KR20070048762A - 자이라제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

자이라제 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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스티븐 엠. 론킨
딘 스타모스
에마누엘레 페롤라
톈성 왕
띠랑 아르노 레
조셉 드럼
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Abstract

본 발명은 세균성 자이라제 및/또는 Topo IV를 억제하는 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이다. 당해 화합물 및 이의 조성물은 세균성 감염을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 포유동물에서의 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
세균 감염, 자이라제, Topo IV, 감수성, 항생제, 내성

Description

자이라제 억제제 및 이의 용도{Gyrase inhibitors and uses thereof}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §120하에 2004년 7월 29일자로 출원된 미국 특허원 제10/901,928호 "자이라제 억제제 및 이의 용도"에 대한 우선권을 주장하고, 이들 내용은 본원 참조로서 인용된다.
본 발명은 의화학 분야에 속하며, 세균성 자이라제(gyrase) 및 Topo IV를 억제하는 화합물 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 화합물은 세균성 자이라제 및 Topo IV 활성의 억제제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 포유동물에서 세균 감염을 치료하는 방법 및 생물학적 샘플에서 세균의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
항생제에 대한 세균 내성은 오랫동안 인지되어 왔으며, 오늘날 전세계적으로 심각한 보건 문제인 것으로 간주되고 있다. 내성으로 인해, 일부 세균 감염은 항생제로 치료하기가 곤란하거나 심지어 치료가 불가능하기도 하다. 이러한 문제는 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae)(SP), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 엔테로코쿠스(Enterococcus) 등의 특정 세균 균주에서의 다중 약물 내성이 최근 발달함에 따라 특히 심각해지고 있다. 반코마이신에 내성인 엔테로코쿠스의 출현은, 반코마이신이 종전에는 이러한 감염을 치료하는 데 유일하게 효과적인 항생제였으며 다수의 감염에 대해 "최후 수단"의 약물인 것으로 간주되어 왔기 때문에, 특히 놀랍다. 엔테로코쿠스 등의 다수의 기타 약물 내성 세균이 치명적인 질환을 유발하지는 않으나, 내성을 유도하는 유전자가, 메티실린 내성이 이미 우세한 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 등의 보다 치명적인 유기체로 확산되지 않을까 걱정이다[참조: De Clerq, et al., Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, March, 1998].
항생제 내성이 얼마나 신속하게 확산될 수 있을까 하는 것이 또 다른 관심사다. 예를 들어, 1960년대까지 SP는 세계적으로 페니실린에 민감하였고, 1987년대에 미국에서는 SP 균주의 0.02%만이 내성이었다. 그러나, 1995년까지, 페니실린에 내인 SP는 약 7%이었고, 미국 일부에서는 30% 정도로 높은 것으로 보고되었다[참조: Lewis, FDA Consumer magazine(September, 1995); Gershman in The Medical Reporter, 1997].
특히, 병원은 약물 내성 유기체를 형성하고 전달하는 중심체로서 작용한다. 병원성 감염으로 알려진, 병원에서 발생하는 감염은 심각한 문제점으로 급증하고 있다. 매년 병원에서 감염된 2백만 명의 미국인들 중에서, 이들 감염 중 반 이상이 하나 이상의 항생제에 내성이다. 질환 조절 센터(Center for Disease Control)의 보고에 따르면, 1992년 세균 감염으로 사망한 병원 환자 13,000명 이상이 항생제 치료에 내성이었다고 한다[참조: Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections", FDA Consumer magazine, Sept, 1995].
약물 내성 세균에 대한 퇴치 필요성 및 구입 가능한 약물에 있어서의 실패 증가로 인해, 새로운 항생제를 발견하고자 하는 관심이 다시 생겨났다. 새로운 항생제를 개발하기 위한 흥미로운 전략은, DNA 복제에 필요하고, 따라서 세균 세포 증식 및 분열에 필요한 세균 효소인 DNA 자이라제를 억제하는 것이다. 또한, 자이라제 활성은 DNA 전사, 수복 및 재조합과 관련되어 있다.
자이라제는 DNA의 위상적 이성체의 상호전환을 촉매하는 효소 그룹인 토포이소머라제(topoisomerase) 중의 하나이다[참조: Kornberg and Baker, DNA Replication, 2d Ed., Chapter 12, 1992, W.H. Freeman and Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica and Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377]. 자이라제 자체는 DNA 초코일화(supercoiling)를 조절하고, 모체 이중체의 DNA 가닥이 복제 과정 동안 꼬이지 않을 경우에 발생하는 위상적 응력을 경감시킨다. 또한, 자이라제는 재조합에 보다 유리한 네가티브성 초나선형으로의 이완되고 밀폐된 환형 이중체 DNA의 전환을 촉매한다. 초코일화 반응의 메카니즘은 DNA 영역 주변을 자이라제로 둘러싸고, 상기 영역에서 이중 가닥이 분해되고, DNA의 제2 영역을 통과하여 분해되고, 분해된 가닥들을 재결합시킴을 포함한다. 이러한 절단 메카니즘은 II형 토포이소머라제의 특성이다. 초코일화 반응은, ATP가 자이라제와 결합함으로써 유도된다. 이어서, ATP는 반응 동안 가수분해된다. 이 ATP 결합 및 후속적인 가수분해는 활성에 필요한 DNA-결합된 자이라제에서의 형태 변화를 일으킨다. 또한, DNA 초코일화(또는 이완) 수준은 ATP/ADP 비율에 의존적인 것으로 밝혀졌다. ATP 부재시, 자이라제는 초코일화된 DNA를 이완시킬 수 있을 뿐이다.
세균 DNA 자이라제는 A 서브유닛(GyrA) 2개와 B 서브유닛(GyrB) 2개로 이루어진 400kDa의 단백질 사량체이다. DNA의 결합 및 절단은 GyrA와 관련이 있는 반면, ATP는 GyrB 단백질에 의해 결합되고 가수분해된다. GyrB는 ATPase 활성을 갖는 아미노 말단 도메인과 GyrA 및 DNA와 상호작용하는 카복시 말단 도메인으로 이루어져 있다. 이에 반해, 진핵성 II형 토포이소머라제는, 네가티브 및 포지티브 초코일을 이완시킬 수 있으나 네가티브 초코일을 도입할 수 없는 동종이량체이다. 이론상으로는, 세균성 DNA 자이라제의 억제를 기본으로 하는 항생제는 이 효소에 대해 선택적일 수 있으며, 진핵성 II형 토포이소머라제에 대해 상대적으로 불활성일 수 있다.
널리 사용되는 퀴놀론 항생제는 세균성 DNA 자이라제를 억제한다. 퀴놀론의 예로는, 초기 화합물, 예를 들어, 날리딕산 및 옥솔린산 뿐만 아니라, 이후의 보다 강력한 플루오로퀴놀론, 예를 들어, 노르플록사신, 시프로플록사신 및 트로바플록사신이 있다. 이들 화합물은 GyrA에 결합하고 절단된 착화합물을 안정화시켜, 전체적인 자이라제 작용을 억제하여 세포를 치사시킨다. 그러나, 이들 부류의 화합 물에 있어서도, 약물 내성이 또한 문제점으로서 인지되고 있다[참조: WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998]. 다른 부류의 항생제의 경우처럼 퀴놀론을 사용할 경우, 초기 화합물에 노출된 세균은 동일 부류의 보다 강력한 화합물에 대해 교차 내성을 종종 신속하게 발달시키기도 한다.
GyrB에 결합하는 것으로 공지되어 있는 억제제는 거의 없다. 그 예로는, 쿠마린, 노보바이오신, 쿠메르마이신 A1, 사이클로티알리딘, 시노딘 및 클레로시딘이 있다. 쿠마린은 GyrB에 매우 단단하게 결합하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 노보바이오신은 단백질과의 수소결합 및 몇몇 소수성 접촉의 망상구조를 생성한다. 노보바이오신 및 ATP는 ATP 결합 부위내에서 결합하는 것으로 보이나, 두 가지 화합물의 경계 위치에서 극소하게 중첩된다. 중첩 부분은 노보바이오신의 당 단위 및 ATP 아데닌이다[참조: Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102].
쿠마린 내성 세균의 경우, 가장 우세한 점 돌연변이는 쿠마린 환의 카보닐에 결합하는 표면 아르기닌 잔기[이. 콜라이(E. coli) GyrB 중의 Arg136]에서이다. 이러한 돌연변이를 갖는 효소는 보다 낮은 초코일화 및 ATPase 활성을 나타내지만, 쿠마린 약물에 의한 억제에 덜 민감하기도 하다[참조: Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681].
자이라제 초코일화의 강력한 억제제임에도 불구하고, 쿠마린은 항생제로서 널리 사용되지 않는다. 이들은 세균에서의 낮은 투과능, 진핵 독성 및 불량한 수용성으로 인해 통상적으로 적합하지 않다[참조: Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102]. 이러한 결점을 극복하는 신규하고 효과적인 GyrB 억제제를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 억제제는 다른 부류의 항생제를 간섭하지 않는 내성 문제에 대한 유래가 없는 경우, 흥미로운 항생제 후보일 수 있다.
환상 DNA를 따른 복제 포크 이동은 복제 착화합물의 전방 뿐만 아니라 이미 복제된 영역의 후방 둘다에 위상적 변화를 생성시킬 수 있다[참조: Champoux, J.J., Annu. Rev. Biochem., 2001, 70, 369-413]. DNA 자이라제가 네가티브 초코일을 도입하여 복제 포크 전방의 위상적 응력을 상쇄시킬 수 있는 반면, 몇몇 오버와인딩(overwinding)은 이미 복제된 DNA 영역내로 반대로 확산되어 프리카테난형을 야기할 수 있다. 프리카테난형의 존재는, 제거되지 않는 경우 복제 말단에서 상호결합된 (카테난형) 낭 분자를 야기할 수 있다. Topo IV는 카테난화된 낭 플라스미드의 분리 뿐만 아니라 복제 동안 형성된 프리카테난형의 제거에 관여하여 최종적으로 낭 분자를 낭 세포내로 분리시킨다. Topo IV는, (E 서브유닛의 N-말단에서) ATP 가수분해로 효소를 재설정하여 촉매적 순환으로의 재-진입을 필요로 하는 C2E2 4량체로서 ParC 서브유닛 2개와 parE 서브유닛 2개로 이루어져 있다(여기서, C 및 E 단량체는 각각 A 및 B 자이라제 단량체와 동종이다). Topo IV는 세균 중에서 상당히 보존적이고, 세균 복제에 필수적이다[참조: Drlica and Zhao, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 1997, 61, 377).
Topo IV의 ParE를 표적으로 하는 억제제에 대한 관심은 거의 없었지만, ParC 영역에 대한 보다 신규한 퀴놀론의 작용은 널리 연구되어 왔다[참조: Hooper, D.C., Clin. Infect. Dis., 2000, 31(Suppl 2): S24-28]. 목시플록사신 및 가티플 록사신이 자이라제 및 Topo IV에 대한 보다 균형적 활성을 갖고, 이로써 그람 포지티브 범위를 확장시킬 뿐만 아니라 보다 낮은 수준의 내성이 1차-표적 돌연변이를 야기하는 것으로 증명되었다. 이러한 경우, 감수성은 항균제에 대한 2차 표적의 민감성에 의해 제한된다. 따라서, 다중의 필수적 표적을 효과적으로 억제할 수 있는 제제로 확장된 범위의 효능, 향상된 항균 효능, 향상된 단일 표적 돌연변이에 대한 효능, 및/또는 보다 낮은 자발적 내성율을 야기할 수 있다.
항생제에 대한 세균 내성이 중요한 공중보건 문제가 되었기 때문에, 보다 신규하고 보다 강력한 항생제를 개발하는 것이 계속 필요시 되고 있다. 보다 특히, 세균 감염을 치료하기 위해 종전에는 사용되지 않았던 신규한 부류의 화합물을 나타내는 항생제가 필요하다. 이러한 화합물은, 내성 세균의 형성 및 전달이 우세하게 급증하는 병원에서의 병원성 감염을 치료하는 데 특히 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 자이라제 및/또는 Topo IV의 억제제로서 효과적임을 발견되었다.
당해 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112007017549232-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2, W, X, Z 및 환 A는 하기 정의된 바와 같다.
또한, 당해 화합물은 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112007017549232-PCT00002
위의 화학식 VII에서,
V, R3, R4 및 환 C는 하기 정의된 바와 같다.
당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 세균 감염을 치료하거나 세균 감염의 중증도를 경감시키는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 요로 감염, 폐렴, 전립선염, 피부 감염, 연조직 감염, 복강내 감염, 혈류 감염 또는 발 열성 호중구 감소증 환자의 감염을 치료하거나 중증도를 경감시키는데 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007017549232-PCT00003
위의 화학식 I에서,
W는 질소, CH 및 CF로부터 선택되고,
X는 CH 및 CF로부터 선택되고,
Z는 O 또는 NH이고,
R1은 페닐, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환이고, 여기서, R1은 -(T)y-Ar, R', 옥소, C(O)R', C02R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', S02N(R')2 및 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
y는 O 또는 l이고,
T는 직쇄 또는 측쇄의 Cl-4 알킬리덴 쇄이고, 여기서, T의 하나의 메틸렌 단위는 비대체되거나 -O-, -NH- 또는 -S-로 대체되고,
각각의 R'는 수소, Cl-4 지방족 또는 5 내지 6원의 포화 환, 불포화 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R'는 할로겐, 옥소, RO, N(R0)2, OR0, CO2R0, NR0C(O)R0, C(O)N(R0)2, SO2R0, SO2N(R0)2 및 NR0SO2R0로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 R0는 수소, C1-4 지방족 또는 5 내지 6원의 포화, 불포화 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R1의 인접 위치상의 2개의 치환체는 함께 5 내지 7원의 포화, 부분적으로 불포화된 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환을 형성할 수 있고,
Ar은 3 내지 8원의 포화 환, 불포화 환, 아릴 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환이고, 여기서, Ar은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', C(O)R', S02N(R')2 및 NR'S02R'로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
R2는 수소 및 C1-3 지방족 그룹으로부터 선택되고,
환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환이며, 단 상기 환은 환 B와의 결합 지점과 인접한 위치에서 수소-결합 수용체를 갖고, 여기서, 환 A는 R', 옥소, C02R', OR', N(R')2, SR', N02, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', S02N(R')2, 및 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 여기서, 환 A의 인접 위치상의 2개의 치환체는 함께 5 내지 7원의 포화 환, 부분적으로 불포화된 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 VII
Figure 112007017549232-PCT00004
위의 화학식 VII에서,
V는 질소, CH 및 CF로부터 선택되고,
R3은 수소 또는 C1-4 지방족이고, 여기서 R3이 C1-4 지방족인 경우, R3은 OH, R5 및 OR5로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고, R5는 C1-3 지방족이고, 여기서 2개의 R5 지방족 그룹은 이들에 결합된 탄소와 함께 C3-4 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고, 단, R3이 수소인 경우, V는 질소 또는 CH가 아니고,
R4는 C1-3 지방족 그룹이고,
환 C는 1 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 C는 R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 각각의 R6은 OR7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, R7은 C1-4 지방족이고, 또는
환 C는 비치환된 2-피리미딘 환이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 제시되지 않는 한, 다음의 정의가 적용된다.
표현 "임의로 치환된"은 "치환되거나 비치환된"이라는 표현과 상호 가변적으로 사용된다. 달리 제시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 갖고, 각각의 치환체는 서로 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8 탄화수소 쇄, 또는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족(또한, 본원에서 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬"로서 나타냄)은 아니며, 바이사이클릭 환 시스템내의 임의의 개별적 환이 3 내지 7원인 분자의 나머지와 결합하는 단일 부위를 갖는, 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 적합한 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들어 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "알킬", "알콕시", "하이드록시알킬", "알콕시알킬" 및 "알콕시카보닐"은 탄소수 1 내지 12의 직쇄와 측쇄 둘다를 포함한다. 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 탄소수 2 내지 12의 직쇄와 측쇄 둘다를 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 의미하며, 질소 및 황의 임의의 산화형과 임의의 염기성 질소의 4급화 형태를 포함한다. 또한, 용어 "질소"는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 환에서, 질소는 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) NR+일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "불포화된"은 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 잔기를 의미하고, 아릴 환을 포함한다.
"아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14 환원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서, 시스템내 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템내 각각의 환은 3 내지 7 환원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호 가변적으로 사용될 수 있다. 또한, 용어 "아릴"은 하기 정의된 바와 같이 헤테로아릴 환 시스템을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 5 내지 14 환원의 비-방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서, 하나 이상의 환원은 헤테로원자이고, 시스템내 각각의 환은 3 내지 7의 환원을 함유한다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14 환원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서, 시스템내 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템내 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 시스템내 각각의 환은 3 내지 7 환원을 함유한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호 가변적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "수소 결합 수용체"는 수소 결합을 수용할 수 있는 원자를 의미한다. 전형적인 수소 결합 수용체는 황, 산소 또는 질소 원자, 특히 sp2-하이브리드된 질소, 에테르 산소 또는 티오에테르 황이다. 바람직한 수소 결합 수용체는 sp2-하이브리드된 질소이다.
치환체 또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물을 생성하는 경우에만 허용 가능하다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은 무수 조건하 또는 기타 화학 반응성 조건하에 1주일 이상 40℃ 이하의 온도에서 저장시킬 경우에 거의 개질되지 않는 것이다.
본 발명의 특정 화합물이 토우토머형으로 존재할 수 있고, 당해 화합물의 이러한 모든 토우토머형 화합물이 본 발명의 범주에 속함은 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 구조식은 또한 구조식의 모든 입체화학적 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 배위 및 S 배위를 포함함을 의미한다. 따라서, 당해 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머 및 부분입체이성체 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 구조식은 또한 하나 이상의 동위원소상 풍부 원소의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 듀테륨 또는 트리튬에 의한 수소의 대체 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외한 본 구조식의 화합물이 본 발명의 범주에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 분석에서 분석적 수단 또는 프로브로서 유용하다.
적합한 환 A 잔기의 예는 다음 표 1에 제시되어 있고, 여기서 각각의 환 A는 상기 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환된다.
Figure 112007017549232-PCT00005
Figure 112007017549232-PCT00006
하나의 양태에 따라서, 화학식 I의 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원의 헤테로아릴 환이고, 단, 상기 환은 환 B에 결합된 부위와 인접한 위치에서 수소-결합 수용체를 가지며, 여기서, 상기 환 A는 상기 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 I의 환 A는 1 내지 3개의 질소를 갖는 6-원의 헤테로아릴 환이고, 단, 상기 환은 환 B에 결합된 부위와 인접한 위치에서 질소 원자를 가지며, 여기서, 상기 환 A는 상기 본원에 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 환 A 잔기는 환 a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, p, q, r, s, t, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd 및 ee로부터 선택되고, 여기서, 각각의 환 A는 상기 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환된다.
다른 양태에서, 화학식 I의 환 A 잔기는 환 a, f, l, s, w, y 및 z로부터 선택되고, 여기서, 각각의 환 A는 상기 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환된다.
화학식 I의 환 A가 바이사이클릭 헤테로아릴 환인 경우, 바람직한 바이사이클릭 환 A 잔기로는 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 퀴놀린이 포함된다.
하나의 양태에 따라, 화학식 I의 환 A상의 치환체는, 존재하는 경우 옥소, N(R')2, C(O)N(R')2, C02R', 할로겐, N(R')SO2R', C(O)R', OR' 또는 R'로부터 선택된다. 또 다른 양태에 따라, 화학식 I의 환 A상의 R' 치환체로는 메틸, 에틸, 프로필, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이 포함되고, 여기서, 상기 R' 그룹은 비치환되거나 R0, N(R0)2 또는 OR0으로 치환된다.
하나의 양태에 따라, 화학식 I의 R1 그룹은 비치환되거나 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 I의 R1 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환되거나 치환된 5-원의 헤테로아릴 환이다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 I의 R1 그룹은 1 내지 3개의 질소를 갖는 비치환되거나 치환된 5-원의 헤테로아릴 환이다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태는, R1이 1 내지 2개의 질소를 갖는 비치환되거나 치환된 6-원의 헤테로아릴 환인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹은 비치환되거나 치환된 페닐 또는 1 내지 2개의 질소를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 Rl 그룹은 비치환되거나 치환된 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리돈, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 환으로부터 선택된다. 또한, 또 다른 양태에 따라, 화학식 I의 Rl 그룹은 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리돈, 피리미딘-5-일 또는 이미다졸-1-일로부터 선택된 비치환되거나 치환된 환이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹상의 치환체는, 존재하는 경우 할로겐, 옥소, -(T)y-Ar, R', CO2R', OR', N(R')2, SR', C(O)N(R')2, NR'C(O)R', S02R', S02N(R')2 또는 NR'SO2R'로부터 선택된다. 다른 양태에 따라서, 화학식 I의 R1 그룹상의 치환체는, 존재하는 경우 옥소, 플루오로, 클로로, N(CH3)2, NHCH2CH3, NH-사이클로프로필, NH2, NHC(O)CH3, C(O)NH사이클로프로필, 메틸, 에틸, t-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 이소프로필, CH2페닐, CH2피리딘-3-일, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2페닐, OCH2피리딘-3-일, CH2피페리디닐, CH2사이클로프로필 또는 CH2CH2OCH3으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹상의 치환체는, 존재하는 경우 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹을 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹상의 치환체는, 존재하는 경우 OH 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹을 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹상의 치환체는, 존재하는 경우 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹을 포함한다.
또 다른 양태에서, C1-3 알킬 그룹 상의 치환체는, 존재하는 경우 메틸, 겜-디메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 및 OH 그룹을 포함한다.
하나의 양태에 따라, R1은 -(T)y-Ar로 치환되고, 여기서, T는 직쇄 또는 측쇄의 C1 -3 알킬리덴 쇄이며, T의 하나의 메틸렌 단위는 비대체되거나 -O-, -NH- 또는 -S-로 대체된다. 또 다른 양태에 따라, T는 직쇄 또는 측쇄의 C1 -3 알킬리덴 쇄이고, 여기서, T의 하나의 메틸렌 단위는 -O-, -NH- 또는 -S-로 대체된다. 또한, 본 발명의 또 다른 양태는, R1이 -(T)y-Ar로 치환되고, 여기서 Ar이 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환되거나 치환된 5 내지 6원의 포화 환인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양태에 따라, 화학식 I의 Ar 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환되거나 치환된 5원의 헤테로아릴 환이다. 또한, 또 다른 양태에 따라, 화학식 I의 Ar 그룹은 1 내지 3개의 질소를 갖는 비치환되거나 치환된 6-원의 헤테로아릴 환이다. 또한, 또 다른 양태는, Ar이 비치환되거나 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 R1 그룹이 -(T)y-Ar로 치환되는 경우, Ar상의 치환체의 예로는 할로겐, OR', R', CO2R', S02R', 옥소 및 C(O)R'가 포함된다.
하나의 양태에 따라, 화학식 I의 R1의 인접한 위치상의 2개의 치환체는 함께 R1에 융합된 비치환되거나 치환된 환을 형성하고, 이로써 형성된 환으로는 5 내지 6원의 포화 환, 부분적으로 불포화된 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환이 포함된다. 또 다른 양태에 따라, R1에 융합된 상기 환은 2개의 산소를 갖는 5-원의 포화 환 또는 2개의 산소를 갖는 6-원의 포화 환으로부터 선택된다. R1에 융합된 상기 환상에 치환체의 예로는 할로겐, 예를 들어 불소가 포함된다.
본 발명의 하나의 양태는, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양태에 따라, R2는 메틸 또는 에틸이다. 또한, 또 다른 양태에 따라, 화학식 I의 R2는 에틸이다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은, Z가 NH인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은, Z가 O인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 제PCT/US01/48855호에 기재된 화합물의 부류에 속한다. 그러나, 출원인들은, 상기 정의된 바와 같이 환 A 잔기의 존재가 놀랍고 의외의 증가된 자이라제 억제, Topo IV 활성 및 항미생물 효과를 부여함을 발견하였다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112007017549232-PCT00007
위의 화학식 II에서,
Z, R2 및 환 A는 상기 정의된 바와 같고,
제시된 이미다졸 환은 비치환되거나 4-위치에서 C(O)N(R')2로 치환되고/거나 2-위치에서 R'로 치환된다.
하나의 양태에 따라, 화학식 II의 이미다졸 환은 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된다.
하나의 양태에 따라, 화학식 II의 이미다졸 환은 OH 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
하나의 양태에 따라, 화학식 II의 이미다졸 환은 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
하나의 양태에 따라, 화학식 II의 이미다졸 환은 메틸, 겜-디메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 및 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 II-a
Figure 112007017549232-PCT00008
위의 화학식 II에서,
Z, R2, R' 및 환 A는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II-a의 R2 및 환 A 그룹을 기재하는 다른 양태는 상기 화학식 I에 있어서 기재된 양태이다.
화학식 II-a의 R' 그룹을 기재하는 다른 양태는 수소 또는 C1 -4 지방족으로부터 선택된다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은, Z가 NH인 화학식 II 또는 II-a의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은, Z가 O인 화학식 II 또는 II-a의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허 용되는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112007017549232-PCT00009
위의 화학식 III에서,
Z, R2 및 환 A는 상기 정의된 바와 같고,
제시된 피리돈 환은 -(CH2)y-Ar, 할로겐, 옥소, R', CO2R', OR', N(R')2, SR', C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', S02N(R')2 및 NR'S02R'로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 그룹으로 치환된다.
화학식 III의 R2 및 환 A 그룹을 기재하는 다른 양태는 상기 화학식 I에서 기재된 양태이다.
화학식 III의 피리돈 환상의 치환체를 기재하는 다른 양태는 화학식 I의 R1상의 바람직한 치환체로서 상기 기재된 양태이다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 III의 피리돈 환은 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 III의 피리돈 환은 OH 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 III의 피리돈 환은 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 III의 피리돈 환은 메틸, 겜-디메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 및 OH 그룹으로 치환된다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은, Z가 NH인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은, Z가 O인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 III-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 III-a
Figure 112007017549232-PCT00010
위의 화학식에서,
Z, R', R2 및 환 A는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III-a의 R2 그룹을 기재하는 다른 양태는 상기 화학식 I의 R2 그룹이 기재된 양태이다.
화학식 III-a의 환 A 그룹을 기재하는 다른 양태는 상기 화학식 I의 환 A 그룹이 기재된 양태이다.
특정 양태에서, 화학식 III-a의 피리돈 환상의 R' 치환체는 수소 또는 C1 -4 지방족으로부터 선택되고, 이때 R'는 비치환되거나 페닐 또는 피리딜로 치환된다. 다른 양태에서, 화학식 III-a의 피리돈 환상의 R' 치환체는 메틸, 에틸, t-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 이소프로필, CH2페닐, CH2피리딘-3-일, CH2피페리디닐, CH2사이클로프로필 또는 CH2CH2OCH3으로부터 선택된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 III-a의 피리돈 환은 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 III-a의 피리돈 환은 OH 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 III-a의 피리돈 환은 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 III-a의 피리돈 환은 메틸, 겜-디메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 및 OH 그룹으로 치환된다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은, Z가 NH인 화학식 III-a의 화합물에 관한 것 이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은, Z가 O인 화학식 III-a의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112007017549232-PCT00011
위의 화학식 IV에서,
y, Z, T, Ar, R2 및 환 A는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 IV의 피리돈 환은 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 IV의 피리돈 환은 OH 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 IV의 피리돈 환은 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 IV의 피리돈 환은 메틸, 겜-디메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 및 OH 그룹으로 치환된다.
화학식 IV의 환 A 및 R2 그룹을 기재하는 하나의 양태는 상기 화학식 I의 환 A 및 R2 그룹에 있어서 제시된 양태이다.
하나의 양태에 따라, 화학식 IV의 Ar 그룹은 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환되거나 치환된 5 내지 6원의 포화 환이다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 IV의 Ar 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환되거나 치환된 5원의 헤테로아릴 환이다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 IV의 Ar 그룹은 1 내지 3개의 질소를 갖는 비치환되거나 치환된 6-원의 헤테로아릴 환이다.
또한, 또 다른 양태는, Ar이 비치환되거나 치환된 페닐인 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은, Z가 NH인 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
화학식 IV의 Ar 그룹상의 치환체의 예로는 할로겐, OR', R', CO2R', S02R', 옥소 및 C(O)R'가 포함된다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은, Z가 O인 화학식 IV의 화합물에 관한 것이 다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112007017549232-PCT00012
위의 화학식 V에서,
y, Z, R2 및 Rl은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 V의 Rl 및 R2 그룹을 기재하는 다른 양태는 상기 화학식 I의 Rl 및 R2 그룹에 있어서 제시된 양태이다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은, Z가 NH인 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
화학식 V의 Ar 그룹 상의 치환체의 예로는 할로겐, OR', R', CO2R', SO2R', 옥소 및 C(O)R'가 포함된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 V의 Ar 그룹은 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 V의 Ar 그룹은 OH 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 V의 Ar 그룹은 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 V의 Ar 그룹은 메틸, 겜-디메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 및 OH 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은, Z가 O인 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112007017549232-PCT00013
위의 화학식 VI에서,
y, Z, T, Ar 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 R2 그룹을 기재하는 다른 양태는 상기 화학식 I의 R2 그룹에 있어서 제시된 양태이다.
하나의 양태에 따라, 화학식 VI의 Ar 그룹은 산소, 질소 또는 황으로부터 독 립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환되거나 치환된 5 내지 6원의 포화 환이다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 VI의 Ar 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비치환되거나 치환된 5원의 헤테로아릴 환이다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 VI의 Ar 그룹은 1 내지 3개의 질소를 갖는 비치환되거나 치환된 6-원의 헤테로아릴 환이다.
또한, 또 다른 양태는, Ar이 비치환되거나 치환된 페닐인 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 VI의 피리돈 환은 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 VI의 피리돈 환은 OH 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 VI의 피리돈 환은 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 VI의 피리돈 환은 메틸, 겜-디메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 및 OH 그룹으로 치환된다.
하나의 양태에 따라, 본 발명은, Z가 NH인 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
화학식 VI의 Ar 그룹상의 치환체의 예로는 할로겐, OR', R', CO2R', S02R', 옥소 및 C(O)R'가 포함된다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은, Z가 O인 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 VII
Figure 112007017549232-PCT00014
위의 화학식 VII에서,
V는 질소, CH 또는 CF로부터 선택되고,
R3은 수소 또는 C1-4 지방족이고, 여기서 R3이 C1-4 지방족인 경우, R3은 OH, R5 또는 OR5로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고, R5는 C1-3 지방족이고, 여기서 2개의 R5 지방족 그룹은 이들에 결합된 탄소와 함께 C3-4 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고, 단, R3이 수소인 경우, V는 질소 또는 CH가 아니고,
R4는 C1-3 지방족 그룹이고,
환 C는 1 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 C는 R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 각각의 R6은 OR7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, R7은 C1-4 지방족이고, 또는
환 C는 비치환된 2-피리미딘 환이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 VII
Figure 112007017549232-PCT00015
위의 화학식 VII에서,
V는 질소 및 CH로부터 선택되고,
R3은 C1-4 지방족이고, 여기서 R3이 C1-4 지방족인 경우, R3은 OH, R5 및 OR5로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고, R5는 C1-3 지방족이고, 여 기서 2개의 R5 지방족 그룹은 이들에 결합된 탄소와 함께 C3-4 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고,
R4는 C1-3 지방족 그룹이고,
환 C는 1 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 C는 R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고,
각각의 R6은 OR7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고,
R7은 C1-4 지방족이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, 환 C는 R6으로 1회 치환된 2-피리딜 환이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, 환 C는
Figure 112007017549232-PCT00016
이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R6은 할로겐 및 OR7로부터 선택된다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R7은 메틸이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R6은 플루오르이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라,
Figure 112007017549232-PCT00017
라디칼은
Figure 112007017549232-PCT00018
또는
Figure 112007017549232-PCT00019
이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R3은 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R3은 OH 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R3은 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹이다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, V는 질소이고, R3은 R5 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 그룹으로 치환된다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, V는 CH이고, R3은 R5 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 그룹으로 치환된다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R3은 하나의 R5 그룹 및 하나의 OH 그룹으로 치환된다.
화학식 VII의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R3은 메틸, 겜-디메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 및 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 VIIA, VIIB 또는 VIIC의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112007017549232-PCT00020
Figure 112007017549232-PCT00021
Figure 112007017549232-PCT00022
위의 화학식 VIIA, VIIB 및 VIIC에서,
R4는 C1-3 지방족 그룹이고,
환 C는 1 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 C는 R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 각각의 R6은 OR7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고,
R7은 C1-4 지방족이고, 또는
환 C는 비치환된 2-피리미딘 환이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 VIID, VIIE, VIIF 또는 VIIG의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112007017549232-PCT00023
Figure 112007017549232-PCT00024
Figure 112007017549232-PCT00025
Figure 112007017549232-PCT00026
위의 화학식 VIID, VIIE, VIIF 및 VIIG에서,
R3은 C1-4 지방족이고, 여기서 R3은 OH, R5 또는 OR5로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고, R5는 C1-3 지방족이고,
R4는 C1-3 지방족 그룹이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 화학식 VIIH 또는 VIIJ의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112007017549232-PCT00027
Figure 112007017549232-PCT00028
위의 화학식 VIIH 및 VIIJ에서,
R3은 수소 또는 C1-4 지방족이고, 여기서 R3은 C1-4 지방족인 경우, R3은 OH, R5 및 OR5으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고, R5는 C1-3 지방족이고,
R4는 C1-3 지방족 그룹이다.
화학식 VII, VIIA, VIIB, VIIC, VIID, VIIE, VIIF, VIIG, VIIH 및 VIIJ의 화합물의 또 다른 양태에 따라, R4는 에틸이다.
화학식 I의 구조식의 예는 하기 표 2에 제시되어 있다.
Figure 112007017549232-PCT00029
Figure 112007017549232-PCT00030
Figure 112007017549232-PCT00031
Figure 112007017549232-PCT00032
Figure 112007017549232-PCT00033
Figure 112007017549232-PCT00034
Figure 112007017549232-PCT00035
Figure 112007017549232-PCT00036
Figure 112007017549232-PCT00037
Figure 112007017549232-PCT00038
Figure 112007017549232-PCT00039
Figure 112007017549232-PCT00040
Figure 112007017549232-PCT00041
Figure 112007017549232-PCT00042
Figure 112007017549232-PCT00043
Figure 112007017549232-PCT00044
Figure 112007017549232-PCT00045
Figure 112007017549232-PCT00046
Figure 112007017549232-PCT00047
Figure 112007017549232-PCT00048
화학식 VII의 구조식의 예는 하기 표 2a에 기재된 화합물 번호 1-345, 1-389, I- 390, 1-391, 1-410, 1-426, 1-432, 1-442, 1-443, 1-445, 1-446, 1-447, 1-448, 1-450, 1-451, I- 455, 1-460, 1-461, 1-462, 1-463, 1-464, 1-465, 1-466, 1-467, 1-478, 1-479, 1-481, 1-484, I- 485, 1-487, 1-491, 1-492, 1-493, 1-496, 1-497, 1-498, 1-499, 1-500, 1-501 및 1-502이다.
화학식 I의 구조식의 예는 하기 표 2a에 제시되어 있다.
Figure 112007017549232-PCT00049
Figure 112007017549232-PCT00050
Figure 112007017549232-PCT00051
Figure 112007017549232-PCT00052
Figure 112007017549232-PCT00053
Figure 112007017549232-PCT00054
Figure 112007017549232-PCT00055
Figure 112007017549232-PCT00056
Figure 112007017549232-PCT00057
Figure 112007017549232-PCT00058
Figure 112007017549232-PCT00059
Figure 112007017549232-PCT00060
Figure 112007017549232-PCT00061
Figure 112007017549232-PCT00062
Figure 112007017549232-PCT00063
Figure 112007017549232-PCT00064
Figure 112007017549232-PCT00065
Figure 112007017549232-PCT00066
Figure 112007017549232-PCT00067
Figure 112007017549232-PCT00068
Figure 112007017549232-PCT00069
Figure 112007017549232-PCT00070
Figure 112007017549232-PCT00071
Figure 112007017549232-PCT00072
Figure 112007017549232-PCT00073
Figure 112007017549232-PCT00074
Figure 112007017549232-PCT00075
Figure 112007017549232-PCT00076
Figure 112007017549232-PCT00077
Figure 112007017549232-PCT00078
Figure 112007017549232-PCT00079
Figure 112007017549232-PCT00080
Figure 112007017549232-PCT00081
Figure 112007017549232-PCT00082
Figure 112007017549232-PCT00083
Figure 112007017549232-PCT00084
본 발명의 화합물은 하기 제시된 반응식 I, II, III, VI 및 V, 및 하기 제시된 실시예에 의해 예시되는 바와 같이, 유사한 화합물에 대해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 통상적으로 제조될 수 있다.
Figure 112007017549232-PCT00085
상기 반응식 I에는, Z가 NH인 본 발명의 화합물에 제조에 유용한 N'-알킬-N-시아노우레아(3)를 제조하는 일반적인 방법이 제시되어 있다. 단계 (a)에서, 시안아미드(2)를 수성 수산화나트륨의 존재하에 알킬 이소시아네이트로 처리하여 산성화한 후 화학식 3의 화합물을 수득한다. 당해 기술 숙련가는, 다양한 알킬 이소시아네이트는 반응식 I의 반응 조건에 순응하여 다양한 N'-알킬-N-시아노우레아를 형성시킨다는 것을 인지할 것이다.
Figure 112007017549232-PCT00086
Figure 112007017549232-PCT00087
시약 및 조건: (a) 과붕산나트륨, HOAc, 55℃ (b) 환 A, NaH, THF; (c)NH3, MeOH, EtOH, 8O℃; (d) R1-B(OH)2, Pd(PPh3)4, NaHCO3, H2O, THF, 7O℃; (e) H2, Pd/C, EtOAc; (f) 3, H2SO4, 95℃; (g) 2-메틸-2-티오슈도우레아 R2-클로로포르메이트.
상기 반응식 II에는, Z가 NH 또는 O인 본 발명의 벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 일반적인 방법이 제시되어 있다. 브로모-아닐린(4)을 과붕산나트륨 및 아세트산으로 처리하여 디플루오로-니트로 화합물(5)을 형성시킨다. 화학식 5의 화합물을 수소화나트륨의 존재하에 환 A로 처리하여 바이-아릴 화합물(6)을 수득한 다. 화학식 6의 화합물의 남아있는 플루오로 그룹을 암모니아로 대체시켜 아미노 화합물(7)을 형성시킨다. 이어서, 2-니트로-5-브로모아닐린(7)을 단계 (d)에서 팔라듐의 존재하에 아릴 붕소산과 커플링시켜 트리-아릴 화합물(8)을 형성시킨다. 화학식 8의 화합물의 니트로 그룹을 환원시켜 디아미노 화합물을 형성시키고, 이를 N'-알킬-N-시아노우레아(3)로 처리하여 Z가 NH인 화학식 I의 벤즈이미다졸 화합물(9)을 형성시킨다.
대안으로, 화학식 8의 중간체를 사용하여 Z가 O인 화학식 I의 화합물을 형성시킬 수 있다. 화학식 10의 화합물은, 화학식 8의 화합물을 디아미노 화합물로 환원시킨 후, 2-메틸-2-티오슈도우레아 및 R2-클로로포르메이트로 문헌[참조: L.I. Kruse et al, J. Med. Chem. 1989, 32, 409-417]에 기재된 방법에 따라서 처리함으로써 형성된다. 당해 기술분야 숙련가는, 상기 반응식 II에 설명된 반응은 본 발명의 다양한 R1 및 환 A 그룹에 순응한다는 것을 인지할 것이다.
대안적 방법에서, 화학식 8의 중간체를 N,N-디에틸카복시-2-메틸-2-티오슈도우레아 또는 N,N-디에틸우레아미도-2-메틸-2-티오슈도우레아로 처리하여 각각 화학식 10 및 화학식 9의 화합물을 형성시킨다. N,N-디에틸카복시-2-메틸-2-티오슈도우레아 및 N,N-디에틸우레아미도-2-메틸-2-티오슈도우레아 둘다의 합성은 하기 제시된 실시예에 기재되어 있다.
Figure 112007017549232-PCT00088
상기 반응식 III에는, 문헌[참조: Kiyomori, A.; Marcoux, J.-F.; Buchwald, S.L., Tetrahedron Letters, vol. 40, (1999) 2657-2660]에 기재된 방법과 실질적으로 유사한 방법을 사용한 화학식 II-a의 화합물을 제조하는 일반적인 방법이 제시되어 있다. 화학식 7의 화합물을 80℃에서 DMSO중의 Pd(dppf)/아세트산칼륨의 존재하에 디보란산 에스테르로 처리하여 화학식 11의 중간체를 수득한다. 화학식 11의 화합물을 아세트산구리의 존재하에 4-C(O)N(R')2-이미다졸로 처리하여 화학식 12의 4-C(O)N(R')2-이미다졸-1-일 화합물을 형성시킨다. 화학식 II-a의 화합물을 반응식 II의 단계 (e), (f) 및 (g)에 기재된 바와 같이 화학식 12의 화합물로부터 제조한다.
4-C(O)N(R')2-이미다졸이 사용되어 예시되어 있지만, 당해 기술분야 숙련가 는, 다양한 R1 그룹이 단계 (c)에서 대체 반응에 순응하여 본 발명의 다양한 화합물을 형성시킨다는 것을 인지할 것이다. 일반적으로, 화학식 11의 보로네이트 중간체를 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지된 방법을 사용하여 다양한 R1-할라이드 또는 R1-트리플레이트로 처리하여 하기 제시된 화학식 12'의 중간체 화합물을 형성시킬 수 있다. 본원에 인용된 방법 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 화학식 12'의 화합물은 반응식 II에서 상기 설명된 본 발명의 화학식 9 및 10의 화합물의 제조에 유용하다.
Figure 112007017549232-PCT00089
Figure 112007017549232-PCT00090
상기 반응식 IV에는 화학식 II-a의 화합물을 제조하는 대안적 방법이 제시되어 있다. 화학식 13의 화합물을 니트로화하여 화학식 14의 화합물을 형성시킨다. 화학식 14의 화합물을 수산화암모늄으로 처리하여 화학식 15의 아미노 화합물을 형성시킨다. 화학식 15의 화합물의 브로모 그룹을 THF중의 Pd(PPh3)4의 존재하에 BrZn-환 A 시약으로 처리하여 화학식 16의 화합물을 형성시킨다. 화학식 16의 화합물을 탄산나트륨의 존재하에 4-C(O)N(R')2-이미다졸로 처리하여 화학식 18의 4-C(O)N(R')2-이미다졸-l-일 화합물을 형성시킨다. 이어서, 화학식 II-a의 화합물을 반응식 II의 단계 (e), (f) 및 (g)에 기재된 바와 같이 화학식 18의 화합물로부터 제조한다.
Figure 112007017549232-PCT00091
Figure 112007017549232-PCT00092
상기 반응식 V는 화학식 VII의 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸다. 화합물(19)[제조사: 씨비 리서치(CB Research)]를 형태(19)의 시중에서 구입한 시약 [제조사: 알드리히(Aldrich) 또는 맨체스터 오가닉스 리미티드(Manchester Organics Limited)]과 스즈키 타입으로 커플링시켜 중간체(21)을 수득한다. 화합물(21)을 아세트산 중 브롬으로 브롬화시켜 브로마이드(22)를 수득한 후, TFA and TFAA의 존재하에 질산과 반응시켜 중간체(23)을 수득한다. 화합물(23)의 산성 가수분해로 아닐린(24)을 수득한다. 화합물(24)의 브로모 그룹을 완충된 디옥산 중의 Pd(PPh3)4의 존재하에 보로네이트 에스테르(25)로 전환시킨다. 화합물(25)을 중간체(26)[디-브로모헤테로아릴 환 D(알드리히 등으로부터 구입가능)로부터 문헌(참조: Wang, X. et al., Tetrahedron Letters, vol. 41, (2000) 4335-4338)의 방법에 따라 제조]와 스즈키 커플링 반응시켜 니트로 아닐린 중간체(27)를 제조하고, N,N-디알킬우레아미도-2-메틸-2-티오슈도우레아(3a)로 처리하여 화학식 VII의 벤즈이미다졸을 수득한다. 환 C가
Figure 112007017549232-PCT00093
이고, R6이 OMe인 화학식 VII의 화합물을 반응식 V에 따라 화학식 20의 화합물인 2-브로모-3-메톡시피리딘으로부터 제조하거나 3-플루오로 피리딘 중간체(24)(반응식 V)를 메탄올 중의 메톡사이드로 교체하여 수득한다.
당해 기술분야 숙련가는, 다양한 본 발명의 화합물을 반응식 I, II, III, IV 및 V의 일반적인 방법, 당해 기술분야에 공지된 방법, 및 하기 제시된 합성 실시예에 따라서 제조할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 효소적 분석에 의해 검출된 바와 같이 자이라제 및 Topo IV의 효과적인 억제제이다. 또한, 이들 화합물은 항균 감수성 분석에서 항균 활성을 갖는 것으로 나타났다. 자이라제 및 Topo IV의 억제제로서 본 발명에 사용된 화합물의 활성을 당해 기술분야 공지된 방법에 따라서 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 분석할 수 있다. 효소적 및 항균적 감수성 분석 둘다에 있어서 사용된 상세한 조건은 하기 실시예에 제시되어 있다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 자이라제, Topo IV를 검출가능하게 억제하거나, 세균의 양을 측정가능하게 감소시키는 유효량이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자의 투여용으로 제형화된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자의 경구 투여용으로 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생체검사 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
생물학적 샘플에서 자이라제 및/또는 Topo IV 활성의 억제는 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는, 수혈, 장기-이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 분석이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화된 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 식물성 포화 지방산들의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "검출가능하게 억제한다"는 상기 조성물 및 자이라제 또는 Topo IV을 포함하는 샘플과 상기 조성물의 부재하에 자이라제 또는 Topo IV를 포함하는 등량의 샘플 사이의 자이라제 또는 Topo IV 활성의 측정가능한 차이를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "세균의 양을 측정가능하게 감소시킨다"는 상기 조성물을 함유하는 샘플과 세균만을 함유하는 샘플 사이의 세균 수의 측정가능한 차이를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 수혜자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 억제적으로 활성인 대사산물 또는 이의 잔사를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "억제적으로 활성인 대사산물 또는 이의 잔사"는, 대사산물 또는 이의 잔사가 또한 자이라제 및/또는 Topo IV의 억제제임을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 산, 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 산 염의 예로는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 옥살산 등의 기타 산은 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가 염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는 데 사용될 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속(예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염이 포함된다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 나타낸다. 수용성이나 지용성 또는 분산성 생성물이 이러한 4급화로 수득될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소적, 직장내, 비강내, 구강내, 질내 또는 이식된 저장물을 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하내, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활내, 복장내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제나 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지되된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비경구로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액제 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고착유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고착유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사용 제제에 유용하고, 이는 이것들이 특히 폴리옥시에틸화 버젼에서 올리브유 또는 피마자유 등의 약제학적으로 허용되는 천연 오일이기 때문이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁제를 포함하여 약제학적으로 허용되는 제형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 기타 통상적으로 사용된 계면활성제, 예를 들어 Tween, Span 및 기타 유화제 또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용율 증강제가 또한 제형화를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 임의의 경구로 허용되는 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용된 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 전형적으로 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제가 첨가된다. 캡슐형 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건식 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 필요한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 융해되어 약물을 방출하는 적합한 비간섭 부형제를 당해 제제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
또한, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 특히 치료하고자 하는 표 적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 예를 들어 눈, 피부 또는 하부 장관 질환에 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관에 있어서 용이하게 제조된다.
하부 장관에 있어서의 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형이 효과적일 수 있다. 전형적인 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용에 있어서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체중에 현탁되거나 용해되어 있는 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는, 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 대안으로, 당해 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체중에 현탁되거나 용해되어 있는 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
눈 적용에 있어서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 염화벤질알코늄과 같은 방부제를 함유하거나 함유하지 않은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수중의 미분화된 현탁액 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수중의 용액제로서 제형화될 수 있다. 대안으로, 눈에 사용하기 위해, 당해 약제학적으로 허용되는 조성물은 바세린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 비강내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 당해 기술분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용율을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액제로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
1일 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg, 바람직하게는 0.5 내지 약 75mg 및 가장 바람직하게는 약 1 내지 50mg의 활성 성분 화합물의 투여량 수준이 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 스트렙토코쿠스 피로게네스(Streptococcus pyrogenes), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus fecalis), 엔테로코쿠스 페슘(Enterococcus faecium), 클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터 종(Enterobacter sps.), 프로테우스 종(Proteus sps.), 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 이. 콜라이, 세라티아 마르세센스(Serratia marcesens), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 응고제 네가티브 스타필로코쿠스(Coag. Neg. Staph.), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 마이코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarralis), 클라마이디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis) 또는 헬 리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)와 같은 세균으로 야기된 세균 감염을 예방 및 치료하기 위한 단일 치료에 유용하다.
전형적으로 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 5회 또는 대안으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 또는, 대안으로 본 발명의 조성물은 박동제 중에 투여될 수 있다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95중량%의 활성 화합물을 함유할 것이다. 바람직하게는, 이러한 제제는 약 20 내지 약 80중량%의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물이 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 배합물을 포함하는 경우, 당해 화합물과 추가의 제제는 모두 단일치료 섭식으로 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재해야 한다.
환자의 상태가 향상될 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지된 투여량이 필요에 따라 투여될 수 있다. 이어서, 투여량이나 투여 빈도 또는 둘다는 증상에 관한 함수로서, 증상이 목적하는 수준으로 완화되었을 경우에 향상된 상태가 유지되어 치료를 중단해야 되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 어떠한 재발이나 질환 증상에 대해 장기간에 걸친 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
당해 숙련가들이 이해할 수 있으므로, 상기 언급된 것보다 낮거나 높은 투여 량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자에 있어서 특이적인 투여량 및 치료 섭식은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 빈도, 약물 배합, 질환의 중증도 및 경과, 질환에 대한 환자의 소인 및 주치의의 판단을 포함하여 각종 요인에 좌우될 것이다.
치료되거나 예방될 특정 상태 또는 질환에 따라서, 상기 상태를 치료하거나 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 본 발명의 조성물중에 또한 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 상태에 적합한"으로서 공지되어 있다. 이러한 제제로는 항생제, 소염제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 사이토카인 길항제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토카인, 성장 인자, 면역조절제, 프로스타글란딘, 항혈관 과증식 화합물 또는 항생제에 대한 세균성 유기체의 감수성을 증가시키는 제제가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
항생제에 대한 세균 유기체의 감수성을 증가시키는 제제는 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,523,288호, 미국 특허 제5,783,561호 및 미국 특허 제6,140,306호에는, 그람-포지티브 및 그람-네가티브 세균의 항생제 감수성을 증가시키기 위한 살균성/투과능 증가 단백질(BPI) 사용방법이 기재되어 있다. 세균 유기체 외막의 투과능을 증가시키는 제제는 문헌[참조: Vaara, M. in Microbiological Reviews (1992) pp. 395-411]에 기재되어 있으며, 그람-네가티브 세균의 감작화는 문헌[참조: Tsubery, H., et al, in J. Med. Chem. (2000) pp. 3085-3092]에 기재 되어 있다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 세균 감염의 중증도를 치료하거나 경감시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 환자에서 세균 감염의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플에서 자이라제을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플에서 Topo IV를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플에서 세균의 양을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플을 항생제에 대한 세균 유기체의 감수성을 증가시키는 제제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하여, 생물학적 샘플에서 세균의 양을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 일반적으로 생체내 세균 감염을 조절하는데 유용할 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 조절될 수 있는 세균성 유기체의 예로는, 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 스트렙토코쿠스 피로게네스, 엔테로코쿠스 페칼리스, 엔테로코쿠스 페슘, 클레브시엘라 뉴모니에, 엔테로박터 종, 프로테우스 종, 슈도모나스 에루기노사, 이. 콜라이, 세라티아 마르세센스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 응고제 네가티브 스타필로코쿠스, 헤모필루스 인플루엔자, 바실러스 안트라시스, 마이코플라스마 뉴모니에, 모락셀라 카타랄리스, 에이치. 인플루 엔자(H. influenzae), 클라마이디아 뉴모니에, 레기오넬라 뉴모필라, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 헬리코박터 파이로리, 스타필로코쿠스 에피데르미티디스, 클라마이디아 뉴모니에, 레기오넬라 뉴모필라, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 사트필로코쿠스 사프로피티쿠스 또는 헬리코박터 파이로리가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 일반적으로 하기 미생물로부터 야기되는 생체내 세균 감염을 조절하는데 유용할 수 있다: 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피요제네스, 엔테로코쿠스 페칼리스, 엔테로코쿠스 페슘, 스타필로코쿠스 아우레우스, 응고제 네가티브 스타필로코쿠스, 해모필루스 인플루엔자, 바실루스 안트라시스, 마이코플라스카 뉴모니아, 모락셀라 카타랄리스, 에이치. 인플루엔자, 클라미디아 뉴모니아, 레지오넬라 뉴모필라, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 헬리코박터 파이로리, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 클라미디아 뉴모이나, 레지오넬라 뉴모필라, 마이코팔테리움 튜버쿨로시스, 스타필로코쿠스 사프로피틱스 또는 헬리코박터 파이로리.
또 다른 양태에서, 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 일반적으로 하기 미생물로부터 야기되는 생체내 세균 감염을 조절하는데 유용할 수 있다: 스트펩토코쿠스 뉴모니아, 스트펩토코쿠스 피오제네스, 엔테로코쿠스 파에칼리스, 엔테로코쿠스 페슘, 스타필로코쿠스 아우레우스, 응고제 네가티브 스타필로코쿠스, 카실루스 안트라시스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 또는 마이코박테리움 투베르쿨로시스.
따라서, 당해 조성물 및 방법은 병원성 또는 비병원성 감염의 진행, 중증도 또는 영향을 조절, 치료 또는 감소시키는데 유용할 것이다. 병원성 용도의 예로는, 요로 감염, 폐렴과 같은 호흡기 감염, 수술 부위 감염 및 혈류 감염(또한, 균혈증으로서 공지됨)이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 비병원성 용도의 예로는, 요로 감염, 폐렴, 전립선염, 피부 감염, 연조직 감염, 복강내 감염 및 발열성 호중구 감소증 환자 치료가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "약제학적 유효량"은 환자에서 세균 감염을 치료하거나 완화시키는데 효과적인 양을 나타낸다. 용어 "예방학적 유효량"은 환자에서 세균 감염을 예방하거나 실질적으로 경감시키는데 효과적인 양을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 생체내 세균 감염 수준을 조절하고 세균에 의해 매개되는 효과의 진전 또는 중증도를 감소시키거나 질환을 치료하기 위해 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 이러한 치료방법, 이의 투여량 및 요구사항은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 통상의 방법 및 기술로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 세균 감염 또는 질환을 앓고 있는 환자에게 감염 또는 질환의 중증도를 경감시키기에 효과적인 양을 약제학적으로 허용되는 방식으로 투여하기 위한 약제학적으로 허용되는 보조제와 배합될 수 있다.
대안으로, 본 발명의 화합물은 세균 감염 또는 질환으로부터 개체를 연장 시간 동안 치료 또는 보호하기 위한 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 당해 화합물은 이러한 조성물 중에 단독으로 사용되거나 약제학적 조성물에서의 효소 억제제의 통상적인 용도와 일치하는 방식으로 본 발명의 기타 화합물과 함께 사용될 수 있 다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 백신에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 보조제와 배합될 수 있고 세균 감염 또는 질환으로부터 연장 시간 이상 동안 개체를 보호하기에 예방학적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물은 기타 항생제와 동시-투여되어 각종 세균 감염으로부터 치료 또는 예방 효과를 증대시킬 수 있다. 본 발명의 화합물을 기타 제제와 배합 요법으로 투여할 경우, 이들은 환자에게 순차적으로 투여되거나 동시에 투여될 수 있다, 대안으로, 본 발명에 따른 약제학적 또는 예방학적 조성물은 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물과 기타 치료학적 또는 예방학적 제제와의 배합물을 포함한다.
상기 기재된 추가의 치료제는 억제제 함유 조성물로부터 다중 투여 섭식의 일부로서 개별적으로 투여될 수 있다. 대안으로, 이들 제제는 단일 투여형의 일부일 수 있거나 단일 조성물 중의 억제제와 혼합될 수 있다.
본 발명을 보다 충분히 이해하기 위해서, 다음 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시를 위함이며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로서 간주되지는 않는다.
실시예 1
5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로-벤젠: 55℃에서 교반된 아세트산(20mL)중의 과붕산나트륨 4수화물(1.04g, 5mmol) 현탁액에 1시간에 걸쳐 아세트산(10mL)중 의 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 55℃에서 3시간 더 교반한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5 x 100mL 분획의 물, 염수로 연속적으로 세척하여 건조시키고(MgS04), 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(1:20)으로 용출시키는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 780mg의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.32 (dt, 2H).
실시예 2
1-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로-페닐)-lH-피라졸: 0℃에서 교반된 THF(4mL)중의 수소화나트륨(44mg, 1.1mmol, 60% 오일 분산액) 현탁액에 THF(1mL)중의 피라졸(72mg, 1.05mmol) 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, THF(1mL)중의 5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로-벤젠(238mg, 1mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물(1mL)을 첨가하여 급냉시킨 후, 물(20mL)과 에틸 아세테이트(50mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하여 건조시키고(MgS04), 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(1:6)으로 용출시키는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 240mg(86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.55 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7. 80 (m, 2H). MS M+1 287, M+1+2 289.
실시예 3
5-브로모-2-니트로-3-피라졸-1-일-페닐아민: 에탄올(3mL)중의 1-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로-페닐)-lH-피라졸(240mg, 0.84mmol) 용액에 메탄올중의 암모니아(3mL, 2N)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 16시간 동안 가열한 후 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(1:3)으로 용출시키는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 205mg(86%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
lH NMR (CDCl3) δ5.20 (br s,2H), 6.50 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (d, 1H). MS M+1 283, M+1+2 285.
실시예 4
2-니트로-3-피라졸-1-일-5-피리딘-3-일-페닐아민: THF(8mL)중의 5-브로모-2-니트로-3-피라졸-1-일-페닐아민(200mg, 0.71mmol) 용액에 3-피리딜-디에틸 보란(157mg), (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐(0)(84mg), 및 탄산나트륨(1.1mL, 2M 수성의 2.2mmom)을 연속적으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물(50mL), 염수(50mL)로 세척하여 건조(MgS04)시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(1:3, 1:2, 1:0, 2:1, 4:1, 8:1)의 구배로 용출시키는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 120mg(60%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ6.45(br,s 2H), 6.55 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.1 (dt, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.9 (s, 1H).
실시예 5
1-에틸-3-(7-피라졸-1-일-5-피리딘-3-일-lH-벤조이미다졸-2-일)-우레아(I-2): 에틸 아세테이트(10mL)중의 2-니트로-3-피라졸-1-일-5-피리딘-3-일-페닐아민(120mg, 0.40mmol) 및 탄소상의 10% 팔라듐(12mg) 현탁액을 45psi 수소압하의 Parr 하이드로게네이터(hydrogenator)에 위치시켰다. 혼합물을 16시간 동안 진탕하여 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 H2S04(1.6mL 또는 1N)로 희석하고, N'-에틸-N-시아노우레아(0.8mL, 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 75mg의 표제 화합물을 비스-TFA 염으로서 수득하였고, 이를 유리 염기로 전환시켜 표제 화합물을 수득하였다.
lH NMR (DMSO-d6) δ 1.1 (t, 3H), 3.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 12.0 (s, 1H). LC/MS 하나의 피크, M+1 348.23, M-1 346.18.
실시예 6
N'-에틸-N-시아노우레아: 수산화나트륨(1.5M 수성, 50mL, 75.02mmol)의 20℃ 용액에 시안아미드(8.5g, 202.25mmol)를 첨가한 후, 에틸 이소시아네이트(4mL, 50.56mmol)를 10분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 추가의 수산화나트륨(3M, 25mL, 75.02mmol) 및 에틸 이소시아네이트(4mL, 50.56mmol)를 첨가하였다. 이어서, 수득한 용액을 분리없이 직접 사용하기에 앞서 최소 30분 동안 숙성시켰다.
실시예 7
4-(피리딘-3-일)-2-니트로아닐린: DME(100mL)중의 4-브로모-2-니트로아닐린(4.8g, 22mmol) 용액에 피리딘-3-붕소산 1,3-프로판디올 사이클릭 에스테르(4g, 24mmol), 중탄산나트륨(45mL, 1M), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.05당량)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 수거하여 물, 헥산중의 5% EtOAc로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(5g)을 수득하였다.
lH NMR(CDCl3) δ 8.8 (d, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (dd,1H), 7.35 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.25 (br s,2H).
실시예 8
2-브로모-6-니트로-4-피리딘-3-일-페닐아민: HOAc(25mL)중의 4-(피리딘-3-일)-2-니트로아닐린(1.3g, 9mmol) 용액에 HOAc(5mL)중의 브롬(1.58g, 9.9mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 빙수로 급냉시켰다. 고체를 수거하여 물로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, EtOAc중의 고체를 NaOH(2N; 20mL), 물, 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 농축물을 크로마토그래피[실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산(1:1)]로 정제하여 표제 화합물(0.8g)을 수득하였다.
lH NMR (CDCl3) δ8.83 (d, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.80 (br s, 2H). (M+1) 294.
실시예 9
2-니트로-6-피리딘-2-일-4-피리딘-3-일-페닐아민: THF(10mL)중의 2-브로모-6-니트로-4-피리딘-3-일-페닐아민(100mg, 1당량), 2-피리딜즈닉 브로마이드(6당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O.l당량)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물(2mL)로 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc(20 x 3)로 추출하 였다. 이어서, 합한 유기층을 진공하에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, EtOAC)로 정제하여 표제 화합물(75mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
(M+1) 293.
실시예 10
3-피리딘-2-일-5-피리딘-3-일-벤젠-1,2-디아민: 에틸 아세테이트(20mL)중의 2-니트로-6-피리딘-2-일-4-피리딘-3-일-페닐아민(75mg, 0.26mmol) 용액에 탄소상의 10% 팔라듐(50mg)을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 진탕하면서 40psi의 수소 기체하의 Parr 하이드로게네이터에 위치시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(50mg, 0.19mmol)을 수득하였다.
실시예 11
1-에틸-3-(7-피리딘-2-일-5-피리딘-3-일-lH-벤조이미다졸-2-일)-우레아(I-31): 물(1mL)중의 3-피리딘-2-일-5-피리딘-3-일-벤젠-1,2-디아민(50mg, 0.19mmol) 및 황산(0.76mL, 1N) 용액에 N'-에틸-N-시아노우레아(0.76mL, 1M)를 첨가하였다. 충분한 황산을 적가하여 pH 3을 이루었다. 수득한 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 고체를 수거하여 물로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc에 이어 EtOAc중의 10% MeOH)로 정제하여 화합물 5(27mg)를 수득하였다.
lH NMR (CDC13) δ8.92 (d, 1H), 8,80 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 3.36 (q, 2H), 1.24 (t, 3H). (M+1) 359.
실시예 12
Figure 112007017549232-PCT00094
2,2-디메틸-N-(2-피리미딘-2-일-페닐)-프로피온아미드: 5L의 플라스크를 상기 기재된 4수화물로서의 붕소산(281.4g, 960mmol), 2-클로로피리미딘(100g, 874mmol), NaHCO3(146.8g, 1.746mol), 및 Pd(PPh3)4(10.0g, 8.72mmol)로 충전시켰다. 물(1L) 및 디메톡시에탄(1L)을 첨가하고, 혼합물을 위층을 교반하면서 1시간에 걸쳐 83℃(내부 온도)로 서서히 가열하였다. ~2시간 후, 모든 고체가 용해되었다. 반응물을 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반한 후, 굵은 침전물이 형성되었다. 조 혼합물을 물(2L)로 희석하고, 2시간 더 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 물, 0.1N NaOH, 및 물로 다시 순차적으로 세척하였다. 이어서, 고체를 고진공하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물(~233g)을 황갈색 분말로서 수득하였다.
실시예 13
Figure 112007017549232-PCT00095
N-(4-브로모-2-피리미딘-2-일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드: 실온의 아세트산(1L)중의 2,2-디메틸-N-(2-피리미딘-2-일-페닐)-프로피온아미드(~117g, 437mmol) 현탁액에 브롬(67mL, 1.31mol)을 100mL의 아세트산중의 용액으로서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 불균질한 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 굵은 침전물이 형성되었다. 이어서, 혼합물을 얼음위에 붓고, 1N의 Na2S203(2L)로 희석하여 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물(2L)중에 재현탁시켜 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 물로 다시 세척하였다. 수득한 잔사를 50℃에서 펌핑하여 건조시키고, HOAc(1L)중에 재현탁시켜 아세트산 용액(20mL)중의 브롬(22mL, 430mmol)으로 20분에 걸쳐 처리하였다. 수득한 불균질한 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 급냉시키고, 상기 기재된 바와 같이 처리하였다. 수득한 고체를 50℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물(165g)을 황갈색 분말로서 수득하였다.
실시예 14
Figure 112007017549232-PCT00096
N-(4-브로모-2-니트로-6-피리미딘-2-일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드: 5℃의 TFA(400mL)중의 N-(4-브로모-2-피리미딘-2-일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드(32.6g, 97.5mmol) 현탁액에 30분에 걸쳐 90% 질산(70mL, 1.46mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 총 2시간 동안 교반하였다. 조 반응물(현재 균질)을 얼음에 부어 반죽 덩어리를 제조하였다. 혼합물을 물을 사용하여 총 용적 2L로 희석하고, 500mL의 메탄올로 처리하여 12시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, 풍부한 양의 물로 세척한 후, 50℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물(29.9g, 81% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다.
실시예 15
Figure 112007017549232-PCT00097
4-브로모-2-니트로-6-피리미딘-2-일-페닐아민: 농축 HCl(200mL)중의 N-(4-브로모-2-니트로-6-피리미딘-2-일-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드(29.9g, 78.8mmol) 현탁액을 8시간 동안 환류시켰다. 이어서, 부분적으로 균질한 조 반응 물을 실온으로 냉각시키고, 물(500mL)로 희석하여 수득한 침전물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 50℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물(21.1g, 91% 수율)을 오렌지색 분말로서 수득하였다.
실시예 16
Figure 112007017549232-PCT00098
2-니트로-6-피리미딘-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐아민: 디옥산(60mL)중의 4-브로모-2-니트로-6-피리미딘-2-일-페닐아민(1.82g, 6.2mmol), 비스(피나콜라토)디보론(3.144g, 12.4mmol), PdCl2dppf2(453mg, 0.6mmol) 및 KOAc(3.03g, 31mmol) 혼합물을 105℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 농축시키고, 물(100ml)을 잔사에 첨가하였다. 디클로로메탄(3 x 50ml)으로 추출하여 건조시키고, 농축시켜 잔사를 수득하였고, 이를 에테르-헥산으로 세척하여 표제 화합물(2.07g, 98%)을 수득하였다.
실시예 17
Figure 112007017549232-PCT00099
N-[2-(3-플루오로-피리딘-2-일)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드: 3L의 플라스크를 상기 기재된 4수화물로서의 붕소산(92.1g, 314mmol), 클로로플루오로피리딘(37.6g, 286mmol), NaHCO3(48.0g, 572mmol) 및 Pd(PPh3)4(3.3g, 2.86mmol)로 충전하였다. 물(300mL) 및 디메톡시에탄(300mL)을 첨가하였고, 혼합물을 위층을 교반하면서 1시간에 걸쳐 83℃(내부온도)로 서서히 가열하였다. ~2시간 후, 모든 고체가 용해되었다. 반응물을 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반한 후, 굵은 고무가 형성되었다. 조 혼합물을 물(2L)로 희석하고, 2시간 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 고무가 플라스크의 바닥에 가라앉을 때까지 교반하지 않으면서 정치시켰다. 액체 상을 진공을 통해 제거한 후, 0.1N의 NaOH를 놓고 15분 동안 교반하였다. 고무를 침전시키고, 액체를 진공을 통해 제거하였다. 이어서, 고무를 물로 3회 유사하게 세척한 후, 1목 플라스크에 아세톤 용액으로서 옮겼다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 5회 공비시켰다.
실시예 18
Figure 112007017549232-PCT00100
N-[4-브로모-2-(3-플루오로-피리딘-2-일)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드: 실온의 아세트산(300mL)중의 N-[2-(3-플루오로-피리딘-2-일)-페닐]-2,2-디메틸프로피온아미드(~77mmol)의 현탁액에 브롬을(12mL, 228mmol)을 아세트산 50mL중의 용액으로서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 불균질한 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 굵은 침전물이 형성되었다. 이어서, 혼합물을 얼음위에 붓고, 1N의 Na2S203(500mL)로 희석하여 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물(2L)중에 재현탁시켜 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 물로 다시 세척하였다. 수득한 고체를 50℃에서 펌핑으로 건조시키고, HOAc(400mL)중에 재현탁시키며, 아세트산 용액(20mL)중의 브롬(4mL, 76mmol)으로 20분에 걸쳐 처리하였다. 수득한 불균질한 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 급냉시키고, 상기 기재된 바와 같이 처리하였다. 수득한 고체를 50℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물(19.1g, 72%)을 황갈색 분말로서 수득하였다.
실시예 19
Figure 112007017549232-PCT00101
N-[4-브로모-2-(3-플루오로-피리딘-2-일)-6-니트로-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드: TFA(100mL) 및 TFAA(25.5mL, 183.6mmol)중의 N-[4-브로모-2-(3-플루오로-피리딘-2-일)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드(6.45g, 18.4mmol) 현탁액에 0℃에서 90% 발연성의 질산(2.46mL, 55.1mmol)의 TFA 용액(30mL)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 총 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 조 반응물(현재 균일)을 얼음에 붓고 반죽 덩어리를 제조하였다. 혼합물을 물을 사용하여 총 용적 500mL로 희석하고, 50mL의 메탄올로 처리하여 12시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, 풍부한 양의 물로 세척한 후, 50℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물(6.1g, 82% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다.
실시예 20
Figure 112007017549232-PCT00102
2-(3,5-디플루오로-페닐)-피리미딘: 에탄올(50mL)중의 디플루오로붕소산(5.4g, 34.1mmol) 및 2-클로로피리미딘(3.0g, 26.2mmol)의 용액을 Na2CO3(3.6g, 34.1mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.5g, 1.31mmol)로 처리한 후 3일 동안 환류 가열하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 실리카겔을 첨가하여 수득한 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 혼합물을 EtOAc를 함유하는 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 진공하에 건조시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 19/1-14/1-9/1-7/1 헥산/EtOAc 구배)하여 표제 화합물(1.38g, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (dmso-d6, 500MHz): 8.95 (d, 2H); 7.98 (m, 2H); 7.57 (dd, 1H); 7.48 (m, 1H).
실시예 21
Figure 112007017549232-PCT00103
2-(3,5-디플루오로-2-니트로-페닐)-피리미딘: 실온의 H2SO4(3mL)중의 2-(3,5-디플루오로-페닐)-피리미딘(1.2g, 6.24mmol) 용액에 90% HN03(0.375mL, 9.37mmol)를 주사기를 통해 10초에 걸쳐 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음에 부었다. 이어서, 수득한 불균질한 혼합물을 물로 희석하고, 실온으로 가온하여 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1.53g, 100%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (dmso-d6, 500MHz): 8.92 (d, 2H); 8.67 (m, 1H); 7.94 (m, 1H); 7.65 (dd,1H).
실시예 22
Figure 112007017549232-PCT00104
5-플루오로-2-니트로-3-피리미딘-2-일-페닐아민: 디옥산(10mL)중의 2-(3,5-디플루오로-2-니트로-페닐)-피리미딘(1.5g, 6.32mmol) 용액에 tBuNH2(6.6mL, 63.24mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 10시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물에 붓고, 고체를 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 여액이 투명해질 때까지 물로 세척하였다. 이어서, 조 생성물을 MeOH로 희석하고, 6N의 HCl을 첨가하여 수득한 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 수득한 불균질한 혼합물을 실온으로 가온시켜 여과하고, 고체를 여액이 투명해질 때까지 물로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1.33g, 90%)을 오렌지색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (dmso-d6, 500MHz): 8.87 (d, 2H); 7.52 (dd, 1H); 7.08 (dd, 1H); 6.86 (dd, 1H); 6.60 (s, 2H).
실시예 23
Figure 112007017549232-PCT00105
1-(3-아미노-4-니트로-5-피리미딘-2-일-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 사이클로프로필아미드: DMF(5mL)중의 5-플루오로-2-니트로-3-피리미딘-2-일-페닐아민(650mg, 2.77mmol) 혼합물에 화학식 17의 화합물(545mg, 3.6mmol) 및 Na2C03(381mg, 3.60mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 6시간 동안 125℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 수득한 혼합물을 물로 희석하고, 황색 침전물을 1시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 여과하고, 고체를 여액이 투명해질 때까지 물로 세척하였다. 이어서, 세척한 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물(960mg, 95%)을 황색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (dmso-d6, 500MHz): 8.91 (d, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.08 (d, 1H); 7.52 (dd,1H); 7.36 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 6.59 (s, 2H); 2.89 (m, 1H); 0.72 (m, 2H); 0.64 (m, 2H).
실시예 24
Figure 112007017549232-PCT00106
N,N-디에틸카복시-2-메틸-2-티오슈도우레아: 메틸렌 클로라이드(200mL)중의 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트(22.8g, 81.9mmol) 혼합물에 트리에틸아민(34.5mL, 245.7mmol) 및 에틸클로로포르메이트(20.65g, 245mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨상에서 건조시켜 여과하고, 톡쏘는 향의 오일로 진공하에 농축시키고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(16.68g, 86.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 정치시켜 응고시켰다.
1H NMR(5OOMhz, CDCl3) δ1.3 (q, 6H), 2.41 (s, 3H), 4.22 (m, 4H).
실시예 25
Figure 112007017549232-PCT00107
N,N-디에틸우레아미도-2-메틸-2-티오슈도우레아: 물(3mL)중의 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트(2.0g, 7.18mmol) 혼합물에 에틸 이소시아네이트(1.137mL, 14.37mmol)를 첨가한 후, 6N의 NaOH를 적가하여 안정한 pH 8을 이루었다. pH 8에서 1시간 후, 2상 용액을 수성 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이 트(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공하게 농축시켜 표제 화합물(1.54g, 92.7%)을 톡쏘는 향의 오일로서 수득하였다. TLC(50% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드) 및 1H의 NMR에 의하면, 상기 물질이 모노 및 디아실슈도우레아의 혼합물인 것으로 나타났다.
1H NMR(500Mhz, CDCl3) δ l.18 (m2,6H), 2.31 및 2.41 (2s, 3H), 3.28 (m, 4H).
실시예 26
Figure 112007017549232-PCT00108
[5-(4-사이클로프로필카바모일-이미다졸-1-일)-7-피리미딘-2-일-lH-벤조이미다졸-2-일]-카밤산 에틸 에스테르: MeOH(10mL)중의 1-(3-아미노-4-니트로-5-피리미딘-2-일-페닐)-lH-이미다졸-4-카복실산 사이클로프로필아미드(65mg, 0.178mmoles) 용액에 Ra-Ni(2방울의 물 슬러리, 촉매적)을 첨가하고, 수득한 현탁액을 45psi의 H2(Parr 진탕기)하에서 2시간 동안 놓아두었다. 이어서, 수득한 혼합물을 여과하고, 농축시켜 3mL의 pH = 3.5의 완충액(충분한 NaOAc를 사용하여 pH를 3.5까지 올린 1M의 H2SO4로부터 제조된 완충액)으로 희석하고, 실온에서 N,N-디에틸카복시-2-메틸-2-티오슈도우레아(디옥산중의 1M의 N,N-디에틸카복시-2-메틸-2-티오슈도우레아 용액 0.267mL)로 처리하였다. 수득한 혼합물을 5시간 동안 환류시켜 불균질한 현탁액을 수득하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 충분한 NH40H로 희석하여 pH를 ~6.0까지 올렸다. 이어서, 고체를 여과하고, 물, 2/1 물/에탄올, EtOAc, 및 이어서 헥산으로 순차적으로 세척하였다. 수득한 고체를 MeOH중에서 현탁시키고, 2당량의 메탄설폰산을 첨가한 후, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(75, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(dmso-d6, 500MHz): 9.28 (s, 1H); 9.08 (d, 1H); 8.8-7.4 (v. 광범위 s, 4H); 8.67 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.59 (dd, 1H); 4.33 (q, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.35 (s, 6H); 1.34 (t, 3H); 0.76 (m, 2H); 0.61 (m, 2H).
본 발명자들은 반응식 I 내지 IV, 실시예 1 내지 26에 기재되어 있는 것들과 실질적으로 유사한 방법 및 당해 기술분야 공지된 방법으로 화학식 I의 기타 화합물을 제조하였다. 이들 화합물에 대한 특성 데이타는 하기 표 3에 요약되어 있으며, LC/MS(관측치) 및 1H NMR 데이타를 포함한다.
1H NMR 데이타를 다음 표 3에 요약하였으며, 여기서, 1H NMR 데이타는 달리 언급되지 않는 한, 중수소화 DMSO에서 500MHz에서 수득되었고, 구조식과 일치하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 번호는 표 2에서의 화합물 번호와 상응한다.
1H NMR 데이타를 다음 표 3a에 요약하였으며, 여기서, 1H NMR 데이타는 지시된 용매에서 500MHz에서 수득되었고, 구조식과 일치하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 번호는 표 2a에서의 화합물 번호와 상응한다.
선택된 화학식 I의 화합물에 대한 특성 데이터
Figure 112007017549232-PCT00109
Figure 112007017549232-PCT00110
Figure 112007017549232-PCT00111
Figure 112007017549232-PCT00112
Figure 112007017549232-PCT00113
Figure 112007017549232-PCT00114
Figure 112007017549232-PCT00115
Figure 112007017549232-PCT00116
Figure 112007017549232-PCT00117
Figure 112007017549232-PCT00118
Figure 112007017549232-PCT00119
Figure 112007017549232-PCT00120
Figure 112007017549232-PCT00121
Figure 112007017549232-PCT00122
Figure 112007017549232-PCT00123
Figure 112007017549232-PCT00124
Figure 112007017549232-PCT00125
Figure 112007017549232-PCT00126
Figure 112007017549232-PCT00127
Figure 112007017549232-PCT00128
Figure 112007017549232-PCT00129
Figure 112007017549232-PCT00130
선택된 화학식 I의 화합물에 대한 특성 데이타
Figure 112007017549232-PCT00131
Figure 112007017549232-PCT00132
Figure 112007017549232-PCT00133
Figure 112007017549232-PCT00134
Figure 112007017549232-PCT00135
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Figure 112007017549232-PCT00140
Figure 112007017549232-PCT00141
Figure 112007017549232-PCT00142
Figure 112007017549232-PCT00143
Figure 112007017549232-PCT00144
Figure 112007017549232-PCT00145
Figure 112007017549232-PCT00146
Figure 112007017549232-PCT00147
Figure 112007017549232-PCT00148
실시예 27
자이라제 ATPase 분석
DNA 자이라제의 ATP 가수분해 활성을, 피루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소를 통한 ADP 생성을 NADH 산화와 커플링시킴으로써 측정하였다. 당해 방법은 앞서 기재되어 있다[참조: Tamura and Gellert, 1990, J. Biol. Chem., 265, 21342].
ATPase 분석을 30℃에서 100mM TRIS pH 7.6, 1.5mM MgCl2 및 150mM KCl을 함유하는 완충액중에서 수행하였다. 커플링 시스템은 (최종 농도) 2.5mM 포스포엔올 피루베이트, 200μM 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NADH), 1mM DTT, 30㎍/mL 피루베이트 키나제 및 10㎍/mL 락테이트 탈수소효소를 함유한다. 40nM 효소(스타필로코쿠스 아우레우스 유래의 374kDa Gyr A2B2 서브유닛) 및 최종 농도 4%로의 억제제의 DMSO 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 10분 동안 항온처리한다. 이어서, ATP를 0.9mM의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하고, 340nm에서의 NADH 소멸 속도를 10분에 걸쳐 측정한다. Ki 값을 속도 대 농도 프로필로부터 측정한다.
본 발명의 화합물은 자이라제를 억제하는 것으로 나타났다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 분석에서 50nM 미만의 Ki 값을 가지면서 자이라제는 억제한다.
실시예 28
Topo IV ATPase 분석:
Topo4 효소에 의한 ADP로의 ATP의 전환은 NAD+로의 NADH의 전환과 짝을 이루고, 340nm에서 흡광도 변화에 의해 측정한다. Topo4를 30℃에서 10분 동안 완충액 중의 억제제(최종 4% DMSO)와 함께 항온처리한다. ATP로 반응을 개시하고, 반응 속도를 30℃에서 Molecular Devices SpectraMAX 플레이트 판독시상에서 20분 동안 연속적으로 모니터한다. 억제상수 Ki를, 강한 결합 억제제에 있어서 모리슨(Morrison) 방정식에 맞춰진 속도 대 억제제의 플롯으로부터 측정한다.
에스. 아우레우스 Topo4 완충액:
100mM 트리스 7.5, 2mM MgC12, 200mM K·글루타메이트, 2.5mM 포스포엔올 피루베이트, 0.2mM NADH, 1mM DTT, 4.25㎍/mL 선형화된 DNA, 50㎍/mL BSA, 30㎍/mL 피루베이트 키나제, 및 10㎍/mL 락테이트 탈수소효소(LDH).
이. 콜라이 Topo4 완충액:
100mM 트리스 7.5, 6mM MgC12, 20mM KCl, 2.5mM 포스포엔올 피루베이트, 0.2mM NADH, 10mM DTT, 5.25㎍/mL 선형화된 DNA, 50㎍/mL BSA, 30㎍/mL 피루베이트 키나제, 및 10㎍/mL 락테이트 탈수소효소(LDH).
본 발명의 화합물은 Topo IV를 억제하는 것으로 나타났다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 분석에서 50nM 미만의 Ki 값을 가지면서 Topo IV를 억제한다.
실시예 29
액상 매질에서의 감수성 시험
또한, 본 발명의 화합물을 액상 매질에서의 감수성 시험에 의해 항미생물성 활성에 대해서도 시험하였다. 이러한 분석은 이러한 수행을 관장하는 가장 최근의 NCCL 문건의 지침서내에서 수행되었다[참조: M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard-Fifth Edition (2000)]. 기타 문헌[참조: "Antibiotics in Laboratory Medicine" Edited by V. Lorian, Publishers. Williams and Wilkins, 1996]에는, 실험실 항균 시험에 있어 필수적인 수행 기술이 제공되어 있다. 필수적으로, 갓 줄무늬가 생긴 플레이트로부터의 스타필로코쿠스 아우레우스의 몇몇 이산된 세균 콜로니(3 내지 7개)를, 적합하게는 보다 까다로운 유기체의 경우에 보충되는 MHB 등의 적합한 부유 브로쓰 매질로 옮겼다. 이를 밤새 고밀도로 증식시킨 다음, 1천배 또는 2천배 희석시켜 1mL당 5 ×105 내지 5 ×106CFU의 접종 밀도를 수득하였다. 대안으로, 갓 채취한 콜로니를 배양물이 0.5 맥팔랜드 표준치(McFarland standard)(약 1.5 ×108개 세포/mL)와 동등하거나 이를 초과할 때까지 37℃에서 약 4 내지 8시간 동안 항온처리하고, 이를 희석하여 상기와 같이 1mL당 동일한 CFU를 수득한다. 보다 편리한 방법에서, 5개 콜로니를 막대로 직접 건드리고, 저부에 교차해치 그로브를 함유시킨 다음, 적정량의 염수 중에 세균을 현탁시킴을 포함하는 시판 중인 기계 장치(BBL PROMPT System사)를 사용하여 접종물을 제조하였다. 이 세포 현탁액으로부터 적합한 접종물 세포 밀도로 희석하였다. 시험용 브로쓰는 Ca2+ 50mg/L과 Mg2+ 25mg/L로 보충된 MHB로 이루어져 있다. 대조군 항생제의 표준 희석 판넬을 제조하고, NCCLS 표준 M7-A5에서와 같이 저장하며, 희석은 전형적으로 128 내지 0.015㎍/mL[2배 연속 희석에 의함]의 범위이었다. 시험 화합물을 용해시키고, 상기와 동일하거나 유사한 농도 범위를 사용하여 동일한 날에 실험을 위해 신선한 상태로 희석시켰다. 시험 화합물 및 대조군을 다중웰 플레이트에 분배시키고, 최종 접종물이 웰당 약 5 ×104CFU이고, 최종 용량은 100㎕가 되도록 시험 세균을 첨가하였다. 플레이트를 35℃에서 밤새(16 내지 20시간) 항온처리하고, 탁도를 육안으로 체크하거나 다중웰 플레이트 판독기로 정량하였다. 종말점 최소 억제 농도(MIC)는, 시험된 미생물(스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 엔테로코쿠스 페칼리스, 엔테로코쿠스 페슘, 이. 콜라이, 해모필루스 인플루엔자, 스타필로코쿠스 에피데르미디스 또는 스타필로코쿠스 사프로필티쿠스)이 성장하지 않는 최저 약물 농도이다. 또한, 이러한 측정은 항균 활성 범위가 이러한 표준화된 분석에 허용되는 범위내에 있다는 것을 입증하기 위해, 상기 2개의 문헌에 기재되어 있는 적합한 표와 비교하였다.
본 발명의 화합물은 상기 기재된 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트펩토코쿠스 뉴모니아, 엔터로코쿠스 페슘, 이. 콜라이, 해모필루스 인플루엔자, 스타필로코쿠스 에피데르미디스 및 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 MIC 분석에서 항미생물 활성을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명자들이 본 발명의 양태를 다수 기재하였으나, 이의 기본적인 작제는 본 발명의 생성물 및 방법을 사용하는 기타 양태를 제공하기 위해 변화될 수 있음이 명백하다.

Claims (30)

  1. 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 VII
    Figure 112007017549232-PCT00149
    위의 화학식 VII에서,
    V는 질소, CH 및 CF로부터 선택되고,
    R3은 수소 또는 C1-4 지방족이고, 여기서 R3이 C1-4 지방족인 경우, R3은 OH, R5 및 OR5로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고, R5는 C1-3 지방족이고, 여기서 2개의 R5 지방족 그룹은 이들에 결합된 탄소와 함께 C3-4 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고, 단, R3이 수소인 경우, V는 질소 또는 CH가 아니고,
    R4는 C1-3 지방족 그룹이고,
    환 C는 1 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 C는 R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 각각의 R6은 OR7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고, R7은 C1-4 지방족이고, 또는
    환 C는 비치환된 2-피리미딘 환이다.
  2. 제1항에 있어서, 환 C가 R6으로 일치환된 2-피리딜 환인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 환 C가
    Figure 112007017549232-PCT00150
    인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R6이 할로겐 또는 OR7로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R7이 메틸인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R6이 플루오르인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112007017549232-PCT00151
    라디칼이
    Figure 112007017549232-PCT00152
    또는
    Figure 112007017549232-PCT00153
    인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3이 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 OH 그룹으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 그룹인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3이 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3이 메틸, 겜-디메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 및 OH 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, V가 질소이고, R3이 R5 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 그룹으로 치환되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, V가 CH이고, R3이 R5 및 OH로부터 독립적으로 선택된 2개의 그룹으로 치환되는 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R3이 하나의 R5 그룹 및 하나의 OH 그룹으로 치환되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 VIIA, VIIB 또는 VIIC의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 VIIA
    Figure 112007017549232-PCT00154
    화학식 VIIB
    Figure 112007017549232-PCT00155
    화학식 VIIC
    Figure 112007017549232-PCT00156
    위의 화학식 VIIA, VIIB 및 VIIC에서,
    R4는 C1-3 지방족 그룹이고,
    환 C는 1 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 C는 R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 각각의 R6은 OR7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고,
    R7은 C1-4 지방족이고, 또는
    환 C는 비치환된 2-피리미딘 환이다.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 VIID, VIIE, VIIF 또는 VIIG의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 VIID
    Figure 112007017549232-PCT00157
    화학식 VIIE
    Figure 112007017549232-PCT00158
    화학식 VIIF
    Figure 112007017549232-PCT00159
    화학식 VIIG
    Figure 112007017549232-PCT00160
    위의 화학식 VIID, VIIE, VIIF 및 VIIG에서,
    R3은 C1-4 지방족이고, 여기서 R3은 OH, R5 및 OR5로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고, R5는 C1-3 지방족이고,
    R4는 C1-3 지방족 그룹이다.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 VIIH 또는 VIIJ의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 VIIH
    Figure 112007017549232-PCT00161
    화학식 VIIJ
    Figure 112007017549232-PCT00162
    위의 화학식 VIIH 및 VIIJ에서,
    R3은 수소 또는 C1-4 지방족이고, 여기서 R3은 C1-4 지방족인 경우, R3은 OH, R5 및 OR5로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고, R5는 C1-3 지방족이고,
    R4는 C1-3 지방족 그룹이다.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 에틸인 화합물.
  19. 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112007017549232-PCT00163
    Figure 112007017549232-PCT00164
    Figure 112007017549232-PCT00165
    Figure 112007017549232-PCT00166
    Figure 112007017549232-PCT00167
    Figure 112007017549232-PCT00168
    Figure 112007017549232-PCT00169
    Figure 112007017549232-PCT00170
    Figure 112007017549232-PCT00171
    Figure 112007017549232-PCT00172
    Figure 112007017549232-PCT00173
  20. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 항생제, 소염제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 사이토카인 길항제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토카인, 성장 인자, 면역조절제, 프로스타글란딘, 항혈관 과증식 화합물 및 항생제에 대한 세균성 유기체의 감수성을 증가시키는 제제로부터 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  22. 생물학적 샘플을,
    a) 제20항에 따른 조성물 또는
    b) 제1항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플에서 자이라제 활성을 억제하거나 Topo IV 활성을 억제하거나 자이라제 활성과 Topo IV 활성 둘 다를 억제하는 방법.
  23. 환자를,
    a) 제20항에 따른 조성물 또는
    b) 제1항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 환자에서 자이라제 활성을 억제하거나 Topo IV 활성을 억제하거나 자이라제 활성과 Topo IV 활성 둘 다를 억제하는 방법.
  24. a) 제20항에 따른 조성물 또는
    b) 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 세균의 양을 감소시키는 방법.
  25. a) 제20항에 따른 조성물 또는
    b) 제1항에 따른 화합물을 세균 감염의 중증도를 치료, 예방 또는 경감시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 환자에서 세균 감염의 중증도를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 치료되는 세균 감염이 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피로게네스(Streptococcus pyrogenes), 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus fecalis), 엔테로코쿠스 페슘(Enterococcus faecium), 클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터 종(Enterobacter sps.), 프로테우스 종(Proteus sps.), 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 이. 콜라이(E. coli), 세라티아 마르세센스(Serratia marcesens), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 응고제 네가티브 스타필로코쿠스(Coag. Neg. Staph.), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 마이코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarralis), 클라마이디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis) 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 중의 하나 이상이 존재함을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 치료되는 세균 감염이 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 스트렙토코쿠스 피로게네스, 엔테로코쿠스 페칼리스, 엔테로코쿠스 페슘, 스타필로코쿠스 아우레우스, 응고제 네가티브 스타필로코쿠스, 바실루스 안트라시스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 및 마이코박테리움 투베르쿨로시스 중의 하나 이상이 존재함을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 치료되는 세균 감염이 요로 감염, 호흡기 감염, 폐렴, 전립선염, 피부 감염, 연조직 감염, 복강내 감염, 혈류 감염 및 발열성 호중구 감소증 환자의 감염 중의 하나 이상으로부터 선택되는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 추가의 치료제를 상기 제1항의 화합물과 함께 다중 투여형의 일부로서 또는 개별 투여형으로서 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  30. 제26항 또는 제27항에 있어서, 항생제에 대한 세균성 유기체의 감수성을 증가시키는 제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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