JPWO2020032252A1 - 母体と胎児との関係における液性免疫関連疾患の治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
例えば母体がRho(D)陰性であって胎児Rho(D)陽性の妊娠は、血液型不適合妊娠とされている。胎盤構築後、微量ではあるが血球成分を含む胎児抗原は胎児から胎盤を介して母体へ移行する。この時、移行してきた胎児抗原が母体の免疫寛容能力を超えた抗原もしくは寛容されない抗原に対しては母体により病原性抗体が産生され、その病原性抗体は他の抗体と同様に胎盤を介して胎児へ移行し、胎児の細胞膜上や細胞内外の胎児抗原を標的として攻撃する。血液型不適合妊娠では母体から産生された抗D抗体が胎盤を介して胎児へ移行し、胎児血中の赤血球を破壊し、胎児貧血、後には重篤な胎児水腫や子宮内胎児死亡を引き起こす[参考文献4]。この病態は初回妊娠では顕著ではなく、2回目の妊娠以降、感作の機会が増すごとに重症化する。また、胎盤の構築が行われた後、移行抗原量は妊娠経過とともに徐々に増すため妊娠週数とともに病態が進行する。特に移行量の多くなる中期以降に急速に悪化することが多い。現在知られている治療は、母体より産生された抗D抗体を除去するための血漿交換、貧血に陥ってしまった胎児へ対し胎児輸血を行い、リスクの低い状態での出産を促すことである。或いは、D抗原への感作を防ぐために、Rh不適合の妊娠の女性は、妊娠中にRhD免疫グロブリン(Ig)で治療しなければならず、患者がまだ感作されていない場合には出産または中絶後に治療するべきである。これはRhDにのみならず、他の血液型でも母体胎児間で不適合であることによって血液型不適合妊娠が発症する可能性はある。
(i) 式(I)
(化1)
(式中、R1及びR2、R3及びR4、R5及びR6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
(a)2つの隣接する水素原子を表すか、もしくはR2はアルキル基であってもよく、又は
(b)結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく;
R7は、水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基であるか、もしくはR1と一緒になってオキソ基を表わし;
R8及びR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を表わし;
R10は、水素原子、アルキル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、又はオキソ基によって置換されたアルキル基を表わし;
Xは、オキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、又は式−CH2O−で表わされる基を表わし;
Yは、オキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、又は式N−NR11R12もしくはN−OR13で表わされる基を表わし;
R11及びR12は独立して、水素原子、アルキル基、アリール基又はトシル基を表わし;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及びR23は独立して、水素原子又はアルキル基を表わし;
R24は、所望により置換されていてもよい、1以上の複素原子を含み得る環を表わし;
nは1又は2を表わし、
上記の意味に加え、さらにY、R10及びR23は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員環の、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子より選択される1以上の複素原子を含有する複素環基を形成してもよく、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式−CH2Se(C6H5)で表わされる基、及び1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基から選ばれる1以上の基によって置換されていてもよい)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
(ii)サイクロスポリン類、及び
(iii)ラパマイシンまたはその誘導体、よりなる群から選択される化合物を有効成分として含む、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患を治療するための薬剤。
(実施形態2)
式(I)で表される化合物がタクロリムス又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1に記載の薬剤。
(実施形態3)
有効成分が式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式(I)で表される化合物がタクロリムス又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1に記載の薬剤。
(実施形態4)
母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症である、実施形態1〜3のいずれかに記載の薬剤。
(実施形態5)
母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、血液型不適合妊娠である、実施形態1〜3のいずれかに記載の薬剤。
(実施形態6)
母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、胎児へモクロマトーシスである、実施形態1〜3のいずれかに記載の薬剤。
(実施形態7)
第2子以降の妊娠に適用される、実施形態4〜6のいずれかに記載の薬剤。
(実施形態8)
妊娠初期より投与される、実施形態4〜7のいずれかに記載の薬剤。
(実施形態9)
妊娠初期より1〜10mg/日の用量で投与される、実施形態4〜7のいずれかに記載の薬剤。
(実施形態10)
妊娠初期より3〜6mg/日の用量で投与される、実施形態9に記載の薬剤。
(実施形態11)
血液型不適合妊娠の可能性のある患者に、妊娠初期より1〜10mg/日の投与量で投与される、実施形態1〜3、5、7〜9のいずれかに記載の薬剤。
(実施形態12)
式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
(ii)サイクロスポリン類、及び
(iii)ラパマイシンまたはその誘導体、よりなる群から選択される化合物を患者に投与することを含む、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患の治療方法。
(実施形態13)
タクロリムス又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、実施形態12に記載の治療方法。
(実施形態14)
母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、血液型不適合妊娠である、実施形態12または13に記載の治療方法。
(実施形態15)
母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、胎児へモクロマトーシスである、実施形態12または13に記載の治療方法。
(実施形態16)
第2子以降の妊娠に適用される、実施形態14または15に記載の治療方法。
(実施形態17)
妊娠初期より投与される、実施形態14〜16のいずれかに記載の治療方法。
(実施形態18)
妊娠初期より1〜10mg/日の用量で投与される、実施形態14〜16のいずれかに記載の治療方法。
(実施形態19)
血液型不適合妊娠の可能性のある患者に式(I)で表される化合物が妊娠初期より1〜10mg/日の投与量で投与される、実施形態14、16〜18のいずれかに記載の治療方法。
(実施形態20)
母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患の治療用の化合物であって、該化合物は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
(ii)サイクロスポリン類、及び
(iii)ラパマイシンまたはその誘導体、よりなる群から選択される、化合物。
(実施形態21)
母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患の治療用のタクロリムス又はその薬学的に許容される塩。
(実施形態22)
母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、血液型不適合妊娠である、実施形態20または21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(実施形態23)
母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、胎児ヘモクロマトーシスである、実施形態20または21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(i) 式(I)
(化2)
(式中、R1及びR2、R3及びR4、R5及びR6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
(a)2つの隣接する水素原子を表すか、もしくはR2はアルキル基であってもよく、又は
(b)結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく(すなわち、二重結合を形成する);
R7は、水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基であるか、もしくはR1と一緒になってオキソ基を表わし;
R8及びR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を表わし;
R10は、水素原子、アルキル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、又はオキソ基によって置換されたアルキル基を表わし;
Xは、オキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、又は式−CH2O−で表わされる基を表わし;
Yは、オキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、又は式N−NR11R12もしくはN−OR13で表わされる基を表わし;
R11及びR12は独立して、水素原子、アルキル基、アリール基又はトシル基を表わし;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及びR23は独立して、水素原子又はアルキル基を表わし;
R24は、所望により置換されていてもよい、1以上の複素原子を含み得る環を表わし;
nは1又は2を表わし、
上記の意味に加え、さらにY、R10及びR23は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員環の、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子より選択される1以上の複素原子を含有する複素環基を形成してもよく、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式−CH2Se(C6H5)で表わされる基、及び1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基から選ばれる1以上の基によって置換されていてもよい)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
(ii)サイクロスポリン類、及び
(iii)ラパマイシンまたはその誘導体、よりなる群から選択される化合物を有効成分として含む、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患を治療するための薬剤、を提供する。
(a)3,4−ジオキソ−シクロヘキシル基;
(b)3−R20−4−R21−シクロヘキシル基、
ここで、R20は、ヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、又はOCH2OCH2CH2OCH3を表わし、及びR21は、ヒドロキシ、−OCN、アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、−OCH2OCH2CH2OCH3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基若しくはp−トリルオキシチオカルボニルオキシ、又はR25R26CHCOO−(式中、R25は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、又は保護されたアミノ基を表わし、及びR26は水素原子又はメチルを表わす)を表わすか、又はR20とR21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子(すなわち、−O−)を形成する;又は
(c)シクロペンチル基であって、そのシクロペンチル基は、メトキシメチル、所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル(その中において、アシル部分は、所望により4級化されていてもよいジメチルアミノ基又はエステル化されていてもよいカルボキシ基である)、1以上の保護されていてもよいアミノ及び/又はヒドロキシ基、又はアミノオキザリルオキシメチルで置換されていてもよく、好ましい例は、2−ホルミル−シクロペンチル基である。
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ(低級)アルキルシリル、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ(C1〜C4)アルキルシリル基及びC1〜C4アルキルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基及び第三級ブチル−ジフェニルシリル基;
カルボン酸、スルホン酸及びカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基及び芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基;等が挙げられる。
例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を1個以上有していてもよいシクロ(低級)アルキルオキシ(低級)アルカノイル基;
カンファースルホニル基;
例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ(低級)アルキルカルバモイル基、又は例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ(低級)アルキルシリル(低級)アルキルオキシカルボニル(低級)アルキルカルバモイル基等の、カルボキシもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を1個以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を1個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
本発明においては、有効成分として、(i)式(I)で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、(ii)サイクロスポリン類、又は、(iii)ラパマイシン若しくはその誘導体を用いることができる。尚、有効成分として、(i)式(I)で表される化合物、(ii)サイクロスポリン類、又は、(iii)ラパマイシン若しくはその誘導体の2種以上を併用して用いてもよい。以下にそれぞれの有効成分について説明する。
本発明において使用される式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、前記で説明したとおりであるが、具体的には、例えば、EP−A−184162、EP−A−323042、EP−A−423714、EP−A−427680、EP−A−465426、EP−A−480623、EP−A−532088、EP−A−532089、EP−A−569337、EP−A−626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/5059等に記載されている。
化学名:17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル)−1−メチルビニル]−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ[22.3.1.04,9]オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン。
R1、R2、R8及びR23は、独立して水素原子であり、
R9は、ヒドロキシ基であり、R10は、メチル、エチル、プロピル又はアリル基であり、
R7は、ヒドロキシであり、
Xは、(水素原子、水素原子)又はオキソ基であり、
Yは、オキソ基であり、
R14、R15、R16、R17、R18、R19及びR22は、それぞれメチル基であり、
R24は、3−R20−4−R21−シクロヘキシル基であり、
ここで、R20は、ヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、又は−OCH2OCH2CH2OCH3であり、
R21は、ヒドロキシ、−OCN、アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、1−テトラゾリル又は2−テトラゾリル、−OCH2OCH2CH2OCH3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基若しくはp−トリルオキシチオカルボニルオキシであるか、又は、R25R26CHCOO−(式中、R25は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、又は保護されたアミノ基、及びR26は水素原子又はメチル)であるか、或いは
R20とR21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子(すなわち−O−)を形成し、そしてnは1又は2である。
本発明の式(I)で表される化合物において「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の式(I)で表される化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二及び第一)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二及び第一)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から調製される塩は、天然起源と合成供給源の両方に由来する一級、二級、及び三級アミンの塩を含む。薬学的に許容される非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
本発明の式(I)で表される化合物は、非晶質形態及び/又は1以上の結晶質形態で存在することができ、式(I)で表される化合物のそのようなすべての非晶質形態及び結晶質形態並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、式(I)で表される化合物の一部は、水との溶媒和物(すなわち、水和物)又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。式(I)で表される化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容され得る溶媒和物及び水和物は、同様に、該化合物の溶媒和されていない無水形態とともに、式(I)によって定義される化合物及びその薬学的に許容され得る塩の範囲内に包含される。
本発明の式(I)で表される化合物においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原子及び二重結合に起因する光学異性体及び幾何異性体のような1対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体も本明の化合物の範囲に包含される。
本発明の式(I)で表される化合物は溶媒和物を形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物及びエタノレートが挙げられる。
本発明の式(I)で表される化合物は、文献公知のものであり、その製法方法は、例えば、EP−A−184162、EP−A−323042、EP−A−423714、EP−A−427680、EP−A−465426、EP−A−480623、EP−A−532088、EP−A−532089、EP−A−569337、EP−A−626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/5059等に開示されている。又、タクロリムスは、アステラス製薬株式会社から、プログラフ(登録商標)の販売名で市販されている。
サイクロスポリン類としては、例えばサイクロスポリンA、B、D等が挙げられ、これらはメルクインデックス(12版)No.2821に記載されている。尚、サイクロスポリンは、例えば、サンディミュンという販売名でノバルティスファーマ株式会社から市販されている。
ラパマイシン(シロリムスとも呼ばれる)としては、メルクインデックス(12版)No.8288に記載されており、その誘導体も使用することが可能である。好ましい例としては、WO95/16691の1頁の式Aの40位のヒドロキシが−OR1(ここで、R1はヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルオキシアルキル、アシルアミノアルキル及びアミノアルキル)で置換されているO−置換誘導体、例えば、40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、40−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン及び40−O−(2−アセトアミノエチル)−ラパマイシンが挙げられる。尚、ラパマイシン(シロリムス)は、ラパリムスという販売名でノーベルファーマ株式会社から市販されている。
本発明に係る薬剤は、上記の有効成分の他に、有効成分の活性を阻害する虞がなく、投与対象(以下、患者ともいう)にとって有害でないものである限り、他の疾病、疾患及び状態に対して治療作用を有する治療活性物質を1つ以上含んでいてもよい。
本発明の薬剤は、(i)式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、(ii)サイクロスポリン類、(iii)ラパマイシン誘導体、よりなる群から選択される化合物を有効成分として含み、更に、投与対象に有害でない、薬学的に受容可能な担体を含んでいてもよい。用いることが可能な担体は、固体、半固体、又は液体型の何れであってもよく、例えば、水、電解質液、及び、糖液等から選択される何れかが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、該薬剤は、補助剤を含んでいてもよい。補助剤としては、滑沢剤、安定化剤、防腐剤、乳化剤、増粘剤(粘稠剤)、着色剤、香料(着香剤)、賦形剤、保存剤、緩衝剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤などが挙げられる。
本発明の有効成分を含む薬剤は、種々の剤型で提供することができ、その剤型としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤、トローチ剤、ペレット、エマルジョン、懸濁液、及び、公知のその他の形態が挙げられる。これらの中でも、例えば、経口投与製剤として、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、及び、ゼリー剤のうちのいずれかであることが好ましく、錠剤、カプセル剤、及び、顆粒剤のうちのいずれかであることがより好ましく、錠剤であることがさらに好ましい。なお、後述する通り、例えば、注射剤、坐剤、及び、経皮吸収型製剤のような非経口投与製剤として製剤されてもよい。
本発明に係る薬剤は、公知の製造方法を利用して製造することができる。一例として、有効成分と任意のその他の成分とを成分毎に別途に製造したのち、それぞれの成分を所望の含有量となるように混合することによって製造される。
本発明の薬剤の投与対象としては、哺乳動物が挙げられる。哺乳類としては、ヒトならびにヒト以外の動物としてウシ、ウマ、ブタ及びヒツジなどのような家畜、サル、チンパンジー、並びに、犬、猫、ラット及びウサギなどのような愛玩動物が挙げられ、好ましくはヒトが挙げられる。
本発明の薬剤の投与方法(投与経路)は、投与対象の年齢、状態、及び、治療期間等により適宜決定することができる。具体的には、経口投与又は非経口投与の何れであってもよいが、経口投与であることが好ましい(実施例は経口投与)。非経口投与としては、注射投与、坐剤としての投与、経皮吸収型製剤としての投与などの方法が挙げられる。注射投与の種類としては、例えば、筋肉内、腹腔内、皮下、静脈内、及び、局所注射が挙げられる。また、本発明の薬剤は、経皮、経鼻、経膣、及び、直腸経由などの様々な経路を介して投与することができる。
薬剤の投与量は、薬剤投与を受ける患者の疾病、疾患又は症状の種類、重篤度、各種検査結果、及び薬剤の有効成分の種類などによって異なる。さらに、薬剤の投与量は、処置されるべき患者の年齢、本発明の治療方法による治療の実施回数、及び、各種検査結果などに依存しても異なる。一例として、本発明の薬剤は、薬剤に含まれる有効成分の含有量の観点で、生体移植及び免疫系疾患等の治療において免疫抑制剤として用いられる場合の投与量よりも低用量となる用量において投与される。例えば、薬剤の投与対象がヒトである場合は、特に限定されるわけではないが、一日につき、有効成分の量として、好ましくは0.5〜10mgか1〜10mgの範囲内、より好ましくは0.5〜6mgか3〜6mgの範囲内の範囲内の量を投与する。なお、以下、特に断りが無い限り、薬剤の投与量に関する記載はヒトが対象である場合に適用され、投与量は有効成分の量として表されているものとする。
「不妊・不育症」とは、「不妊」と「不育」の両方を含む概念である。本明細書において「不妊」とは、広義には、正常な状態と比較して母体が妊娠困難な状態にあることを指し、不妊症を含む概念である。本明細書において「不妊症」とは、挙児を希望したのち避妊なしで1年以内に妊娠が成立しない場合を指す。本明細書において「不育」とは、妊娠した後に母体の子宮内において胎児が発達不能な状態又は胎児の発達遅延もしくは発達不良がみられる状態を指し、不育症を含む概念である。本明細書において「不育症」とは、妊娠(自然妊娠の他、人工授精や体外受精の場合も含む)は成立するものの、流産、早産又は死産を1回または2回以上繰り返し、挙児に至らない場合を指す。
本明細書における「母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症」は、「不妊・不育症」のうち特に、母体と胎児との関係における液性免疫の異常に起因する不妊・不育症のみを含む。したがって、本明細書における「母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症」には、細胞性免疫の異常に起因する「不妊・不育症」は含まれない。
(i)不妊の要因として公知である卵因子、卵管因子、子宮因子、頸管因子及び免疫因子(特に細胞免疫因子)のいずれにも起因しない場合。
(ii)不育の原因として公知である遺伝的因子、解剖的因子、内分泌的因子、凝固的因子及び自己免疫的因子のいずれにも起因しない場合。
(iii)原因不明であり、Th1/Th2細胞比率等の細胞性免疫の異常を確認するパラメータは正常値を示す場合(すなわち、細胞性免疫の異常は原因でない場合)。
(iv)受精卵もしくは胎児の細胞膜上もしくは細胞内外の胎児抗原を標的とする病原抗体が母体内に存在し、母体が病原抗体を介して子宮内で受精卵や胎児成分を直接攻撃するか、胎盤を介して移行した病原抗体が胎児を攻撃する場合。
血液型不適合妊娠は、以下のような状態で生じる障害である。
(i)母体の赤血球膜上に無い抗原が胎児の赤血球膜上に存在する、
(ii)胎児血が胎盤を介して母体へ流入後、胎児赤血球膜上の抗原に対する病原性抗体が母体内で産生される(病原性抗体、例えば抗D抗体価、抗赤血球抗体などの上昇)、
(iii)病原性抗体は胎盤を介して胎児へ移行して胎児赤血球を攻撃する、
(iv)胎児の赤血球は溶血し、胎児貧血となる。
投与量は、有効成分として1mg/日〜10mg/日が例示される。好ましくは、投与量は、3〜6mg/日である。
尚、女性が不妊症を患っており、例えば本発明の薬剤(有効成分として1〜4mg/日)を用いて妊娠が成立した場合には、継続して投与し、例えば病原性抗体価の上昇が認められた時に本発明の薬剤を更に増量して(例えば有効成分として5〜10mg/日)投与してもよい。
胎児へモクロマトーシスは、以下のような状態で生じる症状である。
(i)胎児の鉄代謝に関連する酵素が母体のそれとは異なる、
(ii)胎児血が胎盤を介して母体へ流入後、その酵素に対する病原性抗体が母体内で産生される、
(iii)病原性抗体は胎盤を介して胎児へ移行して胎児の鉄代謝酵素を攻撃する、
(iv)胎児の鉄代謝は止まり、肝臓内に鉄が沈着し肝硬変となる。
この際の本発明の有効成分である化合物の投与量としては、1〜10mg/日が好ましく、より好ましくは3〜6mg/日である。
間接クームス試験により行う。間接クームス試験とは、患者の血清と健常者の血液を混合したものに抗免疫グロブリン抗体を加え赤血球凝集反応が起きるか否かを検査するものである(血清中に存在する不規則抗体を検出する)(クームス試験については、例えば日産婦誌59巻10号、N−617〜N−623参照のこと)。
近年、世界中で、対外授精(IVF)及び胚移植(ET)の発生率が高まっている。これに伴い、反復着床不全を含む、複数回のIVFの失敗を経験する女性の数が増加している。IVF/ETを行う際、受精後2〜5日の間に、胚を子宮腔へ移植する。いわば半同種移植片(semi−allograft)たる胚が、母体側の免疫寛容の確立を伴って、母体の脱落膜に成功裏に着床することによって、妊娠が確立される[参考文献7]。着床時における、適切な免疫応答の確立が、成功裏な着床の鍵である。従って、免疫上の病因学は、IVF/ET後のRIFにおいて重要な役割を果たしていると考えられる。
Th1/Th2細胞比率のベースライン値を評価する目的で、全部で10mlの静脈血を採取した。Th1細胞、及びTh2細胞は、細胞内インターフェロン(IFN)−γ及びIL−4の産生を検出することによって決定した。
タクロリムスによる血液型不適合妊娠の治療
患者は血液型Aの35歳の女性である。母体Rho(D)陰性、胎児Rho(D)陽性の血液型不適合妊娠の患者に対して下記の処置を行った。すなわち、初回妊娠時、抗D免疫グロブリンを妊娠中に投与しておらず、出産前に感作が成立し出産時の抗D抗体価は8倍であった。39週で上位胎盤早期剥離にて緊急帝王切開で出産した。出産後は5ヶ月後に抗体価は最高値64倍を示していた。
臍帯血タクロリムスの濃度は、化学発光免疫測定法(ECLIA)で、検出限界値以下であり、抗D抗体価は2倍であった。児の血液型はA型Rho(D)陽性であり、出生時のHb(ヘモグロビン)値は13.6と軽度低値であったが、外表奇形、内臓奇形なく身体機能も問題なかった。
胎児ヘモグロビン(HbF)は、妊娠初期から母体血液中に存在し得る。母体血液中のHbFは妊娠初期に検出され、胎児血液中のHbFから母体血液中への移行は一般的に妊娠9週頃より観察される[参考文献4、11、12]。これらの知見は、胎児抗原へ対する母体の免疫応答は、胎児抗原の母体への流入が始まる妊娠初期より起こりうることを示唆している。一方、胎児への抗D抗体の移行は胎盤構築完成後に始まる。
上昇した抗D抗体価および増加したTh1細胞集団は、体液性免疫および細胞性免疫によってそれぞれ誘導された。これらは、外来抗原および胎児抗原に対する通常の免疫応答である。
新生児ヘモクロマト―シス治療
本治療法は母体内での胎児抗原の認識を抑制、病原性抗体産生能力の低下を主な目的とした。
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Claims (11)
- (i) 式(I)
(化1)
(式中、R1及びR2、R3及びR4、R5及びR6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
(a)2つの隣接する水素原子を表すか、もしくはR2はアルキル基であってもよく、又は
(b)結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく;
R7は、水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基であるか、もしくはR1と一緒になってオキソ基を表わし;
R8及びR9は独立して、水素原子又はヒドロキシ基を表わし;
R10は、水素原子、アルキル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、又はオキソ基によって置換されたアルキル基を表わし;
Xは、オキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、又は式−CH2O−で表わされる基を表わし;
Yは、オキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、又は式N−NR11R12もしくはN−OR13で表わされる基を表わし;
R11及びR12は独立して、水素原子、アルキル基、アリール基又はトシル基を表わし;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及びR23は独立して、水素原子又はアルキル基を表わし;
R24は、所望により置換されていてもよい、1以上の複素原子を含み得る環を表わし;
nは1又は2を表わし、
上記の意味に加え、さらにY、R10及びR23は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員環の、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子より選択される1以上の複素原子を含有する複素環基を形成してもよく、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式−CH2Se(C6H5)で表わされる基、及び1以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基から選ばれる1以上の基によって置換されていてもよい)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
(ii)サイクロスポリン類、及び
(iii)ラパマイシンまたはその誘導体、よりなる群から選択される化合物を有効成分として含む、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患を治療するための薬剤。 - 式(I)で表される化合物がタクロリムス又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の薬剤。
- 有効成分が式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式(I)で表される化合物がタクロリムス又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の薬剤。
- 母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬剤。
- 母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、血液型不適合妊娠である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬剤。
- 母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、胎児へモクロマトーシスである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬剤。
- 第2子以降の妊娠に適用される、請求項4〜6のいずれか一項に記載の薬剤。
- 妊娠初期より投与される、請求項4〜7のいずれか一項に記載の薬剤。
- 妊娠初期より1〜10mg/日の用量で投与される、請求項4〜7のいずれか一項に記載の薬剤。
- 妊娠初期より3〜6mg/日の用量で投与される、請求項9に記載の薬剤。
- 血液型不適合妊娠の可能性のある患者に、妊娠初期より1〜10mg/日の投与量で投与される、請求項1〜3、5、7〜9のいずれか一項に記載の薬剤。
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