JPH02502463A

JPH02502463A - マクロ環状化合物

Info

Publication number: JPH02502463A
Application number: JP1500404A
Authority: JP
Inventors: クーパー，マーチン・エドワード; ドナルド，デイビツド・キース; ハーダーン，デイビツド・ノーマン
Original assignee: フアイソンズ・ピーエルシー
Priority date: 1987-12-09
Filing date: 1988-12-02
Publication date: 1990-08-09
Anticipated expiration: 2013-09-17
Also published as: JP2799208B2; AU2822889A; WO1989005304A1; EP0346427B1; FI893750A0; FI90550C; IE66163B1; DE3853477D1; DE3853477T2; NO893166D0; EP0346427A1; KR900700494A; FI90550B; CN1033458A; IL88629A; ATE120466T1; IE883662L; NZ227251A; DK387889A; NO893166L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】マクロ環状化合物本発明は新規化合物、その製造方法、それの医薬としての使用およびそれを含有する組成物に関する。

ヨーロッパ特許出願第０１８４１６２号（藤沢薬品株式会社に係る）にはストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の細菌から単離されたいくつかのマクロライドが開示されている。

該マクロライドはＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０、ＦＲ−９００５２３およびＦＲ−９００５２５と番号がつけられていて、本発明化合物を製造するだめの出発物質として使用されうる。

本発明によれば、下記式１で表される化合物およびその薬学的に許容しうる塩が提供される。

上記式中、各隣位の対の置換基［Ｒ’８よびＲ２〕、［Ｒ３およびＲ４）、〔Ｒ５およびＲ’）は独立してａ）　　２個の隣位の水素原子を示すか、またはｂ）それらが結合している隣位の炭素原子間に第二結合を形成し：上記意味の外に、Ｒ２はアルキル基を示すことができ：Ｒ７はＨ，ＯＨもしくはＯ−アルキルを示すか、まｔ；はＲ１゛と一緒になって一〇を示すことができ；ＲａおよびＲ９は独立してＨまＩ；はＯＢを示し；ＲＩＤはＨ１アルキル、ｌまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、アルケニル、ｌまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されたアルケニル、または−〇で置換されたアルキルを示し；Ｘは○、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）まｌ；は−ＣＨ，Ｏ−を示し：Ｙ　ハＯ、ＣＢ、　ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）、Ｎ−ＮＲ”Ｒｘ２ｔ　タハＮ−ＯＲ”ヲ示し；Ｒ１゛およびＲｘ２は独立してＨ１アルキル、アリールまたはトシルを示し：Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒｌｓ、　ＲＩＭ、Ｒ１７、Ｒ１１，Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ２２は独立してＨまたはアルキルを示し；Ｒ２０およびＲ２゛は独立してＯを示すか、またはそれらは独立してそれぞれ（Ｒ”ａ、　Ｈ）および（Ｒ”ａ、　Ｈ）を示すことができ；Ｒ２Ｏ３およびＲ１ ′ａは独立してＯＨ，Ｏ−アルキルまたはＯＣＨ２０ＣＲｘ　ＣＨ２０ＣＲｓを示し、さらにＲ２６ａおよびＲ２１ａは一緒になってエポキシド環中の酸素原子を示すことができ；ｎは１，２まｌ：は３であり；前記の各意味の外に、Ｙ、ＲＩＯおよびＲ２３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５−または６−負のＮ−１Ｓ−または〇−含有複素環を示すことができ、かつ該複素環は飽和されていてもよいしまたは不飽和であってもよくそしてアルキル、ヒドロキシル、ｌまＩ；はそれ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、０−アルキル、ベンジルおよび−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃａｎｓ）から選択される１ま′ｌ；はそれ以上の基によって置換されていてもよい；がｔ；だしＸおよびＹの両方がＯを示す場合にはＲｔはＯＨを示し；Ｒ目、２口、ＲＩＭ、Ｒ１７、ＲＩＭ、　ＲＩＳおよびＲ２２の各々はメチルを示し；Ｒ２０ａはＯＣＲ，を示し；Ｒａおよび２２ｇの各各はＨを示し；Ｒ２′ａはＯＨを示し；〔Ｒ３およびＲ’）並びに［Ｒ’およびＲ１）は各々炭素−炭素結合を示し、モしてａ）ｎ＝１、Ｒ’がＯＨ基を示しそしてＲ１およびＲ２が各々水素を示す場合には、ＲＩＤはアリル基を示さず、ｂ）　　ｎ　＝　２　ｓ　Ｒ’がＯＨを示しそしてＲ１およびＲ１が各々水素を示す場合には、Ｒ″はメチル、エチル、プロビルマタはアリルを示さず、そしてｃ）ｎ＝２、Ｒ７が水素を示しそして〔Ｒ′およびＲ２〕が炭素−炭素原子を示す場合には、ＲＩＯはアリル基を示さない。

式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は存在するいずれかのアミン基の酸付加塩を包含する。

Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ″、Ｒ１６、Ｒ１７、ＲＩＭ、Ｒ１１，Ｒ２°ａ、　Ｒａ１ａ、　Ｒ２２および２２ｍが炭素含有基からなる場合には、該基は１０個まで、更に好ましくは１〜６個の炭素原子を含有するのが好ましい。例えばメチルまたはメトキシル基がよい。

Ｒ１４、ＲＩＭ、ＲＩＭ、Ｒ１７、Ｒ１１％Ｒ１ｔおよびＲ２２の各々はメチルを示すのが好ましい。

Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１１Ｄ、２口、ＲＩＯ、ＲＩＳ、Ｒ１４、Ｒ１１，ＲｌＯ、ＲＩＴ、Ｒ１１，Ｒ１１，２２８８％１１７！ｌａ、　Ｒ２！およびＲ１１が意味しうるアルキル基は直鎖状、分校鎖状および環状の基を包含する。

Ｒ１１Ｄが意味しうる−０で置換されたアルキル基としてはケトン基およびアルデヒド基がある。

ＲｌＯはアリル（すなわちプロプ−２−エニル）、プロピル、エチルまたはメチルであるのが好ましい。

ｎは２であるのが好ましい。

Ｒ７はＨまｔ；はＯＨであるのが好ましい。

Ｒ１およびＲ２は両方ともＨを示すのが好ましい。

Ｘは０または（）Ｉ、　ＯＨ）であるのが好ましい。

Ｒ２°ａおよびＲ２１ａは（独立して）ＯＨまＩ；はＯＣＨ、を示すのが好ましい。

Ｙ、ＲＩＧおよびｒ目が一緒になってＮ−１Ｓ−または〇−含有複素環式環を示す場合には、該環は５員環、更に好ましくはピロール環またはテトラヒドロフラン環であるのが好ましい。

本発明によれば、さらに式■の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法も提供される。本発明化合物のための出発物質は、ヨーロッパ特許出願第０１８４１６２号に開示されているストレプトミセス属の菌から単離されたマクロライドのうちの、１種であるのが好ましい。

下記の方法の一つまたはそれ以上を用いて本発明の所望化合物を製造することができる。

該方法は下記のとおりである。

（ａ）　ＣＲ’８よびＲ２〕、（Ｒ”およびＲ’）または〔Ｒ１およびＲ’）０１組またはそれ以上が２個の隣位水素原子を示す式Ｉの化合物を、対応する化合物において２個の隣位の炭素原子間の第二の結合を示す場合の対応する基（Ｒ’ およびＲ：〕、（ＲｉおよびＲ’）または（Ｒ’およびＲ６）の選択還元により製造するか、（ｂ）　１個以上のヒドロキシル基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物中におけるｌまたはそれ以上のｃ＝。

基の選択還元により製造するか、（ｃ）　Ｃ−Ｃ−Ｃ−０基を含有する式１の化合物を、対応する化合Ｈ物中におけるｃ−ｃ−ｃ＝ｏ基の選択還元により製造するか、噸Ｈ（ｄ）１個以上のアルコキシ基を含有する式Ｉの化合物を、適当なアルキル化剤との反応による対応する化合物中の１またはそれ以上のヒドロキシル基のアルキル化により製造するか、（ｅ）　１個以上のヒドロキシル基を含有する式１の化合物を、水素化分解による保護基の除去が好ましい対応する化合物中の１またはそれ以上の保護されたヒドロキシル基を脱保護することにより製造するが、（ｆ）炭素−炭素二重結合を有する式Ｉの化合物を、Ｌが離脱基である対応する化合物からのＥＬの除去により製造するか、（ｇ）Ｙ、Ｒ”およびＲＩＯがそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＣＬＳｅ（ＣａＬ）’二より置換されたテトラヒドロフラン環を形成する式Ｉの化合物を、フェニルセレニルハライドとＹが０でありそしてＲ′ｏがアリルである対応する化合物との反応により製造するか、（ｈ）アリル系アルコールを含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物におけるアリル基の選択酸化Ｉ；より製造するか、（ｉ）ケトン基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物におけるヒドロキシル基の酸化により製造するか、る化合物における炭素−炭素二重結合の酸化により製造するか、（ｋ）アルデヒド基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物に８ける隣位のジオールの酸化分解により製造するか、（１）７％Ｒ１＋１およびＲ２３がそれらが結合している炭素原子と一緒になってビロール環を形成する式ｌの化合物を、アンモニアもしくはアミンとＹが０でありモしてＲＩＧが−ＣＨ２ＣＨＯである対応する化合物との反応により製造するか、（加）エポキシド基を含有する式Ｉの化合物を、対応する（ｎ）　Ｙがオキシム基を示す式Ｉの化合物を、Ｙが○である対応する化合物と酸素置換アミンとの反応により製造するか、（ｏ）　Ｃ０ＣＨｘ基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物における末端アルケン基の酸化により製造するか、（ｐ）　Ｘが−ＣＨ２０−を示す式Ｉの化合物を、Ｘが０である対応する化合物とジアゾメタンとの反応により製造するか、または（ｑ）　Ｙがヒドラゾンまたはヒドラゾン誘導体である式１の化合物を、Ｙが０である対応する化合物とヒドラジンまたはヒドラジンとの対応により製造することからなる。

方法（ａ）において、還元は水素を使用して接触的に実施されうる。適当な触媒としては白金触媒（例えば白金黒、白金酸化物）、パラジウム触媒（例えば酸化パラジウム、パラジウム炭）、ニッケル触媒（例えば酸化ニッケル、ラネーニッケル）およびロジウム触媒（例えばアルミナ上ロジウム）がある。適当な溶媒は反応に悪い影響を及ぼさないものであり、その例としてはメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドがある。該還元は室温でまたはその周辺で実施されうる。

また還元はその他の手段によっても達成されうる。例その還元は触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に水素化アルキルスズ、例えば水素化トリｎ−ブチルスズを用いて実施されうる。

この場合反応はそれに悪い影響を及ぼさない溶媒、例えばトルエンまたはベンゼン中において、好ましくは僅かに酸性条件の下で、例えば痕跡量の酢酸の存在下に行うのが好ましい。

方法（ｂ）において、適当な試薬としては水素化ホウ素ナトリウム、酢酸中の亜鉛、酢酸中の水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム、テトラヒドロフラン中のＬ−セレクトリド（Ｌ　−５ｅｌｅｃｔｒｊｄｅ　；登録商標）または好ましくは、例えばメタノールもしくはエタノールのような溶媒中に３けるポラン／ｌ −ブチルアミン錯体を挙げることができる。この還元は室温またはその周辺で実施されうる。

方法（Ｃ）において、適当な酸化剤としてはジアルキルスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホキシド）を挙げることができる。酸化は反応に悪い影響を及ぼさない溶媒（例えばアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロ７ラン）中において無水アルヵン酸の存在下に実施されうる。該無水物としては無水酢酸が好ましい。なぜならばこれはまた該反応の溶媒としても作用することができるからである。この反応は室温でまたはその周辺で実施されうる。

方法（ｄ）　Ｊ：おいて、適当なアルキル化剤としてはアルキルトシレート、ジアゾアルカンおよびアルキルハライド（例えばアルキルクロライド、アルキルブ。ワイドおよびアルキルヨーダイト）を挙げることができる。適当な溶媒としては反応条件下で不活性なものを挙げることができる。極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ｌ、４−ジオキサンおよびアセトニトリルが好ましい。アルキル化剤がアルキルハライドである場合には、反応を塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に約０〜１００℃で実施するのが好ましい。

方法（ｅ）において、ヒドロキシル保護基が水素化分解性である場合、水素化分解は反応茶件に不活性な溶媒、例ｔばエタノールもしくはメタノールのようなアルコール溶媒中で実施されうる。水素化分解性ヒドロキシル保護基としてはアリールメチル基、特に置換および非置換フェニルメチル基を挙げることができる。

この反応は支持体上の金属触媒、例えばパラジウム炭の存在下に水素を用いて約１〜３気圧で実施するのが好ましい。水素化分解は約０〜５０℃で実施されるのが好ましい。

方法（ｆ）において、Ｌは例えばハロゲンまＩ；はヒドロキシであることができる。

プレカーサ化合物がｃ−ｃ−ｃ−ｏ基を含有する場合、Ｉ（、ＯのＨ（ｉｌ＋除去は反応条件下で不活性な溶媒（例えばトルエン）中において痕跡量のａ（例えばトルエンスルホン（ｔｏｓｉｃａｃｉｄ））を用いて約５０〜１００℃で実施されうる。

方法（ｇ）において、反応は溶媒としてメタノールを使用して、Ｙが０でありそしてＲＩＩＤがアリルである対応す′る化合物を、フェニルセレニルブロマイドと０℃以以下湿温、好ましくは−２０〜−８０℃で反応させることによって実施されうる。

方法（ｈ）において、適当な酸化剤としては、好ましくは過酸化水素ｔ−ブチルの存在下における二酸化セレン（その他の酸化性基が存在していないかまたは保護されているかのいずれかの場合）を挙げることができる。適当な溶媒としてはジクロロメタンがあり、そして反応は０〜５０℃、更に好ましくは１５〜２５℃ で行うのが好ましい。

方法（ｉ）において、適当な試薬としては酸性化されたジクロム酸ナトリウムおよびアルミニウムｔ−ブトキシド（オツペンナウアー法）がある、適当な溶媒は各場合アセトンであるが、しかしジクロム酸ナトリウムではその溶媒は酢酸の方が好ましい。アルミニウムｔ−ブトキシドではベンゼンまたはトルエンを共溶媒として加えてもよい。ジクロム酸ナトリウムは室温またはその周辺で使用されるのが好ましいが、アルミニウムｔ−ブトキシドは反応混合物の還流温度で使用されるのが好ましい。

方法（ｊ）において、適当な試薬としては四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、および酢酸銀と一緒にした沃素がある。四酸化オスミウムは再生剤例えば過酸化水素、アルカリ性ｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド並びに反応に悪い影響を及ぼさない溶媒、例えばシュチルエーテルまたはテトラヒドロフランとともに使用するのが好ましい。過マンガン酸カリウムは穏和な条件下で、例えばアルカリ性′水溶液または懸濁液で使用するのが好ましい。また共溶媒、例えばｔ−ブタノールまたは酢酸を使用することもできる。

′湿′条件下での沃素−酢酸銀はシス−ジオールを生成する。沃素は酢骸水溶液中で酢酸銀の存在下に使用されるのが好ましい。″乾燥′条件下での沃素−酢酸銀はトランス−ジオールを生成する。ここで初期反応は水の不存在下に実施され、そして最終加水分解はジオールを生成する（プレポスト反応）。各場合その酸化は好ましくは０−１００℃の温度、更に好ましくは室温またはその周辺で実施される。

方法（ｋ）において、適当な試薬としては６酢酸鉛、フェニルヨートンアセテート、過沃素酸またはメタ過沃素酸ナトリウムがある。最初の２試薬に適しｔ；溶媒としてはベンゼンおよび氷酢酸を挙げることができる。次の２試薬は水溶液で使用するのが好ましい。この反応は好ましくは０−１００℃、更に好ましくは室温またはその周辺で実施される。

方法（１）において、窒素原子が置換されていないビロール環は、ＹがＯでありそしてＲＩＧが一〇Ｈ，ＣＨＯである対応する化合物をアンモニアと反応させることによって製造されうる。窒素原子が置換されているビロール環は、前記プレカーサ化合物を置換アミン、例えば２−アミノエタノールまたはベンジルアミンと反応させることによって製造されうる。適当な溶媒としては該反応に悪い影響を及ぼさないもの、例えばジクロロメタンを挙げることができる。この反応は好ましくは０〜１００℃、更に好ましくは室温またはその周辺温度で実施される。

方法（ｍ）において、適当な試薬としては三７ツ化ホウ素、次いでジアゾメタンを挙げることができる。適当な溶媒は反応に悪い影響を及ぼさないもの、例えばジクロロメタンである。この反応は好ましくは０〜１００℃、更に好ましくは室温またはその周辺温度で実施される。

方法（ｎ）において、適当な酸素置換アミンとしてはヒドロキシルアミンおよびＯ−アルキルヒドロキシルアミン、例えば０−メチルヒドロキシルアミンを挙げることができる。適当な溶媒としてはこの反応に悪い影響を及ぼさないもの、例えばエタノールもしくはメタノールを挙げることができる。該反応は好ましくは５０〜２００℃、更に好ましくは溶媒の還流温度で実施される。

方法（０）において、適当な試薬としてはハロゲン化第−銅、例えば塩化第一銅と一緒にしたハロゲン化パラジウム（Ｉｌ）、例えば塩化パラジウム（Ｉ［）を挙げることができる。適当な溶媒としてはこの反応に悪い影響を及ぼさないもの、例えばジメチルホルムアミドおよび水を挙げることができる。この反応は好ましくは０〜１００”Ｃ１更に好ましくは室温まＩ；はその周辺温度で実施される。

方法（１）において、Ｎｉ当な溶媒としてはこの反応に悪い影響を及ぼさないもの、例えばジクロロ）り”ｙヲ挙ｔｆることができる。該反応は好ましくは０〜５０℃、更に好ましくは室温またはその周辺温度で実施される。

方法（ｑ）において、適当な試薬としてはヒドラジンおよびトルエン−４−スルホニルヒドラジドがある。適当な溶媒にはこの反応条件に悪い影響を及ぼさないもの、例えばメタノールまたはエタノールがある。該反応は好ましくは０〜５０ ℃、更に好ましくは室温まｔ；はその周辺温度で実施される。

の断片への合成経路を開示した。彼等のアプローチは本！　明（７）新規化合物、特１：　Ｒｌ　４、ｐｉｓ、　ＲＩＭ、　Ｒ１７、ＲＩＭ、　Ｒ目またはＲｘｘのうちの１個以上がメチル基以外である化合物の製造方法に組み込まれうる。

前記各方法によって式１の化合物またはその塩を製造することができる。またそのように製造されたいずれかの塩を処理して式１の遊離化合物を遊離させるか、まｔ；は１種の塩を別の塩に変換させることも本発明の範囲内にある。

式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、動物において薬理活性を有するために有用である。特にそれらは、例えば後記実施例Ａ、ＢおよびＣに記載の試験において免疫抑制活性を有するので有用である。すなわち、これらの化合物は、器官または組織、例えば腎臓、心臓、肺、骨髄、皮膚等の移植抵抗、並びに自己免疫および増殖疾患、例えばリューマチ性関節炎、全身性紅斑性狼η、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、１型糖尿病、ぶどう膜炎、乾解等の治療または予防に使用できることが示される。また本発明化合物のいくつかは抗菌剤としての用途も示されており、従ってそれらは病ＷＭ等により惹起される疾患の治療に使用されうる。

すなわち、本発明者等は医薬としての式Ｉの化合物（およびその薬学的に許容しうる塩）の用途を提供する。

さらに、本発明者等は免疫抑制剤として使用する医薬の製造における式Ｉの化合物（およびその薬学的に許容しうる塩）の用途を提供する。

訂記油源用として、投与される用量は、勿論用いる化合物、用法、所望の処置（例えば局所、非経口または経口）および示された疾患によって変化する。しかしながら、一般に該化合物が動物体重１　ｋｇ当たり０．１〜２００ｍｇの用量で投与される場合に満足できる結果を得ることができる。

人の場合において、示される１日当たりの全用量は１１９〜１０００１１ｇ、好ましくはＩＯ＋＋ｙ〜５００謬９であり、これは、例えば１週間に２回、または１日当たり１〜６回に分割した投与量で、または徐放性形態で投与されうる。すなわち例えば食道経由の投与に適した単位剤形は固形または液体の薬学的に許容しうる希釈剤、担体まｔ；は補助剤と混合されるのが好ましい該化合物２ｍｇ〜５００ｍｇ有利には１１１９〜５００１ｎ９からなる。

また本発明により薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と組合わせた（好ましくは８４１％より少ない、更に好ましくは５０重量％より少ない）式■の化合物またはその薬学的に許容しうる塩からなる医薬組成物も提供される。適当な補助剤、希釈剤または担体の例は、錠剤、カプセルおよび糖衣錠の場合には微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、ケイソウ土、糖、例えばラクトース、デキストロースもしくはマンニトール、タルり、ステアリン酸、デンプン、炭酸水素ナトリウムおよび／またはゼラチンであり、生薬の場合には天然油もしくはには粗ラクトースである。式１の化合物、まｔ：はその薬学的に許容しうる塩は、マス平均直径０．０１〜１０ミクロンを有する形態にあるのが好ましい。該組成物はまＩ；適当な保存剤、安定剤および湿潤剤、可溶化剤、甘味剤、着色剤および香味剤を含有することができる。該組成物は所望により徐放性形態で処方されうる。本発明者等は食道に摂取されそして胃腸管中で内容物を放出するように設計される組成物を推奨する。

式１の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、前記治療分野で従来使用された化合物よりも毒性が少なく、効能が優れており、作用が長く、活性範囲が広く、効力が大きく、副作用が少なくかつ吸収が容易であるかまたはその他の有用な薬理学的性質を有しているという利点を有する。

式１の化合物はある数のキラル中心を有し、多種の立体異性体として存在することができる。本発明は全ての光学異性体および立体異性体並びにラセミ混合物を提供する。該異性体は常法によって分割または分離されうる。

実施例　Ａ混合リンパ球反応（ＭＬＲ）　ＩＭＬＲ試験をミクロタイタープレート中で実施した。その際各ウェルは、１０％胎児子牛血清、２ＩｉＭ炭酸水素ナトリウム、ペニシリン（５０単位／ｒｎＱ）およびストレプトマイシン（５０Ｊ１１？／　ｒｒｒＱ）を補給し？：ＲＰＭＩ　１６４０培地０．２ｍ１２中にＣ５７ＢＬ／６レスポンダー細胞（ｌ（−２ｂ）５　Ｘ　１０’個、マイトマイシンＣ処理（マイトマイシンＣ２５μｇ／ｌｎＱを用いて３７℃で３０分間処理し次いでＲＰＭＩ　１６４０培地で３回洗浄した）を行ったＢＡＬＢ／　Ｃステイムレータ−細胞（Ｈ−２’）５　ｘ　１０″ 個を含有した。これらの細胞を二酸化炭素５％および空気９５％からなる加湿雰囲気中において３７℃で６８時間インキュベートし、次いで３Ｈ−チミジン（０，５ｕｃＩ）で４時間パルスしてから細胞を集めた。本発明の目的化合物をエタノール中に溶解しそしてさらにＲＰＭＩ　　１６４０培地中に入れて希釈し、それを上記培養に加えてＯｏ−１ｕ／ｚＱまたはそれ以下の最終濃度にした。

実施例　Ｂ混合リンパ球反応（ＭＬＲ）　ｎＭＬＲ試験を９６−ウニルマイクロタイタープレート中で実施した。その際各つニルは、　１０％ヒト血清、Ｌ−グルタミンオよびペニシリン／ストレプトマイシンを補給したＲＰＭＩ　１６４０培地の終末容量９．２ｔｎＱ中に２種の応答するドナーの各々からの３Ｘ１０’個細胞を含有した。供試化合物をエタノール中に１０１１１ｇ／ｌ１ｌ（ｌに溶解しモしてＲＰＭＩ　　１６４０中でさらに希釈した。これらの細胞を二酸化炭素５％の加湿雰囲気中において３７℃で９６時間インキュベートした。

このインキュベーションの最後の２４時間中に３Ｈ−チミジン（０，５ｕＣｉ）を加えて増殖の尺度を得た。

実施例　Ｃ移植片対宿主検定（ＧＶＨ）ＤＡおよびＤＡｘＬｅｗｉｓ　Ｆｌ雑種ラットの肺臓細胞を１ｌｌＩＱ当たり約１０８個の細胞に調製した。これらの懸濁液０．１ｍΩずつをＤＡｘＬｅｖｉｓ　Ｆ　ｌラットの後肢裏（ｆｏｏｔｐａｄｓ）　（左右それぞれ）に注射した。

受皿動物に供試化合物を経口または皮下的に０〜４日に投与した。７日目にこの検定を終了して、これら動物の膝窩筋のリンパ節を取り出して計量した。木節重量に対する左肺重量の増加がＧＶＨ応答の測定値である。

以下に本発明を実施例により例示する。

実施例　１１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（３，４−ジメトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−１４，２３，２５−トリメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・”〕〕オクタスス−１８−エン−２，３１０，１６−チトラオンジクロロメタン（３０＋Ｑ）およびエーテル（２０ｚＱ）中におけるマクロライドＦＲ９００５０６（２００ｍｇ）の撹拌溶液に三フフ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１０１９）を加え、次にエーテル（３０ｚＱ）中に溶解し１ニジアゾメタン（６００１１１９）の溶液を窒素の発生を伴いつつ５分かけて徐々に加えｔ；。生成物を、溶離剤としてエーテルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（５５ｍｇ）を得た。該化合物のｎｍｒおよび質量分光学による特性は下記のとおりであった。

ＭＳ　：　（ＦＡＢ）　８３１　（分子イオン）。

”ＣＮＭＲδ：２１’０．０　（Ｃ１６）；　１９６．５　（Ｃ２）；　１６６．９　（ＣＩＯ）；１６４．６　（Ｃ３）；　　１３８．５　（Ｃ１９）；　　１３５．６　（Ｃ４１）；　　１３３．９　（Ｃ２９）；１３１．５　（Ｃ３１）；　　１２３．３　（Ｃ１８）；　　１１６．５　（Ｃ４２）；　９７．６　（ＣＩ）；８３．１　　（Ｃ３４）；　　８２．６　（Ｃ３５）；　　７９．０　（Ｃ１４）。

実施例　２１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（３，４−ジメトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・１〕オクタコス＝１８−エン−２，３，ＩＯ，１６−チトラオンジクロロメタン（１００ｍｆｆ）およびエーテル（５０ＩｌＩＱ）中に溶解したマクロライドＦＲ９００５０６（８０２１１ｇ）の撹拌溶液に３５〜７０ミクロンのシリカ（５ｇ）を加え次にエーテル（５０ｍｆｆ）中に溶解したジアゾメタン（３００＋ｎｐ）を窒素の発生を伴いつつ５分かけて徐々に加えた。さらに１５分撹拌後、生成物を溶離剤としてエーテルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１５１Ｉ１９）を得た。該化合物のｎｍｒおよび質量分光学による特性は下記のとおりであった。

ＭＳ　：　（ＦＡＢ）　８４０．８　（Ｍｌ　＋　Ｎａ）。

”ＣＮＭＲδ：２１２．８　（Ｃ１６）；　１９６．２　（Ｃ２）；　１６９．０　（ＣＩＯ）；１６４．７　（Ｃ３）；　１３９．０　（Ｃ１９）；　１３５．６　（Ｃ４１）；　１３２．４　（Ｃ２９）；１２９．７　（Ｃ３１）；　１２２．４　（Ｃ１８）；　１１６．７　（Ｃ４２）；　９７．０　（ＣＩ）；８３．２　（Ｃ３４）；　８２．６　（Ｃ３５）。

実施例　３１、Ｉ４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−１８−〔（フェニルセレノ）メチル）　−１６，２６，２８−トリメトキシ−１３，２２，２４，３０−テトラメチル−１１，１７，３１−トリオキサ−４−アザテトラシクロＣ２５，３，１，０’・１．ＱＩＧ・２ｏ）ヘントリアコント−２１−ニンー２．３．ＩＯ−トリオン乾燥メタノール（１２ｚＱ）中に溶解したマクロライドＦＲ９００５０６（６２１１１９，７，７Ｘ　１０−’モル）の溶液に２．６−シメチルピリジン（９，ｈ＋ｓ、９．２４ｘ　１０−’モル）を窒素下、−７８℃で加えた。次いでこれにアセトニトリル中のフェニルセレニルブロマイドＯ０−４６ｒｎの溶液（アセトニトリル１ｍＱ中に溶解したフェニルセレニルブロマイド０．４６＋１９の溶液０．４７ｚＱ）を加え、そして２０分後に同じ溶液０．５３ｒｎＱを加えた。

次にこの反応混合物を真空中低温で蒸発させ、残留物をジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカ上テのクロマトグラフィーにかけてジアステレオ異性体混合物（６５，５１１１ｇ）として生成物を得た。これはＨＰＬＣによりさらに分離することができた。

ＭＳ　：　（ＦＡＢ）　１０１３　（Ｍｌ　十Ｎａ）。

１ＳＣＮＭＲδ：１３３．２．１２９．２．１２７．４　（Ａｒ）；　１１１．６（ＣＩＯ）；９７．５　（ＣＩ）；　７８．０　（Ｃ１４）；　７６．７　（Ｃ４１）；　５５．８　（Ｃ９）；　５０．３．４９．５（Ｃ１０回転異性体）ｉ　４９．８　（Ｃ１７）；　４１．２　（Ｃ１５）；　３１．２（Ｃ４２）；　２９．７　（Ｃ４０）。

実施例　４１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（３，４−ジメトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’１）オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラ゛オン痕跡量のトルエンスルホン酸を含有するトルエン（５ｍ１２）中に溶解しＩ；１７−アリル−１，１４−ヒドロキシ−１２−（２−（３，４−ジメ、トキシシク口ヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・静〕オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンＣＣ１０ｒｎ、マクロライドＦＲ９００５０６のメチル化によって製造された）の撹拌溶液を蒸気浴上で５分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物（８■）を油状物として得た。

ＭＳ　：　（ＦＡＢ）　８２２．８　（１十Ｎａ）　８００．９　（Ｍ］＋Ｈ）。

”ＣＮＭＲδ：２００．４　（Ｃ１６）；　１９２．２　（Ｃ２）；　１６９．２　（ＣＩＯ）；１６５．０　（Ｃ３）；　１４８．２　（Ｃ１４）；　１３８．３　（Ｃ３９）；　１３５．４　（Ｃ４１）；１３１．４．１３０．０．１２ ’７．ａ　（ｍ１５．　ｍ２９．　Ｃ３１）；　１２４．１　（Ｃ１８）　；１１６−５　（Ｃ４２）　；　９７．９　（ＣＩ）　；　８３．３　（Ｃ３４）　；　８３．０　（Ｃ３５）；７９．８　（Ｃ１２）。

実施例　５１７−アリル−］、２．１４−　）ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３゜１．０４・１〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−）ジオンメタノール（５１１にｌ）中に溶解したマクロライドＦＲ９００５０６（１００ｍｇ）の溶液にメタノール（１ｍｇ）中に溶解したポランｔ−ブチルアミン（Ｂｏｒａｎｅ　ｔＢｕｔｙｌａｍｉｎｅ）錯体（３，７１１Ｉｇ）の溶液を加え、この溶液を室温で１２時間撹拌しｔ；。

これを蒸発させ、モして溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物（３２１１１？）をジアステレオ異性体混合物として得た。

ＭＳ　：　（ＦＡＢ）　８２９　（＆ｌＩ　＋　Ｎａ）。

１”ｃ　ＮＭＲ（回転異性体の混合物を示している）δ：２１２−０．２１３．４　（Ｃ１６）；　１７１．１７２．８　（ＣＩＯ）；　１７０．４．１６９．８　（Ｃ３）　；１４０．１４０．５　（Ｃ１９）；　１３５．５．１３５．６　（Ｃ４１）；　１３２．４．１３２．６（Ｃ２９）；　１２９．１３０　（Ｃ３１）；　１２２．５　（Ｃ１８）；　１１６．５　（Ｃ４２）；９９．２．９７．５　（Ｃ１）。

実施例　　６１７−アリル−１，２，１４，１６−チトラヒドロキシー１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５− ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ− ４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０−ジオンシュチルエーテル（５ｍ１２）中に溶解しｔ；マクロライドＦＲ９００５０６（４０ｍｓ）の溶液に過剰のポランアンモニア錯体（１００ｍｓ）を加え、その溶液を室温で１時間撹拌した。希塩酸を加え、有機相を分離しモして溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物（２５ｚｇ）を白色固形物として得た。

ＭＳ　：　（ＦＡＢ）　８３０．８　（ＭＩ＋　Ｎａ）。

１”ｃ　ＮＭＲａ　：１７４．３　（ＣＩＯ）；　１７１．７　（Ｃ３）；　１１６．１（Ｃ４２）。

融点　１３０〜１５０℃。

実施例　７１７−ブロビルー１．１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・磐〕オクタコサン−２，３，１０，１６−テトラオンメタノール中に溶解しｔ；マクロライドＦＲ９００５０６（１０１００ｔの溶液にＰｄ炭（２０＋＋９）を加え、その混合物を水素雰囲気中において２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、次いで得られた混合物をシリカ上でＨＰＬＣ処理して標記生成物（３５＋＋ｙ）を得た。

実施例　８１７−ブロビルー１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルエチル）−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１−０’−）オクタニス−１８−エン−２，３，１０，１６ −チトラオンメタノール中に溶解したマクロライドＦＲ９００５０６（１００１１１ｇ）の溶液にＰｄ炭（２０ｍｇ）を加え、その混合物を水素雰囲気中において２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、次いで得られた混合物をシリカ上でＨＰＬＣ処理して標記生成物（３０ｍｇ）を得Ｉ；。

実施例　９１７−ブロピルー１．１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルエチル）−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコサン−２，３，１０，１６−テトラオンメタノール中に溶解したマクロライドＦＲ９００５０６（１００ｍｇ）の溶液にＰｄ炭（２０＋＋＋９）を加え、その混合物を水素雰囲気中において２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、次いで得られｔ；混合物をシリカ上でＨＰＬＣ処理して標記生成物（１５＋１１９）を得た。

実施例　１０１７−ブロビルー１．１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−Ｃ４−ヒドロキシ−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンエタノール（２０ｉＱ）中に溶解したマクロライドＦＲ９００５０６（８００２１１ｇ）の溶液にＰｄ炭（１０ｍｓ）を加え、その混合物を水素雰囲気中において３０分間撹拌しｔ；。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、次いでエーテル／メタノール（２０：１）で溶離するシリカ上でクロマトグラフィーにかけて標記化合物（７５０１１１９）を油状物として得た。

”ＣＮＭＲδ：　３３−３２（Ｃ４０）；　２０．４３（Ｃ４１）；　１４．１１（Ｃ４２）。

！ｌ！施例　１１１７−プロピル−ｌ−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’−）オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６− チトラオントルエンスルホン酸５０＋ｎｇを含有するトルエン（２０！＋１１２）中に溶解シた１７−ブロビルー１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４− ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル二２３．２５− ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ− ４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（８００Ｉ＋＋９、実施例１０の方法により製造された）の撹拌溶液を蒸気浴上で３０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、次いでエーテルで溶離するシリカ上でクロマトグラフィーにかけて標記化合物（６００！＋１９）を油状物として　得　Ｉこ　。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　８１１　（分子イオン＋Ｎａ）”ＣＮＭＲδ　　：３４．６４　　　（Ｃ４０）；　　　２０．５４　　　（Ｃ４１）；　　　１４．０８（Ｃ４２）；２０１．２１　（主要物）、１９９．７６　（副次物）　（Ｃ１６）；　１４７．９３　（主要物）、１４６．２５　（副次物）。

実施例　１２１７−ブロビルー１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・・〕〕オクタスス−１８−工ンー２．３１０．１６−チトチオン寅施例１１の標記化合物（６００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍΩ ）中に溶解した撹拌溶液に水素化トリブチルスズ０．７５ｍＱ、水０　、０６ｒｎＱおよび（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ　１５ｈ＋９を３回に分けて室温で１時間かけて加えＩ；。次に水を加え、その混合物をエーテル中に抽出した。溶媒を真空中で除去し、エーテルで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物（４００１１１９）を油状物として得た。

ＭＳ　：　（ＦＡＢ）　８１３　（ＭＩ＋　Ｎａ）”ＣＮＭＲδ：２１２．３　（Ｃ１６）；　１９６．４　（Ｃ２）；　１６９．４　（ＣＩＯ）；１６５．１　（Ｃ３）；　１３８．１　（Ｃ１９）；　１３１．７　（Ｃ３１）；　１２４．３　（０１８）；９７．４　（ＣＩ）；　８４．１　（Ｃ３４）；　８２．４　（Ｃ１２）。

実施例　１３１７−アリル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’−）オクタニス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン、および１７−（１−ヒドロキシプロブ−２−ニニル）　−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンジクロロメタン（１７，５ｍＱ）中に溶解したマクロライドＦＲ９００５０６（１４０１１ｇ）の撹拌溶液にＳｅＯｔ（７００ｍｇ）次に過酸化水素第＝ブチル（７０％水溶液１．０５ｒＱ）を室温で加えた。

反応混合物を６０時間撹拌させしめ、その後それを酢酸エチルで抽出した。有機相を水次いで塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，で）そして真空中で濃縮した。

エーテル／メタノール（２０：１）で溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物（それぞれ１９＋＋＋ｓおよび１５＋＋＋９）を油状物として別々に得た。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：（第１化合物）　　１４１．４　（Ｃ１９）　；　１２３．５　（Ｃ１８）　；　１３５−４（Ｃ４１）；　１１７．０　（Ｃ４２）；　１３１．６　（Ｃ２９）；　１２９．１（Ｃ１３）；　２１１．４（Ｃ１６）；　１９５．４　（Ｃ２）；　１７０．４　（ＣＩＯ）；　１６６．７　（Ｃ３）；　９８．２（Ｃ１）および８４．１　（Ｃ３４）　ｐｐｍ。

（第２化合物）　　１４２．３−（Ｃ１９）；　　１２０．７　（Ｃ１８）；　　１３７．５（Ｃ４１）；　１１５．９　（Ｃ４２）；　１３２．３　（Ｃ２９）；　１２９．０　（Ｃ３１）；２１０．７（Ｃ１６）；　１９５．８　（Ｃ２）；　１７０．５　（ＣＩＯ）；　１６７．２　（Ｃ３）；　９８．２（Ｃ１）および８４．１　（Ｃ３４）　ｐｐｍ。

ＭＳ　：　（ＦＡＢＸ第１化合物）　９０４（Ｍｌ　＋　Ｒｂ）、８４２（Ｍ　Ｉ　＋　Ｎａ）　；（第２化合物”）　９２０（Ｍｌ　十Ｒｈ）、８５９（Ｍ　Ｉ　＋Ｎａ）　；！ｌ！施例　１４１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６ −チトラオントルエンスルホン酸５　！１１９を含有ｔ　６　乾燥！−ルニ／（１０ＩＩＩＱ）中に溶解しｔ；マクロライドＦＲ９００５０６（２００時）の撹拌溶液を蒸気浴上で３０分間加熱しＩ；。溶媒を真空中で除去し、ニーチルで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合！（１６０Ｗｒｇ）を油状物として得た。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　８０８　（ＭＩ＋Ｎａ）；　７８６（ＭＩ＋Ｈ）。

”ＣＮＭＲδ：　２００．４　（Ｃ１６）；　１９６．０　（Ｃ２）ｉ　１６９．３（ＣＩＯ）；１６５．０　（Ｃ３）；　１４８．０　（Ｃ１４）；　１３８．３　（Ｃ３９）；　１３５．５　（Ｃ４１）；１２３．４　（Ｃ１８）；　１１６．６　（Ｃ４２）；　９８．０　（ＣＩ）；　８４．２　（Ｃ３４）；７９．８　（ＣＩ２）。

実施例　１５１７−アリル−１，２−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，：Ｌｌ。

０４・”〕〕オクタスス−１８−エン−３，１０１６−トリオン！ｌ！施例１４の標記化合物（６０１１ｇ）を氷酢酸（５諧Ω）中に溶解しｔ；撹拌溶液に粉末状亜鉛（１３）を加えた。撹拌を１時間続けて反応を完了させた。次に反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液次いで塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で）そして真空中で濃縮した。エーテル／メタノールで溶離する（１５：１次にｌＯ：ｌ）シリカ上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物（３０１１１ｇ）を油状物として得た。

目ＣＮＭＲＣＣＤＣＱ３〕δ：９９．１　（ＣＩ）；　６７．９　（Ｃ２）；　１７１．２並びに１７１．７　（ＣＩＯおよびＣ３）；　４４．６　（Ｃ５）；　８３．３２　（Ｃ１２）；８４．０　（Ｃ３４）；　７６．６　（Ｃ２３）；　７１．７　（Ｃ２４）；　７３．３並びに４９．５　（Ｃ２０）　ｐｐｍ。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　８７４　（旧＋Ｒｂ）；　８１３　（１十Ｎａ）。

実施例　１６１７−アリル−１，１６−シヒドロキシー１２−　Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・”〕〕オクタコサー１４．１８−ジエン２．３．ＩＯ−トリオン実施例１４の標記化合物（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｆｆ）およびｔ−ブ９　／　−ル（０，０５Ｉ＋＋１２）中ニ溶解１．．　ｆ：。得られた溶液をＬ−セレクトリド（Ｌ　−５ｅｌｅｃｔｒｉｄｅｓ登録商標）の撹拌溶液（テトラヒドロフラン中のｌ　Ｍ溶ｉ０．３ｗＱ）に窒素雰囲気下−７８℃で滴加した。撹拌を４０分間続け、次に飽和塩化アンモニウム溶液（５１ＩＩＩ２）を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を枦遇しそして溶媒を真空中で除去した後に、エーテル／メタノール（１５：１）で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物（１０＋ｃｇ）を油状物として得た。

”ＣＮＭＲ（：ＣＤＣｌ２５）δ：　１９７．０　（Ｃ２）；　１６９．１　（ＣＩＯ）；　１６５．３（Ｃ３）；　９６．４　（ＣＩ）および８４．２　（Ｃ３４）　ｐｐｍ。

ＭＳ：　　（ＦＡＢ）８７２　（ＭＩ＋Ｒｂ）；　　８１０　　（ＭＩ＋Ｎａ）。

実施例　１７１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロｌ” ２２．３．１．０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１フーアリルー１−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー　１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’−）オクタニス−１４，１８−ジエン−２，３，ＩＯ，１６−チトラオン（実施例４で製造された）　（１００！＋１９）をトル手ン（５１１１２）および酢酸（０，０１ｔ１２）中に溶解した撹拌溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（○Ｘ０．０１９）を加えた。５分径水素化トリｎ−ブチルスズ（０，０４ｇ）を加え、その反応混合物を室温で２時間撹拌しｔ；。水を加え、その反応混合物をエーテルで抽出した。ニーチル抽出物を乾燥しく硫酸マグネシウム）、濾過しついで真空中で蒸発させて油状物を得た。エーテルで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより標記化合物（７０＋ｕ）を低融点固形物として得た。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　８１０．７　（Ｍｌ＋Ｎａ）；　７８８．７　（ＭＩ＋Ｈ）。

”ＣＮＭＲδ：２１１．３　（Ｃ１６）；　１９６．３　（Ｃ２）；　１６９．２　（ＣＩＯ）；１６４．９　　（Ｃ３）；　　１３８．４　　（Ｃ１９）；　　１３５．５　　（ＣＩ４）；　　１３１．６　　（Ｃ２９）；１３０．９　　（Ｃ３１）：　　１２３．３　　（Ｃ１８）；　’１１６．３　　（Ｃ４２）；　　９７．２　　（ＣＩ）；８４．０　　（Ｃ３４）；　　８２．２　　（ＣＩ２）。

実施例　１８１７−プロピル−ｌ−ヒドロキシ−１２−（２−（３−メトキシ−４−オキソシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・１〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例１２の標記化合物（２５１ｇ）を酢酸（５＋＋＋４）中に溶解した撹拌溶液にジクロム酸カリウム（２５ｍｇ）を加えて一夜撹拌を統けＩ；。次にこの溶液を蒸発乾固させた。溶離剤としてエーテルを使用するシリカ上でのクロマトグラフィーにより標記化合物（１５１９）を得た。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　８１０　（ＭＩ＋Ｎａ）；　７８８　（Ｍｌ＋Ｈ）。

１”ＣＮＭＲａ　：　２１２．２　（Ｃ３５）ｉ　２０８．７　（Ｃ１６）；　１９６．３（Ｃ２）；１６９．４　（ＣＩＯ）；　１６５．２　（Ｃ３）；　１３８．２　（Ｃ１９）；　１３２．５　（Ｃ２９）ｉ１２９．２−１２４．２　（Ｃ３１−Ｃ４２）；　９７．３　（Ｃ１）；　８３．０　（Ｃ３４）；　８２．０１７−　（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキンシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０◆−〕〕オクタスス −１８−エン−２３，１０，１６−チトラオンマクロライド９００５０６（７０ｍｐ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ８７０ｍｇ）、四酸化オスミウム（４ｍｇ）ｊ；よび水（０，１ｍＱ）をテトラヒドロフラン（５真Ω）中に溶解しｔ；溶液を室温で２時間撹拌し次に粉末状メタ重亜硫酸ナトリウＡ　（１００ｉ１？）および７０リシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ、登録商標）で処理した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、そして飽和ＮａＨＣＯｓ溶液次に塩水で洗浄した。この溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）次いで真空中で濃縮して粗標記化合物を得た。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　９２１　（ＭＩ＋Ｒｂ）；　８６１　（Ｍｌ＋Ｎａ）。

実施例　２０１７−二タナリルー１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ− ３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ −１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例１９の粗標記化合物をベンゼン（５１１２）中に溶解し次いで室温で２〜３分間分間酸酢酸鉛ＯＯｍｇ）で処理した。

次にこの溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯｓ溶液次いで塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）そして真空中で濃縮して粗生成物を得た。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　８８９　（ＮＩ＋Ｒｂ）；　８２９　（ＭＩ＋Ｎａ）。

実施例　２１１．１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２６，２８−ジメトキシ−１３，２２，２４，３０−テトラメチル−１１゜３１−ジオキサ−４，１７−ジアザテトラシクロ（２５，３，１，０’・９゜０１−・ｚｏ）ヘントリアコンタ−１６（２０）、１８．２１−　トリエン−２，３，１０−）ジオン実施例２０の粗標記化合物をジクロロメタン中に溶解し５分間撹拌した後にこの溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ，溶液で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏａ）そして真空中で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物（１８ｍｐ）を得た。

ＭＳ＝　（ＦＡＢ）　８７２　（ＭＩ＋Ｒｂ）；　７８７　（Ｍｌ）。

目ＣＮＭＲδ：　１９６．４４　（Ｃ２）　；　１６９．６７　（ｃｌＯ）　；　１６５．４４（Ｃ３）；　９７．５３　（Ｃ１）。

実施例　２２１．１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２６゜２８−ジメトキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−１３，２２゜２４．３０−テトラメチル−１１，３１−ジオキサ−４，１７−ジアザテトラシクロ（２５，３，１，Ｏ’・！、Ｑ１６・２°〕ヘントリアコンタ−１６（２０）、１８．２１−　トリエン−２，３，１０，− １−ジオン実施例２１の方法に従って、実施例２０の標記化合物を２−アミンエタノール（０，２ｍ（１）で処理することにより標記化合物（２５ｍｇ）が製造されｔ；。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　９１５　（ＭＩ＋Ｒｂ）、　８３１　（ＭｌＨ）。

１”ｃ　　ＮＭＲδ：　１９６．５０　　（Ｃ２）；　　１６９．３２　　（ＣＩＯ）；　　１６５．５０（Ｃ３）；　　９７．１５　（ＣＩ）。

実施例　２３１．１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２６゜２８−ジメトキシ−１３，２２，２４，３０−テトラメチル−１７−フェニルメチル−１１，３１−ジオキサ−４，１７−ジアザテトラシクロ（２５，３，１，０’Ｉ書、０目・！０〕ヘントリアコンター１６（２０）。

１８．２１−トリエン−２，３，１０−トリオン実施例２１の方法に従って、実施例２０の標記化合物をベンジルアミン（０，１ｍＱ）で処理することにより標記化合物（３０ｍｇ）が製造された。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　９６０　（ＭＩ＋Ｒｂ）；　８７６　（Ｍｌ）。

目ＣＮＭＲδ：　１９６．４４　（Ｃ２）　；　１６９．６７　（ＣＩＯ）　；　１６５．４４（Ｃ３）；　９７．５３　（ＣＩ）。

実施例　２４１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（３，４−エポキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７ −テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，Ｏ’・１〕オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例１４の標記化合物（８２３ＴｒＬｇ、１．０５ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（５ｈ＋１２）中に溶解しツ；溶液に三フフ化ホウ素ジエチルニーテラート（１滴）を加え、次いでジエチルエーテル中に溶解したジアゾメタンの乾燥溶液を出発物質が全く残留しなくなるまで流加した。次に炭酸ナトリウムを加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。

次に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮しそして４０〜６０″石油エーテル／酢酸エチル（：３：ｌ）で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物（４５＋Ｉ１ｇ）を油状物として得ｔ；。

”ＣＮＭＲδ：　５］、３　（Ｃ３４／Ｃ３５）。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　８３８．６４　（ＭＩ＋Ｒｈ）；　７７６．８５　（ＭＩ＋Ｎａ）。

実施例　２５１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１゜０４−〕〕オクタスス−１８−エン−２，３１０，１６− テトラオンＣ１６オキシムマクロライド９００５０６（４０＋ｃｐ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０＋ｙ）およびピリジン（２０＋＋＋ｐ）のエタノール（５ＩｌＩＱ）中における混合物を３時間還流下に加熱した。この溶液を希塩酸中に注ぎそしてジクロロメタン中に抽出しｔ；。有機相を分離し次いで酢酸エチルで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物を無色固形物（２５Ｋｇ）として得た。

シンオキシムとアンチオキシムの１＝１混合物が存在しｔ；。

目ＣＮ）ＪＲδ：　１９６．８　（Ｃ２）；　１６９．０　（ＣＩＯ）；　１６５．２　（Ｃ３）；１６２．０　（Ｃ１６）；　　１３８．７　（Ｃ１９）；　　１３５．９　（Ｃ４１）；　　１３２．３（Ｃ２９）；１２９．０　（Ｃ３１）；　　１２５．２　　（Ｃ１８）；　　１１６．０　　（Ｃ４２）；　　９７．６　（Ｃ１）；８４．３　　（Ｃ３４）。

ＭＳ：　　（ＦＡＢ）８３４　　（Ｍｌ）。

実施例　２６１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１゜０４−〕〕オクタスス−１８−エン−２，３１０，１６− テトラオンＣ１６オキシムＯ−メチルエーテルマクロライド９００５０６　（１００＋１１９）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ｎ＋９）およびピリジン（５Ｏａｇ）のエタノール（５ｆｆｌ）中における混合物ｔ３時間還流下に加熱した。

溶媒を蒸発し、生成物を酢酸エチルで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて生成物を無色固形物（５０＋ｎ）として得た。

シンオキシムとアンチオキシムの１＝１混合物が存在した。

口ＣＮＭＲδ：　１９６．４　（Ｃ２）；　１６９．１　（ＣＩＯ）；　１６５．２　（Ｃ３）；１６０．１　（Ｃ１６）；　１３８．２　（Ｃ１９）；　１３５．８　（Ｃ４１）；　１３２．６（Ｃ２９）；１２８　（Ｃ３１）；　　１２５　（Ｃ１８）；　　１１６．２　（Ｃ４２）；　　９７．０　（Ｃ１）；　　８４．２（Ｃ３４）；　６１．７　（・Ｎｏ餞、）；　５６．２　（Ｃ１７）。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　８３３　（ＭＩ＋Ｈ）。

実施例　２７１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−（２’、５’−ジオキサへキシルオキシ）−３−メトキシシクロへキシル−１−メチルビニル）− ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８ −ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・”〕〕オクタスス−１８−ニンー２３．１０．１６−チトラオンジクロロメタン（２πｇ）中に溶解しｔ；マクロライド９００５０６　（ｌｏｏ＋＋＋ｇ）の溶液に２−メトキシニドキシメチル（ＭＥＭ）クロライド（１５５ｍｇ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０π９）を加えた。室温で９０分間撹拌した後に揮発性物質を真空中で除去し、反応混合物を４０〜６０″石油エーテル／アセトン［３：］）で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を油状物（７２＋ｐ）として得た。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　９１５　（旧＋Ｎａ）。

■ＣＮＭＲａ　：　９５　（ＣＩ’ＭＥＭ）；　７１．７および６６．７　（Ｃ３’８よびＣ４’ＭＥＭ）；　５８．９７　（Ｃ６’ＭＥＭ）；　３０．７　（Ｃ３６）；　７９．４　（Ｃ３５）；８２．６　（Ｃ３４）。

実施例　２８１７−ブロビルー１−ヒドロキシ−１２−（２−（３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’−）オクタニス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１フーアリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’−）オクタニス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（１００ｍ９）をトルエン（２０ｍｆｆ）中に溶解シｆニー溶液にｐ−トルエンスルホン酸（５■）を加え、得られた溶液を蒸気浴上で９０分間加温した。揮発物質を真空中で蒸発し、残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ上でクロマトグラフィーにかけて油状物を得、これをメタノール（５ｍｆｆ）中に溶解しｔ；。次いでこれに１０％Ｐｄ炭（２０＋＋＋９）を加え、その混合物を水素雰囲気中において室温で１時間撹拌した。次に反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮しそして酢酸エチルで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を油状物（４０＋ｕｉ）として得た。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　７９９　（Ｍ＋Ｎａ）；　８６１　（Ｍ＋Ｒｂ）。

実施例　２９１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１７−（２−オキソプロピル）−１１，２８−ジオキサ −４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンジメチルホルムアミド（６ｍ１２）および水（１，２＋ｎｆｆ）に溶解した塩化第一銅（１５０ｍｇ）および塩化パラジウム（２Ｘ５０ｍｐ）の撹拌混合物にジメチルホルムアミド（２ｍ１２）中におけるマクロライド９００５０６　（２５０＋ｕ）の溶液を室温で加えた。室温で１．５時間撹拌して反応混合物に空気流を徐々に通過させｔ；。次いで反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＱ）乾燥しく硫際マグネシウム）、枦遇しそして真空中で濃縮して油状物を得た。ヘキサン／アセトンＣ２：１〕で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物を泡状物（１５８ｍｇ）として得た。

ＭＳ　：　（ＦＡＢ）　８２１（Ｍｌ　＋Ｈ）；　８４３（Ｍｌ　十Ｎａ）；　９０５（Ｍｌ　十Ｒｂ）。

”ＣＮＭＲδ：（主異性体”）　９７．１１　（ＣＩ）；　１９６．０２　（Ｃ２）　；１６４．６０　（Ｃ，３）；　１６８．７４　（ＣＩＯ）；　２１３．０４　（Ｃ１６）；　１２０．８３（Ｃ１８）；　１３８．５１　（Ｃ１９）；　１３２．７１　（Ｃ２９）；　１２９．０７　（Ｃ３１）；２９．６４　（Ｃ４２）；　２０７．７４　（Ｃ４１）。

（副次異性体）　　９８．２９　（Ｃ１）　；　１９３．３３　（Ｃ２）　；　１６５．７５（Ｃ３）；　１６８．６７　（ＣＩＯ）；　２１２．９０　（Ｃ１６）；　１２０．４７　（Ｃ１８）；１４０．２９　（Ｃ１９）；　１３２．１７　（Ｃ２９）；　１２９．２９　（Ｃ３１）；　２０７．８６（Ｃ４１）。

実施例　３０１７−アリル−Ｉ、１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−Ｃ４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ−スピロ〔トリシクロ（２２，３，１，０，’−）オクタニス−１８−エン−２，２′ −オキシラン）　−３，１０，１６−）ジオンジクロロメタン（５ｍｆｆ）中に溶解したマクロライド９００５０６　（５（ｈ＋９）の溶液に乾燥エーテル中のジアゾメタン（過剰）の溶液を加えた。この溶液を２時間撹拌し次いで溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにかけた。標記化合物が無色固形物として得られに。

ＭＳ　：　（ＦＡＢ）　８１８　（Ｍｌ）。

目ＣＮＭＲδ：　２１２　（Ｃ１６）；　１７０．４　（ＣＩＯ）；　１６５．７　（Ｃ３）；１３９．０　　（Ｃ１０ン；　　２３５．４　　（Ｃ４１）ｉ　　１３２．４　　（Ｃ２９）；　　１２９．４ｃｃ３１）；１３２．０　（Ｃ１８）；　１１６．８　（Ｃ４２）；　９６−７　（ＣＩ）；　８４．２　（Ｃ３４）：６１．６　（Ｃ２）；　５０．７　（Ｃ２ａ）。

実施例　３１１７−エタナリルー１．２．１４−　トリヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロへキシル−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン実施例２０の粗生成物（１５１９）の試料を酢酸（３ｃＱ）中に溶解した。次にＭ＠末（０，５９）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。水性後処理およびシリカ上でのカラムクロマトグラフィーの後に標記化合物を油状物（１０ｍｇ）として単離した。

目ＣＮＭＲδ：（回転異性体の１＝１混合物ン９９．０８．９７−７５（ＣＩ）；　　２１２．８１．２０９．８４　（Ｃ１６）；　　２００．６１．２００．２７　（Ｃ４１）；１７２．４０．１７１．２５．１７（Ｃ４１，１６９，８４（ｃｌｏ、　Ｃ３）　　；　　１４１．２８．１４０．９６　（Ｃ２９）；　　１３３．０６．１３２．５０　（Ｃ２９）；　　１３０．３２．１２８．６９（Ｃ３１）；　　１２１．０７．１２０．４７　（Ｃ１８）。

ＭＳ：　（ＦＡＢ）　８９２　（ＭＩ＋Ｒｈ）；　８３１　（Ｍｌ＋Ｎａ）。

実施例　３２１．１４−’ジヒドロキシー１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２６゜２８−ジメトキシ−１８−Ｃ（フェニルセレノ）メチル〕−１３，２２，２４，３０−テトラメチル−１１，１７，３１−トリオキサ−４−アザテトラシクロ［２５，３，１，０’・ＩＱ、Ｉ８・！０〕ヘントリアコンター１６（２０）、２１−シュン−２，３，］Ｏ−）ジオン窒素下、乾燥メタノール（８ｉ）中に溶解したマクロライド９００５０６　（１９８，５ｍｇ）　８よび２，６−シメチルピリジン（２９ｍｇ）の冷（−７８ ℃）溶液に乾燥アセトニトリルＣ２，２ｗＱ）中におけるフェニルセレニルプロマイＦ　（１２７，３ｍｇ）　（７）　溶液を加えＩ；。次に溶媒を真空中において低温で除去し、残留油状物をジクロロメタン／酢酸エチル（２：　ｌ）　テ溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによす精製して標記化合物を油状物（３７Ｂ）として得た。

ＭＳ　：　（ＦＡＢ）　９５９　（１十Ｈ）。

１”ｃ　ＮＭＲａ　：２９．７２　（Ｃ１９）；　７５．７６　（Ｃ１８）；　１０６．７（Ｃ２０）；１５３．２４　（Ｃ１０）。

実施ｆｉ１３３ベンゼンスルホン！、４’−メチル−（１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ −１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロへキシル−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・１〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０−トリオン−１６−イリデン〕ヒドラジドエタノール（３！ＩＩＱ）中に溶解しｔ；マクロライド９００５０６（２３１１ｇ）の撹拌溶液にトルエン−４−スルボニルヒドラジド（５，３３ｍｇ）およびトルエン−４−スルホン酸（５，４５１１１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、残留物をジニチルエーテルで溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（５ｍｓ）を油状物として得た。

ＭＳ：　　（ＦＡＢ）　　９５４　　ＣＭＩ−ＯＨ）：　　９７２　　（ＭＩ＋Ｈ）；　　９９４　　ＣｊＪＩ＋Ｎａ）。

実施例　３４選択した本発明化合物を前記実施例Ｂに従って試験しＩ；。リンパ球の増殖を５０％まで阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定したところ結果は下記のとおりであった。

１２　　　　　　　　　　＜　］　Ｘｌ０−’生成物化合物の実施例Ｎｏ、　　　　　　ＩＣ，。ＣＭ）３２　　　　　　　　＜ｌＸｌ０−・国際調査報告国際調査報告国際調査報告国際調査報告ＧＢｌａ８ｃコク９３Ｓ＾　　　２５ε６３

Claims

【特許請求の範囲】１）つぎの式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容しうる塩。上記式中、各隣位の対の置換基〔Ｒ１およびＲ２〕、〔Ｒ３およびＲ４〕、〔Ｒ５およびＲ６〕は独立してａ）２個の隣位の水素原子を示すか、またはｂ）それらが結合している隣位の炭素原子間に第二結合を形成し；上記意味の外に、Ｒ２はアルキル基を示すことができ；Ｒ７はＨ、ＯＨもしくはＯ−アルキルを示すか、またはＲ１と一緒になって＝Ｏを示すことができ；Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＯＨを示し；Ｒ１０はＨ、アルキル、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、アルケニル、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されたアルケニル、または＝Ｏで置換されたアルキルを示し；ＸはＯ、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）または−ＣＨ２Ｏ−を示し；ＹはＯ、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）、Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２またはＮ−ＯＲ１３を示し；Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、アルキル、アリールまたはトシルを示し；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は独立してＨまたはアルキルを示し；Ｒ２０およびＲ２１は独立してＯを示すか、またはそれらは独立してそれぞれ（Ｒ２０ａ，Ｈ）および（Ｒ２１ａ，Ｈ）を示すことができ；Ｒ２０ａおよびＲ２１ａは独立してＯＨ、Ｏ−アルキルまたはＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２を示し、さらにＲ２０ａおよびＲ２１ａは一緒になってエポキシド環中の酸素原子を示すことができ；ｎは１、２または３であり；前記の各意味の外に、Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５−または６−員のＮ−、Ｓ−またはＯ−含有複素環を示すことができ、かつ該複素環は飽和されていてもよいしまたは不飽和であってもよくそしてアルキル、ヒドロキシル、１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキル、Ｏ−アルキル、ベンジルおよび−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）から選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよい；ただしＸおよびＹの両方がＯを示す場合にはＲ８はＯＨを示し；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２２の各々はメチルを示し；Ｒ２０ａはＯＣＨ３を示し；Ｒ８およびＲ２３の各々はＨを示し；Ｒ２１ａはＯＨを示し；〔Ｒ３およびＲ４〕並びに〔Ｒ５およびＲ６〕は各々炭素−炭素結合を示しそしてａ）ｎ＝１、Ｒ７がＯＨ基を示しそしてＲ１およびＲ２が各々水素を示す場合には、Ｒ１０はアリル基を示さず、ｂ）ｎ＝２、Ｒ７がＯＨを示しそしてＲ１およびＲ２が各々水素を示す場合には、Ｒ１０はメチル、エチル、プロピルまたはアリルを示さず、そしてｃ）ｎ＝２、Ｒ７が水素を示しそして〔Ｒ１およびＲ２〕が炭素−炭素原子を示す場合には、Ｒ１０はアリル基を示さない。２）Ｒ１０がアリル、プロピル、エチルまたはメチルを示す請求項１記載の化合物。３）Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２２のうちの少なくとも１個がメチル基を示す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。４）Ｒ２０ａおよびＲ２１ａのうちの少なくとも１個がＯＨまたはＯＣＨ３を示す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。５）ｎが２である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。６）Ｒ７がＨまたはＯＨを示す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。７）１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（３，４−ジメトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−１４，２３，２５−トリメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（３，４−ジメトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−１８−〔（フエチルセレノ）メチル〕− １６，２６，２８−トリメトキシ−１３，２２，２４，３０−テトラメチル−１１，１７，３１−トリオキサ−４−アザテトラシクロ〔２５．３．１．０４，９，０１６，２０〕ヘントリアコント−２１−エン−２，３，１０−トリオン、１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（３，４−ジメトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−アリル−１，２，１４−トリヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ −３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン、１７−アリル−１，２，１４，１６−テトラヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５− ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ− ４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０−ジオン、１７−プロピル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコサン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−プロピル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルエチル〕−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−プロピル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルエチル〕−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オククコサン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−プロピル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２，３，１，０４，９〕オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−プロピル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−アリル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−（１−ヒドロキシプロピル−２−エチル）−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン７２，３，１０，１６−テトラオン、１７−アリル−１，２−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７ −テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタニコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン、１７−アリル−１，１６−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０−トリオン、１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−プロピル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（３−メトキシ−４−オキソシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕− ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８ −ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−エタナリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１ −メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２６，２８−ジメトキシ−１３，２２，２４，３０−テトラメチル−１１，３１−ジオキサ−４，１７−ジアザテトラシクロ〔２５．３．１．０４，９，０１６，２０〕ヘントリアコンタ−１６（２０），１８，２１−トリエン−２，３，１０−トリオン、１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２６，２８−ジメトキシ−１７−（２−ヒドロキシエチル）−１３，２２，２４，３０−テトラメチル−１１，３１−ジオキサ−４，１７−ジアザテトラシクロ〔２５．３．１．０４，９，０１６，２０〕ヘントリアコンタ−１６（２０），１８，２１−トリエン−２，３，１０−トリオン、１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２６，２８−ジメトキシ−１３，２２，２４，３０−テトラメチル−１７−フェニルメチル−１１，３１−ジオキサ−４，１７ −ジアザテトラシクロ〔２５．３．１．０４，９，０１６，２０〕ヘントリアコン）−１６（２０），１８，２１−トリエン−２，３，１０−トリオン、１７− アリル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（３，４−エポキシシクロヘキシル）− １−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７ −アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンＣ１６オキシム、１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オククコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオンＣ１６オキシムＯ−メチルエーテル、１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−（２′，５′−ジオキサヘキシルオキシ）−３ −メトキシシクロヘキシル−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン、１７−プロピル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン、１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１．２７−テトラメチル−１７−（２−オキソプロピル）−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス− １８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ−スピロ〔トリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オククコス−１８−エン−２，２′ −オキシラン〕−３，１０，１６−トリオン、１７−エクナリル−１，２，１４ −トリヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７− テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン、１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２６，２８−ジメトキシ−１８−〔（フエチルセレノ）メチル〕−１３，２２，２４，３０−テトラメチル−１１，１７，３１−トリオキサ−４−アザテトラシクロ〔２５．３．１．０．４，９，０．１６，２０〕ヘントリアコンタ−１６（２０），２１−ジエン−２，３，１０，−トリオン、ベンゼンスルホン酸，４′−メチル−〔１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ −１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０−トリオン−１６−イリデン〕ヒドラジド、またはそのいずれか１つの薬学的に許容しうる塩。８）請求項１に定義した式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容しうる塩）を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体との混合物で含有する製剤。９）免疫抑制剤として使用するための医薬の製造における請求項１に定義した式Ｉの化合物の使用。１０）請求項１に定義した式１の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造において、（ａ）〔Ｒ１およびＲ２〕、〔Ｒ３およびＲ４〕または〔Ｒ５およびＲ６〕の１組またはそれ以上が２個の隣位の水素原子を示す式Ｉの化合物を、対応する化合物において２個の隣位の炭素原子間の第二結合を示す場合の対応する基〔Ｒ１およびＲ２〕、〔Ｒ３およびＲ４〕または〔Ｒ５およびＲ６〕の選択還元により製造するか、（ｂ）１またはそれ以上のヒドロキシル基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物中における１またはそれ以上のＣ＝Ｏ基の選択還元により製造するか、（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物中における▲数式、化学式、表等があります▼基の選択還元により製造するか、（ｄ）１またはそれ以上のアルコキシ基を含有する式Ｉの化合物を、適当なアルキル化剤との反応による対応する化合物中の１個以上のヒドロキシル基のアルキル化により製造するか、（ｅ）１またはそれ以上のヒドロキシル基を含有する式Ｉの化合物を、水素化分解による保護基の除去が好ましい対応する化合物中の１またはそれ以上の保護されたヒドロキシル基を脱保護することにより製造するか、（ｆ）炭素−炭素二重結合を有する弐Ｉの化合物を、しが離脱基である対応する化合物からのＨＬの除去により製造するか、（ｇ）Ｙ、Ｒ２３およびＲがそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ６）により置換されたテトラヒドロフラン環を形成する式Ｉの化合物を、フエチルセレニルハライドとＹがＯでありそしてＲ１０がアリルである対応する化合物との反応により製造するか、（ｈ）アリル系アルコールを含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物におけるアリル基の選択酸化により製造するか、（ｉ）ケトン基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物におけるヒドロキシル基の酸化により製造するか、（ｊ）隣位のジオールを含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物における炭素 −炭素二重結合の酸化により製造するか、（ｋ）アルデヒド基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物における隣位のジオールの酸化分解により製造するか、（１）Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロール環を形成する式Ｉの化合物を、アンモニアもしくはアミンとＹがＯでありそしてＲ１０が−ＣＨ２ＣＨＯである対応する化合物との反応により製造するか、（ｍ）エポキシド基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物における▲数式、化学式、表等があります▼−アルキル基の環化により製造するか、（ｎ）Ｙがオキシム基を示す式Ｉの化合物を、ＹがＯである対応する化合物と酸素置換アミンとの反応により製造するか、（ｏ）ＣＯＣＨ３基を含有する式Ｉの化合物を、対応する化合物における末端アルケン基の酸化により製造するか、（ｐ）Ｘが−ＣＨ２Ｏ−を示す式Ｉの化合物を、ＸがＯである対応する化合物とジアゾメタンとの対応により製造するか、または（ｑ）Ｙがヒドラゾンまたはヒドラゾン誘導体である式Ｉの化合物を、ＹがＯである対応する化合物とヒドラジンまたは置換ヒドラジンとの対応により製造することからなる前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法。