SI8811154A - Postopek za pripravo derivatov stavrosporina.substituiranih na metilaminskem dušiku - Google Patents

Abstract

Predlagamo postopek za pripravo na metilaminskem dušiku substituiranih derivatov, zlasti N-substituiranih derivatov stavrosporina s splošno formulo (Stau)-N(CH3)-R (I), kjer je (Stau) ostanek z delno formulo (Stau) in je R hidrokarbil R° ali acil Ac, ki vsebujeta prednostno največ 30 atomov ogljika, kot tudi soli spojin s formulo I s solotvornimi lastnostmi, katere se odlikujejo kot selektivni inhibitorji proteinkinaze C, ki poteka tako, da stavrosporin s formulo (Stau)-NH-CH3 (II), kjer ima (Stau) zgoraj navedeni pomen, ali njegovo kislinsko adicijsko sol, presnovimo z reagentom s formulo R-Y (lil), kjer ima R zgoraj navedene pomene in Y pomeni reakcije sposobno aktivirano hidroksilno skupino ali dodatno enojno vez, katere drugi konec nadomešča vodik v ostanku R, ter po želji dobljeno spojino s formulo i pretvorimo v neko drugo spojino s formulo 1 in/ali v prosti obliki dobljeno spojino s formulo I pretvorimo v njeno sol, in/ali spojino s formulo I, dobljeno kot sol, prevedemo v njeno prosto obliko ali neko drugo sol.

Description

Postopek za pripravo derivatov stavrosporina, substituiranih na metilaminskem dušiku

Tehnično področje izuma

MPK: CO 7D/A 61 K

Predloženi izum se nanaša na področje organske kemijske sinteze in farmacije, specifično na postopek za pripravo novih derivatov stavrosporina, substituiranih na metilaminskem dušiku, uporabnih v medicini.

Tehnični problem

Obstajala je potreba po ugotovitvi tehnološko naprednega postopka za pripravo novih derivatov stavrosporina, substituiranih na metilaminskem dušiku, uporabnih kot selektivna terapevtska sredstva, z dobrimi dobitki in z zadovoljivo čistočo. Stanje tehnike

Stavrosporin 3 formulo /Stau/-NH-CH^ (II) (pomen ostanka (Stau) glej zgoraj), kot osnovo postopka v smislu izuma, so izolirali že v letu 1977 iz kultur Streptomyces staurosporeus AWAYA, TAKAHASHI in OMURA, sp. nov. AM 2282, prim.

Omura, S.; Iwai, Y.; Hirano, A.; Nakagava, A.; Awaya, J.; Tsuchiya, H.; Takahashi, Y. in Masuma, R.: J. Antibiot.

30, 275-281 (1977) ter preizkusili na antimikrobno učinkovitost. Pri tem so tudi ugotovili, da je spojina učinkovita proti mikroorganizmom iz vrst kvasovk ter glivic (MIC okoli 3 do 25 mcg/tnl), pri čemer ima kot hidroklorid LD^ = 6,6 mg/kg (miš, intraperitonealno). V zadnjem času se je pri obširnem skriningu pokazalo prim. Tamaoki, T.;

Nomoto, H.; Takahashi, I; Kato, Y; Morimoto, M. in Toraita,

F.: Biochem. in Biophys. Research Commun. 135 (št. 2), 397-402 (1986), da ima spojina močan inhibirni učinek na proteinkinazo C (iz možgan podgane).

Proteinkinaza, odvisna od fosfolipidov in kalcija, nastopa v celici v več oblikah ter je udeležena na njenih raz/Ličnih osnovih potekih, kot so prenašanje signalov, proliferacija in diferenciranje, kot tudi oddajanje hormonov in nevrotransmiterjev. Aktiviranje teh encimov poteka, kot je znano, bodisi s hidrolizo fosfolipidov celične membrane, posredovane preko receptorjev, ali z direktno interakcijo z določenimi učinkovitimi snovmi, ki pospešujejo tumorje. Na občutljivost celice proti prenosom signalov, ki jih posredujejo receptorji, lahko vplivamo tudi s pretvorbo aktivnosti proteinkinaze C (kot prenašalca signalov). Spojine, ki so zmožne selektivno pretvoriti aktivnost proteinkinaze C, se dajo uporabiti kot učinkovite snovi, ki zavirajo tumorje in vnetja, modulirajo imunizacijo ker učinkujejo antibakterijsko, zanimive pa so celo kot sredstva proti aterosklerozi in boleznim kardiovaskularnega in centralnega živčnega sistema.

Čeprav ima stavrosporin močan zavrilani učinek na proteinkinazo C (glej zgoraj), pa zavira prav tako močno tudi druge proteinkinaze in zato nima selektivnosti, ki bi bila potrebna za terapevtsko uporabo.

Derivati stavrosporina, substituirani na metilaminskem dušiku, s formulo (I), definirano v nadaljevanju, so novi, zato postopek za njihovo pripravo še ni bil opisan.

- 3 Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Sedaj pa smo ugotovili postopek za pripravo novih derivatov stavrosporina, substituiranih na metilaminskem dušiku s splošno formulo /Stau/-N(CH₃)-R (I) kjer /Stau/ predstavlja ostanek z delno formulo %/\

N '\ /' / \ / \ / \ \ f \ / \ f

Y_AV \ / \ z • ·!·“

I I « · \ / \ 'CH₃ och₃ tStau J in R predstavlja hidrokarbil R° ali aoil Ac, ki vsebujeta prednostno največ 30 atomov ogljika, kot tudi soli spojin s formulo I s solotvornimi lastnostmi. Presenetljivo pa se je sedaj pokazalo, da odstranitev vodika v metilamino skupini stavrosporina s substitucijo povzroči, da taki N-substituirani derivati sicer selektivno obdrže zaviralno aktivnost stavrosporina proti proteinkinazi C, proti drugim pro teinkinazam P^{a s0} bistveno manj učinkoviti. Zaradi te signifikantno povečane selektivnosti izpolnjujejo spojine v smislu izuma tako tudi pomemben pogoj za terapevtsko uporabo v zgoraj omenjenih indikacijskih področjih, v prvi vrsti za vplivanje na proliferacijo celic.

Za določitev zaviralnega učinka na proteinkinazo C najprej pridobimo proteinkinazo C iz možgan prašičev ter jih očistimo na način dela, opisan v T. Uchida in C.R. Filburn v J. Biol. Chem. 259., 1231 1-4 ( 1984). Za določitev zaviralnega· učinka spojin s formulo I na proteinkinazo delamo na osnovi metodike D. Fabro et al. Arch.

Biochem. Biophys. 239, 102-111 (1985). Signifikantno zaviranje proteinkinaze C je potekalo nad koncentracijo okoli 0,01 /U/l.

Temu ustrezno se da spojine s formulo I in njihove farmacevtsko uporabne soli uporabiti npr. kot zdravila, zlasti za zaviranje tumorjev in vnetij, modeliranje imunizacije, proti bakterijam, nadalje kot sredstva proti arterosklerozi, boleznim kardiovaskularnega sistema in centralnega živčnega sistema.

Spojine s formulo (I) so uporabne za pripravo zdravil, npr. za zgoraj navedeno uporabo, za terapevtsko in profilaktično obdelavo človeškega, pa tudi živalskega telesa.

Pri tem je vključena tudi tržna formulacija učinkovitih snovi.

Hidrokarbil (ogljikovodični ostanek) R° je acikličen (alifatski), karbocikličen ali karbocikličnoacikličen ostanek ogljikovodika, ki ima skupno prednostno največ 30, zlasti največ 18, atomov ogljika ter je lahko nasičen ali nenasičen, nesubstituiran ali substituiran. Lahko vsebuje tudi namesto enega, dveh ali več atomov ogljika tako enake kot različne heteroatome·, kot zlasti kisik, žveplo in dušik, v acikličnem in/ali cikličnem delu; v zadnjem primeru ga označujemo kot heterocikličen ostanek (heterociklilni ostanek) ali kot heterocikličenacikličen ostanek.

Nenasičeni ostanki so taki, ki vsebujejo eno ali več, zlasti konjugiranih in/ali izoliranih večkratnih vezi (dvojnih in/ali trojnih vezi). Pomen cikličnih ostankov obsega tudi aromatske ostanke, npr. take, kjer vsaj en 6-členski karbocikličen ali 5- do 8-členski heterociklični obroč vsebuje maksimalno število ne-kumulira nih dvojnih vezi. Karbociklični ostanki, kjer vsaj en obroč nastopa kot 6-členski, aromatski obroč (t.j. benzolov obroč), so označeni kot arilni ostanki.

Če ni navedeno drugače, vsebujejo v predloženem prikazu organski ostanki, označeni z nižji, največ 7, prednostno največ 4 atome ogljika.

Acikličen, nesubstituiran ostanek ogljikovodika je zlasti raven ali razvejen nižji alkilni, nižji alkenilni nižji alkadienilni ali nižji alkinilni ostanek.

Nižji alkil je npr. metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek.butil ali terc.butil, dalje tudi n-pentll, izopentil, n-heksil, izoheksil in n-heptil; nižjialkenil je npr. alil, propenil, izopropenil, 2- ali 3-raetalil in 2- ali 3-butenil; nižji alkadienil je npr.

1- penta-2,4-dienil; nižji alkinil je npr. propargil ali

2- butinil. V ustreznih nenasičenih ostankih je dvojna vez lokalizirana zlasti v višji, kot je Jv -lega.proti prosti valenci.

Karbocikličen ostanek ogljikovodika je zlasti mono-, bi- ali policikličen cikloalkilni, cikloalkenilni ali cikloalkadienilni ostanek, ali ustrezen arilni ostanek. Prednostni so ostanki z največ 14, zlasti 12, obročnimi atomi ogljika in 3- do 8-, prednostno 5- do 7-, predvsem 6-členskimi obroči, pri čemer pa lahko nosijo enega ali več, npr. dva aciklična ostanka, npr. zgoraj navedene in zlasti nižje alkilne ostanke, ali pa nadaljnje karbociklične ostanke. Karbociklično-aciklični ostanki so taki, kjer acikličen ostanek, zlasti tak z največ 7, prednostno največ 4 atomi ogljika, kot predvsem metil, etil in vinil, nosi enega ali več karbocikličnih, v danem primeru aromatskih ostankov z zgornjo definicijo. Omenimo naj zlasti cikloalkil-nižje alkilne in arilnižje alkilne ostanke, kot tudi njihove, v obroču in/ali verigi nenasičene analoge, ki nosijo obroč na končnem C-atomu verige.

Cikloalkil ima v prvi vrsti 3 do vključno 10 C-atoroov in je npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil in ciklooktil, kakor tudi biciklo/2,2,2/oktil, 2-biciklo/2,2,1/heptil in adamantil, kateri so lahko substituirani tudi z enim, dvema ali več npr. nižjih alkilnih ostankov, predvsem metilnih ostankov; cikloalkenil je npr. eden izmed že navedenih monocikličnih cikloalkilnih ostankov, ki nosi dvojno vez v legi 1, 2 ali 3. Cikloalkil-nižjialkil ali -nižjialkenil je npr. z enim izmed zgoraj navedenih cikloalkilnih ostankov substituiran -metil, -1- ali -2-etil, -1- ali -2-vinil, -1-,

-2- ali -3-propil oz. -alil, pri Čemer so prednostni tisti, ki so substituirani na koncu linearne verige.

Arilni ostanek je v prvi vrsti fenil, nadalje naftil, kot 1- ali 2-naftil, bifenilil, kot zlasti 4-bifenilil, nadalje tudi antril, fluorenil in azulenil, kot tudi njihovi aromatski analogi z enim ali več nasičenih obročev. Prednostni aril-nižjialkilni in nižji alkenilni ostanki so npr. fenilnižjialkil ali fenilnižjialkenil s končnim fenilnim ostankom, kot npr. benzil, fenetil, 1-, 2- ali 3-fenilpropil, difenilmetil (benzhidril), tritil in cinamil, nadalje tudi 1- ali 2-naftilmetil. Pod arilnimi ostanki, ki nosijo aciklične ostanke kot nižji alkil, naj omenimo zlasti £, m- in p-tolilne in ksililne ostanke z različno substituiranimi metilnimi ostanki.

Heterociklični ostanki, vključno heterocikličnoaciklični ostanki, so zlasti monociklični, pa tudi bi-‘ ali policiklični, aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- ali tetrazaciklični ostanki aromatskega značaja, kot tudi ustrezno delno ali v prvi vrsti popolnoma nasičeni heterociklični ostanki te vrste, pri čemer tovrstni ostanki lahko v danem primeru, npr. kot zgoraj navedeni karbociklični ali arilni ostanki, nosijo nadaljnje aciklične, karbociklične ali heterociklične ostanke, in/ali so lahko mono-, di- ali polisubstituirani s funkcionalnimi skupinami. Aciklični del v heterocikličnoacikličnih ostankih ima npr. pomen, naveden za ustrezne karbociklično-aciklične ostanke. V kolikor se heterociklil

- 8 nahaja kot direkten substituent R° na metilamino skupini stavrosporina, mora njegova prosta valenca izhajati iz enega njegovih C-atomov. V prvi vrsti gre za nesubstituirane ali substituirane monociklične ostanke z atomom dušika, kisika ali žvepla, kot je 2-aziridinil, in zlasti za aromatske ostanke te vrste kot piril, npr. 2-piril ali

3- piril, piridil, npr. 2-, 3- ali 4-piridil, nadalje tienil, npr. 2- ali 3-tienil, ali furil, npr. 2-furil; analogni biciklični ostanki z atomom dušika, kisika ali žvepla so npr. indolil, kot 2- ali 3-indolil, kinolil kot

2- ali 4-kinolil, izokinolil kot 3- ali 5-izokinolil, benzofuranil kot 2-benzofuranil, kromenil kot 3-kromenil ali benzotienil kot 2- ali 3-benzotienil; prednostni monociklični ali biciklični ostanki z več heteroatomi so npr. imidazolil kot 2-imidazolil, pirimidinil kot 2- ali

4- pirimidinil, oksazolil kot 2-oksazolil, izoksazolil kot

3- izoksazolil_;ali tiazolil kot 2-tiazolil, oz. benziraidazolil kot 2-benzimidazolil, benzoksazolil kot 2-benzoksazolil, ali kinazolil kot 2-kinazolini'lni»V poštev pridejo tudi ustrezno delno ali zlasti popolnoma nasičeni analogni ostanki, kot so 2-tetrahidrofuril, 2- ali 3-pirOlidil,

2-, ali 3- ali 4-piperidil, pa tudi 2- ali 3-morfolinil,

2- ali 3-tiomorfolinil, 2-piperazinil in N,N’-bis-nižjialkil2-piperazinilni ostanki. Ti ostanki pa lahko nosijo tudi enega ali več acikličnih, karbocikličnih ali heterocikličnih ostankov, zlasti zgoraj navedene. Heterociklično-aciklični ostanki so zlasti izvedeni iz acikličnih ostankov z največ 7, prednostno največ 4 atomov ogljika, npr. izmed zgoraj navedenih, in lahko nosijo enega, dva ali več heterocikličnih ostankov, npr. zgoraj navedene, pri čemer je obroč lahko povezan z verigo tudi z enim izmed njegovih atomov dušika.

Kot smo že omenili, je lahko hidrokarbil (vključno heterociklil ) substituiran z enim, dvema ali več enakih ali različnih substituentov (funkcionalnih skupin); v poštev pridejo zlasti naslednji substituenti: proste, zaetrene in zaestrene hidroksilne skupine; merkapto kot tudi nižji alkiltio in v danem primeru substituirane feniltioskupine; atomi halogenov kot klora in fluora, pa tudi broma in joda; okso skupine, ki so v obliki formilnih (t.j. aldehidnih) in keto skupin, pa tudi kot ustrezni acetali oz. ketali; azido in nitro skupine; primarne sekundarne in prednostno terciarne amino skupine, z običajnimi zaščitnimi skupinami zaščitene primarne ali sekundarne amino skupine, acilamino skupine in diacilamino skupine, kot tudi v danem primeru funkcionalno pretvorjene sulfo skupine kot sulfamoilne, ali v obliki soli nastopajoče, sulfo skupine. Vse te funkcionalne skupine pa se ne smejo nahajati na C-atomu, iz katerega izhaja prosta valenca, prednostno pa so ločene od le-te z dvema ali več atomov ogljika. Hidrokarbilni ostanek lahko nosi tudi proste in funkcionalno pretvorjene karboksilne skupine, kot v obliki soli nastopajoče ali zaestrene karboksilne skupine, v danem primeru karbamoilne, ureido ali gvanidinske skupine, ki nosijo v danem primeru enega ali dva atoma ogljika, ter ciano skupine.

Zaetrena hidroksilna skupina, ki nastopa kot substituent v hidrokarbilu, je npr. nižja alkoksi skupina, kot metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi in terc.butoksi skupina, ki je lahko tudi substituirana. Tako je lahko taka nižja alkoksi skupina substituirana z atomi halogenov, npr. enkrat, dvakrat ali večkrat, zlasti v legi 2, kot npr. v 2,2,2-trikioretoksi, 2-kloretoksi ali 2-jodetoksi ostanku, ali s hidroksi oz. nižjimi alkoksi ostanki, v danem primeru prednostno enkrat, zlasti v legi 2, kot v 2-metoksietoksi ostanku. Posebno prednostna oblika zaetrenih hidroksilnih skupin nastopa v oksaalkilnih ostankih, kjer so v enem, prednostno linearnem, alkilu en ali več atomov ogljika nadomeščeni z atomi kisika, ki so prednostno ločeni drug od drugega z več (predvsem dvema) atomi ogljikov, tako da tvorijo skupino - (-0. CH₂CH₂-) _n~, kjer je n 1 do 14, pri čemer se ta skupina v danem primeru večkrat ponavlja. Nadalje so take zaetrene hidroksilne skupine tudi v danem primeru substituira ni fenoksi in fenilnižjialkoksi ostanki, kot predvsem benziloksi, benzhidriloksi in trifenilmetoksi (tritiloksi), kot tudi heterocikliloksi ostanki kot zlasti 2-tetrahidropiraniloksi. Kot posebno zaetreno hidroksilno skupino naj označimo grupacijo metilendioksi in etilendioksi, pri čemer prva premosti praviloma dva^- sosednja atoma ogljika, zlasti v arilnih ostankih, in je slednja vezana na enem in istem atomu ogljika in jo smatramo kot zaščitno skupino za okso. Izmed zaetrenih hidroksilnih skupin razumemo v tej zvezi tudi sililirane hidroksilne skupine, kot nastopajo npr. v trinižjialkilsililoksi kot trimetilsililoksi in dimetil-terc.butilsililoksi, ali fenildinižjialkilsililoksi oz. nižji alkil-difenilsililoksi.

Zaestrena hidroksilna skupina, ki nastopa kot substituent v hidrokarbilu, nosi dalje spodaj definiran acilni ostanek Ac, zlasti tak z največ 12 atomi ogljika, ali pa je laktonizirana s karboksilno skupino, ki je tudi prisotna v hidrokarbilu.

Zaestrena karboksilna skupina, ki nastopa kot substituent v hidrokarbilu, je taka, v kateri je atom vodika nadomeščen z enim izmed zgoraj definiranih ostankov ogljikovodika, prednostno z nižjim alkilnim ali fenilnižjimalkilnim ostankom; kot primer zaestrene karboksilne skupine naj navedemo npr. nižji alkoksikarbonil ali v danem primeru v fenilnem delu substituiran fenilnižjialkoksi karbonil, zlasti metoksi, etoksi, terc.butoksi in benziloksi karbonilno skupino, pa tudi laktonizirano karboksilno skupino.

Primarna amino skupina -NH₂ kot substituent hidrokarbila lahko nastopa tudi v zaščiteni obliki kot tej skupini ustrezna acilamino skupina s formulo -NH-Ac°, kjer ima Ac° v nadaljevanju označeni pomen. Sekundarna amino skupina nosi namesto enega izmed obeh atomov vodika hidrokarbilni ostanek, prednostno nesubstituiranega, kot enega izmed zgoraj navedenih, zlasti nižji alkil, lahko pa nastopa tudi v zaščiteni obliki,, kot iz nje izvedena acilamino skupina z v nadaljevanju označenim, monovalentnim acilnim ostankom Ac°.

Acilni ostanek Ac°, ki rabi kot amino zaščitna skupina, izvajamo prednostno iz polderivata ogljikove kisline in je prednostno v danem primeru, zlasti z nižjim alkilom, nižjim alkoksi, nitro in/ali hlaogenom, substituiran nižji alkoksikarbonil ali arilnižjialkoksikarbonil kot metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc.butoksikarbonil,

2,2,2-trikloretoksikarbonil, 2-jodetoksikarbonil, benziloksikarbonil, 2-fenil-2-propoksikarbonil, 2-p-tolil-2-propoksikarbonil, 2-(p-bifenilil)-2~propoksikarbonil ali 9-fluorenilmetoksikarbonil.

Terciarna amino skupina, ki nastopa kot substituent v hidrokarbilu, nosi dva različna, ali prednostno enaka hidrokarbilna ostanka (vključno heterociklične ostanke), kot so zgoraj označeni nesubstituirani hidrokarbilni ostanki, zlasti nižji alkil.

Prednostna amino skupina je taka s formulo 12 12

R -N-R , kjer R in R pomenita neodvisno drug od drugega vsakokrat vodik, nesubstituiran acikličen C-C^-hidrokarbil (kot zlasti C^-C^-alkil ali C-C^-alkenil) ali monocikličen, v danem primeru s C-C^-alkilom, C-C^-alkoksi , halogenom in/ali nitro, substituiran aril, aralkil ali aralkenil z največ 10 atomi ogljika, pri čemer so ogljik vsebujoči ostanki lahko povezani z vezjo ogljik-ogljik ali kisikom» žveplom ali v danem primeru s hidrokarbilom substituiranim atomom dušika. V takem primeru tvorijo skupaj z atomom dušika amino skupine heterocikličen obroč, ki vsebuje dušik. Kot primer za posebno prednostne proste amino skupine naj navedemo naslednje: dinižjialkilamino kot dimetilamino, dietilamino, pirolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino in piperazino ali 4-metilpiperazino, v danem primeru zlasti v fenilnem delu, npr. z nižjim alkilom, nižjim alkoksi, halogenom in/ali nitro substituiran difenilamino in dibenzilamino; izmed zaščitenih tedaj zlasti nižji alkoksikarbonilamino kot terc.butoksikarbonilamino, fenilnižjialkoksikarbonilamino kot 4-metoksibenziloksikarbonilamino kot tudi 9-fluorenilmetoksikarbonilamino.

V kolikor ni navedeno drugače, so zgoraj in v nadaljevanju navedeni aromatski, karbociklični in heterociklični hidrokarbilni ostanki, lahko enkrat ali večkrat, kot dvakrat ali trikrat, substituirani, zlasti z alkilom z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksilom z 1 do 4 atomi ogljika, halogenom, nitro, trifluormetilom, nadalje karboksilom, alkoksikarbonilom z 1 do 4 atomi ogljika, metilendioksilom in/ali s cianom. Zgoraj in v nadaljevanju navedeni, zmanjšani podatki za substituente, naj veljajo kot prednostni .

Prednostne spojine, dobljene v smislu izuma, so npr. take, kjer R predstavlja hidrokarbil R° z naslednjimi prednostnimi pomeni acikličnega hidrokarbila: C^C^-alki!, C₂-C₂Q-hidroksialkil, katerega hidroksilna skupina se nahaja v poljubni legi, razen lege 1, prednostno pa v legi 2, ciano-CC^-C₂₀)-alkil, katerega ciano skupina se nahaja prednostno v legi 1 aliul , ali karboksi-(C₁-C2₀)alkil, katerega karboksilna skupina se nahaja prednostno v legi 1 ali b/ , ter v danem primeru tudi v obliki soli ali kot Ci-C^-alkilester (C-C^-alkoksikarbonil) ali benzilester (benziloksikarbonil), kot tudi C3-C2Q-alkenil, katerega prosta valenca se ne nahaja na istem atomu ogljika kot dvojna vez, pri čemer imajo vsi navedeni ostanki, z izjemo tistih z osnovno strukturo C^-C^-alkila, linearno (nerazvejeno) alkilno verigo; nadalje tudi linearen (mono-, di- do heksa)-oksaalkil s 4 do 20 obročnimi členi, kjer je eden ali več atomov ogljika, šteto od C-3, linearnega C|j-C2Q-alkila nadomeščenih z atomi kisika, ki so ločeni med seboj z najmanj dvema atomoma ogljika ter se prednostno nahajajo v legah 3, 6, 9, 12, 15 in 18.

Prednostne spojine , dobljene v smislu izuma, so tudi take, kjer R predstavlja hidrokarbil R° z naslednjimi prednostnimi pomeni karbocikličnega ali heterocikličnega, kot tudi karbociklično-acikličnega oz. heterociklično-aciklič nega hidrokarbila: bicikličen ali prednostno monocikličen aril, predvsem fenil, nadalje naftil, ki lahko nosi enega ali več naslednjih substituentov: atome halogenov, zlasti fluora, klora in broma, -C^-alkilne ostanke, zlasti metil, C-C^-alkoksilne skupine, zlasti metoksi, metilendioksi, nitro skupine in/ali karboksilne skupine, ki lahko nastopajo proste, v solni obliki ali kot C-C^-alkilestri, zlasti metoksikarbonil ali etoksikarbonil. Prednostno arilni ostanki ne nosijo več kot dva substituenta, zlasti taka enake narave, ali pa samo enega samega; predvsem pa so nesubstituirani. Kot prednosten heterocikličen hidrokarbil (heterociklil) pride v poštev npr. tak, ki je analogen zgoraj poudarjenim arilnim ostankom, ter vsebuje namesto enega ali dveh atomov ogljika vsakokrat po en heteroatom, zlasti dušik, kot so piridil ali kinolil, oz. kinazolil, pri čemer je prosta valenca lokalizirana na atomu ogljika, ter je tudi temu ustrezno lahko substituiran. Prednostni karbociklično-aciklični in heterocikličnoaciklični hidrokarbilni ostanki so taki, kjer nosi C^-C^-alkil 2 ali 3, prednostno pa samo enega izmed zgoraj definiranih cikličnih ostankov, prednostno nesubstituiranih, pri čemer so vsi prednostno nameščeni na enem atomu ogljika, prednostno na končnem; najbolj prednosten je nesubstituiran benzil.

Posebno prednostne spojine s formulo I so tiste, kjer R° pomeni C^-C^-alkil, zlasti -C^-alkil, hidroksi-C2-C₁g-alkil, zlasti hidroksi-C_p-C₁^-alkil, ciano-C-j-C^-alkil, zlasti ciano-C ₁ C^-alkil, karboksi-C-C?alkil, zlasti karboksi-C^-C^-alkil, -C^-alkoksi-karbonilC^-C^-alkil, zlasti C^-C^-alkoksi-karbonil-C^-C^-alkil, benziloksi-karbonil-C^-C^-alkil, zlasti benziloksi-karbonilC^-C^-alkil, C^-C^-alkenil, fenil, naftil, piridil, kinolil, oz. kinazolil, ali fenil-C^Cy-alkil, zlasti fenil-C^-C^-alkil, pri čemer so vsakokratni aromatski ostanki nadalje lahko tudi substituirani z alkilom z 1 do 7 atomi ogljika, zlasti z alkilom z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksilom z 1 do 7 atomi ogljika, zlasti pa z 1 do 4 atomi ogljika, halogenom, nitro, trifluormetilom, nadalje karboksilom, C^-C^-alkoksikarbonilom, metilendioksilom in/ali ciano, pri čemer je hidroksilna skupina nameščena v ustrezno substituiranem alkilnem ostanku, zlasti v legi 2, ciano-, karboksi-, alkoksi-karbonilna, benziloksi-karbo

nilna oz	. fenilna skupina pa	v ustrezno	substituiranem
alkilnem	ostanku zlasti v legi	1 ali o' .
	Posebno prednostne	spojine s	formulo I so
take, kjer	je R° -C^-alkil, kot	metil ali	etil, hidroksi-

C^C^-alkil, kot 2-hidroksi-propil, -heksil, -deeil ali -tetradecilj ciano-C^-C^-alkil, kot 2-ciano-etil, karboksi C^-C^-alkil, kot karboksimetil, C^-C^-alkoksikarbonil-C^-C alkil, kot metoksikarbonil-metil ali -etil, C^-C^-alkenil, kot alil, ali fenil, pri čemer se hidroksilna skupina nahaja v ustrezno substituiranem alkilu, prednostno v legi 2 in ciano-, karboksi- oz. alkoksikarbonilna skupina zlasti v legi 1 ali W .

Acilni ostanek Ac izvajamo iz v danem primeru funkcionalno pretvorjene karboksilne kisline, organske sulfonske kisline ali v danem primeru zaestrene fosforove kisline kot piro- ali ortofosforove kisline, in ima prednostno največ 30 atomov ogljika.

Acil, izveden iz v danem primeru funkcionalno pretvorjene karboksilne kisline, ki ga označujemo kot

Ac\ je zlasti tak z delno formulo Z-C(=W)-, kjer W lahko predstavlja kisik, žveplo ali imino ter Z vodik, hidrokarbil R°, hidrokarbiloksi R°0, amino skupino, zlasti tako s

1*2 v ( formulo R -N-R , ali kadar W stoji za kisik ali žveplo, tudi klor. Pomeni za R°, R^ in R^ ustrezajo zgoraj navedenim, splošnim in poudarjenim, pri čemer slednji tudi tukaj predstavljajo na splošno prednosten izbor.

Acil, izveden iz organske sulfonske kisline, ki ga označujemo Ac^ je zlasti tak z delno formulo R°-SO₂-,kjer je R° hidrokarbil predstavlja zgoraj navedene, splošne poudarjene pomene, pri čemer slednji tudi tukaj na splošno predstavljajo prednostni izbor.

Acil, izveden iz v danem primeru zaestrene fosforove kisline, ki ga označujemo kot Ac , je zlasti tak z delno formulo

R^r0

7(=0)R^z0^Z

2 kjer imata R in R neodvisno zgoraj navedene, splosne m

2 poudarjene pomene. Prednostno imata R in R enak pomen.

Prednostni acilni ostanki Ac¹ so acilni ostanki karboksilne kisline, ki so označeni z delno formulo R°-CO-, kjer R^ stoji bodisi za vodik (in s tem tvori formilni ostanek), ali pa ima enega izmed zgoraj navedenih splošnih in prednostnih pomenov za hidrokarbilni ostanek R°, in se s tem izvajajo iz v danem primeru substituirane

- 18 aciklične, karbociklične, karbociklično-aciklične, heterociklične ali heterociklično-aciklične monokarboksilne kisline. Prednosten hidrokarbil v takem acilu je npr.

-C.j g-alkil, v prvi vrsti C^-C?- ali C^-C^-alkil, zlasti tak, ki ima pri več kot 5 atomih ogljika linearno verigo, p

in kateri lahko nosi tudi naslednje substituente: jkarboksilno skupino, ki v danem primeru lahko nastopa tudi v obliki soli ali kot ciano skupina ali kot C-C^-alkilester (C^-C^-alkoksikarbonilna skupina) in ki se prednostno nahaja v legi ek) , amino skupino z zgoraj definirano i 2 12 formulo R -N-R , prednostno tako, kjer je R in R vsakokrat vodik in se nato nahaja prednostno v legi 1 , ali enega ali več atomov halogenov, zlasti fluora ali klora, ki se nahajajo prednostno v soseščini karbonilne skupine. ;

Nadaljnji prednostni acil je bicikličen ali zlasti monocikličen aroil, predvsem benzoil, ki lahko nosi tudi enega ali več naslednjih substituentov; atome halogenov, zlasti klora ali fluora, nitro skupine, -C^-alkilne ostanke, zlasti metil, hidroksilne skupine in zaetrene hidroksilne skupine, zlasti -C^-alkoksi kot metoksi, fenoksi ali metilendioksi, kot tudi karboksilne skupine, ki lahko nastopajo tudi v obliki soli ali kot ciano skupina ali -C^-alkilester (-C^-alkoksikarbonil). Prednostno nosijo aroilni ostanki največ 2, predvsem pa samo en tak substituent. Prednostni so tudi analogni heteroaroilni ostanki, zlasti taki, ki se izvajajo iz piridina, furana, tiofena in imidazola ter njihovih analogov s kondenziranim benzolnim obročem (kot kinolina, izokinolina, benzofurana in benzimidazola) ter so v danem primeru tudi substituirani, kot je zgoraj navedeno. Prednostni tovrstni acilni ostanki se izvajajo tudi iz monocikličnega aril-alkenila, npr. ustreznega aril-C^-C^alkenila kot benzila in stirila (t.j. fenacetila in cinamoila), lahko pa so tudi substituirani na zgoraj navedeni način. Tovrstni acilni ostanki tvorijo z osnovno strukturo stavrosporina ustrezne acilamide, pri čemer so posebno prednostni tisti z zgoraj navedenimi pomeni za Ac¹ . Tako npr. naj navedemo stavrosporin-amide, izvedene iz naslednjih karboksilnih kislin: alifatskih monokarboksilnih kislin z največ 20 atomi ogljika kot nižjih alkankarboksilnih kislin, npr. propionske, maslene, izomaslene, valerianove, izovalerianove, kapronske, trimetilocetne, enantove in dietilocetne kisline, predvsem pa ocetne kot tudi lavrinske, miristinske, palmitinske in stearinske kisline, kot tudi oljeve, elaidinske, linolne in linolenske kisline, pa tudi ustrezno halogeniranih nižjih alkankarboksilnih kislin kot klorocetne, trifluor- ali triklorocetne, bromocetne ali ©Z/ -bromizovalerianove kisline, karbocikličnih ali karbociklično-acikličnih monokarboksilnih kislin, npr. ciklopropanske, ciklopentanske in cikloheksan-karboksil ne kisline, oz. ciklopentan- ali cikloheksan-ocetne ali -propionske kislisne; aromatskih karbocikličnih karboksilnih kislin, npr. benzojske kisline, ki je lahko substituirana enkrat ali večkrat, kot je zgoraj navedeno; aril- ali ariloksi-nižjih alkankarboksilnih kislin in njihovih, v verigi nenasičenih, analogov, npr. v danem primeru, kot je zgoraj navedeno za benzojsko kislino, substituiranih fenilocetnih oz. fenoksiocetnih kislin, fenilpropionskih kislin in cimetovih kislin; nadalje heterocikličnih kislin, npr. furan-2-karboksilne, 5-terc.buti1-furan-2karboksilne, tiofen-2-karboksilne, nikotinove ali izonikotinove kisline, 4-piridinpropionske kisline ter v danem primeru z nižjimi alkilnimi ostanki substituiranih pirol2- ali -3-karboksilnih kislin; nadalje tudi ustreženih cC -amino kislin, zlasti v naravi nastopajočih c2>-aminokislin iz L-vrste, npr. glicina, fenilglicina, alanina, fenilalanina, prolina, levcina, serina, valina, tirozina, arginina, histidina in asparagina, prednostno v N-zaščiteni obliki, to je v takšni, v kateri je amino skupina substituirana z običajno, npr. eno izmed zgoraj navedenih, zaščitnih skupin za amino; nadalje tudi dikarboksilnih kislin kot oksalne, malonove, mono- ali di-nižjih alkilmalonovih kislin, jantarne, glutarove, adipinske, eruka-kisline, maleinove kisline, s halogenom kot fluorom, klorom ali bromom in/ali nižjim alkilom, hidroksilom, nižjim alkoksilom in nitro v danem primeru substituirano^ f talno-izokinolinsko ali feniljantarno kislino, pa tudi glutaminsko in asparaginsko kislino, pri čemer obe zadnji navedeni kislini nastopata prednostno z zaščitenimi amino skupinami. Kot smo omenili, je druga karboksilna skupina lahko prisotna ne samo v prosti obliki, ampak tudi funkcionalno pretvorjeni, npr.

kot C^-C^-alkilester ali kot sol, prednostno kot fiziološko prenesljiva sol, s solotvorno, bazično komponento. Tako pridejo v poštev v prvi vrsti kovinske ali amonijeve soli kot soli z alkalijskimi in zemeljskoalkalijskimi kovinami, npr. natrijeve, kalijeve, magnezijeve ali kalcijeve soli,

oz. amonijeve soli z	amoniakom	ali primernimi	organskimi
amini.	Nadaljnji	prednostni	acil Ac^ se	izvaja iz

monoestra ogljikove kisline in je označen z delno formulo R°-O-CO-. Z osnovno strukturo stavrosporina tvori ta acil nato ustrezne N-disubstituirane uretane. Izmed posebno prednostnih hidrokarbilnih ostankov R° v teh derivatih naj navedemo npr. naslednje: acikličen hidrokarbil, zlasti -C^g-alkil, prednostno linearen, ki je lahko substituiran s karboksilno skupino, prednostno v funkcionalno pretvorjeni obliki, kot je sol, ciano ali -C^-alkilester, ki se nahaja prednostno v legi (X> , ali analogen linearen (mono- do heksa-)-oksaalkil s 4 do 20 členi v verigi, zlasti takim, ki smo ga označili zgoraj kot posebno prednostnega. Za pomen R° so prednostni tudi v danem primeru substituirani fenilni in benzilni ostanki, npr. tisti, ki smo jih zgoraj omenili kot prednostne.

Še nadaljnji, prednostni acil Ac^ izvajamo iz amidov ogljikove kisline (ali tudi tioogljikove kisline) in je označen s formulo

Rl \-C(=W)R^z/

2 kjer imata R in R zgoraj navedene pomene in W stoji za žveplo in zlasti kisik. Z osnovno strukturo stavrosporina tvori ta acilni ostanek nato ustrezne sečnine oz. tiosečnine.

Pod prednostnimi spojinami s formulo I, ki nosijo ta acil, naj poudarimo zlasti take, kjer W stoji 1 2 za kisik, eden izmed ostankov R in R je vodik in drugi pomeni C^-C₇-alkil, ki je lahko substituiran s hidroksilom, merkapto, metiltio, fenilom, p-hidroksifenilom, p-metoksifenilom, 2-indolilom, 2-imidazolilom in predvsem s karboksilom (v prosti ali funkcionalno pretvorjeni obliki kot C^-C^alkoksikarbonilom, karbamoilom ali amidino), pri čemer se en izmed njih nahaja prednostno v legi 1 , ter prednostno ustreza radikalu, katerega prosta valenca stoji namesto amino skupine v običajni amino kislini kot (D -alaninu, t^-aminomasleni kislini ali norvalinu, in zlasti eni·

J izmed >0 -aminokislin L-vrste, ki nastopa v naravi kot sestavni del peptidov, ali njenega antipoda. Poudarimo naj tudi spojine z acilom zadnje navedene vrste, kjer W 1 2 stoji za žveplo, eden izmed ostankov R in R je vodik in drugi C^-C^-alkil ali zlasti C-C₇~alkenil, kjer prosta valenca izhaja iz nekega drugega atoma ogljika kot dvojna vez, kot alil.

Poudarimo naj tudi spojine (I), dobljene v smislu izuma, kjer R stoji za kloroformil ali tiokloroformil, ki se odlikujejo zlasti kot prikladni intermediati za pripravo modificiranih acilestrov ogljikove kisline.

Acilni ostanek Ac izvajamo i.z aciklične, karbociklične ali heterociklične, nadalje tudi karbociklično· aciklične ali heterociklično-aciklične sulfonske kisline in ustreza omenjeni delni formuli R°-SO₂-, kjer R° stoji za hidrokarbil z zgoraj omenjenimi splošnimi, in zlasti prednostnimi pomeni. Izmed spojin v smislu izuma, ki nosijo ostanek Ac², naj poudarimo zlasti tiste, kjer R° pomeni (7-C^-alkil, zlasti linearen, bicikličen ali zlasti monocikličen aril kot zlasti fenil, ki je lahko substituiran analogno, kot smo zgoraj omenili za poudarjene aroilne ostanke. Poudarimo naj tudi analogno zgrajene, biciklične in monociklične, aroraatske heterociklilne ostanke, kjer je eden ali dva izmed atomov ogljika nadomeščen s heteroatomi kot pirimidil, npr. 2- ali 4-pirimidil, kinolil ali izokinolil. Tudi heterociklilni ostanki lahko nosijo substituente, zlasti tiste, poudarjene za aroil (pri Čemer je npr. hidroksilni derivat s tavtomernim zamikom dvojne vezi enak dihidro-okso-derivatu).

Acilni ostanek Ac , izveden iz fosforove kisline, je npr. izveden iz pirofosforove kisline, predvsem pa ortofosforove kisline, ki lahko nastopa tudi v funkcional no pretvorjeni obliki, npr. kot sol. hidrokarbilester ali amid. Izmed spojin (I), dobljenih v smislu izuma, kjer R

3 stoji za Ac , naj poudarimo zlasti tiste, katerih Ac ustreza delni formuli leo /(=0)R² 0^Z

2 kjer imata R in R zgoraj navedene splošne in zlasti poudarjene pomene, in sta prednostno oba enaka ter predstavljata vodik ali nesubstituiran alkil z 1 do 7 atomi ogljika, zlasti linearen alkil, predvsem metil ali etil, ali pa v danem primeru, zlasti z alkilom z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksilom z 1 do 4 atomi ogljika, halogeni in/ali nitro, substituiran fenil.

Posebno prednostne so tiste spojine s formulo I, kjer je R acil z delno formulo Z-C(=W)-, kjer W pomeni kisik, nadalje žveplo, in Z alkil z 1 do 7 atomi ogljika, ki je lahko substituiran s halogenom, karboksi ali C^-C^alkoksi-karbonilom.

Posebno prednostne so tiste spojine s formulo I, kjer je R acil z delno formulo Z-C(=W)-, kjer W pomeni kisik, nadalje žveplo, in Z fenil, nadalje piridil, furil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil, benzofuranil ali benzimidazolil, kije vsakokrat nesubstituiran ali substituiran z alkilom z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksilom z 1 do 4 atomi ogljika, halogenom, nitro, trifluormetilom, karboksilom, C-C^-alkoksikarbonilom, metilendioksilom in/ali cianom.

Posebno prednostne so tiste spojine s formulo I, kjer je R acil z delno formulo R°-CO-, kjer pomeni R^ alkil z 1 do 7 atomi ogljika, zlasti alkil z 1 do 4 atomi ogljika kot metil ali terc.butil, ki je lahko substituiran tudi s halogenom kot fluorom ali klorom, karboksi ali

-C^-alkoksikarbonilom kot metoksikarbonilom, kot so CF^ali CCl3-met.il, 2-karboksi- ali 2-metoksikarbonil-etil.

Posebno prednostne so take spojine s formulo o o

I, kjer je R acil z delno formulo R_b-CO-, kjer je R& fenil, ki je lahko nesubstituiran ali nadalje substituiran z alkilom z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksilom z 1 do 4 atomi ogljika, halogenom kot fluorom ali klorom, nitro, trifluormetilom, karboksilom ali C^-C^-alkoksi-karbonilom.

Posebno prednostne so take spojine s formulo I,kjer je R acil z delno formulo R°-S02-, kjer je R° alkil z 1 do 7 atomi ogljika, zlasti alkil z 1 do 4 atomi ogljika,

Posebno prednostne so take spojine s formulo I, kjer je R acil z delno formulo Ηθ-δΟ^-, kjer R° pomeni fenil, nadalje piridil, furil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil, benzofuranil ali benzimidazolil, ki je vsakokrat nesubstituiran ali substituiran s C.j-Cjj-alkilom, -C^-alkoksilom, halogenom, nitro, trifluormetilom, karboksilom, C₁ -Cjj-alkoksi-karbonilom, metilendioksilom in/ali ciano.

Posebno prednostne so tiste spojine s formulo I, kjer je R acil z delno formulo R^-SC^-, kjer R° pomeni fenil ali z alkilom z 1 do 4 atomi ogljika ali halogenom substituiran fenil ali izokinolil kot 5-izokinolil..

Posebno prednostne so take spojine s formulo I, kjer je Racil z delno formulo R°-0-C0-, kjer je R° alkil z 1 do 7 atomi ogljika, zlasti alkil z 1 do 4 atomi ogljika.

Posebno prednostne so take spojine s formulo I» kjer je R acil z delno formulo R°-O-CO-, kjer je R° fenil, nadalje piridil, furil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil, benzofuranii ali benzimidazolil, ki je vsakokrat nesubstituiran ali substituiran z alkilom z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksilom z 1 do 4 atomi ogljika, halogenom, nitro, trifluormetilom, karboksilom, C₁-C^-alkoksi-karbonilom, metilendioksilom in/ali ciano.

Posebno prednostna je spojina s formulo I, kjer je R acil z delno formulo R°-O-CO-, kjer je R° nesubstituiran fenil.

Posebno prednostne so take spojine s formulo I, kjer je R acil z delno formulo ^R\ li-C(=W)- kjer W stoji za žveplo ali zlasti kisik,

R^z

R.j je vodik in R₂ pomeni C^-C^-alkil, zlasti -C^-alkil, Cg-C^-alkenil ali fenil, nadalje piridil, furil, tienil, imidazolil, kinolil, izokinolil, benzofuranil ali benzimidazolil, ki je lahko vsakokrat nesubstituiran ali substituiran z alkilom z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksilom z 1 do 4 atomi ogljika, halogenom, nitro, trifluormetilom, karboksilom,

-C^-alkoksi-karbonilom, metilendioksilom in/ali ciano.

Posebno prednostne so take spojine s formulo I, kjer je R izveden iz <A~-aminokisline, zlasti v naravi nastopajoče <A--aminokisline L-vrste.

Posebno prednostne so take spojine s formulo I, kjer je R izveden iz cC-aminokisline, izbrane izmed glicina, fenilglicina, alanina, fenilalanina, prolina, levcina, serina, valina, tirozina, arginina, histidina in asparagina. ------------------Posebno prednostne so take spojine s formulo I, kjer je R izveden iz «^--aminokisline, izbrane izmed glicina, alanina, fenilalanina, serina, arginina in histidina.

V odvisnosti od njihove narave lahko nastopajo spojine s formulo (I), v kolikor vsebujejo solotvorne skupine, tudi v obliki soli, zlasti farmacevtsko uporabnih, t.j. fiziološko prenesljivih soli. Za izolacijo ali čiščenje lahko uporabimo tudi farmacevtsko neprimerne soli. Za terapevtsko uporabo pa pridejo v poštev samo farmacevtsko uporabne soli, ki so prednostne.

Tako npr. nastopajo spojine s prostimi kislinski mi skupinami, kot npr. prosto sulfo, fosforilno ali karboksilno skupino, zlasti tako, ki se nahaja v acilnem ostanku Ac, v obliki soli, prednostno kot fiziološko prenesljiva sol, s solotvorno bazično komponento. V poštev pridejo v prvi vrsti kovinske ali amonijeve soli kot soli alkalijskih in zemeljskoalkalijskih kovin, npr. natrijeve, kalijeve, magnezijeve ali kalcijeve soli, oz. amonijeve soli z amoniakom ali primernimi organskimi amini, zlasti terciarnimi monoamini in heterocikličnimi bazami, npr. trietilaminom, tri-(2-hidroksietil)-aminom, N-etilpiperidinom ali N,N’-dimetilpiperazinom. Kadar se taka kislinska skupina nahaja v hidrokarbilnem ostanku R°, lahko tvori tudi z aminskim dušikom osnovne strukture stavrosporina, ali tudi z neko drugo, v danem primeru prisotno amino skupino, notranjo sol.

Spojine s formulo (I) z bazičnim značajem lahko nastopajo tudi kot adicijske soli, zlasti kot kislinske adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami, pa tudi kot kvaterne soli. Tako lahko npr. spojine s formulo I, ki nosijo v ostanku Ac bazično skupino kot amino skupino, kot substituent, tvorijo kislinske adicijske soli z običajnimi kislinami. Posebno naj poudarimo adicijske soli s formulo

(IA) kjer imata (Stau) in R° uvodoma navedene pomene, predstavlja vodik ali nesubstituiran, prednostno linearen C,-C^-alkil, zlasti etil ali predvsem metil, ali pa benzil, in je X” anion anorganske ali organske kisline, ali karboksila, ki nastopa v ostanku R°, pr čemer so prednostne fiziološko prenesljive soli. Pod kvaternimi solmi s formulo IA so prednostne tiste, kjer v hidrokarbilu

R° nastopa prvi atom ogljika kot metilen.

Za tvorbo aniona

X so primerne npr. med drugim naslednje običajne kisline: halogenovodikove kisline, npr. klorovodikova in bromovodikova kislina, žveplova, fosforova, solitrna ali perklorova kislina, oz. alifatske, aliciklične, aromatske ali heterociklične karboksilne ali sulfonske kisline, kot so mravljinčna, ocetna, propionska, jantarna, glikolna, mlečna, jabolčna, vinska, citronska, fumarova, maleinova, hidroksimaleinova, oksalna, pirogrozdova, fenilocetna, benzojska, p-aminobenzojska, antranilna, p-hidroksibenzojska, salicilna, p-aminosalicilna, embonova, metansulfonska, etansulfonska, hidroksietansulfonska, etilen-disulfonska, halogenbenzolsulfonska, toluolsulfonska in naftalensulfonska kislina, ali sulfanilna kislina, nadalje metionin, triptofan, lizin ali arginin, kot tudi askorbinska kislina. V kvaternih soleh so kot X prednostni anioni močnih anorganskih kislin, kot halogenovodikovih kislin, zlasti bromidi in jodidi, ali organskih sulfonskih kislin, kot metansulfonati (mezilati), p-toluolsulfonati (tozilati), p-brombenzolsulfonati (brozilati) in p-nitrobenzolsulfonati.

Posebno prednostne spojine s formulo I oz. IA so opisane v primerih.

Spojine s formulo I in njihove soli pripravimo v smislu izuma tako, da stavrosporin s formulo (Stau(II), kjer ima (Stau) zgoraj navedeni pomen_; ali njegovo kislinsko adicijsko sol presnovimo z reagentom s formulo

R-Y (III) kjer ima R zgoraj navedene pomene in Y pomeni reakcije sposobno aktivirano hidroksilno skupino ali dodatno enojno vez, katere drugi konec nadomešča vodik v ostanku

R, ter po želji dobljeno spojino s formulo I pretvorimo v neko drugo spojino s formulo I in/ali v prosti obliki dobljeno spojino s formulo I pretvorimo v njeno sol, in/ali spojino s formulo I, dobljeno kot sol, prevedemo v njeno prosto obliko ali neko drugo sol.

Presnova stavrosporina v smislu izuma z reagentom tipa, definiranega s formulo III, poteka pri pogojih metod, ki so v organski kemiji splošno običajne za substitucijo aminov, običajno pri temperaturah med zmrziščem in vreliščem reakcijske zmesi, kot v temperaturnem območju okoli -10 do okoli +100°C, zlasti okoli +20 do okoli +50°C, pri atmosferskem ali zvišanem tlaku, v heterogeni fazi (kot suspenziji) ob mešanju ali pretresanju, ali pa zlasti v homogeni tekoči fazi, kot v prebitku tekočega reagenta, ali zlasti v prisotnosti topil, zlasti organskih topil, in v danem primeru v prisotnosti anorganskih ali organskih sredstev za vezanje kisline. Primerna topila so npr. aprotična organska topila z nizko polarnostjo, kot so alifatski in aromatski ogljikovodiki tipa pentan, heksan, heptan in cikloheksan oz. benzoi, toluol in ksiloli, kot tudi halogenirani, klorirani, alifatski ogljikovodiki kot kloroform in diklormetan, zlasti pa polarna aprotična topila kot alifatski in ciklični etri, npr. dietileter, 1,2-dimetoksietan in diizopropileter, oz. dioksan in tetrahidrofuran, nižji alifatski estri in amidi, kot etilacetat oz. formamid, acetamid, Ν,Ν-dimetilacetamid in dimetilformamid, kot tudi acetonitril, dimetilsulfoksi-d in heksametilfosfortriamid; pod določenimi pogoji je kot topilo uporabna tudi voda, npr .me tanol, etanol, organsko topilo, kot je nižji alkanol, npr. etanol, izopropilalkohol in terc.butilalkohol, pa tudi glikolali diglikolmonoeter, npr. 2-metoksietanol. V tem primeru je pogosto prikladno, da pospešimo reakcijsko hitrost s povišanim tlakom, t.j. z delom v zaprtih posodah, da zvišamo vrelišče in reakcijsko temperaturo. Topila lahko uporabimo tudi v smotrnih kombinacijah, npr. za povečanje topnosti komponent.

Kot sredstvo za vezanje kisline lahko uporabimo načelno poljubne bazične spojine, kot po eni strani organske, dušik vsebujoče baze, npr. terciarne amine tipa trietilamin, etildiizopropilamin, N,N-dimetilanilin, N-etilpiperidin ali N,N’-dimetilpiperazin, ali aromatske heterociklične baze tipa piridin, kolidin, kinolin ali 4-dimetilaminopiridin, po drugi strani pa tudi anorganske spojine, ki reagirajo bazično, zlasti hidrokside, karbonate in hidrogenkarbonate alkalijskih kovin, pa tudi soli karboksilnih kislin kot natrijev ali kalijev acetat.

Končno lahko prevzamejo to vlogo tudi N-vsebujoče nevtralne spojine, ki pogosto istočasno predstavljajo tudi prikladna topila, npr. amidi karboksilnih kislin, zlasti amidi nižjih alifatskih karboksilnih’ kislin, kot

- 32 zgoraj navedeni, in ciklični amidi, kot N-metilpirolidon, pa tudi amidni derivati ogljikove kisline, kot uretani in sečnina.

Čeprav je izmenjalna rekacija vedno na istem načelu i,n poteka presnova po enotni osnovni shemi, je za optimalen rezultat potrebno, da pri praktični izvedbi upoštevamo svojskost reakcijskih komponent, v prvi vrsti vsakokratnega: reakcijskega sredstva s formulo III.

V smislu zgornje definicije je ostanek R lahko hidrokarbil R z zgoraj navedenimi, splošnimi in poudarjenimi pomeni. V tem primeru prestavlja Y v prvi vrsti reakcije sposobno, zaestreno hidroksilno skupino (kot posebno obliko zgoraj navedene, reakcije sposobno aktivirane hidroksilne skupine), t.j. take, ki je zaestrena z močno anorgansko kislino kot halogenovodikovo kislino (npr. klorovodikovo, bromovodikovo, in jodovodikovo kislino), kisik vsebujočo mineralno kislino, kot fosforovo in zlasti žveplovo kislino, ali močno organsko kot alifatsko ali aromatsko sulfonsko kislino (npr. metan- in etan- oz. benžol-, ρ-toluol-, p-nitrobenzol- in p-klorbenzolsulfonsko kislino). Če ima R° alifatski značaj, t.j. če njegova prosta valenca izhaja iz atoma ogljika, ki je samo z enojnimi vezmi vezan s sosednjim atomom C oz. H, ga. lahko prosto izbiramo izmed zaestrenih hidroksilnih skupin, navedenih zgoraj kot primer; če pa ima R° aromatski značaj, t.j. če njegova prosta valenca izhaja iz atoma ogljika, ki je sestavni del aromatskega karbocikličnega ali heterocikličnega obroča, so prednostni estri halogenovodikovih kislin, zlasti bromidi in jodidi.

Reagent s formulo III, kjer Y predstavlja dodatno enojno vez k hidrokarbilnemu ostanku R° (ob zamenjavi enega njegovega vodika), je npr. alken, zlasti tak, katerega dvojna vez je s strukturno posebnostjo, kot v 2-metilpropenu, ali substitucijo, kot zlasti v akrilnitrilu, dodatno aktivirana. Definicija Y obsega tudi tako enojno vez, katere drugi konec ni neposredno vezan z atomom ogljika hidrokarbilnega ostanka R°, temveč s heteroatomom, ki nastopa kot substituent, kot kisikom (t.j. kisikom hidroksilne skupine), ali dušikom (amino skupine) (pri čemer nadomešča vodik te skupine); posebno prednostni so reagenti s formulo R°Y, ki vsebujejo grupacijo c/·'-epoksida (oksirana) ali -imina (aziridina) in rabijo kot prikladen vir ostankov R° z 2-hidroksi- oz. 2-aminoalkilno grupacijo. Presnova teh reagentov poteka prednostno v prisotnosti nižjih alkanolov pri zvišani temperaturi, npr. pri okoli +100 do okoli 150°C in v danem primeru (za zvišanje vrelišča rekacijske zmesi) ob zvišanem tlaku, ali v bazičnem mediju in zlasti s prebitkom reagenta.

V smislu uvodoma navedene definicije lahko stoji ostanek R za acil Ac in torej predstavlja osnovo za acilirno sredstvo s formulo AcY, v katerem imata tako Ac kot tudi Y že navedene splošne in poudarjene pomene, kot 1 2 3 navedene za Ac , Ac in Ac . Prednostno pomeni Y halogen, zlasti klor, brom in jod.

- 34 V acilirnih sredstvih, izvedenih iz zgoraj 1 definiranega acilnega ostanka Ac karboksilne kisline, lahko Y stoji npr. za reakcije sposobno aktivirano hidroksil no skupino. Taka nastopa že v prosti karboksilni skupini karboksilne kisline s formulo R°-COOH, če ima zaradi posebnosti strukture, kot v trifluorocetni kislini in predvsem v mravljinčni kislini, zadostno reaktivnost, zlasti pa tedaj, če je predhodno aktivirana z učinkovanjem aktivirnih reagentov, npr. karbodiimidov, kot zlasti dicikloheksilkarbodiimida ali di-(2-imidazolil)-karbodiimida in drugih analognih spojin ter v danem primeru v prisotnosti pomožnih snovi, ki tvorijo aktivne estre, kot so substituirani fenoli in zlasti N-hidroksiaminske spojine tipa 1-hidroksi-benzotriazol, N-hidroksiftalimid in N-hidroksimaleinimid ali -sukcinimid.

Aktivirana hidroksilna skupina, prikladna pri 1 2 3 acilnih ostankih vseh vrst, npr. pri Ac , Ac in Ac , je reakcije sposobna hidroksilna skupina, zaestrena z močnimi kislinami, kot zgoraj v zvezi s hidrokarbilom R° definirana, ki tvori z acilnim ostankom mešan kislinski anhidrid.

Izmed njih naj posebej poudarimo mešane anhidride halogenovodikovih kislin, zlasti z bromovodikovo in predvsem klorovodikovo kislino, t.j. kislinske bromide oz. kislinske kloride, npr. tiste s formulami

R^l0 ;P(=O)-Hal,

R^ZO

Z-C(=W)-Hal, R°-SO₂-Hal in kjer Hal pomeni brom in prednostno klor ter imajo Z, W,

R°, R¹ in R² zgoraj navedene pomene; pri čemer naj kot posebno izvedbo omenimo fosgen in tiofosgen.

'Pri acilnih ostankih Ac karboksilnih kislin (vključno acilnih ostankov funkcionalno pretvorjene ogljikove kisline) je reakcije sposobna, zaestrena hidroksilna skupina lahko tudi zaestrena bodisi z ostankom neke druge karboksilne kisline, zlasti močnejše karboksilne kisline kot mravljinčne, klorocetne ali zlasti trifluorocetne kisline, ter je osnova za mešani anhidrid, ali pa je lahko zaestrena z istim acilnim ostankom ter tvori simetričen 1 1 anhidrid karboksilne kisline s formulo Ac -O-Ac , zlasti takega s formulama R°-CO-O-CO-R° ali R°-O-CO-O-CO-O-R° (ali njegovega žveplovega analoga).

Pri aciliranjih z zgoraj omenjenimi acilirnimi. sredstvi delamo prednostno v prisotnosti sredstva za vezanje kisline, kot zgoraj omenjenega, katerega uporabimo predvsem v ekvivalentni količini ali majhnem prebitku (ki normalno ne presega dva ekvivalenta).

Acilirna sredstva s formulo AcY, kjer Y predstavlja dodatno vez k ostanku Ac, izvajamo zlasti iz acilnih ostankov Ac karboksilnih kislin, zlasti tistih, ki nosijo na sosednjem atomu h karbonilni skupini, t.j. na sosednjem atomu ogljika ali dušika), vodik; pripadajo kategoriji ketenov oz. izocianatov in ustrezajo

R° = 0z0 oz'. R¹-N = C = O , a ’ f ormulama kjer ima R° pomen, dvovalentnega hidrokarbida alifatskega značaja, ki ustreza ostanku R°, (t.j. takega, v katerem je funkcionalizirani atom ogljika z enojnimi vezmi povezan s sosednjimi atomi ogljika in/ali vodika), R pa ima zgoraj navedene splošne in posebej poudarjene pomene, z izjemo vodika. Omenimo naj tudi analogno, žveplo vsebujoče acilirno 1 1 sredstvo, t.j. izocianat s formulo R -N=C=S, kjer ima R zgoraj navedene splošne in poudarjene pomene, razen vodika. Aciliranje s tovrstnimi sredstvi lahko poteka, v odvisnosti od njihove narave, tudi brez sredstev za vezanje kisline, ob izključitvi vlage in/ali protičnih topil, kar je priporočljivo .

V smislu izuma lahko po želji prevedemo dobljeno spojino s formulo I v neko drugo spojino s formulo I; temu ustrezno pretvorimo zlasti v ostanku R nastopajočo, funkcionalno skupino v neko drugo, npr. funkcionalno pretvorjeno, zlasti zaščiteno, hidroksilno, karboksilno ali amino skupino prevedemo v njihove proste oblike, ali pa zamenjamo reakcijo sposoben atom klora, kot tisti v kloroformilnem ostanku) z ostankom R°-0- ali R^-N(-R^)-. Sproščanje funkcionalno pretvorjene skupine je npr, pretvorba zaestrene karboksilne skupine v prosto karboksilno skupino, ki se da na plošno izvesti z običajno hidrolizo, predvsem z učinkovanjem baz (zlasti hidroksidov, karbonatov ali hidrogenkarbonatov alkalijskih kovin), ali pa tudi pri primernih estrih, kot estrih terciarnih alkoholov (npr. terc.butilalkohola), z acidolizo, npr. s pomočjo fluorovodika ali trifluorocetne kisline. Estre z benzilalkoholi se da odcepiti tudi z običajno hidrogenolizo. Ker šteje zaestrenje za eno najobičajnejših metod za zaščito karboksilnih skupin, predstavlja zgornja pretvorba istočasno učinkovito metodo za odstranitev karboksilnih zaščitnih skupin.

Skupine in odcepilne metode, ki se jih uporablja za prehodno zaščito hidroksilnih skupin, so tudi splošno znane, npr. iz sinteze peptidov. Zlasti zaščitimo hidroksilne skupine v obliki estrov s karboksilnirai kislinami kot z nižjimi alkanskimi kislinami ali monoestri karboksilne kisline (npr. po eni strani formiate ali acetate ali po drugi strani terc.butoksi- ali benziloksi-karbonate), ali pa v obliki etrov, zlasti takih s terciarnimi alkoholi (npr. terc.butilalkoholov), ali tudi v obliki acetalov (npr. zlasti kot 2-tetrahidropiranileter). Prve zaščitne skupine odcepimo običajno analogno kot zaestrene karbonilne skupine; obe slednji pa odstranimo predvsem z acidolizo.

Zaščitne skupine, uporabne za prehodno zaščito primarnih in sekundarnih amino skupin, ustrezajo tistim, ki so jih izčrpno raziskovali pri sintezi peptidov in se jih najširje uporablja, prednostno uporabljamo pri tem uvodoma navedene amino-zaščitne skupine - njihova odcepitev ki se na splošno ravna po njihovi specifični naravi, poteka pri splošno znanih pogojih hidrolize (zlasti bazične hidrolize), acidolize oz. hidrogenolize..

Predvsem izberemo splošne pogoje običajne odcepitve funkcionalno pretvorjenih skupin tako, da ni prizadeta niti vez med ostankom R in metilaminsko skupino stavrosporina, niti njegova osnovna struktura; ker se te strukturne karakteristike na splošno odlikujejo po dobri stabilnosti, lahko uporabimo običajne reakcijske pogoje brez posebnih varnostnih ukrepov.

Po želji izvedljiva, naknadna pretvorba reakcije sposobnega atoma klora v smislu izuma, poteka zlasti s prevedbo kloroformilne skupine (C1-CO-) v hidrokarbiloksikarbonilno skupino (R°-O-CO-) ali aminokarbonil-(karbamoilno) skupino /R -N(-R )-C0-/. Ta pretvorba poteka po samih po sebi znanih pogojih, tako, da N-kloroformilstavrosporin presnovimo z alkoholom s formulo R°-OH oz. z aminom (vključno amoniakom) s formulo R -NH-R , prednostno v prisotnosti sredstva za vezanje kisline, kot organske baze (npr. enega izmed zgoraj navedenih, terciarnih aminov). Splošni reakcijski pogoji so analogni tistim, ki so zgoraj izčrpno opisani za presnove z reagenti z reakcije sposobno zaestreno hidroksilno skupino (zlasti za kislinske kloride).

Po želji izvedljiva tvorba soli in sproščanje osnovnih oblik spojine s formulo I iz njenih soli poteka na splošno znan, običajen način. - Tako prevedemo acilne derivate s formulo I, ki nosijo karboksil, v ustrezne soli z bazami, predvsem soli alkalijskih kovin, z obdelavo z ustrezno bazo, zlasti s spojino, ki reagira alkalno, kot hidroksidom, karbonatom ali bikarbonatom;*soli se da pretvoriti v proste karboksilne spojine z nakisanjem, npr. z anorganskimi kislinami, kot zlasti halogenovodikovimi kislinami. - Končne snovi, ki reagirajo bazično,

- 40 terciarne in kvaterne amine s formulo I oz. IA, se da pretvoriti v njihove soli s kislinami, npr. z obdelavo s kislino, primerno za tvorbo soli, kot je ena izmed zgoraj navedenih. Obratno pa z obdelavo s sredstvi, ki reagirajo bazično, kot z anorganskimi hidroksidi, karbonati in bikarbonati, ali pa organskimi bazami in ionskimi izmenjalci, sprostimo tako osnovno bazično obliko terciarnega amina s formulo I.

Primerne spojine, dobljene po predloženem izumu lahko tvorijo tudi notranje soli, npr. z običajnim kislinskobazičnim filtriranjem do nevtralne točke oz. do izoelektrične točke, ali pa npr. z obdelavo s kvaternirnim sredstvom, ki ustreza ostanku R°, kot reakcije sposobnim estrom ustrezne hidroksilne spojine z močno kislino, kot halogenovodikovo kislino, žveplovo kislino ali močno organsko sulfonsko kislino, kvaterne amonijeve soli s formulo IA.

Te in druge soli novih spojin, kot npr. pikrati, so lahko uporabne tudi za čiščenje dobljenih spojin, s tem, da proste spojine prevedemo v soli, le-te odločimo in iz soli ponovno pridobimo proste spojine. Zaradi ozke zveze med spojinami v prosti obliki in v obliki njihovih soli, razumemo v zgoraj povedanem in v nadaljevanju pod prostimi spojinami smiselno in smotrno v danem primeru tudi ustrezne soli (vključno kvaterne soli).

Določene karbonilne funkcije se da npr. s pomočjo primernih reagentov, ki izzovejo izmenjavo 0 s S, prevesti v ustrezno tio-obliko. Tako se da npr. s presnovo z Lawessonovim reagentom /2,4-bis-(4-metoksifenil)-2,4-ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfetan / v spojinah ^s formulo I in njihovih soleh, ki imajo kot karbonilno funkcijo npr. karboksamidno, ketonsko in laktonsko grupacijo, zamenjati atom kisika z atomom žvepla.

Izum se nanaša tudi na tiste izvedbene oblike postopka, po katerih izhajamo iz spojine, dobljene pri katerikoli stopnji postopka kot intermediat, ter izvedemo manjkajoče stopnje, ali uporabimo izhodno snov v obliki derivata, npr. soli, ali jo tvorimo pri reakcijskih pogojih.

Pri postopku v smislu predloženega izuma uporabljamo znane ali po znanih metodah dostopne izhodne snovi, prednostno take, ki vodijo do uvodoma kot posebno dragocenih opisanih spojin.

Z ozirom na zgoraj opisane farmakološke lastnosti novih spojin opisujemo tudi uporabo samih dobljenih učinkovitih snovi v smislu izuma, v danem primeru skupaj s pomožnimi snovmi, ali v kombinaciji z drugimi učinkovitimi snovmi, npr. antibiotiki ali kemoterapevtiki, kot sredstva za zdravljenje bolezni, pri katerih je - kot smo zgoraj opisali - pomembna rast celic, in sicer tako profilaktično, kot tudi kurativno. Pri uporabi kot zdravila dajemo učinkovite snovi s formulo (I) v profilaktično oz.

kurativno učinkovitih količinah, prednostno v obliki farmacevtskih sestavkov, skupaj z običajnimi farmacevtskimi nosilci ali pomožnimi snovmi. Pri tem dajemo npr. toplokrvnim bitjem s telesno maso okoli 70 kg v odvisnosti od vrste, telesne mase, starosti in individualnega stanja, pa tudi od načina dajanja in zlasti v odvisnosti od vsakokratne bolezenske slike, dnevne doze okoli 1 do 1000 mg, ki se jih v akutnih primerih sme tudi preseči. Smiselno obsega izum tudi ustrezno metodo za medicinsko nego.

Nadalje opisujemo tudi farmacevtske sestavke, ki vsebujejo spojine, dobljene v smislu predloženega izuma, kot učinkovite snovi, pa tudi postopka za pripravo teh sestavkov.

Pri predloženih farmacevtskih sestavkih gre

I npr. za take, namenjene za enteralno kot peroralno ali rektalno, kot tudi za parenteralno dajanje toplokrvnim bitjem. Ustrezne dozirne enote, zlasti za peroralno dajanje, npr. dražeji, tablete ali kapsule, vsebujejo prednostno okoli 5 do 500 mg, zlasti okoli 10 do 100 mg, učinkovite snovi skupaj s farmacevtsko uporabnimi nosilci ali pomožnimi snovmi.

Primerni nosilci so zlasti polnila kot sladkorji, npr. laktoza, saharoza, manit ali sorbit, celulozni pripravki in/ali kalcijevi fosfati, npr. trikalcijev fosfat ali kalicijev hidrogenfosfat, nadalje veziva, kot škrobni kleji, (ob uporabi npr. koruznega, pšeničnega, riževega ali krompirjevega škroba), želatina, tragant, metilceluloza

- 43 in/ali po želji razpadna sredstva, kot so zgoraj omenjeni škrobi, nadalje karboksimetilni škrob, prečno premrežen polivinilpirolidon, agar, alginska kislina ali njena sol kot natrijev alginat. Pomožna sredstva so v prvi vrsti sredstva- za regulacijo sipkosti in mazalna sredstva, npr. kremenica, smukec, stearinska kislina ali njena sol kot magnezijev ali kalcijev stearat, in/ali polietilenglikol. Jedra dražejev lahko opremimo s primernimi prevlekami, ki so v danem primeru odporne proti želodčnemu soku, pri čemer uporabljamo med drugim koncentrirane sladkorne raztopine, katere v danem primeru lahko vsebujejo arabsko gumo, smukec, polivinilpirolidon, polietilenglikole in/ali titanov dioksid, ali raztopine lakov v primernih organskih topilih ali zmeseh topil, ali, za pripravo prevlek, odpornih proti želodčnemu soku, raztopine primernih celuloznih pripravkov kot acetilceluloznega ftalata ali hidroksipropil-metilceluloznega ftalata. Tabletam ali prevlekam dražejev lahko dodamo barvila ali pigmente, npr. za identificiranje ali označevanje različnih doz učinkovite snovi.

Nadaljnji farmacevtski pripravki za oralno uporabo so vtične kapsule iz želatine, pa tudi mehke, zaprte kapsule iz želatine in mehčala kot glicerina ali sorbita. Vtične kapsule lahko vsebujejo učinkovito snov v obliki granulata, npr. v zmesi s polnili kot laktozo, vezivi kot škrobi in/ali drsnimi sredstvi, kot smukcem ali magnezijevim stearatom, ter v danem primeru stabilizatorji

- 44 V mehkih kapsulah je učinkovita snov prednostno raztopljena ali suspendirana v primernih tekočinah, kot maščobnih oljih, parafinskem olju ali tekočih polietilenglikolih, pri čemer prav tako lahko dodamo stabilizatorje.

Kot farmacevtski pripravki za rektalno uporabo pridejo v poštev npr. supozitoriji, ki obstajajo iz kombinacije učinkovite snovi z osnovno maso za supozitorije. Kot osnovna masa za supozitorije so primerni npr. naravni ali sintetični trigliceridi, parafinski ogljikovodiki, polietilen glikoli ali višji alkanoli. Nadalje lahko uporabimo tudi želatinske rektalne kapsule, ki vsebujejo kombinacijo učinkovite snovi z osnovno maso; kot osnovna masa pridejo v poštev npr. tekoči trigliceridi, polietilenglikoli ali parafinski ogljikovodiki.

Za parenteralno uporabo so primerne v prvi vrsti vodne raztopine vodotopne oblike učinkovite snovi, npr. vodotopne soli, ali vodne injekcijske suspenzije, ki vsebujejo snovi za povečanje viskoznosti, npr. natrijevo karboksimetilcelulozo, sorbit in/ali dekstran, ter v danem primeru stabilizatorje. Pri tem lahko nastopa učinkovita snov, v danem primeru skupaj s pomožnimi snovmi, tudi v obliki liofilizata in jo pred parenteralnim

dajanjem	prevedemo v	raztopino	z	dodatkom primernih
topil.	Farmacevtske	sestavke,	ki	vsebujejo spojine
(I)? lahko pripravimo	na sam po	sebi	znan način, npr. s

pomočjo običajnih postopkov mešanja, granuliranja, dražiranja

- 45 raztapljanja ali liofiliziranja. Tako lahko dobimo farmacevtske pripravke za oralno uporabo s tem, da učinkovito snov kombiniramo s trdnimi nosilci, dobljeno zmes v danem primeru granuliramo in zmes oz. granulat po želji ali potrebi predelamo po dodatku primernih pomožnih snovi v tablete ali jedra dražejev.

Naslednji primeri pojasnjujejo zgoraj opisani izum, vendar njegovega obsega nikakor ne omejujejo. Temperature so navedene v stopinjah Celzija.

Nomenklaturo produktov izvajamo iz popolne strukture stavrosporina (/StauZ-NH-CH^

H

II

II) pri čemer se z N označeni substituent nahaja na dušiku metilamino skupine.

PRIMER 1

N-metoksikarbonilmetil-stavrosporin

Zmesi 233 mg (0,5 mmolov) stavrosporina, 0,1 ml (0,59 mmolov) Ν,Ν-diizopropil-etilamina in 2 ml dimetilformamida dodamo pri sobni temperaturi 0,056 ml (0,6 mmolov) metilestra bromocetne kisline. Reakcijsko zmes mešamo v zaprti bučki 48 ur pri sobni temperaturi; z dodatkom 1 ml vode oborimo produkt in zatem prekristaliziramo iz metanola. Tal.^210° (razpad, nad 170° rjavo obarvanje).

• · .A___/A___A.

II I \ Z I II • .· ·=· · · ^vVaY^v • jiCH₃ h₃co-§-h₂c-Ž

OCH:

H₃

PRIMER 2

N-karboksimetil-stavrosporin

269 mg (0,5 mmolov) N-metoksikarbonilmetil-stavro sporina (primer 1) kuhamo v 15 ml metanola in 0,3 ml 2 N natrijevega luga 18 ur ob refluksu. Po ohlajenju na sobno temperaturo nevtraliziramo z 0,1 ml ocetne kisline in produkt oborimo z dodatkom 15 ml vode. Tal. nad 2J3O° (razpada, nad okoli 220° rjavo obarvanje).

- 47 PRIMER 3

N-(1-metoksikarboniletil)-stavrosporin

Zmesi 233 mg (0,5 mmolov) stavrosporina, 0,12 ml (0,71 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina in 2 ml dimetilformamida dodamo pri sobni temperaturi 0,085 ml (0,75 mmolov) metilestra —brompropionske kisline. Reakcijsko zmes mešamo v zaprti bučki 20 ur pri sobni temperaturi. Po dodatku nadaljnjih 0,044 ml (0,038 mmolov) metilestra cZ--brompropionske kisline segrevamo še 20 ur na 80°. Po ohlajenju na sobno temperaturo oborimo produkt z dodatkom 2 ml vode. Surovi produkt očistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo: metilenklorid/etanol 9:1). Tal./vi50° (razpad).

PRIMER 4

N-benzil-stavrosporin

Zmesi 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina,

0,06 ml (0,35 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina in 1 ml dimetilformamida dodamo pri sobni temperaturi 0,048 ml (0,38 mmolov) benzilbromida in reakcijsko zmes mešamo v zaprti bučki 6 ur pri sobni temperaturi. Produkt oborimo z dodatkom enega ml vode, odfiltriramo in prekristaliziramo iz metanola. Tal^x.170° (razpad).

PRIMER 5

N-alil-stavrosporin

Zmesi 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina,

0,06 ml (0,35 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina in 1 ml dimetilformamida dodamo pri sobni temperaturi 0,032 ml (0,38 mmolov) alilbromida in reakcijsko zmes mešamo v zaprti bučki 6 ur pri sobni temperaturi. Produkt oborimo z dodatkom 1 ml vode in filtriramo. Čiščenje poteka s kromatografijo na kremeničnem gelu z metilenkloridom/etanolom 9:1 kot eluirnim sredstvom. Tal. 160° (razpad).

PRIMER 6

N, N-dimetil-stavrosporin jodid (N-metil-stavrosporinjodmetilat)

Zmesi 233 mg (0,5 mmolov) stavrosporina, 0,12 ml (0,71 molov) N,N-diizopropil-etilamina in 2 ml dimetilformamida dodamo pri sobni temperaturi 0,046 ml (0,75 mmolov) metiljodida in reakcijsko zmes mešamo v zaprti bučki pri sobni temperaturi. Po okoli 1 uri se tvori oborina. Po dodatku nadaljnjih 0,023 ml (0,038 mmolov) metiljodida in 0,06 ml (0,038 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina mešamo še 4 ure pri sobni temperaturi in filtriramo po dodatku 2 ml vode; trdni surovi produkt naplavimo v toplem metanolu in po ohlajenju ponovno filtriramo in sušimo. Tal. 260° (razpad).

PRIMER 7

N-etil-stavrosporin

Zmesi 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina,

O, 06 ml (0,35 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina in 2 ml dimetilformamida dodamo pri sobni temperaturi 0,029 ml (0,38 mmolov) etiljodida in mešamo v zaprti bučki 24 ur

- 49 pri sobni temperaturi. Produkt oborimo z dodatkom 2 ml vode in odfiltriramo. Tal. 170° (razpad).

PRIMER 8

N, N-etil-metil-stavrosporin-jodid (N-etilstavrosporinjodmetilat)

Zmesi 115 mg (0,2 mmola) N-etil-stavrosporina (primer 7) in 2 ml dimetilformamida dodamo pri sobni temperaturi 0,018 ml (0,3 mmole) metiljodida. Po 16 urah pri sobni temperaturi in 16 urah pri 50° dodamo nadaljnjih

O, 018 ml (0,3 mmole) metiljodida in mešamo 6 ur pri 80°C.Surovi produkt dobimo z obarjanjem z 2 ml vode in prekristaliziramo iz dimetilformamida/kloroforma. Tal. 265° (razpad).

PRIMER 9

N-(2-hidroksiheksil)-stavrosporin

Suspenzijo 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,054 ml (0,45 mmolov) 1-heksenoksida v 3,5 ml absolutnega etanola segrevamo 36 ur v bombni cevi pri 110°. Ohlajeno reakcijsko zmes razredčimo z vodo in ekstrahiramo z metilenkloridom. Organsko fazo sušimo nad magnezijevim sulfatom, uparimo in kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid/ etanol 9:1); prekristalizacija iz etra/petroletra nam da produkt s tal. 110° (razpad).

PRIMER 10

N-(2-hidroksitetradecil)-stavrosporin

Suspenzijo 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,075 ml (0,30 mmolov) 1-tetradeeenoksida v 3,5 ml absolutnega etanola segrevamo 68 ur v bombni cevi na 110°. Ohlajeno reakcijsko zmes razredčimo z vodo in ekstrahiramo z metilenkloridom. Organsko fazo sušimo nad magnezijevim sulfatom, uparimo in kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid/etanol 9:1). Prekristalizacija iz etra/petroletra da produkt s tal. 120° (razpad).

PRIMER 11

N-(2-hidroksideci1)-stavrosporin

Suspenzijo 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,055 ml (0,30 mmolov) 1-decenoksida v 3,5 ml absolutnega etanola segrevamo 43 ur v bombni cevi na 110°. Ohlajeno reakcijsko zmes razredčimo z vodo in ekstrahiramo z metilenkloridom. Organsko fazo sušimo nad magnezijevim sulfatom, uparimo in kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid/etanol 9:1). Prekristalizacija iz etra/petroletra nam da produkt s tal. 140°.

PRIMER 12

N-(2-cianoetil)-stavrosporin

Suspenzijo 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina v 2,5 ml (38 mmolih) akrilonitrila segrevamo v bombni cevi 70 ur na 140°. Po ohlajenju uparimo reakcijsko zmes in jo kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo, metilenklorid/etanol 9:1)· Prekristalizacija iz kloroforma/metanola nam da produkt s tal.^210°.

PRIMER 13

N-qcetil-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (0,38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,03 ml (0,3 mmole) anhidrida ocetne kisline in mešamo 2 uri v zaprti bučki. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom, izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Produkt prekristaliziramo iz kloroforma/ metanola; tal. 240°.

PRIMER 14

N-(3-karboksipropionil)-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (0,38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 40 mg (0,4 mmole) anhidrida jantarne kisline in mešamo 28 ur v zaprti bučki. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom, izperemo z 0,1 N raztopino solne kisline, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid/ etanol 9:1); tal. 140°.

PRIMER 15

N-(5-izokinolinsulfonil)-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,118 ml (0,69 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 105 mg (0,4 mmole)

- 52 5-izokinolinsulfonilklorida in mešamo 29 ur v zaprti bučki. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom, izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Produkt prekristaliziramo iz kloroforma /metanola. Tal. 240° (ob razpadu).

PRIMER 16

N/-metilsulfoni1-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (0,38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,023 ml (0,38 mmolov) metansulfoklorida in mešamo 24 ur v zaprti bučki. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom, izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, 1 N solno kislino in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Surovi produkt kromatografiramo na Kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid/etanol 9:1) in prekristaliziramo iz kloroforma/metanola; tal. 230°.

PRIMER 17

N-(p-tožil)-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (0,38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 57 mg (0,3 mmole) p-toluolsulfoklorida in mešamo 68 ur v zaprti bučki. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom, izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo.

Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid/etanol 9:1) in prekristaliziramo iz kloroforma/metanola; tal. 245°.

PRIMER 18

N-benzoil-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (O;38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,035 ml (0,3 mmole) benzoilklorida in mešamo 10 minut. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom, izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid/etanol 30:1); tal. 235 do 247° ob rjavem obarvanju.

PRIMER 19

N-trifluoracetil-stavrosporin

Raztopini 233 mg (0,5 mmolov) stavrosporina in 0,13 ml (0,6 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,5 ml (3,57 mmolov) anhidrida trifluorocetne kisline in mešamo 15 minut. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom, izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid/etanol 20:1; tal. nad 220°.

PRIMER 20

N-fenoksikarbonil-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (0,38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,035 ml (0,28 mmolov) fenilestra klormravljinčne kisline ' in mešamo 30 minut v zaprti bučki. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom, izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Ostanek zdrgnemo z vročim metanolom in po ohlajenju odfiltriramo in sušimo. Tal. nad 210° (razpad).

PRIMER 21

N-metoksikarbonil-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (0,38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,025 ml (0,32 mmolov) metilestra klormravljinčne kisline in mešamo 1 uro v zaprti bučki. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Surovi produkt prekristaliziramo iz metanola; tal. nad 220° (ob razpadu).

PRIMER 22

N-alilaminotiokarbonil-stavrosporin (N-aliltiokarbamoilstavrosporin)

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina v 2,5 ml kloroforma dodamo 0,029 ml (0,3 mmole) alilizotio55 cianata in 12 ur mešamo v zaprti bučki pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes uparimo in surovi produkt prekristaliziramo iz kloroforma/metanola; tal. 220°.

PRIMER 23

N-metllaminotiokarbonil-stavrosporin (N-metiltiokarbamoilstavrosporin)

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina v 2,5 ml kloroforma dodamo 0,022 mg (0,3 mmole) metilizotiocianata in 12 ur mešamo v zaprti bučki pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes uparimo in surovi produkt prekristaliziramo iz kloroforma/metanola; tal. 235 do 238°.

PRIMER 24

N-fenilkarbamoil-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina v 2,5 ml kloroforma dodamo 0,033 ml (0,3 mmole) fenilizociana ta in 15 minut mešamo pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes uparimo in surovi produkt prekristaliziramo iz kloroforma/metanola; tal. 225 do 229° (rjavo obarvanje).

PRIMER 25

N-trikloroacetil-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,1 ml (0,58 mmolov) N,N-diizopropil-etllamina v 1 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,04 ml (0,35 mmolov) trikloracetilklorida in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo z metilenkloridom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, sušimo nad magnezijevim sulfatom

- 56 in uparimo.

Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo etilacetat); IR: 1682 (močno); FAB-MS: 661 .

PRIMER 26

N-(3-klorobenzoil)-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (0,38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,038 ml (0,38 mmolov) 3-klorobenzoilklorida in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, 1 N solno kislino in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo.

Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid-etanol 95:5); tal. 240° (razp.).

PRIMER 27

N-(2-klorobenzoil)-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (0,38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,038 ml (0,38 mmolov) 2-klorbenzoilklorida in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, 1 N solno kislino in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo.

Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid-etanol 95:5); tal.

255° (razp.).

PRIMER 28

N-(3-nitrobenzoil)-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (0,38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 55,5 mg (0,30 mmolov) 3-nitrobenzoilklorida in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, 1 N solno kislino in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo.

Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid-etanol 95:5); tal. 230°.

PRIMER 29

N- (4-metoksibenzoil)-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (0,38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,083 ml (0,38 mmolov) 58 %-ne raztopine 4-metoksibenzoilklorida v toluolu in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata 1 N solno kislino in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo.

- 58 Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid-etanol 95:5); tal. 220°.

PRIMER 30

N - (4-fluorobenzoil)-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina in 0,065 ml (0,38 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 2 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,036 ml (0,30 mmolov) 4-fluorobenzoilklorida in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, 1 N solno kislino in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo.

Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid-etanol 95:5); tal. 225° (razp . ).

PRIMER 31

N-(4-klorobenzoil)-stavrosporin

Raztopini 233 mg (0,5 mmolov) stavrosporina in 0,13 ml (0,76 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 4 ml kloroforma dodamo pri sobni ,temperaturi 0,077 ml (0,6 mmolov) 4-klorobenzoilklorida in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, 1 N solno kislino in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo.

Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid-etanol 95:5); tal.

220° (razp.).

PRIMER 32

N-(3-fluorobenzoil)-stavrosporin

Raztopini 233 mg (0,5 mmolov) stavrosporina in 0,13 ml (0,76 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 4 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,072 ml (0,6 mmolov) 3-fluorobenzoilklorida in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, 1 N solno kislino in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo.

Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid-etanol 95:5); tal.

240° (razp.).

PRIMER 33

N-(4-nitrobenzoil)-stavrosporin

Raztopini 233 mg (0,5 mmolov) stavrosporina in 0,13 ml (0,76 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 4 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 0,11 ml (0,6 mmolov) 4-nitrobenzoilklorida in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, 1 N solno kislino in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo.

Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid-etanol 95:5); tal.255^ bO

PRIMER 34

N-(4-metoksikarbonilbenzoil)-stavrosporin

Raztopini 466 mg (1 mmol) stavrosporina in 0,26 ml (1,52 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 8 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 237 mg (1,2 mmola) 4-metoksikarbonilbenzoilklorida in mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, 1 N solno kislino in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo.

Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid-etanol 95:5); tal. 240° (razp.).

PRIMER 35

N-Tiobenzoil-stavrosporin

Zmesi 180 mg (0,31 mmolov) N-benzoil-stavrosporina (primer 18) in 132 mg (0,326 mmolov) Lawessonovega reagenta (Fluka AG) v 2 ml toluola mešamo 48 ur pri sobni temperaturi. Za obdelavo razredčimo z metilenkloridom, izperemo z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo etilester ocetne kisline); FD-MS: 586; H-NMR (300 MHz v CDC1₃ ) : 2,99 s (3H); 2,62 s (3H); 2,56 s (3H).

PRIMER 36

N-terc.butoksikarbonil-stavrosporin

Raztopini 116,5 mg (0,25 mmolov) stavrosporina v 2 ml tetrahidrofurana dodamo pri sobni temperaturi raztopino 65 mg (0,297 mmolov) di-terc.butil-dikarbonata v 1 ml tetrahidrofurana in mešamo 9 ur. Reakcijsko zmes uparimo in kroraatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid/etanol 95:5); tal. 160°.

PRIMER 37

Na-sol N- (4-karboksibenzcil-stavrosporina

Zmesi 314 mg (0,5 mmolov) N-(4-metoksikarbonilbenzoil)-stavrosporina (primer 34), 10 ml metanola in 0,3 ml 2 N natrijevega luga segrevamo 24 ur ob refluksu. Po ohlajenju filtriramo, razredčimo z 10 ml vode in nevtraliziramo z 0,1 ml ocetne kisline; pri tem se obori naslovna spojina kot kislina (tal. 275°). Za pripravo natrijeve soli suspendiramo kislino v 10 ml metanola in dodamo 1 ekvivalent (5 ml) 0,1 N natrijevega luga. Nastalo raztopino uparimo in ostanek prekristaliziramo iz metanola/etra; FAB-MS: 637 (M+M)+; 659 (M+Na)+.

PRIMER 38

N-(3,5-dinitrobenzoil)-stavrosporin

Raztopini 233 mg (0,5 mmolov) stavrosporina in

0,13 ml (0,76 mmolov) N,N-diizopropil-etilamina v 4 ml kloroforma dodamo pri sobni temperaturi 138 mg (0,6 mmolov) 3,5-dinitrobenzoilklorida in mešamo 1 uro. Reakcijsko zmes razredčimo s kloroformom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata, 1 N solno kislino in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Surovi produkt kromatografiramo na kremeničnem gelu (eluirno sredstvo metilenklorid-etanol 95:5); tal.250° (razp.).

PRIMER 39

N-/(terc.butoksikarbonilamino)-acetil/-stavrosporin

699 mg (1,5 mmolov) stavrosporina v 40 ml suhega kloroforma dodamo 264 mg (1,5 mmolov) BOC-glicina (Eluka AG) in 340 mg (1,65 mmolov) dicikloheksilkarbodiimida in mešamo 1,5 ur pri sobni temperaturi. Zatem razredčimo reakcijsko zmes s kloroformom in izperemo z raztopino natrijevega bikarbonata in nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Ostanek naplavimo v nekoliko metilenklorida in filtriramo (odstranitev dicikloheksilsečnine). Filtrat uparimo in sušimo; tal. 190°.

PRIMER 40

N-(2-aminoacetil )-stavrosporin

Raztopini 187 mg (0,3 mmolov) N-/(terc.butoksikarbonilamino)-acetil/-stavrosporina (primer 39) v 1 ml etilestra ocetne kisline dodamo pri sobni temperaturi 1 ml nasičene raztopine solne kisline v etilestru ocetne kisline. Pri tem takoj nastane oborina. Suspenzijo mešamo še 10 ur, produkt odfiltriramo in izperemo z etilestrom

- 63 ocetne kisline; tal. 280° (razp.).

PRIMER 41

N-(2-hidroksi-propil)-stavrosporin

Zmes 23,3 mg (50 ^umolov) stavrosporina v 1 ml dioksana, 0,5 ml (0,05 M) boratnega pufra (pH 10,0) in 100/Ul (1,5 mmolov) propilenoksida mešamo 13 dni. Zmes dvakrat ekstrahiramo z diklormetanom. Organsko fazo sušimo nad natrijevim sulfatom in topilo odstranimo v vakuumu. Reakcijski produkt očistimo s polpreparativno HPLC (Lichrosorb Si 60,5 ^um, 8 x 250 mm), pri čemer uporabimo z vodo nasičen diklormetan/2-propanol (98:2, v/v) pri pretočni hitrosti 5 ml/rainuto in detektorju z 295 nm. Izvedemo 20 injekcij. Retencijski čas produkta znaša 15,4 minut. Strukturo potrdimo z El-MS in ^H-NMR (360 Hz).

PRIMER 42

N-fenil-stavrosporin

Raztopino 2,4 mg (51 ^uraolov) stavrosporina v 0,5 ml dioksana in 50 ^ul 1 N raztopine fenildiazonijevega klorida (Organikum, 13 izd., Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1974, str. 583) mešamo 1 uro in dodamo zmesi 1 ml 1 N natrijevega bikarbonata, 50 ml diklormetana in 5 ml metanola. Organsko fazo sušimo nad natrijevim sulfatom, odstranimo topilo in produkt očistimo s polpreparativno HPLC pri pogojih primera 41. Retencijski čas produkta znaša 5,1 minuto. Strukturo potrdimo z El-MS in ¹H-NMR (360 Hz).

PRIMER 43

Na analogen način, kot je opisano v zgornjih izvedbenih primerih, lahko pripravimo:

N-alanil-stavrosporin,

N-arginil-stavrosporin,

N-fenilalanil-stavrosporin,

N-histidil-stavrosporin,

N-seril-stavrosporin.

PRIMER 44

Tablete, ki vsebujejo 20 mg učinkovite snovi, npr. N-metoksi-karbonilmetil-stavrosporina, pripravimo v naslednji sestavi in na običajen način:

Sestava:

učinkovite snovi	20	mg
pšeničnega škroba	60	mg
mlečnega sladkorja	50	mg
koloidne kremenice	5	mg
smukca	9	mg
magnezijevega steara ta	1	mg

145 mg

Priprava:

Učinkovito snov pomešamo z delom pšeničnega škroba, z mlečnim sladkorjem in koloidno kremenico in zmes potisnemo skozi sito. Nadaljnji del koruznega škroba uklejimo s 5-kratno količino vode na vodni kopeli ter zgnetemo prašnato zmes s tem klejem, dokler ne nastane šibko plastična masa.

- 65 Plstično maso potisnemo skozi sito s širino zanke okoli 3 mm, sušimo in dobljeni suhi granulat ponovno potisnemo skozi sito. Zatem primešamo preostali kotiiziii škrob, smukec in magnezijev stearat in stisnemo zmes v tablete z maso po 145 mg in delilno zarezo.

PRIMER 45

Tablete, ki vsebujejo 1 mg učinkovite snovi, npr. N-metoksi-karbonilmetil-stavrosporina, pripravimo v naslednji sestavi in na običajen način:

Sestava:

učinkovite snovi	1 mg
pšeničnega škroba	60 mg
mlečnega sladkorja	50 mg
koloidne kremenice	5 mg
smukca	9 mg
magnezijevega stearata	1 mg

126 mg

Priprava:

Učinkovito snov pomešamo z delom pšeničnega škroba, z mlečnim sladkorjem in koloidno kremenico in zmes potisnemo skozi sito. Nadaljnji del pšeničnega škroba uklejimo s 5-kratno količino vode na vodni kopeli in ugnetemo prašnato zmes s tem klejem, dokler ne nastane šibko plastična masa.

Plastično maso potisnemo skozi sito s širino zanke okoli 3 mm, sušimo in dobljeni suhi granulat ponovno potisnemo skozi sito. Zatem primešamo preostali koruzni66 škrob, smukec in magnezijev stearat in zmes stisnemo v tablete z maso po 126 mg in delilno zarezo.

PRIMER 46

Kapsule, ki vsebujejo 10 mg učinkovite snovi, npr. N-metoksi-karbonilmetil-stavrosporina, pripravimo kot sledi na običajen način:

Sestava:

učinkovite snovi	2500	mg
smukca	200	mg
koloidne kremenice	50	mg

Priprava:

Učinkovito snov temeljito pomešamo s smukcem in koloidno kremenico, zmes potisnemo skozi sito s širino zank 0,5 mm ter jo v deležih po vsakokrat 11 mg polnimo v trde želatinske kapsule primerne velikosti.

PRIMER 47

Namesto spojine, opisane v primerih 44 do 46, lahko pripravimo tudi farmacevtske pripravke, ki vsebujejo kot učinkovito snov eno izmed spojin, opisanih v primerih

Claims (1)

1. Postopek za pripravo N-substituiranih derivatov stavrosporina s splošno formulo ' /Stau/-N(CH₃)-R (I), kjer /Stau/ predstavlja ostanek z delno formulo s/\ 'a a \ / ·=· ·—- · ·=· / \ / \ / \ \ // \ / // ^x· —·' · = · · — ·'

   V.O.V • ‘CH3

   OCH j [Stau] in R hidrokarbil R° ali acil Ac, ki imajo največ 30 atomov ogljika, kot tudi soli spojin s formulo I s solotvornimi lastnostmi označen s tem, da stavrosporin s formulo (Stau)-NH-CH₃ (II)_f kjer ima (Stau) zgoraj navedeni pomen, ali njegovo kislinsko adicijsko sol, presnovimo z reagentom s formulo

   R-Y (III) kjer ima R zgoraj navedene pomene in Y pomeni reakcije sposobno aktivirano hidroksilno skupino ali dodatno enojno vez, katere drugi konec nadomešča vodik v ostanku

   R.

   ter po želji dobljeno spojino s formulo I pretvorimo v neko drugo spojino s formulo I in/ali v prosti obliki dobljeno spojino s formulo I pretvorimo v njeno sol, in/ali spojino s formulo I, dobljeno kot sol, prevedemo v njeno prosto obliko ali neko drugo sol.