RU2787235C2 - Применение нового ингибитора тирозинкиназ, анлотиниба, при остеосаркоме и хондросаркоме - Google Patents
Применение нового ингибитора тирозинкиназ, анлотиниба, при остеосаркоме и хондросаркоме Download PDFInfo
- Publication number
- RU2787235C2 RU2787235C2 RU2020124923A RU2020124923A RU2787235C2 RU 2787235 C2 RU2787235 C2 RU 2787235C2 RU 2020124923 A RU2020124923 A RU 2020124923A RU 2020124923 A RU2020124923 A RU 2020124923A RU 2787235 C2 RU2787235 C2 RU 2787235C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- osteosarcoma
- anlotinib
- pharmaceutically acceptable
- patient
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 title claims abstract description 110
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 title description 39
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 24
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 55
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 claims description 25
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 claims description 13
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 7
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 6
- 201000008863 chondroblastic osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000003671 fibrosarcomatous osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000010 osteolytic Effects 0.000 claims description 3
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical class FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N Anthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 claims description 2
- 230000002188 osteogenic Effects 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 claims 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 abstract description 14
- 230000005012 migration Effects 0.000 abstract description 10
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001461 cytolytic Effects 0.000 abstract description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 69
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 47
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 16
- 210000002758 Humerus Anatomy 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 13
- UUAKQNIPIXQZFN-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropan-1-amine;dihydrochloride Chemical class Cl.Cl.COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 UUAKQNIPIXQZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 12
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 11
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 9
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 8
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 8
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 7
- 210000004197 Pelvis Anatomy 0.000 description 7
- 210000002303 Tibia Anatomy 0.000 description 7
- 210000001015 Abdomen Anatomy 0.000 description 6
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- 210000004100 Adrenal Glands Anatomy 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 3
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- 210000002082 Fibula Anatomy 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 210000004224 Pleura Anatomy 0.000 description 3
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000002832 Shoulder Anatomy 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 Abdominal Cavity Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L Calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 210000002414 Leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 210000002097 Psoas Muscles Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 210000001364 Upper Extremity Anatomy 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003166 hypermetabolic Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N AMRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 206010059837 Adhesion Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N Cypionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004405 Cytokine-Induced Killer Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000003275 Diaphyses Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 1
- 210000000245 Forearm Anatomy 0.000 description 1
- 230000035520 G1 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N Heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 210000004095 Humeral Head Anatomy 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229940031703 LOW SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 210000004705 Lumbosacral Region Anatomy 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001370 Mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple Fracture Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 1
- 210000003699 Muscle, Striated Anatomy 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 Pyruvic Acid Drugs 0.000 description 1
- 240000009007 Salvia columbariae Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000779 Thoracic Wall Anatomy 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000003783 cell cycle assay Methods 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 1
- 235000012377 chia Nutrition 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000001112 coagulant Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 108010006858 endostar protein Proteins 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 201000000349 mediastinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009018 medullary Thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 200000000025 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000000270 spindle cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Предложено применение анлотиниба и его фармацевтически приемлемой соли при приготовлении лекарственного средства для ингибирования запущенной и/или метастатической остеосаркомы. Группа изобретений также относится к применению анлотиниба и его фармацевтически приемлемой соли в качестве усилителя цисплатина при ингибировании запущенной и/или метастатической остеосаркомы, и к применению фармацевтической композиции, содержащей анлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для ингибирования запущенной и/или метастатической остеосаркомы. Анлотиниб обеспечивает значительный ингибирующий эффект на пролиферацию линий клеток остеосаркомы, индуцирует блокировку клеточного цикла у клеток остеосаркомы, а также может ингибировать миграцию и инвазию клеток остеосаркомы. Также анлотиниб усиливает цитолитическое действие цисплатина, оказываемое на клетки остеосаркомы. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл., 8 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности, к применению анлотиниба при остеосаркоме и хондросаркоме.
Предпосылки изобретения
Анлотиниб является низкомолекулярным многоцелевым ингибитором тирозинкиназ, который был разработан Китаем и защищен независимыми правами интеллектуальной собственности с патентной публикацией, в которой раскрыто данное соединение, под номером WO2008/112407. В 2011 году было получено клиническое одобрение, в 2013 году была завершена I фаза клинических испытаний, а в настоящее время проводятся клинические испытания применения анлотиниба при различных формах рака, в том числе при немелкоклеточном раке легких, саркоме мягких тканей, раке желудка, колоректальном раке, медуллярном раке щитовидной железы, дифференцированном раке щитовидной железы, плоскоклеточном раке пищевода и др.
В патентном документе (международной публикации № WO2008/112407 и китайском патенте № ZL200880007358.X) раскрыта ингибирующая активность анлотиниба при раке толстой кишки, немелкоклеточном раке легких, раке печени и раке молочной железы. Однако до настоящего времени публикаций о применении анлотиниба при остеосаркоме не было.
Краткое описание изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в новом применении анлотиниба для устранения недостатков в предшествующем уровне техники.
Для достижения вышеуказанной цели было разработано техническое решение, взятое на вооружение в настоящем изобретении, которое заключается в применении анлотиниба и его фармацевтически приемлемой соли при приготовлении лекарственного средства для ингибирования остеосаркомы и/или хондросаркомы.
Предложено применение анлотиниба и его фармацевтически приемлемой соли в качестве усилителя цисплатина при ингибировании остеосаркомы и/или хондросаркомы.
Кроме того, фармацевтически приемлемая соль анлотиниба представляет собой гидрохлорид анлотиниба.
Кроме того, данное лекарственное средство ингибирует рост и/или метастазирование остеосаркомы и/или хондросаркомы. Помимо этого, данное лекарственное средство ингибирует метастазирование остеосаркомы и/или хондросаркомы в легкие.
Кроме того, данное лекарственное средство ингибирует рецидив остеосаркомы и/или хондросаркомы.
Кроме того, метастазирование остеосаркомы и/или хондросаркомы представляет собой миграцию и/или инвазию.
Кроме того, остеосаркома представляет собой первичную остеосаркому и/или вторичную остеосаркому.
Кроме того, остеосаркома представляет собой остеосаркому остеобластного типа и/или остеолитического типа.
Кроме того, остеосаркома представляет собой остеобластную остеосаркому, хондробластную остеосаркому и/или фибробластную остеосаркому. Помимо этого, остеосаркома представляет собой хондробластную остеосаркому.
Кроме того, хондросаркома представляет собой дедифференцированную хондросаркому и/или высокодифференцированную хондросаркому.
Кроме того, остеосаркома является запущенной и/или метастатической остеосаркомой, и хондросаркома является запущенной и/или метастатической хондросаркомой.
Кроме того, субъект с остеосаркомой и/или хондросаркомой уже проходил лечение с помощью химиотерапии и/или лучевой терапии. Помимо этого, к химиотерапевтическому средству, применяемому при химиотерапии, которую получает субъект с остеосаркомой и/или хондросаркомой, относятся метотрексат, ифосфамид, цисплатин и доксорубицин. Помимо этого, заболевание прогрессирует после прохождения субъектом с остеосаркомой и/или хондросаркомой лечения с помощью химиотерапии и/или лучевой терапии.
Кроме того, лекарственное средство содержит терапевтически эффективное количество анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
С другой стороны, настоящее изобретение относится к способу лечения остеосаркомы и/или хондросаркомы, и данный способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в таком лечении пациенту.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу ингибирования роста и/или метастазирования остеосаркомы и/или хондросаркомы, и данный способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в таком лечении пациенту. Помимо этого, настоящее изобретение относится к способу ингибирования метастазирования остеосаркомы и/или хондросаркомы в легкие.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу ингибирования миграции и/или инвазии остеосаркомы и/или хондросаркомы, и данный способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в таком лечении пациенту.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения первичной остеосаркомы и/или вторичной остеосаркомы, и данный способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в лечении пациенту.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения остеогенной остеосаркомы и/или остеолитической остеосаркомы, и данный способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в лечении пациенту.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения остеобластной остеосаркомы, хондробластной остеосаркомы и/или фибробластной остеосаркомы, и данный способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в лечении пациенту.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения дедифференцированной хондросаркомы и/или высокодифференцированной хондросаркомы, и данный способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в лечении пациенту.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения запущенной и/или метастатической остеосаркомы и/или хондросаркомы, и данный способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в лечении пациенту.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения рецидива остеосаркомы и/или хондросаркомы, и данный способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в лечении пациенту.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта с остеосаркомой и/или хондросаркомой, который уже прошел лечение с помощью химиотерапии и/или лучевой терапии. Помимо этого, к химиотерапевтическому средству, применяемому при химиотерапии, которую получает субъект с остеосаркомой и/или хондросаркомой, относятся метотрексат, ифосфамид, цисплатин и доксорубицин. Помимо этого, заболевание прогрессирует после прохождения субъектом с остеосаркомой и/или хондросаркомой лечения с помощью химиотерапии и/или лучевой терапии.
Анлотиниб можно вводить в форме его свободного основания или в форме его соли, гидрата и пролекарства, и такое пролекарство превращается in vivo в форму свободного основания анлотиниба. Например, в объем настоящего изобретения входит фармацевтически приемлемая соль анлотиниба, и указанную соль можно получить из различных органических кислот и неорганических кислот в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники.
В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения анлотиниб вводят в форме его гидрохлоридной соли. В некоторых конкретных вариантах осуществления анлотиниб вводят в форме его моногидрохлоридной или дигидрохлоридной соли. В некоторых конкретных вариантах осуществления анлотиниб вводят в кристаллической форме его гидрохлоридной соли. В некоторых конкретных вариантах осуществления анлотиниб вводят в кристаллической форме дигидрохлоридной соли анлотиниба.
Анлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить различными путями, и к указанным путям относятся без ограничения пероральное введение, парентеральное введение, внутрибрюшинное введение, внутривенное введение, внутриартериальное введение, трансдермальное введение, подъязычное введение, внутримышечное введение, ректальное введение, трансбуккальное введение, интраназальное введение, ингаляционное введение, вагинальное введение, внутриглазное введение, местное введение, подкожное введение, внутрижировое введение, внутрисуставное введение и интратекальное введение. В некоторых конкретных вариантах осуществления лекарственное средство вводят посредством перорального введения, и к конкретным лекарственным формам относятся без ограничения таблетки, капсулы, порошок, гранулы, капли, пасты, пудры и др., предпочтительно таблетки и капсулы. Среди них таблетки могут представлять собой обычные таблетки, диспергируемые таблетки, шипучие таблетки, таблетки с замедленным высвобождением, таблетки с контролируемым высвобождением или таблетки с энтеросолюбильной оболочкой, а капсулы могут представлять собой обычные капсулы, капсулы с замедленным высвобождением, капсулы с контролируемым высвобождением или капсулы с энтеросолюбильной оболочкой. Пероральный препарат можно приготовить традиционным способом с применением фармацевтически приемлемого носителя, хорошо известного в данной области техники. К фармацевтически приемлемому носителю относятся без ограничения наполнитель, абсорбент, смачивающее средство, связующее, разрыхлитель, смазывающее средство и др. К наполнителю относятся крахмал, лактоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и др.; к абсорбенту относятся без ограничения сульфат кальция, гидрофосфат кальция, карбонат кальция и др.; к смачивающему средству относятся вода, этанол и др.; к связующему относятся без ограничения гидроксипропилметилцеллюлоза, повидон, микрокристаллическая целлюлоза и др.; к разрыхлителю относятся без ограничения кроскармеллоза натрия, кросповидон, поверхностно-активное вещество, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и др.; и к смазывающему средству относятся без ограничения стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, тонкоизмельченный силикагель, тальк и др. К фармацевтическому вспомогательному веществу также относятся краситель, подсластитель и др.
В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения суточная доза, вводимая пациенту, может составлять от 2 до 20 мг; в некоторых конкретных вариантах осуществления суточная доза, вводимая пациенту, может составлять от 5 до 20 мг; в некоторых конкретных вариантах осуществления суточная доза, вводимая пациенту, может составлять от 10 до 16 мг; в некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего раскрытия суточная доза, вводимая пациенту, может составлять от 10 мг до 14 мг; и в некоторых конкретных вариантах осуществления суточная доза, вводимая пациенту, может составлять 8 мг, 10 мг, 12 мг, 14 мг или 16 мг.
В описанных выше способах лечения анлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один или несколько раз в сутки в виде одной дозы или нескольких доз. В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения анлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки.
Количество вводимого анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли можно определить на основании тяжести заболевания, реакции на заболевание, какой-либо связанной с лечением токсичности, а также возраста и общего состояния здоровья пациента. Предпочтительно, анлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят посредством дробного введения, указанное дробное введение предусматривает период введения и период отсутствия введения, и анлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить один или несколько раз в сутки во время периода введения. Например, анлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежесуточно во время периода введения, затем введение прекращают на некоторый период времени во время периода отсутствия введения, затем следует период введения, затем период отсутствия введения, и таким образом вышеуказанные процедуры можно повторять множество раз. В том числе, отношение периода введения к периоду отсутствия введения в сутках составляет 2 : 0,5-5, предпочтительно 2 : 0,5-3, более предпочтительно 2 : 0,5-2 и еще более предпочтительно 2 : 0,5-1.
В некоторых конкретных вариантах осуществления введение продолжают в течение 2 недель и прекращают на 2 недели. В некоторых конкретных вариантах осуществления лекарственное средство вводят один раз в сутки в течение 14 последовательных суток с последующими 14 сутками без введения; затем лекарственное средство вводят один раз в сутки в течение 14 последовательных суток с последующими 14 сутками без введения, следовательно, дробное введение таким образом можно повторять несколько раз, при этом введение длится 14 последовательных суток с последующими 14 сутками без введения.
В некоторых конкретных вариантах осуществления введение продолжают в течение 2 недель и прекращают на 1 неделю. В некоторых конкретных вариантах осуществления лекарственное средство вводят один раз в сутки в течение 14 последовательных суток с последующими 7 сутками без введения; затем лекарственное средство вводят один раз в сутки в течение 14 последовательных суток с последующими 7 сутками без введения, следовательно, дробное введение таким образом можно повторять несколько раз, при этом введение длится 14 последовательных суток с последующими 7 сутками без введения.
В некоторых конкретных вариантах осуществления введение продолжают в течение 5 суток и прекращают на 2 суток. В некоторых конкретных вариантах осуществления лекарственное средство вводят один раз в сутки в течение 5 последовательных суток с последующими 2 сутками без введения; затем лекарственное средство вводят один раз в сутки в течение 5 последовательных суток с последующими 2 сутками без введения, следовательно, дробное введение таким образом можно повторять несколько раз, при этом введение длится 5 последовательных суток с последующими 2 сутками без введения.
В некоторых вариантах осуществления анлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль пациенту с остеосаркомой или хондросаркомой вводят отдельно в качестве единственного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления анлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль пациенту с остеосаркомой или хондросаркомой одновременно или последовательно вводят вместе с другими противоопухолевыми лекарственными средствами. В некоторых вариантах осуществления к другим противоопухолевым лекарственным средствам относятся без ограничения алкилирующее средство, комплекс платины, производное фторпиримидина, камптотецин и аналоги камптотецина, антрахиноновый противоопухолевый антибиотик и таксаны. В некоторых вариантах осуществления другим противоопухолевым лекарственным средством является цисплатин.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения остеосаркомы и/или хондросаркомы, содержащей анлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к набору, содержащему (a) фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну стандартную дозу анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) инструкцию по лечению остеосаркомы и/или хондросаркомы.
Преимущества настоящего изобретения следующие:
1. Впервые было обнаружено, что анлотиниб может ингибировать рост и метастазирование остеосаркомы и/или хондросаркомы. Анлотиниб способен значительно ингибировать рост линий клеток остеосаркомы 143B, U2OS, MG63 и SJSA, индуцировать блокировку цикла у указанных линий клеток, а также одновременно ингибировать миграцию и инвазию линий клеток остеосаркомы.
2. Впервые было обнаружено, что анлотиниб способен усиливать цитолитическое действие химиотерапевтического лекарственного средства цисплатин, оказываемое на клетки остеосаркомы.
3. Впервые обнаружено, что анлотиниб можно применять для лечения остеосаркомы и/или хондросаркомы.
Если не указано иное, в контексте настоящей заявки указанные далее термины, применяемые в настоящем описании и в формуле изобретения, имеют описанные далее значения.
«Пациент» относится к млекопитающему, предпочтительно человеку.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество можно применять для приготовления фармацевтической композиции. Указанная фармацевтическая композиция, как правило, безопасна, нетоксична, не является ни биологически нежелательной, ни нежелательной по другим причинам и является приемлемой для фармацевтического применения на людях.
К «фармацевтически приемлемой соли» относятся без ограничения кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и др.; или кислотно-аддитивные соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанепропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этионовая кислота, 2-изетионовая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, додецил-серная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и др.
«Терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, которое при введении человеку для лечения заболевания является достаточным для достижения контроля над указанным заболеванием.
«Лечение» относится к любому введению терапевтически эффективного количества соединения и включает:
(1) ингибирование заболевания в организме человека, страдающего от патологии или симптоматики заболевания или имеющего признаки их проявления (т.е. предупреждение дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), или
(2) облегчение заболевания в организме человека, страдающего от патологии или симптоматики заболевания или имеющего признаки их проявления (т.е. обращение развития патологии и/или симптоматики).
«CR» относится к полному ответу, в частности означает, что целевой опухолевый очаг исчезает, нового очага не появляется, а уровень опухолевого маркера находится в пределах нормы и сохраняется в течение по меньшей мере 4 недель.
«PR» относится к частичному ответу, в частности означает, что сумма диаметров целевых опухолевых очагов уменьшается на 30% или более от исходного уровня и сохраняется в течение по меньшей мере 4 недель.
«PD» относится к прогрессирующему заболеванию, в частности означает, что сумма диаметров целевых опухолевых очагов увеличивается на 20% или более от исходного уровня.
«SD» относится к стабильному заболеванию, в частности означает, что степень снижения одного или нескольких целевых опухолевых очагов не достигает уровня PR, степень увеличения также не достигает уровня PD, и уровень SD находится между уровнем PR и уровнем PD.
«qd» означает прием лекарства один раз в сутки.
Термин «запущенная» включает в себя «местно-распространенную».
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1: анлотиниб ингибирует пролиферацию клеток остеосаркомы.
Фиг. 2: анлотиниб индуцирует блокировку клеточного цикла клеток остеосаркомы.
Фиг. 3: анлотиниб индуцирует блокировку клеточного цикла клеток остеосаркомы.
Фиг. 4: анлотиниб усиливает индуцированный цисплатином апоптоз (DDP) клеток остеосаркомы.
Фиг. 5: анлотиниб усиливает индуцированный цисплатином апоптоз (DDP) клеток остеосаркомы.
Фиг. 6: анлотиниб ингибирует миграцию и инвазию клеток остеосаркомы.
Фиг. 7: анлотиниб ингибирует миграцию и инвазию клеток остеосаркомы.
Подробное описание изобретения
Далее на основании примеров будут подробно описаны конкретные варианты осуществления, предусмотренные настоящим изобретением.
Пример 1
1. Материалы и способы
1.1 Материалы: линии клеток остеосаркомы человека 143B, U2OS, MG63 и SJSA были приобретены у Американской коллекции типовых культур (ATCC). Анлотиниб (новый ингибитор тирозинкиназ) был получен от CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. Анлотиниб растворяли в диметилсульфоксиде и смешивали в рабочий раствор с концентрацией 16 ммоль/л в качестве исходного раствора, который помещали в холодильник с температурой -20°С до последующего применения и перед применением доводили до требуемой концентрации культуральной средой DMEM, содержащей сыворотку.
Экспериментальные реагенты и приборы: среда DMEM с высоким содержанием глюкозы, эмбриональная бычья сыворотка (Thermo, США); расщепляемая каспаза 3, антитело к p-PARP, антитело к GAPDH, вторичное антитело, меченное пероксидазой хрена (Sixin Biotechnology Co., Ltd.); диметилсульфоксид (Sigma, США); 0,02% ЭДТА + 0,25% трипсина (Miltenyi Biotec Co., Германия); термостатический инкубатор (Shanghai Rongyan Instrument Co., Ltd.); проточный цитометр (Becton Dickinson Co., США); многофункциональный считыватель микропланшетов (Molecular Devices Co., США).
1.2 Способы проведения экспериментов
1.2.1 Культура клеток: линии клеток остеосаркомы 143B, U2OS, MG63 и SJSA культивировали в полной культуральной среде DMEM (содержащей эмбриональную бычью сыворотку с объемной долей 10%, 0,1 г/л стрептомицина и 100 ед/мл пенициллина) и инкубировали в термостатическом инкубаторе, содержащем 5% CO2 (объемная доля), при температуре 37°С. После достижения приблизительно 85% конфлюэнтности клеток клетки отделяли с помощью смешанного раствора для отделения клеток, содержащего 0,02% ЭДТА и 0,25% трипсина, а затем клетки собирали, центрифугировали на 1000 об/мин в течение 3 мин и пересевали.
1.2.2 Детектирование пролиферации клеток с помощью cck-8: клетки 143B, клетки U2OS, клетки MG63 и клетки SJSA в логарифмической фазе роста собирали, промывали PBS, подсчитывали и распределяли в отдельные пробирки. Клетки высевали в 96-луночный планшет (3000 клеток/лунка) и культивировали в течение 24 ч для обеспечения прикрепления клеток. Затем добавляли анлотиниб с различными молярными концентрациями (0 мкМ, 1 мкМ, 2 мкМ, 4 мкМ, 8 мкМ, 16 мкМ, 32 мкМ и 64 мкМ), смесь инкубировали в течение 24 ч, а затем проводили детектирование. В каждую лунку добавляли 100 мкл реагента cck-8, разведенного в 10 раз культуральной средой DMEM, и полученную смесь инкубировали при температуре 37°С в течение 45 минут. У полученной смеси значение поглощения в каждой лунке при 450 нм детектировали с помощью считывающего устройства для микропланшетов.
1.2.3 Эксперимент по клонированию на питательной среде: клетки 143B, клетки U2OS, клетки MG63 и клетки SJSA обрабатывали 1 мкМ анлотинибом и аспирировали супернатант. Клетки фиксировали 4% параформальдегидом в течение 15 мин, 3 раза промывали PBS, окрашивали 0,1% кристаллическим фиолетовым в течение 10 мин, дважды промывали PBS и фотографировали после сушки на воздухе.
1.2.4 Детектирование клеточного цикла с помощью проточного цитометра: клетки 143B, клетки U2OS, клетки MG63 и клетки SJSA добавляли в жидкую культуральную среду, содержащую различные молярные концентрации анлотиниба (0 мкМ, 1 мкМ, 2 мкМ и 4 мкМ), для культивирования. Спустя 24 ч клетки собирали, центрифугировали на 1000 об/мин в течение 1 минуты, промывали PBS и фиксировали 70% этанолом. Добавляли раствор для PI-окрашивания из набора для анализа клеточного цикла, смесь инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 15 мин и производили детектирование с помощью проточного цитометра. Изображения анализировали с помощью программного обеспечения ModFit. Эксперимент повторяли 3 раза.
1.3.5 Детектирование апоптоза клеток с помощью проточного цитометра: клетки 143B, клетки U2OS, клетки MG63 и клетки SJSA добавляли в жидкую культуральную среду, содержащую 2 мкМ анлотиниба (с или без 10 мкМ цисплатина (DDP)), для культивирования. Спустя 24 ч клетки собирали, центрифугировали на 1000 об/мин в течение 1 минуты и промывали PBS. После этого для детектирования апоптоза клеток применяли набор для детекции апоптоза клеток Annexin-V-FITC/PI Cell Apoptosis Detection Kit. Клетки добавляли к 100 мкл 1× связывающего буфера и ресуспендировали, добавляли 5 мкл аннексина V-FITC и 2,5 мкл реагента для PI-окрашивания и смесь встряхивали и равномерно перемешивали в темноте. Полученную в результате смесь оставляли для прохождения реакции при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли 300 мкл 1× буфера для связывания и полученную смесь равномерно перемешивали и производили детектирование с помощью проточного цитометра. Эксперимент повторяли 3 раза.
1.3.6. Экспериментальный анализ миграции и инвазии клеток в системе Transwell: клетки высевали в верхний конец камеры системы Transwell (5×104 клеток/лунка). Клетки 143B, клетки U2OS, клетки MG63 и клетки SJSA обрабатывали 1 мкМ анлотинибом. В верхний конец камеры системы Transwell добавляли культуральную среду, содержащую 2% сыворотки (в эксперименте по инвазии требовалось 4 часа предварительной обработки 10% матригелем), а в нижний конец добавляли культуральную среду, содержащую 10% сыворотки. Спустя 24 часа клетки фиксировали 4% параформальдегидом, окрашивали кристаллическим фиолетовым и фотографировали под микроскопом.
1.4 Основные наблюдаемые показатели: анлотиниб был способен оказывать значительный ингибирующий эффект на рост и метастазирование клеток остеосаркомы, в то же время он был способен усиливать цитолитическое действие химиотерапевтических препаратов, оказываемое на клетки остеосаркомы.
2. Результаты
2.1 Анлотиниб ингибировал пролиферацию клеток остеосаркомы
Для оценки антипролиферативных эффектов анлотиниба на линии клеток остеосаркомы 143B, U2OS, MG63 и SJSA линии клеток остеосаркомы обрабатывали анлотинибом с концентрацией 0 мкМ, 1 мкМ, 2 мкМ или 4 мкМ в течение 24 часов или 48 часов. Из результатов было видно, что скорость пролиферации клеток снижалась с увеличением концентрации анлотиниба и анлотиниб также оказывал значительный ингибирующий эффект на пролиферацию линий клеток остеосаркомы при одинаковой концентрации и различной продолжительности действия лекарственного средства. Из приведенных выше результатов было видно, что анлотиниб оказывал значительный ингибирующий эффект на пролиферацию линий клеток остеосаркомы и ингибирующий эффект проявлялся в зависимости от времени и концентрации.
Таблица 1
Линии клеток | 143B | U2OS | MG63 | SJSA |
IC50 (24 ч) | 20,81 | 41,28 | 30,11 | 25,66 |
IC50 (48 ч) | 7,95 | 25,92 | 14,84 | 10,22 |
2.2 Анлотиниб вызывал блокировку клеточного цикла у клеток остеосаркомы
Для изучения механизма, с помощью которого анлотиниб ингибировал пролиферацию клеток остеосаркомы, производили детектирование стадии клеточного цикла с использованием линий клеток остеосаркомы 143B, U2OS, MG63 и SJSA в качестве целевых клеток. Из результатов было видно, что после обработки анлотинибом в клетках происходила блокировка цикла в фазе G2/M, что одновременно сопровождалось уменьшением количества клеток в фазе G1.
2.3 Анлотиниб усиливал вызванный цисплатином (DDP) апоптоз клеток остеосаркомы
Затем авторами настоящего изобретения был исследован хемосенсибилизационный эффект анлотиниба на линии клеток остеосаркомы, было использовано 2 мкМ анлотиниба, и был выбран классический анализ изучения апоптоза клеток с применением аннексина V-FITC/PI. Из результатов было видно, что анлотиниб был способен значительно усиливать вызванный цисплатином апоптоз линий клеток остеосаркомы.
2.4 Анлотиниб ингибировал миграцию и инвазию клеток остеосаркомы
Для изучения влияния анлотиниба на миграцию и инвазию линий клеток остеосаркомы авторами настоящего изобретения был использован анализ в системе Transwell. Из результатов было видно, что анлотиниб значительно ингибировал миграцию и инвазию линий клеток остеосаркомы спустя 24 часа после обработки анлотинибом.
3 Выводы
Анлотиниб был способен значительно ингибировать рост линий клеток остеосаркомы 143B, U2OS, MG63 и SJSA, индуцировать блокировку у них клеточного цикла, а также одновременно ингибировать миграцию и инвазию линий клеток остеосаркомы. Из результатов дополнительного исследования было видно, что анлотиниб также был способен усиливать цитолитическое действие химиотерапевтического лекарственного средства цисплатин, оказываемое на клетки остеосаркомы.
Пример 2
Капсулы, содержащие дигидрохлорид 1-[[[4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)окси-6-метоксихинолин-7-ил]окси]метил]циклопропиламина (дигидрохлорид анлотиниба)
Название сырья и вспомогательных веществ | Количество (1000 капсул) |
Дигидрохлорид анлотиниба | 14,16 г (эквивалентно 12 г анлотиниба) |
Маннит | 89 г |
Микрокристаллическая целлюлоза | 138,4 г |
Гидроксипропилцеллюлоза | 5,9 г |
Стеарат магния | 0,99 г |
Дигидрохлорид анлотиниба пульверизовали, оставляли просеиваться через сито с ячейками размером 80 меш, а затем равномерно перемешивали с маннитом и гидроксипропилцеллюлозой. Затем добавляли определенное количество микрокристаллической целлюлозы и равномерно их перемешивали, а смесь оставляли просеиваться через сито с ячейками размером 0,8 мм. Наконец, добавляли определенное количество стеарата магния и равномерно перемешивали, а полученную смесь загружали в капсулы.
Капсулы с другим содержанием дигидрохлорида анлотиниба можно приготовить и получить, основываясь на той же пропорции и рекомендации, которые описаны выше.
Пример 3
22-летний пациент мужского пола пришел на прием к врачу: результаты послеоперационного патологического исследования указывали на остеосаркому проксимального отдела левой плечевой кости, из результатов компьютерной томографии (CT) грудной клетки было видно метастазирование в легкие.
Пациент без явного предрасполагающего фактора испытывал боль и припухлость в левом плече, и данные симптомы усиливались в ночное время. После приема у врача на полученных с помощью магнитно-резонансной томографии (MR) изображениях левой плечевой кости была выявлена злокачественная опухоль кости в средней и верхней части левой плечевой кости. Была произведена ампутация надплечья. Результаты послеоперационного патологического исследования свидетельствовали об остеосаркоме проксимального отдела (левой) плечевой кости с инвазией в диафиз плечевой кости и окружающие ее поперечно-полосатые мышечные ткани и без вовлечения мышечной и кожной ткани на ампутированном в результате хирургической операции конце, а также метастатическая опухоль не была обнаружена в лимфатических узлах. По результатам СТ грудной клетки в обоих легких были выявлены очаговые затемнения и было рекомендовано повторное обследование. Пациенту назначали метотрексат и эпирубицин (1 цикл) в течение одного месяца со дня приема у врача, а спустя один месяц из-за нарушения функции печени схему приема заменяли на химиотерапию эпирубицином и цисплатином (1 цикл). Затем по результатам СТ грудной клетки были выявлены множественные узелки в легких, которые посчитали метастазированием, и схему приема заменяли на химиотерапию эпирубицином, цисплатином и ифосфамидом (4 цикла). Оптимальным терапевтическим эффектом было SD.
Через девять месяцев после приема у врача пациенту назначали лечение путем перорального приема капсулы дигидрохлорида анлотиниба (12 мг) один раз в сутки (за один цикл лечения считали 2 недели непрерывного приема и 1 неделю отмены).
После прохождения пациентом 2 циклов по результатам СТ грудной клетки, брюшной полости и полости таза было выявлено, что терапевтический эффект оценивался по RECIST1.1 как SD (незначительный), а общий размер целевых очагов составлял 40 мм, что не сильно отличалось по сравнению с исходным уровнем (41 мм). После 3 циклов приема по результатам СТ грудной клетки, брюшной полости и полости таза было видно, что общий размер целевых очагов составлял 37 мм, что было немного меньше по сравнению с предыдущим результатом. После 5 циклов приема по результатам СТ грудной клетки, брюшной полости и полости таза было видно, что очаги уменьшались по сравнению с предыдущими результатами, а общий размер целевых очагов составлял 34 мм. После 8 циклов приема по результатам СТ грудной клетки, брюшной полости и полости таза было видно, что общий размер целевых очагов составлял 30 мм. После 12 циклов приема по результатам СТ грудной клетки, брюшной полости и полости таза было видно целевые очаги уменьшались еще больше, и терапевтический эффект оценивали по RECIST1.1 как PR, а общий размер целевых очагов составлял 27 мм. После 15 циклов приема по результатам СТ грудной клетки и брюшной полости было видно, что общий размер целевых очагов составлял 27 мм, и терапевтический эффект оценивали как PR. После 18 циклов приема по результатам СТ грудной клетки, брюшной полости и полости таза было видно целевые очаги уменьшались еще больше, а общий размер целевых очагов составлял 20 мм. После 21 цикла приема по результатам СТ грудной клетки и брюшной полости было видно, что общий размер целевых очагов составлял 24 мм, что было немного больше по сравнению с предыдущим результатом, и терапевтический эффект оценивали как PR.
Пример 4
У 38-летней пациентки с помощью СТ-контролируемого пункционного вмешательства была диагностирована хондросаркома шейно-грудного отдела позвоночника. По результатам PET-CT были видны множественные метастазы в обоих легких, в правом надпочечнике и в хвосте поджелудочной железы.
Пациентка без явного предрасполагающего фактора испытывала боль в правой части спины, в плечах и правой верхней конечности, сопровождающуюся онемением и припухлостью правой верхней конечности. Пациентка пришла на прием к врачу, и по результатам MRI шейки матки был обнаружен объемный очаг в правом верхнем средостении и в параспинальной области. Проводили пункцию под контролем CT, и из результатов патологического исследования было видно соответствие с данными по дедифференцированной хондросаркоме. Затем проводили следующие хирургические операции: иссечение придатков T1-2 и опухоли в межпозвонковом отверстии через задний доступ; фиксацию С6, 7-Т2; правый грудно-подмышечный разрез с помощью видеоассистированной торакальной хирургии (VATS); и резекцию опухоли заднего средостения. Все полученные результаты послеоперационного патологического исследования свидетельствовали о наличии хондросаркомы. После этого проводили местную лучевую терапию, направленную на шейный и грудной отделы позвоночника, с дозой 50 Гр/25 F. Через 16 месяцев появились местно-распространенная боль и дискомфорт, и пациентке назначали химиотерапию гемцитабином и эндостаром (3 цикла) и биологическую терапию (2 цикла). Через 2 месяца по результатам повторного MRI шеи наблюдали рецидив развития очага, и данный рецидивирующий очаг лечили с помощью ускорителя для стереотаксической терапии. Через 6 месяцев по результатам повторного PET-CT-обследования наблюдали следующее: рецидив опухоли и метастазирование в части позвоночного канала и межпозвонкового отверстия; инвазию в некоторые соседние кости; множественные метастатические опухоли в обоих легких, правой части плевры, воротах левого легкого, правом надпочечнике и хвосте поджелудочной железы; и инвазию в левую главную поясничную мышцу, которую нельзя было удалить. Затем лечение очагов в теле позвонка проводили с использованием ускорителя для стереотаксической терапии. После лечения боль в шее и плечах пациентки не уменьшалась, и пациентке назначали пероральный прием месконтина (30 мг) два раза в сутки.
Через один месяц после приема у врача пациентке назначали лечение путем перорального приема капсулы дигидрохлорида анлотиниба (12 мг) один раз в сутки (за один цикл лечения считали 2 недели непрерывного приема и 1 неделю отмены).
После прохождения пациенткой 2 циклов по результатам СТ наблюдали рассеянные множественные узелки и опухолевидные образования как в легких, так и в плевре, некоторые из которых были похожи на предыдущие, а некоторые были несколько меньше по сравнению с предыдущими. Опухолевидное образование в правом нижнем отделе плевры инвазировало в правый отдел диафрагмы и стенку грудной клетки, имело менее четкую границу с правым надпочечником и было немного меньше по сравнению с предыдущим результатом. На нижней границе поля сканирования рыхлое опухолевидное образование в левой поясничной мышце было меньше по сравнению с предыдущим результатом. Общий размер целевых очагов составлял 148 мм, что было на 25 мм меньше по сравнению с исходным уровнем (173 мм), и терапевтический эффект оценивали по RECIST1.1 как SD (незначительный). После прохождения пациенткой 4 циклов по результатам СТ было видно, что общий размер целевых очагов составлял 139 мм, что было немного меньше по сравнению с предыдущим результатом. После прохождения пациенткой 6 циклов по результатам СТ было видно, что общий размер целевых очагов составлял 126 мм, что было на 13 мм меньше по сравнению с предыдущим результатом. После прохождения пациенткой 7 циклов по результатам СТ было видно, что общий размер целевых очагов составлял 131 мм, что было немного больше по сравнению с предыдущим результатом. После прохождения пациенткой 11 циклов по результатам СТ было видно, что общий размер целевых очагов составлял 127 мм, что было немного меньше по сравнению с предыдущим результатом. После прохождения пациенткой 14 циклов по результатам СТ было видно, что общий размер целевых очагов составлял 129 мм, что фактически оставалось без изменений по сравнению с предыдущим результатом. После прохождения пациенткой 17 циклов по результатам СТ было видно, что общий размер целевых очагов составлял 131 мм, что фактически оставалось без изменений по сравнению с предыдущим результатом. После прохождения пациенткой 21 цикла по результатам СТ было видно, что общий размер целевых очагов составлял 138 мм, что было немного больше по сравнению с предыдущим результатом. После прохождения пациенткой 25 циклов по результатам СТ было видно, что общий размер целевых очагов составлял 129 мм, что было немного меньше по сравнению с предыдущим результатом.
Пример 5
У 27-летней пациентки с помощью СТ и послеоперационного патологического исследования была диагностирована хондросаркома таза, и очаг прогрессировал после многократного лечения.
Пациентка обнаружила у себя опухолевидное образование в нижней части брюшной полости и пришла на прием к врачу. По результатам СТ было видно, что в полости таза, матке и передней нижней части мочевого пузыря можно было наблюдать нерегулярное затемнение от опухолевидного образования со смешанной плотностью, и данное опухолевидное образование имело максимальное сечение 16 см × 11 см × 13 см. После этого проводили хирургическую резекцию. Результаты послеоперационного патологического исследования: высокодифференцированная хондросаркома. Пациентка не проходила послеоперационную химиолучевую терапию. По результатам повторного осмотра, проведенного через 15 месяцев после приема у врача, был выявлен рецидив данного опухолевидного образования в области таза. Через 6 месяцев была проведена хирургическая операция, и опухоль была неоперабельной из-за обширных спаек, обнаруженных во время операции. Результаты послеоперационного патологического исследования: высокодифференцированная хондросаркома. Затем пациентка проходила химиотерапию опухоли в области таза путем внутриартериальной инфузии, и ей вводили пирарубицин (60 мг), цисплатин (60 мг) и интерлейкин-2 (2 млн. ед.). Через один месяц пациентка без перерыва между курсами лечения проходила химиотерапию опухоли брюшной полости и области таза путем внутриартериальной инфузии, и ей вводили пирарубицин (60 мг), цисплатин (60 мг) и интерлейкин-2 (2 млн. ед.). Пациентка испытывала ухудшение боли в пояснично-крестцовом отделе, которая распространялась на левое бедро, и боль была настолько сильной, что пациентка не могла сидеть и передвигаться при помощи собственных ног. По результатам СТ наблюдали прогрессирование опухолевидного образования в брюшной полости и области тазе.
Через 2 месяца после приема у врача пациентке назначали лечение путем перорального приема капсулы дигидрохлорида анлотиниба (12 мг) один раз в сутки (за один цикл лечения считали 2 недели непрерывного приема и 1 неделю отмены).
После 2 циклов приема проводили СТ-сканирование, и по результатам было видно, что общий размер целевых очагов составлял 210 мм, что не отличалось от исходного уровня (210 мм), и терапевтический эффект оценивали как SD. После 4 циклов приема по результатам повторного СТ-исследования было видно, что общий размер целевых очагов составлял 210 мм, что не отличалось от предыдущего результата. После 6 циклов приема общий размер целевых очагов составлял 220 мм, что было на 10 мм больше по сравнению с предыдущим результатом. После 8 циклов приема по результатам повторного СТ-исследования было видно, что общий размер целевых очагов составлял 240 мм, что было на 20 мм больше по сравнению с предыдущим результатом. После 11 циклов приема по результатам повторного СТ-исследования было видно, что общий размер целевых очагов составлял 240 мм, что не отличалось от предыдущего результата. После 14 циклов приема по результатам повторного СТ-исследования было видно, что общий размер целевых очагов составлял 240 мм, что не отличалось от предыдущего результата.
Пример 6
27 апреля 2013 года 25-летний пациент перенес хирургическое удаление очага остеосаркомы в проксимальном отделе правой плечевой кости и протезирование головки плечевой кости. Результаты послеоперационного патологического исследования свидетельствовали об остеосаркоме (хондробластного типа) проксимальной части правой плечевой кости, которая поразила полость костного мозга и инвазировала в корковый слой кости и мягкую ткань, в опухоли можно было видеть очаговый некроз и липоидный некроз, и не наблюдали инфильтрации опухолевой ткани в эпифизарной зоне и нижнем крае среза. После хирургической операции назначали доксорубицин и ифосфамид. Пациент проходил 4 курса химиотерапии, во время которых имело место сильное угнетение костного мозга. Поддерживающую терапию для костного мозга проводили во время перерыва в химиотерапии до окончания химиотерапии в августе 2013 года. В ходе химиотерапии по результатам повторного PET/CT-обследования всего организма, проведенного в июне 2013 года, наблюдали описанные далее состояния. 1. После хирургической операции в связи с остеосаркомой правой плечевой кости и химиотерапии появилась полосчатое затемнение со слегка повышенным метаболизмом, расположенное вокруг искусственно имплантированной кости в правом предплечье. 2. В правой подмышечной впадине были увеличены лимфатические узлы с небольшим увеличением метаболизма. После завершения химиотерапии пациента лечили введением клеток CIK посредством инфузии. В конце 2015 года пациент испытывал боль в верхней части левой плечевой кости, видимого опухолевидного образования не наблюдалось, и пациент страдал от повторяющихся болей. По результатам MRI, проведенной в мае 2016 года, наблюдали аномальное изменение в средней и верхней части левой плечевой кости, которое представляло собой инфекционный участок или опухание и болезненный участок. По результатам PET/CT, проведенной 12 мая 2016 года, наблюдали описанные далее состояния. 1. После хирургической операции в связи с остеосаркомой правой плечевой кости и комплексного лечения не было признаков рецидива опухоли в правой плечевой кости, а в верхней части левой плечевой кости присутствовал полосчатый гиперметаболический очаг. 2. В обеих подмышечных впадинах не было никаких признаков метастаз в лимфатических узлах. 3. В обеих подмышечных впадинах присутствовали слегка гиперметаболические и увеличенные лимфатические узлы, затем проводили биопсию опухолевидного образования в левой плечевой кости, и результаты патологического исследования свидетельствовали о наличии круглоклеточной опухоли, которую, с большей вероятностью, диагностировали как хондробластную остеосаркому. 7 июня 2016 года и 1 июля 2016 года пациент прошел 2 курса химиотерапии доксорубицином и ифосфамидом, и процесс прошел успешно. По результатам повторного MRI-исследования, проведенного после химиотерапии, было видно, что опухоль была немного большей, чем до этого. 22 июля 2016 года была проведена микроволновая инактивация опухоли проксимальной части левой плечевой кости и внутренняя фиксации костного трансплантата. Из результатов послеоперационных патологических исследований было видно соответствие с патологическими изменениями рецидива остеосаркомы и было видно, что были вовлечены мышечные ткани, прилегающие к опухоли. 17 августа, 8 сентября, 8 октября, 31 октября, 28 ноября и 21 декабря 2016 года вводили высокие дозы метотрексата. Пациент прошел 6 курсов химиотерапии, и процесс прошел успешно. После завершения химиотерапии угнетение костного мозга было оценено как I–II степени. Двустороннее метастазирование в легкие было обнаружено в ноябре 2017 года, заболевание прогрессировало, и химиотерапию не стали продолжать. По результатам повторного СТ-обследования, проведенного 20 октября 2018 года, было видно, что в обоих легких присутствовало множество рассеянных очаговых затемнений с разными размерами, указанные очаговые затемнения были увеличены по количеству и размеру по сравнению с предыдущими результатами, и заболевание прогрессировало.
С 10 ноября 2018 года пациенту было назначено лечение путем перорального приема капсулы дигидрохлорида анлотиниба (12 мг) один раз в сутки (за один цикл лечения считали 2 недели непрерывного приема и 1 неделю отмены). К 21 декабря 2018 года пациентом было пройдено 2 цикла лечения, и по результатам обычной СТ в обоих легких были обнаружены множественные узелки и опухолевидные образования, при этом наибольший очаг (3,2 см) был расположен в средней доле правого легкого. Терапевтический эффект оценивали по RECIST1.1 как SD (незначительный). Общий размер целевых очагов составлял 53,5 мм, что на 5,5 мм меньше по сравнению с исходным уровнем. В настоящее время пациент получает непрерывное лечение.
Пример 7
7 ноября 2016 года 18-летняя пациентка перенесла резекцию очага. Результаты патологического исследования от 15 ноября 2016 года свидетельствовали о наличии остеосаркомы правой большеберцовой кости. 29 ноября 2016 года под общим наркозом была проведена имплантация PORT и была проведена дополнительная послеоперационная системная внутривенная химиотерапия. 1 декабря 2016 года вводили доксорубицин и цисплатин (1 курс химиотерапии), а с 16 декабря 2016 года по 5 января 2017 года вводили метотрексат (2 цикла химиотерапии). По результатам повторного СТ-обследования, проведенного 19 января 2017 года, было видно, что очаг в правой большеберцовой кости было немного больше, чем до этого. 19 января 2017 года вводили ифосфамид (1 курс химиотерапии), и химиотерапия прошла хорошо, без явной желудочно-кишечной реакции и угнетения костного мозга. 7 февраля 2017 года под общим наркозом была произведена сегментарная резекция опухоли проксимальной части правой большеберцовой кости, замена сустава и транспозиция лоскута икроножной мышцы. Интраоперационный диагноз: злокачественная остеосаркома проксимальной части правой большеберцовой кости. Результаты послеоперационного патологического исследования: (край среза возле медуллярной полости правой большеберцовой кости) небольшое количество сломанных костей и интрамедуллярная жировая ткань. Отчет о патологическом исследовании сегмента опухоли: (проксимальная часть правой большеберцовой кости) остеосаркома, при этом опухоль инвазировала и проникла в хрящ на поверхности сустава, обильно проникла в кортикальное вещество кости и инвазировала в окружающую мягкую ткань, а в сосуде наблюдался опухолевый тромб. 24 февраля 2017 года вводили доксорубицин и цисплатин (1 курс химиотерапии), и после химиотерапии у пациентки имела место лейкоцитопения (III степени). 10 марта 2017 года вводили ифосфамид (1 курс химиотерапии), и после химиотерапии у пациентки имела место лейкоцитопения (II степени) и отсутствовали явные побочные эффекты, возникающие в результате химиотерапии. 31 марта 2017 года вводили метотрексат, и у пациентки имело место повреждение печени (IV степени), которое уменьшалось после симптоматического лечения. 15 апреля 2017 года вводили доксорубицин и цисплатин (1 курс химиотерапии). После профилактики рвоты у пациентки имела место рвота (II степени), которая уменьшалась после симптоматического лечения. 3 мая 2017 года проводили химиотерапию ифосфамидом, и после химиотерапии у пациентки имела место лейкоцитопения (IV степени). 20 мая 2017 года проводили химиотерапию метотрексатом, и после химиотерапии у пациентки имело место повреждение печени (II степени). 4 июня 2017 года проводили химиотерапию доксорубицином и цисплатином, 19 июня 2017 года проводили химиотерапию ифосфамидом, и у пациентки имела место лейкоцитопения (IV степени). 11 июля 2017 года проводили химиотерапию метотрексатом, и у пациентки имело место повреждение печени (I степени). 29 июля 2017 года проводили химиотерапию доксорубицином и цисплатином, и у пациентки имела место лейкоцитопения (II степени). 16 августа 2017 года проводили химиотерапию ифосфамидом, и после нее у пациентки имела место лейкоцитопения (IV степени). 6 сентября 2017 года проводили химиотерапию метотрексатом, и у пациентки имело место угнетение костного мозга (I степени). По результатам повторного СТ-обследования, проведенного 3 января 2018 года, было видно, что маленькие узелки в основании нижней доли левого легкого были примерно схожи с предыдущими узелками, а в дорсальном сегменте нижней доли левого легкого недавно сформировались тонкие и маленькие узелки. По результатам повторного СТ-обследования, проведенного в октябре 2018 года, было видно метастазирование в легкие, метастазирование в область таза и опухолевидное образование позади правой бедренной кости, что свидетельствовало о возможности рецидива. 30 октября 2018 года проводили пункционную биопсию опухолевидного образования в правом бедре, и результаты патологических исследований свидетельствовали о высокозлокачественной веретеноклеточной саркоме с массивным коагуляционным некрозом (в мягких тканях возле нижней части правой бедренной кости).
С 16 ноября 2018 года пациентке было назначено лечение путем перорального приема капсулы дигидрохлорида анлотиниба (12 мг) один раз в сутки (за один цикл лечения считали 2 недели непрерывного приема и 1 неделю отмены). К 26 декабря 2018 года пациенткой было пройдено 2 курса лечения. По результатам СТ в нижней доле правого легкого были видны узелки смешанной плотности, маленькие узелки были видны в основании нижней доли левого легкого, которые были примерно схожи с предыдущими узелками, было видно затемнение от опухолевидного образования на правой стенке таза, которое сопровождалось окостенением и некрозом и имело меньший размер, чем прежде. Кроме того, по результатам СТ было видно, что правая большеберцовая кость была примерно схожа с результатами предыдущего исследования. Терапевтический эффект оценивали по RECIST1.1 как SD (незначительный). Общий размер целевых очагов составлял 218 мм, что на 13 мм меньше по сравнению с исходным уровнем. В настоящее время пациентка получает непрерывное лечение.
Пример 8
32-летняя пациентка в течение 6 месяцев без явного предрасполагающего фактора испытывала боль на внешней стороне правой голени. Боль была постоянной и не связанной с такими движениями, как ходьба, и не уменьшалась даже после отдыха. Пациентка не проходила ни диагностику, ни лечение, а боль постепенно усиливалась и проявлялась по ночам. Был сделан рентгеновский снимок, и на снимке было видное остеолитическое повреждение на проксимальном конце правой малоберцовой кости. 1 декабря 2017 года пациентка пришла на прием к врачу, а 5 декабря была сделана биопсия с рассечением опухоли конечности. 7 декабря по результатам морфологической диагностики было выдвинуто предположение о наличии мезенхимальной немелкоклеточной злокачественной опухоли проксимального отдела правой малоберцовой кости, а при сочетании морфологического диагноза с клинической визуализацией нельзя было исключать и остеосаркому. 19 апреля 2018 года результаты послеоперационных патологических исследований свидетельствовали, что остеосаркома проксимальной части правой малоберцовой кости сопровождалась изменениями, появившимися после химиотерапии, а степень некроза опухоли составляла менее 90%.
12 декабря 2017 года, 7 февраля 2018 года, 4 мая 2018 года и 6 июля 2018 года в течение 1 суток соответственно проводили химиотерапию метотрексатом. Химиотерапию (1 цикл) ифосфамидом (IFO) проводили в следующие периоды времени: с 16 декабря 2017 года по 30 декабря 2017 года, со 2 марта 2018 года по 7 марта 2018 года (терапевтический эффект оценивали как SD), с 18 апреля 2018 по 22 апреля 2018 года (снижение уровня тромбоцитов (IV степень)), с 14 июня 2018 года по 18 июня 2018 года (терапевтический эффект оценивали как SD), с 30 августа 2018 года по 3 сентября 2018 года (терапевтический эффект оценивали как PD). Химиотерапию цисплатином и амрубицином (1 цикл) проводили соответственно в следующие периоды времени: с 17 января 2018 года по 20 января 2018 года, с 24 мая 2018 года по 27 мая 2018 года и с 20 июля 2018 года по 23 июля 2018 года (терапевтический эффект оценивали как SD). По результатам комплексной оценки было выявлено, что поначалу (с декабря 2017 года по март 2018 года) химиотерапия первой линии переносилась пациенткой нормально, а в более поздние сроки (после апреля 2018 года) химиотерапия второй линии переносилась плохо, было видно угнетение костного мозга, а патологическое состояние пациентки прогрессировало.
История болезни пациентки соответствовала требованиям клинического испытания для назначения гидрохлорида анлотиниба для лечения остеосаркомы. С 12 октября 2018 года пациентке было назначено лечение путем перорального приема капсулы дигидрохлорида анлотиниба (12 мг) один раз в сутки (за один цикл лечения считали 2 недели непрерывного приема и 1 неделю отмены). 23 ноября 2018 года проводили первую оценку опухоли после того, как пациентка уже прошла 2 цикла. По сравнению с исходным уровнем (37 мм) (размер целевых очагов в средней доле правого легкого составлял 24 мм, а размер целевых очагов в нижней доле правого легкого составлял 13 мм) размер целевых очагов уменьшился до 20 мм (размер целевых очагов в средней доле правого легкого составлял 10 мм, а размер целевых очагов в нижней доле правого легкого составлял 10 мм). 3 января 2019 года проводили оценку опухоли после 4 циклов приема. Общий длинный диаметр целевых очагов составлял 16 мм (размер целевых очагов в средней доле правого легкого составлял 10 мм, а размер целевых очагов в нижней доле правого легкого составлял 6 мм). В настоящее время пациентка получает непрерывное лечение.
Выше описаны лишь предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует отметить, что, как понятно специалистам в данной области техники, также можно внести некоторые модификации и дополнения без отступления от способа по настоящему изобретению, и эти модификации и дополнения также следует рассматривать как подпадающие под объем защиты настоящего изобретения.
Claims (14)
1. Применение анлотиниба и его фармацевтически приемлемой соли при приготовлении лекарственного средства для ингибирования запущенной и/или метастатической остеосаркомы.
2. Применение анлотиниба и его фармацевтически приемлемой соли в качестве усилителя цисплатина при ингибировании запущенной и/или метастатической остеосаркомы.
3. Применение по п. 1 или 2, где фармацевтически приемлемая соль анлотиниба представляет собой дигидрохлорид.
4. Применение по п. 1 или 2, где остеосаркома представляет собой первичную остеосаркому и/или вторичную остеосаркому.
5. Применение по п. 1 или 2, где остеосаркома представляет собой остеогенную остеосаркому и/или остеолитическую остеосаркому.
6. Применение по п. 1 или 2, где остеосаркома представляет собой остеобластную остеосаркому, хондробластную остеосаркому и/или фибробластную остеосаркому.
7. Применение по п. 1 или 2, где метастатическая остеосаркома представляет собой остеосаркому с метастазированием в легкие.
8. Применение по п. 1 или 2, где субъект с остеосаркомой уже проходил лечение с помощью химиотерапии и/или лучевой терапии.
9. Применение по п. 8, где химиотерапевтическое средство, применяемое при химиотерапии, которую получает субъект с остеосаркомой, включает метотрексат, ифосфамид, цисплатин и доксорубицин.
10. Применение по п. 8, где заболевание прогрессирует после прохождения субъектом с остеосаркомой лечения с помощью химиотерапии и/или лучевой терапии.
11. Применение по п. 1 или 2, где суточная доза указанного анлотиниба или его фармацевтически приемлемой соли, вводимая пациенту, выбрана из одной из следующих доз: 8 мг, 10 мг, 12 мг, 14 мг или 16 мг.
12. Применение по п. 11, где анлотиниб или его фармацевтически приемлемая соль вводится пациенту посредством дробного введения, указанное дробное введение предусматривает период введения и период отсутствия введения, и режим дробного введения представляет собой непрерывное введение в течение 2 недель и отмену на 1 неделю.
13. Применение по п. 1, где анлотиниб или его фармацевтически приемлемая соль вводится пациенту с остеосаркомой одновременно или последовательно с другим(и) противоопухолевым(и) лекарственным(и) средством(ами), при этом указанное другое противоопухолевое лекарственное средство включает алкилирующее средство, комплекс платины, производное фторпиримидина, камптотецин и аналоги камптотецина, антрахиноновый противоопухолевый антибиотик и таксаны.
14. Применение фармацевтической композиции для ингибирования запущенной и/или метастатической остеосаркомы, при этом композиция содержит анлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810058487.7A CN107970241B (zh) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | 一种新型酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在制备抑制骨肉瘤的药物中的应用 |
CN201810058487.7 | 2018-01-22 | ||
PCT/CN2019/071846 WO2019141170A1 (zh) | 2018-01-22 | 2019-01-16 | 一种新型酪氨酸激酶抑制剂-安罗替尼在骨肉瘤和软骨肉瘤的应用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020124923A RU2020124923A (ru) | 2022-02-24 |
RU2020124923A3 RU2020124923A3 (ru) | 2022-04-26 |
RU2787235C2 true RU2787235C2 (ru) | 2022-12-30 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001029025A2 (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2008112407A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Advenchen Laboratories, Llc | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001029025A2 (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2008112407A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Advenchen Laboratories, Llc | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
A. LUETKE et al. Osteosarcoma treatment - Where do we stand? A state of the art review. Cancer Treatment Reviews, 2014, 40(4):523-532. * |
SUN et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumor properties of anlotinib, an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced refractory solid tumors. Journal of Hematology & Oncology, 2016, 9:105, DOI:10.1186/s13045-016-0332-8. WEEKES D. et al. Regulation of osteosarcoma cell lung metastasis by the c-Fos/AP-1 target FGFR1. Oncogene, 2016 June 2, 35(22):2852-2861. doi:10.1038/onc.2015.344. * |
Эффективность терапии анлотинибом в лечении больных распространенными саркомами мягких тканей (результаты клинического исследования 2 фазы). Специальный выпуск Газеты RUSSCO (Лучшее по материалам конгресса Американского общества клинической онкологии 2016), 2016, N7, с.93. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3744325B1 (en) | Application of novel tyrosine kinase inhibitor, anlotinib, in osteosarcoma and chondrosarcoma | |
US10183017B2 (en) | Methods and uses of quinoline derivatives in the treatment of soft tissue sarcomas and pharmaceutical compositions for treatment of same | |
US20200316053A1 (en) | Application of novel tyrosine kinase inhibitor, anlotinib, in osteosarcoma and chondrosarcoma | |
CN111012785B (zh) | 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途 | |
PL231418B1 (pl) | 40-O-( 2-hydroksyetylo)- rapamycyna do zastosowania w leczeniu guzów litych płuc, innych niż nowotwór tkanki limfatycznej | |
CN109069500B (zh) | 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物 | |
CN112057452A (zh) | 治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 | |
TW202110434A (zh) | 用於轉移性或晚期乳癌患者的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧苯基]-8,9-二氫-7h-苯并[7]輪烯-2-羧酸 | |
RU2787235C2 (ru) | Применение нового ингибитора тирозинкиназ, анлотиниба, при остеосаркоме и хондросаркоме | |
UA82071C2 (en) | Therapeutic use of n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridine-3-sulphonamide for treatment of cancer and pain caused by it | |
WO2023168036A1 (en) | Method of treatment including kras g12c inhibitors and shp2 inhibitors | |
CN109876000A (zh) | 帕布昔利布在黏膜恶性黑色素瘤中的应用 | |
TW476649B (en) | Pharmaceutical composition for treating bone disease of multiple myeloma | |
CN111821302A (zh) | 用于联合治疗软骨肉瘤的喹啉类化合物 | |
KR20200131265A (ko) | 비인두암을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체 | |
CN110339195A (zh) | 用于治疗胆管癌的喹啉衍生物 | |
CN114761010B (zh) | 喹唑啉衍生物或其盐的联用药物组合物及其用途 | |
WO2023144626A1 (en) | Pharmaceutical composition including phthalazinone derivative for co-administration with anticancer drug | |
CN111407760B (zh) | 一种治疗小儿骨肉瘤的药物组合物 | |
Dei Tos et al. | Angelo Paolo DeiTos, Marco Gambarotti, and Alberto Righi | |
JP2019108385A (ja) | がん治療 | |
Song | Progress in Metastasis and Treatment of Osteosarcoma | |
CN112294813A (zh) | 喹啉衍生物在治疗脊索瘤中的用途 | |
CN111821459A (zh) | 用于联合治疗骨肉瘤的喹啉类化合物 | |
CN111110681A (zh) | 喹啉衍生物联合卡培他滨在治疗肝癌的用途 |