EA005680B1 - Ингибиторы гиразы и их применение для лечения бактериальной инфекции - Google Patents

Ингибиторы гиразы и их применение для лечения бактериальной инфекции Download PDF

Info

Publication number
EA005680B1
EA005680B1 EA200200769A EA200200769A EA005680B1 EA 005680 B1 EA005680 B1 EA 005680B1 EA 200200769 A EA200200769 A EA 200200769A EA 200200769 A EA200200769 A EA 200200769A EA 005680 B1 EA005680 B1 EA 005680B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
aliphatic group
onso
mnso
Prior art date
Application number
EA200200769A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200769A1 (ru
Inventor
Пол Чарифсон
Дин Стамос
Майкл Бадиа
Анн-Лор Грийо
Стивен Ронкин
Мартэн Трюдо
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of EA200200769A1 publication Critical patent/EA200200769A1/ru
Publication of EA005680B1 publication Critical patent/EA005680B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)в которых кольцо А означает тиазол, оксазол, имидазол или пиразол, а заместители являются такими, как определено в описании, и к его фармацевтически приемлемым солям. Соединение ингибирует активность бактериальной гиразы и поэтому используется для лечения бактериальных инфекционных заболеваний млекопитающих.

Description

По данной заявке испрошен приоритет по предварительной заявке на патент США, серийный номер 60/17 6671, поданной 18 января 2000 г., и предварительной заявке на патент США, серийный номер 60/254331, поданной 8 декабря 2000 г.
Область техники
Данное изобретение относится к области медицинской химии и направлено на создание новых соединений и их фармацевтических композиций, которые ингибируют ДНК-гиразы. Изобретение также относится к способам применения соединений и фармацевтических композиций данного изобретения для лечения бактериальных инфекций, включая внутрибольничные инфекции, которые являются чувствительными к ингибированию гираз.
Предпосылки к созданию изобретения
Устойчивость бактерий к антибиотикам давно установлена и в настоящее время рассматривается как серьезная всемирная проблема здравоохранения. В результате резистентности некоторые бактериальные инфекции или вызывают затруднения при лечении антибиотиками, или даже не поддаются лечению. Названная проблема становится особенно серьезной в связи с недавним обнаружением множественной лекарственной устойчивости у определенных штаммов бактерий, таких как 81гер1ососсиз рпеитошае (8Р), МусоЬас1егшт 1нЬегси1оз1з и Еп1егососсиз. Появление устойчивого к ванкомицину энтерококка вызвало особую тревогу, так как прежде ванкомицин был единственным эффективным антибиотиком для лечения этой инфекции и считался в отношении многих инфекций лекарством, представляющим собой последнее средство. В то время как другие устойчивые к лекарствам бактерии, такие как энтерококки, не вызывают опасного для жизни заболевания, существуют опасения, что гены, которые индуцируют резистентность, могут передаваться другим более смертоносным микроорганизмам, таким как 81арйу1ососсиз аигеиз, среди которых устойчивость к метициллину уже является широко распространенной (Эе С1егц. е! а1., Сштеп! Ор1шоп ίη АпЦ-тГесбуе 1пуез11да1юпа1 Игидз, 1999, 1, 1; Ьеуу, Тйе Сйа11епде оГ АпНЬюИс Кез1з1апсе, 8с1еп1Шс Атепсап, Магсй, 1998).
Другой причиной для беспокойства является проблема, как быстро может распространяться устойчивость к антибиотикам. Например, до 1960 г. 8Р был универсально чувствителен к пенициллину, а в 1987 г. в США резистентными оказались только 0,02% штаммов 8Р. Однако к 1995 г. было установлено, что устойчивость 8Р к пенициллину составляла приблизительно 7% и до 30% в некоторых районах США (ЬеЩз, БИА Сопзитег тадахте (8ер1етЬег, 1995); Сегзйтап ш Тйе Меб1са1 Нерог1егП997).
В частности, больницы оказываются центрами появления и передачи устойчивых к лекарствам микроорганизмов. Встречающиеся в больницах инфекции, известные как внутрибольничные инфекции, все больше становятся проблемой, вызывающей опасения. У двух миллионов американцев, инфицируемых в больницах каждый год, более половины внутрибольничных инфекций оказались устойчивыми по крайней мере к одному антибиотику. Центр по контролю заболеваемости сообщил, что в 1992 г. свыше 13000 пациентов больниц умерло от бактериальных инфекций, которые оказались резистентными к терапии антибиотиками (ЬеЮз, Тйе Шзе оГ АпИЬюИс-Кез1з1ап1 1пГес1юпз, РИА Сопзитег тадахте, 8ер1, 1995).
Как результат необходимости бороться с устойчивыми к лекарствам бактериями и возрастающей несостоятельностью доступных лекарственных средств, возрождается интерес к открытию новых антибиотиков. Одной привлекательной стратегией разработки новых антибиотиков является ингибирование ДНК-гиразы, бактериального фермента, необходимого для репликации ДНК, и поэтому необходимого для роста и деления бактериальных клеток. Активность гиразы также ассоциирована с событиями в транскрипции ДНК, репарацией и рекомбинацией ДНК.
Гираза является одной из топоизомераз, группы ферментов, которые катализируют взаимное превращение топологических изомеров ДНК (смотри в общем, КогпЬегд апб Вакег, ΌΝΑ НерНсаПоп, 26 Еб., Сйар1ет 12, 1992, А.Н. Ргеетап апб Со.; ИтНса, Мо1еси1аг МюгоЬю1оду, 1992, 6, 425; ИтНса апб 2йао, М1сгоЬю1оду апб Мо1еси1аг Вю1оду Неу1е^з, 1997, 61, 377). Сама гираза регулирует сверхспиральность ДНК и облегчает топологический стресс, который имеет место, когда цепи родительской двухцепочечной ДНК раскручиваются в процессе репликации. Гираза также катализирует превращение релаксированной, закрытой кольцевой двойной ДНК в отрицательную сверхспиральную форму, которая является более благоприятной для рекомбинации. Механизм реакции сверхспирализации включает закручивание гиразы вокруг участка ДНК, разрыв двойной цепи в этом участке, прохождение второго участка ДНК через разрыв и соединение разорванных цепей. Такой механизм разрыва является характерным для топоизомераз типа II. Реакция сверхспирализации осуществляется посредством связывания АТФ с гиразой. Затем во время реакции АТФ гидролизуется. Такое связывание АТФ и последующий гидролиз вызывают конформационные изменения в ДНК-связанной гиразе, что необходимо для ее активности. Также было установлено, что уровень сверхспирализованности ДНК (или релаксации) зависит от соотношения АТФ/АДФ. В отсутствие АТФ гираза способна только релаксировать сверхспиральную ДНК.
Бактериальная ДНК-гираза является белковым тетрамером 400 килодальтон, состоящим из двух А (дугА) и двух В (дугВ) субъединиц. Связывание и разрыв ДНК связаны с дугА, тогда как белок дугВ связывает и гидролизует АТФ. СугВ состоит из аминоконцевого домена, который проявляет АТФ-азную активность, и карбоксиконцевого домена, который взаимодействует с дугА и ДНК. В отличие от этого
- 1 005680 эукариотические топоизомеразы типа II являются гомодимерами, которые могут релаксировать отрицательные и положительные сверхспирали, но не могут вставлять отрицательные сверхспирали. Идеально, чтобы антибиотики, действие которых основано на ингибировании бактериальной ДНК-гиразы, были бы селективными в отношении этого фермента и были бы относительно неактивными в отношении эукариотических топоизомераз типа II.
Широко используемые хинолоновые антибиотики ингибируют бактериальную ДНК-гиразу. Примеры хинолонов включают известные соединения, такие как налидиксовая кислота и оксолинивая кислота, а также последующие, более сильнодействующие фторхинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин и гатифлоксацин. Эти соединения связываются с дугА и стабилизируют расщепленный комплекс, таким образом ингибируя полную функцию гиразы, что приводит к гибели клетки. Однако лекарственная резистентность также осознана как проблема этого класса соединений (доклад Всемирной организации здравоохранения, Изе о£ С)шпо1опе'з ΐπ Гооб АшшаВ апб Ро1еШ1а1 бирас! оп Нитап Неайй, 1998). Что касается хинолонов, а также других классов антибиотиков, бактерии, подвергнутые действию соединений, предшествующего уровня, часто быстро вырабатывают перекрестную устойчивость к более сильнодействующим соединениям того же класса.
Имеются менее известные ингибиторы, которые связываются с дугВ. Примеры включают кумарины, новобиоцин и кумермицин А1, циклотиалидин, циподин и клероцидин. Показано, что кумарины очень прочно связываются с дугВ. Например, новобиоцин создает сеть водородных связей с белком и несколько гидрофобных контактов. Оказалось, что в то время как новобиоцин и АТФ связываются в пределах АТФ-связывающего сайта, имеется минимальное, частичное перекрывание в ориентации связи двух соединений. Перекрывающиеся участки являются фрагментом сахара новобиоцина и аденина АТФ (МахАе11, Тгепбз ш М1сгоЫо1оду, 1997, 5, 102).
Для устойчивых к кумарину бактерий наиболее преобладающей точковой мутацией является поверхностный остаток аргинина, который связывается с карбонилом кольца кумарина (Агд136 в дугВ Е. сой). В то время как ферменты с описанной мутацией демонстрируют более низкую сверхспирализованность и АТФ-азную активность, они также оказываются менее чувствительными к ингибированию кумариновыми лекарственными средствами (МахАе11, Мо1. М1сгоЫо1., 1993, 9, 681).
Несмотря на существование сильных ингибиторов гиразной сверхспирализации, кумарины широко не использовались как антибиотики. Они не подходят в основном вследствие их низкого проникновения в бактерии, эукариотической токсичности и плохой растворимости в воде (МахАе11, Тгепбз ш М1сгоЫо1оду, 1997, 5, 102). Желательно иметь новые эффективные ингибиторы дугВ, которые преодолевают описанные недостатки. Такие ингибиторы были бы привлекательными кандидатами в антибиотики без проблем резистентности, которые присущи другим классам антибиотиков.
Поскольку устойчивость бактерий к антибиотикам становится важной проблемой общественного здравоохранения, имеется постоянная потребность в разработке более новых и сильнодействующих антибиотиков. Точнее, существует потребность в антибиотиках, которые представляют новый класс соединений, ранее не использованных для лечения бактериальной инфекции. Такие соединения оказались бы особенно полезными для лечения внутрибольничных инфекций в больницах, где появление и распространение резистентных бактерий становится все более преобладающим явлением.
Описание изобретения
Установлено, что соединения данного изобретения и их фармацевтические композиции полезны для лечения бактериальных инфекций. Эти соединения имеют общую формулу I
или его фармацевтически приемлемой соли, где
К1 обозначает необязательно замещеннную группу, выбранную из С1-6алифатической группы, -С (Κ4)2(ΟΗ2)„ΝΚΟΟΚ, -С(К4)2(СН2)^КСО2(С1-6 алифатической группы), -СО2(С1-6 алифатической группы), -СОЫ(К)2, -С(К4)2(СН2)ПСОМК)2, -С(К4)2(СН2)П8О2МК)2 или -8Ο2Ν(Κ)2;
п обозначает ноль или один;
каждый К независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы;
К2 выбран из водорода, галогена или С4-4 алифатической группы;
кольцо А вместе с X, Υ, Ζ и атомом азота в них обозначает гетероарильное кольцо, выбранное из 1,3-тиазола, 1,3-оксазола, имидазола или 1,2- пиразола;
- 2 005680
Ζ обозначает С-К3 или Ν-К3;
X обозначает 8,0 или ΝΗ;
Υ обозначает С или Ν;
К3 обозначает -(СН2)р^К5)2 или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6алкила, С2-6 алкенила или алкинила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, пирролидинил-[С1-6 алкила или С2-6 алкенила или алкинила], пиперидинил-[С1-6 алкила или С2-6 алкенила или алкинила], пиперазинил-[С1-6 алкила или С2-6 алкенила или алкинила], морфолинил-[С1-6 алкила или С2-6 алкенила или алкинила], пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, фенила или пиридила;
каждый К4 независимо выбран из водорода, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два К4, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленное алифатическое кольцо;
каждый К5 независимо выбран из водорода, необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или два К5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, причем каждое кольцо содержит в общем до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
р обозначает целое число от нуля до четырех, когда Ζ обозначает С-К3, или целое число от одного до четырех, когда Ζ обозначает Ν-К3; и
Аг обозначает необязательно замещенные фенил, пиридил или тиофен.
Использованные в описании следующие определения следует применять, если не указано особо. Термин алифатический означает СгС12 углеводороды с прямой, разветвленной цепью или циклические, которые являются полностью насыщенными или которые содержат один или более участков ненасыщенности. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их производные, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Термины алкил и алкокси, используемые самостоятельно или как часть более крупной группы, относятся как к прямым, так и разветвленным цепям, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода. Термины алкенил и алкинил, используемые самостоятельно или как часть более крупной группы, должны включать как прямые, так и разветвленные цепи, содержащие от двух до двенадцати атомов углерода. Термины галогеналкил, галогеналкенил и галогеналкокси означают алкил, алкенил или алкокси, в зависимости от обстоятельств замещенные одним или более атомами галогена. Термин галоген означает Р, С1, Вг или I. Термин гетероатом подразумевает Ν, О или 8. Азотсодержащие соединения данного изобретения также включают соответствующие Ν-оксиды соединений, а также соединения, имеющие кватернизованную форму любого основного азота.
Кольца, содержащие от одного до четырех гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, включают гетероциклические ароматические (или гетероарильные) кольца и неароматические гетероциклические кольца. Примеры ароматических гетероциклических колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, Ν-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил или 3-тиенил. Примеры неароматических гетероциклических колец включают 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 4тиазолидинил, диазолонил, Ν-замещенный диазолонил, 1-фталимидинил, бензоксан, бензотриазол-1-ил, бензопирролидин, бензопиперидин, бензоксолан, бензотиолан, тетрагидроизохинолин, декагидроизохинолин и бензотиан.
Арильная группа (карбоциклическая и гетероциклическая) или аралкильная группа, такая как бензил или фенетил, может содержать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей на ненасыщенном атоме углерода арильной группы включают галоген, -К, -0К, -ОН, -8Η, -8К, защищенный ОН (такой как ацилокси), фенил (Р11), замещенный Рй, -0Рй. замещенный -0Рй. замещенное или незамещенное пяти-шестичленное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, -Ν02, -ΟΝ, -ΝΗ2, ИНК, -Ы(К)2, -Ν1С0К. -Ν1С0Х11К. -ЦНС0Ц(К)2, -ЫКС0К, ИНС02К, -С02К, -С02Н, -С0К, -С0ИНК, С0И(К)2, -8(0)2К, -80ΝΗ2, -8(0)К, -802ХНК или -ХН8(0)2К, в которых К соответствует алифатической группе или замещенной алифатической группе.
Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей у насыщенного углерода алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца включают заместители, перечисленные выше для ненасыщенного углерода, также, как и следующие: =0, =8, =КЫНК, =ΝΝΒ2, =К-0К, =NNΗС0К, =NNΗС02К, =NNΗ802К или =ΝΒ. Цепь алкилидена представляет собой углеводородную цепь, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, такой как -(СН2)п-, -(СН=СН)т(СН2)п- или -(С^С)т(СН2)п-, в
- 3 005680 которых т и η соответствуют целым числам от нуля до шести. Цепь алкилидена может быть замещена таким же образом, как и алифатическая группа.
Замещаемый азот в ароматическом или неароматическом гетероциклическом кольце необязательно может быть замещен.
Приемлемые заместители азота включают К, СОЯ, 8(О)2Я и СО2Я, где Я соответствует алифатической группе или замещенной алифатической группе.
Специалистам в данной области будет ясно, что некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутометрических формах, все такие формы соединений включены в объем изобретения. Если не указано особо, также подразумевается, что описанные в заявке структуры включают все стереохимические формы структуры, то есть Я и 8 конфигурации для каждого асимметричного центра. Поэтому индивидуальные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров и диастереомеров данных соединений включены в объем изобретения.
Данное изобретение также относится к способу лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, при необходимости такого лечения.
Подгруппы соединений данного изобретения включают Ι-Α, Ι-Β, Ι-С, Ι-Ό и Ι-Е, представленные ниже
Ι-Α Ι-В 1-С
Ι-П Ι-Β в которых Я1, Я2, Я3 и Аг являются такими, как описано выше, а Я7 означает водород или С1-6 алифатическую группу. Соединения формулы Ι-Α являются новыми соединениями.
Предпочтительные группы Я1 включают -С(Я4) 2ЫНСОЯ, -С(Я4)2ЫНСО2Я, -СО2Я и -СОЫНЯ, в которых Я представляет собой необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу, а каждый Я4 независимо выбран из водорода, С1-3 алкильной группы или два Я4, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное алифатическое кольцо. Примеры предпочтительного Я включают -С1-4 алкил, -С1-4 галогеналкил, -аллил, -СН2С=СЯ6, -СН (С1-3алкил) ОСЯ6 и -С (Ме)2С^СЯ6, в которых Я6 означает водород, -С1-4 алифатическую группу, -СН2Ы(Ме)2 и -СН2О(С1-3 алкил).
Предпочтительной группой Я2 является водород. Когда Я1 означает -СОИН(С1-3 алкил) или -СО2 (С1-3 алкил), другими предпочтительными Я2 являются галоген и -С1-4 алкильные группы.
Предпочтительные группы Я3 включают С1-6 алкильную, С2-6 алкенильную или алкинильную группу, необязательно замещенную алкокси, алкиламино или диалкиламино, необязательно замещенные морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридил или фенил.
Предпочтительные группы Аг представляют собой необязательно замещенные фенил, пиридил или тиофен. Примеры необязательных заместителей, присоединенных к Аг, включают один или более из следующих: алкил, алкокси, гидрокси, карбокси, галоген, 8О2Я, 8О2ХНЯ, амино, алкиламино, диалкиламино и пиридил.
Конкретные соединения формулы Ι представлены в табл. 1 (Я2 означает водород). Нумерация представленных примеров произведена на основании вышеописанных подгрупп: ΙΑ относится к кольцевым тиазолам А (X представляет серу), ΙΒ относится к оксазолам (X означает кислород), ΙΟ относится к имидазолам (X означает ХН), ΙΌ относится к пиразолам (Υ означает азот) и ΙΕ относится к пиразолам (Ζ означает азот).
- 4 005680
Аг
I
Таблица 1
Νο. Β3 Β1 Аг
ΙΑ-1 ο -о
ΙΑ-2 ο -СНзЫНОХМе . х?...
ΙΑ-3 —<1 ^адшсогС^о-сн X?
ΙΑ-4 ο ^ОДШООгСВДяСН -о-··
ΙΑ-5 -ο -СНдаСОгСВД-С-СН, X?
ΙΑ-6 <5 -СНэШСОгСНзО-С-СНз X?
ΙΑ-7 X? -СТ2№СОг<1ЬС>С-СН1 хс
ΙΑ-8 Ο -00ΝΗΒ х>
ΙΑ-9 Ο ЧЗДОЮОзМе х>.
ΙΑ-1Ο ЧСНзЪСЕЬ ^^зГШСОгСН^СН -φ-ΟΟίΗ
ΙΑ-11 -ο -СНзШСОгШ/ЬС-СНз -¾
ΙΑ-12 -СНзННЕХ ^ИзИНСОНЖ^С-СН
ΙΑ-13 -Ν(Εί)ϊ -СНдаСОгСНзСМЗ-СНз
- 5 005680
Νο. Κ5 к1 Аг
ΙΑ-14 НзС -0 -СНзЬШСОг-СН/^СН Ό
ΙΑ-15 СНз -ο -СНзЫНСОз»
ΙΑ-Ι6 СНдСНг. -СН^СОгСЦДОН
ΙΑ-17 X?.....
ΙΑ.-18 -ьС\~СНвРЪ -СНэЫНСО^М® -Ό
ΙΑ-19 -СНз -СНзЫНСОгСНзСС- СНз
ΙΑ-20 -СНаОМе <%ШСОгСВДаС~ СНз
ΙΑ-21 -о -СНэЫНСОСРз -О
ΙΑ-22 “О -СЕЦН-(цинлопропилХХ)3Ме -о
ΙΑ-23 -о -СНэГШГОгСНзС-СН —
ΙΑ-24 -о -СВДШСОгОДЖЯ
ΙΑ-25 -о 4%Ш<Х!гСН£С~ СНз ®......
ΙΑ-26 -о ^ТНзШССЬСНгС-ССНаКСМе)! Ό........
ΙΑ-27 -о -СНзЫНСО^ХМвЬС^Х^ЫЯСМеЪ X?
ΙΑ-28 -о -СНаННССЬМе X·'
ΙΑ-29 -о -СНзЫНСОзМе -о
ΙΑ-30 нл -СНзЯНСОзМе
ΙΑ-31 —0 -СНзЫНСОаМе X?
- 6 005680
Να. Κ3 к1 Аг
ΙΑ-32 РНэ 45 -СНзЫНСОзМе -о
ΙΑ-33 СНЗСН2 -СН^ЫНСОзМе -о
ΙΑ-34 -N(^>2 -сндассьме -о
ΙΑ-35 -о -СВДШСОДк -о
ΙΑ-36 -О-СН. -СЕДОНСОДМе -о
ΙΑ-37 -о -СНзИНСОаМе -о
ΙΑ-38 -*ΟΌ <ЗД1НСЗДМв -о
ΙΑ-39 -о ч^акнсог<н2с«сн
ΙΑ-40 -о <ЗДО(ЮН%С>СН Ό
ΙΑ-41 -о -О
ΙΑ-42 -О -СНдаСОт-СНзС-СН -о
ΙΑ-43 -о -СНаИНСОзМе
ΙΑ-44 Ю -СТэИНСОгСНгСЬС-СНз -о
ΙΑ-45 -о -СНаЫНСОгСТзС^С-СНз ^уОСНз
ΙΑ-46 -О -СНзШСОз-СЩСИв)! -о
ΙΑ.-47 -о ^ЯэИНСХЭгСЯССНзМЖЯ
ΙΑ-48 -о ЧЛ^С0г<Я(СЩХ*С4СНз Ό
ΙΑ-49 о <1Ы<на>г<^с»з)2а<з1 ~Ό
ΙΑ-50 -о -СТаЖСОз-^СНзЬС^-СНз
Νο. Β3 κ1 Аг
ΙΑ-51 Ο
-
ΙΑ-53 -ο Η
ΙΑ-54 ο ^У^сшсси,
ΙΑ-55 -Ό <ХСЦэ)3ННССМЗ]аС>СН Ό
ΙΑ-59 Ο 4Ш(СЦ1)ННСХ>2СНаС-СНСЦэ X?
ΙΑ-60 Ο -СТ(Е1)ННСО2СН/>С- СНз X?
ΙΑ-61 -Ο ДДЗЫН-ОСН/^СН Ό
ΙΑ-62 Ο -СОИН-ОСНаОС-СНз
ΙΑ.-63 -Ο -СНз^НСОаСНаОйХЯаИдаЪ X?
ΙΑ-64 -6 -СНаЫНСОг-СНаОС-СНз X?
ΙΑ-65 **Ο- -СНэЫНСХ^гСНгСиС-СНз X?
ΙΑ-66 4> -СОзЕг -о
ΙΑ-67 -СОзВ -о
ΙΑ-68 Чэ -СОаЕ1 -о
- 8 005680
Νο. Κ3 к1 Аг
ΙΑ-69 '-—СНз -СОзЕГ -О
ΙΑ-70 -ο -ОЦРг^СОзСНзСиС- СН5 Υ5
Ш-1 -ο -СНзИНСОгМе -о
ΙΒ-2 -ο -СНзКНСОзМе Х>
Ш-3 —<] -СНзННСОз-СНа&СН
ΙΒ-4 -ο ^з^СОг-СНзС-СН и·04^ -О-оснэ
ΙΒ-5 -ο
ΙΒ-6 <5 -сцдаодрСВДж-сц» Υ5
ΙΒ-7 <зддаа>гсад>с5- СНз Υ5/*1
ΙΒ-8 ο -ΟΟΝΗ& Ό
ΙΒ-9 -Ο -СНзИНСОзМе
ΙΒ-10 -(СНаЬСНэ ч^дассь-сн/^сн -φ-οο,Η
ΙΒ-11 ~ьГ~Ъ / -{ЯзШСОгСНзО-С-СН3 нол ч?
ΙΒ-12 СЩШВк <ЗДШСОНВД*СН -а
ΙΒ-13 -Ν(Εί)» Ч^даСОз-СНзС-С'СНз ч>
ΙΒ-14 НэС- ЧЭ -СНзЫНСОгСНзОСН Ό
ΙΒ-15 СН3 -0 <ЯДОССМ%ОаСН Ό
Ш-16 снзСНг ч> -^зЖСОгСНзС-СН X?
- 9 005680
Νο. Β3 к1 Аг
ΙΒ-17 -»О«Нз -СНзЫНСОа-СНаОЮН
ΕΒ-18 «♦θί-СНгРЬ -СНаИНСОзМе юс
ΙΒ-19 -СНз СНаЫНСОгСНгОС- СН3
ΙΒ-20 -СНаОМс -СНзЫНОДгСНаСЖГ-СНз -о
Ш-21 -о -СНзМНСОСРз -о
ΙΒ-22 -О -СНДО-( циклопролил )СОзМе -о
ΙΒ-23 -о -СНаШСХЪ^НзСжСН -О
ΙΒ-24 -о -СНаИСОа-СНэ^^СН
ΙΒ-25 -о -СНаИНСОа-СНаОС-СНз
ΙΒ-26 -о -СЖаШСОаСНаО-ССНаКСМеЬ тз Ъг
Ш-27 о -СНаННСОаССМеЪ^ХНзМСМеЪ
ΙΒ-28 о -СНаННСОгСНаОС-СНз о
ΙΒ-29 -СНз -СНаЫНСОа-СНаОС-СНз -о
ΙΒ-30 -О -СНаЫНСОаМе -о
ΙΒ-31 -СН3 -СНэННСОэМе -о
1С-1 О -СНаМНСОаМе -о
1С-2 -о -СНэИНСОзМе X?
1С-3 -СНаШСОа-СНаС-СН Ό
1С-4 о -СНэЫНСХНЛ^ОвСН Н«0О
- 10 005680
Νο. К3 к1 Аг
ГС-5 -О -СНзЫНСОгСНаОС- 0¾ ΊΠ1
ГС-6 ^ЩЖСОгСН^ОС- 2Н3
ГС-7 ΊΓ5 4&№согсн*ж- снз хс Ч<Й*ЧСО2Н
10-8 О -сомнв
1С-9 -О -ОНзИНСОзМе
ГС-10 ЧСНзЪСНэ -ОДОНСОгОДЖЯ -0-сО.н
ГС-11 -О -СНзШСОгСНзО-С'-СНз
ГС-12 -СНзЫНВг 4Я№СОгСН£ЖИ.
ГС-13 -Ν(Ε0ϊ ^ЩШСОз-СНзСЬС-сн.
ГС-14 НаС -СНзЫНСОгС^СН
ГС-15 -свдгасоь-седэасн
ГС-16 СНДОз -Ъ -СН^СОтОНзС-СН
ГС-17 -О*·0”· -СНэЫНСОгСНаСЖЗ! Ό
ГС-18 -♦θί-СНйРЬ -СНзЫНСОзМе -сС
Ю-19 -сн3 -а^ННСОгСНаС^С-СНз Όόη,
10-20 -СН/ЭМе -СНзЖСОгСНзО-С-СНз -о
1021 -О -сндасосв. -о
1С-22 -о -СНзК-(11ИКЛ0ПР0ПИЛХЗОаМе
- 11 005680
Νο. К3 К1 Аг
1С-23 -о -СНзШСОгСНзСМЗН -о
1С-24 -СНзШСОгСНзС-СН 20 . .
1С-25 -о -СНзШСОгСНзО-С- СЦ, Х>
1С-26 о -СНзУШСО/М/^ССНзНО^И
1С-27 о -СН2>ШСОаС(Ме)2СИХН2Н(Ме)2 .....Ό
П>1 -о -СЩЫНСОДОе -О
ГО-2 -о -СНзЫНСОзМе X?
ГО-3 -б -СНзИНСОгСВДЖЯ х?
ИМ -о -СНзЫНСОз-СНгСЬСН НэСО -^-ОСНз
ГО-5 о -СН^ЫНСОгСНйОЮ- СНз 252.
ИМ -СВДШСХЪСНаЖГ СН,
ГО-7 -СЗДЫНСЮНЗДОвС- сн3 хзС
ГО-8 -о -ϋΟΝΗΕί Ό
ГО-9 -Он -ОДОНООДе Ό
ГО-10 -(СЕЗДКЗНз -СНДОСЭДгСЗДОСН -фсън
ГО-11 -о -СНзЬМСОз-СНзС-С-СНз НОаС -0
ГО-12 •ΌΙ^ΝΗΕΐ -СНзШСОгШаС-СН 45
ГО-13 -ΝΟΒίΧ -СНзШСОз-СНзС-О-СНз
- 12 005680
Νο. К3 к1 Аг
ГО-14 НзС. 43 -СНаИНСОгСНзОаСН
ГО-15 -СНаЖСОгСНаСяСН
ГО-16 СНзСНа Чэ -СЩИНСОтСНгСаСН
ГО-17 -θΚ5Η» -СВДдаСОгСНгС-СН
ГО-18 -♦θι-α^ρκ СЩИНСОаМе ^*ЮСН8
ГО-19 -сн3 -СЕДОН<ХНЛДОС-0%
ГО-20 -СНзОМв -СНзЫНСОуСНзОС -СНз -о
ГО-21 -о -СНэЫНСОСРз -о
ГО22 -о -СЦ^Чциклопропил)СЗДМе “О
ГО-23 -о -СНзШСОуСНзС-СН о
ГО-24 -о -СНдаССЬ-СНаО-СН
ГО-25 о СНзИНСОгСНаС-С-СНз
ГО-26 о -СНз^СОгСНаСЖСТэНСМеИ
ГО27 о -СН^СО2С(Ме)2СЖХВД(Ме)1
Ш-1 -о -СНзЫНСО^Ме
Ш-2 чэ -СНзИНСОзМе
Ш-3 X? -ОДОКЗДМе
Ш-4 -о -СНдаСОаМе Ό
- 13 005680
Νο. К3 К1 Аг
Ш-5 -о -СНаШСЮгСНзСяСН Ό
Ш-6 -СНдаСОгСНзО-СН А?
Ш-7 -СНдаСОг-СН/^СН Ό
Ш-8 -о -СНзШСОгСНзС-СН Х>
Ш-9 -о -СНдаСОгСНгСЫЗ-СНз А?
Ш-10 АДТдаСОгСНзСиС- СИ,
Ш-11 -СТ^ШСОз-СНзС-С-СНз
Ш-12 -о -СНдаСОгСНзСиО-СНз т?
Ш-13 ~о -СНаГШСОзШзСЫЭСНаНСМеЬ
Ш-14 —о -СНзЬШСОаССМвЪСМХНаМСМбЪ х>
Ш-15 гО -СНзЫНСОз-СНзОС-СНз
Ш-16 гО -СНзКНСОгОДС-С-СНз
Ш-17 /-ф -СНзЖСОз-СНгС^С-СНз
Ш-18 /“О' -СНзШСОт^НаО-С- СН3 Ό
Ш-19 7^> •сБ^амэдж-снз Т?
Ш-20 К? -СТзЫНСОгСНаС-С ~СНз Т?
Ш-21 Х> -СТдаСОгСНзС^С-СНз Ό
Ш-22 въ •43£ЫНСО£Нз
Ш-23 Ей -СНзШСОгСНзС-С-СНз
Соединения данного изобретения, в общем, могут быть получены способами, известными специалистам в данной области для аналогичных соединений, и по схемам синтеза, представленным ниже. Основной ссылкой является Ка1п1/ку апб Неез, Сотргейепз1уе Не!егосус11с Сйет1з1гу, уо1.5, 1984, Регдатоп Ргезз. В показанном ниже способе, группа Аг формулы I может быть представлена фенильным кольцом. Специалистам в данной области должно быть понятно, что описанные способы, в общем, применимы к соединениям, содержащим арильные группы, отличные от фенила.
- 14 005680
Схема I
3
Реагенты и условия: (а) (ЕЮ2С)2СНВг, пиридин, толуол, нагревание; (Ь) ангидрид трифторметансульфокислоты, 2,6-лутидин, СН2С12, 0°С; (с) Ме2А1С1, МеNΗΟМеΉС1, СН2С12, 0°С; (й) пиперидин, толуол, нагревание; (е) ЫС^ССН^ (Ь1) СО2трет-Ви, ТНЕ, 0°С КТ (комнатная температура); (ί) Η2NNΗ2, ЕТОН, комнатная температура; (д) трифторуксусная кислота, СН2С12, (11) метиловый эфир имидазол-1карбоновой кислоты, ацетонитрил, нагревание.
Выше на схеме I представлен путь получения соединений тиазола данного изобретения, в соответствии с которым, как проиллюстрировано в описании, в положении 4 (К3) кольцо тиазола замещается аминогруппой, где Аг означает фенил, а К3 означает пиперидин. Специалистам в данной области должно быть ясно, что пиперидиновый реагент на стадии (й) может быть заменен другими аминами для получения других 4-(замещенная аминогруппа)тиазолов.
Схема II
Реагенты и условия: (а) Е!О2ССН(С1)С(=О)К3, ЕТОН, нагревание; (Ь) Ме2А1С1, МеNΗΟМеΉС1, СН2С12, 0°С; (с) ЫСЬССН2МЫ)СО2трет-Ви. ТНЕ, 0°С комнатная температура; (й) Η2NNΗ2, ЕТОН, комнатная температура; (е) трифторуксусная кислота, СН2С12; (ί) метиловый эфир имидазол-1карбоновой кислоты, ацетонитрил, нагревание.
Выше на схеме II представлен обычный путь для тиазольных соединений формулы ТА, в которой К3 является алкилом или арилом.
- 15 005680
Схема III
ну
Реагенты и условия: (а) ЕЮ2ССН (С1) СОСН2ОСН3, ЕЮН, нагревание; (Ь) Ме2А1С1, МеЫНОМе-НС1, СН2С12, 0°С; (с) МеМдВг, ТНЕ, 0°С; (б) КО-трет-Ви, диэтилоксалат, ТНЕ, комнатная температура; (е) ΕΝΝΕ. уксусная кислота, ЕЮН; (ί) ВВг3, СН2С12; (д) (Β4)2ΝΗ, ТНЕ; (Ь) МАШд, ТНЕ; (ί) §ОС12, СН2С12, 0°С; ф ЫН3, диоксан; (к) метиловый эфир имидазол-1-карбоновой кислоты, ацетонитрил, нагревание; (1) Е1ЫН2, МеОН, нагре вание.
Выше на схеме III представлен основной путь получения соединений формулы 1А, в которой В3 означает (СН2)рЫ(В4)2, а р равно 1.
Схема IV
20
Реагенты и условия: (а) ЕЮ2ССН8+(Ме)2Вг, 60% ЫаН, ТНЕ; (Ь) декалин, 195°С; (с) ангидрид трифторметансульфокислоты, 2,6-лутидин, СН2С12, 0°С; (б) Ме2А1С1, МеЫНОМе-НС1, СН2С12, 0°С комнатная температура; (е) пиперидин, толуол, 90°С; (ί) СН^ССН2МНСО2-трет-Ви, н-ВиЫ, -15°С 10°С; (д) Н2ММН2-Н2О, ЕЮН, комнатная температура; (Ь) (4:1) СН2С12-ТЕА; (ί) С1СО2Ме, ЕЮАе, 1,0 н №НСО3.
Выше на схеме IV представлен путь получения соединений оксазола Ш данного изобретения, в соответствии с которым, как проиллюстрировано в описании, в положении 4 (В3) кольцо оксазола замещается аминогруппой, где Аг означает фенил, а В3 означает пиперидин. Образование кольца оксазолона в
- 16 005680 соответствии со стадиями (а) и (Ь) осуществлено по способу, описанному в Те1гайебгоп, Уо1.29, 19831990 (1973).
Схема V
22
24
Реагенты и условия: (а) (СОС1)2, бензол, СН2С12, комнатная температура; (Ь) МсХН0Мс-НС1. Εΐ3Ν, 0°С комнатная температура; (с) пиперидин, толуол, 90°С; (б) СН2=ССН2ХНСО2-трет-Ви. н-ВнЫ, -15°С 10°С;
(е) Н2МЫН2-Н20, ЕЮН, комнатная температура; (1) (4:1) СН2С12-ТРА; (1) С1С02Ме, ЕЮАс, 1,0 н ЫаНС03.
Выше на схеме V представлен путь получения оксаэолов 1В, в соответствии с которым кольцо оксазола в положении 4 (К3) замещается различными группами, например алифатической группой. Согласно стадии (а) образование кольца оксазола осуществлено по способу, описанному в 1. Сйет. 8ос, Сйет. Соттип., 29-30 (1995).
Схема VI
26 27 —
° 29 °
Реагенты и условия: (а) С1802С1, СН2С12, комнатная температура; (Ь) РйС0МН2, нагревание, 150°С; (с) 2н. №ЮН, диоксан; (б) 1. карбонилдиимидазол, ТНР; ίί. МеХН0Ме-НС1, Εΐ3Ν; (е) СН^ССН2ХНСО2трет-Ви, н-ВиЫ, -15°С 10°С; (1) Η2NNΗ2Ή20, ЕЮН, комнатная температура; (д) (4:1) СН2С12-ТРА; (Η) С1С02Ме, ЕЮАс, 1,0 н NаΗС03.
Выше на схеме VI представлен способ получения соединений 1В, при котором кольцо оксазола в положении 4 замещается группой арила, что продемонстрировано в заявке, используя фенильную груп пу.
- 17 005680
Схема VII
38 39
Реагенты и условия: (а) Ρ1ιΝΗΝΗ;. Εΐ2Ο, комнатная температура; (Ь) водная ΝαΟΗ, МеОН; (с) карбонилдиимидазол, ТНЕ; (б) МеХНОМе-НС1, диизопропилэтиламин, ΌΕΜ, 80°С; (е) ЫС'.=ССН^(Ы)СО2трет-Ви, ТНЕ, 0°С комнатная температура; (ί) Η2ΝΝΗ2, ЕЮН, комнатная температура; (д) СН2С12, ТЕЛ; (11) метиловый эфир 1-имидазолкарбоновой кислоты, ацетонитрил, нагревание.
Выше на схеме VII представлен общий способ получения пиразолов формулы ГО. Представленный способ особенно подходит для соединений, в которых заместитель В3 означает алифатическую группу или арил.
Схема VIII
Реагенты и условия: (а) КО-трет-Ви, диэтилоксалат, ТНЕ, комнатная температура; (Ь) (ί) Н2МЛНК, •НОАс, Е1ОН; (ίί) разделить; (с) водная ЫаОН, МеОН; (б) карбонилдиимидазол, ТНЕ; (е) МеННОМе-НС1, диизопропилэтиламин, ОМЕ, 80°С; (ί) Е1С=ССН2Ы(Е1)СО2-трет-Ви, ТНЕ, 0°С комнатная температура; (д) Н2МНН2, Е1ОН, комнатная температура; (1) СН2С12, ТЕА; (ί) метиловый эфир имидазолкарбоновой кислоты, ацетонитрил, нагревание.
Выше на схеме VIII представлен общий способ получения пиразолов формулы !Е.
Фармацевтические композиции и способы данного изобретения полезны в основном для борьбы с бактериальными инфекциями ίη νίνο. Примеры бактериальных организмов, с которыми можно бороться с помощью композиций и способов данного изобретения, включают следующие микроорганизмы: 81гер1ососсик рпеитошае, 81гер1ососсик руодепек, Еп1егососсик Гесайк, Еп1егососсик Гаесшт, К1еЬк1е11а рпеитошае, Еп1егоЬас1ег крк., Рго1еик крк., Ркеиботопак аегидтока, Е. сой, 8еггаба тагсекепк, 8. аигеик, Соад. №д. 81арй., Асте1оЬас1ег крк., 8а1топе11а крк., 8Ыде11а крк., НейсоЬас1ег ру1оп, МусоЬас1егшт 1иЬегси1ок1к, МусоЬас1епит аушт, МусоЬас1епит т1гасе11и1аге, МусоЬас1егшт Гойийит, МусоЬас1егшт сйе1опае, МусоЬас1егшт капкакн, Наеторйбик тПиеи/ае, 81епо1горйотопак таЙорйШа и 81гер1ососсик ада1асйае, не ограничиваясь ими. Поэтому композиции и способы полезны для борьбы, лечения или снижения распространения, тяжести или действия внутрибольничных или невнутрибольничных инфекций. Не ограничиваясь, примеры применений при внутрибольничных инфекциях включают применение при инфекциях мочевыводящих путей, пневмонии, операционных раневых инфекциях, костных и сус
- 18 005680 тавных инфекционных заболеваниях и инфекционных заболеваниях крови. Примеры применений при невнутрибольничных инфекциях, не ограничиваясь ими, включают применение при инфекциях мочевыводящих путей, пневмонии, простатите, инфекционных заболеваниях кожи и мягких тканей, инфекционных заболеваниях костей и суставов, внутрибрюшинных инфекциях, менингите, абсцессе мозга, инфекционной диареи и желудочно-кишечных инфекционных заболеваниях, хирургической профилактике и для лечения пациентов с лихорадочной нейтропенией.
Невнутрибольничные инфекции также называются приобретенными при контакте инфекциями.
Фармацевтические композиции данного изобретения включают соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции необязательно могут включать дополнительные терапевтические агенты. Не ограничиваясь ими, такие агенты включают антибиотик, противовоспалительное средство, ингибитор матриксных металлопротеиназ, ингибитор липоксигеназы, антагонист цитокина, иммунодепрессант, противораковое средство, противовирусное средство, цитокин, фактор роста, иммуномодулятор, простагландин или соединение против сосудистой гиперпролиферации.
Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к нетоксичному носителю, который может быть введен пациенту вместе с соединением данного изобретения и который не оказывает вредного влияния на его фармакологическую активность.
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях данного изобретения, включают, но не ограничены ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, вторичный кислый фосфат натрия, кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтиленполиоксипропиленблоксополимеры, ланолин и системы доставки самоэмульгирующихся лекарственных средств (ЗЕОЭЗ). таких как α-токоферол, сукцинат полиэтиленгликоля 1000 или другие полимерные матрицы систем доставки.
В случае фармацевтической композиции, содержащей только соединение формулы I в качестве активного компонента, способы введения названных композиций могут дополнительно включать стадию введения субъекту дополнительного вещества. Такие дополнительные вещества включают, но не ограничены ими, антибиотик, противовоспалительное средство, ингибитор матриксных металлопротеиназ, ингибитор липоксигеназы, антагонист цитокина, иммунодепрессант, противораковое средство, противовирусное вещество, цитокин, фактор роста, иммуномодулятор, простагландин или соединение, препятствующее сосудистой гиперпролиферации.
Термин фармацевтически эффективное количество относится к количеству, эффективному для лечения или снижения интенсивности симптомов бактериальной инфекции у пациента. Термин фармацевтически эффективное количество относится к количеству, эффективному в предупреждении или, по существу, уменьшении бактериальной инфекции у пациента.
Соединения данного изобретения можно применять обычным способом для контроля уровней бактериальных инфекций т у1уо и для лечения заболеваний или снижения распространенности или тяжести эффектов, которые опосредованы бактериями. Такие способы лечения, схемы дозирования и требования могут быть определены специалистом в данной области из доступных способов и методик.
Например, для введения пациенту, страдающему бактериальной инфекцией или заболеванием, соединение данного изобретения можно комбинировать с фармацевтически приемлемым адъювантом фармацевтически подходящим способом и в количестве, эффективном для уменьшения тяжести такой инфекции или заболевания.
Альтернативно, соединения данного изобретения можно использовать в композициях и способах для лечения или защиты индивидуумов от бактериальных инфекций или заболеваний в течение продолжительных периодов времени. Соединения можно использовать в таких композициях, или отдельно, или вместе с другими соединениями данного изобретения по способу, соответствующему общепринятым способам применения ингибиторов ферментов в фармацевтических композициях. Например, соединение данного изобретения можно комбинировать с фармацевтически приемлемым адъювантом, обычно употребляемым в вакцинах, и вводить в профилактически эффективных количествах для защиты индивидуумов от бактериальных инфекций или заболеваний в течение продолжительного периода времени.
Соединения формулы I также могут быть введены одновременно с другими антибиотиками, чтобы усилить терапевтическое или профилактическое действие против различных бактериальных инфекций. Если соединения данного изобретения вводят в комбинации в другими агентами, их можно вводить пациенту последовательно или одновременно. Альтернативно, фармацевтические или профилактические композиции согласно данному изобретению содержат соединение формулы I и другое терапевтическое или профилактическое средство.
- 19 005680
Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, посредством глазного раствора или мази, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Фармацевтические композиции данного изобретения могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически подходящие носители, адъюванты или наполнители. В некоторых случаях рН композиции можно регулировать фармацевтически приемлемыми кислотами, основаниями или буферами, чтобы повысить стабильность приготовленного соединения или формы его доставки. Используемый в описании термин парентеральный способ включает подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставной, внутрисиновиальный, интрастернальный, внутриоболочечный, внутрираневой и внутричерепной инъекционные или инфузионные способы.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильного препарата для инъекций, например, в виде стерильной водной или маслянистой суспензии для инъекций. Такая суспензия может быть приготовлена в соответствии со способами, известными в данной области, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие вещества (например, такие как Твин 80) и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе, подходящими для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут использоваться, входят маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используют как среду для растворения или суспендирования. Для этой цели можно использовать любые успокаивающие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, используют в препаратах для инъекций, которые являются натуральными фармацевтически приемлемыми маслами, такими как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных производных. Указанные масляные растворы или суспензии также могут содержать растворитель-спирт с длинной цепью или диспергатор, такие как вещества, описанные в Фармакопеи Швейцарии, или подобный спирт.
Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить перорально в любой дозированной форме, подходящей для перорального введения, включая капсулы, таблетки и водные суспензии и растворы, не ограничиваясь ими. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в капсульной форме полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда перорально вводят водные суспензии и растворы и пропиленгликоль, активный ингредиент комбинируется с эмульгирующими и суспендирующими веществами. Если необходимо, можно добавлять определенные подсластители, и/или вкусовые добавки, и/или красители.
Фармацевтические композиции данного изобретения также можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Указанные композиции могут быть приготовлены смешиванием соединения данного изобретения с подходящим, не вызывающим раздражение наполнителем, который представляет собой твердое вещество при комнатной температуре, но жидкость при ректальной температуре и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением активных соединений. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли, не ограничиваясь ими.
Местное применение фармацевтических композиций данного изобретения оказывается особенно полезным, если требуемое лечение вовлекает области или органы, легко доступные для местной аппликации. Для местного применения на кожу фармацевтическую композицию следует готовить с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Не ограничиваясь, носители для местного применения соединений данного изобретения включают минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтиленполиоксипропилена, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, сложные цетиловые эфиры, воск, цетеариловый спирт, 2октилдодеканол, бензиловый спирт и воду, не ограничиваясь ими. Фармацевтические композиции данного изобретения также можно применять местно в нижнем отделе кишечника с помощью ректальных суппозиториев или подходящей композиции для клизм. Применяемые местно пластыри также предусмотрены в данном изобретении.
Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить посредством назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции готовят в соответствии с технологиями, хорошо известными в области технологии приготовления лекарственных средств, и получают в виде растворов в физиологическом растворе, употребляя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, усилители абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглероды и/или другие солюбилизаторы или диспергаторы, известные в данной области.
- 20 005680
Дозы приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от 0,5 до 75 мг/кг массы тела в день и наиболее предпочтительно приблизительно от 1 до 50 мг/кг массы тела в день, соединения активного ингредиента оказываются эффективными при монотерапии для предупреждения и лечения бактериальных инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, такими как 81гер1ососсиз рпеишошае, 81гер1ососсиз руодепез, Еп1егососсиз ГесаИз, Еп1егососсиз Гаесипп, К1еЬз1е11а рпеишошае, Еп1егоЬас1ег зрз., Рго1еиз зрз., Рзеиботопаз аегидтоза, Е. соИ, 8еггаИа тагсезепз, 8. аигеиз и Соад. Кед. 8!арЬ.
Вообще, фармацевтические композиции данного изобретения следует вводить приблизительно от 1 до 5 раз в день или, альтернативно, в виде длительной инфузии. Такое введение можно использовать как хроническую или экстренную терапию. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с носителями, чтобы получить разовую дозированную форму, изменяется в зависимости от субъекта, которого лечат, и определенного способа введения. Обычный препарат должен содержать приблизительно от 5 до 95% активного соединения (мас./мас.). Предпочтительно, такие препараты содержат приблизительно от 20 до 80% активного соединения.
Если композиции данного изобретения содержат комбинацию соединения формулы I и одного или более дополнительных терапевтических или профилактических веществ, дозы как соединения, так и дополнительного вещества должны находится в диапазоне доз приблизительно от 10 до 80% дозы, обычно вводимой при режиме монотерапии.
При улучшении состояния пациента, если необходимо, можно применять поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации данного изобретения. Впоследствии может потребоваться модификация дозы, дозированной формы или частоты введения, или обеих. В некоторых случаях, однако, пациентам может требоваться прерывистое лечение на долговременной основе в зависимости от появления любых рецидивов или симптомов заболевания.
Квалифицированным специалистам будет понятно, что могут требоваться более низкие или более высокие дозы, чем указанные выше. Специальные схемы дозирования и лечения для любого отдельного пациента будут зависеть от различных факторов, включающих активность определенного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарств, тяжести и течения заболевания и предрасположенности пациента к заболеванию и заключения лечащего врача.
Одним из аспектов данного изобретения является способ лечения или предупреждения бактериальной инфекции или заболевания у субъекта, включающий введение субъекту любого соединения, фармацевтической композиции или комбинации, описанных в заявке, и фармацевтически приемлемого носителя.
Соединения данного изобретения также используются как коммерческие реагенты, которые эффективно связываются с ферментом гиразой В. В качестве коммерческих реагентов соединения данного изобретения и их производные можно использовать для блокирования активности гиразы В в биохимических и клеточных исследованиях бактериальной гиразы В или ее гомологов, или могут быть преобразованы для связывания со стабильной смолой в качестве связанного субстрата для целей аффинной хроматографии. Описанные и другие применения коммерческих ингибиоров гиразы В будут очевидны специалистам в данной области.
Для того чтобы данное изобретение было более понятным, приведены следующие примеры. Указанные примеры представлены только с целью иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры синтеза
Пример 1. Этиловый эфир 2-фенил-4-трифторметансульфонилокситиазол-5-карбоновой кислоты
Исходное вещество, этиловый эфир 4-гидрокси-2-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты, получали согласно способу, описанному в Кебегзку е! а1., I. Меб. СЬет., 34, 2158 (1991). К раствору исходного вещества (2,3 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 0°С последовательно добавляли 2,6-лутидин (2,53 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (2,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение двух часов. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и последовательно промывали 5% ИАН8О4, водой, ИаНСО3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле неочищенного вещества давала 82% требуемого указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества, совместимого с 2Н ЯМР (СЭС13): δ 1,4 (т, 3Н), 4,4 (кв, 2Н), 7,4-7,6 (м, 3Н), 7,95 (м, 2Н).
- 21 005680
Пример 2. Этиловый эфир 2-фенил-4-пиперидин-1-илтиазол-5-карбоновой кислоты
К раствору полученного выше этилового эфира 2-фенил-4-трифторметансульфонилокситиазол-5карбоновой кислоты (0,75 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли пиперидин (4,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Мд804. Храматография на силикагеле неочищенной смеси давала указанное в заголовке соединение (96%) в виде желтоватого масла.
Пример 3. Метоксиметиламид 2-фенил-4-пиперидин-1-илтиазол-5-карбоновой кислоты
Раствор гидрохлорида И\О-диметилгидроксиламина (3,62 ммоль) в сухом СН2С12 (5 мл) при 0°С по каплям обрабатывали чистым хлоридом диметилалюминия (3,62 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч.
Затем смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры перед добавлением по каплям полученного выше этилового эфира 2-фенил-4-пиперидин-1-илтиазол-5-карбоновой кислоты (0,724 ммоль) в СН2С12 (2 мл). Затем желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в токе азота в течение одного часа и повторно охлаждали до 0°С. Смесь медленно гасили добавлением по каплям 2,0 н Ха011. нагревали до комнатной температуры и экстрагировали двумя порциями СН2С12. Органическую фазу последовательно промывали 1,0 н Ха011 и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд804 и концентрировали в вакууме, чтобы получить желтое масло. Хроматография на силикагеле давала 3 в виде желтого воскового кристаллического твердого вещества (выход 98%). 1Н ЯМР (СЭС13): δ 3,35 (с, 3Н) , 1,6-1,8 (м, 6Н), 3,3 (с, 3Н), 3,5 (м, 4Н), 3,7 (с, 3Н), 7,3-7,4 (м, 3Н), 7,95 (м, 2Н).
Пример 4. 1-(2-Фенил-4-пиперидин-1-илтиазол-5-ил)этанон
К раствору полученного выше метоксиметиламида 2-фенил-4-пиперидин-1-илтиазол-5-карбоновой кислоты (0,754 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавляли МеЕ1-Ь1Вг (0,83 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока реакция не завершалась, затем гасили добавлением насыщенного хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд804 и концентрировали в вакууме, чтобы получить коричневое масло. Хроматография на силикагеле давала указанное в заголовке соединение (72%) в виде желтоватого масла. 1Н ЯМР (СЭС13): δ 1,6-1,8 (м, 6Н), 2,45 (с, 3Н), 3,5 (м, 4Н), 7,4-7,5 (м, 3Н), 8,0 (м, 2Н).
Пример 5. Этиловый эфир 5-(2-фенил-4-пиперидин-1-илтиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Раствор полученного выше 1-(2-фенил-4-пиперидин-1-илтиазол-5-ил)этанона (0,545 ммоль) в сухом ТНЕ (5 мл) по каплям обрабатывали 1,0 М трет-бутоксидом калия в растворе ТНЕ (0,654 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в токе азота в течение 15 мин. Добавляли диэтилоксалат (0,600 ммоль), а коричневую суспензию разбавляли дополнительным количеством ТНЕ (6 мл) и оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением ледяной уксусной кислоты (0,710 ммоль) и этанола (5 мл). Растворитель удаляли в вакууме, отделяя оставшееся масло, которое растворяли в абсолютном ЕЮН (5 мл). Этанольный раствор обрабатывали моногидратом гидразина (0,655 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Полученную жел тую суспензию концентрировали в вакууме, отделяя оставшееся масло, которое растворяли в этилацета
- 22 005680 те. Полученную органическую фазу промывали водой, насыщенным №11СО3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и выпаривали в вакууме, чтобы получить желтое маслянистое твердое вещество. Хроматография на силикагеле давала указанное в заголовке соединение (59%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭС13): δ 1,4 (т, 3Н), 1,6-1,9 (6Н), 3,1 (м, 4Н), 4,4 (кв, 2Н), 6,9 (шс, 1Н), 7,4-7,5 (м, 3Н), 7,9 (м, 2Н).
Пример 6. Метиловый эфир 4-метоксиметил-2-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты
Раствор СН3О2ССН(С1)СОСН2ОСН3 (68 ммоль, 1,2 эквивал.), полученного согласно Бе К1тре е! а1., 8упШе818, 188 (1986), в абсолютном Е!ОН (75 мл) обрабатывали тиобензамидом (7,8 г, 56,7 ммоль, 1,0 эквивал.) и полученную коричневую смесь кипятили с обратным холодильником в токе азота в течение 8 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным NаНСО3. Органический слой дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить коричневое масло. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью (9:1) гексан-этилацетат давала 6,98 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР (СОС13): δ 3,6 (с, 3Н), 3,9 (с, 3Н) , 4,95 (с, 2Н), 7,4-7,5 (м, 3Н), 8,0 (м, 2Н).
Пример 7. Метоксиметиламид 4-метоксиметил-2-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты
Раствор гидрохлорида ^О-диметилгидроксиламина (13,3 г, 136,3 ммоль, 6,0 эквивал.) в сухом СН2С12 (250 мл) при 0°С по каплям обрабатывали чистым хлоридом диметилалюминия (12,7 мл, 136,3 ммоль, 6,0 эквивал.) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем оставляли для нагревания до комнатной температуры. К полученной смеси по каплям добавляли раствор полученного выше метилового эфира 4-метоксиметил-2-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (5,98 г, 22,71 ммоль, 1,0 эквивал.) в СН2С12 (20 мл). Затем желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в токе азота в течение одного часа и повторно охлаждали до 0°С. Смесь медленно гасили добавлением по каплям 2,0 н №О11, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали двумя порциями СН2С12. Органическую фазу последовательно промывали 1,0 н №О11 и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, чтобы получить желтое масло. В результате хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (4:1) гексан-этилацетат, получали 6,5 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде желтого воскового кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР (СБС13): δ 3,35 (с, 3Н), 3,5 (с, 3Н), 3,7 (с, 3Н), 4,95 (с, 2Н), 7,4-7,5 (м, 3Н), 8,0 (м, 2Н).
Пример 8. 1-(4-Метоксиметил-2-фенилтиазол-5-ил)этанон
НзС
К раствору полученного выше метоксиметиламида 4-метоксиметил-2-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (6,706 г, 22,9 ммоль, 1,0 эквивал.) в сухом ТНЕ (25 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор 1,4 М бромида метилмагния в смеси (3:1) толуол-ТНЕ (32,7 мл, 45,8 ммоль, 2,0 эквивал.). Полученную желтовато-коричневую суспензию перемешивали в токе азота при комнатной температуре в течение 30 мин, затем гасили добавлением насыщенного хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить коричневое масло. Хроматография на силикагеле с элюрованием градиента смеси гексан-этилацетат (9:1) до (4:1) давала указанное в заголовке соединение (6,033 г, 81%) в виде желтого кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР (СБС13): δ 2,7 (с, 3Н), 3,5 (с, 3Н), 4,9 (с, 2Н), 7,4-7,5 (м, 3Н), 8,0 (м, 2Н).
- 23 005680
Пример 9. Этиловый эфир 5-(4-метоксиметил-2-фенилтиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
К раствору полученного выше 1-(4-метоксиметил-2-фенилтиазол-5-ил)этанона (5,22 г, 21,12 ммоль, 1,0 эквивал.) в сухом ТНР (100 мл) при -15°С по каплям добавляли раствор 1,0 М трет-бутоксида калия в ТНР (31,7 мл, 31,7 ммоль, 1,5 эквивал.) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в токе азота в течение одного часа. Добавляли диэтилоксалат (4,4 мл, 31,7 ммоль, 1,5 эквивал.), коричевую суспензию разбавляли дополнительным количеством ТНР (60 мл) и оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением ледяной уксусной кислоты (3,2 мл, 2,6 эквивал.). ТНР удаляли в вакууме, а оставшееся масло растворяли в абсолютном этаноле (175 мл) и обрабатывали моногидратом гидразина (1,4 мл, 30 ммоль, 1,4 эквивал.). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Полученную желтую суспензию концентрировали в вакууме, отделяя оставшееся масло, которое растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали водой, насыщенным №11СО3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить желтое маслянистое твердое вещество. Хроматография на силикагеле с элюированием градиента смеси гексан-этилацетат (9:1) - (4:1) давала желтое твердое вещество, которое растирали с гексаном, фильтровали и сушили в вакууме для получения 3,69 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 2Н ЯМР (СЭС13): δ 1,4 (т, 3Н), 3,5 (с, 3Н), 4,4 (кв, 2Н), 4,8 (с, 2Н), 7,0 (с, 1Н), 7,4 (м, 3Н), 7,9-8,0 (м, 2Н).
Пример 10. Этиловый эфир 5-(4-бромметил-2-фенилтиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Раствор, -78°С, полученного выше этилового эфира 5-(4-метоксиметил-2-фенилтиазол-5-ил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты (1,5 г, 4,37 ммоль, 1,0 эквивал.) в сухом СН2С12 (20 мл) обрабатывали раствором 1,0 М ВВг3 в СН2С12 (5,24 мл, 5,24 ммоль, 1,2 эквивал.) и смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного №11СО3, перемешивали в течение 30 мин, потом дважды экстрагировали СН2С12. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме для получения желтого твердого вещества. Хроматография на силикагеле с элюированием градиента смеси (3:2) - (1:1) гексан-этилацетат давала 610 мг (36%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. '11 ЯМР (СЭС13): δ 1,4 (т, 3Н), 4,4 (кв, 2Н), 4,9 (с, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 7,4 (м, 3Н), 7,95 (м, 2Н), 11,1 (шс, 1Н).
Пример 11. Этиловый эфир 5-(4-морфолин-4-илметил-2-фенилтиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Раствор полученного выше этилового эфира 5-(4-бромметил-2-фенилтиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (20 мг) в сухом ТНР (1,0 мл) обрабатывали морфолином (2 капли) и Εΐ3Ν (1 капля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в токе азота в течение 2,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить маслянистое твердое вещество. Хроматография на силикагеле с элюрованием градиента смеси гексан-ацетон (9:1) - (4:1) давала 18 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 2Н ЯМР (СЭС13): δ 1,45 (т, 3Н), 2,7 (шм, 4Н), 3,8 (шм, 4Н), 3,9 (с, 2Н), 4,45 (кв, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 7,9 (м, 2Н).
- 24 005680
Пример 12. 1-(2-Фенилтиазол-5-ил)этанон
Смесь 10,0 г (72,9 ммоль) тиобензамида и 17,4 г (146 ммоль) диметилформамиддиметилацетали перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (40 мл). К полученному раствору добавляли 1,0 г (109 ммоль) хлорацетона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали дважды водным бикарбонатом натрия, один раз водой, один раз насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь ацетонггексан 3:97 в качестве элюента, чтобы получить 3,5 г указанного в заголовке соединения (25%). 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,36 (с, 1Н), 8,01 (д, 2Н), 7,49 (м, 3Н), 2,61 (с, 1Н).
Пример 13. Этиловый эфир 5-(2-фенилтиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
К раствору 0,10 г (0,49 ммоль) полученного выше 1-(2-фенилтиазол-5-ил)этанона добавляли 0,11 г (0,98 ммоль) 1М трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране. Раствор оставляли для перемешивания в течение 0,5 ч. Добавляли 0,15 г (0,98 ммоль) диэтилоксалата и раствор оставляли для перемешивания в течение 2 ч. Реакцию останавливали водным хлоридом аммония и смесь разделяли этилацетатом. Органическую фазу дважды промывали водным хлоридом аммония, один раз водой, один раз насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этаноле (10 мл). К этанольному раствору добавляли 0,04 г (0,64 ммоль) ледяной уксусной кислоты с последующим добавлением 0,03 г (0,64 ммоль) моногидрата гидразина. Раствор оставляли для перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан:этилацетат 9:1 в качестве элюента, чтобы получить 75 мг указанного в заголовке соединения (51%). !Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,10 (с, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,47 (м, 3Н), 7,10 (с, 1Н), 4,42 (кв, 2Н), 1,42 (т, 3Н).
Пример 14. Этиловый эфир 4-бром-5-(2-фенилтиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
К смеси 0,03 г (0,10 ммоль) полученного выше этилового эфира 5-(2-фенилтиазол-5-ил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты в ацетонитриле (2 мл) и диметилформамиде (1,5 мл) добавляли 0,02 г (0,10 ммоль) Ν-бромсукцинамида. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 2 ч и разбавляли этилацетатом. Раствор 3 раза промывали водным бикарбонатом натрия, один раз насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан:этилацетат 9:1 в качестве элюента, чтобы получить 28 мг указанного в заголовке соединения (74%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,53 (с, 1Н), 8,01 (д, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 4,47 (кв, 2Н), 1,44 (т, 3Н).
Пример 15. Этиловый эфир 4-хлор-5-(2-фенилтиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
К раствору 25 мг (0,084 ммоль) полученного выше этилового эфира 5-(2-фенилтиазол-5-ил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты в дихлорметане добавляли 23 мг (0,168 ммоль) сульфурилхлорида и оставляли для перемешивания на всю ночь при комнатной температуре. Раствор разбавляли этилацетатом, один раз промывали водным бикарбонатом натрия, один раз водой, один раз насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат:гексан 7:93 в качестве элюента, чтобы получить 23 мг указанного в заголовке соединения (82%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,39 (с, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 4,40 (кв, 2Н), 1,38 (т, 3Н).
- 25 005680
Пример 16. Этиламид 4-хлор-5-(2-фенилтиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
К 15 мг (0,045 ммоль) полученного выше этилового эфира 4-хлор-5-(2-фенилтиазол-5-ил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты добавляли 45 мг (1,0 ммоль) 2М этиламина в тетрагидрофуране с последующим добавлением 2 капель воды. Смесь нагревали до 60°С в герметично закрытой пробирке и оставляли для перемешивания на всю ночь. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат: гексан 2:5 в качестве элюента, чтобы получить 5 мг указанного в заголовке соединения (33%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) 88,39 (с, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,47 (м, 3Н), 6,78 (м, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 1,32 (т, 3Н).
Пример 17. Метоксиметиламид 2-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты
К раствору 3,72 г (93 ммоль) гидроокиси натрия в воде (20 мл) при 0°С добавляли по каплям 3,72 г (23,2 ммоль) брома. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Раствор добавляли к 1,05 г (5,17 ммоль) полученного выше 1-(2-фенилтиазол5-ил)этанона в диоксане (50 мл) и оставляли для перемешивания в течение 3 ч. Раствор вливали в лед, подкисленный 1 н хлористо-водородной кислотой, и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические части сушили над сульфатом магния, а растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить 1,01 г (4,9 ммоль) карбоновой кислоты. К кислоте в ТНЕ (10 мл) добавляли 1,04 г (6,4 ммоль) 1,1-карбонилдиимидазола. Раствор нагревали до 50°С и оставляли для перемешивания в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 0,79 г (7,9 ммоль) триэтиламина и 0,672 г (6,9 ммоль) гидрохлорида Ы,О-диметилгидроксиламина и оставляли для перемешивания на всю ночь. Раствор разбавляли этилацетатом и промывали один раз водным бисульфатом калия, один раз водой, один раз насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацета:гексан 7:93 в качестве элюента, чтобы получить 0,66 г указанного в заголовке соединения (54%).
Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8,58 (с, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,46 (м, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н). Пример 18. 1-(2-Фенилтиазол-5-ил)пропан-1-он
К раствору 0,32 г (1,3 ммоль) полученного выше метоксиметиламида 2-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране при комнатной температуре добавляли 0,34 г (2,6 ммоль) 1М бромида этилмагния в тетрагидрофуране. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение одного часа. Реакцию останавливали водным хлоридом аммония и разделяли этилацетатом. Органическую фазу промывали один раз водным хлоридом аммония, один раз водой, один раз насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат:гексан 1:19, чтобы получить 0,26 г указанного в заголовке соединения (93%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8,36 (с, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,49 (м, 3Н), 2,98 (кв, 2Н), 1,27 (т, 3Н).
Пример 19. Этиловый эфир 2-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(2-фенилтиазол-5-ил)масляной кислоты
К раствору 0,26 г (1,2 ммоль) полученного выше 1-(2-фенилтиазол-5-ил)пропан-1-она, -78°С, добавляли 0,24 г (1,4 ммоль) 1 М бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. Смесь оставляли для перемешивания в течение 0,5 ч, а затем добавляли 0,38 г (1,5 ммоль) 1М триизопропоксида хлортитана в гексане. Реакционную смесь оставляли для нагревания до -20°С и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь повторно охлаждали до -78°С и добавляли 0,25 г (0,24 ммоль) этилглиоксалата в толуоле (50%). Раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 0,5 ч. Реакцию останавливали водным тетрагидратом тартрата калия-натрия и распределяли этилацетатом. Органическую фазу дважды промывали водным тетрагидратом тартрата калия-натрия, один раз водой, один раз насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этилаце
- 26 005680 тат:гексан 1:9, чтобы получить 0,15 г указанного в заголовке соединения (40%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ,) δ 8,42 (с, 1Н), 8,01 (д, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 5,8 (м, 1Н), 4,27 (кв, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 1,37 (д, 3Н), 1,26 (т, 3Н).
Пример 20. Этиловый эфир 4-метил-5-(2-фенилтиазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Н
Смесь 0,39 г (0,91 ммоль) периодинана Десс-Мартина (Пезз-Магйп) и 0,07 г (0,91 ммоль) третбутилового спирта в дихлорметане (2 мл) оставляли для перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре. Раствор охлаждали до 0°С и к нему добавляли 0,15 г (0,45 ммоль) полученного выше этилового эфира 2-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(2-фенилтиазол-5-ил)масляной кислоты в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и гасили бисульфитом натрия в 50% водном бикарбонате натрия. Смесь разбавляли дихлорметаном и оставляли для перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре. Органическую фазу дважды промывали водным бикарбонатом натрия, один раз водой, один раз насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в этиловом спирте (5 мл). Добавляли 41 мг (0,68 ммоль) ледяной уксусной кислоты с последующим добавлением 34 мг (0,68 ммоль) моногидрата гидразина. Раствор оставляли для перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь этиловый спирт:дихлорметан 1:99 в качестве элюента, чтобы получить 0,035 г указанного в заголовке соединения (25%). !Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8,08 (с, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,47 (м, 3Н), 4,45 (кв, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,44 (т, 3Н).
Пример 21. Метоксиметиламид 4-метил-2-фенилоксазол-5-карбоновой кислоты
Суспензию подходящего коммерческого Ν-бензоил-ЭЬ-аланина (3,0 г, 15,5 ммоль, 1,0 эквивал.) в сухом бензоле (62 мл) и сухом дихлорметане (23 мл) по каплям обрабатывали чистым оксалилхлоридом (13,5 мл, 155 ммоль, 10 эквивал.) и белую суспензию перемешивали в течение ночи в токе азота при комнатной температуре. Затем полученную гомогенную желтую смесь выпаривали в вакууме до масла, дважды получали азеотроп с бензолом и выпаривали, чтобы получить неочищенный хлорангидрид кислоты в виде желтого масла. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей обработки. Смотри Сгоокз еЕ а1., I. Скет. 8ос, Скет. Сотт., 2335 (1995).
Раствор 0°С, полученного выше неочищенного хлорангидрида кислоты (15,5 ммоль, 1,0 эквивал.) в сухом ТНЕ (50 мл) обрабатывали гидрохлоридом Ν,Ο-диметилгидроксиламина (2,27 г, 23,3 ммоль, 1,5 эксивал.) с последующей обработкой Εΐ3Ν (6,5 мл, 46,5 ммоль, 3,0 эквивал.) и темно-коричневую суспензию перемешивали в токе азота в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу последовательно промывали 5% раствором КН§04, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме давало неочищенное, коричневое масло. Неочищенное масло хроматографировали на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью гексан-простой эфир (4:1) - (7:3), чтобы получить 1,82 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР: (СЭС13) δ 2,5 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,9 (с, 3Н), 7,4-7,5 (м, 3Н), 8,05 (м, 2Н).
Пример 22. Сложный трет-бутиловый эфир [4-(4-метил-2-фенилоксазол-5-ил)-4-оксобут-2инил] карбаминовой кислоты
Раствор -15°С, Ν-ВОС-пропаргиламина (651 мг, 4,2 ммоль, 3,5 эквивал.) в сухом ТНЕ (12 мл) по каплям обрабатывали 1,6 М н-ВиЫ в растворе гексана (5,25 мл, 8,4 ммоль, 7,0 эквивал.) и бледно-желтый раствор дианиона перемешивали при -15°С в течение 30 мин в токе азота. Раствор полученного выше метоксиметиламида 4-метил-2-фенилоксазол-5-карбоновой кислоты (296 мг, 1,2 ммоль, 1,0 эквивал.) в сухом ТНЕ (3 мл) по каплям добавляли к раствору дианиона при -15°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч в токе азота. Смесь гасили добавлением раствора 2М NаН2ΡΟ4 (5 мл), нагревали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде неочищенного, коричневого масла. Неочищенное масло сразу использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 27 005680
Пример 23. Сложный трет-бутиловый эфир [5-(4-метил-2-фенилоксазол-5-ил)-2Н-пиразол-3илметил] карбаминовой кислоты
Раствор полученного выше сложного трет-бутилового эфира [4-(4-метил-2-фенилоксазол-5-ил)-4оксобут-2-инил] карбаминовой кислоты (~1,2 ммоль) в абсолютном этаноле (7 мл) обрабатывали избытком моногидрата гидразина (6 капель) и коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выпаривали в вакууме до масла и хроматографировали на силикагеле, элюируя градиентом смеси гексан-этилацетат (4:1). Получено 258 мг (61%) 3 в виде бледно-желтого твердого вещества с хорошим 1Н ЯМР (СБС13): δ 1,55 (с, 9Н), 2,5 (с, 3Н), 4,35 (д, 2Н), 5,2 (шт, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 7,47,5 (м, 3Н), 8,05 (м, 2Н).
Пример 24. С-[5-(4-метил-2-фенилоксазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]метиламин
Раствор полученного выше сложного трет-бутилового эфира [5-(4-метил-2-фенилоксазол-5-ил)-2Нпиразол-3-илметил] карбаминовой кислоты (258 мг, 0,728 ммоль, 1,0 эквивал.) в сухом СН2С12 (4 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, избыток) и коричневую гомогенную смесь перемешивали в токе азота при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь распределяли между СН2С12 и 1,0 н ЫаОН, органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить 177 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество использовали без дальнейшей очистки.
Пример 25. Этиловый эфир [5-(4-метил-2-фенилоксазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-илметил]карбаминовой кислоты
Гетерогенную смесь полученного выше С-[5-(4-метил-2-фенилоксазол-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]метиламина (31 мг, 0,122 ммоль, 1,0 эквивал.) в этилацетате (0,5 мл) и 1,0 н ЫаНСО3 (0,5 мл) обрабатывали избытком метилового эфира хлормуравьиной кислоты (5 капель) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным ЫаНСО3. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме, чтобы получить желтое твердое вещество. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью гексанацетон (4:1) давала 28 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-й6): δ 2,6 (с, 3Н), 3,6 (с, 3Н), 4,25 (м, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,5 (м, 3Н), 7,7 (шм, 1Н), 8,0 (м, 2Н).
Пример 26. Этиловый эфир 2,4-дифенилоксазол-5-карбоновой кислоты
Исходный сложный кетоэфир РНСОСН(С1)СО2Б1 получали согласно Эе К1тре, е! а1., ЗупШеыз, 188 (1986). Исходный сложный кетоэфир (~27 ммоль, 1,08 эквивал.) и бензамид (3,0 г, 25,0 ммоль, 1 эквивал.) нагревали неразбавленными при 150°С в течение 4 ч. Затем смесь распределяли между СН2С12 и насыщенным ЫаНСО3. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Оставшийся бензамид осаждали простым эфиром. Фильтрат концентрировали, а затем хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексан-простой эфир (95:5), чтобы получить 500 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СБС13): δ 1,4 (т, 3Н), 4,4 (кв, 2Н), 7,4-7,6 (м, 3Н), 8,1 (дд, 1Н), 8,25 (дд, 1Н).
Пример 27. 2,4-Дифенилоксазол-5-карбоновая кислота
Раствор полученного выше этилового эфира 2,4-дифенидоксазол-5-карбоновой кислоты (500 мг,
1,70 ммоль, 1,0 эквивал.) в диоксане (6 мл) обрабатывали 2 н ЫаОН (1,7 мл, 3,4 ммоль, 2,0 эквивал.) и
- 28 005680 смесь перемешивали в токе азота при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь распределяли между этилацетатом и 2,0 н НС1. Органическую фазу промывали 0,5 н НС1 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить 426 мг указанного в заголовке соединения в виде неочищенного желтого твердого вещества. Продукт немедленно использовали на следующей стадии без очистки.
Пример 28. Метоксиметиламид 2,4-дифенилоксазол-5-карбоновой кислоты
Раствор полученной выше 2,4-дифенилоксазол-5-карбоновой кислоты (42Ί мг, 1,61 ммоль, 1,0 эквивал.) в сухом ТИР обрабатывали карбонилдиимидазолом (340 мг, 2,09 ммоль, 1,3 эквивал.) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли триэтиламин (360 мл, 2,58 ммоль, 1,6 эквивал.) и N,0диметилгидроксиламин-НС1 (236 мг, 2,42 ммоль, 1,5 эквивал.) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали 5% КН§04 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до коричневого масла. Неочищенное масло хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексанпростой эфир (Ί:3), чтобы получить 3Ί1 мг (Ί5%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого кристаллического твердого вещества. 'Н ЯМР (ΟΌΟ13): δ 3,35 (с, 3Н), 3,8 (с, 3Н), Ί,3-Ί,6 (м, 6Н), Ί,95 (дд, 2Н), 8,15 (дд, 2Н).
Пример 29. Сложный трет-бутиловый эфир [4-(2,4-дифенилоксазол-5-ил)-4-оксобут-2инил] карбаминовой кислоты
Раствор -15°С, Ν-ВОС-пропаргиламина (641 мг, 4,13 ммоль, 3,5 эквивал.) в сухом ТНР (12 мл) обрабатывали по каплям 1,6 М н-ВиЫ в растворе гексана (5,16 мл, 8,3 ммоль, 7,0 эквивал.) и полученный бледно-желтый раствор дианиона перемешивали при -15°С в течение 30 мин в токе азота. Раствор полученного выше метоксиметиламида 2,4-дифенилоксазол-5-карбоновой кислоты (365 мг, 1,18 ммоль, 1,0 эквивал.) в сухом ТНР (3 мл) по каплям добавляли к раствору дианиона при -15°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч в токе азота. Смесь гасили добавлением раствора 2М Να42Ρ04 (5 мл), затем нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде неочищенного коричневого масла. Неочищенное масло, без очистки, использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 30. Сложный трет-бутиловый эфир [5-(2,4-дифенилоксазол-5-ил)-2Н-пиразол-3илметил] карбаминовой кислоты
Раствор полученного выше сложного трет-бутилового эфира [4-(2,4-дифенилоксазол-5-ил)-4оксобут-2-инил]карбаминовой кислоты (~1,2 ммоль) в абсолютном этаноле (Ί мл) обрабатывали избытком моногидрата гидразина (6 капель) и коричневую смесь перемешивали при комнатной теспературе в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме до масла и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексан-этилацетат (4:1). Указанное в заголовке соединение (251 мг) получали в виде бледножелтого твердого вещества. 'Н ЯМР (СОС13): δ 1,50 (с, 9Н), 2,5 (с, 3Н), 4,3 (м, 2Н), 5,2 (шт, 1Н), 6,5 (с, 1Н), Ί,3-Ί,5 (м, 6Н), Ί,9 (м, 2Н), 8,15 (м, 2Н).
Пример 31. Метиловый эфир [5-(2,4-дифенилоксазол-5-ил) 2Н-пираэол-3-илметил]карбаминовой кислоты
Раствор полученного выше сложного трет-бутилового эфира [5-(2,4-дифенилоксазол-5-ил)-2Нпиразол-3-илметил]карбаминовой кислоты (251 мг, 1,0 эквивал.) в сухом СН2С12 (8 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, избыток) и коричневую гомогенную смесь перемешивали в токе азота при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь распределяли между СН2С12 и 1,0 н №ОН. Органиче
- 29 005680 скую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить 181 мг неочищенного бензиламина в виде светлокоричневого твердого вещества. Неочищенный бензиламин использовали без дальнейшей очистки. Гетерогенную смесь бензиламина (32 мг, 0,101 ммоль, 1,0 эквивал.) в этилацетате (1,5 мл) и 1,0 н ЫаНС03 (1,5 мл) обрабатывали избытком метилового эфира хлормуравьиной кислоты (5 капель) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным ЫаНСО3. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить желтое масло. Хроматография на силикагеле с элюированием градиентом смеси гексан-ацетон (85:15) - (4:1) давала 24 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-ё6): δ 3,6 (с,
3Н), 4,3 (3, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,35-7,6 (м, 6Н), 7,7 (шм, 1Н), 8,1 (м, 2Н), 8,2 (м, 2Н). Пример 32. Этиловый эфир 5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
К смеси, комнатной температуры, ацетофенона (1,0 мл, 8,57 ммоль) и диэтилоксалата (1,75 мл, 12,86 ммоль) в ТНГ (15 мл) добавляли трет-бутоксид калия (8,57 мл 1,0 М раствора в трет-Ви0Н) в атмосфере азота. Полученную темную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, гасили 6 н НС1, а потом разбавляли насыщенным солевым раствором и достаточным количеством воды, чтобы растворить все твердые вещества. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный дикетоэфир разбавляли ЕЮН (10 мл), затем последовательно обрабатывали уксусной кислотой (2 мл) и гидразином (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме до густого масла, разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2804, фильтровали, концентрировали в вакууме и проводили флэш-хроматографию (силикагель, градиент смеси гексан/этилацетат), чтобы получить указанное в заголовке соединение (1,76 г, выход 95%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 7,83 (д, 2Н); 7,25 (дд, 2Н); 7,28 (дд, 1Н); 7,09 (с, 1Н); 4,59 (кв, 2Н); 1,39 (т, 3Н).
Пример 33. Этиловый эфир 2-этил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
К смеси 0°С полученного выше этилового эфира 5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (350 мг, 1,62 ммоль) и иодэтана (260 мкл, 3,23 моль) в ЭМГ (3 мл) добавляли чистый Б1Н (на кончике шпателя, избыток) в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали вплоть до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили водным ЫН4С1, разбавляли этилацетатом и достаточным количеством воды, чтобы растворить все твердые вещества. Фазы разделяли и органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Пространственные изомеры разделяли и очищали флэш-хроматографией (силикагель, градиент смеси гексан/этилацет), чтобы получить указанное в заголовке соединение (167 мг, выход 42%, КГ выше в смеси гексан/этилацетат) и нежелательный пространственный изомер (175 мг, выход 44%) в виде белых твердых веществ. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 7,81 (д, 2Н); 7,40 (дд, 2Н); 7,29 (дд, 1Н); 7,13 (с, 1Н); 4,63 (кв, 2Н); 4,37 (кв, 2Н); 1,47 (т, 3Н); 1,41 (т, 3Н).
Пример 34. Метоксиметиламид 2-этил-5-фенил-2Н-пиразолкарбоновой кислоты
К раствору комнатной температуры полученного выше этилового эфира 2-этил-5-фенил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты (165 мг, 67 5 мкмоль) в МеОН (2 мл) добавляли водную Ыа0Н (215 мкл 10 н раствора, 215 мкмоль) в атмосфере азота. Полученную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли 6 н НС1, разбавляли этилацетатом и насыщенным солевым раствором и разделяли фазы. Органическую фазу сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную кислоту суспендировали в ТНТ (2 мл) и до
- 30 005680 бавляли карбонилдиимидазол (14 0 мг, 860 мкмоль), а смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный ацилимидазолид обрабатывали предварительно приготовленной смесью МеОК(Н)Ме-НС1 (140 мг, 1,43 ммоль) и изопропилэтиламином (250 мкл, 1,4 3 ммоль) в ОМЕ (1 мл) и полученную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали 1М КаН8О4 (3х), сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель, градиент смеси гексан/этилацетат) давала указанное в заголовке соединение (130 мг, выход 74%) в виде густого масла.
Пример 35. Сложный трет-бутиловый эфир [4-(2-этил-5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-4-оксобут-2инил] карбаминовой кислоты
К раствору -10°С, Ν-трет-бутоксикарбонилпропаргиламина (502 мг, 3,24 ммоль) в ТНЕ (5 мл) по каплям добавляли н-ВиЕ1 (3,7 мл 1,6 М раствора в гексане, 5,94 ммоль) в течение 10 мин. Полученную дианионную смесь перемешивали при -10°С в течение 15 мин, затем обрабатывали раствором полученного выше метоксиметиламида 2-этил-5-фенил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (125 мг, 482 мкмоль) в ТНЕ (2 мл), оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до 0°С, гасили 2М КаН2РО4, разбавляли этилацетатом и энергично перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли, органическую фазу сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное указанное в заголовке соединение непосредственно использовали на следующей стадии.
Пример 36. Сложный трет-бутиловый эфир (2'-этил-5'-фенил-1Н,2'Н-[3,3']бипиразолил-5илметил)карбаминовой кислоты ϋαύ
К полученному выше сложному трет-бутиловому эфиру [4-(2-этил-5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-4оксобут-2-инил]карбаминовой кислоты в Е!ОН (5 мл) добавляли моногидрат гидразина (избыток, 5 капель) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме до густого масла, разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Флэшхроматография (силикагель, градиент смеси гексан/этилацетат) давала указанное в заголовке соединение (175 мг, выход 98%) в виде белой пены. 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 7,36 (д, 2Н); 7,39 (дд 2Н); 7,28 (дд, 1Н); 6,72 (с, 1Н); 6,36 (с, 1Н); 5,12 (шдд, 1Н); 4,58 (кв, 2Н); 4,31 (д, 2Н); 1,4 9 (с, 9Н).
Пример 37. Метиловый эфир (2'-этил-5'-фенил-1Н,2'Н-[3,3']бипиразолил-5-илметил)карбаминовой кислоты
трет-бутилового эфира (2'-этил-5'-фенил-1Н,2'Н(25 мг, 68 мкмоль), комнатной температуры, в
К раствору полученного выше сложного [3,3']бипиразолил-5-илметил)карбаминовой кислоты СН2С12 (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, избыток). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем концентрировали и осуществляли азеотропную перегонку с ацетонитрилом (3х) в вакууме. К полученному неочищенному, с удаленной защитой продукту в ацетонитриле добавляли триэтиламин, затем 1-метоксикарбонилимидазол (26 мг, 204 мкмоль) и смесь нагревали до 90°С в течение двух часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и 1М КаН8О4 и энергично перемешивали в течение 20 мин. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель, градиент гексан/этилацетат) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 7,87 (д, 2Н); 7,41 (дд, 2Н); 7,37 (дд, 1Н); 6,75 (с, 1Н); 6,42 (с, 1Н); 5,30 (дд, 1Н); 4,68 (кв, 2Н); 4,40 (д, 2Н); 3,73 (с, 3Н); 1,51 (т, 3Н).
- 31 005680
Пример 38. Этиловый эфир 1'-(3-хлорфенил)-5'-метил-1Н,1'Н-[3,4']бипиразолил-5-карбоновой кислоты (Соединение 10-28) н>9
СОгЕ!
К раствору 47 мг (0,2 ммоль) 1-[1-(3-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]этан-1-она (поставляется коммерчески) в 2 мл ТНР последовательно добавляли 0,4 мл (0,4 ммоль) 1М КО-трет-Ви в ТНР и 54 мкл (0,4 ммоль) диэтилоксалата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили водой и разбавляли этилацетатом. Раствор последовательно промывали насыщенным водным хлоридом аммония, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 2 мл этанола и добавляли 15 мл (0,3 ммоль) моногидрата гидразина с последующим добавлением 15 мл (0,3 ммоль) уксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, чтобы получить 8 мг указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. МС т/е вычислено М+1 333,18, обнаружено т/е 333,01. 1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 14,0 (с, 0,45Н), 13,8 (с, 0,55Н), 8,05 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,1 (шс, 0,45Н), 6,8 (шс, 0,55Н), 4,3 (шс, 2н), 2,65 (шс, 1,4н), 2,4 (шс, 1,6Н), 1,3 (т, 3Н).
Биологические способы
Способ А. Исследование чувствительности в жидких средах
Противомикробную активность соединений данного изобретения также можно исследовать посредством тестирования чувствительности в жидких средах. Данные исследования можно проводить в пределах рекомендаций последнего документа ХССЬ8, определяющего такие тесты: М7-А5 МеШобз ίοτ ббиΐίοη Ап1пп1стоЬ1а1 8изсериЬ11их Тез!з £от ВасТепа 1Па1 Снохе АегоЬ1са11у; Арртоуеб 81апбагб - ΡίίΐΗ ЕбШоп (2000). Другие публикации, такие как АппЬюИсз ίη ВаЬогаЮгу Мебкте (Ебйеб Ьу V. Вопап, РиЬЕзйетз АПВатз апб АПВтз, 1996), предоставляют необходимые практические методики для лабораторного тестирования антибиотиков. По существу, несколько отдельных бактериальных колоний (3 до 7) из только что засеянной штрихом чашки переносили в соответствующую обогащенную питательную среду, такую как МНВ, которая соответственно дополнена для привередливых микроорганизмов. Организмы выращивали в течение ночи до достижения высокой плотности с последующим 1- или 2-тысячекратным разведением, чтобы получить плотность засева от 5-105 до 5-106 СРи (КОЕ; колониеобразующая единица) на мл. Альтернативно, только что отобранные колонии инкубируют при 37°С приблизительно в течение
4- 8 ч до тех пор, пока культура не достигнет равновесия или превысит мутность стандарта 0,5 МсРаг1апб (приблизительно 1,5-108 клеток на мл), и разбавляют, чтобы получить такую же величину КОЕ на мл, как описано выше. В более распространенном способе инокулят можно готовить, используя коммерчески доступный механический прибор (ВВЬ РКОМРТ 8уз!ет), который осуществляет получение пяти колоний непосредственно приспособлением, имеющим на дне перекрестно штрихованные пазы, с последующим суспендированием бактерий в соответствующем объеме физиологического раствора. Разведение до соответствующей плотности клеток инокулята можно производить из этой клеточной суспензии. Использованный для тестирования питательный бульон состоит из МНВ, дополненной 50 мг на л Са2+ и 25 мг на л Мд2+. Делали ряд стандартных разведений контрольных антибиотиков и хранили, как указано в стандарте ХССЬ8 М7-А5, ряд разведений обычно составлял от 128 мкг на мл до 0,015 мкг на мл (при 2кратном серийном разведении). Для эксперимета тестируемые соединения растворяли и разбавляли непосредственно в день эксперимента; диапазоны концентраций использовали те же самые или подобные приведенным выше концентрациям. Исследуемые соединения и контроли распределяли в многолуночный планшет и тестируемые бактерии добавляли так, чтобы конечный посев составлял приблизительно
5- 104 КОЕ на лунку, а конечный объем был 100 мкл. Планшеты инкубировали при 35°С в течение ночи (16-20 ч) и проверяли визуально помутнение, используя зеркальный агглютинометр, или определяли количественно, используя многолуночный планшет-ридер. Критической минимальной ингибирующей концентрацией (М1С) является наименьшая концентрация лекарственного средства, при которой тестируемые микроорганизмы не растут. Проводимые определения также сравнивали с соответствующими таблицами, включенными в вышеупомянутые две публикации, чтобы гарантировать, что диапазон антибактериальной активности находится в пределах приемлемого диапазона описанного стандартизированного исследования.
Установлено, что в вышеописанном исследовании чувствительности в жидких средах выбранные соединения данного изобретения оказались активными.
- 32 005680
Способ В. Исследование АТФ-азы
АТФ-гидролизующую активность ДНК-гиразы оценивали связыванием образования АДФ через пируваткиназу/лактатдегидрогеназу до окисления ΝΛΙ)ΙΙ. Указанный способ описан ранее (Татига апй Ое11еП, 1990, б. Вю1. Сйет. 265, 21342-21349).
Исследования АТФ-азы проводили при 30°С в забуференных растворах, содержащих 100 мМ Трис рН 7,6, 1,5 мМ МдС12 и 150 мМ КС1. Связывающая система содержала (конечные концентрации) 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 200 мкМ никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΟΙ I), 1 мМ ЭТТ, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы. Добавляли 40 нМ фермента (Оуг А2В2 374 кДа из Е. сой) и раствор ингибитора в ДМСО до конечной концентрации 4% и реакционную смесь инкубировали в течение 10 мин при 30°С. Затем начинали реакцию добавлением АТФ до конечной концентрации 0,9 мМ и скорость исчезновения ΝΑΟΙ I при 340 нм измеряли в течение 10 мин. Значение К; определяли из графиков зависимости скорости от концентрации ингибитора.
В табл. 2 представлены активности характерных соединений, тестированных при исследовании АТФ-азы гиразы А2В2 Е. сой. Соединения, имеющие К1 менее 500 нМ, относили к категории А, соединения, имеющие К1 между 500 и 1500 нМ, относили к категории В и соединения, имеющие К1 больше 1500 нМ, относили к категории С.
Таблица 2. Активность относительно гиразы Е. сой
Νο. Активность ΝΟ. Активность Νο. Активность
ΙΑ-1 А ΙΑ-2 А ΙΑ-15 С
ΙΑ-18 В ΙΑ-22 В ΙΑ-23 Β
ΙΑ-24 А ΙΑ-25 А ΙΑ-2 8 Α
ΙΑ-29 А ΙΑ-30 А ΙΑ-31 Α
ΙΑ-32 А ΙΑ-33 В ΙΑ-34 Β
ΙΑ-35 В ΙΑ-36 В ΙΑ-37 С
ΙΑ-38 С ΙΑ-39 А ΙΑ-40 Α
ΙΑ-41 А ΙΑ-42 А ΙΑ-43 Ά
ΙΑ-44 А ΙΑ-46 С ΙΑ-66 С
ΙΑ-67 В ΙΑ-68 С ΙΑ-69 С
ΙΒ-28 С ΙΒ-29 С ΙΒ-30 С
ΙΒ-31 С Ιϋ-28 С ΙΕ-22 С
ΙΕ-23 С
Хотя описан только ряд аспектов данного изобретения, очевидно, что основные предложения могут быть изменены для того, чтобы осуществить другие аспекты применения продуктов и способов данного изобретения.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, в случае необходимости такого лечения, включающий стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы
    I или его фармацевтически приемлемой соли, где
    К1 обозначает необязательно замещеннную группу, выбранную из С1-6 алифатической группы, -С (К4)2(СН2)^КСОК,
    -С(К4)2(СН2)^КСО2(С1-6 алифатической группы),
    -СО2(С1-6 алифатической группы), -СО^К)2,
    -С(К4)2(СН2)ПСО^К)2, -С(К4)2(СН2)П8О^(К)2 или -8О^(К)2; п обозначает ноль или один;
    - 33 005680 каждый Я независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы;
    Я2 выбран из водорода, галогена или С1-4 алифатической группы;
    кольцо А вместе с X, Υ, Ζ и атомом азота в них обозначает гетероарильное кольцо, выбранное из 1,3-тиазола, 1,3-оксазола, имидазола или 1,2- пиразола;
    Ζ обозначает С-Я3 или Ν-Я3;
    X обозначает 8, О или ΝΧ
    Υ обозначает С или Ν;
    Я3 обозначает -(СН2) ΡΝ (Я5)2 или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6 алкила, С2-6 алкенила или алкинила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, пирролидинил-[С1-6 алкила или С2-6 алкенила или алкинила], пиперидинил-[С1-6 алкила или С2-6 алкенила или алкинила], пиперазинил-[С1-6алкила или С2-6 алкенила или алкинила], морфолинил-[С1-6 алкила или С2-6 алкенила или алкинила], пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, фенила или пиридила;
    каждый Я4 независимо выбран из водорода, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два Я4, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленное алифатическое кольцо;
    каждый Я5 независимо выбран из водорода необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или два Я5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, причем каждое кольцо содержит в общем до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
    р обозначает целое число от нуля до четырех, когда Ζ обозначает С-Я3, или целое число от одного до четырех, когда Ζ обозначает Ν-Я3; и
    Аг обозначает необязательно замещенные фенил, пиридил или тиофен.
  2. 2. Способ по п.1, где соединение имеет формулу ΙΑ и где Я1, Я2, Я3 и Аг определены в п.1.
  3. 3. Способ по п.2, где соединение имеет один или более следующих признаков:
    (a) Я1 выбран из -С(Я4)2ХНСОЯ, -С(Я4)2ХНСО2Я, -СО2Я и -СОИНЯ, где Я обозначает необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу и каждый Я4 независимо выбран из водорода, С1-3 алкильной группы, или два Я4, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное алифатическое кольцо; и/или (b) Я3 обозначает С1-6 алкил, С2-6 алкенил или алкинил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, необязательно замещенные алкокси, алкиламино или диалкиламино, необязательно замещенные морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридил или фенил; и/или (c) Аг обозначает необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или пиридила.
  4. 4. Способ по п.3, где соединение имеет следующие признаки:
    (a) Я1 выбран из -С(Я4)2ХНСОЯ, -С(Я4)2ХНСО2Я, -СО2Я и -СОЯНЯ, где Я обозначает необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу и каждый Я4 независимо выбран из водорода, С1-3 алкильной группы, или два Я4, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное алифатическое кольцо;
    (b) Я3 обозначает С1-4 алифатическую группу, необязательно замещенную алкокси, диалкиламино, необязательно замещенные морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридил или фенил; и (c) Аг обозначает необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или пиридила.
  5. 5. Способ по п.4, где Я выбран из -С1-6 алкила, -С1-4 галогеналкила, -аллила, -СН2С=СЯ6 и -СН(С1-3 алкил) С^СЯ6, а Я6 выбран из водорода, -С1-4 алифатической группы, -СН^(Ме)2 или -СН2О(С1-3 алкила).
  6. 6. Способ по п.1, где соединение формулы Ι выбрано из группы, включающей
    - 34 005680
    Νο. Β3 Κ1 Аг ΙΑ-1 -ο -СН2ЬИСО2Ме о ΙΑ-2 -Ό -СН21ЧНСО2Ме ТО Чг ΙΑ-3 -< -оадянсог-сн2свсн ТО 4Ν ΙΑ-4 Ο -сн2гасо2-сн2осн Н3СО -С^оснз ΙΑ-5 -Ο -СН2КНСО2-СН2СаССН3 Ό ΙΑ-6 -СН2МНС02-СН2ОССН3 то ΙΑ-7 ίπ Ъг -СН2ЬМСО2-СН2С>ССН3 тот ^^СОгН ΙΑ-8 -ο -С0ЫНЕ1 то ΙΑ-9 >—\ —Ν ΝΗ Ч-У -СН2ЕШСО2Ме то 4Ν
    - 35 005680
    Νο. Я3 κ1 Аг ΙΑ-10 -<сн2)3сн3 -сн2мнсо2-сн2осн /=Ν ^/С02Н ΙΑ-11 /—4 —Ν 0 ν_/ -сн2мнсо2-сн2с=ссн3 но2с ΙΑ-12 -ΟΗ2ΝΗΕΐ -СНгИНСОг-СНгОСН Ζ=Ν —с ΙΑ-13 -Ν(Ει)2 -сн2цнсо2-сн2оссн3 Ы-а. чЭ ΙΑ-14 Н3С -сн2мнсо2-сн2осн ЯП N ΙΑ-15 рн3 45 -СНгИНСОгЕ! -о ΙΑ-16 СНЗСН2 -ό -СН2ЙШСО2-СН2С=СН ЯП 4Ν ΙΑ-17 -Ν^Ν-СНз -СН2ЫНС02-СН2ОСН ЯП 4Ν ΙΑ-18 -ν^М-СН2РЬ -СН2ШСО2Ме ΙΑ-19 -СНз -СН2?ШСО2-СН2С=ССН3 ЯПк чы^сн3 ΙΑ-20 -СН2ЬГНСО2-СН2С>ССН3 -о· ΙΑ.-21 -Ό -СНгИНСОСРз -о ΙΑ-22 -Ο -СН2Ы-(сус1оргору1)С02Ме -о ΙΑ-23 -Ο -СЩЧНСОг-СН^СН -о ΙΑ-24 -ο -СН2МНС02-СНгОСН ЯП N ΙΑ-25 -ο -СНгЫНСОг-СНзОССНз ЯП Ή ΙΑ-26 -ο -СН2КНС02СН2ОССН^(Ме)2 ян 4Ν ΙΑ-27 -ο -СН2ГШСО:С(Ме)2С®ССН2К(Ме)2 ЯП N
    - 36 005680
    Νο. κ3 к1 Аг ΙΑ-28 -ο -СН2ЫНСО2Ме 4Ν ΙΑ-29 -ο -СН2?4НСО2Ме -О ΙΑ-30 НзС 4) -СН2МНСО2Ме -о ΙΑ-31 -0 -СН2КНСО2Ме 30 ΙΑ-32 СН3 45 -СН2КНСО2Ме -о ΙΑ-33 СНзСНг ч> -СН2ЫНС02Ме ΙΑ-34 -Ν(Εί)2 -СН2ЛНСО2Ме -о ΙΑ-35 -о -СНгЫНСОгЕС -о ΙΑ-36 —Ν-СНз >/ -СН2КНСО2Ме -о ΙΑ-37 г-\ —Ν ΝΗ -СН2ЫНСО2Ме -о ΙΑ-38 -»ΟΌ -СНгШСОгМе ч> ΙΑ-39 -О -сн2шсо2-сн2осн 30 N ΙΑ-40 -О -сн2кнсо2-сн2осн 30 4Ν ΙΑ-41 -О -сн2мнсо2-сн2осн -О ΙΑ-42 ,СН3 45 -сн2гшсо2-сн2осн -Ό ΙΑ-43 О -СНгИНСОгМе 30 4Ν ΙΑ-44 -О -СНгЫНСОг-^СаССНз ΙΑ-45 -о -сн2мнсо2-сн2оссн3 Х^ОСН, ΙΑ-46 -о -СН21ЧНСО2-СН(СН3)2 чэ
    - 37 005680
    Νο. Κ3 к1 Аг ΙΑ-47 0 1 -сн2гасо2-сн(снз)сзсн N ΙΑ-48 -Ό -СН21ЧНСО2-СН(СНзК>ССНз тз N ΙΑ-49 -Ο -СН2ЫНСО2-С(СН3)2С=СН N ΙΑ-50 -Ο -СНгННСОг-СССНзЪОССНз Υ3 N ΙΑ-51 -Ο н ^М¥°Х^С5СН о & тэ 4Ν ΙΑ-52 0 1 н ^Ν'Π'Οχ'ΟΞΟΗ О & О N ΙΑ-53 -Ο Н хХ’М'Г°^С-С=СН Δ 0 Н2 Υ3 N ΙΑ-54 -ο н х*/м'1Г°^с-сгссн3 Δ 0 н2 N ΙΑ-55 Ю -С(СН3)2Г1НСО2СН2С=СН Υ5 N ΙΑ-59 0 1 ί 1 -СН(СНз)ННС02СН2ОССНэ N ΙΑ-60 -СН(ЕОКНС02СН2ОССНз N ΙΑ-61 -Ο -С01ЧН-ОСН2ОСН Υ3 Ч1М ΙΑ-62 0 1 -СОЬШ-ОСН2С=ССН3 N ΙΑ-63 Ο -СН2КНСО2СН2С=ССН^(Е1)2 Υ3 N ΙΑ-64 -СН2МНСО2-СН2С=ССН3 Υ3 4Ν ΙΑ-65 Η(0- -СН2№НСО2-СН2СеССН3 Υ5 4Ν ΙΑ-66 -со2е< ΙΑ-67 \ X-N ΝΗ 5—У -СО2Е1
    - 38 005680
    Νο. κ3 к1 Аг ΙΑ-68 -СО2Ее -с ΙΑ-69 СН3 -СО2Е1 ΙΑ-70 -о -СН(Рг)№СО2СН2С=ССН3 40 N ΙΒ-1 -о -СНзИНСОгМе ΙΒ-2 Ό -СН214НСО2Ме 40 ΙΒ-3 -о -сн2ынсо2-сн2осн 40 4Ν ΙΒ-4 -сн2ынсо2-сн2осн Н3СО >=Ν -£,нюн 3 Ш-5 -о -СН2КНСО2-СН2СзССНз 40 N ΙΒ-6 нмс5 -СНгЫНСОг-СНгОССНз Ό 4Ν ΙΒ-7 40 N -СНгЯНСОг-СНгОССНз жн ^^СОгН ΙΒ-8 “О -СОИНЕ! 40 N Ш-9 »—\ —N ΝΗ -СНгЯНСОгМе 40 4Ν ΙΒ-10 ЧСН2)3СН3 -СН2ЫНСО2-СН2С=СН /=Ν -<>СО2Н ΙΒ-11 /—\ —N 0 >___/ -СНгМНСОг-СНгСаССНз НО2С ΕΒ-12 СН2ЫНЕ1 -сн2ь?нсо2-сн2осн /=Ν ^—N ΙΒ-13 -Ν(Εί)2 -СН2?ШСО2-СН2С>ССН3 Ν-χ -О ΙΒ-14 н3с -О -СНзЫНСОг-СНгОСН 40 N ΙΒ-15 ,СНз -сн2кнсо2-сн2осн 40 N
    - 39 005680
    Νο. κ3 К1 Аг ΙΒ-16 снзсн2 -Ъ -сн2мнсо2-сн2осн Ό 4Ν ГВ-17 —ν'Ν-СНз -СНгЫНСОг-СНгОСН 40 4Ν ΠΒ-18 -|£Л|-СН2РГ1 -СН2ЫНСО2Ме х^х^,0СНз ЬСсн, Π3-19 -СНз -СН2ЫНСО2-СН2С^ССНз ΙΒ-20 -СН2ОМе -СН2ШС02-СН2ОССНз -Ον ΙΒ-21 -о -сндасосРз -о ΙΒ-22 -Ό -СН21Ч-(сус1оргору1)СО2Ме ΙΒ-23 -О -СН21ЧНСО2-СН2С=СН -О ΙΒ-24 -О -СН21ЧСО2-СН2С=СН 40 ΙΒ-25 -О -СН21ЧНС02-СН2ОССН3 40 ΙΒ-26 ~Ό -СН2МНС02СН2ОССН2Ы(Ме)2 40 4Ν ΙΒ-27 0 1 -СН2КНСО2С(Ме)2СиССН21Ч(Ме)2 40 N Ш-28 -о -СН2ЫНСО2-СН2С=ССН3 ΙΒ-29 -СНз -СН2МНС02-СН2ОССНз -о ΙΒ-30 -о -СН2>1НСО2Ме -О ΙΒ-31 -СНз -СН21ЧНСО2Ме 1С-1 -о -СНгЫНСОгМе -о 1С-2 -о -СН2?ШСО2Ме 40 4Ν 1С-3 -СН2МНС02-СН2ОСН 40 N
    - 40 005680
    Νο. кэ К1 Аг 1С-4 -о -СНгЫНСОг-СНгОСН н3со )=Ν -<^СНз 1С-5 -о -СН2КНСО2-СН2СаССНэ О 4Ν 1С-6 н<5 -сн^нсо2-сн2оссн3 Ό 1С-7 Ή 4Ν -сндасо2-сн2оссн3 1С-8 -О -ΟΟΝΗΕΙ 4Ν 1С-9 гл —N ΝΗ >___/ -СНаМНСОаМе ΊΠ Ί\Γ 1С-10 -(СН2)3СН3 -сн2ннсо2-сн2осн /=Ν —θ-0°2Η 1С-11 /—λ —N 0 -СН2ЦНС02-СН2ОССН3 но2с 1С-12 -ΟΗιΝΗΕί -сн2ынсо2-сн2осн /=Ν •—4 ^-Ν 1С-13 -Ν(Εί)2 -СН2МНС02-СН2ОССН3 Ν_\ “0 1С-14 ИзС -О -СН21ЧНС02-СН2ОСН Υ3 4Ν 1С-15 СН3 -сн2ннсо2-сн2осн ΊΠ 4Ν 1С-16 СНдСН2 -Ъ -сн2ынсо2-сн2осн Ύ5 4Ν 1С-17 —Ν-СНз -СН2ЫНСО2-СН2С=СН П 4Ν 1С-18 —Ν^\—СН2РЬ -СН2ЫНСО2Ме ^ОСН, 1С-19 -СН, -СН2ННСО2-СН2СяССНэ 4Ν^ΟΗ3 1С-20 -СН2ОМе -СНгИНСОг-СНгОССНз -ο
    - 41 005680
    Νο. К3 В1 Аг 1С-21 -о -СНгШСОСРз 1С-22 -о -СН2Ы -(су с1оргору 1)СО2Ме 1С-23 -о -СН2ЫНСО2-СН2С=СН о 1С-24 -о -сндасо2-сн2(>сн 20 N 1С-25 0 1 -СНгЫНСОг-СНгОССНз 20 N 1С-26 -о -СН2ННС02СН2ОССН2Ы(Ме)2 4Ν 1С-27 -СН2МНСО2С(Ме)2С=ССН2К(Ме)2 20 N ГО-1 -Ό -СН2ЫНСО2Ме -О ГО-2 ю -СН2ЛНСО2Ме 20 N ГО-3 —<1 -СН^НС02-СН2ОСН 20 ГО-4 о -сн2шсо2-сн2осн н3со >Ν —4 />-оснэ ГО-5 -о -СН21ЧНСО2-СН2С=ССНз 20 N ГО-6 нмс5 -СН2ЫНС02-СН2ОССНз 20 ГО-7 20 N -СН2КНС02-СН2ОССНз Хс™ ^ХОгН ГО-8 0 1 -εΟΝΗΕί 20 Чг ГО-9 г~\ —Ν ΝΗ -СН2ЯНСО2Ме 20 N ГО-10 -(СН2)3СНз -сн2ынсо2-сн2осн /=Ν —^/“СО2Н ГО-11 гл —N 0 -СН2ЫНС02-СН2ОССНз НО2С
    - 42 005680
    Νο. К3 к1 Аг ГО-12 -СН2ЫНЕ1 -сн2мнсо2-сн2осн ζ=Ν -~с ГО-13 -Ν(ΕΙ)2 -СНгИНСОг-СНгОССНз Ν-χ чЭ ГО-14 Н3С -гГ> -СН21ЧНСО2-СН2С=СН N ГО-15 рн3 -сн2?шсо2-сн2осн N ГО-16 СНЗСН2 -Ъ -СН2ЫНСО2-СН2С=СН 4Ν ГО-17 —Ν-СНз х___/ -сн2ынсо2-сн2осн ТЗ 4Ν ГО-18 -Ν23Ν_°Η2ρή -СН2ЫНСО2Ме χ^ζ^-ОСНз ^ХэСН3 ГО-19 -СН3 -СН2ХНС02-СН2ОССНз ΊΠυ Ы^СН3 ГО-20 -СН2ОМе -СНгШСОз-СНгОССНз -о ГО-21 -О -СНгИНСОСРз -о ГО-22 -о -СН2Ы-(сус1оргору1)СО2Ме -о ГО-23 -о -СН2КНСО1-СН2С=СН -о ГО-24 ~Ό -сн2янсо2-сн2осн ТЗ N ГО-25 -О -СН2КНС02-СН2ОССНз чэ 4Ν ГО-26 -о -СН2МНС02СН2ОССН2М(Ме)2 Υ3 N ГО-27 “О -СН2МНСО2С(Ме)2С«ССН21Ч(Ме)2 4Ν Е-1 -о -СНгИНСОгМе ΊΗ 4Ν Е-2 -О -СНгШСО2Ме 1 N
    - 43 005680
    Νο. К3 к1 Аг Ш-3 ΊΟ -СН21ЧНСО2Ме ΊΟ Ш-4 -о -СН2МНСО2Ме ΊΟ N Ш-5 -о -сн2мнсо2-сн2осн ΊΟ Ш-6 -о -СН21ЧНС02-СН2ОСН ΊΟ 4Ν Ш-7 ΊΟ -СН21ЧНС02-СН2ОСН ΊΟ Ш-8 -0· -СН2ННСО2-СН2С=СН ΊΟ Ш-9 -о -СН2Ь1НСО2-СН2С>ССН3 ΊΟ Ν Ш-10 -О -сн2мнсо2-сн2оссн3 ΊΟ Ш-11 ΊΟ N -СН2№С02-СН2ОССН3 ΊΟ 4Ν Ш-12 -о -СНгИНСОг-СНгОССНз ΊΟ Ν Ш-13 -о -СНаКНСОгСНзОССНгМаЛеЬ ΊΟ Ш-14 -СН2КНС02С(Ме)2ОССН2Ы(Ме)2 ΊΟ Ν Ш-15 -сн2мнсо2-сн2оссн3 ΊΟ Ν Ш-16 хэ -СН21ЧНС02-СН2ОССН3 ΊΟ Ш-17 -СНгИНСОг-СНгОССНз ΊΟ Ш-18 /-О -СН2ЫНС02-СН2ОССНз ΊΟ 4Ν Ш-19 ΗΝ—\ /О -СН2ХНСОг-СН2ОССНз ΊΟ 4Ν Ш-20 ЛЭ -СНгШСОг-СНгОССНз Ό Ш-21 гСн -СНгЫНСОг-СНзОССНз X-
    Νο. К3 κι Аг Ш-22 Εϋ -СН21ЯНСО2СНз -О ап4 Ш-23 Ε6. -СН2ЫНС02-СН2ОССНз -Ό
    и где К2 , X, Υ и Ζ определены в п.1.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, где бактериальная инфекция, подлежащая лечению, характеризуется присутствием одного или более следующих микроорганизмов: 81гер1оеоееи8 рпеитошае, 81гер1оеоееи8 руодепез, ЕЫегоеоееиз ГееаНз, ЕЫегоеоееиз Гаеешт, К1еЬз1е11а рпеитошае, Еп£егоЬае£ег зрз., Рго1еиз зрз., Рзеиботопаз аегидтоза, Е. ео11, 8еггайа тагеезепз, 8. аигеиз, Соад. Хед. 81арЬ., Лете£оЬае£ег зрз., 8а1топе11а зрз., 8Ыде11а зрз., НеНеоЬае£ег ру1оп, МуеоЬае£егшт 1иЬегеи1о818, МуеоЬае£егшт аушт, МуеоЬае£егшт т£гаее11и1аге, МуеоЬае£егшт ГогИпИпт МуеоЬае£егшт еЬе1опае, МуеоЬае£егшт капзазп, НаеторЫ1из 1п£1иеп7ае, 81епо1горЬотопаз таНорЬШа и 81гер1оеоееи8 ада1аейае.
    - 44 005680
  8. 8. Способ по любому одному из пп.1-6, где бактериальная инфекция, подлежащая лечению, выбрана из одного или более следующих заболеваний: инфекций мочевыводящих путей, пневмонии, послеоперационных раневых инфекций и инфекционных заболеваний крови, простатита, инфекционных заболеваний кожи и мягких тканей, инфекционных заболеваний костей и суставов, внутрибрюшинных инфекций, менингита, абсцесса мозга, инфекционной диареи, желудочно-кишечных инфекций, хирургической профилактики и лечения лихорадочной нейтропении у пациентов.
  9. 9. Соединение формулы ΙΑ или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 обозначает необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6 алифатической группы, -С(К4)2(СН2)пИКСОК, -С(К4)2(СН2)пЫКСО2(С1-6 алифатической группы), -СО2(С1-6 алифатической группы), -СОН(К)2, -С(К4)2(СН2)пСОН(К)2, -С(К4)2(СН2)п8О2Н(К)2 или -8Θ2Ν(Ε)2;
    η обозначает ноль или один;
    каждый К независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы;
    К2 выбран из водорода, галогена или С1-4 алифатической группы;
    К3 обозначает -(СН2)РЫ (К5)2 или необязательно замещенную группу, выбранную из С1-6 алкила, С2-6 алкенила или алкинила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, пирролидинил-[С1-6 алкила или С2-6 алкенила или алкинила], пиперидинил-[С1-6 алкила или С2-6 алкенила или алкинила], пиперазинил-[С1-6 алкила или С2-6 алкенила или алкинила], морфолинил-[С1-6 алкила или С2-6 алкенила или алкинила], пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, фенила или пиридила;
    каждый К4 независимо выбран из водорода, необязательно замещенной С1-6 алифатической группы, или два К4, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленное алифатическое кольцо;
    каждый К5 независимо выбран из водорода, необязательно замещенной С1-4 алифатической группы, или два К5, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, причем каждое кольцо включает в общем до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
    р обозначает целое число от нуля до четырех, когда Ζ обозначает С-К3, или целое число от одного до четырех, когда Ζ обозначает Ν-К3; и
    Аг обозначает необязательно замещенные фенил, пиридил или тиофен.
  10. 10. Соединение по п.9, где указанное соединение имеет один или более следующих признаков:
    (a) К1 выбран из -С(К4) 2Ν11СОК, -С(К4) 2NНСО2К, -СО2К и -СОЫНК, где К обозначает необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу и каждый К4 независимо выбран из водорода, С1-3 алкильной группы, или два К4, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют трехили четырехчленное алифатическое кольцо; и/или (b) К3 обозначает С1-6 алкил, С2-6алкенил или алкинил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, необязательно замещенные алкокси, алкиламино или диалкиламино, необязательно замещенные морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридил или фенил; и/или (c) Аг обозначает необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или пиридила.
  11. 11. Соединение по п.10, где указанное соединение имеет следующие признаки:
    (a) К1 выбран из -С (К4) 2NНСОК, -С (К4) 2NНСО2К, -СО2К и -С'ОУ1К, где К обозначает необязательно замещенную С1-4 алифатическую группу и каждый К4 независимо выбран из водорода, С1-3 алкильной группы, или два К4, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют трехили четырехчленное алифатическое кольцо; и (b) К3 обозначает С1-4 алифатическую группу, необязательно замещенную алкокси, диалкиламино, необязательно замещенные морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридил или фенил; и (c) Аг обозначает необязательно замещенное кольцо, выбранное из фенила или пиридила.
  12. 12. Соединение по п.11, где К выбран из -С1-4 алкила, -С1-4 галогеналкила, -аллила, -СН2С=СК6, -СН(С1-3 алкил)С=СК6 и -С(Ме)2С=СК6, а К6 выбран из водорода, С1-4 алифатической группы, -СН^(Ме)2 или СН2О(С1-3 алкила).
  13. 13. Соединение по п.9, где соединение формулы ΙΑ выбрано из группы, включающей
    - 45 005680
    Νο. Κ3 Κ1 Аг ΙΑ-1 -Ό -СН21ЧНСО2Ме ΙΑ-2 -£> -СН2ЫНСО2Ме ΊΟ N ΙΑ-3 -< -СН21ЧНСО2-СН2С=СН ΊΟ ΙΑ-4 Ο -сн2ннсо2-сн2осн н3со >=Ν —А />-ОСН3 ^-Ν ΙΑ-5 -Ο -СН2КНС02-СН2ОССНз ΊΟ ΙΑ-6 -СН21ЧНС02-СН2ОССНз ΊΠ Ν ΙΑ-7 ΊΟ -СН2ЫНС02-СН2ОССНз XXой ^^СОгН ΙΑ-8 -Ο -ϋΟΝΗΕί ΊΟ ΙΑ-9 /—\ —Ν ΝΗ X___/ -СН21ЧНСО2Ме ΊΟ Ν ΙΑ-10 -(СН2)зСНэ -сн21чнсо2-сн2осн -Ο-θΟίΗ ΙΑ-11 /—Λ -Ν Ο χ__/ -СНгИНСОг-СНгОССНз но2с ΙΑ-12 -СН2ЫНЕ1 -СНзИНСОг-СНгССН /=Ν -О ^-Ν ΙΑ-13 -Ν(Εΐ)ί -СНгЫНСОг-СНзОССНз Ν-л ΙΑ-14 Н3С -£> -СН21ЯНСО2-СН2СзСН ΊΟ 4Ν ΙΑ-15 ,СНз -Ο -СИЬЫНСОгЕГ -Ο ΪΑ-16 снзсн2 4ζ> -СНгКНСОг-СНгОСН ΊΟ Ν ΙΑ-17 -Ν^Ν-СНз -сн2ынсо2-сн2осн ΊΟ Чг ΙΑ-18 -Ν^Ν-ΟΗζΡ^ X___! * -СН2ЫНСО2Ме -Ο
    - 46 005680
    Νο. Κ3 К1 Аг ΙΑ-19 -СН3 -СН2МНСО2-СН2С=ССН3 ΊΠυ N чЗН3 ΙΑ-20 -СН2ОМе -СН2МНСО2-СН2С=ССН3 -о ΙΑ-21 О -СН2МНСОСРз -о ΙΑ-22 о -СН214-(сус1оргору1)СО2Ме -о ΙΑ-23 -о -СН2КНСО2-СН2С=СН -о ΙΑ-24 -Ό -СН2ЫНСО2-СН2С=СН N ΙΑ-25 -О -СНгЫНСОг-СНгОССНз тэ 4Ν ΙΑ-26 -о -СН2ЫНС02СН2ОССН2М(Ме)2 Υ5 N ΙΑ-27 -о -СН2£О?02С(Ме)2С=ССН21Ч(Ме)2 N ΙΑ-28 -о -СН2ЫНСО2Ме Υ3 N ΙΑ-29 -о -СНгЛНСОгМе -О ΙΑ-30 Н3С ЧЭ -СН21ЧНСО2Ме -о ΙΑ-31 -о -СН2КНСО2Ме ТЗ ΙΑ-32 ,СН3 -О -СНгННСОгМе -О ΙΑ-33 СН3СН2 -Ъ -СНзИНСОгМе -о ΙΑ-34 -Ν(ΕΙ)2 -СН2ЫНСО2Ме -Ό ΙΑ-35 -о -СН2ЫНСО2Е1 -О ΙΑ-36 —£1 Ν-СНз -СН2ЫНСО2Ме -о ΙΑ-37 >—\ —Ν ΝΗ \/ -СН2ИНСО2Ме НО
    - 47 005680
    Νο. Β3 κ1 Аг ΙΑ-38 -ΟΟ -СН2ЕШСО2Ме -О ΙΑ-39 ο -сн2мнсо2-сн2осн ΤΟ 4Ν ΙΑ-40 -ο -СН21ЧНС02-СН2ОСН το Ν ΙΑ-41 -ο -СН21ЯНСО2-СН2СвСН -Ο ΙΑ-42 ,СН3 -сн2ынсо2-сн2осн -ο ΙΑ-43 -ο -СН2КНСО2Ме το 4Ν ΙΑ-44 -ο -СН2МНС02-СН2ОССН3 -Ό ΙΑ-45 -ο -СНгИНССЬ-СНгОССНз М^ОСНз ΙΑ-46 -ο -СН2МНСО2-СН(СН3)2 -О ΙΑ-47 -Ο -СН2МНСО2-СН(СН3)С=СН то Ν 1Α-48 -ο -СН2гаС02-СН(СН3)ОССН3 то Ν ΙΑ-49 -ο -СНгЫНСО2-С(СНз)2СжСН то 4Ν ΙΑ-50 -ο -СН2£ШСО2-С(СН3)2С=ССН3 то Ν ΙΑ-51 -ο н ί Δ то Ν ΙΑ-52 -ο Η х^О^С^СН ϊ X то Ν ΙΑ-53 -ο Η 'Ч/М1Г°^С-СгСН Δ о н2 то 4Ν ΙΑ-54 -ο Η хумТ°^с-с=ссн3 Δ 0 Η2 то Ν ΙΑ-55 -ο -С(СН3)2ХНС02СН2ОСН _ то Ν
    - 48 005680
    Νο. I К3 к1 Аг ΙΑ-59 -О -СН(СН3)ЦНСО2СН2СССНз 4Ν ΙΑ-60 -О -СН(Е1)КНС02СН2ОССН3 ΙΑ-61 -о -СОМН-ОСН2ОСН 4Ν ΙΑ-62 -о -СОМН-ОСН2ОССН3 4Ν ΙΑ-63 -о -СН2МНС02СН2ОССН2Х(Е02 ΊΗ ΙΑ-64 -СН2ИНСО2-СН2СССН3 ΊΠ ΙΑ-65 ньО- -СНгИНСОг-СНгОССНз N ΙΑ-66 -сода -Ο ΙΑ-67 λ ζ -седа -ο ΙΑ-68 чэ -сода -ο ΙΑ-69 ^снз СН3 -сода -ο апб ΙΑ-70 -о -СН(Рг)КНС02СН2ОССН3 ΊΠ
    и где К2 обозначает водород.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.9 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA200200769A 2000-01-18 2001-01-16 Ингибиторы гиразы и их применение для лечения бактериальной инфекции EA005680B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17667100P 2000-01-18 2000-01-18
US25433100P 2000-12-08 2000-12-08
PCT/US2001/001374 WO2001052845A1 (en) 2000-01-18 2001-01-16 Gyrase inhibitors and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200769A1 EA200200769A1 (ru) 2002-12-26
EA005680B1 true EA005680B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=26872470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200769A EA005680B1 (ru) 2000-01-18 2001-01-16 Ингибиторы гиразы и их применение для лечения бактериальной инфекции

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6608087B1 (ru)
EP (1) EP1251848B1 (ru)
JP (1) JP2003520233A (ru)
CN (1) CN1230166C (ru)
AR (1) AR027518A1 (ru)
AT (1) ATE269701T1 (ru)
AU (1) AU782883B2 (ru)
BR (1) BR0107713A (ru)
CA (1) CA2397686A1 (ru)
CO (1) CO5261612A1 (ru)
DE (1) DE60103974T2 (ru)
DK (1) DK1251848T3 (ru)
EA (1) EA005680B1 (ru)
ES (1) ES2222336T3 (ru)
HK (1) HK1053984B (ru)
MX (1) MXPA02007134A (ru)
MY (1) MY133572A (ru)
NZ (1) NZ520628A (ru)
PT (1) PT1251848E (ru)
SI (1) SI1251848T1 (ru)
TR (1) TR200401735T4 (ru)
TW (1) TWI287449B (ru)
WO (1) WO2001052845A1 (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1389194A2 (en) * 2001-04-27 2004-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
PL210475B1 (pl) * 2001-08-13 2012-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna 2,4,5-tripodstawionego tiazolilu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
US6984652B2 (en) * 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
FR2865733B1 (fr) * 2004-02-04 2007-10-12 Merck Sante Sas Derives de thiazolylimidazole, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en medecine
WO2006054102A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Plant Bioscience Limited Microcin b17 analogs and methods for their preparation and use
AU2006215399B2 (en) 2005-02-18 2010-12-09 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
WO2007097940A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-30 Trustees Of Boston University Reca inhibitors with antibiotic activity, compositions and methods of use
AU2007260914B2 (en) 2006-06-21 2012-11-29 Cook Biotech Incorporated Fistula grafts and related methods and systems useful for treating gastrointestinal fistulae
US20100234348A1 (en) * 2006-08-04 2010-09-16 Trustees Of Boston University Compositions and methods for potentiating antibiotic activity
TW200906412A (en) * 2007-06-12 2009-02-16 Astrazeneca Ab Piperidine compounds and uses thereof
WO2009055917A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP5581219B2 (ja) 2008-01-25 2014-08-27 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド チオフェンおよびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害薬としてのその使用
US8865732B2 (en) * 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2009227013B2 (en) * 2008-03-21 2013-01-10 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
RU2477281C2 (ru) * 2008-07-17 2013-03-10 Асахи Касеи Фарма Корпорейшн Азотсодержащие гетероциклические соединения
NZ592297A (en) 2008-09-22 2012-11-30 Cayman Chemical Co Inc 2-Aryl-5-heteroaryl pyridine and pyrimidine derivatives as pharmaceutical active agents
TW201026694A (en) 2008-12-12 2010-07-16 Astrazeneca Ab Compound 468
US8071605B2 (en) 2008-12-12 2011-12-06 Astrazeneca Ab Piperidine compounds for use in the treatment of bacterial infections
US9139589B2 (en) 2009-01-30 2015-09-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9090601B2 (en) * 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
TW201102065A (en) 2009-05-29 2011-01-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
TW201111380A (en) 2009-08-26 2011-04-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
EP2513066A1 (de) 2009-12-17 2012-10-24 Merck Patent GmbH Inhibitoren der sphingosinkinase
WO2012021696A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US8859768B2 (en) 2010-08-11 2014-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CN103237450A (zh) 2010-10-13 2013-08-07 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其用途
CN102911173A (zh) * 2012-11-08 2013-02-06 苏州施亚生物科技有限公司 5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[4,3-c]哒嗪-3-酮的合成方法
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CA2938459A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Spero Gyrase, Inc. Antibacterial compounds
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
EP3515446B1 (en) 2016-09-19 2023-12-20 Novartis AG Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor and a erk inhibitor
JPWO2018174288A1 (ja) 2017-03-24 2020-01-23 大正製薬株式会社 ２（１ｈ）−キノリノン誘導体
ES2952265T3 (es) 2017-05-02 2023-10-30 Novartis Ag Terapia combinada que comprende un inhibidor de Raf y trametinib
WO2018213185A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Drexel University Rela inhibitors for biofilm disruption
US20210323957A1 (en) 2018-09-03 2021-10-21 Univerza V Ljubljani New class of dna gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors with activity against gram-positive and gram-negative bacteria
EP4263503A1 (en) 2020-12-17 2023-10-25 Univerza V Ljubljani New n-phenylpyrrolamide inhibitors of dna gyrase and topoisomerase iv with antibacterial activity
NL2033609B1 (en) * 2022-11-24 2024-05-30 Innes John Centre DNA Gyrase Inhibitors
WO2024145662A1 (en) * 2022-12-30 2024-07-04 Altay Therapeutics, Inc. 2-substituted thiazole and benzothiazole compositions and methods as dux4 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925659A (en) * 1996-05-07 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Antibacterial agents
KR20000005535A (ko) * 1996-05-09 2000-01-25 가와무라 요시부미 1-메틸카르바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항 헬리코박터 피롤리 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP1251848A1 (en) 2002-10-30
WO2001052845A1 (en) 2001-07-26
DE60103974T2 (de) 2005-06-30
EA200200769A1 (ru) 2002-12-26
NZ520628A (en) 2004-05-28
US6608087B1 (en) 2003-08-19
CN1230166C (zh) 2005-12-07
TWI287449B (en) 2007-10-01
CA2397686A1 (en) 2001-07-26
ES2222336T3 (es) 2005-02-01
US20040024030A1 (en) 2004-02-05
MY133572A (en) 2007-11-30
TR200401735T4 (tr) 2004-08-23
BR0107713A (pt) 2002-11-19
US6930116B2 (en) 2005-08-16
CO5261612A1 (es) 2003-03-31
DK1251848T3 (da) 2004-10-18
AR027518A1 (es) 2003-04-02
HK1053984A1 (en) 2003-11-14
SI1251848T1 (en) 2004-12-31
EP1251848B1 (en) 2004-06-23
AU782883B2 (en) 2005-09-08
AU3094001A (en) 2001-07-31
HK1053984B (zh) 2006-07-28
JP2003520233A (ja) 2003-07-02
PT1251848E (pt) 2004-10-29
MXPA02007134A (es) 2003-03-27
ATE269701T1 (de) 2004-07-15
CN1400898A (zh) 2003-03-05
DE60103974D1 (de) 2004-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005680B1 (ru) Ингибиторы гиразы и их применение для лечения бактериальной инфекции
JP4516272B2 (ja) 細菌性ジャイレースインヒビターおよびその使用
ES2327642T3 (es) Inhibidores de girasa y sus usos.
US10906885B2 (en) PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2020146636A1 (en) Compounds and methods for treating or preventing heart failure
JP2018507235A (ja) ステロール調節エレメント結合タンパク質（ｓｒｅｂｐ）阻害剤
KR20070048762A (ko) 자이라제 억제제 및 이의 용도
KR20080012304A (ko) 피라졸 화합물 및 이들 피라졸 화합물을 포함하여이루어지는 당뇨병 치료약
EA026724B1 (ru) Производные имидазотиадиазола и имидазопиридазина в качестве ингибиторов активируемых протеазой рецепторов 4 (par4) для лечения агрегации тромбоцитов
EA020135B1 (ru) Гидроксиметилпирролидины в качестве агонистов адренергических рецепторов бета 3
KR20200015888A (ko) Nav1.7 및 Nav1.8 차단제로 쓰이는 아미드 유도체
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
KR20060123452A (ko) 나프티리딘 유도체 및 무스카린 수용체의 조절자로서의이의 용도
KR20190129034A (ko) 금속효소 억제제 화합물
WO2018213185A1 (en) Rela inhibitors for biofilm disruption

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU