JP2820881B2 - エリプティシン誘導体およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍剤として有用な新
規エリプティシン誘導体およびその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−メチル−９−ヒドロキシエリプティ
シニウムアセテートが抗腫瘍剤、例えば乳癌治療剤とし
て使用し得ることは知られている（メルク・インデック
ス第１０版第５１２頁）。しかしながら、この化合物
は、ルイス肺癌を移植したマウスにおいて延命効果を奏
しない等、薬効が充分でなく、また頻脈等の副作用や毒
性が強いという難点があった。また、９−ヒドロキシエ
リプティシン・塩酸塩はエリプティシンに比べ優れた抗
腫瘍活性を示すが、水に対する溶解度が低く、臨床的実
用には適さない〔アルカロイズ・ケミストリー・アンド
・ファーマコロジー；アーノルド ブロッシ編；アカデ
ミック・プレス（ロンドン）；ＸＸＶ巻、１４１頁（１
９８５年）〕。一方、９位ヒドロキシ基上に置換基を有
するものとして、アセチル基やプロパノイル基などで置
換された化合物が知られている（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ
３，９３３，８２７）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍作用を有し、副作用・毒性の少ない及び／又は水に対
する溶解度の高い、新規エリプティシン誘導体を提供す
るものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は下記一般式
〔Ｉ〕で示されるエリプティシン誘導体またはその薬理
的に許容しうる塩に関する。

【化５】 （式中、Ｒは置換基を有する低級アルキル基、置換基を
有していてもよい低級アルコキシ基あるいは複素単環式
基である） 本発明のエリプティシン誘導体またはその薬理的に許容
しうる塩は優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有
用な医薬化合物である。

【０００５】本発明の目的化合物〔Ｉ〕において、Ｒが
置換基を有する低級アルキル基である場合の具体例とし
ては、置換または非置換低級アルコキシ基、保護されて
いてもよいカルボキシル基、置換または非置換低級アル
コキシカルボニル基、置換または非置換フェニル基、保
護されていてもよいアミノカルボニル基、保護されてい
てもよいアミノ基、保護されていてもよいアミノ基置換
低級アルカノイルアミノ基および保護されていてもよい
水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有する低級アル
キル基が挙げられ、さらに詳しくは、低級アルコキシ
基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、保護され
ていてもよいカルボキシ低級アルコキシ基、保護されて
いてもよいカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシカルボニル
基、保護されていてもよいカルボキシ低級アルコキシカ
ルボニル基、保護されていてもよいアミノカルボニル
基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていても
よいアミノ基置換低級アルカノイルアミノ基および保護
されていてもよい水酸基から選ばれる１〜３個の置換基
を有する低級アルキル基が挙げられる。このうち、とり
わけ低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アル
コキシ基、カルボキシル基置換低級アルコキシ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコ
キシ基置換低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基置換低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル
基、低級アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、アミノ基置換低
級アルカノイルアミノ基および水酸基から選ばれる１〜
３個の置換基を有する低級アルキル基が望ましい。また
Ｒが置換基を有していてもよい低級アルコキシ基である
場合の具体例としては、置換または非置換低級アルコキ
シ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換また
は非置換低級アルコキシカルボニル基、保護されていて
もよいアミノカルボニル基、保護されていてもよいアミ
ノ基、保護されていてもよいアミノ基置換低級アルカノ
イルアミノ基および保護されていてもよい水酸基から選
ばれる１〜３個の置換基を有してもいてもよい低級アル
コキシ基が挙げられ、とりわけ低級アルコキシ基または
低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基が望ましい。さ
らにＲが複素単環式基である場合の具体例としては、窒
素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原
子を含む複素単環式基が挙げられ、例えば、チアゾリル
基、イソチアゾリル基またはチアゾリジニル基等が挙げ
られる。このうち、特にチアゾリジニル基が望ましい。

【０００６】本発明の目的化合物〔Ｉ〕のなかで、薬効
上好ましい化合物はＲが保護されていてもよいカルボキ
シル基置換低級アルキル基であるか、または一般式
〔Ｉ〕中、一般式〔ＩＩ〕

【化６】 （式中、Ｒは前記と同意義である）で示される基がアミ
ノ酸残基である化合物である。該アミノ酸残基として
は、例えばグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラ
ニン、バリン、リジン、イソロイシン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミンなどのア
ミノ酸のカルボキシル基から水酸基を除いた基が挙げら
れ、特にアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギ
ン、グルタミン残基が望ましい。また、これらアミノ酸
残基中に存在するアミノ基、カルボキシル基、水酸基な
どの官能基はこの分野で通常用いられる保護基で保護さ
れていてもよい。薬効上さらに好ましい化合物は、Ｒが
保護されていてもよいカルボキシル基置換低級アルキル
基である化合物があげられ、とりわけカルボキシル基置
換低級アルキル基である化合物が望ましい。

【０００７】薬効上最も好ましい化合物は、９−（４−
カルボキシブチリルオキシ）エリプティシンである。な
お、基Ｒがその構造中に不斉炭素原子を有する場合、本
目的化合物には光学異性体が存在するが、本発明はこれ
ら光学異性体およびそのラセミ体等それらの混合物のい
ずれをも目的物の範囲に含むものである。

【０００８】本発明の目的化合物〔Ｉ〕において、保護
されたカルボキシル基としては、エステル化されたカル
ボキシル基があげられる。かかるエステル残基として
は、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フ
ェニル低級アルキル基、フェナシル基等があげられる。
これらのうち、低級アルキル基、フェニル低級アルキル
基が好ましいエステル残基である。保護されたアミノ基
としては、通常用いられるアミノ基の保護基、例えば、
ホルミル基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基で保護され
たアミノ基をあげることができる。このうち、とりわけ
ホルミル基、低級アルキル基で保護されたアミノ基が好
ましい。保護された水酸基としては、通常用いられる水
酸基の保護基、例えば、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級ア
ルキル基、トリ低級アルキルシリル基、フェニル低級ア
ルコキシカルボニル基等で保護された水酸基をあげるこ
とができる。これらのうち、とりわけフェニル低級アル
キル基で保護された水酸基が好ましい。

【０００９】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は遊離の形でも
またその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬として使用
できる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、無機
酸との塩（塩酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（低級
アルキルスルホン酸塩、酢酸塩など）、アルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩など）あるいはアルカリ土
類金属塩（カルシウム塩など）等をあげることができ
る。本発明の目的化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容
しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することがで
き、また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用いる
ことができる。本発明の目的化合物〔Ｉ〕の投与量は、
投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なる
が、通常１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわ
け約１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００１０】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、９−ヒドロ
キシエリプティシンまたはその塩を一般式〔ＩＶ〕 Ｒ¹ＣＯＯＨ 〔ＩＶ〕 （式中、Ｒ¹は置換基を有する低級アルキル基、置換基
を有していてもよい低級アルコキシ基あるいは複素単環
式基であり、該置換基がアミノ基、カルボキシル基又は
水酸基を有するときは、それらは保護されていてもよ
い）で示されるカルボン酸化合物、その塩またはその反
応性誘導体と反応させ、一般式〔ＩＩＩ〕

【化７】 （式中、Ｒ¹は前記と同意義である）で示されるエリプ
ティシン誘導体を得、Ｒ¹が保護されたアミノ基、保護
されたカルボキシル基および／または保護された水酸基
を有する場合は、所望により、そのエリプティシン誘導
体〔ＩＩＩ〕を通常の脱保護反応に供して、該保護基を
除去することにより製造することができる。

【００１１】９−ヒドロキシエリプティシンまたはその
塩と遊離の化合物〔ＩＶ〕またはその塩との反応は、適
当な溶媒中、縮合剤の存在下または非存在下で実施する
ことができる。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないもの
であればいずれも使用でき、例えばアセトン、ジメチル
ホルムアミド等が挙げられる。縮合剤としては、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、
１，１’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ
る。一方、９−ヒドロキシエリプティシンまたはその塩
と化合物〔ＩＶ〕の反応性誘導体またはその塩との反応
は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施でき
る。脱酸剤としては、例えば水酸化アルカリ金属、炭酸
アルカリ金属、ピリジン、トリ低級アルキルアミンなど
の無機および有機塩基が挙げられる。また、カルボン酸
化合物〔ＩＶ〕の反応性誘導体としては、例えば酸クロ
リドの如き酸ハライド、酸無水物、活性エステルなどが
挙げられる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさないものあれ
ばいずれも使用できる。上記反応はいずれも冷却〜加温
下（例えば２０〜５０℃）で好適に進行する。

【００１２】一般式〔ＩＶ〕で示されるカルボン酸化合
物またはその反応性誘導体が保護されたアミノ基、カル
ボキシル基又は水酸基を有する場合、該保護基として
は、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基の保護基とし
て通常用いられるものであればいずれも使用できる。ア
ミノ基の保護基としては、ホルミル基、低級アルカノイ
ル基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、
フェニル低級アルコキシカルボニル基があげられる。カ
ルボキシル基の保護基としては、低級アルキル基、ハロ
ゲン低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、フェナ
シル基等のエステル残基があげられる。水酸基の保護基
としては、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級
アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基、ト
リ低級アルキルシリル基、フェニル低級アルコキシカル
ボニル基等があげられる。また、上記アミノ基、カルボ
キシル基又は水酸基の保護基は保護基の種類に応じ、例
えば、還元、酸処理、加溶媒分解の如き通常の脱保護反
応に供して除去することができる。上記反応はいずれも
ラセミ化を伴うことなく進行するため、光学活性なカル
ボン酸化合物〔ＩＶ〕を用いれば、光学活性な目的化合
物〔Ｉ〕を得ることができる。

【００１３】なお、本明細書において、低級アルキル基
とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、第三級ペンチル基、ヘキシル基などの炭素数１〜６
の直鎖状又は分枝鎖状のものを意味するものとし、これ
らのうち、好ましくは、炭素数１〜４のものを意味す
る。低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、第二級ブトキシ基、第三級ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキ
シ基、第三級ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基など
の炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のものを意味する
ものとし、これらのうち、好ましくは、炭素数１〜４の
ものを意味する。また、低級アルカノイル基とはアセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノ
イル基などの炭素数２〜６の直鎖状又は分岐鎖状のもの
を意味するものとし、これらのうち、好ましくは、炭素
数２〜４のものを意味する。

【００１４】

【実施例】つぎに、本発明を実施例を挙げてさらに詳し
く説明する。

【００１５】実施例１ （１）アセトン８０ｍｌに９−ヒドロキシエリプティシ
ン１．３１ｇ、無水炭酸カリウム６．９ｇを加え、攪拌
下、メトキシ酢酸クロリド８１５ｍｇを滴下する。室温
で５時間反応後、ジメチルホルムアミド２０ｍｌを加
え、攪拌後、濾過し、濾液を減圧下濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホル
ム−メタノール）で精製して９−メトキシアセトキシエ
リプティシン８２３ｍｇを黄色粉末として得る。 収率：４９％ （２）本品８２３ｍｇをクロロホルム−メタノール
（１：１）混液１００ｍｌに溶解し、メタンスルホン酸
２６０ｍｇを加え、１０分間攪拌後、減圧下で溶媒を留
去し、残渣にエーテルを加え析出した粉末を濾取し、洗
浄、乾燥して９−メトキシアセトキシエリプティシンの
メタンスルホン酸塩９８８ｍｇを黄色粉末として得る。 収率：９３％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（ＭＨ⁺、以下Ｍは遊
離塩基を表す） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），
２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．４
８（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ），８．３９（２Ｈ，ｍ），９．８４（１Ｈ，
ｓ），１１．８１（１Ｈ，ＮＨ），１５．１（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）

【００１６】実施例２ （１）ジメチルホルムアミド６０ｍｌに２−メトキシプ
ロピオン酸５００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール６４８ｍｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
１．１９ｇを加え、室温で４時間攪拌する。ついで９−
ヒドロキシエリプティシン・塩酸塩１．２０ｇ、トリエ
チルアミン４８６ｍｇを加え、室温下一晩攪拌する。反
応液に酢酸エチル３００ｍｌを加え、攪拌後、不溶物を
濾去する。濾液を２％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム−メ
タノール）で精製して９−（２−メトキシプロピオニル
オキシ）エリプティシン９６０ｍｇを黄色粉末として得
る。 収率：６９％ （２）本品９６０ｍｇとメタンスルホン酸２６４ｍｇを
用い、実施例１−（２）と同様に反応処理することによ
り、９−（２−メトキシプロピオニルオキシ）エリプテ
ィシンのメタンスルホン酸塩１１７８ｍｇを黄色粉末と
して得る。 収率：９６％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（ＭＨ⁺） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７８（３
Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，
ｓ），４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．６３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），９．９
０（１Ｈ，ｓ），１２．１１（１Ｈ，ＮＨ）

【００１７】実施例３〜８ 対応する原料化合物を実施例１または２と同様に反応処
理することにより下記表１〜２の化合物を得る。

【００１８】

【表１】

【００１９】

【表２】

【００２０】実施例９ （１）ジメチルホルムアミド１４０ｍｌにグルタール酸
モノベンジルエステル２．１４ｇ、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１．３０ｇ、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド２．３８ｇを加え、室温で４時間攪拌する。つい
で９−ヒドロキシエリプティシン２．１０ｇを加え、室
温で一晩攪拌する。以下実施例２−（１）と同様に処理
することにより、９−〔４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ブチリルオキシ〕エリプティシン２．２５ｇを黄色
粉末として得る。 収率：６０．３％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（ＭＨ⁺） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．９９（２Ｈ，ｍ），
２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２１
（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．３９（５
Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），９．７（１Ｈ，ｓ） （２）本品１．１８ｇとメタンスルホン酸２４３ｍｇを
５０％メタノール水溶液７０ｍｌに溶解し、１０％−パ
ラジウム炭素１ｇを加え、常温常圧下で水素添加を行
う。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣にエ
タノール−アセトン（１：１０）を加える。析出した粉
末を濾取し、乾燥することにより９−（４−カルボキシ
ルブチリルオキシ）エリプティシンのメタンスルホン酸
塩５９２ｍｇを黄色粉末として得る。 収率：４９．５％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（ＭＨ⁺） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．９５（２Ｈ，ｍ），
２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７
４（２Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１９（３
Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８
Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．
１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，
ｓ），１５．０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）

【００２１】実施例１０〜１８ 対応する原料化合物を実施例９−（１）と同様に反応処
理して下記表３〜５の化合物を得、ついで該生成化合物
を実施例９−（２）と同様に反応処理して下記表６〜８
の化合物を得る。９−（２）でメタンスルホン酸の代わ
りに１．５〜３当量の濃塩酸を用いると目的物化合物の
塩酸塩が得られる。

【００２２】

【表３】

【００２３】

【表４】

【００２４】

【表５】

【００２５】

【表６】

【００２６】

【表７】

【００２７】

【表８】

【００２８】実施例１９ （１）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ザルコシン９１
８ｍｇ、９−ヒドロキシエリプティシン９１８ｍｇを実
施例９−（１）と同様に反応処理し、９−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノアセトキシ）エリ
プティシン１．０５ｇを黄色粉末として得る。 収率：６９％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（ＭＨ⁺） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），
２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｍ），３．２
１（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｍ），７．３１（１
Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．４
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．７（１Ｈ，
ｓ），１１．５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ） （２）本品１．００ｇをジオキサン１０ｍｌに加え、さ
らに氷冷攪拌下、１５％塩酸−ジオキサン溶液５ｍｌを
加える。反応液を室温で３時間攪拌後エーテル１００ｍ
ｌを加え、不溶物を濾取し、洗浄、乾燥することによ
り、９−メチルアミノアセトキシエリプティシンの２塩
酸塩８５１ｍｇを黄色粉末として得る。 収率：９１％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（ＭＨ⁺） ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０１
（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．３８（２
Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）

【００２９】実施例２０〜２９ 対応する原料化合物を実施例１９−（１）と同様に反応
処理して、下記表９〜１２の化合物を得、ついで各生成
化合物を実施例１９−（２）と同様に反応処理して下記
表１３〜１５の化合物を得る。

【００３０】

【表９】

【００３１】

【表１０】

【００３２】

【表１１】

【００３３】

【表１２】

【００３４】

【表１３】

【００３５】

【表１４】

【００３６】

【表１５】

【００３７】実施例３０ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸−α−ベンジルエステル１．７２ｇ、９−ヒドロキ
シエリプティシン・塩酸塩１．２０ｇを、実施例１９−
（１）と同様に反応処理することにより、９−（Ｏ¹ −
ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｌ−ア
スパルチルオキシ）エリプティシン１．４０ｇを黄色粉
末として得る。 収率：５８％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２（ＭＨ⁺） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），
３．１９（５Ｈ，ｓ＋ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），
５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８．８Ｈ），７．４（１０
Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．０９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．１（１Ｈ，ｂｒ−ｄ），
８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．６９（１
Ｈ，ｓ），１１．４７（１Ｈ，ｓ） （２）本品１．１９ｇを５０％メタノール水溶液４０ｍ
ｌ、濃塩酸０．４ｍｌの混液に加え、１０％パラジウム
炭素０．６ｇを触媒にして常圧下水素添加を行う。触媒
を濾去し、濾液を減圧下濃縮する。残渣にアセトン−エ
タノール混液（１０：１）を加え、攪拌後析出した粉末
を濾取し、乾燥することにより９−（β−Ｌ−アスパル
チルオキシ）エリプティシン・２塩酸塩０．８３ｇを黄
色粉末として得る。 収率：９２％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（ＭＨ⁺） ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．５８（６Ｈ，ｂｒ−ｓ），
３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１８．１Ｈｚ），
３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１８．１Ｈｚ），
４．３６（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
６．２２（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５
４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．３１（１Ｈ，ｂｒ−ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ）

【００３８】実施例３１〜３３ 対応する原料化合物を実施例３０−（１）と同様に反応
処理して、下記表１６の化合物を得、ついで得られた各
化合物を実施例３０−（２）と同様に反応処理して下記
表１７の化合物を得る。

【００３９】

【表１６】

【００４０】

【表１７】

【００４１】実施例３４ （１）ジメチルホルムアミド６０ｍｌに９−ヒドロキシ
エリプティシン・塩酸塩１．４９ｇ、トリエチルアミン
５１０ｍｇ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸−β−ベンジルエステル２．１４ｇ、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール３３８ｍｇおよび１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド・塩酸塩１．９２ｇを加える。反応液を室温で一晩攪
拌後、減圧下で濃縮し、得られた残渣に０．１％塩酸水
溶液を加え攪拌する。析出した粉末を濾取し、水洗、つ
いで乾燥する。乾燥粉末をクロロホルム−メタノール混
液（１：１）に溶解し、活性炭末を加え、濾過する。濾
液を減圧下濃縮後、残渣にイソプロピルエーテルを加
え、析出した粉末を濾取し、乾燥することにより９−
（Ｏ⁴ −ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α
−Ｌ−アスパルチルオキシ）エリプティシン・塩酸塩
１．９０ｇを黄色粉末として得る。 収率：６０％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２（ＭＨ+） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．８４（３Ｈ，ｓ），
３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．５Ｈｚ），
３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１６．５Ｈｚ），
３．２３（３Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｍ），５．１
４（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３〜７．
４（１１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
９．９２（１Ｈ，ｓ），１２．３（１Ｈ，ｓ） （２）本品１．５０ｇを実施例３０−（２）と同様に反
応処理することにより、９−（α−Ｌ−アスパルチルオ
キシ）エリプティシン・２塩酸塩７４８ｍｇを黄色粉末
として得る。 収率：７１％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（ＭＨ⁺） ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．６９（６Ｈ，ｂｒ−ｓ），
３．１〜３．３（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，
ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）

【００４２】実施例３５〜３７ 対応する原料化合物を実施例３４−（１）と同様に反応
処理することにより、下記表１８の化合物を得、ついで
得られた各化合物を実施例３４−（２）と同様に反応処
理することにより下記表１９の化合物を得る。

【００４３】

【表１８】

【００４４】

【表１９】

【００４５】実施例３８ （１）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アスパラ
ギン酸−α−ｔ−ブチルエステル４．１７ｇ、９−ヒド
ロキシエリプティシン・塩酸塩３．５９ｇを実施例１９
−（１）と同様に反応処理することにより、９−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ¹ −ｔ−ブチル−β−Ｄ−
アスパルチルオキシ）エリプティシン４．２８ｇを黄色
粉末で得る。 収率：６６．８％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４（ＭＨ⁺） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），
１．４５（９Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．９
５（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２３（３
Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２，９Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
９．０７（１Ｈ，ｓ），１１．４７（１Ｈ，ｓ） （２）本品１．７０ｇを塩化メチレン２０ｍｌに加え、
攪拌下、トリフルオロ酢酸４０ｍｌを加える。室温で６
時間攪拌後、反応液を濃縮し、残渣を少量の水に溶解
後、イオン交換樹脂ＩＲＡ−６８（Ｃｌ-型、オルガノ
株式会社製）充填カラム（溶媒：水）で精製し、所定の
溶出液を集め、減圧下濃縮する。残渣にアセトンを加
え、析出する粉末を濾取し、洗浄、乾燥することによ
り、９−（β−Ｄ−アスパルチルオキシ）エリプティシ
ン・塩酸塩９９５ｍｇを黄色粉末として得る。 収率：７５．６％ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（ＭＨ⁺） ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．６７（３Ｈ，ｓ），１．７３
（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１
７．６Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１
７．６Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，
５．９Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，
ｂｒ−ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１８（１
Ｈ，ｓ）

【００４６】

【発明の効果】本発明のエリプティシン誘導体〔Ｉ〕ま
たはその薬理的に許容しうる塩は優れた抗腫瘍活性を有
し、抗腫瘍剤として有用である。例えば、本発明のエリ
プティシン誘導体のマウスサルコーマ１８０細胞、マウ
ス白血病細胞Ｐ３８８、マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６細
胞、マウスのＬｅｗｉｓ肺癌細胞およびＢ１６メラノー
マ細胞を移植したマウスにおいて有意な抗腫瘍作用およ
び延命効果を奏する。さらに、ｐ５３遺伝子産物の燐酸
化に寄与する燐酸化酵素、例えばＤＮＡ−ａｃｔｉｖａ
ｔｅｄキナーゼ、カゼインキナーゼ、ｃｄｃ２キナーゼ
に対する選択的阻害作用を有し、これにより癌細胞で大
量に発現している変異型ｐ５３遺伝子産物の燐酸化を阻
害し、選択的に癌細胞のアポトーシス（細胞死）を誘起
するという特徴を有する。また、本発明のエリプティシ
ン誘導体〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩は、頻
脈等循環器系に対する副作用が弱く、かつ低毒性である
という優れた特長を有する。例えば、９−（４−カルボ
キシルブチリルオキシ）エリプティシンの塩酸塩８０ｍ
ｇ／ｋｇをマウスに１日１回７日間静脈内投与し、さら
に７日間観察したが死亡例は認められなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小田 晃司 埼玉県浦和市大字井沼方４番地３Ａ409 (56)参考文献 特開 昭61−37799（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−45579（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（1975），18 （７），ｐ755−760 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/00 - 471/22 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 (式中、Ｒは低級アルコキシ基、保護されていてもよい
   カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、保護さ
   れていてもよいカルボキシル基置換低級アルコキシカル
   ボニル基、保護されていてもよいアミノ基および保護さ
   れていてもよいアミノ基置換低級アルカノイルアミノ基
   から選ばれる１〜３個の置換基を有する低級アルキル
   基；低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；またはチ
   アゾリジニル基である)で示されるエリプティシン誘導
   体またはその薬理的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒが低級アルコキシ基、カルボキシル
   基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基置換
   低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、ホルミルアミ
   ノ基およびアミノ基置換低級アルカノイルアミノ基から
   選ばれる１〜３個の置換基を有する低級アルキル基；低
   級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；またはチアゾリ
   ジニル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒが保護されていてもよいカルボキシル
   基置換低級アルキル基であるか、または一般式〔Ｉ〕
   中、式〔ＩＩ〕 【化２】 (式中、Ｒは前記と同意義である)で示される基が保護さ
   れていてもよいアミノ酸の残基である請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 Ｒが保護されていてもよいカルボキシル
   基置換低級アルキル基である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒがカルボキシル基置換低級アルキル基
   である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 ９−（４−カルボキシブチリルオキシ）
   エリプティシンまたはその薬理的に許容しうる塩。
7. 【請求項７】 ９−ヒドロキシエリプティシンまたはそ
   の塩と一般式〔ＩＶ〕 Ｒ¹ＣＯＯＨ 〔ＩＶ〕 (式中、Ｒ¹は低級アルコキシ基、保護されていてもよい
   カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、保護さ
   れていてもよいカルボキシル置換低級アルコキシカルボ
   ニル基、保護されていてもよいアミノ基および保護され
   ていてもよいアミノ基置換低級アルカノイルアミノ基か
   ら選ばれる１〜３個の置換基を有する低級アルキル基；
   低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；またはチアゾ
   リジニル基である)で示されるカルボン酸化合物、その
   塩またはその反応性誘導体を反応させることにより一般
   式〔ＩＩＩ〕 【化３】 (式中、Ｒ¹は前記と同意義である)で示されるエリプテ
   ィシン誘導体を得、Ｒ¹が保護されたアミノ基、および
   ／または保護されたカルボキシル基を有する場合は、所
   望により、該保護基を除去し、更に要すれば、生成物を
   薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする、一般式
   〔Ｉ〕 【化４】 (式中、Ｒは低級アルコキシ基、保護されていてもよい
   カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、保護さ
   れていてもよいカルボキシル基置換低級アルコキシカル
   ボニル基、保護されていてもよいアミノ基および保護さ
   れていてもよいアミノ基置換低級アルカノイルアミノ基
   から選ばれる１〜３個の置換基を有する低級アルキル
   基；低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基；またはチ
   アゾリジニル基である)で示されるエリプティシン誘導
   体またはその薬理的に許容しうる塩の製法。