PT89203B - Processo para a preparacao de macrolidos imunossupressores e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO fc
A invenção refere-se a novos compostos, a métodos para a sua preparação, ao seu uso como medicamentos e a composições farmacêuticas que os contêm.
registo de patente europeu 0 184162 (de Fujisawa Pharmaceu-ticals Co. Ltd. ) revela um número de novos macrêlidos isolados a partir de microorganismos pertencentes ao género Streptomyces. Aos novos macrêlidos atribuiram-se os números FR-900506, FR-900520, FR-900523 e FR-900525, e podem utilizar-se como materiais de partida para a preparação dos compostos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção, sao com postos de fórmula I
CR.
a) representam dois átomos de hidrogénio vicinais, ou
b) formam uma segunda ligação entre os átomos de carbo no vicinais aos quais estão ligados;
e para além do seu significado anterior,
R pode representar um grupo alquilo;
R representa H, OH ou O-alquilo ou, em conjunto com R' pode representar = 0,
9
R e R independentemente um do outro, representam H ou OH;
*
R representa H, alquilo, alquilo substituído por um ou mais grupos hidroxilo, alcenilo substituído por um ou mais grupos bidroxilo, ou alquilo substituído por = 0,
X representa 0, (H,0H), (H,H) ou -QH^O-;
Y representa 0, (H,0H), (H,H), N-NR1;LR12 ou N-0R13;
12
R e R , independentemente um do outro, representam H, alquilo, arilo ou tosilo;
,13 η14 π15 η16 „17 „18 ,19 ,23 , , , , , , 99
R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , R e R , independentemente uns dos outros, representam H ou alquilo;
R20 e R21, independentemente um do outro, representam
0, ou podem representar independentemente (R 21 e (R a, H) respectivamente;
H)
21
R a e R a representam, independentemente um do outro,
Ω
OH, 0-alquilo ou OC^OCHgC^OCH^} além disso, R a e R2la podem representar em conjunto um átomo de oxigénio num anel de epóxido;
n é 1, 2 ou 3;
para além dos seus significados anteriores,
23
Y, R e R , em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem representar um anel hete rocíclico de 5 ou 6 membros contendo N, S 0, que po. de ser saturado ou insaturado, e que pode estar subs tituído por um ou mais grupos escolhidos de entre al quilo, hidroxilo, alquilo substituído por um ou mais grupos hidroxilo, 0-alquilo, benzilo e -C^SeCCgH5);
com a condição de, quando
X e Y representam ambos 0;
R representar OH;
„14 „15 p16 „17 „18 „19 „22 '
R,R,R,R,R,R eR representarem cada um deles metilo;
R a representar OCH^;
23
R e R representarem cada um H;
2i
Ra representar OH;
A· 5 6 [RJ e R3 4] e [RJ e Ru] representarem cada um uma ligaçao carbono-carbono, e
12
a) quando n = 1, R representa um grupo OH e R e R re presentam cada um hidrogénio, então não pode representar um grupo alquilo;
b)
2 2 quando n = 2, R representa OH e R e R' representam - ~ 20 cada um hidrogénio, então R nao pode representar metilo, etilo, propilo ou alilo, e
1 2
c) quando n = 2, R representa hidrogénio e [R e R ] representam uma ligação carbono-carbono, então R^ não pode representar um grupo alilo;
bem como os respectivos sais farmacologicamente aceí. táveis.
Os sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem os sais de adiçao de ácido a quaisquer grupos amino presentes.
- 2 7 12
De preferencia, quando R , R', Rll, R , „14 „15 „16 „17 „18 „19 „20 ,21
R a, R a, R ' e R ,23.
sao grupos contendo carbono, esses grupos contém até 10 átomos de carbono, em esoecial de 1 a 6, por exemplo metilo ou metoxi:
E preferível que cada um dos grupos R , R15, R16, R17, R18, R19 e R20 * 22 * * * * * represente metilo.
7
Os grupos alquilo compreendidos em R , R , 13 „14 „15 „11 „12 ,16 „17 „18 „19 „20 ,21
R , R , R^, RJ‘'T, RJ', RJ'U, R·*·', RJ'U, R^jR^a, R a, , XV , xv , XV > XV j > AV 5
R 2 e R28, podem ser de cadeia linear, ramificada ou cíclicos.
Os grupos alquilo substituídos por — O representado por R29 são grupos cetona ou aldeído.
De preferência, R10 é alilo (i.e. 2-propenilo, propilo, etilo ou metilo.
De preferência, n é 2, R7 é H ou OH, e 2 R representam ambos H e X e 0 ou OH.
21
R a e R a (independentemente um do outro) representam de preferência OH ou OCH~.
z3
Quando Y, R e R representam em conjunto um anel heterocíclico contendo N, S ou 0, prefere-se que es se anel seja de cinco membros, mais em especial que seja um anel de pirrole ou de tetrahidrofurano.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos de fórmula I ou dos seus sais farmacologicamente aceitáveis. 0 reagente de partida para um composto da presente invenção é de preferência, um dos macrólidos isolados a partir de microorganismos do género Streptomyces, descritos no registo da patente europeia 0184162. Um ou mais dos processos abaixo indicados pode ser utilizado para a preparação do composto pretendido, de acordo com a presente invenção.
Tais processos compreendem:
(a) preparação de um composto de fórmula I, na qual um
T 2 3 4 ou mais dos substituintes [R1 e Rz], [RJ e Rj ou [R^ e r6] representam dois átomos de hidrogénio vicinais, por redução selectiva do grupo corresponden te [R^ e r2], [R^ e R^] ou [R^ e R^] quando represen ta uma segunda ligação entre dois átomos de carbono vicinais no composto respectivo, (b) preparação de um composto de fórmula I, que contém um ou mais grupos hidroxilo, por redução selectiva de um ou mais grupos C =0 no composto correspondente, (c) preparação de um composto de fórmula I, que contém um grupo -C=C-C=O, por oxidação selectiva de um gruÓH po -C-C-C=O no composto correspondente,
OH (d) preparação de um composto de fórmula I, que contém um ou mais grupos alcooxilo, por alquilação de um ou mais grupos hidroxilo num composto correspondente, através da reacção com um reagente de alquilação apropriado, (e) preparação de um composto de fórmula I, que contém um ou mais grupos hidroxilo, por desprotecção de um ou mais grupos hidroxilo protegidos num composto correspondente, sendo o grupo protector removido pre ferencialmente por hidrogenólise, (f) preparação de um composto de fórmula I, que contém uma ligação dupla carbono-carbono, por eliminação de HL de um composto correspondente, em que L é um grupo rejeitado, (g) preparaçao de um composto de formula I, na qual Y,
10
R e R , em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel de tetrahidrofu rano substituído por um grupo CH^SeCC^H^), fazendo reagir um halogeneto de fenilselenilo com um compos to adequado na qual Y é 0 e R^ é alilo, (h) preparação de um composto de fórmula I, que contem um grupo álcool alílico, por oxidação selectiva de um grupo alilo num composto correspondente, (i) preparação de um composto de fórmula I, que contém um grupo ceto, por oxidaçao de um grupo hidroxilo num composto correspondente, (j) preparação de um composto de fórmula I, que contém um diol vicinal, por oxidação de uma ligação dupla carbono-carbono num composto correspondente, (k) preparaçao de um composto de fórmula I, que contém um grupo aldeído, por cisão oxidativa de um diol vi cinal num composto correspondente, (l) preparaçao de um composto de fórmula I, na qual Y,
23
R e R , em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel de pirrole, fazendo reagir amónia ou uma amina com o composto ade quado no qual Y é 0 e R^ é -CHOCHO, (m) preparação de um composto de fórmula I, que contém um grupo epóxido, por ciclização de um grupo
HO 0-alquilo
X_z >7 num composto correspondente, (n) preparaçao de um composto de fórmula I, na qual Y representa um grupo oxima, fazendo reagir um compos to adequado em que Y é 0 com uma amina substituída por oxigénio, (o) preparação de um composto de fórmula I, que contém um grupo COCHg, por oxidação de um grupo alcenilo terminal num composto correspondente,
(p) preparação de um composto de fórmula I, na qual X representa -CE^O- fazendo reagir um composto adequa do no qual X é 0, com diazometano, ou (g) preparaçao de um composto de fórmula I, na qual Y é uma hidrazona ou um derivado de hidrazona, fazendo reagir um composto adequado na qual Y é 0, com hidrazina ou com uma hidrazina substituída.
No processo (a) a redução pode efectuar-se por via catalítica usando hidrogénio. Entre os catalisadores adequados incluem-se os catalisadores de paládio (por exemplo pelo óxido de paládio, carvão de paládio), os catalisadores de platina (por exemplo negro de platina, óxido de platina), os catalisadores de níquel (por exemplo óxido de níquel, níquel Raney) ou os catalisadores de ródio (por exemplo ródio sobre alumina). Como solventesadequados encontram-se todos aqueles que não afectem desfavoravelmente a reacção, como metanol, eta nol, acetato de etilo, diclorometano e dimetilformamida. A reacção pode efectuar-se â temperatura ambiente ou â volta disso.
A redução pode também levar-se a cabo por outros métodos. Por exemplo, quando a ligação dupla carbono-carbono está conjugada com um grupo cetona, pode efectuar-se a redução usando um hidreto de alquil-estanho, por exemplo hidreto de tri-n-butil-estanho, de preferência na presença de um catalisador, por exemplo tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (o). Neste caso, é preferível efectuar a reacção num solvente que não afecte desfavoravelmente a reacção por exemplo tolueno ou benzeno, e de preferência em condições ligeiramente ácidas, por exemplo na presença de vestígios de ácido acético.
No processo (b), os reagentes adequados sao borohidreto de sódio, zinco em ácido acético, triacetoxiborohidreto de sódio em ácido acético, L-selectride (marca re gistada) em tetrahidrofurano, ou de preferência complexo de borano/ter-butilamina num solvente como metanol ou etanol.
A redução pode efectuar-se â temperatura ambiente ou â volta disso.
<ΐιΙΜ»ι·ΙΒ.,ί ι' WW» %
No processo (c) os agentes oxidantes adequados sao sulfóxidos dialquílicos (por exemplo sulfóxido dimetllico, sulfóxido metiletílico). A oxidação pode efectuar-se num solvente que não afecte desfavoravelmente a reacção (per exanplo acetcna,diclcraiBtano e tetraMdrofurano) na presença de um anidrido alcanóico. Ê preferível que o anidrido seja o anidrido acético, numa vez que ele também ac tua cano solvente para, a reacção. A reacção pode conduzir-se â temperatura ambiente ou â volta disso.
No processo (d), os agentes alquilantes adequados são tosilatos de alquilo, diazoalcanos e halogenetos de alquilo (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de alqui lo). Os solventes adequados são todos aqueles que sejam iner tes nas condições reaccionais. Preferem-se os solventes pola res, apróticos tais como dimetilformamida, 1,4-dioxano e acetonitrilo. Quando se emprega um halogeneto de alquilo como agente alquilante, a reacção efectua-se de preferência na pre^ sença de uma base, por exemplo carbonato de potássio, a uma temperatura de cerca de 100QC.
No processo (e), quando o grupo protector de hidroxilo é hidrogenolisável, a hidrogenólise pode efectuar -se num solvente que seja inerte nas condições reaccionais, por exemplo num solvente alcoólico tal como etanol ou metanol. Os grupos protectores de hidroxilo hidrogenolisáveis incluem os grupos arilmetilo, em particular grupos fenilmetilo substituídose não substituídos.. A reacção efectua-se de preferência utilizando hidrogénio a uma pressão de cerca de 1 a 3 atmosferas usando um catalisador metálico suportado, por exemplo car vão de paládio. A hidrogenólise efectua-se de preferência a uma temperatura de cerca de o a 52C.
No processo (f), L pode ser por exemplo hidrogénio ou um grupo hidroxilo.
Quando o composto de fórmula II contém um grupo
C-C-C=0
OH H
a eliminação de água pode efectuar-se num solvente que seja inerte nas condições reaccionais (por exemplo tolueno) com um traço de ácido (por exemplo ácido tosílico), a uma temperatura de cerca de 50 a 100QC.
No processo (g), a reacção pode efectuar-se fazendo reagir o composto correspondente em que Y e O e R10 é alilo, com brometo de fenilselenilo, usando metanol como solvente, a uma temperatura inferior a OsC, de preferência de -20 a -802C.
No processo (h), os agentes oxidantes apropriados são o diõxido de selénio (quando os outros grupos oxidáveis estão protegidos ou não existem) de preferência na presença de hidroperóxido de ter-butilo. Entre os solventes adequados encontra-se o diclorometano, efectuando-se a reacção de preferência a uma temperatura de 0 a 50sC, mais preferivelmente de 12 a 25QC.
No processo (i), os reagentes adequados são o dicromato de sódio acidificado e o ter-butóxido de alumínio (método de Oppenauer). 0 solvente adequado é a acetona em ambos os casos,; mas no caso de se empregar dicromato de sódio prefere-se que o solvente seja ácido acético, com ter-butóxido de alumínio, pode adicionar-se benzeno ou tolueno como co-solvente. O dicromato de sódio usa-se de preferência à volta da temperatura ambiente, enquanto que o ter-butóxido de alumínio se usa de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional.
No processo (j), os reagentes, adequados são tetróxido de ósmio, permanganato de potássio e iodo em con junto com acetato de prata. 0 tetróxido de ósmio utiliza-se de preferência com um agente regenerador tal como peróxido de hidrogénio, hidroperóxido de ter-butilo alcalino ou N-óxido de N-metilmorfolina, e com um solvente que não afecte desfavoravelmente a reacção, por exemplo éter dietílico ou tetrahi drofurano. O permanganato de potássio usa-se de preferência em condiçoes suaves, por exemplo soluções ou suspensões alcalinas. Podem também usar-se co-solventes tais como ter-butanol ou ácido acético.
Com acetato de prata - iodo em meio húmi do obtêm-sediois cis. 0 iodo usa-se de preferência em ácido acético aquoso na presença de acetato de prata. Com acetato de prata - iodo em meio seco obtêm-se diois trans. Neste caso, a reacção inicial efectua-se na ausência de água, obtendo-se o diol na hidrólise final (reacção de Prevost).
Em ambos os casos, efectua-se a oxidação de preferência a uma temperatura de 0 a 100eC, mais preferivelmente à temperatura ambiente ou â volta disso.
No processo (k), os reagentes adequados são tetraacetato de chumbo, acetato feniliodoso, ácido periódico ou metaperiodato de sódio. Os solventes adequados para os primeiros dois reagentes são o benzeno e o ãcido acético glacial. Os dois segundos reagentes utilizam-se de preferência em solução aquosa. A reacção efectua-se de preferência a uma temperatura de 0 a 1002-C, mais preferivelmente à temperatura ambiente ou â volta disso.
No processo(l)sintetiza-se un anel de pirrole sn que áto mo de hidrogénio não está substituído fazendo reagir o composto correspondente em que Y é 0 e é -CINCHO com amónia. Os aneis de pirrole em que o átomo de azoto está substituído podem sintetizar-se fazendo reagir o composto precursor com uma amina substituída, por exemplo 2-aminoetanol ou benzilamina.
Os solventes adequados são todos aqueles que não afectem desfa voravelmente a reacção, por exemplo diclorometano. Efectua-se de preferência a reacção a uma temperatura de 0 a 100QC, mais preferivelmente ã temperatura ambiente ou ã volta disso.
No processo (m) os reagentes adequados são trifluoreto de boro seguido de diazometano. Os solventes apro priados são os que não afectem desfavoravelmente a reacção, por exemplo diclorometano. A reacção efectua-se de preferência a uma temperatura de 0 a 1002C, mais preferivelmente â temperatura ambiente ou à volta disso.
No processo (n), as aminas substituídas por oxigénio adequadas incluem a hidroxilamina e aminas 0-alquilo-hidroxilo, por exemplo O-metil-hidroxilamina. Os solven tes adequados incluem todos os que não afectem desfavoravelmen te a reacçao, por exemplo etanol ou metanol. A reacção efectua-se de preferência a uma temperatura de 50 a 2002C, mais
preferivelmente à temperatura de refluxo do solvente.
No processo (o), os reagentes adequados incluem um halogeneto de paládio (II), por exemplo cloreto de paládio (II), juntamente com um halogeneto cuproso, por exemplo cloreto cuproso. Os solventes adequados são os que não afectem desfavoravelmente a reacção, por exemplo dimetilformamida e água. A reacção efectua-se de preferência a uma temperatura de 0 a 1002C, mais preferivelmente à temperatura ambien te ou à volta disso.
No processo (p), os solventes adequados são todos aqueles que não afectem desfavoravelmente a reacção, por exemplo diclorometano. A reacção efectua-se de preferência a uma temperatura de 0 a 50QC, mais preferivelmente à tem peratura ambiente ou à volta disso.
No processo (q), os reagentes adequados são hidrazina e tolueno-4-sulfonilhidrazida. Os solventes adequados são todos aqueles que não afectem desfavoravelmente a reacção, por exemplo metanol ou etanol. A reacção efectua-se de preferência a uma temperatura de 0 a 502C, mais preferivelmente à temperatura ambiente ou â volta disso.
D.Askin et al (Tetrahedron Letts; 1988,
29, 277), S.Mills et al (idem; 1988, 29, 281) e D. Donald et al (idem; 1988, 29, 4481) publicaram recentemente métodos sintéticos de fragmentos do macrólido FR-900506 acima mencionado. As suas contribuições podem incluir-se num processo para a pre paração dos novos compostos da presente invenção, em particuΙΑ· 1 5 16 17 lar daqueles em que um ou mais dos grupos R , R1 , R1 , R1 , r!8, R19 ou r22 - diferente de metilo.
Os processos acima descritos servem para preparar os compostos de fórmula I ou os seus sais. Pertence ainda ao âmbito desta invenção o tratamento de um sal assim preparado de modo a libertar o composto de fórmula I, ou para converter um sal em outro.
Os compostos de fórmula I e os seus sais farmacologicamente assimiláveis são úteis devido à sua activi dade farmacológica em animais; em particular, são úteis devido â sua actividade imunossupressora, por exemplo nos testes aprei
sentados nos exemplos A, B e C. Deste modo, estes compostos são indicados para uso no tratamento ou na prevenção da resis_ tência em casos de transplantação de órgãos ou de tecidos, tais como rins, coração, pulmões, medula óssea, pele, etc., e em casos de doenças autoimunes e proliferativas, tais como ar trite reumatóide, lupus sistémico, erythematosus, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastemia grave, diabetes do tipo 1, uveitis, psoriase etc. Alguns dos compostos da invenção são também indicados para uso como agentes antimicrobianos, podendo assim empregar-se no tratamento de doenças causadas por microorganismos patogénicos e análogos.
Por isso, a invenção refere-se também ao uso do composto de fórmula I (e dos seus sais farmacologicamen te assimiláveis) como fármacos.
A invenção refere-se ainda ao uso de um composto de fórmula I (e dos seus sais farmacologicamente ass_i milãveis) para a preparaçao de uma composição medicamentosa para utilização como agente imunossupressor.
Para os fins terapêuticos acima mencionados, a dose administrada variará, evidentemente, com o compos. to empregado, o modo de administração, o tratamento em vista (por exemplo tópico, parenteral ou oral) e o tipo de doença. Contudo, em geral,, obtêm-se resultados satisfatórios adminis^ trando os compostos numa dose de 0,1 a 200 mg por kg de peso corporal do animal, no teste apresentado no exemplo A. Para o homem a dose diária total indicada situa-se na gama de 1 mg a 1000 mg e, de preferência de 10 mg a 500 mg, que pode ser administrada por exemplo duas vezes por semana, ou em doses parciais de 1 a 6 vezes por dia ou em forma de libertação retardada. Deste modo, as formas de dosagem unitária adequadas para administração, por exemplo pelo esófago, compreendem de 2 mg a 500 mg e de preferência de 1 mg a 500 mg do composto, de preferência misturado com um diluente, suporte ou adjuvante sólido ou líquido, formacêuticamente aceitável.
A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo (de preferência menos de 80 l e, preferivelmente, menos de 50 %) de um composto de
fórmula I, ou de um seu sal farmacologicamente assimilável, em combinação com um adjuvante, diluente ou suporte farmacêuticamente aceitável. Exemplos de adjuvantes, diluentes ou su portes adequados, são: para comprimidos, cápsulas e drageias: celulose microcristalina, fosfato de cálcio, terra de diatomá cias, um açúcar como lactose, dextrose ou manitol, talco, ácido esteárico, amido, bicarbonato de sódio e/ou gelatina; para supositórios: óleos ou ceras naturais ou endurecidos; e para soluçoes de inalaçao: lactose comum. 0 composto de fórmula I, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, encontra-se de preferência numa forma com um diâmetro mássico médio de 0,01 a 10 microns. As composições podem também conter agen tes preservantes, estabilizantes ou humectantes adequados, solubilizadores, agentes adoçantes ou corantes e aromatizantes.
As composições podem formular-se caso se deseje, em forma de libertação retardada. Preferem-se as composições a administrar através do esófago e que libertam os seus componentes no tracto gastro-intestinal.
Os compostos de fórmula I, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, têm a vantagem de serem menos tó xicos, mais eficazes, de terem uma acção mais prolongada, de terem um mais largo espectro da actividade, de serem mais potentes, de produzirem menos efeitos secundários, de serem mais facilmente absorvidos e de terem propriedades farmacológicas mais valiosas do que os compostos atê agora utilizados nas áre as terapêuticas acima mencionadas.
Os compostos de fórmula I têm vários centros de quiralidade e podem existir numa variedade de estereoi_ sómeros. A invenção refere-se a todos os isómeros épticos e estereoisómeros, bem como às misturas racémicas. Os isómeros podem resolver-se ou separar-se por meio das técnicas convencio nais.
Exemplo A
Reacção do linfécito misto (MLR) I teste MLR efectuou-se em placas de micrc) ~ * 5 titulação, em que cada orifício continha 5 x 10 células de resposta C5MBL/6 (H-2 ), 5 x 10^ células estimuladoras BALB/C (H-2^) tratadas com mitomicina C (25 |tg/ml de mitomicina C a 372C durante 30 minutos e lavagem três vezes com meio RPMI 1640) em 0,2ml de meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro de vitela fetal, hidrogenocarbonato de sódio 2mM, penicilina (50 unidades/ml) e estreptomicina (50 pg/ml). Incubaram-se as células a 37QC numa atmosfera humedecida de 5 % de dióxido de carbono e 95 % de ar, durante 68 horas e pulsaram-se com 3g timidina (0,5 p Cl) 4 horas antes de se recolherem as células. Dissolveu-se o composto de acordo com esta invenção em etanol e diluiu-se depois em meio RPMI 1640 e adicionou-se âs culturas de modo a obterem-se concentrações finais de 0,1 jtig/ml ou inferiores.
Exemplo B
Reacçao do linfócito misto (MLR) II teste MLR efectuou-se em placas de microtitulação de 96 orifícios, contendo cada um 3 x 10^ células de cada um dos dois dadores respondentes num volume final de 0,2ml de meio RPMI 1640 suplementado com 10 % de soro humano, L-glutamina e penicilina/estreptomicina. Dissolveu-se o composto a testar à razão de 10 mg/ml em etanol e diluiu-se depois em RPMI 1640. Incubaram-se as células a 37°C numa atmosfera humedecida de 5% de dióxido de carbono, durante 96 horas. Adicionou-se H-timidina durante as ultimas 24 horas da incubação para promover a proliferação.
Exemplo C
Teste Graft versus hospedeiro (GVH)
Prepararam-se células de baço de ratos DA e de ratos híbridos DA x Lewis F1, numa concentração aproximada de 10 cêlulas/ml. Injectou-se 0,1 ml destas suspensões nas patas traseiras dos ratos DAxLewis F1 (esquerda e direita, respectivamente). Aos animais receptores administrou-se o composto a testar, por via oral ou subcutânea, nos dias 0-4.
Concluiu-se o teste ao 72 dia, removendo-se e pesando-se os nódulos linfáticos politeais dos animais. 0 aumento de peso nódulo esquerdo em relação ao peso do direito serve como me dida da resposta GVH.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção.
Exemplo 1
17-alil-l-hidroxi-12“[2-(3,4-dimetoxiciclohexil)-1-metilvinilJ-14, 23, 35-trimetoxi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28Δ Q
-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 - ]octacosa-18-eno-2, 3,10,16-tetraona.
MS: (FAB) 831 (ião molecular)
13c NMRcf : 210.0 (C16); 196.5 (C2) 166.9 (CIO);
| 164.6 | (C3); | 138.5 | (C19); | 135.6 | (C41) | 133.9 | (C29); |
| 131.5 | (C31); | 123.3 | (C18); | 116.5 | (C42) | 97.6 | (Cl); |
| 83.1 | (C34) | 82.6 | (C35); | 79.0 | (C14) |
Exemplo 2
17-alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(3,4-dimetoxiciclohexil-l-metilvinil]-23, 25-dimetoxi- 13, 19, 21, 27 -tetrametil- 11, 28 -dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 ’ ]octacosa-18-eno-2, 3, 10,16-tetraona.
MS: (FAB) 840.8 (MI+Na)
13c NMR cf : 212.8 (C16); 196.2 (C2); 169.0 (CIO);
| 164.7 | (C3); | 139.0 | (C19); | 135.6 | (C41); | 132.4 | (C29); |
| 129.7 | (C31); | 122.4 | (C18); | 116.7 | (C42); | 97.0 | (Cl); |
| 83.2 | (C34); | 82.6 | (C35) |
Exemplo 3
1,14-dihidroxi-12-[2-(4 - hidroxi-3-metoxiciclohexll)-1-metilvinil]-18-[(fenilseleno)metil]-16, 26, 28-trimetoxi-13, 22,
24, 30-tetrametil-ll, 17, 31-triona-4-azatetraciclo£25.3·1» q 16 20
Q.,y0 * u]hentriaconta-21-eno-2, 3, 10-triona.
MS: (FAB) 1013 (MI+Na).
13c NMR j : 133.2, 129.2, 127.4 (Ar), 111.6 (CIO);
97.5 (Cl); 78.0 (C14): 76.7 (C41); 55.8 (C9); 50.3, 49.5 (rotâmeros CIO); 49.8 (C17); 41.2 (C15); 31.2 (C42);
29.7 (C40).
Exemplo 4
17-alil-l-hidroxi-12-[2-(3,4-dimetoxiciclohexil)-1-metilvinil] -23 ,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4- aza triciclo [22.3.1.0 ’ ^] octaoosa -14,18-dieno-2,3,10,16-tetraona,;·
MS: (FAB) 822.8 (MI+Na) 800.9 (MI+H)
13c NMrJ : 200.4 (C16); 192.2 (C2) ; 169.2 (CIO);
165.0 (C3); 148.2 (C14); 138.3 (C39); 135.4 (C41); 131.4,
130.0, 127.6 (C15, C29, C31); 124.1 (C18); 116.5 (C42);
97.9 (Cl); 83.3 (C34); 83.0 (C35); 79.8 (C12).
Exemplo 5
17-alil-l,2,14-trihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,
9
28-dioxa-4-azatriciclo[22,3,1, 0 ’ ]octacosa-18-eno-3,10,16-triona.
MS: (FAB) 829 (MI+Na)
13c NMR (mostrando uma mistura de rotâmeros) cf : 212.0,
213.4 (C16); 171, 172.8 (CIO); 170.4, 169.8 (C3); 140,
140.5 (C19); 135.5, 135.6 (C41): 132.4, 132.6, (C29);
129, 130 (C31)5 122.5 (C18); 116.5 (C42); 99,2, 97,5 (Cl).
Exemplo 6
17-alil-l,2,14,16-tetrahidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclp.
hexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,
9
28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1,0’]octacosa-18-eno-3,10-dionaMS: (FAB) 830.8 (MI+Na) 13 'C
P.f
NMR cS : 174.3 (CIO);
130 - 150QC.
171.7 (C3); 116.1 (C42).
Exemplo 7
17-propil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil16
-l-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28Λ Q
-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0* [octacosano-2,3,10,16-tetraona.
Exemplo 8
17-propil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metiletil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3,1.0* ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
Exemplo 9
17-propil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metiletil] -23 ,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0’ ]octacosano-2,3,10,16-tetraona.
Exemplo 10
17-propil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil-l-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 ’9]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
—
13c NMR é : 33.32 (C40); 20.43 (C41); 14.11 (C42)
Exemplo 11
17-propil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dio.
xa-4-azatriciclo[22.3.1.0^’9]octacosa-14,18-dieno-2,3,10,16-tetraona.
MS: (FAB) 811 (ião molecular + Na)
13c NMR J : 34.64 (C40); 20.54 (C41); 14.08 (C42);
201.21 (maior), 199,76 (menor), (C16); 147.93 (maior),
146.25 (menor).
Exemplo 12
17-propil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1S —
I -metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dio ! J õ • i xa-4-azatriciclo[22.3.1.0 ’joctacosa-18-eno-2,3,10,16-tetrao. ΐ na.
MS: (FAB) 813 (MI+Na)
13c NMR ds : 212.3 (C16); 196.4 (C2); 169.4 (CIO);
165.1 (C3); 138.1 (C19); 131.7 (C31); 124.3 (C18);
97.4 (Cl); 84.1 (C34); 82.4 (C12).
Exemplo 13
17-alil-l,14,20-tribidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclobexil)-1-metilvivil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,
28-dioxa-4-azatriciclof22.3.1.0Z|,,3octacosa-18-eno-2,3,1Ό, 16-tetraona e
17-(l-hidroxi-2-propenil)-1,14,20-trihidroxi-12-[2-(4hidroxi-3-metoxiciclohexil) -l-me:bilvinil] -23,25-dimetoxi-13,19,21,
27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^^joctacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
13c NMRtCDClg] ίί :
(primeiro composto) 141.4 (C19); 123.5 (C18) ; 135.4 (C41);
117.0 (C42); 131.6 (C29); 129.1(C13); 211.4(C16); 195.4 (C2);
170.4 (CIO); 166.7 (C3 ); 98.2(C1); e 84.1(C34)ppm, (segundo composto) 142.3(C19); 120.7(C18); 137.5(C41);
115.9(C42); 132.3(C29); 129.0(C31); 21O.7(C16); 195,8(C2);
170.5(C10); 167.2(C3); 98.2(C1); e 84.1(C34);ppm
MS: (FAB) (primeiro composto) 904 (MI+Rb), 842 (MI+Na);
(segundo composto) 920 (MI+Rb), 859 (MI+Na);
Exemplo 14
17-alil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-4-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxaΛ Q
-4-azatriciclo[22.3.1.0’ 3octacosa-14,18-dieno-2,3,10,16-te traona.
MS: (FAB) 808 (MI+Na); 786 (MI+H).
13c NMrJ : 200.4 (C16) ; 196.0 (C2); 169.3 (CIO);
165.0 (C3); 148.0 (C14); 138.3 (C39); 135.5 (C41);
123.4 (C18); 116.6 (C42); 98.0 (Cl); 84.2 (C34);
79.8 (C12).
Exemplo 15 (Τ
17-alil-l,2-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28,dio4 9 xa-4-azatriciclo[22.3.1.0 ’joctacosa-18-eno-3,10,16-triona.
| 13c NMR[CDC13: | I / : 99.1 (Cl); 67.9 (C2); | 171.2 e |
| 171.7 (CIO e | C3); 44.6 (C5); 83.32(C12); | 84.0 (C34); |
| 76.6 (C23); | 71.7 (C24); 73.3 e 73.9(C25 | e C35); |
| 52.9 (C9); | 52.7 (C17 e 49.5 (C20) ppm. | |
| MS: (FAB) | 874 (MI+Rb); 813 (MI+Na). |
Exemplo 16
17-alil-l,16-dihidroxi-12-[2(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioΛ Q xa-4-azatriciclo[22.3.1.0*]octacosa-14,18-dieno-2,3,10-triona.
13c NMR[CDC13] J : 197.0 (C2); 169.1 (CIO); 165.3 (C3);
96.4 (Cl); e 84.2 (C34) ppm.
MS: (FAB) 872 (MI+Rb); 810 (MI+Na).
Exemplo 17
17-alil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil[-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa 4 9
-4-azatriciclo[22.3.1.0 - ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetrao na.
A uma solução agitada de 17-alil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil]-23,25 -dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo -[22.3.1.0^’9]octacosa-14,18-dieno-2,3,10,16-tetraona (como preparada no exemplo 4) (lOOmg) em tolueno (5ml) e ácido acético (0,01ml) adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio-(0) (0,01g). Após 5 minutos adicionou-se hidrato de tri-n-butilestanho (0,04g) e agitou-se a mistura reaccional â tempe_ ratura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água e extraiu -se a mistura reaccional com éter. Secaram-se os extractos etéreos (sulfato de magnésio), filtraram-se e evaporaram-se em vácuo até se obter um óleo.
Por cromatografia em sílica eluída com éter obteve-se o composto do título na forma de um sólido de baixo ponto de fusão (70mg).
MS: (FAB) 810.7 (MI+Na), 788.7 (MI+H).
13c NMr/ : 211.3 (C16); 196.3 (C2) ; 169.2 (CIO);
164.9 (C3); 138.4 (C19); 135.5 (C41); 131.6 (C29); 130.9 (C31)5 123.3 (C18); 116.3 (C42); 97.2 (Cl); 84.0 (C34);
82.2 (C12).
Exemplo 18
17-propil-l-hidroxi-12-[2-(3-metoxi-4-oxociclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 *Boctacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
MS: (FAB) 810 (MI+Na); 788 (MI+H).
13c NMR J : 212.2 (C35); 208.7 (C16); 196.3 (C2);
169.4 (CIO; 165.2 (C3); 138.2 (C19); 132.5 (C29); 129.2 124.2 (C31-C42); 97.3 (Cl); 83.0 (C34); 82.0 (C12).
Exemplo 19
17-(2,3-dihidroxipropil)-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexll)-l-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19- ,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O^^octacosa -18-eno-2,3,10,16-tetraona.
MS: (FAB) 921 (MI+Rb), 861 (MI+Na).
Exemplo 20
17-etanalil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,
28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1. QZí> ^]octacosa-18-eno-2,3,10,
16- tetraona.
MS: (FAB) 889 (MI+Rb), 829 (MI+Na).
Exemplo 21
1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-26,28-dimetoxi-13,22,24,30-tetrametil-ll,31-dioxa-4,
17- diazatetraciclo [25.3.1.0^’^. Ο^θ* 2^]hentriaconta-16, (20),
18,21-trieno-2,3,10-triona.
MS: (FAB) 872 (MI+Rb), 787 (MI).
13c NMR J : 196.44 (C2); 169.67 (CIO); 165.44 (C3);
97.53 (Cl).
Exemplo 22
1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-26,28-dimetoxi-17-(2-hidroxietil)-13,22,24,30-tetrame til-11,31-dioxa-4,17-diazatetraciclo[25.3.1.0^^. Ο^θ* ^Ojhentriaconta-16(20),18,21-trieno-2.3.10-triona.
MS: (FAB) 915 (MI+Rb), 831 (M+H).
13c NMR J : 196.50 (C2); 169.32 (CIO); 165.50 (C3);
97.15 (Cl).
Exemplo 23
I, 14-dihidroxi-12-[2-^-hidroxi-B-metoxiciclohexiO-l-metilvinil]26,28-dimetoxi-13,22,24,30-tetrametil-17-fenilmetilII, 31-dioxa-4,17-diazatetraciclo[25.3.1.0^* ^Qjfrentriaconta-16(20),18,21-trieno-2,3,10-triona
MS: (FAB) 960 (MI+Rb), 876 (MI).
13c NMRj : 196.44 (C2); 169.67 (CIO); 165.44 (C3);
97.53 (Cl).
Exemplo 24
17-alil-l-hidroxi-12- [2-(3,4-epoxic.i clohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 *9]octacosa-14,18-dieno-2,3,10,16-tetraona.
13c NMR j : 51.3 (C34/C35)
MS: (FAB) 838.64 (MI+Rb), 776.85 (MI+Na).
Exemplo 25
17-alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28 -dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 ’ ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-te traona-C16-oxima.
Obteve-se uma mistura 1:1 das oximas syn e anti. 13c NMR :196.8 (02),169.0 (CIO); 165.2 <C3);
| 162.0 | (C16); | 138.7 | (C19); | 135.9 | (C41); | 132.3 | (C29); |
| 129.0 | (C31); | 125.2 | (C18); | 116.0 | (C42); | 97.6 | (Cl); |
| 84.3 | (C34). |
MS: (FAB) 834 (MI)
Exemplo 26
17-alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa4 9
-4-azatriciclo[22.3.1.0 ’ octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraQna -C16-oxima-0-metiléter.
Obeteve-se uma mistura 1:1 das oximas syn e anti.
13c NMR £ : 196.4 (C2); 169.1 (CIO); 165.2 <C3);
160.1 (C16); 138.2 (C19); 135.8 (G41); 132.6 (C29);
128 (C31); 125 (C18); 116.2 (C42); 97.0 (Cl); 84.2 (C34);
61.7 (=NOÇH3); 56.2 (C17).
MS: (FAB) 833 (MI+H)
Exemplo 27
17-alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-(2',51-dioxahexiloxi)-3-metoxiciclobexil-l-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrame til-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.O^’9]octacosa-18-eno-2,3,
10,16-tetraona.
MS: (FAB) 915 (MI+Na)
13c NMR J : 95 (C1'MEM); 71.7 e 66.7 (3' e 04’
MEM); 58.97 (C6’MEM); 30.7 (C36); 79.4 (C35); 82.6 (C34).
Exemplo 28
17-propil-l-hidroxl-12-[2-(3,4-dihidroxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-aza — triciclo[22.3.1.0 * ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
MS: (FAB) 799 (MI+Na) 861 (M+Rb)
Exemplo 29
- 22 1.14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil] -23, 25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-17-(2-oxopropil) -11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^’^] octacosa-18-eno-2,3,10,
16- tetraona.
MS: (FAB) 821 (MI+H), 843 (MI+Na), 905 (MI+Rb).
13c NMRr) : (isómero maioritário) 97.11(01); 196.02(02); 164.60 (C.3); 168.74 (CIO); 213,04 (C16); 120.83 (C18); 138.51 (019)5 132.71 (029); 129.07 (031); 29.64 (C42);
207.74 (C41).
(isómero minoritário) 98.29 (Cl); 193.33(02); 165.75(03) 168.67 (CIO); 212.90 (C16); 120.47 (C18); 140.29 (C19); 132.17 (C29); 129.29 (C31); 207.86 (C41).
Exemplo 30
17- alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxicicIohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28 -dioxa-4-aza-espiro[triciclo[22.3.1.0 ’ ]octacosa-18-eno-2,2J_
-oxirano]-3,10,16-triona.
MS: (FAB) 8l8.(MI)
13c NMR á : 212 (016); 170.4 (CIO); 165.7 (03);
139.0 (019); 135.4 (041); 132.4 (C29); 129.4 (C31);
132.0 (018); 116.8 (042); 96.7 (Cl); 84.2(034); 61.6(02);
50.7 (C2a)
Exemplo 31
17-etanalil-l,2,14-trihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,
28-dioxa-4-azatriciclo[22.31.0^’9]octacosa-18-eno-3,10,16-triona.
13q NMR : (mistura 1:1 de rotâmeros) 99.08, 97.75 (Cl); 212.81, 209.84 (C16); 200.61, 200.27 (041); 172.40,
171.25, 170.41, 169.84 (CIO, C3); 141.28, 140.96 (C29);
133.06, 132.50 (029); 130.32, 128.69 (031); 121.07, 120.47 (C18).
MS: (FAB) 892 (MI+Rb), 831 (MI+Na)
Exemplo 32
1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil·]- 26, 28- dimetoxi- 18- [(fenilseleno)metil]-13,22,24,30-te trametil-11,17,31-trioxa-4-azatetraciclo[25.3.1.0 ’^Ο.1^’20]hentriaconta-16(20),21-dieno-2,3,10-triona.
MS: (FAB) 959 (MI+H)
13c NMR J : 29.72 (C19); 76.76 (C18)j 106.7 (C20);
153.24 (C16).
Exemplo 33
Hidrazida do ácido 4,-metil-[17-alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,
19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^’octacosa-18-eno-2,3,lO-triona-16-ilideno]-benzenosulfónico.
MS: (FAB) 954 (MI+OH), 972 (MI+H), 994 (MI+Na).
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES- lã Processo para a preparação de um composto de fórmula I,12 3 λ na qual, cada par vicinal de substituintes [R1 e Rz], [R° e R4 [R^ e r6] independentemente um do outro,a) representam dois átomos de hidrogénio vicinais, oub) formam uma segunda ligação entre os átomos de carbono vicinais aos quais estão ligados;e para além do seu significado anterior,R pode apresentar um grupo alquilo,R2 representa H, OH, ou 0-alquiloou an conjunção com R^ pode representar =0,8 9R e R , independentemente um do outro, representam H ou OH;Β,ΐθ representa Η, alquilo, alquilo substituído por um ou mais grupos hidroxilo, alcenilo, alcenilo substituído por um ou mais grupos hidroxilo, ou alquilo substituído por =0;XYR11R13 representa 0, (H,OH), (H,H) ou -C^O-;representa 0, (H,OH), (H,H), N-NRnR12 ou N-OR13;e R , independentemente um do outro, representamH, alquilo, arilo ou tosilo;,14 r15 r16 r17 „18 „19R , R , R , R , R , R , R^ e R^ , independentemente uns dos outros, representam H ou alquilo20 21R e R , independentemente um do outro, representam 0, 20 ou podem representar independentemente (R a, H) e 21 (R a, H) respectivamente;20 21R a e R a representam independentemente um do outro,OH, 0-alquilo ou 0CH90CH9CH90CHo,20 21z z além disso, R^a e R^a podem representar em conjunto um átomo de oxigénio num anel de epóxido;n é 1,
- 2 ou
- 3;para além dos seus significados anteriores,10 23Y, R e R , em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem representar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo N-, S- ou 0-, que pode ser saturado ou insaturado, e que pode estar substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre alquilo, hidroxilo, alquilo substituído por um ou mais grupos hidroxilo, 0-alquilo, benzilo e -CH2Se(C6H5);com a condição de, quandoX e Y representam ambos 0;R representar OH;„14 „15 „16 „17 „18 n19 „22 _ ,R , R , R , R , R , R eR representarem cada um deles metilo;R a representar OCH^;8 23R e R representarem cada um H;R a representar OH;q i 5 6 [R-3 e R j e [R° e R°] representarem cada um uma ligação carbono-carbono, e7 12a) quando n = 1, R representa um grupo OH e R e R- 10 representam cada um hidrogénio, então R nao pode representar um grupo alilo,7 12b) quando n = 2, R representa OH e R e R representam cada um hidrogénio; então nao pode representar metilo, etilo, propilo ou alilo, e7 - 1 2c) quando n= 2, R representa hidrogénio e [R e R ] representam uma ligação carbono-carbono, então R^ não pode representar um grupo alilo;bem como dos respectivos sais farmacologicamente aceitáveis, que compreende:(a) preparar-se um composto de fórmula I, na qual um ou mais dos substituintes [R^ e R2],[R3 e R^] ou [R3 e R ] representam dois átomos de hidrogénio vici._ nais por redução selectiva do grupo correspondente [rI e R2], [R3 e R^] ou [R3 e R^] quando representa uma segunda ligação entre dois átomos de carbono vicinais no composto respectivo, (b) preparar-se um composto de fórmula I, que contém um ou mais grupos hidroxilo, por redução selectiva de um ou mais grupos C=0 no composto correspondente, (c) se preparar um composto de fórmula I, que contém um grupo -C=C-C=0, por oxidação selectiva de um grupoOH-C-C-C=0 no composto correspondente,OH (d) preparar-se um composto de fórmula I, que contém um ou mais grupos alcooxilo, por alquilaçao de um ou mais grupos hidroxilo um composto correspondente, através de reacção com um agente de alquilação apropriado, (e) preparar-se o composto de fórmula I, que contém um ou mais grupos hidroxilo, por desprotecção de um ou mais grupos hidroxilo protegidos num composto correjs pondente, sendo o grupo protector removido preferencialmente por hidrogenólise, (f) preparar-se um composto de fórmula I, que contém uma ligação dupla carbono-carbono, por eliminação de HL de um composto correspondente em que L é um grupo rejeitado, (g) preparar-se um composto de formula I, na qual Y, R e rIO, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel de tetrahidrofurano substituído por um grupo C^SeíC^H-), fazendo reagir um halogeneto de fenilselenilo com um composto adequado no qual Y é 0 e R^ é alilo, (h) preparar-se um composto de fórmula I, que contém um grupo álcool alílico, por oxidação selectiva de um grupo alilo num composto correspondente, (i) preparar-se um composto de fórmula I, que contém um grupo ceto, por oxidação de um grupo hidroxilo num composto correspondente, (j) preparar-se um composto de fórmula I, que contêm um diol vicinal, por oxidação de uma ligação dupla carbono-carbono num composto correspondente, (k) preparar-se um composto de fórmula I, que contém um grupo aldeído, por cisão oxidativa de um diol vicinal num composto correspondente, (l) preparar-se um composto de fórmula I, no qual Y, R^ e R , em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel de pirrole, fazendo reagir amónia ou uma amina com o composto adequado no qual Y é 0 e R^ é -CHOCHO, (m) preparar-se um composto de fórmula I, que contêm um grupo epóxido, por ciclização de um grupoHO _ O-alquilo num composto correspondente, (n) preparar-se um composto de fórmula I, na qual Y representa um grupo oxima, fazendo reagir uri canpceto adequado em que Y é 0 com uma amina substituída por oxigénio, (o) preparar-se um composto de fórmula I, que contém um grupo COCHg, por oxidação de um grupo alcenilo terminal num composto correspondente, (p) preparar-se um composto de fórmula I, na qual X. representa -CH2O-, fazendo reagir um composto adequa do no qual X é 0, com diazometano, ou (q) preparar-se um composto de fórmula I, na qual Y é uma hidrazona ou um derivado de hidrazona, fazendo reagir um composto adequado no qual Y é 0, com hidra zina ou com uma hidrazina substituída.- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o substituinte representar alilo,propilo, etilo ou metilo.- 3a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por pelo menos um dos11 „12 „13 „14 „15 „16 „17 „18 „19R , R , R , R representar um grupo metilo.substituintes R ,22- Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por pelo menos um dos20 21 substituintes R a e R a representar OH ou OCHg.- 5â 29Processo de acordo com qualquer das reivin dicações anteriores, caracterizado por n ser 2.- 6ã Processo de acordo com qualquer das reivin dicações anteriores caracterisado por o substituinte R7 representar H ou OH.- 7ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterisado por o composto de fórmula I, ser:17-alil-l-hidroxi-12- [2- (3,4-dimetoxiciclohexil) -l-metilvinil_]_-14,23,25-trimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-aza4 9 triciclo-[22.3.1.0’ ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona,17-alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(3,4-dimetoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-aza
- 4 9 — triciclo-[22.3.1.0 ’ ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona,1,14-dihidroxi-12- 2-(4-hidraxi-3-metoxiciclohexil) -l-metilvinilj_ -18-[(fenilseleno)metil]-16,26,28-trimetoxi-13,22,24,30-tetrametil-11,17,31-trioxa-4-azatetraciclo[22.3.1.0^’ 9o89’ 29]hentríaconta-21-eno-2,3,10-triona,17-alil-l-hidroxi-12- [2- (3,4-dimetoxiciclohexil) -l-metilvinil]_ -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^’9]octacosa-14,l8-dieno-2,3>10,16-tetraona,17-alil-l,2,14-trihidroxi-12-[2-(4-hidroxi~3-metoxiciclohexil)_-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dio 4 9 xa-4-azatriciclo[22.3.1.0’ ]octacosa-18-eno-3,10,16-triona,17-alil-l, 2,14,16-tetrahidroxi-12- [2-- (4-hidroxi-3-metoxicixlc) hexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 4 928-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 ’ ]octacosa-18-eno-3,10-diona,17-propil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dic> 4 9 xa-4-azatriciclo[22.3.1.0’ ]octacosano-2,3,10,16-tetraona, 17-propil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)- 30 --l-metiletil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dio 4 9 xa-4-azatriciclo[22.3.1.0’ ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetrao na,17-propil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metiletil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dio4 9 xa-4-azatriciclo[22.3.1.0’]octacosano-2,3,10,16-tetraona,17-propil-l-hidroxi-12- [2- (4-hidroxi-3-metoxicidohexil)-l-metil.vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-aza 4 9 triciclo[22.3.1.0’]octacosa-14,18-dieno-2,3,10,16-tetraona,17-propil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-44 9-azatriciclo[22.3.1.0 ’ ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona,17-alil-l,4,20-trihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil2-1-metilvinil] -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioxa 4 9-4-azatriciclo[22.3.1.0’ ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona,17-(l-hidroxipropeno-2-ilo)-1,14,20-trihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21, 27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^’^]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona,17-alil-l,2-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dio4 9 xa-4-azatriciclo[22.3.1.0’ ]octacosa-18-eno-3,10,16-triona,17-alil-l,16-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,284 9-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.04’7]octacosa-14,18-dieno-2,3,10-triona,17-alil-l-hidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-aza 4 9 triciclo[22.3.1.0’ ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona,17-propil-l-hidroxi-12-[2-(3-metoxi-4-oxociclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-aza4 9 — triciclo[22.3.1.0’]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona,17-(2,3-dihidroxipropil)-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetra- 31 4 9 metil-ll-28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0’]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona,17-etanalilo-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexilo)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-diona-4-azatriciclo[22.3.1.0^’^]octacosa-18-eno-2,3, 10,16-tetraona,1.14- diidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexilo)-1-metilvinil]-26,28-dimetoxi-13,22,24,30-tetrametil-ll,31-dioxa-4,17-diazatetraciclo[25.3.1.0^’.Ο^θ’^θ]hentriaconta-16(20), 18, 21-trieno-2,3,10-triona,1.14- dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-26,28-dimetoxi-17-(2-hidroxietil)-13,22,24,30-tetrametil-11,31-dioxa-4,17-diazatetraciclo[25,3.1.0^’^.Ο^θ’^θ] hentriaconta-16(20),18,21-trieno-2,3,10-triona.1.14- dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil] -26 ,28-dimetoxi-13,22,24,30-tetrametil-17-fenilmetil-11,31-dioxa-4,17-diazatetraciclo[25.3.1.0^ ’.Ο^θ’^Ojhentria conta-16(20),18,21-trieno-2,3,10-triona,17-alil-l-dihidroxi-12-[2-(3,4-epoxiciclohexil)-1-metilvinil] -23 ,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.0^’^]octacosa-14,18-dieno-2,3,10,16-tetraona,C16 oxima da 17-alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-te4 9 trametil-ll,28-diona-4-azatriciclo[22.3.1.0. ’ ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona,O-metil de éter da C16 oxima da 17-alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexi1)-1-metilvinil[-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo 4 9 [22.3.1.0 ’7]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona,17-alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-(2',5’-dioxahexiloxi)-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,274 9-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 ’ ]octacosa-18-eno-2,3,10,16-tetraona,17 - propil-1- hidroxi - 12 [2-(3,4-dihidroxiciclohexil)-1- metilvinil ] - 23,25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,A η28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0’ ]octacosa-l8-eno-2 ,'3,10,16-=· -tetraona.1.14- dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-l-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-17-(2-oxopropil)-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^’^]octacosa-18-eno-2,3,10,16- tetraona,17- alil-l,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-diona4 9 ”-4-aza-espiro[triciclo[22.3.1.0 ’ ]octacosa-18-eno-2,2-oxi rano-3,10,16-triona,17-etanalil-l,2,14-trihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexi Dn-metilvinil] -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,4 928-dioxa-4-azatriciclo[22,3,1,0 ’ ]octacosa-18-eno-3,10,16-triona,1.14- dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-26,28-dimetoxi-18-[(fenilseleno)metil]-13,22,24,30-tetrametil-11,17,31-triona-4-azatetraciclo[25.3.1.0^’^.^Ojhen triaconta-16(20),21-dieno-2,3,10-triona.4imetil-[17-alil-l,14-dihidroxi-12-]2-(4-hidroxi-3-metoxiciclo hexil)-1-metilvinil[-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,4 928-dioxa-4-azatricíclo[22.3.1.0’]octacosa-18-eno-2,3,10-trio na-16-ilideno]hidrazida do ácido benzenosulfónico, ou um sal farmacologicamente aceitável de qualquer destes compostos .- 84 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acção imunossupressora, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, com veículos e/ou aditivos farmacologicamente aceitáveis.A requerente declara que os primeiros pedi dos desta patente foram apresentados na Grã-Bretanha em 9 deDezembro de 1987, sob os n2.s87/28820 e 87/28821, 13 de Fevereiro de 1988, sob os n2.s 88/03370, 88/03371,88/03372,88/03374 e 88/ /03375 e 88/03377, 19 de Abril de 1988, sob o n2. 88/09174,23 de Julho de 1988, sob o n.2. 88/17624 e em 3 de Agosto de 1988, sob o n2. 88/18426
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