KR20150133214A - 키나제 억제제로서의 비아릴 아미드 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 및 Raf 키나제 활성과 연관된 장애의 치료를 위한 이들 화합물의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이들 화합물 및 치료 공동-작용제를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
<화학식 I>

Description

키나제 억제제로서의 비아릴 아미드 화합물 {BIARYL AMIDE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 Raf 키나제를 억제하는 화합물을 제공하고, 따라서 세포 증식 장애, 예컨대 암을 포함하는 과도한 Raf 키나제 활성과 연관된 특정 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 암을 포함하는 상태를 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
단백질 키나제는 세포 생존 및 증식을 포함하는 대부분의 세포 기능을 조절하는 매우 복잡한 신호전달 캐스케이드에 관여하고 있다. 이들 신호전달 경로는, 특히 조절이상 세포 기능에 의해 유발되는 장애, 예컨대 암과 관련하여 중점적으로 연구되어 왔다. 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 캐스케이드는 광범위하게 연구되어 왔고, 예를 들어, 이 경로에서 키나제 (예를 들어, RAS, RAF, MEK, 및 ERK)는 약물 발견을 위한 표적 부위로서 이용되어 왔다. 돌연변이된 B-Raf는 악성종양의 유의한 분획에서 (모든 종양의 30% 및 흑색종의 40%에 걸침) 발견되고, 통상의 B-Raf 돌연변이체 (V600E, 다수의 암, 특히 피부 악성 흑색종, 갑상선암, 결장직장암, 및 난소암에서 발견되는 활성화 돌연변이)를 억제하는 여러 약물 후보, 예컨대 GDC-0879, PLX4032, 및 PLX4720가 보고되었으며, C-Raf 또는 B-Raf (또는 둘 다)를 표적으로 하는 다른 억제제는 소라페닙, XL281 RAF265, 및 BAY43-9006을 포함한다. 이들 예는 B-Raf 또는 C-Raf를 억제하는 화합물이 다양한 암을 치료하는데 유용하다는 것을 입증한다.
MAPK 신호전달 캐스케이드는 RAS, Raf, MEK 및 ERK 키나제를 포함하며, 이들 각각은 실제로 관련 단백질의 군이다. 이들이 신호 전달 캐스케이드로서 집합적으로 기능하기 때문에, 별개의 키나제의 수 및 그의 다양한 기질 특이성은 복잡하고 고분지형인 경로를 만든다. 문헌 [Roskoski, Biochem. Biophys. Res. Comm., 399, 313-17 (2010)]. Raf는, 예를 들어 A-Raf, B-Raf, 및 C-Raf (또한 Raf-1로 불림)로서 지칭되는 단량체로 이루어지며, 이들 각각은 주로 이량체로서 기능한다. RAF 복합체는 이들 3종의 이종이량체 뿐만 아니라 동종이량체를 포함하며, Raf 군 내의 이량체 종의 총 개수를 6개까지 발생시키고, 이들 각각은 세린, 트레오닌 또는 티로신에서의 인산화로 활성화 또는 억제를 야기할 수 있는 다수의 부위를 갖는다. 문헌 [Matallanas, et al., Genes and Cancer 2:232 (2011, published online 10 May 2011)]. 경로 및 그의 조절의 복잡성으로 인해, B-Raf의 억제는, 이량체화, 막 국재화, 및 RAS-GTP와의 상호작용에 영향을 미치는 Raf의 키나제 도메인에 대한 명백한 입체형태 효과로 인해 경로의 역설적 활성화를 유발시킬 수 있는 것으로 보고되었다. 문헌 [Hatzivassiliou, et al., Nature, vol. 464, 431-36 (18 March 2010)]. 특히, ATP-경쟁적 억제제는 세포 환경에 따라 억제제 또는 활성화제로서 신호전달 경로에 대해 반대 효과를 나타낼 수 있다. 결과적으로, 활성화 B-Raf 돌연변이 V600E를 갖는 종양에 대해 효과적인 B-Raf 억제제는 야생형 B-Raf 또는 KRas 돌연변이를 갖는 종양에서 기대되는 만큼 효과적이지 않을 수 있다. Id.
본 발명은 A-Raf, B-Raf 및/또는 C-Raf를 포함하는 Raf 키나제의 신규 억제제, 및 과도한 또는 바람직하지 않은 수준의 Raf 활성과 연관된 장애, 예컨대 특정 암을 치료하는 이들 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 바람직하지 않은 경로 활성화 효과를 최소로 하고, 따라서 역설적 경로 활성화를 유발시키는 B-Raf보다 심지어 이들이 유사한 시험관내 효력을 갖는 경우에서도 생체내에서 더 효과적이고 더 예측가능할 수 있다. 본 발명의 화합물은 DFG-아웃 모드에서 결합하여, 이들을 역설적 활성화를 덜 유도시키는 경향이 있는 것으로 보고된 유형 2 억제제로 만든다. 이들은 또한 공지된 유형 2 억제제, 예컨대 소라페닙 및 RAF265로부터의 구조와 다소 상이하다. 문헌 [J. Med. Chem. 2012, vol. 55, 3452-78]. 따라서, 상기 화합물은 BRaf 야생형 및 KRas 돌연변이체 종양 뿐만 아니라 B-Raf V600E 돌연변이체 종양의 치료에 적합하다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물 (이들 화합물의 제약상 허용되는 염 포함)을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
화학식 I의 화합물은 본원의 데이터에 의해 제시된 바와 같은 Raf 키나제의 억제제이고, 따라서 상태, 예컨대 흑색종, 유방암, 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 및 과도한 Raf 경로 활성과 연관된 다른 악성종양, 특히 Ras 돌연변이에 의해 유도된 암을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 Raf 경로의 역설적 활성화의 낮은 수준을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된, 임의로 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 화학식 I의 화합물과 공동-치료제와의 조합물, 및 화학식 I의 화합물을 공동-치료제와 조합하여 사용하는 치료 방법을 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 공동-치료제는, 예를 들어 암 화학요법제, 예컨대 비제한적으로 PI3K의 억제제, Raf 경로의 다른 억제제, 파클리탁셀, 도세탁셀, 테모졸로미드, 플라틴, 독소루비신, 빈블라스틴, 시클로포스파미드, 토포테칸, 겜시타빈, 이포스파미드, 에토포시드, 이리노테칸 등을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Raf, 특히 B-Raf 및/또는 C-Raf의 과도한 또는 바람직하지 않은 활성 수준을 특징으로 하는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 임의의 하위 속, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 대상체는 포유동물일 수 있고, 바람직하게는 인간이다. 본원에 기재된 화합물 및 방법에 의해 치료가능한 상태는 암의 다양한 형태, 예컨대 고형 종양, 흑색종, 유방암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암 및 췌장암을 포함한다. 따라서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한, 특히 암, 예컨대 흑색종, 유방암, 폐암, 간암, 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암 및 췌장암을 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 개시되어 있는 화학식 I의 화합물 및 그의 하위 속 (본원에 개시된 각각의 종 포함)을 포함한다. 본 발명은 이들 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도를 또한 포함한다.
본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 하위 속, 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 그의 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 농축 버전 (중수소 치환 포함)을 포함한다. 특히, 고리 원자로서 N을 함유하는 헤테로아릴 고리의 경우에, 히드록실, 예를 들어 2-히드록시피리딘 고리로 임의로 치환되고, 히드록실이 카르보닐로서 도시된 것인 호변이성질체 (예를 들어, 2-피리돈)가 포함된다. 본 발명의 화합물은 화학식 I (또는 그의 하위-화학식)의 화합물 및 그의 염의 다형체를 또한 포함한다.
달리 명백히 제공되지 않는 한 하기 정의를 적용한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" (또는 할로)은 플루오린, 브로민, 염소 또는 아이오딘, 특히 플루오린 또는 염소를 지칭한다. 할로겐-치환된 기 및 모이어티, 예컨대 할로겐 (할로알킬)에 의해 치환된 알킬은 모노할로겐화, 폴리할로겐화 또는 퍼할로겐화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 원자"는, 달리 제공되지 않는 한 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 원자, 특히 질소 또는 산소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 전형적으로, 알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치환된 알킬은 수소 대신 1개 이상의 치환기, 예컨대 1, 2, 또는 3개의 치환기, 또는 비치환된 알킬 기 상에 존재하는 수소의 개수까지 1-4개의 치환기를 함유하는 알킬 기이다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기에 적합한 치환기는 할로겐, CN, 옥소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬술포닐, -C(=O)-C1-4 알킬, COOH, COO(C1-4 알킬), -O(C=O)-C1-4 알킬, -NHC(=O)C1 -4 알킬 및 -NHC(=O)OC1-4 알킬 기로부터 선택될 수 있고; 여기서 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 및 치환된 페닐에 대한 치환기는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 히드록시, 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기이다. 알킬 기에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, CN, 옥소, 히드록시, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 페닐, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬술포닐, -C(=O)-C1-4 알킬, COOH, -COO(C1-4 알킬), -O(C=O)-C1-4 알킬, -NHC(=O) C1-4 알킬 및 -NHC(=O)O C1-4 알킬 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 다른 부분에 부착하는 2개의 개방 원자가를 갖는 2가 알킬 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬렌은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알킬렌은 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알킬렌 기이고; 달리 명시되지 않는 한, 적합하고 바람직한 치환기는 알킬 기에 대해 적합하고 바람직한 것으로서 기재된 치환기로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 클로로 및 플루오로는 알킬 또는 시클로알킬 기에 바람직하고; 플루오로, 클로로 및 브로모는 종종 아릴 또는 헤테로아릴 기에 바람직하다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 12, 또는 10, 또는 8, 또는 6, 또는 4, 또는 3, 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로-알킬은 모두 할로 원자로 대체된 수소 원자를 갖는 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 1-10, 또는 1-6개의 탄소, 보다 통상적으로 1-4개의 탄소 원자를 갖는다.
"치환된 알콕시"는 알콕시의 알킬 부분에 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알콕시 기이다. 달리 명시되지 않는 한, 적합하고 바람직한 치환기는, 히드록실 및 아미노가, 치환된 '알킬-O' 기의 산소에 직접 부착된 탄소 상에 일반적으로 존재하지 않는다는 것을 제외하고는 알킬 기에 대해 상기 열거된 치환기로부터 선택된다.
유사하게, "알킬아미노카르보닐", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시-카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술폭실", "알킬아미노", "할로알킬"과 같은 다른 기의 각 알킬 부분은 "알킬"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다. 이 방식으로 사용되는 경우에, 달리 나타내지 않는 한, 알킬 기는 종종 1-4개의 탄소 알킬이고, 언급된 성분 이외의 다른 기에 의해 추가로 치환되지 않는다. 이러한 알킬 기가 치환되는 경우에, 적합한 치환기는 달리 명시되지 않는 한 알킬 기에 대해 상기 언급된 적합하거나 바람직한 치환기로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 할로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 할로알킬은 상기 정의되어 있다. 할로알콕시의 대표적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2-클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 할로알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 비방향족 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 탄화수소 기를 지칭한다: 시클로알킬 기는 불포화일 수 있고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 또 다른 고리에 융합될 수 있으며, 단 관심 분자식에 연결되어 있는 시클로알킬 기의 고리 원자는 방향족 고리 원자가 아니다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 9개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 시클로알킬 기는 달리 명시되지 않는 한 3-7개의 고리 원자를 갖는 포화 모노시클릭 고리이다.
치환된 시클로알킬은 1, 또는 2, 또는 3개, 또는 3개 초과의, 비치환된 기 상의 수소의 수까지의 치환기에 의해 치환된 시클로알킬 기이다. 전형적으로, 치환된 시클로알킬은 1-4 또는 1-2개의 치환기를 가질 것이다. 적합한 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 독립적으로 할로겐, 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, 옥소, C1-4-알킬이미노, C1-4-알콕시이미노, 히드록시이미노, C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-4-알콕시, C1-4-티오알킬, C2-4-알케닐옥시, C2-4-알키닐옥시, C1-4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-4-알킬아미노카르보닐, C1-4-알킬카르보닐아미노, C1-4-알킬카르보닐(C1-4-알킬)아미노, C1-4-알킬술포닐, C1-4-알킬술파모일, 및 C1-4-알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기) 각각은 각 경우에 본원의 '알킬' 기에 대한 치환기의 열거로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 C1-4 알킬, 알킬 기에 대한 바람직한 치환기로서 상기 열거된 치환기를 포함한다.
예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸 등을 포함한다.
유사하게, "시클로알킬옥시", "시클로알콕시알킬", "시클로알콕시카르보닐", "시클로알콕시-카르보닐알킬", "시클로알킬술포닐", "할로시클로알킬"과 같은 다른 기의 각각의 시클로알킬 부분은 "시클로알킬"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다. 이들 용어에서 사용되는 경우에, 시클로알킬은 전형적으로 모노시클릭 3-7개의 탄소 고리이고, 이는 비치환되거나 또는 1-2개의 기로 치환된다. 임의로 치환되는 경우에, 치환기는 전형적으로 C1-4 알킬, 및 알킬 기에 대해 적합하거나 바람직한 치환기로서 상기 기재된 것들로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에 6-14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-14개의 탄소 원자, 종종 6-10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이다. 게다가, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합되어 있는 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함하며, 단 테트라히드로나프틸은 테트라히드로나프틸 기의 방향족 고리의 탄소를 통해 기재된 화학식에 연결된다.
치환된 아릴은 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-4-알콕시, C1-4-티오알킬, C2-4-알케닐옥시, C2-4-알키닐옥시, 할로겐, C1-4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-4-알킬아미노카르보닐, C1-4-알킬카르보닐아미노, C1-4-알킬카르보닐(C1-4-알킬)아미노, C1-4-알킬술포닐, 술파모일, C1-4-알킬술파모일, 및 C1-4-알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 (예컨대, 1, 또는 2, 또는 3개)의 치환기에 의해 치환된 아릴 기이고, 여기서 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기) 각각은 각 경우에 알킬 기에 대한 적합한 치환기로서 상기 열거된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 치환된 아릴 기에 대한 바람직한 치환기는 C1-4 알킬, 할로겐, CN, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-6 헤테로시클로알킬, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬술포닐, -C(=O)-C1-4 알킬, COOH, COO(C1-4 알킬), -O(C=O)-C1-4 알킬, -NHC(=O)C1 -4 알킬 및 -NHC(=O)OC1 -4 알킬 기이고; 여기서 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 및 치환된 알킬에 대한 치환기는 할로, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 히드록시, 및 CN으로부터 선택된 3개 이하의 기이다.
유사하게, "아릴옥시", "아릴옥시알킬", "아릴옥시카르보닐", "아릴옥시-카르보닐알킬"과 같은 다른 기의 각각의 아릴 부분은 "아릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은, 포화 또는 부분 불포화이지만 방향족은 아니고, 모노시클릭, 또는 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리계를 포함하는 폴리시클릭 고리일 수 있고; 3 내지 14개, 보다 통상적으로 4 내지 10개, 가장 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고; 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 (나머지 고리 원자는 따라서 탄소임)인 헤테로시클릭 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C5-6 원자 고리로서 기재될지라도, 헤테로사이클은 고리 원자로서 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 언급된 고리 원자의 총 개수, 이 예에서 예를 들어 5 또는 6개를 갖는다. 바람직하게는, 헤테로시클릴 기는 고리 원자로서 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고, 바람직하게는 헤테로원자는 서로 직접 연결되어 있지 않다. 결합 고리 (즉, 관심 화학식에 연결된 고리)는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릭 기는 방향족 고리에 연결될 수 있으며, 단 관심 화학식에 부착된 헤테로시클릭 기의 원자는 방향족이 아니다. 헤테로시클릭 기는 헤테로시클릭 기의 헤테로원자 (전형적으로 질소) 또는 탄소 원자를 통해 관심 화학식에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리계 (예를 들어, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄)를 포함할 수 있고, 폴리시클릭 헤테로시클릭 기 중 오직 1개의 고리는 고리 원자로서 헤테로원자를 함유할 필요가 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.
치환된 헤테로시클릴은 시클로알킬 기에 대해 적합하거나 바람직한 것으로서 상기 기재된 치환기로부터 선택된 1-5개 (예컨대, 1, 또는 2, 또는 3개)의 치환기에 의해 독립적으로 치환된 헤테로시클릭 기이다.
유사하게, "헤테로시클릴옥시", "헤테로시클릴옥시알킬", "헤테로시클릴옥시카르보닐"과 같은 다른 기의 각 헤테로시클릴 부분은 "헤테로시클릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리원으로서 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭하며; 여기서 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5-10원 고리계, 예를 들어, 5-6원 모노시클릭 또는 8-10원 비시클릭 기이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 또는 5- 피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 1- 또는 2-테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 및 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되어 있는 것인 기를 또한 지칭하며, 여기서 라디칼 또는 관심 화학식에 대한 부착 지점은 헤테로방향족 고리이다. 비제한적 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6-, 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 또는 7-2H- 푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3-, 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4-, 또는 54H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 3-, 5-, 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6-이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6-, 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 전형적인 융합된 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 및 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치환된 헤테로아릴은 아릴 기에 대해 적합하거나 바람직한 것으로서 상기 기재된 치환체로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 전형적으로 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 헤테로아릴 기이다.
유사하게, "헤테로아릴옥시", "헤테로아릴옥시알킬", "헤테로아릴옥시카르보닐"과 같은 다른 기의 각 헤테로아릴 부분은 "헤테로아릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 하기 열거된 실시양태는 본 발명을 대표한다:
1. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
Z1은 O, S, S(=O) 또는 SO2이고;
Z2는 N, S 또는 CRa이고, 여기서 Ra는 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
R1은 CN, 할로, OH, C1-4 알콕시, 또는 할로, C1-4 알콕시, CN, 및 히드록실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
고리 B는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 피리다지논, 및 티아졸로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, -O-(C1- 4알킬), NH2, NH-(C1- 4알킬), -N(C1-4 알킬)2, -SO2R2, NHSO2R2, NHC(O)R2, NHCO2R2, C3-6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(5-6-원 헤테로아릴), C4-8 헤테로시클로알킬, 및 -O-(4-8원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고,
여기서 각각의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-8원 헤테로시클로알킬은 옥소, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 -(CH2)1-2Q로부터 선택된 3개 이하의 기로 각각 임의로 치환되고, 여기서 Q는 OH, C1-4 알콕시, -CN, NH2, -NHR3, -N(R3)2, -SO2R3, NHSO2R3, NHC(O)OR3, 또는 NHC(O)R3이고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
고리 B는 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 방향족 또는 비방향족 고리에 융합되고, 여기서 5-6원 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고, 임의로, 융합된 고리가 비-방향족인 경우에 치환기 옵션은 추가로 옥소를 포함할 수 있고;
각각의 Y는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)pOR4, -(CH2)pN(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, -(CH2)pNHCOO(C1-4 알킬), 및 이미다졸로부터 선택되거나,
또는 고리 A 상의 2개의 Y 기는 임의로 함께 고리 A에 융합된 또는 가교된 고리를 형성하고, 여기서 상기 융합된 또는 가교된 고리는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하고, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)pOR4, -(CH2)pN(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, 및 -(CH2)pNHCOO(C1-4 알킬)로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 CH 및 N 및 임의로 NO로부터 선택되고;
L은 -C(=O)-NR4-[CY] 또는 -NR4-C(=O)-[CY]이고, 여기서 [CY]는 L의 원자가 CY에 부착되어 있음을 나타내고;
CY는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피라졸, 및 이속사졸로부터 선택된 방향족 고리이고, 여기서 고리는 티오펜, 이미다졸, 옥사졸론, 또는 피롤 고리에 임의로 융합되고;
CY는 할로, CN, R5, OR5, SO2R5, -S(=NH)(=O)R5, OH, NH2, NHR5, 및 -N(R5)2로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환되고,
여기서 각각의 R5는 독립적으로 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C4-6 헤테로시클릴, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴, 또는 C3-8 시클로알킬이고, R5는 옥소, 할로, CN, R6, OH, OR6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NHSO2R6, NHCOOR6, NHC(=O)R6, -CH2OR7, -CH2N(R7)2로부터 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 C1-4 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R4, R5, R6, 또는 R7은 함께 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C1-4 알킬, 옥소, 할로, OH, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
Z1은 O, S, S(=O) 또는 SO2이고;
Z2는 N, S 또는 CRa이고, 여기서 Ra는 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
R1은 CN, 할로, OH, C1-4 알콕시, 또는 할로, C1-4 알콕시, CN, 및 히드록실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
고리 B는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 피리다지논, 및 티아졸로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, -O-(C1- 4알킬), NH2, NH-(C1- 4알킬), -N(C1-4 알킬)2, -SO2R2, NHSO2R2, NHC(O)R2, NHCO2R2, C3-6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(5-6-원 헤테로아릴), C4-8 헤테로시클로알킬, 및 -O-(4-8원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고,
여기서 각각의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-8원 헤테로시클로알킬은 옥소, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 -(CH2)1-2Q로부터 선택된 3개 이하의 기로 각각 임의로 치환되고, 여기서 Q는 OH, C1-4 알콕시, -CN, NH2, -NHR3, -N(R3)2, -SO2R3, NHSO2R3, NHC(O)OR3, 또는 NHC(O)R3이고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
고리 B는 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 방향족 또는 비방향족 고리에 임의로 융합되고, 여기서 5-6원 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고;
각각의 Y는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)pOR4, -(CH2)pN(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, -(CH2)pNHCOO(C1-4 알킬)로부터 선택되거나,
또는 고리 A 상의 2개의 Y 기는 임의로 함께 고리 A에 융합된 또는 가교된 고리를 형성하고, 여기서 상기 융합된 또는 가교된 고리는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 함유하고, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)pOR4, -(CH2)pN(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, 및 -(CH2)pNHCOO(C1-4 알킬)로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
L은 -C(=O)-NH-[CY] 또는 -NH-C(=O)-[CY]이고, 여기서 [CY]는 L의 원자가 CY에 부착되어 있음을 나타내고;
CY는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피라졸, 및 이속사졸로부터 선택된 방향족 고리이고, 여기서 고리는 티오펜, 이미다졸, 옥사졸론, 또는 피롤 고리에 임의로 융합되고;
CY는 할로, CN, R5, OR5, SO2R5, OH, NH2, NHR5, 및 -N(R5)2로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환되고,
여기서 각각의 R5는 독립적으로 C1-4 알킬, C4-6 헤테로시클릴, 또는 C3-8 시클로알킬이고, R5는 옥소, 할로, CN, R6, OH, OR6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NHSO2R6, NHCOOR6, NHC(=O)R6, -CH2OR7, -CH2N(R7)2로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 C1-4 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R4, R5, R6, 또는 R7은 함께 고리원으로서 추가의 N, O, 또는 S를 임의로 함유하고 C1-4 알킬, 옥소, 할로, OH, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
2. 실시양태 1에 있어서, Z1이 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
3 (a). 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, Z2가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
3 (b). 대안에서, 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, Z2가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, CY가 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸로부터 선택되고, 이들 각각이 실시양태 1에 대해 기재된 바와 같이 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 이들 실시양태의 일부에서, CY는 페닐 또는 4-피리디닐이다.
5. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 메틸 또는 CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
6. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B가 피리딘 또는 피리미딘 또는 피리돈인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
7. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, CY가 페닐 또는 피리딘-4-일이고, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, -CHF2, CH2F, CF2CH3, CH2CF3, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-에틸-1-피페라지닐, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, -CH2CN, -CHMeCN, -CMe2CN, OMe, OEt, F, Cl, -SO2Me, -SO2NMe2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2NHMe, 및 -CH2OMe로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 이들 실시양태의 일부에서, CY는 L에의 CY의 부착 지점과 관련하여 고리 원자 3 또는 고리 원자 5에서 1 또는 2개의 치환기를 갖는다.
8. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, CY가 CF3, OCF3, t-부틸, -C(Me)2CN, 및 -SO2Me로부터 선택된 적어도 1개의 기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, CY는 -CF(Me)2 또는 -CHF2로 치환된다.
이들 실시양태의 일부에서, CY는 L에의 CY의 부착 지점과 관련하여 고리 원자 3 또는 고리 원자 5에서 1 또는 2개의 치환기를 갖는다.
9. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z4가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
10. 실시양태 1-8 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z4가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
11. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, L이 -C(=O)-NH-[CY]이고, 여기서 [CY]는 L의 원자가 CY에 부착되어 있음을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
12. 실시양태 1-10 중 어느 한 실시양태에 있어서, L이 -NH-C(=O)-[CY]이고, 여기서 [CY]는 L의 원자가 CY에 부착되어 있음을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
13. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z3이 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
14. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B가
Figure pct00004
로부터 선택되고, 여기서 [Z1]은 Z1을 함유하는 고리가 고리 B에 부착되어 있음을 나타내고, [Z3]은 Z3을 함유하는 고리가 고리 B에 부착되어 있음을 나타내고,
R15, R16, R17 및 R18은 각각 히드록실, C1-4 알킬, 옥소, 및 할로로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 CN, 할로, R20, -N(R20)2, -OR20, 및 C4-8 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R20은 독립적으로 H, 또는 할로, 옥소, C1-4 알콕시, 히드록실, 아미노, 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
15. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, q가 0인 화합물.
16. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 B가
Figure pct00005
로부터 선택된 것인 화합물.
17. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z3 및 Z5가 둘 다 CH인 화합물.
18. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에서, Z4가 N이고, R1이 메틸인 화합물.
19. 실시양태 1-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, Z4가 CH이고, R1이 메틸인 화합물.
20. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, L이 -NH-C(=O)-[CY]이고, CY가 페닐 또는 4-피리디닐이고, CY가 할로, CF3, CF2H, CFH2, CFMe2, 및 -CH2NMe2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 것인 화합물.
21. 실시양태 1에 있어서, 실시예 1-1175의 화합물 및 표 A의 화합물로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
22. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
23. 치료 유효량의 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물.
24. 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 실시양태 1-21 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애를 치료하는 방법. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 암, 예를 들어, 고형 종양, 흑색종, 유방암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 폐 선암종), 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암 및 췌장암으로부터 선택된 상태이다.
25. 의약으로서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
26. 암의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 흑색종, 유방암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 폐 선암종), 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암, 및 췌장암으로부터 선택된다.
27. 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 흑색종, 유방암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 폐 선암종), 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암, 췌장암으로부터 선택된다.
표 2에 제시된 바와 같은 측정된 0.01 μM 이하의 IC-50 (B-Raf), 및 측정된 0.005 μM 이하의 IC-50 (c-Raf)을 갖는 각각의 실시예 화합물이 본 발명의 바람직한 화합물이다. 표 2에 따른 측정된 0.01 μM 이하의 IC-50 (B-Raf), 및 측정된 0.002 μM 이하의 IC-50 (c-Raf)을 갖는 실시예의 화합물이 특히 바람직하다. 따라서, 흑색종, 유방암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 폐 선암종), 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암, 및 췌장암으로부터 선택된 상태의 치료를 위한 이들 화합물 중 1종의 사용은 본 발명의 한 실시양태이다.
달리 명시되지 않는 한, 상기 언급된 실시양태 중 임의의 실시양태에서, 고리 A는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 비치환된 모르폴린 또는 치환된 모르폴린 유도체이다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 하기 모르폴린 기:
Figure pct00006
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 고리 A는 비치환된 모르폴린이다.
상기 언급된 실시양태에서, 달리 언급되지 않는 한, 고리 B는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 피리다지논, 및 티아졸로부터 선택된다. 이들 중 특정한 실시양태에서, 고리 B는 피라진, 피리다진, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 및 피리다지논으로부터 선택된다. 이들 실시양태에서 중 임의의 실시양태에서 고리 B는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같은 치환기일 수 있고; 일부 실시양태에서, 고리 B는 6-원 고리이고, 이는 위치 1, 3 및 5에서 치환되고, 여기서 고리 A의 N은 위치 1에 있고, Z2는 위치 6에 있다. 여기서 고리 B는 옥소 기 (피리돈, 피리다지논, 피라지논)를 포함하고, 옥소는 이 넘버링을 사용하여 종종 위치 2에 있다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 메틸, 에틸, 이소프로필, 아미노, 히드록실, -NHMe, -NHEt, -NMe2, -NHSO2Me, -NH-CH2CH2OH, 4-테트라히드로피라닐, -O-4-테트라히드로피라닐, 1-피롤리디닐,1-모르폴리닐, -NH-CH(CH2OH)2, 1-피롤리딘-2-1, 4-모르폴린-3-1, 2-옥사-6-아자[3.3]헵탄-6-일, -CH2CH2OH, CF3, SO2Me, 2-프로페닐, -CH2CN, 및 -CH2CH2NHCOOMe로부터 선택된 기에 의해 치환된다.
바람직하게는, 고리 B는 화학식 I에 대해 기재된 바와 같이 임의로 치환된 및/또는 융합된, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 및 피리다지논으로부터 선택된다. 고리 B가 융합된 경우에, 추가의 융합된 고리는 상기 기재된 바와 같이, 전형적으로 2개 이하 (0, 1 또는 2개)의 상기 기재된 치환기로 치환될 수 있다.
고리 B는 피리돈인 경우에, 이는 바람직하게는 2-피리돈 (피리딘-2-온)이고, C1-4 알킬로 임의로 N-알킬화되고, 이는 OH, OMe, 할로, 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 메틸, 에틸, 이소프로필, 아미노, 히드록실, -NHMe, -NHEt, -NMe2, -NHSO2Me, -NH-CH2CH2OH, 4-테트라히드로피라닐, -O-4-테트라히드로피라닐, 1-피롤리디닐,1-모르폴리닐, -NH-CH(CH2OH)2, 1-피롤리딘-2-1, 4-모르폴린-3-1, 2-옥사-6-아자[3.3]헵탄-6-일, 1-이미다졸릴, 4-메틸-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-에틸-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-이소프로필-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-(1-히드록시-2-프로필)-1,2,3-트리아졸-1-일, -CH2CH2OH, CF3, SO2Me, 2-프로페닐, -CH2CN, 및 -CH2CH2NHCOOMe로부터 선택된 기에 의해 치환된다.
고리 B의 바람직한 실시양태는
Figure pct00007
를 포함하고,
여기서, [N]은 고리 A에 대해 부착된 위치를 나타내고; RB는 아미노, 히드록실, -NHMe, -NHEt, -NMe2, -NHSO2Me, -NH-CH2CH2OH, -O-4-테트라히드로피라닐, 1-피롤리디닐,1-모르폴리닐, -NH-CH(CH2OH)2, 1-피롤리딘-2-온, 4-모르폴린-3-온, 및 2-옥사-6-아자[3.3]헵탄-6-일로부터 선택되고; RB2는 메틸, 에틸, 이소프로필, -CH2CH2OH, 4-테트라히드로피라닐, CH2CN, 및 -CH2CH2NHCOOMe로부터 선택된다.
상기 실시양태의 일부에서, 고리 C는 페닐 또는 피리딘이다. 고리 C가 피리딘인 경우에, 바람직하게는 Z4는 N이다. 달리 언급되지 않는 한, R1은 종종 메틸 또는 CF3이다. R1의 존재 하에, 수소 이외의 치환기, 예컨대 메틸은 화합물의 입체형태, 바람직하게는 고도로 활성인 입체형태에 상당히 영향을 미친다. 그에 의해 메틸 기는 시험관내 활성을 유의하게 증진시킨다.
달리 명시되지 않는 한 언급된 실시양태에서, CY는 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, -CHF2, CH2F, CF2CH3, CH2CF3, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-에틸-1-피페라지닐, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, -CH2CN, -CHMeCN, -CMe2CN, OMe, OEt, F, Cl, -SO2Me, -SO2NMe2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2NHMe, 및 -CH2OMe로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다. 이들 실시양태 중 일부에서, CY는 페닐 또는 4-피리디닐이고, 적어도 1개의 치환기는 위치 3에 있다. 일부 실시양태에서, CY는 하기 화학식의 기이고,
Figure pct00008
여기서, [L]은 화학식 I에서 L에 부착되어 있음을 나타내고; ZCY는 N 또는 CH이고; R*는 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, -CHF2, CH2F, CF2CH3, CH2CF3, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-에틸-1-피페라지닐, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, -CH2CN, -CHMeCN, -CMe2CN, OMe, OEt, F, Cl, -SO2Me, -SO2NMe2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -CH2NHMe, 및 -CH2OMe로부터 선택되고; RCY는 CF3, OCF3, t-부틸, -C(Me)2CN, 및 -SO2Me로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00009
상기 식에서, Z2는 N 또는 CH이고;
Z4는 N 또는 CH이고;
Z6은 C=O이고, Z7은 NRQ이고, 여기서 RQ는 H, 또는 OH, CN, OMe, SO2Me, 또는 1-3개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나;
또는 Z6은 CH이고 Z7은 C-Q이고;
Z8은 CH 또는 N (및 바람직하게는 Z8 및 Z2는 둘 다 동시에 N이 아님)이고;
Q는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C5-6 헤테로아릴, C4-7 헤테로시클로알킬, 예컨대 모르폴린 또는 고리 A에 대한 옵션으로서 상기 제시된 모르폴린 기 중 임의의 것, 뿐만 아니라 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 예를 들어
Figure pct00010
및 다른 스피로시클릭 시스템으로부터 선택되고; 여기서 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 또는 C4-7 헤테로시클로알킬은 OH, NH2, CN, OMe, SO2Me, 및 NMe2로부터 선택된 기로 임의로 치환되고;
R1, Y, q, L, 및 CY는 본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 I의 하위 속 중 임의의 것에 대해 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00011
상기 식에서,
Y는 옥소, C1-4 알킬, 또는 -CH2T이고, 여기서 T는 히드록실, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, -NHC(=O)(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)-O(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
q는 0, 1 또는 2이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
Z4는 CH 또는 N이고;
Z6은 C=O이고, Z7은 NR20이고, Z8은 CH이거나;
또는 Z6은 N이고, Z7은 CR21이고, Z8은 CH이거나;
또는 Z6은 N이고, Z7은 CR22이고, Z8은 N이며, 단 Z2 및 Z8은 둘 다 N인 것은 아니고;
Z9는 N 또는 CH이고;
R1은 Me 또는 CF3이고;
L은 -C(=O)NH- 또는 -NH-C(=O)-이고;
R10은 C1-4 알킬, -O-C1-3 알킬, -SO2-C1-3 알킬, 및 C3-4 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-3 알킬, -O-C1-3 알킬, -SO2-C1-3 알킬, 및 C3-4 시클로알킬은 할로, CN, Me, CF3, OH 및 OMe로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R20, R21, 및 R22는 각각 H, C1-4 알킬 및 C4-8 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬 및 C4-8 헤테로시클로알킬은 C1-4 알킬, 옥소, 할로, 및 -(CH2)1-2Q로부터 선택된 1-2개의 기로 각각 임의로 치환되고, 여기서 Q는 OH, C1-4 알콕시, -CN, NH2, -NHR3, -N(R3)2, -SO2R3, NHSO2R3, 또는 NHC(O)R3이다.
이들 화합물의 구체적 실시양태에서, Z6은 C=O이고, Z7은 NR20이고, Z8은 CH이다. 이들 실시양태의 일부에서, L은 -NH-C(=O)-이고; 대안적 실시양태에서, L은 -C(=O)NH-이다. 이들 실시양태의 일부에서, Z4는 N이고; 대안적 실시양태에서, Z4는 CH이다. 이들 실시양태의 일부에서, Z9는 N이고; 다른 실시양태에서, Z9는 CH이다. 이들 실시양태의 일부에서, R10은 트리플루오로메틸이다. 이들 화합물의 바람직한 실시양태에서, R1은 메틸이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 이들 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 하기 화학식이다:
Figure pct00012
상기 식에서 Z4는 CH 또는 N이고;
Z6은 CH 또는 N이고;
R10은 F, CN, OH, -OMe, 및 -NMe2로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, F, 및 Me로부터 선택되고;
R12는 H, 할로, CF3, 및 -CH2R13으로부터 선택되고, 여기서 R13은 F, -OH, -OMe, NH2, NHMe, NMe2로부터 선택되고;
고리 B는
Figure pct00013
로부터 선택되고, 여기서 [N]은 모르폴린 고리에의 고리 B의 부착 지점을 나타내고, [Z4]는 고리 B가 Z4를 함유하는 고리에 부착된 지점을 나타내고;
R13은 C1-4 알킬, 테트라히드로피라닐, 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬 기는 할로, CN, -N(R15)2, 및 -OR15로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R14는 할로, CN, -N(R15)2, 및 -OR15로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 R15는 H 및 Me로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 제시된 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-lngold-Prelog) 'R-S' 시스템에 따라 구체화된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 구체화될 수 있다. 절대 배위가 비공지되어 있는 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 규정될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 합성 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 명시되지 않은 경우에 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 달리 명시되지 않는 한 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로로테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 또는 유기 염기와 형성될 수 있고, 무기 또는 유기 반대이온을 가질 수 있다.
이러한 염기 염을 위한 무기 반대이온은, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 반대이온은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 1 내지 4개의 C1-C4 알킬 기를 갖는 알킬암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 선택되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 적합한 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg, 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 비표지된 형태 (즉, 모든 원자가 천연 동위원소 존재비로 존재하고, 동위원소 농축이 아닌 화합물) 뿐만 아니라 화합물의 동위원소 농축 또는 표지된 형태를 나타내는 것으로 또한 의도된다. 동위원소 농축 또는 표지된 화합물은, 화합물 중 적어도 1개의 원자가 자연 발생한 원자 질량 또는 원자 질량 분포와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 예시된 구조를 갖는다. 본 발명의 농축 또는 표지된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C, 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 이들 동위원소에 대한 천연 존재비를 상당히 초과하는 수준으로 존재하는 것들을 포함한다. 이들 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 발생하는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO, 뿐만 아니라 비-농축 용매와의 용매화물을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) Raf 키나제, 예컨대 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되거나 또는 키나제, 예컨대 B-Raf 또는 C-Raf의 활성과 연관된 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화시키고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 개선하는데 효과적이거나, 또는 (2) 키나제, 예컨대 B-Raf 또는 C-Raf의 활성을 생체내에서 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 키나제, 예컨대 B-Raf 또는 C-Raf의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적이거나, 또는 과도한 Raf 키나제 활성과 연관된 증상 또는 상태를 적어도 부분적으로 감소시키거나 완화시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위의 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖고; 즉, 광학 활성 화합물에 대해, 다른 거울상이성질체를 실질적으로 배제한 1종의 거울상이성질체를 사용하는 것이 종종 바람직하다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다. 본원에 사용된 '실질적으로 순수한' 또는 '다른 이성질체가 실질적으로 없는'은 생성물이 바람직한 이성질체의 양과 관련하여, 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만의 다른 이성질체를 함유한다는 것을 의미한다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물을 위한 제약 조성물은 화학식 I의 활성 성분과 함께 하기 제약상 허용되는 부형제 중 적어도 1종을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 또한 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75%, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어 피부암의 치료를 위해, 예를 들어 예방적 사용을 위한 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 익히 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 프레젠테이션으로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조되고 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 다음 섹션에 제공된 시험 데이터에 의해 나타내어진 바와 같이 유익한 약리학적 활성, 예를 들어 A-Raf, B-Raf 및/또는 C-Raf의 활성을 조절하거나 억제하는 것을 나타내고, 따라서 요법을 위한 것 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위한 것으로 나타낸다. 이들 화합물은 Raf 돌연변이, 예컨대 Raf V600E를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 암, 예컨대 비제한적으로 흑색종 (예를 들어, 악성 흑색종), 유방암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암 및 췌장암을 포함하는, Raf/Raf/MEK/ERK 경로에서 돌연변이에 의해 유도된 암의 치료에 특히 유용하다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 범주 내의 임의의 실시양태의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 A-Raf, B-Raf 또는 C-Raf 억제에 의해 치료될 수 있는 질환을 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암, 예컨대 비제한적으로 흑색종, 유방암, 폐암, 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암 및 췌장암을 치료하는데 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 범주 내의 임의의 실시양태의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, A-Raf, B-Raf 또는 C-Raf, 또는 그의 조합의 억제에 의해 치료가능한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 것, 적합하게는 흑색종, 유방암, 폐암, 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암 및 췌장암으로부터 선택된다. 상기 방법은 전형적으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 임의의 적합한 방법, 예컨대 본원에 기재된 방법에 의해 투여될 수 있고, 투여는 치료하는 의사에 의해 선택된 간격으로 반복될 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 임의의 실시양태의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 A-Raf, B-Raf 또는 C-Raf의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암, 예를 들어 상기 언급된 목록으로부터 선택되는 암, 예컨대 흑색종, 유방암, 폐암, 육종, GI 종양, 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암, 및 췌장암이다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필수적인 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 제제를 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 사이, 또는 약 1-100 mg/kg 사이의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료 공동-작용제(들) (공동-치료제)와 동시에, 또는 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 공동-치료제는, 예를 들어 암 화학요법제, 예컨대 비제한적으로 PI3K의 억제제, Raf 경로의 다른 억제제, 파클리탁셀, 도세탁셀, 테모졸로미드, 플라틴, 독소루비신, 빈블라스틴, 시클로포스파미드, 토포테칸, 겜시타빈, 이포스파미드, 에토포시드, 이리노테칸 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 공동-작용제(들)로서 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료 공동-작용제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 암의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 동일한 제약 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료 공동-작용제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료 공동-작용제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료 공동-작용제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료 공동-작용제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료 공동-작용제의 용도를 또한 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 또한 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료 공동-작용제를 또한 제공하며, 여기서 다른 치료 공동-작용제는 화학식 I의 화합물과의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 또한 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료 공동-작용제와 함께 투여된다. 본 발명은 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료 공동-작용제를 또한 제공하며, 여기서 다른 치료 공동-작용제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 환자가 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료되었던 것인, B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 발명은 환자가 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었던 것인, B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 또한 제공한다.
일반적 합성 방법
하기 반응식 및 실시예는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 대표적인 방법을 예시한다.
고리 B가 피리미딘인 화학식 I의 화합물은 공지된 할로피리미딘 중간체로부터 스즈키 또는 유사한 아릴화 반응에 의해 고리 C를 도입하여 제조될 수 있다. 기 -L-CY는 그것이 설치되기 전에 고리 C에 부착될 수 있거나, 또는 보호된 아민은 스즈키를 위해 L에 상응하는 위치에 존재할 수 있고, 스즈키 반응 후에 아미드 링커로 전환되어 L-CY를 형성할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00014
고리 B 상에 상이한 기를 2개의 모르폴린 기 대신에 갖는 화합물은, 티오알킬-치환된 피리미딘을 사용함으로써, 하기 반응식에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 바람직한 A-고리 모르폴린 기 (화학식 I 참조)는 친핵성 방향족 치환 화학을 사용하여 부착될 수 있고, 스즈키 또는 유사한 아릴화를 사용하여 고리 C를 부착할 수 있다. 이어서, 티오알킬 기는 알킬술포닐 기로의 산화에 의해 친핵성 치환에 대해 활성화될 수 있으며, 이는 다양한 친핵성 기에 의해 대체될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00015
대안적으로, 산화는 스즈키 반응 전에 수행될 수 있다. 이 순서를 사용하여 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 B 고리 상에 설치할 수 있거나, 또는 이를 사용하여 다른 친핵체, 예컨대 알콕시, 아민 또는 아지드를 상기 위치에 도입할 수 있다. 이어서, 이들은 아민 알킬화 (상기)에 의해 예시된 바와 같이 추가로 변형될 있거나, 또는 예를 들어, 아지드가 친핵체로서 사용되는 경우에 고리화첨가 반응을 사용하여 하기 제시된 바와 같이 헤테로아릴 치환체를 고리 B 상에 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00016
고리 B가 피리미딘인 화학식 I의 다른 화합물은 반응식 4에 제시된 바와 같이 2,4,6-트리클로로피리미딘으로부터 스즈키 반응으로 출발하여 1개의 기 (R1)를 도입하여 이성질체 생성물의 혼합물을 제공함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 모르폴린 A-고리는 방향족 친핵성 치환 화학에 이어서 또 다른 스즈키 반응에 의해 부착될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00017
Figure pct00018
고리 B가 피리딘인 화학식 I의 화합물은 다양한 피리딘 이성질체를 제공하는 하기 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다. 브로모-플루오로피리딘은 친핵성 방향족 치환 및 스즈키 또는 유사한 아릴화 화학의 선택적 사용을 가능하게 한다.
<반응식 5a>
Figure pct00019
Figure pct00020
<반응식 5b>
Figure pct00021
다양한 다른 치환기는 하기 반응식에 예시된 바와 같이 오직 1종의 임의로 치환된 모르폴린을 2,4,6-트리할로피리딘 상에 도입한 다음, 연속적으로 다른 2개의 할로겐을 적합한 기로 대체함으로써 피리디닐 B-고리 화합물 상에 도입될 수 있다. 반응식 6은 스즈키 화학을 사용하여 아릴 또는 헤테로아릴 기의 B 고리 상의 도입을 예시하고; 반응식 7은 다른 친핵성 치환기, 예컨대 아민, 알콕시 기, 및 알킬티오 기를 도입하기 위한 방향족 친핵성 치환 화학의 사용을 예시한다.
<반응식 6>
Figure pct00022
<반응식 7>
Figure pct00023
<반응식 8>
Figure pct00024
하기 반응식은 하기 실시예에 의해 입증된 바와 같은, 고리 B가 피리딘인 화합물을 제조하기 위한 추가의 경로를 예시한다.
<반응식 8a>
Figure pct00025
<반응식 8b>
Figure pct00026
<반응식 8c>
Figure pct00027
<반응식 8d>
Figure pct00028
하기 반응식은 B-고리가 피리돈인 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 일반적 경로를 예시한다. 순서는 화학식 I의 알콕시-치환된 피리딘 B-고리 화합물을 또한 생성한다.
<반응식 9>
Figure pct00029
B-고리가 피리다진인 화학식 I의 화합물은, 고리 A (및/또는 B-고리 상의 다른 치환기)를 부착하기 위한 친핵성 방향족 치환 반응, 및 고리 C를 부착하기 위한 스즈키 화학으로, 공지된 할로겐화 피리다진 출발 물질을 사용하여 유사하게 제조될 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00030
적어도 1개의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 화합물을, 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제가 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나, 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있다. 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있고; 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 사용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 통상의 기술자에게 일반적으로 공지되어 있는 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한 본원에 사용된 용어는 통상의 기술자의 통상의 의미를 갖는다. 하기 약어가 본원에서 사용될 수 있다:
Figure pct00031
Figure pct00032
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 의도되고, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발을 감압 하에, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인한다.
사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다.
질량 분광측정 분석은 LCMS 기기 상에서 수행하였다: 워터스 시스템(Waters System) (액퀴티(Acuity) UPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분광계; 칼럼: 액퀴티 HSS C18 1.8-마이크로미터, 2.1 x 50 mm; 구배: 1.8분 기간에 걸쳐 물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유; 유량 1.2 mL/min; 분자량 범위 200-1500; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 50℃). 모든 질량은 양성화된 모 이온의 질량으로서 보고되었다.
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 일부 화합물에 대해 배리안(Varian)　400　MHz NMR (캘리포니아주 팔로 알토)을 사용하여 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 용매의 공지된 화학적 이동이었다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법과 함께 본원에 개시된 방법을 사용하여 공지된 물질로부터 출발하여 제조될 수 있다.
특정 중간체의 합성에 이어서 화학식 I의 화합물의 실시예의 합성의 설명이 본원에 개략화되어 있다.
4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산의 합성
Figure pct00033
실온에서 THF (0.95 M) 중 4-클로로피콜린산 (1.0 당량)의 현탁액에 이소부티로니트릴 (3.2 당량) 및 LiHMDS (THF 중 1M 용액, 3.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 6N HCl로 pH = 4로 산성화시켰다. 용액을 IPA/클로로포름 (1:3)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린산을 72% 수율로 수득하였다.
Figure pct00034
4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린산의 합성
Figure pct00035
단계 1: 0℃에서 에틸 2-옥소프로파노에이트 (15 당량)의 용액에 H2O2 (10 당량)를 적가하였다. 차가운 혼합물 (0℃에서 여전히 교반함)을 DCM/물 (15:1, 0.08 M) 중 1-(피리딘-4-일)에타논 (1.0 당량), H2SO4 (1.0 당량) 및 FeSO4.7H2O (10 당량)의 혼합물에 실온에서 3시간에 걸쳐 캐뉼라 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 DCM 층을 5% 아황산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코(ISCO), 0-60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 에틸 4-아세틸피콜리네이트를 46% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 193.9, Rt = 0.51 min.
단계 2: 에틸 4-아세틸피콜리네이트 (1.0 당량)를 THF (0.1 M) 중에 용해시키고, 용액을 - 78℃로 냉각시켰다. 메틸리튬 (1.2 당량)을 5분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 - 78℃에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 0-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜리네이트를 47% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 210.2, Rt = 0.43 min.
단계 3: THF (0.13 M) 중 에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 LiOH (3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 잔류물을 6 N HCl을 사용하여 pH=3으로 중화시켰다. 혼합물을 물 및 MeCN로 희석한 다음, 동결건조시켜 3.0 당량의 LiCl을 함유하는 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린산을 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 181.9, Rt = 0.18 min.
4-(2-플루오로프로판-2-일)피콜린산의 합성
Figure pct00036
단계 1: -78℃에서 DCM (0.1 M) 중 에틸 4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 DAST (1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-Ms는 완결된 전환을 나타내었다. 수성 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 4-(2-플루오로프로판-2-일)피콜리네이트를 98% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 211.9, Rt = 0.69 min.
단계 2: THF (0.19 M) 중 에틸 4-(2-플루오로프로판-2-일)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 LiOH (3.8 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 잔류물을 6 N HCl을 사용하여 pH=3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-(2-플루오로프로판-2-일)피콜린산을 71% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 183.9, Rt = 0.32 min.
4-(1,1-디플루오로에틸)피콜린산의 합성
Figure pct00037
단계 1: 1.0 당량의 데옥소플루오르(DeoxoFluor) (톨루엔 중 50%) 중 에틸 4-아세틸피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaCl(포화) 용액에 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기부를 건조시키고, 생성된 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 이스코 시스템 (헵탄-EtOAc)을 사용하여 정제하여 에틸 4-(1,1-디플루오로에틸)피콜리네이트를 72% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 216.1, Rt = 0.70 min.
단계 2: THF (0.2 M) 중 에틸 4-(1,1-디플루오로에틸)피콜리네이트 (1.0 당량)의 용액에 LiOH (3.9 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 잔류물을 6N HCl을 사용하여 pH=3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 4-(1,1-디플루오로에틸)피콜린산을 86% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 187.9, Rt = 0.41 min.
3-(S-메틸술폰이미도일)벤조산의 합성
Figure pct00038
단계 1: 물 (0.11 M) 중 NaIO4 (1.0 당량)의 용액을 제조한 다음, 0℃에서 MeOH (0.11 M) 중 3-(메틸티오)벤조산 (1.0 당량)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물로의 약 20% 완전한, 깨끗한 전환을 나타내었다. 교반을 25℃에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 복숭아색 고체로 농축시키고, 3-(메틸술피닐)벤조산을 정량적 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 185.1, Rt = 0.35 min.
단계 2: 25℃에서 THF (0.2 M) 중 3-(메틸술피닐)벤조산 (1.0 당량)의 용액에 CDI (1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, MeOH (8.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 거의 환류로 잠시 가온한 다음, 실온으로 다시 냉각되도록 하였다. LCMS는 생성물로의 대략 거의 완전한, 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수, 묽은 HCl, 및 염수로 다시 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 그레이스(Grace) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-100% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획은 약 75% EtOAc에서 용리하였으며, 이를 농축시켜 메틸 3-(메틸술피닐)벤조에이트를 연황색 오일로서 70% 수율로 수득하였다.
Figure pct00039
단계 3: Ar 하에 25℃에서 DCM (0.1 M) 중 메틸 3-(메틸술피닐)벤조에이트 (1.0 당량)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (2.0 당량), MgO (4.0 당량), 아세트산로듐 (II) 이량체 (0.05 당량), 및 디아세톡시아이오도벤젠 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 거의 완전한 소모 및 생성물 (M+1=310, Rt=0.76)로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM으로 세척하면서 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 그레이스 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-75% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획은 약 40% EtOAc에서 용리하였으며, 이를 농축시켜 메틸 3-(S-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)술폰이미도일)벤조에이트를 무색 오일로서 90% 수율로 수득하였다.
Figure pct00040
단계 4: 25℃에서 THF 및 MeOH (2:1, 0.09 M) 중 메틸 3-(S-메틸-N-(2,2,2 트리플루오로아세틸)술폰이미도일)벤조에이트 (1.0 당량)의 교반 용액에 LiOH (2 M 수성) (3.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소모 및 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 대부분의 THF/MeOH를 농축에 의해 제거한 다음, 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 생성물을 유기 용매를 사용하여 수성부로부터 추출할 수 없으므로, 산성 수성 층을 약간의 아세토니트릴로 희석한 다음, 동결건조시켜 3-(S-메틸술폰이미도일)벤조산을 아마도 대략 3.5 당량의 LiCl을 함유하는 백색 고체로서 수득하였다. 이는 목적 생성물의 99% 계산된 수율로 산출하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 199.9, Rt = 0.25 min
3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)벤조산의 합성
Figure pct00041
단계 1: 질소 하에 실온에서 THF (0.3 M) 중 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.3 당량) 및 플루오린화세슘 (0.1 당량)을 메틸포르밀벤조에이트 (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 초음파처리하여 반응을 개시하였으며, 이는 연황색의 외관에 의해 나타났다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, HCl(수성) (1M)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 세척 (포화 NaHCO3, 염수)하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 이스코에 의해 정제하고, 헵탄 중 0에서 70% 에틸 아세테이트로 용리시켜 메틸 3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)벤조에이트를 81% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 234.9, Rt = 0.74 min.
단계 2: 수산화리튬 (5.0 당량, 2M 수용액)을 아세토니트릴 및 물 (2:1, 0.001M) 중 메틸 3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)벤조에이트 (1.0 당량)에 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온이 되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)벤조산을 91% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 219.1, Rt = 0.3 min.
5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00042
2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (1.0 당량)을 ACN (0.06) 중에 용해시켰다. 셀렉트플루오르(Selectfluor) (2.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 분배하고, 유기 상을 농축 건조시키고, 이스코 플래쉬 크로마토그래프 (헵탄 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민을 23% 수율로 수득하였다.
Figure pct00043
2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00044
단계 1: 디옥산 (0.3 M) 중 2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴산 (1.0 당량)의 용액에 디페닐 포스포릴 아지드 (1.8 당량), t-부틸 알콜 (6.0 당량), 및 TEA (1.8 당량)를 첨가하였다. 반응물을 1분 동안 탈기한 다음, 110℃에서 3.0시간 동안 가열하였다. 디옥산을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 10% 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 헵탄 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)카르바메이트를 투명한 오일로서 44% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 259, Rt = 0.68.
단계 2: DCM (0.25 M) 중 tert-부틸 (2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 TFA (10 당량)를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 카르보네이트 칼럼으로 통과시켜 TFA 염을 제거하고, 칼럼을 DCM으로 여러 번 세척하였다. 합한 유기부를 농축시켜 2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-아민을 54% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 158.9, Rt = 0.29.
N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00045
0℃에서 THF (0.1 M) 중 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량)의 용액에 3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 황갈색 고체로서 96% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 406.2, Rt = 1.24 min.
N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00046
단계 1: DCM 중 5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민 (1.00 당량)의 0.4 M 용액에 DIEA (1.00 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 회백색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 359.0/361.0, Rt = 0.86 min.
단계 2: 1,4-디옥산 중 N-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.00 당량)의 0.27 M 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.50 당량), 아세트산칼륨 (2.00 당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 암갈색 점착성 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 325.0, Rt = 0.59 min.
2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00047
단계 1: 2-플루오로-4-메틸피리딘 (1.0 당량) 및 이소부티로니트릴 (4.0 당량)의 혼합물에 톨루엔 중 KHMDS (1.2 당량)를 캐뉼라 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였으며, 이 때 반응을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl (수성)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 161.1, Rt = 0.48 min.
단계 2: 물 (0.38 M) 중 2-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-일)프로판니트릴 (1.0 당량)의 용액에 과망가니즈산칼륨 (6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. LC-MS는 조 황색빛 고체가 여전히 15%의 이산을 함유하는 것을 나타내었다. 조물질을 EtOAc 중에 재용해시키고, 산성수 (pH 4)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 이산이 남아있지 않았다. 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 191.0, Rt = 0.53 min.
단계 3: EDC (1.3 당량)를 DMF (0.19 M) 중 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량), 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴산 (1.2 당량), HOAt (1.3 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소니코틴아미드를 97% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 406.2, Rt = 1.10 min.
N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00048
단계 1: DMF (1.2M) 중 3-브로모-4-메틸벤조산 (1.0 당량)의 용액에 EDC (1.0 당량) 및 HOBt (1.0 당량)에 이어서 3-트리플루오로메틸아닐린 (1.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 3-브로모-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸) 페닐) 벤즈아미드를 83% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 358/360, Rt = 1.1 min.
단계 2: 교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알 중 3-브로모-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸) 페닐) 벤즈아미드 (1.0 당량)에 디옥산 (0.5M)을 첨가하고, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3 당량) 및 아세트산칼륨 (6 당량)을 첨가하고, 질소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링시켰다. 여기에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과지를 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 이것을 셀라이트 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 정량적 수율로 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 406.2, Rt = 1.2 min.
N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00049
DMF (0.27 M) 중 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.1 당량)의 혼합물에 HOAt (1.3 당량) 및 EDC (1.3 당량)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 1 M 수성 수산화나트륨에 이어서 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드를 91% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 407.1, Rt = 1.13 min.
2-(tert-부틸)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00050
DMF (0.3 M) 중 5-아미노-2-메틸페닐보론산, 피나콜 에스테르 (1.0 당량), 2-(tert-부틸)이소니코틴산 (1.0 당량), EDC (1.0 당량) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.380 g, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-(tert-부틸)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소니코틴아미드를 91%로 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 395.1, Rt = 0.71 min.
2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00051
단계 1: EDC (1.3 당량)를 DMF (0.17 M) 중 5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민 (1.05 당량), 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴산 (1.0 당량), HOAt (1.3 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 (50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. 합한 분획은 여전히 17% 5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민을 함유하였다. DMF (0.17 M) 중 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴산 (0.3 당량), EDC (0.3 당량), HOAt (0.3 당량)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3 단계에 걸쳐 N-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미드를 71%로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 359.0, Rt = 0.73 min.
단계 2: 디옥산 (0.18 M) 중 N-(5-브로모-6-메틸피리딘-3-일)-2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미드 (1.0 당량)의 용액에 아세트산칼륨 (5.0 당량) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 당량)을 첨가하였다. 용액을 질소로 탈기하고, Pd(dppf)Cl2-DCM을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 헥산 중에서 연화처리하였다. 여과하고, 고체를 수집하여 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드를 82% 수율로 수득하였다.
Figure pct00052
중간체로서의 아민-치환된 4-피리디닐-페닐/3-피리디닐 아민의 합성
Figure pct00053
2-((5-아미노-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)아미노)에탄올의 합성
단계 1: DME 중 5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민 (1.00 당량)의 0.3M 용액에 (2,6-디플루오로피리딘-4-일)보론산 (1.30 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.05 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 조 내에서 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물과 EtOAc (3x100mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 에틸 아세테이트, 0-100% 구배)에 의해 정제하여 2',6'-디플루오로-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-아민 (90.0% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
단계 2: DMSO 중 2',6'-디플루오로-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-아민 (1.00 당량) 및 탄산칼륨 (1.20당량)의 0.35M 현탁액에 2-아미노에탄올 (5.10당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 오일 조에서 35℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수층을 추가로 EtOAc (3x75mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-((5-아미노-6'-플루오로-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)아미노)에탄올 (95%)을 수득하였다. 추가 정제를 수행하지 않았다. LCMS (m/z) (M+H) =263.0, Rt = 0.38 min.
단계 3: DMSO 중 2-((5-아미노-6'-플루오로-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)아미노)에탄올 (1.00 당량) 및 탄산칼륨 (1.20당량)의 0.5M 현탁액에 모르폴린 (5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 150℃에서 30분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물과 EtOAc (3x75mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 0-15% 구배 중 MeOH)에 의해 정제하여 2-((5-아미노-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)아미노)에탄올 (58.0% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00055
3-(디플루오로메틸)벤조산의 합성
Figure pct00056
단계 1: 고압 바이알에서, DCM/EtOH (867:1, 0.40M) 중 메틸 3-포르밀벤조에이트 (1 당량)의 용액에 데옥소플루오르 (2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 퍼징하고, 용기를 밀봉하고, 60℃에서 가열하였다. 18시간 동안 교반한 후, 추가의 데옥소플루오르 (2.0 당량)를 첨가하고, 42시간 동안 교반되도록 하였다. 반응을 TLC (헵탄 중 25% EtOAc)에 의해 추적하였다. 반응물을 염수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (3x)로 세척하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-25% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 메틸 3-(디플루오로메틸)벤조에이트를 황색 오일로서 62% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00057
단계 2: THF (0.25M) 중 메틸 3-(디플루오로메틸)벤조에이트 (1 당량)의 용액에 1M LiOH (2.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 교반되도록 하였다. LiOH의 초기 첨가 시, 용액은 투명에서 번트 오렌지색으로 변하였고, 2시간 후, 용액은 담황색이었다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 상을 ~pH 3으로 산성화시켰다. 백색 침전물을 형성하고, 여과하고, 건조시켰다. 3-(디플루오로메틸)벤조산을 78% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00058
2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴산의 합성
Figure pct00059
단계 1: DCM (2.0M) 중 1-(4-메틸피리딘-2-일)에타논 (1.0 당량) 및 EtOH (0.1 당량)의 용액이 채워진 고압 바이알에서 DAST (2.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 30℃로 가열하고, 48시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 (MH+ - 157.9, Rt - 0.54 min)의 형성을 나타내었다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 0℃에서 천천히 NaHCO3으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 세척하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 2-(1,1-디플루오로에틸)-4-메틸피리딘을 27% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 157.9, Rt =0.54.
단계 2: 물 (2.0 M) 중 2-(1,1-디플루오로에틸)-4-메틸피리딘 (1 당량)의 용액에 KMnO4 (3.0 당량)를 첨가하고, 80℃로 4시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 (MH+ - 188.0, Rt - 0.52 min)의 형성을 나타내었다. 반응물을 1M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴산을 12% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00060
2-(디플루오로메틸)이소니코틴산의 합성
Figure pct00061
절차는 2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴산의 것으로 정확하게 따랐다. 2-(디플루오로메틸)이소니코틴산을 23%로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 174.0, Rt =0.48).
3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산의 합성
Figure pct00062
단계 1: 교반용 막대가 들은 바이알에 메틸 3-브로모벤조에이트 (1.0 당량), 4-이속사졸보론산 (1.2 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량), 1M KF (2.0) 및 DMSO (0.10 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 버블링 질소로 탈기하고, 바이알을 마개를 막고, 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 (MH+ - 176, Rt - 0.62 min)의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트를 69% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00063
단계 2: DMSO (0.50 M) 중 메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트 (1.0 당량)의 용액에 NaH (3 당량)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 20분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물에 MeI (3.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 (MH+ - 204, Rt - 0.78 min)의 형성을 나타내었다. 빙냉 하에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 메틸 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조에이트를 63% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 204.1, Rt =0.78.
단계 3: THF (0.10 M) 중 메틸 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조에이트 (1 당량)의 용액에 1M LiOH (2.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 (MH+ - 190, Rt - 0.60 min)의 형성을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 상을 1M HCl을 사용하여 ~pH3으로 산성화시켰다. 백색 침전물을 형성하고, 여과하고, 건조시켰다. 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산을 63% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00064
Figure pct00065
(R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 합성
단계 1. 실온에서 디클로로메탄 (0.1 M) 중 (S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.0 당량), 토실 클로라이드 (1.10 당량), 트리에틸아민 (1.40 당량) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.1 당량)의 용액. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, NaOH (1 M), 물, 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 2-((토실옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 연황색 오일로서 99% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 390.2, Rt = 0.84 min.
단계 2. 실온에서 DMF (0.1 M) 중 (S)-tert-부틸 2-((토실옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 아지드화나트륨 (2.00)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리한 다음, 물에 이어서 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 유기 층을 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 2-(아지도메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 백색 고체 오일로서 83% 수율로 수득하였다.
단계 3. 에탄올 (0.1 M) 중 (S)-tert-부틸 2-(아지도메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액을 배기시키고, 아르곤 (x3)으로 재충전하였다. 이어서, 이 용액에 Pd/C (0.20 당량)를 첨가하고, 혼합물을 배기시키고, 수소 (x 3)로 재충전하였다. 이어서, 혼합물을 대기 수소 (풍선)의 정압 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 수소 기체를 배기에 의해 제거하고, 반응을 아르곤으로 재충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 91% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 217.1, Rt = 0.43 min.
Figure pct00066
(S)-메틸 (모르폴린-2-일메틸)카르바메이트의 합성
단계 1. 디클로로메탄 (0.1 M) 중 (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용액을 진공 하에 농축시켜 조 (R)-tert-부틸 2-(((메톡시카르보닐)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 175.1 (-Boc), Rt = 0.63 min.
단계 2. 디클로로메탄 및 TFA (0.1 M)의 4:1 용액에 (R)-tert-부틸 2-(((메톡시카르보닐)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 첨가하였다. 이어서, 1시간 후, 용액을 진공 하에 건조시켜 조 (S)-메틸 (모르폴린-2-일메틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 175.0, Rt = 0.11 min.
Figure pct00067
(S)-N-(모르폴린-2-일메틸)아세트아미드의 합성
단계 1. 디클로로메탄 (0.1 M) 중 (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량)의 용액에 아세트산 무수물 (1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용액을 진공 하에 농축시켜 조 (R)-tert-부틸 2-(아세트아미도메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 159.1 (-Boc), Rt = 0.53 min.
단계 2. 디클로로메탄 및 TFA (0.1 M)의 4:1 용액에 (R)-tert-부틸 2-(아세트아미도메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 첨가하였다. 이어서, 1시간 후, 용액을 진공 하에 건조시켜 조 (S)-N-(모르폴린-2-일메틸)아세트아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 159.0, Rt = 0.11 min.
Figure pct00068
(S)-2-히드록시-N-(모르폴린-2-일메틸)아세트아미드의 합성
단계 1. (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.0 당량), 2-히드록시아세트산 (1.80 당량), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (2.0 당량), 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.20 당량)의 혼합물을 DCM (0.1 M) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 물로 세척하였다 (3X). 이어서, 합한 수성 분획을 클로로포름으로 역추출하고 (4X), 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 5-50% MeOH/DCM을 사용하는 SiO2 겔의 패드에 통과시키고, 농축시켜 (R)-tert-부틸 2-((2-히드록시아세트아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 175.1 (-Boc), Rt = 0.55 min.
단계 2. (R)-tert-부틸 2-((2-히드록시아세트아미도)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.0 당량)를 DCM:TFA (4:1, 0.5 M) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 용액을 농축시켜 (S)-2-히드록시-N-(모르폴린-2-일메틸)아세트아미드를 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 175.1, Rt = 0.12 min.
Figure pct00069
(R)-1-(4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린-2-일)-N-메틸메탄아민
단계 1. 디클로로메탄 및 TFA (0.1 M)의 4:1 용액에 (S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 첨가하였다. 이어서, 1시간 후, 용액을 진공 하에 건조시켜 조 (S)-모르폴린-2-일메탄올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 60.0, Rt = 0.11 min.
단계 2. 표준을 참조한다.
단계 3. 실온에서 디클로로메탄 (0.1 M) 중 (S)-(4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린-2-일)메탄올 (1.0 당량), 토실 클로라이드 (1.0 당량), 트리에틸아민 (1.40 당량) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.1 당량)의 용액. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, NaOH (1 M), 물, 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 (S)-(4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 56% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 427.1/429.0, Rt = 0.77 min.
단계 4. 메탄올 중 메틸아민의 2 M 용액에 (S)-(4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.0 당량)를 첨가하였다. 이 용액을 80℃에서 마이크로웨이브 가열하였다. 이어서, 1시간 후, 용액을 진공 하에 건조시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리하고, 원심분리하였다. 수용성 부분을 고체로부터 분리하였다. (R)-1-(4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린-2-일)-N-메틸메탄아민의 생성된 수용액을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 286.0/288.0, Rt = 0.34 min.
5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00070
단계 1: DMF 중 5-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (1.2 당량)에 이어서 DIEA (3.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-25% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 4-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴린을 황색 고체로서 69% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00071
단계 2: 1,4-디옥산 (0.3 M) 중 4-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 진한 HCl (5 당량)을 첨가하고, 용액을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 용액을 진공 하에 농축 건조시킨 다음, 물 중에 용해시키고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온을 베이지색 고체로서 93% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 258.9/260.9, Rt = 0.48 min.
4-(6-클로로피라진-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00072
아세토니트릴 (0.3 M) 중 2,6-디클로로피라진 (1.0 당량)의 용액에 모르폴린 (3.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(6-클로로피라진-2-일)모르폴린을 75% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 200.0, Rt = 0.61 min.
5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00073
단계 1: 모르폴린 (5 당량) 중 3,5-디브로모피라진-2(1H)-온 (1.0 당량)의 용액을 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 여과물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄 (0-50%)으로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 5-브로모-3-모르폴리노피라진-2(1H)-온을 백색 고체로서 43% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 259.9, Rt = 0.41 min.
단계 2: DMF (0.1 M) 중 5-브로모-3-모르폴리노피라진-2(1H)-온 (1.0 당량)의 용액에 0℃에서 탄산칼륨 (2.0 당량) 및 아이오도메탄 (1.0 당량)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 5-브로모-1-메틸-3-모르폴리노피라진-2(1H)-온을 91% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00074
3-브로모-1-메틸-5-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00075
단계 1: DMF 중 5-브로모-6-메톡시피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (3.0 당량) 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (1.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 120℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기부를 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 4-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)모르폴린을 오렌지색 오일로서 53% 수율로 수득하였다.
Figure pct00076
단계 2: 디옥산 중 4M HCl (20 당량) 중 4-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액을 110℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 반응물을 수성 NaOH를 사용하여 pH ~ 6으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 3-브로모-5-모르폴리노피리딘-2-올을 목적 생성물로서 32% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 259.0/261/0, Rt = 0.36 min.
단계 3: DMF (0.1M) 중 3-브로모-5-모르폴리노피리딘-2-올 (1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨 (2.0 당량) 및 아이오도메탄 (1.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 3-브로모-1-메틸-5-모르폴리노피리딘-2(1H)-온을 87% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 273.0/275.0, Rt = 0.41 min.
4-브로모-1-메틸-6-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 및 6-클로로-1-메틸-4-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00077
단계 1: 디옥산 및 수성 수산화나트륨 (15 중량% 용액, 1:1 비율, 0.55 M) 중 4-브로모-2,6-디클로로피리딘 (1.0 당량)의 용액을 마이크로웨이브에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl (pH = ~6)로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 진공 하에 건조시켜 4-브로모-6-클로로피리딘-2-올을 회백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 207.9/209.9, Rt = 0.60 min.
단계 2: DMF (0.16 M) 중 4-브로모-6-클로로피리딘-2-올 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (2.0 당량) 및 아이오도메탄 (1.2 당량)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄 (0-50% 에틸 아세테이트)으로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 4-브로모-6-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 38% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 221.9/223.9, Rt = 0.64 min.
단계 3: NMP (0.18 M) 중 4-브로모-6-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량)의 용액에 모르폴린 (1.1 당량) 및 DIEA (1.1 당량)를 첨가하였다. 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄 (0-100% 에틸 아세테이트에 이어서 90% 에틸 아세테이트 및 10% 메탄올)으로 용리시키면서 정제하였다. 4-브로모-1-메틸-6-모르폴리노피리딘-2(1H)-온을 51% 수율로 및 6-클로로-1-메틸-4-모르폴리노피리딘-2(1H)-온을 15% 수율로 단리시켰다. 각각 LCMS (m/z) (M+H) = 273/274.9, Rt = 0.53 min 및 LCMS (m/z) (M+H) = 229.1/230.9, Rt = 0.47 min.
6-클로로-2-메틸-4-모르폴리노피리다진-3(2H)-온의 합성
Figure pct00078
단계 1: 실온에서 MeOH (1M) 중 6-클로로피리다진-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 중탄산나트륨 (2.0 당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 브로민 (1.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축되면, 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 헵탄에서 80% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용리시키면서 정제하여 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민을 50% 수율로 수득하였다.
Figure pct00079
단계 2: 진한 H2SO4 (23 당량) 중 NaNO2 (2.4 당량)의 냉각된 용액 (0-5℃)에 아세트산 (0.25 M) 중 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 헵탄에서 80% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 4-브로모-6-클로로피리다진-3(2H)-온을 회백색 고체로서 83% 수율로 수득하였다.
Figure pct00080
단계 3: DMF (0.07 M) 중 4-브로모-6-클로로피리다진-3(2H)-온 (1.0 당량) 및 Cs2CO3 (1.2 당량)의 용액에 아이오도메탄 (1.5 당량)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체로서 수득하였다. 오일을 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 헵탄에서 80% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용리시키면서 정제하여 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 회백색 고체로서 79% 수율로 수득하였다.
Figure pct00081
단계 4: DMF (0.3 M) 중 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 DIEA (1.0 당량) 및 모르폴린 (1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 5시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 6-클로로-2-메틸-4-모르폴리노피리다진-3(2H)-온을 회백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 230.0/232.0, Rt = 0.63 min.
4-(5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)모르폴린 및 5-브로모-3-모르폴리노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00082
DMF 중 트리페닐포스핀 (1.50 당량)의 0.45 M 용액에 DIAD (1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 테트라히드로-2H-피란-4-올 (2.00 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄과 함께 0-100% 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 O-알킬화 이성질체 (88% 수율) 및 N-알킬화 이성질체 (11% 수율) 둘 다를 수득하였다.
4-(5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)모르폴린:
Figure pct00083
5-브로모-3-모르폴리노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2(1H)-온:
Figure pct00084
4-(5-브로모-2-이소프로폭시피리딘-3-일)모르폴린 및 5-브로모-1-이소프로필-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00085
DMF 중 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.00 당량)의 0.3 M 용액을 수소화나트륨 (1.20 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 2-브로모프로판 (1.20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄과 함께 20-100% 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 O-알킬화 이성질체 (56% 수율) 및 N-알킬화 이성질체 (26% 수율) 둘 다를 수득하였다.
4-(5-브로모-2-이소프로폭시피리딘-3-일)모르폴린:
Figure pct00086
5-브로모-1-이소프로필-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온:
Figure pct00087
tert-부틸 (2-(5-브로모-3-모르폴리노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00088
DMF 중 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.00 당량)의 0.3 M 용액을 수소화나트륨 (1.20 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (1.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(5-브로모-3-모르폴리노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 402.1/404.1, Rt = 0.78 min.
방법 1:
DMF (0.1-0.2 M) 중 출발 피리돈 또는 피라지논 (1.0 당량)의 용액에 친전자체 (1.0-1.5 당량)에 이어서 탄산칼륨 또는 탄산세슘 (1.0-2.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 (또는 대안적으로 80℃로 가열함) 2-24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질은 N-알킬 및 O-알킬 생성물의 혼합물이었다. 이 물질은 이성질체의 혼합물로서 추가 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제할 수 있었다.
5-브로모-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 및 4-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴린의 합성
Figure pct00089
DMF (0.2 M) 중 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨 (2.0 당량)에 이어서 아이오도메탄 (1.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질은 N-메틸화 및 O-메틸화 생성물 (90:10)의 혼합물이었다. 이 물질은 이성질체의 혼합물로서 추가 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있거나 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제할 수 있었으며, 5-브로모-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온을 71% 수율 LCMS (m/z) (M+H) = 273/275, Rt = 0.55 min으로 및 4-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴린을 10% 수율 LCMS (m/z) (M+H) = 273/275, Rt = 0.82 min으로 수득하였다.
하기에 열거된 중간체를 5-브로모-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 및 4-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴린의 제조에 기재된 것 (방법 1)과 유사한 방법을 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
5-브로모-1-(2-히드록시에틸)-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 및 2-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)에탄올의 합성
Figure pct00090
실온에서 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), 2-아이오도에탄올 (1.0 당량) 및 탄산칼륨 (2.0 당량)을 사용하여 방법 1을 따라 5-브로모-1-(2-히드록시에틸)-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 및 2-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)에탄올을 2종의 이성질체의 혼합물 (~5:1 비율)로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 303/305, Rt = 0.47 min 및 0.62 min.
5-브로모-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00091
실온에서 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), (메틸술포닐)에텐 (1.2 당량) 및 탄산세슘 (1.2 당량)을 사용하여 방법 1을 따라 5-브로모-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온을 98% 수율로 수득하였다.
Figure pct00092
5-브로모-1-에틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 및 4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)모르폴린의 합성
Figure pct00093
50℃에서 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), 아이오도에탄 (1.0 당량) 및 탄산세슘 (1.0 당량)을 사용하여 방법 1을 따라 5-브로모-1-에틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 및 4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)모르폴린의 혼합물을 약 2:1 비율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 286.9/288.9, Rt = 0.62 min 및 0.88 min.
2-(5-브로모-3-모르폴리노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세토니트릴 및 2-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)아세토니트릴의 합성
Figure pct00094
80℃에서 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), 2-브로모아세토니트릴 (1.2 당량) 및 탄산칼륨 (1.0 당량)을 사용하여 방법 1을 따르고, 이성질체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트 및 헵탄)에 의해 정제하였다. 2-(5-브로모-3-모르폴리노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세토니트릴을 61% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 298/299.8, Rt = 0.60 min. 그리고 2-(5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)아세토니트릴을 12% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 298/299.8, Rt = 0.82 min.
2-(5-브로모-3-모르폴리노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판니트릴 및 2-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)프로판니트릴의 합성
Figure pct00095
80℃에서 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), 2-브로모프로판니트릴 (1.2 당량) 및 탄산칼륨 (1.0 당량)을 사용하여 방법 1을 따르고, 이성질체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트 및 헵탄)에 의해 정제하였다. 2-(5-브로모-3-모르폴리노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판니트릴을 50% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 312/314, Rt = 0.63 min. 그리고 2-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)프로판니트릴을 39% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 312/314, Rt = 0.84 min.
(R)-2-(5-브로모-3-모르폴리노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판니트릴 및 (S)-2-(5-브로모-3-모르폴리노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판니트릴의 합성
Figure pct00096
2-(5-브로모-3-모르폴리노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로판니트릴을 추가로 키랄 HPLC (SFC, 메탄올, AD-칼럼)에 의해 정제하여 하기를 수득하였다: 피크 1 (Rt = 1.13 min, 99% ee) 및 피크 2 (Rt = 1.74 min, 95% ee).
(R)-2-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)프로판니트릴 및 (S)-2-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)프로판니트릴의 합성
Figure pct00097
2-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)프로판니트릴을 추가로 키랄 HPLC (헵탄/에탄올 95:5, AD-H 칼럼)에 의해 정제하여 하기를 수득하였다: 피크 1 (Rt = 4.808 min, 99% ee) 및 피크 2 (Rt = 7.274 min, 99% ee).
방법 2:
DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.1 M) 중 아릴 할라이드 (1.0 당량) 및 보론산 에스테르 (중간체 A-G, 1.0-1.2 당량)의 용액에 교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알에서 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1-0.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 10-20분 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨 또는 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조 시, 생성물의 TFA 염을 수득하였다.
화학식 I의 화합물을 상기 도시된 중간체 및 유사하게 제조된 유사체를 사용하여 상기 제시된 합성 반응식에 의해 제조하였다. 본 발명의 다른 화합물을 본원에 기재된 실시예 및 공지된 출발 물질을 기반으로 하여 동일한 방법에 의해 관련 기술분야에 공지된 방법과 조합하여 제조할 수 있다.
2-(디플루오로메틸)이소니코틴산의 합성
Figure pct00098
단계 1: DCM /물 (1:0.4) 중 에틸 이소니코티네이트 (1.0 당량) 및 비스(((디플루오로메틸)술피닐)옥시)아연 (2.7당량)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 이에 t-부틸히드로퍼옥시드 (데칸 중 6M) (5 당량)를 격렬한 교반 하에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. TLC (헵탄 중 4:1 EtOAc)는 출발 물질의 소모를 나타내었다. 반응물을 DCM과 NaHCO3 (포화) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 로딩하고, 이스코 (헵탄 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 에틸 2-(디플루오로메틸)이소니코티네이트를 무색 오일로서 95%로 수득하였다.
Figure pct00099
단계 2: THF (0.25 M) 중 2-(디플루오로메틸)이소니코티네이트 (1 당량)의 용액에 2M LiOH (2.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 교반되도록 하였다. LiOH의 초기 첨가 시, 용액은 투명으로부터 번트 오렌지색으로 변화하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용액의 색은 담황색이었다. 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 상을 ~pH 3으로 산성화시켰다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 건조시켰다. 약간의 생성물이 수성 층에 잔류하였으며, 이를 BuOH (2x)로 추출하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 2일 동안 고진공으로 건조시켜 2-(디플루오로메틸)이소니코틴산을 백색 고체로서 99%로 수득하였다.
Figure pct00100
2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴산의 합성
Figure pct00101
단계 1: -78℃에서 톨루엔 (0.3 M) 중 2-브로모-4-메틸피리딘 (1.0 당량)의 용액에 n-BuLi (1.15 당량)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 아세톤 (3 당량)을 첨가하고, 반응물을 25℃로 30분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 2-(4-메틸피리딘-2-일)프로판-2-올을 연황색 오일로서 72% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 151.9, Rt =0.28 min.
단계 2: -78℃에서 DCM (0.2 M) 중 2-(4-메틸피리딘-2-일)프로판-2-올 (1.0 당량)의 용액에 DAST (1.4 당량)를 첨가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 0℃로 가온되도록 한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 천천히 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 펜탄 및 0-20% 디에틸 에테르 구배로 용리시키면서 정제하였다. 2-(2-플루오로프로판-2-일)-4-메틸피리딘을 연황색 오일로서 61% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 153.9, Rt =0.32 min.
단계 3: 물 (0.2 M) 중 2-(2-플루오로프로판-2-일)-4-메틸피리딘 (1.0 당량)의 용액에 KMnO4 (3.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 추가의 KMnO4 (1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 추가로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴산을 백색 고체로서 43% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00102
3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조산의 합성
Figure pct00103
단계 1: 모노메틸 이소프탈레이트 (1.0 당량) 및 히드라진 수화물 (4 당량)을 MeOH (1.0 M) 중에서 합하고, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 추가의 히드라진 수화물 (4 당량)을 첨가하고, 반응물을 추가로 3시간 동안 계속 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 3-(히드라진카르보닐)벤조산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 181.0, Rt =0.27 min.
단계 2: 3-(히드라진카르보닐)벤조산 (1.0 당량), 트리에틸 오르토포르메이트 (12 당량), 및 TsOH.H2O (0.1 당량)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 120℃로 1.5시간 동안 추가로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조산을 백색 고체로서 61% 수율로 수득하였다.
Figure pct00104
1-에틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00105
단계 1: 교반용 막대가 장착되고 질소로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (1.0 당량), 탄산칼륨 (2.0 당량) 및 DMF (0.2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 아이오도에탄 (1.2 당량)을 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 30℃로 가온하였으며, 이 때 LCMS는 완전 전환을 나타내었다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배함으로써 후처리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하고, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (83%)을 수득하였다.
Figure pct00106
단계 2: 2.0 mL 마이크로웨이브 튜브에 5-브로모-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량), Mo(CO)6 (1.0 당량), 메탄올 (10.0 당량) 및 THF (0.4 M)를 첨가하였다. 혼합물을 마개를 막고, 교반하면서 DBU (3.0 당량)를 첨가하였으며, 피징이 발생하고, 튜브를 탈기하고, 후속적으로 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였으며, 이 때 LCMS는 생성물 (M+H = 250)로의 완전 전환을 나타내었다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 이스코에 의해 정제하여 메틸 1-에틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (52% 수율)를 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 250.0, Rt = 0.69 min.
단계 3: THF (0.25 M) 중 메틸 1-에틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 (1.0 M, 3.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 교반되도록 하였다. LiOH의 초기 첨가 시, 용액은 투명으로부터 번트 오렌지색으로 변화하였다. 반응물을 밤새 교반하였으며, 이 때 LCMS는 M+H = 236으로의 전환을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 상을 ~pH 3으로 산성화시켰다. 황갈색 침전물을 형성하고, 여과하고, 건조시켰다. 생성물의 상당한 양이 수성 층에 잔류하였으며, 따라서 이를 EtOAc로 3x 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 합하여 1-에틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (97% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00107
2-(1,1-디플루오로프로필)이소니코틴산의 합성
Figure pct00108
단계 1: -78℃에서 THF (0.5 M) 중 화염 건조 플라스크 및 2-시아노-4-메틸피리딘 (1.0 당량)에 디에틸 에테르 중 3M 에틸마그네슘브로마이드 (1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 그 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 수성 시트르산을 사용하여 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-(4-메틸피리디닐-2-일)프로판-1-온을 78% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 150.1, Rt = 0.35 min.
단계 2: DCM (0.46 M) 중 1-(4-메틸피리디닐-2-일)프로판-1-온 (1 당량)에 DAST (3 당량) 및 에탄올 (0.8 당량)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 환류하였다. 5시간 후, 또 다른 부분의 에탄올 (0.8 당량)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고, 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2-(1,1-디플루오로프로필)-4-메틸피리딘을 70% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 172.1, Rt = 0.68 min.
단계 3: 물 (0.36M) 중 2-(1,1-디플루오로프로필)-4-메틸피리딘 (1 당량)에 과망가니즈산칼륨 (3당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 또 다른 부분의 과망가니즈산칼륨 (1.5 당량)을 첨가하고, 1시간 후에 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(1,1-디플루오로프로필)이소니코틴산을 23% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 202.1, Rt = 0.64 min.
2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴산의 합성
Figure pct00109
단계 1: -78℃에서 THF (0.089M) 중 메틸-2-아세틸이소니코티네이트 (1.0 당량)의 용액에 디에틸 에테르 (6 당량) 중 메틸 마그네슘브로마이드의 3M 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 물로 켄칭하고, 주위 온도가 되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코티네이트를 38% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 196 Rt = 0.3 min.
단계 2: THF (0.3 M) 중 메틸 2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코티네이트 (1.0 당량)에 2M 수산화리튬 (2당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이것에 6M HCl (2당량) (pH=4)을 첨가한 다음, 3:1 클로로포름:IPA 혼합물로 추출하고, 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴산을 91% 수율로 수득하였다.
Figure pct00110
6-시클로프로필리리다진-4-카르복실산의 합성
Figure pct00111
단계 1: 건조 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 하에 실온에서 ZnCl2 (THF 중 0.5 M) (1.50 당량)에 이어서 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M) (1.50 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한 후, 메틸 6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (1.0 당량), PdCl2(dppf)-DCM (0.05 당량), 및 아연 분진 (0.15 당량)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 55℃로 밤새 가열하였다. LCMS는 90% 전환을 나타내었으며, 반응물을 냉각시키고, H2O로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (3x)로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 이스코 SiO2 카트리지에 의해 0-100% EtOAc/헵탄을 사용하여 정제하여 메틸 6-시클로프로필리리다진-4-카르복실레이트 (39% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00112
단계 2: THF (0.25 M) 중 메틸 6-시클로프로필리리다진-4-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 (1.0 M, 3.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 교반되도록 하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 이 때 LCMS는 M+H = 165로의 전환을 나타내었다. 휘발성 물질 (THF)을 진공 하에 제거하고, 수성 상을 HCl을 사용하여 ~pH 3-4로 산성화시켰다. 반응물을 H2O 및 염수로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-시클로프로필리리다진-4-카르복실산 (83% 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 164.8, Rt = 0.27 min.
2-시클로프로필이소니코틴산의 합성
Figure pct00113
단계 1: 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 염화아연 (THF 중 0.5 M, 1.5 당량)에 이어서 시클로프로필마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중 0.5 M, 1.5 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-클로로이소니코티노니트릴 (1.0 당량), dppf (0.12 당량) 및 Pd2(dba)3 (0.06 당량)을 조금씩 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 23시간 동안 가열하였다. 이 때, LC/MS는 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 에틸 아세테이트 3회 추출하고, 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 추가로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 헵탄에서 50% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물로서의 2-시클로프로필이소니코티노니트릴을 황색 오일로서 75% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 145.0, Rt =0.53 min.
단계 2: 에탄올 및 물 (2:3, 1.7 M) 중 2-시클로프로필이소니코티노니트릴 (1.0 당량)의 용액에 수산화나트륨 (2.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 80℃로 90분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 2M HCl를 사용하여 pH = 5로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-시클로프로필이소니코틴산을 백색 고체로서 99% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 164.0, Rt =0.26 min.
2-(옥세탄-3-일)이소니코틴산의 합성
Figure pct00114
단계 1: DMSO (0.1M) 중 에틸 이소니코티네이트 (1.0 당량)의 용액에 황산 (2.0 당량), 황산철 (II) 7수화물 (0.3 당량), 3-아이오도옥세탄 (2.0 당량)을 첨가하였다. 40℃로 가열한 다음, 과산화수소 (물 중 30%, 3.0 당량)를 첨가하였다. 2분 후, 추가로 0.3 당량의 황산철 (II) 7수화물을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 추가의 과산화수소 (3.0 당량) 및 황산철 (II) 7수화물 (0.3 당량)을 첨가하고, 40℃에서 15분 동안 교반하였다. 2시간 후, LC/MS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 1M NaOH의 첨가에 의해 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 디에틸 에테르로 3회 더 추출하고, 유기부를 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 이 물질을 추가로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 헵탄에서 20% 에틸 아세테이트:헵탄에서 80% 에틸 아세테이트:헵탄으로 용리시키면서 정제하여 에틸 2-(옥세탄-3-일)이소니코티네이트를 무색 오일로서 14% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 208.1, Rt =0.48 min.
단계 2: THF 및 물 (1:1, 0.45 M) 중 에틸 2-(옥세탄-3-일)이소니코티네이트 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 수산화리튬 (2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 2M HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-(옥세탄-3-일)이소니코틴산을 회백색 고체로서 41% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 180.0, Rt =0.22.
6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실산의 합성
Figure pct00115
단계 1: HI (물 중 57% w/w) (1.35 M) 중 메틸 6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 NaI (1.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 6-아이오도피리다진-4-카르복실레이트를 87% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 264.9, Rt = 0.48 min.
단계 2: 실온에서 메틸 6-아이오도피리다진-4-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 [(phen)CuCF3] (1.5 당량)의 혼합물에 DMF(0.28 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실레이트를 99% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 206.9, Rt = 0.53 min.
단계 3: THF/물 (1:1, 0.20 M) 중 메틸 6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 LiOH (6.0 당량)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 6N HCl을 사용하여 pH=2로 중화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실산을 69% 수율로 수득하였다.
Figure pct00116
2-(1-시아노시클로프로필)이소니코틴산의 합성
Figure pct00117
단계 1: 시클로프로판카르보니트릴 (4.0 당량) 및 2-플루오로-4-메틸피리딘 (1.0 당량)의 혼합물에 PhMe 중 KHMDS (1.3 당량)를 첨가하여 암색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였으며, 이 때 반응을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl (수성)로 켄칭하고, EtOAc (3X)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(4-메틸피리딘-2-일)시클로프로판카르보니트릴을 38% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 158.8, Rt = 0.43 min. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 물 (0.16 M) 중 1-(4-메틸피리딘-2-일)시클로프로판카르보니트릴 (1.0 당량)의 용액에 과망가니즈산칼륨 (6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 M HCl을 사용하여 pH=4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(1-시아노시클로프로필)이소니코틴산을 34% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 189.1, Rt = 0.53 min.
6-(1-시아노시클로프로필)피리다진-4-카르복실산의 합성
Figure pct00118
단계 1: POCl3 (2.3 M) 중 5-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.0 당량)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, 중탄산나트륨으로 중화시켰다. EtOAc로 3회 추출한 후, 합한 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 3-클로로-5-메틸피리다진을 93% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 128.9, Rt = 0.37 min.
단계 2: Ar 하에 빙수조에서 냉각시킨 화염 건조 플라스크에 들은 THF (0.25 M) 중 tert-부틸 2-시아노아세테이트 (1.0 당량)의 용액에 수소화나트륨 (2.7 당량)을 첨가하였다. 30분 후, THF (2 M) 중 3-클로로-5-메틸피리다진을 적가하였다. 수분 후, 용액을 실온으로 가온한 다음, 마이크로웨이브를 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. tert-부틸 2-시아노-2-(5-메틸피리다진-3-일)아세테이트를 44% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 178.1, Rt = 0.90 min.
단계 3: DCM (0.1 M) 중 tert-부틸 2-시아노-2-(5-메틸피리다진-3-일)아세테이트 (1.0 당량)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (24 당량)을 첨가하였다. 1시간 45분 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 헵탄 중 90% EtOAc로 용리시켰다. 2-(5-메틸피리다진-3-일)아세토니트릴을 81% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 134.0, Rt = 0.25 min.
단계 4: Ar 하에 화염 건조 플라스크에서, 2-(5-메틸피리다진-3-일)아세토니트릴을 DMF (0.1 M) 중에 용해시킨 다음, 빙수조에서 냉각시켰다. 수소화나트륨 (3 당량)을 첨가하였다. 30분 후, 1,2-디브로모에탄 (1 당량)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 물에 부었다. 생성물을 EtOAc의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기부를 농축시킨 다음, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 헵탄 중 20% EtOAc로 용리시켰다. 1-(5-메틸피리다진-3-일)시클로프로판카르보니트릴을 65% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 160.2, Rt = 0.40 min.
단계 5: Ar 하에 피리딘 (0.38 M) 중 1-(5-메틸피리다진-3-일)시클로프로판카르보니트릴 (1.0 당량)의 용액에 이산화셀레늄 (4 당량)을 첨가하였다. 90℃에서 2일 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 세척한 후, 수성 상을 6 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-(1-시아노시클로프로필)피리다진-4-카르복실산을 36% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 190.2, Rt = 0.36 min.
3-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)벤조산의 합성
Figure pct00119
단계 1: 실온에서 THF (0.44M) 중 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (1.0 당량)에 메탄술폰산나트륨 (2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 메틸 3-((메틸술포닐)메틸)벤조에이트를 95% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 229.2, Rt = 0.52 min.
단계 2: 실온에서 THF (0.16M) 중 메틸 3-((메틸술포닐)메틸)벤조에이트 (1.0 당량)에 디에틸 에테르 중 소듐 t-부톡시드 (3.0 당량) 및 2.0 M 메틸 아이오다이드 (2.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 3-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)벤조에이트를 70% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 257.2, Rt = 0.60 min.
단계 3: 실온에서 THF 및 물 (0.5M)의 10:1 혼합물 중 메틸 3-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)벤조에이트 (1.0 당량)에 수산화리튬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시킨 다음, 1.0N HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 3-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)벤조산을 95% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 243.2, Rt = 0.54 min.
6-(2-플루오로프로판-2-일)피리다진-4-카르복실산의 합성
Figure pct00120
단계 1: 실온에서 DME (0.5M) 중 3-클로로-5-메틸피리다진 (1.0 당량)에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.4 당량), 2.0 M 탄산나트륨 (3.0 당량), Pd(PPh3)4 (0.02 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 5-메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진을 58% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 134.8, Rt = 0.44 min.
단계 2: -78℃에서 디클로로메탄 (0.5M) 중 5-메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진에 오존을 10분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-(5-메틸피리다진-3-일)에타논을 50% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 136.8, Rt = 0.36 min.
단계 3: -0℃에서 THF (0.5M) 중 1-(5-메틸피리다진-3-일)에타논 (1.0 당량)에 디에틸 에테르 중 3.0 M 메틸마그네슘브로마이드 (1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 시트르산을 사용하여 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2-(5-메틸피리다진-3-일)프로판-2-올을 49% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 152.9, Rt = 0.76 min.
단계 4: -15℃에서 DCM (0.46M) 중 2-(5-메틸피리다진-3-일)프로판-2-올 (1 당량)에 DAST (1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH=8로 중화시키고, 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 3-(2-플루오로프로판-2-일)-5-메틸피리다진을 52% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 154.8, Rt = 0.42 min.
단계 5: 피리딘 (0.38 M) 중 3-(2-플루오로프로판-2-일)-5-메틸피리다진 (1 당량)에 이산화셀레늄 (2.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켰다. 농축된 조 물질을 물 중에 용해시킨 다음, 1N HCl로 pH = 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(1,1-디플루오로프로필)이소니코틴산을 89% 수율로 수득하였다. LCMS m/z (M+H) = 184.9, Rt = 0.63 min.
6-(2-시아노프로판-2-일)피리다진-4-카르복실산의 합성
Figure pct00121
단계 1: POCl3 (2 M) 중 5-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.0 당량)의 용액을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응의 완결 (TLC 모니터링) 후, 반응물을 분쇄 얼음에 붓고, pH를 고체 NaHCO3을 사용하여 중화시켰다. 화합물을 EtOAc (3x)로 추출하고; 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리액 30% EtOAc:헥산을 사용함으로써 정제하여 3-클로로-5-메틸피리다진을 황색빛 액체로서 93% 수율로 수득하였다.
Figure pct00122
단계 2: THF (1M) 중 LDA (THF 중 2M, 2.5 당량)의 용액을 -78℃까지 냉각시킨 다음, 이소부티로니트릴 (2.5 당량)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 -78℃까지 냉각시킨 다음, THF 중 3-클로로-5-메틸피리다진 (1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물 온도를 실온으로 천천히 상승시키고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완결 (TLC 모니터링) 후, 반응물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭한 다음, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리액 50% EtOAc: 헥산을 사용함으로써 정제하여 목적 생성물로서의 2-메틸-2-(5-메틸피리다진-3-일)프로판니트릴을 회백색 저융점 고체 (76%)로서 수득하였다.
Figure pct00123
단계 3: 피리딘 (1.2 M) 중 2-메틸-2-(5-메틸피리다진-3-일)프로판니트릴 (1.0 당량)의 용액에 SeO2 (2.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응물 덩이를 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 (TLC 모니터링) 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 분쇄 얼음에 부은 다음, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기부를 경사분리하고, 수성 층의 pH를 6N HCl의 사용에 의해 3-4로 조정한 다음, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 화합물을 최종적으로 n-펜탄으로 연화처리하여 목적 생성물로서의 6-(2-시아노프로판-2-일)피리다진-4-카르복실산을 담황색 고체 (51%)로서 수득하였다.
Figure pct00124
4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)모르폴린의 합성
Figure pct00125
단계 1: 25℃에서 EtOH (0.25 M) 중 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 소듐 에톡시드 (EtOH 중 21 중량% 용액, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 1 M 시트르산 및 물의 1:1 혼합물에 붓고, 에탄올을 농축에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 5-브로모-2-에톡시-3-니트로피리딘을 갈색 오일로서 단리시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 246.8/248.8, Rt = 0.95 min.
단계 2: 25℃에서 MeOH 및 DCM (1:10; 0.3 M) 중 5-브로모-2-에톡시-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 아연 (5.5 당량) 및 염화암모늄 (5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 세척하면서 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 5-브로모-2-에톡시피리딘-3-아민을 갈색 고체로서 79% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 216.9/218.9, Rt = 0.75 min.
단계 3: 0℃에서 DMF (0.5 M) 중 5-브로모-2-에톡시피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 NaH (1.5 당량)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 15분에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 비스(2-브로모에틸) 에테르 (4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-25% 아세톤 구배로 용리시키면서 정제하였다. 4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)모르폴린을 오렌지색 고체로서 76% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 286.9/288.9, Rt = 0.93 min.
4-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)모르폴린의 합성
Figure pct00126
단계 1: 25℃에서 MeOH 및 DCM (1:10; 0.45 M) 중 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 아연 (5.5 당량) 및 염화암모늄 (5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 추가의 아연 (2.5 당량) 및 염화암모늄 (2.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민을 회백색 고체로서 35% 수율로 단리시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 206.8/208.8, Rt = 0.62 min.
단계 2: 0℃에서 DMF (0.2 M) 중 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 NaH (1.5 당량)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 15분에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 비스(2-브로모에틸) 에테르 (3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-50% 아세톤 구배로 용리시키면서 정제하였다. 4-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)모르폴린을 황색 고체로서 71% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 276.9/278.9, Rt = 0.81 min.
4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린의 합성
Figure pct00127
DMF (1.4 M) 중 NaH (광유 중 60%, 3.0 당량)의 빙조 냉각된 용액에 3-아미노-5-브로모-2-플루오로피리딘 (1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 한 다음, 비스(2-브로모에틸) 에테르 (1.5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 35분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물의 4 부피에 부었다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물로 2회 및 헵탄으로 2회 헹구었다. 황갈색 고체를 고진공 하에 건조시켜 4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린을 83% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 260.9/262.9, Rt = 0.74 min.
4-(5-브로모피리딘-3-일)모르폴린의 합성
Figure pct00128
0℃에서 DMF (0.6 M) 중 3-아미노-5-브로모피리딘 (1.0 당량)의 용액에 NaH (1.5 당량)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 15분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 한 다음, 비스(2-브로모에틸) 에테르 (3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-75% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 4-(5-브로모피리딘-3-일)모르폴린을 황색 고체로서 40% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 242.9/244.9, Rt = 0.39 min.
5-브로모-3-모르폴리노피콜리노니트릴의 합성
Figure pct00129
아세토니트릴 (0.5 M) 중 5-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴 (1.0 당량)의 용액을 모르폴린 (1.1 당량), 및 DIEA (2.0 당량)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 22시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (12 mL)로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 공기 건조시켜 5-브로모-3-모르폴리노피콜리노니트릴을 황색 결정질 고체로서 87% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 267.9/269.9, Rt = 0.79 min.
5-브로모-N,N-디메틸-3-모르폴리노피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00130
DMF (0.3 M) 중 4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 에탄올 (4.0 당량) 중 디메틸아민, 5.6M을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 부분적으로 농축시켰다. 물의 4 부피를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 분홍색빛 고체를 공기 건조시켜 5-브로모-N,N-디메틸-3-모르폴리노피리딘-2-아민을 69% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 285.8/287.8, Rt = 0.50 min.
4-(5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)모르폴린의 합성
Figure pct00131
DMF (0.38 M) 중 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-올 (1.0 당량)의 용액에 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (2 당량) 및 수산화나트륨 (1.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 55℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 추가로 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM 및 몇 방울의 메탄올 중에 재용해시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 겔 상에서 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0에서 100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 4-(5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)모르폴린을 단리시켰다.
Figure pct00132
8-(5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00133
단계 1: 25℃에서 THF (0.18 M) 중 5-브로모-3-아이오도-2-히드록시피리딘 (1.0 당량)의 용액에 4-히드록시테트라히드로피란 (1.2 당량), PPh3 (1.25 당량) 및 DIAD (1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 4-히드록시테트라히드로피란 (1.2 당량), PPh3 (1.25 당량), 및 DIAD (1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-20% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 5-브로모-3-아이오도-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘을 무색 오일로서 55% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 384.0/386.0, Rt = 0.88 min.
단계 2: 마이크로웨이브 바이알에 들은 톨루엔 (0.15 M) 중 5-브로모-3-아이오도-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘 (1.0 당량)의 용액에 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (1.3 당량), NaOtBu (3 당량), 및 Xantphos (0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 Ar로 탈기하였다. Pd(dba)2 (0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기한 다음, 밀봉하고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-30% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 8-(5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 연황색 고체로서 67% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 369.1/371.1, Rt = 0.95 min.
5-브로모-2-에톡시-3-아이오도피리딘의 합성
Figure pct00134
0℃에서 진한 HCl 및 물의 혼합물 (1:1.3, 0.2 M) 중 5-브로모-2-에톡시피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 NaNO2 (1.4 당량)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물 중 KI (3 당량)의 0.3 M 용액을 혼합물에 천천히 첨가한 다음, 이를 25℃로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-15% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 5-브로모-2-에톡시-3-아이오도피리딘을 백색 고체로서 71% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 327.9/329.9, Rt = 1.10 min.
방법 4:
마이크로웨이브 바이알에 들은 톨루엔 (0.15 M) 중 출발 아이오다이드 (1.0 당량)의 용액에 아민 (1.3 당량), NaOtBu (3 당량), 및 Xantphos (0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 Ar로 탈기하였다. Pd(dba)2 (0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기한 다음, 밀봉하고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-30% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다.
8-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00135
방법 4를 따르고 5-브로모-2-에톡시-3-아이오도피리딘 및 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 8-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 연오렌지색 오일로서 46% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 312.9/314.9, Rt = 0.97 min.
(S)-4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00136
방법 4 를 따르고 5-브로모-2-에톡시-3-아이오도피리딘 및 (S)-3-메틸모르폴린을 사용하여 (S)-4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸모르폴린을 연오렌지색 오일로서 12% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 300.9/302.9, Rt = 0.91 min.
(R)-4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00137
방법 4를 따르고 5-브로모-2-에톡시-3-아이오도피리딘 및 (R)-3-메틸모르폴린을 사용하여 (R)-4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸모르폴린을 연황색 오일로서 17% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 300.9/302.9, Rt = 0.92 min.
4-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴린의 합성
Figure pct00138
25℃에서 디옥산 (0.13 M) 중 4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 NaOMe (5 당량)를 첨가하고, 반응물을 105℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 4-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴린을 연오렌지색 고체로서 95% 수율로 단리시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 272.9/274.9, Rt = 0.78 min.
4-(5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)모르폴린의 합성
Figure pct00139
25℃에서 디옥산 (0.2 M) 중 4-히드록시테트라히드로피란 (2 당량)의 용액에 NaH (2.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 105℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 50-100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 4-(5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)모르폴린을 담황색 오일로서의 83% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 343.0/344.9, Rt = 0.86 min.
4-(5-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)모르폴린의 합성
Figure pct00140
디옥산 (0.13 M) 중 2,2-디플루오로에탄올 (2.0 당량)의 용액에 질소 하에 수소화나트륨 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 322.9/324.9, Rt = 0.89 min.
4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)모르폴린의 합성
Figure pct00141
단계 1: 1,4-디옥산 (0.15 M) 중 4-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.5 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 18분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)모르폴린 (100% 수율로 추정됨)을 갈색 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 321.0, Rt = 0.81 min.
단계 2: DME (0.15 M) 중 4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 5-브로모-6-클로로피리딘-3-아민 (1.0 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 15분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 2:1 DCM:MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 50-100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 2-클로로-6'-메톡시-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 갈색 잔류물로서 73% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 321.0, Rt = 0.60 min.
방법 5:
DME (0.15 M) 및 2 M 수성 탄산나트륨 (3 당량) 중 아릴 브로마이드 (1.0 당량) 및 보론산 에스테르 (1.2 당량)의 용액을 Ar로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 Ar로 다시 퍼징한 다음, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-100% 에틸 아세테이트 구배 또는 DCM 및 0-15% 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하거나, 또는 다른 경우에 조 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸아닐린의 합성
Figure pct00142
방법 5를 따르고 4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)모르폴린 및 5-아미노-2-메틸페닐보론산, 피나콜 에스테르를 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸아닐린을 연황색 오일로서 91% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 314.1, Rt = 0.60 min.
6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct00143
방법 5를 따르고 4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)모르폴린 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-15% 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하였다. 6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 담갈색 고체로서 96% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 315.1, Rt = 0.52 min.
3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸벤조산의 합성
Figure pct00144
단계 1: 방법 5를 따르고 4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)모르폴린 및 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 메틸 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸벤조에이트를 백색 고체로서 57% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 357.1, Rt = 1.01 min.
단계 2: THF/MeOH (2:1, 0.1 M) 중 메틸 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸벤조에이트 (1.0 당량)의 교반 용액에 2.0 M 수성 LiOH (6 당량)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸벤조산을 연오렌지색 고체로서 단리시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 343.1, Rt = 0.81 min.
N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00145
방법 5를 따르고 4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린 및 N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-15% 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하였다. N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 담갈색 고체로서 100% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 461.1, Rt = 0.75 min.
6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct00146
방법 5를 따르고 4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-15% 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하였다. 6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 담갈색 오일로서 100% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 289.0, Rt = 0.45 min.
5'-아미노-2'-메틸-5-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6-카르보니트릴의 합성
Figure pct00147
방법 5를 따르고 5-브로모-3-모르폴리노피콜리노니트릴 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-15% 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하였다. 5'-아미노-2'-메틸-5-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6-카르보니트릴을 황갈색 고체로서 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 296.0, Rt = 0.46 min.
N6',N6',2-트리메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5,6'-디아민의 합성
Figure pct00148
방법 5를 따르고 5-브로모-N,N-디메틸-3-모르폴리노피리딘-2-아민 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 0-5% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. N6',N6',2-트리메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5,6'-디아민을 갈색 잔류물로서 69% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 314.1, Rt = 0.32 min.
5'-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-메틸-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct00149
방법 5를 따르고 8-(5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-15% 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하였다. 5'-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-메틸-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 담갈색 오일로서 98% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 397.0, Rt = 0.56 min.
2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct00150
방법 5를 따르고 4-(5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)모르폴린 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-15% 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하였다. 2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 갈색 잔류물로서 46% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 371.1, Rt = 0.51 min.
4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)아닐린의 합성
Figure pct00151
방법 5를 따르고 4-(5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)모르폴린 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.15 당량)을 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-15% 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하였다. 4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)아닐린을 갈색 잔류물로서 76% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 370.2, Rt = 0.59 min.
5'-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6'-에톡시-2-메틸-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct00152
방법 5를 따르고 8-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-15% 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하였다. 5'-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6'-에톡시-2-메틸-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 담갈색 오일로서 92% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 341.0, Rt = 0.58 min.
(S)-6'-에톡시-2-메틸-5'-(3-메틸모르폴리노)-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct00153
방법 5를 따르고 (S)-4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸모르폴린 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. 단리된 (S)-6'-에톡시-2-메틸-5'-(3-메틸모르폴리노)-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 담갈색 오일로서 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 329.1.0, Rt = 0.53 min.
(R)-6'-에톡시-2-메틸-5'-(3-메틸모르폴리노)-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct00154
방법 5를 따르고 (R)-4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-3-메틸모르폴린 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. (R)-6'-에톡시-2-메틸-5'-(3-메틸모르폴리노)-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 연황색 고체로서 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 329.1.0, Rt = 0.53 min.
6'-클로로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3']-5-아민의 합성
Figure pct00155
방법 5를 따르고 4-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)모르폴린 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-15% 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하였다. 6'-클로로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 연황색 발포체로서 100% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 305.0, Rt = 0.47 min.
2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct00156
방법 5를 따르고 4-(5-브로모피리딘-3-일)모르폴린 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-15% 메탄올 구배로 용리시키면서 정제하였다. 2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 담갈색 오일로서 69% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 271.0, Rt = 0.27 min.
6'-메톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민
Figure pct00157
Figure pct00158
2-((5'-아미노-2'-메틸-5-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6-일)옥시)에탄올의 합성
Figure pct00159
25℃에서 디옥산 (0.1 M) 중 에틸렌 글리콜 (5 당량)의 용액에 NaH (5 당량)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민 (1.0 당량)을 첨가한 다음, 반응물을 105℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 추가의 에틸렌 글리콜 (5 당량) 및 NaH (5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 2-((5'-아미노-2'-메틸-5-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6-일)옥시)에탄올을 담갈색 오일로서 95% 수율로서 단리시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 331.1 Rt = 0.39 min.
방법 6:
25℃에서 DMA (0.15 M) 중 아민 (1.0 당량) 및 산 (1.1 당량)의 용액에 HOAT (1.3 당량), i-Pr2NEt (3 당량), 및 EDC (1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 7:
5'-아미노-2'-클로로-1-메틸-5-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온의 합성
Figure pct00160
DME 중 1-메틸-3-모르폴리노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 (1.00 당량)의 0.15M 용액에 5-브로모-6-클로로피리딘-3-아민 (1.00 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 15분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 2:1 DCM:MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 함께 0-10% 메탄올 구배)에 의해 정제하여 5'-아미노-2'-클로로-1-메틸-5-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온 (56.6% 수율)을 갈색 잔류물로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 321.0, Rt = 0.45 min.
5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00161
방법 7의 제조를 따르고 적절한 출발 물질을 사용하여 5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (52.2% 수율)을 갈색 잔류물로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 304.0, Rt = 0.40 min.
5-(5-아미노-2-클로로페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00162
방법 7의 제조를 따르고 적절한 출발 물질을 사용하여 5-(5-아미노-2-클로로페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (52.1% 수율)을 갈색 잔류물로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 320.1, Rt = 0.46 min.
4-아미노-2-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조니트릴의 합성
Figure pct00163
방법 7의 제조를 따르고 적절한 출발 물질을 사용하여 4-아미노-2-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조니트릴 (63.4% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 310.9, Rt = 0.56 min.
방법 8:
Figure pct00164
2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복실산의 합성
Figure pct00165
단계 1: DME 중 1-메틸-3-모르폴리노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 (1.00 당량)의 0.15M 용액에 메틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트 (1.00 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 15분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 2:1 DCM:MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 함께 0-10% 메탄올 구배)에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복실레이트 (29.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 364.1, Rt = 0.62 min.
단계 2: THF 중 메틸 2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복실레이트 (1.00 당량)의 0.23M 용액에 2.0M 수성 수산화리튬 (3.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 농축시켜 조 2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복실산을 황색 고체 (100% 수율로 추정됨)로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 350.0, Rt = 0.52 min.
2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복실산의 합성
Figure pct00166
방법 8의 제조를 따르고 적절한 출발 물질을 사용하여 4-클로로-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조산을 황색 고체 (100% 수율로 추정됨)로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 349.1, Rt = 0.61 min.
4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조산의 합성
Figure pct00167
단계 1: DME 중 5-브로모-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량)의 용액 (0.18 M)에 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.5 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 메틸 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조에이트를 76% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 343.2, Rt = 0.70 min.
단계 2: THF 중 메틸 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조에이트 (1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 (2M 용액, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 침전물을 여과하여 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조산을 목적 생성물로서 91% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 329.1, Rt = 0.60 min.
N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00168
방법 6을 따르고 6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민 및 2-이소프로필이소니코틴산을 사용하였다. N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드를 담갈색 오일로서 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 436.3, Rt = 0.52 min.
N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00169
방법 6을 따르고 6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산을 사용하였다. N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드를 담갈색 오일로서 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 462.2, Rt = 0.65 min.
6'-클로로-3'-플루오로-2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct00170
단계 1: 4-(4-브로모-6-클로로피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량)을 아세토니트릴 (0.1 M) 중에 용해시켰다. 셀렉트플루오르 (1.1 당량)을 실온에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 0-10% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 4-(4-브로모-6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)모르폴린을 42% 수율로 및 4-(4-브로모-6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)모르폴린을 14% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 294.7, Rt = 0.95 및 0.99 min.
단계 2: DME 중 4-(4-브로모-6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.7 당량)의 용액 (0.04 M) 및 탄산나트륨 (2M, 3.0 당량)에 Pd(PPh3)4 (0.03 당량)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% 메탄올:에틸 아세테이트:헵탄)에 의해 정제하여 6'-클로로-3'-플루오로-2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민을 황색 고체로서 39% 수율로 수득하였다.
Figure pct00171
2'-클로로-3'-플루오로-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct00172
DME (0.02 M) 중 4-(4-브로모-6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.4 당량)의 용액 및 Na2CO3 (2 M 수성) (3.0 당량)에 Pd(PPh3)4를 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 가열 (열적으로)하였다. LCMS는 목적 생성물로의 상당히 깨끗한 전환과 함께 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (3 X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 이스코 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc:헵탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 약 40% EtOAc로 용리시키고, 농축시켜 2'-클로로-3'-플루오로-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민을 연황색 고체로서 77% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 322.9, Rt = 0.62 min.
2-((4-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-플루오로-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)에탄올의 합성
Figure pct00173
단계 1: DME (0.1 M) 중 4-(4-브로모-6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.2 당량)의 용액 및 Na2CO3 (2 M 수성) (3.0 당량)에 Pd(PPh3)4를 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 가열 (열적으로)하였다. LCMS는 목적 생성물로의 상당히 깨끗한 전환과 함께 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (3 X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 이스코 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc:헵탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 약 40% EtOAc로 용리시키고, 농축시켜 3-(2-클로로-3-플루오로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸아닐린을 87% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 322, Rt = 0.62 min.
단계 2: 마이크로웨이브 바이알에 NMP (0.2) 중 3-(2-클로로-3-플루오로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸아닐린 (1.0 당량), 2-아미노에탄올 (50 당량), DIPEA (2.0 당량)를 첨가하였다. 바이알을 크림프 탑으로 밀봉하였다. 이어서, 반응물을 마이크로웨이브에 의해 250℃로 30분 동안 가열하였다. LC-MS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올에 의해 정제하여 2-((4-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-플루오로-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)에탄올을 43% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 347.0, Rt = 0.50 min.
실시예 1: N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00174
단계 1. EtOH (0.44 M) 중 4,6-디클로로피리미딘 (1.0 당량)의 용액에 모르폴린 (1.0 당량)에 이어서 트리에틸아민 (1.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 20시간 걸쳐 건조시켜 4-(6-클로로피리미딘-4-일)모르폴린을 백색 고체로서 93% 수율로 수득하였다.
Figure pct00175
단계 2. 교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.2 M) 중 4-(6-클로로피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 중간체 A (1.1 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.500 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 52% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00176
하기 열거된 화합물을 실시예 1의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 2: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00177
Figure pct00178
실시예 3: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(3-옥소모르폴리노)피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00179
단계 1. 디옥산 (0.5 M) 중 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량), 모르폴린-3-온 (1.2 당량), 삼염기성 인산칼륨 (4.00 당량), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (0.16 당량) 및 Pd2(dba)3.HCCl3 (20 mol%)의 용액을 100℃로 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (20 ml) 및 물 (20 ml)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (x 2, 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 299.2/300.9, Rt = 0.77 min.
단계 2. 교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.2 M) 중 4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)모르폴린-3-온 (1.0 당량) 및 중간체 A (1.1 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.500 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 19% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00180
하기 열거된 화합물을 실시예 3의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 4: 4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(3-옥소모르폴리노)피리미딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00181
Figure pct00182
실시예 5: N-(6-메틸-5-(2-모르폴리노-6-(3-옥소모르폴리노)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00183
Figure pct00184
실시예 6: N-(3-(6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00185
단계 1. EtOH:THF (1:1, 0.25 M) 중 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (1.0 당량)를 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 42시간 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 고진공 하에 20시간에 걸쳐 건조시켜 4-(6-클로로피리미딘-4-일)모르폴린을 백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 333.0/334.9, Rt = 0.68 min
단계 2. 교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.2 M) 중 4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (1.0 당량) 및 중간체 A (1.1 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.500 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 35% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00186
하기 열거된 화합물을 실시예 6의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 7: 3-(6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct00187
Figure pct00188
실시예 8: N-(3-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 9: 3-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct00191
Figure pct00192
실시예 10: N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00193
단계 1. 교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.2 M) 중 4,4'-(6-클로로피리미딘-2,4-디일)디모르폴린 (1.0 당량) 및 중간체 A (1.1 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.500 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 37% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00194
하기 열거된 화합물을 실시예 10의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 11: 3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00195
Figure pct00196
실시예 12: N-(5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00197
Figure pct00198
실시예 13: N-(3-(4,6-디모르폴리노피리미딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00199
교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.2 M) 중 4,4'-(2-클로로피리미딘-4,6-디일)디모르폴린 (1.0 당량) 및 중간체 A (1.1 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.500 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(4,6-디모르폴리노피리미딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 35% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00200
하기 열거된 화합물을 실시예 13의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 14: 3-(4,6-디모르폴리노피리미딘-2-일)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct00201
Figure pct00202
실시예 15: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00203
단계 1. 교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.2 M) 중 4,4'-(6-클로로피리미딘-2,4-디일)디모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.5 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.100 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 수성 층을 분리하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% DCM에서 10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸아닐린을 96% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 356.2, Rt = 0.44 min.
단계 2. DMF (0.10 M) 중 3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸아닐린 (1.0 당량)의 용액에 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴산 (1.2 당량), EDC-HCl (1.2 당량) 및 아자-HOBt (1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용액을 HPLC 필터를 통해 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 40% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00204
하기 열거된 화합물을 실시예 15의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 16: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct00205
Figure pct00206
실시예 17: 2-클로로-3-(1-시아노시클로프로필)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct00207
Figure pct00208
실시예 18: 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)니코틴아미드
Figure pct00209
Figure pct00210
실시예 19: 5-(tert-부틸)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)니코틴아미드
Figure pct00211
Figure pct00212
실시예 20: 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00213
Figure pct00214
실시예 21: N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(4-에틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00215
Figure pct00216
실시예 22: N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00217
Figure pct00218
실시예 23: N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct00219
Figure pct00220
실시예 24: 3-(tert-부틸)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이속사졸-5-카르복스아미드
Figure pct00221
Figure pct00222
실시예 25: 5-(tert-부틸)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct00223
Figure pct00224
실시예 26 N-(3-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00225
Figure pct00226
실시예 27 N-(4-메틸-3-(2-(메틸술포닐)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00227
단계 1. 실온에서 EtOH (0.256 M) 중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (1.0 당량) 및 트리에틸아민 (0.8 당량)의 용액에 모르폴린 (1.0 당량)을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였으며; 침전물은 그 시간 동안 형성되었다. LCMS 분석은 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하였다. 4-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)모르폴린을 백색 고체로서 76% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 245.1, Rt =0.73 min.
단계 2. DME/2M 탄산나트륨 (3:1, 0.20M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량), N-(4메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.05 당량)의 용액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 5분 동안 퍼징하고, 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사로 처리하였다. LCMS는 목적 생성물의 완전한 형성을 나타내었다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2x100mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-60% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. N-(4-메틸-3-(2-(메틸티오)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체로서 60% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 489.1, Rt =0.81 min.
단계 3. DCM (0.1 M) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸티오)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 m-CPBA (2.2 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, LCMS는 목적 생성물로의 완전한 산화를 나타내었다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 0.5M Na2CO3으로 세척하였다. 생성된 유화액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 DCM으로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(2-(메틸술포닐)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 33% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00228
실시예 28 N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00229
단계 1. THF (0.20M) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸술포닐)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (3.5 당량)을 첨가하고, 75℃에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. LCMS 분석은 목적 생성물이 형성됨을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 21% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00230
하기 열거된 화합물을 실시예 28의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 29 N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00231
Figure pct00232
실시예 30 N-(4-메틸-3-(2-(메틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00233
Figure pct00234
실시예 31 N-(3-(2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00235
Figure pct00236
실시예 32 N-(3-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00237
Figure pct00238
실시예 33 N-(3-(2-(1H-이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00239
Figure pct00240
실시예 34 N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00241
아세토니트릴 (0.10M) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸술포닐)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량) 및 에틸렌 글리콜 (1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨 (1.0 당량)을 첨가하고, 120℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. LCMS 분석은 목적 생성물이 형성됨을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(2-(메틸술폰아미도)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 6% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00242
하기 열거된 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 35 N-(4-메틸-3-(2-(메틸술폰아미도)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00243
Figure pct00244
실시예 36 N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00245
디옥산 (0.10M) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸술포닐)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량) 및 피롤리딘-2-온 (2.0 당량)의 용액에 탄산세슘 (1.0 당량)을 첨가하고, 120℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. LCMS 분석은 목적 생성물이 형성됨을 나타내었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 12% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00246
실시예 37 N-(3-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00247
단계 1. DMF (0.2 M) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸술포닐)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량) 및 아지드화나트륨의 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭한 다음, 수성 층을 분리하고, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-(3-(2-아지도-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 484.0/485.1, Rt = 0.96 min.
단계 2. 디옥산 (0.25 M) 중 N-(3-(2-아지도-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), 2-메틸부트-3-인-2-올 (5.0 당량) 및 트리에틸아민 (2.0 당량)의 혼합물에 탄소 상 산화구리 (I) (0.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 14% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00248
실시예 38 N-(3-(2-아미노-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00249
교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DMSO (0.05M) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸술포닐)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 아세트산암모늄 (2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃로 15분 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(2-아미노-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 23% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00250
실시예 39 N-(3-(2-((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00251
DMF (0.05M) 중 N-(4-메틸-3-(2-(메틸술포닐)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량) 및 2-아미노프로판-1,3-디올 (1.0 당량)의 용액에 0℃에서 60% 수소화나트륨 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 24시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(2-((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 28% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00252
단계 2. DCM (0.10 M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 mCPBA (2.2 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 시간 후에, LCMS는 목적 생성물로의 완전한 산화를 나타내었다. 반응물을 DCM (150mL)으로 희석하고, 0.5M Na2CO3으로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)모르폴린을 100% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 277.9, Rt = 0.49 min.
단계 3. 디옥산 (0.20M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 에탄-1,2-디올 (90 당량)을 첨가하였다. 이 교반하는 용액에 0℃에서 60% NaH (1.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. LCMS 분석은 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기부를 염수, 물로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)옥시)에탄올을 75% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00253
실시예 40 N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
Figure pct00254
교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.2 M) 중 2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)옥시)에탄올 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.2 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 18% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00255
실시예 42 및 실시예 43: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00256
단계 1. 디옥산 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.31 M) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (1.0 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.05 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 45분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 위치이성질체의 혼합물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 189.0/191.1, Rt = 0.92 min, 2개 중첩.
단계 2. t-부탄올 (0.2 M) 중 2,4-디클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘 및 4,6-디클로로-2-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘 (전체 1.0 당량)의 용액에 모르폴린 (1.0 당량)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 45분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. LCMS 주요 (m/z) (M+H) = 240.1/242.1, Rt = 0.74 min 및 부차 (m/z) (M+H) = 240.1/242.1, 0.94 min.
단계 3. 교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 디옥산 및 2M 탄산나트륨 (4:1, 0.17 M) 중 4-(2-클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일)모르폴린 및 4-(4-클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린 (전체 1.0 당량) 및 중간체 A (1.1 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.150 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, 2종의 위치이성질체를 하기 용리 순서대로 단리시켰다: 주요 N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 4% 수율로.
Figure pct00257
및 부차 N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 2% 수율로.
Figure pct00258
실시예 44: N-(3-(4-이소프로필-6-모르폴리노피리미딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00259
메탄올 (0.083 M) 중 N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 용액을 배기시키고, 아르곤 (x3)으로 재충전하였다. 이어서, 이 용액에 Pd/C (1.00 당량)를 첨가하고, 혼합물을 배기시키고, 수소 (x 3)로 재충전하였다. 이어서, 혼합물을 대기 수소 (풍선)의 정압 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수소 기체를 배기에 의해 제거하고, 반응을 아르곤으로 재충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(4-이소프로필-6-모르폴리노피리미딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 30% 수율로 수득하였다.
Figure pct00260
실시예 45: N-(3-(6-이소프로필-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00261
메탄올 (0.083 M) 중 N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 용액을 배기시키고, 아르곤 (x3)으로 재충전하였다. 이어서, 이 용액에 Pd/C (1.00 당량)를 첨가하고, 혼합물을 배기시키고, 수소 (x 3)로 재충전하였다. 이어서, 혼합물을 대기 수소 (풍선)의 정압 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수소 기체를 배기에 의해 제거하고, 반응을 아르곤으로 재충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(6-이소프로필-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드를 TFA 염으로서 43% 수율로 수득하였다.
Figure pct00262
실시예 46 N-(3-(6-(2,2-디메틸모르폴리노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00263
단계 1: EtOH (0.2 M) 중 2,2-디메틸모르폴린 (2.0 당량), 4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)모르폴린 (1 당량) 및 트리에틸아민 (6 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃로 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-2,2-디메틸모르폴린을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 313.2, Rt = 0.86 min.
단계 2: DME (0.1 M) 중 4-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-2,2-디메틸모르폴린 (1.0 당량), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.2 당량), 탄산나트륨 (2 M, 8 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.5 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 108℃로 13분 동안 가열하였다. DME 가용성 부분을 제거하고 농축시킨 후, 생성된 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(6-(2,2-디메틸모르폴리노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 36% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00264
하기 열거된 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 47: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00265
LCMS (m/z) (M+H) = 540.2, Rt = 0.79 min.
실시예 48: (R)-N-(3-(6-(3-(히드록시메틸)모르폴리노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00266
Figure pct00267
실시예 49: N-(3-(6-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00268
Figure pct00269
실시예 50: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00270
Figure pct00271
실시예 51: N-(3-(6-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00272
LCMS (m/z) (M+H) = 540.4, Rt = 0.79 min.
실시예 52: N-(3-(6-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00273
Figure pct00274
실시예 53: (R)-N-(4-메틸-3-(6-(2-메틸모르폴리노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00275
Figure pct00276
실시예 54: (S)-N-(4-메틸-3-(6-(2-메틸모르폴리노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00277
Figure pct00278
실시예 55: N-(3-(6-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00279
Figure pct00280
실시예 56: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00281
DME (0.1 M) 중 4-(4-클로로-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리미딘-2-일)모르폴린 (WO2007/084786에 따라 제조됨) (1.0 당량), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.2 당량), 탄산나트륨 (2 M, 8 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.5 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 108℃로 13분 동안 가열하였다. DME 가용성 부분을 제거하고 농축시킨 후, 생성된 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(6-(2,2-디메틸모르폴리노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 44% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00282
실시예 57: N-(4-메틸-3-(5-메틸-2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00283
단계 1. EtOH (0.15 M) 중 4-(4,6-디클로로-5-메틸피리미딘-2-일)모르폴린의 용액에 모르폴린 (2.0 당량)에 이어서 트리에틸아민 (4.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 125℃에서 50분 (2 x 25분) 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4,4'-(6-클로로-5-메틸피리미딘-2,4-디일)디모르폴린을 백색 고체로서 96% 수율로 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 299.1, Rt = 0.85 min.
단계 2. 교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.2 M) 중 4,4'-(6-클로로-5-메틸피리미딘-2,4-디일)디모르폴린 (1.0 당량) 및 중간체 A (1.20 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.500 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃로 10분 동안 가열하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(5-메틸-2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 6% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00284
실시예 58: N-(6-메틸-5-(6-모르폴리노피리다진-4-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00285
단계 1: DME (0.1 M) 중 5-브로모-3-클로로피리다진 (1.0 당량), N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.2 당량), 탄산나트륨 (2 M, 8 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.5 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 108℃로 13분 동안 가열하였다. DME 가용성 부분을 제거하고 농축시킨 후, 생성된 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하고, 나머지 수용액을 중탄산나트륨으로 염기성화시켰다. 이 용액을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 N-(5-(6-클로로피리다진-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 393.1, Rt = 0.73 min.
단계 2: NMP (0.15 M) 중 N-(5-(6-클로로피리다진-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), 모르폴린 (5 당량) 및 탄산칼륨 (10 당량)의 혼합물을 오일 조에서 130℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 원심분리하고, 가용성 부분을 고체로부터 제거하였다. 가용성 부분을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(6-메틸-5-(6-모르폴리노피리다진-4-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 1% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 444.2, Rt = 0.63 min.
실시예 59: N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노피리다진-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00286
단계 1: NMP (0.2 M) 중 5-브로모-3-클로로피리다진 (1.0 당량), 모르폴린 (1 당량) 및 탄산칼륨 (6 당량)의 혼합물을 오일 조에서 110℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 합한 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 4-(6-클로로피리다진-4-일)모르폴린을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 200.0, Rt = 0.34 min.
단계 2: DME (0.1 M) 중 4-(6-클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), 탄산나트륨 (2 M, 10 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.5 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃로 15분 동안 가열하였다. DME 가용성 부분을 제거하고 농축시킨 후, 생성된 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노피리다진-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 14% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00287
하기 열거된 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 60: N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00288
Figure pct00289
실시예 61: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00290
Figure pct00291
실시예 62: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00292
4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00293
실온에서 트리에틸아민 (1.0 당량) 및 2-플루오로-4-브로모피리딘 (1.0 당량)의 용액에 모르폴린 (1.0 당량)을 1 부분으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 오일 조에서 100℃에서 66시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 (m/z=244.9, Rt=0.36 min)의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린을 담갈색 고체 (>100%, TEA 불순물)로서 수득하였다.
Figure pct00294
4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00295
4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린 (1.10 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.0 당량), 아세트산칼륨 (4.0 당량), 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0.05 당량)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였으며, 이를 질소로 퍼징하였다. DMF (0.20 M)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 로딩하고, 이스코에 의해 정제하여 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린을 담갈색 발포체 (56%)로서 수득하였다.
Figure pct00296
2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct00297
교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (4:1, 0.14 M) 중 5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민 (1.0 당량) 및 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (1.7 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 110℃로 15분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM과 함께 0-20% 메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 농축시켜 2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민을 정량적 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 271.1, Rt = 0.26 min.
N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성. 교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.08 M) 중 4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 중간체 A (1.2 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 16% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00298
하기 열거된 화합물을 실시예 62의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 63: 4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00299
Figure pct00300
실시예 64: 4-메틸-3-(4-모르폴리노피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00301
Figure pct00302
실시예 65: N-(3-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00303
Figure pct00304
실시예 66: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00305
Figure pct00306
실시예 67: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00307
Figure pct00308
실시예 68: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct00309
Figure pct00310
실시예 69: 2-(tert-부틸)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00311
Figure pct00312
실시예 70: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00313
Figure pct00314
실시예 71: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pct00315
Figure pct00316
실시예 72: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00317
Figure pct00318
실시예 73: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct00319
Figure pct00320
실시예 74: 3-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00321
Figure pct00322
실시예 75: 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00323
Figure pct00324
실시예 76: N-(3-(2-(디메틸아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00325
Figure pct00326
실시예 77: N-(2-메틸-2',6'-디모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00327
Figure pct00328
실시예 78: (S)-N-(3-(2-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00329
Figure pct00330
실시예 79: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-((2R,5R)-2-((디메틸아미노)메틸)-5-메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00331
Figure pct00332
실시예 80: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-((2S,5S)-2-((디메틸아미노)메틸)-5-메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00333
Figure pct00334
실시예 81: 5-(디메틸아미노)-N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)니코틴아미드
Figure pct00335
Figure pct00336
실시예 82: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-(3-메틸모르폴리노)피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00337
LCMS (m/z) (M+H) = 456.3, Rt = 0.66 min.
실시예 83: (S)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00338
Figure pct00339
실시예 84: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-(2-((메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00340
Figure pct00341
실시예 85: (R)-N-(3-(2-(2-(아세트아미도메틸)모르폴리노)피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00342
LCMS (m/z) (M+H) = 513.2, Rt = 0.64 min.
실시예 86: (R)-메틸 ((4-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)모르폴린-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00343
LCMS (m/z) (M+H) = 530.2, Rt = 0.65 min.
실시예 87: (R)-N-(2'-(2-((2-히드록시아세트아미도)메틸)모르폴리노)-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00344
NMP (0.13 M) 중 (S)-2-히드록시-N-(모르폴린-2-일메틸)아세트아미드 (1.0 당량) 및 N-(2'-플루오로-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (2.0 당량)의 용액에 탄산칼륨 (6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-(2'-(2-((2-히드록시아세트아미도)메틸)모르폴리노)-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (5%, 99% 순도, LC에 의함)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 530.1, Rt = 0.56 min.
실시예 88: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메톡시-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00345
Figure pct00346
실시예 89: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2'-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00348
실시예 90: N-(2'-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00349
Figure pct00350
실시예 91: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2'-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00351
Figure pct00352
실시예 92: N-(3-(6-아미노-4-모르폴리노피리딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00353
Figure pct00354
실시예 93: N-(3-(2-아미노-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00355
Figure pct00356
실시예 94: 1-에틸-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00357
Figure pct00358
실시예 95: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00359
DMF 중 2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민 (1.0 당량)의 0.2 M 용액에 2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴산 (1.0 당량), EDC-HCl (1.1 당량) 및 아자-HOBt (1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 시린지 필터를 통해 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 51% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00360
3-브로모-4-(브로모메틸)벤조산의 합성
Figure pct00361
트리플루오로톨루엔 (0.28 M) 중 3-브로모-4-메틸벤조산 (1.0 당량) 및 AIBN (0.05 당량)의 용액에 NBS (1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaCl(포화)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조산을 60% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 294.8 (MH+), Rt = 0.80 min.
3-브로모-4-(히드록시메틸)벤조산의 합성
Figure pct00362
95℃에서 물 (0.56 M) 중 수율 3-브로모-4-(브로모메틸)벤조산 (1.0 당량)의 용액에 탄산칼륨 K2CO3 (5.0 당량)을 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물을 95℃에서 오일 조에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6 M HCl을 사용하여 중화시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다. LC/MS (m/z) = 294.8 (MH+), Rt = 0.80 min.
3-브로모-4-(히드록시메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct00363
EDC (1.3 당량)를 DMF (0.43 M) 중 3-브로모-4-(히드록시메틸)벤조산 (1.0 당량), 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.1 당량), HOAt (1.3 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코(50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3-브로모-4-(히드록시메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 35% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 374.0 (MH+), Rt = 0.93 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 95의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 96: N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00364
Figure pct00365
실시예 97: 4-메톡시-N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00366
Figure pct00367
실시예 98: 4-플루오로-3-메톡시-N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct00368
Figure pct00369
실시예 99: 3-(디플루오로메틸)-N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct00370
Figure pct00371
실시예 100: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00372
Figure pct00373
실시예 101: 3-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct00374
Figure pct00375
실시예 102: N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct00376
Figure pct00377
실시예 103: N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct00378
Figure pct00379
실시예 104: 2-(tert-부틸)-N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00380
Figure pct00381
실시예 106: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00382
Figure pct00383
실시예 107: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00384
Figure pct00385
실시예 108: 4-(히드록시메틸)-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸) 페닐)벤즈아미드
Figure pct00386
실시예 62의 제조에 이용된 방법을 따르고 3-브로모-4-(히드록시메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 및 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린을 사용하여 4-(히드록시메틸)-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸) 페닐)벤즈아미드를 91% 수율로 수득하였다.
Figure pct00387
4-포르밀-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00388
MnO2 (8.0 당량)를 DCM (0.05 M) 중 4-(히드록시메틸)-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸) 페닐)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 4-포르밀-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 100% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 456.1 (MH+), Rt = 0.76 min.
실시예 109: 4-(디플루오로메틸)-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00389
건조 CH2Cl2 (0.05 M) 중 4-포르밀-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미드 (1.0 당량)의 냉각된 용액에, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (3.5 당량)를 격렬한 교반 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(디플루오로메틸)-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 12% 수율로 수득하였다.
Figure pct00390
실시예 110: 4-(플루오로메틸)-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct00391
건조 CH2Cl2 (0.05 M) 중 4-(디플루오로메틸)-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (1.0 당량)의 냉각된 용액에, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (3.5 당량)를 격렬한 교반 하에 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(플루오로메틸)-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 16% 수율로 수득하였다.
Figure pct00392
4-(2-클로로피리딘-4-일)모르폴린의 합성
Figure pct00393
실온에서 트리에틸아민 (1.0 당량) 및 2,4-디클로로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 모르폴린 (1.0 당량)을 1 부분으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 45시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 (M+H = 199, Rt=0.29 min, 주요) 및 목적하지 않는 이성질체 (M+H = 199, Rt = 0.33 min, 부차)의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이스코에 의해 정제하여 4-(2-클로로피리딘-4-일)모르폴린을 담갈색 고체 (28%)로서 수득하였다.
Figure pct00394
실시예 111: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노피리딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00395
교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.08 M) 중 4-(2-클로로피리딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 중간체 A (1.2 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노피리딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 16% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00396
4,4'-(4-브로모피리딘-2,6-디일)디모르폴린의 합성
Figure pct00397
DMF (0.275 M) 중 모르폴린 (5.0 당량) 및 4-브로모-2,6-디클로로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 탄산세슘 (2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 45시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 (M+H = 288, Rt = 0.87 min)을 포함한 여러 생성물이 형성됨을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 유리질 발포체를 수득하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 크로마토그래피하여 4,4'-(4-브로모피리딘-2,6-디일)디모르폴린 (44%, 80% 순도, LC에 의함)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 288.0, Rt = 0.87 min.
실시예 112: 3-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00398
교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.08 M) 중 4-브로모-2,6-디클로로피리딘 (1.0 당량) 및 중간체 D (1.2 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, 3-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 TFA 염으로서 8% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00399
4-(6-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct00400
실온에서 1 부분으로 트리에틸아민 (1.0 당량) 및 2,6-디클로로-4-아이오도피리딘 (1.0 당량)의 용액에 모르폴린 (1.0 당량)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 오일 조에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 (M+H = 324.9/326.8, Rt=0.98분)의 형성을 나타내었다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 크로마토그래피하여 4-(6-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)모르폴린을 담갈색 고체 (63%)로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 324.9/326.8, Rt = 0.98 min.
N-(3-(2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00401
교반용 막대가 장착된 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.08 M) 중 4-(6-클로로-4-아이오도피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 중간체 A (1.2 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 크로마토그래피하여 N-(3-(2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 담갈색 고체 (>100%, 90% 순도, UV에 의함)로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 476.0, Rt = 1.16 min.
실시예 113: N-(4-메틸-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00402
교반용 막대가 장착된 질소 퍼징된 마이크로웨이브 바이알 내에서 THF 및 물 (1:1, 0.12 M) 중 N-(3-(2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), 1-메틸-4-피라졸-1H-보론산 피나콜 에스테르 (2.0 당량), 플루오린화칼륨 (3.0 당량), 및 P(t-Bu)3 (0.1 당량/ PhMe 중 1.0 M)의 용액에 Pd2(dba)3 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 6% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00403
3-(2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸아닐린의 합성
Figure pct00404
단계 1: DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.1 M) 중 3-(2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸아닐린 (1.0 당량) 및 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.2 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-50% 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 3-(2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸아닐린을 69% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 352.3, Rt = 0.50 min.
단계 2: 탈기된 에탄올 (0.09 M) 중 3-(2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸아닐린 (1.0 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량)를 첨가하고, 용액을 수소 풍선 하에 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)아닐린을 목적 생성물로서 87% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 354.3, Rt = 0.42 min.
실시예 114: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00405
Figure pct00406
N-(3-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00407
교반용 막대가 장착된 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.2 M) 중 (2,6-디플루오로피리딘-4-일)보론산 (1.5 당량) 및 중간체 X (1.0 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이스코에 의해 크로마토그래피하여 N-(3-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 잔류물을 담갈색 고체 (37%)로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 393.0, Rt = 1.09 min.
N-(3-(2-플루오로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00408
실온에서 MeOH (0.12 M) 중 트리에틸아민 (3.0 당량) 및 N-(3-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 모르폴린 (2.0 당량)을 1 부분으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 목적 생성물 (M+H = 460.1, Rt=0.43 min/비-극성)로의 90% 전환을 나타내었다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(3-(2-플루오로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 담갈색 고체 (>100%)로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 460.1, Rt=0.43 min/비-극성.
실시예 115: N-(3-(2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00409
교반용 막대가 장착된 질소 퍼징된 마이크로웨이브 바이알에서 에탄올아민 (276 당량) 중 N-(3-(2-플루오로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 180℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 27% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00410
5-브로모-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00411
교반용 막대가 장착되고 질소로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (1.0 당량), 탄산칼륨 (2.0 당량) 및 DMF (0.2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 아이오도에탄 (1.2 당량)을 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 4시간 동안 가온하고, 그 시점에 LCMS는 완전 전환을 나타내었다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배함으로써 후처리하고, 수성 상을 3회 더 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (67%)을 수득하였다.
Figure pct00412
실시예 116: 1-에틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00413
마이크로웨이브 튜브에 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), 5-브로모-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (2.0 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량), Mo(CO)6 (1.0 당량), 및 THF (0.3 M)를 첨가하였다. 혼합물을 마개를 막고, 교반하면서 DBU (3.0 당량)를 첨가하고, 피징이 일어나고, 튜브를 후속적으로 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 가열하고, 그 시점에 LCMS는 생성물 (M+H = 517)로의 완전 전환을 나타내었다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-에틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (15% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00414
실시예 117: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00415
교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.08 M) 중 5-브로모-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량) 및 중간체 A (1.2 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 10분 동안 가열하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 11% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00416
하기 열거된 화합물을 상응하는 아릴 할라이드 및 중간체 (A-G)를 사용하여 실시예 117의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 118: N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노피라진-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00417
Figure pct00418
실시예 119: N-(4-메틸-3-(4-메틸-6-모르폴리노-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00419
Figure pct00420
실시예 120: N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00421
Figure pct00422
실시예 121: N-(6-메틸-5-(6-모르폴리노-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00423
Figure pct00424
실시예 122: N-(3-(2-메톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00425
Figure pct00426
실시예 123: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00427
Figure pct00428
실시예 124: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00429
Figure pct00430
실시예 125: N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00431
Figure pct00432
실시예 126: N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00433
Figure pct00434
실시예 127: N-(6'-메톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00435
Figure pct00436
실시예 128: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00437
Figure pct00438
실시예 129: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-메톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00439
Figure pct00440
실시예 130: N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1'-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00441
Figure pct00442
실시예 131: N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00443
Figure pct00444
실시예 132: N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00445
Figure pct00446
실시예 133: N-(1'-이소프로필-2-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00447
Figure pct00448
실시예 134: N-(6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00449
Figure pct00450
실시예 135: N-(3-(1-이소프로필-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00451
Figure pct00452
실시예 136: N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00453
Figure pct00454
실시예 137: 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00455
Figure pct00456
실시예 138: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00457
Figure pct00458
실시예 139: 2-(tert-부틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00459
Figure pct00460
실시예 140: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00461
Figure pct00462
실시예 141: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00463
Figure pct00464
실시예 142: N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00465
Figure pct00466
실시예 143: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00467
Figure pct00468
실시예 144: N-(1'-(2-히드록시에틸)-2-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00469
Figure pct00470
실시예 145: N-(6'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00471
Figure pct00472
실시예 146: N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00473
Figure pct00474
실시예 147: N-(3-(1-(시아노메틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00475
Figure pct00476
실시예 148: (R)-N-(3-(1-(1-시아노에틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00477
Figure pct00478
실시예 149: (S)-N-(3-(1-(1-시아노에틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00479
Figure pct00480
실시예 150: N-(4-메틸-3-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00481
Figure pct00482
실시예 151: N-(2-메틸-1'-(2-(메틸술포닐)에틸)-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00483
Figure pct00484
실시예 152: (S)-N-(3-(6-(1-시아노에톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00485
Figure pct00486
실시예 153: (R)-N-(3-(6-(1-시아노에톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00487
Figure pct00488
실시예 154: 4-메틸-3-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00489
Figure pct00490
실시예 155: N-(3-(1-에틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00491
Figure pct00492
실시예 156: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00493
Figure pct00494
실시예 157: N-(1'-에틸-2-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00495
Figure pct00496
실시예 158: N-(3-(1-에틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00497
Figure pct00498
실시예 159: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00499
Figure pct00500
실시예 160: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(1-에틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00501
Figure pct00502
실시예 161: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00503
Figure pct00504
실시예 162: N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00505
Figure pct00506
실시예 163: N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00507
Figure pct00508
실시예 164: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00509
Figure pct00510
실시예 165: 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00511
Figure pct00512
실시예 166: N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00513
Figure pct00514
실시예 167: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct00515
Figure pct00516
실시예 168: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct00517
Figure pct00518
하기 열거된 화합물을 방법 1에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 동결건조 시 상응하는 TFA를 수득하였다.
실시예 169: N-(3-(4-에틸-6-모르폴리노-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00519
실온에서 방법 1을 따르고 N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), 아이오도에탄 (1.2 당량) 및 탄산칼륨 (2.0 당량)을 사용하였다.
Figure pct00520
실시예 170: N-(3-(4-(2,2-디플루오로에틸)-6-모르폴리노-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00521
60℃에서 방법 1을 따르고 N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (1.2 당량) 및 탄산칼륨 (2.0 당량)을 사용하였다.
Figure pct00522
5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00523
교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.14 M) 중 5-브로모-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.2 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 15분 동안 가열하였다. 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온을 31% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 300.2, Rt = 0.41 min.
5'-아미노-1,2'-디메틸-5-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온의 합성
Figure pct00524
단계 1: 1,4-디옥산 중 5-브로모-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.00 당량)의 0.18 M 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.50 당량), 아세트산칼륨 (2.00 당량), 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 5'-아미노-1,2'-디메틸-5-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온을 상응하는 보론산과의 혼합물로서 암갈색 점착성 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 321.0, Rt = 0.65 min.
단계 2: DME 및 5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민 (1.00 당량) 중 5'-아미노-1,2'-디메틸-5-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온 (1.00 당량)의 0.18 M 용액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량) 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 20분 동안 조사하였다. LC-MS는 주로 생성물로의 전환을 나타내었다. 냉각된 반응 혼합물을 2:1 DCM:MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 함께 0-15% 메탄올 구배)에 의해 정제하여 5'-아미노-1,2'-디메틸-5-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 301.0, Rt = 0.33 min.
6-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸-4-모르폴리노피리다진-3(2H)-온의 합성
Figure pct00525
DME 및 물 (2:1, 0.2 M) 중 6-클로로-2-메틸-4-모르폴리노피리다진-3(2H)-온 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.1 당량)의 용액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.5 당량) 및 탄산나트륨 (6.6 당량)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하고, 유기부를 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸-4-모르폴리노피리다진-3(2H)-온을 목적 생성물로서 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 301.1, Rt = 0.49 min.
방법 3:
DMF (0.1 M) 중 아민 (1.0 당량) 및 상응하는 카르복실산 (1.0-1.2 당량)의 용액에 EDC (1.0-1.2 당량) 및 HOAt (1.0-1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 6-24시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용액을 HPLC 필터를 통해 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 대안적으로, 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 추가로 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, 목적 생성물을 TFA 염으로서 단리시켰다.
실시예 171: 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct00526
DMF (0.07 M) 중 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량)의 용액에 3-(디플루오로메틸)벤조산 (1.2 당량), EDC-HCl (1.2 당량) 및 HOAt (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용액을 HPLC 필터를 통해 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드를 TFA 염으로서 45% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00527
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 대해 기재된 것 (방법 3)과 유사한 방법을 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 172: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00528
Figure pct00529
실시예 173: 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00530
DMF (0.3 M) 중 3-((디메틸아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.1 당량), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (1.1 당량), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 수화물 (1.1 당량)의 용액에 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0.4 M 수성 탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄과 함께 50-100% 90:10:1.5 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 구배)에 의해 정제하여 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 연황색-녹색 고체로서 46% 수율로 수득하였다.
Figure pct00531
실시예 174: 3-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00532
Figure pct00533
실시예 175: 5-(디메틸아미노)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)니코틴아미드
Figure pct00534
Figure pct00535
실시예 176: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00536
Figure pct00537
실시예 177: 3-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct00538
Figure pct00539
실시예 178: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00540
Figure pct00541
실시예 179: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00542
Figure pct00543
실시예 181: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00544
Figure pct00545
실시예 182: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-4-플루오로-3-메톡시벤즈아미드
Figure pct00546
Figure pct00547
실시예 184: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct00548
Figure pct00549
실시예 185: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct00550
Figure pct00551
실시예 189: 2-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00552
Figure pct00553
실시예 190: 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00554
Figure pct00555
실시예 191: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00556
Figure pct00557
실시예 192: 4-(디플루오로메틸)-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct00558
단계 1: MnO2 (8.0 당량)를 DCM (0.14 M) 중 3-브로모-4-(히드록시메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 3-브로모-4-포르밀-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 100% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 373.9 (MH+), Rt = 0.0.94 min.
단계 2: 건조 CH2Cl2 (0.18 M) 중 3-브로모-4-포르밀-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (1.0 당량)의 냉각된 용액에, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (3.5 당량)를 격렬한 교반 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-브로모-4-(디플루오로메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 47% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 393.9 (MH+), Rt = 1.11 min.
단계 3: 방법 2를 따르고 1-메틸-3-모르폴리노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 및 3-브로모-4-(디플루오로메틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 사용하여 4-(디플루오로메틸)-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 8% 수율로 수득하였다.
Figure pct00559
실시예 193: 메틸 (2-(2'-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-5'-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-[3,3'-비피리딘]-1(6H)-일)에틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00560
단계 1: DMF 중 5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.00 당량)의 0.3 M 용액을 수소화나트륨 (1.20 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (1.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(5-브로모-3-모르폴리노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 402.1/404.1, Rt = 0.78 min.
단계 2: tert-부틸 (2-(2'-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-5'-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-[3,3'-비피리딘]-1(6H)-일)에틸)카르바메이트를 실시예 192의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 602.2, Rt = 0.78 min.
단계 3: 1:1 DCM:TFA 중 tert-부틸 (2-(2'-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-5'-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-[3,3'-비피리딘]-1(6H)-일)에틸)카르바메이트 (1.00 당량)의 0.1 M 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 수성 탄산나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 N-(1'-(2-아미노에틸)-2-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 502.2, Rt = 0.58 min.
단계 4: DCM 중 N-(1'-(2-아미노에틸)-2-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 0.2 M 용액에 트리에틸아민 (3.00 당량) 및 메틸 클로로포르메이트 (1.10 당량)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, 메틸 (2-(2'-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-5'-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-[3,3'-비피리딘]-1(6H)-일)에틸)카르바메이트를 TFA 염으로서 7% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00561
하기 열거된 화합물을 실시예 193의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 194: 메틸 (2-(5-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-3-모르폴리노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00562
Figure pct00563
5-브로모-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00564
교반용 막대가 장착되고 질소로 퍼징된 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (1.0 당량), 탄산칼륨 (2.0 당량) 및 DMF (0.2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 아이오도에탄 (1.2 당량)을 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 4시간 동안 가온하였으며, 그 시점에 LCMS는 완전 전환을 나타내었다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배함으로써 후처리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하고, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (67%)을 수득하였다.
Figure pct00565
실시예 196: N-(3-(4-메톡시-6-모르폴리노피리딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00566
단계 1: 2,6-디클로로-4-니트로피리딘 (1.0 당량), 탄산칼륨 (3 당량) 및 메탄올 (20 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 70℃로 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 나머지 고체로부터 가만히 따랐다. 농축시킨 후, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 2,6-디클로로-4-메톡시피리딘을 88% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 177.9/179.9, Rt = 0.72 min.
단계 2: 2,6-디클로로-4-메톡시피리딘 (1.0 당량) 및 모르폴린 (20 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 원심분리하고, 가용성 부분을 고체로부터 제거하였다. 물 을 가용성 부분에 첨가하였으며, 이는 생성물의 침전을 나타내었다. 이 혼합물을 원심분리하고, 가용성 부분을 경사분리하였다. 나머지 고체를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 4-(6-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)모르폴린을 43% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 229.1, Rt = 0.76 min.
단계 3: DME (0.1 M) 중 4-(6-클로로-4-메톡시피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.2 당량), 탄산나트륨 (2 M, 8 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.5 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 108℃로 13분 동안 가열하였다. DME 가용성 부분을 제거하고 농축시킨 후, 생성된 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(4-메톡시-6-모르폴리노피리딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 34% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 472.4, Rt = 0.81 min.
실시예 197: N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00567
단계 1: NMP (4 M) 중 2,6-디클로로-4-니트로피리딘 (1.0 당량), 탄산칼륨 (2 당량) 및 벤질 알콜 (2.4 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 4-(벤질옥시)-2,6-디클로로피리딘을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 254.0/256.0, Rt = 1.05 min.
단계 2: NMP (2 M) 중 4-(벤질옥시)-2,6-디클로로피리딘 (1.0 당량) 및 모르폴린 (1.2 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 4-(4-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일)모르폴린을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 305.0, Rt = 1.10 min.
단계 3: DME (0.1 M) 중 4-(4-(벤질옥시)-6-클로로피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.2 당량), 탄산나트륨 (2 M, 8 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.5 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 108℃로 13분 동안 가열하였다. DME 가용성 부분을 제거하고 농축시킨 후, 생성된 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 N-(3-(4-(벤질옥시)-6-모르폴리노피리딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 548.2, Rt = 0.99 min.
단계 4: 질소로 퍼징된 EtOH 중 N-(3-(4-(벤질옥시)-6-모르폴리노피리딘-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)에 Pd-C (0.2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 수소 분위기에 노출시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 수소 분위기를 질소로 대체하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 4 단계에 걸쳐 10% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00568
실시예 198: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노티아졸-5-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00569
단계 1: 2,5-디브로모티아졸 (1.0 당량), 모르폴린 (1.5 당량) 및 트리에틸아민 (4 당량)의 용액을 마이크로웨이브에서 150℃로 2시간 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노티아졸-5-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 448.2, Rt = 0.83 min.
단계 2: DME (0.1 M) 중 4-(5-브로모티아졸-2-일)모르폴린 (1.0 당량), N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.2 당량), 탄산나트륨 (2 M, 8 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.5 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 108℃로 13분 동안 가열하였다. DME 가용성 부분을 제거하고 농축시킨 후, 생성된 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노티아졸-5-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 15% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00570
실시예 199: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노티아졸-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00571
2,4-디브로모티아졸로 출발하여, 생성물을 N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노티아졸-5-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드에 대해 동일한 절차를 이용하여 합성하였다.
Figure pct00572
Figure pct00573
N-(2'-플루오로-2-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.08 M) 중 4-브로모-2-플루오로피리딘 (1.0 당량) 및 N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 110℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질 N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 고체로서 단리시켰고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 376.0, Rt = 0.71 min.
Figure pct00574
실시예 215: 2-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00575
Figure pct00576
실시예 222: N-(6'-시아노-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00577
교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME (0.1 M) 및 2 M 탄산나트륨 (3 당량) 중 5'-아미노-2'-메틸-5-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-6-카르보니트릴 (1.0 당량) 및 N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.2 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 10분 동안 가열하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(6'-시아노-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 23% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00578
하기 열거된 화합물을 실시예 222의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 상응하는 브로민화물 및 보론산 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 223: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-(디플루오로메톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00579
Figure pct00580
실시예 224: N-(6'-(디플루오로메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00581
Figure pct00582
실시예 225: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-(디플루오로메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00583
Figure pct00584
실시예 226 N-(3-(6-(디플루오로메톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00585
LCMS (m/z) (M+H) = 499.2, Rt = 0.79 min.
실시예 227: N-(6'-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00586
Figure pct00587
실시예 228: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00588
Figure pct00589
실시예 229: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct00590
25℃에서 DMA (0.1 M) 중 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸아닐린 (1.0 당량) 및 3-(메틸술포닐)벤조산 (1.1 당량)의 용액에 HOAT (1.3 당량), i-Pr2NEt (3 당량), 및 EDC (1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 소량의 물로 켄칭하고, DMSO로 희석하고, 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드를 TFA 염으로서 63% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00591
하기 열거된 화합물을 실시예 229의 제조에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 상응하는 아민 및 산을 사용하여 제조하였다:
실시예 230: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00592
Figure pct00593
실시예 231: 3-(디플루오로메틸)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct00594
Figure pct00595
실시예 232: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct00596
Figure pct00597
실시예 233: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00598
Figure pct00599
실시예 234: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-1-에틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00600
Figure pct00601
실시예 235: 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00602
Figure pct00603
실시예 236: 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00604
Figure pct00605
실시예 237: 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00606
Figure pct00607
실시예 238: 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸-N-(3-(메틸술포닐)페닐)벤즈아미드
Figure pct00608
Figure pct00609
실시예 239: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00610
Figure pct00611
실시예 240: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00612
Figure pct00613
실시예 241: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-에틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00614
Figure pct00615
실시예 242: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct00616
Figure pct00617
실시예 243: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct00618
Figure pct00619
실시예 244: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00620
Figure pct00621
실시예 245: 5-시클로프로필-N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct00622
Figure pct00623
실시예 246: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00624
Figure pct00625
실시예 247: 2-(디플루오로메틸)-N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00626
Figure pct00627
실시예 248: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00628
Figure pct00629
실시예 249: N-(6'-시아노-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00630
Figure pct00631
실시예 250: N-(6'-시아노-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct00632
Figure pct00633
실시예 251: N-(6'-시아노-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct00634
Figure pct00635
실시예 252: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct00636
Figure pct00637
실시예 253: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00638
단계 1: DME (0.3 M) 및 탄산나트륨 (2M 수용액, 3.0 당량) 중 4-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.7 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.02 당량)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 헵탄 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 연황색 고체로서 78% 수율로 수득하였다.
Figure pct00639
단계 2: DCM (0.12 M) 중 2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴산 (1.3 당량), 6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민 (1.0 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.5 당량)의 용액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 유기 상을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 에틸 아세테이트 중 0-8% 메탄올)에 의해 정제하여 N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드를 수득하였다.
Figure pct00640
실시예 254: 2-시클로프로필-N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00641
Figure pct00642
실시예 255: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(옥세탄-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct00643
Figure pct00644
실시예 256: 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-N-(2-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct00645
Figure pct00646
실시예 257: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(4-에틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00647
Figure pct00648
실시예 258: 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00649
Figure pct00650
실시예 259: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00651
Figure pct00652
실시예 260: N-(2-클로로-6'-메톡시-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(1-시아노시클로프로필)이소니코틴아미드
Figure pct00653
Figure pct00654
실시예 261: N-(2-클로로-6'-메톡시-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct00655
Figure pct00656
실시예 262: N-(2-클로로-6'-메톡시-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00657
Figure pct00658
실시예 263: N-(2-클로로-6'-메톡시-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00659
Figure pct00660
실시예 264: N-(2-클로로-6'-메톡시-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00661
Figure pct00662
실시예 265: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-(디메틸아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00663
Figure pct00664
실시예 266: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(6'-(디메틸아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00665
Figure pct00666
실시예 267: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6'-(디메틸아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00667
Figure pct00668
실시예 268: N-(6'-(디메틸아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00669
Figure pct00670
실시예 269: N-(6'-(디메틸아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00671
Figure pct00672
실시예 270: N-(6'-(디메틸아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00673
Figure pct00674
실시예 271: 6-시클로프로필-N-(6'-(디메틸아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00675
Figure pct00676
실시예 272: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00677
Figure pct00678
실시예 273: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00679
Figure pct00680
실시예 274: N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct00681
Figure pct00682
실시예 275: N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00683
Figure pct00684
실시예 276: 6-시클로프로필-N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00685
Figure pct00686
실시예 277: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00687
Figure pct00688
실시예 278: N-(5'-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-메틸-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00689
Figure pct00690
실시예 279: N-(5'-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-메틸-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00691
Figure pct00692
실시예 280: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00693
Figure pct00694
실시예 281: N-(6'-메톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00695
Figure pct00696
실시예 282: N-(5'-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6'-에톡시-2-메틸-[3,3'-비피리딘]-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00697
Figure pct00698
실시예 283: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(6'-메톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00699
Figure pct00700
실시예 284: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00701
Figure pct00702
실시예 285: (R)-N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-(3-메틸모르폴리노)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00703
Figure pct00704
실시예 286: (S)-N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-(3-메틸모르폴리노)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00705
Figure pct00706
실시예 287: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00707
Figure pct00708
실시예 288: N-(6'-클로로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(1-시아노시클로프로필)이소니코틴아미드
Figure pct00709
Figure pct00710
실시예 289: N-(6'-클로로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00711
Figure pct00712
실시예 290: N-(6'-클로로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00713
Figure pct00714
실시예 291: N-(6'-클로로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00715
Figure pct00716
실시예 292: N-(6'-클로로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00717
Figure pct00718
실시예 293: N-(6'-클로로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-6-(2-시아노프로판-2-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00719
Figure pct00720
실시예 294: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00721
Figure pct00722
실시예 295: N-(2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00723
Figure pct00724
실시예 296: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00725
Figure pct00726
실시예 297: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00727
Figure pct00728
실시예 298: N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00729
Figure pct00730
실시예 299: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(6'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00731
Figure pct00732
실시예 300: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00733
Figure pct00734
실시예 301: N-(6'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct00735
Figure pct00736
실시예 302: 6-(1-시아노시클로프로필)-N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00737
Figure pct00738
실시예 303: (R)-6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-(3-메틸모르폴리노)-[3,3'-비피리딘]-5-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00739
Figure pct00740
실시예 304: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-6-(2-플루오로프로판-2-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00741
Figure pct00742
실시예 305: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-6-(2-플루오로프로판-2-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00743
Figure pct00744
실시예 306: 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00745
0℃에서 DCM (0.1 M) 중 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸벤조산 (1.0 당량)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 DCM (0.1 M) 중 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.3 당량) 및 Et3N (3 당량)의 용액에 후속적으로 첨가하고, 반응을 25℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DMSO에 녹이고, 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤즈아미드를 TFA 염으로서 52% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00746
실시예 307: N-(6'-(디메틸아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00747
DMF (0.25 M) 중 N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 에탄올 (5.0 당량) 중 디메틸아민의 5.6M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 혼합물을 DMSO로 희석하고, 여과하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시 N-(6'-(디메틸아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염, 담황색 고체로서 28% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00748
하기 열거된 화합물을 실시예 307의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 308: N-(6'-(디메틸아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct00749
Figure pct00750
실시예 309: N-(2-메틸-5'-(3-옥소모르폴리노)-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00751
DCM (0.1 M) 중 N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (6.1 당량) 및 과망가니즈산칼륨 (6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 중아황산나트륨 (18 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 추가의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(2-메틸-5'-(3-옥소모르폴리노)-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염, 백색 고체로서 27% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00752
실시예 310: (S)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00753
25℃에서 디옥산 (0.1 M) 중 (S)-(+)-3-히드록시테트라히드로푸란 (5 당량)의 용액에 NaH (5.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 105℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 몇 방울의 물로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, (S)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염, 연황색 고체로서 44% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00754
하기 열거된 화합물을 실시예 310의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 후처리 및/또는 정제 프로토콜에서의 차이는 적용가능한 경우에 언급되어 있다.
실시예 311: (R)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00755
Figure pct00756
실시예 312: N-(6'-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00757
Figure pct00758
실시예 313: 2-이소프로필-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00759
Figure pct00760
실시예 314: N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00761
Figure pct00762
실시예 315: N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-(옥세탄-3-일옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00763
반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-100% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 농축시키고, 아세토니트릴/물 중에 재용해시키고, 동결건조시켰다. N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-(옥세탄-3-일옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체로서 44% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00764
실시예 316 및 317: N-(6'-(((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 N-(6'-(((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00765
정제용 역상 HPLC에 의한 초기 정제 후, 부분입체이성질체 혼합물의 제2 정제를 키랄 HPLC (SFC, 메탄올, OJ 칼럼)에 의해 수행하였다. 단리된 N-(6'-(((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 N-(6'-(((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체로서 단리시켰다. 2개의 피크의 입체화학적 정체는 결정되지 않았다. 피크 1 (11% 수율, Rt = 1.91 min)
Figure pct00766
피크 2 (4% 수율, Rt = 5.19 min)
Figure pct00767
실시예 318 및 319 rac-N-(6'-(((1,3-시스)-3-히드록시시클로펜틸)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 rac-N-(6'-(((1,3-트랜스)-3-히드록시시클로펜틸)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00768
정제용 역상 HPLC에 의한 초기 정제 후, 부분입체이성질체 혼합물의 제2 정제를 키랄 HPLC (SFC, 에탄올, OJ 칼럼)에 의해 수행하였다. rac-N-(6'-(((1,3-시스)-3-히드록시시클로펜틸)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (피크 1, Rt = 2.28 min)를 6% 수율로 및 rac-N-(6'-(((1,3-트랜스)-3-히드록시시클로펜틸)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (피크 2, Rt = 5.35 min)를 4% 수율로 백색 고체로서 단리시켰다. rac-N-(6'-(((1,3-시스)-3-히드록시시클로펜틸)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00769
rac-N-(6'-(((1,3-트랜스)-3-히드록시시클로펜틸)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00770
실시예 320: N-(6'-((3-히드록시시클로헥실)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00771
정제용 역상 HPLC에 의한 초기 정제 후, 부분입체이성질체 혼합물의 제2 정제를 키랄 HPLC (SFC, 이소프로판올, OD 칼럼)에 의해 수행하였다. 4종의 거울상이성질체적으로 순수한 가능한 입체이성질체 중 1종을 순수한 형태 (Rt = 10.29 min)로 단리시켰으며; 이 화합물의 절대 또는 상대 배위는 결정되지 않았다. N-(6'-((3-히드록시시클로헥실)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체로서 31% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00772
실시예 321: N-(2-메틸-6'-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00773
정제용 역상 HPLC에 의한 정제 후, 순수한 생성물 분획을 포화 수성 탄산나트륨과 함께 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물에 녹이고, 동결건조시켰다. N-(2-메틸-6'-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 고체로서 23% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00774
실시예 322 N-(6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00775
조 잔류물을 정제용 중성 역상 HPLC (아세토니트릴/3.75 mM 수성 아세트산암모늄 용리액)에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 유리 염기, 백색 고체로서 53% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00776
실시예 323 2-이소프로필-N-(6'-메톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00777
25℃에서 디옥산 (0.1 M) 중 NaOMe (5 당량)의 용액에 N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드 (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 105℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 몇 방울의 물로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, 2-이소프로필-N-(6'-메톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드를 TFA 염, 연황색 고체로서 52% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00778
하기 열거된 화합물을 실시예 323의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 후처리 및/또는 정제 프로토콜에서의 차이는 적용가능한 경우에 언급되어 있다.
실시예 324: N-(6'-메톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00779
Figure pct00780
실시예 325: N-(6'-(아제티딘-3-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00781
25℃에서 디옥산 (0.1 M) 중 1-N-Boc-3-히드록시아제티딘 (6 당량)의 용액에 NaH (5.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 105℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM/TFA (5:1, 0.05 M)에 녹이고, 25℃에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(6'-(아제티딘-3-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염, 연황색 고체로서 61% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00782
실시예 326: N-(6'-(2-시아노프로판-2-일)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00783
25℃에서 디옥산 (0.1 M) 중 이소부티로니트릴 (5 당량)의 용액에 KHMDS (톨루엔 중 0.5 M, 5.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 몇 방울의 물로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(6'-(2-시아노프로판-2-일)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염, 백색 고체로서 49% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00784
실시예 327: N-(2-메틸-6'-((메틸술포닐)메틸)-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00785
25℃에서 THF (0.26 M) 중 N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 NaHMDS (THF 중 1 M, 5.1 당량)에 이어서 메틸 술폰 (5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 중성 역상 HPLC (아세토니트릴/3.75 mM 수성 아세트산암모늄 용리액)에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(2-메틸-6'-((메틸술포닐)메틸)-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 유리 염기로서 60% 수율로 단리시켰다.
Figure pct00786
실시예 328: N-메틸-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00787
THF/DMF (5:1; 0.05 M) 중 N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 수소화나트륨 (1.5 당량) 및 메틸 아이오다이드 (1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-메틸-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 2% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 557.2, Rt = 0.81 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 328의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 329: N-에틸-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00788
Figure pct00789
실시예 330: N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-N-프로필-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00790
Figure pct00791
하기 열거된 화합물을 실시예 117의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 331: N-(3-(1-에틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00792
Figure pct00793
실시예 332: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(1'-에틸-2-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00794
Figure pct00795
실시예 333: N-(1'-(2-시아노에틸)-2-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00796
Figure pct00797
실시예 334: N-(3-(1-(2-시아노에틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct00798
Figure pct00799
실시예 335: N-(3-(1-(2-시아노에틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct00800
Figure pct00801
실시예 336: N-(3-(1-(2-시아노에틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00802
Figure pct00803
실시예 337: N-(4-메틸-3-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00804
Figure pct00805
실시예 338: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00806
Figure pct00807
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 339: 4-메톡시-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00808
Figure pct00809
실시예 340: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00810
Figure pct00811
실시예 341: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00812
Figure pct00813
실시예 344: 3-에톡시-4-플루오로-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00814
Figure pct00815
실시예 345: 3-이소프로폭시-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00816
Figure pct00817
실시예 346: 2-클로로-3-(1-시아노시클로프로필)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00818
Figure pct00819
실시예 347: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00820
Figure pct00821
실시예 348: 2-이소프로필-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00822
Figure pct00823
실시예 349: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00824
Figure pct00825
실시예 350: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00826
Figure pct00827
실시예 351: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00828
Figure pct00829
실시예 352: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)벤즈아미드
Figure pct00830
Figure pct00831
실시예 353: 2-에틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00832
Figure pct00833
실시예 354: 2-시클로프로필-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00834
Figure pct00835
실시예 355: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00836
Figure pct00837
실시예 356: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-(옥세탄-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct00838
Figure pct00839
실시예 357: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00840
Figure pct00841
실시예 358: 2-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct00842
Figure pct00843
실시예 359: 3-(시아노메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00844
Figure pct00845
실시예 360: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00846
Figure pct00847
실시예 361: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00848
Figure pct00849
실시예 362: 6-시클로프로필-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00850
Figure pct00851
실시예 363: 6-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct00852
Figure pct00853
실시예 364: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct00854
Figure pct00855
실시예 365: 1-에틸-3-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00856
Figure pct00857
실시예 366: 1,3-디메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00858
Figure pct00859
실시예 367: 1-이소프로필-3-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00860
Figure pct00861
실시예 368: 3-시클로프로필-1-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00862
Figure pct00863
실시예 369: 1-메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00864
Figure pct00865
실시예 371: 5-이소프로필-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct00866
Figure pct00867
실시예 372: 5-시클로프로필-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct00868
Figure pct00869
실시예 373: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00870
LCMS (m/z) (M+H) = 437.1, Rt = 0.48 min.
실시예 374: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00871
LCMS (m/z) (M+H) = 423.1, Rt = 0.44 min.
실시예 375: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00872
LCMS (m/z) (M+H) = 451.1, Rt = 0.52 min.
실시예 376: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00873
LCMS (m/z) (M+H) = 423.1, Rt = 0.47 min.
실시예 377: 3-시클로프로필-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00874
LCMS (m/z) (M+H) = 449.1, Rt = 0.54 min.
실시예 379: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-5-이소프로필이속사졸-3-카르복스아미드
LCMS (m/z) (M+H) = 438.1, Rt = 0.59 min.
실시예 380: 5-시클로프로필-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct00876
LCMS (m/z) (M+H) = 436.1, Rt = 0.55 min.
실시예 381: 1,3-디메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00877
Figure pct00878
실시예 382: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00879
LCMS (m/z) (M+H) = 477.1, Rt = 0.60 min.
실시예 383: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2,5-디메틸옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00880
LCMS (m/z) (M+H) = 424.1, Rt = 0.51 min.
실시예 384: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2,5-디메틸옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00881
LCMS (m/z) (M+H) = 424.1, Rt = 0.51 min.
실시예 385: 라세미 트랜스-1,3-디메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00882
Figure pct00883
실시예 386: 라세미 시스-1,3-디메틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00884
Figure pct00885
실시예 387: (R)-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(테트라히드로푸란-2-일)아세트아미드
Figure pct00886
Figure pct00887
실시예 388: (S)-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(테트라히드로푸란-2-일)아세트아미드
Figure pct00888
Figure pct00889
실시예 389: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct00890
Figure pct00891
실시예 390: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00892
Figure pct00893
실시예 391: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00894
Figure pct00895
실시예 392: 2-(디플루오로메틸)-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00896
Figure pct00897
실시예 393: 3-(1,1-디플루오로에틸)-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct00898
Figure pct00899
실시예 394: 3-(디플루오로메틸)-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct00900
Figure pct00901
실시예 395: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-에톡시-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct00902
Figure pct00903
실시예 396: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-4-플루오로-3-이소프로폭시벤즈아미드
Figure pct00904
Figure pct00905
실시예 397: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-에톡시벤즈아미드
Figure pct00907
실시예 398: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-이소프로폭시벤즈아미드
Figure pct00908
Figure pct00909
실시예 399: 2-(tert-부틸)-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct00910
Figure pct00911
실시예 400: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct00912
Figure pct00913
실시예 401: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00914
Figure pct00915
실시예 402: N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(4-에틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00916
Figure pct00917
실시예 403: 2-클로로-3-(1-시아노시클로프로필)-N-(1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct00918
Figure pct00919
하기 화합물을 방법 7 및 실시예 171에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 404: N-(2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00920
Figure pct00921
실시예 405: N-(2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct00922
Figure pct00923
실시예 406: N-(2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(디플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00924
Figure pct00925
실시예 407: N-(2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00926
Figure pct00927
실시예 408: N-(2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00928
Figure pct00929
실시예 409: N-(4-클로로-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00930
Figure pct00931
실시예 410: N-(4-클로로-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00932
Figure pct00933
실시예 411: N-(4-시아노-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00934
Figure pct00935
실시예 412: N-(4-클로로-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(디플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00936
Figure pct00937
실시예 413: N-(4-클로로-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00938
Figure pct00939
실시예 414: N-(4-클로로-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct00940
Figure pct00941
실시예 415: N-(4-시아노-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00942
Figure pct00943
실시예 416: N-(4-시아노-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct00944
Figure pct00945
실시예 417: 3-(디플루오로메틸)-N-(4-플루오로-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00946
Figure pct00947
실시예 418: N-(4-시아노-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00948
Figure pct00949
실시예 419: N-(4-시아노-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct00950
Figure pct00951
실시예 420: N-(4-시아노-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(디플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00952
Figure pct00953
실시예 421: N-(4-클로로-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct00954
Figure pct00955
실시예 422: N-(2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct00956
Figure pct00957
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 423: 2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct00958
Figure pct00959
실시예 424: 2-클로로-N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct00960
Figure pct00961
실시예 425: 4-클로로-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct00962
Figure pct00963
실시예 426: 4-클로로-N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00964
Figure pct00965
실시예 427: 4-클로로-N-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00966
Figure pct00967
실시예 428: 4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00968
Figure pct00969
실시예 429: 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-페닐벤즈아미드
Figure pct00970
Figure pct00971
실시예 430: N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00972
Figure pct00973
실시예 431: N-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00974
Figure pct00975
실시예 432: 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00976
Figure pct00977
실시예 433: 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00978
Figure pct00979
실시예 434: 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00980
Figure pct00981
실시예 435: N-(3-에틸페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00982
Figure pct00983
실시예 436: N-(3-이소프로필페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00984
Figure pct00985
실시예 437: N-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00986
Figure pct00987
실시예 438: 4-메틸-N-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00988
Figure pct00989
실시예 439: N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00990
Figure pct00991
실시예 440: N-(3-메톡시페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00992
Figure pct00993
실시예 441: 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)벤즈아미드
Figure pct00994
Figure pct00995
실시예 442: N-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00996
Figure pct00997
1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복실산의 합성
Figure pct00998
단계 1: DME 중 메틸 2-클로로-1'-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복실레이트 (1.00 당량)의 0.15M 용액에 트리메틸보록신 (2.00 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 130℃에서 15분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 2:1 DCM:MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄과 함께 50-100% 10:1 에틸 아세테이트:메탄올 구배)에 의해 정제하여 메틸 1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복실레이트 (17.0% 수율)를 황색 필름으로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 344.1, Rt = 0.43 min.
단계 2: THF 중 메틸 1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복실레이트 (1.00 당량)의 0.10M 용액에 2.0M 수성 수산화리튬 (3.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 농축시켜 조 1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복실산을 황색 고체 (100% 수율로 추정됨)로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 330.0, Rt = 0.32 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 443: 1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct00999
Figure pct01000
실시예 444: N-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct01001
Figure pct01002
실시예 445: N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct01003
Figure pct01004
실시예 446: N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1',2-디메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-카르복스아미드
Figure pct01005
Figure pct01006
실시예 451: N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(3-옥소모르폴리노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01007
DCM 중 N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.00 당량)의 0.1M 용액에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (4.10 당량) 및 과망가니즈산칼륨 (4.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 중아황산나트륨 (12.0 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 추가의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(3-옥소모르폴리노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 그의 TFA 염, 백색 고체로서 11.0% 수율로 수득하였다.
Figure pct01008
실시예 452: 2-(디메틸아미노)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01009
단계 1: DMF (0.09M) 중 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량)의 용액에 2-플루오로이소니코틴산 (1.2 당량), EDC (1.2 당량) 및 HOAt (1.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배함으로써 후처리한 후, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 423, Rt = 0.74 min.
단계 2: DMSO 중 2-플루오로-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드 (1.0 당량)의 용액에 디메틸 아민 (1.5 당량, HCl 염) 및 DIEA (2.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 140℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 HPLC 필터를 통해 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 2-(디메틸아미노)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct01010
하기 열거된 화합물을 실시예 452의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 453: 2-(에틸(메틸)아미노)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01011
Figure pct01012
실시예 454: 2-(아제티딘-1-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01013
Figure pct01014
실시예 455: 2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01015
Figure pct01016
실시예 456: 2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01017
Figure pct01018
실시예 457: 2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01019
Figure pct01020
실시예 460: 4-(1,2-디히드록시에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01021
단계 1: 교반용 막대가 장착된 마이크로웨이브 바이알 내에서 DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.18 M) 중 메틸 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.0 당량) 및 2,4,6-트리비닐-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (2.0 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(트리플루오로메틸)-4-비닐벤조산을 백색 고체로서 18% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 217.1, Rt = 0.85 min.
단계 2: 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (1.0 당량), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (1.0 당량), 및 3-(트리플루오로메틸)-4-비닐벤조산 (1.0 당량)을 실온에서 DMF (0.095 M) 중에 용해시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 약 3시간 후, 반응 혼합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4-비닐벤즈아미드를 64% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 498.2, Rt = 0.99 min.
단계 3: t-부탄올 중 N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-4-비닐벤즈아미드 (1.0 당량), 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (1.5 당량), 및 2.5 중량% 산화오스뮴(VIII) (0.1 당량)을 실온에서 1:1 THF 및 물 (0.03 M) 중에 용해시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 약 4시간 후, 반응 혼합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-(1,2-디히드록시에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 39% 수율로 수득하였다.
Figure pct01022
실시예 461: 4-(1,2-디히드록시에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01023
단계 1: 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (1.0 당량), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (1.0 당량), 및 4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.0 당량)을 실온에서 DMF (0.114 M) 중에 용해시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 약 5시간 후, 반응 혼합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 46% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 520.2, Rt = 0.97 min.
단계 2: 4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 메탄올 중 7 M 암모니아 (0.046 M) 중에 용해시켰다. LCMS에 의한 추가의 진행이 없을 때까지 50℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-(아미노메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 47% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 501.3, Rt = 0.62 min.
실시예 462: 4-(히드록시메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및
실시예 463: 4-(2-아미노에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01024
단계 1: DMSO (0.177 M) 중 4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.0 당량) 및 시안화칼륨 (0.9 당량)을 실온에서 교반하였다. 반응물을 추가의 진행이 없을 때까지 LCMS에 의해 모니터링하였다. 조 반응 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 이전 단계로부터의 조 혼합물 및 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1 당량), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (1.0 당량), 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (1.0 당량)를 DMF (0.233 M) 중에서 혼합하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 2 단계에 걸쳐 각각 2.8% 수율 및 8.5% 수율로 4-(히드록시메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 4-(시아노메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. 4-(히드록시메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 경우에, LCMS (m/z) (M+H) = 502.1, Rt = 0.79 min. 4-(시아노메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 경우에, LCMS (m/z) (M+H) = 511.2, Rt = 0.86 min.
단계 3: 에탄올 (0.02 M) 중 4-(시아노메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1 당량)의 용액에, 염화니켈 (4 당량) 및 수소화붕소나트륨 (20 당량)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 디에틸트리아민으로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-(2-아미노에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 47% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 515.1, Rt = 0.66 min.
3-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct01025
마이크로웨이브 바이알 중 디옥산 (0.190 M) 중 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량)의 용액에 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 TsOH (1.0 당량), xantphos (0.1 당량), 탄산세슘 (3.0 당량) 및 Pd2(dba)3 (0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤의 스트림에 의해 15분 동안 탈기하고, 반응 용기를 밀봉하고, 레귤러 모래 조에서 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. LCMS는 추정 45% 전환을 나타내었다. 반응 온도를 100℃로 6시간 동안 상승시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-10% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하였다. 3-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 39% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 286.9, Rt = 0.64 min.
실시예 464: N-(3-(5-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01026
Figure pct01027
실시예 465: N-(3-(5-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct01028
Figure pct01029
실시예 466: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01030
단계 1: 아자-HOBt (1.0 당량)를 DMF (0.11 M) 중 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), 4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.5 당량) 및 EDC.HCl (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조 물질을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적 4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 46% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 520, Rt = 0.97 min.
단계 2: THF (70 당량) 중 4-(클로로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량) 및 MeNH2 2M의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 LC = 0.64분에서 목적 생성물 MH+ = 515를 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 46% 수율로 수득하였다.
Figure pct01031
실시예 467: N-(4-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct01032
단계 1: HATU (1.1 당량)를 DMF (부피: 1 mL) 중 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조산 (1.0) 및 DIEA (2.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질카르바메이트 (1.0)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카겔 칼럼에 의해 헵탄 중 0에서 70% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤질카르바메이트를 20% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 601, Rt = 1.0 min.
단계 2: DCM (0.01 M) 중 tert-부틸 4-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤질카르바메이트 (1.0 당량)의 용액에 TFA (15 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-(아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드를 TFA 염으로서 51% 수율로 수득하였다.
Figure pct01033
실시예 468 및 실시예 469: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-((메틸아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 3-(히드록시메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct01034
에탄올 중 3-포르밀-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.00 당량, 실시예 171의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조됨)의 0.08 M 용액에 에탄올 (5.00 당량) 중 메틸아민, 33 중량%를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 용액을 통해 아르곤을 버블링함으로써 5분 동안 탈기하였다. 탄소 상 데구사(Degussa) 유형 10% 팔라듐 (23.86 mg, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 퍼징하고, 풍선으로부터의 수소로 2회 플러싱하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 2.5시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-((메틸아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (17.4% 수율) 및 3-(히드록시메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (8.5% 수율)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3-((메틸아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드:
Figure pct01035
3-(히드록시메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드:
Figure pct01036
실시예 470: 3-(아미노메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct01037
단계 1: DMF 중 3-브로모-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.00 당량, 실시예 171의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조됨)의 0.15M 용액에 시안화아연 (4.00 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.100 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 130℃에서 15분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (95:5 에틸 아세테이트:메탄올)에 의해 정제하여 3-시아노-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (99.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 497.2, Rt = 0.89 min.
단계 2: 메탄올 중 3-시아노-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.00 당량)의 탈기된 0.05M 용액에 세척된 라니-Ni의 메탄올 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 60 psi의 수소 하에 밤새 수소화시켰다. 탈기된 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 3-(아미노메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 그의 TFA 염 (8.8% 수율), 백색 고체로서 수득하였다.
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 471: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
4-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-6-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct01039
DME 중 4-브로모-1-메틸-6-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.00 당량)의 0.2M 용액에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.00 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.50 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (8.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 110℃에서 20분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄과 함께 50-100% 에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-6-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (43.8% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 300.1, Rt = 0.44 min.
Figure pct01040
Figure pct01041
실시예 472: 2-(tert-부틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01042
Figure pct01043
실시예 473: N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct01044
Figure pct01045
실시예 474: N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01046
Figure pct01047
실시예 475: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01048
Figure pct01049
실시예 476: 2-에틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01050
Figure pct01051
실시예 477: 2-시클로프로필-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01052
Figure pct01053
실시예 478: N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-2-(옥세탄-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01054
Figure pct01055
실시예 479: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01056
Figure pct01057
실시예 480: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01058
Figure pct01059
실시예 481: 1-에틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct01060
Figure pct01061
실시예 482: 2-이소프로필-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01062
Figure pct01063
실시예 483: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01064
Figure pct01065
실시예 484: 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct01066
Figure pct01067
실시예 485 N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01068
Figure pct01069
실시예 486: 2-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01070
Figure pct01071
실시예 487: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01072
Figure pct01073
실시예 488: N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct01074
Figure pct01075
실시예 489: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01076
Figure pct01077
실시예 490: 3-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01078
Figure pct01079
실시예 491: 3-플루오로-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-5-모르폴리노벤즈아미드
Figure pct01080
Figure pct01081
실시예 492: N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)벤즈아미드
Figure pct01082
LCMS (m/z) (M+H) = 460.2, Rt = 0.78 min.
실시예 493: N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct01083
Figure pct01084
실시예 494: N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-3-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct01085
Figure pct01086
실시예 495: N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01087
Figure pct01088
실시예 496: 6-시클로프로필-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01089
Figure pct01090
실시예 497: 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01091
Figure pct01092
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 498: N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
5-아미노-1',2-디메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-2'(1'H)-온의 합성
Figure pct01093
실시예 471에서의 전구체의 제조에 따라, 적절한 출발 물질을 사용하여 5-아미노-1',2-디메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-2'(1'H)-온 (60% 수율)을 담갈색 잔류물로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 301.1, Rt = 0.35 min.
Figure pct01094
Figure pct01095
실시예 499: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01096
Figure pct01097
실시예 500: N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01098
Figure pct01099
실시예 501: N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct01100
Figure pct01101
실시예 502: N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-1-에틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct01102
Figure pct01103
실시예 503: N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct01104
Figure pct01105
실시예 504: N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01106
Figure pct01107
실시예 505: N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct01108
Figure pct01109
실시예 506: 3-(디플루오로메틸)-N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct01110
Figure pct01111
실시예 507: 2-(tert-부틸)-N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01112
Figure pct01113
실시예 508: 2-(디플루오로메틸)-N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01114
Figure pct01115
실시예 509: N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct01116
Figure pct01117
실시예 510: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01118
LCMS (m/z) (M+H) = 470.4, Rt = 0.55 min.
실시예 511: 2-시클로프로필-N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01119
Figure pct01120
실시예 512: N-(1',2-디메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct01121
Figure pct01122
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
5-아미노-2-클로로-1'-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-2'(1'H)-온의 합성.
실시예 471에서의 제조에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 조 5-아미노-2-클로로-1'-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-2'(1'H)-온 (100% 수율로 추정됨)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01123
LCMS (m/z) (M+H) = 321.0, Rt = 0.49 min.
실시예 513: N-(2-클로로-1'-메틸-6'-모르폴리노-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct01124
Figure pct01125
Figure pct01126
단계 1: 메틸 4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)벤조에이트의 합성
Figure pct01127
DME 중 4-브로모-1-메틸-6-모르폴리노피리딘-2-(1H)-온 (1.00 당량)의 0.20M 용액에 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.10 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.50 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (8.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 110℃에서 15분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 메틸 4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)벤조에이트 (80.0% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 343.2, Rt = 0.72 min.
단계 2: 4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)벤조산의 합성
Figure pct01128
1:1 THF:물 중 메틸 4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)벤조에이트 (1.00 당량)의 0.20M 용액에 수산화리튬 (2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)벤조산을 회백색 고체 (63% 수율)로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 329.1, Rt = 0.56 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 514: N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct01129
Figure pct01130
실시예 515: N-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct01131
Figure pct01132
실시예 516: N-(3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct01133
Figure pct01134
실시예 517: 4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct01135
Figure pct01136
실시예 518: 4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-N-페닐벤즈아미드
Figure pct01137
Figure pct01138
4-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-에틸-6-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct01139
4-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-6-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 제조에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-에틸-6-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (37.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 314.2, Rt = 0.51 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 519: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(1-에틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01140
Figure pct01141
실시예 520: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(3-(1-에틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01142
Figure pct01143
실시예 521: N-(3-(1-에틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct01144
Figure pct01145
실시예 522: N-(3-(1-에틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct01146
Figure pct01147
하기 열거된 화합물을 실시예 162의 제조에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
(R)-4-브로모-1-메틸-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct01148
4-브로모-1-메틸-6-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 제조에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 (R)-4-브로모-1-메틸-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2(1H)-온 (정량적 수율로 추정됨)을 갈색 잔류물로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 286.8/288.8, Rt = 0.63 min.
실시예 523: (R)-2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-(3-메틸모르폴리노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01149
Figure pct01150
실시예 524: (R)-2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(1',2-디메틸-6'-(3-메틸모르폴리노)-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01151
Figure pct01152
(S)-4-브로모-1-메틸-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct01153
4-브로모-1-메틸-6-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 제조에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 (S)-4-브로모-1-메틸-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2(1H)-온 (정량적 수율로 추정됨)을 갈색 잔류물로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 286.8/288.8, Rt = 0.63 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 162의 제조에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 525: (S)-2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-(3-메틸모르폴리노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01154
Figure pct01155
실시예 526: (S)-2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(1',2-디메틸-6'-(3-메틸모르폴리노)-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01156
Figure pct01157
6-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct01158
4-브로모-1-메틸-6-모르폴리노피리딘-2(1H)-온의 제조에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 (S)-4-브로모-1-메틸-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2(1H)-온 (36% 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 299.0/301.0, Rt = 0.59 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 162의 제조에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 527: N-(3-(6-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct01159
Figure pct01160
5-아미노-6'-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-클로로-1'-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'(1'H)-온의 합성
Figure pct01161
실시예 527의 제조에 따라, 적절한 출발 물질을 사용하여 5-아미노-6'-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-클로로-1'-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'(1'H)-온 (100% 수율로 추정됨)을 담갈색 잔류물로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 347.1, Rt = 0.53 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 528: N-(6'-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-클로로-1'-메틸-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct01162
Figure pct01163
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
4-브로모-6-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct01164
4-브로모-6-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량) 및 모르폴린-2-일메탄올 (1.5 당량)의 용액에 탄산칼륨 (6.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 115℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배한 다음, EtOAc로 5회 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM 중 25% MeOH로 용리시켰다. 4-브로모-6-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 273.0, Rt = 0.23 min.
실시예 529: (R)-2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6'-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)-1',2-디메틸-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01165
Figure pct01166
실시예 530: (S)-2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6'-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)-1',2-디메틸-2'-옥소-1',2'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01167
Figure pct01168
하기 열거된 화합물을 실시예 118의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 531: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(6-모르폴리노피라진-2-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01169
Figure pct01170
실시예 532: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(6-모르폴리노피라진-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01171
Figure pct01172
실시예 533: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-메틸-5-(6-모르폴리노피라진-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01173
단계 1: DME (0.2M) 중 4-(6-클로로피라진-2-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.1 당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)에 이어서 2M 탄산나트륨 용액 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 바이알에서 120℃로 10분 동안 가열하였다. 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기부를 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 중 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트에 이어서 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 6-메틸-5-(6-모르폴리노피라진-2-일)피리딘-3-아민을 74% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 272.0, Rt = 0.41 min.
단계 2: DMF (0.1M) 중 6-메틸-5-(6-모르폴리노피라진-2-일)피리딘-3-아민의 용액에 EDC (1.2 당량), HOAt (1.2 당량) 및 2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴산 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, HPLC 필터를 통해 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-메틸-5-(6-모르폴리노피라진-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 39% 수율로 수득하였다.
Figure pct01174
하기 열거된 화합물을 실시예 533의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 534: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(6-모르폴리노피라진-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01175
Figure pct01176
실시예 535: 2-(디플루오로메틸)-N-(6-메틸-5-(6-모르폴리노피라진-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01177
Figure pct01178
실시예 536: N-(6-메틸-5-(6-모르폴리노피라진-2-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01179
Figure pct01180
실시예 537: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(6-메틸-5-(6-모르폴리노피라진-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01181
Figure pct01182
실시예 538: N-(3-(5-에톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01183
단계 1: 6-클로로-3-에톡시피라진-2-아민의 합성
Figure pct01184
에탄올 중 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민 (1.00 당량)의 0.5M 용액에 에탄올 (3.00 당량) 중 소듐 에톡시드, 21 중량%를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-클로로-3-에톡시피라진-2-아민을 복숭아색 고체로서 82.0% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 174.0, Rt = 0.65 min.
단계 2: 4-(6-클로로-3-에톡시피라진-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct01185
6-클로로-3-에톡시피라진-2-아민 (1.00 당량)을 주위 온도에서 DMF 중 NaH, 60% 분산액 (3.00 당량)의 0.6M 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 비스(2-브로모에틸) 에테르 (1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물로 헹구고, 공기 건조시켜 4-(6-클로로-3-에톡시피라진-2-일)모르폴린을 황색 고체로서 43.4% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 244.0, Rt = 0.93 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 118의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct01186
Figure pct01187
실시예 539: N-(5-(5-에톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01188
Figure pct01189
Figure pct01190
단계 1: 4-(3-브로모-6-클로로피라진-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct01191
6-클로로-3-에톡시피라진-2-아민 (1.00 당량)을 주위 온도에서 DMF 중 NaH, 60% 분산액 (3.00 당량)의 0.6M 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 비스(2-브로모에틸) 에테르 (1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 45분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 4-(3-브로모-6-클로로피라진-2-일)모르폴린을 황갈색 오일로서 100% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 277.8/279.8, Rt = 0.82 min.
단계 2: 4-(6-클로로-3-메톡시피라진-2-일)모르폴린의 합성
Figure pct01192
메탄올 중 4-(3-브로모-6-클로로피라진-2-일)모르폴린 (1.00 당량)의 0.3M 용액에 소듐 메톡시드 (3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 그의 원래 부피의 약 절반으로 농축시키고, 4 부피의 물에 부었다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 4-(6-클로로-3-메톡시피라진-2-일)모르폴린을 황색 고체로서 76.0% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 230.0, Rt = 0.80 min
단계 3: 5-(5-메톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-아민의 합성
Figure pct01193
DME 중 4-(6-클로로-3-메톡시피라진-2-일)모르폴린 (1.00 당량)의 0.15M 용액에 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.00 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 130℃에서 15분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 2:1 DCM:MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 함께 5% 메탄올)에 의해 정제하여 5-(5-메톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-아민 (44.7% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 302.0, Rt = 0.51 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 539의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 540: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(5-메톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01194
Figure pct01195
실시예 541: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(5-(5-메톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01196
Figure pct01197
실시예 542: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(5-(5-메톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01198
Figure pct01199
실시예 543: 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(5-(5-메톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01200
실시예 544: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(5-(5-메톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01202
Figure pct01203
5-(5-에톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-아민의 합성
Figure pct01204
실시예 539의 제조에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 5-(5-에톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-아민 (68.3% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 316.1, Rt = 0.59 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 539의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 540: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(5-에톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01205
Figure pct01206
실시예 541: N-(5-(5-에톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01207
Figure pct01208
실시예 542: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(5-(5-에톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01209
Figure pct01210
실시예 543: N-(5-(5-에톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct01211
Figure pct01212
실시예 544: N-(5-(5-에톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01213
Figure pct01214
실시예 545: 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(5-(5-에톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-6-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01215
Figure pct01216
3-(5-메톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-4-메틸아닐린의 합성
Figure pct01217
실시예 539의 제조에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 3-(5-메톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-4-메틸아닐린 (88.0% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 301.0, Rt = 0.57 min.
실시예 546: N-(3-(5-메톡시-6-모르폴리노피라진-2-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01218
Figure pct01219
실시예 547: N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01220
단계 1: EtOH (1.3 M) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (2.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 침전물이 나타났으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 회수된 고체를 물 중에 현탁시키고, 수분 동안 교반하여 염을 제거하였다. 여과한 후, 고체를 진공 하에 건조시켜 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린을 86% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 234/236, Rt = 0.57 min.
단계 2: 소듐 메톡시드 (2.0 당량)를 MeOH (0.43 M) 중 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 염수/EtOAc에 분배하였다. 유기 상을 단리시키고, 수성 층을 EtOAc로 1회 더 추출하였다. 합한 유기부를 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 고체를 카트리지에 로딩하고, 실리카 겔 칼럼 상에서 헵탄 중 0 내지 60% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 4-(6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)모르폴린을 71% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 230, Rt = 0.44 min.
단계 3: DME (0.12 M) 중 4-(6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.05 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응 혼합물을 조에서 110℃로 밤새 가열하였다. 조 물질을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 물 중 0에서 40% 아세토니트릴의 역상 시스템을 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 소량의 용매가 남을 때까지 농축시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸아닐린을 78% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 301, Rt = 0.38 min.
단계 4: DIEA (3.0 당량)를 DMF (0.07 M) 중 3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸아닐린 (1.0 당량), 2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (1.0 당량) 및 HATU (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 농축 건조시키고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 33% 수율로 수득하였다.
Figure pct01221
실시예 548: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01222
Figure pct01223
실시예 549: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01224
Figure pct01225
실시예 550: 2-시클로프로필-N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01226
Figure pct01227
실시예 551: N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01228
Figure pct01229
실시예 552: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01230
Figure pct01231
실시예 553: N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct01232
Figure pct01233
실시예 554: N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01234
Figure pct01235
실시예 555: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01236
Figure pct01237
실시예 556: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01238
Figure pct01239
실시예 557: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01240
Figure pct01241
실시예 558: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01242
Figure pct01243
실시예 559: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct01244
단계 1: EtOH (1.3 M) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (2.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 침전물이 나타났으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 회수된 고체를 물 중에 현탁시키고, 수분 동안 교반하여 염을 제거하였다. 여과한 후, 고체를 진공 하에 건조시켜 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린을 86% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 234/236, Rt = 0.57 min.
단계 2: EtOH (0.23 M) 중 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 에탄올 중 소듐 에톡시드 21% (1.4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 염수/EtOAc에 분배하였다. 유기 상을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 고체를 카트리지에 로딩시키고, 실리카겔 상에서 헵탄 중 0에서 40% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)모르폴린을 48% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 246, Rt = 0.36 min.
단계 3: DME (0.11 M) 중 4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (2M, 3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.05 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응 플라스크를 조에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 물 중 0에서 40% 아세토니트릴의 역상 시스템을 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 소량의 용매가 남을 때까지 농축시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸아닐린을 62% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 315, Rt = 0.44 min.
단계 4: DIEA (3.0 당량)를 DMF (0.07 M) 중 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸아닐린 (1.0 당량), 3-(메틸술포닐)벤조산 (1.0 당량) 및 HATU (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 농축 건조시키고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드를 TFA 염으로서 53% 수율로 수득하였다.
Figure pct01245
실시예 560: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01246
Figure pct01247
실시예 561: 3-(디플루오로메틸)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct01248
5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-아민 (1.0 당량), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (1.1 당량), 및 4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.1 당량)을 실온에서 DMF (0.106 M) 중에 용해시켰다. 이어서, 휘니그 염기 (2.2 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 약 1시간 후, 반응 혼합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 3-(디플루오로메틸)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)벤즈아미딘을 47% 수율로 수득하였다.
실시예 562: 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01250
Figure pct01251
실시예 563: 2-시클로프로필-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01252
Figure pct01253
실시예 564: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01254
Figure pct01255
실시예 565: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01256
Figure pct01257
실시예 566: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01258
Figure pct01259
실시예 567: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)피리다진-4-카르복스아미드의 합성
Figure pct01260
Figure pct01261
실시예 568: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01262
Figure pct01263
실시예 569: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01264
Figure pct01265
실시예 570: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드의 합성
Figure pct01266
Figure pct01267
실시예 571: (S)-N-(5-(6-에톡시-5-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct01268
단계 1: NMP (2.73 M) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.0 당량), (S)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량), 및 휘니그 염기 (1.1 당량)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물을 침전된 반응 혼합물에 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기 중에서 건조시켜 (S)-4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-3-메틸모르폴린을 62% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 247.9 (MH+), Rt = 0.63 min.
단계 2: 1.5:1 에탄올 및 물 중 (S)-4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량) 및 에탄올 중 21 중량% 소듐 에톡시드 (2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, (S)-4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)-3-메틸모르폴린을 TFA 염으로서 55% 수율로 단리시켰다. LC/MS (m/z) = 258.0 (MH+), Rt = 0.59 min.
단계 3: DME (0.203 M) 중 (S)-4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량), N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), Na2CO3 (2 M, 3 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.05 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, (S)-N-(5-(6-에톡시-5-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 32% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01269
실시예 572: (S)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-에톡시-5-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01270
DME (0.058 M) 중 (S)-4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량), 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소니코틴아미드 (1.0 당량), Na2CO3 (2 M, 3 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.05 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, (S)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-에톡시-5-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 11% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01271
실시예 573: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01272
PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 DME (0.04 M) 중 4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량), 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소니코틴아미드 (1.0 당량)의 용액 및 Na2CO3 2M 용액 (3.0 당량)에 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고, 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브에 두었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAC/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드를 25% 수율로 수득하였다.
Figure pct01273
실시예 574: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct01274
단계 1: 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸아닐린 (1.0 당량), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (1.1 당량), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (1.1 당량) 및 4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.1 당량)을 실온에서 DMF (0.181 M) 중에 용해시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 약 1시간 후, 반응 혼합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-(클로로메틸)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 68% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 535.1, Rt = 1.02 min.
단계 2: 4-(클로로메틸)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 메탄올 중 2M 암모니아 (0.028 M) 중에 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 58% 수율로 수득하였다.
Figure pct01275
실시예 575: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-4-((에틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01276
Figure pct01277
실시예 576: 4-((디메틸아미노)메틸)-N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01278
Figure pct01279
실시예 577: N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01280
단계 1: EtOH (1.3 M) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (2.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 침전물이 나타났으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 회수된 고체를 물 중에 현탁시키고, 수분 동안 교반하여 염을 제거하였다. 여과한 후, 고체를 진공 하에 건조시켜 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린을 86% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 234/236, Rt = 0.57 min.
단계 2: NaH (2.0 당량)를 THF (0.3 M) 중 테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.7 당량) 및 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 고체를 카트리지에 로딩시키고, 실리카겔 상에서 헵탄 중 0에서 40% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 4-(6-클로로-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-4-일)모르폴린을 75% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 300, Rt = 0.54 min.
단계 3: DME (0.11 M) 중 4-(6-클로로-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (2M, 3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.05 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응 혼합물을 조에서 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 조 물질을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 상에서 DCM에서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 정제하여 4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)아닐린을 77% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 371, Rt = 0.43 min.
단계 4: DIEA (3.0 당량)를 DMF (0.05 M) 중 4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)아닐린 (1.0 당량), 6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실산 (1.0 당량) 및 HATU (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드를 TFA 염으로서 55% 수율로 수득하였다.
Figure pct01281
실시예 578: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01282
Figure pct01283
실시예 579: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01284
Figure pct01285
실시예 580: N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01286
Figure pct01287
실시예 581: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01288
Figure pct01289
실시예 582: N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01290
Figure pct01291
실시예 583: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01292
Figure pct01293
실시예 584: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01294
Figure pct01295
실시예 585: N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01296
단계 1: THF (0.14M) 중 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 에탄-1,2-디올 (3.0 당량)의 용액에 질소 하에 수소화나트륨 (60% 오일 분산액, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 실온으로 냉각시키고, 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기부를 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM으로 연화처리하고, 침전물을 여과하였다. 목적 생성물로서의 2-((6-클로로-4-모르폴리노피리다진-3-일)옥시)에탄올을 백색 고체로서 51% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 260.0, Rt = 0.39 min.
단계 2: DME (0.2 M) 중 용액 2-((6-클로로-4-모르폴리노피리다진-3-일)옥시)에탄올 (1.0 당량)에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.2 당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량), 및 2M Na2CO3 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기부를 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트에 이어서 EtOAc 중 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 농축시켜 2-((6-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-모르폴리노피리다진-3-일)옥시)에탄올을 39% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 331.0, Rt = 0.35 min.
단계 3: DMF (0.06 M) 중 2-((6-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-모르폴리노피리다진-3-일)옥시)에탄올 (1.0 당량)의 용액에 2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (1.0 당량) 및 EDC (1.0 당량) 및 HOAt (1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 필터를 통해 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수일 동안 동결건조시켜 N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드를 21% 수율로 수득하였다.
Figure pct01297
실시예 586: N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01298
Figure pct01299
실시예 587: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01300
Figure pct01301
실시예 588: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01302
Figure pct01303
실시예 589: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01304
Figure pct01305
실시예 590: N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01306
Figure pct01307
실시예 591: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01308
DME (0.06 M) 중 2-((6-클로로-4-모르폴리노피리다진-3-일)옥시)에탄올 (1.0 당량)의 용액에 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소니코틴아미드 (1.2 당량)에 이어서 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량) 및 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 120℃로 10분 마이크로웨이브 동안 가열하였다. 층을 분리하고; 유기 상을 농축 건조시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수일 동안 동결건조시켜 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 29% 수율로 수득하였다.
Figure pct01309
실시예 592: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01310
실시예 585와 유사한 합성 조건.
단계 1: 4-(6-클로로-3-이소프로폭시피리다진-4-일)모르폴린. LCMS (m/z) (M+H) = 258.2,259.7, Rt = 0.59 min.
단계 2: 3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸아닐린. LCMS (m/z) (M+H) = 329.3, Rt = 0.50 min.
단계 3: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드.
Figure pct01311
실시예 593: 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01312
Figure pct01313
실시예 594: N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01314
Figure pct01315
실시예 595: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01316
실시예 596: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01318
상기 화합물을 LXH202와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01319
실시예 597: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(6-(2-메톡시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01320
실시예 585와 유사한 합성 조건.
단계 1: 4-(6-클로로-3-(2-메톡시에톡시)피리다진-4-일)모르폴린. LCMS (m/z) (M+H) = 329.3, Rt = 0.50 min.
단계 2: 3-(6-(2-메톡시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸아닐린. LCMS (m/z) (M+H) = 345.2, Rt = 0.40 min.
단계 3: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(6-(2-메톡시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드.
Figure pct01321
실시예 598: 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(6-(2-메톡시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01322
Figure pct01323
실시예 599: N-(3-(6-(2-메톡시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01324
Figure pct01325
실시예 600: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(3-(6-(2-메톡시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01326
Figure pct01327
실시예 601: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-(2-메톡시에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01328
상기 화합물을 LXH202와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01329
실시예 602: N-(4-메틸-3-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01330
단계 1: EtOH (1.3 M) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (2.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 침전물이 나타났으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 회수된 고체를 물 중에 현탁시키고, 수분 동안 교반하여 염을 제거하였다. 여과한 후, 고체를 진공 하에 건조시켜 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린을 86% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 234/236, Rt = 0.57 min.
단계 2: DMF (0.14 M) 중 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 소듐 티오메톡시드 (1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 물의 큰 부피 중에 현탁시켰다. 여과에 의해 제거된 고체를 DCM 중에 용해시켰다. 작은 수성 층을 제거하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 4-(6-클로로-3-(메틸티오)피리다진-4-일)모르폴린을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다.
단계 3: 물 (0.043M) 중 옥손 (2.2 당량)의 용액을 THF (0.043 M) 중 4-(6-클로로-3-(메틸티오)피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 두었다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 고체를 카트리지에 로딩시키고, 실리카겔 상에서 헵탄 중 0에서 60% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 4-(6-클로로-3-(메틸술포닐)피리다진-4-일)모르폴린을 63% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 278, Rt = 0.48 min.
단계 4: DME (0.11 M) 중 4-(6-클로로-3-(메틸술포닐)피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (2M, 3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응 바이알을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 24% 수율로 수득하였다.
Figure pct01331
실시예 603: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01332
단계 1: EtOH (1.3 M) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (2.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 침전물이 나타났으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 회수된 고체를 물 중에 현탁시키고, 수분 동안 교반하여 염을 제거하였다. 여과한 후, 고체를 진공 하에 건조시켜 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린을 86% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 234/236, Rt = 0.57 min.
단계 2: 소듐 메톡시드 (2.0 당량)를 MeOH (0.43 M) 중 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 염수/EtOAc에 분배하였다. 유기 상을 단리시키고, 수성 층을 EtOAc로 1회 더 추출하였다. 합한 유기부를 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 고체를 카트리지에 로딩시키고, 실리카겔 상에서 헵탄 중 0에서 60% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 4-(6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)모르폴린을 71% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 230, Rt = 0.44 min.
단계 3: DME (0.08 M) 중 4-(6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (2M, 3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 조에서 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 조 물질을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 상에서 DCM에서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 정제하여 5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-아민을 54% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 317, Rt = 0.38 min.
단계 4: DIEA (3.0 당량)를 DMF (0.07 M) 중 5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-아민 (1.0 당량), 2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴산 (1.0 당량) 및 HATU (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 HPLC에 의해 정제하여 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 30% 수율로 수득하였다.
Figure pct01333
실시예 604: 3-(디플루오로메틸)-N-(5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct01334
Figure pct01335
실시예 605: N-(5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01336
Figure pct01337
실시예 606: 2-시클로프로필-N-(5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01338
Figure pct01339
실시예 607: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01340
Figure pct01341
실시예 608: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01342
Figure pct01343
실시예 609: N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01344
단계 1: EtOH (1.3 M) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (2.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 침전물이 나타났으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 회수된 고체를 물 중에 현탁시키고, 수분 동안 교반하여 염을 제거하였다. 여과한 후, 고체를 진공 하에 건조시켜 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린을 86% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 234/236, Rt = 0.57 min.
단계 2: EtOH (0.23 M) 중 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 에탄올 중 소듐 에톡시드 21% (1.4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 염수/EtOAc에 분배하였다. 유기 상을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 고체를 카트리지에 로딩시키고, 실리카겔 상에서 헵탄 중 0에서 40% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)모르폴린을 48% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 246, Rt = 0.36 min.
단계 3: PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1)을 DME (0.07 M) 중 4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량), N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액 및 Na2CO3 2M 용액 (3.0 당량)에 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고, 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 반응기에 두었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAC/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 33% 수율로 수득하였다.
Figure pct01345
실시예 610: N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct01346
단계 1: EtOH (1.3 M) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (2.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 침전물이 나타났으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 회수된 고체를 물 중에 현탁시키고, 수분 동안 교반하여 염을 제거하였다. 여과한 후, 고체를 진공 하에 건조시켜 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린을 86% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 234/236, Rt = 0.57 min.
단계 2: EtOH (0.23 M) 중 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 에탄올 중 소듐 에톡시드 21% (1.4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 염수/EtOAc에 분배하였다. 유기 상을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 고체를 카트리지에 로딩시키고, 실리카겔 상에서 헵탄 중 0에서 40% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)모르폴린을 48% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 246, Rt = 0.36 min.
단계 3: DME (0.08 M) 중 4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (2M, 3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 조에서 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 조 물질을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 상에서 DCM에서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 정제하여 5-(6-에톡시-5-모르폴리노-1,6-디히드로피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-아민을 54% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 317, Rt = 0.38 min.
단계 4: DIEA (3.0 당량)를 DMF (0.07 M) 중 5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-아민 (1.0 당량), 2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴산 (1.0 당량) 및 HATU (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 HPLC에 의해 정제하여 N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 50% 수율로 수득하였다.
Figure pct01347
실시예 611: N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01348
Figure pct01349
실시예 612: 2-시클로프로필-N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01350
Figure pct01351
실시예 613: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01352
Figure pct01353
실시예 614: N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01354
Figure pct01355
실시예 615: N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01356
Figure pct01357
실시예 616: N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01358
Figure pct01359
실시예 617: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01360
Figure pct01361
실시예 618: N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct01362
Figure pct01363
실시예 619: 3-(디플루오로메틸)-N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct01364
Figure pct01365
실시예 620: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01366
Figure pct01367
실시예 621: N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct01368
Figure pct01369
실시예 622: (R)-N-(5-(6-에톡시-5-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct01370
단계 1: NMP (2.73 M) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.0 당량), (R)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량), 및 휘니그 염기 (1.1 당량)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 공기 중에서 건조시켜 (R)-4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-3-메틸모르폴린을 66% 수율로 수득하였다. LC/MS (m/z) = 247.9 (MH+), Rt = 0.63 min.
단계 2: 1.5:1 에탄올 및 물 중 (R)-4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량) 및 에탄올 중 21 중량% 소듐 에톡시드 (2.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, (R)-4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)-3-메틸모르폴린을 TFA 염으로서 41% 수율로 단리시켰다. LC/MS (m/z) = 258.0 (MH+), Rt = 0.59 min.
단계 3: DME (0.203 M) 중 (R)-4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량), N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), Na2CO3 (2 M, 3 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.05 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, (R)-N-(5-(6-에톡시-5-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 20% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01371
실시예 623: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(6-에톡시-5-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01372
DME (0.203 M) 중 (R)-4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량), 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드 (1.0 당량), Na2CO3 (2 M, 3 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.05 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(6-에톡시-5-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 20% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01373
실시예 624: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-에톡시-5-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01374
DME (0.058 M) 중 (R)-4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량), 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소니코틴아미드 (1.0 당량), Na2CO3 (2 M, 3 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.05 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-에톡시-5-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 13% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01375
실시예 625: N-(5-(5-(2-(1H-이미다졸-2-일)모르폴리노)-6-에톡시피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct01376
단계 1: NMP (0.182 M) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.0 당량), 2-(1H-이미다졸-2-일)모르폴린 (1.0 당량), 및 휘니그 염기 (3.0 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 몇 방울의 물을 용액 중 결과에 첨가하였으며, 이를 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)모르폴린을 TFA 염으로서 50% 수율로 단리시켰다. LC/MS (m/z) = 299.9 (MH+), Rt = 0.37 min.
단계 2: DME (0.203 M) 중 4-(6-클로로-3-에톡시피리다진-4-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)모르폴린 (1.0 당량), N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), Na2CO3 (2 M, 3 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.05 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(5-(5-(2-(1H-이미다졸-2-일)모르폴리노)-6-에톡시피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 9.3% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01377
실시예 626: N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct01378
단계 1: 5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-아민 (1.0 당량), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (1.0 당량), 및 4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.0 당량)을 실온에서 DMF (0.106 M) 중에 용해시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 약 1시간 후, 반응 혼합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-(클로로메틸)-N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 62% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 536.1, Rt = 0.80 min.
단계 2: 4-(클로로메틸)-N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 메탄올 중 2M 암모니아 (0.08 M) 중에 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 24% 수율로 수득하였다.
Figure pct01379
실시예 627: N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct01380
5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-아민 (1.0 당량), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (1.0 당량), 및 4-포르밀-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.0 당량)을 실온에서 DMF (0.02 M) 중에 용해시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 약 1시간 후, 반응 혼합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-4-포르밀-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 516.2, Rt = 0.72 min. 생성물을 후속적으로 MeOH 중에 용해시키고, 과량의 수소화붕소나트륨으로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 버블링이 중지되면 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(5-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-4-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 2 단계에 걸쳐13% 수율로 수득하였다.
Figure pct01381
실시예 628: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01382
단계 1: EtOH (1.3 M) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (2.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 침전물이 나타났으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 회수된 고체를 물 중에 현탁시키고, 수분 동안 교반하여 염을 제거하였다. 여과한 후, 고체를 진공 하에 건조시켜 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린을 86% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 234/236, Rt = 0.57 min.
단계 2: NaH (2.0 당량)를 THF (0.3 M) 중 테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.7 당량) 및 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 고체를 카트리지에 로딩시키고, 실리카겔 상에서 헵탄 중 0에서 40% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 목적 4-(6-클로로-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-4-일)모르폴린을 75% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 300, Rt = 0.54 min.
단계 3: DME (0.11 M) 중 4-(6-클로로-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (2M, 3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.05 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응 혼합물을 조에서 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 조 물질을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 상에서 DCM에서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 정제하여 6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-아민을 40% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 372, Rt = 0.37 min.
단계 4: DIEA (3.0 당량)를 DMF (0.05 M) 중 6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량), 2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴산 (1.0 당량) 및 HATU (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 39% 수율로 수득하였다.
Figure pct01383
실시예 629: N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01384
Figure pct01385
실시예 630: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01386
Figure pct01387
실시예 631: N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01388
Figure pct01389
실시예 632: N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-일)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01390
Figure pct01391
실시예 633: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01392
LCMS (m/z) (M+H) = 544, Rt = 0.62 min.
실시예 634: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01393
Figure pct01394
실시예 635: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01395
Figure pct01396
실시예 636: N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct01397
THF (0.214 M) 중 4-(6-클로로-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량), N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), Na2CO3 (2 M, 3 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.05 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(6-메틸-5-(5-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-3-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 12% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01398
실시예 637: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct01399
Figure pct01400
실시예 638: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01401
Figure pct01402
실시예 639: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct01403
Figure pct01404
실시예 640: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01405
Figure pct01406
실시예 641: 1-에틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct01407
Figure pct01408
실시예 642: 2-에틸-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01409
Figure pct01410
실시예 643: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01411
Figure pct01412
실시예 644: 6-시클로프로필-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01413
Figure pct01414
실시예 645: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01415
Figure pct01416
실시예 646: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01417
Figure pct01418
실시예 647: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01419
Figure pct01420
실시예 648: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-2-(옥세탄-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01421
Figure pct01422
실시예 649: 3-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01423
Figure pct01424
실시예 650: 2-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01425
Figure pct01426
실시예 651: N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01427
Figure pct01428
실시예 652: 3-(시아노메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct01429
Figure pct01430
실시예 653: 4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct01431
Figure pct01432
실시예 654: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01433
Figure pct01434
실시예 655: 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct01435
Figure pct01436
실시예 656: 2-시클로프로필-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01437
Figure pct01438
실시예 657: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01439
Figure pct01440
실시예 658: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01441
Figure pct01442
실시예 659: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01443
Figure pct01444
실시예 660: 2-이소프로필-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01445
Figure pct01446
실시예 661: 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01447
Figure pct01448
(S)-6-클로로-2-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct01449
NMP (0.15 M) 중 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.0 당량), (S)-3-메틸모르폴린 (1 당량) 및 탄산칼륨 (6 당량)의 혼합물을 오일 조에서 115℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 생성된 (S)-6-클로로-2-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 244.0, Rt = 0.63 min.
실시예 662: (S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01450
Figure pct01451
실시예 663: (S)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01452
Figure pct01453
실시예 664: (S)-2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01454
Figure pct01455
6-클로로-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-2-메틸피리다진-3(2H)-온
Figure pct01456
6-클로로-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 (S)-6-클로로-2-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온과 동일한 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 258.0, Rt = 0.69 min.
실시예 665: N-(3-(5-(2,2-디메틸모르폴리노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct01457
Figure pct01458
실시예 666: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(5-(2,2-디메틸모르폴리노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01459
Figure pct01460
실시예 667: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(5-(2,2-디메틸모르폴리노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01461
Figure pct01462
4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온
Figure pct01463
4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 (S)-6-클로로-2-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온과 동일한 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 255.0, Rt = 0.63 min.
실시예 668: N-(3-(5-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct01464
Figure pct01465
실시예 669: N-(3-(5-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct01466
Figure pct01467
실시예 670: N-(3-(5-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4-메틸페닐)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct01468
Figure pct01469
6-클로로-4-(3,3-디메틸모르폴리노)-2-메틸피리다진-3(2H)-온
Figure pct01470
6-클로로-4-(3,3-디메틸모르폴리노)-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 (S)-6-클로로-2-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온과 동일한 방법을 이용하여 합성하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 258.0, Rt = 0.67 min.
실시예 671: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(5-(3,3-디메틸모르폴리노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01471
Figure pct01472
(R)-6-클로로-2-메틸-4-(3-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온의 합성
Figure pct01473
DMF (0.2 M) 중 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 휘니그 염기 (1.0 당량) 및 (R)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 130℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 244.0, Rt = 0.63 min.
실시예 672: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01474
Figure pct01475
실시예 673: (R)-2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01476
Figure pct01477
실시예 674: (R)-2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01478
Figure pct01479
6-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리다진-3(2H)-온의 합성
Figure pct01480
단계 1: DME (0.2 M) 중 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.0 당량)의 용액에 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)에 이어서 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 30분 동안 가열하고, 그 시점에 LC/MS는 완결을 나타내었다. 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-클로로-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 227.0, Rt = 0.61 min.
단계 2: DME (0.15 M) 중 6-클로로-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.0 당량)의 용액에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)에 이어서 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 농축시켜 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온을 목적 생성물로서 56% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 298.0, Rt = 0.49 min.
단계 3: 에탄올 (0.06 M) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 Pd/C (0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 수소 풍선 하에 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리다진-3(2H)-온을 목적 생성물로서 78% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 300.1, Rt = 0.46 min.
실시예 675: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01481
Figure pct01482
실시예 676: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01483
Figure pct01484
6-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-2-메틸-4-모르폴리노피리다진-3(2H)-온의 합성
Figure pct01485
DME (0.26 M) 중 6-클로로-2-메틸-4-모르폴리노피리다진-3(2H)-온 (1.0 당량)의 용액에 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.5 당량) 및 2M Na2CO3 (7.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 120℃로 2시간 동안 가열하였으며, 그 시점에 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 추가로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 헵탄에서 50% 에틸 아세테이트 및 헵탄에서80% 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 6-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-2-메틸-4-모르폴리노피리다진-3(2H)-온을 갈색 잔류물로서 99% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 302.0, Rt = 0.38 min.
실시예 677: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01486
Figure pct01487
실시예 678: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01488
Figure pct01489
실시예 679: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01490
Figure pct01491
실시예 680: 2-(디플루오로메틸)-N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01492
Figure pct01493
실시예 681: 3-(디플루오로메틸)-N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct01494
Figure pct01495
실시예 682: 2-시클로프로필-N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01496
Figure pct01497
실시예 683: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(6-메틸-5-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01498
Figure pct01499
4-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-2-모르폴리노벤조니트릴의 합성
Figure pct01500
단계 1: 아세토니트릴 중 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (1.00 당량)의 0.5M 용액을 모르폴린 (1.10 당량), 및 DIEA (2.00 당량)로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물의 4 부피로 희석하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 4-브로모-2-모르폴리노벤조니트릴을 복숭아색 고체로서 82% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 266.9/268.9, Rt = 0.90 min.
단계 2: DME 중 4-브로모-2-모르폴리노벤조니트릴 (1.00 당량)의 0.15M 용액에 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.40 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 10분 동안 조사하였다. 냉각된 반응 혼합물을 2:1 DCM:MeOH로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 함께 0-15% 메탄올 구배)에 의해 정제하여 4-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-2-모르폴리노벤조니트릴을 황갈색 고체로서 87.0% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 295.1, Rt = 0.52 min.
하기 열거된 화합물을 실시예 171의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 684: N-(5-(4-시아노-3-모르폴리노페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01501
Figure pct01502
실시예 685: N-(5-(4-시아노-3-모르폴리노페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01503
Figure pct01504
실시예 686: N-(5-(4-시아노-3-모르폴리노페닐)-6-메틸피리딘-3-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct01505
Figure pct01506
실시예 687: N-(6-메틸-5-(4-(메틸술포닐)-3-모르폴리노페닐)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01507
단계 1: DCM (0.13 M) 중 (4-브로모-2-니트로페닐)(메틸)술판 (1.0 당량) 및 mCPBA (3.0 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, 1N NaOH 용액으로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 4-브로모-1-(메틸술포닐)-2-니트로벤젠을 그대로 후속 단계에 사용할 수 있었다.
단계 2: 모르폴린 (3.0 당량)을 DME (부피: 15 mL) 중 4-브로모-1-(메틸술포닐)-2-니트로벤젠 (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 헵탄에서 헵탄 중 100% EtOAc를 사용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 4-(5-브로모-2-(메틸술포닐)페닐)모르폴린을 8.7% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 321, Rt = 0.75 min.
단계 3: PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1당량)을 DME (0.08) 중 4-(5-브로모-2-(메틸술포닐)페닐)모르폴린 (1.0 당량), N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액 및 2M Na2CO3 용액 (3.0 당량)에 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAC/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO에 녹이고, HPLC에 의해 정제하여 N-(6-메틸-5-(4-(메틸술포닐)-3-모르폴리노페닐)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 22% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 520, Rt = 0.76 min.
실시예 691: N-(3-(4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-메틸페닐)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct01508
Figure pct01509
4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct01510
DMF (2.8 M) 중 4-브로모-6-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량), 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (1.3 당량) 및 DIEA (2.5 당량)의 용액을 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 14% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 255.1, Rt = 0.52 min.
실시예 694: N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01511
단계 1: THF (0.14 M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 THF (2.0 당량) 중 2M 에틸아민 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-클로로-N-에틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민을 정량적 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 243/245, Rt = 0.5 min.
단계 2: DME (0.6 M) 중 4-클로로-N-에틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민 (1.0 당량)의 용액에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1. 당량), PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량) 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. LC/MS는 불완전한 반응을 나타내었으며, 3시간 동안 오일 조에서 100℃로 가열되도록 하였다. 이 때, 반응이 완결되었다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 농축시켜 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-에틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민을 목적 생성물로서 84% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 314.2, Rt = 0.48 min.
단계 3: DMF (0.04 M) 중 2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (1. 당량)의 용액에 EDC (1당량) 및 HOBT (1당량)에 이어서 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-에틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민 (1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축된 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, HPLC 필터를 통해 여과하고, 자동-정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸) 이소니코틴아미드를 수득하였다.
Figure pct01512
실시예 695: N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct01513
Figure pct01514
실시예 696: 2-(tert-부틸)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01515
Figure pct01516
실시예 697: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01517
Figure pct01518
실시예 698: 3-(디플루오로메틸)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct01519
Figure pct01520
실시예 699: N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct01521
Figure pct01522
실시예 700: N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct01523
Figure pct01524
실시예 701: 3-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct01525
Figure pct01526
실시예 702: N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01527
Figure pct01528
실시예 703: 1-에틸-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct01529
Figure pct01530
실시예 704: N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct01531
Figure pct01532
실시예 705: N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct01533
Figure pct01534
실시예 706: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01535
Figure pct01536
실시예 707: N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(옥세탄-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01537
Figure pct01538
실시예 708: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01539
Figure pct01540
실시예 709: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01541
Figure pct01542
실시예 710: 3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸) 페닐) 벤즈아미드
Figure pct01543
Figure pct01544
실시예 711: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-(3-메틸모르폴리노) 피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01545
Figure pct01546
실시예 712: (R)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-(3-메틸모르폴리노) 피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01547
Figure pct01548
실시예 713: (S)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-(3-메틸모르폴리노) 피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01549
Figure pct01550
실시예 714: (S)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-(3-메틸모르폴리노) 피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01551
Figure pct01552
실시예 716: N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01553
DME 중 4-클로로-N-에틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민 (1.0 당량)의 용액에 N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (중간체 B, 1.3 당량)에 이어서 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. LC/MS는 반응의 완결을 나타내었다. 유기 상을 농축 건조시키고DMSO 중에 용해시키고, HPLC 필터를 통해 여과하고, 자동-정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드를 43% 수율로 수득하였다.
Figure pct01554
실시예 717: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01555
Figure pct01556
실시예 718: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01557
Figure pct01558
실시예 719: N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸) 이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01559
단계 1: DME (0.1 M) 중 4-클로로-N-에틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민 (1.0 당량)의 용액에 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.1당량), PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.05 당량) 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-N-에틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민을 목적 생성물로서 79% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 315.1, Rt = 0.4 min.
단계 2: DMF (0.04 M) 중 2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (1. 당량)의 용액에 EDC (1당량) 및 HOAT (1당량)에 이어서 4-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-N-에틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민 (1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축된 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, HPLC 필터를 통해 여과하고, 자동-정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 N-(3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸) 이소니코틴아미드를 수득하였다.
Figure pct01560
실시예 720: 1-에틸-N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct01561
Figure pct01562
실시예 721: 2-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01564
실시예 722: 3-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 벤즈아미드
Figure pct01565
Figure pct01566
실시예 723: N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01567
Figure pct01568
실시예 724: 2-(tert-부틸)-N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01569
Figure pct01570
실시예 725: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01571
Figure pct01572
실시예 726: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 벤즈아미드
Figure pct01573
Figure pct01574
실시예 727: 6-시클로프로필-N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01575
Figure pct01576
실시예 728: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01577
Figure pct01578
실시예 729: N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(옥세탄-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01579
Figure pct01580
실시예 730: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01581
Figure pct01582
실시예 731: 3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸-N-페닐벤즈아미드의 합성
Figure pct01583
단계 1: DME (0.6 M) 중 4-클로로-N-에틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민 (1.0 당량)의 용액에 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1. 당량), PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량) 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하고, 반응물을 오일 조에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 때, 반응이 완결되었다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 농축시켜 메틸 3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸벤조에이트를 목적 생성물로서 75% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 357.1, Rt = 0.65 min.
단계 2: THF (0.15 M) 중 메틸 3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸벤조에이트 (1. 당량)의 용액에 2M 수산화리튬 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의해 체크 시 출발 물질의 40%가 여전히 잔류하였다. 반응 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸벤조산을 65% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 343.4, Rt = 0.56 min.
단계 3: DMF (0.01 M) 중 3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸벤조산 (1. 당량)의 용액에 EDC (1당량) 및 HOBT (1당량)에 이어서 아닐린 (1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축된 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, HPLC 필터를 통해 여과하고, 자동-정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸-N-페닐벤즈아미드를 수득하였다.
Figure pct01584
실시예 732: N-(3-(2-시아노프로판-2-일) 페닐)-3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct01585
Figure pct01586
실시예 733: N-(3-(디플루오로메틸) 페닐)-3-(2-(에틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct01587
Figure pct01588
2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일) 아미노) 에탄올의 합성
Figure pct01589
1:1 THF: DMF (0.17M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일) 모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 에탄올아민 (2.0 당량) 및 DIEA (2당량)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)에탄올을 87% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 259.1/261, Rt = 0.39 min.
실시예 734: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-((2-히드록시에틸) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01590
Figure pct01591
실시예 735: N-(5-(2-((2-히드록시에틸) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01592
Figure pct01593
실시예 736: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-((2-히드록시에틸) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01594
Figure pct01595
실시예 737: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-((2-히드록시에틸) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01596
LCMS (m/z) (M+H) = 503.2, Rt = 0.61 min.
(S)-1-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일) 아미노) 프로판-2-올의 합성
Figure pct01597
DMF (0.18 M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일) 모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 (S)-1-아미노프로판-2-올 (2.0 당량) 및 DIEA (2당량)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-1-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올을 정량적 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 273/274.9, Rt = 0.44 min.
실시예 738: (S)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-((2-히드록시프로필) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01598
Figure pct01599
실시예 739: (S)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-((2-히드록시프로필) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01600
Figure pct01601
실시예 740: (S)-N-(5-(2-((2-히드록시프로필) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01602
Figure pct01603
(R)-1-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일) 아미노) 프로판-2-올의 합성
Figure pct01604
DMF (0.18 M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일) 모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 (R)-1-아미노프로판-2-올 (2.0 당량) 및 DIEA (2당량)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-1-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올을 정량적 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 273/274.9, Rt = 0.43 min.
실시예 741: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-((2-히드록시프로필) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01605
Figure pct01606
실시예 742: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-((2-히드록시프로필) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01607
Figure pct01608
실시예 743: (R)-N-(5-(2-((2-히드록시프로필) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01609
Figure pct01610
(S)-2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일) 아미노) 프로판-1-올의 합성
Figure pct01611
DMF (0.18 M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일) 모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 (S)-2-아미노프로판-1-올 (2.0 당량) 및 DIEA (2당량)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 체크 시 출발 물질이 잔류하는 경우에 추가의 (S)-2-아미노프로판-1-올 (4.0 당량) 및 DIEA (4당량)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (S)-2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올을 88% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 273/274.8, Rt = 0.48 min.
실시예 744: (S)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-((1-히드록시프로판-2-일) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01612
Figure pct01613
실시예 745: (S)-N-(5-(2-((1-히드록시프로판-2-일) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01614
Figure pct01615
실시예 746: (S)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-((1-히드록시프로판-2-일) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01616
Figure pct01617
(R)-2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일) 아미노) 프로판-1-올의 합성
Figure pct01618
DMF (0.18 M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일) 모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 (R)-2-아미노프로판-1-올 (2.0 당량) 및 DIEA (2당량)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해 불완전한 경우에, 이에 (R)-2-아미노프로판-1-올 (4.0 당량) 및 DIEA (4당량)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (R)-2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올을 92% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 273/274.8, Rt = 0.48 min.
실시예 747: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-((1-히드록시프로판-2-일) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01619
Figure pct01620
실시예 748: (R)-N-(5-(2-((1-히드록시프로판-2-일) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01621
Figure pct01622
실시예 749: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-((1-히드록시프로판-2-일) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01623
Figure pct01624
2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일) 아미노)-2-메틸프로판-1-올의 합성
Figure pct01625
DMF (0.18 M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일) 모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (2.0 당량) 및 DIEA (2당량)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 수율 (R)-2-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올을 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 287.1, Rt = 0.5 min.
실시예 750: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01626
Figure pct01627
실시예 751: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01628
LCMS (m/z) (M+H) = 530.4, Rt = 0.74 min.
실시예 752: N-(5-(2-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01629
Figure pct01630
실시예 753: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-((4-(히드록시메틸) 테트라히드로-2H-피란-4-일) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01631
(4-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올의 합성
DMF (0.18 M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (2.0 당량) 및 DIEA (2당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (4-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 329, Rt = 0.47 min.
Figure pct01632
Figure pct01633
실시예 754: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-((4-(히드록시메틸) 테트라히드로-2H-피란-4-일) 아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01634
LCMS (m/z) (M+H) = 572.3, Rt = 0.68 min.
4-(5-아미노-2-메틸페닐)-N,N-디메틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민의 합성
Figure pct01635
단계 1: 1,4-디옥산 (0.18 M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 에탄올 (2.0 당량) 중 디메틸아민 용액을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였으며, 그 시점에 2종의 생성물이 주요 생성물로서의 목적 생성물과 함께 관찰되었다. 반응물을 진공 하에 농축 건조시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 4-클로로-N,N-디메틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민을 백색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 243.2, Rt = 0.60 min.
단계 2: DME (0.14 M) 중 4-클로로-N,N-디메틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민 (1.0 당량)의 용액에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.3 당량), PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량) 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 35분 동안 가열하였다. LC/MS는 불완전한 반응을 나타내었으며, 3시간 동안 오일 조에서 100℃로 가열되도록 하였다. 이 때, 반응이 완결되었다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 농축시켜 4-(5-아미노-2-메틸페닐)-N,N-디메틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민을 목적 생성물로서 76% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 314, Rt = 0.41 min.
실시예 755: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-(디메틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01636
Figure pct01637
실시예 756: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(2-(디메틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01638
Figure pct01639
실시예 757: N-(3-(2-(디메틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct01640
Figure pct01641
실시예 758: N-(3-(2-(디메틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01642
Figure pct01643
실시예 759: N-(3-(2-(디메틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01644
Figure pct01645
실시예 760: N-(5-(2-(디메틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01646
DME 중 4-클로로-N,N-디메틸-6-모르폴리노피리미딘-2-아민 (1.0 당량)의 용액에 N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (중간체 B, 1.3 당량)에 이어서 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 10분 동안 가열하였다. LC/MS는 반응의 완결을 나타내었다. 유기 상을 농축 건조시키고, DMSO 중에 용해시키고, HPLC 필터를 통해 여과하고, 자동-정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 N-(5-(2-(디메틸아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 솜털모양 고체로서 19% 수율로 수득하였다.
Figure pct01647
4-(6-클로로-2-에톡시피리미딘-4-일) 모르폴린의 합성
Figure pct01648
에탄올 (2당량) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 21% 소듐 에톡시드를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 4-(6-클로로-2-에톡시피리미딘-4-일) 모르폴린을 87% 수율로 정제하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 244/245.9, Rt = 0.71 min.
실시예 761: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(2-에톡시-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01649
Figure pct01650
실시예 762: N-(3-(2-에톡시-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸) 이소니코틴아미드
Figure pct01651
Figure pct01652
실시예 763: N-(3-(2-에톡시-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct01653
Figure pct01654
실시예 764: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-에톡시-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01655
Figure pct01656
1-(4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아제티딘-3-올의 합성
Figure pct01657
THF (0.01 M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일) 모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 아제티딘-3-올 (2.0 당량) 및 DIEA (2당량)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 LC/MS에 의해 50% 출발 물질이 존재하는 것으로 나타내었다. 혼합물에 DMF 5ml 및 또 다른 부분의 아제티딘-3-올 (2.0 당량) 및 DIEA (2당량)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아제티딘-3-올을 정량적 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 271/273, Rt = 0.43 min.
실시예 765: N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01658
Figure pct01659
실시예 766: 3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸) 페닐) 벤즈아미드
Figure pct01660
Figure pct01661
실시예 767: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(5-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01662
LCMS (m/z) (M+H) = 515.4, Rt = 0.56 min.
실시예 768: N-(5-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01663
Figure pct01664
실시예 769: N-(5-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01665
Figure pct01666
실시예 770: 3-(디플루오로메틸)-N-(5-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일) 벤즈아미드
Figure pct01667
Figure pct01668
실시예 771: N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct01669
Figure pct01670
실시예 772: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01671
Figure pct01672
실시예 773: N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸) 이소니코틴아미드
Figure pct01673
Figure pct01674
실시예 774: N-(5-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01675
Figure pct01676
실시예 775: N-(6-메틸-5-(6-모르폴리노-2-(피페라진-1-일) 피리미딘-4-일) 피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01677
Figure pct01678
tert-부틸 3-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일) 옥시) 아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01679
화염 건조 플라스크에 들은 DMF (0.36M) 중 N-BOC-3-아제티디놀 (1.2당량)에 60% 수소화나트륨 (1.2당량)에 이어서 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일) 모르폴린 (1.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 3-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트를 84% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 371.2, Rt = 0.85 min.
실시예 776: N-(5-(2-(아제티딘-3-일옥시)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01680
DME 중 tert-부틸 3-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (중간체 B, 1.0 당량)에 이어서 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.10 당량), 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. LC/MS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 상기 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시켜 tert-부틸 3-((4-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트를 60% 수율로 수득하였다. 여기에 DCM 중 30% TFA를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 농축된 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, HPLC 필터를 통해 여과하고, 자동-정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 N-(5-(2-(아제티딘-3-일옥시)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드를 수득하였다.
Figure pct01681
실시예 777: N-(3-(2-(아제티딘-3-일옥시)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(2-시아노프로판-2-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01682
Figure pct01683
실시예 778: N-(3-(2-(아제티딘-3-일옥시)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct01684
LCMS (m/z) (M+H) = 489.3, Rt = 0.49 min.
실시예 779: N-(3-(2-(아제티딘-3-일옥시)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct01685
Figure pct01686
실시예 780: N-(3-(2-(아제티딘-3-일옥시)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸) 이소니코틴아미드
Figure pct01687
Figure pct01688
(S)-3-(4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온의 합성
Figure pct01689
THF (0.27M) 중 (S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (2 당량)의 용액에 수소화나트륨 (2.1 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일) 모르폴린 (1 당량)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-3-(4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)-4-메틸옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 299.2, Rt = 0.59 min.
실시예 781: (S)-N-(6-메틸-5-(2-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일) 피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01690
Figure pct01691
실시예 782: (S)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일) 페닐) 이소니코틴아미드
Figure pct01693
실시예 783: (S)-N-(4-메틸-3-(2-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일) 페닐)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01694
Figure pct01695
실시예 784: (S)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(2-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일) 피리딘-3-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01696
Figure pct01697
실시예 785: (S)-2-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(2-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01698
LCMS (m/z) (M+H) = 525.2, Rt = 0.71 min.
tert-부틸 3-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01699
DMF (0.36M) 중 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐) 피리미딘-4-일) 모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (2.0 당량) 및 DIEA (2당량)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 3-((4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 76% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 371.2, Rt = 0.85 min.
실시예 786: N-(3-(2-(아제티딘-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(2-시아노프로판-2-일) 이소니코틴아미드
Figure pct01700
Figure pct01701
실시예 787: N-(5-(2-(아제티딘-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure pct01702
LCMS (m/z) (M+H) = 514.3, Rt = 0.63 min.
2-(4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일) 프로판-2-올의 합성
Figure pct01703
단계 1: 1:1 DMSO: 물 (0.12M) 및 트리에틸렌디아민 (0.5 당량) 중 시안화나트륨 (1.2 당량)의 용액에 4-(6-클로로-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일)모르폴린(1당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의해 출발 물질이 잔류하는 경우에는 이에 시안화나트륨 (4당량)을 첨가하고, 반응 혼합물이 현탁액으로서 잔류하는 경우에는 이에 물 1:1 물: DMSO를 반응 혼합물이 용액으로 변할 때까지 첨가하였다. 이어서, 이것을 실온에서 16시간에 걸쳐 교반되도록 하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-카르보니트릴을 20% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 243.1, Rt = 0.39 min.
단계 2: -78℃에서 THF (0.024M) 중 4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-카르보니트릴 (1.0당량)의 용액에 THF 중 3M 메틸 브로민화마그네슘을 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도가 되도록 하고, 포화 염화암모늄으로 켄칭한 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 분리된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)에타논 87% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 242.1/244, Rt = 0.59 min.
단계 3: -78℃에서 THF (0.33M) 중 1-(4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일) 에타논 (1 당량)의 용액에 3M 메틸 브로민화마그네슘 (5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도가 되도록 하고, 포화 염화암모늄으로 켄칭한 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2-(4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)프로판-2-올을 22% 수율로 수득하였다.
실시예 788: N-(5-(2-(2-히드록시프로판-2-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01704
Figure pct01705
실시예 789: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-(2-히드록시프로판-2-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01706
LCMS (m/z) (M+H) = 501.1, Rt = 0.68 min.
실시예 790: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct01707
단계 1: 에탄올 (부피: 15 mL) 중 5,7-디클로로피라졸로(1,5-a)피리미딘 (1.0 당량)에 모르폴린 (1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 생성물로의 50% 전환이 LCMS에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물에 모르폴린 (1당량)을 첨가하고, 이것을 마이크로웨이브에서 10분 동안 120℃로 재가열하였다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 농축된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 4-(5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린으로 목적 생성물로서 90% 수율로 농축시켰다.
Figure pct01708
단계 2: DME (0.3 M) 중 4-(5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.2 당량)의 용액에 탄산나트륨 (2.0 당량, 2 M 수용액)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기한 후, PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 오일 조에서 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, DCM 중 0-20% 메탄올)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-아민을 78% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 311.1, Rt = 0.42 min.
단계 3: DMF (0.18 M) 중 2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴산 (1.0 당량)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (1.0 당량), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수 용액으로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트에 이어서 DCM 중 0-20% 메탄올)에 의해 및 다시 역상 정제용 HPLC (아세토니트릴, TFA/물)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 고체 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드를 백색 고체로서 46% 수율로 수득하였다.
Figure pct01709
실시예 791: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01710
Figure pct01711
실시예 792: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01712
LCMS (m/z) (M+H) = 482.2, Rt = 0.7 min.
실시예 793: N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01713
Figure pct01714
실시예 794: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01715
LCMS (m/z) (M+H) = 473.2, Rt = 0.54 min.
실시예 795: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01716
Figure pct01717
실시예 796: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(4-메틸-3-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01718
Figure pct01719
실시예 797: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01720
Figure pct01721
실시예 798: N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01722
Figure pct01723
실시예 799: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01724
Figure pct01725
실시예 800: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01726
Figure pct01727
실시예 801: N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01728
Figure pct01729
실시예 802: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01730
Figure pct01731
실시예 803: 2-(디플루오로메틸)-N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01732
Figure pct01733
실시예 804: 3-(디플루오로메틸)-N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct01734
Figure pct01735
실시예 805: 2-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01736
Figure pct01737
실시예 806: N-(4-메틸-3-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01738
Figure pct01739
실시예 807: N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01740
Figure pct01741
실시예 808: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01742
Figure pct01743
실시예 810: N-(6-메틸-5-(7-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01744
Figure pct01745
실시예 811: (R)-N-(4-메틸-3-(4-(3-메틸모르폴리노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01746
단계 1: 500 ml RB 중 진한 HCl (0.29 M) 중 2-브로모-N-메틸-5-니트로-4-피리딘아민 (1.0 당량)의 용액을 90℃로 가열하였다. 염화주석 (II) 2수화물 (5 당량)을 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 산성 용액을 실온으로 냉각시키고, 액체의 약 ¼이 남을 때까지 농축시켰다. 혼합물을 빙조에 붓고, 50% 수성 NaOH를 교반하면서 조심스럽게 첨가하여 염기성 (pH~10)으로 만들었다. 현탁액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 6-브로모-2-클로로피리딘-3,4-디아민을 저융점 갈색 고체로서 89% 수율로 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 222/224/226, Rt = 0.44 min.
단계 2: 아세트산 무수물 (9.0 당량)을 트리에틸 오르토포르메이트 (6.0 당량) 중 6-브로모-2-클로로피리딘-3,4-디아민 (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 약 2 분 동안 가열하고, 90℃로 천천히 증가시키고, 이 온도에서 6시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 수성 NaOH (10 M, 14.0 당량) 중에 용해시키고, 55℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 pH 6까지 빙초산을 사용하여 산성화시켰다. 현탁액을 빙조 중에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 소량의 물로 세척하였다. 침전물을 1:2 THF: 에테르 용액 중에 용해시켰다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-브로모-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (4.7 g, 20.22 mmol, 100% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 231.9/233.9/235.9, Rt = 0.48 min.
단계 3: NMP (1.4 M) 중 6-브로모-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.0 당량), (R)-3-메틸모르폴린 (5.0 당량), TEA (2.0 당량)를 20 mL 용기에서 혼합하고, 밀봉하고, 140℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 용기를 실온에 이르도록 두고, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-70% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. (R)-4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-3-메틸모르폴린을 담황색 고체로서 58% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 297/299, Rt = 0.65 min.
단계 4: DME (0.1 M) 중 (R)-4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 5분 동안 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하였다. (R)-N-(4-메틸-3-(4-(3-메틸모르폴리노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 12% 수율로 수득하였다.
Figure pct01747
실시예 812: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01748
단계 1: 황산 (질산에 대해 3: 1 비율)을 0℃로 냉각시키고, 2,6-디클로로피리딘-4-아민 (1.0 당량)을 첨가 속도를 내부 온도가 10℃ 초과로 증가하지 않도록 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 90% 질산 발연 (0.746 M 최종 농도)을 내부 온도가 0℃에서 유지되도록 하면서 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 물 중에 현탁시키고, 15분 동안 교반한 다음, 여과하고, 톨루엔과의 공비혼합에 의해 건조시켰다. N-(2,6-디클로로피리딘-4-일)니트라미드를 94% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 207.9/209.9, Rt = 0.70 min.
단계 2: N-(2,6-디클로로피리딘-4-일)니트라미드 (1.0 당량)를 황산 (1 M)이 들은 플라스크에 온도가 40℃ 초과로 상승하지 않도록 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 맑은 적색이었다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, pH를 10N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 9.5로 조정한 다음, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 중에 현탁시키고, 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 물을 톨루엔과의 공비혼합에 의해 제거하였다. 목적 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민을 90% 수율로 단리시켰으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 207.9/209.9, Rt = 0.68 min.
단계 3: 라니 니켈 (1.0 당량)을 물 (3회) 및 메탄올 (3회)로 세척한 다음, 질소 하에 MeOH (0.155 M) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘-4-아민 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 슬러리로서 옮겼다. 반응 혼합물을 밤새 대기압 하에 수소화시켰다. 시스템을 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 농축시켜 2,6-디클로로피리딘-3,4-디아민을 갈색 고체로서 96% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 179.8, Rt = 0.31 min.
단계 4: 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 트리에틸 오르토포르메이트 (6.0 당량) 및 아세트산 무수물 (9.0 당량) 중 2,6-디클로로피리딘-3,4-디아민 (1.0 당량)을 혼합하고, 혼합물을 60℃로 가온한 다음, 온도를 90℃로 증가시키고, 혼합물을 그 온도에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 아세틸화 생성물 LCMS (m/z) (M+H) = 229.8/231.7 Rt = 0.64 min을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 10% NaOH (1.0 당량) 중에 용해시키고, 목적 생성물로의 완전한 전환이 관찰되면 60℃에서 30분 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH=6까지 아세트산으로 처리하고, 혼합물을 0℃로 20분 동안 냉각시켰다. 형성된 갈색 고체를 여과한 다음, 톨루엔과 공비혼합하여 4,6-디클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 정량적 수율로 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 187.9/189.8 Rt = 0.45 min.
단계 5: 에탄올 (0.7 M) 중 4,6-디클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.0 당량) 및 모르폴린 (2.0 당량)을 120℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 교반하였다. 약간의 출발 물질을 여전히 존재하므로, 2 당량의 모르폴린을 첨가하고, 반응물을 반응 완결 때까지 6시간 동안 두었다. 냉각된 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 4-(6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)모르폴린을 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 239.2 Rt = 0.51 min.
단계 6: DME (0.1 M) 중 4-(6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 16% 수율로 수득하였다.
Figure pct01749
실시예 813: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct01750
단계 1: DME (12 mL) 및 2M 수성 Na2CO3 (6.00 mL) 중 4-(6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.2 당량)의 용액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.05 당량)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 Ar을 15분 동안 버블링시켜 탈기하였다. 이어서, 교반 혼합물을 95℃로 가열하였다. 6시간 후, 추가의 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 22시간 동안 계속 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, EtOAc로 잘 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨 다음, 잔류물을 EtOAc와 1M NaOH 사이에 분배하였다. 유기부를 분리한 다음, 1M NaOH (x2), 포화 염수 (x4)로 세척하고, 이어서 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-12% MeOH/ CH2Cl2에서 17% MeOH/ CH2Cl2로 증가시켜 용리시키면서 정제하여 4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)아닐린을 황갈색 고체로서 40% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 310.1, Rt = 0.37 min.
단계 2: DMA (0.7 mL) 중 6-메틸-5-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량), 3-(메틸술포닐)벤조산 (1.0 당량) 및 1-히드록시-7-아자벤자트리아졸 (HOAT) (1.3 당량)의 용액에 Et3N (1.3 당량)을 첨가하였다. 5분 후, EDC.HCl (1.3 당량)을 첨가하였다. 5일 후에, 균질한 반응 혼합물을 DMSO 및 물로 희석한 다음, 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 용액을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드를 TFA 염으로서 26% 수율로 수득하였다.
Figure pct01751
실시예 814: 1-에틸-3-메틸-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct01752
이 화합물을 실시예 813에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01753
실시예 815: 1,3-디메틸-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct01754
이 화합물을 실시예 813에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 432.2, Rt = 0.53 min.
실시예 816: 1-이소프로필-3-메틸-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct01755
이 화합물을 실시예 813에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 460.2, Rt = 0.61 min.
실시예 817: 1,3-디메틸-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct01756
이 화합물을 실시예 813에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 432.2, Rt = 0.57 min.
실시예 818: 3-시클로프로필-1-메틸-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct01757
이 화합물을 실시예 813에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 458.2, Rt = 0.64 min.
실시예 820: 5-시클로프로필-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct01758
이 화합물을 실시예 813에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 445.1, Rt = 0.68 min.
실시예 821: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01759
이 화합물을 실시예 813에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 493.1, Rt = 0.55 min.
실시예 822: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct01760
이 화합물을 실시예 813에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 482.1, Rt = 0.60 min.
실시예 823: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01761
이 화합물을 실시예 813에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 473.3, Rt = 0.51 min.
실시예 824: N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01762
단계 1: DMF (0.4 M) 중 3,5-디브로모피라진-2-아민 (1.0 당량)에 물 중 클로로아세트알데히드 50% (10.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 슬러리로 농축시키고, 조 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) (M+H) = 275.9/277.9/279.9, Rt = 0.51 min.
단계 2: 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (1.0 당량) 및 모르폴린 (10.0 당량)을 밀봉된 튜브 중에서 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 조 물질을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 농축 건조시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-80% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)모르폴린을 67% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 285, Rt = 0.69 min.
단계 3: DME (0.1 M) 중 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 32% 수율로 수득하였다.
Figure pct01763
실시예 825: (R)-N-(4-메틸-3-(8-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01764
단계 1: DMF (1.0 M) 중 3,5-디클로피라진-2-아민 (1.0 당량)에 물 중 클로로아세트알데히드 50% (10.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 슬러리로 농축시키고, 조 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) (M+H) = 188/190/192, Rt = 0.46 min.
단계 2: 6,8-디클로로이미다조[1,2-a]피라진 (1.0 당량) 및 (R)-3-메틸모르폴린 (3.0 당량)을 밀봉된 튜브 중에서 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 약간의 생성물이 관찰되었으며, (R)-3-메틸모르폴린의 추가의 2 당량을 첨가하고, 온도를 65℃로 증가시키고, 반응물을 밤새 두었다. 조 물질을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 농축 건조시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-30% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. (R)-4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸모르폴린을 97% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 253/255, Rt = 0.77 min.
단계 3: DME (0.1 M) 중 (R)-4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에서 15분 동안 120℃에서 두었다. 약간의 출발 물질이 여전히 존재하였다. N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 추가의 0.3 당량 및 팔라듐 촉매의 0.1 당량을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. 바이알을 마개를 막고, 15분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 반응기에 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-(4-메틸-3-(8-(3-메틸모르폴리노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 8% 수율로 수득하였다.
Figure pct01765
실시예 826: N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-7-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 실시예 827: N-(4-메틸-3-(7-모르폴리노-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01766
단계 1: 3,5-디브로모-2-히드록시벤조산 (1.0 당량), 트리에틸아민 (1.0 당량) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (1.0 당량)를 톨루엔 (1.7 M) 중에 현탁시키고, 반응 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 단리된 유기부를 중탄산나트륨의 포화 용액으로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-40% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 5,7-디브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 백색 고체로서 63% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 490./492.9/494.9, Rt = 0.80 min.
단계 2: DME (0.68 M) 중 5,7-디브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 막고, 마이크로웨이브에서 20분 동안 120℃에서 두었다. 조 물질을 H2O/EtOAc에 분배하고, 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-50% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 반응물은 거의 1:1 비율의 2종의 가능한 생성물 (N-(3-(5-브로모-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-7-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 N-(3-(7-브로모-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드)를 제공하였으며, 이를 후속 단계에 함게 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 493.1, Rt = 1.07 및 1.08.
단계 3: N-(3-(5-브로모-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-7-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 N-(3-(7-브로모-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), 모르폴린 (4.0 당량), RuPhos 전촉매 (0.1 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2",6"-디이소프로폭시비페닐 (0.1 당량)의 혼합물을 THF (0.055) 중에 용해시키고, 시스템을 질소로 퍼징하였다. HMDS (7.0 당량)를 혼합물에 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl의 포화 용액으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-7-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 N-(4-메틸-3-(7-모르폴리노-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 각각 9 및 8% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 498, Rt = 0.84 및 LCMS (m/z) (M+H) = 498, Rt = 0.93. 구조 배열은 잠정적이었음; 이 시점에 입수가능한 HNMR 데이터는 없음.
실시예 828: N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01767
단계 1: EtOH (0.7 M) 중 6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (1.0 당량)에 물 중 클로로아세트알데히드 50% (10.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. LCMS는 생성물 (m/z) (M+H) = 200, Rt = 0.41 min 및 소량의 출발 물질을 나타내었다. 반응물을 추가로 40분 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-4% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 7-클로로-5-(메틸티오)이미다조[1,2-c]피리미딘을 정량적 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 201.9, Rt = 0.40 min.
단계 2: MeOH (1.13M) 및 2N 수산화칼륨 용액(3.5 당량) 중 7-클로로-5-(메틸티오)이미다조[1,2-c]피리미딘 (1.0 당량)을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 소량의 MeOH 중에 용해시키고, 셀라이트 상에 로딩하고, 농축시키고, 카트리지로 옮겼다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-13% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하였다. 7-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올을 75%로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 170, Rt = 0.23 min.
단계 3: 7-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 POCl3 (13.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 셀라이트 상에 로딩시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-10% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하였다. 5,7-디클로로이미다조[1,2-c]피리미딘을 56% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 188/190, Rt = 0.49 min.
단계 4: 0℃에서 DCM 및 MeOH (0.7 M)의 3:1 혼합물 중 5,7-디클로로이미다조[1,2-c]피리미딘 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (4.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되게 하였다. 3시간 후, 출발 물질이 거의 남지 않았다. 반응 혼합물을 완결되도록 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-5% MeOH 구배로 용리시키면서 정제하였다. 4-(7-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)모르폴린을 27% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 238.9, Rt = 0.41 min.
단계 5: DME (0.1 M) 중 4-(7-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에서 15분 동안 120℃에서 두었다. 약간의 출발 물질이 여전히 존재하였다. 팔라듐 촉매의 추가의 0.1 당량을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. 바이알을 마개를 막고, 15분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 반응기에 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 20% 수율로 수득하였다.
Figure pct01768
실시예 829: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01769
단계 1: 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (1.0 당량) 및 모르폴린 (2.2 당량)을 밀봉된 튜브 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-100% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 4-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 90% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 256, Rt = 0.68 min.
단계 2: DME (0.1 M) 중 4-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 120℃에서 두었다. 약간의 출발 물질이 여전히 존재하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 추가로 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 14% 수율로 수득하였다.
Figure pct01770
실시예 830: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01771
단계 1: THF (0.53 M) 중 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.0 당량)의 용액에 모르폴린 (1.2 당량)에 이어서 DIEA (2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 EtOAc/NaHCO3에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 목적 4-(2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 239, Rt = 0.56 min.
단계 2: DME (0.1 M) 중 4-(2-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 20% 수율로 수득하였다.
Figure pct01772
실시예 831: N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01773
단계 1: 0℃에서 MeOH (2.3 M) 중 6-클로로피리다진-3-아민 (1.0 당량) 및 NaHCO3 (1.84 당량)에 브로민 (1.1 당량)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 고체가 침전할 때까지 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 여과하고, 건조시켜 목적 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민을 갈색 고체로서 86% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 207.9/209.9/211.9, Rt = 0.50 min.
단계 2: EtOH (0.48 M) 중 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 (1.0 당량)에 물 중 클로로아세트알데히드 50% (10.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 갈색 슬러리로 농축시키고, 목적 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) (M+H) = 231.9/233.9/235.9, Rt = 0.55 min.
단계 3: EtOH (0.650 M) 중 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (10.0 당량)을 첨가하고, 반응이 완결되면 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) (M+H) = 239.1, Rt = 0.68 min.
단계 4: DME (0.1 M) 중 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 15분 동안 120℃에서 두었다. 약간의 미반응 출발 물질이 여전히 존재하였으며, 추가의 0.3 당량의 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 첨가하고, 바이알을 마이크로웨이브 반응기에 15분 동안 130℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 20% 수율로 수득하였다.
Figure pct01774
실시예 832: N-(5-(8-(2-(1H-이미다졸-2-일)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct01775
단계 1: NMP (0.143 M) 중 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (1.0 당량), 2-(1H-이미다졸-2-일)모르폴린 비스-히드로클로라이드 염 (1.0 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)모르폴린을 TFA 염으로서 14% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 304.9, Rt = 0.50 min.
단계 2: DME (0.08 M) 중 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)모르폴린 (1.0 당량), N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), 탄산나트륨 (2 M, 3 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.5 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 유기 상을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조 시, N-(5-(8-(2-(1H-이미다졸-2-일)모르폴리노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 3.1% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01776
실시예 833: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01777
단계 1: THF (0.42 M) 중 2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (1.2 당량) 및 DIEA (2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAC/NaHCO3에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 4-(2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) (M+H) = 251, Rt = 0.58 min.
단계 2: DME (0.1 M) 중 4-(2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 40% 수율로 수득하였다.
Figure pct01778
실시예 834: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01779
단계 1. THF (0.55 M) 중 tert-부틸 2,4-디클로로-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (1.0 당량)가 들은 플라스크에 모르폴린 (1.2 당량) 및 DIEA (2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 1종의 주요 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 혼합물을 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 355, Rt = 0.82 min.
단계 2. DME (0.14 M) 중 조 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M Na2CO3 용액 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 마이크로웨이브에 20분 동안 120℃에서 두었다. 조 물질을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄에서 헵탄 중 50% EtOAc를 사용하여 정제하였다. tert-부틸 2-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 27% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) [M+H]+= 598, Rt = 0.89 min.
단계 3. DCM (0.04 M) 중 tert-부틸 2-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-4-모르폴리노-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 TFA (15 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 상에서 정제하였다. N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 68% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01780
실시예 835: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01781
이 화합물을 화합물 실시예 834에 대해 보고된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01782
실시예 836: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
이 화합물을 화합물 실시예 834에 대해 보고된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01784
실시예 837: N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-모르폴리노-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01785
단계 1: EtOH (0.25 M) 중 5,7-디클로로-1-메틸-3a,7a-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (10.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)모르폴린을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) (M+H) = 254, Rt = 0.56 min.
단계 2: DME (0.1 M) 중 4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-모르폴리노-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 20% 수율로 수득하였다.
Figure pct01786
실시예 838: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01787
단계 1: EtOH (0.79 M) 중 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (10.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) (M+H) = 240/242, Rt = 0.59 min.
단계 2: DME (0.1 M) 중 2-클로로-4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 40% 수율로 수득하였다.
Figure pct01788
실시예 839: N-(4-메틸-3-(7-모르폴리노티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01789
단계 1: EtOH (0.73 M) 중 5,7-디클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (10.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 4-(5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)모르폴린을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) (M+H) = 257/259, Rt = 0.70 min.
단계 2: DME (0.1 M) 중 4-(5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 125℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(7-모르폴리노티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 40% 수율로 수득하였다.
Figure pct01790
실시예 840: N-(4-메틸-3-(1-메틸-4-모르폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01791
단계 1: EtOH (0.70 M) 중 4,6-디클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (10.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 4-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) (M+H) = 254/256, Rt = 0.60 min.
단계 2: DME (0.1 M) 중 4-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에서 15분 동안 125℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(1-메틸-4-모르폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 40% 수율로 수득하였다.
Figure pct01792
실시예 841: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(8 모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01793
단계 1: DME (1.3M) 중 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량) 및 2M Na2CO3 (3.0 당량)의 용액이 들은 둥근 바닥 플라스크에서 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.07 당량)을 용액에 첨가하고, 시스템을 다시 추가로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 120℃에서 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 중성 역상 칼럼에 의해 40% 아세토니트릴/물을 사용하여 정제하여 4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아닐린을 60% 수율로 수득하였다.
Figure pct01794
단계 2: DMF (3.9 M) 중 4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아닐린 (1.0 당량) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴산 (1.1 당량)의 용액이 들은 둥근 바닥 플라스크에 HATU (1.1당량) 및 DIEA (3.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc/H2O로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 중성 역상 칼럼에 의해 40% 아세토니트릴/물을 사용하여 정제하여 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)이소니코틴아미드를 64% 수율로 수득하였다.
Figure pct01795
실시예 842: 2-이소프로필-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01796
이 화합물을 실시예 841에 대해 보고된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01797
실시예 843: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01798
이 화합물을 실시예 841에 대해 보고된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01799
실시예 844: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01800
이 화합물을 화합물 실시예 841에 대해 보고된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01801
실시예 845: 2-(tert-부틸)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01802
이 화합물을 실시예 841에 대해 보고된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01803
실시예 846: 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct01804
이 화합물을 실시예 841에 대해 보고된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01805
실시예 847: 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct01806
이 화합물을 실시예 841에 대해 보고된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01807
실시예 848: N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01808
단계 1: NaH (3.0 당량)를 0℃에서 DMF (2.4 M) 중 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민 (1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에 이르도록 두고, 15분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (1.5 당량)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 고체가 침전하였으며, 이를 여과하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 침전물 및 추출 생성물을 합하여 목적 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린을 56% 수율로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 284, Rt = 0.38 min.
단계 2: DME (0.07 M) 중 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량)의 용액에 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 용액에 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 120℃에서 두었다. 약간의 보로네이트 에스테르가 여전히 존재하므로, 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린의 추가의 0.5 당량을 첨가하고, 바이알을 마이크로웨이브 반응기에 추가로 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄에서 헵탄 중 100% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린을 61% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 309, Rt = 0.37 min.
단계 3: HATU (1.1 당량)를 DMF (0.1 M) 중 4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린 (1.0 당량), 3-(디플루오로메틸)벤조산 (1.0 당량) 및 DIEA (2.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 고체를 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 헵탄에서 헵탄 중 85% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)벤즈아미드를 76% 수율로 수득하였다.
Figure pct01809
실시예 849: N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01810
이 화합물을 실시예 848에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 TFA 염으로서 71% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01811
실시예 850: 2-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01812
이 화합물을 실시예 848에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01813
실시예 851: N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01814
이 화합물을 실시예 848에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 TFA 염으로서 37% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01815
실시예 852: N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01816
이 화합물을 실시예 848에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 TFA 염으로서 36% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01817
실시예 853: N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01818
단계 1: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1.0 당량)을 DMF (0.1 M) 중 4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린 (1.0 당량), 4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.0 당량) 및 EDC.HCl (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 고체를 건조시키고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: THF 중 메틸아민 2M (70 당량)을 용액 4-(브로모메틸)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)에 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 70℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 목적 N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 53% 수율로 수득하였다.
Figure pct01819
실시예 854: 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5,5-디옥시도-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct01820
단계 1: EtOH (0.48 M) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (10.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 4-(2-클로로-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) (M+H) = 254/258, Rt = 0.68 min.
단계 2: DME (1.3M) 중 4-(2-클로로-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량) 및 2M Na2CO3 (3.0 당량)의 용액이 들은 둥근 바닥 플라스크를 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.07 당량)을 용액에 첨가하고, 시스템을 다시 추가로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 120℃에서 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 상에서 헵탄에서 헵탄 중 100% EtOAc를 사용하여 정제하여 4-메틸-3-(4-모르폴리노-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린을 41% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 329, Rt = 0.44 min.
단계 3: HATU (1.1 당량)를 DMF (0.17 M) 중 4-메틸-3-(4-모르폴리노-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린 (1.0 당량), 3-(디플루오로메틸)벤조산 (1.0 당량) 및 DIEA (2.0)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 플라스크를 빙조에서 냉각시키고, 물을 이에 적가하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 제거하고, 추가량의 생성물을 여과물을 EtOAc로 추출하고, 그것을 농축 건조시킴으로써 수득하였다. 고체 및 추출을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄에서 60% 헵탄 EtOAc를 사용하여 정제하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 483, Rt = 0.81 min.
단계 4: mCPBA (2.2 당량)를 0℃에서 DCM (0.03 M) 중 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 0.5 M 수성 Na2CO3으로 3회 세척하였다. 상기 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄에서 헵탄 중 80% EtOAc를 사용하여 정제하여 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5,5-디옥시도-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)벤즈아미드를 45% 수율로 수득하였다.
Figure pct01821
실시예 855: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5,5-디옥시도-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01822
이 화합물을 실시예 855에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01823
실시예 856: 2-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5,5-디옥시도-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01824
이 화합물을 실시예 855에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01825
실시예 857: N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5,5-디옥시도-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01826
단계 1: DME (0.1 M) 중 4-(2-클로로-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 15분 동안 120℃에서 두었다. 약간의 출발 보론산 에스테르이 존재하므로, 4-(2-클로로-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린의 추가의 0.5 당량을 첨가하고, 바이알을 마이크로웨이브에 30분 동안 100℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄에서 헵탄 중 35% EtOAc를 사용하여 정제하여 N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 39% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 501, Rt = 0.82 min.
단계 2: mCPBA (2.2 당량)를 0℃에서 DCM (0.02 M) 중 N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 0.5 M 수성 Na2CO3으로 3회 세척하였다. 상기 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄에서 헵탄 중 50% EtOAc를 사용하여 정제하여 N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5,5-디옥시도-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 85% 수율로 수득하였다.
Figure pct01827
실시예 858: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4-(3 메틸모르폴리노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01828
단계 2: DME (0.1 M) 중 (R)-4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-3-메틸모르폴린 (1.0 당량) 및 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소니코틴아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하였다. (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4-(3-메틸모르폴리노)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드를 24% 수율로 수득하였다.
Figure pct01829
실시예 859: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01830
DME (0.1 M) 중 용액 4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피라진-8-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)페닐)이소니코틴아미드 (1.0 당량)에 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 27% 수율로 수득하였다.
Figure pct01831
실시예 860: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01832
DME (0.1 M) 중 4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피라진-8-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)페닐)이소니코틴아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 23% 수율로 수득하였다.
Figure pct01833
실시예 861: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-모르폴리노-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01834
DME (0.1 M) 중 4-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)페닐)이소니코틴아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개로 닫고, 마이크로웨이브 반응기에서 15분 동안 125℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-7-모르폴리노-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 22% 수율로 수득하였다.
Figure pct01835
실시예 862: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01836
DME (0.1 M) 중 4-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)페닐)이소니코틴아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 19% 수율로 수득하였다.
Figure pct01837
실시예 863: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01838
DME (0.1 M) 중 4-(2-브로모-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)페닐)이소니코틴아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 125℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 45% 수율로 수득하였다.
Figure pct01839
실시예 864: tert-부틸 2-(5-(2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미도)-2-메틸페닐)-4-모르폴리노-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
Figure pct01840
단계 2. DME (0.14 M) 중 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M Na2CO3 용액 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 마이크로웨이브에 20분 동안 120℃에서 두었다. 조 물질을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄에서 헵탄 중 50% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 단리된 tert-부틸 2-(5-(2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미도)-2-메틸페닐)-4-모르폴리노-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트를 35% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) [M+H]+= 598, Rt = 1.03 min.
단계 3. DCM (0.04 M) 중 tert-부틸 2-(5-(2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미도)-2-메틸페닐)-4-모르폴리노-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 TFA (15 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 상에서 정제하였다. 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아미드를 TFA 염으로서 75% 수율로 단리시켰다.
Figure pct01841
실시예 865: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01842
이 화합물을 실시예 864에 보고된 동일한 합성 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01843
실시예 866: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01844
이 화합물을 실시예 864에 보고된 동일한 합성 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01845
실시예 867: N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01846
단계 4: DME (0.1 M) 중 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M Na2CO3 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 6% 수율로 수득하였다.
Figure pct01847
실시예 868: N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01848
단계 1: DME (0.1 M) 중 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량) 및 2M Na2CO3 (3.0 당량)의 용액이 들은 둥근 바닥 플라스크를 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.07 당량)을 용액에 첨가하고, 시스템을 다시 추가로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 불활성 분위기 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM에서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 정제하여 6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-아민을 35% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 311, Rt = 0.38 min.
단계 2: DMF (0.1 M) 중 6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량) 및 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (1.0 당량)의 용액이 들은 둥근 바닥 플라스크에 HATU (1.0 당량) 및 DIEA (3.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc/H2O로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 TFA 염으로서 21% 수율로 수득하였다.
Figure pct01849
실시예 869: 2-이소프로필-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01850
이 화합물을 실시예 868에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 458.1, Rt = 0.52 min.
실시예 870: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01851
이 화합물을 실시예 868에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01852
실시예 871: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01853
이 화합물을 실시예 868에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. 최종 화합물을 실리카 겔 정제용 판에 의해 정제하여 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드를 유리 염기로서 수득하였다.
Figure pct01854
실시예 872: 3-(디플루오로메틸)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct01855
이 화합물을 실시예 868.에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01856
실시예 873: 4-(1,2-디히드록시에틸)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01857
이 화합물을 실시예 868에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 543.1, Rt = 0.57 min.
실시예 874: 3-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct01858
단계 1: DMF (0.57 M) 중 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (1.0 당량), R,S-2-카르복시모르폴린 히드로클로라이드 (1.0 당량) 및 DIEA (3.0 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 목적 생성물로의 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린-2-카르복실산을 갈색 시럽로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 282, Rt = 0.53 min.
단계 2: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1.0 당량)을 DMF (0.14 M) 중 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린-2-카르복실산 (1.0 당량), EDC.HCl (1.0 당량), 메틸 아민 (2M THF, 1.2 당량) 및 DIEA (30. 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸모르폴린-2-카르복스아미드를 TFA 염으로서 60% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 296, Rt = 0.56 min.
단계 3: DME (0.04 M) 중 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸모르폴린-2-카르복스아미드 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 2M Na2CO3 (5.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 4-(6-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸모르폴린-2-카르복스아미드를 TFA 염으로서 32% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 368, Rt = 0.48 min.
단계 4: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸을 DMF (0.03 M) 중 4-(6-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸모르폴린-2-카르복스아미드 (1.0 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.1 당량) 및 EDC.HCl (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결되지 않았으며, EDC.HCl 및 HOAt의 추가의 0.3 당량을 첨가하고, 반응물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하였다. N-메틸-4-(6-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린-2-카르복스아미드를 TFA 염으로서 39% 수율로 수득하였다.
Figure pct01859
실시예 875: N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01860
단계 1: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1.0 당량)을 DMF (0.11 M) 중 6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량), 4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.0 당량) 및 EDC.HCl (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 상에서 DCM에서 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 정제하였다. 4-(브로모메틸)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 59% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 531, Rt = 0.78 min.
단계 2: THF 중 메틸아민 2M (60 당량)을 4-(브로모메틸)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 70℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 목적 N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리딘-3-일)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 63% 수율로 수득하였다.
Figure pct01861
실시예 876: N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01862
단계 1: DME (0.1 M) 중 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량) 및 2M Na2CO3 (3.0 당량)의 용액이 들은 둥근 바닥 플라스크를 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.07 당량)을 용액에 첨가하고, 시스템을 다시 추가로 10분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 불활성 분위기 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM에서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 정제하여 6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민을 27% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 310, Rt = 0.29 min.
단계 2: DMF (0.07 M) 중 6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량) 및 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 (1.0 당량)의 용액이 들은 둥근 바닥 플라스크에 HATU (1.1 당량) 및 DIEA (2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc/H2O로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 TFA 염으로서 38% 수율로 수득하였다.
Figure pct01863
실시예 877: 4-시아노-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01864
이 화합물을 실시예 876에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 507.1, Rt = 0.59 min.
실시예 878: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01865
이 화합물을 실시예 876에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01866
실시예 879: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01867
이 화합물을 실시예 876에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01868
실시예 880: 3-(디플루오로메틸)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct01869
이 화합물을 실시예 876에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01870
실시예 881: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01871
이 화합물을 실시예 876에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01872
실시예 882: 2-이소프로필-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01873
이 화합물을 실시예 876에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01874
실시예 883: N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01875
이 화합물을 실시예 876에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct01876
실시예 884: N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01877
Figure pct01878
실시예 885: N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01879
단계 1: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1.0 당량)을 DMF (0.1 M) 중 4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린 (1.0 당량), 4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.0 당량) 및 EDC.HCl (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 고체 4-(브로모메틸)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 건조시키고, 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 530, Rt = 0.65 min.
단계 2: THF 중 메틸아민 2M (60 당량)을 4-(브로모메틸)-N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 70℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 목적 N-(6-메틸-5-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-4-((메틸아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 33% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 526, Rt = 0.56 min.
실시예 886: N-(6-메틸-5-(4-모르폴리노-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01880
단계 1: EtOH (2.4 M) 중 2,4-디클로로-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘 (1.0 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (10.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 4-(2-클로로-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) (M+H) = 254/258, Rt = 0.68 min.
단계 2: DME (0.12 M) 중 4-(2-클로로-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄에서 헵탄 중 90% EtOAc를 사용하여 정제하여 N-(6-메틸-5-(4-모르폴리노-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 51% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 502, Rt = 0.81 min.
단계 3: 물 3 ml 중 옥손 (2.3 당량)의 용액을 0℃에서 THF (0.013 M) 중 N-(6-메틸-5-(4-모르폴리노-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 0.5 M 수성 Na2CO3으로 3회 세척하였다. 상기 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 N-(6-메틸-5-(4-모르폴리노-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 TFA 염으로서 38% 수율로 수득하였다.
Figure pct01881
실시예 887: 2-메틸-3-(4-모르폴리노-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘 1-옥시드
Figure pct01882
mCPBA (2.2 당량)를 0℃에서 DCM (0.024 M) 중 N-(6-메틸-5-(4-모르폴리노-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 0.5 M 수성 Na2CO3으로 3회 세척하였다. 상기 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 2-메틸-3-(4-모르폴리노-6,6-디옥시도-5,7-디히드로티에노[3,4-d]피리미딘-2-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘 1-옥시드를 TFA 염으로서 19% 수율로 수득하였다.
Figure pct01883
실시예 888: 4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct01884
단계 2: DME (0.11 M) 중 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)모르폴린 (1.0 당량) 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 시스템을 다시 1회 플러싱하였다. 바이알을 마개를 닫고, 마이크로웨이브 반응기에 20분 동안 120℃에서 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 4-메틸-3-(8-모르폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 40% 수율로 수득하였다.
Figure pct01885
실시예 889: 4-메틸-3-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure pct01886
단계 1: THF (0.46) 중 2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (1 당량)이 들은 플라스크에 모르폴린 (1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 후속 단계에 그대로 사용하였다. 수율은 정량적인 것으로 추정되었다. LCMS (m/z) [M+H]+= 341, Rt = 0.91 min.
단계 2: DME (0.44 M) 중 tert-부틸 2-클로로-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (0.9 당량)의 용액에 2M Na2CO3 용액 (3.0 당량)을 첨가하고, 시스템을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 마이크로웨이브에 20분 동안 120℃에서 두었다. 조 물질을 H2O/EtOAc에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 헵탄에서 헵탄 중 50% EtOAc를 사용하여 정제하였다. tert-부틸 2-(2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)페닐)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 28% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) [M+H]+= 584, Rt = 0.95 min.
단계 3. DCM (0.07 M) 중 tert-부틸 2-(2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)페닐)-4-모르폴리노-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액에 TFA (10 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DMSO에 녹이고, 정제용 상에서 정제하였다. 4-메틸-3-(4-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드를 TFA 염으로서 24% 수율로 수득하였다.
Figure pct01887
실시예 899: 6-(1-시아노시클로프로필)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01888
Figure pct01889
실시예 900: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)피콜린아미드
Figure pct01890
Figure pct01891
실시예 901: N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct01892
Figure pct01893
실시예 902: 6-(1-시아노시클로프로필)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01894
Figure pct01895
실시예 903: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)피콜린아미드
Figure pct01896
Figure pct01897
실시예 904: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct01898
Figure pct01899
실시예 905: 4-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)피콜린아미드
Figure pct01900
Figure pct01901
실시예 906: 4-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)피콜린아미드
Figure pct01902
Figure pct01903
실시예 907: 4-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)피콜린아미드
Figure pct01904
Figure pct01905
실시예 908: 3-(2-아미노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01906
단계 1: DMF (0.1 M) 중 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-3-모르폴리노피리딘-2(1H)-온 (1.0 당량) 및 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.0 당량)의 용액에 EDC (2.2 당량) 및 HOAt (2.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 tert-부틸 (2-(3-((4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 629.3, Rt = 1.00 min.
단계 2: tert-부틸 (2-(3-((4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)카르바메이트의 용액 (1.0 당량)을 DCM 및 TFA (4:1) 중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축 건조시키고, 아세토니트릴 및 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 3-(2-아미노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 57% 수율로 수득하였다.
Figure pct01907
실시예 909: N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct01908
Figure pct01909
실시예 910: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(1-메틸-5-모르폴리노-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)피콜린아미드
Figure pct01910
Figure pct01911
5-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-아민의 합성
Figure pct01912
단계 1: THF (0.3M) 중 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 프로판-2-올 (1.8 당량)의 용액에 수소화나트륨 (2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 10% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-3-이소프로폭시피리다진-4-일)모르폴린을 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 258.2/259.7, Rt = 0.59 min.
단계 2: DME (0.1 M) 중 4-(6-클로로-3-이소프로폭시피리다진-4-일)모르폴린 (1.1 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.5 당량) 및 탄산나트륨 (8.0 당량, 2M 수용액)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 10% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 5-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-아민을 88% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 330.0, Rt = 0.46 min.
실시예 911: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(5-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01913
Figure pct01914
실시예 912: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(5-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01915
Figure pct01916
실시예 913: 2-(디플루오로메틸)-N-(5-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01917
Figure pct01918
5-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-아민의 합성
Figure pct01919
단계 1: NaH (3.0 당량)을 THF (0.15 M) 중 2,2-디플루오로에탄올 (3.0 당량) 및 4-(3,6-디클로로피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 질소 하에 조금씩 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기부를 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 용리시키면서 (생성물은 약 50/50 에틸 아세테이트/헵탄에서 용리함) 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 4-(6-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)피리다진-4-일)모르폴린을 백색 고체로서 65% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 279.9, Rt = 0.59 min.
단계 2: DME 및 2M Na2CO3 (3:1, 0.18 M) 중 4-(6-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.2 당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 5-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-아민을 60% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 352, Rt = 0.39 min.
실시예 914: N-(5-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(1,1-디플루오로프로필)이소니코틴아미드
Figure pct01920
Figure pct01921
실시예 915: N-(5-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct01922
Figure pct01923
실시예 916: N-(5-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01924
Figure pct01925
실시예 917: N-(5-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct01926
Figure pct01927
실시예 918: N-(5-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-모르폴리노피리다진-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01928
Figure pct01929
6-메틸-5-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct01930
DME (0.05 M) 중 4-(6-클로로-3-(메틸술포닐)피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 탄산나트륨 (3.0 당량, 2M)을 첨가하고, 질소로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.06 당량)을 반응물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20분 동안 가열하였다. 조 물질을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (그레이스 시스템, 물 중 0-30% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 부분 농축 시, 침전물을 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 6-메틸-5-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-아민을 54% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 350.2, Rt = 0.40 min.
4-메틸-3-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)아닐린의 합성
Figure pct01931
DME (0.04 M) 중 4-(6-클로로-3-(메틸술포닐)피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.0 당량)의 용액에 탄산나트륨 (3.0 당량, 2M)을 첨가하고, 질소로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.06 당량)을 반응물에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 1회 플러싱하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃로 20 분 동안 가열하였다. 조 물질을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 단리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 4-메틸-3-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)아닐린을 60% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 349.2, Rt = 0.43 min.
실시예 919: N-(6-메틸-5-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01932
DMF 중 6-메틸-5-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (3.0 당량), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.0 당량) 및 HATU (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 N-(6-메틸-5-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 35% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 522.1, Rt = 0.68 min.
하기 열거된 화합물을 상기 실시예 919의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 920: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-메틸-5-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01933
Figure pct01934
실시예 921: N-(6-메틸-5-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01935
Figure pct01936
실시예 923: N-(6-메틸-5-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01937
Figure pct01938
실시예 924: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01939
Figure pct01940
실시예 925: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(6-메틸-5-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01941
Figure pct01942
실시예 926: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(4-메틸-3-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01943
Figure pct01944
실시예 927: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(6-메틸-5-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)피리딘-3-일)이소니코틴아미드
Figure pct01945
Figure pct01946
실시예 928: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01947
Figure pct01948
실시예 929: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01949
Figure pct01950
실시예 930: N-(4-메틸-3-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct01951
Figure pct01952
실시예 931: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01953
Figure pct01954
실시예 932: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01955
Figure pct01956
실시예 933: N-(4-메틸-3-(6-(메틸술포닐)-5-모르폴리노피리다진-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01957
Figure pct01958
실시예 934: N-(5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-6-메틸피리다진-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct01959
단계 1: 4:1 1,4-디옥산:물 (0.2 M) 중 4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4,6-디클로로-3-메틸피리다진 (1.0 당량)의 탈기된 혼합물에 탄산세슘 (3.0 당량), Pd(OAc)2 (0.1 당량) 및 트리-t-부틸포스핀 (톨루엔 중 1.0 M, 0.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS는 이성질체 생성물의 혼합물을 나타내었다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (이스코, 에틸 아세테이트와 함께 0-5% 메탄올 구배)에 의해 정제하여 4-(5-(6-클로로-3-메틸피리다진-4-일)-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴린을 담갈색의 결정질 고체로서 68% 수율로 수득하였다. 부차 이성질체가 또한 존재하였다 (20%). LCMS (m/z) (M+H) = 321.0, Rt = 0.66 min.
단계 2: 1,4-디옥산 (0.2 M) 중 4-(5-(6-클로로-3-메틸피리다진-4-일)-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴린 및 4-(5-(5-클로로-6-메틸피리다진-3-일)-2-메톡시피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 수산화암모늄 (32 당량)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 밤새 교반 시, 추가의 32 당량의 수산화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 175℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-6-메틸피리다진-3-아민 및 6-(6-메톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-3-메틸피리다진-4-아민을 이성질체의 혼합물 (1:1 비율)로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 301.9, Rt = 0.45 및 0.47 min.
단계 3: DCM (0.1 M) 중 5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-6-메틸피리다진-3-아민 및 6-(6-메톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-3-메틸피리다진-4-아민 (1.0 당량, 이성질체의 혼합물)의 용액에 DIEA (5.0 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (2.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 4시간째에 LC-MS는 생성물로의 전환을 나타내었다. 추가의 3.00 당량의 DIEA 및 1.3 당량의 아실 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 N-(5-(6-메톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-6-메틸피리다진-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 그의 TFA 염, 황색 고체로서 28% 수율로 수득하였다.
Figure pct01960
실시예 935: N-(6'-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct01961
Figure pct01962
실시예 936: 6-(1-시아노시클로프로필)-N-(6'-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01963
Figure pct01964
실시예 937: N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct01965
Figure pct01966
실시예 938: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01967
Figure pct01968
실시예 939: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01969
Figure pct01970
실시예 940: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01971
Figure pct01972
실시예 941: 2-시클로프로필-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01973
Figure pct01974
실시예 942: N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct01975
Figure pct01976
실시예 943: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)피콜린아미드
Figure pct01977
Figure pct01978
실시예 944: 6-(1-시아노시클로프로필)-N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct01979
Figure pct01980
3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸아닐린의 합성
Figure pct01981
단계 1: 수소화나트륨 (3.0 당량)을 2-프로판올 (0.4M)에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM과 함께 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 4-(5-브로모-2-이소프로폭시피리딘-3-일)모르폴린을 황색 녹색 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 301/303.1, Rt = 0.99 min.
단계 2: DME (0.18 M) 중 4-(5-브로모-2-이소프로폭시피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.2 당량) 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.0 당량)의 탈기된 혼합물에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (10-70% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸아닐린을 황색 오일로서 37% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 328.0, Rt = 0.65 min.
6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct01982
DME (0.18 M) 중 4-(5-브로모-2-이소프로폭시피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.2 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량) 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 125℃로 20분 동안, 이어서 130℃로 15분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/5-15% 메탄올)에 의해 정제하여 6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 자주색 오일로서 54% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 329.2, Rt = 0.60 min.
실시예 945: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01983
Figure pct01984
실시예 946: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01985
Figure pct01986
실시예 947: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct01987
Figure pct01988
실시예 948: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)피콜린아미드
Figure pct01989
Figure pct01990
실시예 949: 4-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)피콜린아미드
Figure pct01991
Figure pct01992
실시예 950: N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct01993
Figure pct01994
실시예 951: N-(3-(6-이소프로폭시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct01995
Figure pct01996
실시예 952: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01997
Figure pct01998
실시예 953: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct01999
Figure pct02000
실시예 954: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02001
Figure pct02002
실시예 955: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02003
Figure pct02004
실시예 956: 4-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피콜린아미드
Figure pct02005
Figure pct02006
실시예 957: 4-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피콜린아미드
Figure pct02007
Figure pct02008
실시예 958: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피콜린아미드
Figure pct02009
Figure pct02010
실시예 959: 4-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피콜린아미드
Figure pct02011
Figure pct02012
실시예 960: N-(6'-이소프로폭시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct02013
Figure pct02014
실시예 961: 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-N-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct02015
단계 1: DCM (0.06 M) 중 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸벤조산 (1.0 당량)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (2.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축되면, 조 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (1.0 당량)을 2-메틸테트라히드로푸란 (0.17 M) 중에 용해시키고, NaHMDS (2.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응으로부터의 조 용액을 이 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 이어서 역상 HPLC에 의해 정제하여 3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-N-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-4-메틸벤즈아미드를 10% 수율로 수득하였다.
Figure pct02016
6'-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct02017
DME 및 2M Na2CO3 (3:1, 0.1 M) 중 4-(5-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)의 탈기된 용액에 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.1 당량) 및 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 오일 조에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 완결을 나타내었다. 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올로 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 6'-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 79% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 351, Rt = 0.55 min.
실시예 962: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02018
Figure pct02019
6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct02020
단계 1: 실온에서 디옥산 (0.13 M) 중 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-올 (1.5 당량)의 용액에 수소화나트륨 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 105℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 추가로 1.5 당량의 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-올 및 수소화나트륨을 첨가하고, 추가로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 그레이스 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 및 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-5-브로모피리딘-3-일)모르폴린을 연황색 오일로서 72% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 355.1/357.1, Rt = 0.86 min.
단계 2: DME (0.1 M) 및 탄산나트륨 (2M 수성, 3.0 당량) 중 4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-5-브로모피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.2 당량)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 다시 퍼징한 다음, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 그레이스 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-15% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 담갈색 발포체로서 86% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 383.1, Rt = 0.52 min.
실시예 963: N-(6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02021
Figure pct02022
실시예 964: N-(6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02023
Figure pct02024
실시예 965: N-(6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(디플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02025
Figure pct02026
실시예 966: N-(6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-시클로프로필이소니코틴아미드
Figure pct02027
Figure pct02028
실시예 967: N-(6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-시아노프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02029
Figure pct02030
실시예 968: N-(6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-4-(2-플루오로프로판-2-일)피콜린아미드
Figure pct02031
Figure pct02032
실시예 969: N-(6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린아미드
Figure pct02033
Figure pct02034
실시예 970: N-(6'-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-4-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아미드
Figure pct02035
Figure pct02036
실시예 971: 4-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(6'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피콜린아미드
Figure pct02037
Figure pct02038
실시예 972: N-(6'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-4-(2-히드록시프로판-2-일)피콜린아미드
Figure pct02039
Figure pct02040
실시예 973: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피콜린아미드
Figure pct02041
Figure pct02042
실시예 974: 4-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피콜린아미드
Figure pct02043
Figure pct02044
실시예 975: N-(3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(S-메틸술폰이미도일)벤즈아미드
Figure pct02045
Figure pct02046
실시예 976: N-(6'-에톡시-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(S-메틸술폰이미도일)벤즈아미드
Figure pct02047
Figure pct02048
실시예 977: N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)벤즈아미드
Figure pct02049
LCMS (m/z) (M+H) = 573.1, Rt = 0.70 min.
6'-(디플루오로메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct02050
DME (0.4 M) 중 4-(5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.2 당량)의 용액에 탄산나트륨 (2M, 1.0 당량) 및 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, DCM 중 0-15% 메탄올)에 의해 정제하여 6'-(디플루오로메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-아민을 92% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 337.0, Rt = 0.54 min.
실시예 978: N-(6'-(디플루오로메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02051
Figure pct02052
실시예 979: N-(6'-(디플루오로메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02053
Figure pct02054
실시예 980: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6'-(디플루오로메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
LCMS (m/z) (M+H) = 506.1 Rt = 0.72 min.
실시예 981: 4-(2-시아노프로판-2-일)-N-(6'-(디플루오로메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)피콜린아미드
Figure pct02056
Figure pct02057
실시예 982: N-(6'-(디플루오로메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(디플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02058
Figure pct02059
실시예 983: N-(6'-(디플루오로메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-2-(1,1-디플루오로프로필)이소니코틴아미드
Figure pct02060
Figure pct02061
실시예 984: (R)-N-(6'-(2-히드록시프로폭시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02062
DMA 중 수소화나트륨 (4.2 당량)의 용액에 R-1,2-프로판디올 (4.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 순수한 분획을 유리 염기화시키고, 동결건조시켜 (R)-N-(6'-(2-히드록시프로폭시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 주요 생성물로서 10% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 517.1, Rt = 0.69 min.
실시예 985: (S)-N-(6'-((1-히드록시프로판-2-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02063
-78℃에서 DCM (0.04 M) 중 (S)-N-(6'-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 DCM (1.2 당량) 중 1M 삼브로민화붕소를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 한 방울의 메탄올로 켄칭하고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-N-(6'-((1-히드록시프로판-2-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 17% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 517.1, Rt = 0.69 min.
실시예 986: N-(6'-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02064
DMF (0.25 M) 중 N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 2-(메틸아미노)에탄올 (3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 N-(6'-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 12% 수율로 수득하였다.
Figure pct02065
5-브로모-N-메틸-3-모르폴리노피콜린아미드의 합성
Figure pct02066
단계 1: CAN (0.5 M) 중 5-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴 (1.0 당량), 모르폴린 (1.1 당량) 및 DIEA (2.0 당량)의 용액을 90℃로 밤새 가열하였다. 냉각된 반응물을 물로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 건조시켜 5-브로모-3-모르폴리노피콜리노니트릴을 황색 결정질 고체로서 87% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 267.9/269.9, Rt = 0.79 min.
단계 2: 에탄올 (1.0 M) 중 5-브로모-3-모르폴리노피콜리노니트릴 (1.0 당량)의 용액을 6M 수성 수산화나트륨 (10.0 당량)으로 처리하고, 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 혼합물을 2M HCl을 사용하여 pH =4로 산성화시켰다. 아세토니트릴을 이 혼합물에 첨가하고, 동결건조시켜 5-브로모-3-모르폴리노피콜린산을 황색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 286.9/288.9, Rt = 0.41 min.
단계 3: DMF (0.3M) 중 5-브로모-3-모르폴리노피콜린산 (1.0 당량), EDC (1.1 당량) 및 HOAt (1.1 당량) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (1.2 당량)의 용액에 DIEA (2.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-N-메틸-3-모르폴리노피콜린아미드를 무색 잔류물로서 58% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 299.9/301.9, Rt = 0.47 min.
주: 후속의 여러 실시예를 최종-단계 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
실시예 987: 5-(5-(2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸-3-모르폴리노피콜린아미드
Figure pct02067
Figure pct02068
실시예 988: N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02069
LCMS (m/z) (M+H) = 469.1, Rt = 0.65 min.
실시예 989: (S)-N-(3-(6-(2-히드록시프로폭시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct02070
Figure pct02071
실시예 990: (S)-2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(6'-(2-히드록시프로폭시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02072
Figure pct02073
실시예 991: (R)-N-(3-(2-((2-히드록시프로필)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02074
t-BuOH (0.5M) 중 N-(3-(2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 (1.0 당량), (R)-1-아미노프로판-2-올 (2.0 당량), Pd-BrettPhos (0.1 당량) 및 탄산세슘 (1.5 당량)의 용액을 아르곤으로 퍼징하고, 90℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-N-(3-(2-((2-히드록시프로필)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드를 37% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 516.1, Rt = 0.77 min.
실시예 992: N-(6'-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02075
수소화나트륨 (3.1 당량)을 실온에서 디옥산 (0.15 M)에 첨가하였다. (1,4-디옥산-2-일)메탄올 (3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 N-(6'-((1,4-디옥산-2-일)메톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 49% 수율로 수득하였다.
Figure pct02076
실시예 993: N-(6'-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02077
단계 1: 0℃에서 DMF 중 비스(2-브로모에틸) 에테르 (2.0 당량)의 교반 용액에 수소화나트륨 (4.0 당량)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 15분에 걸쳐 가온되도록 한 다음, 5-브로모-2-메틸피리딘-3-아민 (1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)모르폴린을 63% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 258.9, Rt = 0.43 min.
단계 2: 아르곤 하에 THF 중 4-(5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액을 - 78℃로 냉각시키고, LDA (2.0 당량)로 처리하였다. 짙은 적색 용액을 - 78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 때 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 - 78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 염화암모늄 (수성)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 4-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올을 94% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 357.0/359.0, Rt = 0.53 min.
단계 3: DME (0.1 M) 중 N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.5 당량) 및 4-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.0 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량) 및 탄산나트륨 (3.0 당량, 2M 수용액)을 첨가하고, 반응물을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열한 다음, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(6'-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 24% 수율로 수득하였다.
Figure pct02078
실시예 994: N-(6'-((디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02079
아르곤 하에 - 78℃에서 DCM (0.1 M) 중 N-(6'-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 DAST (1.3 당량)를 첨가하고, 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 N-(6'-((디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)메틸)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 42% 수율로 수득하였다.
Figure pct02080
2-((5-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)에탄올의 합성
Figure pct02081
단계 1: 디옥산 및 DMF (4:1, 0.08 M) 중 에틸렌 글리콜 (5.0 당량)의 용액에 수소화나트륨 (5.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 2-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)에탄올을 황색 오일로서 54% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 302.9/304.9, Rt = 0.63 min.
단계 2: 2-((5-브로모-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)에탄올 (1.0 당량), 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.9 당량), PdCl2(dppf)-DCM (0.1 당량), 및 탄산나트륨 (4.0 당량, 2M 수용액)의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, DCM 중 0-10% 메탄올로 용리)에 의해 정제하고, 순수한 분획을 농축시켜 2-((5-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)에탄올을 갈색 발포체로서 56% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 330.0, Rt = 0.46 min.
하기 열거된 화합물을 상기 실시예 919의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 997: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02082
LCMS (m/z) (M+H) = 495.2, Rt = 0.80 min.
실시예 998: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02083
LCMS (m/z) (M+H) = 502.2, Rt = 0.79 min.
실시예 999: 2-시클로프로필-N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02084
LCMS (m/z) (M+H) = 475.2, Rt = 0.63 min.
실시예 1000: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02085
LCMS (m/z) (M+H) = 499.2, Rt = 0.82 min.
실시예 1001: N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct02086
LCMS (m/z) (M+H) = 503.2, Rt = 0.83 min.
실시예 1002: N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02087
LCMS (m/z) (M+H) = 503.2, Rt = 0.84 min.
실시예 1003: (R)-메틸 (2-((2'-메틸-5-모르폴리노-5'-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-[3,3'-비피리딘]-6-일)옥시)프로필)카르바메이트
Figure pct02088
단계 1: 수소화나트륨 (3.1 당량)을 실온에서 디옥산 (0.09 M)에 첨가하였다. (R)-1-아미노프로판-2-올 (3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 실온에서 밤새 교반 시, 반응물을 60℃로 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% 메탄올:DCM)에 의해 정제하고, 순수한 분획을 농축시켜 (R)-N-(6'-((1-아미노프로판-2-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 20% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 516.1, Rt = 0.64 min.
단계 2: DCM (0.03 M) 중 (R)-N-(6'-((1-아미노프로판-2-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (1.2 당량) 및 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 재용해시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-메틸 (2-((2'-메틸-5-모르폴리노-5'-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-[3,3'-비피리딘]-6-일)옥시)프로필)카르바메이트를 32% 수율로 수득하였다.
Figure pct02089
6'-클로로-3'-플루오로-2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct02090
단계 1: 4-(4-브로모-6-클로로피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량)을 아세토니트릴 (0.1 M) 중에 용해시켰다. 셀렉트플루오르 (1.1 당량)을 실온에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 0-10% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 4-(4-브로모-6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)모르폴린을 42% 수율로 및 4-(4-브로모-6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)모르폴린을 14% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 294.7, Rt = 0.95 및 0.99 min.
단계 2: DME (0.04 M) 및 탄산나트륨 (2M, 3.0 당량) 중 4-(4-브로모-6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.7 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (0.03 당량)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% 메탄올:에틸 아세테이트:헵탄)에 의해 정제하여 6'-클로로-3'-플루오로-2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민을 황색 고체로서 39% 수율로 수득하였다.
Figure pct02091
2'-클로로-3'-플루오로-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민의 합성
Figure pct02092
DME (0.02 M) 중 4-(4-브로모-6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.4 당량)의 용액 및 Na2CO3 (2 M 수성) (3.0 당량)에 Pd(PPh3)4를 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 가열 (열적으로)하였다. LCMS는 목적 생성물로의 상당히 깨끗한 전환과 함께 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (3 X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 이스코 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc:헵탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물 분획은 약 40% EtOAc에서 용리하고, 이를 농축시켜 2'-클로로-3'-플루오로-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민을 연황색 고체로서 77% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 322.9, Rt = 0.62 min.
2-((4-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-플루오로-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)에탄올의 합성
Figure pct02093
단계 1: DME (0.1 M) 중 4-(4-브로모-6-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.2 당량)의 용액 및 Na2CO3 (2 M 수성) (3.0 당량)에 Pd(PPh3)4를 첨가하고, 100℃에서 2시간 동안 가열 (열적으로)하였다. LCMS는 목적 생성물로의 상당히 깨끗한 전환과 함께 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (3 X)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 이스코 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc:헵탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물 분획은 약 40% EtOAc에서 용리하였으며, 이를 농축시켜 3-(2-클로로-3-플루오로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸아닐린을 87% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 322, Rt = 0.62 min.
단계 2: 마이크로웨이브 바이알에 NMP (0.2) 중 3-(2-클로로-3-플루오로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸아닐린 (1.0 당량), 2-아미노에탄올 (50 당량), DIPEA (2.0 당량)를 첨가하였다. 바이알을 크림프 마개로 밀봉하였다. 이어서, 반응물을 마이크로웨이브에 의해 250℃로 30분 동안 가열하였다. LC-MS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올에 의해 정제하여 2-((4-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-플루오로-6-모르폴리노피리딘-2-일)아미노)에탄올을 43% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 347.0, Rt = 0.50 min.
실시예 1004: N-(3'-플루오로-6'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02094
6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복실산 (1.2 당량), 2-((5-아미노-5'-플루오로-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)아미노)에탄올 (1.0 당량) 및 DIPEA (1.5 당량)를 DCM (0.09 M)에 첨가하였다. 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 이어서 중성 역상 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 N-(3'-플루오로-6'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드를 8% 수율로 수득하였다.
Figure pct02095
하기 열거된 화합물을 상기 실시예 1004의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 1006: N-(3-(3-플루오로-2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02096
Figure pct02097
실시예 1007: N-(3-(3-플루오로-2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02098
Figure pct02099
실시예 1008: N-(3-(3-플루오로-6-((2-히드록시에틸)아미노)-2-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02100
Figure pct02101
실시예 1009: 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(3-플루오로-6-((2-히드록시에틸)아미노)-2-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02102
Figure pct02103
실시예 1010: N-(3-(3-플루오로-6-((2-히드록시에틸)아미노)-2-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02104
Figure pct02105
실시예 1011: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(3-(3-플루오로-6-((2-히드록시에틸)아미노)-2-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02106
Figure pct02107
실시예 1012: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(3-플루오로-6-((2-히드록시에틸)아미노)-2-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02108
Figure pct02109
실시예 1013: N-(3-(3-플루오로-6-((2-히드록시에틸)아미노)-2-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02110
Figure pct02111
실시예 1014: N-(3-(3,5-디플루오로-2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02112
Figure pct02113
실시예 1015: N-(3-(3,5-디플루오로-2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02114
Figure pct02115
실시예 1016: 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(3-플루오로-2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02116
Figure pct02117
3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸벤조산의 합성
Figure pct02118
단계 1: THF (0.3 M) 중 4-(6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)모르폴린 (1.0 당량), 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (2.0 당량) 및 X-Phos (0.1 당량)의 탈기된 용액에 K3PO4 (0.5 M, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 가열한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 0-80% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하고, 순수한 분획을 농축시켜 메틸 3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸벤조에이트를 황색 오일로서 55% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 344, Rt = 0.58 min.
단계 2: THF (0.13 M) 중 메틸 3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸벤조에이트 (1.0 당량)의 용액에 수산화리튬 (2.5 당량, 1M 수용액)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 1M HCl로 중화시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸벤조산을 70% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 330.0, Rt = 0.48 min.
실시예 1017: 3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct02119
0℃에서 DCM (0.06 M) 중 3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸벤조산 (1.0 당량)의 교반 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이 용액을 DCM 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (1.3 당량) 및 TEA (3.0 당량)를 함유하는 또 다른 용액에 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, DMSO 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤즈아미드를 23% 수율로 수득하였다.
Figure pct02120
하기 열거된 화합물을 상기 실시예 1017의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 1019: N-(2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)-3-(6-메톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct02121
Figure pct02122
실시예 1020: N-(2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일)-3-(6-에톡시-5-모르폴리노피리다진-3-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure pct02123
Figure pct02124
실시예 1021: (R)-N-(6'-((1-히드록시프로판-2-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02125
단계 1: 90℃에서 DMAC 중 수소화나트륨 (4.2 당량)의 용액에 R-1-메톡시-2-프로판올 (4.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (R)-N-(6'-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 목적 생성물로서 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 531.2 Rt = 0.78 min.
단계 2: 90℃에서 DCM (0.06 M) 중 (R)-N-(6'-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 DCM (1M, 1.0 당량) 중 삼브로민화붕소를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 (R)-N-(6'-((1-히드록시프로판-2-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 517.3 Rt = 0.71 min.
실시예 1022: (S)-N-(6'-(2-히드록시프로폭시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02126
단계 1: 100℃에서 디옥산 (0.02 M) 중 수소화나트륨 (4.2 당량)의 용액에 (S)-2-메톡시프로판-1-올 (4.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (S)-N-(6'-(2-메톡시프로폭시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 목적 생성물로서 44% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 531.2 Rt = 0.77 min.
단계 2: DCM (0.05 M) 중 (S)-N-(6'-(2-메톡시프로폭시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 DCM (1M, 1.2 당량) 중 삼브로민화붕소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 (S)-N-(6'-(2-히드록시프로폭시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 9% 수율로 수득하였다.
Figure pct02127
(R)-1-((6-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올의 합성
Figure pct02128
단계 1: 0℃에서 디옥산 (0.36 M) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (1.1 당량) 및 (R)-1-아미노프로판-2-올 (1.1 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 2종의 이성질체 생성물이 TLC에 의해 관찰되었다. 디옥산을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 헵탄 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (R)-1-((4,6-디클로로피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올을 41%로 및 (R)-1-((4,6-디클로로피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올을 42%로 각각 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct02129
단계 2: 디옥산 (0.2 M) 중 (R)-1-((2,6-디클로로피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올 (1.0 당량)의 용액에 DIEA (1.5 당량) 및 모르폴린 (1.8 당량)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 5시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, 디옥산을 진공 하에 증발시켰다. 조 고체를 DCM에 녹이고, 물로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-1-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올을 93% 수율로 수득하였다.
Figure pct02130
단계 3: DME 및 2M 탄산나트륨 (3:1, 0.2 M) 중 (R)-1-((6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올 (1.0 당량) 및 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.3 당량)의 탈기된 용액에 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트 중에 이어서 DCM 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 (R)-1-((6-(5-아미노-2-메틸페닐)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-올을 담갈색 발포체로서 56% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 344, Rt = 0.41 min.
실시예 1023: (R)-N-(3-(6-((2-히드록시프로필)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02131
Figure pct02132
실시예 1024: (R)-2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(6-((2-히드록시프로필)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02134
실시예 1025: (R)-2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(3-(6-((2-히드록시프로필)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02135
Figure pct02136
실시예 1026: (R)-2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(6-((2-히드록시프로필)아미노)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02137
Figure pct02138
5-에톡시-2'-메틸-6-모르폴리노-[2,3'-비피리딘]-5'-아민의 합성
Figure pct02139
NMP (0.6 M) 중 2,6-디클로로-3-에톡시피리딘 (1.0 당량) 및 모르폴린 (1.0 당량)의 용액을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 때, LC/MS는 반응의 미완결을 나타내었으며, 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 순수한 분획을 후속 반응에 사용하였다. DME (0.4 M) 중 4-(6-브로모-3-에톡시피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 탄산나트륨 (3.0 당량, 2M 수용액), 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (1.0 당량), PdCl2(dppf)-DCM (0.05 당량)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-에톡시-2'-메틸-6-모르폴리노-[2,3'-비피리딘]-5'-아민을 14% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 315.1, Rt = 0.58 min.
실시예 1027: N-(5-에톡시-2'-메틸-6-모르폴리노-[2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02140
Figure pct02141
실시예 1028: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(5-에톡시-2'-메틸-6-모르폴리노-[2,3'-비피리딘]-5'-일)이소니코틴아미드
Figure pct02142
Figure pct02143
실시예 1029: N-(6'-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 실시예 1030: N-(6'-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02144
DME (0.15 M) 중 N-(6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량), 4-(5-브로모-2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량) 및 탄산나트륨 (2M 수용액, 3.0 당량)의 용액에 PdCl2(dppf)-DCM (0.05 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 라세미 생성물을 수득하였다. 2종의 거울상이성질체를 키랄 HPLC (헵탄/에탄올:85/15, AD-H 칼럼, HPLC:1 mL/min)에 의해 분리하여 피크 1 (6.889 min, 12 min 실행) 및 피크 2 (9.523 min, 12 min 실행)를 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 561.2, Rt = 0.78 min.
실시예 1031: N-(6'-((4-듀테리오-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 실시예 1032:N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-(트리듀테리오메톡시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02145
CD3OD (0.1 M) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (1.0 당량)의 용액에 실온에서 NaBD4를 첨가하였다. 혼합물을 버블링이 더 이상 없을 때까지 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다. THF (0.6 M) 중 N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.4 당량) 및 4-듀테리오-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.0 당량, 이전 반응으로부터의 CD3ONa 함유)의 용액에 수소화나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 물로 켄칭하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(6'-((4-듀테리오-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 및 N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-(트리듀테리오메톡시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. 각각 LCMS (m/z) (M+H) = 562.0, Rt = 0.79 min 및 LCMS (m/z) (M+H) = 476.1 Rt = 0.76 min.
실시예 1033: N-(6'-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02146
THF (0.1 M) 중 N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량) 및 2,2'-옥시디에탄올 (4.0 당량)의 용액에 수소화나트륨 (4.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 유기 상을 농축 건조시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(6'-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 27% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 547.1, Rt = 0.69 min.
실시예 1034: N-(6'-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02147
THF (0.1 M) 중 N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량) 및 4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (4.0 당량)의 용액에 수소화나트륨 (4.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 유기 상을 농축 건조시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(6'-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 65% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 591.1, Rt = 0.72 min.
실시예 1035:N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((4-듀테리오테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02148
THF (0.7 M) 중 N-(6'-플루오로-2-메틸-5'-모르폴리노-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량) 및 4-듀테리오테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.0 당량)의 용액에 수소화나트륨 (3.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 유기 상을 농축 건조시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(2-메틸-5'-모르폴리노-6'-((4-듀테리오테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미딘을 65% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 544.1, Rt = 0.79 min.
실시예 1036: 3-(디플루오로메틸)-N-(3-(2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct02149
Figure pct02150
실시예 1037: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02151
Figure pct02152
실시예 1038: 3-(디플루오로메틸)-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct02153
Figure pct02154
실시예 1039: 2-(디플루오로메틸)-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02155
Figure pct02156
실시예 1040: N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02157
Figure pct02158
실시예 1041: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02159
Figure pct02160
실시예 1042: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02161
LCMS (m/z) (M+H) = 502.2, Rt = 0.51 min.
실시예 1043: N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct02162
LCMS (m/z) (M+H) = 513.1, Rt = 0.42 min.
실시예 1044: 1-에틸-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct02163
Figure pct02164
실시예 1045: 3-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02165
LCMS (m/z) (M+H) = 614.2, Rt = 0.51 min
실시예 1046: N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02166
Figure pct02167
실시예 1047: N-(3-(2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02168
Figure pct02169
실시예 1048: 6-시클로프로필-N-(3-(2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02170
Figure pct02171
실시예 1049: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02172
Figure pct02173
실시예 1050: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(3-(2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02174
Figure pct02175
실시예 1051: N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02176
Figure pct02177
실시예 1052: 6-시클로프로필-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02178
Figure pct02179
실시예 1053: 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(2-((2-히드록시에틸)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02180
Figure pct02181
실시예 1054: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02182
Figure pct02183
실시예 1055: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(((테트라히드로푸란-3-일)메틸)아미노)피리딘-4-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02184
Figure pct02185
실시예 1056: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02186
Figure pct02187
실시예 1057: 2-시클로프로필-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02188
Figure pct02189
실시예 1058: 2-(1,1-디플루오로프로필)-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02190
Figure pct02191
실시예 1059: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02192
Figure pct02193
실시예 1060: N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02194
Figure pct02195
실시예 1061: 1-에틸-N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct02196
Figure pct02197
실시예 1062: N-(3-(2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02198
Figure pct02199
실시예 1063: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-((3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)아미노)피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02200
Figure pct02201
실시예 1064: (R)-N-(3-(2-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02202
Figure pct02203
실시예 1065: (R)-N-(3-(2-(3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02204
Figure pct02205
실시예 1066: N-(3-(2-(2-히드록시프로판아미도)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02206
Figure pct02207
실시예 1067: 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02208
Figure pct02209
실시예 1068: 2-시클로프로필-N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02210
Figure pct02211
실시예 1069: N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct02212
Figure pct02213
실시예 1070: N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02214
Figure pct02215
실시예 1071: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02216
Figure pct02217
실시예 1072: 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02218
Figure pct02219
실시예 1073: N-(3-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02220
Figure pct02221
실시예 1074: N-(3-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct02222
Figure pct02223
실시예 1075: 5-(디플루오로메틸)-N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02224
Figure pct02225
실시예 1076: 6-시클로프로필-N-(3-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02226
Figure pct02227
실시예 1077: 3-(디플루오로메틸)-N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct02228
Figure pct02229
실시예 1078: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02230
Figure pct02231
실시예 1079: 3-(디플루오로메틸)-N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct02232
Figure pct02233
실시예 1080: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02234
Figure pct02235
실시예 1081: N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct02236
Figure pct02237
실시예 1082: N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02238
Figure pct02239
실시예 1083: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02240
Figure pct02241
실시예 1084: N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct02242
Figure pct02243
실시예 1085: 3-((디메틸아미노)메틸)-N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02244
Figure pct02245
실시예 1086: 1-에틸-N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct02246
Figure pct02247
실시예 1087: 3-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02248
Figure pct02249
실시예 1088: N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02250
Figure pct02251
실시예 1089: 2-(tert-부틸)-N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02252
Figure pct02253
실시예 1090: N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct02254
Figure pct02255
실시예 1091: N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct02256
Figure pct02257
실시예 1092: N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct02258
Figure pct02259
실시예 1093: 5-시클로프로필-N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct02260
Figure pct02261
실시예 1094: N-(2'-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02262
Figure pct02263
실시예 1095: 5-시클로프로필-N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct02264
Figure pct02265
실시예 1096: N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
Figure pct02266
Figure pct02267
실시예 1097: N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct02268
Figure pct02269
실시예 1098: N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02270
Figure pct02271
실시예 1099: N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2-(메틸술포닐)프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct02272
Figure pct02273
실시예 1100: N-(3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct02274
Figure pct02275
실시예 1101: 6-시클로프로필-N-(2'-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02276
Figure pct02277
실시예 1102: 2-시클로프로필-N-(2'-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02278
Figure pct02279
실시예 1103: 2-(디플루오로메틸)-N-(2'-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02280
Figure pct02281
실시예 1104: N-(2'-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02282
Figure pct02283
실시예 1105: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2'-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02284
Figure pct02285
실시예 1106: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(2'-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02286
Figure pct02287
실시예 1107: N-(2'-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02288
Figure pct02289
실시예 1108: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2'-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02290
Figure pct02291
실시예 1109: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(2'-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02292
Figure pct02293
실시예 1110: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02294
Figure pct02295
실시예 1111: 2-(1-시아노시클로프로필)-N-(3-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02296
Figure pct02297
실시예 1112: N-(3-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02298
Figure pct02299
실시예 1113: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02300
Figure pct02301
실시예 1114: N-(3-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-1-에틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct02302
Figure pct02303
실시예 1115: 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02304
Figure pct02305
실시예 1116: 3-(디플루오로메틸)-N-(3-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct02306
Figure pct02307
실시예 1117: N-(3-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-이소프로필이소니코틴아미드
Figure pct02308
Figure pct02309
실시예 1118: N-(3-(2,6-디모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct02310
Figure pct02311
실시예 1119: 2-이소프로필-N-(2-메틸-2',6'-디모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02312
Figure pct02313
실시예 1120: N-(2-메틸-2',6'-디모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02314
Figure pct02315
실시예 1121: 3-(디플루오로메틸)-N-(2-메틸-2',6'-디모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct02316
Figure pct02317
실시예 1122: 2-(디플루오로메틸)-N-(2-메틸-2',6'-디모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02318
Figure pct02319
실시예 1123: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메틸-2',6'-디모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02320
Figure pct02321
실시예 1124: N-(2-메틸-2',6'-디모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(메틸술포닐)이소니코틴아미드
Figure pct02322
Figure pct02323
실시예 1125: 1-에틸-N-(2-메틸-2',6'-디모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct02324
Figure pct02325
실시예 1126: N-(4-메틸-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02326
Figure pct02327
실시예 1127: N-(3-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02328
Figure pct02329
실시예 1128: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02330
Figure pct02331
실시예 1129: N-(2-메틸-2'-모르폴리노-6'-(피페라진-1-일)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02332
Figure pct02333
실시예 1130: N-(3-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02334
Figure pct02335
실시예 1131: N-(2'-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02336
Figure pct02337
실시예 1132: N-(3-(2-(1,4-디옥산-2-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct02338
Figure pct02339
실시예 1133: N-(3-(2-에톡시-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02340
LC/MS (m/z): 487.1 (MH+), Rt = 1.09 min.
4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린-3-온의 합성
Figure pct02341
톨루엔 중 3-모르폴리논 (1.50 당량)의 현탁액에 THF 중 포타슘 tert-부톡시드, 1.0M (1.40 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 4-브로모-2-플루오로피리딘 (1.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 분리된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린-3-온을 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 256.9/258.8, Rt = 0.59 min.
실시예 1134: N-(4-메틸-3-(2-(3-옥소모르폴리노)피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02342
Figure pct02343
실시예 1135: N-(2-메틸-2'-(3-옥소모르폴리노)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct02344
Figure pct02345
실시예 1136: 2-이소프로필-N-(2-메틸-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02346
Figure pct02347
실시예 1137: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02348
LC/MS (m/z): 439.1 (MH+), Rt = 0.68 min.
실시예 1138: (R)-2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-(3-메틸모르폴리노)-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02349
Figure pct02350
실시예 1139: (R)-2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-(3-메틸모르폴리노)-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02351
Figure pct02352
실시예 1140: (R)-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-(3-메틸모르폴리노)-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02353
Figure pct02354
실시예 1141: (R)-2-(디플루오로메틸)-N-(2'-((2-히드록시에틸)아미노)-2-메틸-6'-(3-메틸모르폴리노)-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02355
Figure pct02356
실시예 1142: N-(2'-에톡시-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02357
Figure pct02358
실시예 1143: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2'-에톡시-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02359
Figure pct02360
실시예 1144: N-(3-(2-(1,4-디옥산-2-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02361
Figure pct02362
실시예 1145: N-(3-(2-(1,4-디옥산-2-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct02363
Figure pct02364
실시예 1146: 2-(디플루오로메틸)-N-(2'-에톡시-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02365
Figure pct02366
실시예 1147: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2'-에톡시-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02367
Figure pct02368
실시예 1148: N-(2'-에톡시-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02369
Figure pct02370
실시예 1149: 2-시클로프로필-N-(2'-에톡시-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02371
Figure pct02372
실시예 1150: 2-(2-히드록시프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02373
Figure pct02374
실시예 1151: 2-(디플루오로메틸)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02375
Figure pct02376
실시예 1152: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02377
Figure pct02378
실시예 1153: 6-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02379
Figure pct02380
실시예 1154: 6-시클로프로필-N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02381
Figure pct02382
실시예 1155: N-(4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02383
Figure pct02384
실시예 1156: N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02385
단계 1: 2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.0 당량), 3-브로모-4-메틸아닐린 (1.04 당량) 및 Pd-Xphos 전촉매 (0.005 당량)를 질소 하에 THF (0.5 M) 용액 중에서 교반하였다. 인산칼륨 (2.0 당량, 0.5 M 용액)을 첨가하고, 혼합물을 35℃로 밤새 가열하였다. 밤새 교반 시, 추가로 0.005 당량의 촉매를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 18시간 동안 가온하였다. 혼합물을 물에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-4-메틸아닐린을 64% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 220.9, Rt = 0.54 min.
단계 2: DMSO (1 M) 중 3-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-4-메틸아닐린 (1.0 당량)의 용액에 모르폴린 (3.0 당량) 및 탄산칼륨 (2.0 당량)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되면, 물 및 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(2-플루오로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸아닐린을 정량적 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 288.0, Rt = 0.60 min.
단계 3: 디옥산 (0.2 M) 중 3-(2-플루오로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸아닐린 (1.0 당량)의 용액에 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 (2.0 당량)을 첨가하여 오렌지색 용액을 수득하였다. 수소화나트륨 (60% 분산액, 2.0 당량)을 조심스럽게 첨가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 60℃로 2시간 동안 가온하였다. 이 때, 생성물로 약 75% 전환하였으며, 혼합물을 70℃로 추가로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, DCM 중 0-5% 메탄올에 이어서 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트에 의해 정제하여 4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)아닐린을 72% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 414.1, Rt = 0.73 min.
단계 4: DMF (0.1 M) 중 4-메틸-3-(2-모르폴리노-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)아닐린 (1.0 당량), 2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (1.7 당량), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (1.7 당량), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 수화물 (1.7 당량) 및 휘니그 염기 (2.0 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. HCl (5.0 당량, 2.0 M 수용액)을 첨가하고, 반응물을 90분 동안 교반하였으며, 그 시점에 LC/MS는 생성물로의 약 90% 전환을 나타내었다. HCl의 추가의 2.5 당량을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, 고체 중탄산나트륨을 pH=5까지 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드를 81% 수율로 수득하였다.
Figure pct02386
실시예 1157: 2-시클로프로필-N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02387
Figure pct02388
실시예 1158: 2-(2-플루오로프로판-2-일)-N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02389
Figure pct02390
실시예 1159: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02391
실시예 1160: 2-(디플루오로메틸)-N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02393
Figure pct02394
실시예 1161: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)이소니코틴아미드
Figure pct02395
Figure pct02396
실시예 1162: 6-시클로프로필-N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02397
Figure pct02398
실시예 1163: N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct02399
Figure pct02400
실시예 1164: N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리다진-4-카르복스아미드
Figure pct02401
Figure pct02402
실시예 1165: N-(2'-(1,4-디옥산-2-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02403
Figure pct02404
실시예 1166: N-(2'-(1,4-디옥산-2-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(1,1-디플루오로에틸)이소니코틴아미드
Figure pct02405
Figure pct02406
실시예 1167: N-(2'-(1,4-디옥산-2-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(2-플루오로프로판-2-일)이소니코틴아미드
Figure pct02407
Figure pct02408
실시예 1168: N-(2'-(1,4-디옥산-2-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(1,1-디플루오로프로필)이소니코틴아미드
Figure pct02409
Figure pct02410
실시예 1169: N-(2'-(1,4-디옥산-2-일)-2-메틸-6'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-시클로프로필이소니코틴아미드
Figure pct02411
Figure pct02412
5-아미노-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-2(1H)-온
Figure pct02413
단계 1: DME (0.1 M) 중 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (1.0 당량), 5-브로모-6-메톡시피리딘-3-아민 (1.0 당량), 탄산나트륨 (2 M, 8 당량) 및 PdCl2(dppf) (0.5 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃로 15분 동안 가열하였다. DME 가용성 부분을 제거하고 농축시킨 후, 생성된 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2-메톡시-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민을 64% 수율로 단리시켰다. LCMS (m/z) (M+H) = 287.1, Rt = 0.46 min.
단계 2: 2-메톡시-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-아민 (1.0 당량)을 디옥산 (2.0 당량) 중 4 M HCl의 용액 중에 용해시키고, 110℃로 마이크로웨이브에서 1.5시간 동안 가열하였다. 디옥산 가용성 부분을 농축시키고, 세미-조 5-아미노-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-2(1H)-온을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 273.0, Rt = 0.23 min.
6-메틸-2'-모르폴리노-4-옥소-4H-[1,4'-비피리딘]-3-카르복실산
Figure pct02414
단계 1: THF (6 M) 중 2-플루오로피리딘-4-아민 (1.0 당량) 및 모르폴린 (1.4 당량)을 오일 조에서 110℃로 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 세미-조 2-모르폴리노피리딘-4-아민을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 180.2, Rt = 0.26 min.
단계 2: Ar 분위기 하에 이소프로판올 (0.1 M) 중 2-모르폴리노피리딘-4-아민 (1.0 당량) 및 (E)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온 (1.0 당량)의 현탁액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 조에서 환류 하에 17시간 동안 가열하였다. 생성된 농후한 오렌지색 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 6 N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 생성된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-메틸-2'-모르폴리노-4-옥소-4H-[1,4'-비피리딘]-3-카르복실산을 58% 수율로 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 316.0, Rt = 0.38 min.
실시예 1170: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메톡시-2'-모르폴리노-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02415
Figure pct02416
실시예 1171: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(2'-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02417
Figure pct02418
실시예 1172: N-(2'-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure pct02419
Figure pct02420
실시예 1173: 2-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2'-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)이소니코틴아미드
Figure pct02421
Figure pct02422
실시예 1174: 3-(디플루오로메틸)-N-(2'-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로-[3,4'-비피리딘]-5-일)벤즈아미드
Figure pct02423
Figure pct02424
실시예 1175: 6-메틸-2'-모르폴리노-4-옥소-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-[1,4'-비피리딘]-3-카르복스아미드
Figure pct02425
Figure pct02426
하기 추가의 화합물을 본원에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
<표 A>
Figure pct02427
Figure pct02428
Figure pct02429
Figure pct02430
Figure pct02431
Figure pct02432
Figure pct02433
Figure pct02434
Figure pct02435
Figure pct02436
Figure pct02437
Figure pct02438
Figure pct02439
Figure pct02440
본 발명에 따른 화합물의 활성은 익히 공지된 시험관내 & 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다. 본원에 제공된 Raf 억제 데이터는 하기 절차를 사용하여 얻었다.
실시예 1236. 시험관내 Raf 활성 결정
RAF 효소 및 촉매적으로 불활성인 MEK1 단백질 기질은 모두 통상의 방법을 사용하는 사내 제조하였다. CRAF cDNA는 Y340E 및 Y341E 활성화 돌연변이를 함유하는 전장 단백질로서 Sf9 곤충 세포 발현을 위한 바큘로바이러스 발현 벡터 내로 서브클로닝하였다. h14-3-3 제타 cDNA는 SF9 곤충 세포 발현을 위한 바큘로바이러스 발현 벡터로 서브클로닝하였다. 상기 단백질 둘 다를 공동-발현하는 Sf9 세포를 용해시키고, 고정된 니켈 크로마토그래피에 적용시키고, 이미다졸로 용리시켰다. 제2 칼럼 (스트렙II(StrepII) 결합 칼럼)을 사용하고, 데스티오바이오틴으로 용리시켰다. 단백질 태그는 프리시전(Prescission) 효소를 사용하여 제거하고, 단백질은 플로우쓰루(flowthrough) 단계를 사용하여 추가로 정제하여 태그를 제거하였다.
C-Raf TR은 말단절단된 C-Raf 단백질, Δ1-324 결실 돌연변이체를 지칭한다.
C-Raf FL은 전장 C-Raf 단백질을 지칭한다.
불활성화 K97R ATP 결합 부위 돌연변이를 갖는 전장 MEK1을 RAF 기질로서 이용한다. MEK1 cDNA를 N-말단 (his)6 태그로 이. 콜라이(E. Coli) 발현을 위한 벡터로 서브클로닝하였다. MEK1 기질을 니켈 친화성 크로마토그래피에 이어서 음이온 교환에 의해 이. 콜라이 용해물로부터 정제하였다. 최종 MEK1 제조를 비오티닐화 (피어스(Pierce) EZ-링크 술포-NHS-LC-비오틴)하고, 농축시켰다.
검정 물질
검정 완충제: 50 mM 트리스, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.01% 소 혈청 알부민 (BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT)
정지 완충제: 60 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 0.01% 트윈(Tween)® 20
b-Raf(V600E), 활성
비오티닐화 Mek, 키나제 데드
알파 스크린 검출 키트 (퍼킨엘머(PerkinElmer)™, #6760617R로부터 입수가능함)
항 포스포-MEK1/2 (셀 시그널링 테크놀로지, 인크.(Cell Signaling Technology, Inc.) #9121로부터 입수가능함)
384 웰 낮은 부피 검정 플레이트 (화이트 그라이너(White Greiner)® 플레이트)
검정 조건
b-Raf(V600E) 대략 4 pM
c-Raf 대략 4 nM
비오티닐화 Mek, 키나제 데드 대략 10 nM
BRAF (V600E)를 위한 ATP 10 μM 및 CRAF를 위한 1 uM
실온에서 화합물과의 예비-인큐베이션 시간 60분
실온에서 반응 시간 1 또는 3시간
검정 프로토콜
Raf 및 비오티닐화 Mek, 키나제 데드를 2X 최총 농도로 검정 완충제 (50 mM 트리스, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.01% BSA 및 1 mM DTT) 중에 합하고, 100% DMSO 중에 희석된 Raf 키나제 억제제 시험 화합물의 40X 0.25 ml를 함유하는 검정 플레이트 (그라이너(Greiner) 백색 384 웰 검정 플레이트 #781207)에 웰당 5 ml를 분배하였다. 상기 플레이트를 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
Raf 키나제 활성 반응은 검정 완충제 중에 희석된 2X ATP를 웰당 5 mL로 첨가함으로써 시작하였다. 3시간 (b-RAF(V600E)) 또는 1시간 (c-RAF) 후. 반응을 정지시키고, 토끼 항-p-MEK (셀 시그널링(Cell Signaling), #9121) 항체 및 알파 스크린(Alpha Screen) IgG (단백질A) 검출 키트 (퍼킨엘머 #6760617R)를 사용하여 스톱/비드 완충제 (25 mM EDTA, 50 mM 트리스, pH 7.5, 0.01% 트윈20) 중 항체 (1:2000 희석) 및 검출 비드 (두 비드의 1:2000 희석)의 혼합물 10 mL를 웰에 첨가함으로써 인산화 생성물을 측정하였다. 검출 비드를 빛으로부터 보호하기 위해 암실 조건 하에 첨가를 수행하였다. 플레이트의 상부 상에 뚜껑을 위치시키고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer Envision) 기기 상에서 발광을 판독하였다. 50% 억제를 위한 각각의 화합물의 농도 (IC50)를 XL 피트(XL Fit) 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 비-선형 회귀에 의해 계산하였다.
상기 기재된 검정을 사용하여, 본 발명의 화합물은 표 1에 보고된 바와 같은 억제 효능을 나타낸다.
<표 1> 선택된 화합물 구조 및 Raf 억제 데이터: 넘버링은 상기 실시예에 상응하고, 대부분의 구조는 실시예에서 발견된다. IC50은 마이크로몰이다.
Figure pct02441
Figure pct02442
Figure pct02443
Figure pct02444
Figure pct02445
Figure pct02446
Figure pct02447
Figure pct02449
Figure pct02450
Figure pct02451
Figure pct02452
Figure pct02453
Figure pct02454
Figure pct02455
추가의 시험관내 Raf 억제 데이터는 상기 합성 실시예에 제시된 화합물에 대해 하기 표에 제공되어 있고, 화합물 명칭 및 구조는 실시예에 있다. 상기 표의 화합물의 일부가 또한 본원에 포함되고, 하기 표와 연관된 데이터는 상응하는 검정의 상이한 반복으로부터의 것일 수 있다.
<표 2>
Figure pct02456
Figure pct02457
Figure pct02458
Figure pct02459
Figure pct02460
Figure pct02461
Figure pct02462
Figure pct02463
Figure pct02464
Figure pct02465
Figure pct02466
Figure pct02467
Figure pct02468
Figure pct02469
Figure pct02470
Figure pct02471
Figure pct02472
Figure pct02473
Figure pct02474
Figure pct02475
Figure pct02476
Figure pct02477
Figure pct02478
Figure pct02479
Figure pct02480
Figure pct02481
Figure pct02482
Figure pct02483
Figure pct02484
Figure pct02485
Figure pct02486
Figure pct02487
Figure pct02488
Figure pct02489
Figure pct02490
Figure pct02491
Figure pct02492
Figure pct02493
Figure pct02494
Figure pct02495
Figure pct02496
Figure pct02497

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct02498

    상기 식에서,
    Z1은 O, S, S(=O) 또는 SO2이고;
    Z2는 N, S 또는 CRa이고, 여기서 Ra는 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
    R1은 CN, 할로, OH, C1-4 알콕시, 또는 할로, C1-4 알콕시, CN, 및 히드록실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
    고리 B는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 피리다지논, 및 티아졸로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, -O-(C1- 4알킬), NH2, NH-(C1- 4알킬), -N(C1-4 알킬)2, -SO2R2, NHSO2R2, NHC(O)R2, NHCO2R2, C3-6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(5-6-원 헤테로아릴), C4-8 헤테로시클로알킬, 및 -O-(4-8원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고,
    여기서 각각의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-8원 헤테로시클로알킬은 옥소, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 -(CH2)1-2Q로부터 선택된 3개 이하의 기로 각각 임의로 치환되고, 여기서 Q는 OH, C1-4 알콕시, -CN, NH2, -NHR3, -N(R3)2, -SO2R3, NHSO2R3, NHC(O)OR3, 또는 NHC(O)R3이고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
    고리 B는 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 방향족 또는 비방향족 고리에 임의로 융합되고, 여기서 5-6원 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고, 융합된 고리가 비-방향족인 경우에 치환기 옵션은 옥소를 추가로 포함할 수 있고;
    각각의 Y는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)pOR4, -(CH2)pN(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, -(CH2)pNHCOO(C1-4 알킬), 및 이미다졸로부터 선택되거나,
    또는 고리 A 상의 2개의 Y 기는 임의로 함께 고리 A에 융합된 또는 가교된 고리를 형성하고, 여기서 상기 융합된 또는 가교된 고리는 고리원으로서 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)pOR4, -(CH2)pN(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, 및 -(CH2)pNHCOO(C1-4 알킬)로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 CH 및 N 및 임의로 NO로부터 선택되고;
    L은 -C(=O)-NR4-[CY] 또는 -NR4-C(=O)-[CY]이고, 여기서 [CY]는 L의 원자가 CY에 부착되어 있음을 나타내고;
    CY는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피라졸, 및 이속사졸로부터 선택된 방향족 고리이고, 여기서 고리는 티오펜, 이미다졸, 옥사졸론, 또는 피롤 고리에 임의로 융합되고;
    CY는 할로, CN, R5, OR5, SO2R5, -S(=NH)(=O)R5, OH, NH2, NHR5, 및 -N(R5)2로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환되고,
    여기서 각각의 R5는 독립적으로 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C4-6 헤테로시클릴, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴, 또는 C3-8 시클로알킬이고, R5는 옥소, 할로, CN, R6, OH, OR6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NHSO2R6, NHCOOR6, NHC(=O)R6, -CH2OR7, -CH2N(R7)2로부터 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 C1-4 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    동일한 질소 원자 상의 2개의 R4, R5, R6, 또는 R7은 함께 고리원으로서 추가의 N, O 또는 S를 임의로 함유하고 C1-4 알킬, 옥소, 할로, OH, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Z1이 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z2가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CY가 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸 또는 CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, CY가 치환된 페닐 또는 치환된 피리딘-4-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CY가 CF3, OCF3, t-부틸, -C(Me)2CN, 및 -SO2Me로부터 선택된 적어도 1개의 기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z4가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z4가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -C(=O)-NH-[CY]이고, 여기서 [CY]는 L의 원자가 고리 CY에 부착되어 있음을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -NH-C(=O)-[CY]이고, 여기서 [CY]는 L의 원자가 고리 CY에 부착되어 있음을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z3이 N 또는 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가
    Figure pct02499

    로부터 선택되고, 여기서 [Z1]은 Z1을 함유하는 고리가 고리 B에 부착되어 있음을 나타내고, [Z3]은 Z3을 함유하는 고리가 고리 B에 부착되어 있음을 나타내고;
    R15, R16, R17 및 R18은 각각 히드록실, C1-4 알킬, 옥소, 및 할로로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 R20, CN, 할로, -N(R20)2, -OR20, 및 C4-8 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 R20은 독립적으로 H, 또는 할로, 옥소, C1-4 알콕시, 히드록실, 아미노, 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 또는 할로, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록실, 아미노, 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭 고리인
    화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가
    Figure pct02500

    로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z3 및 Z5가 둘 다 CH인 화합물.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Z4가 N이고, R1이 메틸인 화합물.
  19. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Z4가 CH이고, R1이 메틸인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -NH-C(=O)-[CY]이고, CY가 페닐 또는 4-피리디닐이고, CY가 할로, CF3, CF2H, CFH2, CFMe2, 및 -CH2NMe2로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 것인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 실시예 1-1175의 화합물 및 표 A의 화합물로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  23. 치료 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물.
  24. 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애를 치료하는 방법.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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