KR20210068025A - 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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KR20210068025A
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 변비 등의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00051
(1)
식에서 각각의 기호는 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

헤테로시클릭 화합물
본 발명은 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성을 가질 수 있으며 변비 등의 예방 또는 치료 약물 등의 의약으로 유용할 수 있는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성은 내인성 활성화물질 (이 수용체에서는 아세틸콜린) 과는 다른 부위에 결합하여 수용체 기능을 증강하는 작용을 지칭한다.
아세틸콜린은 중추신경계 및 신경근 접합부 (부교감 신경 및 운동 신경) 에서 신호 전달을 유도하는 신경전달물질이다. 위장관에서, 근육층 신경얼기 (myenteric plexus), 점막밑 신경얼기 (submucosal plexus) 등은 신경망을 형성하고, 위장 기능을 제어한다. 이들 중에서, 아세틸콜린은 위장 기능의 주요 신경전달물질이고, 위장 운동에서 중요한 역할을 한다.
아세틸콜린 수용체는 리간드 의존성 이온 채널 (콜린작동성 니코틴성 수용체) 및 G-단백질-콘쥬게이트 수용체 (콜린작동성 무스카린 수용체) 로 분류된다. 콜린작동성 무스카린 수용체는 흥분성 신경전달물질 아세틸콜린에 대한 수용체의 하나의 유형이고, 무스카린에 의한 수용체의 선택적 활성화를 기반으로 명명되었다. 무스카린 수용체는 추가로 M1 내지 M5 의 하위유형으로 분류되고, M1 수용체가 뇌에 주로 널리 분포되는 것으로 알려져 있다. 다른 한편으로는, 위장 신경 얼기 (nerve plexus) 에서의 M1 수용체의 발현이 또한 알려져 있고, 위장관의 기능을 조절하는 이의 역할이 지적되고 있다 (비특허 문헌 1). 최근의 연구로부터, 콜린작동성 M1 수용체 아고니스트에 의한 위장 운동의 촉진이 또한 보고되었다.
일반적으로, 위장관에서의 연동 운동은 인접 부위의 조화되는 수축 및 이완으로 이루어진다. 또한, 콜린작동성 M1 수용체가 위장 신경 얼기에서 흥분성 신경 및 저해성 신경 둘 모두에서 발현된다는 것이 알려져 있다 (비특허 문헌 1).
WO2010/059773 (특허 문헌 1) 은 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 (M1PAM) 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00001
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2010/096338 (특허 문헌 2) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00002
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2010/123716 (특허 문헌 3) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00003
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2011/025851 (특허 문헌 4) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00004
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2011/049731 (특허 문헌 5) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00005
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2011/075371 (특허 문헌 6) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00006
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2011/084371 (특허 문헌 7) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00007
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2011/159553 (특허 문헌 8) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00008
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2012/003147 (특허 문헌 9) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00009
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2012/047702 (특허 문헌 10) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00010
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2013/129622 (특허 문헌 11) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병, 통증, 수면 장애 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00011
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2014/077401 (특허 문헌 12) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병, 통증, 수면 장애 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00012
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2015/174534 (특허 문헌 13) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병, 통증, 수면 장애, 파킨슨병 치매, 루이소체 치매 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00013
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2015/163485 (특허 문헌 14) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병, 통증, 수면 장애, 파킨슨병 치매, 루이소체 치매 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00014
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2016/208775 (특허 문헌 15) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병, 통증, 수면 장애, 파킨슨병 치매, 루이소체 치매 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00015
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2015/190564 (특허 문헌 16) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병, 통증, 수면 장애, 파킨슨병 치매, 루이소체 치매 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00016
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2017/069173 (특허 문헌 17) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병, 통증, 수면 장애, 파킨슨병 치매, 루이소체 치매 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00017
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2017/155050 (특허 문헌 18) 은 M1PAM 활성을 갖고 알츠하이머병, 조현병, 통증, 수면 장애, 파킨슨병 치매, 루이소체 치매 등의 치료에 유용한 하기 화합물을 개시한다.
Figure pct00018
식에서 각각의 기호는 문헌에서 정의된 바와 같다.
WO2010/059773 WO2010/096338 WO2010/123716 WO2011/025851 WO2011/049731 WO2011/075371 WO2011/084371 WO2011/159553 WO2012/003147 WO2012/047702 WO2013/129622 WO2014/077401 WO2015/174534 WO2015/163485 WO2016/208775 WO2015/190564 WO2017/069173 WO2017/155050
Journal of Chemical Neuroanatomy, 2007 Jul, 33(4), 193-201
콜린작동성 무스카린 M1 수용체 (M1 수용체) 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성을 가지며 변비, 예를 들어, 신경 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 척수 손상, 다발성 경화증) 과 연관된 변비, 특발성 변비, 연령 관련 변비, 오피오이드 유발 변비 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 화합물의 개발이 요망된다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성은 내인성 활성화물질 (이 수용체에서는 아세틸콜린) 과는 다른 부위에 결합하여 수용체 기능을 증강하는 작용을 의미한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 열심히 연구한 결과, 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물이 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성을 가질 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
그러므로, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1] 식 (I):
Figure pct00019
[식에서
X 는 O 또는 CH2 이고;
Y 는 N 또는 CR5 이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기이고;
R3 및 R4 중 하나는 임의로, R5 와 함께, 임의로 치환된 고리를 형성하고; 및
고리 A 는 임의로 추가로 치환된 고리이다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
[2]
X 는 O 이고;
Y 는 CR5 이고;
R1 및 R2 는 각각 수소 원자이고;
R3 은 수소 원자이고;
R4 는 임의로 치환된 C1-6 알킬 기이고;
R5 는 할로겐 원자이고; 및
고리 A 는 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기인,
상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그의 염.
[3]
X 는 O 이고;
Y 는 CR5 이고;
R1 및 R2 는 각각 수소 원자이고;
R3 은 수소 원자이고;
R4 는 C1-6 알콕시 기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기이고;
R5 는 할로겐 원자이고; 및
고리 A 는 1 내지 3 개의 히드록시 기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기인,
상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그의 염.
[4]
X 는 O 이고;
Y 는 CR5 이고;
R1 및 R2 는 각각 수소 원자이고;
R3 은 수소 원자이고;
R4 는 C1-6 알콕시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기이고;
R5 는 할로겐 원자이고; 및
고리 A 는 1 내지 3 개의 히드록시 기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기인,
상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그의 염.
[5]
고리 A 는
Figure pct00020
인,
상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그의 염.
[6]
R3 은 수소 원자이고; 및
R4 는 C1-6 알콕시 기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기인,
상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그의 염.
[7] 2-플루오로-4-((3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4,8,9-테트라히드로-2H-벤조푸로[5,4-e][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드, 또는 그의 염.
[8] 2-플루오로-4-((3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4,8,9-테트라히드로-2H-벤조푸로[5,4-e][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드, 또는 그의 염.
[9] 2-플루오로-4-((3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4,8,9-테트라히드로-2H-벤조푸로[5,4-e][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤즈아미드, 또는 그의 염.
[10] 2-플루오로-4-((3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4,8,9-테트라히드로-2H-벤조푸로[5,4-e][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤즈아미드, 또는 그의 염.
[11] 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그의 염을 포함하는 의약.
[12] 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터인, 상기 [11] 에 기재된 의약.
[13] 변비의 예방 또는 치료제인, 상기 [11] 에 기재된 의약.
[14] 포유동물에서의 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이션 방법으로서, 유효량의 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그의 염을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
[15] 포유동물에서의 변비의 예방 또는 치료 방법으로서, 유효량의 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그의 염을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
[16] 변비의 예방 또는 치료제의 제조에 있어서의, 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
[17] 변비의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것인, 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그의 염.
본 발명의 화합물은 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성을 가질 수 있고, 예를 들어, 변비, 예컨대 신경 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 척수 손상, 다발성 경화증) 과 연관된 변비, 특발성 변비, 연령 관련 변비, 오피오이드 유발 변비 등의 예방 또는 치료 약물과 같은 의약으로서 유용할 수 있다.
(발명의 상세한 설명)
본 명세서에서 사용된 각각의 치환기의 정의는 하기에 상세하게 기재되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 각각의 치환기는 하기 정의를 갖는다.
본 명세서에서, "할로겐 원자" 의 예에는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬기" 의 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실이 포함된다.
본 명세서에서, "C2-6 알케닐기" 의 예에는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C2-6 알키닐기" 의 예에는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬기" 의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C3-10 시클로알킬기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C3-10 시클로알킬기가 포함된다. 이의 구체예에는, 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알케닐기" 의 예에는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시크로헵테닐 및 시클로옥테닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴기" 의 예에는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴이 포함된다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬기" 의 예에는, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필이 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시기" 의 예에는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알콕시기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함된다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬옥시기" 의 예에는, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시가 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬티오기" 의 예에는, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오가 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예에는, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카르보닐기가 포함된다. 이의 구체예에는, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일이 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시-카르보닐기" 의 예에는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴-카르보닐기" 의 예에는, 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일이 포함된다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬-카르보닐기" 의 예에는, 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐이 포함된다.
본 명세서에서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예에는, 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일이 포함된다.
본 명세서에서, "3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예에는, 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐이 포함된다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기" 의 예에는, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일이 포함된다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기" 의 예에는, 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일이 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬술포닐기" 의 예에는, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬술포닐기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴술포닐기" 의 예에는, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐이 포함된다.
본 명세서에서, "치환기" 의 예에는, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 아실기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 티오카르바모일기, 임의로 치환된 술파모일기, 임의로 치환된 히드록시기, 임의로 치환된 술파닐 (SH) 기 및 임의로 치환된 실릴기가 포함된다.
본 명세서에서, "탄화수소기" ("임의로 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 포함) 의 예에는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 탄화수소기" 의 예에는, 하기의 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기가 포함된다.
[치환기 군 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로 기,
(3) 시아노 기,
(4) 옥소 기,
(5) 히드록시 기,
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
(7) C6-14 아릴옥시 기 (예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시 기 (예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, acet옥시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시 기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시 기 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시 기 (예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시 기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬 기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐옥시 기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오 기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(22) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기,
(23) 포르밀 기,
(24) 카르복시 기,
(25) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐 기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(28) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐 기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일 기,
(33) 티오카르바모일 기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일 기 (예를 들어, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일 기 (예를 들어, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르바모일 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐 기,
(39) C6-14 아릴술포닐 기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술피닐 기,
(42) C6-14 아릴술피닐 기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐 기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미노 기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, di프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노 기 (예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노 기 (예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미노 기 (예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노 기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노 기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미노 기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬 기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐아미노 기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
(58) C2-6 알케닐 기,
(59) C2-6 알키닐 기,
(60) C3-10 시클로알킬 기,
(61) C3-10 시클로알케닐 기 및
(62) C6-14 아릴 기.
"임의로 치환된 탄화수소기" 에서의 상기 언급된 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로시클릭기" ("임의로 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 포함) 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, (i) 방향족 헤테로시클릭기, (ii) 비방향족 헤테로시클릭기 및 (iii) 7- 내지 10-원 브릿지된 (bridged) 헤테로시클릭기가 포함된다.
본 명세서에서, "방향족 헤테로시클릭기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기" 포함) 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
"방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예에는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등과 같은 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; 및
벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 프로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등과 같은 8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
본 명세서에서, "비방향족 헤테로시클릭기" ("3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기" 포함) 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
"비방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예에는, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등과 같은 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; 및
디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤즈이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-β-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티옥산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등과 같은 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 비방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
본 명세서에서, "7- 내지 10-원 브릿지된 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예에는, 퀴누클리디닐 및 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다.
본 명세서에서, "질소-함유 헤테로시클릭기" 의 예에는, 고리 구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로시클릭기" 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 헤테로시클릭기" 의 예에는, 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기가 포함된다.
"임의로 치환된 헤테로시클릭기" 에서의 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "아실기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기 (이들은 각각 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 각각 임의로 갖는, 포르밀기, 카르복시기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스포노기가 포함된다.
"아실기" 의 예에는, 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기가 포함된다.
여기서, 탄화수소-술포닐기란 탄화수소기가 결합된 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기란 헤테로시클릭기가 결합된 술포닐기를 의미하고, 탄화수소-술피닐기란 탄화수소기가 결합된 술피닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술피닐기란 헤테로시클릭기가 결합된 술피닐기를 의미한다.
"아실기" 의 바람직한 예에는, 포르밀기, 카르복시기, C1-6 알킬-카르보닐기, C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일), 술피노기, C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C1-6 알킬술포닐기, C6-14 아릴술포닐기, 포스포노기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노기 (예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 아미노기" 의 예에는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 아미노기가 포함된다.
임의로 치환된 아미노기의 바람직한 예에는, 아미노기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디- 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디- 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카르바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 벤질카르바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 카르바모일기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 카르바모일기가 포함된다.
임의로 치환된 카르바모일기의 바람직한 예에는, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 티오카르바모일기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 티오카르바모일기가 포함된다.
임의로 치환된 티오카르바모일기의 바람직한 예에는, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파모일기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 술파모일기가 포함된다.
임의로 치환된 술파모일기의 바람직한 예에는, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일기 (예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-술파모일기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일기 (예를 들어, 피리딜술파모일) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 히드록시기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 치환기" 를 임의로 갖는 히드록실기가 포함된다.
임의로 치환된 히드록시기의 바람직한 예에는, 히드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아르알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시), C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카르바모일옥시기, C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시), C7-16 아르알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 벤질카르바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파닐기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 치환기" 를 임의로 갖는 술파닐기 및 할로겐화된 술파닐기가 포함된다.
임의로 치환된 술파닐기의 바람직한 예에는, 술파닐 (-SH) 기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카르보닐티오기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카르보닐티오기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화된 티오기 (예를 들어, 펜타플루오로티오) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 실릴기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기" 를 임의로 갖는 실릴기가 포함된다.
임의로 치환된 실릴기의 바람직한 예에는, 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴) 가 포함된다.
본 명세서에서, "히드로카르보사이클" 의 예는 C6-14 방향족 히드로카르보사이클, C3-10 시클로알칸 및 C3-10 시클로알켄을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 방향족 히드로카르보사이클" 의 예는 벤젠 및 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알칸" 의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알켄" 의 예는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐을 포함한다.
본 명세서에서, "헤테로시클릭기" 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, 방향족 헤테로시클릭기 및 비-방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
본 명세서에서, "방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는, 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클을 포함한다. "방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 예컨대 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등; 및 8- 내지 14-원 융합 폴리사이클 (바람직하게는, 바이시클릭 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로사이클, 예컨대 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리미딘, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 옥사졸로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 나프토[2,3-b]티오펜, 페녹사티인, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 등을 포함한다
본 명세서에서, "비-방향족 헤테로사이클" 의 예는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는, 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. "비-방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이속사졸, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 디히드로티오피란, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제파닌, 디아제판, 아제핀, 아조칸, 디아조칸, 옥세판 등; 및 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는, 바이시클릭 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로사이클, 예컨대 디히드로벤조푸란, 디히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로나프토[2,3-b]티오펜, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 4H-퀴놀리진, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 테트라히드로벤조아제핀, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로페난트리딘, 헥사히드로페노티아진, 헥사히드로페녹사진, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로카르바졸, 테트라히드로-β-카르볼린, 테트라히드로아크리딘, 테트라히드로페나진, 테트라히드로티오잔텐, 옥타히드로이소퀴놀린 등을 포함한다.
본 명세서에서, "질소-함유 헤테로사이클" 의 예는 고리-구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로사이클" 을 포함한다.
식 (I) 에서의 각각의 기호가 아래에서 설명된다.
X 는 O 또는 CH2 이다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, X 는 바람직하게는 O 이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, X 는 바람직하게는 CH2 이다.
Y 는 N 또는 CR5 이다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, Y 는 바람직하게는 CR5 이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, Y 는 바람직하게는 N 이다.
고리 A 는 임의로 추가로 치환된 고리이다.
고리 A 에 관한 "임의로 추가로 치환된 고리" 로서, 임의로 추가로 치환된 헤테로사이클, 및 임의로 추가로 치환된 비방향족 탄화수소 고리가 언급될 수 있다.
고리 A 에 관한 "임의로 추가로 치환된 헤테로사이클" 의 "헤테로사이클" 로서, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 테트라히드로피란) 이 바람직하다. 그의 치환기로서, 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 히드록시 기가 바람직하다.
고리 A 에 관한 "임의로 추가로 치환된 비방향족 탄화수소 고리" 의 "비방향족 탄화수소 고리" 로서, C3-10 시클로알칸 (예를 들어, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산) 이 바람직하다. 치환기로서, 히드록시 기 및 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로부터 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 치환기가 바람직하다.
고리 A 는 바람직하게는
(1) 임의로 추가로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로사이클, 또는
(2) 임의로 추가로 치환된 C3-10 시클로알칸이다.
고리 A 는 더욱 바람직하게는
(1) 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 히드록시 기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 테트라히드로피란), 또는
(2) 히드록시 기 및 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로부터 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 시클로알칸 (예를 들어, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산) 이다.
고리 A 는 추가로 바람직하게는
(1) 하나의 히드록시 기로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 테트라히드로피란), 또는
(2) 히드록시 기 및 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로부터 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 치환기로 치환된 C3-10 시클로알칸 (예를 들어, 시클로헥산) 이다.
고리 A 는 추가로 바람직하게는 하나의 히드록시 기로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 테트라히드로피란) 이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 고리 A 는 바람직하게는
Figure pct00021
로 나타내는 고리, 더욱 바람직하게는,
Figure pct00022
로 나타내는 고리, 추가로 바람직하게는,
Figure pct00023
로 나타내는 고리, 특히 바람직하게는,
Figure pct00024
로 나타내는 고리이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 고리 A 는 바람직하게는
Figure pct00025
로 나타내는 고리, 더욱 바람직하게는,
Figure pct00026
로 나타내는 고리, 추가로 바람직하게는,
Figure pct00027
로 나타내는 고리, 추가로 바람직하게는,
Figure pct00028
로 나타내는 고리, 특히 바람직하게는,
Figure pct00029
로 나타내는 고리이다.
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
R1 또는 R2 에 관한 할로겐 원자로서, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자가 언급될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, R1 및 R2 는 각각 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R1 은 수소 원자이고, R2 는 수소 원자 또는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 이다.
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기이다.
R3 및 R4 중 하나는 임의로, R5 와 함께, 임의로 치환된 고리를 형성한다.
R3, R4 또는 R5 에 관한 할로겐 원자로서, 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자가 언급될 수 있다.
R3, R4 또는 R5 에 관한 "임의로 치환된 C1-6 알킬 기" 의 "C1-6 알킬 기" 는 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 갖는다. 그러한 치환기의 예는 상기 "치환기" 및 "치환기 군 A" 를 포함한다. 복수의 치환기가 존재할 때, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R3, R4 또는 R5 에 관한 "임의로 치환된 C1-6 알콕시 기" 의 "C1-6 알콕시 기" 는 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 갖는다. 그러한 치환기의 예는 상기 "치환기" 및 "치환기 군 A" 를 포함한다. 복수의 치환기가 존재할 때, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
R3, R4 또는 R5 에 관한 "임의로 치환된 C1-6 알킬 기" 및 "임의로 치환된 C1-6 알콕시 기" 의 치환기의 예는 하기로부터 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1) 개의 치환기를 포함한다
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노 기,
(iii) 히드록시 기,
(iv) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, tert-부톡시),
(v) C3-10 시클로알킬 기,
(vi) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸란일),
(vii) 히드록시 기, C1-6 알킬티오 기 및 C1-6 알킬술포닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(viii) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시 기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 푸릴, 피리딜),
(ix) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(x) C1-6 알킬티오 기,
(xi) C1-6 알킬술포닐 기,
(xii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(xiii) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴린-4-일카르보닐), 및
(xiv) C1-6 알킬-카르보닐아미노 기 등.
R5 와 함께 R3 및 R4 중 하나에 의해 형성된 "임의로 치환된 고리" 의 "고리" 로서, 벤젠 고리와 융합되어 9- 내지 14-원 융합된 폴리시클릭 (바람직하게는 바이시클릭) 비방향족 헤테로사이클을 형성하는 고리 (예를 들어, 이소인돌리논 고리, 디히드로이소퀴놀리논 고리) 가 언급될 수 있다. 예를 들어, 식 (I) 에서, 식
Figure pct00030
로 나타내는 부분이 식
Figure pct00031
로 나타내는 부분인 경우를 들 수 있다 (상기 식에서, R3 은 R5 와 함께 고리를 형성한다).
R5 와 함께 R3 및 R4 중 하나에 의해 형성되는 "고리" 는 치환가능한 위치(들)에서 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 갖는다. 그러한 치환기의 예는 상기 "치환기" 및 "치환기 군 A" 를 포함한다. 복수의 치환기가 존재할 때, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 그러한 치환기의 예는 할로겐 원자, 니트로 기, 시아노 기, 옥소 기, 히드록시 기, 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기를 포함한다.
R5 는 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시 기, C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 또는 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 더욱 바람직하게는, 수소 원자 또는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 이다.
R3 및 R4 는 바람직하게는 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) 히드록시 기,
(4) (i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노 기,
(iii) 히드록시 기,
(iv) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, tert-부톡시) ,
(v) C3-10 시클로알킬 기,
(vi) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸란일),
(vii) 히드록시 기, C1-6 알킬티오 기 및 C1-6 알킬술포닐 기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(viii) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시 기로 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 푸릴, 피리딜),
(ix) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(x) C1-6 알킬티오 기,
(xi) C1-6 알킬술포닐 기,
(xii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(xiii) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴린-4-일카르보닐), 및
(xiv) C1-6 알킬-카르보닐아미노 기
로부터 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1) 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는
(5) C1-6 알콕시 기이고; 및
R3 및 R4 중 하나는 임의로, R5 와 함께, 임의로 치환된 고리를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R3 은 바람직하게는 수소 원자이고;
R4 는 바람직하게는 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, tert-부톡시) 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피란일) 로부터 선택되는 1 또는 2 (바람직하게는 1) 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필) 이다.
화합물 (I) 의 바람직한 실시태양으로서, 하기 화합물이 언급될 수 있다.
[화합물 I-1]
X 는 O 이고;
Y 는 CR5 이고;
R1 및 R2 는 각각 수소 원자이고;
R3 은 수소 원자이고;
R4 는 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, tert-부톡시) 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피란일) 로부터 선택되는 1 또는 2 (바람직하게는 1) 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필) 이고;
R5 는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 이고; 및
고리 A 는 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 히드록시 기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피란일) 인,
화합물 (I).
[화합물 I-2]
X 는 O 이고;
Y 는 CR5 이고;
R1 및 R2 는 각각 수소 원자이고;
R3 은 수소 원자이고;
R4 는 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, tert-부톡시) 로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필) 이고;
R5 는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 이고; 및
고리 A 는 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 히드록시 기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피란일) 인,
화합물 (I).
식 (I) 로 나타내는 화합물의 구체적인 바람직한 예는 실시예 1 내지 4 의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
화합물 (I) 이 염 형태인 경우, 상기 염의 예는 무기 염기와의 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등; 알루미늄염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
이들 염 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 또한, 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 이의 예는 무기 염, 예컨대 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등, 암모늄 염 등을 포함한다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있고, 단일 결정 및 결정 혼합물 둘 모두가 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 은 약학적으로 허용가능한 공결정 또는 공결정염일 수 있다. 여기에서, 공결정 또는 공결정염은, 실온에서 고체이며, 각각 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 용융점, 융해열, 흡습성, 용해성, 안정성 등) 을 갖는 2 종 이상의 특정한 물질로 이루어진 결정성 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정염은 자체 공지의 공결정화 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (I) 은 용매화물 (예를 들어, 수화물) 및 비-용매화물을 이의 범위 내에 포함한다. 화합물 (I) 은 동위원소 (예를 들어, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I) 로 라벨링되거나 치환된 화합물일 수 있다. 동위원소로 라벨링되거나 치환된 화합물은 예를 들어 양전자 방출 단층촬영 (PET) 에서 사용하는 트레이서 (PET 트레이서) 로서 이용할 수 있고, 의학 진단 등의 분야에서 유용하다.
본 발명의 화합물 (I) 이 비대칭 중심을 갖는 경우, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 등과 같은 이성질체가 존재할 수 있다. 상기 이성질체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 입체형태 (conformation) 또는 호변이성으로 인해 이성질체가 형성되는 경우, 상기 이성질체 및 이의 혼합물은 또한 본 발명의 화합물 (I) 에 포함된다.
이하, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다.
하기 제조 방법에서의 각각의 단계에서 사용된 개시 물질 및 시약, 및 수득된 화합물은 각각 염을 형성할 수 있다. 염의 예는 상기 언급한 본 발명의 화합물의 염과 유사한 것 등을 포함한다.
각각의 단계에서 수득된 화합물이 유리 화합물인 경우에는, 자체 공지의 방법에 의해 목적으로 하는 염으로 전환시킬 수 있다. 반대로, 각각의 단계에서 수득된 화합물이 염인 경우에는, 자체 공지의 방법에 의해 유리체 또는 목적으로 하는 다른 종류의 염으로 전환시킬 수 있다.
각각의 단계에서 수득된 화합물은 또한 이의 반응 혼합물로서, 또는 이의 미정제 생성물을 수득한 후에, 다음 반응에 사용할 수 있다. 대안적으로, 각각의 단계에서 수득된 화합물은 통상적인 방법에 따라서, 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해, 반응 혼합물로부터 단리 및/또는 정제할 수 있다.
각각의 단계의 개시 물질 및 시약 화합물이 시판되고 있는 경우에는, 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
각각의 단계의 반응에서, 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 분 - 48 시간, 바람직하게는 10 분 - 8 시간이다.
각각의 단계의 반응에서, 반응 온도는 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 -78 ℃ 내지 300 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
각각의 단계의 반응에서, 압력은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 atm 내지 20 atm, 바람직하게는 1 atm 내지 3 atm 이다.
각각의 단계의 반응에서, 예를 들어 Biotage 제의 Initiator 등과 같은 마이크로파 합성장치가 때때로 사용된다. 반응 온도는 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 실온 내지 300 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 250 ℃ 이다. 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 분 내지 8 시간이다.
각각의 단계의 반응에서, 달리 명시하지 않는 한, 시약은 기질에 대해서 0.5 당량 내지 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 내지 5 당량으로 사용된다. 시약을 촉매로서 사용하는 경우, 시약은 기질에 대해서 0.001 당량 내지 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.2 당량으로 사용된다. 또한, 시약이 반응 용매인 경우, 시약은 용매량으로 사용된다.
각각의 단계의 반응에서, 달리 명시하지 않는 한, 이는 용매 없이 또는 적합한 용매에 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다. 용매의 구체적인 예는 실시예에 기재되는 것 및 하기의 것을 포함한다.
알코올: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소: 시클로헥산, 헥산 등;
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 탄화수소: 디클로로메탄, 사염화탄소 등;
니트릴: 아세토니트릴 등;
술폭시드: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기: 피리딘 등;
산 무수물: 아세트산 무수물 등;
유기 산: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산: 염산, 황산 등;
에스테르: 초산에틸 등;
케톤: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 및
물.
상기 언급한 용매의 2 종 이상을 적절한 비로 혼합하여 사용할 수 있다.
각각의 단계의 반응에서 염기를 사용하는 경우, 예를 들어 하기에 나타내는 염기 또는 실시예에 기재되는 것이 사용된다.
무기 염기: 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등;
유기 염기: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕시드: 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 히드라이드: 수소화나트륨 등;
금속 아미드: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 등; 및
유기 리튬: n-부틸리튬 등.
각각의 단계의 반응에서 산 또는 산성 촉매를 사용하는 경우, 예를 들어 하기에 나타내는 산 또는 산성 촉매 또는 실시예에 기재되는 것이 사용된다.
무기 산: 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등;
유기 산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등; 및
루이스 산: 삼불화붕소 디에틸 에테르 착물, 아연 요오다이드, 무수 염화 알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등.
달리 명시하지 않는 한, 각각의 단계의 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들어 Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. 2nd edition (L.F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
각각의 단계에서, 관능기의 보호 또는 탈보호 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; "Protecting Groups 3rd Ed." (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 수행된다.
알코올 등의 히드록실기 및 페놀계 히드록실기의 보호기의 예는 에테르 보호기, 예컨대 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, tert-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 등; 카르복실레이트 에스테르 보호기, 예컨대 아세테이트 에스테르 등; 술포네이트 에스테르 보호기, 예컨대 메탄술포네이트 에스테르 등; 카르보네이트 에스테르 보호기, 예컨대 tert-부틸카르보네이트 등; 등을 포함한다.
알데히드의 카르보닐기의 보호기의 예는 아세탈 보호기, 예컨대 디메틸 아세탈 등; 시클릭 아세탈 보호기, 예컨대 1,3-디옥산 등; 등을 포함한다.
케톤의 카르보닐기의 보호기의 예는 케탈 보호기, 예컨대 디메틸 케탈 등; 시클릭 케탈 보호기, 예컨대 1,3-디옥산 등; 옥심 보호기, 예컨대 O-메틸옥심 등; 히드라존 보호기, 예컨대 N,N-디메틸히드라존 등; 등을 포함한다.
카르복실 보호기의 예는 에스테르 보호기, 예컨대 메틸 에스테르 등; 아미드 보호기, 예컨대 N,N-디메틸아미드 등; 등을 포함한다.
티올 보호기의 예는 에테르 보호기, 예컨대 벤질 티오에테르 등; 에스테르 보호기, 예컨대 티오아세테이트 에스테르, 티오카르보네이트, 티오카르바메이트 등; 등을 포함한다.
아미노기 및 방향족 헤테로사이클, 예컨대 이미다졸, 피롤, 인돌 등의 보호기의 예는 카르바메이트 보호기, 예컨대 벤질 카르바메이트 등; 아미드 보호기, 예컨대 아세트아미드 등; 알킬아민 보호기, 예컨대 N-트리페닐메틸아민 등; 술폰아미드 보호기, 예컨대 메탄술폰아미드 등; 등을 포함한다.
보호기는 자체 공지의 방법, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 를 사용하는 방법, 환원 방법 등에 의해 제거할 수 있다.
각각의 단계에서 환원 반응을 수행하는 경우, 사용되는 환원제의 예는 금속 히드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H), 나트륨 보로히드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드라이드 등; 보란, 예컨대 보란 테트라히드로푸란 착물 등; 라니 니켈; 라니 코발트; 수소; 포름산; 트리에틸실란 등을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 환원시키는 경우에는, 팔라듐-탄소, 린들라 (Lindlar) 촉매 등과 같은 촉매를 사용하는 방법이 사용된다.
각각의 단계에서 산화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 산화제의 예는 과산, 예컨대 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 과산화수소, tert-부틸 히드로퍼옥시드 등; 퍼클로레이트, 예컨대 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등; 클로레이트, 예컨대 나트륨 클로레이트 등; 클로라이트, 예컨대 나트륨 클로라이트 등; 과요오드산, 예컨대 나트륨 퍼요오데이트 등; 고 원자가 요오드 시약, 예컨대 요오도실벤젠 등; 망간을 함유하는 시약, 예컨대 이산화망간, 과망간산칼륨 등; 납, 예컨대 납 테트라아세테이트 등; 크롬을 함유하는 시약, 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 존스 (Jones) 시약 등; 할로겐 화합물, 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS) 등; 산소; 오존; 삼산화 황 피리딘 착물; 사산화 오스뮴; 이산화 셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 등을 포함한다.
각각의 단계에서 라디칼 고리화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 라디칼 개시제의 예는 아조 화합물, 예컨대 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 등; 수용성 라디칼 개시제, 예컨대 4,4'-아조비스-4-시아노펜탄산 (ACPA) 등; 트리에틸보론 (공기 또는 산소 존재 하에서); 벤조일 퍼옥시드 등을 포함한다. 또한, 사용되는 라디칼 반응 작용제의 예는 트리부틸스탄난, 트리스트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 사마륨 요오다이드 등을 포함한다.
각각의 단계에서 위티그 (Wittig) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 위티그 시약의 예는 알킬리덴포스포란 등을 포함한다. 알킬리덴포스포란은 자체 공지의 방법에 의해, 예를 들어 포스포늄염을 강 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
각각의 단계에서 회르너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 포스포노아세트산 에스테르, 예컨대 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등; 및 염기, 예컨대 알칼리 금속 히드라이드, 유기 리튬 등을 포함한다.
각각의 단계에서 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 루이스 산과 산 클로라이드의 조합, 루이스 산과 알킬화제 (예를 들어, 알킬 할라이드, 알코올, 올레핀 등) 의 조합을 포함한다. 대안적으로, 루이스 산 대신에, 또한 유기 산 및 무기 산을 사용할 수 있으며, 산 클로라이드 대신에, 또한 아세트산 무수물 등과 같은 산 무수물을 사용할 수 있다.
각각의 단계에서 방향족 친핵성 치환 반응을 수행하는 경우, 시약으로서는, 친핵제 (예를 들어, 아민, 이미다졸 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기 등) 가 사용된다.
각각의 단계에서 카르보 음이온에 의한 친핵성 부가 반응, 카르보 음이온에 의한 친핵성 1,4-부가 반응 (마이클 (Michael) 부가 반응) 또는 카르보 음이온에 의한 친핵성 치환 반응을 수행하는 경우, 카르보 음이온을 발생시키기 위해 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다.
각각의 단계에서 그리나드 (Grignard) 반응을 수행하는 경우, 그리나드 시약의 예는 아릴마그네슘 할라이드, 예컨대 페닐마그네슘 브로마이드 등; 및 알킬마그네슘 할라이드, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드 등을 포함한다. 그리나드 시약은 자체 공지의 방법에 의해, 예를 들어 용매로서 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서, 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드를 금속 마그네슘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
각각의 단계에서 크뇌페나겔 (Knoevenagel) 축합 반응을 수행하는 경우, 시약으로서는, 2 개의 전자-구인기 사이에 끼워진 활성 메틸렌 화합물 (예를 들어, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕시드, 무기 염기) 가 사용된다.
각각의 단계에서 빌스마이어-하크 (Vilsmeier-Haack) 반응을 수행하는 경우, 시약으로서는, 포스포릴 클로라이드 및 아미드 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 사용된다.
각각의 단계에서 알코올, 알킬 할라이드 또는 술포네이트 에스테르의 아지드화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 아지드화제의 예는 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 트리메틸실릴 아지드, 나트륨 아지드 등을 포함한다. 예를 들어, 알코올을 아지드화시키는 경우, 디페닐포스포릴 아지드 및 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]운데크-7-엔 (DBU) 을 사용하는 방법, 트리메틸실릴 아지드 및 루이스 산을 사용하는 방법 등을 이용할 수 있다.
각각의 단계에서 환원적 아미노화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 수소, 포름산 등을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용되는 카르보닐 화합물의 예는 파라-포름알데히드 이외에, 아세트알데히드 등과 같은 알데히드, 시클로헥사논 등과 같은 케톤을 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민의 예는 암모니아, 메틸아민 등과 같은 1 차 아민; 디메틸아민 등과 같은 2 차 아민 등을 포함한다.
각각의 단계에서 미츠노부 (Mitsunobu) 반응을 수행하는 경우, 시약으로서는, 아조디카르복실레이트 에스테르 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 등) 및 트리페닐포스핀이 사용된다.
각각의 단계에서 에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 우레아화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 아실 할로겐화물, 예컨대 산 클로라이드, 산 브로마이드 등; 및 활성화된 카르복실산, 예컨대 산 무수물, 활성 에스테르체, 황산 에스테르체 등을 포함한다. 카르복실산 활성화제의 예는 카르보디이미드 축합제, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCD) 등; 트리아진 축합제, 예컨대 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-수화물 (DMT-MM) 등; 카르보네이트 에스테르 축합제, 예컨대 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 (Mukaiyama) 시약); 티오닐 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트, 예컨대 에틸 클로로포르메이트 등; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 이의 조합 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합제를 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제를 추가로 반응에 첨가할 수 있다.
각각의 단계에서 커플링 반응을 수행하는 경우, 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 화합물, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 등; 니켈 화합물, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 (0) 등; 로듐 화합물, 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (III) 클로라이드 등; 코발트 화합물; 구리 화합물, 예컨대 산화구리, 구리 (I) 요오다이드 등; 백금 화합물 등을 포함한다. 또한, 염기를 추가로 반응에 첨가할 수 있으며, 이러한 염기의 예는 무기 염기 등을 포함한다.
각각의 단계에서 티오카르보닐화 반응을 수행하는 경우, 티오카르보닐화제로서는, 대표적으로 디포스포러스 펜타술파이드가 사용된다. 디포스포러스 펜타술파이드 이외에, 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 구조를 갖는 시약, 예컨대 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 (Lawesson) 시약) 등을 또한 사용할 수 있다.
각각의 단계에서 볼-지글러 (Wohl-Ziegler) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬, 술푸릴 클로라이드 등을 포함한다. 또한, 열, 빛, 벤조일 퍼옥시드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제를 반응에 첨가함으로써, 반응을 가속시킬 수 있다.
각각의 단계에서 히드록시기의 할로겐화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 할로겐화 수소산과 무기 산의 산 할라이드; 구체적으로는, 염화에서는, 염산, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인 등, 및 브롬화에서는, 48 % 브롬화수소산 등을 포함한다. 또한, 트리페닐포스핀과 사염화탄소 또는 사브롬화탄소를 반응시켜 알코올로부터 알킬 할라이드 체를 수득하는 방법 등을 사용할 수 있다. 대안적으로, 알코올을 술폰산 에스테르로 전환시키고, 이것을 브롬화 리튬, 염화 리튬 또는 나트륨 요오다이드와 반응시키는 것을 포함하는 2-단계 반응을 통해 알킬 할라이드 체를 합성하는 방법을 또한 사용할 수 있다.
각각의 단계에서 아르부조프 (Arbuzov) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 알킬 할라이드, 예컨대 에틸 브로모아세테이트 등; 및 포스파이트, 예컨대 트리에틸 포스파이트, 트리(이소프로필)포스파이트 등을 포함한다.
각각의 단계에서 술폰산 에스테르화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 술포닐화제의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물 등을 포함한다.
각각의 단계에서 가수분해 반응을 수행하는 경우, 시약으로서는, 산 또는 염기가 사용된다. 또한, tert-부틸 에스테르의 산 가수분해 반응을 수행하는 경우, 부생하는 tert-부틸 양이온을 환원적으로 트랩하기 위해서, 포름산, 트리에틸실란 등을 때때로 첨가한다.
각각의 단계에서 탈수 반응을 수행하는 경우, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 오산화인, 옥시염화인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등을 포함한다.
각각의 단계에서 할로겐화를 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제는 염화를 위한 N-클로로숙신이미드 (NCS), 술푸릴 클로라이드 등, 브롬화를 위한 N-브로모숙신이미드 (NBS), 브롬 등, 및 요오드화를 위한 N-아이오도숙신이미드 (NIS), 요오드 등이다.
각각의 단계에서 살리실아미드의 옥사지논 고리 형성 반응을 수행하는 경우, 시약은, 예를 들어, 포름알데히드, 파라-포름알데히드, 1,3,5-트리옥산, 디브로모메탄, 디아이오도메탄, 클로로아이오도메탄 등을 포함한다. 사용되는 산은, 예를 들어, 포름산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 등이고, 사용되는 염기는, 예를 들어, 세슘 카르보네이트 등이다.
화합물 (I) 은 이하의 반응식에 보이는 방법 또는 이와 유사한 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 화합물 (1) 로부터 이하의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00032
반응식에서, R10 은 저급 알킬 기이고, R6 및 R7 은 각각 할로겐 원자이고, P 는 보호기이고, R1 - R4, X, Y 및 고리 A 는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 (2) 은 화합물 (1) 의 환원 반응에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (3) 은 할로겐화제 예컨대 NBS, NIS 등에 의해 화합물 (2) 의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (4) 은 화합물 (3) 의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (6) 은 화합물 (4) 와 화합물 (5) 의 아미드화 반응에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (7) 은 화합물 (6) 의 옥사지논 고리 형성 반응에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (8) 은 화합물 (7) 내로 보호기의 도입에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (9) 은 금속 촉매의 존재 하에 화합물 (8) 과 비스(피나콜라토)디보론의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 금속 촉매의 존재 하에 화합물 (9) 와 화합물 (10) 의 커플링 반응, 및 보호기 P 의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 의 제조에서, 상기 반응식에서 보호기의 도입 및 탈보호 단계는 필요하지 않은 경우도 있다.
화합물 (I) 은 또한 화합물 (9) 로부터 이하의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00033
반응식에서, R8 은 저급 알킬 기이고, R9 는 할로겐 원자이고, P, R1 - R4, X, Y 및 고리 A 는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 (12) 은 금속 촉매의 존재 하에 화합물 (9) 와 화합물 (11) 의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 화합물 (12) 의 가수분해, 화합물 (13) 과의 아미드화 반응, 및 그 후 보호기 P 의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 의 제조에서 출발 물질로서 사용되는 화합물 (1), 화합물 (5), 화합물 (10), 화합물 (11), 화합물 (13), NBS, NIS 및 비스(피나콜라토)디보론은 시판품으로 입수가능할 수 있거나 또는 자체 공지 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 레지오 이성질체 또는 회전 이성질체를 갖는 경우, 이들은 또한 화합물 (I) 에 포함되며, 자체 공지의 합성 방법 및 분리 방법에 따라 단일 생성물로서 수득할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 함유하는 경우, 상기 화합물로부터 분할된 광학 이성질체는 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
광학 이성질체는 자체 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 구체적으로, 광학 활성인 합성 중간체가 사용되거나, 최종 라세미체 생성물은 통상적인 방법에 따라 광학 분할에 적용되어 광학 이성질체를 수득한다.
예를 들어, 광학 분할 방법은 자체 공지의 방법, 예컨대 분별 재결정화 방법, 키랄 컬럼 방법, 부분입체이성질체 방법 등일 수 있다.
1) 분별 재결정화 방법
라세미체와 광학 활성 화합물 (예를 들어, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-l-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신 등) 의 염을 형성하고, 이것을 분별 재결정화 방법에 의해 분리하고, 원하는 경우, 중화 단계를 거쳐 유리 광학 이성질체를 산출하는 방법.
2) 키랄 컬럼 방법
라세미체 또는 이의 염을 광학 이성질체 분리용 컬럼 (키랄 컬럼) 에 적용하여 분리하는 방법. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어 광학 이성질체의 혼합물을 ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 제), CHIRAL 시리즈 (Daicel Corporation 제) 등과 같은 키랄 컬럼에 적용하고, 물, 각종 완충액 (예를 들어, 포스페이트 완충액 등) 및 유기 용매 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민 등) 를 단독으로 또는 이의 혼합 용액으로 전개시켜 광학 이성질체를 분리한다.
3) 부분입체이성질체 방법
라세미 혼합물을 광학 활성 시약과의 화학 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 제조하고, 통상적인 분리 수단 (예를 들어, 분별 재결정화 방법, 크로마토그래피 방법 등) 등에 의해 단일 물질로 만들고, 가수분해 반응 등과 같은 화학적 처리에 의해 광학 활성 시약 모이어티를 제거함으로써, 광학 이성질체를 수득하는 방법. 예를 들어, 화합물 (I) 이 분자 내 히드록시기 또는 1 차 또는 2 차 아미노기를 함유하는 경우, 상기 화합물 및 광학 활성 유기 산 (예를 들어, MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등) 등을 축합 반응에 적용시켜, 각각 에스테르 화합물 또는 아미드 화합물의 부분입체이성질체를 산출한다. 화합물 (I) 이 카르복실산기를 갖는 경우, 이러한 화합물 및 광학 활성 아민 또는 광학 활성 알코올 시약을 축합 반응에 적용시켜, 각각 아미드 화합물 또는 에스테르 화합물의 부분입체이성질체를 산출한다. 분리된 부분입체이성질체는 산 가수분해 또는 염기 가수분해 반응에 의해 최초 화합물의 광학 이성질체로 전환된다.
화합물 (I) 이 유리 화합물로서 수득되는 경우, 화합물은 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 목적 염으로 전환될 수 있다. 반대로, 염으로서 수득되는 경우, 염은 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 유리 형태 또는 다른 목적 염으로 전환될 수 있다.
화합물 (I) 은 프로드러그일 수 있고, 화합물 (I) 의 프로드러그는 생체 내 생리학적 조건 하에서 효소, 위산 등과의 반응의 결과로서 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 이에 따라 효소적 산화, 환원, 가수분해 등을 수행하여 화합물 (I) 로 전환되는 화합물 및 위산 등에 의해 가수분해 등을 수행하여 화합물 (I) 로 전환되는 화합물을 지칭한다.
화합물 (I) 에 대한 프로드러그의 예는 화합물 (I) 에서의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, t-부틸화시킴으로써 수득되는 화합물 등); 화합물 (I) 에서의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕산화시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화시킴으로써 수득되는 화합물 등); 화합물 (I) 에서의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화시킴으로써 수득되는 화합물 등) 등일 수 있다. 이들 화합물 중 임의의 것은 화합물 (I) 로부터 자체 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 의 프로드러그는 "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198 (HIROKAWA SHOTEN) 에 기재된 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 로 전환되는 것일 수 있다.
화합물 (I) 은 예를 들어 하기 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다:
(1) 변비, 예를 들어 신경성 변비 (파킨슨병, 다발성 경화증, 척수 손상, 알츠하이머병, 히르쉬스푸룽 증후군 (Hirschsprung's syndrome), 샤가스병 등과 같은 질환과 관련된 변비), 특발성 변비, 기능성 변비, 이완성 변비, 변비형 과민성 대장 증후군, 가능하게는 다른 질환 (파킨슨병, 척수 손상, 다발성 경화증 등) 에 의해 병발하는 변비, 연령-관련 변비, 각종 약물-유도성 변비 (오피오이드 아고니스트-유도성 변비 등), 원발성 만성 변비, 약물-유도성 변비 (오피오이드, 항콜린제, 칼슘 길항제, 항암제, 중금속 중독 등), 내분비 질환 또는 대사 이상과 같은 기저 질환과 관련된 변비 (뇌하수체 기능저하증, 갑상선 기능저하증, 갈색세포종 등), 근육 이상 질환 (가족성 내장 골격 근육 위축, 피부경화증, 아밀로이드증, 진행성 전신성 경화증 등), 대사 질환 (당뇨, 포르피린증, 요독증, 고칼륨혈증, 고칼슘혈증 등), 등,
(2) 소화기 질환 [예를 들어, 위궤양, 십이지장 궤양, 위마비 등과 같은 위장 운동장애, 수술후 위장 마비, 상부 소화관 운동 장애 및 통증, 구역질, 구토, 역류성 식도염, 항염증제 (비-스테로이드 항염증제)-유도성 위장관 장애, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 궤포지티브 대장염, 크론병, 스트레스성 위장 장애, 설사, 수술후 장폐색],
(3) 정신 질환 [예를 들어, 우울증, 주요 우울증, 양극성 우울증, 불안 장애, 정서 장애 (계절성 정서 장애 등), 재발성 우울증, 산후 우울증, 스트레스성 장애, 우울 증상, 조증, 일반성 불안 장애, 불안 증후군, 공황 장애, 공포증, 사회성 공포증, 사회 불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 증후군, 외상후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 자폐증, 자폐 스펙트럼 증후군, 프래자일 X 증후군, 레트 증후군, 적응 장애, 양극성 장애, 신경증, 조현병 (예를 들어, 포지티브 증상, 음성 증상, 인지 증상), 조현병과 관련된 인지 기능장애, 만성 피로 증후군, 불안 신경증, 강박 신경증, 간질, 불안 증상, 불안 정신 상태, 정서 이상, 순환기질, 신경과민증, 실신, 중독, 성욕 저하, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 정신병성 주요 우울증, 난치성 주요 우울증, 치료-내성 우울증],
(4) 신경퇴행성 질환 [예를 들어, 알츠하이머병, 알츠하이머-유형 노인성 치매, 파킨슨병, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병, 다발성 뇌경색 치매, 전측두엽 치매, 전측두엽 치매 파킨슨형, 진행성 핵상마비, 피크 증후군, 니에만-피크 증후군, 대뇌피질 변성, 다운증후군, 혈관성 치매, 뇌염 후 파킨슨병, 루이소체 치매, HIV 치매, 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 운동 신경변성 질환 (MND), 크로이츠펠트 야콥병 또는 프리온 질환, 뇌성마비, 다발성 경화증],
(5) 연령-관련 인지 및 기억 장애 [예를 들어, 연령-관련 기억 장애, 노인성 치매],
(6) 수면 장애 [예를 들어, 내인성 수면 장애 (예를 들어, 정신생리적 불면증 등), 외인성 수면 장애, 활동 일주기 장애 (예를 들어, 시간대역 변화 증후군 (시차), 교대근무 수면 장애, 불규칙한 수면-각성 패턴, 수면 단계 후진 증후군, 수면 단계 전진 증후군, 비-24시간 수면-각성 등), 사건 수면, 내과 또는 정신과적 장애와 관련된 수면 장애 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌혈관성 치매, 조현병, 우울증, 불안 신경증), 스트레스성 불면증, 불면증, 불면증성 신경증, 수면 무호흡증],
(7) 마취, 외상성 질환, 또는 신경퇴행성 질환 등에 의해 유발된 호흡 억제,
(8) 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 신경성 식욕부진 (neurotic anorexia), 섭식 장애, 신경성 식욕부진증 (anorexia nervosa), 폭식증, 기타 섭식 장애, 알코올 의존증, 알코올 남용, 알코올성 건망증, 알코올 망상증, 알코올 기호성, 알코올 금단, 알코올성 정신병, 알코올 중독, 알코올성 질투 (alcoholic jealousy), 알코올성 조병, 알코올-의존성 정신 장애, 알코올성 정신병, 약물기호, 약물공포증, 약물광, 약물 금단, 편두통, 스트레스성 두통, 긴장성 두통, 당뇨 신경증, 비만, 당뇨, 근육 경련, 메니에르병, 자율 신경 실조증, 탈모증, 녹내장, 고혈압, 심장질환, 빈맥, 울혈성 심부전, 과호흡증, 기관지 천식, 무호흡증, 영아 돌연사 증후군, 염증성 질환, 알러지성 질환, 발기부전, 갱년기 장애, 불임, 암, HIV 감염에 의한 면역 결핍 증후군, 스트레스에 의한 면역 결핍 증후군, 뇌척수막염, 말단 비대증, 대사 증후군, 골다공증, 요실금, 배뇨장애, 방광 기능 장애,
(9) 포유류 (예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서 통증, 등. 특히 바람직하게는, 화합물 (I) 은 하기의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다: 신경성 변비 (파킨슨병, 척수 손상, 다발성 경화증, 척수 손상, 알츠하이머병, 히르쉬스푸룽 증후군, 샤가스병 등과 같은 질환과 관련된 변비), 특발성 변비, 기능성 변비, 이완성 변비, 변비형 과민성 대장 증후군, 가능하게는 다른 질환 (파킨슨병, 척수 손상, 다발성 경화증 등) 에 의해 병발하는 변비, 연령-관련 변비, 각종 약물-유도성 변비 (오피오이드 아고니스트-유도성 변비 등), 원발성 만성 변비, 약물-유도성 변비 (오피오이드, 항콜린제, 칼슘 길항제, 항암제, 중금속 중독 등), 하기와 같은 기저 질환과 관련된 변비: 내분비 질환 또는 대사 이상 (뇌하수체 기능저하증, 갑상선 기능저하증, 갈색세포종 등), 근육 이상 질환 (가족성 내장 골격 근육 위축, 피부경화증, 아밀로이드증, 진행성 전신성 경화증 등), 대사 질환 (당뇨, 포르피린증, 요독증, 고칼륨혈증, 고칼슘혈증 등), 등.
화합물 (I) 이 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성을 가질 수 있기 때문에, 상기 언급된 질환에 대한 탁월한 예방 또는 치료 효과를 제공하는 것으로 예측된다.
일반적으로, 변비 치료 약물이 투여 후 즉시 효과를 보이고, 이후 효과가 빨리 사라지는 것이 목적된다. 화합물 (I) 은 변비 치료 약물로서 우수한 약동학을 보이는 것으로 예측되고, 예를 들어 투여 후 3 시간, 바람직하게는 투여 후 2 시간, 추가로 바람직하게는 투여 후 1 시간 이내에 효과를 나타내는 것으로 예측될 수 있고, 이후 효과는 빨리 사라지는 것으로 예측될 수 있다.
콜린작동성 무스카린 M1 수용체는 뇌 및 위장 신경얼기에서 발현되는 것으로 알려져 있다. 화합물 (I) 은 중추신경계 투과성이 낮고, 주변에서 효율적으로 기능하고, 변비 치료 약물로서 우수한 효과를 보이는 것으로 예측된다. 중추신경계 투과성에 관하여, 예를 들어 MDR1 막 투과성 시험에서 MDR1 의 보정된 배출비 (corrected efflux ratio) 는 바람직하게는 2.0 이상, 보다 바람직하게는 3.0 이상, 추가로 보다 바람직하게는 5.0 이상이다.
화합물 (I) 은 물, 일본 약전 용해 시험 제 2 유체, 또는 일본 약전 붕해 시험 제 2 유체 중 용해도가 탁월하고, 약동학 (예를 들어, 혈장 약물 반감기, 대사 안정성, CYP 저해) 가 탁월하고, 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 약물 상호작용, 발암성, 광독성 등의 관점에서 의약으로서 보다 탁월함) 을 보이는 것으로 예측될 수 있고, 또한 약학 생성물로서 탁월한 특성, 예컨대 적은 부작용 등을 가질 수 있기 때문에, 이는 포유류 (예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에 경구 또는 비경구적으로 안전하게 투여될 수 있다. "비경구" 의 예는 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양내 투여, 종양 부근에의 투여 등, 및 병변에의 직접 투여를 포함한다.
화합물 (I) 을 함유하는 의약 (때때로, 본 명세서에서 "본 발명의 의약" 으로서 약칭됨) 은 고체 제제의 임의의 형태 (제제 형태), 예컨대 분말제, 과립제, 정제, 캡슐제, 구강내 붕해성 필름 등, 또는 액체 작용제, 예컨대 시럽제, 에멀젼, 주사 등을 가질 수 있다.
본 발명의 의약은 제제의 형태에 따라 종래의 방법, 예컨대 블렌딩, 니딩, 과립화, 정제화, 코팅, 멸균 처리, 에멀젼화 등에 의해 제조될 수 있다. 제제의 제조에 대해, 예를 들어 일본 약전 제제 총칙 등의 각 항목을 참조할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은 활성 성분 및 생분해성 중합체 화합물을 함유하는 서방형 제제로 형성될 수 있다. 서방형 제제는 JP-A-9-263545 에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 의약에서, 화합물 (I) 의 함량은 제제의 형태에 따라 가변적이지만, 일반적으로 전체 제제 (전체 의약) 에 대한 화합물 (I) 의 양으로, 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 이다.
화합물 (I) 은 단독 또는 적합한, 약동학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 부형제 (예를 들어, 전분, 락토오스, 유당, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 등), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등), 붕해제 (예를 들어, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 탈크 등), 희석제 (예를 들어, 주사용 물, 생리학적 식염수 등), 및 목적하는 경우 첨가제 (예를 들어, 안정화제, 보존제, 착색제, 향료, 가용화제, 에멀젼화제, 완충제, 등장화제 등) 등과, 종래의 방법으로 (고체 작용제 투여 형태, 예컨대 분말제, 미세과립제, 과립제, 정제, 캡슐제 등 또는 액체 형태, 예컨대 주사 등으로 가공됨) 혼합물로 사용될 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 화합물 (I) 이 국소 투여를 위한 제제로서 형성되는 경우, 이는 또한 관절 질환의 발병 부분에 직접 투여될 수 있다. 이러한 경우, 주사가 바람직하다. 화합물 (I) 은 또한 국소 투여용 비경구 작용제 (예를 들어, 근육내 주사, 피하 주사, 장기 주사, 관절 부근에의 주사 등, 고체 제제, 예컨대 임플란트, 과립제, 분말제, 등, 액체, 예컨대 현탁액 등, 연고 등) 등으로서 투여될 수 있다.
예를 들어, 주사로 제형화하기 위해, 화합물 (I) 은 분산제 (예를 들어, 계면활성화물질, 예컨대 Tween 80, HCO-60 등, 다당류, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 히알루론산 등, 폴리소르베이트 등), 보존제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), 완충제 (예를 들어, 탄산칼슘 등), pH 조정제 (예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨 등) 등과 수성 현탁액으로 제형화되어, 주사를 위한 실질적 제조를 제공한다. 또한, 실제로 사용될 주사를 제공하기 위해, 화합물과 참깨 오일, 옥수수 오일 등 또는 이의 혼합물과 같은 식물성 오일, 인지질, 예컨대 레시틴 등, 또는 중쇄 지방산 트리글리세리드 (예를 들어, 미글리올 812 등) 를 함께 분산시킴으로써 오일성 현탁액이 수득될 수 있다.
화합물 (I) 의 투여량은 투여 대상, 투여 경로 및 증상에 따라 가변적이고, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 성인 변비 환자 (성인 체중 40 내지 80 kg, 예를 들어 60 kg) 에 대한 경구 투여의 경우, 투여량은 예를 들어 화합물 (I) 로서 0.001 내지 1000 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg 체중/일일 수 있다. 이러한 양은 하루에 1 내지 3 번에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 의약은, 화합물 (I) 을 단독으로 또는 약학 제제의 제조 방법으로서 자체 공지의 방법 (예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법 등) 에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 화합물 (I) 의 약학 조성물로서 사용될 수 있을 수 있다. 본 발명의 의약은, 예를 들어 약학 조성물, 예컨대 정제 (당의정, 필름-코팅정, 설하정, 구강내 붕해정, 버칼 등을 포함), 환제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐제, 마이크로캡슐제를 포함), 트로키제, 시럽제, 액제, 에멀젼, 현탁액, 방출 제어 제제 (예를 들어, 속방성 제제, 서방성 제제, 서방성 마이크로캡슐제), 에어로졸제, 필름제 (예를 들어, 구강내 붕해 필름, 구강 점막 첩부 필름), 주사 (예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사), 점적제, 경피 흡수형 제제, 연고제, 로션제, 첩부제, 좌제 (예를 들어, 항문 좌제, 질 좌제), 펠렛, 경비제, 경폐제 (흡입제), 점안제 등의 형태로, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피부내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 병변 등) 으로 안전하게 투여할 수 있다.
상기 언급된 "약동학적으로 허용가능한 담체" 로서, 제제 물질 (개시 물질) 로서 종래 사용된 각종 유기 또는 무기 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 고체 제제를 위해 사용될 수 있고, 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등이 액체 제제를 위해 사용될 수 있다. 필요한 경우, 제제 첨가제, 예컨대 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제 등이 또한 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 유당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로오스, 유당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다.
붕해제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 등을 포함한다.
가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 계면활성화물질, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리(비닐 알코올), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등; 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 완충 용액, 예컨대 포스페이트 염, 아세테이트 염, 카르보네이트 염, 시트레이트 염 등을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
보존제의 예는 p-옥시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
산화방지제의 예는 술파이트 염, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
약학 조성물은 투여 형태, 투여 방법, 담체 등에 따라 가변적이지만, 이는 일반적으로 제제의 총량의 0.01 - 100%(w/w), 바람직하게는 0.1 - 95%(w/w) 의 비율로 화합물 (I) 을 첨가함으로써 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 기타 활성 성분 (이하에서, 병용 약물로서 약칭됨) 과 조합되어 사용될 수 있다.
병용 약물의 예는 하기를 포함한다.
소화관 운동 촉진제 (콜린에스테라아제 저해제 (네오스티그민, 파이소스티그민 등), 5-HT4 아고니스트, 그렐린 아고니스트 (카프로모렐린 등), 모틸린 수용체 아고니스트 (카미시날, 에리트로마이신 등), 오피오이드 길항제 (날트렉손, 날록세골 등)), 소화관 물 분비 촉진제 (구아닐레이트 시클라아제 C 아고니스트 (리나클로티드 등), 클로라이드 채널 2 오프너 (루비프로스톤 등), 나트륨/포지티브자 교환 3 저해제 (테나파노르 등)), 변비방지 약물 (세노시드, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 비사코딜, 폴리카르보필 칼슘, 락사티브 (laxative) 당 (락툴로오스 등), 락소베론, 변비방지 작용을 갖는 미정제 약물 (실리엄 등) 등), 벤조디아제핀 (클로르디아제폭시드, 디아제팜, 칼륨 클로라제페이트, 로라제팜, 클로나제팜, 알프라졸람 등), L-형 칼슘 채널 저해제 (프레가발린 등), 트리시클릭 또는 테트라시클릭 항우울제 (이미프라민 히드로클로라이드, 아미트립틸린 히드로클로라이드, 데시프라민 히드로클로라이드, 클로미프라민 히드로클로라이드 등), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (플루복사민 말레에이트, 플루옥세틴 히드로클로라이드, 시탈로프람 히드로브로마이드, 세르트랄린 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 에시탈로프람 옥살레이트 등), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제 (벤라팍신 히드로클로라이드, 듈록세틴 히드로클로라이드, 데스벤라팍신 히드로클로라이드 등), 노르아드레날린 재흡수 저해제 (레복세틴 메실레이트 등), 노르아드레날린-도파민 재흡수 저해제 (부프로피온 히드로클로라이드 등), 미르타자핀, 트라조돈 히드로클로라이드, 네파조돈 히드로클로라이드, 부프로피온 히드로클로라이드, 세팁틸린 말레에이트, 5-HT1A 아고니스트 (부스피론 히드로클로라이드, 탄도스피론 시트레이트, 오세모조탄 히드로클로라이드 등), 5-HT3 길항제 (시야메마진 등), 비(非)-심장선택성 β 차단제 (프로프라놀롤 히드로클로라이드, 옥스프레놀롤 히드로클로라이드 등), 히스타민 H1 길항제 (히드록시진 히드로클로라이드 등), 조현병을 위한 치료 약물 (클로르프로마진, 할로페리돌, 술피리드, 클로자핀, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 플루페나진 히드로클로라이드, 올란자핀, 퀘티아핀 푸마레이트, 리스페리돈, 아리피프라졸 등), CRF 길항제, 기타 항불안 약물 (메프로바메이트 등), 타키키닌 길항제 (아프레피탄트, 사레듀탄트 등), 대사형 글루타메이트 수용체에 대해 작용하는 의약, CCK 길항제, β3 아드레날린 길항제 (아미베그론 히드로클로라이드 등), GAT-1 저해제 (티아가빈 히드로클로라이드 등), N-형 칼슘 채널 저해제, 탄산 무수화효소 II 저해제, NMDA 글리신 모이어티 아고니스트, NMDA 길항제 (메만틴 등), 말초 벤조디아제핀 수용체 아고니스트, 바소프레신 길항제, 바소프레신 V1b 길항제, 바소프레신 V1a 길항제, 포스포디에스테라아제 저해제, 오피오이드 아고니스트, 우리딘, 니코틴성 산 수용체 아고니스트, 갑상선 호르몬 (T3, T4), TSH, TRH, MAO 저해제 (페넬진 술페이트, 트라닐사이프로민 술페이트, 모클로베미드 등), 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역 아고니스트, COMT 저해제 (엔타카폰 등), 양극성 장애 치료 약물 (탄산리튬, 나트륨 발프로에이트, 라모트리진, 릴루졸, 펠바메이트 등), 칸나비노이드 CB1 길항제 (리모나반트 등), FAAH 저해제, 나트륨 채널 저해제, 항-ADHD 약물 (메틸페니데이트 히드로클로라이드, 메탐페타민 히드로클로라이드 등), 알코올 중독 치료 약물, 자폐증 치료 약물, 만성 피로 증후군 치료 약물, 경기 치료 약물, 섬유 근육통 치료 약물, 두통 치료 약물, 불면증 치료 약물 (에티졸람, 조피클론, 트리아졸람, 졸피뎀, 라멜테온, 인디플론 등), 금연 치료 약물, 중증 근 무력증 치료 약물, 뇌경색 치료 약물, 조병 치료 약물, 과면증 치료 약물, 통증 치료 약물, 기분부전장애 치료 약물, 자율신경 불균형 치료 약물, 남성과 여성의 성 기능장애 치료 약물, 편두통 치료 약물, 도박 중독 치료 약물, 하지 불안 증후군 치료 약물, 물질 중독 치료 약물, 알코올-관련 증후군 치료 약물, 과민성 대장 증후군 치료 약물, 알츠하이머병 치료 약물 (도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민 등), 파킨슨병 치료 약물 (레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 셀레길린, 라사길린, 조니사미드, 엔타카폰, 아만타딘, 탈리펙솔, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 아포모르핀, 카베르골린, 페르골리드, 브로모크립틴, 이스트라데필린, 트리헥시페니딜, 바이페리덴, 피로헵틴, 프로페나민, 프로메타진, 드록시도파, 이들 약물의 조합 등), 파킨슨병 치매 치료 약물 (리바스티그민), 루이소체 치매 치료 약물 (도네페질), ALS 치료 약물 (릴루졸, 신경영양 인자 등), 지질이상증 치료 약물, 예컨대 콜레스테롤-저하 약물 (스타틴 시리즈 (프라바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등), 피브레이트 (클로피브레이트 등), 스쿠알렌 신타아제 저해제), 이상 행동 치료 약물 또는 치매로 인한 방랑벽 억제제 (진정제, 항불안성 약물 등), 세포사멸 저해제, 항비만 약물, 당뇨 치료 약물, 고혈압 치료 약물, 저혈압 치료 약물, 류머티스 치료 약물 (DMARD), 항암제, 갑상선 기능 저하증 치료 약물 (PTH), 칼슘 수용체 길항제, 성 호르몬 또는 이의 유도체 (프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트 등), 신경 분화 촉진제, 신경 재생 촉진제, 비스테로이드성 항염증 약물 (멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린 등), 스테로이드 (덱사메타손, 코르티손 아세테이트 등), 항-사이토카인 약물 (TNF 저해제, MAP 키나아제 저해제 등), 항체 의약, 핵산 또는 핵산 유도체, 압타머 약물, 오피오이드 (예를 들어, 모르핀, 옥시코돈, 펜타닐, 페티딘, 코데인, 디히드로코데인, 트라마돌, 부프레노르핀, 펜타조신, 엡타조신, 메타돈, 타펜타돌, 로페라미드 등) 등.
화합물 (I) 및 병용 약물을 조합함으로써, 하기와 같은 우수한 효과가 달성될 수 있다:
(1) 화합물 (I) 또는 병용 약물의 단일 투여에 비해 용량이 감소될 수 있음,
(2) 화합물 (I) 과 조합되고자 하는 약물은 환자의 상태에 따라 선택될 수 있음 (경증 경우, 중증 경우 등),
(3) 화합물 (I) 과 작용 및 메커니즘이 상이한 병용 약물을 선택함으로써 치료 기간을 보다 길게 설정할 수 있음,
(4) 화합물 (I) 과 작용 및 메커니즘이 상이한 병용 약물을 선택함으로써 치료 효과의 지속을 도모할 수 있음,
(5) 화합물 (I) 및 병용 약물 등의 조합된 사용에 의해 상승 효과가 수득될 수 있음.
이하, 함께 사용된 화합물 (I) 및 병용 약물은 "본 발명의 조합제" 로서 지칭된다.
본 발명의 조합제를 사용하는 경우, 화합물 (I) 및 병용 약물의 투여 시간은 제한되지 않고, 화합물 (I) 또는 이의 약학 조성물 및 병용 약물 또는 이의 약학 조성물은 투여 대상에 동시에 투여될 수 있거나, 상이한 시점에 투여될 수 있다. 병용 약물의 투여는 임상적으로 사용된 용량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 조합제의 투여 방식은 특별히 제한되지 않고, 화합물 (I) 및 병용 약물이 투여시 조합되는 것으로 충분하다. 투여 방식의 예는 하기 방법을 포함한다:
(1) 화합물 (I) 및 병용 약물의 동시 가공에 의해 수득된 단일 제제의 투여, (2) 별도 제조된 화합물 (I) 및 병용 약물의 두 유형의 제제의 동일한 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 별도 제조된 화합물 (I) 및 병용 약물의 두 유형의 제제의 시차를 둔 방식으로 동일한 경로에 의한 투여, (4) 별도 제조된 화합물 (I) 및 병용 약물의 두 유형의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 별도 제조된 화합물 (I) 및 병용 약물의 두 유형의 제제의 시간차를 둔 방식의 상이한 투여 경로에 의한 투여 (예를 들어, 화합물 (I) 및 병용 약물 순서 투여 또는 역 순서 투여) 등.
본 발명의 조합제는 낮은 독성을 나타내는 것으로 예측될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 또는(및) 상기 언급된 병용 약물은 약학 조성물, 예컨대 정제 (당의정, 및 필름 코팅 정제 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐제 포함), 액제, 주사, 좌제, 서방제 등을 제조하기 위해 알려진 방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 이러한 조성물은 안전하게 경구 또는 비-경구 (예를 들어, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 투여될 수 있다. 주사는 정맥내, 근육내, 피하 또는 장기내 투여 또는 직접 병변에 투여될 수 있다.
본 발명에서 조합제의 제조를 위해 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체로서, 통상적으로 제제 재료로서 사용된 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 사용될 수 있다. 고체 제제의 경우, 예를 들어, 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 사용될 수 있다. 액체 제제의 경우, 예를 들어, 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 적합한 양의 종래의 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡수제, 습윤제 등이 적절하게 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 유당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로오스, 유당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다.
붕해제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 전분, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 등을 포함한다.
가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 계면활성화물질, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리(비닐 알코올), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등; 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 완충 용액, 예컨대 포스페이트 염, 아세테이트 염, 카르보네이트 염, 시트레이트 염 등을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
보존제의 예는 p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
산화방지제의 예는 술파이트 염, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
본 발명의 조합제 중 병용 약물에 대한 화합물 (I) 의 혼합 비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조합제 중 화합물 (I) 의 함량은 제제 형태에 따라 상이하고, 통상적으로 전체 제제를 기준으로 약 0.01 내지 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 wt%, 추가로 바람직하게는 약 0.5 내지 20 wt% 이다.
본 발명의 조합제 중 병용 약물의 함량은 제제 형태에 따라 상이하고, 통상적으로 전체 제제를 기준으로 약 0.01 내지 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 wt%, 추가로 바람직하게는 약 0.5 내지 20 wt% 이다.
본 발명의 조합제 중 첨가제, 예컨대 담체 등의 함량은 제제 형태에 따라 상이하고, 통상적으로 전체 제제를 기준으로 약 1 내지 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 90 wt% 이다.
화합물 (I) 및 병용 약물이 제제로 별도로 제형화되는 경우, 이의 함량은 상기와 유사하다.
실시예
본 발명은 하기에서 실시예, 실험예 및 제제예를 참조로 더욱 상세히 설명되고, 이는 제한적인 것으로 해석해서는 안되며, 본 발명은 본 발명의 범위 내에서 변화될 수 있다.
하기 실시예에서, "실온" 은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미한다. 혼합 용매에 대해 제시된 비는 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합 비이다. % 는 달리 명시하지 않는 한, wt% 를 의미한다.
실시예에서의 컬럼 크로마토그래피의 용출은, 특별히 제시하지 않는 한, TLC (박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰 하에서 수행하였다. TLC 관찰에 있어서는, TLC 플레이트로서 Merck 제의 60 F254 를 사용하였으며, 용출 용매로서, 컬럼 크로마토그래피에서 용출액으로서 사용한 용매를 사용하였다. 검출에 있어서는, UV 검출기를 이용하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서, NH 의 제시는 아미노프로필실란-결합 실리카 겔의 사용을 의미하며, 디올의 제시는 3-(2,3-디히드록시프로폭시)프로필실란-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. 분취 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 에서, C18 의 제시는 옥타데실-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. 용출 용매의 비는 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합 비이다.
1H NMR 의 분석을 위해, ACD/SpecManager (상표명) 소프트웨어 등을 사용하였다. 히드록시기, 아미노기 등의 매우 마일드한 포지티브자 피크는 기재되지 않을 수 있다.
MS 는 LC/MS 로 측정되었다. 이온화 방법으로서, ESI 방법 또는 APCI 방법이 사용되었다. 데이터는 확인된 데이터를 나타낸다. 일반적으로, 분자 이온 피크가 관찰되지만, 이는 때때로 단편 이온으로서 관찰될 수 있다. 염의 경우, 유리 형태의 단편 이온 피크 또는 분자 이온 피크가 일반적으로 관찰된다.
광학 로테이션 ([α]D) 에 의한 샘플 농도 (c) 의 단위는 g/100 mL 이다.
원소 분석 값 (Anal.) 은 계산 값 (Calcd) 및 측정 값 (실측치) 을 나타낸다.
실시예에서 분말 X-선 회절에서의 피크는 실온에서 Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan) 및 방사선 공급원으로서 Cu Kα 선을 사용하여 측정된 피크를 의미한다. 측정 조건은 하기와 같다.
전압/전류: 40 kV/50 mA
스캔 속도: 6°/분
2 θ 의 스캔 범위: 2-35°
실시예에서의 분말 X-선 회절에 의한 결정화도는 헤르만 (Hermans) 방법에 의해 계산하였다.
실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
mp: 용융점
MS: 질량 스펙트럼
M: 몰 농도
N: 노르말 농도
CDCl3: 듀테로클로로포름
DMSO-d6: 헥사듀테로디메틸 술폭시드
1H NMR: 포지티브자 핵 자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래프 질량 분석계
ESI: 전자분무 이온화
APCI: 대기압 화학 이온화
AIBN: 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)
DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
MeOH: 메탄올
NBS: N-브로모숙신이미드
PdCl2(dppf): [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드
THF: 테트라히드로푸란
실시예 1
1,5-안히드로-2,3-디데옥시-3-[6-({3-플루오로-4-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}메틸)-4-옥소-8,9-디히드로-2H-푸로[2,3-h][1,3]벤즈옥사진-3(4H)-일]-L-트레오-펜티톨
(동의어) 2-플루오로-4-((3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4,8,9-테트라히드로-2H-벤조푸로[5,4-e][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드
A) 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조산
2-플루오로-4-메틸벤조산 (50 g), AIBN (5.33 g) 및 트리플루오로톨루엔 (500 mL) 의 혼합물에 NBS (63.5 g) 를 실온에서 가하고, 혼합물을 내부 온도 79-87℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 석출된 결정을 여과에 의해 수집하고 트리플루오로톨루엔 (750 mL) 으로 세척했다. 얻은 조생성물 및 물 (500 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 석출된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (46.2 g) 을 얻었다.
Figure pct00034
B) 4-(브로모메틸)-2-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드
4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조산 (51.2 g) 및 티오닐 클로라이드 (200 mL) 의 혼합물을 30 분 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔을 사용하여 감압 하에 3 회 공비 농축했다. 얻어진 오일을 THF (250 mL) 에 용해하고, 2-메톡시에탄아민 (16.50 g) 의 THF (500 mL) 중 용액에 0℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (800 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 초산에틸 (800 mL) 로 2 회 추출했다. 유기 층을 분리하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 1M 염산 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸/헥산) 에 의해 정제하고, 얻은 오일 (56 g) 을 초산에틸/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (41.4 g) 을 얻었다.
Figure pct00035
C) 메틸 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
60% 수소화나트륨 (7.35 g) 및 DME (200 mL) 의 혼합물에 6,7-디히드로-1-벤조푸란-4(5H)-온 (10.0 g) 을 0℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 디메틸 카르보네이트 (9.93 g) 를 첨가하고, 혼합물을 85℃ 에서 8 시간 동안 교반했다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (6.5 g) 을 얻었다. 더이상의 정제를 행하지 않고 화합물을 다음 단계에 사용했다.
MS: [M+H]+ 195.02.
D) 메틸 4-히드록시-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
메틸 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 (13.0 g) 및 1,4-디옥산 (130 mL) 의 혼합물에 DDQ (16.73 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 얻은 잔류물을 초산에틸-물 사이에서 분할하고, 유기 층을 아황산나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸/석유 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.5 g) 을 얻었다.
Figure pct00036
E) 메틸 4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
메틸 4-히드록시-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 (9.5 g), 팔라듐-탄소 (1.5 g) 및 MeOH (150 mL) 의 혼합물을 50 psi 수소 분위기 하에서 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 MeOH 로 희석하고, 촉매를 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸/석유 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.0 g) 을 얻었다.
MS: [M+H]+ 195.1.
F) 메틸 7-브로모-4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
메틸 4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 (10 g) 및 아세토니트릴 (120 mL) 의 혼합물에 NBS (3.52 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸/헥산) 에 의해 정제하고 표제 화합물 (8.17 g) 을 얻었다.
Figure pct00037
G) 7-브로모-4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복시산
메틸 7-브로모-4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 (2.0 g) 및 혼합 용매 (MeOH/THF/H2O = 2:2:1, 40 mL) 의 혼합물에 수산화나트륨 (880 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후에, 혼합물을 물 (200 mL) 로 희석하고, 10% 구연산 수용액으로 중화했다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 2 회 세척하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물 (1.76 g) 을 얻었다.
Figure pct00038
H) 1,5-안히드로-3-[(7-브로모-4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르보닐)아미노]-2,3-디데옥시-L-트레오-펜티톨
7-브로모-4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복시산 (2.46 g) 및 DMF (40 mL) 의 혼합물에 HATU (4.15 g) 및 DIPEA (4.98 mL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물에 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올 염산염 (1.459 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 초산에틸로 2 회 추출했다. 유기 층을 분리하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.0 g) 을 얻었다.
MS, 실측치: 358.0, 360.1.
I) 1,5-안히드로-3-(6-브로모-4-옥소-8,9-디히드로-2H-푸로[2,3-h][1,3]벤즈옥사진-3(4H)-일)-2,3-디데옥시-L-트레오-펜티톨
1,5-안히드로-3-[(7-브로모-4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르보닐)아미노]-2,3-디데옥시-L-트레오-펜티톨 (2 g), 파라-포름알데히드 (503 mg), p-톨루엔술폰산 일수화물 (212 mg) 및 톨루엔 (25 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 0℃ 에서 중화시키고, 초산에틸 및 THF 의 혼합 용매로 3 회 추출했다. 불용성 물질을 여과제거하고, 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (1.9 g) 을 얻었다. 더이상의 정제를 행하지 않고 화합물을 다음 단계에 사용했다.
MS, 실측치: 370.1, 372.1.
J) 1,5-안히드로-3-(6-브로모-4-옥소-8,9-디히드로-2H-푸로[2,3-h][1,3]벤즈옥사진-3(4H)-일)-2-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨
1,5-안히드로-3-(6-브로모-4-옥소-8,9-디히드로-2H-푸로[2,3-h][1,3]벤즈옥사진-3(4H)-일)-2,3-디데옥시-L-트레오-펜티톨 (1.90 g), 1H-이미다졸 (769 mg) 및 DMF (50 mL) 의 혼합물에 tert-부틸디메틸클로로실란 (1.16 g) 를 0℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸/헥산) 에 의해 정제하고 표제 화합물 (2.256 g) 을 얻었다.
MS, 실측치: 484.1, 486.1.
K) 1,5-안히드로-2-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3,4-디데옥시-3-[4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-8,9-디히드로-2H-푸로[2,3-h][1,3]벤즈옥사진-3(4H)-일]-L-트레오-펜티톨
1,5-안히드로-3-(6-브로모-4-옥소-8,9-디히드로-2H-푸로[2,3-h][1,3]벤즈옥사진-3(4H)-일)-2-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3,4-디데옥시-L-트레오-펜티톨 (2.25 g), 비스(피나콜라토)디보론 (2.359 g), 초산칼륨 (1.367 g) 및 톨루엔 (50 mL) 의 혼합물에 PdCl2(dppf) (340 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃ 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.62 g) 을 얻었다.
MS: [M+H]+ 523.3.
L) 1,5-안히드로-2-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3,4-디데옥시-3-[6-({3-플루오로-4-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}메틸)-4-옥소-8,9-디히드로-2H-푸로[2,3-h][1,3]벤즈옥사진-3(4H)-일]-L-트레오-펜티톨
1,5-안히드로-2-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3,4-디데옥시-3-[4-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-8,9-디히드로-2H-푸로[2,3-h][1,3]벤즈옥사진-3(4H)-일]-L-트레오-펜티톨 (1.62 g), 4-(브로모메틸)-2-플루오로-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드 (1.061 g), 2M 탄산나트륨 수용액 (4.57 mL) 및 DME (20 mL) 의 혼합물에 PdCl2(dppf) (223 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 85℃ 에서 1 시간 동안 마이크로파 조사했다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 초산에틸/헥산) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (초산에틸/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (950 mg) 을 얻었다.
MS: [M+H]+ 615.3.
M) 1,5-안히드로-2,3-디데옥시-3-[6-({3-플루오로-4-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}메틸)-4-옥소-8,9-디히드로-2H-푸로[2,3-h][1,3]벤즈옥사진-3(4H)-일]-L-트레오-펜티톨
(동의어) 2-플루오로-4-((3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4,8,9-테트라히드로-2H-벤조푸로[5,4-e][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드
1,5-안히드로-2-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-3,4-디데옥시-3-[6-({3-플루오로-4-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}메틸)-4-옥소-8,9-디히드로-2H-푸로[2,3-h][1,3]벤즈옥사진-3(4H)-일]-L-트레오-펜티톨 (950 mg) 및 THF (15 mL) 의 혼합물에 1M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액 (1.854 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물에 포화 식염수 및 물을 첨가하고, 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 얻은 고체를 에탄올/헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물 (571 mg) 을 얻었다.
Figure pct00039
MS: [M+H]+ 501.3 (실측치).
실시예의 화합물을 이하의 표에 나타낸다. 이하의 표에서 실시예 2 내지 4 의 화합물은 실시예 1 과 유사한 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 1]
Figure pct00040
제제예 1
(1) 실시예 1 에서 얻은 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 60.0 g
(3) 옥수수전분 35.0 g
(4) 겔라틴 3.0 g
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 g
실시예 1 에서 수득된 화합물 (10.0 g), 락토오스 (60.0 g) 및 옥수수전분 (35.0 g) 의 혼합물을 1 ㎜ 메쉬 체를 통과시키고, 10 wt% 젤라틴 수용액 (30 mL) (젤라틴으로서 3.0 g) 을 사용하여 과립화하고, 과립제를 40℃ 에서 건조시키고 다시 체질한다. 수득된 과립제를 마그네슘 스테아레이트 (2.0 g) 와 혼합하고, 혼합물을 압축한다. 수득된 코어 정제를 수크로오스, 이산화티탄, 탈크 및 아라비아 검의 수성 현탁액의 당 코팅으로 코팅한다. 코팅된 정제를 비즈왁스로 글레이징하여 1000 개의 코팅된 정제를 수득한다.
제제예 2
(1) 실시예 1 에서 얻은 화합물 10.0 g
(2) 락토오스 70.0 g
(3) 옥수수전분 50.0 g
(4) 가용성 전분 7.0 g
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 g
실시예 1 에서 수득된 화합물 (10.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.0 g) 를 가용성 전분 수용액 (70 mL) (가용성 전분으로서 7.0 g) 을 사용하여 과립화하고, 건조시키고, 락토오스 (70.0 g) 및 옥수수전분 (50.0 g) 과 혼합하였다. 혼합물을 압축하여 1000 개의 정제를 수득한다.
실험예 1
M1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 (M1PAM) 활성의 측정
최대 활성의 약 20% 작용을 제공하는 EC20 농도의 아세틸콜린의 존재 하에서의 피검 화합물의 활성을 PAM 활성으로서 측정했다. 그 방법은 이하와 같다. 384-웰 백색 플레이트 (Greiner) 에 80 nM 아세틸콜린을 함유하는 0.1% 지방산 불함유 BSA 을 함유하는 IP1 자극 완충액 (Stimulation buffer) (CisBio) 으로 희석한 피검 화합물을 4 μL 첨가했다. 인간 M1 수용체 (hCHRM1) 를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포의 프리즈 스톡을 0.1% 지방산 불함유 BSA 을 함유하는 IP1 자극 완충액 (CisBio) 으로 조제하고, 그것을 4 μL (10,000 세포/웰) 첨가하고, 혼합물을 5% CO2 인큐베이터에서 37℃ 에서 1 시간 동안 배양했다. 4 μL 의 IP1-d2 및 항-IP1-크립테이트 Tb 컨쥬게이트를 함유하는 용액 (CisBio) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이트하고, 시간 분해 형광 신호를 Envision 플레이트 리더 (PerkinElmer) 로 측정했다. 최종 농도가 20 μM 인 아세틸콜린을 첨가한 경우의 값을 100%, 아세틸콜린 무첨가 조건 하에서 피검 화합물 대신에 DMSO 를 첨가한 경우의 값을 0% 로 정의하여 피검 화합물의 활성 (%) 을 산출하고, 피검 화합물의 농도 의존 곡선의 50% 의 값으로서 EC50 값을 산출했다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00041
실험예 2
랫트 배변 실험
수컷 SD 랫트 (5-6 주령) 를 약 1 주 동안의 순화 기간 후 사용하였다. 시험 약물 (1 mg/kg 또는 3 mg/kg) 을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시키고, 5 mL/kg 의 부피로 경구 투여하고, 2 시간 후 대변의 수를 카운팅하였다. 단지 0.5% 메틸셀룰로오스만을 용매 투여 군에 투여하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다. 결과는 평균 ± 표준 오차로 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00042
실험예 3
랫트 PK 시험
랫트로서, 8-주령 수컷 SD 랫트 (Japan SLC, Inc.) 를 사용하였다. 이들은 고체 시판 식이 (CE-2, CLEA Japan, Inc.) 를 공급받았고, 식수로서 수돗물을 자유 섭취하였다. 랫트에 대한 정맥내 투여 용액은, 피검 화합물을 칭량하고, 이를 디메틸아세트아미드 (DMA) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 에 용해시키고, 동일한 부피의 1,3-부탄디올 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 을 첨가하고, 교반에 의해 혼합하여 DMA:1,3-부탄디올 (1:1, v/v) 용액을 수득함으로써 제조하였다. 경구 투여 용액은 피검 화합물을 칭량하고, 이를 마노 유발 (agate mortar) 에서 분쇄하고, 0.5 w/v% 메틸셀룰로오스 수용액을 점진적으로 첨가하여 현탁액을 수득함으로써 제조하였다. 정맥내 투여의 경우, 용액은 랫트의 대퇴부 정맥으로 0.1 mg/0.5 mL/kg (염은 유리 형태로 전환됨) 로 투여되었다. 경구 투여의 경우, 현탁액은 랫트에 1 mg/5 mL/kg (염은 유리 형태로 전환됨) 로 투여되었다. 카세트 투여 방법이 두 투여 경로 모두에 대해 사용되었고, 피검 화합물은 하기 방식으로 투여되었다.
실시예 1 의 화합물 (정맥내: 10 화합물 카세트 투여, 경구: 5 화합물 카세트 투여)
정맥내 투여의 경우, 투여 후 5, 10, 15, 30 분, 1, 2, 4, 8 시간에 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 헤파린 나트륨 (Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.) 으로 항응고 처리하고, 원심분리 후 혈장을 채취하고, 약물 농도 측정에 제공하였다. 경구 투여의 경우, 투여 후 15, 30 분, 1, 2, 4, 8 시간에 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하고, 헤파린 나트륨으로 항응고 처리하고, 원심분리 후 혈장을 채취하고, 약물 농도 측정에 제공하였다.
모든 약물 농도를 LC-MS/MS 분석에 의해 측정하였다. 약물동태 시험에서, 혈장 (50 μL) 을 튜브에 넣고, 내부 표준 용액 함유 아세토니트릴 (150 μL) 을 첨가하고, 이를 볼텍스 믹서에서 혼합하였다. 이후, 혼합물을 원심분리 (5000 rpm, 5 분, 4℃) 하였다. 미리 첨가한 10 mmol/L 암모늄 포르메이트 (160 μL) 에 원심분리 후 상청액 (60 μL) 을 첨가하여 혼합하였다. 이 샘플을 LC/MS/MS 에 주입하였다. 사용한 HPLC 시스템은 Shimadzu LC-20A (Shimadzu Corporation) 였고, 사용된 컬럼은 50℃ 에서 Unison UK-C18 HT (3.0 ㎛, 2.0 × 20 mm, Imtakt) 였고, 이동상 A 로서 10 mmol/L 암모늄 포르메이트, 0.2% 포름산, 이동상 B 로서 아세토니트릴, 0.2% 포름산을 각각 유속 1.2 mL/분으로 구배 조건 (B 농도: 0 분→0.1 분, 5%, 0.1→0.75 분, 5-99%, 0.75→1.15 분, 99%, 1.15→1.16 분, 5%, 1.16→1.5 분, 5%) 하에 공급하였다. 사용된 MS/MS 는 AB Sciex TQ5500-MPX (Applied Biosystems) 였다.
결과를 표 4 에 나타낸다.
Tmax: 최고 혈중 농도 도달 시간
MRT: 평균 체류 시간
iv: 정맥내 투여
CL 전신: 전신 클리어런스 (clearance)
[표 4]
Figure pct00043
실험예 4
MDR1 막 투과성 시험
극성 세포인 LLC-PK1 세포에서 MDR1 이 과량으로 발현되는 경우, MDR1 은 정상측 (apical) 막 (A) 에 국재함으로써, 기저막측 (B) 에서 방향 A 로 경세포 수송 (transcellular transport) 이 촉진된다. 반대 방향의 경세포 수송에 대한 비를 취하고, 목 (mock) 벡터를 도입한 컨트롤 세포에 대한 비를 추가로 취하면, 단순 확산에 대한 MDR1 의 배출비 (보정된 배출비) 가 계산된다. 유사하게, Mdr1(-/-) 마우스에서의 뇌/혈장 농도 비를 야생형 마우스에서의 뇌/혈장 농도 비로 나누면, 혈액-뇌 관문 (BBB) 에서의 단순 확산에 대한 Mdr1 의 배출비 (Kp, 뇌 비, 값이 높을수록 중추신경계 투과성이 낮음을 의미한다) 가 계산된다. Adachi Y. 등 (참고문헌 1) 은 보정된 배출비와 Kp, 뇌 비 (도 5(C)), 및 MDR1 발현 세포에서의 배출비와 Kp, 뇌 비 (도 5(B)) 사이의 포지티브 상관관계를 보고하였다. 즉, 상기 보고는 시험관내에서의 (in vitro) MDR1 의 배출비가 높을수록 중추신경계 투과성이 낮아짐을 보여준다.
본 발명의 화합물의 중추신경계 투과성을 확인하기 위해, 이하의 방법에 의해 MDR1 막 투과성 시험을 수행하였다.
디곡신 및 루시퍼 옐로우 (LY) 는 Sigma-Aldrich 에서 구입했고, 디클로페낙 (Diclofenac), 콜히친 및 알프레놀롤은 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 에서 구입했고, 그 외의 시약은 특수 등급 시판품을 사용했다.
인간 MDR1-발현 LLC-PK1 세포를 Takeuchi 등 (참고문헌 2) 의 보고에 따라 배양하였다. 인간 MDR1-발현 LLC-PK1 세포를 10% 소 태아 혈청 (Invitrogen), 500 μg/ml G418 (Invitrogen), 150 ng/ml 콜히친-함유 M199 배지 (Invitrogen) 에서 5% CO2 조건 하에 37℃ 에서 배양하였다.
경세포 수송을 Sugimoto 등 (참고문헌 3) 의 보고에 따라 실시하였다. 세포를 3.45 × 104 세포/웰로 파종한 폴리에틸렌 테레프탈레이트 막을 갖는 HTS Transwell (등록 상표) 96 웰 투과성 지지체 (포어 크기 0.4 ㎛, 0.143 ㎠ 표면적, Corning Life Sciences) 상에서 3 일 동안 세포를 배양하였다. M199 배지 (10 mmol/L HEPES, 1% BSA 함유, pH 7.4) 에서 30 분 동안 사전인큐베이션한 후에, M199 배지에 용해된 약물 용액 (10 μmol/L 디곡신, 200 μmol/L LY, 10 μmol/L 피검 화합물) 을 Transwell 의 정상측 또는 기저측에 각각 75 또는 250 μL 첨가하고, 5% CO2 조건 하에 37℃ 에서 세포를 배양하였다. 1 시간 후에, 약물 용액을 첨가한 측과 반대측에서 샘플을 채취하고, 피검 화합물의 농도를 LC-MS/MS 를 이용하여 측정하였다. 내부 표준 물질로서, 100 ng/mL 알프레놀롤 및 디클로페낙을 사용하였다. 분석 조건은 아래와 같았다.
LC: UFLC LC-20 (Shimadzu)
MS/MS: API4000 (AB Sciex Instruments)
LC 조건: 구배 방법
[표 5]
Figure pct00044
컬럼: Unison UK-C18 HT (3.0 μm, 2.0 Х 20 mm)
컬럼 온도: 50℃
유속: 0.7 mL/분 (1.5 분 런 동안), 1.0 mL/분 (1.0 분 런 동안)
이동상 A: 50 mM CH3COONH4:MeCN:물 = 1:1:8
이동상 B: 50 mM CH3COONH4:MeCN = 1:9
주입 부피: 1-20 μL
LY 를 형광 플레이트 리더 (Fluoroskan Ascent FL) 에 의해 측정하였다.
Papp, A to B 및 Papp, B to A (겉보기 투과성) 를 식 (1) 로부터 산출하고, 배출비 (ER) 를 식 (2) 로부터 산출했다.
Figure pct00045
양: 수송된 디곡신의 양/웰
면적: 세포 단층의 표면적 (0.143 cm2)
C0: 추가된 약물 용액의 농도
시간: 인큐베이션 시간
Figure pct00046
결과를 표 6 에 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00047
실험예 5
개의 위장 운동에 관한 실험
4 개의 압력 변환기를 각각 장착한 (회장에 1 개 및 대장에 3 개) 수컷 비글 개를 수술후 15 일간의 순화 기간 후 사용했다. 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁한 실시예 1 의 화합물 (0.03 mg/kg) 을 10 mL/kg 의 용량으로 경구 투여했다. 용매 투여군에는 오직 0.5% 메틸셀룰로오스만을 투여했다.
위장 운동용 텔레미터 (telemeter) (GTS-850, STARMEDICAL) 를 사용하여 투여 후 8 시간에 HAPC [배변 동안 대장의 구측에서 항문측으로 전파되는 강한 수축을 의미하는 고진폭 전파 수축 (high amplitude propagated contractions) 의 약어. 정상적인 배변 동안 관찰된 장의 수축 패턴.] 을 카운트했다.
그 결과, 실시예 1 의 화합물 투여군에서는 용매 투여군과 비교하여 장관에서의 HAPC 의 횟수의 증가가 관찰되었다.
참고문헌
Figure pct00048
본 발명의 화합물은 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 활성을 가질 수 있고, 변비 등의 예방 또는 치료제 등의 의약으로서 유용할 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2018-184966 호를 기초로 하며, 이의 내용은 참조에 의해 본명세서에 모두 포함되는 것이다.

Claims (17)

  1. 식 (I):
    Figure pct00049

    [식에서
    X 는 O 또는 CH2 이고;
    Y 는 N 또는 CR5 이고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기이고;
    R3 및 R4 중 하나는 임의로, R5 와 함께, 임의로 치환된 고리를 형성하고; 및
    고리 A 는 임의로 추가로 치환된 고리이다]
    로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 는 O 이고;
    Y 는 CR5 이고;
    R1 및 R2 는 각각 수소 원자이고;
    R3 은 수소 원자이고;
    R4 는 임의로 치환된 C1-6 알킬 기이고;
    R5 는 할로겐 원자이고; 및
    고리 A 는 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기인,
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X 는 O 이고;
    Y 는 CR5 이고;
    R1 및 R2 는 각각 수소 원자이고;
    R3 은 수소 원자이고;
    R4 는 C1-6 알콕시 기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기이고;
    R5 는 할로겐 원자이고; 및
    고리 A 는 1 내지 3 개의 히드록시 기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기인,
    화합물 또는 그의 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X 는 O 이고;
    Y 는 CR5 이고;
    R1 및 R2 는 각각 수소 원자이고;
    R3 은 수소 원자이고;
    R4 는 C1-6 알콕시 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기이고;
    R5 는 할로겐 원자이고; 및
    고리 A 는 1 내지 3 개의 히드록시 기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기인,
    화합물 또는 그의 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    고리 A 는
    Figure pct00050
    인,
    화합물 또는 그의 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3 은 수소 원자이고; 및
    R4 는 C1-6 알콕시 기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기인,
    화합물 또는 그의 염.
  7. 2-플루오로-4-((3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4,8,9-테트라히드로-2H-벤조푸로[5,4-e][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드, 또는 그의 염.
  8. 2-플루오로-4-((3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4,8,9-테트라히드로-2H-벤조푸로[5,4-e][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드, 또는 그의 염.
  9. 2-플루오로-4-((3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4,8,9-테트라히드로-2H-벤조푸로[5,4-e][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤즈아미드, 또는 그의 염.
  10. 2-플루오로-4-((3-((3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4,8,9-테트라히드로-2H-벤조푸로[5,4-e][1,3]옥사진-6-일)메틸)-N-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤즈아미드, 또는 그의 염.
  11. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 의약.
  12. 제 11 항에 있어서, 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터인 의약.
  13. 제 11 항에 있어서, 변비의 예방 또는 치료제인 의약.
  14. 포유동물에서의 콜린작동성 무스카린 M1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이션 방법으로서, 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 포유동물에서의 변비의 예방 또는 치료 방법으로서, 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 변비의 예방 또는 치료제의 제조에 있어서의, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
  17. 제 1 항에 있어서, 변비의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것인 화합물 또는 그의 염.
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