RS63190B1 - Opciono fuzionisani derivati pirimidina zamenjeni heterociklilom korisni za lečenje zapaljenskih, metaboličkih, onkoloških i autoimunskih bolesti - Google Patents

Opciono fuzionisani derivati pirimidina zamenjeni heterociklilom korisni za lečenje zapaljenskih, metaboličkih, onkoloških i autoimunskih bolesti

Info

Publication number
RS63190B1
RS63190B1 RS20220427A RSP20220427A RS63190B1 RS 63190 B1 RS63190 B1 RS 63190B1 RS 20220427 A RS20220427 A RS 20220427A RS P20220427 A RSP20220427 A RS P20220427A RS 63190 B1 RS63190 B1 RS 63190B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
RS20220427A
Other languages
English (en)
Inventor
Glad Sanne Schrøder
Nørager Niels Grøn
Ian Sarvary
Gouliaev Alex Haahr
Lene Teuber
Luigi Piero Stasi
Original Assignee
Nuevolution As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nuevolution As filed Critical Nuevolution As
Publication of RS63190B1 publication Critical patent/RS63190B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Opis
Polje
[0001] Aspekti i otelotvorenja koja su ovde opisana odnose se na jedinjenja koja su aktivna prema nuklearnim receptorima, farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i metode lečenja zapaljenskih, metaboličkih, onkoloških i autoimunskih bolesti ili poremećaja pomoću ovih jedinjenja.
Osnova pronalaska
[0002] Nuklearni receptori su familija transkripcionih faktora uključenih u regulaciju fizioloških funkcija, kao što je diferencijacija ćelija, embrionalni razvoj i fiziologija organa. Nuklearni receptori su takođe identifikovani kao važni patološki regulatori kod bolesti kao što je kancer, dijabetes i autoimunski poremećaji.
[0003] Primeri nuklearnih receptora obuhvataju nuklearne receptore siročiće povezane sa receptorom retinoične kiseline (eng. retinoic acid receptor-related orphan receptors - ROR) ROR sadrže četiri glavna domena: N-terminalni A/B domen, DNK vezujući domen, zglobni domen i ligand vezujući domen. Veruje se da vezivanje liganda za ligand-vezujući domen izaziva konformacione promene u domenu što rezultira nizvodnim delovanjem. Postoje različite izoforme i ove izoforme razlikuju se samo po svom N-terminalnom A/B domenu.
[0004] ROR se sastoje od tri membrane, naime, ROR alfa (RORα), ROR beta (RORβ) i ROR gama (RORγ ili RORc).
[0005] RORα se eksprimira u mnogim tkivima kao što su cerebralne Purkinjeove ćelije, jetra, timus, skeletni mišići, koža, pluća, masno tkivo i bubrezi.
[0006] RORγ takođe ima širok obrazac ekspresija i bio je poslednji otkriven od tri člana. Do danas je zabeleženo pet varijanti splajsovanja za kodiranje RORγ za dve različite izoforme proteina: RORγ1 i RORγ2 (RORγ2 je takođe poznata kao RORγt). U principu, RORγ se koristi za opisivanje RORγ1 i/ili RORγt. RORγ1 se eksprimira u mnogim tkivima, a pretežno je eksprimiran u bubrezima, jetri i skeletnim mišićima. Nasuprot tome, ekspresija RORγt je ograničena na limfoidne organe kao što je timus. RORγt je identifikovan kao ključni regulator diferencijacije Th17 ćelija. Th17 ćelije su podskup T pomoćnih ćelija koje prvenstveno proizvode citokine IL-17A, IL-17F, IL-21 i IL-22. Pokazalo se da su Th17 ćelije i njihovi proizvodi povezani sa patologijom mnogih ljudskih inflamatornih i autoimunskih poremećaja.
[0007] Stoga postoji dokaz da RORα i RORγ igraju ulogu u patogenezi mnogih bolesti.
[0008] Bilo bi poželjno obezbediti jedinjenja koja moduliraju aktivnost RORα i/ili RORγ za upotrebu u lečenju inflamatornih, metaboličkih i autoimunskih bolesti.
Sažetak pronalaska
[0009] U jednom aspektu datom ovde nalaze se jedinjena Formule (I)
ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati i njihovi stereoizomeri, pri čemu:
Y je NR ili O;
R je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil;
R1je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -OH, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, i supstituisani ili nesupstituisani C2-4alkenil;
R2izabran je iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-
4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, -CN, i -OH;
ili R i R2su kombinovani da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani prsten; ili R2i R3asu kombinovani da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani prsten;
R4aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani aril-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril-C1-6alkil;
R4bizabran je iz grupe koja sadrži vodonik, okso, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, i - C(=O)R10;
R5je izabran iz grupe koja sadrži -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
n i p su celi brojevi nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži 0, 1, 2, 3 i 4;
R6a, R6bsu nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, ili R6ai R6bsu uzeti zajedno da formiraju okso grupu supstituisnog ili nesupstituisanog C1-6cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9heteroaliciklila, ili R6ai R13su uzeti zajedno da formiraju sistem prstenova izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-5heteroaliciklila;
R7, R8, R9, i R12, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil;
R10je izabran iz grupe koja sadrži C1-6alkil, C1-6alkoksi, -OH, -NH2, -NH(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)2, i C3-7cikloalkil;
R13nije prisutan ili je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
R14i R15su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili
R14i R15su kombinovani da formiraju sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril;
B je sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži aril, heteroaril i, C2-C9heteroaliciklil;
R3aje izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil;
R3bi R3c, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, ili R3bi R3csu kombinovani da formiraju okso grupu ili sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili
R3bi R4aili R4bsu kombinovani da formiraju fuzionisani prsten, a pri čemu kadgod je R2vodonik R1ne može da bude hloro i pod uslovom da jedinjenje nije
[0010] Prema daljem aspektu, R i R2ili R2i R3ase kombinuju da formiraju fuzionisani prsten. U drugom aspektu, R5je -(CR8R9)p-C(=O)OR7, ili -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9. Alternativno, R5je -(CR8R9)p-CR13R14R15pri čemu su R14i R15kombinovani da formiraju sistem prstenova.
[0011] Prema drugom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje gore opisanog tipa i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0012] Prema još jednom aspektu, gore opisano jedinjenje ili farmaceutska kompozicija su za upotrebu u lečenju.
[0013] Prema drugom aspektu, gore opisano jedinjenje ili farmaceutska kompozicija koriste se u lečenju i/ili prevenciji zapaljenskih, metaboličkih i autoimunskih bolesti ili poremećaja.
[0014] U drugom aspektu, gore opisano jedinjenje ili farmaceutska kompozicija su za modulaciju aktivnosti receptora siročića povezanih sa receptorom retinoične kiseline (eng. retinoic acid receptor-related orphan receptors - ROR).
[0015] Dalje, povoljne karakteristike različitih otelotvorenja definisane su u zavisnim patentnim zahtevima i u okviru detaljnog opisa ispod.
Detaljni opis poželjnih otelotvorenja
Definicije
[0016] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje koje je uobičajeno poznato osobi sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti. U slučaju da postoji više definicija za termin koji se koristi ovde, definicija iz ovog odeljka ima prednost, osim ako nije drugačije navedeno.
[0017] Na način kako se koristi ovde, bilo koja(e) "R" grupa(e) kao što je, bez ograničenja, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, i R10, predstavljaju supstituente koji se mogu vezati za navedeni atom. Neograničavajuća lista R grupa obuhvata, bez ograničenja, vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, i heteroaliciklil. Ako su dve "R" grupe kovalentno vezane za isti atom ili za susedne atome, mogu se "uzeti zajedno" ili "kombinovati" kao što je ovde definisano da formiraju cikloalkil, aril, heteroaril ili heteroaliciklil grupu. Na primer, bez ograničenja, ako su Rai Rbneke NRaRbgrupe naznačene kao "uzete zajedno" ili "kombinovane", to znači da su kovalentno vezane jedna za drugu terminalnim atomima kako bi formirali prsten koji sadrži azot:
[0018] Stručnjak može lako da prepozna da svaka data grupa iz ovog otkrića može da sadrži dodatne vodonik(e) osim onog(ih) koji(e) daje R-grupa, koja je vodonik, vezane za grupu.
[0019] Kadgod je grupa opisana kao "nesupstituisana ili supstituisana", ako je supstituisana, supstituent(i) (koji mogu da budu prisutni jednom ili više puta, kao na primer 1, 2, 3 ili 4 puta) nezavisno su izabrani od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksi, okso, alkoksi, acila, estra, O-karboksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogena, karbonila, tiokarbonila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksi, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i di-supstituisaninu amino grupu i njihove zaštićene derivate.
[0020] Kada se smatra da je supstituent u grupi "supstituisan", sam supstituent je supstituisan jednim ili više naznačenih supstituenata. Kada je referentni supstituent supstituisan, podrazumeva se da jedan ili više atoma vodonika na referentnom supstituentu mogu biti zamenjeni grupom(grupama) pojedinačno i nezavisno izabranom od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksi, okso, alkoksi, ariloksi, acila, estra, O-karboksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogena, karbonila, tiokarbonila, C-amido, N-amido, N-sulfonamido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksi, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i njihove zaštićene derivate. Zaštitne grupe koje mogu formirati zaštitne derivate gornjih supstituenata su poznate stručnjacima u ovoj oblasti i mogu se naći u referencama Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Sinthesis, 3. izd., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999.
[0021] Kako se koristi ovde, "Cmdo Cn," "Cm-Cn" ili "Cm-n" gde su "m" i "n" celi brojevi odnosi se na broj atoma ugljenika u relevantnoj grupi. To jest, grupa može da sadrži od "m" do "n", atoma ugljenika, uključujući i "n". Tako na primer, grupa "C1do C6alkil" odnosi se na sve alkil grupe koje imaju od 1 do 6 ugljenika, odnosno, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)-, CH3CH(CH)3CH2- , CH3CH(CH)3CH2- i (CH3)3C-. Ako nisu označeni "m" i "n" u odnosu na grupu, pretpostavlja se najširi opseg opisan u ovim definicijama.
[0022] Kako se ovde koristi, "alkil" se odnosi na grupu sa ravnim ili razgranatim ugljovodoničnim lancem koji je u potpunosti zasićen (nema dvostrukih ili trostrukih veza) Alkil grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika (kad god se pojavljuje ovde, numerički opseg kao što je "1 do 20" se odnosi na svaki ceo broj u datom opsegu; npr. "1 do 20 atoma ugljenika" znači da alkil grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., zaključno sa 20 atoma ugljenika, iako ova definicija pokriva i pojavu termina "alkil" gde nije naznačen numerički opseg). Alkil grupa može da bude i alkil srednje veličine koji ima 1 do 10 atoma ugljenika, kao što je "C1-6". Alkil grupa takođe može da bude niži alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkil grupa jedinjenja može da bude označena kao "C1-C4alkil," "C1-4alkil" ili može da ima sličnu oznaku. Na primer, "C1-C4alkil" ili "C1-4alkil" označava da postoje jedan do četiri atoma ugljenika u alkil lancu, tj. alkil lanac je izabran iz grupe koja sadrži metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil i t-butil. Tipične alkil grupe uključuju, ali ni na koji način nisu ograničene na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercijarni butil, pentil, heksil i slično. Kada je(su) supstituisana(e), grupa(e) supstituenta(supstituenata) je (su) pojedinačno i nezavisno izabrana od alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksi, okso, alkoksi, ariloksi, acila, estra, O-karboksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogena, karbonila, tiokarbonila, C-amido, N-amido, N-sulfonamido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksi, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i njihove zaštićene derivate.
[0023] Kako se ovde koristi, "alkenil" se odnosi na alkil grupu koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza u ravnom ili razgranatom ugljovodoničnom lancu. Ako je prisutno više od jedne dvostruke veze, dvostruke veze mogu da budu konjugovane ili nekonjugovane. Alkenil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika (kad god se pojavljuje ovde, numerički opseg kao što je "2 do 20" se odnosi na svaki ceo broj u datom opsegu; npr. "2 do 20 atoma ugljenika" znači da alkenil grupa može da se sastoji od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, itd., zaključno sa 20 atoma ugljenika, iako ova definicija pokriva i pojavu termina "alkenil" gde nije naznačen numerički opseg). Kada je(su) supstituisana(e), grupa(e) supstituenta(supstituenata) je (su) pojedinačno i nezavisno izabrana od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksi, okso, alkoksi, merkapto, alkiltio, cijano, halogen, nitro, haloalkila, haloalkoksi, i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i njihove zaštićene derivate.
[0024] Kako se ovde koristi, "alkinil" se odnosi na alkil grupu koja sadrži jednu ili više trostrukih veza u ravnom ili razgranatom ugljovodoničnom lancu. Alkinil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika (kad god se pojavljuje ovde, numerički opseg kao što je "2 do 20" se odnosi na svaki ceo broj u datom opsegu; npr. "2 do 20 atoma ugljenika" znači da alkinil grupa može da se sastoji od 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, 4 atoma ugljenika, itd., zaključno sa 20 atoma ugljenika, iako ova definicija pokriva i pojavu termina "alkinil" gde nije naznačen numerički opseg). Alkinil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana. Kada je supstituisana, supstituent(i) mogu da budu izabrani iz istih grupa koje su otkrivene gore, u odnosu na supstituciju alkenil grupe.
[0025] Kako se ovde koristi, "hetero" može biti vezan za grupu i odnosi se na jedan ili više atoma ugljenika, a pridruženi atom(i) vodonika u vezanoj grupi su nezavisno zamenjeni istim ili različitim heteroatomima izabranim od azota, kiseonika, fosfora i sumpora.
[0026] Kako se ovde koristi, "heteroalkil", sam ili u kombinaciji sa drugim terminom, odnosi se na ravnu ili razgranatu alkil grupu koja se sastoji od navedenog broja atoma ugljenika, gde je jedan ili više atoma ugljenika, kao što su 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika i pridruženi atom(i) vodonika su nezavisno zamenjeni istim ili različitim heteroatomima izabranim između azota, kiseonika i sumpora. Atom(i) ugljenika koji se zamenjuju mogu da se nalaze u sredini ili na kraju alkil grupe. Primeri heteroalkila uključuju, bez ograničenja S-alkil, O-alkil, NH-alkil, -alkilen-O-alkil itd.
[0027] Kako se koristi ovde, "aril" se odnosi na karbociklični (sa celim ugljenikom) prsten dva ili više fuzionisana prstena (prsteni koji dele dva susedna atoma ugljenika), koji imaju potpuno
1
delokalizovan sistem pi-elektrona. Primeri aril grupe obuhvataju, bez ograničenja, benzen, naftalen i azulen. Aril grupa može da bude supstituisana. Kada je(su) supstituisana(e), atome vodonika zamenjuje(u) grupa(e) supstituenta(supstituenata) je (su) nezavisno izabrana(e) od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksi, okso, alkoksi, ariloksi, acila, estra, O-karboksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogena, karbonila, tiokarbonila, C-amido, N-amido, N-sulfonamido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksi, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i disupstituisane amino grupe, i njihove zaštićene derivate. Kada su supstituisani, supstituenti na aril grupi mogu da formiraju aromatični prsten fuzionisan za aril grupu, uključujući cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil i heterociklil.
[0028] Kako se ovde koristi, "heteroaril" se odnosi na monociklični ili multiciklični aromatični sistem prstenova (sistem prstenova sa potpuno delokalizovanim sistemom pi-elektrona), u kome je najmanji jedan od atoma u sistemu prstenova heteroatom, odnosno element koji nije ugljenik, uključujući, bez ograničenja, azot, kiseonik i sumpor. Primeri monocikličnog "heteroarila" obuhvataju, bez ograničenja, furan, tiofen, fatalazin, pirol, oksazol, tiazol, imidazol, pirazol, izoksazol, izotiazol, triazol, triadiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, tetrazol i triazin. Primeri multicikličnog "heteroarila" obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hinolin, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, indol, purin, benzofuran, benzotiofen, benzopiranon (npr. kumarin, hromon i izokumarin). Heteroaril može da bude supstituisan. Kada je(su) supstituisana(e), atome vodonika zamenjuje(u) grupa(e) supstituenta(supstituenata) je (su) nezavisno izabrana(e) od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkinila, arila, heteroarila, heteroaliciklila, aralkila, heteroaralkila, (heteroaliciklil)alkila, hidroksi, okso, alkoksi, ariloksi, acila, estra, O-karboksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogena, karbonila, tiokarbonila, C-amido, N-amido, N-sulfonamido, nitro, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksi, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i njihove zaštićene derivate. Kada su supstituisani, supstituenti na heteroaril grupi mogu da formiraju aromatični prsten fuzionisan za aril grupu, uključujući cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil i heterociklil.
[0029] "Aralkil" ili "arilalkil" je aril grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Alkilen i aril grupa aralkila može da bude supstituisana. Primeri obuhvataju, bez ograničenja, benzil, supstituisani benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil i naftilalkil. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.
[0030] "Heteroaralkil" ili "heteroarilalkil" je heteroaril grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Alkilen i heteroaril grupa heteroaralkila može da bude supstituisana. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, furilmetil, tieniletil, pirolilalkil, piridilalkil, izoksazolilalkil, pirazolilalkil i imidazolilalkil, i njihove supstituisane kao i benzofuzionisane analoge. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.
[0031] „Alkilen“ je ravnolančana vezana grupa, koja formira veze za povezivanje molekularnih fragmenata preko njihovih terminalnih atoma ugljenika. Alkilen može da ima 1 do 20 atoma ugljenika. Alkilen takođe može da bude alkilen srednje veličine koji ima 1 do 10 atoma ugljenika, kao što je "C1-6". Alkilen takođe može biti niži alkilen koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkilen može da bude označen kao "C1-C4alkilen," "C1-4alkilen" ili može da ima sličnu oznaku. Neograničavajući primeri uključuju metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2-), i butilen (-(CH2)4-) grupe. U slučaju metilena, dva povezana fragmenta povezana su sa isti atom ugljenika. Niža alkilen grupa može da bude supstituisana.
[0032] Kako se ovde koristi, "heteroalkilen" sam po sebi ili u kombinaciji sa drugim pojmom odnosi se na alkilensku grupu koja se sastoji od navedenog broja atoma ugljenika u kojima je jedan ili više atoma ugljenika, kao što je 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika, nezavisno zamenjen istim ili različitim heteroatomima izabranim između kiseonika, sumpora i azota. Primeri heteroalkilena obuhvataju, ali nisu ograničeni na -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-, i slično.
[0033] Kako se ovde koristi, "alkiliden" se odnosi na dvovalentnu grupu, kao što je =CR'R", koja je vezana za jedan ugljenik druge grupe, formirajući dvostruku vezu. Alkiliden grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na metiliden (=CH2) i etiliden (=CHCH3). Kako se koristi ovde, "arilalkiliden" se odnosi na alkiliden grupu u kojoj je ili R' ili R" aril grupa. Alkiliden grupa može da bude supstituisana.
[0034] Kako se ovde koristi, "alkoksi" se odnosi na grupu -OR u kojoj je R alkil, npr. metoksi, etoksi, n-propoksi, ciklopropoksi, 1-metiletoksi (izopropoksi), n-butoksi, izo-butoksi, secbutoksi, tert-butoksi, amoksi, tert-amoksi i slično. Alkoksi može da bude supstituisan.
[0035] Kako se ovde koristi, "alkiltio" se odnosi na formulu -SR pri čemu je R alkil definisan kao gore, npr. metilmerkapto, etilmerkapto, n-propilmerkapto, 1-metiletilmerkapto (izopropilmerkapto), n-butilmerkapto, izo-butilmerkapto, sec-butilmerkapto, tertbutilmerkapto i slično. Alkiltio može da bude supstituisan.
[0036] Kako se ovde koristi, "ariloksi" i "ariltio" se odnose na RO- i RS-, u kojima je R aril kao što je gore definisano, npr. fenoksi, naftaleniloksi, azuleniloksi, antraceniloksi, naftaleniltio, feniltio i slično. I ariloksi i ariltio mogu biti supstituisani.
[0037] Kako se ovde koristi, "alkeniloksi" se odnosi na formulu -OR gde je R alkenil kao što je gore definisano, npr. viniloksi, propeniloksi, n-buteniloksi, izo-buteniloksi, sec-penteniloksi, tert-penteniloksi i slično. Alkeniloksi može biti supstituisan.
[0038] Kako se ovde koristi, "acil" se odnosi na vodonik, alkil, alkenil, alkinil ili aril povezan, kao supstituenti, preko karbonil grupe. Primeri uključuju formil, acetil, propanoil, benzoil i akril. Acil može da bude supstituisan.
[0039] Kako se koristi ovde, "cikloalkil" se odnosi na potpuno zasićen (bez dvostrukih veza) mono- ili multi- ciklikčni sistem ugljovodoničnih prstenova. Kada se sastoje od dva ili više prstenova, prstenovi mogu da budu spojeni fuzionisanjem, premošćavanjem ili spiro-vezom. Cikloalkil grupe mogu biti u rasponu od C3do C10, kao na primer od C3do C6. Cikloalkil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana. Tipična cikloalkil grupa obuhvata, ali nije ograničena na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično. Ako je supstituisana, supstituent(i) može(gu) biti alkil ili odabrani od onih koji su gore navedeni u vezi sa supstitucijom alkil grupe osim ako nije drugačije naznačeno. Kada je supstituisana, supstituenti na cikloalkil grupi mogu da formiraju aromatični prsten fuzionisan za cikloalkil grupu, uključujući aril i heteroaril.
[0040] Kako se ovde koristi, "cikloalkenil" se odnosi na cikloalkil grupu koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza u prstenu iako, ako ih ima više od jedne, one ne mogu da formiraju
1
potpuno delokalizovan sistem pi-elektrona u prstenu (inače bi grupa bila "aril," kako je ovde definisano). Kada se sastoje od dva ili više prstenova, prstenovi mogu da budu povezani fuzionisanjem, premošćavanjem ili spiro-vezom. Cikloalkenil grupe mogu biti u rasponu od C3do C10, kao na primer od C3do C8, ili od C5do C10. Na primer, C3-8cikloalkenil obuhvata C4-8cikloalkenil, C5-8cikloalkenil ili C6-8cikloalkenil. Cikloalkenil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana. Ako je supstituisana, supstituent(i) može(gu) biti alkil ili odabrani od onih koji su gore otkrivene u vezi sa supstitucijom alkil grupe osim ako nije drugačije u navedeno. Kada je supstituisana, supstituenti na cikloalkenil grupi mogu da formiraju aromatični prsten fuzionisan za cikloalkenil grupu, uključujući aril i heteroaril.
[0041] Kako se ovde koristi, "cikloalkinil" se odnosi na cikloalkil grupu koja sadrži jednu ili više trostruke veze u prstenu. Kada se sastoje od dva ili više prstenova, prstenovi mogu da budu spojeni fuzionisanjem, premošćavanjem ili spiro-vezom. Cikloalkinil grupe mogu biti u rasponu od C8do C12. Cikloalkinil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana. Ako je supstituisana, supstituent(i) može(gu) biti alkil ili odabrani od onih koji su gore otkrivene u vezi sa supstitucijom alkil grupe osim ako nije drugačije u navedeno. Kada je supstituisana, supstituenti na cikloalkinil grupi mogu da formiraju aromatični prsten fuzionisan za cikloalkinil grupu, uključujući aril i heteroaril.
[0042] Kako se ovde koristi, "heteroaliciklus" ili "heteroaliciklil" odnosi se na 3- do 18-člani prsten koji se sastoji od atoma ugljenika i od jednog do pet heteroatoma izabranih iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor. Heteroaliciklus ili heteroaliciklil grupe mogu biti u rasponu od C2do C10, u nekim realizacijama mogu da se kreću od C2do C9, a u drugim otelotvorenjima mogu da se kreću od C2do C8. "Heteroaliciklus" ili "heteroaliciklil" mogu biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistemi prstenova, koji mogu biti spojeni zajedno fuzionisanjem, premošćavanjem ili spiro-vezom; i atomi azota, ugljenika i sumpora u "heteroaliciklusu" ili "heteroaliciklilu" mogu biti oksidovani; azot može biti kvaternizovan; a prstenovi takođe mogu da sadrže jednu ili više dvostrukih veza pod uslovom da ne formiraju potpuno delokalizovan sistem pi-elektrona kroz sve prstenove, primeri su 2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on, 3,4-dihidrohinolin-2(1H)-on, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin, 2,3-dihidrobenzo[d]oksazol, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol, indolin i 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on i benzo[d]oksazol-2(3H)-on. Heteroaliciklil grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane. Kada su supstituisane, supstituent(i) može(u) da bude(u) jedna ili više grupa nezavisno izabranih iz grupa koje sadrže alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, heteroaralkil, (heteroaliciklil)alkil, hidroksi, okso, alkoksi, ariloksi, acil, estar, O-karboksi, merkapto, alkiltio, ariltio, cijano, halogen, C-amido, N-amido, N-sulfonamido, izocianato, tiocianato, izotiocianato, nitro, silil, haloalkil, haloalkoksi, trihalometansulfonil, trihalometansulfonamido i amino, uključujući mono- i di-supstituisane amino grupe, i njihovih zaštićenih derivata. Primeri takvih "heteroaliciklusa" ili "heteroaliciklila" uključuju, ali nisu ograničeni na, azepinil, dioksolanil, imidazolinil, morfolinil, oksetanil, oksiranil, piperidinil N-oksid, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, piranil, 4-piranil-2-piranil-2-piranil. oksopirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid i tiamorfolinil sulfon. Kada je supstituisana, supstituenti na heteroaliciklil grupi mogu da formiraju aromatični prsten fuzionisan za heteroaliciklil grupu, uključujući aril i heteroaril.
[0043] "(Cikloalkil)alkil" je cikloalkil grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Alkilen i cikloalkil (cikloalkil)alkila mogu da budu supstituisani. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopropiletil, ciklopropilbutil, ciklobutiletil, ciklopropilizopropil, ciklopentilmetil, ciklopentiletil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, cikloheptilmetil, i slično. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.
[0044] "(Cikloalkenil)alkil" je cikloalkenil grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Alkilen i cikloalkenil (cikloalkenil)alkila mogu da budu supstituisani. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.
[0045] "(Cikloalkinil)alkil" je cikloalkinil grupa povezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Alkilen i cikloalkinil (cikloalkinil)alkila mogu da budu supstituisani. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.
[0046] Kako se ovde koristi, "halo" ili "halogen" odnosi se na F (fluoro), Cl (hloro), Br (bromo) ili I (jodo).
[0047] Kako se koristi ovde, "haloalkil" se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjen halogenom. Takve grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na hlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil i 1-hloro-2-fluorometil, 2-fluoroizobutil. Haloalkil može da bude supstituisan.
1
[0048] Kako se koristi ovde, "haloalkoksi" se odnosi na RO-grupu u kojoj R haloalkil grupa. Takve grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na hlorometoksi, fluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi i 1-hloro-2-fluorometoksi, 2-fluoroizobutoksi. Haloalkoksi može da bude supstituisan.
[0049] "O-karboksi" grupa se odnosi na "RC(=O)O-" grupu u kojoj R može biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil ili (heteroaliciklil)alkil, kao što je ovde definisano. O-karboksi može biti supstituisan.
[0050] "C-karboksi" grupa se odnosi na "-C(=O)OR" grupu u kojoj R može biti isti kao što je definisano u odnosu na O-karboksi. C-karboksi može biti supstituisan.
[0051] "Trihalometansulfonil" grupa odnosi se na "X3CSO2-" grupu" pri čemu je X halogen.
[0052] Isprekidana veza,
, predstavlja opcionu nezasićenost između atoma koji formiraju vezu. Ova veza može biti nezasićena (npr. C=C, C=N, C=O) ili zasićena (npr. C-C, C-N, C-O). Kada je isprekidana veza prisutna u sistemu prstenova, ona može činiti deo sistema aromatičnih prstenova.
[0053] "Nitro" grupa se odnosi na "-NO2" grupu
[0054] "Cijano" grupa se odnosi na "-CN" grupu.
[0055] "Cijanato" grupa se odnosi na "-OCN" grupu.
[0056] "Izocijanato" grupa se odnosi na "-NCO" grupu.
[0057] "Tiocijanato" grupa se odnosi na "-SCN" grupu.
[0058] "Karbonil" grupa se odnosi na "-C(=O)-" grupu.
1
[0059] "Tiokarbonil" grupa se odnosi na "-C(=S)-" grupu.
[0060] "Okso" grupa se odnosi na grupu "=0".
[0061] "Hidroksi" grupa ili "hidroksil" grupa se odnosi na "-OH" grupu.
[0062] "Izotiocijanato" grupa se odnosi na "-NCS" grupu.
[0063] "Sulfinil" grupa se odnosi na "-S(=O)-R" grupu u kojoj R može biti isti kao što je definisano u odnosu na O-karboksi. Sulfinil može biti supstituisan.
[0064] "Sulfonil" grupa se odnosi na "SO2R" grupu u kojoj R može biti isti kao što je definisano u odnosu na O-karboksi. Sulfonil može biti supstituisan.
[0065] Grupa "S-sulfonamido" se odnosi na grupu "-SO2NRARB" u kojoj RAi RBnezavisno jedan od drugog mogu biti isti kao što je definisano u odnosu na R grupu kao što je definisano za O-karboksi, ili kombinovani da formiraju sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. S-sulfonamido može biti zamenjen.
[0066] "N-sulfonamido" grupa odnosi se na "RSO2N(RA)" grupu u kojoj R i RAnezavisno jedan od drugog mogu biti isti kao što je definisano u odnosu na R grupu kao što je definisano za O-karboksi. N-sulfonamido može biti supstituisan.
[0067] "Trihalometansulfonamido" grupa odnosi se na "X3CSO2N(R)-" grupu sa X kao halogenom i R može biti isti kao što je definisano u odnosu na O-karboksi. Trihalometansulfonamido može biti supstituisan.
[0068] "C-amido" grupa se odnosi na "-C(=O)NRARB" grupu u kojoj RAi RBnezavisno jedan od drugog mogu biti isti kao što je definisano u odnosu na R grupu kao što je definisano za O-karboksi, ili kombinovano da formiraju sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil,
1
supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil supstituisani ili nesupstituisani heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. C-amido može biti supstituisan.
[0069] "N-amido" grupa se odnosi na "RC(=O)NRA-" grupu u kojoj R i RAnezavisno jedan od drugog mogu biti isti kao što je definisano u odnosu na R grupu kao što je definisano za O-karboksi. N-amido može biti supstituisan.
[0070] "Ester" se odnosi na "-C(=O)OR" grupu u kojoj R može biti isti kao što je definisano u odnosu na O-karboksi. Ester može da bude supstituisan.
[0071] Niži alkoksialkil odnosi se na alkoksi grupu povezanu preko niže alkilen grupe. Niži alkoksialkil može biti supstituisan.
[0072] "Amin" ili "amino" se odnosi na "RNH2" (primarni amin), "R2NH" (sekundarni amin), "R3N" (tercijarni amin). Amino grupa može da bude supstituisana.
[0073] Niži aminoalkil odnosi se na amino grupu vezanu preko niže alkilen grupe. Niži aminoalkil može da bude supstituisan.
[0074] Bilo koja nesupstituisana ili monosupstituisana aminska grupa na jedinjenju ovde može da se konvertuje u amid, bilo koja hidroksilna grupa može da se konvertuje u estar i bilo koja karboksilna grupa može da se konvertuje ili u amid ili u estar korišćenjem tehnika koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti (videti, na primer, Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izd., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).
[0075] Kako se ovde koriste, skraćenice za bilo koje zaštitne grupe, aminokiseline i druga jedinjenja, su, osim ako nije drugačije naznačeno, u skladu sa njihovom uobičajenom upotrebom, priznatim skraćenicama ili IUPAC-IUB komisijom za biohemijsku nomenklaturu (vidi, Biochem. 11:942-944 (1972)).
[0076] Kako se ovde koristi, sledeći termini imaju svoje prihvaćeno značene u hemijskoj literaturi.
1
CDCl3
deuterisani hloroform DCM
dihlorometan ili CH2Cl2DIPEA
N,N-diizopropilenetilamin DMF
N,N-dimetilformamid DMSO
dimetil sulfoksid EtOAc
etil acetat
h
sat(i)
MeOH
metanol
TFA
trifluorosirćetna kiselina
1
[0077] Podrazumeva se da, u bilo kom jedinjenju koje je ovde otkriveno koje ima jedan ili više hiralnih centara, ako apsolutna stereohemija nije izričito naznačena, svaki centar može nezavisno da ima R-konfiguraciju ili S-konfiguraciju ili njihovu mešavinu. Prema tome, ovde data jedinjenja mogu da budu enatiomerno čista ili stereoizomerne smeše. Dalje, ovde data jedinjenja mogu biti skalemičke smeše. Pored toga, podrazumeva se da u bilo kom jedinjenju koje ima jednu ili više dvostrukih veza koje stvaraju geometrijske izomere koji se mogu definisati kao E ili Z, svaka dvostruka veza može nezavisno biti E ili Z ili njihova mešavina. Isto tako, namera je da svi tautomerni oblici takođe budu uključeni.
[0078] Kako se ovde koristi, "tautomer" i "tautomerni" se odnose na alternativne oblike jedinjenja otkrivenog ovde koji se razlikuju u položaju protona. Neograničavajući primeri uključuju enol-keto i imin-enamin tautomere, ili tautomerne forme heteroaril grupa koje sadrže atom u prstenu vezan i za -NH- ostatak prstena i za =N- ostatak prstena kao što su pirazoli, imidazoli, benzimidazoli, triazoli i tetrazoli.
[0079] Podrazumeva se da izotopi mogu biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima. Svaki hemijski element koji je predstavljen u strukturi jedinjenja može uključivati bilo koji izotop navedenog elementa. Na primer, u ovde opisanom jedinjenju atom vodonika može biti bilo koji izotop vodonika, uključujući ali bez ograničenja vodonik-1 (protijum) i vodonik-2 (deuterijum). Dakle, Pozivanje ovde na jedinjenje obuhvata sve potencijalne izotopske oblike osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0080] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so jedinjenja koja ne poništava biološku aktivnost i svojstva jedinjenja. Farmaceutske soli se mogu dobiti reakcijom jedinjenja koje je ovde otkriveno sa kiselinom ili bazom. Soli formirane iz baze uključuju, bez ograničenja, amonijum so (NH4<+>); soli alkalnih metala, kao što su, bez ograničenja, natrijum ili kalijum; zemnoalkalne, kao što su, bez ograničenja, soli kalcijuma ili magnezijuma; soli organskih baza kao što su, bez ograničenja, dicikloheksilamin, piperidin, piperazin, metilpiperazin, N-metil-D-glukamin, dietilamin, etilendiamin, tris(hidroksimetil)-metilamin; i soli sa amino grupom amino kiselina kao što su, bez ograničenja, arginin i lizin. Korisne soli na bazi kiselina uključuju, bez ograničenja, acetate, adipate, aspartate, askorbate, benzoate, butirate, kaparat, kaproat, kaprilat, kamzilate, citrate, dekanoate, formate, fumarate, glukonate,
2
glutarat, glikolate, heksanoate, laurate, laktate, maleate, nitrate, oleate, oksalate, oktanoate, propanoate, palmitate, fosfate, sebakate, sukcinate, stearate, sulfate, sulfonate, kao što su metansulfonati, etansulfonati, p-toluensulfonati, salicilati, tartrati i tozilati.
[0081] Farmaceutski prihvatljivi solvati i hidrati su kompleksi jedinjenja sa jednim ili više rastvarača molekula vode, ili 1 do oko 100 ili 1 do oko 10 ili jedan do oko 2, 3 ili 4 rastvarača ili molekula vode.
[0082] "Protivlek" se odnosi na jedinjenje ili kompoziciju koja deluje protiv ili suprotno zabranjenim lekovima i njihovoj upotrebi. Jedinjena iz ove prijave mogu da deluju kao protivlek.
[0083] Kako se ovde koristi, "modulirati" aktivnost receptora znači ili ga aktivirati, tj. povećati njegovu ćelijsku funkciju preko baznog nivoa izmerenog u određenom okruženju u kojem se nalazi, ili ga deaktivirati, tj. funkcioniše na manje od izmerenog baznog nivoa u okruženju u kojem se nalazi i/ili ga onesposobiti da uopšte obavlja svoju ćelijsku funkciju, čak i u prisustvu prirodnog vezujućeg partnera. Prirodni vezujući partner je endogeni molekul koji je agonist za receptor.
[0084] "Agonist" je definisan kao jedinjenje koje povećava bazalnu aktivnost receptora (tj. transdukcija signala posredovana receptorom).
[0085] Kako se ovde koristi, "delimični agonist" se odnosi na jedinjenje koje ima afinitet za receptor, ali, za razliku od agonista, kada je vezan za receptor izaziva samo delimični stepen farmakološkog odgovora koji je normalno povezan sa receptorom čak i ako veliki broj jedinjenja zauzima receptore.
[0086] "Inverzni agonist" je definisan kao jedinjenje koje smanjuje ili potiskuje bazalnu aktivnost receptora, tako da jedinjenje tehnički nije antagonist, već je agonist sa negativnom intrinzičnom aktivnošću.
[0087] Kako se ovde koristi, "antagonist" se odnosi na jedinjenje koje se vezuje za receptor da bi formiralo kompleks koji ne izaziva nikakav odgovor, kao da receptor nije zauzet. Antagonist umanjuje dejstvo agonista na receptor. Antagonist se može vezati reverzibilno ili ireverzibilno, efikasno eliminišući aktivnost receptora trajno ili barem dok se antagonist ne metaboliše ili disocira ili na drugi način ukloni fizičkim ili biološkim procesom.
[0088] Kako se ovde koristi, "ispitanik" se odnosi na životinju koja je predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. „Životinja“ uključuje hladnokrvne i toplokrvne kičmenjake i beskičmenjake kao što su ptice, ribe, školjke, gmizavci i posebno, sisari. "Sisar" obuhvata, bez ograničenja, miševe; pacove; zečeve; zamorce; pse; mačke; ovce; koze; krave; konje; primate, kao što su majmuni, šimpanze i čovekoliki majmuni, i posebno ljudi.
[0089] Kako se ovde koristi, "pacijent" se odnosi na ispitanika kojeg leči medicinski stručnjak, kao što je lekar ili veterinar sa ciljem da izleči, ili bar ublaži efekte određene bolesti ili poremećaja ili da spreči pojavu bolesti ili poremećaja.
[0090] Kako se ovde koristi, "nosač" se odnosi na jedinjenje koje olakšava inkorporaciju jedinjenja u ćelije ili tkiva. Na primer, bez ograničenja, dimetil sulfoksid (DMSO) je uobičajeno korišćeni nosač koji olakšava unos mnogih organskih jedinjenja u ćelije ili tkiva ispitanika.
[0091] Kako se ovde koristi, "razblaživač" se odnosi na sastojak u farmaceutskoj kompoziciji koji nema farmakološku aktivnost, ali može biti farmaceutski neophodan ili poželjan. Na primer, razblaživač se može koristiti za povećanje mase snažnog leka čija je masa premala za proizvodnju ili primenu. Takođe može biti tečnost za rastvaranje leka koji se daje injekcijom, gutanjem ili inhalacijom. Uobičajeni oblik razbaživača u predmetnoj oblasti je puferovani vodeni rastvor kao što je, bez ograničenja, fiziološki rastvor puferovan fosfatom koji imitira sastav ljudske krvi.
[0092] Kako se ovde koristi, "ekscipijent" se odnosi na inertnu supstancu koja se dodaje farmaceutskoj kompoziciji da bi se kompoziciji obezbedila, bez ograničenja, zapremina, konzistencija, stabilnost, sposobnost vezivanja, podmazivanje, sposobnost dezintegracije itd. "Razblaživač" je vrsta ekscipijenta.
[0093] "Receptor" je namenjen uključivanju bilo kojeg molekula prisutnog unutar ili na površini ćelije koji može uticati na ćelijsku fiziologiju kada je inhibiran ili stimulisan ligandom. Tipično, receptor sadrži ekstracelularni domen sa svojstvima vezivanja liganda, transmembranski domen koji sidri receptor u ćelijskoj membrani i citoplazmatski domen koji generiše ćelijski signal kao odgovor na vezivanje liganda („transdukcija signala“). Receptor takođe uključuje bilo koji intracelularni molekul koji kao odgovor na ligaciju generiše signal. Receptor takođe uključuje bilo koji molekul koji ima karakterističnu strukturu receptora, ali bez liganda koji se može identifikovati. Pored toga, receptor uključuje skraćeni, modifikovani, mutirani receptor ili bilo koji molekul koji sadrži delimične ili sve sekvence receptora.
[0094] "Ligand" je namenjen da uključi bilo koju supstancu koja je u interakciji sa receptorom.
[0095] "Selektivan" ili "selektivnost" je definisan kao sposobnost jedinjenja da generiše željeni odgovor od određenog tipa receptora, podtipa, klase ili podklase dok generiše manji ili mali odgovor od drugih tipova receptora. "Selektivan" ili "selektivnost" jednog ili više određenih podtipova jedinjenja označava sposobnost jedinjenja da poveća aktivnost podtipova uz izazivanje manjeg, malog ili nikakvog povećanja aktivnosti drugih podtipova.
[0096] Kako je ovde korišćeno, "koadministracija" farmakološki aktivnih jedinjenja se odnosi na isporuku dva ili više odvojenih hemijskih entiteta, bilo in vitro ili in vivo. Koadministracija znači istovremenu isporuku odvojenih agenasa; istovremenu isporuku mešavine agenasa; kao i isporuku jednog agensa nakon čega sledi isporuka drugog agensa ili dodatnih agenasa. Agensi koji se primenjuju zajedno su obično namenjeni da rade zajedno jedni sa drugima.
[0097] Termin "efikasna količina" kako se ovde koristi označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar, što uključuje smanjenje ili ublažavanje simptoma bolesti koja se leči.
[0098] Kada se ovde koristi, "prevencija/sprečavanje" ne treba da se tumači tako da znači da se stanje i/ili bolest nikada više ne mogu javiti nakon upotrebe jedinjenja ili farmaceutske kompozicije prema otelotvorenjima koja su ovde otkrivena da bi se postigla prevencija. Dalje, termin ne bi trebalo tumačiti tako da znači da se stanje ne može pojaviti, barem u određenoj meri, nakon takve upotrebe za sprečavanje navedenog stanja. Umesto toga, „prevencija/sprečavanje“ znači da će stanje koje treba sprečiti, ako se pojavi uprkos takvoj upotrebi, biti manje ozbiljno nego bez takve upotrebe.
2
Jedinjenja
[0099] Prema jednom aspektu jedinjenja Formule (I)
ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati i njihovi stereoizomeri, pri čemu:
Y je NR ili O;
R je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil;
R1je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -OH, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, i supstituisani ili nesupstituisani C2-4alkenil;
R2izabran je iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-
4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, -CN, i -OH;
ili R i R2su kombinovani da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani prsten; ili R2i R3asu kombinovani da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani prsten;
R4aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani aril-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril-C1-6alkil;
R4bizabran je iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, - C(=O)R10;
R5je izabran iz grupe koja sadrži -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
n i p su celi brojevi nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži 0, 1, 2, 3 i 4;
R6a, R6bsu nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, ili R6ai R6bsu uzeti zajedno da formiraju okso grupu supstituisnog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9heteroaliciklila, ili R6ai R13su uzeti zajedno da formiraju sistem prstenova izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9heteroaliciklila;
R7, R8, R9, i R12, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil;
R10je izabran iz grupe koja sadrži C1-6alkil, C1-6alkoksi, -OH, -NH2, -NH(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)2, i C3-7cikloalkil;
R13, ako nije uzet zajedno sa R6a, nije prisutan ili je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-
6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani
2
C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
R14i R15su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili
R14i R15su kombinovani da formiraju sistem prstenova iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril;
B je sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži aril, heteroaril i C2-C9heteroaliciklil;
R3aje izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil;
R3bi R3c, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, ili R3bi R3ckombinovani su da formiraju okso grupu ili sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili R3bi R4aili R4bsu kombinovani da formiraju fuzionisani prsten, a pri čemu kad god je R2vodonik R1ne može da bude hloro i pod uslovom da jedinjenje nije
2
, date su ovde.
[0100] Kao i kod bilo koje grupe strukturno srodnih jedinjenja koja poseduju određenu korisnost, određena otelotvorenja varijabli jedinjenja Formule (I) mogu biti posebno korisna u njihovoj krajnjoj upotrebi.
[0101] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I), R i R2u kombinaciji sa pirimidinskim prstenom formiraju sistem prstenova izabran između pirolo[2,3-d]pirimidina ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidina. Sistem prstenova može biti pirolo[2,3-d]pirimidin.
[0102] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I), R i R2u kombinaciji sa pirimidinskim prstenom formiraju sistem prstenova izabran između pirolo[2,3-d]pirimidina ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidina ili R2i R3au kombinaciji sa pirimidinskim prstenom formule (I) formiraju sistem prstenova izabran između pirolo[2,3-d]pirimidina ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidina.
[0103] Jedinjenja Formule (I) takođe mogu imati Formulu (IIa):
2
pri čemu su R4ei R4dnezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi i -OH. Dodatni primeri jedinjenja Formule (IIa), R4ei R4dmogu da budu nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, metil i fluor.
[0104] Jedinjenja Formule (I) takođe mogu imati Formulu (IIab):
pri čemu su R4ei R4dnezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi i -OH. Dodatni primeri jedinjenja Formule (IIa), R4ei R4dmogu da budu nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, metil i fluor.
[0105] Otelotvorenje koje je otkriveno u nastavku u vezi sa različitim grupama, prstenovi i supstituenti jedinjenja Formule (I) su, kao što je naznačeno, podjednako primenljivi na
2
jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf) datih u nastavku, pod uslovom da je relevantna grupa, ceo broj, prsten i/ili supstituent prisutan u Formuli o kojoj se radi, što stručnjak može lako da proceni.
[0106] Prema drugom otelotvorenju, jedinjenja Formule (I) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf) imaju RR5koji je -(CR8R9)p-C(=O)OR7ili - (CR8R9)p-C(=O)NR8R9, osim ako nije drugačije naznačeno. U alternativnom otelotvorenju, jedinjenja Formule (I) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf) imaju R5koji je -(CR8R9)pOR12, osim ako nije drugačije naznačeno. U ovim otelotvorenjima , R7, R8, R9, i R12su odabrani nezavisno jedan od drugog između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog aril-C1-6alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog arila. Poželjne grupe R7, R8, R9, i R12se biraju između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6hidroksialkila i arila, dok se još poželjnije grupe biraju između vodonika, metila, etila i tert-butila. Poželjno je da ceo broj p bude izabran između 0, 1 ili 2. U nekim otelotvorenjima p je 0.
[0107] Prema još jednom otelotvorenju, R5je -(CR8R9)p-CR13R14R15. U ovom otelotvorenju poželjno je da R14i R15budu kombinovani da formiraju sistem prstenova. Štaviše, ceo broj "p" može da bude 0 (nula). Iako nije namera da sistem prstenova bude posebno ograničen, poželjni sistemi prstenova izabrani su iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-7cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-7cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; Na primer, R14i R15mogu se kombinovati da bi se formirao sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži fenil, naftil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, azetidinil, tietanil, pirolil, pirazoleil, imidazolil, pirolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksatianil, tiazolil, izotiazolil, piridil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, dioksolanil, dioksanil, furil, dihidrofuranil, furazanil, tetrahidrofuril, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, ditiolanil, ditianil, tiopiranil, tianil, tienil, oksetanil, hinolil, izohinolil, indolil, izo-indolil i tetrahidrotienil, od kojih bilo koji može biti supstituisan ili nesupstituisan. Poželjno je da R14i R15budu kombinovani da formiraju prstenasti sistem izabran iz grupe koja sadrži cikloheptil, cikloheksil, ciklopentil, dioksanil, furil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksetanil, oksatianil, fenil, piperidinil, piranil, pirazolidinil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirolidinil, pirolil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrazolil, tianil, tiazolil, tienil, tiomorfolinil, tiopiril, 1,4-oksatianil 4,4-dioksid, tianil-1,1-
2
dioksid i triazolil, od kojih svi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani. Neka otelotvorenja se odnose na formirani sistem prstenova koji je fenil, piridil, ciklopentil, cikloheksil, piperidil, pirolidinil i oksetanil i tetrahidropiranil, od kojih svi mogu da budu supstituisani (CH2)q(R5a) kao što je definisano u nastavku. Neka otelotvorenja se odnose na sisteme prstenova koji su fenil, piridil, piperidinil ili cikloheksil. U otelotvorenjima u kojima je sistem prstenova formiran od R14i R15aromatičan, R13nije prisutan
[0108] U daljem otelotvorenju sistem prstenova formiran kombinacijom R14i R15supstituisan je sa jednim ili više -(CH2)q(R5a) pri čemu je R5anezavisno izabran iz grupe koja sadrži -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, C1-6alkil, -CH2-imidazolil, -CH2-SO2R20, okso -CH2C(CH3)2(OR20), -OR20, -CH2-triazolil, -CF3, dimetil supstituisani-imadazolil-2,4-dion, -CH2-SO2NR21R22, morfolinil, -C(=O)-morfolinil, piperidil-CH2OR20, -OCH2-tetrahidrofuril, piperazinonil, piperidinil-CONR21R22, -OH, -COR20, -CONR21R22, -CH(OR20)CH3, -COOR20, -CH2-pirolidil, C1-6alkilen-OH, ciklopentil, pirolidonil, tetrazolil, -CH2-tetrazolil, -CH2OR20, akil, -SOR20, -SO2R20, -COR20, -NR21SO2R20, -SO2NR21R22, i halogen;
R20, R21, i R22, su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-6heteroaliciklil ili su R21i R22kombinovani da formiraju C3-6cikloalkil, i
q je ceo broj izabran između 0, 1 ili 2.
[0109] Naravno, sistem prstenova formiran kombinacijom R14i R15može, u alternativnim otelotvorenjima, biti supstituisan sa grupama koje nisu -(CH2)q(R5a).
[0110] Prema nekim otelotvorenjima, R13je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, -CH3, fluor, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OH, -CO2H, -CO2-C1-4-alkil, -CH2-SO2R20i -CONR8R9pri čemu su R8i R9nezavisno jedan od drugog izabrani između vodonika, C1-4alkila i C1-4aminoalkila ili su R8i R9kombinovani da formiraju C2-C6heteroaliciklil, a R20je izabran od C1-6alkila. Neka otelotvorenja se odnose na R13uzet zajedno sa R6ada bi se formirao sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil i supstituisani ili nesupstituisani C2-5heteroaliciklil. Prema nekim otelotvorenjima, R13nije prisutan ili je vodonik.
[0111] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I), Y je NR. Štaviše, dok R može biti izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil i C1-4hidroksialkil. U jednom otelotvorenju R je vodonik.
[0112] Prema nekim otelotvorenjima, R1je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil i supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi. R1tako može da obuhvata C1-4haloalkil i C1-4hidroksialkil grupe. U nekim otelotvorenjima R1je vodonik.
[0113] U nekim otelotvorenjima, R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, i C1-4hidroksialkil. Prema jednom otelotvorenju, R2je halogen kao što je fluor.
[0114] U nekim otelotvorenjima, R3aje izabran iz grupe koja sadrži C1-4alkil, C1-4alkilen-C3-
6cikloalkil, C1-4alkilen-C3-6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil, i C3-5heteroaliciklil, od kojih svaki može da bude supstituisan ili nesupstituisan. Neograničavajući primeri su metil, metilenciklopropil, tetrahidrofuran-3-il, ciklopropil, ciklobutil i metilen-tetrahidrofuran-3-il. Neka otelotvorenja se odnose na R3akoji je metil, etil, propil, butil, izopropil, t-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, kao što je R3ametil, etil, ciklopropil ili ciklobutil. U jednom primeru, R3aje ciklopropil. U nekim otelotvorenjima, R3aje ciklopropil ili ciklobutil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži metil, hloro i fluoro. Kada je prisutno više od jednog supstituenta, oni mogu biti vezani za isti(e) ili različite atom(e) ugljenika.
[0115] U nekim otelotvorenjima R3bje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, -(CH2)1-4C(=O)R10, C1-4alkilen-C3-6cikloalkil, C1-4alikilen-C3-6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil, i C3-6heteroaliciklil. Neograničavajući primeri su metil, CH2C(O)OMe, ciklopropil i ciklobutil. Supstituenti supstituisanih alkila su, prema nekim otelotvorenjima, izabrani iz grupe koja sadrži: halogen, npr. fluor, hidroksil, NH2, NH(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, npr. NMe2, NHC(O)C1-4alkil, NC1-4alkilC(O)C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani i/ili nesupstituisani heteroaril.
[0116] U nekim otelotvorenjima R3cje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-4alkil i C3-6cikloalkil.
1
[0117] U nekim otelotvorenjima R3bje vodonik, a R3cje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, metil, ciklopropil i ciklobutil; ili su R3bi R3ckombinovani da formiraju ciklopropil.
[0118] U nekim otelotvorenjima, R3aje izabran iz grupe koja sadrži C1-4alkil, C1-4alkil-C3-6cikloalkil, C1-4alkilen-C3-6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil, i C3-5heteroaliciklil, R3bje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-4alkil, -(CH2)mC(=O)R10, C1-4alkilen-C3-6cikloalkil, C1-4alkilen-C3-6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil i C3-6heteroaliciklil, i R3cje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-4alkil, i C3-6cikloalkil.
[0119] U nekim otelotvorenjima, R3aje izabran iz grupe koja sadrži C1-4alkil, C1-4alkilen-C3-
6cikloalkil, C1-4alkilen-C3-6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil, i C3-5heteroaliciklil, i R3bi R3csu vodonik.
[0120] U nekim otelotvorenjima R3aje izabran iz grupe koja sadrži metil, etil, propil, butil, izopropil, t-butil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, kao što je metil, etil, ciklopropil i ciklobutil, a R3bje vodonik i R3cje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, metil, ciklopropil i ciklobutil; ili su R3bi R3c kombinovani da formiraju ciklopropil.
[0121] Prema nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf), R4ase bira iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, heteroaril i aril. U nekim izvođenjima R4agrupe su izabrane iz grupe koja sadrži metil, etil, propil, izo-propil, tert-butil, hlor, brom, fluor, metoksi, etoksi, C1-2haloalkil, C1-2haloalkoksi, triazolil. U nekim otelotvorenjima R4agrupe su -CF3, -CF2CF3, -CHF2, -OCF3, -OCF2CF3, i -OCHF2. U nekim otelotvorenjima R4aje izabran iz grupe koja sadrži izopropil, -CN, etoksi, -CF3, -OCF3, i triazolil.
[0122] U nekim otelotvorenjima, gde je sistem prstena B 6-člani aril ili heteroaril, R4aje raspoređen u para- ili meta-poziciji, u odnosu na ugljenik koji nosi R3bi R3c.
[0123] Prema nekim otelotvorenjima, R4bse bira između vodonika, okso, halogena, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4hidroksialkila, C1-4alkoksi i C1-4haloalkoksi. U ovom otelotvorenju, R4bse dalje može izabrati između metila, etila, propila, izo-propila, tert-butila, hlora, broma, fluora,
2
metoksi, etoksi, -OH, C1-2haloalkila i C1-2haloalkoksi. Primeri R4bgrupa obuhvataju -CF3, , -CHF2, -OCF3, , i -OCHF2. U nekim otelotvorenjima R4bje vodonik.
[0124] Neka otelotvorenja se odnose na to da je R4aizabran iz grupe koja sadrži metil, etil, propil, izo-propil, tert-butil, hlor, brom, fluor, metoksi, etoksi, C1-2haloalkil, C1-2haloalkoksi i triazolil raspoređeni u gore pomenutu para- ili meta-poziciju, a R4bje vodonik.
[0125] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf), R6ase bira iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi i supstituisani ili nesupstituisani aril, ili R6ai R13su uzeti zajedno da formiraju sistem prstenova izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9heteroaliciklila. Dalji primeri grupa R6aizabrani su od vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6hidroksialkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, i arila. Međutim, poželjno je da R6abude vodonik.
[0126] Prema nekim otelotvorenjima, R6bje izabran između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog aril-C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9heteroaliciklil-C1-6alkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog arila u jedinjenjima Formule (I). Dakle, R6bmože da bude, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6-alkoksi-C1-6-alkil-, aril-C1-6alkil-, C2-9heteroaliciklil-C1-4alkil-, C1-6-alkoksiaril-, haloaril, i aril. Posebni primeri su jedinjenja Formule (I) , ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf), imaju, osim ako nije drugačije naznačeno, R6bgrupu izabranu od vodonika, -(CH2)C(CH3)3, -(CH2)CONH2, fenila, fenila supstituisanog sa 1 do 3 halogena, -CH(CH3)OC(CH3)3, -CH2-fenil-OCH3, -fenil-OCH3, -CH2-piridila, CH2-cikloheksil-CH2CO2H, -CH2-cikloheksil-CH2CONH2,CH2-cikloheksil-CH2-tetrazolila, -CH2-cikloheksil-CH2OH, -CH2-cikloheksil-NHSO2CH3,-CH2-cikloheksil-NHSO2CH2CF3, -CH2-cikloheksil-CH2CN, -CH2-fenil-CH2CO2H,-CH2-fenil-CH2CONH2, -CH2-fenil-CH2CONH2CH3, -CH2-fenil-CH2-tetrazolila,-CH2-fenil-CONH2, -CH2-fenil-SO2NH-ciklopropila, -CH2-fenil-SO2CH3, -CH2-fenil-NHSO2CF3, -CH2-fenil-NHSO2CH3, -CH2-fenil-NHSO2CHF2, -CH2-piridil-CH3, -CH2-piridil-SO2CH3, -CH2-piridil-CH2CONH2, -CH2-pirimidil-NHSO2CH3,-CH2-piperidil-COCH3, -CH2-piperidil-SO2CH3, -CH2-piperidil-SO2CF3, -CH2-tienil-CH2CO2H, -CH2-ciklobutil-CH2CO2H, -CH2-ciklobutil-CH2CONH2, -CH2-ciklobutil-CO2H, -CH2-ciklobutil-CONH2, CH2-tetrahidrotiopirila, -CH2-ciklopentila, -CH2-cikloheksila, -CH2-tetrahidrofuranila, -CH2-tetrahidropiranila, -CH2-oksetanila, i -CH2-piranila.
[0127] Neka otelotvorenja odnose se na R6ai R6buzete zajedno da formiraju sistem prstenova izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9heteroaliciklila.
[0128] Sistem prstenova B u jedinjenjima Formule (I) ili jedinjenjima bilo koje od Formula (IIa-IIf) nije predviđen da bude posebno ograničen, osim ako nije drugačije naznačeno. U nekim otelotvorenjima, sistem prstenova B je mono- ili biciklični aril, mono- ili biciklični heteroaril, ili mono- ili biciklični heteroaliciklil. Sistem prstena B može, ali ne mora, biti supstituisan sa najmanje jednim od R4aili R4bkoji nije vodonični supstituent. Jedinjenja Formule (I) ) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf) takođe mogu imati sistem prstena B koji je monociklični, 6-člani aril ili heteroaril supstituisan sa R4a. U nekim otelotvorenjima sistem prstena B je izabran iz grupe koja sadrži fenil, piridil, piridazinil, pirimidinil, naftil i furanil. U nekim otelotvorenjima sistem prstena B je izabran iz grupe koja sadrži fenil, piridil i pirimidinil. Alternativno, n može biti 0 i R4avodonik, tj. sistem prstena B je nesupstituisan.
[0129] U nekim otelotvorenjima, n je ceo broj izabran između 1, 2, 3 i 4. Alternativno, n može biti 0 što znači da će R4abiti jedini supstituent u sistemu prstena B.
[0130] U nekim otelotvorenjima, prsten B je biciklični sistem prstenova, kao što su biciklični aril, biciklični heteroaril ili biciklični heteroaliciklil sistemi prstena, npr. benzazepin, benzazocin, benzimidazol, benzimidazolin, benzidioksin, benzodioksol, benzofuran, benzoizotiazol, benzotiadiazin, benzotiadiazol, benzotiazepin, benzotiazin, benzotiazol, benzotiofen, benzotriazol, benzoksadiazol, benzokathiole, benzokazepine, benzoksazin, benzoksazol, benzizoksazola, benzodioksol, hroman, hromen, kumarin, ciklopentapiridin, ciclopentapirimidin, diazanfatalen, dioksolopiridin, dioksolopirimidin, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzooksazin, furofuran, furopiridine, furopiridine, furopirimidine, imidazopiridin, imidazopirimidin, indan, indazol, inden, indol, indolin, indolizin, izobenzofuran, izohromen, izoindol, izoindolin, izohinolin, naftalen, naftiridin, oksatiolopiridin, oksatiolopirimidin, oksazolopiridin, oksazolopirimidin, pteridin, purin, piranopiridin, piranopirimidin, pirazolodiazepini, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, piridobenzotiazin, piridodiazepen, piridooksazine, piridopirazin, piridopirimidin, piridotiazin, pirimidooksazin,
4
pirimidopirimidin, pirimidotiazin, pirolizin, piroloimidazol, pirolopirazin, pirolopiridin, pirolopirimidin, hinazolin, hinolin, hinolon, hinolizidin, hinoksalin, tetralin, tiazolopiridin, tiazolopirimidin, tienodiazepin, tienopiridin, tienopirimidin, tiohroman, tiohromen, tiopiranopiridin, tiopiranopirimidin, triazolopiridazin, triazolopiridin ili triazolopirimidin od koji svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan.
[0131] Prema još jednom otelotvorenju, jedinjenja Formule (I) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf) imaju R5koji je -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9; R8i R9su izabrani nezavisnog jedan od drugog iz H i supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila; p je 0; i R6bje vodonik ili -(CH2)C(CH3)3.
[0132] Jedinjenja otkrivena ovde takođe mogu da sadrže jedinjenja iz Formule (IIb):
pri čemu:
R1 je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-
4alkil i supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi; neka jedinjenja Formule (IIb) imaju R1 koji je vodonik ili -CF3;
R3aje izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil;
R3bi R3c, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, ili R3bi R3csu kombinovani da formiraju okso grupu ili sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili R3bi R4bsu kombinovani da bi formirali fuzionisani prsten;
R4ase bira iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril-C1-6alkil; neka jedinjenja Formule (IIb) imaju R4akoji je izabran iz grupe koja sadrži halogen, -CF3, -OCF3, izo-propil, tert-butil, - C1-6alkoksi, C1-6alkoksi supstituisan sa jednim ili više halogena i fenil;
R4bje nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, - C(=O)R10;
R5je izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-7cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-7cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril;
R6ai R6bsu nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil.
n je ceo broj nezavisno izabran iz grupe koja sadrži 1, 2, 3, i 4; i
p je ceo broj nezavisno izabran iz grupe koja sadrži 1, 2, 3, i 4.
[0133] U ujedinjenjima Formule (IIb), R5može biti izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C4-7cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril čiji je član C6-12, supstituisani ili nesupstituisani 4-člani heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani 5-člani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani 5-člani heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani 6-člani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani 6-člani heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani 7-člani heteroaril i supstituisani ili nesupstituisani 7-člani heteroaliciklil. Tako na primer, R5može da bude izabran iz grupe koja sadrži fenil, naftil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, azetidinil, tietanil, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksatianil, 1,4-oksantinil, 4,4-dioksid, tiazolil, izotiazolil, piridnil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, dioksolanil, dioksanil, furil, dihidrofuranil, furazanil, tetrahidrofuril, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, ditiolanil, ditianil, tiopiranil, tianil, tianil-1,1-dioksid, tienil, oksetanil, hinolil, izohinolil, indolil, izo-indolil i tetrahidrotienil, od kojih bilo koji može biti supstituisan ili nesupstituisan. Naročito R5može da bude izabran iz grupe koja sadrži cikloheptil, cikloheksil, ciklopentil, dioksanil, furil, imidazolil, izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksetanil, oksatianil, fenil, piperidinil, piranil, pirazolidinil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirolidinil, pirolil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrazolil, tianil, tiazolil, tienil, tiomorfolinil, tiopiril i triazolil, od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan.
[0134] Ako je supstituisan R5može da bude supstituisan jednim ili više -(CH2)q(R5a) pri čemu je R5anezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, okso, -CN, -CH2-CN, C1-6alkila, -CH2-imidazolila, -CH2-SO2R20, okso -CH2C(CH3)2(OR20), -OR20, -CH2-triazolila, -CF3, dimetil supstituisanog-imadazolil-2,4-diona, -CH2-SO2NR21R22, morfolinila, -C(=O)-morfolinila, piperidil-CH2OR20, -OCH2-tetrahidrofurila, piperazinonila, piperidinila-CONR21R22, -OH, -COR20, -CONR21R22, -CH(OR20)CH3, -COOR20, -CH2-pirolidila, C1-6alkilen-OH, ciklopentila, pirolidonila, tetrazolila, -CH2-tetrazolila, -CH2OR20, akila, -SOR20, -SO2R20, - SO2NR21R22, -NR21SO2R20, i halogena;
R20, R21, i R22, su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6heteroaliciklil ili su R21i R22kombinovani da formiraju C3-6cikloalkil;
q je ceo broj izabran između 0, 1 ili 2.
[0135] Dalje, R5može biti izabran iz grupe koja sadrži nesupstituisani aril, nesupstituisani heteroaril, aril supstituisan sa jednim ili više C1-6alkoksi, aril supstituisan sa -CH2COOC1-6alkilom, aril supstituisan sa -CH2CONH-(C1-6alkilom), aril supstituisan sa -CH2CON(C1-6alkil)2, -(CH2)-C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -(CH2)-C(=O)NR8R9ili - C(=O)NR8R9, i heteroaril supstituisan sa -(CH2)-C(=O)NR8R9ili SO2R7, i C2-9heteroaliciklil supstituisan sa -(CH2)-C(=O)NR8R9ili SO2R7;
[0136] R7, R8i R9, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, nesupstituisani C1-6alkil i C1-6alkilen supstituisan furanilom.
[0137] Jedinjenja otkrivena ovde takođe mogu da sadrže jedinjenja iz Formule (IIc):
pri čemu:
R3aje izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil;
R3bi R3c, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, ilR3bi R3csu kombinovani da formiraju okso grupu ili sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili
R3bi R4asu kombinovani da bi formirali sistem prstenova; ili
R3bi R4bsu kombinovani da bi formirali sistem prstenova;
R4aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, fluor, hlor, - C(CH3)3, -CH2(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OC(CH3)3, i -OCF3;
R4bje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, fluor, hlor i OCH3;
n je ceo broj nezavisno izabran između 1 ili 2;
p je ceo broj nezavisno izabran iz grupe koja sadrži 0, 1, i 2;
A je OR7ili NR8R9;
R6a, R6bse nezavisno biraju iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril;
R7, R8, i R9su nezavisno izabrani od H i C1-6alkila; i
B je izabran iz grupe koja sadrži fenil, piridil, pirimidil, 2-benzotiazolil, hinolinil i 1,4-benzodioksanil.
[0138] Jedinjenja otkrivena ovde takođe mogu da sadrže jedinjenja iz Formule (IId):
pri čemu:
B je izabran između fenila, piridila i pirimidila;
R je vodonik ili C1-4alkil;
R3aje izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil;
R3bi R3c, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-
4
C(=O)NR8R9, ili R3bi R3csu kombinovani da formiraju okso grupu ili sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili
R3bi R4bsu kombinovani da bi formirali fuzionisani prsten;
R4aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani aril-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril-aril-C1-6alkil; na primer R4amože biti supstituent raspoređen u para- ili meta-poziciji u poređenju sa atomom ugljenika u sistemu prstena C, i izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil (na primer -CF3), C1-4haloalkoksi (na primer -OCF3), i heteroaril;
R4bje nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, - C(=O)R10;
R6ai R6bsu nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil
R5je prsten izabran iz grupe koja sadrži fenil, pirimidinil, piridil, piridinil-N-oksid, cikloheksil, pirolil, pirazolil, furanil, pirolidonil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, benzopirolidinonil, ciklobutil, oksetanil, tetrahidrotiofenil, tetrahidro-2H-tiopiranil, ciklopentil, cikloheptanil, tetrahidrotiofenil-1,1-dioksid, tetrahidro-2H-tiopiranil-1,1-dioksid, 1,4-oksatianil-4,4-dioksid i piperidinil, od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa (R5b)t;
R5b, kada je prisutan, nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži - CH2COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, -CH2CN, -C1-6alkil, -CH2-imidazolil, -CH2-SO2CH3, -CH2C(CH3)2(OR20), -OCH3, -CH2-triazolil, -CF3, dimetil supstituisani-imidazolidinil-2,4-dion, -NSO2R20, -CH2-SO2NR21R22, morfolinil, -C(=O)-morfolinil, piperazinonil, piperidinil-CONR21R22, -OH, -COR20, -CONR21R22, - CH(OR20)CH3, -COOR20, -CH2pirolidonil, -C1-6-alkilen-OH, -ciklopentil,-pirolidonil, -tetrazolil, -CH2-triazolil, -CH2OR20, -acil, -SOR20, -SO2R20, - SO2NR21R22, -NR21SO2R20, i halogen; R7, R8, i R9su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, nesupstituisani C1-6alkil, i C1-6alkilen supstituisan furanilom;
R10je izabran iz grupe koja sadrži C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NH2, - NH(C1-6alkil), -N(C1-
6alkil)2, i C3-7cikloalkil
R20, R21, i R22su nezavisno izabrani od H, -C1-6alkila, -C1-6haloalkila, -C3-6cikloalkila i -C1-6heteroaliciklila;
p je ceo broj nezavisno izabran iz grupe koja sadrži 0, 1, i 2;
t je ceo broj izabran između 1 ili 2; i
n je ceo broj izabran iz grupe koja sadrži 1, 2, 3, i 4.U nekim otelotvorenjima Formule (IId) R3aje izabran iz grupe koja sadrži C1-4alkil, C1-4alkil-C3-6cikloalkil, C1-4alkil-C3-6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil, i C3-5heteroaliciklil, od kojih svaki može da bude supstituisan ili nesupstituisan; R3bje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisan ili nesupstituisan C1-4alkil, -(CH2)mC(=O)R10, C1-4alkilen-C3-6cikloalkil, C1-4alkil-C3-
6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil i C3-6heteroaliciklil, i R3cje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-4alkil, i C3-6cikloalkil.
[0139] Jedinjenja otkrivena ovde takođe mogu da sadrže jedinjenja iz Formule (IIe):
ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati i njihovi stereoizomeri, pri čemu:
n i p je ceo broj izabran između 0,1 i 2;
B je izabran između fenila, piridila i pirimidila;
R je vodonik ili C1-4alkil;R3aje izabran iz grupe koja sadrži C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C1-3alkilen-C3-6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil, i C2-5heteroaliciklil, od kojih svaki može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
R3bi R3c, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, ili R3bi R3csu kombinovani da formiraju okso grupu ili sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil;
R4aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili
4
nesupstituisani aril-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril-C1-6alkil; na primer R4aje -CF3ili -OCF3;
R4bje nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, - C(=O)R10;
R5je prsten izabran iz grupe koja sadrži fenil, pirimidinil, piridil, piridinil-N-oksid, cikloheksil, pirolil, pirazolil, furanil, pirolidonil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, benzopirolidinonil, ciklobutil, oksetanil, tetrahidrotiofenil, tetrahidro-2H-tiopiranil, ciklopentil, cikloheptanil, tetrahidrotiofenil-1,1-dioksid, tetrahidro-2H-tiopiranil-1,1-dioksid, 1,4-oksatianil-4,4-dioksid i piperidinil, od kojih svaki može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa (R5b)t;
R5b, kada je prisutan nezavisno je izabran iz grupe koja sadrži -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, okso, -CN, -CN, -CH2CN, -C1-6alkil, -CH2-imidazolil, -CH2-SO2CH3, -CH2C(CH3)2(OR20), -OCH3, -CH2-triazolil, -CF3, dimetil supstituisani-imadazolil-2,4-dion, -NSO2R20, -CH2-SO2NR21R22, morfolinil, -C(=O)-morfolinil, piperidinil-CH2OR20, OCH2-tetrahidrofuranil, piperazinonil, piperidinil-CONR21R22, --OH, -COR20, -CONR21R22, -CH(OR20)CH3, -COOR20, -CH2-pirolidonil, - C1-6-alkilen-OH, -ciklopentil, -pirolidonil, -tetrazolil, -CH2-triazolil, -CH2OR20, -acil, -SOR20, -SO2R20, -SO2NR21R22, -NR21SO2R20, i halogen;
R7, R8i R9, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, nesupstituisani C1-6alkil i C1-6alkilen supstituisan furanilom;
R10je izabran iz grupe koja sadrži C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NH2, -NH(C1-6alkil), -N(C1-
6alkil)2, i C3-7cikloalkil
R20, R21, i R22su nezavisno izabrani od H, -C1-6alkila, -C1-6haloalkila, -C3-6cikloalkila, i -C1-6heteroaliciklila;
p je ceo broj nezavisno izabran iz grupe koja sadrži 0, 1, i 2;
t je ceo broj izabran između 1 ili 2; i
n je ceo broj izabran iz grupe koja sadrži 1, 2, 3, i 4.
[0140] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (IIe), R i R3bsu vodonik, R3aje ciklopropil, a R4aje -CF3.
[0141] Jedinjenja otkrivena ovde takođe mogu da sadrže jedinjenja iz Formule (IIf):
ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati i njihovi stereoizomeri, pri čemu:
m, n i p su celi brojevi nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži, 0, 1 i 2;
R je vodonik ili C1-4alkil;
R1izabran je iz grupe koja sadrži vodonik, , -OH, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi;
R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, i C1-4hidroksialkil;
ili R i R2su kombinovani da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani prsten; ili R2i R3asu kombinovani da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani prsten;
R3aje izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril,
4
supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8ciikloalkenil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil;
R3bi R3c, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, ili R3bi R3csu kombinovani da formiraju okso grupu ili sistem prstevona izabranih iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili
R3bi R4aili R4bsu kombinovani da bi formirali fuzionisani prsten;
R4aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani aril-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril-C1-6alkil;
R4bizabran je iz grupe koja sadrži vodonik, okso, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, - C(=O)R10;
R5aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, okso, -CN, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani aril-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C8heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C8heteroaliciklil-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril-C1-6alkil, -
4
(CH2)qCO2R20, -(CH2)q-CONR20R21, -(CH2)q-SOR20, -(CH2)q-SO2R20, -(CH2)q-SO2NR21R22, i -(CH2)qNR21SO2R20;
q je ceo broj izabran između 0 ili 1;
R20, R21, i R22, su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-6heteroaliciklil ili su R21i R22kombinovani da formiraju C3-6cikloalkil;
R6a, R6bsu nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, ili R6ai R6bsu uzeti zajedno da formiraju i okso grupu supstituisnog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9heteroalciklila, ili R6ai R13su uzeti zajedno da formiraju sistem prstenova izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-5heteroaliciklila;
R10je izabran iz grupe koja sadrži C1-6alkil, C1-6alkoksi, -OH, -NH2, -NH(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)2, i C3-7cikloalkil;
R13, ako nije uzet zajedno sa R6a, nije prisutan ili je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-
6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
B je sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži aril, heteroaril , i C2-C9biciklični heteroaliciklil;
4
D je sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži aril, heteroaril, C3-8cikloalkil i, C2-C9heteroaliciklil;
i pri čemu kad god je R2vodonik R1ne može da bude hloro, s tim da jedinjenje nije
[0142] Neka otelotvorenja odnose se na jedinjenje prema Formuli (IIf) pri čemu
R4aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, i heteroaril;
R4bje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, okso, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-
4hidroksialkil, C1-4alkoksi i C1-4haloalkoksi.
R6aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
R6bje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, C1-6haloalkoksi, aril- C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil-C1-6alkil, i supstituisani ili nesupstituisani aril
ili R6ai R6bsu uzeti zajedno da formiraju okso grupu ili sistem prstenova izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9,
4
ili R6ai R13su uzeti zajedno da formiraju sistem prstenova izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-5heteroaliciklila.
R3aje izabran iz grupe koja sadrži C1-4alkil, C1-4alkilen-C3-6cikloalkil, C1-4alkilen-C3-
6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil, i C3-5heteroaliciklil, od kojih svaki može da bude supstituisan ili nesupstituisan;
R3bi R3c, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, -(CH2)1-4-C(=O)R10, C1-4alkilen-C3-6cikloalkil, C1-4alkilen-C3-6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil, i C3-6heteroaliciklil, ili R3bi R3csu kombinovani da formiraju okso grupu ili sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili
R3bi R4aili R4bsu kombinovani da bi formirali fuzionisani prsten.
[0143] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf), R3aje metil, etil, ciklopropil ili ciklobutil. Kada je R3aciklopropil ili ciklobutil, može biti supstituisan jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži metil, hloro i fluor. Kada je prisutno više od jednog supstituenta, oni mogu biti vezani za isti(e) ili različite atom(e) ugljenika.
[0144] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf), R3bi R3csu nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, metil, etil ili R3bi R3csu kombinovani da formiraju ciklopropil ili ciklobutil.
[0145] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf), R3aje metil, etil, ciklopropil ili ciklobutil i R3bi R3csu nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, metil, etil, ili R3bi R3cse kombinuju da bi se formirao ciklopropil ili ciklobutil.
[0146] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf), B je aril ili heteroaril, na primer fenil, piridil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, naftil i
4
furanil, osim ako nije drugačije naznačeno. Neka otelotvorenja se odnose na to da je B fenil, piridil ili pirimidil.
[0147] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf), B je 6-člani aril, ili 6-člani heteroaril supstituisan sa R4au para-poziciji ili meta-poziciji, ili 5-člani heteroaril supstituisan sa R4au 2- ili 3-poziciji, osim ako nije drugačije naznačeno. U nekim otelotvorenjima, 6-člani aril je fenil, a 6-člani heteroaril je piridil ili pirimidil. Neka otelotvorenja se odnose na R4akoji se bira iz grupe koja sadrži halogen, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-C4alkoksi, C1-4haloalkoksi i heteroaril, na primer izopropil, -CN, etoksi, CF3, -OCF3i triazolil. Neka otelotvorenja se odnose na to da se R4bbira iz grupe koja sadrži vodonik, okso, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-4haloalkoksi i heteroaril. Neka otelotvorenja se odnose na R4akoji se bira iz grupe koja sadrži halogen, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-C4alkoksi i C1-4haloalkoksi, na primer izopropil, -CF3, - CHF2, -OCF3, i -OCHF2i R4bje vodonik.
[0148] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (IIf), D se bira iz grupe koja sadrži aril, kao što je fenil; heteroaril, kao što je piridil, C3-8cikloalkil, kao što je cikloheksil; i C2-8heteroaliciklil, kao što su piperidil, tetrahidro-2H-piranil, tiopiranil, tetrahidro-2H-tiopiranil, tetrahidro-2H-tiopiranil-1,1-dioksid, pirolidinil, tianil i oksetanil, od kojih svi mogu biti supstituisani jednim ili više R5a. Neka otelotvorenja odnose se na R5akoji se bira između vodonika, C1-6alkila, kao što je metil i etil; C1-6hidroksialkila, kao što je metanol i etanol; -(CH2)q-CN; okso, - (CH2)q-CO2R20; -(CH2)q-C1-6alkoksi kao što je metoksi i etoksi i metoksietil; - (CH2)q-heteroaril, kao što je -(CH2-)q-tetrazolil, -(CH2-)q-imidazolil, -(CH2-)q-triazolil; -(CH2-)q-CONR20R21; -(CH2-)q-COR20; -(CH2-)q-SO2R20; -(CH2-)q-NR21SOR20; -(CH2-)q-SO2NR21R22;
R20, R21, i R22, su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-6heteroaliciklil ili su R21i R22kombinovani da formiraju C3-6cikloalkil;
q je ceo broj izabran između 0 ili 1.
Kao i za bilo koju datu grupu koja je ovde otkrivena, sistem prstena D može sadržati dodatne vodonik(e) od onog(ih) koje obezbeđuje R5akoji je vodonik.
[0149] U nekim otelotvorenjima R20, R21, i R22su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, metil, etil, ciklopropil, -CF3, i - CHF2,
[0150] U nekim otelotvorenjima u skladu sa Formulom (I) ili jedinjenjima bilo koje od Formula (IIa-IIf), R13nije prisutan ili je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -OH, -CN, C1-4hidroksialkil, C1-6haloalkil , , -(CH2-)qCO2H -(CH2-)q-SO2R20, -(CH2-)q-NR21SO2R20i C1-6alkoksi, ili R13u kombinaciji sa atomom za koji je vezan i susednim R5ada formira C3-5cikloalkil, ili C2-4heteroaliciklil.
[0151] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili jedinjenja bilo koje od Formula (IIa-IIf), R6aje vodonik, ili kombinovan sa R5a, R6bili R13da bi se formirao sistem prstena kao što je C3-6cikloalkil ili C2-5-heteroaliciklil; R6bje vodonik, kombinovan sa R6ada bi se formirao sistem prstenova, ili ga nema. U nekim otelotvorenjima i R6ai R6bsu vodonik.
[0152] U nekim otelotvorenjima prema Formuli (IIf)
R je vodonik; R2je izabran između Cl ili F; ili R i R2su kombinovani da formiraju pirolo[2,3-d]pirimidin, 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin;
m je ceo broj izabran između 0 i 1;
n je ceo broj izabran između 0 i 1;
R3aje metil, etil, ciklopropil ili ciklobutil;
R3bi R3csu nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, metil, etil ili R3bi R3csu kombinovani da formiraju ciklopropil ili ciklobutil;
B je aril ili heteroaril, na primer fenil, piridil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, naftil i furanil.
1
R4aje izabran iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-C4alkoksim C1-
4haloalkoksi i heteroaril, na primer CF3, - -CHF2, -OCF3, - OCHF2, i triazolil;
R4bje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, okso, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-
4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-4haloalkoksi i heteroaril.
D je izabran iz grupe koja sadrži aril, kao što je fenil; heteroaril, kao što je piridil i pirimidil, C3-8cikloalkil, kao što je ciklopentil i cikloheksil; i C2-8heteroaliciklil, kao što je monociklični ili premošćeni C2-8heteroaliciklil, kao što su piperidil, tetrahidro-2H-piranil, tiopiranil, tetrahidro-2H-tiopiranil, tetrahidro-2H-tiopiranil-1,1-dioksid, oksetanil, tropanil i pirolidinil, od kojih svi mogu biti supstituisani jednim ili više R5a;
R5aje izabran između halogena, C1-6alkila, kao što je metil i etil; C1-6hidroksialkila, kao što je metanol i etanol; C1-6haloalkil, kao što je -CF3, -(CH2)q-CN; -(CH2)q-acil; -(CH2)q-C1-6alkoksi kao što je metoksi i etoksi i metoksietil; - (CH2)q-heteroaril, kao što je -(CH2-)q-tetrazolil, -(CH2-)q-imidazolil, -(CH2-)q-triazolil; -(CH2-)q-CONR20R21; -(CH2-)q-COR20; -(CH2-)q-SO2R20; -(CH2-)q-NR21SOR20; - (CH2-)q-SO2NR21R22;
R20, R21, i R22, su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-6heteroaliciklil ili su R21i R22kombinovani da formiraju C3-6cikloalkil;
q je ceo broj izabran između 0 ili 1;
R13nije prisutan ili je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -OH, -CN, C1-4hidroksialkil, C1-6haloalkil, -(CH2-)q-SO2R20, -(CH2-)q-NR21SO2R20i C1-6alkoksi, ili R13je kombninovan sa atomom za koji je vezan i susednim R5ada bi formirao C3-5cikloalkil, ili C2-4heteroaliciklil; U nekim otelotvorenjima R13nije prisutan ili je vodonik;
R6aje vodonik ili je kombinovan sa R5a, R6bili R13da bi formirao sistem prstenova kao što je C3-6cikloalkil ili C2-5-heteroaliciklil; R6bje vodonik ili nije prisutan; na primer, i R6ai R6bsu vodonici. U takvim otelotvorenjima, B može da bude fenil ili piridil. Dalje, B može biti fenil sa R4au para-poziciji ili meta-poziciji, ili 6-člani heteroaril
2
supstituisan sa R4aa u para-poziciji ili meta-poziciji, ili 5-člani heteroaril supstituisan sa R4au 2- ili 3-poziciji, , pri čemu je R4aizabran iz grupe koja nije vodonik.
[0153] Prema jednom aspektu ovog otkrića su jedinjena formule (X)
ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati i njihovi stereoizomeri, pri čemu:
Y1je NR ili O;
Y2je N ili C;
R je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil;
R1je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -OH, halogen, -CN, -NO2, -NH2, alkilamino, amid, acil, estar, O-karboksi, merkapto, alkiltio, ariltio, karbonil, tisokarbonil, C amido, N amido, S-sulfonamido, N sulfonamid, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil ili nesupstituisani C1-6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-9cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaril;
R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -OH, halogen, -CN, -NO2, -NH2, alkilamino, amid, acil, estar, O-karboksi, merkapto, alkiltio, ariltio, karbonil, ovokarbonil, C amido, N amido, S-sulfonamido, N sulfonamid, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil ili nesupstituisani C1-6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-9cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaril;
ili su R i R2kombinovani da formiraju fuzionisani prsten; ili su R2i R3akombinovani da formiraju fuzionisani prsten;
R3aje izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil;
R3bi R3c, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, ili R3bi R3csu kombinovani da formiraju okso grupu ili sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili
R3bi R4asu kombinovani da bi formirali sistem prstenova; ili
R3bi R4bsu kombinovani da bi formirali sistem prstenova;
R4aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani aril-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril-C1-6alkil;
4
R4bje nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, - C(=O)R10;
R5je izabran iz grupe koja sadrži -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
n i p su celi brojevi nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži 0, 1, 2, 3 i 4;
R6a, R6bse nezavisno biraju iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril;
R7, R8, R9, i R12, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil;
R10je izabran iz grupe koja sadrži C1-6alkil, C1-6alkoksi, -NH2, -NH(C1-6alkil), -N(C1-
6alkil)2, i C3-7cikloalkil;
R13nije prisutan ili je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
R14i R15su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili
R14i R15su kombinovani da formiraju sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril;
A i B su nezavisno jedan od drugog sistem prstena izabran iz grupe koja sadrži monoili biciklični aril, mono- ili biciklični heteroaril, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil i monoili biciklični C2-9heteroaliklil.-
[0154] U srodnom otelotvorenju A je izabran iz grupe koja sadrži fenil, piridil, pirolil, furil, piranil, tiopiranil, tienil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, naftil, indolil, izo-indolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil i oksazolil. U još jednom srodnom otelotvorenju A je izabran iz grupe koja sadrži fenil, piridil, pirimidinil, i gde je R1raspoređen na poziciji 16-članog prstena, R1je raspoređen na poziciji 46-članog prstena, Y1je raspoređen na poziciji 36-članog prstena, Y2raspoređenog na poziciji 56-članog prstena.
U srodnom otelotvorenju R1je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -OH, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi i supstituisani ili nesupstituisani C2-4alkenil; i R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, -CN, -OH i -NO2; ili R i R2su kombinovani da formiraju fuzionisani prsten; U još jednom srodnom otelotvorenju B je sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži aril, heteroaril i biciklični aril ili heteroaliciklil, npr. 11 ili 12-člani biciklični prstenovi, npr. benzazepin, benzazocini, benzimidazol, benzimidazolin, benzodioksin, benzodioksol, benzofuran, benzoizotiazol, benzotiadizin, benzotiadiazol, benzotiazepin, benzotiazin, benzotiazol, benzotiofen, benzotriazol, benzoksadiazol, benzoksatiol, benzoksazepin, benzoksazin, benzoksazol, benzisoksazol, benzodioksol, hroman, hromen, kumarin, ciklopentapiridin, ciklopentapirimidin, diazanafthalen, dioksolopiridin, dioksolopirimidin, dihidrobenzodioksin, dihidrobenzooksatiin, furofuran, furopiridin, furopiridin, furopirimidin, imidazopiridin, imidazopirimidin, indan, indazol, inden, indol, indolin, indolizini, izobenzofuran, izohromeni, izoindol, izoindolin, izokinolih, naftalen, naftiridin, oksatiolopiridin, oksatiolopirimidin, oksazolopiridin, oksazolopirimidin, pteridin, purin, piranopiridin, piranopirimidin, pirazolodiazepini, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, piridobenztiazin, piridodiazepen, piridooksazin, piridopirazin, piridopirimidin, piridotiazin, pirimidooksazin, pirimidopirimidin, pirimidotiazin, pirolizin, piroloimidazol, pirolopirazin, pirilopiridin, pirilopirimidin, kinazolin,
Prim Struktura Naziv
1
2 Prim Struktura Naziv
Prim Struktura Naziv
4
Prim Struktura Naziv
Prim Struktura Naziv
1
2
Prim Struktura Naziv
4
Prim Struktura Naziv
Prim Struktura Naziv
1
2 Prim Struktura Naziv
4 Prim Struktura Naziv
Prim Struktura Naziv
Prim Struktura Naziv
1 Prim Struktura Naziv
2 Prim Struktura Naziv
4 Prim Struktura Naziv
Prim Struktura Naziv
Prim Struktura Naziv
1 Prim Struktura Naziv . br.
11
Farmaceutske kompozicije
[0157] U drugom aspektu, ovo otkriće odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži fiziološki prihvatljive površinski aktivne materije, nosače, razblaživače, ekscipijente, sredstva za izglađivanje, sredstva za suspenziju, supstance za formiranje filma i pomoćne supstance za oblaganje, ili njihovu kombinaciju; i jedinjenje Formule (I) kako je ovde otkriveno. Jedinjenje Formule (I) sadržano u farmaceutskoj kompoziciji može takođe da bude bilo koje jedinjenje poželjnih otelotvorenja opisanih ovde. U drugom aspektu, ovo otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži fiziološki prihvatljive površinski aktivne materije, nosače, razblaživače, ekscipijente, sredstva za izglađivanje, sredstva za suspenziju, supstance za formiranje filma i pomoćne supstance za oblaganje, ili njihovu kombinaciju; i jedinjenje bilo koje od Formula (IIa), (IIb), (IIc) ili (IId) kako je ovde otkriveno. Prihvatljivi nosači ili razblaživači, kao i drugi aditivi koji se kombinuju sa jedinjenjem Formule (I) kako je ovde
1 2
otkriveno da bi se obezbedila farmaceutska kompozicija, za terapeutsku upotrebu, dobro su poznati u farmaceutskoj oblasti i opisani su, na primer, u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Konzervansi, stabilizatori boje, zaslađivači, mirisi, agensi za ukus, agensi za maskiranje ukusa i slično mogu da budu dati u farmaceutskoj kompoziciji. Na primer, natrijum benzoat, askorbinska kiselina i estri phidroksibenzojeve kiseline mogu da budu dodati kao konzervansi. Pored toga, mogu se koristiti antioksidansi i suspendujući agensi. U različitim otelotvorenjima, alkoholi, estri, sulfatni alifatični alkoholi i slično mogu se koristiti kao površinski aktivne materije; saharoza, glukoza, laktoza, skrob, kristalizovana celuloza, manitol, laki anhidrovani silikat, magnezijum aluminat, magnezijum metasilikat aluminat, sintetički aluminijum silikat, kalcijum karbonat, natrijumkiseli karbonat, kalcijum vodonik fosfat, kalcijum karboksimetil celuloza i slično mogu se koristiti kao ekscipijenti; magnezijum stearat, talk, stvrdnuto ulje i slično mogu se koristiti kao sredstva za zaglađivanje; kokosovo ulje, maslinovo ulje, susamovo ulje, ulje od kikirikija, soja mogu se koristiti kao sredstva za suspenziju ili maziva; celulozni acetat ftalat kao derivat ugljenih hidrata kao što je celuloza ili šećer, ili kopolimer metilacetat-metakrilat kao derivat polivinila mogu se koristiti kao sredstva za suspenziju; i plastifikatori kao što su estar ftalati i slično mogu se koristiti kao sredstva za suspenziju.
[0158] Termin "farmaceutska kompozicija" odnosi se na mešavinu jedinjenja otkrivenih ovde sa drugim hemijskim komponentama, kao što su razblaživači ili nosači. Farmaceutska kompozicija olakšava unošenje jedinjenja u organizam. U struci postoji više tehnika davanja jedinjenja uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralno, injekcije, aerosol, parenteralna i topikalna primena. Farmaceutske kompozicije se takođe mogu dobiti reakcijom jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično. Slične, farmaceutske kompozicije se takođe mogu dobiti reakcijom jedinjenja sa neorganskim ili organskim bazama, kao što su amonijak, natrijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, natrijum hidroksid i slično.
[0159] Termin "nosač" definiše hemijsko jedinjenje koje olakšava ugradnju jedinjenja u ćelije ili tkiva. Na primer, dimetil sulfoksid (DMSO) je često korišćeni nosač jer olakšava unos mnogih organskih jedinjenja u ćelije ili tkiva organizma.
1
[0160] Termin "razblaživač" definiše hemijska jedinjenja razblažena u vodi koja će rastvoriti jedinjenje od interesa kao i stabilizovati biološki aktivni oblik jedinjenja. Soli rastvorene u puferovanim rastvorima se koriste kao razblaživači u predmetnoj oblasti. Jedan od najčešće korišćenih puferovanih rastvora je fiziološki rastvor fosfatnog pufera jer oponaša stanje soli u ljudskoj krvi. Pošto puferske soli mogu da kontrolišu pH rastvora pri niskim koncentracijama, puferovani razblaživač retko modifikuje biološku aktivnost jedinjenja.
[0161] Termin "fiziološki prihvatljiv" definiše nosač ili razblaživač koji ne poništava biološku aktivnost i svojstva jedinjenja.
[0162] Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu da se daju ljudskom pacijentu same po sebi, ili u farmaceutskim kompozicijama gde su pomešane sa drugim aktivnim sastojcima, kao u kombinovanoj terapiji, ili pogodnim nosačima ili ekscipijentima. Tehnike za formulaciju i administraciju jedinjenja trenutne primene mogu se naći u "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18. izdanje, 1990.
[0163] Pogodni načini primene mogu, na primer, da uključuju oralnu, rektalnu, transmukoznu, topikalnu ili intestinalnu primenu; parenteralna isporuka, uključujući intramuskularne, subkutane, intravenske, intramedularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intraperitonealne, intranazalne ili intraokularne injekcije. Jedinjenja se takođe mogu davati u doznim oblicima sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem, uključujući depo injekcije, osmotske pumpe, pilule, transdermalne (uključujući elektrotransportne) flastere i slično, za produženo i/ili vremenski ograničeno, pulsno davanje unapred određenom brzinom.
[0164] Farmaceutske kompozicije mogu da se proizvedu na način koji je i sam poznat, na primer, pomoću konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulisanja, pravljenja dražeja, levigiranja, emulgovanja, kapsuliranja, hvatanja ili tabletiranja.
[0165] Farmaceutske kompozicije za upotrebu kao što je ovde opisano mogu se formulisati na konvencionalni način korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača koji sadrže ekscipijente i pomoćne supstance koje olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu farmaceutski koristiti. Odgovarajuća formulacija zavisi od odabranog načina primene. Bilo koja od dobro poznatih tehnika, nosača i ekscipijenata može se koristiti po potrebi i kako se tumači u predmetnoj oblasti; npr., u Remington's Pharmaceutical Sciences, gore.
1 4
[0166] Injektabilni preparati se mogu pripremiti u konvencionalnim oblicima, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije, čvrsti oblici pogodni za rastvor ili suspenziju u tečnosti pre ubrizgavanja, ili kao emulzije. Pogodni ekscipijenti su, na primer, voda, fiziološki rastvor, dekstroza, manitol, laktoza, lecitin, albumin, natrijum glutamat, cistein hidrohlorid i slično. Pored toga, po želji, injektabilne farmaceutske kompozicije mogu sadržati manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci, kao što su sredstva za vlaženje, pH puferujući agensi i slično. Fiziološki kompatibilni puferi uključuju, ali nisu ograničeni na, Hanksov rastvor, Ringerov rastvor ili fiziološki slani pufer. Po želji, mogu se koristiti preparati za poboljšanje apsorpcije (na primer, lipozomi).
[0167] Za transmukoznu primenu, u formulaciji se mogu koristiti penetranti koji odgovaraju barijeri koja se probija.
[0168] Farmaceutske formulacije za parenteralnu primenu, npr. bolusnom injekcijom ili kontinuiranom infuzijom, uključuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u obliku rastvorljivom u vodi. Dodatno, suspenzije aktivnih jedinjenja se mogu pripremiti kao odgovarajuće uljne suspenzije za injekcije. Pogodni lipofilni rastvarači ili vehikulumi uključuju masna ulja kao što je susamovo ulje, ili druga organska ulja kao što su sojino, grejpfruta ili bademovo ulje, ili sintetički estri masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozomi. Vodene suspenzije za injekcije mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija može takođe da sadrži odgovarajuće stabilizatore ili agense koji povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućilo pripremanje visoko koncentrovanih rastvora. Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, na primer, u ampulama ili u kontejnerima za više doza, sa dodatkom konzervansa. Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim vehikulumom, i mogu sadržati sredstva za formulaciju kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za konstituisanje sa odgovarajućim vehikulumom, na primer, sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
[0169] Za oralnu primenu, jedinjenja se mogu lako formulisati kombinovanjem aktivnih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u predmetnoj oblasti. Takvi nosači omogućavaju da se jedinjenja koja su ovde otkrivena formulišu kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, emulzije, suspenzije i slično, za oralnu ingestiju od
1
strane pacijenta koji se leči. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu se dobiti kombinovanjem aktivnih jedinjenja sa čvrstim ekscipijentom, opciono mlevenjem dobijene smeše i obradom smeše granula, nakon dodavanja odgovarajućih pomoćnih supstanci, po želji, da bi se dobile tablete ili jezgra dražeja. Pogodni ekscipijenti su naričito punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; preparati celuloze kao što su, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, tragakant gume, metil celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon (PVP). Ako se želi, mogu se dodati agensi za dezintegraciju, kao što je umreženi polivinil pirolidon, agar, ili alginska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat. Jezgra dražeja su opremljena odgovarajućim premazima. Za ovu svrhu mogu se koristiti koncentrovani rastvori šećera, koji mogu opciono da sadrže gumarabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore lakova i pogodne organske rastvarače ili mešavine rastvarača. Boje ili pigmenti se mogu dodati tabletama ili oblogama za dražeje radi identifikacije ili karakterizacije različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja. Za ovu svrhu mogu se koristiti koncentrovani rastvori šećera, koji mogu opciono da sadrže gumarabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore lakova i pogodne organske rastvarače ili mešavine rastvarača. Boje ili pigmenti se mogu dodati tabletama ili oblogama za dražeje radi identifikacije ili karakterizacije različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
[0170] Farmaceutski preparati koji se mogu koristiti oralno uključuju push-fit kapsule napravljene od želatina, kao i meke, zatvorene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Kapsule za pričvršćivanje mogu da sadrže aktivne sastojke u mešavini sa punilom kao što je laktoza, veziva kao što su skrobovi, i/ili maziva kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatori. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u odgovarajućim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. Pored toga, mogu se dodati stabilizatori. Sve formulacije za oralnu primenu treba da budu u dozama pogodnim za takvu primenu.
[0171] Za bukalnu primenu, kompozicije mogu biti u obliku tableta ili pastila formulisanih na konvencionalni način.
[0172] Za primenu inhalacijom, jedinjenja koja se koriste kao što je ovde opisano pogodno se isporučuju u obliku aerosol spreja iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora, uz upotrebu
1
odgovarajućeg pokretača, npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinica doze se može odrediti obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Kapsule i kertridži od, na primer, želatina za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu da se formulišu tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja i pogodne praškaste baze kao što je laktoza ili skrob.
[0173] Ovde su dalje otkrivene različite farmaceutske kompozicije dobro poznate u farmaceutskoj struci za upotrebe koje uključuju intraokularnu, intranazalnu i intraaurikularnu isporuku. Pogodni penetranti za ove upotrebe su generalno poznati u predmetnoj oblasti. Topikalne oftalmološke kompozicije mogu se formulisati kao rastvor u vodi puferovanoj pri pH od 5,0 do 8,0. Ostali sastojci koji mogu biti poželjni za upotrebu u oftalmološkim preparatima uključuju konzervanse (kao što je benzalkonijum hlorid, stabilizovani oksihloro kompleks, koji se prodaje kao Purite™, ili stabilizovani hlor dioksid), korastvarače (kao što je polisorbat 20, 60 i 80, Pluronic<®>F-68, F-84 i P-103, ciklodekstrin ili Solutol) i agensi za izgradnju viskoziteta (kao što su polivinil alkohol, polivinil pirolidon, metil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, hidroksietil celuloza, karboksimetilceluloza, ili hidroksipropuloza). Jedinjenja koja su ovde otkrivena se takođe mogu koristiti u intraokularnom implantatu kao što je opisano u U.S. Patentu 7,931,909. Farmaceutske kompozicije za intraokularnu isporuku uključuju vodene oftalmološke rastvore aktivnih jedinjenja u formi rastvorljivoj u vodi, kao što su kapi za oči, ili u gelanskoj gumi (Shedden et al., Clin. Ther., 23(3):440-50 (2001)) ili hidrogelovi (Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2):101-3 (1996)); oftalmološke masti; oftalmološke suspenzije, kao što su mikročestice, male polimerne čestice koje sadrže lek i koje su suspendovane u tečnom nosaču (Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1):29-45 (1994)), rastvorljive u lipidima formulacije (Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989)), i mikrosfere (Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6 (1999)); i okularni umetci. Poželjno je da takve pogodne farmaceutske formulacije za intraokularnu isporuku najčešće budu formulisane da budu sterilne, izotonične i puferovane radi stabilnosti i udobnosti. Farmaceutske kompozicije za intranazalno davanje mogu takođe uključivati kapi i sprejeve koji se često pripremaju da simuliraju nazalne sekrecije u mnogim aspektima kako bi se obezbedilo održavanje normalnog cilijarnog delovanja. Kao što je otkriveno u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), i dobro poznato stručnjacima u ovoj oblasti, pogodne formulacije su najčešće i poželjno izotonične, malo puferovane da bi se održao pH od 5,5 do 6,5, a najčešće i poželjno uključuju antimikrobne konzervanse i odgovarajuće stabilizatore lekova. Farmaceutske
1
formulacije za intraaurikularnu isporuku uključuju suspenzije i masti za topikalnu primenu u uhu. Uobičajeni rastvarači za takve slušne formulacije uključuju glicerin i vodu.
[0174] Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu se takođe formulisati u rektalnim kompozicijama kao što su supozitorije ili retencioni klistir, npr., koji sadrže konvencionalne baze za supozitorije kao što su kakao puter ili drugi gliceridi.
[0175] Pored prethodno opisanih formulacija, jedinjenja se takođe mogu formulisati kao depo preparati. Takve formulacije dugog dejstva mogu se davati implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako, na primer, jedinjenja mogu biti formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili smolama za izmenu jona, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0176] Za hidrofobna jedinjenja, pogodan farmaceutski nosač može biti sistem korastvarača koji sadrži benzil alkohol, nepolarni surfaktant, organski polimer koji se meša sa vodom i vodenu fazu. Uobičajeni sistem korastvarača koji se koristi je VPD sistem korastvarača, koji je rastvor 3% w/v benzil alkohola, 8% w/v nepolarnog surfaktanta Polisorbate 80™ i 65% w/v polietilen glikola 300, napravljen do zapremine u apsolutnom etanolu. Naravno, proporcije sistema ko-rastvarača mogu značajno varirati bez uništavanja njegovih karakteristika rastvorljivosti i toksičnosti. Štaviše, identitet komponenti ko-rastvarača može da varira: na primer, drugi niskotoksični nepolarni surfaktanti mogu se koristiti umesto POLISORBATE 80™; veličina frakcije polietilen glikola može da varira; drugi biokompatibilni polimeri mogu zameniti polietilen glikol, npr. polivinil pirolidon; a drugi šećeri ili polisaharidi mogu zameniti dekstrozu.
[0177] Alternativno, mogu se koristiti drugi sistemi za isporuku hidrofobnih farmaceutskih jedinjenja. Lipozomi i emulzije su dobro poznati primeri vehikuluma za isporuku ili nosača za hidrofobne lekove. Mogu se koristiti i određeni organski rastvarači kao što je dimetilsulfoksid. Dodatno, jedinjenja se mogu isporučiti korišćenjem sistema sa produženim oslobađanjem, kao što su polupropusne matrice čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutski agens. Uspostavljeni su različiti materijali sa produženim oslobađanjem i dobro su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Kapsule sa produženim oslobađanjem mogu, u zavisnosti od njihove hemijske prirode, da oslobađaju jedinjenja od nekoliko nedelja do preko 100 dana. U
1
zavisnosti od hemijske prirode i biološke stabilnosti terapeutskog reagensa, mogu se primeniti dodatne strategije za stabilizaciju proteina.
[0178] Sredstva namenjena za intracelularnu primenu mogu se davati primenom tehnika koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, takvi agensi mogu biti inkapsulirani u lipozome. Svi molekuli prisutni u vodenom rastvoru u vreme formiranja lipozoma su ugrađeni u vodenu unutrašnjost. Sadržaj lipozoma je istovremeno zaštićen od spoljašnjeg mikro-okruženja i, pošto se lipozomi spajaju sa ćelijskim membranama, efikasno se isporučuju u ćelijsku citoplazmu. Lipozom može biti obložen antitelom specifičnim za određeno tkivo. Lipozomi se ciljaju i uzimaju ciljano za željeni organ. Alternativno, mali hidrofobni organski molekuli mogu se direktno davati intracelularno.
[0179] Dodatni terapeutski ili dijagnostički agensi mogu biti ugrađeni u farmaceutske kompozicije. Alternativno ili dodatno, farmaceutske kompozicije se mogu kombinovati sa drugim kompozicijama koje sadrže druga terapeutska ili dijagnostička sredstva.
Upotrebe
[0180] Jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene kao što je gore opisano mogu se koristiti za modulaciju aktivnosti receptora siročića povezanih sa receptorom retinoične kiseline (eng. retinoic acid receptor-related orphan receptors - ROR), kao što je RORα, RORβ i/ili RORγ (RORc) receptor. Prikaz modulatora RORγ dali su B. Fauber i S. Magnuson u J. Med. Hem., 06.02.2014. Primeri RORy receptora su RORγ1 i RORyt receptori. Jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što su gore opisane mogu takođe pokazati selektivnu modulaciju određenog ROR receptora u odnosu na drugi ROR receptor. Na primer, prema nekim otelotvorenjima koja su ovde otkrivena, neka jedinjenja ili farmaceutske kompozicije moduliraju aktivnost RORy receptora u većoj meri nego što moduliraju aktivnost RORα i/ili RORβ receptora.
[0181] Jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene mogu se takođe koristiti za modulaciju aktivnosti regulatornih T ćelija (Tregs).
1
[0182] Jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene mogu se takođe koristiti za modulaciju aktivnosti ćelija koje proizvode IL17 na način zavisan od RORγt, na primer, γδT ćelije, Th17 ćelije i ILC3 ćelije.
[0183] Publikacije koje pružaju korisne osnovne informacije su Arthritis & Rheumatism, 2014, 66, 579-588; Curr Top Microbial Immun, 2014, 378, 171-182; Drug Disc. Today, 2014, maj; Nature Rev. Drug Disc.2012, 11, 763-776, i Nature Rev. Drug Disc., 2014, 13, 197-216.
[0184] Jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kao što su opisane ovde i iznad mogu se takođe koristiti u terapiji ili se mogu koristiti za lečenje inflamatornih, metaboličkih, onkoloških i autoimunskih bolesti ili poremećaja. Primeri takvih bolesti ili poremećaja su inflamatorne, metaboličke, onkološke i autoimunske bolesti ili poremećaji posredovani ili pogođeni IL17 i/ili RORy (RORc). Uloga RORy u patogenezi autoimunskih ili inflamatornih bolesti je otkrivena u Immunity 2007, 26, 643-654; Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 205-217; J. Immunol.2009, 183, 7169-7177; Brain Pathol. 2004, 14, 164-174; Brain 2007, 130, 1089-1104; i Nat Rev. Immunol.2008, 8, 183-192.
[0185] Specifičniji primeri bolesti ili poremećaja uključuju astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), bronhitis, aterosklerozu, infekciju helikobakter pilori, alergijske bolesti uključujući alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis i uveitis, alergiju na gluten i hranu, atopijski dermatitis, cistična fibroza, odbacivanje alografa pluća, multipla skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, osteoartritis, ankilozni spondilitis, psorijaza, psorijatični artritis, steatoza, steatohepatitis, nealkoholna bolest masne jetre (eng. nonalcoholic fatty liver diseasee - NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NAFLD), eritemski lupus, Hašimotova bolest, pankreatitis, autoimuni dijabetes, autoimuno okularno oboljenje, ulcerozni kolitis, kolitis, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva (eng. inflammatory bowel disease -IBD), inflamatorni sindrom creva (eng. inflammatory bowel syndrome - IBS), Sjogrenov sindrom, optički neuritis, dijabetes tipa I, neuromijelitis optika, mijastenija gravis, Giljеn Bаrеоv sindrоm, Grejvsova bolest, skleritis, gojaznost, insulinska rezistencija izazvana gojaznošću i dijabetes tipa II i kancer.
[0186] Tačnije, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koje imaju antagonistički ili inverzno agonistički efekat na RORy mogu se koristiti za smanjenje nivoa IL17 i/ili drugih genskih proizvoda, kao što su interleukini i citokini, regulisani RORy. Ovo može, na primer, biti kod
11
osoba koje pate od, na primer, astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP), bronhitisa, ateroskleroze, infekcije helikobakter pilori, alergijskih bolesti uključujući alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis i uveitis, alergije na gluten i hranu, atopijskog dermatitisa, cističnih fibroza, odbacivanje plućnog alografa, multipla skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, osteoartritis, ankilozni spondilitis, psorijaza, psorijatični artritis, steatoza, steatohepatitis, nealkoholni steatohepatitis, nealkoholna bolest masne jetre (eng. non-alcoholic fatty liver diseasee - NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NAFLD), eritemski lupus, Hašimotova bolest, pankreatitis, autoimuni dijabetes, autoimuno okularno oboljenje, ulcerozni kolitis, kolitis, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva (eng. inflammatory bowel disease -IBD), inflamatorni sindrom creva (eng. inflammatory bowel syndrome - IBS), Sjogrenov sindrom, optički neuritis, dijabetes tipa I, neuromijelitis optika, mijastenija gravis, Giljеn Bаrеоv sindrоm, Grejvsova bolest, skleritis, gojaznost, insulinska rezistencija izazvana gojaznošću i dijabetes tipa II.
[0187] Nasuprot tome, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koje imaju agonistički efekat na RORγ mogu se koristiti za povećanje nivoa IL17. Povećanje nivoa IL17 može biti posebno korisno u uslovima kompromitovanog imuniteta ili jačanju odgovora imunskog sistema, na primer, tokom infekcija i raka.
Metode primene
[0188] Jedinjenja ili farmaceutske kompozicije mogu se davati pacijentu na bilo koji pogodan način. Neograničavajući primeri metoda primene obuhvataju, između ostalog, (a) primenu oralnim putem, pri čemu primena uključuje primenu u kapsulama, tabletama, granulama, spreju, sirupu ili drugim takvim oblicima; (b) davanje putem neoralnih puteva kao što su rektalni, vaginalni, intrauretralni, intraokularni, intranazalni ili intraaurikularni, što uključuje davanje u obliku vodene suspenzije, uljnog preparata ili slično ili u obliku kapi, spreja, supozitorija, melema, mast ili slično; (c) davanje putem injekcije, subkutano, intraperitonealno, intravenozno, intramuskularno, intradermalno, intraorbitalno, intrakapsularno, intraspinalno, intrasternalno ili slično, uključujući isporuku infuzionom pumpom; (d) lokalno davanje, kao što je injekcija direktno u bubrežnu ili srčanu oblast, npr. depo implantacijom, intratumoralnom injekcijom ili injekcijom u limfni čvor; (e) topikalna primena; kao i (f) davanje ćelijama ex vivo nakon čega sledi umetanje navedenih ćelija u pacijenta; na način koji stručnjaci smatraju odgovarajućim za dovođenje jedinjenja koje je ovde otkriveno u kontakt sa živim tkivom.
[0189] Farmaceutske kompozicije pogodne za primenu obuhvataju kompozicije u kojima su aktivni sastojci sadržani u količini koja je efikasna za postizanje predviđene svrhe. Terapeutski efikasna količina jedinjenja koja su ovde otkrivena, potrebna kao doza, zavisiće od načina primene, tipa životinje, uključujući sisara, npr. čoveka, koja se leči, i fizičkih karakteristika određene životinje koja se razmatra. Doza se može prilagoditi da bi se postigao željeni efekat, ali će zavisiti od faktora kao što su težina, ishrana, istovremeno uzimanje drugih lekova i drugih faktora koje će poznavaoci medicinske oblasti prepoznati. Tačnije, terapeutski efikasna količina označava količinu jedinjenja koja je efikasna da spreči, umanji ili ublaži simptome bolesti ili produži preživljavanje ispitanika koji se leči. Određivanje terapeutski efikasne količine je u granicama mogućnosti stručnjaka iz ove oblasti, posebno u svetlu detaljnog otkrivanja datog ovde.
[0190] Kao što će biti očigledno stručnjaku u ovoj oblasti, korisna in vivo doza koja se primenjuje i određeni način primene će varirati u zavisnosti od starosti, težine i vrste sisara koji se leči, određenih jedinjenja koja se koriste i specifične upotrebe za koju se ova jedinjenja koriste. Određivanje efektivnih nivoa doziranja, to jest nivoa doziranja neophodnih za postizanje željenog rezultata, može da izvrši osoba stručna u ovoj oblasti koristeći rutinske farmakološke metode. Tipično, klinička primena proizvoda kod ljudi počinje sa nižim nivoima doze, pri čemu se nivo doze povećava sve dok se ne postigne željeni efekat. Alternativno, mogu se koristiti prihvatljive in vitro studije za uspostavljanje korisnih doza i puteva primene kompozicija identifikovanih ovim metodama korišćenjem utvrđenih farmakoloških metoda.
[0191] U studijama na životinjama osim ljudi, primena potencijalnih proizvoda počinje sa višim nivoima doze, pri čemu se doza smanjuje sve dok se željeni efekat više ne postigne ili neželjeni sporedni efekti ne nestanu. Doziranje može biti široko, u zavisnosti od željenih efekata i terapijskih indikacija.
[0192] Tipično, doze mogu biti između oko 10 mikrograma/kg i 100 mg/kg telesne mase, poželjno između oko 100 mikrograma/kg i 10 mg/kg telesne mase. Alternativno, doze se mogu zasnivati i izračunavati na osnovu površine pacijenta, kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti.
[0193] Tačnu formulaciju, put primene i doziranje za farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene može izabrati individualni lekar s obzirom na stanje pacijenta. (Vidi npr. Fingl et al.
1975, u "The Pharmacological Basis of Therapeutics", sa posebnim osvrtom na Pog.1, str. 1). Tipično, opseg doze kompozicije koja se primenjuje pacijentu može biti od oko 0,5 do 1000 mg/kg telesne mase pacijenta. Doziranje može biti jednokratno ili serija od dve ili više doza u toku jednog ili više dana, prema potrebi pacijenta. U slučajevima kada su humane doze jedinjenja utvrđene za barem neko stanje, mogu se koristiti iste te doze, ili doze koje su između oko 0,1% i 500%, poželjnije između oko 25% i 250% utvrđene humane doze. Tamo gde nije utvrđena doza za humanu upotrebu, kao što će biti slučaj sa novootkrivenim farmaceutskim jedinjenjima, odgovarajuća doza za ljude može se zaključiti iz vrednosti ED50ili ID50, ili drugih odgovarajućih vrednosti izvedenih iz in vitro ili in vivo studija, kao što je kvalifikovano studijama toksičnosti i studijama efikasnosti na životinjama.
[0194] Treba napomenuti da bi lekar koji leči znao kako i kada da ukine, prekine ili prilagodi primenu zbog toksičnosti ili disfunkcije organa. S druge strane, lekar koji leči takođe bi znao da prilagodi lečenje višim nivoima ako klinički odgovor nije adekvatan (isključujući toksičnost). Veličina primenjene doze u lečenju poremećaja od interesa će varirati u zavisnosti od težine stanja koje se leči i od načina primene. Ozbiljnost stanja može se, na primer, delimično proceniti standardnim prognostičkim metodama procene. Dalje, doza i možda učestalost doze će takođe varirati u zavisnosti od starosti, telesne mase i odgovora pojedinačnog pacijenta. U veterini se može koristiti program koji je uporediv sa onim koji je gore razmotren.
[0195] Iako će tačna doza biti određena za svaki lek posebno, u većini slučajeva se mogu napraviti neke generalizacije u vezi sa dozom. Dnevni režim doziranja za odraslog čoveka može biti, na primer, oralna doza između 0,1 mg i 2000 mg svakog aktivnog sastojka, poželjno između 1 mg i 500 mg, npr.5 do 200 mg. Kapi za oči mogu biti u koncentraciji između 0,005 i 5 procenata. U jednom otelotvorenju, kap za oči može da se kreće između 0,01 i 1 procenat, ili između 0,01 i 0,3 procenata u drugom otelotvorenju. U drugim otelotvorenjima, intravenozna, subkutana ili intramuskularna doza svakog aktivnog sastojka je između 0,01 mg i 100 mg, poželjno između 0,1 mg i 60 mg, npr. koristi se od 1 do 40 mg. U slučajevima primene farmaceutski prihvatljive soli, doze se mogu izračunati kao slobodna baza. U nekim otelotvorenjima, kompozicija se primenjuje 1 do 4 puta dnevno. Alternativno, kompozicije koje su ovde otkrivene mogu se davati kontinuiranom intravenskom infuzijom, poželjno u dozi
11
svakog aktivnog sastojka do 1000 mg dnevno. Kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti, u određenim situacijama može biti neophodno da se jedinjenja koja su ovde otkrivena daju u količinama koje prevazilaze, ili čak daleko prevazilaze gore navedeni, željeni opseg doziranja ili učestalost da bi se efikasno i agresivno lečile posebno agresivne bolesti ili infekcije. U nekim otelotvorenjima, jedinjenja će se primenjivati tokom perioda kontinuirane terapije, na primer nedelju dana ili više, ili mesecima ili godinama.
[0196] Količina doze i interval mogu da se podese pojedinačno da bi se obezbedili nivoi aktivnog ostatka u plazmi ili tkivu koji su dovoljni za održavanje modulacionih efekata ili minimalne efektivne koncentracije (eng. minimal effective concentration - MEC). MEC će varirati za svako jedinjenje, ali se može proceniti na osnovu in vitro podataka. Doze neophodne za postizanje MEC zavisiće od individualnih karakteristika i načina primene. Međutim, mogu se koristiti HPLC testovi ili biološki testovi za određivanje koncentracija u plazmi.
[0197] Intervali doziranja se takođe mogu odrediti korišćenjem MEC vrednosti. Kompozicije treba primenjivati po režimu koji održava nivoe u plazmi iznad MEC tokom 10-90% vremena, poželjno između 30-90% i najpoželjnije između 50-90%.
[0198] U slučajevima lokalne ili ex vivo primene ili selektivnog unosa, efektivna lokalna koncentracija leka možda nije povezana sa koncentracijom u plazmi.
[0199] Količina primenjenog preparata može zavisiti od subjekta koji se leči, od telesne mase subjekta, težine bolesti, načina primene i procene lekara koji propisuje lek.
[0200] Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu se proceniti na efikasnost i toksičnost korišćenjem poznatih metoda. Na primer, toksikologija određenog jedinjenja, ili podskupa jedinjenja, koja dele određene hemijske delove, može se utvrditi određivanjem in vitro toksičnosti prema ćelijskoj liniji, kao što je ćelijska linija sisara, a poželjno i čoveka. Rezultati takvih studija često predviđaju toksičnost kod životinja, kao što su sisari, ili tačnije, ljudi. Alternativno, toksičnost određenih jedinjenja u životinjskom modelu, kao što su miševi, pacovi, zečevi ili majmuni, može se odrediti korišćenjem poznatih metoda. Efikasnost određenog jedinjenja može se utvrditi korišćenjem nekoliko priznatih metoda, kao što su in vitro metode, životinjski modeli ili klinička ispitivanja na ljudima. Prepoznati in vitro modeli postoje za skoro svaku klasu stanja, uključujući, ali ne ograničavajući se na kancer, kardiovaskularne bolesti i različite imunološke disfunkcije. Slično tome, prihvatljivi životinjski modeli se mogu koristiti za utvrđivanje efikasnosti hemikalija za lečenje takvih stanja. Prilikom odabira modela za određivanje efikasnosti, kvalifikovani stručnjak može biti vođen stanjem tehnike prilikom odabira odgovarajućeg modela, doze i načina i režima primene. Naravno, klinička ispitivanja na ljudima takođe se mogu koristiti za određivanje efikasnosti jedinjenja kod ljudi.
[0201] Kompozicije mogu, po želji, biti predstavljene u pakovanju ili uređaju za doziranje koji može da sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže aktivni sastojak. Pakovanje može na primer da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili uređaj za doziranje mogu biti propraćeni uputstvima za primenu. Pakovanje ili dozator takođe mogu biti propraćeni obaveštenjem povezanim sa kontejnerom u formi koju je propisala državna agencija koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih proizvoda, a to obaveštenje odražava odobrenje agencije za oblik leka za humanu ili veterinarsku primenu. Takvo obaveštenje, na primer, može biti označavanje koje je odobrila Uprava za hranu i lekove SAD za lekove koji se izdaju na recept ili unos o registrovanom proizvodu. Kompozicije koje sadrže jedinjenje koje je ovde otkriveno, formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču, takođe se mogu pripremiti, staviti u odgovarajući kontejner i obeležiti za lečenje naznačenog stanja.
Kratak opis crteža
[0202]
Slika 1 ilustruje sondu sa oznakom TAMRA.
Slika 2 ilustruje karakterizaciju testa polarizacije fluorescencije (eng. Fluorescence Polarization - FP) pomoću sonde sa oznakom TAMRA koja se koristi u FP testu.
Opšte napomene
[0203] Kao što je gore opisano u vezi sa specifičnim ilustrativnim otelotvorenjima, njihova namera nije da se ograniči na specifičan oblik koji je ovde izložen. Bilo koja kombinacija gore pomenutih otelotvorenja treba da bude cenjena deo obima pronalaska. Štaviše, pronalazak je
11
ograničen samo pratećim patentnim zahtevima, a druga otelotvorenja, osim onih navedenih gore, podjednako su moguća u okviru ovih priloženih patentnih zahteva.
[0204] U patentnim zahtevima, izraz "koji sadrži" ne isključuje prisustvo drugih vrsta ili koraka. Pored toga, iako pojedinačne karakteristike mogu biti uključene u različite patentne zahteve, one se mogu povoljno kombinovati, a uključivanje u različite patentne zahteve ne implicira da kombinacija karakteristika nije izvodljiva i/ili korisna. Osim toga, referenciranje u jednini ne isključuju množinu. Korišćenje neodređenog člana u engleskom jeziku i izraza "prvi", "drugi" itd. ne isključuju množinu. Izrazi „najmanje jedan“ ili „jedan ili više“ odnose se na 1 ili broj veći od 1, kao što su 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10.
[0205] Kad god je dato hemijsko ime ili struktura, ona je generisana konvencionalnim sredstvima ili pomoću odgovarajućeg softvera kao što je ChemDraw Ultra 8.0.7 ili Accelris Draw 4.0.NET.
Eksperimentalni deo
[0206] Sledeći primeri su samo primeri i nikako ih ne treba tumačiti tako da ograničavaju obim pronalaska. Naprotiv, pronalazak je ograničen samo pratećim patentnim zahtevima.
Opšti hemijski postupci
[0207] Osim ako nije drugačije navedeno, početni materijali su dobijeni od komercijalnih dobavljača, kao što su (ali bez ograničenja); ABchem, ABCR, Alfa Aesar, Anaspec, Anichem, Apollo Scientific, ASDI-Inter, Asiba Pharmatech, Astatech, Bachem, Chem-Impek, ChemCollect, Chembridge, Combi-Blocks, Enamine, Fluka, Fluorochem, Frontier Scientific, HDH Pharma InFarmatik, InterBioScreen, Life Chemicals, Manchester organics, Matrix, MercaChem, NetChem, Oakwood Chemical, PepTech, Pharmcore, PrincetonBio, Sigma-Aldrich, TRC, Tiger Scientific i Ukrorgsyn. N,N-dimetilformamid (DMF), dimetil sulfoksid (DMSO) i dihlorometan (DCM) su sušeni preko molekularnih sita. Analitička HPLC je izvedena na Waters Acquity sistemu korišćenjem C18 kolone reverzne faze (Merck Chromolith Speedrod RP-18E) sa linearnim gradijentom binarnog sistema rastvarača voda/acetonitril/mravlja kiselina (A: 100/0/0,1% i B: 0/100/0,1%) sa brzinom protoka od 3,0 ml/min i UV detekcijom na 254 nm na sobnoj temperaturi, u kombinaciji sa MS detekcijom na
11
kvadrupolnom masenom spektrometru Waters Micromass QZ koristeći jonizaciju elektronskim sprejom ili na sistemu Shimadzu Nekera X2 koji koristi kolonu reverzne faze C18 (Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 2,1 × 50 mm), sa linearnim gradijentom binarnog sistema rastvarača voda/metanol/mravlja kiselina (A: 100/0/0,1% i B: 0/100/0,1%) sa brzinom protoka od 0,78 ml/min i UV detekcijom na 254 nm, u kombinaciji sa MS detekcijom na instrumentu Shimadzu LCMS-2020 spektrometar koristeći jonizaciju elektronskim sprejom. Preparativna HPLC je izvedena na Waters Acquity sistemu korišćenjem kolone reverzne faze C18 (Supelco ASCENTIS C18 581358-U, 15 cm x 21,2 mm), sa linearnim gradijentom binarnog sistema rastvarača voda/acetonitril/mravlja kiselina (A: 100/0/0,1% i B: 0/100/0,1%) sa brzinom protoka od 15 ml/min i UV detekcijom na 254 nm, u kombinaciji sa MS detekcijom na kvadrupolnom masenom spektrometru Waters Micromass QZ koristeći jonizaciju elektronskim sprejom. Hiralna rezolucija je izvedena na koloni Lux Cellulose2 (250 x 21 mm) korišćenjem mobilne faze od 0,2% dietiamina u heksanu/etanolu, sa protokom od 20 ml/min i UV detekcijom na 290 nm.<1>H NMR spektri su snimljeni na Bruker Avance 300 spektrometru (na 300 MHz), korišćenjem rastvarača CD3OD, CDCl3ili DMSO-d6. Hemijski pomaci su prikazani u ppm (δ) korišćenjem zaostalog rastvarača kao internog standarda; CDCl3: 7,26 ppm; CD3OD: 3.31; DMSO-d6,: 2,50 ppm. Konstante spreje (J) date su u Hz
Sintetičke metode
[0208] Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu se dobiti jednim od četiri opšta metoda. Dalje, dodatno uputstvo za primenu gradivnih blokova koji će se koristiti u dobijanju jedinjenja otkrivenih ovde prisutna su u međunarodnoj prijavi koja je na čekanju koja takođe zahteva prioritet od SE 1450920-2 i SE 1451406-1.
Opšta metoda 1
[0209]
11
[0210] Jedinjenje koje sadrži slobodnu amino grupu 1a, npr. N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]ciklopropanamin, vezano je za fluorovano aromatično jedinjenje 1b, npr. 4,5,6-trifluoro-pirimidin, nakon tretiranja odgovarajućom bazom u odgovarajućem rastvaraču, npr. N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) ili cezijum karbonatom u suvom DMSO ili dioksanu. Konverzija u 1c je tipično postignuta nakon mešanja na sobnoj temperaturi (tj. 20-25°C) preko noći. Reakcija se može, na primer, pratiti tankoslojnom hromatografijom. Željeni proizvod se dobija obradom, npr. ekstrakcijom sa EtOAc, ispiranjem vodom na odgovarajućem pH i slanim rastvorom, sušenjem preko odgovarajućeg sredstva za sušenje, npr. Na2SO4, i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (CC) korišćenjem odgovarajuće kombinacije eluensa na odgovarajućem materijalu kolone, npr. heptan/EtOAc ili DCM/MeOH na silika gelu, ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, npr. toluen/heptan. Naknadna nukleofilna aromatična supstitucija 1c sa gradivnim blokom koji sadrži slobodnu amino grupu postignuta je tretmanom sa odgovarajućom bazom u odgovarajućem rastvaraču. Primer uslova tretmana je cezijum karbonat u suvom DMSO pod mikrotalasnim zračenjem tokom određenog vremenskog perioda, npr. na 80-150°C 1 sat. Reakcija se može, na primer, pratiti tankoslojnom hromatografijom. Željeno jedinjenje 1d se dobija obradom, na primer ekstrakcijom sa EtOAc, ispiranjem vodom na odgovarajućem pH i slanim rastvorom, sušenjem preko odgovarajućeg sredstva za sušenje, npr. Na2SO4, i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (CC) korišćenjem odgovarajuće kombinacije eluensa na odgovarajućem materijalu kolone, npr. heptan/EtOAc ili DCM/MeOH na silika gelu, ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, npr. toluen/heptan.
Upotreba opšte metode 1 za pripremu primera br. A5:
[0211]
[0212] 4,5,6-trifluoro-pirimidin (0,27 g, 2,0 mmol) i N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]ciklopropanamin (0,43 g, 2,0 mmol) rastvoreni su u suvom DMSO
11
(4 mL) i dodato je DIPEA (0,7 ml, 4,0 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, sipana u 3M vodeni rastvor kalcijum hlorida, ekstrahovana sa EtOAc, isprana slanim rastvorom, osušena iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš CC (eluens: DCM/MeOH, na silika gelu) dajući N-ciklopropil-5,6-difluoro-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]pirimidin-4-amin (prinos 0,50 g, 76%). 4,5-difluoro-6-[2-[4-(trifluorometil)fenil]pirolidin-1-il]pirimidin (0,33 g, 1,0 mmol) i 3-(aminometil)tetrahidrofuran-3-ol (0,12 g, 1,0 mmol) su rastvoreni u suvom DMSO (2 ml) i dodat je cezijum karbonat (0,65 g, 2,0 mmol). Reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru 1 sat na 100°C, sipana u 3M vodeni rastvor kalcijum hlorida, ekstrahovana sa EtOAc, isprana slanim rastvorom, osušena iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš CC (eluens: DCM/MeOH, na silika gelu), dajući 3-[[[6-[ciklopropil-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]metil]tetrahidrofuran- 3-ol A5 (prinos 290 mg, 68%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 3H), 3.18 - 2.49 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 0.80 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 2H). m/z 427 (M+H).
[0213] Opšta metoda 1 korišćen je za pripremu primera pod sledećim brojevima, koristeći prikazane početne materijale:
11
12
12
12
12
12
12
12
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12 d
d d
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
Sinteza odabranih slobodnih amina:
Dialkil amini sintetizovani su korišćenjem sledeće opšte metode 2:
[0214]
1
[0215] Primarni amin 2a, npr. ciklopropanamin, je vezan za karbonil jedinjenje 2b, npr. 4-(trifluorometil)benzaldehid, nakon tretmana sa odgovarajućim redukcionim agensom, npr. NaBH3CN ili NaBH(OAc)3, u odgovarajućem rastvaraču, npr. DCM ili tetrahidrofuranu (THF), uz dodatak odgovarajuće kiseline, npr. AcOH. Konverzija u 2c je tipično postignuta nakon mešanja na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se može, na primer, pratiti tankoslojnom hromatografijom. Reakcija se može, na primer, pratiti tankoslojnom hromatografijom. Željeni proizvod se dobija obradom, npr. ekstrakcijom sa EtOAc, ispiranjem vodom na odgovarajućem pH i slanim rastvorom, sušenjem preko odgovarajućeg sredstva za sušenje, npr. Na2SO4, i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (CC) korišćenjem odgovarajuće kombinacije eluensa na odgovarajućem materijalu kolone, npr. heptan/EtOAc ili DCM/MeOH na silika gelu, ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, npr. toluen/heptan.
Primer korišćenja metode 2 za pripremu N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]ciklopropanamina
[0216]
[0217] Ciklopropanamin (202 mg, 2,0 mmol) i 4-(trifluorometil)benzaldehid (348 mg, 2,0 mmol) su rastvoreni u 5 ml DCM i dodate su 2 kapi AcOH. Smeša je mešana 15 min na sobnoj temperaturi i dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (424 mg, 4,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Smeša je sipana u 1M HCl, isprana sa EtOAc, bazifikovana sa 4M NaOH, ekstrahovana sa EtOAc, isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, koncentrovana u vakuumu i prečišćena brzim CC (eluens: Heptan/EtOAc, na silika gelu), dajući N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]ciklopropanamin (316 mg, 73%).
1
[0218] Opšta metoda 2 je korišćen za pripremu sledećih dialkil amina korišćenjem prikazanih početnih materijala:
1
Primarni amin Karbonil Primarni amin Karbonil
1 1
Primarni amin Karbonil Primarni amin Karbonil
1 2
N-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il) metil)cikloprorpanamin
[0219] U rastvor 2-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilne kiseline (700 mg, 3,64 mmol, 1 ekv.) u suvom THF (10 ml) na 0°C dodat je boran dimetil sulfid u THF (828 mg, 10,92 mmol, 3 ekv.), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena sa MeOH i mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen, a ostatak je sipan u ledenu vodu i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 75 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (2 × 40 ml), slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću fleš CC (eluens: EtOAc/Pet etar, na silika gelu) da bi se dobio (2-(trifluorometil) pirimidin-5-il) metanol (Jedinjenje-2) (260 mg, 40 %) kao žuta tečnost.
1
[0220] U rastvor (2-(trifluorometil) pirimidin-5-il) metanola (0,26 g, 1,46 mmol, 1 ekv.) u CH2Cl2(10 ml) na 0°C dodat je piridinijum hlorohromat (PCC, 0,53 g, 2,48 mmol, 1,0 ekv.), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2(30 ml) i filtrirana kroz jastučić celita koristeći CH2Cl2(50 ml). Filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i uparen da bi se dobio 2-(trifluorometil) pirimidin-5-karbaldehid (100 mg, 39 %) kao žuta tečnost. Sirovi proizvod je korišćen kao takav bez daljeg prečišćavanja.
[0221] U rastvor 2-(trifluorometil)pirimidin-5-karbaldehida (100 mg, 0,568 mmol, 1 ekv.) u CH2Cl2(2 ml) dodat je ciklopropanamin (38 mg, 0,68 mmol, 1,2 ekv.), AcOH (0,5 ml), 4 Å molekularna sita u prahu (50 mg), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Zatim je dodat Na(OAc)3BH (240 mg, 1.36 mmol, 2 ekv.) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2(50 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je ispran zasićenim vodenim rastvorom. NaHCO3(25 ml), voda (25 ml), slani rastvor (20 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću fleš CC (eluens: EtOAc/Pet etar, na silika gelu) da bi se dobio N-((2-(trifluorometil) pirimidin-5-il) metil) ciklopropanamin (100 mg, 81 %) kao bledo žuta tečnost.
[0222] [4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cikloheksil]metanamin
[0223] U 4-[(tert-butoksikarbonilamino)metil]cikloheksankarboksilnu kiselinu (0,84 g, 3,2 mmol) polako je dodat rastvor BH3-THF u THF (16 mL, 1M). Reakcija je ostavljena da se meša 2,5 sata, koncentrovana in vakuumu i ostatak je mešan sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida (1M, 30 ml) 20 min. Dodat je etil acetat i smeša je ostavljena da se meša još 10 min. Faze su razdvojene, EtOAc faza je koncentrovana in vakuumu i njen sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš CC (eluens: EtOAc/heptan, na silika gelu) dajući tert-butil N-[[4 (hidroksimetil)cikloheksil]metil]karbamat (0,76 g, kvantitativni prinos).
[0224] Tert-butil N-[[4-(hidroksimetil)cikloheksil]metil]karbamat (0,60 g, 2,5 mmol) je rastvoren u DCM (20 ml), Et3N (1 ml) i metansulfonil hlorid je dodat u rastvor, a reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je čvrstu supstancu koja je pomešana sa vodom i EtOAc. EtOAc faza je odvojena i isprana slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Filtracija i koncentracija u vakuumu EtOAC faze daju čvrstu supstancu koja je rastvorena u suvom DMSO (10 ml). Dodat je kalijum cijanid
1 4
(0,36 g, 5,5 mmol) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 4 sata. Sirova reakcija je izlivena u vodu i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš CC (eluens: EtOAc/heptan, na silika gelu) dajući tert-butil N-[[4-(cijanometil)cikloheksil]metil]karbamat (0,57 g, 88% prinos).
[0225] U rastvor tert-butil N-[[4-(cijanometil)cikloheksil]metil]karbamata (160 mg, 0,60 mmol) u nitrobenzenu dodati su trietilamonijum hlorid (160 mg, 1,2 mmol) i natrijum azid (91 mg, 1,4 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 105°C tokom 11 sati korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Dodato je još malo natrijum azida (40 mg, 0,7 mmol) i reakcija je zagrevana još 45 min na 105°C uz mikrotalasno zračenje. Reakcija je ekstrahovana vodom i vodena faza je isprana etrom, zakiseljena sa 1M HCl i ekstrahovana sa EtOAc. EtOAc faza je osušena korišćenjem natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu i konačno prečišćena pomoću fleš CC (eluens: EtOAc/heptan, na silika gelu) dajući tert-butil N-[[4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cikloheksil]metil]karbamat (33 mg, 18% prinos).
[0226] Tert-butil N-[[4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cikloheksil]metil]karbamat (33 mg, 0,11 mmol) je rastvoren u DCM (2 ml) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (TFA, 1 ml), i reakcija je mešana 2 sata. Koncentrovanjem reakcione smeše dobija se [4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cikloheksil]metilamonijum 2,2,2-trifluoroacetat koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Korišćenjem dodatnog ekvivalenta baze u opštoj metodi 1 dobija se [4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cikloheksil]metanamin in situ tokom reakcije.
[0227] N-((4-cijanotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)metansulfonamid
[0228] U rastvor 4-(aminometil) tetrahidro-2H-piran-4-karbonitrila (0,5 g, 3,57 mmol) u piridinu (5 ml) dodat je metan sulfonil hlorid (0,4 g, 3,57 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom limunske kiseline (30 ml), vode (30 ml), rastvora soli (30 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i uparena. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću fleš CC (eluens: EtOAc/Pet etar, na silika gelu) da bi se dobio N-((4-cijanotetrahidro-2H-piran-4-il) metil) metansulfonamid (370 mg, 48 %) kao žuta tečnost.
1
[0229] Suspenzija N-((4-cijanotetrahidro-2H-piran-4-il) metil) metansulfonamida (0,32 g, 1,46 mmol), sunđerastog Ni (0,82 g, 9,54 mmol), NH4OH (0,1 ml) u MeOH (6,5 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati u atmosferi vodonika. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen da bi se dobio N-((4-(aminometil) tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) metansulfonamid (200 mg, 62 %). Sirovi proizvod je korišćen kao takav bez daljeg prečišćavanja.
[0230] 4-(aminometil)-1-(metilsulfonil)piperidin-4-ol
[0231] U rastvor 1-(metilsulfonil)piperidin-4-on (1 g, 5,64 mmol) u AcOH (10 ml) dodat je KCN (0,55 g, 8,57 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (75 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(40 ml), vode (50 ml), slanog rastvora (40 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću fleš CC (eluens: EtOAc/Pet etar, na silika gelu) da bi se dobio 4-hidroksi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-karbonitril (500 mg, 43 %) kao žuta tečnost.
[0232] Suspenzija 4-hidroksi-1-(metilsulfonil)piperidin-4-karbonitrila (500 mg, 2,45 mmol), sunđerastog Ni (1,35 g, 15,92 mmol), NH4OH (0,12 ml) u MeOH (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 16 sati u atmosferi vodonika. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen. Sirovi proizvod je trituriran sa dietil etrom da bi se dobio 4-(aminometil)-1-(metilsulfonil)piperidin-4-ol (200 mg, 39 %) kao bledo žuti sirup.
[0233] 2-(5-(aminometil)piridin-2-il)acetamid
[0234] U rastvor 5-cijanopikolinske kiseline (1 g, 6,75 mmol) u suvom THF (10 ml) na -15°C dodat je Et3N (0,68 g, 6,75 mmol), etil hloro format (0,73 g, 6,75 mmol) i smeša je mešana 16 sati na -15°C. Dodat je etar (15 ml), TMSCHN2(1,54 g, 13,5 mmol) i smeša je mešana preko noći uz vraćanje na sobnu temperaturu. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (75 ml), isprana vodom (50 ml), slanim rastvorom (40 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i uparena. Diazaketon je rastvoren u dioksan:H2O (1:1) (10 ml), dodat je AgCOOPh (mačka), i smeša je mešana na 100°C tokom 16 sati. Nakon završetka, reakciona
1
smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml), zakiseljena korišćenjem IN HCl i ekstrahovana korišćenjem EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (50 ml), slanim rastvorom (50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovo jedinjenje je prečišćeno trituracijom sa etrom (10 ml) i pentanom (50 ml) da bi se dobila 2-(5-cijanopiridin-2-il) sirćetna kiselina (350 mg, 32%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0235] U rastvor 2-(5-cijanopiridin-2-il)sirćetne kiseline (0,35 g, 2,16 mmol) u DMF (3 ml) dodat je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDC, 0,82 g, 4,32 mmol), 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt, 0,58 g, 4,32 mmol), DIPEA (1,16 ml, 6,48 mmol), NH4Cl (0,17 g, 3,24 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2 k 50 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani vodom (40 ml), slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću fleš CC (eluens: MeOH/DCM) da bi se dobio 2-(5-cijanopiridin-2-il) acetamid (190 mg, 55%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0236] Rastvor 2-(5-cijanopiridin-2-il) acetamida (190 mg, 1,18 mmol), sunđerastog Ni (0,65 g, 7,67 mmol), NH4OH (0,05 vol) u MeOH (2 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 16 sati u atmosferi vodonika. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4filtriran i uparen da bi se dobio 2-(5-(aminometil) pirimidin-2-il) acetamid (80 mg, 41 %) kao žuta čvrsta supstanca.
[0237] (6-(metilsulfonil) piridin-3-il) metanamin
[0238] Suspenzija 6-(metilsulfonil) nikotinonitrila (500 mg, 2,74 mmol), sunđerastog Ni (1,51 g, 17,85 mmol), NH4OH (0,12 ml) u MeOH (10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 16 sati u atmosferi vodonika. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen da bi se dobio (6-(metilsulfonil)piridin-3-il)metanamin (450 mg) kao žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen kao takav bez daljeg prečišćavanja.
[0239] N-[4-(aminometil)fenil]-1,1-difluoro-metansulfonamid
[0240] Tert-butil N-[(4-aminofenil)metil]karbamat (222 mg, 1,0 mmol) je rastvoren u 5 ml suvog DCM, i rastvor je ohlađen na -78°C. Dodat je piridin (0.24 µl, 3,0 mmol), a zatim je
1
sporo dodavan rastvor difluorometansulfonil hlorida (150 mg, 1,0 mmol) u 5 ml DCM. Smeša je mešana preko noći uz vraćanje na sobnu temperaturu, sipana u H2O, ekstrahovana sa EtOAc, isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i prečišćena pomoću fleš CC (eluens: Heptan/EtOAc, na silika gelu), dajući tert-butil N-[[4-(difluorometilsulfonilamino)fenil]metil]karbamat. Prudukt je rastvoren u 2 ml DCM i dodat je rastvor 4M HCl u dioksanu (2 ml). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana u vakuumu, a sirovi N-[4-(aminometil)fenil]-1,1-difluoro-metansulfonamid hidroklorid je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (55 mg, 23%).
[0241] Po istom protokolu pripremljena su sledeća jedinjenja: 1-(1-metilsulfonil-4-piperidil)ciklopropanamin, 6-metilsulfonil-6-azaspiro[2,5]oktan-2-amin, [(1S,5R)-8-metilsulfonil-8-azabiciklo[3,2,1]oktan- 3-il]metanamin, 6-metilsulfonil-6-azaspiro[2,4]heptan-2-amin, (3-metilsulfonil-3-azabiciklo[3,1,0]heksan-5-il)metanamin i 2-metilsulfonil-3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-1H-ciklopenta[c]pirol-4-amin.
[0242] N-(5-(aminometil)-3-fluoropiridin-2-il)metansulfonamid
[0243] Suspenzija 5-bromo-3-fluoropiridin-2-amina (2 g, 10,58 mmol), K4FeCN6(1,78 g, 4,23 mmol) i 1,8-diazabicikloundek-7-en (DBU, 399 mg, 2,64 mmol) u tBuOH:H2O (1:1) (20 ml) je degazirana 15 min. Zatim je dodat Pd(PPh3)4(0,61 g, 0,529 mmol) i smeša je mešana na 85°C tokom 16 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 ml), isprana vodom (50 ml), slanim rastvorom (50 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću fleš CC (eluens: MeOH/DCM, na silika gelu) da bi se dobio 6-amino-5-fluoronikotinonitril (600 mg, 42 %) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0244] U rastvor 6-amino-5-fluoronikotinonitrila (600 mg, 4,37 mmol) u piridinu (6 ml) na 0°C dodat je metan sulfonil hlorid (0,5 g, 4,37 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (75 ml), isprana vodom (50 ml), slanim rastvorom (40 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću fleš CC (eluens: MeOH/DCM, na silika gelu) da bi se dobio N-(5-cijano-3-fluoropiridin-2-il) metansulfonamid (350 mg, 37%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
1
[0245] Suspenzija N-((5-cijano-3-fluoropiridin-2-il) metil) metansulfonamida (350 g, 1,627 mmol), sunđerastog Ni (0,9 g, 10,58 mmol), NH4OH (0,1 ml) u MeOH (6,5 ml) je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati u atmosferi vodonika. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i uparena. Sirovi proizvod je triturisan sa DCM:pentanom (1:5) da bi se dobio N-(5-(aminometil)-3-fluoropiridin-2-il) metansulfonamid (130 mg, 36%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0246] 5-(aminometil)pirimidin-2-amin
[0247] Suspenzija 2-aminopirimidin-5-karbonitrila (0,4 g 3,33 mmol), sunđerastog Ni (1,8 g, 21,7 mmol), NH4OH (0,2 ml) u MeOH (4 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 16 sati u atmosferi vodonika. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 ml) i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4filtriran i uparen da bi se dobio 5-(aminometil) pirimidin-2-amin (300 mg, 72 %) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Sinteza primera br. A81:
[0248]
5,6-Difluoro-N-[1-[4-(trifluorometil)fenil]ciklopropil]pirimidin-4-amin (100 mg, 0,32 mmol), pripremljen korišćenjem Metode 1, rastvoren je u 1 ml suvog DMF i dodat je natrijum hidrid (60% mineralnog ulja, 13 mg, 0,34 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok nije prestalo formiranje gasa (30 min). Dodat je metil jodid (45 mg, 0,34 mmol) i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u H2O, ekstrahovana sa EtOAc, isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je rastvoren u 2 ml suvog DMSO i dodati su 2-[4-(aminometil)fenil]acetamid (56 mg, 0,34 mmol) i DIPEA (0,12 ml, 0,7 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C u mikrotalasnoj pećnici 30 minuta, sipana
1
u H2O, ekstrahovana sa EtOAc, isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, koncentrovana u vakuumu i prečišćena pomoću fleš CC (eluens: DCM/MeOH).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 6H), 4.57 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.61 - 1.42 (m, 4H). m/z 474 (M+H).
Sinteza primera br. A 100:
[0249]
[0250] N-ciklopropil-5,6-difluoro-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]pirimidin-4-amin (100 mg, 0,3 mmol), pripremljen korišćenjem Metode 1, rastvoren je u 1 ml DMSO. Dodati su amonijum hlorid (22 mg, 0,4 mmol) i DIPEA (0,14 ml, 0,08 mmol) i smeša je zagrevana na 100°C tokom 2 sata. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc, isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu, dajući N4-ciklopropil-5-fluoro-N4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]pirimidin-4,6-diamin (40 mg, 41%). Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0251] N-ciklopropil-5-fluoro-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]pirimidin-4,6-diamin (33 mg, 0,1 mmol), 1-metilsulfonilpiperidin-4-karboksilna kiselina (21 mg, 0,1 mmol), [dimetilamino (triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)metilen]-dimetil-amonijum heksafluorofosfat (HATU, 38 mg, 0,1 mmol) i DIPEA (40 µL, 0,2 mmol) rastvoreni su u suvom DMSO ( 1 ml), i smeša je mešana na 70°C tokom 3 dana. Smeša je izlivena u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc, isprana slanim rastvorom, preneta preko Na2SO4, koncentrovana u vakuumu i prečišćena pomoću fleš CC (eluens: DCM/MeOH).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.84 - 0.76 (m, 2H). m/z 516 (M+H).
1
Opšta metoda 3
[0252]
[0253] Halogeni pirolopirimidin 3b, npr.6-hloro-7-deazapurin, je N-alkilovan dodatkom alkil halida 3a, npr. [3-(bromometil)oksetan-3-il]metanol, i odgovarajuće baze u odgovarajući rastvarač, npr. cezijum karbonata u suvi dioksan ili natrijum hidrida u suvi tetrahidrofuran.
Smeša je mešana na sobnoj temperaturi do završetka reakcije, obično preko noći. Reakcija se može, na primer, pratiti tankoslojnom hromatografijom. Reakcija se može, na primer, pratiti tankoslojnom hromatografijom. Željeni proizvod se dobija obradom, npr. ekstrakcijom sa EtOAc, ispiranjem vodom na odgovarajućem pH i slanim rastvorom, sušenjem preko odgovarajućeg sredstva za sušenje, npr. Na2SO4, i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (CC) korišćenjem odgovarajuće kombinacije eluensa na odgovarajućem materijalu kolone, npr. heptan/EtOAc ili DCM/MeOH na silika gelu, ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, npr. toluen/heptan. Nukleofilna aromatična supstitucija halogena na intermedijeru 3c postignuta je dodavanjem gradivnog bloka koji sadrži slobodnu amino grupu, npr. 2-(4-trifluorometil-fenil)-pirolidin, i pogodne baze u odgovarajućem rastvaraču, npr. cezijum karbonat u suvom DMSO. Reakcija je postignuta mikrotalasnim zračenjem na povišenim temperaturama tokom određenog vremenskog perioda, npr. na 100-150°C 1-4 sata. Reakcija se može, na primer, pratiti tankoslojnom hromatografijom. Željeno jedinjenje 3d se dobija obradom, na primer ekstrakcijom sa EtOAc, ispiranjem vodom na odgovarajućem pH i slanim rastvorom, sušenjem preko odgovarajućeg sredstva za sušenje, npr. Na2SO4, i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (CC) korišćenjem odgovarajuće kombinacije eluensa na odgovarajućem materijalu kolone, npr. heptan/EtOAc ili DCM/MeOH na silika gelu, ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, npr. toluen/heptan.
1 1
Upotreba opšte metode 3 za pripremu primera br. I1:
[0254]
[0255] Suspenzija 2-(4-(hlorometil) fenil) acetamida (1,2 g, 6,54 mmol) 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (1 g, 6,54 mmol), Cs2CO3(4,26 g, 13,08 mmol) u DMF (12 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, čvrsta supstanca je filtrirana i isprana dietil etrom (50 ml) da bi se dobio 2-(4-((4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)metil)fenil)acetamid (1,1 g, 56%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0256] Rastvor 2-(4-((4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)fenil)acetamida (Gemmapirolopirimidin) (500 mg, 1,66 mmol), N-(4-(trifluorometil)benzil)ciklopropanamina (358 mg, 1,66 mmol) i DIPEA (0,89 ml, 4,98 mmol) u DMSO (5 ml) mešan je na 150°C tokom 4 sata pod mikrotalasnim uslovima. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani vodom (2 x 20 ml), slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovo jedinjenje je prečišćeno reverzno-faznom hrimatografijom (0,01 M amonijum acetata u vodi:ACN) da bi se dobio 2-(4-((4-(ciklopropil (4-(trifluorometil) benzil) amino)-7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-7-il)metil) fenil)acetamid (75 mg) kao sivobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (s, 4H), 6.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.31 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.08 (dt, J = 3.5, 6.9 Hz, 1H), 1.02 - 0.86 (m, 4H). m/z 480 (M+H).
[0257] Opšta metoda 3 korišćena je za pripremu primera pod sledećim brojevima, koristeći prikazane početne materijale:
1 2
Sinteza 2-[4-(hlorometil)fenil]acetamida
1
[0258] U rastvor 2-(4-(hidroksimetil) fenil) sirćetne kiseline (20 g, 120,48 mmol) u MeOH: toluenu (1: 1) (200 ml) na 0°C dodat je (trimetilsilil)diazometan (TMSCHN2, 27,51 g, 240 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon završetka, rastvarač je uparen i sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću fleš CC (eluens: EtOAc/Pet etar, na silika gelu) da bi se dobio metil 2-(4-(hidroksimetil) fenil) acetat (18 g, 83%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0259] U rastvor metil 2-(4-(hidroksimetil) fenil) acetata (3,4 g, 1,87 mmol) u MeOH (10 vol) dodat je vodeni rastvor NH3(34 ml) i smeša je zagrevana na 90°C tokom 16 sati. u zatvorenoj cevi. Nakon završetka, reakciona smeša je ostavljena na sobnu temperaturu i filtrirana da bi se dobio 2-(4-(hidroksimetil) fenil) acetamid (1,1 g, 35 %) u obliku prljavo bele čvrste supstance.
[0260] U rastvor 2-(4-(hidroksimetil) fenil) acetamida (2 g, 12,12 mmol), Et3N (5,1 ml, 36,36 mmol) u DMF (20 ml) dodat je metan sulfonil hlorid (1,5 ml, 18,18 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u ledenu vodu i filtrirana čvrsta supstanca da bi se dobio 2-(4-(hlorometil) fenil) acetamid (1,2 g, 54 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
Opšta metoda 4
[0261]
[0262] Halogeni pirimidin 4a, na primer N-ciklopropil-5,6-difluoro-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]pirimidin-4-amin, vezan je za amino kiselinu 4b, npr. 3-(aminometil)ciklobutankarboksilna kiselina, nakon tretiranja odgovarajućom bazom u odgovarajućem rastvaraču, npr. DIPEA ili cezijum karbonatom u suvom DMSO ili DMF, pod mikrotalasnim zračenjem tokom određenog vremenskog perioda, npr. na 80-150 °C tokom 1 sata. Reakcija se može, na primer, pratiti tankoslojnom hromatografijom. Reakcija se može, na primer, pratiti tankoslojnom hromatografijom. Željeni proizvod se dobija obradom, npr. ekstrakcijom sa EtOAc, ispiranjem vodom na odgovarajućem pH i slanim rastvorom, sušenjem
1 4
preko odgovarajućeg sredstva za sušenje, npr. Na2SO4, i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (CC) korišćenjem odgovarajuće kombinacije eluensa na odgovarajućem materijalu kolone, npr. heptan/EtOAc ili DCM/MeOH na silika gelu, ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, npr. toluen/heptan. Slobodna karboksilna kiselina 4c može se pretvoriti u 4d nakon acilacije sa jedinjenjem koje sadrži slobodni amin, npr. amonijum hloridom, nakon tretmana sa odgovarajućim reagensom za kuplovanje ili mešavinom reagenasa za kuplovanje, npr. HATU ili EDC/HOAt, i odgovarajućom bazom, npr. DIPEA, u odgovarajućem rastvaraču, npr. DMF ili DMSO. Konverzija u 4d je tipično postignuta nakon mešanja na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se može, na primer, pratiti tankoslojnom hromatografijom. Reakcija se može, na primer, pratiti tankoslojnom hromatografijom. Željeni proizvod se dobija obradom, npr. ekstrakcijom sa EtOAc, ispiranjem vodom na odgovarajućem pH i slanim rastvorom, sušenjem preko odgovarajućeg sredstva za sušenje, npr. Na2SO4, i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (CC) korišćenjem odgovarajuće kombinacije eluensa na odgovarajućem materijalu kolone, npr. heptan/EtOAc ili DCM/MeOH na silika gelu, ili rekristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača ili smeše rastvarača, npr. toluen/heptan. Jedinjenja u kojima 4d sadrže tert-butil zaštićenu kiselinu, npr. tert-butil 2-[[2-[4-[[[6-[ciklopropil-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-5-fluoro-pirimidin-4 -il]amino]metil]tetrahidropiran-4-il]acetil]amino]acetat, mogu se hidrolizovati nakon tretiranja odgovarajućom kiselinom, npr. HCl u dioksanu, pre prečišćavanja.
Upotreba opšte metode 4 za pripremu primera br.96:
[0263]
[0264] N-ciklopropil-5,6-difluoro-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]pirimidin-4-amin (100 mg, 0,3 mmol), pripremljen korišćenjem Metode 1, rastvoren je u 2 ml suvog DMSO. Dodati su 3-(aminometil)ciklobutankarboksilna kiselina (39 mg, 0,3 mmol) i DIPEA (0,11 ml, 0,6 mmol) i smeša je zagrevana na 90°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je sipana u 10% vodeni rastvor
1
KHSO4, ekstrahovana sa EtOAc, isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu, dajući 3-[[[6-[ciklopropil-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]metil]ciklobutankarboksilnu kiselinu (68 mg, 52%).
[0265] Sirova 3-[[[6-[ciklopropil-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]amino]-5-fluoro-pirimidin-4-il]amino]metil]ciklobutankarboksilna kiselina (66 mg, 0,15 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) i DIPEA (60 µl, 0.3 mmol) su rastvoreni u suvom DMF (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je izlivena u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc, isprana slanim rastvorom, preneta preko Na2SO4, koncentrovana u vakuumu i prečišćena pomoću fleš CC (eluens: DCM/MeOH).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 0.78 - 0.61 (m, 4H). m/z 438 (M+H).
[0266] Opšta metoda 4 korišćena je za pripremu primera pod sledećim brojevima, koristeći prikazane početne materijale:
1
1
1
[0267] Tabela sa<1>H NMR i MS podacima za ogledna jedinjenja.
1
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
21 Prim.<1>H NMR ili MS podaci br.
Prim.<1>H NMR ili MS podaci
Prim.<1>H NMR ili MS podaci
Biološka evaluacija
[0268] Aktivnost jedinjenja je procenjena korišćenjem testa fluorescentne polarizacije (FP) i RORγ reporter testa (takođe nazvan Gal4 test). FP test je in vitro test za praćenje vezivanja
21
unutar džepa za vezivanje liganda. RORγ i Th17 testovi (još jedan pogodan test) su testovi zasnovani na ćelijama koji prate funkcionalnu aktivnost ispitivanog jedinjenja.
[0269] Ovde otkrivena jedinjenja su takođe procenjena na dva različita modela bolesti miševa in vivo: Model eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa (EAE) (životinjski model za multiplu sklerozu) i model artritisa izazvanog kolagenom (eng. Collagen-induced Arthritis -CIA) (životinjski model za reumatoidni artritis).
Test fluorescentne polarizacije (FP)
[0270] Pufer koji sadrži 10 mM Hepes, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 0,05% deterdženta Pluronic F-127 (sve od kompanije Sigma) i 100 nM humani RORyt (ligand vezujući domen dobijen od kompanije Crelux (Planeg, Nemačka), serija br. PC5032-1) dopunjen je sa 1 µl ispitivanog jedinjenja razblaženog u 100% DMSO. Ukupna zapremina je bila 25 µl, na crnoj Perkin Elmer OptiPlate ploči. Kao negativna kontrola, korišćen je 1 µl DMSO. Uzorci su inkubirani na sobnoj temperaturi 30 min, nakon čega je dodato 5 µl sonde razblažene u puferu za ispitivanje do koncentracije od 125 nM (konačna koncentracija sonde je 25 nM). Sonda je fluorescentno obeležena (TAMRA) RORyt ligand identifikovan od strane Nuevolution sa ukupnom molekulskom težinom od 910 g/mol kao što je prikazano na grafikonu A na slici 1. Grafikon (B) na slici 2 pokazuje da se signal polarizacije povećava sa povećanjem koncentracije humanog RORyt (LBD), korišćenjem koncentracije od 50 nM TAMRA-obeležene sonde. Grafikon (C) na slici 2 prikazuje RORyt inhibitor SR2211 (1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(2-fluoro-4'-((4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol, videti Kumar et al, ACS Chem. Biol., 2012, 7 (4), str. 672-677) inhibira sondu da veže RORyt sa IC50 od 0,36 µM, što je blizu vrednosti objavljene u literaturi. Ploča je inkubirana 10 minuta na sobnoj temperaturi i očitana je polarizacija fluorescencije pomoću Envision 2102 čitača ploča (Perkin Elmer) sa instaliranim TAMRA FP optičkim modulom.
Test Th17 (još jedan odgovarajući test)
[0271] Humane mononuklearne ćelije periferne krvi (eng. peripheral blood mononuclear cells - PBMC) su izolovane iz sloja eritrocita sa uklonjenim leukocitni-trombocitnim slojem (buffy coat) zdravih ljudskih volontera korišćenjem kompleta Ficoll-Paque PLUS (GE Healthcare, kat. br. 17-1440-02), prema uputstvima proizvođača. Naivne CD4+ T ćelije su izolovane pomoću kompleta za naivne CD4+ T ćelije, humane (Milteni Biotec, kat. br. 130-094-131). Sledeće modifikacije su napravljene u protokolu proizvođača: 1) Inkubacija sa preparatima Biotin-Antibody Coctail i Anti-Biotin MicroBeads je produžena na 30 minuta, i 2) ćelije su isprane sa 40 ml Miltenyi pufera. Diferencijacija Th17 ćelija u anti-CD3 (BD Pharmingen, 5 µg/ml) obloženim pločama sa 96 bunarića (400000 ćelija/bunariću, 160 µl RPMI 1640 10 % fetalnog goveđeg seruma) koje sadrže 5 µg/ml anti-CD28 (BD Pharmingen), 10 ng/ml IL-2 (R&D Systems), 2,5 ng/ml TGFβ-1 (R&D Systems), 20 ng/ml IL-1β (R&D Systems), 20 ng/ml IL-6 (R&D Systems), 30 ng/ml IL-23 (R&D Systems), 2,5 µg/ml anti-IL-4 (R&D Systems) i 1 µg/ml anti-IFNi (R&D Systems) i sa test jedinjenjem tokom cele diferencijacije (ili vehikulum, 0,1 % DMSO za kontrolu). Ispitivana jedinjenja su testirana u tri primerka, razblažena 1000 puta u medijumu (konačna koncentracija DMSO je 0,1%). Inkubirano sedam dana na 37°C, 5% CO2, 95% vlažnosti i 2-fluoro-4'-[[4-(4-piridinilmetil)-1-piperazinil]metil]-a,a-bis(trifluorometil) -[1,1'-bifenil]-4-metanol (SR2211 Calbiochem, kat. br. 557353) korišćen je kao pozitivna kontrola. Kao negativna kontrola, ćelije su diferencirane u Th0 koristeći 5 µg/ml anti-CD28 (BD Pharmingen), 10 ng/ml IL-2 (R&D Systems), 2 µg/ml anti-IL4 (R&D Systems) i 2 µg/ml anti-IFNi (R&D Systems) su negativna kontrola. Nivoi IL-17 u supernatantima mereni su pomoću ELISA testa (R&D Sistems).
RORγ reporter test (Gal4)
[0272] Funkcionalni testovi RORγ zasnovani na ćelijama su izvedeni korišćenjem komercijalno dostupnog proizvoda za analizu (INDIGO Biosciences, State College, PA, SAD; proizvod #IB04001). RORγ reporterske ćelije su ćelije HEK293t transfektovane jednim vektorom koji obezbeđuje visok nivo konstitutivne ekspresije hibridnog proteina koji se sastoji od Gal4-DNK vezujućeg domena kvasca fuzionisanog sa domenom za vezivanje liganda ljudskog RORγ, i drugim vektorom koji funkcionalno sadrži cDNK luciferaze svitaca povezan sa uzvodnom sekvencom aktivacije (UAS) kvasca Gal4. Suspenzija RORγ reporter ćelija je pripremljena korišćenjem protokola i medijuma za kulturu koji je obezbeđen u proizvodu iz kompleta, a 100 µl suspenzije reporter ćelija je zatim raspoređeno u bunariće bele, kolagenom tretirane ploče za ispitivanje sa 96 bunarića. Koncentrovane zalihe test jedinjenja su pripremljene u DMSO, zatim dalje razblažene korišćenjem medijuma koji je obezbeđen u kompletu da bi se dobio medijum za tretman sa '2x-koncentracijom'. 100 µl medijuma za svaku odgovarajuću koncentraciju tretmana raspoređeno je u tri primerka ispitnih buranića, čime se kombinuje sa reporter ćelijama. Sve formulacije medija su sadržale 10% fetalnog goveđeg
21
seruma očišćenog od uglja, ali su inače vlasništvo kompanije INDIGO Biosciences. Konačne koncentracije tretmana za svako testirano jedinjenje bile su 1,000 nM i 100 nM, svaka sa 0,1% rezidualnog DMSO. Odvojeni kontrolni tretmani su bili medijumi sa dodatkom samo vehikuluma, (0,1% DMSO) da bi se odredio konstitutivni nivo aktivnosti RORγ u ćelijama reporterima, i referentnim inverznim agonistom ursolnom kiselinom (f.c.6,000 nM do 8,2 nM u 3-strukim dekrementima) da bi se uspostavio odgovor na dozu pozitivne kontrole inverznog agonista. Ploče za ispitivanje su stavljene u inkubator na 37°C, 5% CO2, 85% vlažnosti tokom 24 sata. Medij za tretman je zatim odbačen, 100 µl reagensa za detekciju luciferaze je dodato u svaki bunar, a relativne svetlosne jedinice (eng. relative light units - RLU) su kvantifikovane iz svakog bunara za ispitivanje korišćenjem luminometra za očitavanje ploče. Vrednosti prosečne RLU /- standardne devijacije su izračunate za sve setove tretmana, nakon čega su usledili proračuni višestrukog smanjenja: [Prosečan RLUVehikulum/ Prosečan RLUIsp.jed.]. Izračunat je procenat smanjenja aktivnosti RORγ kao odgovor na odgovarajuće tretmane ispitnim jedinjenjem: [100∗(1-[Pros RLUIsp.jed./ Pros RLUVehikulum)] gde teoretski minimalno smanjenje (0% smanjenja) proizilazi samo iz tretmana vehikuluma, bez jedinjenja za tretman. U nekim aspektima može biti od interesa da se obezbede jedinjenja sa selektivnom modulacijom RORγ na primer jedinjenja koja su selektivna za RORγ u odnosu na RORα, jedinjenja koja su selektivna za RORγ u odnosu na RORβ, i jedinjenja koja su selektivna za RORγ u odnosu na OBA RORα i RORβ. Takođe može biti od interesa da se obezbede jedinjenja koja su selektivna za RORγ u odnosu na druge receptore nuklearnih hormona kao što su CAR1, FXR, GR, LXRα, LXRβ, PPARα, PXR, RARα, RXRα, TRα, VDR. Stručnjacima je očigledno da su ovi receptori nuklearnih hormona samo primeri i da bi selektivnost prema drugim nuklearnim receptorima takođe mogla biti od interesa. Na primer, može biti od interesa da se obezbede jedinjenja koja moduliraju RORγ i jedan ili više daljih nuklearnih hormonskih receptora, kao i jedinjenja koja moduliraju i RORγ i RORα, ili RORγ i RORβ. Takođe može biti od interesa da se obezbede jedinjenja koja moduliraju RORγ i OBA RORα i RORβ, kao i jedinjenja koja moduliraju i RORγ i jedan ili više daljih receptora nuklearnog hormona kao što su CAR1, FXR, GR, LXRα, LXRβ, PPARα, PXR, RARα, RXRα, TRα, VDR. Stručnjacima je očigledno da su ovi receptori nuklearnih hormona samo primeri, i da modulacija čak i drugih nuklearnih receptora takođe može biti od interesa. Zamenom domena vezivanja liganda drugog receptora nuklearnog hormona za domen vezivanja liganda RORγ, reporter test (Gal4) može biti modifikovan da obezbedi podatke o aktivnosti za jedinjenja u odnosu na drugi pomenuti nuklearni hormonski receptor. Oni koji su stručni u ovoj oblasti znaju kako da izvrše takvu modifikaciju. Upoređivanjem aktivnosti prema RORγ sa aktivnošću prema drugom
21
nuklearnom hormonskom receptoru u ovom testu, može se utvrditi selektivnost jedinjenja prema RORγ u odnosu na pomenuti drugi nuklearni hormonski receptor. Za jedinjenje se može reći da je selektivno za RORγ u odnosu na drugi nuklearni hormonski receptor ako je aktivnost jedinjenja prema RORγ više od 5, 10, 20 ili 100 puta veća za RORγ nego za pomenuti drugi nuklearni receptor. Jedinjenje(a) ili farmaceutska(e) kompozicija(e) opisana ovde može da moduliše aktivnost RORγ receptora u većoj meri nego što modulira aktivnost RORα i/ili RORβ receptora.
[0273] Rezultati testa fluorescentne polarizacije (FP) i RORγ reporter testa (Gal4) prikazani su u tabelama 2-4 ispod.
Tabela 2. Podaci o aktivnosti oglednih jedinjenja dobijenih testom fluorescentne polarizacije (FP)
21
Primer. br. Opseg aktivnost FP (nM) Primer. br. Opseg aktivnost FP (nM)
21
Primer. br. Opseg aktivnost FP (nM) Primer. br. Opseg aktivnost FP (nM)
21
Primer. br. Opseg aktivnost FP (nM) Primer. br. Opseg aktivnost FP (nM)
Tabela 3. Podaci o aktivnosti za ogledna jedinjenja dobijeni na osnovu RORγ reporter testa (Gal4) na 1µM.
22
Primer. br. Opseg aktivnosti Gal4 @ 1 Primer. br. Opseg aktivnosti Gal4 @ 1
Tabela 4. Podaci o aktivnosti za ogledna jedinjenja dobijeni na osnovu RORγ reporter testa (Gal4) na 0,1 µM.
Primer. br. Opseg aktivnosti Gal4 @ 0,1 Primer. br. Opseg aktivnosti Gal4 @ 0,1
22
Primer. br. Opseg aktivnosti Gal4 @ 0,1 Primer. br. Opseg aktivnosti Gal4 @ 0,1
[0274] Kao što se može videti iz gornjih tabela, utvrđeno je da jedinjenja pokazuju korisnu aktivnost u svim testovima.
[0275] Prema jednom otelotvorenju, ovde su otkrivena jedinjenja koja imaju vrednosti inhibicije veće od 80% u RORγ reporter testu (Gal4). Prema jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju vrednosti inhibicije veće od 80% u RORγ reporter testu (Gal4) i opseg aktivnosti FP manji od 1000 nM, kao što je manji od 500 nM.
[0276] Prema jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju vrednosti inhibicije veće od 50% u RORγ reporter testu (Gal4). Prema jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju vrednosti inhibicije veće od 50% u RORγ reporter testu (Gal4), i opseg FP aktivnosti manji od 2000 nM, kao što je manje od 1000 nM, kao što je manje od 500 nM.
[0277] Prema jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju vrednosti inhibicije veće od 20% u RORγ reporter testu (Gal4). Prema jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju vrednosti inhibicije veće od 20% u RORγ reporter testu (Gal4), i opseg FP aktivnosti manji od 2000 nM, kao što je manje od 1000 nM, kao što je manje od 500 nM.
[0278] Prema jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju vrednosti inhibicije veće od 50% u RORγ reporter testu (Gal4) na 1 µM i vrednosti inhibicije veće od 20% u RORγ reporter testu (Gal4) na 0,1 µM. Prema jednom otelotvorenju, jedinjenja imaju vrednosti inhibicije veće od 50% u RORγ reporter testu (Gal4) na 1µM i vrednosti inhibicije veće od 20% u RORγ reporter testi (Gal4) na 0,1 µM, i opseg FP aktivnosti manje od 2000 nM, kao što je manje od 1000 nM, kao što je manje od 500 nM.
Studija eksperimentalnog autoimunog encefalomielitisa (EAE)
[0279] EAE je životinjski model za multiplu sklerozu koji se koristi za ocenjivanje efikasnosti ispitivanih jedinjenja. EAE je indukovan u VuXi AppTec (Šangaj) kod ženki miševa C57BL/6 dobijenih od SLAC Laboratories, Šangaj, injekcijom 100 µl (100 µg MOG35-55peptida u kompletnom Frojndovom adjuvansu koji sadrži 200 µg m.tuberkuloze/mišu) emulzije (koristeći 25-G iglu) potkožno u obrijanu zadnjicu miša. Svakom mišu je takođe dato 200 ng PTX u 200 µl PBS intraperitonealnom injekcijom na 0 i 48 sati nakon imunizacije. Za lečenje, jedinjenje ili vehikulum (2% DMSO, 10% HP-β-CD u MilliQ vodi) davano je oralno dva puta dnevno u različitim dozama odabranim od 3, 10 i 30 mg/kg, počevši od dana indukcije EAE. Tretman je trajao 25 dana, a životinje su se svakodnevno bodovale za simptome EAE koristeći
22
sledeći sistem bodovanja: 0, normalan miš; nema očiglednih znakova bolesti; 1, slabost repa ili zadnjeg ekstremiteta, ali ne oboje; 2 slabost u repu i zadnjim udovima; 3 delimična paraliza zadnjeg ekstremiteta; 4 potpuna paraliza zadnjeg ekstremiteta; 5 na samrti; smrt usled EAE: žrtvovanje iz humanih razloga. Klinički skor se može izraziti kao srednji rezultat za svaku terapijsku grupu /- standardna greška srednje vrednosti (eng. Standard Error od the Mean -SEM)
[0280] Rezultati: Primer A7 je testiran u EAE studiji na 30 mg/kg. Pokazalo se da primer A7 odlaže početak i značajno smanjuje klinički rezultat.
Studija artritisa indukovanog kolagenom (eng. Collagen-induced Arthritis - CIA)
[0281] Artritis indukovan kolagenom je životinjski model reumatoidnog artritisa koji se koristi za ocenu efikasnosti ispitivanih jedinjenja. CIA je indukovan u Vashington Biotechnologi Inc. (Baltimore) kod mužjaka DBA/1J miševa (Jackson Laboratories) supkutanom injekcijom u bazu repa sa 50 µl goveđeg kolagena/kompletne Frojndove adjuvantne emulzije. Posle 21 dana, miševi su dodatno pojačani dodatnom potkožnom injekcijom od 50 µl kolagena/nepotpune Frojndove adjuvantne emulzije. Za lečenje, jedinjenje ili vehikulum (2% DMSO, 10% HP-β-CD u MilliQ vodi) je davan oralno dva puta dnevno u različitim dozama odabranim od 3, 10, 30 mg/kg, počevši od dana indukcije CIA (profilaktičko okruženje), ili nakon iniciranja bolesti (27. dana, terapijsko okruženje). Tretman je trajao do 41. dana, a životinje su ocenjivane tri puta nedeljno. Svaka šapa je ocenjena i zbir sva četiri rezultata je zabeležen kao artritični indeks (AI). Maksimalni mogući AI je bio 16.0 = nema vidljivih efekata artritisa; 1 = edem i/ili eritem jednog prsta; 2 = edem i/ili eritem 2 zgloba; 3 = edem i/ili eritem više od 2 zgloba; 4 = teški artritis cele šape i prstiju uključujući deformaciju udova i ankilozu zgloba. Artritični indeks za svaki tretman može se izraziti kao srednji rezultat za svaku terapijsku grupu /- standardna greška srednje vrednosti (eng. Standard Error od the Mean - SEM)
[0282] Rezultati: Primer A7 je testiran u CIA studiji na 30 mg/ u terapeutskom okruženju. Pokazalo se da primer A7 smanjuje stopu razvoja bolesti i značajno smanjuje težinu bolesti.
[0283] Ukratko, nađeno je da jedinjenja koja su ovde otkrivena barem moduliraju aktivnost RORγ. Pored toga, pronađeno je da su jedinjenja koja suovde otkrivena od koristi in vivo, i posledično bi mogla biti korisna u lečenju zapaljenskih, metaboličkih i autoimunskih bolesti.
22

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I)
    ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati i njihovi stereoizomeri, naznačeno time što: Y je NR ili O; R je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil; R1je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -OH, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, i supstituisani ili nesupstituisani C2-4alkenil; R2izabran je iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1- 4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, -CN, i -OH; ili R i R2su kombinovani da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani prsten; ili R2i R3asu kombinovani da formiraju supstituisani ili nesupstituisani fuzionisani prsten; R4aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, -CN, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani aril-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril-C1-6alkil; R4bizabran je iz grupe koja sadrži vodonik, okso, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, i -C(=O)R10; R5je izabran iz grupe koja sadrži -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9; n i p su celi brojevi nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži 0, 1, 2, 3 i 4; 22 R6a, R6bsu nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6alkinil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6heteroalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, ili R6ai R6bsu uzeti zajedno da formiraju okso grupu supstituisnog ili nesupstituisanog C1-6cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9heteroalciklila, ili R6ai R13su uzeti zajedno da formiraju sistem prstenova izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C3-6cikloalkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-5heteroaliciklila; R7, R8, R9, i R12, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; R10je izabran iz grupe koja sadrži C1-6alkil, C1-6alkoksi, -OH, -NH2, -NH(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)2, i C3-7cikloalkil; R13nije prisutan ili je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, -OH, fluor, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9; R14i R15su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili R14i R15su kombinovani da formiraju sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; B je sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži aril, heteroaril i, C2-C9heteroaliciklil; R3aje izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8ciikloalkenil, i supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; R3bi R3c, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, ili R3bi R3csu kombinovani da formiraju okso grupu ili sistem prstenova izabranih iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil; ili R3bi R4aili R4bsu kombinovani da formiraju fuzionisani prsten, a pri čemu kadgod je R2vodonik R1ne može da bude hloro i pod uslovom da jedinjenje nije
    , 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R i R2u kombinaciji sa pirimidinskim prstenom Formule (I) formiraju pirolo[2,3-d]pirimidin, ili 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je, R3aizabran iz grupe koja sadrži C1-4alkil, C1-4alkilen-C3-6cikloalkil, C1-4alkilen-C3-6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil, i C3-5heteroaliciklil, od kojih svaki može da bude supstituisan ili nesupstituisan; ili R3aje izabran iz grupe koja sadreži metil, etil, ciklopropil i ciklobutil. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je R3bizabran iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, -(CH2)1-4C(=O)R10, C1-4alkilen-C3-6cikloalkil, C1-4alikilen-C3-6heteroaliciklil, C3-6cikloalkil, i C3-6heteroaliciklil; i/ili R3cje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-4alkil i C3-6cikloalkil; ili 22 R3bje vodonik, a R3cje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, metil, ciklopropil i ciklobutil; ili su R3bi R3ckombinovani da formiraju ciklopropil. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što je R5-(CR8R9)p-C(=O)OR7, ili -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9; ili - (CR8R9)pOR12; ili -(CR8R9)p-CR13R14R15. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što su R14i R15kombinovani da formiraju sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C3-7cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-7cikloalkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2- 6heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril; ili R14i R15su kombinovani da bi formirali sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži supstituisani ili nesupstituisani C4-7cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani aril čiji je član C6-12, supstituisani ili nesupstituisani 4-člani heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani 5-člani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani 5-člani heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani 6-člani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani 6-člani heteroaliciklil, supstituisani ili nesupstituisani 7-člani heteroaril i supstituisani ili nesupstituisani 7-člani heteroaliciklil; ili R14i R15su kombinovani da bi formirali sistem prstenova izabran iz grupe koja sadrži fenil, naftil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, azetidinil, tietanil, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksatianil, 1,4-oksantinil, 4,4-dioksid, tiazolil, izotiazolil, piridniil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, dioksolanil, dioksanil, furil, dihidrofuranil, furazanil, tetrahidrofuril, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, ditiolanil, ditianil, tiopiranil, tianil, tianil-1, 1-dioksid, tienil, oksetanil, hinolil, izohinolil, indolil, izoindolil i tetrahidrotienil, od kojih bilo koji može biti supstituisan ili nesupstituisan. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je sistem prstenova formiran kombinacijom R14i R15supstituisan jednim ili više -(CH2)q(R5a) pri čemu je R5anezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, okso, -CN, -CH2-CN, C1-6alkila, -CH2-imidazolila, -CH2-SO2R20, okso -CH2C(CH3)2(OR20), -OR20, -CH2-triazolila, -CF3, dimetil supstituisanog-imadazolil-2,4-diona, -CH2-SO2NR21R22, morfolinila, -C(=O)- 2 morfolinila, piperidil-CH2OR20, -OCH2-tetrahidrofurila, piperazinonila, piperidinila-CONR21R22, -OH, -COR20, -CONR21R22, -CH(OR20)CH3, -COOR20, -CH2-pirolidila, C1-6alkilen-OH, ciklopentila, pirolidonila, tetrazolila, -CH2-tetrazolila, -CH2OR20, akila, -SOR20, -SO2R20, - SO2NR21R22, -NR21SO2R20, i halogena; R20, R21, i R22, su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6heteroaliciklil ili su R21i R22kombinovani da formiraju C3-6cikloalkil; q je ceo broj izabran između 0, 1 ili 2. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 7, naznačeno time što R13nije prisutan ili se bira iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, -CH3, fluor, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OH, -CO2H, -CO2-C1-4-alkil, -CH2-SO2R20i -CONR8R9pri čemu su R8i R9nezavisno jedan od drugog izabrani između vodonika, C1-4alkila i C1-4aminoalkila ili su R8i R9kombinovani da formiraju C2-C6heteroaliciklil, a R20je izabran od C1-6alkila. 9. Jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time što je Y NR R je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil, i C1-4hidroksialkil; ili R je vodonik. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačeno time što je R1izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil i supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi; ili R1je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, i C1-4hidroksialkil; ili R1je vodonik ili -CF3. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačeno time što je R2izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil i C1-4hidroksialkil, ili R2 je halogen; ili R2je fluor. 2 1 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva, 1 do 11 naznačeno time što je R4aizabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, -CN, C1-C6alkoksi i C1-6haloalkoksi, C3-C5cikloalkil, heteroaril i aril; ili R4aje izabran iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-C4alkoksi, C1- 4haloalkoksi, heteroaril i heteroaril; ili R4aje izabran iz grupe koja sadrži metil, etil, propil, izo-propil, tert-butil, hlor, brom, fluor, metoksi, etoksi, C1-2haloalkil, C1-2haloalkoksi; ili R4aje izabran iz grupe koja sadrži -CF3, -CHF2, -OCF3, i -OCHF2. 13. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačeno time što je R4bizabran iz grupe koja sadrži vodonik, okso, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4hidroksialkil, C1-C4alkoksi i C1-4haloalkoksi; ili R4bje izabran iz grupe koja sadrži metil, etil, propil, izo-propil, tert-butil, hlor, brom, fluor, metoksi, etoksi, -OH, C1-2haloalkil i C1-2haloalkoksi; ili R4bje izabran iz grupe koja sadrži -CF3, -CF2CF3, -CHF2, -OCF3, -OCF2CF3, i -OCHF2. 14. Jedinjenje prema jednom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time što je, R6aizabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi i supstituisani ili nesupstituisani aril, ili R6ai R13su uzeti zajedno da formiraju sistem prstenova izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9heteroaliciklila; ili R6aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i C1-6hidroksialkil, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi i aril; ili R6aje vodonik. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, naznačeno time što je R6bje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisano aril-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-9heteroaliciklil-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril i supstituisani ili nesupstituisani aril; ili R6bje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-6alkil, C1-6haloalkil, i C1-6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, i C1-6haloalkoksi C1-6-alkoksi-C1-6-alkil; ili R6bje izabran iz grupe koja sadrži -(CH2)q-C3-6cikloalkil, -(CH2)q-aril, - (CH2)q-C2-9heteroaliciklil, -(CH2)q-heteroaril, koji može biti supstituisan jednim ili više 2 2 supstituenata izabranim iz grupe koja sadrži halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, -(CH2)q-CONR23R24, -(CH2)q-SO2R23, -(CH2)q-NR23SO2R24i -(CH2)q-SO2NR23, R23i R24su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, -CN, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-6heteroaliciklil; i q je ceo broj izabran između 0 , ili 1; ili R6bje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -(CH2)C(CH3)3, fenil, fenil supstituisan sa 1 do 3 halogena, -CH(CH3)OC(CH3)3, -CH2-fenil-OCH3, -fenil-OCH3, -CH2-cikloheksil-CH2CO2H, -CH2-cikloheksil-CH2CONH2,CH2-cikloheksil-CH2-tetrazolil, -CH2-cikloheksil-CH2OH, -CH2-cikloheksil-NHSO2CH3, -CH2-cikloheksil-NHSO2CH2CF3, -CH2-cikloheksil-CH2CN, -CH2-fenil-CH2CO2H, -CH2-fenil-CH2CONH2, -CH2-fenil-CH2CONH2CH3, -CH2-fenil-CH2-tetrazolil, -CH2-fenil-CONH2, -CH2-fenil-SO2NH-ciklopropil, -CH2-fenil-SO2CH3, -CH2-fenil-NHSO2CF3, -CH2-fenil-NHSO2CH3, -CH2-fenil-NHSO2CHF2, -CH2-piridil-CH3, -CH2-piridil-SO2CH3, -CH2-piridil-CH2CONH2, -CH2-pirimidil-NHSO2CH3, -CH2-piperidil-COCH3, -CH2-piperidil-SO2CH3, -CH2-piperidil-SO2CF3, - CH2-tienil-CH2CO2H, -CH2-ciklobutil-CH2CO2H, -CH2-ciklobutil-CH2CONH2, -CH2-ciklobutil-CO2H, -CH2-ciklobutil-CONH2, -CH2-tetrahidrotiopiril, -CH2-ciklopentil, -CH2-cikloheksil, - CH2-tetrahidrofuranil, -CH2-tetrahidropiranil, -CH2-oksetanil, i -CH2-piranil; ili R6bje vodonik; ili R6ai R6bsu uzeti zajedno da formiraju sistem prstenova izabran između supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6cikloalkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog C2-9heteroaliciklila. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, naznačeno time što su R7, R8, R9, i R12odabrani nezavisno jedan od drugog između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog aril-C1-6alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroaril-C1-6alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog arila. R7, R8, R9, i R12su nezavisno jedan od drugog izabrani od vodonika, -C1-6alkila, -C1-6haloalkila, -C1-6hidroksialkila i arila; ili R7, R8, R9, i R12su nezavisno jedan od drugog izabrani od vodonika, -C1-4alkila, -C1-4haloalkila i -C1-4hidroksialkila; ili 2 R7, R8, R9, i R12su nezavisno jedan od drugog izabrani od vodonika, metila, etila i tertbutila. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, naznačeno time što je sistem prstena B aril ili heteroaril; i/ili sistem prstena B ima najmanje jedan od prisutnih R4aili R4bi koji nije vodonik; ili sistem prstena B je izabran između 6-članog arila koji ima R4au para-poziciji ili metapoziciji, 6-članog heteroarila koji ima R4au para-poziciji ili meta-poziciji, ili 5-članog heteroarila koji ima R4au 2- ili 3-poziciji; ili sistem prstena B je izabran iz grupe koja sadrži fenil, piridil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, naftil i furanil. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17, naznačeno time što je n ceo broj izabran iz grupe koja sadrži 1, 2, 3 ili 4; ili n je 0 i/ili m je 0 19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, naznačeno time što je p ceo broj izabran između 0, 1 ili 2 ili je p 0. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koja sadrži:
    2 4
    �
    �
    �
    �
    �
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
    21. Jedinjenje prema bilo kom od patenih zahteva 1-20 ili njihova farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji zapaljenskih, metaboličkih i autoimunskih oboljenja ili poremećaja; ili za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja izabranih iz grupe koja sadrži astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), bronhitis, aterosklerozu, infekciju helikobakter pilori, alergijske bolesti uključujući alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis i uveitis, alergiju na gluten i hranu, atopijski dermatitis, cistična fibroza, odbacivanje alografa pluća, multipla skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, osteoartritis, ankilozni spondilitis, psorijaza, psorijatični artritis, steatoza, steatohepatitis, nealkoholna bolest masne jetre (eng. nonalcoholic fatty liver diseasee - NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NAFLD), eritemski lupus, Hašimotova bolest, pankreatitis, autoimuni dijabetes, autoimuno okularno oboljenje, ulcerozni kolitis, kolitis, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva (eng. inflammatory bowel disease -IBD), inflamatorni sindrom creva (eng. inflammatory bowel syndrome - IBS), Sjogrenov sindrom, optički neuritis, dijabetes tipa I, neuromijelitis optika, mijastenija gravis, Giljеn Bаrеоv sindrоm, Grejvsova bolest, skleritis, gojaznost, insulinska rezistencija izazvana gojaznošću i dijabetes tipa II i kancer. 22. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati i njihovi stereoizomeri prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R4aje izabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani aril-C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6cikloalkil, 24 supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, i supstituisani ili nesupstituisani heteroaril-C1-6alkil; i/ili R13nije prisutan ili je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, -CN, -OH, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C1-6alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-8cikloalkenil, i -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7, i -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9. 2
RS20220427A 2014-08-04 2015-07-31 Opciono fuzionisani derivati pirimidina zamenjeni heterociklilom korisni za lečenje zapaljenskih, metaboličkih, onkoloških i autoimunskih bolesti RS63190B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1450920 2014-08-04
SE1451406 2014-11-21
PCT/EP2015/067692 WO2016020288A1 (en) 2014-08-04 2015-07-31 Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
EP15745475.2A EP3177612B1 (en) 2014-08-04 2015-07-31 Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63190B1 true RS63190B1 (sr) 2022-06-30

Family

ID=53765209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220427A RS63190B1 (sr) 2014-08-04 2015-07-31 Opciono fuzionisani derivati pirimidina zamenjeni heterociklilom korisni za lečenje zapaljenskih, metaboličkih, onkoloških i autoimunskih bolesti

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10683293B2 (sr)
EP (2) EP3177612B1 (sr)
JP (3) JP6624594B2 (sr)
KR (2) KR102538658B1 (sr)
CN (2) CN106661002B (sr)
AU (3) AU2015299149B2 (sr)
BR (1) BR112017002214B1 (sr)
CA (2) CA2957046C (sr)
CL (2) CL2017000270A1 (sr)
CO (2) CO2017002159A2 (sr)
CR (2) CR20170076A (sr)
CY (1) CY1125326T1 (sr)
DK (1) DK3177612T3 (sr)
ES (1) ES2911707T3 (sr)
GT (1) GT201700023A (sr)
HR (1) HRP20220522T1 (sr)
IL (3) IL250324B (sr)
LT (1) LT3177612T (sr)
MA (1) MA40552A (sr)
MX (2) MX381819B (sr)
MY (2) MY194204A (sr)
NZ (2) NZ729137A (sr)
PE (2) PE20170682A1 (sr)
PH (2) PH12017500163A1 (sr)
PL (1) PL3177612T3 (sr)
RS (1) RS63190B1 (sr)
RU (2) RU2719422C2 (sr)
SG (3) SG11201700777VA (sr)
SI (1) SI3177612T1 (sr)
SM (1) SMT202200197T1 (sr)
WO (2) WO2016020295A1 (sr)
ZA (2) ZA201700671B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9501791B2 (en) 2014-07-18 2016-11-22 Mark V. Dziuk Online marketplace with seller financing
LT3177612T (lt) 2014-08-04 2022-06-10 Nuevolution A/S Pirimidino dariniai, pakeisti pasirinktinai kondensuotu heterociklilu, tinkami uždegiminių, metabolinių, onkologinių ir autoimuninių ligų gydymui
US10450300B2 (en) 2015-10-08 2019-10-22 Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi Wnt signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof
TWI728017B (zh) 2015-12-15 2021-05-21 瑞典商阿斯特捷利康公司 異吲哚化合物、包含其之醫藥組成物及其用途
JP2020524660A (ja) 2017-06-14 2020-08-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｒｏｒ−ガンマモジュレーターとして有用な２，３−ジヒドロイソインドール−１−カルボキサミド
US11760701B2 (en) 2018-02-27 2023-09-19 The Research Foundation For The State University Of New Yrok Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
WO2020035557A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Leo Pharma A/S Novel heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
WO2020035556A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Leo Pharma A/S Novel heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
SG11202105190SA (en) * 2018-11-19 2021-06-29 11949098 Canada Inc 4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothiophene modulators of retinoic acid receptor related (rar) orphan nuclear receptors (rors)
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
TWI872177B (zh) * 2019-12-20 2025-02-11 丹麥商紐韋盧森公司 對核受體具有活性之化合物
US11613532B2 (en) 2020-03-31 2023-03-28 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4153177A4 (en) * 2020-05-19 2024-09-04 Florida State University Research Foundation, Inc. ANTIFIBROTIC COMPOUNDS AND RELATED METHODS
US11878986B2 (en) * 2020-06-22 2024-01-23 National Health Research Institutes Poly heterocyclic conjugates and their pharmaceutical uses
KR20240054299A (ko) * 2021-08-30 2024-04-25 암젠 인크 나프티리딘 유도체 및 이의 중간체의 합성 방법

Family Cites Families (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236972A (en) * 1963-12-31 1966-02-22 Hudson Lamp Company Noise level increaser for snap-action devices
US4298602A (en) 1978-10-13 1981-11-03 The Dow Chemical Company Heterocyclic substituted triazolyl phosphorous compounds and their use as insecticides
DE3737748A1 (de) 1987-11-03 1989-05-18 Schering Ag 3-arylsulfonylamino-1h-1,2,4-triazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider und wachstumsregulierender wirkung
DE3905714A1 (de) 1989-02-24 1990-09-06 Bayer Ag Sulfonylimino-azinylheteroazole, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3928605A1 (de) 1989-08-30 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte sulfonylaminoazole
GB8929022D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Ici Plc Diazine derivatives
JPH04348326A (ja) 1990-07-09 1992-12-03 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
DE4124942A1 (de) 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69322254T2 (de) 1992-01-13 1999-04-29 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia, Pa. 19101 Pyridyl-substituierte imidazole
AU4288293A (en) 1992-04-27 1993-11-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal 1,3,4-oxadiazines and 1,3,4-thiadiazines
JPH06220059A (ja) 1993-01-28 1994-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
DE4427529A1 (de) 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazin-3,5-dionen
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
DE19536891A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
CN1237177A (zh) 1996-11-27 1999-12-01 辉瑞大药厂 稠合的二环嘧啶衍生物
JPH10251255A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Nissan Chem Ind Ltd アジン誘導体
JP2000086663A (ja) 1998-09-09 2000-03-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールテトラヒドロピリジン誘導体
EP1396489A1 (en) 1999-01-27 2004-03-10 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
JP2003104971A (ja) * 1999-08-12 2003-04-09 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
ES2254238T3 (es) 1999-10-27 2006-06-16 Novartis Ag Compuestos de tiazol e imidazo(4,5-b)piridina y su uso farmaceutico.
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
ATE372337T1 (de) 2000-02-01 2007-09-15 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
AU2001294557A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP2002284779A (ja) 2001-01-18 2002-10-03 Sankyo Co Ltd ヘテロアリール置換ピロール誘導体を含有する医薬
DE10108480A1 (de) 2001-02-22 2002-09-05 Bayer Ag Pyrazolylpyrimidine
WO2003011836A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20030191121A1 (en) 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
GB0127929D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
CN1628109A (zh) 2002-02-05 2005-06-15 诺沃挪第克公司 新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪
WO2003075828A2 (en) 2002-03-11 2003-09-18 Zetiq Technologies Ltd. Compounds useful in the treatment of cancer
AU2003230367A1 (en) 2002-05-10 2003-11-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted piperazine as melanocortin receptors ligands
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004014384A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05004607A (es) 2002-10-30 2005-06-08 Ciba Sc Holding Ag Dispositivo electroluminiscente.
AU2003269399A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
US20040097492A1 (en) 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
SE0203712D0 (sv) 2002-12-13 2002-12-13 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7569591B2 (en) 2003-01-31 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
GB0306329D0 (en) 2003-03-19 2003-04-23 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1628666B1 (en) 2003-05-14 2015-09-23 NeuroGenetic Pharmaceuticals, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
DE10322469A1 (de) 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
WO2005033072A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Heterocyclic amides and sulfonamides
US7615557B2 (en) 2003-10-01 2009-11-10 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US20050261497A1 (en) 2004-01-02 2005-11-24 Yuhei Yamamoto Catalytic asymmetric hetero diels-alder reaction of a heteroaromatic C-nitroso dienophile: a novel method for synthesis of chiral non-racemic amino alcohols
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CA2555824C (en) 2004-02-13 2011-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
JP5213229B2 (ja) 2004-04-23 2013-06-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ調節因子および使用方法
JP2007535553A (ja) 2004-04-29 2007-12-06 アボット・ラボラトリーズ アミノ−テトラゾール類縁体および使用方法
US7285545B2 (en) 2004-05-03 2007-10-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
FR2870541B1 (fr) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
SE0401342D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
HRP20090093T3 (en) * 2004-06-04 2009-03-31 Arena Pharmaceuticals Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
EA012649B1 (ru) 2004-06-28 2009-12-30 Инсайт Корпорейшн 3-аминоциклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов
KR100856156B1 (ko) 2004-06-28 2008-09-03 인사이트 코포레이션 케모카인 수용체의 조절자로서의3-아미노사이클로펜탄카복스아마이드
US7205296B2 (en) 2004-09-29 2007-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2H-1,3-benzoxazin-4(3H)-ones
WO2006045828A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2006076706A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
EA013521B1 (ru) 2005-02-25 2010-06-30 Серенекс, Инк. Производные тетрагидроиндазолона
US7470693B2 (en) 2005-04-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Oxalamide derivatives as kinase inhibitors
US7931909B2 (en) 2005-05-10 2011-04-26 Allergan, Inc. Ocular therapy using alpha-2 adrenergic receptor compounds having enhanced anterior clearance rates
DE102005023943A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EA015890B1 (ru) 2005-06-14 2011-12-30 Тайджен Байотекнолоджи Ко. Лтд. Производные пиримидина
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
FR2889189A1 (fr) 2005-07-28 2007-02-02 Cerep Sa Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1
EP1922068A4 (en) 2005-08-16 2010-08-11 Icagen Inc INHIBITORS OF VOLTAGE-CONTROLLED SODIUM CHANNELS
JP2009509932A (ja) 2005-09-07 2009-03-12 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
JP4531027B2 (ja) 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP2007126551A (ja) 2005-11-02 2007-05-24 Fujifilm Corp 蛍光性重合体微粒子、蛍光検出キット及び蛍光検出方法
GB0525337D0 (en) 2005-12-13 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
US7465795B2 (en) 2005-12-20 2008-12-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
MEP1008A (xx) 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina
BRPI0706395A2 (pt) 2006-01-11 2011-03-22 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente e para tratar doença, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
JP2007186580A (ja) 2006-01-12 2007-07-26 Fujifilm Corp 重合体粒子、蛍光性重合体微粒子、重合体微粒子の製造方法、蛍光性重合体微粒子の製造方法、蛍光検出キット及び蛍光検出方法
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
FR2897061B1 (fr) 2006-02-03 2010-09-03 Sanofi Aventis Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.
AU2007228784B2 (en) 2006-03-22 2012-03-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
AR060403A1 (es) 2006-04-12 2008-06-11 Sanofi Aventis Compuestos de amino- pirimidina 2,6- sustituidos -4- monosustituidos como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
US20080076924A1 (en) 2006-06-30 2008-03-27 Patrick Betschmann Piperazines as P2X7 antagonists
CA2656290A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
JP2010501537A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性障害の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体
WO2008023159A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
JP4776473B2 (ja) 2006-08-25 2011-09-21 株式会社ミツトヨ 光軸偏向型レーザ干渉計、その校正方法、補正方法、及び、測定方法
JP2008074892A (ja) 2006-09-19 2008-04-03 Fujifilm Corp 蛍光性重合体微粒子セット、蛍光検出用複合体セット、蛍光性重合体微粒子組成物及び蛍光検出方法
GB0625196D0 (en) 2006-12-18 2007-01-24 7Tm Pharma As Modulators of cannabinoid receptor
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
CN101675041A (zh) 2007-03-20 2010-03-17 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
EP2014657A1 (de) * 2007-06-21 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaminopyrimidine als Modulatoren des EP2-Rezeptors
CN101796048A (zh) 2007-07-09 2010-08-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗增殖病症的三取代的嘧啶衍生物
US20100227858A1 (en) 2007-07-09 2010-09-09 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
EA018708B1 (ru) 2007-07-09 2013-10-30 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФОЛИНОПИРИМИДИНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, СВЯЗАННЫХ С mTOR КИНАЗОЙ И/ИЛИ PI3K
CN101801962A (zh) 2007-07-09 2010-08-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗增殖疾病的三取代嘧啶衍生物
TW200902513A (en) 2007-07-13 2009-01-16 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
US8575156B2 (en) 2007-07-26 2013-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
KR20100075643A (ko) 2007-10-22 2010-07-02 쉐링 코포레이션 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 ｇｐｒ119의 활성의 조절인자로서의 이의 용도
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8492379B2 (en) 2007-12-21 2013-07-23 The University Of Sydney Translocator protein ligands
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009099194A1 (ja) 2008-02-08 2009-08-13 Shiseido Company Ltd. 美白剤及び皮膚外用剤
CN104356177A (zh) 2008-02-12 2015-02-18 陶氏益农公司 杀虫组合物
EP2262783A2 (en) 2008-02-21 2010-12-22 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
CN102046609B (zh) 2008-03-31 2014-05-14 全药工业株式会社 具有细胞保护效果的嘧啶衍生物及其应用
US8362012B2 (en) 2008-04-18 2013-01-29 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
EP2291373B1 (en) 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2010014572A (es) 2008-06-27 2011-03-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
JP2010030970A (ja) 2008-07-31 2010-02-12 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド誘導体
CA2734486A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Southern Research Institute Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2009282571B2 (en) 2008-08-20 2014-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TW201020238A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
GB0815369D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2010036316A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Yangbo Feng Urea and carbamate compounds and analogs as kinase inhibitors
JP2012506386A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１２０受容体アゴニストおよびその使用
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
US8211914B2 (en) 2008-12-17 2012-07-03 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
DK2385832T3 (en) 2009-01-08 2015-09-21 Curis Inc Phosphoinositid-3-kinase-inhibitorer med en zink-bindingsdel
US8372642B2 (en) 2009-02-27 2013-02-12 Cellular Dynamics International, Inc. Differentiation of pluripotent cells
WO2010100127A1 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
EP2414044A1 (en) 2009-03-31 2012-02-08 ArQule, Inc. Substituted indolo-piperidine compounds
US8580807B2 (en) 2009-04-03 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
WO2010120994A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc Ureidoaryl-and carbamoylaryl-morpholino- pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
WO2010135470A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Intermune, Inc. Pifenidone derivatives for treating bronchial asthma
AU2010279377B2 (en) 2009-08-07 2014-07-03 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
CA2771190C (en) 2009-08-17 2020-01-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
CA2771822C (en) 2009-09-04 2020-08-11 Daniel A. Erlanson Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP2485589A4 (en) 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYL-BTK INHIBITORS
NZ599445A (en) 2009-10-19 2014-04-30 Synta Pharmaceuticals Corp Combination cancer therapy with hsp90 inhibitory compounds
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
US8476225B2 (en) 2009-12-04 2013-07-02 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
JP2013515000A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬のプロドラッグ
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CA2788575C (en) 2010-01-28 2015-04-21 Shuichi Takayama Hanging drop devices, systems and/or methods
WO2011105572A1 (ja) 2010-02-26 2011-09-01 持田製薬株式会社 新規ヘテロアリール誘導体
AU2011227417A1 (en) 2010-03-16 2012-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrimidines as prostaglandin D2 receptor antagonists
MX2012013196A (es) 2010-05-12 2013-03-22 Abbvie Inc Inhibidores de pirrolopiridina y pirrolopirimidina de cinasas.
JP2013526524A (ja) 2010-05-13 2013-06-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｄｅ１０阻害剤としてのアリールおよびヘテロアリール窒素ヘテロ環式化合物
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
JP5954838B2 (ja) 2010-09-14 2016-07-20 エクセリクシス， インク． Ｐｉ３ｋ−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法
MX340985B (es) 2010-09-29 2016-08-01 Intervet Int Bv Compuestos de n-heteroarilo.
EP2621923B1 (en) 2010-09-29 2017-03-29 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases
JP5809157B2 (ja) 2010-10-08 2015-11-10 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
DE102010050558A1 (de) 2010-11-05 2012-05-10 Merck Patent Gmbh 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
EP2649062B1 (en) 2010-11-30 2015-04-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compounds as inhibitors of acetyl-coa carboxylase (acc)
JPWO2012074022A1 (ja) 2010-12-01 2014-05-19 旭硝子株式会社 イリジウムカチオン錯体および発光組成物
AU2012211299B2 (en) 2011-01-26 2017-02-02 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Small molecule RNase inhibitors and methods of use
US8901313B2 (en) 2011-03-16 2014-12-02 Genentech, Inc. 6,5-heterocyclic propargylic alcohol compounds and uses therefor
US8691861B2 (en) 2011-04-13 2014-04-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
CA2834465A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
CA2837481A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections
WO2012163773A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Probiodrug Ag Radiolabelled glutaminyl cyclase inhibitors
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
WO2013019824A2 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
WO2013022766A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Flynn Gary A Preparation and methods of use for ortho-aryl 5- membered heteroaryl-carboxamide containing multi-targeted kinase inhibitors
JP2014528933A (ja) 2011-09-09 2014-10-30 ニューヨーク ユニバーシティ ＲＯＲγｔモジュレーターとしてのアミド化合物およびその使用
EP2763533B1 (en) 2011-10-06 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pde10 inhibitors
UA111640C2 (uk) 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
JP6463130B2 (ja) 2011-12-16 2019-01-30 アメリカ合衆国 腫瘍転移及び腫瘍形成の予防及び治療のための化合物並びに方法
CN103159738B (zh) 2011-12-19 2016-09-07 上海泓博智源医药股份有限公司 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2013117649A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Galapagos Nv Imidazo [4, 5 -c] pyridine derivatives useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
JP6233812B2 (ja) 2012-03-07 2017-11-22 エイチ リー モフィット キャンサー センター アンド リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド 選択的ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤
JP6182593B2 (ja) 2012-04-20 2017-08-16 アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途
CN102786512A (zh) 2012-05-31 2012-11-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
JP2014078482A (ja) 2012-06-08 2014-05-01 Fujifilm Corp 非水電解液二次電池および非水電解液
MX2014015648A (es) 2012-06-28 2015-08-05 Abbvie Inc Cianoguanidinas y usos de las mismas.
US20140018361A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
EP2875015A1 (en) 2012-07-23 2015-05-27 Merck Patent GmbH Ligands and their preparation
DK2878664T3 (en) 2012-07-24 2018-11-05 Nissan Chemical Corp CULTURE MEDIUM COMPOSITION AND PROCEDURE FOR CULTIVATING CELLS OR TISSUE USING THE COMPOSITION
WO2014015523A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
WO2014019908A2 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrroles active as kinases inhibitors
US9822342B2 (en) 2013-05-14 2017-11-21 Kyoto University Method of efficiently inducing cardiomyocytes
US9765296B2 (en) 2013-09-04 2017-09-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Method for preparing pluripotent stem cells
CN103588795A (zh) 2013-11-27 2014-02-19 中国科学院福建物质结构研究所 一类离子型一价铜发光配合物及其应用
EP3112449A4 (en) 2014-02-25 2017-11-15 Kuraray Co., Ltd. Device for fabricating spheroid, and spheroid recovery method and manufacturing method
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
LT3177612T (lt) 2014-08-04 2022-06-10 Nuevolution A/S Pirimidino dariniai, pakeisti pasirinktinai kondensuotu heterociklilu, tinkami uždegiminių, metabolinių, onkologinių ir autoimuninių ligų gydymui
SG10201809457YA (en) 2014-11-21 2018-11-29 Merck Sharp & Dohme Insulin receptor partial agonists
SG11201703953WA (en) 2014-11-21 2017-06-29 Akarna Therapeutics Ltd Fused bicyclic compounds for the treatment of disease
US9695280B2 (en) 2015-03-03 2017-07-04 Ricoh Co., Ltd. Methods for solid freeform fabrication

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201700777VA (en) 2017-02-27
JP2017523192A (ja) 2017-08-17
US20170327503A1 (en) 2017-11-16
US10689383B2 (en) 2020-06-23
SMT202200197T1 (it) 2022-07-21
CA2957046A1 (en) 2016-02-11
KR102523430B1 (ko) 2023-04-19
CL2017000271A1 (es) 2017-10-06
JP6604664B2 (ja) 2019-11-13
BR112017002217A2 (pt) 2018-01-16
CN106573899A (zh) 2017-04-19
US10683293B2 (en) 2020-06-16
CA2957046C (en) 2022-11-15
AU2020213282B2 (en) 2021-11-25
AU2015299149B2 (en) 2020-02-27
SI3177612T1 (sl) 2022-09-30
MY194204A (en) 2022-11-21
WO2016020288A1 (en) 2016-02-11
IL275624A (en) 2020-08-31
PH12017500163A1 (en) 2017-07-10
AU2015299142A1 (en) 2017-03-09
CR20170077A (es) 2017-06-26
IL250325A0 (en) 2017-03-30
CL2017000270A1 (es) 2017-10-06
JP6624594B2 (ja) 2019-12-25
KR20170032470A (ko) 2017-03-22
CO2017002160A2 (es) 2017-05-19
ES2911707T3 (es) 2022-05-20
US20200392140A1 (en) 2020-12-17
EP3177611B1 (en) 2021-10-06
CA2957048C (en) 2023-05-02
GT201700023A (es) 2019-06-10
KR20170031784A (ko) 2017-03-21
EP3177612B1 (en) 2022-02-23
RU2719422C2 (ru) 2020-04-17
NZ766530A (en) 2023-09-29
JP2017523193A (ja) 2017-08-17
RU2017104614A3 (sr) 2019-02-28
HRP20220522T1 (hr) 2022-06-10
MX2017001553A (es) 2017-07-24
MY195016A (en) 2023-01-03
RU2017104612A3 (sr) 2019-03-01
CN106661002A (zh) 2017-05-10
JP7091596B2 (ja) 2022-06-28
PH12017500164A1 (en) 2017-07-10
AU2020213282A1 (en) 2020-08-27
JP2020023534A (ja) 2020-02-13
IL250324A0 (en) 2017-03-30
PE20170684A1 (es) 2017-06-15
DK3177612T3 (da) 2022-05-16
NZ729138A (en) 2021-03-26
SG10202006053UA (en) 2020-07-29
CN106661002B (zh) 2021-06-29
CR20170076A (es) 2017-06-26
IL250324B (en) 2020-07-30
CN106573899B (zh) 2021-04-06
US20170342074A1 (en) 2017-11-30
PE20170682A1 (es) 2017-06-15
MX382747B (es) 2025-03-11
IL250325B (en) 2020-08-31
RU2017104614A (ru) 2018-09-06
BR112017002214B1 (pt) 2023-03-07
WO2016020295A1 (en) 2016-02-11
CY1125326T1 (el) 2024-12-13
ZA201700672B (en) 2022-12-21
EP3177612A1 (en) 2017-06-14
NZ729137A (en) 2022-07-29
MA40552A (fr) 2021-05-19
RU2017104612A (ru) 2018-09-17
ZA201700671B (en) 2023-11-29
CO2017002159A2 (es) 2017-05-19
PL3177612T3 (pl) 2022-08-08
AU2015299149A1 (en) 2017-03-09
RU2734261C2 (ru) 2020-10-13
IL275624B (en) 2021-03-25
AU2015299142B2 (en) 2020-05-07
CA2957048A1 (en) 2016-02-11
KR102538658B1 (ko) 2023-05-31
MX381819B (es) 2025-03-13
BR112017002214A2 (pt) 2018-01-16
LT3177612T (lt) 2022-06-10
US11254681B2 (en) 2022-02-22
SG11201700779RA (en) 2017-02-27
MX2017001554A (es) 2017-07-24
EP3177611A1 (en) 2017-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63190B1 (sr) Opciono fuzionisani derivati pirimidina zamenjeni heterociklilom korisni za lečenje zapaljenskih, metaboličkih, onkoloških i autoimunskih bolesti
TW201619159A (zh) 吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物
RS66041B1 (sr) Derivati aminopiridina i njihova upotreba kao selektivnih alk-2 inhibitora
BR112020018718A2 (pt) Moduladores de ror-gama espirocíclicos
RU2815636C1 (ru) Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний
HK1236034B (en) Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
BR112017002217B1 (pt) Composto da fórmula (i), composição farmacêutica, e usos de um composto
HK1236035B (en) Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
WO2022128850A1 (en) Novel isoquinoline derivatives and pharmaceutical copositions thereof for the treatment of diseases