DE69126011T2 - Synthetische Verwandlung von Bryostatin 2 in Bryostatin 1 - Google Patents
Synthetische Verwandlung von Bryostatin 2 in Bryostatin 1Info
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Description
- Frühere Arbeiten am Cancer Research Institute an der Arizona State University, Tempe, Arizona, führten zur Entdeckung mehrerer als Bryostatin 1, Bryostatin 2, Bryostatin 3 und anders bezeichneter Substanzen, bei denen sich zeigte, daß sie unter anderem unterschiedliche Grade therapeutischer Aktivität aufwiesen. Diese Substanzen wurden jeweils aus dem Meeresorganismus Bryozoam Bugula neritina extrahiert. Einer der wirksamsten Vertreter der Bryostatine war Bryostatin 1, obwohl es nicht unbedingt das Vorherrschendste war. Die vorliegende Beschreibung befaßt sich mit der Entdeckung eines wirtschaftlich gangbaren Verfahrens, das weniger wirksame Bryostatin 2 synthetisch in Bryostatin 1 umzuwandeln. Diese Verbindungen sind bereits in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 109 811 beschrieben.
- Der Meeresorganismus Bryozoam Bugula neritina enthält bekanntlich eine Reihe biologisch und chemisch interessanter Bestandteile, die nun als "Bryostatine" bekannt sind. Andere interessante biosynthetische Produkte des Phylum Bryozoa wie die B-Lactam enthaltenden Chartelline wurden in jüngster Zeit aus Chartella papyracea isoliert. Bryostatin 1 wirkt bekanntlich in weniger als pikomolaren Konzentrationen stark auf Proteinkinase C und/oder deren Isomere und führt zu einer starken immunstärkenden Aktivität. Die Fähigkeit von Bryostatin 1 zur Initiierung der Entwicklung cytotoxischer T-Lymphocyten, zur Induzierung der Produktion von Interleukin-2 und zur Forderung des Wachstums normaler Knochenmarkzellen in Verbindung mit seiner starken Antitumor- und antineoplastischen Wirkung führte zu dessen Auswahl zur klinischen Entwicklung durch das U.S. National Cancer Institute. Für eine deutliche Steigerung der Verfügbarkeit von Bryostatin 1 wurde es sehr wichtig, einen Weg für eine effiziente und selektive Umwandlung des gleich weit verbreiteten, jedoch weniger aktiven Bryostatin 2, das aus Bugula neritina in fast gleichen Mengen erhalten wurde, in Bryostatin 1 zu finden. Auf dieses Ziel hin ist die vorliegende Erfindung gerichtet.
- Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß Bryostatin 2 durch selektive(n) Schutz und Schutzabbau bzw. Entschützung unter Nutzung der C-26-Hydroxylgruppe in folgender Weise in Bryostatin 1 umgewandelt wird.
- Bryostatin 2 wird in Gegenwart von 4-(N,N-Dimethyl)aminopyridin und Triethylamin in Dimethylformamid etwa 22 h bei 25ºC mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid gemischt, wobei Bryostatin-2-26-tert.-butyldimethylsilylether und Bryostatin-2-7, 26-di-tert.-butyldimethylsilylether gebildet werden. Bryostatin-2-26-tert.-butyldimethylsilylether wird dann isoliert und 18 h mit Essigsäureanhydrid-Pyridin bei 25ºC zur Bildung von Bryostatin-2-26-tert.-butyldimethylsilylether-7- acetat gemischt, welches dann wiederum mit 48%iger Fluorwasserstoffsäure-Acetonitril (1:20) 1,5 h bei 0 bis 5ºC gemischt wird, wobei Bryostatin 1 erhalten wird.
- Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist danach die Bereitstellung einer wirtschaftlich durchführbaren Alternative zur Herstellung größerer Mengen von Bryostatin 1 als sie durch Sammeln und Verarbeiten des Meeresorganismus Bryozoam Bugula neritina erhalten wurden.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Synthesemaßnahmen und -verfahren zur Umwandlung von weniger wertvollen Lagervorräten von Bryostatin 2 in wertvolleres Bryostatin 1, welche Verfahren durch allgemein verfügbare Laborausrüstung und Reaktanten ohne Schwierigkeiten durchgeführt werden können.
- Diese und noch weitere sich im folgenden ergebenden Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung in einer bemerkenswert unerwarteten Weise ohne Schwierigkeiten gelöst, wie dies aus der folgenden detaillierten Beschreibung einer exemplarischen Ausführungsform hiervon ohne Schwierigkeiten ersichtlich ist.
- Es ist bekannt, daß die Hydroxylgruppen von Bryostatin an C- 3, C-9 und C-19 einer Acetylierung (unter sanften Bedingungen) - vermutlich wegen intramolekularer Wasserstoffbrücken - widerstehen, während die Hydroxylgruppen an C-7 und C-26 ohne Schwierigkeiten acetyliert werden. Daher wurde die synthetische Umwandlung nach Verfahren unter Nutzung eines selektiven Schutzes der Hydroxylgruppe an C-26 unternommen. Aufgrund der sterischen Umgebung der beiden Hydroxylgruppen (viz, C-7 und C-26) bot sich an, daß ein voluminöser Silylether eine attraktive Möglichkeit bieten würde.
- Die Applikation von tert.-Butyldimethylsilylchlorid erwies sich als sehr effektiv für den selektiven Schutz der Bryostatin-2-hydroxylgruppe an C-26. Bryostatin 2 wurde bei Raumtemperatur mit einem Überschuß an tert.-Butyldimethylsilyl (TBDMS) chlorid in Gegenwart von 4-(N,N-Dimethyl)aminopyridin (und Triethylamin in Dimethylformamid) reagieren gelassen, wobei der 26-tert.-Butyldimethylsilylether von Bryostatin 2 hergestellt wurde. Der Disilylether wurde durch Verwendung von 48%iger Fluorwasserstoffsäure-Acetonitril (1:20) wieder in Bryostatin 2 umgewandelt. Die Ausbeute des Monosilylethers betrug 73,5% auf der Basis der Gesamtmenge an zurückgewonnenem Bryostatin 2. Die Behandlung des C-26- Silylethers mit Essigsäureanhydrid-Pyridin (Raumtemperatur) ergab das C-7-Acetat. Die C-26-Hydroxylgruppe wurde unter Einsatz von 48%iger Fluorwasserstoffsäure-Acetonitril (1:20 bei 0 bis 500) wiedergewonnen. Das so erhaltene Produkt wurde in einer Gesamtausbeute von 82% durch Silicagelsäulenchromatographie isoliert und erwies sich als identisch zu natürlichem Bryostatin 1.
- Das hochauflösende SP-SIMS-Spektrum von Bryostatin 1 zeigte m/z 911 (M + Li) + und 927 (M + Na) + entsprechend der Molekülformel C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub8;O&sub1;&sub7;. Das ¹H-NMR ergab als chemische Verschiebung für Acetat 2,04, für das C-7-Proton 5,14 (dd, J=12, 4,9 Hz) und für das C-27-Methyl ein 3-Protonen-Dublett bei δ 1,23 (J=6,5 Hz). Die deutliche Verschiebung des C-7- Protons zu tieferem Feld von δ 3,95 zu 5,14 bestätigte ferner die Acetylierung an der C-7-Hydroxylgruppe.
- Der selektive Schutz der C-26-Hydroxylgruppe in Bryostatin 2 machte die selektive Einführung anderer Gruppen an C-7 möglich. Die Behandlung von 26-tert.-Butyldimethylsilylether (OTBDMS) mit Buttersäureanhydrid und Pyridin und der anschließende Schutzabbau führte zu Bryostatin-2-7-butyrat. Die Veresterung von Bryostatin-2-26-OTBDMS mit Isovaleriansäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und 4-(N,N- Dimethyl)aminopyridin in Methylenchlorid ergab den C-7- Ester. Die Behandlung von Bryostatin-2-26-OTBDMS mit Pivalinsäureanhydrid und 4-(N,N-Dimethyl)aminopyridin (50 - 55ºC) in Methylenchlorid ergab Bryostatin-2-26-OTBDMS- 7-pivalat. Das Entfernen der Schutzgruppe ergab Bryostatin- 2-7-pivalat in 42% Gesamtausbeute.
- Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Beispiele angegeben.
- Die mit Wasser gewaschenen Lösungsmittellösungen der Reaktionsgemische wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Alle Lösungsmittel für die Chromatographie waren frisch destilliert. Für die Säulenchromatographie wurden Handelsprodukte von Silicagel (E. Merck, Darmstadt, 70 bis 230 mesh) verwendet und für die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurden Silicagel-GHLF-Uniplates (Analtech, Inc., Newark, DE) verwendet. Die TLC-Platten wurden mit UV-Licht betrachtet und mit einem Sprühreagens aus Anisaldehyd-Schwefelsäure und anschließendes Erwärmen entwickelt. Die NMR- Spektren wurden mit Deuterochloroform als Lösungsmittel unter Einsatz eines Bruker-AM-400-Geräts gemessen. Alle niedrig- und hochaufgelösten fast-atom-bombardment (FAB)-Massenspektren wurden unter Verwendung eines Massenspektrometers Kratos MS-50 (Mid West Center for Mass Spectrometry, University of Nebraska, Lincoln, NE) aufgenommen.
- Das folgende Vorgehen zum Zwecke der Silylierung, Acylierung und Desilylierung wurde in analoger Weise bei jeder Bryostatin-Umwandlung wiederholt. Eine Lösung aus Bryostatin 2 (50 mg), 4-(N,N-Dimethyl)aminopyridin (15 mg), tert.-Butyldimethylsilylchlorid (40 mg) und Trimethylamin (20 µl) in Dimethylformamid (2 ml) wurde 22 h bei Raumtemperatur (unter Argon) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, 10 min gerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der hierbei entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (1:1 Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wobei sich Silylether (21,8 mg), Bryostatin-2-7,26-di-tert.-butyldimethylsilylether (21,4 mg) und Bryostatin 2 (5,5 mg) ergaben. Der Schutz des disilylierten Produkts wurde mit 48%igem Fluorwasserstoff-Acetonitril (1:20, 10 ml) entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5ºC (1,5 h) gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Chlorkohlenwasserstoffphase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck entstandene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (1:1 Hexan-Ethylacetat) aufgetrennt, wobei 17,2 mg Bryostatin 2 erhalten wurden. Die Ausbeute des Monosilylethers betrug 73,5% auf der Basis der Gesamtmenge an zurückgewonnenem Bryostatin 2. Das 400-MHz-¹H-NMR-Spektrum des Silylethers zeigte deutliche chemische Verschiebungen bei δ 0,07 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,08 (d, 3H, J=5,6 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,73 (m, 1H) und 3,95 (m, 1H).
- Eine Lösung von Bryostatin-2-26-tert.-butyldimethylsilylether (1,6 mg) in Essigsäureanhydrid (100 µl) - Pyridin (150 µl) wurde 18 h (Raumtemperatur) gerührt, dann mit Methanol verdünnt und weitere 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt (verminderter Druck) und der hierbei entstandene Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (1:1 Hexan-Ethylacetat) chromatographiert, wobei 1,2 mg (72%) Acetat erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Behandeln mit 48%iger Fluorwasserstoffsäure-Acetonitril (1:20, 100 µl) einer Desilylierung unterzogen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5ºC (1,5 h) gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesattigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Der nach der Lösungsmittelentfernung unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (1:1 Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wobei Bryostatin 1 (0,8 mg, 80%), das mit dem natürlichen Produkt identisch ist (Vergleich durch TLC, analytische HPLC, SP-SIMS und ¹H-NMR), erhalten wurde.
- Diese Ausführungen machen leicht deutlich, daß hier eine neue und zweckmäßige synthetische Umwandlung von Bryostatin 2 in Bryostatin 1 beschrieben und erläutert wurde, welche alle gestellten Aufgaben in bemerkenswert unerwarteter Weise löst.
Claims (5)
1. Synthetische Umwandlung von Bryostatin 2 in Bryostatin
1 durch etwa 22stündiges Vermischen von Bryostatin 2
mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart von 4-
(N,N-Dimethyl)aminopyridin und Triethylamin in
Dimethylformamid bei 25ºC zur Bildung Bryostatin-2-26-
tert.-butyldimethylsilylether und Bryostatin-2-7,
26-Ditert.-butyldimethylsilylether enthaltenden Produkts;
Isolieren des
Bryostatin-2-26-tert.-butyldimethylsilylether aus dem Produkt; 18stündiges Vermischen des
isolierten Bryostatin-2-26-tert.-butyldimethylsilylethers
mit Essigsäureanhydrid-Pyridin bei 25ºC zur Bildung von
Bryostatin-2-26-tert.-butyldimethylsilylether-7-acetat;
1,5stündiges Vermischen des
2-26-tert.-Butyldimethylsilylether-7-acetats mit 48%iger Fluorwasserstoffsäure-
Acetonitril(1:20) bei 0-5ºC zur Bildung von Bryostatin
1 und Sammeln von Bryostatin 1.
2. Verfahren zur Herstellung von Bryostatin 1 durch
Umwandeln von Bryostatin 2 in
Bryostatin-2-26-tert.-butyldimethylsilylether und anschließendes Umwandeln von
Bryostatin-2-26-tert.-butyldimethylsilylether in Bryostatin
1.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Bryostatin 2 durch
Vermischen von Bryostatin 2 mit
tert.-Butyldimethylsilylchlorid in Gegenwart von
4-(N,N-Dimethyl)aminopyridin und Triethylamin in Dimethylformamid in Bryostatin-
2-26-tert.-butyldimethylsilylether umgewandelt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Bryostatin-2-26-
tert.-butyldimethylsilylether in Bryostatin-2-26-tert.-
butyldimethylsilylether-7-acetat umgewandelt, das
Bryostatin-2-26-tert.-butyldimethylsilylether-7-acetat
1,5 h lang bei 0 bis 5ºC mit 48%iger
Fluorwasserstoffsäure-Acetonitril (1:20) zur Bildung von Bryostatin 1
gemischt und das Bryostatin 1 gesammelt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Bryostatin-2-26-
tert.-butyldimethylsilylether in Bryostatin-2-26-tert.-
butyldimethylsilylether-7-acetat umgewandelt und das
Bryostatin-2-26-tert.-butyldimethylsilylether-7-acetat
mit 48%iger Fluorwasserstoffsäure-Acetonitril (1:20)
gemischt werden.
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