JPH0867683A - ブリオスタチン１の製法 - Google Patents
ブリオスタチン１の製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【発明の名称】ブリオスタチン１の製造法
〔目的〕ブリオスタチン２を変換してブリオスタチン１
を得る。 〔構成〕ブリオスタチン２のＣ２６−水酸基の選択的保
護及び脱保護によってブリオスタチン１を製造する。
を得る。 〔構成〕ブリオスタチン２のＣ２６−水酸基の選択的保
護及び脱保護によってブリオスタチン１を製造する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】アリゾナ州立大学のガン研究所
（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ）においては、さきにブリオスタチン１、２及び３と
命名され、異なる治療活性をもつところの種々の物質が
発見された。これらの物質は海産のＢｒｙｏｚｏａｍ
Ｂｕｇｕｌａ ｎｅｒｉｔｉｎａから抽出されたもので
ある。これらのうち最も活性の高いものゝひとつはブリ
オスタチン１であるが最もひろく用いられているわけで
はなかった。今回の発明は、効力の劣るブリオスタチン
２を、経済的にも有用な合成手法でブリオスタチン１に
変換するという発見に基くものである。
（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ）においては、さきにブリオスタチン１、２及び３と
命名され、異なる治療活性をもつところの種々の物質が
発見された。これらの物質は海産のＢｒｙｏｚｏａｍ
Ｂｕｇｕｌａ ｎｅｒｉｔｉｎａから抽出されたもので
ある。これらのうち最も活性の高いものゝひとつはブリ
オスタチン１であるが最もひろく用いられているわけで
はなかった。今回の発明は、効力の劣るブリオスタチン
２を、経済的にも有用な合成手法でブリオスタチン１に
変換するという発見に基くものである。
【０００２】
【先行技術】海産物のＢｒｙｏｚｏａｍ Ｂｕｇｕｌａ
ｎｅｒｉｔｉｎａは、今日ブリオスタチン類（ｂｒｙ
ｏｓｔａｔｉｎｓ）として知られている一連の生物学的
及び化学的に有用な成分を含有している。β−ラクタム
をもつチャーテリン類（ｃｈａｒｔｅｌｌｉｎｅｓ）の
ようなＰｈｙｌｕｍ Ｂｒｙｏｚｏａからの他の興味あ
る生合成による生成物は、最近Ｃｈａｒｔｅｌｌａ ｐ
ａｐｙｒａｃｅａ から単離された。ブリオスタチン１
は、ピコモル濃度以下で、すぐれた蛋白キナーゼＣ及び
／又はその異性体の効果があり、強力な免疫協力（ｉｍ
ｍｕｎｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ）活性を有する。ブ
リオスタチン１の細胞毒Ｔ−リンパ球発達の開始力、イ
ンターロイキン−２の生産誘導力及び正常骨髄細胞の成
長促進力はその強力な抗腫瘍及び抗新生物作用とあいま
って、合衆国々立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）での臨床開発において
取りあげられるに到った。ブリオスタチン１の入手可能
性を大いに増大させるためには、Ｂｕｇｕｌａ ｎｅｒ
ｉｔｉｎａ からほゞ同量で得られる同じような主成分
で但し効力の低いブリオスタチン２を効果的かつ選択的
にブリオスタチンに変換する方法を見出す必要がある。
本発明にこれを目標として行われたものである。
ｎｅｒｉｔｉｎａは、今日ブリオスタチン類（ｂｒｙ
ｏｓｔａｔｉｎｓ）として知られている一連の生物学的
及び化学的に有用な成分を含有している。β−ラクタム
をもつチャーテリン類（ｃｈａｒｔｅｌｌｉｎｅｓ）の
ようなＰｈｙｌｕｍ Ｂｒｙｏｚｏａからの他の興味あ
る生合成による生成物は、最近Ｃｈａｒｔｅｌｌａ ｐ
ａｐｙｒａｃｅａ から単離された。ブリオスタチン１
は、ピコモル濃度以下で、すぐれた蛋白キナーゼＣ及び
／又はその異性体の効果があり、強力な免疫協力（ｉｍ
ｍｕｎｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ）活性を有する。ブ
リオスタチン１の細胞毒Ｔ−リンパ球発達の開始力、イ
ンターロイキン−２の生産誘導力及び正常骨髄細胞の成
長促進力はその強力な抗腫瘍及び抗新生物作用とあいま
って、合衆国々立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）での臨床開発において
取りあげられるに到った。ブリオスタチン１の入手可能
性を大いに増大させるためには、Ｂｕｇｕｌａ ｎｅｒ
ｉｔｉｎａ からほゞ同量で得られる同じような主成分
で但し効力の低いブリオスタチン２を効果的かつ選択的
にブリオスタチンに変換する方法を見出す必要がある。
本発明にこれを目標として行われたものである。
【０００３】本発明は、ブリオスタチン２のＣ−２６水
酸基の選択的保護及び脱保護によって、次の要領でブリ
オスタチン１に変換することができるという発見に基づ
くものである。
酸基の選択的保護及び脱保護によって、次の要領でブリ
オスタチン１に変換することができるという発見に基づ
くものである。
【０００４】すなわち、ブリオスタチン２を４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチル）アミノピリジンとトリエチルアミンの存
在下に、ジメチルホルムアミド中で第３級ブチルジメチ
ルシリルクロライドと２５℃で約２２時間混合して、ブ
リオスタチン２の２６−第３級ブチルジメチルシリルエ
ーテルとブリオスタチン２の７，２６−ジ第３級ブチル
ジメチルシリルエーテルとする。次いでブリオスタチン
２の２６−第３級ブチルジメチルシリルエーテルを単離
し、無水酢酸−ピリジンと２５℃で１８時間混合して７
−アセテートとし、そして４８％フッ化水素酸−アセト
ニトリル（１：２０）と０〜５℃で１．５時間混合して
ブリオスタチン１とする。
Ｎ−ジメチル）アミノピリジンとトリエチルアミンの存
在下に、ジメチルホルムアミド中で第３級ブチルジメチ
ルシリルクロライドと２５℃で約２２時間混合して、ブ
リオスタチン２の２６−第３級ブチルジメチルシリルエ
ーテルとブリオスタチン２の７，２６−ジ第３級ブチル
ジメチルシリルエーテルとする。次いでブリオスタチン
２の２６−第３級ブチルジメチルシリルエーテルを単離
し、無水酢酸−ピリジンと２５℃で１８時間混合して７
−アセテートとし、そして４８％フッ化水素酸−アセト
ニトリル（１：２０）と０〜５℃で１．５時間混合して
ブリオスタチン１とする。
【０００５】従って、本発明の主な目的は、海産のＢｒ
ｙｏｚｏａｍ Ｂｕｇｕｌａ Ｎｅｒｉｔｉｎａを処理
して得られるよりも多量のブリオスタチン１の、経済的
に有利な別途製法を提供することである。本発明の他の
目的は、有用性の低いブリオスタチン２を、一般に入手
可能な実験室装置と反応剤で容易に、もっと有用なブリ
オスタチン１に変換する合成手段と方法を提供すること
である。
ｙｏｚｏａｍ Ｂｕｇｕｌａ Ｎｅｒｉｔｉｎａを処理
して得られるよりも多量のブリオスタチン１の、経済的
に有利な別途製法を提供することである。本発明の他の
目的は、有用性の低いブリオスタチン２を、一般に入手
可能な実験室装置と反応剤で容易に、もっと有用なブリ
オスタチン１に変換する合成手段と方法を提供すること
である。
【０００６】本発明の好ましい実施態様を、以下に述べ
る。ブリオスタチンのＣ−３、Ｃ−９及びＣ−１９の水
酸基は、たぶんその分子内水素結合のために、（緩和な
条件下では）アセチル化され難いが、Ｃ−７及びＣ−２
６の水酸基は容易にアセチル化される。したがって合成
による変換は、Ｃ−２６水酸基の選択的保護という方法
が用いられた。Ｃ−７及びＣ−２６という２コの水酸基
の立体環境は、嵩高いシリルエーテルが効果的な可能性
を示すことを示唆する。
る。ブリオスタチンのＣ−３、Ｃ−９及びＣ−１９の水
酸基は、たぶんその分子内水素結合のために、（緩和な
条件下では）アセチル化され難いが、Ｃ−７及びＣ−２
６の水酸基は容易にアセチル化される。したがって合成
による変換は、Ｃ−２６水酸基の選択的保護という方法
が用いられた。Ｃ−７及びＣ−２６という２コの水酸基
の立体環境は、嵩高いシリルエーテルが効果的な可能性
を示すことを示唆する。
【０００７】第３級ブチルジメチルシリルクロライドを
用いることは、ブリオスタチン２のＣ−２６の水酸基の
選択的保護に極めて効果的であることがわかった。ブリ
オスタチン２を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリ
ジン（及びジメチルホルムアミド中のトリエチルアミ
ン）の存在下に、過剰の第３級ブチルジメチルシリル
（ＴＢＤＭＳ）クロライドと室温で反応させると、ブリ
オスタチン２の２６−第３級ブチルジメチルシリルエー
テルを得る。ジシリルエーテルは４８％フッ化水素酸−
アセトニトリル（１：２０）によりブリオスタチン２に
再変換される。モノシリルエーテルの収率は、回収され
た総ブリオスタチン２に基いて７３．５％である。この
Ｃ−２６シリルエーテルを、無水酢酸−ピリジン（室
温）で処理してＣ−７アセテートとする。４８％フッ化
水素酸−アセトニトリル（１：２０、０〜５℃）を用い
るとＣ−２６水酸基が再生される。このようにして得ら
れる生成物をシリカゲルのカラムクロマト処理すれば、
総収量８２％で単離でき、これは天然とブリオスタチン
１と同定された。
用いることは、ブリオスタチン２のＣ−２６の水酸基の
選択的保護に極めて効果的であることがわかった。ブリ
オスタチン２を、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリ
ジン（及びジメチルホルムアミド中のトリエチルアミ
ン）の存在下に、過剰の第３級ブチルジメチルシリル
（ＴＢＤＭＳ）クロライドと室温で反応させると、ブリ
オスタチン２の２６−第３級ブチルジメチルシリルエー
テルを得る。ジシリルエーテルは４８％フッ化水素酸−
アセトニトリル（１：２０）によりブリオスタチン２に
再変換される。モノシリルエーテルの収率は、回収され
た総ブリオスタチン２に基いて７３．５％である。この
Ｃ−２６シリルエーテルを、無水酢酸−ピリジン（室
温）で処理してＣ−７アセテートとする。４８％フッ化
水素酸−アセトニトリル（１：２０、０〜５℃）を用い
るとＣ−２６水酸基が再生される。このようにして得ら
れる生成物をシリカゲルのカラムクロマト処理すれば、
総収量８２％で単離でき、これは天然とブリオスタチン
１と同定された。
【０００８】ブリオスタチン１の高分解能ＳＰ−ＳＩＭ
Ｓスペクトルは、分子式Ｃ４７Ｈ６８Ｏ１７に対応する
ｍ／ｚ ９１１（Ｍ＋Ｌｉ）＋及び９２７（Ｍ＋Ｎａ）
＋を示した。また１ Ｈ ＮＭＲは２．０４にアセテー
トの化学シフトを、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２、４．９
ＨＺ）にＣ−７プロトンを、そしてδ１．２３（Ｊ＝
６．５Ｈｚ）にＣ−２７メチルの３つのプロトン・ダブ
レットを示した。δ３．９５から５．１４のＣ−７プロ
トンの顕著なダウンフィールドシフトは、Ｃ−７水酸基
のアセチル化をさらに裏付けるものである。
Ｓスペクトルは、分子式Ｃ４７Ｈ６８Ｏ１７に対応する
ｍ／ｚ ９１１（Ｍ＋Ｌｉ）＋及び９２７（Ｍ＋Ｎａ）
＋を示した。また１ Ｈ ＮＭＲは２．０４にアセテー
トの化学シフトを、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２、４．９
ＨＺ）にＣ−７プロトンを、そしてδ１．２３（Ｊ＝
６．５Ｈｚ）にＣ−２７メチルの３つのプロトン・ダブ
レットを示した。δ３．９５から５．１４のＣ−７プロ
トンの顕著なダウンフィールドシフトは、Ｃ−７水酸基
のアセチル化をさらに裏付けるものである。
【０００９】ブリオスタチン２のＣ−２６水酸基の選択
的保護は、Ｃ−７の他の基の選択的導入を可能とする。
２６−第３級ブチルジメチルシリルエーテル（ＯＴＢＤ
ＭＳ）を無水酪酸とピリジンで処理し、次いで脱保護す
るとブリオスチン２の７−ブチレートを得る。ブリオス
タチン２の２６−ＯＴＢＤＭＳを、メチレンクロライド
中でジシクロヘキシルカルボジイミドと４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチル）アミノピリジンの存在下にイソ吉草酸でエス
テル化するとＣ−７エステルとなる。ブリオスタチン２
の２６−ＯＴＢＤＭＳを、メチレンクロライド中で無水
ピバル酸及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン
（５０〜５５℃）で処理すると、ブリオスタチン２の２
６−ＯＴＢＤＭＳ ７−ピバレートを得る。保護基を除
去すると総収量４２％で、ブリオスタチン２の７−ピバ
レートから得られる。
的保護は、Ｃ−７の他の基の選択的導入を可能とする。
２６−第３級ブチルジメチルシリルエーテル（ＯＴＢＤ
ＭＳ）を無水酪酸とピリジンで処理し、次いで脱保護す
るとブリオスチン２の７−ブチレートを得る。ブリオス
タチン２の２６−ＯＴＢＤＭＳを、メチレンクロライド
中でジシクロヘキシルカルボジイミドと４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチル）アミノピリジンの存在下にイソ吉草酸でエス
テル化するとＣ−７エステルとなる。ブリオスタチン２
の２６−ＯＴＢＤＭＳを、メチレンクロライド中で無水
ピバル酸及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン
（５０〜５５℃）で処理すると、ブリオスタチン２の２
６−ＯＴＢＤＭＳ ７−ピバレートを得る。保護基を除
去すると総収量４２％で、ブリオスタチン２の７−ピバ
レートから得られる。
【００１０】
【実施例】本発明の理解をさらに助けるために、但し本
発明を限定する意味ではなく、次に実施例を示す。 実施例１ （一般的製法）水洗した反応混合物の溶媒溶液を、無水
硫酸ソーダで乾燥する。すべてのクロマト用溶媒に再蒸
溜する。カラムクロマトには市販のシリカゲル（ダルム
スタットのＥ．メルク社製；７０〜２３０メッシュ）を
用い、薄層クロマト（ＴＬＣ）には、シリカゲルＧＨＬ
Ｆユニプレート（ニューアークのアナルテック社製）を
用いる。
発明を限定する意味ではなく、次に実施例を示す。 実施例１ （一般的製法）水洗した反応混合物の溶媒溶液を、無水
硫酸ソーダで乾燥する。すべてのクロマト用溶媒に再蒸
溜する。カラムクロマトには市販のシリカゲル（ダルム
スタットのＥ．メルク社製；７０〜２３０メッシュ）を
用い、薄層クロマト（ＴＬＣ）には、シリカゲルＧＨＬ
Ｆユニプレート（ニューアークのアナルテック社製）を
用いる。
【００１１】ＴＬＣプレートは紫外線で観察し、アニス
アルデヒド−硫酸スプレー試薬で展開し、次いで加温す
る。ＮＭＲスペクトルは、重水素クロロホルムを溶媒と
するブラッカーＡＭ−４００機種を用いて測定する。す
べての高及び低分解能ファブ（ＦＡＢ）質量分析は、ク
ラトスＭＳ−５０質量分析計（リンカーンのネブラスカ
大学の質量分析中西部センター）を用いて記録する。
アルデヒド−硫酸スプレー試薬で展開し、次いで加温す
る。ＮＭＲスペクトルは、重水素クロロホルムを溶媒と
するブラッカーＡＭ−４００機種を用いて測定する。す
べての高及び低分解能ファブ（ＦＡＢ）質量分析は、ク
ラトスＭＳ−５０質量分析計（リンカーンのネブラスカ
大学の質量分析中西部センター）を用いて記録する。
【００１２】実施例２ （ブリオスタチン２の２６−第３級ブチルジメチルシリ
ルエーテルへの変換）各々ブリオスタチンの相互転換に
おいては、次のシリル化、アセチル化及びジシリル化方
法を、類似したやり方でくりかえ行なう。ブリオスタチ
ン２（５０ｍｇ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピ
リジン１５ｍｇ、第３級ブチルジメチルシリルクロライ
ド４０ｍｇ及びトリメチルアミン２０μｌのジメチルホ
ルムアミド２ｍｌ溶液を室温（アルゴン下）で２２時間
かくはんする。反応混合物を氷水でうすめ、１０分間か
きまぜ、メチレンクロライドで抽出する。有機層を重曹
の飽和水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、減圧で溶
媒を溜去する。
ルエーテルへの変換）各々ブリオスタチンの相互転換に
おいては、次のシリル化、アセチル化及びジシリル化方
法を、類似したやり方でくりかえ行なう。ブリオスタチ
ン２（５０ｍｇ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピ
リジン１５ｍｇ、第３級ブチルジメチルシリルクロライ
ド４０ｍｇ及びトリメチルアミン２０μｌのジメチルホ
ルムアミド２ｍｌ溶液を室温（アルゴン下）で２２時間
かくはんする。反応混合物を氷水でうすめ、１０分間か
きまぜ、メチレンクロライドで抽出する。有機層を重曹
の飽和水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、減圧で溶
媒を溜去する。
【００１３】残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
（ヘキサン・醋酸エチル＝１：１）で精製しシリルエー
テル２１．８ｍｇ、ブリオスタチン２の７，２６−ジ第
３級ブチルジメチルシリルエーテル２１．４ｍｇおよび
ブリオスタチン２の５．５ｍｇを得る。ジシリル化物を
４８％フッ化水素酸−アセトニトリル（１：２０、１０
ｍｌ）で脱保護する。反応混合物を０〜５℃で１．５時
間かきまぜ、水でうすめ、メチレンクロライドで抽出す
る。クロロカーボン相を重曹の飽和水溶液で洗い、次い
で水洗したのち乾燥する。
（ヘキサン・醋酸エチル＝１：１）で精製しシリルエー
テル２１．８ｍｇ、ブリオスタチン２の７，２６−ジ第
３級ブチルジメチルシリルエーテル２１．４ｍｇおよび
ブリオスタチン２の５．５ｍｇを得る。ジシリル化物を
４８％フッ化水素酸−アセトニトリル（１：２０、１０
ｍｌ）で脱保護する。反応混合物を０〜５℃で１．５時
間かきまぜ、水でうすめ、メチレンクロライドで抽出す
る。クロロカーボン相を重曹の飽和水溶液で洗い、次い
で水洗したのち乾燥する。
【００１４】減圧で溶媒を除去した残渣を、シリカゲル
のカラムクロマト（ヘキサン・醋酸エチル＝１：１）で
分離して、１７．２ｍｇのブリオスタチン２を得る。回
収したすべてのブリオスタチン２を考慮に入れてのモノ
シリルエーテルの収量は７３．５％である。シリルエー
テルの４００−ＭＨｚ １ Ｈ ＮＭＲの顕著な化学シ
フトは次のようである。δ0.07(s、3H)、0.11(s、3H)、0.90
(s、9H)、1.08(d、3H、J=5.6Hz)、3.65(s、3H)、3.68(s、3H)、3.
73(m,1H)及び3.95(m,1H)
のカラムクロマト（ヘキサン・醋酸エチル＝１：１）で
分離して、１７．２ｍｇのブリオスタチン２を得る。回
収したすべてのブリオスタチン２を考慮に入れてのモノ
シリルエーテルの収量は７３．５％である。シリルエー
テルの４００−ＭＨｚ １ Ｈ ＮＭＲの顕著な化学シ
フトは次のようである。δ0.07(s、3H)、0.11(s、3H)、0.90
(s、9H)、1.08(d、3H、J=5.6Hz)、3.65(s、3H)、3.68(s、3H)、3.
73(m,1H)及び3.95(m,1H)
【００１５】実施例３ （ブリオスタチン２の２６−第３級ブチルジメチルシリ
ルエーテルのブリオスタチン１への変換）１．６ｍｇの
ブリオスタチン２の２６−第３級ブチルジメチルシリル
エーテルの無水醋酸（１００μｌ）−ピリジン（１５０
μｌ）溶液を室温で１８時間かきまぜ、メタノールでう
すめ、さらに３０分間かきまぜる。減圧下で溶媒を溜去
し、残渣をシリカゲルカラムでクロマト処置（ヘキサン
−醋酸エチル＝１：１）して１．２ｍｇ（７２％）のア
セテートを得る。
ルエーテルのブリオスタチン１への変換）１．６ｍｇの
ブリオスタチン２の２６−第３級ブチルジメチルシリル
エーテルの無水醋酸（１００μｌ）−ピリジン（１５０
μｌ）溶液を室温で１８時間かきまぜ、メタノールでう
すめ、さらに３０分間かきまぜる。減圧下で溶媒を溜去
し、残渣をシリカゲルカラムでクロマト処置（ヘキサン
−醋酸エチル＝１：１）して１．２ｍｇ（７２％）のア
セテートを得る。
【００１６】生成物を４８％フッ化水素酸−アセトニト
リル（１：２０、１００μｌ）で脱シリル化し、反応混
合物を０〜５℃で１．５時間かきまぜ、水でうすめ、メ
チレンクロライドで抽出する。有機相を重曹の飽和水溶
液で洗い、水洗し、乾燥する。減圧で溶媒を溜去し、残
渣をシリカゲルのカラムでクロマト処理（ヘキサン−醋
酸エチル＝１：１）して０．８ｍｇ（８０％）のブリオ
スタチン１を得た。本品はＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ、ＳＰ
−ＳＩＭＳ及び１ Ｈ ＮＭＲによる比較の結果、天然
からの生成物と同定された。
リル（１：２０、１００μｌ）で脱シリル化し、反応混
合物を０〜５℃で１．５時間かきまぜ、水でうすめ、メ
チレンクロライドで抽出する。有機相を重曹の飽和水溶
液で洗い、水洗し、乾燥する。減圧で溶媒を溜去し、残
渣をシリカゲルのカラムでクロマト処理（ヘキサン−醋
酸エチル＝１：１）して０．８ｍｇ（８０％）のブリオ
スタチン１を得た。本品はＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ、ＳＰ
−ＳＩＭＳ及び１ Ｈ ＮＭＲによる比較の結果、天然
からの生成物と同定された。
Claims (5)
- 【請求項１】 ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジ
ンの存在下に、ブリオスタチン２と第３級ブチルジメチ
ルシリルクロライドを、ジメチルホルムアミド中で２５
℃で約２２時間混合して、ブリオスタチン２の２６−第
３級ブチルジメチルシリルエーテルとブリオスタチン２
の７，２６−ジ第３級ブチルジメチルシリルエーテルを
含有する生成物を得、この生成物からブリオスタチン２
の２６−第３級ブチルジメチルシリルエーテルを分離
し、この分離したブリオスタチン２の２６−第３級ブチ
ルジメチルシリルエーテルを無水酢酸−ピリジンと２５
℃で１８時間反応させてブリオスタチン２の２６−第３
級ブチルジメチルシリルエーテルの７−アセテートと
し、このブリオスタチン２の２６−第３級ブチルジメチ
ルシリルエーテルの７−アセテートを４８％フッ化水素
酸−アセトニトリル（１：２０）と０〜５℃で１．５時
間反応させてブリオスタチン１とし、そしてこのブリオ
スタチン１を集めることから成るブリオスタチン２から
ブリオスタチン１の製法。 - 【請求項２】 ブリオスタチン２をその２６−第３級ブ
チルジメチルシリルエーテルとし、次いでこのブリオス
タチン２の２６−第３級ブチルジメチルシリルエーテル
をブリオスタチン１とすることから成るブリオスタチン
１の製法。 - 【請求項３】 請求項２において該ブリオスタチン２
を、ジメチルホルムアミド中で４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル）アミノピリジンとトリエチルアミンの存在下に、第
３級ブチルジメチルシリルクロライドと混合することか
ら成るブリオスタチン２の２６−第３級ブチルジメチル
シリルエーテルの製法。 - 【請求項４】 請求項３において、該ブリオスタチン２
の２６−第３級ブチルジメチルシリルエーテルをその７
−アセテートとし；該ブリオスタチン２の２６−第３級
ブチルジメチルシリル７−アセテートを４８％フッ化水
素酸−アセトニトリル（１：２０）と０〜５℃で１．５
時間混合してブリオスタチン１を生成させ；次いで該ブ
リオスタチン１を集めることから成る方法。 - 【請求項５】 請求項３において該ブリオスタチン２の
２６−第３級ブチルジメチルシリルエーテルをその７−
アセテートとし；そして該ブリオスタチン２の２６−第
３級ブチルジメチルシリルエーテルの７−アセテートを
４８％フッ化水素酸−アセトニトリル（１：２０）と混
合することから成る方法。
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