DE3010397A1

DE3010397A1 - Verwendung von 5-alkyl-pyrimidinnukleosiden als cytostatika

Info

Publication number: DE3010397A1
Application number: DE19803010397
Authority: DE
Inventors: Keilash Kumar Dr. 2359 Lentföhrden Gauri
Original assignee: Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik; Robugen GmbH
Current assignee: Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik; Robugen GmbH
Priority date: 1980-03-18
Filing date: 1980-03-18
Publication date: 1981-10-29
Also published as: CA1162853A; JPS56140921A; CH655934A5

Description

Verwendung von 5-Alkyl-pyrimidinnukleosiden als Cytostatika.
5-Fluoruracil ist als zytostatisch wirksame::Substanz bekannt.
Nach den heutigen Erkenntnissen wird es im Organismus zu Fluoruracil-Ribosid-monophosphat umgewandelt und zum größten Teil in die RNS eingebaut. Lediglich ein kleiner Bruchteil des Fluoruracil-Ribosid-Monophosphats wird unter Beteiligung de Enzymes PyPimidin-nukleotid-reduktase zu 5-Fluoruracildesoxyribosid-monophosphat überführt und anschließend zum entsprechenden Triphosphat phosphoryliert. FUr die gytostatische Wirkung ist bekanntlich das Fluoruracil-desoxyribosid-Triphosphat verantwortlich. Es ist nämlich ein starker Inhibitor der Thymidilatkinase und hemmt somit die DNS-Synthese, Dieser Vorgang ist in der nachfolgenden Abbildung 1 schematisch dargestellt; dort werden folgende Abkürzungen verwendet: d = Desoxy dTMP = d-Thymidinmonophosphat dTDP - d-Thymidindiphosphat dTTP r d-Thymidintriphosphat DNS = d-Ribonucleinsäure Abbildung I Der Nachteil der Therapie mit Fluoruracil besteht gerade darin, daß Fluoruracil hauptsächlich in die RNS eingebaut wird und für die Umwandlung zu der zytostatisch wirksamen Verbindung, Fluoruracil-desoxyribosid-Triphosphat, nur in sehr geringer Menge zur Verfügung steht.
Für die Steigerung der cytostatischen Wirksamkeit von 5-Fluoruracil wird letzteres in Kombination mit Thymidin verabreicht.
Dabei entsteht im Organismus aus dem Thymidin das Thymin, welches jedoch zu toxischen Nebenwirkungen führt, weil es nicht unverändert aus dem Organismus ausgeschieden wird, sondern abgebaut wird und dabei wichtige Enzyme verbraucht. Dieser Abbau von Thymin ist in der nachfolgenden Abbildung II dargestellt: Abbildung II Mechanismus der Thyminentgiftung DHT = Dihydrothymin BUIB = B-Ureidoisobuttersäure BAIB = B-Aminoisobuttersäure Dieser Thyminabbau ist für den Organismus eine starke zusätzliche Belastung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 5-Alkyl-pyrimidinnucleosid der allgemeinen Formel I worin: R = Alkyl mit 2-10 C-Atomen; x = H oder OH; wobei R1 P C1-C6-Alykl, cjerade oder verzweigt, beispielsweise Methyl, Methyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbesondere Xthyl, Isopropyl oder Isobutyl bedeutet; wobei R2 ~ -NH2, -COOH, n = 1-4, wobei n " 1-4 wobei Hal = F oder Cl, worin n = 1 bis 4 ist und A für ein Pyrimidinnucleosid der Formel: steht, in der R und X die oben genannten Bedeutungen haben, bedeuten, wobei die y-Reste statt mit der 5'-OH-Gruppe gewUnschtenfalls mit der OH-Gruppe in 3'-Stellung verestert sein können, die bekannte cytostatische Wirkung von Fluoruracil erheblich steigern, Beispiele für geeignete Reste R sind der Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylrest, die gerade oder verzweigt sein können.
Die hier beschriebenen Verbindungen können analog dem Verfahren der DOS 2 807 588 hergestellt werden, indem man ein Nucleosid der allgemeinen Formel II: worin R die bereits genannten Bedeutungen besitzt und R3 für H oder eine übliche Schutzgruppe, insbesondere für den Acetyl- oder den Propionylrest steht, mit einem funktionellen Carbonyderivat das sich von einem der oben definierten Reste der Formel y ableitet, insbesondere einem Halogencarbonylderivat der Formel y-Cl, in einem basischen Milieu zwischen etwa -10 und +100 0C umsetzt. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen etwa 0 OC und Raumtemperatur.
Als funktionelles Carbonylderivat kann auch ein üblicher, leicht umesterbarer Ester verwendet werden.
Als Base wird vorzugsweise Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylformamid eingesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können gemäß DOS 16 20 185 gewonnen werden.
Das Arzneimittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einem üblichen, pharmazeutischen Träger, sowie gegebenenfalls andere Zusätze, enthält.
Die Prüfung der Wirkung der erfindungsgemäße verwendeten Verbindung auf cytostatische Wirksamkeit erfolgte an Ehrlich-Ascitis-Tumoren und L1210 (Leukämie der Maur). Als Maß für die cytostatische Wirksamkeit wurde die Uberlebensdauer bzw. die Hemmung des Ascites Tumors gewertet. Die Testverbindungen wurden intraperitoneal oder subkutan verabreicht.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse dieser Untersuchungen zusammengefaßt: Tabelle Tumor Ehrlich-Ascites - Biumdlungsbeginn 6 Tage post inoculation Applikation: subcutan.
Substanz Dosierung Rn. Gew. überl. Anzahl d. Tiere Mäuse-Mäuse ohne Tumor bzw.
mg/kg von 6 Tumor unter 1 g Stamm Piv-Hx-du 200 12,04 5 # BALB Piv-Hx-du 200 3,2 4 1 + Fu 5 Fu 5 14,43 5 Piv-ADU 200 13,48 6 Kontrolle 12,84 5 Piv-Hx-du = 5'-Pivaloyl-5-hexyl-desoxyuridin Piv-ÄDU = 5'-Pivaloyl-5-äthyl FU = 5-Fluoruracil Die Tabellenangaben zeigen die Beeinflussung der bereits entwickelten Tumore. Mit der Behandlung wurde am 6. Tag nach der Inoculation begonnen, die Behandlung wurde bis zum 10. Tag fortgesetzt (insgesamt 5 Behandlungen).
Die Kombination Piv-Hx-du (200 mg/kg) und FU (5 mg/kg) führte zu dem überraschenden Ergebnis, daß das Tumorgewicht von 12,84g auf 3,2 g vermindert werden konnte, während jede Komponente für sich unwirksam war.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Substanzen kann oral oder parenteral in Verbindung mit einem üblichen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger erfolgen und zwar entweder vor, zusammen mit oder nach der Verabreichung des Fluoruracils. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch ein neues Arzneimittel, das Fluoruracil in Kombination mit 5-Alkyl-pyrimidinnucleosiden in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
HerstellungsSeispiel 5-Äthyl-2-desoxyuridin.5.0.pivaloat Eine Lösung von 25,8 g (0,1 Mol) 5-Athyl-2'-desoxyuridin in 150 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren und Kühlen im Eisbad langsam zu einer Lösung von 12 g (0,1 Mol) Pivaloylchlorid in 80 ml Pyridin getropft. Man rührt die Reaktionslösung bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang, engt anschließend das Gemisch im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf.
Diese Lösung wird zuerst mit 1 -iger wäßriger Schwefelsäure und dann mit 5 %-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol = 98/2 gereinigt. Dünnschichthomogene Fraktionen werden gesammelt und eingeengt. Man erhält das gewünschte Produkt in reiner Form.
Ausbeute 19,5 g. Schmelzpunkt: 181°C (nach vorübergehendem Einschmelzen).
Auf gleiche Weise erhält man aus 5-n-Hexyl-2'-desoxyuridin das 5-n-Hexyl-2'-desoxyuridin-5"-0-pivaloat von Schmelzpunkt 1430C in 65 %-iger Ausbeute.
In analoger Weise lassen sich die anderen erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen herstellen.

Claims

Patentansprüche 1. Verwendung von 5-Alkyl-pyrimidinnucleosiden der allgemeinen Formel I: worin: R = Alkyl mit 2-10 C-Atomen; x = H oder OH; wobei R1 = C1-C6-Alkyl, gerade oder verzweigt, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbesondere Äthyl, Isopropyl oder Isabutyl bedeutet; wobei R2 = -NH2, -COOH, n = 1 - 4, wobei n = 1-4 wobei Hal = F oder Cl, worin n = 1 bis 4 ist und A für ein Pyrimidinnucleosid der Formel: steht, in der R und X die oben genannten Bedeutungen haben, bedeuten, wobei die y-Reste statt mit der 5'-OH-Gruppe gewünschtenfalls mit der OH-Gruppe in 3'-Stellung verestert sein können, bei der Bekämpfung von malignen Erkrankungen und bei der immunosuppressiven Therapie.
2. Verwendung von 5-Alkyl-pyrimidinnucleosiden nach Anspruch 1 zur Potenzierung der 5-Fluoruracil-Wirkung.
3. Arzneimittel zur Behandlung von malignen Erkrankungen und zur Immunosuppression, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und 5-Fluoruracil in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.