JPH07500351A

JPH07500351A - マクロライド系抗生物質のフルオロ糖誘導体

Info

Publication number: JPH07500351A
Application number: JP5515660A
Authority: JP
Inventors: コーチ，ケヴィン
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1992-03-02
Filing date: 1993-01-27
Publication date: 1995-01-12
Anticipated expiration: 2011-12-18
Also published as: FI944016A; CA2132457C; FI944016A0; JP2564765B2; FI107536B; WO1993018049A1; EP0629208A1; CA2132457A1; US5612316A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医科学の分野で有用な新規化合物に関するものである。より詳細には、本発明は対象哺乳動物、特にヒトに免疫抑制薬として投与するために有用な新規化合物に関するものである。これらの新規な免疫抑制薬は、ＦＫ−５０６およびＦＫ−５２０として知られているマクロライド系抗生物質に匹敵する。これらについては米国特許第４，８９４，３６６号明細書に詳述されている。本発明の新規化合物は、皮膚または器官の移植手術後の移植片拒絶反応を予防または治療する際に、また自己免疫疾患、たとえば慢性関節リウマチおよび乾癖を予防または治療する際に、特に有用であろう。さらにこれらのマクロライド誘導体は、真菌により引き起こされる感染症を予防または治療する際に有用であろう。

移植手術後の移植片または器官の移植片拒絶反応は、外来抗原が宿主の免疫反応系により認識された時点で起こる一般的な出来事である。その際に宿主の免疫反応系は、自身をそれらの外来組織から″保護″しようとして、それの細胞性または体液性の貯蔵物（ａｒｓｅｎａｌ）を放出する。活性化されたリンパ球および抗体の双方がこの外来組織を攻撃し、その結果混乱を生じ、しばしばその組織は最終的に拒絶される。

同様に、自己免疫疾患および慢性炎症性疾患において免疫調節不整が起こることは周知である。その状態を生じる病因に関係な（、種々の自己抗体および自己反応性リンパ球がしばしば出現して、状態を複雑にする。

免疫反応系を標的とする処置はしばしばその系の完全な遮断をもたらし、身体が感染と戦う能力を低下させる。これは、遮断に至る最初の状態と同程度に危険となる可能性がある。

現在、移植片拒絶反応を予防または治療するための主な薬剤は、米国食品医薬品局により１９８３年に承認されたシクロスポリンＡである。この薬物は、身体の免疫反応系がそれの天然の保護物質貯蔵物を動員して移植片の外来蛋白質を拒絶するのを抑制することにより作用する。シクロスポリンは移植片拒絶反応の克服に有効ではあるが、それは腎不全、肝臓障害および潰瘍を引き起こす可能性があるという点で欠点がある。これらは多くの場合著しく重症となる可能性がある。

免疫反応系に作用するそれらの能力においてより選択的であり、かつ副作用がより少ない、より安全な薬物が絶えずめられている。

米国特許第４．８９４．３６６号明細書にはマクロライド系抗生物質ＦＫ−５０６およびＦＫ−５２０が、特に免疫抑制薬として示され、これには′移植に対する抵抗″、自己免疫疾患、および感染性疾患の治療が含まれる。国際特許出願公開Ｗ０　９１１０２７３６号明細書ニハ、ＦＫ−５０６、ＦＫ−５２０，および関連のマクロライド系抗生物質の誘導体が示されている。欧州特許出願公開第４２８．３６５Ａ１号明細書１．］４、ＦＫ−５０６、ＦＫ−５２０，おヨヒ関連のマクロライド系抗生物質の他の種々の誘導体が示されている。

発明のＷ１要本発明は次式の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を対象とする。

式中のｎは、１または２てあり。

点線は、Ｒ２がＨである場合に任意の２型詰合を表し。

ＡおよびＢは別個のものであって、ＡがＨであり、かつＢがＨもしくはＯＨであるか、またはＡとＢは一緒になって−０を形成し。

Ｒ′は、■■、　（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシまたは一０Ｒ０であり。

Ｒ３は、（ＣＩ−Ｃ３）アルキルまたはアリルてあり。

Ｒ１おＪ二びＲｏは、それぞれＩＩ、Ｒ４は、それぞれの場合独立して−Ｃ０２Ｒ’、−Ｃ０２１−１、−Ｃ１ｌ、０Ｈ１１１、−ＣＨ，、ＣＨ２Ｆ、−ＣＩＩＦｚ、−ＣＦ　３．−　ＣＯＮ　ｆｌ　２、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｃ１１２０ＣＯＲ’、−ＣＨ２０ＣＯ２Ｒ’、−ＣＨ２０ＣＯＮ　Ｒ２’、または−ＣＨ２０Ｒ’であり。

Ｒ５は、それぞれの場ご独立して（Ｃ１−Ｃ１）アルコキシ、ベンジルオキシ、 −０Ｈ１−０ＣＯＲ’、−０ＣＯＣＨ２Ｒ’、−０ＣＯ２Ｒ’、または−ＯＳ　ｉ　（Ｒ’）ｓてあり。

【は、１．２または３であり。

ｒＴｌは、０または１であり、ＩＪ・１ＲＩ′は、（ＣＩ　Ｃ６）アルキル、　（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、アリル、ピリジル、チェニル、ヘンシル、置換ヘンシル（Ｌ−５９のハロゲン原子、−ＯＨ基、または　（Ｃ，−Ｃ，）アルコキン基で種々に置換されている）、フェニル、または置換フェニル（１−５個の）・ロゲン原子、−０１１基、または（Ｃ，−Ｃ４）アルコキン基で種々に置換されている）であり。

ただしＲ１およびＲｏの両方がＨであることはなく：ｍがＯである場合、Ｒ４は −ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり、かつ式（Ｉ　Ｉ）および（ＩＩＩ）において環炭素はそれぞれ少なくとも１個の水素原子を保有しなければならない。

本発明の好ましい一群の化合物は、式（１）においてｎが２であり１点線が結合を表さず、ＡとＢが一緒になって＝０を形成し。

Ｒ１がてあり、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４かＨ，−ＣＨ２０Ｈ， −ＣＩ（２Ｆ　、ＣＨ２０ＣＯＣＨ３、または−ＣＨ：０ＣＩＩｚＣ６Ｈｓであり：Ｒａが−ＯＨ。

−ＣＨ２０ＣＩ（ｚ　Ｃ６Ｈｓ、または−０ＣＯＣＨ３である化合物群である。

この群のうち特に好ましいものは、Ｒ１が下記のものである化合物である・本発明の好ましい第２群の化合物は、式（１）においてｎが２であり、ＡおよびＢが別個のものであって、Ａ力用であり、かつＢ力用であり：点線が結合を表さず、Ｒ２が−ＯＨであり、かつＲ３がエチルである化合物群である。

式（１）の化合物は免疫抑制薬として有効である。この有効性によりこれらの化合物は移植片拒絶反応を予防または治療する際に有用である。さらにこの有効性によりこれらの化合物は哺乳動物、特にヒトにおいて自己免疫疾患、たとえば慢性関節リウマチおよび乾１を予防または治療する際にも有用である。

従って本発明は、移植に対する抵抗を処置する必要のある哺乳動物におけるその処置方法であって、該哺乳動物に式（１）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を投与することを含む方法をも包含する。

″移植″という語を上記および以下において用いる場合、それは個体の一部分にその個体の他の部分からの、または他の個体から採取した組織または器官を移植することを意味する。代表的な移植には骨髄、心臓、腎臓、脚および膵十二指腸の移植が含まれるが、これらに限定されない。

″移植片″という語を上記および以下において用いる場合、それは移植に用いられる結合していない組織または器官を意味する。代表的な移植片には皮膚、骨、脂肪および神経の移植片が含まれるが、これらに限定されない。

さらに本発明は、自己免疫疾患（たとえば慢性関節リウマチまたは乾癖）を治療する必要のある哺乳動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に式（１）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を投与することを含む方法をも包含する。

さらに本発明は、移植に対する抵抗を処置するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物、および薬剤学的に受容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物をも包含する。

さらにまた本発明は、自己免疫疾患（たとえば慢性関節リウマチまたは乾癖）を治療するのに有効な量の式（１）の化合物、および薬剤学的に受容しうるキャリヤーを含む薬剤１［１ｆｆ物をも包含する。

さらにまた本発明の式（１）の化合物は抗真菌活性をもつ。従ってこれらの化合物は、哺乳動物において真菌により引き起こされる感染症を治療または予防するために用いることができる。

従って本発明は、真菌により引き起こされた疾患を治療する必要のある哺乳動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（１）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を投与することを含む方法をも包含する。

さらに本発明は、真菌感染症を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物、および薬剤学的に受容しつるキャリヤーを含む薬剤組成物をも包含する。

住明Ａ尺４本発明の式（１）の化合物は容易に製造される。最も一般的には、下記の式（１ｖ）または（Ｖ）のマクロライド系抗生物質を次式の適切な糖ハロゲン化誘導体ＶＩ　Ｖｌ　ｌ（式中のＸはハロ、たとえばブロモまたはヨードである）と結合させる。次いで結合した（すなわちグリコリル化された）マクロライド系抗生物質を下記に従ってさらに修飾する。

ＩＶ式（Ｉｖ）および（Ｖ）のマクロライド系抗生物質の製法は文献中で周知である。これらのマクロライド系抗生物質に至る一般的に好ましい経路は、ストレプトミセス属（Ｓｔ　ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）に属する微生物の生物発酵によるものである。Ｒ３がアリルである式（ＩＶ）および（ｖ）の化合物は、ストレプトミセス・ツクバエンシス（Ｓ、ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ、９９９３（ＦｅｒｍＢＰ−９２７）の発酵により得られる。Ｒ３がエチルである式（ＩＶ）の化合物およびＲ３がメチルである式（ＩＶ）の化合物は、ストレプトミセス・／）イグロスコピカス亜種アスコミセチカス（Ｓ、ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ　５ｕｂｓｐ、ａｓｃｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ）ＡＴＣＣ１４８９１の発酵により得られる。

ストレプトミセス・パイグロスコピカス亜種アスコミセチカスＡＴＣＣ１４８９１の凍結試料は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、米国、２０８５２、マリーラント州ロツタビル、バークローン・ドライブ１２３０１に１９９２年１月１３日にブダペスト条約の条項のもとに寄託された。この新たに寄託された培養物には新たな受託番号ＡＴＣＣ５５２７６が与えられた。

ストレプトミセス・ツタバエンシスＮｏ、９９９３　（Ｆｅｒｍ　ＢＰ−９２７）は現在、工業技術院微生物工業技術研究所（日本国茨木県筑波郡谷田部町東１丁目１−３）にブダペスト条約の規定のもとに寄託されている。新鮮な微生物試料がブダペスト条約の条項に従ってアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに寄託されるであろう。

上記の微生物を別個に栄養培地水溶液に装入すると、前記式ＩＶおよびＶの化合物が産生されるであろう。これらのマクロライド系抗生物質を産生ずるための上記微生物の発酵は、実質的に米国特許第４，８９４．３６６号明細書の記載に従って行われる。これを本明細書に参考として引用する。そこに示された方法に対してなされた変更はいずれも当施設に既存の装置を用いるためになされたものであり、後記の製造例１および２に記載される。

式（１）においてＲｏがＨであり、かつＲ１が式（Ｉ　Ｉ）または（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の糖置換基である化合物を製造するためには、式（ＩＶ）または（Ｖ）のマクロライド系抗生物質を式ｆｆ１）または（ｖｌｌ）の糖／１０ゲン化物と結合させる。

式（ｖＩ）または（Ｖｌｌ）の糖ハロゲン化物と式（ＩＶ）または（ｖ）のマクロライド系抗生物質の結合（すなわちグリコジル化）反応は、当業者に周知の化学によって直接的に行うことができる。この結合反応は、一般にペルアセチル化形のフルオロ糖を用いて実施される。約２−４モル当量の適宜な式（Ｖｌ）または（Ｖｌｌ）の糖ハロゲン化物を、反応不活性溶剤中で式（ＩＶ）または（Ｖ）のマクロライド系抗生物質と混合する。この型の反応に用いられる反応不活性溶剤には、塩素化された溶剤、たとえばクロロホルム、塩化メチレンおよび二塩化エチレン、エーテル系溶剤、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタン、芳香族溶剤、たとえばベンゼン、トルエンおよびキシレン、ならびに双極−非プロトン溶剤、たとえばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびＮ−メチルピロリドンが含まれる。好ましい溶剤は塩素化された溶剤であり、特に好ましい溶剤は塩化メチレンである。一般に、反応体が溶剤により溶解または懸濁されるのに十分な溶剤を用いることが望ましい。一般に用いられる溶剤は１０＝−１０−３モル濃度のマクロライド系抗生物質溶液を与える範囲であり、１０−１モル′ａ１１’が好ましい。無水溶剤を使用し、また反応混合物に乾燥剤を添加することにより、反応に際して乾燥状態を維持する。一般にこの目的で用いられる乾燥剤は分子ふるい、硫酸カルシウムおよび硫酸マグネシウムである。好ましい乾燥剤は４人分子ふるいである。

試薬の最初の混合は約−７８℃から約７０℃までの温度で実施される。好ましいのは約−７８°Ｃから約０℃までの範囲の温度である。製造の容易さのために特に好ましいのは、反応温度を一７８°Ｃに維持する冷却浴である。

上記の反応体を混合し、温度を一７８°Ｃに平衡化したのち、反応混合物を適切な塩基、たとえば炭酸水銀、炭酸銀、硝酸水銀または硝酸銀で処理する。この反応に好ましい塩基は炭酸銀である。塩基を添加したのち、反応混合物を触媒で処理する。この反応のための代表的な触媒には、用いたその塩基に付随するカチオンのトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）、ｉ９塩素酸塩およびテトラフルオロ硼酸塩が含まれる。好ましい触媒は銀トリフレートである。

すへての反応体および試薬を添加したのち、反応混合物を０℃に加温し、０℃で０．５−２４時間撹拌し、次いで徐々に室温に加温する。反応混合物を室温でさらに０．５−２４時間撹拌する。一般に反応混合物を０℃で５時間撹拌し、３時間にわたって室温にまで昇温させ、次いで室温で１６時間撹拌する。次いで生成物を当業者に慣用される手法で反応混合物から単離する。たとえば濾過助剤、たとえばセライト（Ｃｅｌｉｔｅ、登録商標）を通して単純に濾過し、次いで蒸発させると残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製する。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルなどの同相成分、および化合物を混合物から分離精製するために有利な溶剤混合物からなる液相成分の使用を伴うことは当業者に自明であろう。クロマトグラフィー後に溶剤を除去することにより、フルオログリコジルマクロライドか得られる。

一般にこの結合反応はマクロライド系抗生物質の３箇所のアルコール部位のう■ Ｖ参照）。この選択性は、恐らくマクロライド系抗生物質の優先配座においてこの位置のヒドロキシル基がより利用されやすいことによるものであろう。しかし場合により、特に反応性の高い糖ハロゲン化物を用いると、少量のシグリコシル化物質（その場合Ｒ２＝ＯＲ０）が形成される。この物質は、標準法に従って一般に薄層クロマトグラフィーにより行われる反応進行の監視に際して検出される。

シグリコシル化物質はモノグリコジル化物質の場合と同様に単離精製されるが、シグリコシル化物質は一般にクロマトグラフィーで単離される最初の物質であり、モノグリコジル化物質はその後の画分中に単離されるという顕著な相異がある。

添加された当量の糖塩化物の使用、または他のパラメーター、たとえば溶剤、塩基もしくは触媒の変更が、ジグリコシル化物質の収率に影響を及ぼす可能性がある。

式（１）においてＲ１がＨであり、かっＲｏが式（Ｉ　Ｉ）または（ＩＩＩ）の糖置換基である化合物を製造するためには、式（ＩＶ）または（Ｖ）のマクロライド系抗生物質をまず（、−４″位においてヒドロキシル保護基で保護する。この目的に適したヒドロキシル保護基には、該アルコールのシリルエーテル、カルボン酸エステルおよび炭酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。保護基は周知の有機化学的方法によってアルコールに懸垂される。嵩高なシリルエーテルがそれらの選択性、結合の容易さ、および除去の容易さのため好ましい。式（ＩＶ）または（ｖ）のマクロライド系抗生物質を反応不活性溶剤に約〇−約３０℃の温度で溶解するのが好都合である。この型の反応に用いられる反応不活性溶剤には双極−非プロトン溶剤、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびＮ−メチルピロリドン：塩素化された溶剤、たとえばクロロホルム、ジクロロメタンおよび１．２−ジクロロエタン、ならびにエーテル系溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジオキソランおよびテトラヒト（コツランが含まれる。溶剤は特にツメチルホルムアミドである場合が多い。シリル化剤、通常はシリルクロリド、たとえばジメチル−Ｌ−ブチルシリルクロリド、トリメチルクロロシランもしくはトリフェニルクロロシランを、有機アミン、たとえばトリエチルアミン、トリメチルアミンまたはイミダゾールと共に添加する。通常はイミダゾールが好ましい塩基である。反応混合物を約１−約２４時間、一般的には室温で撹拌し、次いで生成物を反応液から当業者に周知の方法で１１１１ｆｌする。

この時点で（，４″位において保護されているマクロライド系抗生物質を、前記式（ｖＩ）または（Ｖｌｌ）の糖ハロゲン化物と結合させることができる。この結合反応の生成物は、糖誘導体がＣ−１４位に酸素により結合し、かつＣ−４′ 位が保護された式（１）の化合物の誘導体である。Ｃ−４’位を当業者に周知の有機化学的標準法により脱保護して、遊離ヒドロキシ化合物を得ることができる。

一般に、好ましいシリルエーテル系保護基を除去するためには、Ｃ−４“シリル保護された式（Ｉ）の化合物をアセトニトリル、または反応不活性溶剤、たとえばエーテル系溶剤、たとえばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルに約０ −３０℃の温度で溶解し、フッ化物供給源、たとえばフッ化水素またはテトラ− Ｎ−プチルアンモニウムフルオリトで処理する。反応物を約１−約２４時間撹拌し、次いで生成物を当業者に周知の有機化学的標準法で単離する。

式（１）においてＡおよびＢが別個のものであって、それぞれＨである本発明化合物（以下、Ｃ−２デスオキソ−マクロライドと呼ぶ）を製造するためには、式（１）においてＡとＢが一緒になって＝０である化合物をα−ケトアミドの還元のための標準的条件を用いて還元する。この還元法によって、アミドに隣接するカルボニルが、分子内の他のカルボニルに影響を及ぼすことなく選択的に還元される。一般にマクロライド系抗生物質を反応不活性溶剤または溶剤混合物に溶　 ′解し、硫化水素ガスを混合物に６−２４時間、室温で吹き込む。簡便には、このガスを反応混合物に一夜吹き込む。この反応に適した反応不活性溶剤には以下のものが含まれるが、これらに限定されない・有機塩基、たとえばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびアニリン：双極−非プロトン溶剤、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリドン：ならびにアルコール系溶剤、たとえばメタノール、エタノールおよびプロパツール。最適収率を達成するために、または還元経路に影響を及ぼすために、これらの溶剤２種以上の組み合わせがしばしば用いられる。たとえばＡがＨであり、かっＢがＯＨであるマクロライド系抗生物質は、メタノールを溶剤として用いて製造される。Ｃ−２デスオキソ−マクロライドを得るために特に好ましい溶剤系は、等量のピリジンおよびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応が完了した時点で、生成物を当業者に自明の有機化学的標準法で単離する。

あるいは式（ｒＶ）または（ｖ）のマクロライド系抗生物質を、グリコジル化の前に上記方法で還元してもよい。還元後にこのマクロライド系抗生物質を前記に従ってグリコジル化することができる。

式（１）において点線が結合を表し、かっＲ２が水素である本発明化合物を製造するためには、式（１）においてＲ２が−０１−Ｔであり、かつ点線が結合を表さない化合物（以下、β−ヒドロキシケトンと呼ぶ）を、欧州特許出願第３２３０４２号明細書の記載に従って脱水する。一般に触媒量の有機酸を含有する反応不活性溶剤に、β−ヒドロキシケトンを溶解する。適切な反応不活性溶剤は芳香族溶剤、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどであり、トルエンが好ましい。

有機酸は一般にトルエンスルホン酸、ショウノウ（樟脳）スルホン酸などの酸がら選ばれ、トルエンスルホン酸が好ましい。反応混合物を約５０−約１２０℃で約５分ないし約１時間加熱する。一般に蒸気浴温度（約１００℃）が好ましく、反応を簡潔させるには一般に５分で十分である。反応生成物を当業者に周知の方法に従って単離する。反応は一般に既にグリコジル化されている化合物について実施される。

式（１）においてＲ５がヒト１コキシであり、かつＲ′がヒドロキシメチルである本発明化合物を製造するためには、式（ｆ）においてＲ５がアセトキシであり、かつＲ１がアセトキンメチルである化合物を、後記に示すように当業者に知られている標準的条件で脱アセチル化する。この選択的脱アセチル化は存在するアミドには影響を及ぼさず、アルコキシド塩基をアルコール系溶剤中の脱アセチル化すべき物質の溶液に０°Ｃで添加することによって容易に達成される。一般に触媒量、たとえば００１当量の塩基を用いる。通常はそのアルコール系溶剤のアルコキシド塩基を用いることが好ましい。使用しやすさおよび反応性に関して最も好ましいものは、メタノールが溶剤であり、かつナトリウムメトキシドが塩基である系である。生成物のｔＰ離は当業者に周知の標準法に従って行われる。

式（Ｖｌ）および（ｖ目）のフルオロ糖ハロゲン化物は、容易に入手し得ない場合には、容易に入手しうる式（Ｖｌｌｌ）および（ＩＸ）のフルオロ糖誘導体（式中のＲ６はＨ，（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、またｌｅｔ、　（Ｃ２−Ｃ４）アルカノイルである）から、当業者に周知の標準的ハロゲン化法を用いて簡便に製造することができる。

ＶＩＩＩ　［Ｘ臭素化が好ましい方法である。場合により塩素化も採用しうる。臭素化は、１− ヒドロキシ、アルコキシまたはアルカノイルオキシ−フルオロ糖誘導体を有機酸系溶剤、たとえば酢酸に溶解することにより行われる。糖が１−ヒドロキシまたは１−アルコキシ糖である場合、一般に１−１０当量の無水酢酸が添加される。

好ましい基質は１−アセトキシ糖誘導体である。反応温度が約−２０℃ないし約０℃の範囲になるように、反応混合物を冷却する。一般に好ましい温度は約０℃ である。冷却された反応混合物を酢酸溶剤中の臭化水素酸溶液で処理する。一般に大過剰、たとえば１０−４０モル当量の臭化水素酸が用いられる。反応混合物を室温にまで昇温させ、反応が完了するまで撹拌する。一般に便宜上、反応混合物を一夜撹拌する。臭素化生成物の単離は当業者に周知の直接的方法で行われる。

しばしばこれは真空中で溶剤の除去するにすぎない。場合により、溶剤の除去をより完全に行うために、反応溶剤を共沸させる補助溶剤、たとえばトルエンを用いる。時にはカラムクロマトグラフィーを用いて、それ以上の精製が行われる。

式（ＶＩ　Ｉ　Ｉ）　お、！Ｆ　（ＩＸ）ｌ：おいてＲ’７５’−ＣＨｚＯＣＯＲｓであ’）、Ｒｓが一０ＣＯＲ’であり、Ｒ６が−ＣＯＲ’である化合物を製造するためには、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）においてＲ４が−ＣＨ２０Ｈであり、Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ６がＨである化合物を、標準的アシル化反応の基質として用いる。一般にこの基質と適切なアシル化剤、たとえば無水酢酸（これに限定されない）を適切な溶剤、たとえば酢酸中で、約〇−約２５℃において反応させる。当業者に周知の有機化学的標準法で生成物を単離する。

式ｆｆ［ＩＩ）および（ＩＸ）のフルオロ糖化合物は文献の教示に従って製造することができる（たとえばコバツク、イエ−およびグラウデマンズ（Ｋｏｖａｃ、　Ｐ、　；Ｙｅｈ、　Ｈ，Ｊ、　Ｃ，、Ｇｌａｕｄｅｓａｎｓ、　Ｃ，Ｐ、　Ｊ、　）　、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１４０D２７７（１９８５）、ならびにシャルマおよびコリトニク（Ｓｈａｒｍａ、　１１．　、　Ｋｏｒｙｔｎｙｋ、　Ｌ　）、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓB １９７７、５７３）。

式（ＶＩＩＩ）においてｍが１であり、かつフッ素原子が糖分子の４位に結合している糖誘導体は、下記に従って製造することができる。

４−フルオロ糖誘導体（式ｆｆ１ＩＩ）においてｍが１であり、かつフッ素原子が糖分子の４位に結合している化合物）を製造するためには、メチルピラノシド（たとえばメチルグルコピラノシトまたはメチルガラクトピラノシド）を領域選択的に（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃＬｉｖｅｌｙ）２．３および６−ヒドロキシ基においてアセチル化する。残りのヒドロキシ基がｓ　、”ｚ換によりフルオリドで置換され、１位のメトキシ基がアセトキシ基で置換されて、テトラアセチルフルオロピラノシドとなる。

たとえばアルキルピラノシド（たとえばメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドまたはメチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド）を嵩高な有機金属試薬、たとえばビス（トリブチルスズ）オキシドで活性化する。反応物を水と共沸する溶剤、たとえばトルエン、ベンセンまたはキシレン中で還流する。トルエンが極めて好ましい溶剤である。約１−約２４時間後、一般に約３時間後に、立体障害のないヒドロキシ基はすべて活性化されている。反応混合物を活性化された各ヒドロキシ層毎に正確に１当量のアセチルクロリドで処理する。一般に６中糖については、１− ヒドロキシ基が既にメチル化されている場合、これにはさらに３当量のアセチルクロリドが必要である。反応は約１−約２４時間後に完了する。一般に反応混合物を約１６時間（−夜）撹拌する。反応混合物を濃縮し、次いで標準的なりロフトグラフィー法によりｖ４製すると、目的とするトリアセチル化ピラノシド誘導体が得られる。

このピラノシドへのフッ素の導入は、下記に従って行われる。ピラノシドを反応不活性溶剤、たとえばクロロホルム、塩化メチレンおよび二塩化エチレンに溶解する。特に奸ましいのは塩化メチレンである。反応混合物を約−７８℃ないし約０℃に冷却する。特に好ましい温度は一４０°Ｃである。反応混合物を４−ＤＭＡＰで処理し、次いてジメチルアミノスルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）で処理する。それぞれ約１当量の４−ＤＭＡＰおよびＤＡＳＴが反応を完結させるのに十分であることは当業者に自明であろう。ただし個々の反応条件または基質の性質に応じてこれらの試薬のいずれか一方または両方の当量数を増加させる必要があるかも知れない。反応混合物を室温で約１−約２４時間撹拌する。反応混合物を室温で一夜撹拌するのが好都合である。反応混合物をプロトン源、たとえば（Ｃ，−ＣＩ）アルカノール、好ましくはメタノールで反応停止し、生成物を当業者に慣用される方法で単離する。この置換反応のＳｓ２性により、グルコピラノシト系出発原料はガラクトピラノシドに、またガラクトピラノシド系出発原料はグルコピラノシドに転化される。こうして得られたアルキルピラノシドを直接に１位においてハロゲン化するか、またはより良い脱離基を得るためには、製造の節に２．３．６−トリー〇−アセチルー４−デＡキシ−４−フル牙ローα− Ｄ−ガラクトピラノシドにつき示したように、臭素化の前にメトキシ基をアセトキシ基に転化することができる。

式（Ｖｌｌｌ）および（ＩＸ）においてＲ’が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＨ誘導体、たとえ＋ｆ−ＣＯｚＲ’、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ　ＨＲ８、またＬｉ−Ｃ０ＮＲ２”である化合物の前駆物質を製造するためには、対応する式（Ｘ）またはＣＸＴ）のウロン酸・を当業者に周知の方法で上記の誘導体に転化する。たとえばＲ４が−ＣＯ２Ｒ’ である化合物を製造するためには、式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物を有機化学的な標準エステル化法によって適切なＲ’　−ＯＩ（誘導体と反応させる。Ｒ８が、−ＣＯＮ　Ｈ２、−ＣＯＮＨＲ’、または−ＣＯＮＲ２’である化合物を製造するためには、式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物を有機化学的な標準アミド化条件下で適切なアミンと反応させる。こうして製造された糖誘導体を前記の方法によりフッ素化し、前記式（ＩＶ）および（Ｖ）のマクロライド系抗生物質に結合させることができる。Ｒ”が−ＣＯＯＨである化合物を得るためには、Ｒ４が −ＣＯ２Ｒ”である化合物をグリコジル化後に当業者に周知の脱エステル化法によって選択的に脱エステル化することができる。

Ｒ４が−ＣＯ２Ｈである場合のように本発明の式（１）の化合物が酸性である場合、本発明は式（１）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類をも包含する。

それに用いられる薬剤学的に受容しうる代表的カチオン塩類には下記のものが含まれる　アルカリ金属塩（たとえばナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（たとえばマグネシウムおよびカルシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、ならびに有機アミン、たとえばベンザチン（Ｎ、　Ｎ’　−シペンシルエチレンンアミン）、コリン、ンエタノールアミン、エチレンンアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ヘネタミン（Ｎ−ヘンシルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、およびプロカインとの塩類。この種の特に好ましい塩はナトリウム塩である。

本発明の薬剤学的に受容しうる塩類は、酸形のものを、通常は１当量の適宜な塩基と、補助溶剤中で反応させることによって容易に製造される。代表的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジェタノールアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。上記の塩は濃縮乾固することにより、または非溶剤の添加により単離される。多くの場合、塩類は好ましくは上記酸の溶液と、そのカチオンの異なる塩類（エチルへキサン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液を、目的とするカチオン塩かそれから沈殿する溶剤（たとえば酢酸エチル）を用いて混合することにより製造されるか、さもなければ濃縮および／または非溶剤の添加により中継することができる。

本発明の式（１）のマクロライド系抗生物質に関しては、非対称炭素原子および二重結合のため、配座異性体または立体異性体形、たとえば光学異性体および幾何異性体が存在すると解すべきてあり、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

こうして製造された式（１）の化合物は、移植に対する抵抗、および自己免疫疾患、たとえば慢性関節リウマチまたは乾癖の処置に特に有用である。移植に対する抵抗を処置する際には、式（１）の化合物を予防的に、または移植された器官もしくは組織に対するヒト対象者の不都合な反応に応じて用いることができる。

予防的に用いる場合、式（１）の化合物を移植手術に先立って患者に投与するか、または移植すべき組織もしくは器官に投与する。予防処置には、移植手術後ではあるが移植に対する不都合な反応の徴候が見られる前の薬剤投与も含まれる。

不都合な反応に応して投与する場合は、抵抗の外的徴候が明らかになったのちに、移植に対するこの抵抗を処置するために式（１）の化合物を患者に直接に投与する。

ヒトを含む哺乳動物において移植に対する抵抗、および自己免疫疾患、たとえば慢性関節リウマチまたは乾癖の治療に用いるためには、式（１）の化合物を疾患の治療に有効な量で含有する適切な薬剤組成物として配合する。投与される個々の式（１）の化合物の効力に応して、約０．０５−約３０ｍｇ／ｋｇ体重７日を１日１回または多数回の投与で、治療すべき哺乳動物に投与する。より好ましい範囲は領　１−約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であるが、特別な場合には担当医師の判断において、上記の広い方の範囲外の用量が必要になる場合がある。好ましい投与経路は一般に経口によるが、特別な場合、たとえばその標的に対して経口投与が不適切である場合、または患者が種々の理由で薬物を摂取し得ない場合には、非経口投与（たとえば静脈内、筋肉内、皮下または骨髄内（ｉｎＬｒａｍｅｄｕｌｌａｒｙ））が好ましいであろう。中老が皮膚疾患、たとえば乾癖を患っている場合、またはＩｉＩ織もしくは器官の表面に薬剤を付与するのが最良であると医師が判断した場合、局所投与も指示しうる。

こうして製造された式（１）の化合物は真菌により引き起こされた感染症の治療にも有用である。ヒトを含む哺乳動物においてこれらの真菌感染症の治療に用いるためには、式（１）の化合物を疾磨の治療に有効な量で含有する薬剤組成物として配合する。投与される個々の式（１）の化合物の効力に応じて、約０．０５ −約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１日１回または多数回の投与が、治療すべき哺乳動物に投与する量である。より好ましい範囲は領　１−約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であるが、特別な場合には担当医師の判断において、上記の広い方の範囲外の用量が必要になる場合がある。好ましい投与経路は一般に経口によるが、特別な場合、たとえばその標的に対して経口投与が不適切である場合、または患者が種々の理由で薬物を摂取し得ない場合には、非経口投与（たとえば静脈内、筋肉内、皮下または骨髄内）か好ましいてあろう。組織もしくは器官の表面に薬剤を付与するのが最良であると医師が判断した場合、局所投与も指示しうる。

本発明の化合物は一般に式（Ｉ）の化合初歩なくとも１ｆ！、および薬剤学的に受容しうるベヒクルまたは花釈剤を含む薬剤組成物の形で投与される。これらの組成物は一般に常法により、投与様式に適した固体または液体のベヒクルまたは福釈剤を用いて配合される　経口投与のためには錠剤、硬または軟セラチンカプセル、懸濁剤、顆粒剤、散剤などの形、非経口投与のためには注射用の液剤または懸濁剤などの形１局所投与のためには液剤、ローンヨン剤、軟膏剤（ｏ　ｉ　ｎ　ｔｍｅｎｄ、５ａｌｖｅ）などの形。

移植に対する抵抗、および自己免疫疾患、たとえば慢性関節リウマチまたは転摩の治療における薬剤としての本発明化合物の有用性は、後記の生物学的スクリーニング法におけるそれらの化合物の有効性により証明される。これらの生物学的スクリーニング法は、式（１）の化合物の有効性を他の既知化合物の有効性と比較する手段をも提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含む哺乳動物において移植に対する抵抗、および自己免疫疾患、たとえば慢性関節リウマチまたは乾癖の治療に用いるための用量を比較するのに有用効である。

ヒト混合リンパ球反応（ＭＬＲ）は、インビトロで免疫反応を生じさせ、これを３Ｈ−チミジンの取り込みにより測定するために用いられる。このスクリーニング法は改良二方向１’ｖｉＬＲ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｔｗｏ−ｗａｙ　ＭＬＲ）において末梢血中核球を用いる。ＨＬＡタイプＤ抗原の不同性（ｄｉｓｐａｒｉｔｙ）を保証し、従って刺激を最大にするために、凍結したドナー細胞のプールを刺激細胞（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）集団として用い、新たに中継した細胞を応答細胞（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）集団として用いる。

新たに採取した単核球を、下記を富化したＲＰＭＩ−１ｔ３４０に懸濁する。０゜５％ＭＥＭ非必須アミノ＃（１００Ｘ）溶液、１％　夏、−グルタミン（２００ｍＭ）、１％　ＭＥＭビタミン類（１００×）、１％ベニンジン　ストレプトマイシンｉＢｍ　（１０，０００単位／ｍＬ）、お−こび１５％熱不話性化ヒトＡＢ血清（ＮＡＢ　Ｉ）。細胞を計数し、潤度を５Ｘ１０’ｊｌｌｌ胞／ｍＬ１．：調整する。次いでこの溶液を丸底９６ウエルプレートに１００μＬ／ウエルの量で移す。こうしてこれらのプレートは応答細胞を収容している。

刺激細胞は、数か１類の異なる個体から採集した単核球をプールすることにより調製される。細胞を９０％ヒトＡＢ血請および１０％ＤＭＳＯに、細胞数が２× １０７細胞／ｍＬになるように懸濁する。この細胞を液体窒素中に保存する。ＭＬＲについては、生存細胞を５ＸＬＯ５ｊｆｆｌ胞／ｍＬに希釈し、応答細胞を収容したプレートに１００μＬ／ウエルを添加する。応答細胞と刺激細胞の混合物を収容した各ウェルに５０μＬの化合物溶液を添加する。各用量につき３個のウェルで実験する。プレートを３Ｔ℃で５％ＣＯｚの雰囲気下に５日問インキュベートし、加湿する。各ウェルに１μＣｉの′Ｈ−チミジンを添加し、さらに１８時間、インキユヘーンジンを継続する。細胞をＬＫＩ３ベータ・プレートシステムにより刺激された対照に対する抑制率パーセントは下記の方程式により得られる：略号Ｃｐｒｌｌはカウント毎分として足裏される。ＲＰＭＩ−１６１１０はシグマから入手されるＭＪ組織地である。

上記のＭＬＲスクリーニング法における有効性は、これらの有効化合物が移植に対する抵抗、ならびに自己免疫疾患、たとえば慢性関節リウマチおよび乾１の治療に有用であることを示唆する。

種々の真菌に対する本発明のマクロライド系抗生物質の抗微生物活性は、サブロー寒天における系列寒天希釈法により測定される。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は３０℃で２４時間のインキュベーション後にめる。

本発明を以下の実施例により説明する。ただし本発明はこれらの例の個々の詳細事項に限定されないと解すべきである。特に明記しない限り、反応はすべて不活性雰囲気、たとえば窒素中で実施される。略号ＴＨＦＳＤＭＳＯ１ＤＡＳＴ。

ＤＭＡＰおよびＡｃを用いた場合、それらはそれぞれテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、シメチルアミノースルファートリフルオリド、４−ジメチルアミノピリジンおよびアセチルを意味する。特に明記しない限り、糖ハロゲン化物は糖類と同様に、（＝軸できる業者、たとえばシグマまたはアルドリッヒから購入された。無水溶剤を使用し、無水とは実質的に水を含有しないことであると定義される。

″反応不活性溶剤″という表現を上記で用いた場合、それは目的生成物の収率に不都合な影響を及ぼす様式で出発原料、試薬、中間体または生成物と相互作用しないいずれかの溶剤を意味する。

製造例１および２に見られる用語または頭字語については、後にさらに詳述する。

ＰＹＥＡ寒天は、ディフコマルトース（１０ｇ）、ディフコ酵母エキス（４ｇ）、ブドウ糖（４ｇＬディフコ寒天（１５ｇ）および新鮮なココナツミルク（５０ｍ　Ｌ　）を、１リツトル溶液が得られるのに十分な脱イオン水に溶解し：このＩ＠液をＩＮ　ＮａＯＨでｐＨ７，３に調整することにより調製される。

ＡＴＣＣ１７２培地は、グルコース（Ｌｏｇ）、可溶性デンプン（２０ｇ）、酵Ｆ３エキス（５ｇ）　、ＮＺ−アミンＡ（ディフコ、５ｇ）および炭酸カルシウム（１ｇ）を、１リツトル溶液が得られるのに十分な脱イオン水に溶解し、この溶液をＩＮ　ＫＯＨでｐＨ７，０に調整することにより調製される。

ＪＤＹＴＴ培地は、セルロース（Ｌｏｇ）、）ウモロコシデンプン（５ｇ）、コーンスチーブリカー（５ｇ）　、Ｎｚ−アミンＹＴＴ　（５ｇ）　、塩化コバルト（０，００２ｇ）および炭酸カルシウム（３ｇ）を、１リツトル溶液が得られるのに十分な脱イオン水に溶解し；この溶液をＩＮ　ＮａＯＨでｐＨ７，２に調整することにより調製される。

ＮＺ−アミンＡおよびＮＺ−アミンＹＴＴは、上記培地の他の大部分の成分と同様にディフコから入手される。

上Ｓ己のＭＬＲプロトコールにおいて、ＲＰＭＩ−１６４０はＭＬＲ研究に用いられる標準的培地であり、ＭＥＭは＃最小必須培地″と定義され、ＮＡＢＩは供給業者である。

実施例１１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４’（２”、３”、６”−トリー〇−アセチルー４′′−デオキシ−４″′−フルオロ−ａ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−３′〜メトキトジシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキンー１３．１９．２１．２７−チトラメチルー１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’　９］−オクタニス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンＦＫ５２０　（７，１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、製造例４の表題化合物（３，３ｇ。

８．９ｍｍｏ　Ｉ）　、および４人モレキュラーシーブ（破砕、３．３ｇ）の、塩化メチレン（９０ｍＬ）中における撹拌されたスラリーに、−７８°Ｃで炭駿銀（４゜９ｇ、１７．８ｍｍｏ　ｌ）　、次いで銀トリフレート（０，４６ｇ、１．　８ｍｍｏ　Ｉ）を添加した。反応混合物を１０時間にわたって室温にまで昇温させ、次いでさらに８時間撹拌した。得られた淡褐色のスラリーをセライトにより濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）により溶離してＭ製し、生成物を甲−アツマ−として得た（２゜９４ｇ、３０％）。

ＦＡＢ質量スペクトル（Ｍ’　＋　Ｎ　ａ　’）　１１０４゜実施例２−４実施例１に示したものと実質的に同じ方法で、ただし製造例４の表題化合物の代わりに適宜な糖ハロゲン化物１モル当量を用いて、下記の化合物を製造した。

２１７−ニチル−１．１４−ンヒドロキシー１２−［２’−（４’−（２′’、３”、４″′−トリー〇−アセチルー６″′−デオキシ−６″′−フルオロ−ａ −叶ガラクトピラノシルオキシ）−３＃−メトキトジシクロヘキシル）−１′− メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４９Ｊ− オククコスー１８−エン−２，３゜３、１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ −１２−［２’−（４″−（２″′、４″′、６″′−トリー０−７セチルー３ ″′−デオキソ−３″′−フルオロ−ａ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−３１−メトキトジシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー比２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４９］−オクタニス−１８−エン−２，３゜４．１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４’−（３”、５＃′ −ジ−ローベンゾイル−２″−デオキシ−２″′−フルオロ−ａ−Ｄ−アラビノフラノシルオキシ）−３−メトキトジシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］ −２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’　９］−オクタコン− １８−二ンー２．３．１０゜１ｉ１スペクトル（ＦＡＢ）　：１１５６　（分子イオン＋Ｎａ”）実施例５１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４″＝（４″′−チオキシ−４″′−フルオローガラクトピラノシルオキシ）−３″−メトキトジシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３゜１．０”　Ｊ−オクタニス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例１の表題化合物（１，１ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１０ｍｇ）で処理した。反応混合物を０℃で４８時間撹拌し、次いで使い捨てピペットからの１ａの酢酸で処理した。溶剤を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上で、塩化メチレン／メタノール（１５／１）により溶離して精製し、この実施例の表題化合物を得た。

実施例６および７実施例５に示したものと実質的に同じ方法で、ただし実施例１の表題化合物の代わりに実施例２または実施例３のいずれか適宜な表題化合物を用いて、下記の化合物を製造しうる。

６．１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４’−（６”− デオキシ−６”−フルオロ−ｇ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−３″−メトキトジシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３゜１９．２１．２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリックＣ）　［２２，３，１，０４！］−オクタ：＋スー１８４ンー２．３．１０．１６−テトーｙｚｔン神−＾■■■−−−１１１−−―■−１１１．１−−■− ―−−−〜１゜７、　１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’− （４”−（３′′−デオキシ−３″〜フルオロ−１１−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−３２−メトキトジシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２Ｌ　２７−テトラメチル用、２８−ジオキサ＋アザトリシクロ［２２，３，１，０’　′］−オクタ’：Ｊスー１８−エン− ２，３，１０，１５−テトラ４ｊ■■−−−一胴■腸−―１１１０．１、ユ５１１１．２．伽へ一軸幡−■−暢、−伽害應西旦１７−ニチルー１．１４−シｌニードロキシ−１２−［２’−（４”−（３″′ 、４″′、６″′−トリー０−アセチルー２＃′−デオキシ−２″′−フルオロ −ａ−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−３″−メトキトジシクロヘキシル）− １′−メチルビニルＪ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’ 　′］−オクタコスー１８−エンー２．３．１０．１６−ケトンオン４１１７■−−−一■−吻−−１１．，１．−一１１１．１１．□実施例１に示したものと実質的に同じ方法で、ただし製造例４の表題化合物の代わりに製造例１１の化合物を用いて、この実施例の表題化合物を製造した。

’５量スヘ’）　トル（Ｌ　Ｓ　ＩＭＳ　；　ＦＡ　Ｂ）　−Ｍ山−１１０４，５，ベース＝２９１．１製造例１１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４’−ヒドロキシ− ３″−メトキトジシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−シオキサ＋アザトリシクｏ　［２２，３，１，０”　’Ｊ−Ａｊ　タ：＋　スーＬ８−エン−２，３，１０，１６−ケトンオン “１−―〜喚−■■■−−−−圃■−１１１，１１，１−一一。

ストレプトミセス・パイグロスコピカス亜種アスコミセチヵス培養物ＡＴＣＣ１４８９１を、ＰＹＥＡ寒天斜面（Ｌｏｇ／Ｌディ７−７フルトース、４ｇ／Ｌディフコ酵母エキス、４ｇ／Ｌ　ブドウ糖、１５ｇ／Ｌ　ディフコ寒天、および５０ｍＬ　Ｆ鮮なココナツミル乞これを脱イオン水で１リツトルに印し、次いでＬＮ　ＮａＯＨでｐＨ７，３に調整した）に乗せた。この調製物を２８℃で１Ｏ− １２Ｂ間インキュベートし、次いでｊ−ＯｍＬ（ＩＪＡＴＣＣ１７２培地（１０ｇ　／　Ｌ　グルコース、２０ｇ／Ｌ　可溶性デンプン、５ｇ／Ｌ　酵母エキス、５ｇ／ＬＮＺ−７ミンＡ１およびＩｇ／Ｌ　炭酸カルシウム。ＩＮ　ＫＯＨ７ ’ｐＨを７．０に調整した）を入れた無菌のＩＸ６振盪試験管に胞子を移した。

試験管を２８℃でインキュベートし、回転振盪機上において約１５０−２００回転／分で［１した。４−５日後にブロスをグリセリンおよびＡＴＣＣ１７２培地で４０％に希釈し、次いで無菌的に冷却試験管（ｃｒｙｏｔｕｂｅ）に移した。

各試験管に１　／　２　ｍ　Ｌのブロスを装填した。保存期間中はこれらの試験管を−８０”Ｃに凍結した。

超低温貯蔵庫からの試験管を接種用フラスコの調製のための接種材料として、３００ｍＬの振盪フラスコ中の５０ｍＬの無菌ＪＤＹＴＴ培地当たり１本の試験管を用イタ。ＪＤＹＴＴ培地の組成は、１０ｇ／Ｌ　セレローズ、５ｇ／ＬＮＺ− ７ミンＹＴＴ、０．００２ｇ／Ｌ　塩化コバルト、および３ｇ／Ｌ　炭酸カルシウムであった。ＪＤＹＴＴ培地のｐＨをＩＮ　ＮａＯＨでｐＨ７，２に調整した。振盪試験管を約１５０−２００回転／分および２８℃で回転振盪機上において振盪およびインキュベートした。

約３−５日令の振盪フラスコ接種材料２ｍＬを、８０ｍＬのＪＤＹＴＴ培地を入れた第２段階フラスコ接種材料の接種に用い、これを３Ｌのシャーファーメンタ −内で用いた。ファーメンタ−培地は４５ｇ／Ｌ　コーンスターチ、１０ｇ／Ｌコーンスチープリカー、１０ｇ／Ｌ　アンバー（ａｍｂｅｒ）またはベーカー乾燥酵母、３ｇ／Ｌ　炭酸カルシウム、および０．００５ｇ／Ｌ　塩化コバルトテアツタ。ｐＨをｌＮ　ＮａＯＨで約６．４−６．８１：Ｆｌ整した。ＬｍＬの消泡剤Ｐ−２０００を１００ｍＬの大豆油と共にシャーファーメンタ−に添加した。

ｐｒイをＩＮ　ＮａＯＨで約６．　４−６．．８に調整し、材料を１７０Ｏｒｐｍで撹拌した。温度を２８℃に維持し、無菌の空気を１容量／容量／分の連間で培地に吹き込んだ。

接種後に、無菌の大豆油を用いて発泡を制御した。長期間島発酵の場合、用いた培地によっては糖含量を監視し、低下する糖水率を０．０５％以上に維持するために４０．６０および９０時間目に糖供給材料を用いることができる。発酵を４６時間行った。

薄層クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣの標準法により発酵ブ１フスを監視し、相対力価を計算した。

生成物は主として菌糸中に見られたが、ブロス全体を仕上げ処理することが好ましい。従って発酵過程か終了したのち、ブロス全体をその容量の１／３−１／２のメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で２回抽出した。各層をデラバル（ＤｅＬａｖａｌ）分離器またはポドビエルニアク抽出器により分離した。溶剤層を清澄化、し、まず真空がま内で、次いて回転蒸発器内で濃縮した。濃縮物を２ＯＬのノノーボイ（ｃａｒｂｕｏｙ）内で、カーボイ当たりＩＯＬの上層およびＩＬの下層のへブタン／アセトニトリル　１０／１系を用いて、試験管４本の向流分配を行った。有効な下層を採集し、合わせて濃縮した。この材料をさらに７０リシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）を通して濾過することにより精製した（塩化メチレン濃度を漸増させながら、順次ヘキサン、ヘキサン／塩化メチレン、および塩化メチレンで洗浄）。有効性は大部分か塩化メチレン画分中に見られた。これらを合わせて濃縮した。２回目の濾過工程を実施し、この場合はシリカケルを通した（ヘプタン、塩化メチレン、塩化メチレン／酢酸エチル、および酢酸エチルで洗浄）。

有効性は大部分が塩化メチレン／酢鍍エチル混合物を含有する画分、および酢酸エチルのみを含有する両分中に見られた。これらを合わせて濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、ＤＡＲＣＯＧ６０て処理した。次いで試料を１２−１５ｇずつに分け、各試料をざらにＰｒｅｐ　５００Ｍ体クロマトグラフ上でシリカゲルカラムを用い、１００％塩化メチレンから開始して１００％酢酸エチルで終了する線状濃度勾配を用いてクロマトグラフィー処理した。有効画分を合わせて濃縮し、Ｐｒｅｐ　５００上て逆相（１δＣ）シリカケルを用い、アセトノから開始して１００％の水で終了する線状濃度勾配により溶離するクロマトグラフィー処理を行った。清浄な生成物がカラムから中継された最終成分として得られた。

上記発酵法の有効画分は下記のバイオアッセイにより判定された。

１２．５ｍｍのディスクを寒天表面に直接に乗せた。カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ｄｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１４０５３、サツカロミセス・パストリアヌス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｐａｓＬｒｉａｎｕｓ）ＦＤ３７３７、ならびに感受性菌株バイソクラミス・フルバ（Ｂｙｓｓｏｃｈｌａｍｉｓｆｕｌｖａ）ＦＭ　１０．３００　（Ｓ）およびＦＭ　１０．４６４　（Ｒ）を用いた。これらカンジダおよびサツカロミセスの平板を３７℃で１８時間インキユベートシ、次いで平板を有効性に関して試験した。パイソクラミスの平板は２８℃でインキュベートし、１８時間後に読み取った。ＦＫ５０６およびＦＫ５２０（ＣＰ−１０５０５１）のみを含有する平板がパイソクラミス菌株に対して有効であった。不純な画分にゲリシンを含有）は他の菌株に対しても有効であった。

画分の純度を判定するためにＨＰＬＣ法をも採用した。この方法はデュポン、ゾルパックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＣＮカラム（４，６ｍｍｘ２５ｃｍ）　、および５５／４５　水／アセトニトリルからなる系、および流量１ｍＬ／分の使用を伴った。検出は２１４ｎｒｎで行われた。ブロス試料（２０ｍＬ）をＭＩＢＫ（２０ｍＬ）と混合し、約４−５分間振盪した。層を分離し、溶剤をほぼ乾燥するまで濃縮した。残渣をＬｍＬの純アセトニトリルに装入し、５μＬの試料をＨＰＬＣに注入した。ＦＫ５２０の保持時間はこれらの条件下で約１２．７分である。

製造例２１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４″−ヒドロキシ− ３＃−メトキトジシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ［２２，３，１，０４９コ−オクタニス−１８−エン−２，３，１０，１６−ケトンオンストレプトミセス−ツクハエンシスＮｏ、９９９３　ＦＥＲＭ　ＢＰ−９２７を、ＰＹＥＡ寒天斜面（１０ｇ／Ｌ　ディフコマルトース、４ｇ／Ｌディフコ酵母エキス、４ｇ／Ｌ　ブドウ糖、１５ｇ／Ｌ　ディフコ寒天、および５０ｍＬの新鮮なココナツミルク、これを脱イオン水で１リツトルに希釈し、次いでＩＮ　ＮａＯＨでｐＨ７，３に調整した）に乗せた。この調製物を２８℃で１０−１２日間インキュベートし、次いで１０ｍＬのＡＴＣＣ１７２培地（１０ｇ／Ｌ　グルコース、２０ｇ／Ｌ　可溶性デンプン、５ｇ／Ｌ　酵母エキス、５ｇ／Ｌ　ＮＺ −アミンＡ、およびＩｇ／Ｌ　炭酸カルシウム。ＩＮ　ＫＯＨでｐＨを７．０に調整した）を入れた無菌のＩＸ６振盪試験管に胞子を移した。試験管を２８℃でインキュベートし、回転振盪機上において約１５０−２００回転／分で振盪した。

４−５日後にブロスをグリセリンおよびＡＴＣＣ１７２培地で４０％に希釈し、次いで無菌的に冷却試験管に移した。各試験管に１／２ｍＬのブロスを装填した。

保存期間中はこれらの試験管を一８０°Ｃに凍結した。

超低温貯蔵庫からの試験管を接種用フラスコの調製のための接種材料として、３００ｍＬの振盪フラスコ中の５０ｍＬの無菌ＪＤＹＴＴ培地当たり１本の試験管を用いた。ＪＤＹＴＴ培地の）Ｊｌ成は、Ｌｏｇ／Ｌ　セレローズ、５ｇ／ＬＮＺ−７ミンＹＴＴ、０．００２ｇ／Ｌ　塩化コバルト、および３ｇ／Ｌ　炭酸カルシウムであった。ＪＤＹＴＴ培地のｐＨをＩＮ　ＮａＯＨでｐＨ７，２に調整した。振盪試験管を約１５０−２００回転／分および２８℃で回転振ｔＪ線機上おいて振盪およびインキュベートした。

約３−５日令の振盪フラスコ接種材料２ｍＬを、８０ｍＬのＪＤＹＴＴ培地を入れた第２段階フラスコ接種材料の接種に用い、これを３Ｌのシャーファーメンタに用いた。ファーメンタ−培地は４５ｇ／Ｌ　コーンスターチ、Ｌｏｇ／Ｌコーンスチーブリカー、ｌＯｇ／Ｌ　アンバーまたはベーカー乾燥酵母、３ｇ／Ｌ　炭酸カルシウム、および０，００５ｇ／Ｌ　塩化コバルトであった。ｐｎをＩＮ　ＮａＯＨで約６．　４−６．　８に調整した。１ｍＬの消泡剤Ｐ−２０００を１００ｍＬの大豆油と共にシャーファーメンタ−に添加した。ｐＨをＩＮ　ＮａＯＨで約６．　４−６．　８に調整し、材料を１７０Ｏｒｐｍで撹拌した。温度を２８℃に維持し、無菌の空気を１容量／容！／分の速度で培地に吹き込んだ。

接種後に、無菌の大豆油を用いて発泡を制御した。長期間の発酵の場合、用いた培地によっては糖含量を監視し、低下する糖水率を０．０５％以上に維持するために４０．６０および９０時間目に糖供給材料を用いることができる。発酵を４６時間行った。

薄層クロマトグラフィーおよびＨＰ　Ｌ　Ｃの標準法により発酵ブロスを監視し、相対力価を計算した。

発酵槽を停止し、その容量の１／２のメチルイソブチルケトン（ＭｒＢＫ）で２回抽出した。各層をアスピレーンヨンにより分離し、真空中で濃縮して粘稠な油を得た。この油をヘキサン、ジエチルエーテルおよび塩化メチレンで摩砕処理し、有効画分（ジエチルエーテル画分）をフロリシル上でクロマトグラフィー処理した。フロリシルを１［１次ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチルおよびアセトンで溶離した。溶出液を濃縮し、活性炭で処理した。濃縮物を濾過し、酢酸エチルに溶解した。ヘキサンを添加して生成物を結晶化した。

ブロスおよび後続の回収液流の生物活性は、バイソクラミス・フルバの菌株を用いて追跡された。ブロスおよび後続の回収液流中の成分を、アナルテク（ＡｎａｌＬｅｃｈ）シリカゲルＧＦ（商標）プレート上で純アセトニトリルを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより視覚化した。展開したプレートにバニリン試薬（エタノール７５ｍＬおよび８５％リン酸２５ｍＬ中のバニリン３ｇ）を噴霧し、８０℃に加熱した。生成物は紫色のスポットとして現れた。

トルエン（３００ｍＬ）中のメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（アルドリッヒ。

１５．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）をビス（トリブチルスズ）オキシド（アルドリッヒ。

７８ｍＬ、１５４ｍｍｏ　ｌ）で処理し、得られた混合物をディーンスタークトラップ中で３時間還流した。混合物をＯ’Ｃに冷却し、次いでアセチルクロリド（１７ｍＬ、２３１ｍｍｏ１．３当量）を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで真空中で濃縮して、シロップを得た。シリカゲル上で［酢酸エチル／ヘキサン（３／２）で溶１１ｔｌＪ　Ｍ製シテ、油（１０，４ｇ、４２％）を得た。

製造例３の生成物（１０，４ｇ、３２ｍｍｏ　Ｉ）と４−ジメチルアミノピリジン（８，２ｇ、６７ｍｍｏ　ｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）中で混合し、− ４０℃に冷却した。反応混合物をＤＡＳＴ　（８，６ｍＬ、６５ｍｍｏ　Ｉ）で滴加処理し、次いて徐々に室温にまで昇温させた。室温で一夜（１６時間）撹拌したのち、反応混合物を一４０°Ｃに冷却し、メタノール（２０ｍＬ）で反応停止した。

反応停止した混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、ＩＮ　ＨＣＩ　（８０ｍＬで２回）、水（８０ｍＬで１回）、飽和炭酸水素すＨラム水溶Ｍ（８０ｍＬで１回）、およびブライン（８０ｍＬで１回）で洗浄した。溶剤をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、溶剤を除去して、油状残渣を得た。これをシリカゲル上で「酢酸エチル／ヘキサン（２／３）で溶Ｍ］精製して、３．７ｇ　（３６％）の固体を得た。

融点８７−８９°Ｃ０製造例４の表題化合物（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏ　Ｉ）を酢酸（１ｍＬ）、無水酢酸（１ｍＬ）および硫酸（５滴）と混合し、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）て花釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬで２回）、水（２０ｍＬで１回）、およびブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、次いてＭｇ５Ｏ（で処理した。溶剤を真空中で除去して、油状残渣を得た。

これをシリカケル上で［酢酸エチル／ヘキサン（２／３）で溶Ｍｌ　７ｇ製して、９０ｍｇ（８２％）の油を得た。

製造例５の表題化合物（３，＝１ｇ、９．７ｍｍｏ　Ｉ）を酢酸中の４゜１Ｍ臭化水素酸溶液（５０ｍＬ）と混合し、室温で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、５ｇの油を得た。これをシリカゲル上で［酢酸エチル／ヘキサン（２／３）て溶離］Ｔｆｇ製して、３，３ｇ　（９２％）の油を得た。

元素分析　計算値　Ｃｌ２Ｈ１６０７ＢｒＦＣ，３８，８３；Ｈ，４，３１゜実測値　Ｃ，３８，８５；Ｈ，４，４８製造例７コバノク、イエ−およびグラウデマンズ（［ｏｖａｃ、　Ｐ、　、　Ｙｅｈ、　Ｈ，Ｊ、　Ｃ，、Ｇｌａｕｄｅｍａｎｓ、　Ｃ。

Ｐ月、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１４０．２７７（１９８５）の記載に従って製造した。

１、３．５−トリー０−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フル矛ローα−Ｄ−アラビノフラノース（ファンスチール、１０００ｍｇ、２．２ｍｍｏ　Ｉ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解／懸濁し、ＨＢｒ／酢酸溶Ｈ（１０ｍＬ、３０％）て０℃において２時間処理した。

溶剤を真空中で除去して、残留する酸をトルエンとの共沸により除去した。この臭化物をそれ以上Ｍ製せずに用いた。’ＨＮＭＲ（部分）・６４．６（３Ｈ）、　５．１８（ｍ、　ＬＨ）、　５．３４（ｄ、　１Ｂ）および６゜４５（ｄ、　ＩＨ）。

Ａ、　１．２．３．４−テトラアセチル−６−チオキシ−６−フルオロ−ガラクトピラノシドをンヤルマおよびコリトニク（Ｓｈａｒｍａ、　Ｍ、　、　Ｋｏｒｙｔｎｙｋ、　ｆ、　）　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　P ９７７、５７３）　の記載に従って製造した。

Ｂ、　１．２．３．４−テトラアセチル−６−ジオキシ−６−ツルオローガラクトピラノシド（１００ｍｇ）を、酢酸中の３０％ＨＢｒ溶ＩＦＮ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去して、残留する酸をトルエンとの反復共沸により除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しく酢酸エチル、ヘキサン　３０７ｏで溶Ｈ）、白色固体を得た。融点１３１− １３３℃。質量スペクトル　ｍ／ｚ＝３７１　（Ｍ’）、３７３゜製造例１０（１６）、　２５７４（１９８２）の記載に従って製造した。

この製造例の表題化合物を、実質的に製造例６に引用した方法に従って、ただし製造例５の表題化合物の代わりに製造例１０の表題化合物を用いて製造した。

（質量スペクトル−Ｍ’＝３７０．１）補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　６年　９月　２而Ｗ

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類；［式中のｎは、１または２であり；点線は、Ｒ２がＨである場合に任意の２重結合を表し；ＡおよびＢは別個のものであって、ＡがＨであり、かつＢがＨもしくは−ＯＨであるか、またはＡとＢは一緒になって＝Ｏを形成し；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシまたは−ＯＲ０であり；Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはアリルであり；Ｒ０およびＲ１は、それぞれＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ４は、それぞれの場合独立して−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ７Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＣＨ２ＯＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２８、または−ＣＨ２ＯＲ３であり；Ｒ５は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ベンジルオキシ、 −ＯＨ、−ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯＣＨ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ８、または−ＯＳｉ（Ｒ８）３であり；ｌは、１、２または３であり；ｍは、０または１であり；かつＲ８は、（Ｃｌ−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、アリル、ピリジル、チェニル、ベンジル、置換ベンジル（１−５個のハロゲン原子、−〇Ｈ基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で種々に置換されている）、フェニル、または置換フェニル（１−５個のハロゲン原子、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で種々に置換されている）であり；ただしＲ１およびＲ０の両方がＨであることはなく；ｍが０である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり；かつ式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において環炭素原子はそれぞれ少なくとも１個の水素原子を保有しなければならない］。
２．ｎが２であり；ＡとＢが一緒になって＝Ｏを形成し；点線が結合を表さない、請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ３がメチル、エチルまたはアリルである、請求項２に記載の化合物。
４．Ｒ３がエチルであり、かつＲ２が−ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
５．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；かつＲ５が−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、または−ＯＣＯＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
６．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ４がＨ、−ＣＨ７ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３であり：かつＲ５が−ＯＨまたは−ＯＣＯＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
７．Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨであり：かつＲ５が−ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
８．Ｒ４が−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３であり：かつＲ５が−ＯＣＯＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
９．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼．であり、Ｒ４がＨ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３であり；かつＲ５が−ＯＨまたは−ＯＣＯＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
１０．Ｒ４が−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３であり；かつＲ５が−ＯＣＯＣＨ３である、請求項９に記載の化合物。
１１．Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨであり：かつＲ５が−ＯＨである、請求項９に記載の化合物。
１２．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ４が−ＣＨ２Ｆであり、かつＲ５が−ＯＨまたは−ＯＣＯＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
１３．Ｒ５が−ＯＣＯＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
１４．Ｒ５が−ＯＨである、請求項１２に記載の化合物。
１５．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ４がＨ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＣＯＲ３であり；Ｒ５が− ＯＨまたは−ＯＣＯＲ８であり；かつＲ８がベンジルである、請求項５に記載の化合物。
１６．Ｒ４が−ＣＨ２ＯＣＯＲ８であり、かつＲ５が−ＯＣＯＲ８であり、請求項１５に記載の化合物。
１７．ｎが２であり；ＡおよびＢが別個のものであって、それぞれＨであり；点線が結合を表さず；Ｒ２がＯＨであり；かつＲ３がエチルである、請求項１に記載の化合物。
１８．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である、請求項１７に記載の化合物。
１９．Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、または−ＣＨ２Ｆ、であり；かつＲ５が−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、または −ＯＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５である、請求項１８に記載の化合物。
２０．移植に対する抵抗を処置する必要のある哺乳動物におけるその処置方法であって、該哺乳動物に移植に対する抵抗を処置するのに有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を投与することを含む方法。
２１．自己免疫疾患を治療する必要のある哺乳動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に自己免疫疾患を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を投与することを含む方法。
２２．真菌性疾患を治療する必要のある哺乳動物におけるその治療方法であって、該哺乳動物に真菌性疾患の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を投与することを含む方法。
２３．移植に対する抵抗を処置するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、および薬剤学的に受容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物。
２４．自己免疫疾患を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、および薬剤学的に受容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物。
２５．真菌性疾患を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、および薬剤学的に受容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物。
２６．化合物が１７−エチル−１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２′−（４′ ′−（３′′′，４′′′，６′′′−トリ−Ｏ−アセチル−２′′′−デオキシ−２′′′−フルオロ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−３′′−メトキトジシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４ｙ］−オクタコス−１８−エン−２．３．１０．１６ −テトラオンである、請求項１に記載の化合物。
２７．次式の化合物の製造方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中のｎは、１または２であり；Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシまたは−ＯＲ０であり；Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはアリルであり；Ｒ０およびＲ１は、それぞれＩＩ、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ４は、それぞれの場合独立して−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｈ、Ｈ、−ＣＨ５、− ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＣＨ２ＯＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２８、または−ＣＨ２ＯＲ５であり；Ｒ５は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ベンジルオキシ、 −ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯＣＨ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ８、または−ＯＳｉ（Ｒ８）３であり；ｌは、１、２または３であり；ｍは、０または１であり：かつＲ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリル、ピリジル、チェニル、ベンジル、置換ベンジル（１−５個のハロゲン原子、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で種々に置換されている）、フェニル、または置換フェニル（１−５個のハロゲン原子、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で種々に置換されている）であり；ただしＲ１およびＲ０の両方がＨであることはなく：ｍが０である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり；かつ式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において環炭素原子はそれぞれ少なくとも１個の水素原子を保有しなければならない］であって、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中のＲ３は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはアリルであり、かつｎは１または２である］と２−４モル当量の次式よりなる群から選ばれる化合物：▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼［式中のＸはハロであり；Ｒ４は、それぞれの場合独立して−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｈ、Ｈ、−ＣＨ５、− ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＣＨ２ＯＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２８、または−ＣＨ２ＯＲ６であり；Ｒ５は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ベンジルオキシ、 −ＯＣＯＲ５、−ＯＣＯＣＨ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ８、または−ＯＳｉ（Ｒ８）３であり；（は、１、２または３であり；ｍは、０または１であり；かつＲ８は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリル、ピリジル、チェニル、ベンジル、置換ベンジル（１−５個のハロゲン原子、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で種々に置換されている）、フェニル、または置換フェニル（１−５個のハロゲン原子、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で種々に置換されている）である］を、分子ふるい、硫酸カルシウムおよび硫酸マグネシウムよりなる群から選ばれる乾燥剤；炭酸水銀、炭酸銀、硝酸水銀および硝酸銀よりなる群から選ばれる塩基；ならびに銀トリフレート、過塩素酸銀、テトラフルオロ硼酸銀、水銀トリフレート、過塩素酸水銀、およびテトラフルオロ硼酸水銀よりなる群から選ばれる触媒の存在下に、反応不活性溶剤中で均−７８℃ないし約−７０℃の温度において反応させ、約０℃に約０．５−約２４時間加温し、次いで室温で約０．５−約２４時間撹拌することを含む方法。
２８．次式の化合物の製造方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中のｎは、１または２であり；Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシまたは−ＯＲ０であり；Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはアリルであり；Ｒ０およびＲ１は、それぞれＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ４は、それぞれの場合独立して−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２８、または−ＣＨ２ＯＲ８であり；Ｒ５は、それぞれの場合独立して（Ｃｌ−Ｃ４）アルコキシ、ベンジルオキシ、 −ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ８、または−ＯＳｉ（Ｒ８）３であり；ｌは、１、２または３であり；ｍは、０または１であり；かつＲ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、アリル、ピリジル、チェニル、ベンジル、置換ベンジル（１−５個のハロゲン原子、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で種々に置換されている）、フェニル、または置換フェニル（１−５個のハロゲン原子、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で種々に置換されている）であり；ただしＲ１およびＲ０の両方がＨであることはなく；ｍが０である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり；かつ式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において環炭素原子はそれぞれ少なくとも１個の水素原子を保有しなければならない］であって、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中のｎは１または２であり：点線は、Ｒ２がＨである場合に任意の２重結合を表し；Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ５）アルカノイルオキシまたは−ＯＲ０であり；Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはアリルであり；Ｒ０およびＲ１は、それぞれＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ４は、それぞれの場合独立して−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｈ、Ｈ、−ＣＨ３、− ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＣＨ２ＯＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ２８、または−ＣＨ２ＯＲ５であり；Ｒ５は、それぞれの場合独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ベンジルオキシ、 −ＯＣＯＲ８、−ＯＣＯＣＨ２Ｒ８、−ＯＣＯ２Ｒ８、または−ＯＳｉ（Ｒ６）３であり；ｌは、１、２または３であり；ｍは、０または１であり；かつＲ８は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリル、ピリジル、チェニル、ベンジル、置換ベンジル（１−５個のハロゲン原子、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で種々に置換されている）、フェニル、または置換フェニル（１−５個のハロゲン原子、−ＯＨ基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で種々に置換されている）であり；ただしＲ１およびＲ０の両方がＨであることはなく；ｍが０である場合、Ｒ４は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり：かつ式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において環炭素原子はそれぞれ少なくとも１個の水素原子を保有しなければならない］を、アルコール系溶剤中で０℃において触媒量のアルコキシド塩基と反応させることを含む方法。