488430007001
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Figure BDA0001573488430007021
Figure BDA0001573488430007031
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Figure BDA0001573488430007111
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Figure BDA0001573488430007141
Figure BDA0001573488430007151
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Figure BDA0001573488430007201
Figure BDA0001573488430007211
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Figure BDA0001573488430007271
Figure BDA0001573488430007281

Claims (16)

1.化合物或其可药用的盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途，其中所述化合物是：
Figure FDA0003129540570000011
2.权利要求1所述的用途，其中的增殖性疾病是癌症。
3.权利要求2所述的用途，其中所述的癌症是实体瘤。
4.权利要求2所述的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、肉瘤、胃肠道肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
5.权利要求2所述的用途，其中所述的癌症是黑素瘤。
6.权利要求2所述的用途，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌和胃肠道基质瘤。
7.权利要求2所述的用途，其中所述的癌症是肺腺癌。
8.权利要求1－7中任一项所述的用途，其中的增殖性疾病是由B-Raf或C-Raf所介导的。
9.组合产品，该组合产品含有如下化合物或其可药用的盐以及一或多种治疗活性的辅助药物：
Figure FDA0003129540570000012
10.权利要求9所述的组合产品，其中一或多种治疗活性的辅助药物选自其它Raf通路抑制剂。
11.权利要求9所述的组合产品，其中一或多种治疗活性的辅助药物选自紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、铂类、阿霉素类、长春花碱类、环磷酰胺、拓扑替康、吉西他滨、异环磷酰胺、依托泊苷和伊立替康。
12.权利要求9-11中任一项所述的组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
13.权利要求12所述的用途，其中所述的癌症是实体瘤。
14.权利要求12所述的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、肉瘤、胃肠道肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
15.权利要求12所述的用途，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌和胃肠道基质瘤。
16.权利要求12所述的用途，其中所述的癌症是肺腺癌。
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Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105050602B (zh) * 2013-01-12 2018-05-25 张大为 作为pi3激酶抑制剂的吡啶化合物
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
US9040534B2 (en) 2013-03-14 2015-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
US9096596B2 (en) 2013-03-14 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
HUE053431T2 (hu) 2013-03-14 2021-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált 2-aza-biciklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav-(benzil-ciano-metil)-amidok, mint a katepszin-C inhibitorai
SI3290407T1 (sl) 2013-10-18 2020-07-31 Celgene Quanticel Research, Inc Inhibitorji bromodomene
WO2015108881A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
BR112016016289B1 (pt) 2014-01-14 2023-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaris e usos dos mesmos
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3116909B1 (en) 2014-03-14 2019-11-13 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
UA118610C2 (uk) 2014-09-12 2019-02-11 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Спіроциклічні інгібітори катепсину c
CN107074828B (zh) * 2014-09-12 2020-05-19 诺华股份有限公司 用作raf激酶抑制剂的化合物和组合物
UY36294A (es) * 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
EA034015B1 (ru) 2014-09-12 2019-12-19 Янссен Фармацевтика Нв Модуляторы р2х7
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
WO2017004133A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
CN105153190B (zh) * 2015-08-21 2017-07-21 江西科技师范大学 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
AU2016341445B2 (en) 2015-10-23 2020-08-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
MA43186B1 (fr) 2015-11-03 2022-03-31 Janssen Biotech Inc Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations
MX2018007423A (es) 2015-12-17 2018-11-09 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas.
CN107021963A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 北京诺诚健华医药科技有限公司 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用
PL3416945T3 (pl) * 2016-02-19 2020-12-28 Sprint Bioscience Ab Związki 6-arylo-4-(morfolin-4-ylo)-1h-pirydyn-2-onu przydatne w leczeniu nowotworu i cukrzycy
CA3015005A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Sprint Bioscience Ab 6-heterocyclyl-4-morpholin-4-ylpyridine-2-one compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
AU2017249229A1 (en) 2016-04-15 2018-10-04 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
AU2017279046B2 (en) * 2016-06-10 2020-07-02 Novartis Ag Therapeutic uses of a c-Raf inhibitor
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CN106831812B (zh) * 2016-08-09 2019-09-20 江西科技师范大学 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶或吡嗪类化合物及其应用
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
AU2017322427B2 (en) 2016-09-09 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as HPK1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN109715163B (zh) 2016-09-19 2022-11-22 诺华股份有限公司 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合
EP3878850A1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN106866547B (zh) * 2017-03-15 2020-11-10 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶的合成方法
CA3060147A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Quartz Therapeutics, Inc. Raf-degrading conjugate compounds
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
MX2019012884A (es) 2017-05-02 2020-01-14 Novartis Ag Terapia de combinacion.
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CA3069564A1 (en) * 2017-08-03 2019-02-07 Novartis Ag Therapeutic combination of a third-generation egfr tyrosine kinase inhibitor and a raf inhibitor
AU2018329925A1 (en) 2017-09-08 2020-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
CR20210307A (es) 2017-12-21 2021-07-27 Boehringer Ingelheim Int NUEVAS PIRIDOPIRIMIDINONAS SUSTITUIDAS CON BENCILAMINO Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE SOS1 (Divisional 2020-312)
EP3752200A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
KR20200133747A (ko) 2018-02-20 2020-11-30 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 hpk1 억제제로서의 n-(페닐)-2-(페닐)피리미딘-4-카복스아미드 유도체 및 관련 화합물
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
JP7440101B2 (ja) * 2018-05-22 2024-02-28 ジェイエス・イノメッド・ホールディングス・リミテッド キナーゼ阻害剤としてのヘテロ環式化合物、ヘテロ環式化合物を含む組成物、及びそれらを使用する方法
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
CN108863884B (zh) * 2018-07-26 2020-07-03 南京富润凯德生物医药有限公司 一种用dast试剂作为消除试剂合成共轭硝基烯取代系列衍生物的方法
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
US20220106316A2 (en) * 2018-09-27 2022-04-07 Suzhou Raymon Pharmaceuticals Company, Ltd. Pyrazolopyrimidine compound and preparation method therefor and use thereof in preparation of anti-cancer drug
WO2020065614A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
KR20210069080A (ko) 2018-09-28 2021-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
BR112021011699A2 (pt) 2018-12-20 2021-09-08 Novartis Ag Terapia de combinação com um inibidor de raf e um inibidor de cdk4/6 para uso no tratamento contra câncer
US20230081390A1 (en) * 2019-03-22 2023-03-16 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
WO2020227020A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
AU2020276695A1 (en) 2019-05-13 2021-12-23 Novartis Ag New crystalline forms of N-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as Raf inhibitors for the treatment of cancer
KR20220059480A (ko) 2019-08-06 2022-05-10 인사이트 코포레이션 고체 형태의 hpk1 억제제
CN114174298B (zh) * 2019-08-14 2023-08-01 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途
US10702525B1 (en) 2019-09-04 2020-07-07 United Arab Emirates University Pyrimidine derivatives as anti-diabetic agents
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
CN114555596A (zh) 2019-09-30 2022-05-27 詹森药业有限公司 放射性标记的mgl pet配体
AU2020371727A1 (en) 2019-10-24 2022-05-26 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
WO2021110141A1 (zh) * 2019-12-06 2021-06-10 南京明德新药研发有限公司 Pan-RAF激酶抑制剂的联芳基化合物
EP4106756A1 (en) 2020-02-18 2022-12-28 Novartis AG Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor for use in treating braf mutant nsclc
WO2021171260A2 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor or a pd-1 inhibitor
JP2023518511A (ja) 2020-03-26 2023-05-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
WO2021229439A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a craf inhibitor
US11945812B2 (en) 2020-06-02 2024-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CN113912591B (zh) * 2020-07-08 2023-10-20 齐鲁制药有限公司 联芳基化合物
CN111995623A (zh) * 2020-08-18 2020-11-27 上海毕得医药科技有限公司 一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法
WO2022043955A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Combination therapy of a raf inhibitor and a mek inhibitor for the treatment of sarcoma
US11407737B2 (en) 2020-09-18 2022-08-09 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
US11377431B2 (en) 2020-10-12 2022-07-05 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
JP2023550591A (ja) 2020-11-02 2023-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＥＧＦＲ阻害薬としての置換１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］及び誘導体
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CN114591324B (zh) * 2021-03-30 2023-05-05 深圳微芯生物科技股份有限公司 一类吡嗪酮衍生物、其制备及其应用
CA3216258A1 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Stephen W. Kaldor Solid state forms of (s)-n-(3-(2-(((r)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methylphenyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
CN117561057A (zh) 2021-04-23 2024-02-13 金耐特生物制药公司 用raf抑制剂治疗癌症
US20220388986A1 (en) 2021-04-29 2022-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating sting
TWI812259B (zh) * 2021-06-04 2023-08-11 大陸商齊魯製藥有限公司 Raf激酶抑制劑的晶型及其製備方法
CA3237812A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 Biopolar Youtang (Guangdong) Pharmaceutical Co., Ltd. Drak2 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
TW202340209A (zh) 2021-12-01 2023-10-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
TW202340208A (zh) 2021-12-01 2023-10-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
WO2023099608A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
WO2023099592A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
AU2022402390A1 (en) 2021-12-01 2024-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
WO2023099620A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
CA3240263A1 (en) * 2021-12-09 2023-06-15 Daniel L. Flynn Raf kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2023118250A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-aza quinazolines as brain-penetrant sos1-inhibitors
US11814384B2 (en) 2022-02-03 2023-11-14 Kinnate Biopharma Inc. Inhibtors of Raf kinases
TW202342766A (zh) 2022-03-02 2023-11-01 瑞士商諾華公司 用於癌症治療之精準療法
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
TW202408463A (zh) 2022-08-10 2024-03-01 瑞士商諾華公司 醫藥組合物
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer
WO2024088991A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating sting
US20240174642A1 (en) 2022-10-26 2024-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating sting
WO2024089006A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating sting

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
CN101001845A (zh) * 2004-06-15 2007-07-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为抗癌药物的取代喹唑酮
CN101010317A (zh) * 2004-07-09 2007-08-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为磷脂酰肌醇（pi）3－激酶抑制剂的2,4,6－三取代的嘧啶及其在癌症治疗中的用途
CN101405289A (zh) * 2006-03-17 2009-04-08 惠氏公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物和其使用方法
CN101784545A (zh) * 2007-06-29 2010-07-21 苏尼西斯制药有限公司 用作raf激酶抑制剂的嘧啶衍生物
CN102596937A (zh) * 2009-08-28 2012-07-18 诺瓦提斯公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2012125981A2 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Selexagen Therapeutics, Inc. Raf kinase inhibitors

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
DE3029376A1 (de) 1980-07-31 1982-03-18 Nepera Chemical Co. Inc., Harriman, N.Y. Verfahren zur herstellung von 2,4,5-tris-pyridylimidazolen
DE3486009T2 (de) 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
JP2722586B2 (ja) 1989-01-13 1998-03-04 大正製薬株式会社 インドリルイミダゾール誘導体
JP2808460B2 (ja) 1989-11-16 1998-10-08 大正製薬株式会社 イミダゾール誘導体
US6358932B1 (en) 1994-05-31 2002-03-19 Isis Pharmaceticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
GB2306108A (en) 1995-10-13 1997-04-30 Merck & Co Inc Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives
US6268308B1 (en) 1996-08-27 2001-07-31 Syngenta Crop Protection, Inc. Herbicidal S-substituted 1,2,4,6-thiatriazines
US6248771B1 (en) 1997-03-05 2001-06-19 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6211177B1 (en) 1998-11-24 2001-04-03 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted 2-aryl-benzimidazole derivatives
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6465493B1 (en) 1999-04-09 2002-10-15 Smithkline Beecham Corporation Triarylimidazoles
MXPA01010292A (es) 1999-04-15 2002-10-23 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores ciclicos de la proteina tirosina cinasa.
JP2000302680A (ja) 1999-04-23 2000-10-31 Takeda Chem Ind Ltd 脳保護剤
ATE339406T1 (de) 1999-09-23 2006-10-15 Astrazeneca Ab Chinazoline verbindungen als heilmittel
PL355912A1 (en) 1999-11-22 2004-05-31 Smithkline Beecham Plc. Novel compounds
JP2003520233A (ja) 2000-01-18 2003-07-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジャイレースインヒビターおよびそれらの使用
AU2001232809A1 (en) 2000-01-18 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
AR029803A1 (es) 2000-02-21 2003-07-16 Smithkline Beecham Plc Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
ATE266022T1 (de) 2000-03-06 2004-05-15 Smithkline Beecham Plc Imidazol derivate als raf kinase inhibitoren
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2001074811A2 (en) 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
IL152848A0 (en) 2000-06-12 2003-06-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the production thereof
HUP0400651A2 (hu) 2000-11-07 2004-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1343779B1 (en) 2000-11-20 2007-06-27 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP1341771A2 (en) 2000-11-29 2003-09-10 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
DE60215139T2 (de) 2001-01-26 2007-08-16 Chugai Seiyaku K.K. Malonyl coa-decarboxylase inhibitoren als stoffwechselmodulatoren
CA2437248A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
WO2002076960A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Abbott Gmbh & Co. Kg Transition metal mediated process
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
US7071216B2 (en) 2002-03-29 2006-07-04 Chiron Corporation Substituted benz-azoles and methods of their use as inhibitors of Raf kinase
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
CN1681810A (zh) 2002-09-18 2005-10-12 辉瑞产品公司 作为转化生长因子(tgf)抑制剂的新的噁唑和噻唑化合物
OA12928A (en) 2002-09-18 2006-10-13 Pfizer Prod Inc Novel imidazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors.
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
CA2542105C (en) 2003-10-08 2011-08-02 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7423150B2 (en) 2003-10-16 2008-09-09 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of Raf kinase
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
MY146532A (en) 2004-03-05 2012-08-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Thiazole derivative
KR100749566B1 (ko) 2004-04-21 2007-08-16 이화여자대학교 산학협력단 Ａｌｋ5 및/또는 ａｌｋ4 억제제로 유효한 2-피리딜이치환된 이미다졸 유도체
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
GB0415365D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2006026306A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Pyrimidinylimidazoles as tgf-beta inhibitors
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
AU2005295734A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
GB0524814D0 (en) * 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
JP2007246520A (ja) 2006-02-15 2007-09-27 Takeda Yuichiro Ｒａｇｅ阻害剤
EP2007393B1 (en) 2006-04-07 2013-08-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Thiazole and thiophene analogues, and their use in treating autoimmune diseases and cancers
PT2050749T (pt) * 2006-08-08 2018-01-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de pirimidina como inibidador de pi3k e sua utilização
WO2008071605A2 (en) 2006-12-15 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating inflammatory diseases
ES2525716T3 (es) 2007-06-27 2014-12-29 Astrazeneca Ab Derivados de pirazinona y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares
EP2167497A2 (en) 2007-06-29 2010-03-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors
EP2176249A2 (en) * 2007-07-02 2010-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New chemical compounds
US20100261723A1 (en) * 2007-07-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
AU2008279776B2 (en) 2007-07-19 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
US20110190280A1 (en) 2007-08-29 2011-08-04 George Adjabeng Thiazole And Oxazole Kinase Inhibitors
WO2009030952A2 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Astrazeneca Ab Phenylcarboxamide derivatives as inhibitors and effectors of the hedgehog pathway
WO2009047163A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating inflammatory diseases
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
KR101408517B1 (ko) 2008-03-21 2014-06-17 노파르티스 아게 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
JP2011524365A (ja) 2008-06-11 2011-09-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー マラリアの処置に有用な化合物および組成物
CN102131805A (zh) * 2008-06-20 2011-07-20 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪化合物
CN102105459B (zh) 2008-07-24 2014-09-10 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑类
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
CA3013000C (en) 2008-12-19 2022-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
AU2010291206A1 (en) 2009-09-04 2012-02-23 Novartis Ag Bipyridines useful for the treatment of proliferative diseases
EP2498608A4 (en) 2009-11-10 2013-04-24 Glaxosmithkline Llc BENZOLSULFONAMIDE THIAZOL AND OXAZOLE COMPOUNDS
KR101778320B1 (ko) 2009-12-28 2017-09-13 잇반샤단호우징 화루마바레프로제쿠토 시엥기코우 1,3,4-옥사디아졸-2-카르복사미드 화합물
US9315491B2 (en) 2009-12-28 2016-04-19 Development Center For Biotechnology Pyrimidine compounds as mTOR and PI3K inhibitors
KR20110123657A (ko) 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EA201201676A1 (ru) 2010-06-25 2013-06-28 Новартис Аг Гетероарильные соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
WO2013022766A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Flynn Gary A Preparation and methods of use for ortho-aryl 5- membered heteroaryl-carboxamide containing multi-targeted kinase inhibitors
SG2014014369A (en) 2011-09-01 2014-09-26 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
AU2012311458B2 (en) 2011-09-21 2016-02-04 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mTOR inhibitors
EP2844655A1 (en) 2012-05-02 2015-03-11 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as crac modulators
AU2013261128B2 (en) 2012-05-15 2015-11-12 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
AR091654A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Biogen Idec Inc COMPUESTOS QUE CONTIENEN BIARILO COMO AGONISTAS INVERSOS DE RECEPTORES ROR-g
US9586948B2 (en) 2012-10-08 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CN107074828B (zh) 2014-09-12 2020-05-19 诺华股份有限公司 用作raf激酶抑制剂的化合物和组合物
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
CN107001329B (zh) 2014-09-12 2020-09-01 诺华股份有限公司 作为激酶抑制剂的化合物和组合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
CN101001845A (zh) * 2004-06-15 2007-07-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为抗癌药物的取代喹唑酮
CN101010317A (zh) * 2004-07-09 2007-08-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为磷脂酰肌醇（pi）3－激酶抑制剂的2,4,6－三取代的嘧啶及其在癌症治疗中的用途
CN101405289A (zh) * 2006-03-17 2009-04-08 惠氏公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物和其使用方法
CN101784545A (zh) * 2007-06-29 2010-07-21 苏尼西斯制药有限公司 用作raf激酶抑制剂的嘧啶衍生物
CN102596937A (zh) * 2009-08-28 2012-07-18 诺瓦提斯公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2012125981A2 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Selexagen Therapeutics, Inc. Raf kinase inhibitors

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Publication number Publication date
AU2014233657B2 (en) 2016-08-04
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LT2970216T (lt) 2018-01-10

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