CN1230166C - 回旋酶抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中环A是噻唑、噁唑、咪唑或吡唑，各取代基是如说明书所述的，还涉及其药学上可接受的盐。该化合物抑制细菌回旋酶活性，因此可用于治疗哺乳动物细菌感染。

Description

回旋酶抑制剂及其用途
本申请要求保护2000年1月18日提交的美国临时申请60/176,671和2000年12月8日提交的美国临时申请60/254,331的利益。
发明的技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及新颖的化合物及其药物组合物，它们抑制DNA回旋酶。本发明还涉及利用本发明化合物和药物组合物治疗对回旋酶抑制作用敏感的细菌感染的方法，包括医院感染。
发明的背景
人们对抗生素耐药性细菌已有长期认识，当今认为它是严重的世界范围的健康问题。作为耐药性的结果，有些细菌感染难以用抗生素治疗，或者甚至是不可治疗的。随着某些细菌菌株多药耐受性的最新发展，例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(SP)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和肠球菌(Enterococcus)，这一问题已经变得尤为严重。万古霉素耐药性肠球菌的出现敲响了警钟，因为万古霉素以前是治疗这种感染唯一有效的抗生素，被视为很多感染用药的“最后一招”。尽管很多其他耐药性细菌不会导致危及生命的疾病，例如肠球菌，不过人们担心诱导耐药性的基因可能延及更致命的生物体，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，而甲氧西林耐药性已经很普遍(De Clerq，等，Current Opinion inAnti-infective Investigational Drugs(抗感染调查药物流行观点)，1999，1，1；Levy，“The Challenge of Antibiotic Resistance”(抗生素耐药性的挑战)，Scientific American(科学美国人)，1998，3)。
另一种考虑是抗生素耐药性如何能够迅速蔓延。例如，直至20世纪60年代，SP还普遍对青霉素敏感，在1987年，美国仅有0.02％的SP菌株是耐药性的。不过，截至1995年，据报道SP对青霉素的耐药性约为百分之七，在美国有些地区高达30％(Lewis，FDA Consumermagazine(FDA消费者杂志)(1995，9)；Gershman，The MedicalReporter(医药报道)，1997)。
特别是医院充当耐药性生物体的生成和传播中心。发生在医院里的感染已知为医院感染，正在成为日益严重的问题。每年在医院感染的两百万美国人中，这些感染的一半以上耐受至少一种抗生素。疾病控制中心(Center for Disease Control)报道，在1992年，超过13,000名住院患者死于耐受抗生素治疗的细菌感染(Lewis，“The Rise ofAntibiotic-Resistant Infections”(抗生素耐药性感染的上升)，FDA Consumer magazine(FDA消费者杂志)，1995，9)。
作为需要对抗耐药性细菌和可用药物不断失败的结果，发现新抗生素已经重新引起人们的关注。一种用于开发新抗生素的诱人策略是抑制DNA回旋酶，它是一种DNA复制所必要的细菌酶，因此也是细菌细胞生长和分化所必要的。回旋酶活性也与DNA转录、修复和重组中的事件有关。
回旋酶是拓扑异构酶之一，这是催化DNA拓扑异构体互变的一组酶(一般参见Kornberg和Baker，DNA Replication(DNA复制)，第2版，第12章，1992，W.H.Freeman and Co.；Drlica，MolecularMicrobiology(分子微生物学)，1992，6，425；Drlica和Zhao，Microbiology and Molecular Biology Reviews(微生物学与分子生物学评论)，1997，61，377)。回旋酶本身控制DNA超螺旋，减轻拓扑应力，后者出现于母体双螺旋的DNA链在复制过程期间解旋时。回旋酶还催化松弛的、闭合的双螺旋DNA转化为负超螺旋的形式，后者更有利于重组。超螺旋反应的机理涉及回旋酶缠绕在DNA的一个区域，该区域中的双链断开，从断开处经过第二个DNA区域，重新连接断开的链。这样一种裂解机理是II型拓扑异构酶所特有的。超螺旋反应受到ATP与回旋酶结合的驱动。ATP然后在反应期间水解。这种ATP结合和随后的水解导致与DNA结合的回旋酶的构型改变，这是其活性所必要的。还已发现，DNA超螺旋(或松弛)的水平取决于ATP/ADP之比。在没有ATP的存在下，回旋酶仅能松弛超螺旋的DNA。
细菌DNA回旋酶是400,000道尔顿的蛋白质四聚物，由两个A亚单位(gyrA)和两个B亚单位(gyrB)组成。DNA的结合和裂解与gyrA有关，而ATP被gyrB蛋白所结合和水解。gyrB由具有ATP酶活性的氨基末端结构域和相互作用于gyrA与DNA的羧基末端结构域组成。相形之下，真核生物II型拓扑异构酶是均二聚物，它能够松弛负与正超螺旋，但是不能引入负超螺旋。理想上，基于细菌DNA回旋酶抑制作用的抗生素将对这种酶是选择性的，并且对真核生物II型拓扑异构酶是相对无活性的。
广泛使用的喹诺酮抗生素抑制细菌DNA回旋酶。喹诺酮的实例包括早期的化合物，例如萘啶酮酸和噁喹酸，以及后期的更有力的氟喹诺酮类，例如诺氟沙星、环丙沙星和gatifloxgcin。这些化合物与gyrA结合，使裂解的配合物稳定，因而抑制整体的回旋酶功能，引起细胞死亡。不过，耐药性已被公认是这类化合物的问题(WHO报告，“Use ofQuinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health”(喹诺酮类在动物饲料中的使用和对人类健康的潜在影响)，1998)。由于喹诺酮类以及其他类抗生素，接触过早期化合物的细菌经常迅速发展对同类更有力化合物的交叉耐药性。
已知很少有与gyrB结合的抑制剂。实例包括香豆素类、新生霉素与香豆霉素A1、cyclothialidine、cinodine和clerocidin。已经显示香豆素类非常紧密地与gyrB结合。例如，新生霉素与该蛋白质和若干疏水性接触构成氢键网络。尽管新生霉素和ATP的确在ATP结合位点内结合，不过在这两种化合物的键取向上仅存在微小重叠。重叠部分是新生霉素的糖单元和ATP腺嘌呤(Maxwell，Trends inMicrobiology(微生物学趋势)，1997，5，102)。
关于香豆素耐受性细菌，最普遍的点突变位于与香豆素环羰基结合的精氨酸残基表面(大肠杆菌gyrB中的Argl36)。具有这种突变的酶显示更低的超螺旋和ATP酶活性，同时它们也对香豆素药物的抑制作用不太敏感(Maxwell，Mol.Microbiol.(分子微生物学)，1993，9，681)。
尽管是有力的回旋酶超螺旋抑制剂，不过香豆素类尚未作为抗生素而被广泛使用。它们一般是不适合的，因为它们的细菌渗透性低、对真核生物有毒性和水溶性差(Maxwell，Trends in Microbiology(微生物学趋势)，1997，5，102)。克服这些缺点的、新的、有效的gyrB抑制剂将是可取的。这样一种抑制剂将是诱人的抗生素候选，没有困扰其他类抗生素的耐药性问题的历史。
由于抗生素耐受性细菌已经成为重要的公共健康问题，继续需要开发更新、更有力的抗生素。更确切地，需要这样的抗生素，它们代表新的一类化合物，以前没有用于治疗细菌感染。这类化合物将特别可用于治疗医院感染，在医院里耐药性细菌的生成和传播正在变得日益普遍。
发明的说明
现已发现，本发明的化合物及其药物组合物可用于治疗细菌感染。这些化合物具有通式I：
其中：
R1是可选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、-C(R4)2(CH2)nNRCOR、-C(R4)＝N-OR、-C(R4)＝N-OC(＝O)(C1-6脂族)、-C(R4)＝NNRCO2(C1-6脂族)、-C(R4)＝NNRCOR、-C(R4)＝NN(R)2、-C(R4)2(CH2)nNRCO2(C1-6脂族)、-CO2(C1-6脂族)、-CON(R)2、-C(R4)2(CH2)nCON(R)2、-C(R4)2(CH2)nSO2N(R)2、-CONH-OR、-SO2N(R)2或-C(R4)2(CH2)nNRSO2(C1-6脂族)；
n是0或1；
每个R独立地选自氢或可选被取代的C1-6脂族基团；
R2选自氢，或者若R1是-CO2(C1-3脂族)或-CONH(C1-3脂族)，则R2进一步选自-卤代、-CN、-C1-4脂族、三至五元杂环基或五元杂芳基；
环A是选自噻唑、噁唑、咪唑或吡唑的杂芳基环，其中所述咪唑可选地被从咪唑环氮到Ar的C1-3桥连接起来，构成五至七元稠合环；
Z是C-R3或N-R3；
R3是-(CH2)pN(R5)2或可选被取代的基团，选自C1-8脂族、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
每个R4独立地选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团，或者两个R4与它们所连接的碳一起构成三至六元脂族环；
每个R5独立地选自氢、可选被取代的C1-4脂族基团，或者两个R5与它们所连接的氮一起构成五或六元杂环；
若Z是C-R3，则p是从0至4的整数，若Z是N-R3，则p是从1至4的整数；
Ar是可选被取代的芳基、杂芳基或杂环。
本文应当适用下列定义，另有指定除外。本文所用的术语“脂族”表示直链、支链或环状C1-C12烃，它们是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元。例如，适合的脂族基团包括取代或未取代的直链、支链或环状烷基、烯基、炔基及其杂种，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。单独或者作为更大部分的一部分使用的术语“烷基”和“烷氧基”涉及含有一至十二个碳原子的直链和支链。单独或者作为更大部分的一部分使用的术语“烯基”和“炔基”应当包括含有二至十二个碳原子的直链和支链。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示可以被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或炔基。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。术语“杂原子”表示N、O或S。本发明的含氮化合物还包括化合物的对应的N-氧化物以及具有任何碱性季氮形式的那些。
具有一至四个选自N、O或S的杂原子的环包括芳族杂环(或杂芳基)和非芳族杂环。芳族杂环的实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-三唑基、5-三唑基、2-噻吩基或3-噻吩基。非芳族杂环的实例包括2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、2-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、二唑酮基(diazolonyl)、N-取代的二唑酮基、1-苯并[c]吡咯酮基、苯并噁烷、苯并三唑-1-基、苯并吡咯烷、苯并哌啶、苯并氧杂环戊烷、苯并硫杂环戊烷、四氢异喹啉、十氢异喹啉和苯并噻烷。
芳基(碳环和杂环的)或芳烷基例如苄基或苯乙基，可以含有一个或多个取代基。芳基不饱和碳原子上的适合取代基的实例包括卤素、-R、-OR、-OH、-SH、-SR、被保护的OH(例如酰氧基)、苯基(Ph)、取代的Ph、-OPh、取代的-OPh、具有一至四个杂原子的取代或未取代的五至六元环、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-N(R)2、-NHCOR、-NHCONHR、-NHCON(R)2、-NRCOR、-NHCO2R、-CO2R、-CO2H、-COR、-CONHR、-CON(R)2、-S(O)2R、-SONH2、-S(O)R、-SO2NHR或-NHS(O)2R，其中R是脂族基团或取代的脂族基团。
脂族基团或非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族基团或非芳族杂环饱和碳上的适合取代基的实例包括上面关于不饱和碳所列举的那些以及下列：＝O、＝S、＝NNHR、＝NNR2、＝N-OR、＝NNHCOR、＝NNHCO2R、＝NNHSO2R或＝NR。亚烷基链是可以饱和或不饱和的烃链，例如-(CH2)n-、-(CH＝CH)m(CH2)n-或-(C≡C)m(CH2)n-，其中m和n是从0至6的整数。亚烷基链可以按照与脂族基团相同的方式被取代。
芳族或非芳族杂环上可取代的氮可以可选地被取代。氮上适合的取代基包括R、COR、S(O)2R和CO2R，其中R是脂族基团或取代的脂族基团。
将为本领域技术人员所显而易见的是，某些本发明化合物可以存在互变异构型，化合物的所有这类形式都属于本发明的范围。除非另有规定，本文所描绘的结构还表示包括该结构的所有立体化学形式；也就是关于每个不对称中心的R与S构型。因此，本发明化合物的单一的立体化学异构体以及对映异构体与非对映异构体混合物都术语本发明的范围。
本发明还涉及在需要时治疗哺乳动物细菌感染的方法，包含对所述哺乳动物给以治疗学上有效量的式I化合物的步骤。
本发明化合物的子集包括I-A、I-B、I-C、I-D和I-E，如下所示：
其中R1、R2、R3和Ar是如上所述的，R7是氢或C1-6脂族基团。式I-A化合物是新颖的。
优选的R1基团包括-C(R4)2NHCOR、-C(R4)2NHCO2R、-CO2R和-CONHR，其中R是可选被取代的C1-4脂族基团，每个R4独立地选自氢、C1-3烷基，或者两个R4与它们所连接的碳一起构成三或四元脂族环。优选的R的实例包括-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-烯丙基、-CH2C≡CR6、-CH(C1-3烷基)C≡CR6和-C(Me)2C≡CR6，其中R6是氢、-C1-4脂族、-CH2N(Me)2或-CH2O(C1-3烷基)。
优选的R2基团是氢。若R1是-CONH(C1-3烷基)或-CO2(C1-3烷基)，则其他优选的R2是卤代、-CN和-C1-4烷基。
优选的R3基团包括可选被烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-6脂族、可选被取代的吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、苯基或苄基。
优选的Ar基团是芳基和杂芳基，包括可选被取代的苯基、吡啶基和嘧啶基环。可选与Ar连接的取代基的实例包括下列一个或多个：烷基、烷氧基、羟基、羧基、卤代、SO2R、SO2NHR、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和吡啶基。
精选的式I化合物如表1所示(R2是氢)。这些实例的编号基于上述子集：IA指的是环A噻唑(X是硫)，IB指的是噁唑(X是氧)，IC指的是咪唑(X是NH)，ID指的是吡唑(Y是氮)，IE指的是吡唑(Z是氮)。
Figure C0180504200331
表1
Figure C0180504200361
Figure C0180504200371
Figure C0180504200381
Figure C0180504200421
本发明化合物一般可以通过本领域技术人员已知的关于类似化合物的方法加以制备，参照下示合成流程。一般的参考文献是Katritzky和Rees， Comprehensive Heterocyclic Chemistry(综合杂环化学)，vol.5，1984，Pergamon Press。下示途径中，式I的Ar基团可以代表苯基。将为本领域技术人员所显而易见的是，这些途径普遍适用于芳基不是苯基的化合物。
流程I
试剂和条件：(a)(EtO2C)2CHBr，吡啶，甲苯，加热(b)三氟甲磺酸酐，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，0℃(c)Me2AlCl，MeNHOMe·HCl，CH2Cl2，0℃(d)哌啶，甲苯，加热(e)LiC≡CCH2N(Li)CO2t-Bu，THF，0℃→RT(f)H2NNH2，EtOH，RT(g)三氟乙酸，CH2Cl2(h)咪唑-1-羧酸甲酯，乙腈，加热
上述流程I显示本发明噻唑化合物的制备途径，其中噻唑环的4-位(R3)被氨基取代，这里以Ar是苯基和R3是哌啶为例。将为本领域技术人员所显而易见的是，步骤(d)中的哌啶反应物可以用其他胺代替，得到其他4-(氨基取代的)噻唑。
流程II
Figure C0180504200441
试剂和条件：(a)EtO2CCH(Cl)C(＝O)R3，EtOH，加热(b)Me2AlCl，MeNHOMe·HCl，CH2Cl2，0℃(c)LiC≡CCH2N(Li)CO2t-Bu，THF，0℃→RT(d)H2NNH2，EtOH，RT(e)三氟乙酸，CH2Cl2(f)咪唑-1-羧酸甲酯，乙腈，加热
上述流程II显示式IA噻唑化合物的一般途径，其中R3是烷基或芳基。
流程III
试剂和条件：(a)EtO2CCH(Cl)COCH2OCH3，EtOH，加热(b)Me2AlCl，MeNHOMe·HCl，CH2Cl2，0℃(c)MeMgBr，THF，0℃(d)KOtBu，草酸二乙酯，THF，RT(e)H2NNH2，乙酸，EtOH(f)BBr3，CH2Cl2(g)(R4)2NH，THF(h)LiAlH4，THF(i)SOCl2，CH2Cl2，0℃(j)NH3，二噁烷(k)咪唑-1-羧酸甲酯，乙腈，加热(1)EtNH2，MeOH，加热
上述流程III显示式IA噻唑化合物的一般途径，其中R3是(CH2)pN(R4)2，p是1。
流程IV
Figure C0180504200451
试剂和条件：(a)EtO2CCHS+(Me)2Br-，60％NaH，THF(b)十氢萘，195℃(c)三氟甲磺酸酐，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，0℃(d)Me2AlCl，MeNHOMe·HCl，CH2Cl2，0℃→RT(e)哌啶，甲苯，90℃(f)CH≡CCH2NHCO2tBu，n-BuLi，-15℃→10℃(g)H2NNH2·H2O，EtOH，RT(h)(4∶1)CH2Cl2-TFA(i)ClCO2Me，EtOAc，1.0N NaHCO3
上述流程IV显示本发明噁唑化合物IB的制备途径，其中噁唑环的4-位(R3)被氨基取代，这里以Ar是苯基和R3是哌啶为例。按照步骤(a)和(b)，噁唑酮环的生成基于Tetrahedron(四面体)，Vol.29，1983-1990(1973)所报道的方法。
流程V
Figure C0180504200461
试剂和条件：(a)(COCl)2，苯，CH2Cl2，RT(b)MeNHOMe·HCl，Et3N，0℃→RT(c)哌啶，甲苯，90℃(d)CH≡CCH2NHCO2t-Bu，n-BuLi，-15℃→10℃(e)H2NNH2·H2O，EtOH，RT(f)(4∶1)CH2Cl2-TFA(i)ClCO2Me，EtOAc，1.0N NaHCO3
上述流程V显示噁唑IB的制备途径，其中噁唑环的4-位(R3)被各种基团取代，例如脂族基团。按照步骤(a)，噁唑环的生成基于J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(英国化学会志化学通讯)，29-30(1995)所报道的方法。
流程VI
Figure C0180504200471
试剂和条件：(a)ClSO2Cl，CH2Cl2，RT(b)PhCONH2，净，150℃(c)2N NaOH，二噁烷(d)i.羰基二咪唑，THF；ii.MeNHOMe·HCl，Et3N(e)CH≡CCH2NHCO2t-Bu，n-BuLi，-15℃→10℃(f)H2NNH2·H2O，EtOH，RT(i)(4∶1)CH2Cl2-TFA(h)ClCO2Me，EtOAc，1.0N NaHCO3
上述流程VI显示IB化合物的制备途径，其中噁唑环的4-位(R3)被芳基取代，这里以苯基为例。
流程VII
试剂和条件：(a)PhNHNH2，Et2O，RT(b)含水NaOH，MeOH(c)羰基二咪唑，THF(d)MeNHOMe·HCl，二异丙基乙胺，DMF，80℃(e)LiC≡CCH2N(Li)CO2tBu，THF，0℃→RT(f)H2NNH2，EtOH，RT(g)CH2Cl2，TFA(h)1-咪唑羧酸甲酯，乙腈，加热
上述流程VII显示式ID吡唑的一般途径。这种途径特别适合其中R3取代基是脂族或芳基的化合物。
流程VIII
Figure C0180504200482
试剂和条件：(a)KOtBu，草酸二乙酯，THF，RT(b)(i)H2NNHR，.HOAc，EtOH(ii)分离(c)含水NaOH，MeOH(d)羰基二咪唑，THF(e)MeNHOMe·HCl，二异丙基乙胺，DMF，80℃(f)LiC≡CCH2N(Li)CO2tBu，THF，0℃→RT(g)H2NNH2，EtOH，RT(h)CH2Cl2，TFA(i)1-咪唑羧酸甲酯，乙腈，加热
上述流程VIII显示式IE吡唑的一般制备途径。
本发明的药物组合物和方法一般将可用于体内控制细菌感染。可以被本发明组合物和方法所控制的细菌生物的实例包括但不限于下列生物：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus fecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、肠杆菌(Enterobacter sps.)、变形杆菌(Proteussps.)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、Coag.Neg.Staph.、不动杆菌(Acinetobacter sps.)、沙门氏菌(Salmonella sps)、志贺氏菌(Shigella sps.)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、偶发分枝杆菌(Mycobacteriumfortuitum)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)和无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)。组合物和方法因此将可用于控制、治疗或减少医院或非医院感染的进展、严重性或后果。医院感染用途的实例包括但不限于尿道感染、肺炎、手术伤口感染、骨与关节感染和血流感染。非医院用途的实例包括但不限于尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮肤与软组织感染、骨与关节感染、腹内感染、脑膜炎、脑脓肿、感染性腹泻与胃肠感染、手术预防和发热性嗜中性白细胞减少患者疗法。术语“非医院感染”还指的是公众获得性感染。
本发明的药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。这类组合物可以可选地包含另外的治疗剂。这类药物包括但不限于抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调制剂、前列腺素或抗血管过度增生化合物。
术语“药学上可接受的载体”指的是无毒的载体，它可以与本发明化合物一起对患者给药，并且不破坏其药理学活性。
可以用在本发明药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、矾土、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂和半乳化药物释放系统(SEDDS)，例如α-生育酚、聚乙二醇1000琥珀酸酯，或其他相似的聚合释放基质。
在仅包含式I化合物作为活性组分的药物组合物中，这些组合物的给药方法可以另外包含对受治疗者给以另外药物的步骤。这类药物包括但不限于抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调制剂、前列腺素或抗血管过度增生化合物。
术语“药学上的有效量”指的是对治疗或改善患者细菌感染有效的量。术语“预防学上的有效量”指的是对预防或基本上减轻患者细菌感染有效的量。
可以按常规方式采用本发明化合物来控制体内细菌感染水平，治疗疾病或减少由细菌介导后果的进展或严重性。本领域普通技术人员可以根据可用方法和技术选择这类治疗的方法、它们的剂量水平和需求。
例如，本发明化合物可以联合药学上可接受的助剂对患有细菌感染或疾病的患者以药学上可接受的方式给药，给药量有效减轻该感染或疾病的严重性。
作为替代选择，本发明化合物可以在组合物和方法中用于治疗或保护个体长期免受细菌感染或疾病。在这类组合物中可以采用单独的化合物或者与其他本发明化合物一起，方式与酶抑制剂在药物组合物中的常规用途一致。例如，本发明化合物可以联合药学上可接受的疫苗常用助剂，按预防学上的有效量给药，以长期保护个体免受细菌感染或疾病。
式I化合物还可以与其他抗生素共同给药，以增加对各种细菌感染的治疗或预防效果。当本发明化合物联合其他药物疗法给药时，它们可以先后或同时对患者给药。作为替代选择，根据本发明的药物或预防组合物包含式I化合物与另一种治疗或预防剂的组合。
本发明药物组合物可以通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、经由眼用溶液或软膏、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库给药。本发明药物组合物可以含有任意常规无毒的药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在有些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH，以增强经过配制的化合物或其释放形式的稳定性。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害部位内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水悬液或油悬液。这种悬液可以按照本领域已知的技术配制，并使用适合的分散或湿润剂(例如Tween 80)和悬浮剂。无菌注射剂还可以是无菌可注射的溶液或悬液，稀释剂或溶剂是无毒的和肠胃外可接受的，例如1，3-丁二醇。可接受的载体和溶剂可以采用甘露糖醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油类也常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化改型。这些油溶液或悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如瑞士药典所述的那些或相似的醇。
本发明药物组合物通过口服给药，剂型是任意口服可接受的，包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液和溶液。在口用片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。关于胶囊剂的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。若水悬液与溶液和丙二醇口服给药，则联合使用活性成分和乳化与悬浮剂。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
本发明药物组合物还可以是栓剂的形式，用于直肠给药。这些组合物可以通过混和本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂加以制备，该赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放活性组分。这类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需治疗涉及容易为局部用药接近的区域或器官时，本发明药物组合物的局部给药是尤其有用的。关于皮肤局部用药，药物组合物应当被配制成软膏剂，其中活性组分悬浮或溶解在载体中。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白石油。丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以被配制成适合的洗剂或霜剂，其中活性化合物悬浮或溶解在载体中。适合的载体包括但不限于矿物油。脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明药物组合物还可以借助直肠栓剂或适合的灌肠剂局部用于下部肠道。局部给药的透皮贴剂也包括在本发明内。
本发明药物组合物可以通过鼻用气雾剂或吸入作用给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，并采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他本领域已知的增溶剂或分散剂。
在约0.01与约100mg/kg体重每天之间、优选地在0.5与约75mg/kg体重每天之间、最优选地在约1与50mg/kg体重每天之间活性成分化合物的剂量水平在单一疗法中可用于预防和治疗由细菌导致的细菌感染，例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus fecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、肠杆菌(Enterobacter sps.)、变形杆菌(Proteussps.)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和Coag.Neg.Staph.。
通常，本发明药物组合物每天将给药约1至5次，或者作为替代选择，连续输注。这类给药可以用作慢性或急性疗法。活性成分可以与载体材料联合形成单一剂型的量将因所治疗的宿主和特定的给药方式而异。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。优选地，这类制剂含有约20％至约80％活性化合物。
当本发明组合物包含式I化合物与另外一种或多种治疗或预防剂的组合时，该化合物和另外的药物的剂量水平都应当在单一疗法制度正常给药剂量的约10％至80％之间。一旦患者的条件有所改善，如果必要的话，可以给以本发明化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，剂量、剂型或给药频率可能需要调整。不过在有些情况下，患者可能需要根据任意复发或疾病症状在长期基础上进行间歇性治疗。
正如技术人员将领会到的是，可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。关于特定患者的具体剂量和治疗制度将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、疾病的严重性与进程、患者对疾病的素因和治疗医师的判断。
本发明的一种实施方式提供用于治疗或预防受治疗者细菌感染或疾病的方法，包含对该受治疗者给以本文所述任意化合物、药物组合物或组合和药学上可接受的载体的步骤。
本发明化合物还可用作有效与回旋酶B结合的商品试剂。作为商品试剂，本发明化合物及其衍生物可以用于在关于细菌回旋酶B或其同系物的生化或细胞测定法中阻滞回旋酶B活性，或者可以衍化为与作为绳系底物的稳定树脂结合，用于亲和色谱法。这些和其他描绘商品回旋酶B抑制剂特征的用途对本领域普通技术人员来说将是显而易见的。
为了更充分地理解本发明，给出下列实施例。这些实施例仅供举例说明，决不被解释为限制发明的范围。
合成例
实施例1. 2-苯基-4-三氟甲磺酰氧基噻唑-5-羧酸乙酯
Figure C0180504200541
原料4-羟基-2-苯基噻唑-5-羧酸乙酯是按照Kedersky等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，34，2158(1991)所述程序制备的。在0℃下，向该原料(2.3mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中连续加入2，6-二甲基吡啶(2.53mmol)和三氟甲磺酸酐(2.53mmol)。将反应在0℃至室温下搅拌两小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，连续用5％NaHSO4、水、NaHCO3和饱和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，在真空中浓缩。粗物质的硅胶色谱法得到82％的所需产物标题化合物，为白色结晶性固体，
1H NMR(CDCl3)：δ1.4(t，3H)，4.4(q，2H)，7.4-7.6(m，3H)，7.95(m，2H).
实施例2. 2-苯基-4-哌啶-1-基-噻唑-5-羧酸乙酯
Figure C0180504200542
向如上制备的2-苯基-4-三氟甲磺酰氧基-噻唑-5-羧酸乙酯(0.75mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入哌啶(4.5mmol)。将反应混合物加热至80℃达2小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，连续用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥。粗混合物的硅胶色谱法得到标题化合物(96％)，为黄色的油。
实施例3. 2-苯基-4-哌啶-1-基-噻唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure C0180504200551
在0℃下，向盐酸N，O-二甲基羟胺(3.62mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液中滴加净氯化二甲基铝(3.62mmol)进行处理，将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后使混合物恢复至室温，然后滴加如上制备的2-苯基-4-哌啶-1-基-噻唑-5-羧酸乙酯(0.724mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液。然后将黄色混合物在室温下、在氮下搅拌一小时，再冷却至0℃。缓慢滴加2.0N NaOH猝灭混合物，恢复至室温，用CH2Cl2萃取两次。将有机相连续用1.0N NaOH和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到黄色的油。硅胶色谱法得到3，为黄色蜡状结晶性固体(收率98％)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.35(s，2H)，1.6-1.8(m，6H)，3.3(s，3H)，3.5(m，4H)，3.7(s，3H)，7.3-7.4(m，3H)，7.95(m，2H).
实施例4.1-(2-苯基-4-哌啶-1-基-噻唑-5-基)-乙酮
在0℃下，向如上制备的2-苯基-4-哌啶-1-基-噻唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(0.754mmol)的THF(5ml)溶液中加入MeLi·LiBr(0.83mmol)。搅拌反应混合物直至反应完全，然后加入饱和氯化铵猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到褐色的油。硅胶色谱法得到标题化合物(72％)，为黄色的油。
1H NMR(CDCl3)：δ1.6-
1.8(m，6H)，2.45(s，3H)，3.5(m，4H)，7.4-7.5(m，3H)，8.0(m，2H).
实施例5. 5-(2-苯基-4-哌啶-1-基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
向如上制备的1-(2-苯基-4-哌啶-1-基-噻唑-5-基)-乙酮(0.545mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1.0M叔丁醇钾的THF溶液(0.654mmol)进行处理。将悬液在室温下、在氮下搅拌15分钟。加入草酸二乙酯(0.600mmol)，将褐色悬液用另外的THF(6ml)稀释，在室温下搅拌30分钟。加入冰乙酸(0.710mmol)和乙醇(5ml)猝灭反应混合物。在真空中除去溶剂，将残留的油溶于绝对EtOH(5ml)。乙醇溶液用一水合肼(0.655mmol)处理，将混合物在80℃下加热1小时。在真空中浓缩所得黄色悬液，将残留的油溶于乙酸乙酯。将该有机相用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到黄色油性固体。硅胶色谱法得到标题化合物(59％)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.4(t，3H)，1.6-1.9(6H)，3.1(m，4H)，4.4(q，2H)，6.9(broad s，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.9(m，2H).
实施例6. 4-甲氧甲基-2-苯基-噻唑-5-羧酸甲酯
Figure C0180504200562
将按照De Kimpe等，Synthesis(合成)，188(1986)制备的CH3O2CCH(Cl)COCH2OCH3(68mmole，1.2eq)的绝对EtOH(75ml)溶液用硫代苯甲酰胺(7.8g，56.7mmole，1.0eq)处理，使所得褐色混合物在氮下回流8小时。使混合物在乙酸乙酯与饱和NaHCO3之间分配。有机层用水和盐水洗涤两次，然后经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到褐色的油。经过硅胶色谱法，用(9∶1)己烷-乙酸乙酯洗脱，得到6.98g(47％)标题化合物，为黄色结晶性固体。
1H NMR(CDCl3)：δ3.6(s，3H)，3.9(s，3H)，4.95(s，2R)，7.4-7.5(m，3H)，8.0(m，2H).
实施例7. 4-甲氧甲基-2-苯基-噻唑-5-羧酸甲氧基-甲基酰胺
在0℃下，向盐酸N，O-二甲基羟胺(13.3g，136.3mmole，6.0eq)的无水CH2Cl2(250ml)溶液中滴加净氯化二甲基铝(12.7ml，136.3mmole，6.0eq)进行处理，将所得混合物在0℃下搅拌2小时，然后恢复至RT。向该混合物中滴加如上制备的4-甲氧甲基-2-苯基-噻唑-5-羧酸甲酯(5.98g，22.71mmole，1.0eq)的二氯甲烷(20ml)溶液。然后将黄色混合物在室温下、在氮下搅拌一小时，再冷却至0℃。缓慢滴加2.0N NaOH猝灭混合物，恢复至室温，用CH2Cl2萃取两次。将有机相连续用1.0N NaOH和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到黄色的油。经过硅胶色谱法，用(4∶1)己烷-乙酸乙酯洗脱，得到6.5g(97％)标题化合物，为黄色蜡状结晶性固体。
1H NMR(CDCl3)：δ3.35(s，3H)，3.5(s，3H)，3.7(s，3H)，4.95(s，2H)，7.4-7.5(m，3H)，8.0(m，2H).
实施例8. 1-(4-甲氧甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙酮
在0℃下，向如上制备的4-甲氧甲基-2-苯基-噻唑-5-羧酸甲氧基-甲基酰胺(6.706g，22.9mmole，1.0eq)的无水THF(25ml)溶液中滴加1.4M溴化甲基镁的(3∶1)甲苯-THF溶液(32.7ml，45.8mmole，2.0eq)。将所得黄褐色悬液在氮下、在室温下搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到褐色的油。经过硅胶色谱法，用(9∶1)至(4∶1)己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物(6.033g，81％)，为黄色结晶性固体。
1H NMR(CDCl3)：δ2.7(s，3H)，3.5(s，3H)，4.9(s，2H)，7.4-7.5(m，3H)，8.0(m，2H).
实施例9.5-(4-甲氧甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure C0180504200581
在-15℃下，向如上制备的1-(4-甲氧甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙酮(5.22g，21.12mmole，1.0eq)的无水THF(100ml)溶液中滴加1.0M叔丁醇钾的THF溶液(31.7ml，31.7mmole，1.5eq)，将悬液在室温下、在氮下搅拌一小时。加入草酸二乙酯(4.4ml，31.7mmole，1.5eq)，将褐色悬液用另外的THF(60ml)稀释，在室温下搅拌30分钟。加入冰乙酸(3.2ml，2.6eq)猝灭混合物。在真空中除去THF，将残留的油溶于绝对乙醇(175ml)，用一水合肼(1.4ml，30mmole，1.4eq)处理。将该混合物在70℃下加热3小时。在真空中浓缩所得黄色悬液，将残留的油溶于乙酸乙酯。将有机相用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到黄色油性固体。经过硅胶色谱法，用(9∶1)-(4∶1)己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到黄色固体，用己烷研制，过滤，在真空中干燥，得到3.69g(51％)标题化合物，为不完全白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.4(t，3H)，3.5(s，3H)，4.4(q，2H)，4.8(s，2H)，7.0(s，1H)，7.4(m，3H)，7.9-8.0(m，2H).
实施例10. 5-(4-溴甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure C0180504200591
将-78℃的如上制备的5-(4-甲氧甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.5g，4.37mmole，1.0eq)的无水CH2Cl2(20ml)溶液用1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(5.24ml，5.24mmole，1.2eq)处理，将混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后恢复至室温，搅拌一小时。加入饱和NaHCO3猝灭反应混合物，搅拌30分钟，然后用CH2Cl2萃取两次。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到黄色固体。经过硅胶色谱法，用(3∶2)-(1∶1)己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到610mg(36％)标题化合物，为不完全白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.4(t，3H)，4.4(q，2H)，4.9(s，2H)，7.2(s，1H)，7.4(m，3H)，7.95(m，2H)，11.1(bs，1H).
实施例11. 5-(4-吗啉-4-基甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
将如上制备的5-(4-溴甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(20mg)的无水THF(1.0ml)溶液用吗啉(2滴)和Et3N(1滴)处理，将混合物在室温下、在氮下搅拌2.5小时。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到油性固体。经过硅胶色谱法，用(9∶1)-(4∶1)己烷-丙酮梯度洗脱，得到18mg(89％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(t，3H)，2.7(bm，4H)，3.8(bm，4H)，3.9(s，2H)，4.45(q，2H)，6.95(s，1H)，7.45(m，3H)，7.9(m，2H).
实施例12. 1-(2-苯基-噻唑-5-基)-乙酮
将10.0g(72.9mmol)硫代苯甲酰胺与17.4g(146mmol)二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发挥发物。将残余物溶于乙醇(40ml)。向该溶液中加入1.0g(109mmol)氯丙酮，将混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱法纯化，用3∶97丙酮∶己烷作为洗脱剂，得到3.5g标题化合物(25％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.01(d，2H)，7.49(m，3H)，2.61(s，1H).
实施例13. 5-(2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
向0.10g(0.49mmol)如上制备的1-(2-苯基-噻唑-5-基)-乙酮溶液中加入0.11g(0.98mmol)1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液。将溶液搅拌0.5小时。加入0.15g(0.98mmol)草酸二乙酯，将溶液搅拌2小时。用氯化铵水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯分配。将有机相用氯化铵水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于乙醇(10ml)。向乙醇溶液中加入0.04g(0.64mmol)冰乙酸，然后加入0.03g(0.64mmol)一水合肼。将溶液在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱法纯化，用9∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到75mg标题化合物(51％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)7.98(m，2H)7.47(m，3H)7.10(s，1H)4.42(q，2H)1.42(t，3H).
实施例14. 4-溴-5-(2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
向0.03g(0.10mmol)如上制备的5-(2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯在乙腈(2ml)与二甲基甲酰胺(1.5ml)中的混合物中加入0.02g(0.10mmol)N-溴琥珀酰亚胺。将反应搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释。将溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱法纯化，用9∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到28mg标题化合物(74％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)8.01(d，2H)7.48(m，3H)4.47(q，2H)1.44(t，3H).
实施例15. 4-氯-5-(2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
向25mg(0.084mmol)如上制备的5-(2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯的二氯甲烷溶液中加入23mg(0.168mmol)磺酰氯，在室温下搅拌过夜。将溶液用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。在减压蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱法纯化，用7∶93乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂，得到23mg标题化合物(82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)7.94(d，2H)7.40(m，2H)4.40(q，2H)1.38(t，3H).
实施例16. 4-氯-5-(2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙基酰胺
Figure C0180504200621
向15mg(0.045mmol)如上制备的4-氯-5-(2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯加入45mg(1.0mmol)2M乙胺的四氢呋喃溶液，然后加入2滴水。在密封的试管内将混合物加热至60℃，搅拌过夜。在减压蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱法纯化，用2∶5乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂，得到5mg标题化合物(33％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)8.00(d，2H)7.47(m，3H)6.78(m，1H)3.58(m，2H)1.32(t，3H).
实施例17. 2-苯基-噻唑-5-羧酸甲氧甲基-酰胺
在0℃下，向3.72g(93mmol)氢氧化钠的水(20ml)溶液中滴加3.72g(23.2mmol)溴。使反应恢复至室温，搅拌15分钟。将该溶液加入到1.05g(5.17mmol)如上制备的1-(2-苯基-噻唑-5-基)-乙酮的二噁烷(50ml)溶液中，搅拌3小时。将溶液倒在冰上，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，经硫酸镁干燥，在减压下蒸发溶剂，得到1.01g(4.9mmol)羧酸。向该酸的THF(10ml)溶液中加入1.04g(6.4mmol)1，1-羰基二咪唑。将溶液加热至50℃，搅拌1小时。将溶液冷却至室温。加入0.79g(7.9mmol)三乙胺和0.672g(6.9mmol)盐酸N，O-二甲基羟胺，搅拌过夜。将溶液用乙酸乙酯稀释，用硫酸氢钾水溶液洗涤一次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱法纯化，用7∶93乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂，得到0.66g标题化合物(54％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)8.00(m，2H)7.46(m，3H)3.82(s，3H)3.40(s，3H).
实施例18. 1-(2-苯基-噻唑-5-基)-丙-1-酮
在室温下，向0.32g(1.3mmol)如上制备的2-苯基-噻唑-5-羧酸甲氧甲基-酰胺的四氢呋喃溶液中加入0.34g(2.6mmol)1M溴化乙基镁的四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌一小时。用氯化铵水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯分配。将有机相用氯化铵水溶液洗涤一次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱法纯化，用1∶19乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.26g标题化合物(93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)8.0(m，2H)7.49(m，3H)2.98(q，2H)1.27(t，3H).
实施例19. 2-羟基-3-甲基-4-氧代-4-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁酸乙酯
Figure C0180504200632
向-78℃的0.26g(1.2mmol)如上制备的1-(2-苯基-噻唑-5-基)-丙-1-酮溶液中加入0.24g(1.4mmol)1M双(三甲代甲硅基)氨基化锂的四氢呋喃溶液。将混合物搅拌0.5小时，然后加入0.38g(1.5mmol)1M三异丙醇氯钛的己烷溶液，使反应恢复至-20℃。搅拌15分钟，将反应再冷却至-78℃，加入0.25g(0.24mmol)乙醛酸乙酯的甲苯溶液(50％)。使溶液恢复至室温，搅拌0.5小时。用酒石酸钾钠四水合物猝灭反应，用乙酸乙酯分配。将有机相用酒石酸钾钠四水合物水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱法纯化，用1∶9乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.15g标题化合物(40％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)8.01(d，2H)7.48(m，3H)5.8(m，1H)4.27(q，2H)3.75(m，1H)3.28(m，1H)1.37(d，3H)1.26(t，3H).
实施例20. 4-甲基-5-(2-苯基-噻唑-5-基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure C0180504200641
将0.39g(0.91mmol)Dess-Martin全碘烷(periodinane)与0.07g(0.91mmol)叔丁醇在二氯甲烷(2ml)中的混合物在室温下搅拌20分钟。将溶液冷却至0℃，向其中加入0.15g(0.45mmol)如上制备的2-羟基-3-甲基-4-氧代-4-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁酸乙酯的二氯甲烷(2ml)溶液。将反应在0℃下搅拌3小时，用亚硫酸氢钠的50％碳酸氢钠水溶液猝灭。将混合物用二氯甲烷稀释，在室温下搅拌20分钟。将有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，溶于乙酸乙酯(5ml)。加入41mg(0.68mmol)冰乙酸，然后加入34mg(0.68mmol)一水合肼。将溶液在室温下搅拌4小时。在减压下蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱法纯化，用1∶99乙醇∶二氯甲烷作为洗脱剂，得到0.035g标题化合物(25％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)8.00(d，2H)7.47(m，3H)4.45(q，2H)2.54(s，3H)1.44(t，3H).
实施例21. 4-甲基-2-苯基-噁唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺
向商业上可得到的N-苯甲酰基-DL-丙氨酸(3.0g，15.5mmol，1.0eq)的无水苯(62ml)与无水二氯甲烷(23ml)悬液中滴加净草酰氯(13.5ml，155mmole，10eq)进行处理，将白色悬液在氮下、在室温下搅拌过夜。然后在真空中蒸发所得均匀黄色混合物，得到油，用苯共沸两次，蒸发得到粗的酰氯，为黄色的油。无需进一步纯化立即用于下面的步骤。参见Crooks等，J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(英国化学会志化学通讯)，2335(1995)。
将0℃的上述粗酰氯(15.5mmole，1.0eq)的无水THF(50ml)溶液用盐酸N，O-二甲基羟胺(2.27g，23.3mmole，1.5eq)处理，然后用Et3N(6.5ml，46.5mmole，3.0eq)处理，将深褐色悬液在氮下搅拌过夜。使混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相连续用5％KHSO4溶液、水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在真空中浓缩，得到褐色粗油。粗油经过硅胶色谱法纯化，用(4∶1)至(7∶3)己烷-乙醚梯度洗脱，得到1.82g(48％)标题化合物，为黄色结晶性固体。1H NMR：(CDCl3)δ2.5(s，3H)，3.35(s，3H)，3.9(s，3H)，7.4-7.5(m，3H)，8.05(m，2H).
实施例22.[4-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-4-氧代-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯
向-15℃的N-BOC炔丙胺(651mg，4.2mmole，3.5eq)的无水THF(12ml)溶液中滴加1.6M n-BuLi的己烷溶液(5.25ml，8.4mmole，7.0eq)，将淡黄色双阴离子溶液在-15℃下、在氮下搅拌30分钟。在-15℃下向该双阴离子溶液中滴加如上制备的4-甲基-2-苯基-噁唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(296mg，1.2mmole，1.0eq)的无水THF(3ml)溶液，将混合物在0℃下、在氮下搅拌2小时。加入2M NaH2PO4溶液(5ml)猝灭混合物，恢复至室温，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为褐色粗油。粗油无需进一步纯化立即用于下面的步骤。
实施例23.[5-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将如上制备的[4-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-4-氧代-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯(～1.2mmole)的绝对乙醇(7ml)溶液用过量一水合肼(6滴)处理，将褐色混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中蒸发混合物，得到油，经过硅胶色谱法，用(4∶1)己烷-乙酸乙酯梯度洗脱。得到258mg(61％)3，为淡黄色固体，具有良好的1H NMR(CDCl3)：？1.55(s，9H)，2.5(s，3H)，4.35(d，2H)，5.2(bt，1H)，6.45(s，1H)，7.4-7.5(m，3H)，8.05(m，2H).
实施例24.C-[5-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-甲基胺
将如上制备的[5-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(258mg，0.728mmole，1.0eq)的无水CH2Cl2(4ml)溶液用三氟乙酸(1ml，过量)处理，将褐色均匀混合物在氮下、在室温下搅拌一小时。使混合物在CH2Cl2与1.0N NaOH之间分配，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到177mg(96％)标题化合物，为不完全白色固体。粗固体无需进一步纯化即可使用。
实施例25.[5-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯
Figure C0180504200671
将如上制备的C-[5-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-2H-吡唑-3-基]-甲基胺(31mg，0.122mmole，1.0eq)在乙酸乙酯(0.5ml)与1.0NNaHCO3(0.5ml)中的不均匀混合物用过量氯甲酸甲酯(5滴)处理，将混合物在室温下搅拌30分钟。使混合物在乙酸乙酯与饱和NaHCO3之间分配。有机相用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，在真空中蒸发，得到黄色固体。经过硅胶色谱法，用(4∶1)己烷-丙酮洗脱，得到28mg(74％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.6(s，3H)，3.6(s，3H)，4.25(m，2H)，6.5(s，1H)，7.5(m，3H)，7.7(bm，1H)，8.0(m，2H).
实施例26. 2，4-二苯基-噁唑-5-羧酸乙酯
Figure C0180504200672
按照De Kimpe，等，Synthesis(合成)，188(1986)制备原料酮酯PhCOCH(Cl)CO2Et。将原料酮酯(～27mmole，1.08eq)和苯甲酰胺(3.0g，25.0mmole，1eq)在150℃下净加热4小时。然后使混合物在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。用乙醚沉淀出残留的苯甲酰胺。浓缩滤液，然后经过硅胶色谱法纯化，用(95∶5)己烷-乙醚洗脱，得到500mg标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ1.4(t，3H)，4.4(q，2H)，7.4-7.6(m，3H)，8.1(dd，1H)，8.25(dd，1H).
实施例27. 2，4-二苯基-噁唑-5-羧酸
将如上制备的2，4-二苯基-噁唑-5-羧酸乙酯(500mg，1.70mmole，1.0eq)的二噁烷(6ml)溶液用2N NaOH(1.7ml，3.4mmole，2.0eq)处理，将混合物在室温下、在氮下搅拌过夜。然后使混合物在乙酸乙酯与2.0N HCl之间分配。有机相用0.5N HCl和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到426mg标题化合物，为黄色粗固体。产物无需纯化直接用于下面的步骤。
实施例28. 2，4-二苯基-噁唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺
将如上制备的2，4-二苯基-噁唑-5-羧酸(427mg，1.61mmole，1.0eq)的无水THF溶液用羰基二咪唑(340mg，2.09mmole，1.3eq)处理，将混合物在50℃下加热3小时。加入三乙胺(360μl，2.58mmol，1.6eq)和N，O-二甲基羟胺-HCl(236mg，2.42mmole，1.5eq)，将混合物在50℃下加热3小时。使混合物在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用5％KHSO4和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到褐色的油。粗油经过硅胶色谱法纯化，用(7∶3)己烷-乙醚洗脱，得到371mg(75％)标题化合物，为褐色结晶性固体。
1H NMR(CDCl3)δ3.35(s，3H)，3.8(s，3H)，7.3-7.6(m，6H)，7.95(dd，2H)，8.15(dd，2H).
实施例29.[4-(2，4-二苯基-噁唑-5-基)-4-氧代-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯
向-15℃的N-BOC炔丙胺(641mg，4.13mmole，3.5eq)的无水THF(12ml)溶液中滴加1.6M n-BuLi的己烷溶液(5.16ml，8.3mmole，7.0eq)，将所得淡黄色双阴离子溶液在-15℃下、在氮下搅拌30分钟。在-15℃下向该双阴离子溶液中滴加如上制备的2，4-二苯基-噁唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(365mg，1.18mmole，1.0eq)的无水THF(3ml)溶液，将混合物在0℃下、在氮下搅拌2小时。加入2M NaH2PO4溶液(5ml)猝灭混合物，恢复至室温，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为褐色粗油。粗油无需纯化立即用于下面的步骤。
实施例30.[5-(2，4-二苯基-噁唑-5-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将如上制备的[4-(2，4-二苯基-噁唑-5-基)-4-氧代-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯(～1.2mmole)的绝对乙醇(7ml)溶液用过量一水合肼(6滴)处理，将褐色混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，得到油，经过硅胶色谱法，用(4∶1)己烷-乙酸乙酯洗脱。得到标题化合物(251mg)，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ1.50(s，9H)，2.5(s，3H)，4.3(m，2H)，5.2(bt，1H)，6.5(s，1H)，7.3-7.5(m，6H)，7.9(m，2H)，8.15(m，2H).
实施例31.[5-(2，4-二苯基-噁唑-5-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯
将如上制备的[5-(2，4-二苯基-噁唑-5-基)-2H-吡唑-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(251mg，1.0eq)的无水CH2Cl2(8ml)溶液用三氟乙酸(2ml，过量)处理，将褐色均匀混合物在氮下、在室温下搅拌1.5小时。使混合物在CH2Cl2与1.0N NaOH之间分配，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到181mg粗的苄胺，为浅褐色固体。粗的苄胺无需进一步纯化即可使用。将苄胺(32mg，0.101mmol，1.0eq)在乙酸乙酯(1.5ml)与1.0N NaHCO3(1.5ml)中的不均匀混合物用过量氯甲酸甲酯(5滴)处理，将混合物在室温下搅拌30分钟。使混合物在乙酸乙酯与饱和NaHCO3之间分配。有机相用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到黄色的油。经过硅胶色谱法，用(85∶15)至(4∶1)己烷-丙酮梯度洗脱，得到24mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.6(s，3H)，4.3(3，2H)，6.5(s，1H)，7.35-7.6(m，6H)，7.7(bm，1H)，8.1(m，2H)，8.2(m，2H).
实施例32. 5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure C0180504200701
在氮气氛下，向苯乙酮(1.0ml，8.57mmoles)与草酸二乙酯(1.75ml，12.86mmoles)在THF(15ml)中的室温混合物中加入叔丁醇钾(8.57ml 1.0M t-BuOH溶液)。将所得深色混合物在室温下搅拌两小时。粗反应然后用乙酸乙酯稀释，用6N HCl猝灭，然后用盐水和足量水稀释，以溶解全部固体。分离各相，有机相经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将粗的二酮酯用EtOH(10ml)稀释，然后连续用乙酸(2ml)和肼(1ml)处理，在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩粗反应，得到浓油，用乙酸乙酯稀释，连续用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，经过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(1.76g，收率95％)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.83(d，2H)；7.25(dd，2H)；7.28(dd，1H)；7.09(s，1H)；4.59(q，2H)；1.39(t，3H)
实施例33. 2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure C0180504200711
在氮气氛下，向如上制备的5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(350mg，1.62mmoles)与碘代乙烷(260μl，3.23mmoles)在DMF(3ml)中的0℃混合物中加入净LiH(钥尖，过量)。使所得混合物恢复至室温，搅拌过夜。将粗反应冷却至0℃，用NH4Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯和足量水稀释，以溶解全部固体。分离各相，有机相连续用水和盐水洗涤，净Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。分离区域异构体产物，经过快速色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(167mg，42％收率，在己烷/乙酸乙酯中的Rf更高)和所不需要的区域异构体(175mg，44％收率)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.81(d，2H)；7.40(dd，2H)；7.29(dd，1H)；7.13(s，1H)；4.63(q，2H)；4.37(q，2H)；1.47(t，3H)；1.41(t，3H).
实施例34. 2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺
在氮气氛下，向室温的如上制备的2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(165mg，675μmoles)的MeOH(2ml)溶液中加入NaOH水溶液(215μl 10N溶液，215μmoles)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应用6N HCl酸化，用乙酸乙酯稀释，分离各相。有机相经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将粗酸悬浮在THF(2ml)中，加入羰基二咪唑(140mg，860μmoles)，将混合物在室温下搅拌过夜。将所得酰基咪唑化物用预先生成的MeON(H)Me.HCl(140mg，1.43mmole)与异丙基乙胺(250μl，1.43mmoles)在DMF(1ml)中的混合物处理，将所得混合物加热至90℃过夜。反应然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。有机层用1MNaHSO4(3x)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(130mg，74％收率)，为浓的油。
实施例35.[4-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-氧代-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure C0180504200721
历经10分钟向-10℃的N-叔丁氧羰基炔丙胺(502mg，3.24mmoles)的无水THF(5ml)溶液中滴加nBuLi(3.7ml 1.6M己烷溶液，5.94mmol)。将所得双阴离子混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后用如上制备的2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(125mg，482μmoles)的THF(2ml)溶液处理，恢复至室温，在室温下搅拌2小时。将所得混合物冷却至0℃，用2M NaH2PO4猝灭，用乙酸乙酯稀释，剧烈搅拌5分钟。分离各相，有机相经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗的标题化合物直接用于下面的步骤。
实施例36.(2’-乙基-5’-苯基-1H，2’H[3，3’]联吡唑-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure C0180504200722
向如上制备的[4-(2-乙基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-4-氧代-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯的EtOH(5ml)溶液中加入一水合肼(过量，5滴)，将混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩所得混合物，得到浓的油，用乙酸乙酯稀释，连续用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(175mg，98％收率)，为白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.86(d，2H)；7.39(dd，2H)；7.28(dd，1H)；6.72(s，1H)；6.36(s，1H)；5.12(broad dd，1H)；4.58(q，2E)；4.31(d，2H)；1.49(s，9H).
实施例37.(2’-乙基-5’-苯基-1H，2’H[3，3’]联吡唑-5-基甲基)-氨基甲酸甲酯
Figure C0180504200731
向室温的如上制备的(2’-乙基-5’-苯基-1H，2’H[3，3’]联吡唑-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(25mg，68μmoles)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml，过量)。将所得溶液在室温下搅拌一小时，然后浓缩，在真空中用乙腈共沸(3x)。向所得粗去保护产物的乙腈溶液中加入三乙胺，然后加入1-甲氧羰基咪唑(26mg，204μmoles)，将混合物加热至90℃达两小时。反应然后冷却至室温，用乙酸乙酯和1M NaHSO4稀释，剧烈搅拌20分钟。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度)得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.87(d，2H)；7.41(dd，2H)；7.37(dd，1H)；6.75(s，1H)；6.42(s，1H)；5.30(dd，1H)；4.68(q，2H)；4.40(d，2H)；3.73(s，3H)；1.51(t，3H).
实施例38. 1’-(3-氯-苯基)-5’-甲基-1H，1’H-[3，4’]联吡唑-5-羧酸乙酯(化合物ID-28)
Figure C0180504200741
向47mg(0.2mmol)1-[1-(3-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]乙-1-酮(商业上可得到)的2ml THF溶液中连续加入0.4ml(0.4mmol)1M KOtBu的THF溶液和54μl(0.4mmol)草酸二乙酯。将混合物在室温下搅拌过夜，用水猝灭，用乙酸乙酯稀释。将溶液连续用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物用2ml乙醇稀释，加入15ml(0.3mmol)一水合肼，然后加入15ml(0.3mmol)乙酸。将混合物在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩。残余物经过反相制备型HPLC纯化，得到8mg标题化合物，为三氟乙酸盐。MS m/e预计M+1333.18，实测m/e 333.01。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.0(s，0.45H)，13.8(s，0.55H)，8.05(s，1H)，7.75(s，1H)，7.55(m，3H)，7.1(br s，0.45H)，6.8(br s，0.55H)，4.3(br s，2H)，2.65(br s，1.4H)，2.4(br s，1.6H)，1.3(t，3H).
生物学方法
方法A.液体介质中的敏感性试验
通过液体介质中的敏感性试验，还可以试验本发明化合物的抗微生物活性。这类测定法可以在涉及这类实践的最新NCCLS文献的指导下进行：“M7-A5 Methods for dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically；Approved Standard-Fifth Edition(2000)”。其他出版物、例如“Antibiotics in Laboratory Medicine”(Edited by V.Lorian，Publishers Williams and Wilkins，1996)提供实验室抗生素试验的必需实践技术。本质上说，将来自新鲜划线培养的平板的若干(3至7个)离散细菌集落转移至适当的营养肉汤培养基，例如MHB，关于挑剔的生物进行适当补充。使其生长过夜至高密度，然后稀释一千或两千倍，得到接种密度在5×105与5×106CFU/ml之间。作为替代选择，可以将新鲜挑选的集落在37℃下保温约4至8小时，直至培养物的浊度等于或超过0.5麦克法兰标准(大约1.5×108细胞/ml)，稀释至上述相同CFU/ml。在更方便的方法中，可以利用商业上可得到的机械装置(BBL PROMPT系统)制备接种物，该系统涉及使五个集落直接与小棍接触，在其底部含有交叉的凹槽，然后将细菌悬浮在适当体积的盐水中。将该细胞悬液稀释至适当的接种细胞密度。用于试验的肉汤由补充有50mg/L Ca2+和25mg/L Mg2+的MHB组成。准备对照抗生素的标准稀释表，如NCCLS所述储存为标准M7-A5，稀释范围通常为128μg/ml至0.015μg/ml(2倍系列稀释)。在实验当天将供试化合物溶解和稀释；使用上述相同或相似的浓度范围。将供试化合物和对照分散至多孔平板，加入供试细菌，以便最终的接种浓度为大约5×104CFU/孔，最终的体积为100μl。将平板在35℃下保温过夜(16至20小时)，利用试验读数镜通过肉眼检查浊度，或者用多孔平板读数器量化。终点最小抑制浓度(MIC)是使所试验的微生物不生长的最低药物浓度。还将这些测定结果与上述两篇出版物中的相应表格进行比较，以确保抗菌活性的范围在关于这种标准化测定法可接受的范围内。
发现所选择的本发明化合物在上述液体介质中的敏感性试验中是有活性的。
方法B.ATP酶测定法
联合ADP通过丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶的产生和NADH的氧化，测量DNA回旋酶的ATP水解活性。这种方法以前有过描述(Tamura和Gellert，1990，J.Biol.Chem.(生物化学杂志) 265，21342-21349)。
在30℃下，在含有100mM TRIS pH 7.6、1.5mM MgCl2和150mM KCl的缓冲溶液中进行ATP酶测定。联合系统含有(最终浓度)2.5mM磷酸烯醇丙酮酸酯、200μM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、1mM DTT、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。加入40nM酶(来自大肠杆菌(E.coli)的374kDa Gyr A2B2)和抑制剂的DMSO溶液至最终浓度为4％，使反应混合物在30℃下保温10分钟。然后加入ATP至最终浓度为0.9mM开始反应，在10分钟内测量NADH在340nm下消失的速率。从速率对抑制剂浓度曲线测定Ki值。
表2显示所试验的代表性化合物在大肠杆菌(E.coli)回旋酶A2B2ATP酶测定法中的活性。Ki小于500nM的化合物评为A，Ki在500nM与1500nM之间的化合物评为B，Ki大于1500nM的化合物评为C。
表2：对大肠杆菌(E.coli)回旋酶的活性
  No.   活性   No.   活性   No.   活性
  IA-1   A   IA-2   A   IA-15   C
  IA-18   B   IA-22   B   IA-23   B
  IA-24   A   IA-25   A   IA-28   A
  IA-29   A   IA-30   A   IA-31   A
  IA-32   A   IA-33   B   IA-34   B
  IA-35   B   IA-36   B   IA-37   C
  IA-38   C   IA-39   A   IA-40   A
  IA-41   A   IA-42   A   IA-43   A
  IA-44   A   IA-46   C   IA-66   C
  IA-67   B   IA-68   C   IA-69   C
  IB-28   C   IB-29   C   IB-30   C
  IB-31   C   ID-28   C   IE-22   C
  IE-23   C
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然，我们的基本构思是可以改变的，以提供其他利用本发明产物和方法的实施方式。

Claims (14)

1、下式化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗需要治疗哺乳动物细菌感染的药物中的用途，
Figure C018050420002C1
其中：
R1是可选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、-C(R4)2(CH2)nNRCOR、-C(R4)＝N-OR、-C(R4)＝N-OC(＝O)(C1-6脂族)、-C(R4)＝NNRCO2(C1-6脂族)、-C(R4)＝NNRCOR、-C(R4)＝NN(R)2、-C(R4)2(CH2)nNRCO2(C1-6脂族)、-CO2(C1-6脂族)、-CON(R)2、-C(R4)2(CH2)nCON(R)2、-C(R4)2(CH2)nSO2N(R)2、-CONH-OR、-SO2N(R)2或-C(R4)2(CH2)nNRSO2(C1-6脂族)；
n是0或1；
每个R独立地选自氢或可选被取代的C1-6脂族基团；
R2选自氢，或者若R1是-CO2(C1-3脂族)或-CONH(C1-3脂族)，则R2选自氢、-卤素、-CN、-C1-4脂族、三至五元杂环基或五元杂芳基；
环A是选自噻唑、噁唑、咪唑或吡唑的杂芳基环，其中所述咪唑可选地被从咪唑环氮到Ar的C1-3桥连接起来，构成五至七元稠合环；
Z是C-R3或N-R3；
R3是-(CH2)pN(R5)2或可选被取代的基团，选自C1-8脂族、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
每个R4独立地选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团，或者两个R4与它们所连接的碳一起构成三至六元脂族环；
每个R5独立地选自氢、可选被取代的C1-4脂族基团，或者两个R5与它们所连接的氮一起构成五或六元杂环；
若Z是C-R3，则p是从0至4的整数，若Z是N-R3，则p是从1至4的整数；
Ar是可选被取代的芳基、杂芳基或杂环。
2、根据权利要求1的用途，其中该化合物具有式IA：
Figure C018050420003C1
3、根据权利要求2的用途，其中该化合物具有一个或多个下列特征：
(a)R1选自-C(R4)2NHCOR、-C(R4)2NHCO2R、-CO2R和-CONHR，其中R是可选被取代的C1-4脂族基团，每个R4独立地选自氢、C1-3烷基，或者两个R4与它们所连接的碳一起构成三或四元脂族环；和/或
(b)R3是可选被烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-8脂族、可选被取代的吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、苯基或苄基；和/或
(c)Ar是可选被取代的环，选自苯基、吡啶基或嘧啶基。
4、根据权利要求3的用途，其中该化合物具有下列特征：
(a)R1选自-C(R4)2NHCOR、-C(R4)2NHCO2R、-CO2R和-CONHR，其中R是可选被取代的C1-4脂族基团，每个R4独立地选自氢、C1-3烷基，或者两个R4与它们所连接的碳一起构成三或四元脂族环；
(b)R3是可选被烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-8脂族、可选被取代的吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、苯基或苄基；和
(c)Ar是可选被取代的环，选自苯基、吡啶基或嘧啶基。
5、权利要求4的用途，其中R选自-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-烯丙基、-CH2C≡CR6、-CH(C1-3烷基)C≡CR6和-C(Me)2C≡CR6，其中R6选自氢、-C1-4脂族、-CH2N(Me)2或-CH2O(C1-3烷基)。
6、权利要求5的用途，其中该化合物选自：
Figure C018050420004C1
Figure C018050420005C1
Figure C018050420006C1
Figure C018050420007C1
Figure C018050420010C1
Figure C018050420011C1
Figure C018050420012C1
7、根据任意权利要求1-6之一的用途，其中所要治疗的细菌感染是以一种或多种下列生物的存在为特征的：肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌、变形杆菌、绿脓假单胞菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、Coag.Neg.Staph.、不动杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、幽门螺杆菌、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、流感嗜血杆菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌和无乳链球菌。
8、根据任意权利要求1-6之一的用途，其中所要治疗的细菌感染选自下列一种或多种：尿道感染、肺炎、手术伤口感染、血流感染、前列腺炎、皮肤与软组织感染、骨与关节感染、腹内感染、脑膜炎、脑脓肿、感染性腹泻与胃肠感染、手术预防和发热性嗜中性白细胞减少患者疗法。
9、式IA化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是可选被取代的基团，选自C1-6脂族基团、-C(R4)2(CH2)nNRCOR、-C(R4)＝N-OR、-C(R4)＝N-OC(＝O)(C1-6脂族)、-C(R4)＝NNRCO2(C1-6脂族)、-C(R4)＝NNRCOR、-C(R4)＝NN(R)2、-C(R4)2(CH2)nNRCO2(C1-6脂族)、-CO2(C1-6脂族)、-CON(R)2、-C(R4)2(CH2)nCON(R)2、-C(R4)2(CH2)nSO2N(R)2、-CONH-OR、-SO2N(R)2或-C(R4)2(CH2)nNRSO2(C1-6脂族)；
n是0或1；
每个R独立地选自氢或可选被取代的C1-6脂族基团；
R2选自氢，或者若R1是-CO2(C1-3脂族)或-CONH(C1-3脂族)，则R2选自氢、-卤素、-CN、-C1-4脂族、三至五元杂环基或五元杂芳基；
环A是选自噻唑、噁唑、咪唑或吡唑的杂芳基环，其中所述咪唑可选地被从咪唑环氮到Ar的C1-3桥连接起来，构成五至七元稠合环；
Z是C-R3或N-R3；
R3是-(CH2)pN(R5)2或可选被取代的基团，选自C1-8脂族、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
每个R4独立地选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团，或者两个R4与它们所连接的碳一起构成三至六元脂族环；
每个R5独立地选自氢、可选被取代的C1-4脂族基团，或者两个R5与它们所连接的氮一起构成五或六元杂环；
若Z是C-R3，则p是从0至4的整数，若Z是N-R3，则p是从1至4的整数；
Ar是可选被取代的芳基、杂芳基或杂环。
10、权利要求9的化合物，其中所述化合物具有一个或多个下列特征：
(a)R1选自-C(R4)2NHCOR、-C(R4)2NHCO2R、-CO2R和-CONHR，其中R是可选被取代的C1-4脂族基团，每个R4独立地选自氢、C1-3烷基，或者两个R4与它们所连接的碳一起构成三或四元脂族环；和/或
(b)R3是可选被烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-8脂族、可选被取代的吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、苯基或苄基；和/或
(c)Ar是可选被取代的环，选自苯基、吡啶基或嘧啶基。
11、权利要求10的化合物，其中所述化合物具有下列特征：
(a)R1选自-C(R4)2NHCOR、-C(R4)2NHCO2R、-CO2R和-CONHR，其中R是可选被取代的C1-4脂族基团，每个R4独立地选自氢、C1-3烷基，或者两个R4与它们所连接的碳一起构成三或四元脂族环；
(b)R3是可选被烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基取代的C1-8脂族、可选被取代的吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、苯基或苄基；和
(c)Ar是可选被取代的环，选自苯基、吡啶基或嘧啶基。
12、权利要求11的化合物，其中R选自-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-烯丙基、-CH2C≡CR6、-CH(C1-3烷基)C≡CR6和-C(Me)2C≡CR6，其中R6选自氢、-C1-4脂族、-CH2N(Me)2或-CH2O(C1-3烷基)。
13、权利要求12的化合物，其中该化合物选自：
Figure C018050420015C1
Figure C018050420016C1
Figure C018050420017C1
Figure C018050420019C1
Figure C018050420024C1
14、药物组合物，包含权利要求9的化合物和药学上可接受的载体。
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