ES2325026T3 - Inhibidores de girasa y sus usos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula VII: ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V se selecciona de nitrógeno, CH o CF; R 3 es hidrógeno o alifático C1-4, en donde: cuando R 3 es alifático C 1-4, R 3 está sustituido con 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de OH, R 5 u OR 5 ; en donde: R 5 es alifático C1-3, en donde: dos grupos R 5 alifáticos opcionalmente pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C 3-4; siempre que si R 3 es hidrógeno, entonces V no es nitrógeno ni CH; R 4 es un grupo alifático C 1-3; y el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde: el Anillo C está sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan de R 6 ; en donde: cada R 6 se selecciona independientemente de OR 7 o es halógeno; y R 7 es alifático C1-4; o el Anillo C es un anillo 2-pirimidina insustituido.
Description
Inhibidores de girasa y sus usos.
Esta invención pertenece al campo de la química
medicinal y se refiere a compuestos, y sus composiciones
farmacéuticas, que inhiben la girasa bacterial y la Topo IV. Los
compuestos son útiles como inhibidores de la actividad de la girasa
bacterial y de la Topo IV. La presente invención también se refiere
a métodos para tratar infecciones bacterianas en mamíferos y a
métodos para reducir la cantidad bacteriana en una muestra
biológica.
Hace mucho tiempo que se ha identificado la
resistencia bacteriana a los antibióticos y hoy en día es
considerada un grave problema sanitario a nivel mundial. Como
resultado de la resistencia, algunas infecciones bacterianas son
difíciles de tratar con antibióticos o incluso no pueden tratarse.
Este problema se ha vuelto particularmente grave con el reciente
desarrollo de la resistencia múltiple a fármacos en ciertas cepas de
bacterias tales como Streptococcus pneumoniae (SP),
Mycobacterium tuberculosis y Enterococcus. La
aparición de enterococos resistentes a la vancomicina fue
particularmente alarmante porque la vancomicina era el único
antibiótico eficaz para el tratamiento de esta infección y se la
había considerado como el fármaco de "último recurso" para
muchas infecciones. Si bien muchas otras bacterias resistentes a los
fármacos no provocan enfermedades que conlleven riesgo de vida, tal
como los enterococos, existe el temor de que los genes que inducen
la resistencia puedan propagarse a organismos más letales tales
como Staphylococcus aureus, en donde la resistencia a la
meticilina ya es prevalente (De Clerq, et al., Current
Opinion in Anti-infective Investigational Drugs,
1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic
Resistance", Scientific American, March, 1998).
Otra preocupación es la velocidad con la que
puede propagarse la resistencia a los antibióticos. Por ejemplo,
hasta la década de 1960, el SP era universalmente sensible a la
penicilina, mientras que en 1987 solamente el 0,02% de las cepas de
SP eran resistentes en los Estados Unidos. Sin embargo, en 1995 se
informó que la resistencia del SP a la penicilina era de
aproximadamente el 7% y llegaba al 30% en algunas partes de los
Estados Unidos. (Lewis, FDA Consumer magazine (September, 1995);
Gershman en The Medical Reporter, 1997).
Los hospitales, en particular, se han convertido
en centros de formación y transmisión de organismos resistentes a
los fármacos. Las infecciones que se producen en los hospitales,
conocidas como infecciones hospitalarias, se están convirtiendo en
un problema cada vez más grave. Dos millones de estadounidenses se
infectan en hospitales cada año y más de la mitad de estas
infecciones presenta resistencia a al menos un antibiótico. El
Center for Disease Control (Centro para el Control de Enfermedades)
informó que, en 1992, más de 13.000 pacientes hospitalarios
murieron por infecciones bacterianas que eran resistentes a los
tratamientos antibióticos (Lewis, "The Rise of
Antibiotic-Resistant Infections", FDA
Consumer magazine, Sept, 1995).
Como resultado de la necesidad de combatir las
bacterias resistentes a los fármacos y del creciente fracaso de los
fármacos disponibles, se ha producido un renovado interés por el
descubrimiento de nuevos antibióticos. Una estrategia atractiva
para desarrollar nuevos antibióticos es inhibir la ADN girasa, una
enzima bacteriana necesaria para la replicación del ADN, y, por lo
tanto, necesaria para el crecimiento y la división de las células
bacterianas. La actividad de la girasa también se asocia a eventos
en la transcripción, reparación y recombinación del ADN.
La girasa es una de las topoisomerasas, un grupo
de enzimas que catalizan la interconversión de isómeros topológicos
de ADN (véase, en general, Kornberg and Baker, DNA
Replication, 2d Ed., Chapter 12, 1992, W.H. Freeman and Co.;
Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica and
Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61,
377). La girasa en sí misma controla el superenrollamiento del ADN y
alivia el estrés topológico que se produce cuando las hebras de ADN
de un dúplex parental se destuercen durante el proceso de
replicación. La girasa también cataliza la conversión del ADN dúplex
circular cerrado relajado en una forma negativamente
superhelicoidal que es más favorable para la recombinación. El
mecanismo de la reacción de superenrollamiento implica la envoltura
de la girasa alrededor de una región del ADN, en la que se rompe la
doble hebra, el pasaje de una segunda región del ADN a través de la
ruptura y que las hebras rotas vuelvan a unirse. Este mecanismo de
escisión es característico de la topoisomerasa II. La reacción de
superenrollamiento es generada por la unión de ATP a la girasa. La
ATP luego se hidroliza durante la reacción. Esta unión de la ATP y
su posterior hidrólisis provoca cambios conformacionales en la
girasa unida al ADN que son necesarios para su actividad. También
se ha descubierto que el nivel de superenrollamiento del ADN (o
relajación) depende de la relación ATP/ADP. En ausencia de ATP, la
girasa solo es capaz de relajar el ADN superenrollado.
La ADN girasa bacteriana es un tetrámero
proteico de 400 kilodaltons que consiste en dos subunidades A (GyrA)
y dos subunidades B (GyrB). La unión y la escisión del ADN se
asocian con la GyrA, mientras que la proteína GyrB une e hidroliza
la ATP. La GyrB consiste en un dominio amino terminal que posee la
actividad ATPasa y un dominio carboxi terminal que interactúa con
la GyrA y el ADN. Por el contrario, las topoisomerasas tipo II
eucariotas son homodímeros que pueden relajar superenrollamientos
negativos y positivos pero no pueden inducir superenrollamientos
negativos. De manera ideal, un antibiótico basado en la inhibición
de la ADN girasa bacteriana sería selectivo para esta enzima y
relativamente inactivo contra las topoisomerasas tipo II
eucariotas.
Los antibióticos quinolona, ampliamente
utilizados, inhiben la ADN girasa bacteriana. Ejemplos de quinolonas
incluyen los primeros compuestos, tales como ácido nalidíxico y
ácido oxolínico, así como también las fluoroquinolonas posteriores
más potentes, tales como norfloxacina, ciprofloxacina y
trovafloxacina. Estos compuestos se unen a GyrA y estabilizan el
complejo escindido, inhibiendo así la función general de la girasa,
lo que conduce a la muerte celular. Sin embargo, también se ha
reconocido la resistencia a los fármacos como un problema para esta
clase de compuestos (Informe de la OMS, "Use of Quinolones in Food
Animals and Potential Impact on Human Health", 1998). Con las
quinolonas, al igual que con otras clases de antibióticos, las
bacterias expuestas a los primeros compuestos a menudo desarrollan
rápidamente una resistencia cruzada a compuestos más potentes de la
misma
clase.
clase.
Existen menos inhibidores conocidos que se unen
a GyrB. Ejemplos de los mismos incluyen las coumarinas, novobiocina
y coumermicina A1, ciclotialidina, cinodina y clerocidina. Se ha
demostrado que las coumarinas se unen muy fuertemente a GyrB. Por
ejemplo, la novobiocina produce una red de enlaces de hidrógeno con
la proteína y varios contactos hidrófobos. Si bien la novobiocina y
la ATP parecen unirse dentro del sitio de unión de la ATP, existe
una superposición mínima en la orientación de la unión de los dos
compuestos. Las porciones superpuestas son la unidad de azúcar de
la novobiocina y la adenina de la ATP (Maxwell, Trends in
Microbiology, 1997, 5,
102).
102).
Para las bacterias resistentes a la coumarina,
la mutación puntual más prevalente se da en un residuo de arginina
superficial que se une al carbonilo del anillo de coumarina (Arg136
en GyrB de E. coli). Si bien muestran un superenrollamiento
y una actividad de ATPasa menor, las enzimas que presentan esta
mutación también son menos sensibles a la inhibición por parte de
fármacos de coumarina (Maxwell, Mol. Microbiol., 1993,
9, 681).
A pesar de ser potentes inhibidoras del
superenrollamiento de la girasa, las coumarinas no se han utilizado
ampliamente como antibióticos. Generalmente no son adecuadas debido
a su baja permeabilidad en las bacterias, su toxicidad eucariota y
su deficiente solubilidad en agua (Maxwell, Trends in
Microbiology, 1997, 5, 102). Sería deseable obtener un
nuevo inhibidor de GyrB que sea eficaz y que no presente estas
desventajas. Este inhibidor sería un candidato de antibiótico
atractivo, sin antecedentes de problemas de resistencia que afecten
a otras clases de
antibióticos.
antibióticos.
El movimiento de bifurcación de la replicación a
lo largo del ADN circular puede generar cambios topológicos, tanto
delante del complejo de replicación como detrás en las regiones ya
replicadas (Champoux, J. J., Annu. Rev. Biochem., 2001, 70,
369-413). Si bien la ADN girasa puede introducir
superenrollamientos negativos para compensar el estrés topológico
delante de la bifurcación de la replicación, es posible que algún
enrollamiento positivo se difunda de vuelta en la región de ADN ya
replicada, lo que resulta en precatenanos. Si no se retiran, la
presencia de los precatenanos puede resultar en moléculas hijas
entrelazadas (catenadas) al final de la replicación. La Topo IV es
responsable de separar los plásmidos hijos catenados, así como
también de retirar los precatenanos formados durante la
replicación, permitiendo en última instancia la segregación de las
moléculas hijas en células hijas. La Topo IV está compuesta por dos
subunidades ParC y dos subunidades parE como un tetrámero C_{2}E2
(en donde los monómeros C y E son homólogos de los monómeros A y B
de la girasa, respectivamente) que requiere de la hidrólisis de la
ATP (en el extremo N terminal de la subunidad E) para reajustar la
enzima para volver a entrar en el ciclo catalítico. La Topo IV se
encuentra muy conservada en las bacterias y es esencial para la
replicación bacteriana (Drlica and Zhao, Microbiol. Mol. Biol.
Rev., 1997, 61, 377).
Si bien se ha prestado poca atención a los
inhibidores que apuntan a ParE de Topo IV, la acción de las
quinolonas más nuevas en la región ParC se ha estudiado ampliamente
(Hooper, D. C., Clin. Infect. Dis., 2000, 31(Suppl
2): S24-28). Se ha demostrado que la moxifloxacina y
la gatifloxacina tienen actividades más equilibradas contra la
girasa y la Topo IV, lo que resulta en una cobertura Gram positiva
más amplia, así como también que niveles más bajos de resistencia
provocan mutación del objetivo principal. En estos casos, la
susceptibilidad se encuentra limitada por la sensibilidad del
segundo objetivo al agente antibacteriano. De este modo, los
agentes que pueden inhibir eficazmente múltiples objetivos
esenciales pueden redundar en un espectro más amplio de potencias,
potencias antibacterianas mejoradas, una potencia mejorada contra
mutantes de objetivo único y/o tasas de resistencia espontánea más
bajas. El documento US-A-2004/43989
describe inhibidores de girasa basados en compuestos heterocíclicos
fusionados para tratar infecciones bacterianas en mamíferos.
Dado que la resistencia bacteriana a los
antibióticos se ha convertido en un grave problema para las
autoridades sanitarias, existe una necesidad constante de
desarrollar antibióticos más nuevos y potentes. Más particularmente,
existe la necesidad de antibióticos que representen una nueva clase
de compuestos que no se hayan utilizado anteriormente para tratar
infecciones bacterianas. Estos compuestos serían particularmente
útiles para tratar infecciones hospitalarias, en donde la formación
y transmisión de bacterias resistentes está siendo cada vez más
prevalente.
\newpage
Se ha encontrado ahora que los compuestos de
esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los
mismos, son eficaces como inhibidores de girasa y/o Topo IV. Estos
compuestos tienen la fórmula general I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en donde R^{1}, R^{2}, W, X, Z y el
Anillo A son tal como se definen más
adelante.
Estos compuestos también tienen la fórmula
general VII:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en donde V, R^{3}, R^{4} y el Anillo C
son tal como se definen más
adelante.
Estos compuestos, y composiciones
farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar o
reducir la gravedad de infecciones bacterianas. En particular, los
compuestos de la presente invención son útiles para tratar o
reducir la gravedad de infecciones del tracto urinario, neumonía,
prostatitis, infecciones de la piel y de tejidos blandos,
infecciones intra-abdominales, infecciones del flujo
sanguíneo o infecciones de pacientes neutropénicos febriles.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
W se selecciona de nitrógeno, CH o CF;
X se selecciona de CH o CF;
Z es O o NH;
R^{1} es fenilo o un anillo heteroarilo de
5-6 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno,
nitrógeno o azufre, en donde:
R^{1} se sustituye por 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de
-(T)_{y}-Ar,R', oxo, C(O)R',
CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R';
y es 0 o 1;
T es una cadena de alquilideno
C_{1-4} recta o ramificada, en donde una unidad de
metileno de T se reemplaza opcionalmente por -O-, -NH- o -S-;
cada R' se selecciona independientemente de
hidrógeno, alifático C_{1-4} o un anillo de
5-6 miembros saturado, insaturado o arilo que tiene
0-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde:
R' se sustituye por 0-3 grupos
que se seleccionan independientemente de halógeno, oxo, Rº,
N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº, NRºC(O)Rº,
C(O)N(Rº)_{2}, SO_{2}Rº,
SO_{2}N(Rº)_{2} o NRºSO_{2}Rº, en donde:
cada Rº se selecciona independientemente de
hidrógeno, alifático C_{1-4} o un anillo de
5-6 miembros saturado, insaturado o arilo que tiene
0-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde:
dos sustituyentes en posiciones adyacentes a
R^{1} pueden tomarse juntos para formar un anillo de
5-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o
arilo que tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
Ar es un anillo de 3-8 miembros
saturado, insaturado o arilo, un anillo heterocíclico de
3-7 miembros que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno o azufre,
o un anillo heteroarilo de 5-6
miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en
donde:
Ar se sustituye por 0-3 grupos
que se seleccionan independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR',
N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', C(O)R', SO_{2}N(R')_{2} o
NR'SO_{2}R';
R^{2} se selecciona de hidrógeno o un grupo
alifático C_{1-3}; y
el Anillo A es un anillo heteroarilo de
5-6 miembros que tiene 1-4
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno o azufre, siempre que dicho anillo tenga un aceptor de
enlaces de hidrógeno en la posición adyacente al punto de unión al
Anillo B, en donde:
el Anillo A se sustituye por 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de R', oxo, CO_{2}R',
OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN,
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R' y en
donde:
dos sustituyentes en posiciones adyacentes del
Anillo A pueden tomarse juntos para formar un anillo de
5-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o
arilo que tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
\newpage
La presente invención también se refiere a un
compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
V se selecciona de nitrógeno, CH o CF;
R^{3} es hidrógeno o alifático
C_{1-4}, en donde:
cuando R^{3} es alifático
C_{1-4}, R^{3} se sustituye por
0-3 grupos que se seleccionan independientemente de
OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3},
en donde:
dos grupos R^{5} alifáticos opcionalmente
pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar
un anillo cicloalquilo C_{3-4};
siempre que si R^{3} es hidrógeno, entonces V
no es nitrógeno ni CH;
R^{4} es un grupo alifático
C_{1-3}; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6
miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C se sustituye por 1-3
grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de
OR^{7} o halógeno; y
R^{7} es alifático C_{1-4};
o
el Anillo C es un anillo
2-pirimidina insustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utilizan en la presente, se
aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otra
forma.
La frase "opcionalmente sustituido" se
utiliza indistintamente con la frase "sustituido o
insustituido." A menos que se indique de otra forma, un grupo
opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada
posición sustituible del grupo y cada sustitución es independiente
de la otra.
El término "alifático" o "grupo
alifático", tal como se utiliza en la presente, significa un
hidrocarburo C_{1}-C_{8} de cadena recta o
ramificada que está completamente saturado o que tiene una o más
unidades de insaturación, o un hidrocarburo
C_{3}-C_{8} monocíclico o hidrocarburo
C_{8}-C_{12} bicíclico que está completamente
saturado o que tiene una o más unidades de insaturación, pero que no
es aromático (también denominado en la presente "carbociclo" o
"cicloalquilo"), que tiene un solo punto de unión con el resto
de la molécula en donde cualquier anillo individual en dicho
sistema de anillos bicíclico tiene 3-7 miembros.
Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados incluyen, a modo no
taxativo, grupos lineales o ramificados o alquilo, alquenilo,
alquinilo e híbridos de los mismos tales como
(cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o
(cicloalquil)alquenilo.
Los términos "alquilo", "alcoxi",
"hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y
"alcoxicarbonilo", utilizados solos o como parte de un resto
más grande incluyen cadenas rectas y ramificadas que tienen uno a
doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y
"alquinilo" utilizados solos o como parte de un resto mayor
incluyen cadenas rectas y ramificadas que tienen dos a doce átomos
de carbono.
El término "heteroátomo" significa
nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de
nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno
básico. También el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno
sustituible de un anillo heterocíclico. A modo de ejemplo, en un
anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene
0-3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno,
azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en
3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH
(como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo
N-sustituido).
El término "insaturado", tal como se
utiliza en la presente, significa que un resto tiene una o más
unidades de insaturación e incluye anillos arilo.
El término "arilo" utilizado solo o como
parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o
"ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco
a catorce miembros anulares, en donde al menos un anillo en el
sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene
de 3 a 7 miembros. El término "arilo" y "Anillo Arilo"
pueden utilizarse indistintamente. El término "arilo" también
se refiere a sistemas de anillos heteroarilos tal como se definen
más adelante en la presente.
El término "heterociclo",
"heterociclilo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en
la presente significa sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos
o tricíclicos no aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros
anulares en donde uno o más miembros anulares es un heteroátomo, en
donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros
anulares.
El término "heteroarilo", utilizado solo o
como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o
"heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco
a catorce miembros anulares, en donde al menos un anillo en el
sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno
o más heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene de
3 a 7 miembros anulares. El término "heteroarilo" puede
utilizarse indistintamente con el término "anillo heteroarilo"
o el término "heteroaromático".
La expresión "aceptor de enlaces de
hidrógeno", tal como se utiliza en la presente, significa un
átomo capaz de aceptar un enlace de hidrógeno. Un aceptor de
enlaces de hidrógeno típico es un átomo de azufre, oxígeno o
nitrógeno, especialmente un nitrógeno que está hibridizado sp^{2},
un oxígeno de éter o un azufre de tioéter. Un aceptor de enlaces de
hidrógeno preferido es un nitrógeno que está hibridizado
sp^{2}.
Una combinación de sustituyentes o variables es
admisible solamente si dicha combinación resulta en un compuesto
estable o químicamente viable. Un compuesto estable o químicamente
viable es un compuesto que no se altera sustancialmente cuando se
mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u
otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una
semana.
Será evidente para un experto en la técnica que
ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas
tautoméricas, quedando dentro del alcance de la invención todas
dichas formas tautoméricas de los compuestos.
A menos que se indique de otra forma, también se
pretende que las estructuras descritas en la presente incluyan
todas las formas estereoquímicas de la estructura, es decir, las
configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto,
los isómeros estereoquímicos simples, así como también las mezclas
enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos se
encuentran dentro del alcance de la invención. A menos que se
indique de otra forma, también se pretende que las estructuras
descritas en la presente también incluyan compuestos que difieren
solamente en presencia de uno o más átomos isotópicamente
enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes
estructuras, con excepción del reemplazo de un hidrógeno por un
deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono
enriquecido con ^{13}C o ^{14}C, se encuentran dentro del
alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por
ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos
biológicos.
En la Tabla 1 a continuación se muestran
ejemplos de restos del Anillo A adecuados.
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en donde cada Anillo A se sustituye
opcionalmente tal como se define
anteriormente.
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De acuerdo con una realización, el Anillo A de
fórmula I es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene
1-4 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que dicho
anillo tenga un aceptor de enlaces de hidrógeno en la posición
adyacente al punto de unión al Anillo B, en donde dicho Anillo A se
sustituye opcionalmente tal como se define anteriormente en la
presente invención.
De acuerdo con otra realización, el Anillo A de
fórmula I es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene
1-3 nitrógenos, siempre que dicho anillo tenga un
átomo de nitrógeno en la posición adyacente al punto de unión al
Anillo B, en donde dicho Anillo A se sustituye opcionalmente tal
como se define anteriormente en la presente invención.
En ciertas realizaciones, los restos del Anillo
A de fórmula I se seleccionan de los anillos a, b, c, d, e, f, g,
h, i, j, k, l, m, p, q, r, s, t, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd y ee,
en donde cada Anillo A se sustituye opcionalmente tal como se
define anteriormente.
En otras realizaciones, los restos del Anillo A
de fórmula I se seleccionan de los anillos a, f, l, s, w, y y z, en
donde cada Anillo A se sustituye opcionalmente tal como se define
anteriormente.
Cuando el Anillo A de fórmula I es un anillo
heteroarilo bicíclico, los restos del Anillo A bicíclico preferidos
incluyen benzotiazol, benzimidazol, benzoxazol y quinolina.
De acuerdo con una realización, los
sustituyentes en el Anillo A de fórmula I, cuando se encuentran
presentes, se seleccionan de oxo, N(R')_{2},
C(O)N(R')_{2}, CO_{2}R', halógeno,
N(R')SO_{2}R', C(O)R', OR' o R'. De acuerdo
con otra realización, los sustituyentes R' en el Anillo A de fórmula
I incluyen metilo, etilo, propilo, piperazinilo, piperidinilo o
morfolinilo, en donde dichos grupos R' se sustituyen opcionalmente
por Rº, N(Rº)_{2} u ORº.
De acuerdo con una realización, el grupo R^{1}
de fórmula I es fenilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con otra realización, el grupo
R^{1} de fórmula I es un anillo heteroarilo de 5 miembros
opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos
que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o
azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo
R^{1} de fórmula I es un anillo heteroarilo de 5 miembros
opcionalmente sustituido que tiene 1-3
nitrógenos.
Otra realización adicional de la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula I en donde R^{1}
es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que
tiene 1-2 nitrógenos.
En ciertas realizaciones, el grupo R^{1} de
fórmula I se selecciona de un fenilo opcionalmente sustituido o un
anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido que tiene 1-2 nitrógenos. En otras
realizaciones, el grupo R^{1} de fórmula I se selecciona de un
anillo pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo, piridona,
pirimidin-2-ilo,
pirimidin-4-ilo,
pirimidin-5-ilo,
pirimidin-6-ilo,
imidazol-1-ilo,
imidazol-2-ilo,
imidazol-4-ilo o
imidazol-5-ilo opcionalmente
sustituido. De acuerdo con otra realización, el grupo R^{1} de
fórmula I es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona
de pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo, piridona,
pirimidin-5-ilo o
imidazol-1-ilo.
En ciertas realizaciones, los sustituyentes en
el grupo R^{1} de fórmula I, cuando están presentes, se
seleccionan de halógeno, oxo, -(T)_{y}-Ar,
R', CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR',
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R'. De acuerdo
con otras realizaciones, los sustituyentes en el grupo R^{1} de
fórmula I, cuando están presentes, se seleccionan de oxo, fluoro,
cloro, N(CH_{3})_{2}, NHCH_{2}CH_{3},
NH-ciclopropilo, NH_{2},
NHC(O)CH_{3}, C(O)NHciclopropilo,
metilo, etilo, t-butilo, isobutilo, ciclopropilo,
isopropilo, CH_{2}fenilo,
CH_{2}-piridin-3-ilo,
OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}fenilo,
OCH_{2}-piridin-3-ilo,
CH_{2}piperidinilo, CH_{2}ciclopropilo o
CH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
De acuerdo con otra realización, los
sustituyentes en el grupo R^{1} de fórmula I, cuando están
presentes, incluyen un grupo alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido.
De acuerdo con otra realización, los
sustituyentes en el grupo R^{1} de fórmula I, cuando están
presentes, incluyen un grupo alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, los
sustituyentes en el grupo R^{1} de fórmula I, cuando están
presentes, incluyen un grupo alquilo C_{1-3}
sustituido por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, los
sustituyentes en el grupo alquilo C_{1-3}, cuando
están presentes, incluyen metilo, gem-dimetilo,
etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo
OH.
De acuerdo con una realización, R^{1} se
sustituye por -(T)_{y}-Ar en donde T es una
cadena de alquilideno C_{1-3} recta o ramificada
en donde una unidad de metileno de T se reemplaza opcionalmente por
-O-, -NH- o -S-. De acuerdo con otra realización, T es una cadena
de alquilideno C_{1-3} recta o ramificada en donde
una unidad de metileno de T se reemplaza por -O-, -NH- o -S-. Otra
realización adicional de la presente invención se refiere a un
compuesto de fórmula I en donde R^{1} se sustituye por
-(T)_{y}-Ar y Ar es un anillo de
5-6 miembros saturado opcionalmente sustituido que
tiene 1-2 heteroátomos que se seleccionan
independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre. De acuerdo con
otra realización, el grupo Ar de fórmula I es un anillo heteroarilo
de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3
heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,
oxígeno o azufre. De acuerdo con otra realización adicional, el
grupo Ar de fórmula I es un anillo heteroarilo de 6 miembros
opcionalmente sustituido que tiene 1-3 nitrógenos.
Otra realización adicional se refiere a un compuesto de fórmula I
en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
Cuando el grupo R^{1} de fórmula I se
sustituye por -(T)_{y}-Ar, Ejemplos de
sustituyentes en Ar incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R',
SO_{2}R', oxo y C(O)R'.
De acuerdo con una realización, cuando dos
sustituyentes en posiciones adyacentes de R^{1} de fórmula I se
toman juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido
fusionado a R^{1}, los anillos formados de esta forma incluyen
anillos de 5-6 miembros saturados, parcialmente
insaturados o arilo que tienen 0-2 heteroátomos que
se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. De
acuerdo con otra realización, dicho anillo fusionado a R^{1} se
selecciona de un anillo saturado de 5 miembros que tiene dos
oxígenos o un anillo saturado de 6 miembros que tiene dos oxígenos.
Ejemplos de sustituyentes en dicho anillo fusionado a R^{1}
incluyen halógeno, tal como flúor.
Una realización de la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I en donde R^{2} se selecciona
de metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo. De acuerdo con otra
realización, R^{2} es metilo o etilo. De acuerdo con otra
realización adicional, R^{2} de fórmula I es etilo.
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula I en donde Z es
NH.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula I en donde Z es
O.
Los compuestos de la presente invención
pertenecen al género de los compuestos descritos en el documento
PCT/US 01/48855. Sin embargo, los solicitantes han descubierto que
la presencia del resto del Anillo A, tal como se define
anteriormente, confiere, de manera sorprendente e inesperada,
potencia inhibitoria de la girasa, actividad de la Topo IV y
potencia antimicrobiana mejoradas.
\newpage
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula II:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde Z, R^{2} y el Anillo A son tal como
se definen anteriormente y el anillo imidazol descrito se sustituye
opcionalmente en la posición 4 por
C(O)N(R')_{2} y/o en la posición 2 por
R'.
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De acuerdo con una realización, el anillo
imidazol de fórmula II se sustituye opcionalmente por un grupo
alquilo C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo
imidazol de fórmula II se sustituye por un grupo alquilo
C_{1-3} que se sustituye opcionalmente por un
grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo
imidazol de fórmula II se sustituye por un grupo alquilo
C_{1-3} que se sustituye por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo
imidazol de fórmula II se sustituye por un metilo,
gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula
II-a:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde Z, R^{2}, R' y el Anillo A son tal
como se definen
anteriormente.
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Otras realizaciones que describen grupos R^{2}
y del Anillo A de fórmula II-a son las descritas
para la fórmula I anterior.
Otras realizaciones que describen grupos R' de
fórmula II-a se seleccionan de hidrógeno o alifático
C_{1-4}.
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula II o
II-a en donde Z es NH.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula II o
II-a en donde Z es O.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula III:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde Z, R^{2} y el Anillo A son tal como
se definen anteriormente y el anillo piridona descrito se sustituye
por 0-2 grupos que se seleccionan independientemente
de -(CH_{2})_{y}-Ar, halógeno, oxo, R',
CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR',
C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R',
SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o
NR'SO_{2}R'.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones que describen grupos R^{2}
y del Anillo A de fórmula III son las descritas para la fórmula I
anterior.
Otras realizaciones que describen sustituyentes
en el anillo piridona de fórmula III son las descritas anteriormente
como los sustituyentes preferidos en R^{1} de fórmula I.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula III se sustituye opcionalmente por un grupo
alquilo C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula III se sustituye por un grupo alquilo
C_{1-3} que se sustituye opcionalmente por un
grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula III se sustituye por un grupo alquilo
C_{1-3} que se sustituye por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula III se sustituye por un metilo,
gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula III en donde Z es
NH.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula III en donde Z es
O.
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De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula
III-a:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde Z, R', R^{2} y el Anillo A son tal
como se definen
anteriormente.
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Otras realizaciones que describen grupos R^{2}
de fórmula III-a son las descritas para los grupos
R^{2} de la fórmula I anterior.
Otras realizaciones que describen grupos del
Anillo A de fórmula III-a son las descritas para
grupos del Anillo A de la fórmula I anterior.
En algunas realizaciones, los sustituyentes R'
en el anillo piridona de fórmula III-a se
seleccionan de hidrógeno o alifático C_{1-4} en
donde R' se sustituye opcionalmente por fenilo o piridilo. En otras
realizaciones, los sustituyentes R' en el anillo piridona de
fórmula III-a se seleccionan de metilo, etilo,
t-butilo, isobutilo, ciclopropilo, isopropilo,
CH_{2}fenilo,
CH_{2}-piridin-3-ilo,
CH_{2}piperidinilo, CH_{2}ciclopropilo o
CH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula III-a se sustituye opcionalmente
por un grupo alquilo C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula III-a se sustituye por un grupo
alquilo C_{1-3} que se sustituye opcionalmente
por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula III-a se sustituye por un grupo
alquilo C_{1-3} que se sustituye por un grupo
OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula III-a se sustituye por un
metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un
grupo OH.
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula III-a
en donde Z es NH.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula III-a
en donde Z es O.
\newpage
Otra realización adicional de la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula IV:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde y, Z, T, Ar, R^{2} y el Anillo A son
tal como se definen
anteriormente.
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De acuerdo con una realización, el anillo
piridona de fórmula IV se sustituye opcionalmente por un grupo
alquilo C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula IV se sustituye por un grupo alquilo
C_{1-3} que se sustituye opcionalmente por un
grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula IV se sustituye por un grupo alquilo
C_{1-3} que se sustituye por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula IV se sustituye por un metilo,
gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
Otras realizaciones que describen grupos del
Anillo A y R^{2} de fórmula IV son las descritas para grupos del
Anillo A y R^{2} de la fórmula I anterior.
De acuerdo con una realización, el grupo Ar de
fórmula IV es un anillo saturado de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos
que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno o
azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de
fórmula IV es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente
sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de
fórmula IV es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente
sustituido que tiene 1-3 nitrógenos.
Otra realización adicional se refiere a un
compuesto de fórmula IV en donde Ar es fenilo opcionalmente
sustituido.
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula IV en donde Z es
NH.
Ejemplos de sustituyentes en el grupo Ar de
fórmula IV incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R', SO_{2}R', oxo
y C(O)R'.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula IV en donde Z es
O.
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Otra realización adicional de la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula V:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde y, Z, R^{2} y R^{1} son tal como
se definen
anteriormente.
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Otras realizaciones que describen grupos R^{1}
y R^{2} de fórmula V son las descritas para aquellos grupos
R^{2} y R^{1} de la fórmula I anterior.
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula V en donde Z es
NH.
Ejemplos de sustituyentes en el grupo Ar de
fórmula V incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R', SO_{2}R', oxo y
C(O)R'.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de
fórmula V se sustituye opcionalmente por un grupo alquilo
C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de
fórmula V se sustituye por un grupo alquilo
C_{1-3} que se sustituye opcionalmente por un
grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de
fórmula V se sustituye por un grupo alquilo
C_{1-3} que se sustituye por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de
fórmula V se sustituye por un metilo, gem-dimetilo,
etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo
OH.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula V en donde Z es
O.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula VI:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde y, Z, T, Ar y R^{2} son tal como se
definen
anteriormente.
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Otras realizaciones que describen el grupo
R^{2} de fórmula VI son aquellas descritas para el grupo R^{2}
de la fórmula I anterior.
De acuerdo con una realización, el grupo Ar de
fórmula VI es un anillo saturado de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos
que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno, o
azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de
fórmula VI es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente
sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de
fórmula VI es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente
sustituido que tiene 1-3 nitrógenos.
Otra realización adicional se refiere a un
compuesto de fórmula VI en donde Ar es fenilo opcionalmente
sustituido.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula VI se sustituye opcionalmente por un grupo
alquilo C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula VI se sustituye por un grupo alquilo
C_{1-3} que se sustituye opcionalmente por un
grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula VI se sustituye por un grupo alquilo
C_{1-3} que se sustituye por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo
piridona de fórmula VI se sustituye por un metilo,
gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
De acuerdo con una realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula VI en donde Z es
NH.
Ejemplos de sustituyentes en el grupo Ar de
fórmula VI incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R', SO_{2}R', oxo
y C(O)R'.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula VI en donde Z es
O.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
V se selecciona de nitrógeno, CH o CF;
R^{3} es hidrógeno o alifático
C_{1-4}, en donde:
cuando R^{3} es alifático
C_{1-4}, R^{3} se sustituye por
0-3 grupos que se seleccionan independientemente de
OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3},
en donde:
dos grupos alifáticos R^{5} pueden tomarse
opcionalmente junto con el carbono al que están unidos para formar
un anillo cicloalquilo C_{3-4};
siempre que si R^{3} es hidrógeno, entonces V
no es nitrógeno ni CH;
R^{4} es un grupo alifático
C_{1-3}; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6
miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C se sustituye por 1-3
grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de
OR^{7} o halógeno; y
R^{7} es alifático C_{1-4};
o
el Anillo C es un anillo
2-pirimidina insustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula VII:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
V se selecciona de nitrógeno o CH;
R^{3} es alifático C_{1-4},
en donde:
cuando R^{3} es alifático
C_{1-4}, R^{3} se sustituye por
0-3 grupos que se seleccionan independientemente de
OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3},
en donde:
dos grupos alifáticos R^{5} pueden tomarse
opcionalmente junto con el carbono al que están unidos para formar
un anillo cicloalquilo C_{3-4};
R^{4} es un grupo alifático
C_{1-3}; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6
miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C se sustituye por 1-3
grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de
OR^{7} o halógeno; y
R^{7} es alifático
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, el anillo C es un anillo 2-piridilo
sustituido por una incidencia de R^{6}.
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, el anillo C es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, R^{6} se selecciona de halógeno u OR^{7}.
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, R^{7} es metilo.
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, R^{6} es fluoro.
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, el radical
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido.
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituido por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3}
sustituido por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, V es nitrógeno y R^{3} se sustituye por dos grupos
que se seleccionan independientemente de R^{5} y OH.
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, V es CH y R^{3} se sustituye por dos grupos que se
seleccionan independientemente de R^{5} y OH.
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, R^{3} se sustituye por un grupo R^{5} y un grupo
OH.
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3}
sustituido por metilo, gem-dimetilo, etilo,
propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula VIIA, VIIB o
VIIC:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{4} es un grupo C_{1-3}
alifático; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6
miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C se sustituye por 1-3
grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de
OR^{7} o halógeno;
R^{7} es alifático C_{1-4};
o
el Anillo C es un anillo
2-pirimidina insustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula VIID, VIIE, VIIF o
VIIG:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{3} es alifático C_{1-4},
en donde:
R^{3} se sustituye por 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de OH, R^{5} u
OR^{5}; en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3};
y
R^{4} es un grupo alifático
C_{1-3}. .
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula VIIH o VIIJ:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{3} es hidrógeno o alifático
C_{1-4}, en donde:
cuando R^{3} es alifático
C_{1-4}, R^{3} se sustituye por
0-3 grupos que se seleccionan independientemente de
OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3};
y
R^{4} es un grupo alifático
C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización de compuestos de
fórmula VII, VIIA, VIIB, VIIC, VIID, VIIE, VIIF, VIIG, VIIH y VIIJ,
R^{4} es etilo.
En la tabla 2 a continuación se muestran
ejemplos de estructuras de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de estructuras de fórmula VII son los
compuestos número; I-345, I-389,
I-390, I-391, I-410,
I-426, I-432,
I-442, I-443, I-445,
I-446, I-447, I-448,
I-450, I-451, I-455,
I-460, I-461, I-462,
I-463, I-464, I-465,
I-466, I-467,
I-478, I-479, I-481,
I-484, I-485, I-487,
I-491, I-492, I-493,
I-496, I-497, I-498,
I-499, I-500, I-501
y I-502 que se muestran a continuación en la tabla
2a.
En la tabla 2a a continuación se muestran
ejemplos de estructuras de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse en general mediante métodos conocidos por los expertos
en la técnica para compuestos análogos, tal como se muestra a
continuación en los Esquemas generales I, II, III, IV y V y los
Ejemplos descritos más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema I precedente muestra un método
general para preparar
N'-alquil-N-cianoureas
3 útiles en la preparación de los compuestos de la presente
invención en donde Z es NH. En la etapa (a), se trató cianamida 2
con un isocianato de alquilo en hidróxido de sodio acuoso para
proporcionar, después de la acidificación, el compuesto 3. Un
experto en la técnica reconocerá que distintos isocianatos de
alquilo son susceptibles a las condiciones de reacción del Esquema
I para formar distintas
N'-alquil-N-cianoureas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (a) perborato de sodio,
HOAc, 55ºC (b) Anillo A, NaH, THF; (c) NH_{3}, MeOH, EtOH, 80ºC;
(d) R^{1}-B(OH)_{2},
Pd(PPh_{3})_{4}, NaHCO_{3}, H_{2}O, THF, 70ºC;
(e) H_{2}, Pd/C, EtOAc; (f) 3, H_{2}SO_{4}, 95ºC; (g)
2-metil-2-tiopseudourea,
R^{2}-cloroformiato.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema II precedente muestra un método
general para preparar los compuestos de benzimidazol de la presente
invención en donde Z es NH u O. La bromo-anilina 4
se trató con perborato de sodio y ácido acético para formar el
compuesto difluoro-nitro 5. El compuesto 5 se trató
con el Anillo A en presencia de hidruro de sodio para proporcionar
el compuesto bi-arilo 6. El grupo fluoro remanente
del compuesto 6 se desplazó con amoníaco para formar el compuesto
amino 7. La
2-nitro-5-bromoanilina
7 luego se acopló a un ácido arilborónico, en la etapa (d), en
presencia de paladio para formar el compuesto
tri-arilo 8. El grupo nitro del compuesto 8 se
redujo para formar un compuesto diamino que se trató con una
N'-alquil-N-cianourea
3 o con una
N,N-dialquilureamido-2-metil-2-tiopseudourea
3a para formar un compuesto benzimidazol de fórmula I en donde Z es
NH 9.
De forma alternativa, el intermediario 8 puede
utilizarse para formar compuestos de fórmula I en donde Z es O. El
compuesto 10 se formó mediante tratamiento de 8, después de la
reducción al compuesto diamino, con
2-metil-2-tiopseudourea
y R^{2}- cloroformiato de acuerdo con el método descrito por L.
I. Kruse et al, J. Med Chem. 1989, 32,
409-417. Un experto en la técnica reconocerá que las
reacciones descritas en el Esquema II precedente son susceptibles a
distintos grupos R^{1} y del Anillo A de la presente
invención.
En un método alternativo, el intermediario 8 se
trató con
N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea
o
N,N-dietilureamido-2-metil-2-tiopseudourea
para formar los compuestos 10 y 9, respectivamente. Las síntesis de
N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea
y
N,N-dietilureamido-2-metil-2-tiopseudourea
se describen en los Ejemplos que figuran más adelante.
\newpage
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (a)
Pd(dppf)Cl_{2}/KOAc, DMSO, 80ºC; y (b)
Cu(OAc)_{2}/piridina, DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema III precedente muestra un método
general para preparar compuestos de fórmula II-a
utilizando métodos sustancialmente similares a los descritos por
Kiyomori, A.; Marcoux, J.-F.; Buchwald, S. L., Tetrahedron
Letters, vol. 40, (1999) 2657-2660. El compuesto
7 se trató con éster diborónico en presencia de
Pd(dppf)/acetato de potasio en DMSO a 80ºC para proporcionar
el intermediario 11. El compuesto 11 se trató con
4-C(O)N(R')_{2}-imidazol
en presencia de acetato de cobre para formar el compuesto
4-C(O)N(R')_{2}-imidazol-1-ilo
12. Los compuestos de fórmula II-a se prepararon a
partir del compuesto 12 como se describe en el Esquema II, etapas
(e), (f) y (g).
Si bien se utilizó el
4-C(O)N(R')_{2}-imidazol
a modo de ejemplo, un experto en la técnica reconocerá que
distintos grupos R^{1} son susceptibles a la reacción de
desplazamiento de la etapa (c) para formar distintos compuestos de
la presente invención. Generalmente, el intermediario boronato 11
puede tratarse con distintos R^{1}-haluros o
R^{1}-triflatos, utilizando métodos bien conocidos
para un experto en la técnica, para formar los compuestos
intermediarios 12' tal como se muestra a continuación. Utilizando
los métodos señalados en la presente invención y aquellos conocidos
por un experto en la técnica, los compuestos 12' son útiles para
preparar los compuestos 9 y 10 de la presente invención tal como se
ilustra anteriormente en el Esquema II.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (a); (b)
NH_{4}OH/dioxano, reflujo; (c)
Pd(PPh_{3})_{4}/THF, reflujo; y (d)
Na_{2}CO_{3}/DMF, calor.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema IV precedente muestra un método
alternativo para preparar compuestos de fórmula
II-a. El compuesto 13 se nitró para formar 14. El
compuesto 14 se trató con hidróxido de amonio para formar el
compuesto amino 15. El grupo bromo del compuesto 15 se trató con el
reactivo BrZn-Anillo A en presencia de
Pd(PPh_{3})_{4} en THF para formar el compuesto
16. El compuesto 16 se trató con el
4-C(O)N(R')_{2}-imidazol
en presencia de carbonato de sodio para formar el compuesto
4-C(O)N(R')_{2}-imidazol-1-ilo
18. Luego se prepararon los compuestos de fórmula
II-a a partir del compuesto 18 como se describe en
Esquema II, etapas (e), (f) y (g).
\newpage
Esquema
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema V precedente muestra un método
general para preparar compuestos de fórmula VII. El compuesto 19
(adquirido a CB Research) se sometió a acoplamiento de Suzuki con
reactivos comerciales (adquiridos a Aldrich o Manchester Organics
Limited) del tipo 20 para formar el intermediario 21. El compuesto
21 se bromó con bromo en ácido acético para formar bromuro 22,
luego se nitró con ácido nítrico en presencia de TFA y TFAA para
formar el intermediario 23. La hidrólisis ácida del compuesto 23
proporcionó la anilina 24. El grupo bromo del compuesto 24 se
convirtió en éster de boronato 25 en presencia de
Pd(PPh_{3})_{4} en dioxano tamponado. El
compuesto 25 se sometió a acoplamiento de Suzuki con el
intermediario 26 (preparado a partir del anillo
di-bromoheteroarilo D [comercializado por Aldrich,
etc.) de acuerdo con el procedimiento de Wang, X. et al.,
Tetrahedron Letters, vol. 41, (2000)
4335-4338) para preparar el intermediario nitro
anilina 27. La reducción del níquel Raney del grupo nitro en el
compuesto 27, seguido por tratamiento con
N,N-dialquilureamido-2-metil-2-tiopseudourea
3a proporcionó los compuestos benzimidazol de fórmula VII. Los
compuestos de fórmula VII en donde el Anillo C es:
y R^{6} es OMe se preparan a
partir de compuestos de fórmula 20, utilizando el esquema V, en
donde la fórmula 20 es
2-bromo-3-metoxipiridina
(preparada de acuerdo con métodos conocidos en la técnica a partir
de la
2-bromo-3-hidroxi
piridina comercializada en el mercado) o mediante el desplazamiento
de un intermediario 3-fluoropiridina 24 (en el
esquema V) con metóxido en
metanol.
Un experto en la técnica reconocerá que pueden
prepararse distintos compuestos de la presente invención de acuerdo
con el método general de los Esquemas I, II, III, IV y V, de acuerdo
con métodos conocidos en la técnica y los Ejemplos sintéticos que
figuran más adelante.
Los compuestos de esta invención son potentes
inhibidores de girasa y Topo IV, tal como se determinó mediante
ensayo enzimático. También se ha demostrado que estos compuestos
poseen actividad antimicrobiana en un ensayo de susceptibilidad
antimicrobiana. La actividad de un compuesto utilizado en esta
invención como inhibidor de girasa o Topo IV puede ensayarse in
vitro, in vivo o en una línea celular de acuerdo con
métodos conocidos en la técnica. Los detalles de las condiciones
utilizadas tanto para el ensayo enzimático como de susceptibilidad
antimicrobiana se establecen en los Ejemplos descritos más
adelante.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona una composición que comprende un compuesto de esta
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La
cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal
que es eficaz para inhibir la girasa o Topo IV de manera
detectable, o para reducir la cantidad bacteriana de manera medible
en una muestra biológica o en un paciente. Preferiblemente, la
composición de esta invención se formula para la administración a
un paciente que necesita dicha composición. Más preferiblemente, la
composición de esta invención se formula para la administración
oral a un paciente.
La expresión "muestra biológica", tal como
se utiliza en la presente, incluye, a modo no taxativo, cultivos
celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de
un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces,
semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los
mismos.
La inhibición de la actividad de la girasa y/o
Topo IV en una muestra biológica es útil para distintos fines
conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de dichos fines
incluyen, a modo no taxativo, transfusión de sangre, transplante de
órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos
biológicos.
El término "paciente", tal como se utiliza
en la presente invención, significa un animal, preferiblemente un
mamífero y más preferiblemente un humano.
La expresión "portador, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante
o vehículo que no destruye la actividad farmacológica del compuesto
con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos
farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las
composiciones de esta invención incluyen, a modo no taxativo,
intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina,
proteínas séricas tales como albúmina de suero humano, sustancias
amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato
de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos
vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato
de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de
potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal,
trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas
en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio,
poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y
lanolina.
La expresión "inhibir de manera
detectable", tal como se utiliza en la presente, significa un
cambio medible en la actividad de la girasa, o Topo IV, entre una
muestra que comprende dicha composición y girasa, o Topo IV, y una
muestra equivalente que comprende girasa, o Topo IV, en ausencia de
dicha composición.
Tal como se utiliza en la presente invención, la
expresión "reducir la cantidad bacteriana de manera medible"
significa un cambio medible en el número de bacterias entre una
muestra que contiene dicha composición y una muestra que contiene
solamente bacterias.
Una "sal farmacéuticamente aceptable"
significa cualquier sal no tóxica de un compuesto de esta invención
que, al administrarse a un receptor, es capaz de proporcionar, ya
sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un
metabolito o residuo activo de manera inhibitoria del mismo. Tal
como se utiliza en la presente invención, la expresión
"metabolito o residuo activo de manera inhibitoria del mismo"
significa que un metabolito o residuo del mismo es también un
inhibidor de girasa y/o Topo IV.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos
y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de sales de ácidos adecuadas incluyen acetato, adipato,
alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato,
maleato, malonato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato,
sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Aunque no
sean farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse otros ácidos,
como el ácido oxálico, en la preparación de sales útiles como
intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen
sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), de metal
alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N^{+} (alquilo
C_{1-4})_{4}. Esta invención también
prevé la cuaternización de todo grupo básico que contiene nitrógeno
de los compuestos aquí descritos. Mediante dicha cuaternización
pueden obtenerse productos solubles en agua o aceite o
dispersables.
Las composiciones de la presente invención
pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante
pulverizador para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente,
bucalmente, vaginalmente o mediante un depósito implantado. El
término "parenteral", tal como se utiliza en la presente
invención, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial,
intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e
intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran
oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente. Las formas
inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden
ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden
formularse de acuerdo con técnicas conocidas utilizando agentes
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La
preparación inyectable estéril también puede ser una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable no tóxico, como por ejemplo, una solución
en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de
Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean
convencionalmente aceites estériles fijos como disolvente o medio de
suspensión.
Con este fin, puede emplearse cualquier aceite
fijo insípido, entre los que se incluyen mono- o
di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos tales
como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la
preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales
farmacéuticamente aceptables tales como aceite de oliva o aceite de
ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas
soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un
diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como
carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se
utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación
farmacéuticamente aceptables, incluidas emulsiones y suspensiones.
Con el fin de realizar la formulación también pueden utilizarse
otros surfactantes comúnmente utilizados tales como Tweens, Spans y
otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad
comúnmente utilizados en la fabricación de formas de dosificación
sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente
aceptables.
aceptables.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma
de dosificación oralmente aceptable incluidos, a modo no taxativo,
cápsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o soluciones. En el
caso de comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente
utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente también
se agregan agentes lubricantes tales como estearato de magnesio.
Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes
útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se necesitan
suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina
con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también
pueden agregarse ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o
colorantes.
De forma alternativa, las composiciones
farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse
en forma de supositorios para la administración rectal. Estos pueden
prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante
adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la
temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirán en el recto para
liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao,
cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención también pueden administrarse tópicamente,
especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u
órganos a los que se puede acceder fácilmente mediante aplicación
tópica, incluyéndose enfermedades de la vista, la piel o el tracto
intestinal inferior. Pueden prepararse fácilmente formulaciones
tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior puede llevarse a cabo en una formulación de supositorio
rectal (ver párrafo anterior) o en una formulación de enema
adecuada. También pueden utilizarse parches transdérmicos
tópicos.
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento
adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en
uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica
de los compuestos de esta invención incluyen, a modo no taxativo,
aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol,
polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y
agua. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticamente
aceptables pueden formularse en una loción o crema adecuada que
contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o
más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores
adecuados incluyen, a modo no taxativo, aceite mineral,
monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de
cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol,
alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticamente aceptables pueden formularse como suspensiones
micronizadas en solución salina isotónica estéril con el pH
ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina
isotónica estéril con el pH ajustado con o sin un conservante tal
como cloruro de benzalconio. De forma alternativa, para usos
oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden
formularse en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención también pueden administrarse mediante aerosol o
inhalación nasal. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con
técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y
pueden prepararse como soluciones en soluciones salinas utilizando
alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción
para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/o otros agentes
solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados.
Se prefiere mayormente que las composiciones
farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulen para la
administración oral.
Los niveles de dosificación de entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
por día, preferiblemente entre 0,5 y aproximadamente 75 mg/kg de
peso corporal por día y más preferiblemente entre aproximadamente 1
y 50 mg/kg de peso corporal por día del ingrediente activo en el
compuesto son útiles en una monoterapia para la prevención y el
tratamiento de infecciones bacterianas causadas por bacterias tales
como Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae,
Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli,
Serratia rnarcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph,
Haemophilus influenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae,
Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila,
Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus epidermidis,
Staphylococcus saprophyticus o Helicobacter pylori.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas de
esta invención se administrarán de aproximadamente 1 a 5 veces por
día o, de forma alternativa, como infusión continua.
Alternativamente, las composiciones de la presente invención pueden
administrarse en una formulación pulsátil. Dicha administración
puede utilizarse como terapia crónica o aguda. La cantidad de
ingrediente activo que puede combinarse con los materiales
portadores para producir una única forma de dosificación variará
dependiendo del huésped tratado y del modo de administración en
particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a
aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente,
dichas preparaciones contienen de aproximadamente 20% a
aproximadamente 80% de compuesto activo.
Cuando las composiciones de esta invención
comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I o fórmula
VII y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales,
tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar
presentes en niveles de dosificación de entre aproximadamente 10% a
80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de
monoterapia.
Una vez que la afección del paciente ha mejorado
puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto,
composición o combinación de esta invención, si es necesario.
Posteriormente, puede reducirse la dosis o la frecuencia de la
administración, o ambas, en función de los síntomas, a un nivel en
el que la afección mejorada se mantiene y cuando los síntomas se
han reducido al nivel deseado el tratamiento debería terminar. Sin
embargo, es posible que los pacientes necesiten un tratamiento
intermitente a largo plazo en caso de recidiva o aparición de
síntomas de la enfermedad.
Como apreciarán los expertos en la técnica, es
posible que se requieran dosis más bajas o altas que las mencionadas
anteriormente. La dosis y los regímenes de tratamiento específicos
para cualquier paciente en particular dependerán de distintos
factores, entre los que se incluyen la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud
general, el sexo, la dieta, la hora de la administración, la tasa de
excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y la evolución
de la enfermedad y la predisposición del paciente frente a la
enfermedad y el criterio del médico tratante.
Dependiendo de la afección, o la enfermedad, en
particular que ha de tratarse o prevenirse, también pueden estar
presentes en las composiciones de esta invención agentes
terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar
o prevenir dicha afección. Tal como se utiliza en la presente, los
agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran
para tratar o prevenir una enfermedad, o afección, en particular se
conocen como "adecuados para la enfermedad, o afección, que se
está tratando". Dichos agentes incluyen, a modo no taxativo, un
antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un
inhibidor de la metaloproteasa de la matriz, un inhibidor de
lipoxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunosupresor, un
agente anti-cáncer, un agente
anti-viral, una citoquina, un factor del
crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina, un compuesto
anti-hiperproliferación vascular o un agente que
aumenta la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los
antibióticos.
Se conocen distintos agentes que aumentan la
susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibióticos.
Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5.523.288, la patente
de los Estados Unidos 5.783.561 y la patente de los Estados Unidos
6.140.306 describen métodos de utilización de proteínas
bactericidas/incrementadoras de la permeabilidad (BPI) para
aumentar la susceptibilidad a los antibióticos de bacterias gram
positivas y gram negativas. Los agentes que aumentan la
permeabilidad de la membrana exterior de organismos bacterianos han
sido descritos por Vaara, M. en Microbiological Reviews
(1992) pp. 395-411 y la sensibilización de
bacterias gram negativas ha sido descrita por Tsubery, H., et
al, en J. Med. Chem. (2000) pp.
3085-3092.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una
infección bacteriana en un paciente que comprende la etapa de
administrar a dicho paciente una composición de acuerdo con la
presente invención.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un método para inhibir la girasa en una muestra
biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un método para inhibir la Topo IV en una muestra
biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un método para reducir la cantidad bacteriana en una
muestra biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un método para reducir la cantidad bacteriana en una
muestra biológica, pero que comprende, además, la etapa de poner
dicha muestra biológica en contacto con un agente que aumenta la
susceptibilidad de organismos bacterianos a los antibióticos.
Las composiciones farmacéuticas y métodos de
esta invención serán útiles generalmente para controlar infecciones
bacterianas in vivo. Ejemplos de organismos bacterianos que
pueden controlarse mediante las composiciones y métodos de esta
invención incluyen, a modo no taxativo, los siguientes:
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium,
Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus
sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia
marcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg.
Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis,
Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, H.
influenzae, Chlamydia pneumoniae, Legionella
pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter
pylori, Staphylococcus epidermidis, Chlamydia pneumoniae,
Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis,
Staphylococcus saprophyticus o Helicobacter
pylori.
En otra realización, las composiciones
farmacéuticas y métodos de esta invención serán útiles generalmente
para controlar infecciones bacterianas in vivo causadas por
los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis,
Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag.
Neg. Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus
anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella
catarralis, H. influenzae, Chlamydia pneumoniae,
Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis,
Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis, Chlamydia
pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium
tuberculosis, Staphylococcus saprophyticus o
Helicobacter pylori.
En otra realización, las composiciones
farmacéuticas y métodos de esta invención serán útiles generalmente
para controlar infecciones bacterianas in vivo causadas por
los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis,
Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag.
Neg. Staph, Bacillus anthracis, Staphylococcus
epidermidis, Staphylococcus saprophyticus o
Mycobacterium tuberculosis.
Por lo tanto, las composiciones y métodos serán
útiles para controlar, tratar o reducir el avance, la gravedad o
los efectos de infecciones hospitalarias o no hospitalarias. Algunos
ejemplos de usos hospitalarios incluyen, a modo no taxativo,
infecciones del tracto urinario, infecciones respiratorias tales
como neumonía, infecciones de heridas quirúrgicas e infecciones del
flujo sanguíneo (también conocida como bacteriemia). Algunos
ejemplos de usos no hospitalarios incluyen, a modo no taxativo,
infecciones del tracto urinario neumonía, prostatitis, infecciones
de la piel y de tejidos blandos, infecciones
intra-abdominales y terapia para pacientes
neutropénicos febriles.
La expresión "cantidad farmacéuticamente
eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para tratar o aliviar
una infección bacteriana en un paciente. La expresión "cantidad
profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para
prevenir o reducir significativamente una infección bacteriana en un
paciente.
Los compuestos de esta invención pueden
emplearse de forma convencional para controlar los niveles de
infecciones bacterianas in vivo y para tratar enfermedades o
reducir el avance o la gravedad de efectos que son mediados por
bacterias. Los expertos en la técnica podrán seleccionar dichos
métodos de tratamiento, sus niveles de dosificación y requisitos de
los métodos y técnicas disponibles.
Por ejemplo, un compuesto de esta invención
puede combinarse con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para
la administración a un paciente que sufre una infección o enfermedad
bacteriana en una forma farmacéuticamente aceptable y en una
cantidad eficaz para reducir la gravedad de dicha infección o
enfermedad.
De forma alternativa, los compuestos de esta
invención pueden utilizarse en composiciones y métodos para tratar
o proteger individuos contra infecciones o enfermedades bacterianas
por períodos de tiempo prolongados. Los compuestos pueden emplearse
en estas composiciones solos o junto con otros compuestos de esta
invención de acuerdo con la forma en la que normalmente se utilizan
inhibidores de enzimas en composiciones farmacéuticas. Por ejemplo,
un compuesto de esta invención puede combinarse con adyuvantes
farmacéuticamente aceptables que se utilizan normalmente en vacunas
y administrarse en cantidades profilácticamente eficaces para
proteger individuos durante un período de tiempo prolongado contra
infecciones o enfermedades bacterianas.
Los compuestos de fórmula I o fórmula VII
también pueden administrarse conjuntamente con otros antibióticos
para aumentar el efecto de la terapia o profilaxis contra distintas
infecciones bacterianas. Cuando se administran en terapias de
combinación con otros agentes, los compuestos de esta invención
pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente al paciente.
De forma alternativa, las composiciones farmacéuticas o
profilácticas de acuerdo con esta invención comprenden una
combinación de un compuesto de fórmula I o fórmula VII y otro agente
terapéutico o profiláctico.
Los agentes terapéuticos adicionales descritos
anteriormente pueden administrarse separadamente, como parte de un
régimen de dosificación múltiple, de la composición que contiene el
inhibidor. De forma alternativa, estos agentes pueden ser parte de
una forma de dosificación única y estar mezclados con el inhibidor
en una sola composición.
A continuación se detallan los siguiente
ejemplos con el fin de que esta invención se comprenda más
cabalmente. Estos ejemplos se presentan meramente a modo
ilustrativo y no debe interpretarse que los mismos limitan de forma
alguna el alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de perborato de sodio
tetrahidrato (1,04 g, 5 mmol) en ácido acético (20 mL), agitada a
55ºC, se agregó una solución de
4-bromo-2,6-difluoroanilina
en ácido acético (10 mL) durante 1 hora por goteo. Después de
agitar a 55ºC durante 3 horas adicionales, la solución se dejó
enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró. El
filtrado se vertió en hielo y se extrajo dos veces con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente
con 5 porciones de agua de 100 mL, salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se
eluyó con acetato de etilo:hexanos (1:20) para proporcionar 780 mg
del compuesto del título como un sólido tostado. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,32 (dt, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de hidruro de sodio (44 mg, 1,1
mmol, 60% dispersión en aceite) en THF (4 mL), agitada a 0ºC, se
agregó una solución de pirazol (72 mg, 1,05 mmol) en THF (1 mL). La
mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y se agregó una
solución de
5-bromo-1,3-difluoro-2-nitro-benceno
(238 mg, 1 mmol) en THF (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, se aplacó mediante adición de agua (1 mL),
luego se dividió entre agua (20 mL) y acetato de etilo (50 mL). La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de
etilo:hexanos (1:6), para proporcionar 240 mg (86%) del compuesto
del título. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,55 (t, 1H), 7,45 (d,
1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (m, 2H). MS M+1 287, M+1+2 289.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(5-bromo-3-fluoro-2-nitro-fenil)-1H-pirazol
(240 mg, 0,84 mmol) en etanol (3 mL) se agregó amoníaco (3 mL, 2N
en metanol. La mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a
80ºC durante 16 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se
eluyó con acetato de etilo:hexanos (1:3) para proporcionar 205 mg
(86%) del compuesto del título como un sólido amarillo. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 5,20 (br s, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,9 (d, 1H),
7,1 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H). MS M+1 283, M+1+2 285.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-2-nitro-3-pirazol-1-il-fenilamina
(200 mg, 0,71 mmol) en THF (8 mL) se agregó, sucesivamente,
3-piridil-dietil borano (157 mg),
(tetrakistrifenilfosfina) paladio(0) (84 mg) y carbonato de
sodio (1,1 mL, 2,2 mmol de 2M acuoso). La mezcla resultante se agitó
a 70ºC durante toda la noche luego se enfrió hasta alcanzar la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
de etilo (100 mL) y se lavó con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se
secó (MgSO_{4}) y luego se concentró al vacío. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo:hexanos
(1:3, 1:2, 1:0, 2:1, 4:1, 8:1), para proporcionar 120 mg (60%) del
compuesto del título como un sólido amarillo. ^{1}H NMR
(DMSO-D_{6}) \delta 6,45 (br,s 2H), 6,55 (t,
1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,1 (dt,
1H), 8,3 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
2-nitro-3-pirazol-1-il-5-piridin-3-il-fenilamina
(120 mg, 0,40 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (12 mg) en
acetato de etilo (10 mL) se colocó en un hidrogenador Parr bajo una
presión de hidrógeno de 45 psi. La mezcla se agitó durante 16 horas,
se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo
resultante se diluyó con H_{2}SO_{4} (1,6 mL o 1N) y se agregó
N'-etil-N-cianourea
(0,8 mL, 1M). La mezcla se calentó a 95ºC durante 4 horas y luego se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC
preparativa para proporcionar 75 mg del compuesto del título como la
sal de bis-TFA que se convirtió en la base libre
para proporcionar el compuesto del título. ^{1}H NMR
(DMSO-D_{6}) \delta 1,1 (t, 3H), 3,2 (m, 2H),
7,0 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,0 (d, 1H),
8,55 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 12,0 (s, 1H). LCMS un
pico, M+1 348,23, M-1 346,18.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de hidróxido de sodio a 20ºC (1,5
M acuosa, 50 mL, 75,02 mmol) se agregó cianamida (8,5 g, 202,25
mmol) y luego se agregó isocianato de etilo (4 mL, 50,56 mmol) por
goteo durante 10 minutos. Después de agitar durante 30 minutos, se
agregaron hidróxido de sodio (3M, 25 mL, 75,02 mmol) y isocianato
de etilo (4 mL, 50,56 mmol) adicionales. La solución resultante
luego se estabilizó por reposo durante un mínimo de 30 minutos
antes de utilizarse directamente sin aislamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-bromo-2-nitroanilina
(4,8 g, 22 mmol) en DME (100 mL) se agregó éster cíclico de
1,3-propanodiol de ácido
piridina-3-borónico (4 g, 24 mmol),
bicarbonato de sodio (45 mL, 1M) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq). La mezcla
resultante se calentó a 90ºC durante 8 horas y luego se enfrió
hasta alcanzar la temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron,
se lavaron con agua, 5% EtOAc en Hexano y se secaron para
proporcionar el compuesto del título (5 g). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,8 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H),
7,65 (dd,1H), 7,35 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,25 (br s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-(piridin-3-il)-2-nitroanilina
(1,3 g, 9 mmol) en HOAc (25 mL) se agregó bromo (1,58 g, 9,9 mmol)
en HOAc (5 mL.). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante una hora y luego se aplacó con
hielo-agua. Los sólidos se recogieron, se lavaron
con agua y se secaron. Los sólidos en EtOAc luego se lavaron con
NaOH (2N; 20 mL), agua, salmuera y se concentraron al vacío. El
concentrado se purificó mediante cromatografía [Gel de sílice,
acetato de etilo: hexanos (1:1)] para proporcionar el compuesto del
título (0,8 g). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,83 (d, 1H), 8,55
(m, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,41 (m, 1H),
6,80 (br s, 2H). (M+1) 294.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-bromo-6-nitro-4-piridin-3-il-fenilamina
(100 mg, 1 eq), bromuro de 2-piridilzinc (6 eq) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1eq) en THF (10
mL) se calentó a 100ºC durante 18 horas. La reacción se aplacó con
agua (2 mL). El producto se extrajo con EtOAc (20 x 3). La capa
orgánica combinada luego se concentró al vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía (Gel de sílice, EtOAC) para
proporcionar el compuesto del título (75 mg) como un sólido
amarillo. (M+1) 293.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-nitro-6-piridin-2-il-4-piridin-3-il-fenilamina
(75 mg, 0,26 mmol) en acetato de etilo (20 mL) se agregó paladio
sobre carbono al 10% (50 mg). La suspensión resultante se colocó en
un hidrogenador Parr bajo gas de hidrógeno a 40 psi mientras se
agitaba a temperatura ambiente durante una hora. El catalizador se
retiró mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío para
proporcionar el compuesto del título (50 mg, 0,19 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-piridin-2-il-5-piridin-3-il-benceno-1,2-diamina
(50 mg, 0,19 mmol) y ácido sulfúrico (0,76 mL, 1 N) en agua (1 mL)
se agregó
N'-etil-N-cianourea
(0,76 mL, 1 M). Se agregó por goteo suficiente ácido sulfúrico para
alcanzar pH 3. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 8
horas. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta alcanzar la
temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron, se lavaron con
agua y se secaron. Los sólidos se purificaron mediante cromatografía
(Gel de sílice, EtOAc, luego 10% MeOH en EtOAc) para proporcionar
el compuesto 5 (27 mg). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,92 (d,
1H), 8,80 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,04
(s, 1 H), 7,94 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (m, 2H),
3,36 (q, 2H), 1,24 (t, 3H). (M+1) 359.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de 5 L se cargó con el ácido borónico
descrito anteriormente como un tetrahidrato (281,4 gramos, 960
mmoles), 2-cloropirimidina (100 g, 874 mmoles),
NaHCO_{3} (146,8 gramos, 1,746 moles) y
Pd(PPh_{3})_{4} (10,0 gramos, 8,72 mmoles). Se
agregaron agua (1L) y dimetoxietano (1L) y la mezcla se calentó
lentamente hasta alcanzar 83ºC (temperatura interna) durante un
período de 1 hora con agitación de varilla. Después de \sim2
horas todos los sólidos se habían disuelto. La reacción se dejó
agitar durante 8 horas. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la
temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche, tiempo luego
del cual se había formado un precipitado espeso. La mezcla bruta se
diluyó con agua (2L) y se agitó durante 2 horas adicionales tiempo
luego del cual la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron
secuencialmente con agua, NaOH 0,1 N y agua nuevamente. Los sólidos
luego se secaron al alto vacío a 50ºC para proporcionar el
compuesto del título (\sim233 gramos) como un polvo tostado.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una suspensión a temperatura ambiente de
2,2-dimetil-N-(2-pirimidin-2-il-fenil)-propionamida
(\sim117 gramos, 437 mmoles) en ácido acético (1L) se agregó
bromo (67 mL, 1,31 moles) como una solución en 100 mL de ácido
acético durante un período de 1 hora. La mezcla heterogénea se agitó
a temperatura ambiente durante 5 horas, tiempo luego del cual se
formó un precipitado espeso. La mezcla luego se vertió sobre hielo,
se diluyó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1N (2 L) y se agitó durante 1
hora. Los sólidos se filtraron, se resuspendieron en agua (2 L), se
agitaron durante 1 hora, luego se filtraron y se lavaron con agua
nuevamente. Los sólidos resultantes se bombearon hasta secarse a
50ºC, se resuspendieron en HOAc (1L) y se trataron con bromo (22
mL, 430 mmoles) en solución de ácido acético (20 mL) durante un
período de 20 minutos. La mezcla heterogénea resultante se agitó
durante 5 horas, luego se aplacó y se trató como se describe
anteriormente. Los sólidos resultantes se secaron al vacío a 50ºC
para proporcionar el compuesto del título (165 gramos) como un polvo
tostado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión a 5ºC de
N-(4-bromo-2-pirimidin-2-il-fenil)-2,2-dimetil-propionamida
(32,6 gramos, 97,5 mmoles) en TFA (400 mL) se agregó ácido nítrico
al 90% (70 mL, 1,46 mmoles) durante un período de 30 minutos. La
mezcla luego se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente
y se agitó durante un total de 2 horas. La reacción bruta (ahora
homogénea) se vertió en hielo produciendo una masa pastosa. La
mezcla se diluyó hasta alcanzar un volumen total de 2 L con agua, se
trató con 500 mL de metanol y se agitó vigorosamente durante 12
horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con copiosas
cantidades de agua, luego se secaron al vacío a 50ºC para
proporcionar el compuesto del título (29,9 gramos, 81% de
rendimiento) como un polvo tostado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
N-(4-bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il-fenil)-2,2-dimetil-propionamida
(29,9 gramos, 78,8 mmoles) en HCl conc. (200 mL) se sometió a
reflujo durante 8 horas. La reacción bruta parcialmente homogénea
luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó
con agua (500 mL) y el precipitado resultante se agitó durante 1
hora. Los sólidos luego se filtraron, se lavaron con agua y se
secaron al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título
(21,1 gramos, 91% de rendimiento) como un polvo naranja.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il-fenilamina
(1,82 g, 6,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,144 g,
12,4 mmol), PdCl_{2}dppf2 (453 mg, 0,6 mmol) y KOAc (3,03 g, 31
mmol) en dioxano (60 ml) se calentó a 105ºC durante 2,5 horas. La
reacción se filtró y se lavó con diclorometano. Los filtrados
combinados se concentraron al vacío y se agregó agua (100 ml) al
residuo. La extracción con diclorometano (3x50 ml), el secado y la
concentración proporcionaron un residuo que se lavó con
éter-hexano para proporcionar el compuesto del
título (2,07 g, 98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de 3 L se cargó con el ácido borónico
descrito anteriormente como un tetrahidrato (92,1 gramos, 314
mmoles), clorofluoropiridina (37,6 g, 286 mmoles), NaHCO_{3}
(48,0 gramos, 572 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (3,3
gramos, 2,86 mmoles). Se agregaron agua (300 mL) y dimetoxietano
(300 mL) y la mezcla se calentó lentamente hasta alcanzar 83ºC
(temperatura interna) durante un período de 1 hora con agitación
con varilla. Después de \sim2 horas todos los sólidos se habían
disuelto. La reacción se dejó agitar durante 10 horas. La mezcla se
enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante
toda la noche, tiempo luego del cual se había formado una goma
espesa. La mezcla bruta se diluyó con agua (2L) y se agitó durante
2 horas adicionales. La mezcla luego se dejó reposar sin agitación
hasta que la goma se asentó en el fondo del matraz. La fase líquida
se retiró mediante vacío, luego se reemplazó con NaOH 0,1 N y se
agitó durante 15 minutos. La goma se dejó asentar y el líquido se
retiró mediante vacío. La goma luego se lavó de forma similar tres
veces con agua, luego se transfirió a un matraz de un cuello como
una solución de acetona. La mezcla se concentró al vacío y se
sometió a azeotropía cinco veces con acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión a temperatura ambiente de
N-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida
(\sim77 mmoles) en ácido acético (300 mL) se agregó bromo (12 mL,
228 mmoles) como una solución en 50 mL de ácido acético durante un
período de 1 hora. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas, tiempo luego del cual se formó un
precipitado espeso. La mezcla luego se vertió sobre hielo, se
diluyó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1N (500 mL) y se agitó durante 1
hora. Los sólidos se filtraron, se resuspendieron en agua (2 L), se
agitaron durante 1 hora, luego se filtraron y se lavaron con agua
nuevamente. Los sólidos resultantes se bombearon hasta secarse a
50ºC, se resuspendieron en HOAc (400 mL) y se trataron con bromo (4
mL, 76 mmoles) en solución de ácido acético (20 mL) durante un
período de 20 minutos. La mezcla heterogénea resultante se agitó
durante 5 horas, luego se aplacó y se trató como se describe
anteriormente. Los sólidos resultantes se secaron al vacío a 50ºC
para proporcionar el compuesto del título (19,1 gramos, 72%) como
un polvo tostado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
N-[4-bromo-2-(3-fluoro-piridin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida
(6,45 gramos, 18,4 mmoles) en TFA (100 mL) y TFAA (25,5 mL, 183,6
mmoles), a 0ºC, se agregó una solución de TFA (30 mL) de ácido
nítrico fumante al 90% (2,46 mL, 55,1 mmoles) durante un período de
45 minutos. La mezcla luego se agitó a 0ºC durante un total de 4
horas. La reacción bruta (ahora homogénea) se vertió en hielo
produciendo una masa pastosa. La mezcla se diluyó con agua hasta
alcanzar un volumen total de 500 mL, se trató con 50 mL de metanol
y se agitó vigorosamente durante 12 horas. Los sólidos resultantes
se filtraron, se lavaron con copiosas cantidades de agua, luego se
secaron al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título
(6,1 gramos, 82% de rendimiento) como un polvo tostado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido difluoroborónico (5,4 g,
34,1 mmoles) y 2-cloropirimidina (3,0 g, 26,2
mmoles) en etanol (50 mL) se trató con Na_{2}CO_{3} (3,6 g, 34,1
mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (1,5 g, 1,31 mmoles) y
luego se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla resultante
luego se diluyó con EtOAc, se agregó gel de sílice y la suspensión
resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La
mezcla bruta luego se filtró a través de una almohadilla de gel de
sílice con EtOAc, se concentró al vacío y se sometió a
cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de
19/1-14/1-9/1-7/1
hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,38 g,
27%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(DMSO-D_{6}, 500 MHz): 8,95 (d, 2H); 7,98 (m,
2H); 7,57 (dd, 1H); 7,48 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a temperatura ambiente de
2-(3,5-difluoro-fenil)-pirimidina
(1,2 g, 6,24 mmoles) en H_{2}SO_{4} (3 mL) se agregó HNO_{3}
al 90% (0,375 mL, 9,37 mmoles) durante 10 segundos mediante una
jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora luego se vertió en hielo. La mezcla heterogénea
resultante luego se diluyó con agua, se entibió hasta alcanzar la
temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y
se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,53
g, 100%) como un sólido tostado. ^{1}H NMR
(DMSO-D_{6}, 500 MHz): 8,92 (d, 2H); 8,67 (m,
1H); 7,94 (m, 1H); 7,65 (dd,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(3,5-difluoro-2-nitro-fenil)-pirimidina
(1,5 g, 6,32 mmoles) en dioxano (10 mL) se agregó tBuNH_{2} (6,6
mL, 63,24 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó
hasta alcanzar 100ºC en un tubo sellado durante 10 horas. La mezcla
luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se vertió
en agua y los sólidos se agitaron durante 1 hora. La mezcla se
filtró, los sólidos se lavaron con agua hasta que el filtrado fue
claro. El producto bruto luego se diluyó en MeOH, se agregó HCl 6N
y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La
reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se
vertió en hielo. La mezcla heterogénea resultante se entibió hasta
alcanzar la temperatura ambiente, se filtró, los sólidos se lavaron
con agua hasta que el filtrado fue claro y se secaron al vacío para
proporcionar el compuesto del título (1,33 g, 90%) como un polvo
naranja. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}, 500 MHz): 8,87
(d, 2H); 7,52 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,86 (dd, 1H); 6,60 (s,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
5-fluoro-2-nitro-3-pirimidin-2-il-fenilamina
(650 mg, 2,77 mmoles) en DMF (5 mL) se agregó 17 (545 mg, 3,6
mmoles) y Na_{2}CO_{3} (381 mg, 3,60 mmoles) a temperatura
ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta alcanzar 125ºC
durante 6 horas, luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura
ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua y el precipitado
amarillo se agitó durante 1 hora. La reacción bruta se filtró y los
sólidos se lavaron con agua hasta que el filtrado fue claro. Los
sólidos lavados luego se secaron al vacío para proporcionar el
compuesto del título (960 mg, 95%) como un polvo amarillo. ^{1}H
NMR (DMSO-D_{6}, 500 MHz): 8,91 (d, 1H); 8,42 (s,
1H); 8,29 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,29
(d, 1H); 6,59 (s, 2H); 2,89 (m, 1H); 072 (m, 2H); 0,64 (m, 2H).
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A una mezcla de sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
(22,8 g, 81,9 mmol) en cloruro de metileno (200 mL) se agregó
trietilamina (34,5 mL, 245,7 mmol) y cloroformiato de etilo (20,65
g, 245 mmol). Después de agitar durante toda la noche la mezcla se
lavó con agua, salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite acre que
se sometió a cromatografía instantánea (10% acetato de
etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (16,68 g,
86,9%) como un aceite incoloro que se solidificó en reposo. ^{1}H
NMR (500 Mhz, CDCl_{3}) \delta 1,3 (q, 6H), 2,41(s, 3H),
4,22 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
(2,0 g, 7,18 mmol) en agua (3 mL) se agregó isocianato de etilo
(1,137 mL, 14,37 mmol) seguido por adición de NaOH 6N por goteo
para estabilizar en pH 8. Después de 1 hora a pH 8, la solución
bifásica se diluyó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se
extrajo y colocó en acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron al vacío
para proporcionar el compuesto del título como un aceite acre (1,54
g, 92,7%). La TLC (50% acetato de etilo/cloruro de metileno) y
^{1}H NMR sugiere que el material es una mezcla de mono y diacil
pseudourea. ^{1}H NMR (500 Mhz, CDCl_{3}) \delta 1,18 (m2,
6H), 2,31 y 2,41 (2s, 3H), 3,28 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ciclopropilamida de ácido
1-(3-amino-4-nitro-5-pirimidin-2-il-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
(65 mg, 0,178 mmoles) en MeOH (10 mL) se agregó
Ni-Ra (2 gotas de suspensión en agua, catalítica) y
la suspensión resultante se colocó a 45 psi de H_{2} (agitador
Parr) durante 2 horas. La mezcla resultante luego se filtró, se
concentró, se diluyó con 3 mL de solución amortiguadora de pH = 3,5
(elaborada a partir de H_{2}SO_{4} 1M con suficiente NaOAc como
para aumentar el pH hasta 3,5) y se trató con
N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea
(0,267 mL de una solución 1M de
N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea
en dioxano) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió
a reflujo durante 5 horas lo que dio como resultado una suspensión
heterogénea. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura
ambiente, se diluyó con agua y suficiente NH_{4}OH para aumentar
el pH hasta \sim6,0. Los sólidos luego se filtraron y se lavaron
secuencialmente con agua, 2/1 agua/etanol, EtOAc y luego hexanos.
Los sólidos resultantes se suspendieron en MeOH, se agregaron 2
equivalentes de ácido metanosulfónico y se concentraron al vacío
para proporcionar el compuesto del título (75, 70%) como un sólido
blancuzco. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}, 500 MHz): 9,28
(s, 1H); 9,08 (d, 1H); 8,8-7,4 (v. ancho s, 4H);
8,67 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,59 (dd,
1H); 4,33 (q, 2H); 2,88 (m, 1H); 2,35 (s, 6H); 1,34 (t, 3H); 0,76
(m, 2H); 0,61 (m, 2H):
Hemos preparado otros compuestos de fórmula I
mediante métodos sustancialmente similares a los descritos en los
Esquemas I a IV, en los Ejemplos 1 a 26 y mediante métodos conocidos
en la técnica. Los datos de caracterización para estos compuestos
se resumen en la Tabla 3 que figura más abajo e incluyen los datos
de LC/MS (observados) y ^{1}H NMR.
Los datos de ^{1}H NMR se resumen en la Tabla
3 que figura más abajo, en donde los datos de ^{1}H NMR se
obtuvieron a 500 MHz en DMSO deuterado, a menos que se indique de
otra forma, y se encontró que eran coherentes con la estructura.
Los números de los compuestos corresponden a los números de
compuesto enumerados en la Tabla 2.
Los datos de ^{1}H NMR también se resumen en
la Tabla 3a que figura más abajo, en donde los datos de ^{1}H NMR
se obtuvieron a 500 MHz en los disolventes deuterados allí indicados
y se encontró que eran coherentes con la estructura. Los números de
los compuestos corresponden a los números de compuesto enumerados en
la Tabla 2a.
\newpage
La actividad de la hidrólisis de ATP de ADN
girasa se midió mediante el acoplamiento de la producción de ADP a
través de piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa a la oxidación de
NADH. Este método se ha descrito anteriormente (Tamura y Gellert,
1990, J. Biol. Chem., 265, 21342).
Los ensayos de ATPasa se llevan a cabo a 30ºC en
soluciones amortiguadas que contienen TRIS 100 mM pH 7,6,
MgCl_{2} 1,5 mM, KCl 150 mM. El sistema de acoplamiento contiene
(concentraciones finales) fosfoenolpiruvato 2,5 mM, dinucleótido de
nicotinamida adenina (NADH) 200 \muM, DTT 1 mM, 30 ug/ml de
piruvato quinasa y 10 ug/ml de lactato deshidrogenasa. Se agregan
enzima 40 nanomolar (subunidad A2B2 de girasa de 374 kDa de
Staphylococcus aureus) y una solución de DMSO del inhibidor
a una concentración final del 4% y la mezcla de reacción se deja
incubar durante 10 minutos a 30ºC. Luego se inicia la reacción
mediante la adición de ATP a una concentración final de 0,9 mM y se
mide la tasa de desaparición de NADH a 340 nanómetros durante 10
minutos. Los valores de K_{i} se determinan a partir de los
perfiles de tasa con respecto a la concentración.
Se encontró que los compuestos de la presente
invención inhiben la girasa. En ciertas realizaciones, los
compuestos de la presente invención inhiben la girasa con un valor
de K_{i} menor que 50 nM en el ensayo mencionado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de ATP en ADP mediante la enzima
Topo IV se acopla a la conversión de NADH en NAD+ y se mide
mediante el cambio en la absorbancia a 340 nm. La Topo IV se incuba
con inhibidor (4% DMSO final) en solución amortiguadora durante 10
minutos a 30ºC. La reacción se inicia con ATP y las tasas se
monitorean de forma continua durante 20 minutos a 30ºC en un lector
de placas SpectraMAX de Molecular Devices. La constante de
inhibición, Ki, se determina a partir de representaciones gráficas
de tasa vs. ajuste [del Inhibidor] a la Ecuación de Morrison, para
inhibidores de unión fuerte.
Tris 7,5 100 mM MgCl_{2} 2 mM,
K\bulletGlutamato 200 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 0,2 mM,
DTT 1 mM, 4,25 \mug/mL de ADN lineal, 50 \mug/mL de BSA, 30
\mug/mL de piruvato quinasa y 10 \mug/mL de lactato
deshidrogenasa (LDH).
Tris 7,5 100 mM, MgCl_{2} 6 mM, KCl 20 mM,
fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 0,2 mM, DTT 10 mM, 5,25 \mug/mL de
ADN lineal, 50 \mug/mL de BSA, 30 \mug/mL de piruvato quinasa y
10 \mug/mL de lactato deshidrogenasa (LDH).
Se encontró que los compuestos de la presente
invención inhiben la Topo IV. En ciertas realizaciones, los
compuestos de la presente invención inhiben la Topo IV con un valor
de K_{i} menor que 50 nM en el ensayo mencionado
anteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención también se
evaluaron para ver si presentaban actividad antimicrobiana mediante
pruebas de susceptibilidad en medios líquidos. Estos ensayos se
llevaron a cabo según las pautas del más reciente documento del
NCCLS que rige dichas prácticas: "M7-A5 Methods
for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that
Grow Aerobically; Approved Standard - Fifth Edition (2000)".
Otras publicaciones, como "Antibiotics in Laboratory Medicine"
(editado por V. Lorian, Publishers Williams and Wilkins, 1996)
proporcionan técnicas prácticas fundamentales para las pruebas
antibióticas de laboratorio. Básicamente se transfirieron varias
colonias bacterianas discretas de Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus
faecium, E. coli, Haemophilus influenzae, Staphylococcus
epidermidis o Staphylococcus saprophyticus (3 a 7) de
una placa recientemente estriada a un medio rico tal como NHB (caldo
Mueller Hinton) complementado en donde fuera necesario para los
organismos más difíciles. Esto se cultivó durante toda la noche a
una densidad alta seguido por una dilución de 1 o 2:1000 para
proporcionar una densidad de inoculación de entre 5 x 10^{5} y 5
x 10^{6} UFC por mL. De forma alternativa, las colonias
recientemente recogidas pueden incubarse a 37ºC durante
aproximadamente 4 a 8 horas hasta que el cultivo iguala o excede una
turbidez de 0,5 de la escala de McFarland (aproximadamente 1,5 x
10^{8} células por mL) y diluirse para proporcionar la cantidad de
UFC por mL mencionada anteriormente. En un método más conveniente,
el inóculo se preparó utilizando un dispositivo mecánico de venta
en el mercado (el sistema BBL PROMPT) que implica tocar cinco
colonias directamente con una varilla que contiene ranuras con un
diseño rayado cruzado en el fondo y luego suspender las bacterias
en un volumen adecuado de solución salina. La dilución hasta la
densidad celular del inóculo adecuada se llevó a cabo a partir de
esta suspensión celular. El caldo utilizado para la prueba consiste
en MHB complementado con 50 mg por L de Ca^{2+} y 25 mg por L de
Mg^{2+}. En el caso de Staphylococcus aureus, la unión
relativa a suero se midió en ensayos que contenían 50% de suero
humano congelado en caldo Mueller Hinton ajustado con cationes. Se
crearon paneles de dilución estándar de antibióticos testigo y se
almacenaron tal como se establece en el estándar
M7-A5 del NCCLS, encontrándose el rango de dilución
típicamente entre 128 \mug por mL a 0,015 \mug por mL (por
dilución en serie al doble). Los compuestos de prueba se disolvieron
y diluyeron en el momento para la experimentación el mismo día y se
utilizaron los mismos rangos de concentración, o similares, que los
utilizados anteriormente. Los compuestos de prueba y los testigos se
dispensaron en una placa multipocillo y se agregaron bacterias de
prueba de forma tal que la inoculación final fue de aproximadamente
5 x 10^{4} UFC por pocillo y el volumen final fue de 100 \muL.
Las placas se incubaron a 35ºC durante toda la noche (16 a 20
horas) y la turbidez se verificó ocularmente o se cuantificaron con
un lector de placas multipocillo. La concentración inhibitoria
mínima (CIM) del punto final es la concentración más baja de fármaco
a la cual el microorganismo evaluado (Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus
faecium, E. coli, Haemophilus influenzae, Staphylococcus
epidermidis o Staphylococcus saprophyticus) no crece en
las condiciones de prueba. Estas determinaciones también se
compararon con las tablas correspondientes de las dos publicaciones
mencionadas anteriormente para asegurar que el rango de actividad
antibacteriana estuviera dentro del rango aceptable para este
ensayo estandarizado.
Se encontró que los compuestos de la presente
invención tienen actividad antimicrobiana en los ensayos de CIM
para Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae,
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, E. coli, Haemophilus
influenzae, Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus
saprophyticus.
Si bien se han descrito varias realizaciones de
la presente invención, es evidente que nuestras construcciones
básicas pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que
utilizan los productos y procesos de esta invención.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula VII:
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\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
V se selecciona de nitrógeno, CH o CF;
R^{3} es hidrógeno o alifático
C_{1-4}, en donde:
cuando R^{3} es alifático
C_{1-4}, R^{3} está sustituido con
0-3 grupos que se seleccionan independientemente
de
OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3},
en donde:
dos grupos R^{5} alifáticos opcionalmente
pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar
un anillo cicloalquilo C_{3-4};
siempre que si R^{3} es hidrógeno, entonces V
no es nitrógeno ni CH;
R^{4} es un grupo alifático
C_{1-3}; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6
miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C está sustituido con
1-3 grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de
OR^{7} o es halógeno; y
R^{7} es alifático C_{1-4};
o
el Anillo C es un anillo
2-pirimidina insustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el Anillo C es un anillo 2-piridilo
sustituido con un solo R^{6}.
\newpage
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en donde el Anillo C es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en donde R^{6} se selecciona de halógeno, por ejemplo en donde
R^{6} es fluoro; u OR^{7}, por ejemplo en donde R^{7} es
metilo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde el radical
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{3} es un grupo alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido;
tal como en donde R^{3} es un grupo alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo
OH;
tal como en donde R^{3} es un grupo alquilo
C_{1-3} sustituido por un grupo OH;
tal como en donde R^{3} es un grupo alquilo
C_{1-3} sustituido con metilo,
gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde:
(a) V es nitrógeno y R^{3} está sustituido con
dos grupos que se seleccionan independientemente de R^{5} y OH;
o
(b) V es CH y R^{3} está sustituido con dos
grupos que se seleccionan independientemente de R^{5} y OH;
por ejemplo en donde R^{3} está sustituido con
un grupo R^{5} y un grupo OH.
\newpage
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho compuesto es de fórmula
VIIA, VIIB o VIIC:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{4} es un grupo C_{1-3}
alifático; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6
miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C está sustituido con
1-3 grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de
OR^{7} o halógeno;
R^{7} es alifático C_{1-4};
o
el Anillo C es un anillo
2-pirimidina no sustituido; o
en donde dicho compuesto es de fórmula VIID,
VIIE, VIIF o VIIG:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{3} es alifático C_{1-4},
en donde:
R^{3} está sustituido con 0-3
grupos que se seleccionan independientemente de OH, R^{5} u
OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3};
y
R^{4} es un grupo alifático
C_{1-3}; o
en donde dicho compuesto es de fórmula VIIH o
VIIJ:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{3} es hidrógeno o alifático
C_{1-4}, en donde:
cuando R^{3} es alifático
C_{1-4}, R^{3} está sustituido con
0-3 grupos que se seleccionan independientemente de
OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3};
y
R^{4} es un grupo alifático
C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8 en donde R^{4} es
etilo.
10. Un compuesto que se selecciona del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición que comprende un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-10 y un portador, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11 que adicionalmente comprende un agente terapéutico
adicional que se selecciona de un antibiótico, un agente
anti-inflamatorio, un inhibidor de la metaloproteasa
de la matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de
citoquina, un inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente
antiviral, una citoquina, un factor del crecimiento, un
inmunomodulador, una prostaglandina, un compuesto
anti-hiperproliferación vascular o un agente que
aumenta la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los
antibióticos.
13. Un método para inhibir la actividad de la
girasa, la actividad de la Topo IV o la actividad tanto de la
girasa como de la Topo IV en una muestra biológica que comprende la
etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con:
a) la composición de acuerdo con la
reivindicación 11; o
b) el compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10.
\vskip1.000000\baselineskip
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11; o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la inhibición de la
actividad de la girasa, la inhibición de la actividad de la Topo IV
o la inhibición de la actividad tanto de la girasa como de la Topo
IV en un paciente.
15. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11; o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en la reducción de la
carga bacteriana en un paciente.
16. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11; o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento,
prevención o reducción de la gravedad de una infección bacteriana
en un paciente.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 11, para su uso de acuerdo con la reivindicación 16,
en donde la infección bacteriana que hay que tratar se
caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes:
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium,
Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus
sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia
marcesens, Staphylococcus aureus, Staphylococcus
saprophyticus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae,
Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae,
Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae,
Legionella pneumophila, Staphylococcus epidermidis,
Mycobacterium tuberculosis o Helicobacter pylori.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 11, para su uso de acuerdo con la reivindicación 17,
en donde la infección bacteriana que hay que tratar se selecciona
de una o más de las siguientes: una infección del tracto urinario,
una infección respiratoria, neumonía, prostatitis, una infección de
la piel o de tejidos blandos, una infección
intra-abdominal, una infección del flujo sanguíneo
o una infección de pacientes neutropénicos febriles.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 11, para su uso de acuerdo con la reivindicación 18,
para su uso de manera secuencial o simultánea con, y junto con o
separadamente de, un agente terapéutico adicional.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 11, para su uso de acuerdo con la reivindicación 17,
para su uso de manera secuencial o simultánea con un agente que
aumenta la susceptibilidad de organismos bacterianos a
antibióticos.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una composición de
acuerdo con la reivindicación 11, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana
caracterizada por la presencia de uno o más de los
siguientes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus
pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus
faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter
sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E.
coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus,
Staphylococcus saprophyticus, Coag. Neg. Staph,
Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis,
Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis,
Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila,
Staphylococcus epidermidis, Mycobacterium tuberculosis o
Helicobacter pylori; o
que se selecciona de una o más de las
siguientes: una infección del tracto urinario, una infección
respiratoria, neumonía, prostatitis, una infección de la piel o de
tejidos blandos, una infección intra-abdominal, una
infección del flujo sanguíneo o una infección de pacientes
neutropénicos febriles.
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