JP2010521473A - 血管形成阻害剤としての化合物 - Google Patents
血管形成阻害剤としての化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010521473A JP2010521473A JP2009553672A JP2009553672A JP2010521473A JP 2010521473 A JP2010521473 A JP 2010521473A JP 2009553672 A JP2009553672 A JP 2009553672A JP 2009553672 A JP2009553672 A JP 2009553672A JP 2010521473 A JP2010521473 A JP 2010521473A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- yloxy
- indol
- lower alkyl
- methoxyquinolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 112
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- -1 Benzyl 1-((4- (1H-indol-5-ylamino) -6-methoxyquinolin-7-yloxy) methyl) cyclopropylcarbamate Chemical compound 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GGNZRAOHIYRIQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(CN(C)C)CC1 GGNZRAOHIYRIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGVUDCZRCDCTHV-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 LGVUDCZRCDCTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFUUBDXZKVMUSX-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]-n,n-dimethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(C(=O)N(C)C)CC1 GFUUBDXZKVMUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSMZEXLVHXZPEF-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 KSMZEXLVHXZPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVCVUOBOBQDOED-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(C(O)=O)CC1 XVCVUOBOBQDOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYSIFTPLFAFLQF-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 IYSIFTPLFAFLQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNPZPZJKNNIML-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[[1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)cyclopropyl]methoxy]quinoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(CN2CCCC2)CC1 LPNPZPZJKNNIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUGCRGLUEASCKE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[[1-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]cyclopropyl]methoxy]quinoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(CN2CCN(C)CC2)CC1 CUGCRGLUEASCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVYKRZRXDSFTNV-UHFFFAOYSA-N 7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxy-n-(2-methyl-1h-indol-5-yl)quinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 KVYKRZRXDSFTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFDBPAFRILFYNK-UHFFFAOYSA-N 7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-n-(1h-indol-5-yl)-6-methoxyquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C=CNC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 NFDBPAFRILFYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQNSBKLDCGCFRA-UHFFFAOYSA-N 7-[[1-(dimethylamino)cyclopropyl]methoxy]-6-methoxy-n-(2-methyl-1h-indol-5-yl)quinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(N(C)C)CC1 SQNSBKLDCGCFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVQQTUXHFALPOP-UHFFFAOYSA-N 7-[[1-(dimethylamino)cyclopropyl]methoxy]-n-(1h-indol-5-yl)-6-methoxyquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C=CNC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(N(C)C)CC1 JVQQTUXHFALPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIRYIHPIOWCLPK-UHFFFAOYSA-N [1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(C(=O)N2CCOCC2)CC1 CIRYIHPIOWCLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 claims description 2
- QGTPGKHDQIEYIF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C2=NC=CC(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)=C2C=C(OC)C=1OCC1(C(=O)OC)CC1 QGTPGKHDQIEYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCJWYHHZTSLPIS-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(NCC2CC2)CC1 GCJWYHHZTSLPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGHGYDLALSEDJY-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[4-(1h-indol-5-ylamino)-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]acetamide Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C=CNC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(NC(C)=O)CC1 AGHGYDLALSEDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRUHSGBAYYNXET-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]acetamide Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(NC(C)=O)CC1 QRUHSGBAYYNXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUNCIPRQZJMERF-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)amino]quinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]acetamide Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(NC(C)=O)CC1 DUNCIPRQZJMERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRKLPIWHFBRHRX-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]acetamide Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(NC(C)=O)CC1 GRKLPIWHFBRHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HURZIJKZCLTFEY-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]methyl]cyclopropanamine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(CNC2CC2)CC1 HURZIJKZCLTFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- NRIKDEJNCFWZRZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]-n,n-dimethylcyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(N(C)C)CC1 NRIKDEJNCFWZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSKFICBAZFUWDY-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]-n,n-dimethylcyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(N(C)C)CC1 GSKFICBAZFUWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPVQYNJBZRRMGC-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]methyl]morpholine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(CN2CCOCC2)CC1 MPVQYNJBZRRMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQLCTBSZHWCAEP-UHFFFAOYSA-N [1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(C(=O)N2CCN(C)CC2)CC1 XQLCTBSZHWCAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GMWDXUQRBAUQJE-UHFFFAOYSA-N [1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(C(=O)N2CCCC2)CC1 GMWDXUQRBAUQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIVBXOVLCHPABO-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]-n-methylcyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(N(C)CC2CC2)CC1 HIVBXOVLCHPABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JQDUZQGJJNBBSQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[4-(1h-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]acetamide Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=CNC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(NC(C)=O)CC1 JQDUZQGJJNBBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJMHASSOQOGPHH-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(C(=O)NC2CC2)CC1 JJMHASSOQOGPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 10
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 abstract description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 9
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 9
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYKLZPMKNBDEOF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)C=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 SYKLZPMKNBDEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 2
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- TWUIVVKKBNGSPY-UHFFFAOYSA-N [1-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclopropyl]methyl methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1(COS(=O)(=O)C)CC1 TWUIVVKKBNGSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- NEADDPUGWWCACV-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinolin-7-yl]oxymethyl]-n,n-dimethylcyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(N(C)C)CC1 NEADDPUGWWCACV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXIAMJKBHDEZKP-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-methoxy-4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]quinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1(C(O)=O)CC1 LXIAMJKBHDEZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQULCCZIXYRBSE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 JQULCCZIXYRBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUWDFMLZLNJTL-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-indol-5-ylamino)-6-methoxyquinolin-7-ol Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(NC2=C3C=C(C(=CC3=NC=C2)O)OC)=C1 LXUWDFMLZLNJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZNICPMZHBROC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1h-indol-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1F KYZNICPMZHBROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWRMOYYUHIPDT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1F UMWRMOYYUHIPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIPOUXCNLJAENZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C)NI Chemical compound CC(C)C(C)NI DIPOUXCNLJAENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTFISRGBAWAQU-UHFFFAOYSA-N CC1(COC(C=C(C2=C3)N=CC=C2O)=C3OC)CC1 Chemical compound CC1(COC(C=C(C2=C3)N=CC=C2O)=C3OC)CC1 WSTFISRGBAWAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAZQQRNYILEOGE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1(CO)CC1 VAZQQRNYILEOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YLNAXTUVFOXHTI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(CO)CC1 YLNAXTUVFOXHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFUMWMHEQYQCM-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(4-acetyl-2-methoxyphenoxy)methyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C(C)=O)C=C(OC)C=1OCC1(C(=O)OC)CC1 LVFUMWMHEQYQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWWQAQMWABISQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(4-acetyl-5-amino-2-methoxyphenoxy)methyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C(N)=C(C(C)=O)C=C(OC)C=1OCC1(C(=O)OC)CC1 PPWWQAQMWABISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDGHVOWGHUWCCT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(4-chloro-6-methoxyquinolin-7-yl)oxymethyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C2=NC=CC(Cl)=C2C=C(OC)C=1OCC1(C(=O)OC)CC1 RDGHVOWGHUWCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPWWSFAKZTZXRM-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indol-5-yl)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=C(NC=3C=C4C=CNC4=CC=3)C=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 RPWWSFAKZTZXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N tricyclazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N1C=NN=C1S2 DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、プロテインチロシンキナーゼに関連する癌のような血管形成に関連する病状の治療のための化合物、その製造方法、活性成分としてそれを含む医薬組成物、治療方法、ヒトのような温血動物においてチロシンキナーゼ減少効果を阻害するために用いられる薬物としてのその使用に関する。
R1、R2、R3は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル又は低級アルキニルからそれぞれ独立して選択され、
R4及びR5は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−SO2−、アリール−SO2−、アリール低級アルキレニル−SO2−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−N(R)C(=O)−、アリール−N(R)C(=O)−又はアリール低級アルキレニル−N(R)C(=O)からそれぞれ独立して選択され、R4及びR5は一緒に結合して窒素を結合した3〜8員環の飽和又は不飽和環を形成し、
R6は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、
W及びZは、O、S、N−R又はCH−Rからそれぞれ独立して選択され、
Gは、C−R、C−(CN)又はNから選択され、
a及びcは、0、1、2、3又は4からそれぞれ独立して選択され、
bは1、2、3、4又は5から選択され、
環Qは、5〜13員環の単環、二環又は三環式部分であり、該部分は飽和又は不飽和であってもよく、芳香属又は非芳香族であってもよく、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい)の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
Rは、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル又は低級ヘテロシクリルから選択され、好ましくは、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、
R1、R2、R3は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル又は低級アルキニルからそれぞれ独立して選択され、好ましくは、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシから選択され、
R4及びR5は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−SO2−、アリール−SO2−、アリール低級アルキレニル−SO2−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−N(R)C(=O)−、アリール−N(R)C(=O)−又はアリール低級アルキレニル−N(R)C(=O)からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−又はCH3C(=O)−から選択され、R4及びR5は一緒に結合して窒素を結合した3〜8員環の飽和又は不飽和環を形成し、好ましくはR4及びR5は窒素を結合したヘテロシクリルとして4〜6員環の飽和環を形成し、
R6は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、好ましくはHであり、
W及びZは、O、S、N−R又はCH−Rからそれぞれ独立して選択され、好ましくは、W及びZはO又はN−Rから選択され、
Gは、C−R、C−(CN)又はNから選択され、好ましくはC−R又はNから選択され、
a及びcは、0、1、2、3又は4からそれぞれ独立して選択され、好ましくは0、1又は2から選択され、
bは1、2、3、4又は5から選択され、好ましくは1、2又は3から選択され、
環Qは、5〜13員環の単環、二環又は三環式部分であり、該部分は飽和又は不飽和であってもよく、芳香属又は非芳香族であってもよく、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、好ましくは環Qは、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、アリール又は9〜10員環の複素環芳香族二環式部分である。
化合物を、tween80及び0.5%CMCと、懸濁液として混合した。メスのヌードマウス(17〜19g)を用いた。ヒト癌細胞系を0.9%NaCl溶液で希釈し(1:4)、各マウスに0.2mL皮下注射した。全ての動物(n=12)を、ランダムに試験及びコントロール群に分けた。試験群は、10〜18日間の腫瘍の注射の5〜10日後に、0.5〜500mg/kg用量で、1日に1回薬物を経口投与した。21日目に動物を犠牲にし、両方の群について各腫瘍を抽出し、重量を測定し、抗腫瘍活性についての割合の相違を計算した。
GはC−R又はNから選択され、
R、R1、R2及びR3は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシからそれぞれ独立して選択され、
R4及びR5は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−からそれぞれ独立して選択され、
R6はH又はFであり、
bは1、2又は3から選択され、
環Qは、以下の群:
R、R1、R2及びR3は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシからそれぞれ独立して選択され、
R4及びR5は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−からそれぞれ独立して選択され、
bは1、2又は3から選択される)又は薬学的に許容されるその塩。
R4はH又はCH3であり、
R5は、H、CH3、CH3CO−、BzlOCO−又はt−BuOCO−から選択され、
bは1、2又は3から選択され、
GはCH又はNであり、
RはH又は2−CH3である)又は薬学的に許容されるその塩。
EtOH:エタノール、MeOH:メタノール、RT:室温、DMA:N,N−ジメチルアセトアミド、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、DCM:ジクロロメタン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMAP:ジメチルアミノピリジン、EtOAc:酢酸エチル、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、MsCl:塩化メタンスルホニル、eq:当量、g:グラム、mg:ミリグラム、mL:ミリリットル、μL:マイクロリットル。
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−オール(WO2006108059)(1g)を、POCl3(8mL)を用いて3時間還流した。反応物を濃縮し、DCM(80mL)に溶解し、氷水、次いで食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して乾燥し、暗黄色の固体を4−クロロ−7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリンとして得、これをイソプロパノール(15mL)中の5−アミノインドール(600mg)と混合した。混合物を1時間還流し、室温まで冷却し、沈殿物をろ過し、生成物を、4−(lH−インドール−5−イルアミノ)−7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリンとして得た。(710mg)。この生成物を、EtOH(80mL)中、Pd/c(10%、100mg)と混合し、50psiで8時間水素化し、灰色の懸濁液を得、これを濃縮して乾燥し、4−(lH−インドール−5−イルアミノ)−7−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン(〜85%純度)として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
方法A:実施例1の生成物(100mg)を、EtOH(20mL)中、Pd/C(10%,40mg)と混合し、50psiで12時間、水素化した。反応物をセライトでろ過し、濃縮し、標題の化合物を得た。Mass:(M+1),375。
実施例2の生成物(60mg)を、DCM(5mL)中、HCHO(30μL,H2O 中37%)、NaBH(OAc)3(2当量)と混合し、室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の化合物を得た。Mass:(M+1),403。
実施例3の生成物(50mg)を、DCM(8mL)中、無水酢酸(30μL)と混合し、室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物を得た。Mass:(M+1),417。
5−アミノインドールに代え、2−メチル−5−アミノインドールを用い、実施例1と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),523。
実施例5の化合物から開始し、実施例2と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),389。
実施例6の化合物から開始し、実施例3と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),417。
実施例6の化合物から開始し、実施例4と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),431。
ジメチル1,1−シクロプロパンジカルボキシレート(5mL)を、MeOH(40mL)/水(4mL)中、NaOH(1.4g)と混合した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣にエーテル(50mL)、水(50mL)を加え、1回抽出した。水層を6N HClを用いて酸性化し、エーテルで3回抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、l−(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(4g)を得た。
実施例9の生成物(300mg)を、MeOH(15mL)中、15% NaOH(3当量)と混合し、30分間還流した。反応物を濃縮し、pH=6に調整し、次いで、ろ過し、標題の化合物(150mg)を得た。Mass:(M+1),437。
実施例10の生成物(100mg)を、DCM(20mL)中、DIPEA(1.5当量)、EDC(1.25当量)、HOBt(1当量)及びジメチルアミン塩酸塩(3当量)と混合した。反応物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥した。この溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物(80mg)を得た。Mass:(M+1),464。
実施例11の生成物(80mg)を、THF(10mL)中、LAH(2当量)と一緒に0℃で10分間撹拌した。反応物を45分間還流し、水で反応を停止した。溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物(50mg)を得た。Mass:(M+1),450。
ジメチルアミン塩酸塩に代え、ピロリジンを用いることにより、実施例11と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),490。
実施例13の化合物から開始し、実施例12と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),476。
ジメチルアミン塩酸塩に代え、4−メチルピペラジンを用いることにより、実施例11と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),519。
実施例15の化合物から開始し、実施例12と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),505。
ジメチルアミン塩酸塩に代え、モルホリンを用いることにより、実施例11と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),506。
実施例17の化合物から開始し、実施例12と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),492。
方法A:0℃で、1−((4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパン−カルボン酸(5−ヒドロキシインドールを用いることにより、実施例9、10と同様に製造)(800mg)を、アセトン(10mL)中、DIPEA(1mL)と混合した。反応物に、ClCOOCH2CH(CH3)2(600μL)をゆっくりと加え、0℃から室温で2時間撹拌した。NaN3(1g)/H2O(1mL)を反応物に加え、30分間撹拌した。反応物をEtOAc、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、更に精製することなく濃縮した。残渣をトルエン(15mL)中、ベンジルアルコール(450L)と混合し、1.5時間還流した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムを用いて精製し、標題の化合物(300mg)を得た。Mass:(M+1),510。
実施例19の化合物から開始し、実施例2と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),376。
実施例20の化合物から開始し、実施例3と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),404。
実施例20の化合物から開始し、実施例4と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),418。
5−ヒドロキシインドールに代え、2−メチル−4−フルオロ−5−ヒドロキシインドールを用いることにより、実施例19と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),542。
実施例23の化合物から開始し、実施例2と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),408。
実施例24の化合物から開始し、実施例3と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),436。
実施例24の化合物から開始し、実施例4と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),450。
実施例24の化合物(100mg)を、EtOH(8mL)中、シクロプロパンカルバルデヒド(2当量)と一緒に4時間還流した。この反応物に、NaBH4(2.2当量)を加え、反応物を20分間還流し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物(50mg)を得た。Mass:(M+1),462。
実施例27の化合物(50mg)を、DCM(5mL)中、HCHO(2当量,H2O 中37%)、NABH(OAc)3(2当量)と混合し、室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、標題の生成物(20mg)を得た。Mass:(M+1),476。
5−ヒドロキシインドールに代え、2−メチル−5−ヒドロキシインドールを用いることにより、実施例19と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),524。
実施例29の化合物から開始し、実施例2と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),390。
実施例30の化合物から開始し、実施例3と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),418。
実施例30の化合物から開始し、実施例4と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),432。
ジメチルアミン塩酸塩に代え、シクロプロピルアミンを用いることにより、実施例11同様の方法により、標題の生成物を製造した。Mass:(M+1),476。
実施例34の化合物から開始し、実施例12と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),462。
実施例34の化合物から開始し、実施例28と同様の方法により、標題の化合物を製造した。Mass:(M+1),476。
実施例21(又は実施例24、又は実施例25、又は実施例27、又は実施例28)の化合物(100mg)をEtOAc(1mL)に溶解し、この溶液に2N HCl/エーテル溶液(0.5mL)を加えた。この溶液を濃縮し、灰色がかった白色固体をHCl塩として得た。
以下は製剤の実施例であり、それらは単に具体例であり、限定的であるとして解釈されない。
各カプセルは以下を含む:
実施例21の化合物 100.0mg
(又は実施例24、又は実施例25、又は実施例27、又は実施例28)
コーンスターチ 23.0mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 22.5mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
150.0mg
溶液はは以下を含む:
実施例20の化合物 1〜10g
(又は実施例24、又は実施例25、又は実施例27、又は実施例28)
酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜1g
エチルp−ヒドロキシベンゾエート 0.1g
精製水 88.9〜98.4g
100.0g
飼料を混合するための粉末は、以下を含む:
実施例20の化合物 1〜10g
(又は実施例24、又は実施例25、又は実施例27、又は実施例28)
コーンスターチ 98.5〜89.5g
軽質無水ケイ酸 0.5g
100.0g
Claims (13)
- 式I
R1、R2、R3は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル又は低級アルキニルからそれぞれ独立して選択され、
R4及びR5は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−SO2−、アリール−SO2−、アリール低級アルキレニル−SO2−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−N(R)C(=O)−、アリール−N(R)C(=O)−又はアリール低級アルキレニル−N(R)C(=O)からそれぞれ独立して選択され、R4及びR5は一緒に結合して窒素を結合した3〜8員環の飽和又は不飽和環を形成し、
R6は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、
W及びZは、O、S、N−R又はCH−Rからそれぞれ独立して選択され、
Gは、C−R、C−(CN)又はNから選択され、
a及びcは、0、1、2、3又は4からそれぞれ独立して選択され、
bは1、2、3、4又は5から選択され、
環Qは、5〜13員環の単環、二環又は三環式部分であり、該部分は飽和又は不飽和であってもよく、芳香属又は非芳香族であってもよく、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Rが、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル又は低級ヘテロシクリルから選択され、
R1、R2、R3が、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル又は低級アルキニルからそれぞれ独立して選択され、
R4及びR5が、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−又はCH3C(=O)−からそれぞれ独立して選択され、R4及びR5が、一緒に結合して窒素を結合した3〜8員環の飽和又は不飽和環を形成し、
R6が、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、
W及びZが、O、S、N−R又はCH−Rからそれぞれ独立して選択され、
Gが、C−R、C−(CN)又はNから選択され、
a及びcが、0、1、2、3又は4からそれぞれ独立して選択され、
bが1、2、3、4又は5から選択され、
環Qが、5〜13員環の単環、二環又は三環式部分であり、該部分は飽和又は不飽和であってもよく、芳香属又は非芳香族であってもよく、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Rが、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル又は低級ヘテロシクリルから選択され、
R1、R2、R3が、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル又は低級アルキニルからそれぞれ独立して選択され、
R4及びR5が、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−又はCH3C(=O)−からそれぞれ独立して選択され、R4及びR5が、窒素を結合したヘテロシクリルとしての4〜6員環の飽和環を形成し、
R6が、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され、
W及びZが、O、S、N−R又はCH−Rからそれぞれ独立して選択され、
Gが、C−R、C−(CN)又はNから選択され、
a及びcが、0、1又は2からそれぞれ独立して選択され、
bが1、2又は3から選択され、
環Qが、O、N及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む9〜10員環の複素環芳香族二環式部分である、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 式II
GはC−R又はNから選択され、
R、R1、R2及びR3は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシからそれぞれ独立して選択され、
R4及びR5は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−からそれぞれ独立して選択され、
R6はH又はFであり、
bは1、2又は3から選択され、
環Qは、以下の群:
- 式III
R、R1、R2及びR3は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシからそれぞれ独立して選択され、
R4及びR5は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−からそれぞれ独立して選択され、
bは1、2又は3から選択される)で表わされる、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - ベンジル1−((4−(1H−インドール−5−イルアミノ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート、
7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−N−(1H−インドール−5−イル)−6−メトキシキノリン−4−アミン、
7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−N−(1H−インドール−5−イル)−6−メトキシキノリン−4−アミン、
N−(1−((4−(lH−インドール−5−イルアミノ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)アセトアミド、
ベンジル1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート、
7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシ−N−(2−メチル−lH−インドール−5−イル)キノリン−4−アミン、
7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシ−N−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)キノリン−4−アミン、
N−(1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)アセトアミド、
メチル1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート、
1 −((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸、
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−N,N−ジメチル−シクロプロパンカルボキシアミド、
1−(1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)−N,N−ジメチルメタンアミン、
(1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
4−(4−フルオロ−2−メチル−lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−((1−(ピロリジン−l−イルメチル)シクロプロピル)メトキシ)キノリン、
(1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−((1−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−シクロプロピル)メトキシ)キノリン、
(1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)(モルホリノ)メタノン、
4−((1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)モルホリン、
ベンジル1−((4−(lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート、
1−((4−(lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンアミン、
1−((4−(lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−N,N−ジメチルシクロプロパンアミン、
N−(1−((4−(lH−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)アセトアミド、
ベンジル1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート、
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンアミン、
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−N,N−ジメチルシクロプロパンアミン、
N−(1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)アセトアミド、
N−(シクロプロピルメチル)−1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)−メチル)シクロプロパンアミン、
N−(シクロプロピルメチル)−1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−N−メチルシクロプロパンアミン、
ベンジル1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート、
1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンアミン、
1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)−N,N−ジメチルシクロプロパンアミン、
N−(1−((6−メトキシ−4−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)アセトアミド、
N−シクロプロピル−1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−シクロプロパンカルボキシアミド、
N−((1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)−メチル)シクロプロパンアミン、
N−((1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピル)−メチル)−N−メチルシクロプロパンアミンからなる群から選択される、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 活性成分としての請求項1〜8のいずれか1項に定義された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、若しくは該化合物の水和物又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物の有効量を投与することを含む、被験者における癌の治療方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物の有効量を投与することを含む、被験者における血管形成の治療方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89469207P | 2007-03-14 | 2007-03-14 | |
US60/894,692 | 2007-03-14 | ||
US94169807P | 2007-06-04 | 2007-06-04 | |
US60/941,698 | 2007-06-04 | ||
US12/036,244 | 2008-02-23 | ||
US12/036,244 US8148532B2 (en) | 2007-03-14 | 2008-02-23 | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
PCT/US2008/054816 WO2008112407A1 (en) | 2007-03-14 | 2008-02-24 | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010521473A true JP2010521473A (ja) | 2010-06-24 |
JP5522371B2 JP5522371B2 (ja) | 2014-06-18 |
Family
ID=39759893
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009553672A Active JP5522371B2 (ja) | 2007-03-14 | 2008-02-24 | 化合物とその製造方法、および医薬組成物 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8148532B2 (ja) |
EP (1) | EP2125776B1 (ja) |
JP (1) | JP5522371B2 (ja) |
KR (1) | KR101514469B1 (ja) |
CN (4) | CN101809012B (ja) |
AU (1) | AU2008226666B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0805826B8 (ja) |
CA (1) | CA2709220C (ja) |
DK (1) | DK2125776T3 (ja) |
ES (1) | ES2643619T3 (ja) |
IL (1) | IL200934A0 (ja) |
MX (1) | MX2009008953A (ja) |
NZ (1) | NZ579389A (ja) |
PL (1) | PL2125776T3 (ja) |
PT (1) | PT2125776T (ja) |
WO (1) | WO2008112407A1 (ja) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013537197A (ja) * | 2010-09-12 | 2013-09-30 | アドヴェンチェン ラボラトリーズ,エルエルシー | c−Metキナーゼ阻害剤としての化合物 |
JP2016506917A (ja) * | 2013-01-18 | 2016-03-07 | アドヴェンチェン ファーマスーティカルズ,エルエルシー | 抗腫瘍剤6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−n−メチル−1−ナフトアミドおよびその結晶を調製するプロセス |
JP2016510000A (ja) * | 2013-02-20 | 2016-04-04 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
JP2016513108A (ja) * | 2013-02-15 | 2016-05-12 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
KR20170019410A (ko) * | 2014-06-06 | 2017-02-21 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 연조직 육종의 치료에서 퀴놀린 유도체의 방법 및 용도, 및 연조직 육종 치료용 약학 조성물 |
JP2017537126A (ja) * | 2014-12-09 | 2017-12-14 | チア タイ チオギン ファーマスーチカル グループ コーポレイテッド,リミテッド | 非小細胞肺癌に対するキノリン誘導体 |
JP2018515482A (ja) * | 2015-05-04 | 2018-06-14 | アドヴェンチェン ファーマスーティカルズ,エルエルシー | 抗がん剤1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1h−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミン、その結晶形及びその塩の調製方法 |
JP2019501185A (ja) * | 2016-01-08 | 2019-01-17 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | 食道癌を治療するためのキノリン誘導体の使用とその治療方法、医薬組成物及びキット |
JP2021510725A (ja) * | 2018-01-22 | 2021-04-30 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | 新規チロシンキナーゼ阻害剤であるアンロチニブの骨肉腫及び軟骨肉腫への使用 |
JP2022512526A (ja) * | 2018-07-18 | 2022-02-07 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | キノリン誘導体と抗体による薬物の組み合わせ |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8163923B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-24 | Advenchen Laboratories, Llc | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
US8211911B2 (en) | 2008-08-19 | 2012-07-03 | Guoqing Paul Chen | Compounds as kinase inhibitors |
JP5734193B2 (ja) * | 2008-10-14 | 2015-06-17 | クイ ニング | 化合物及び使用方法 |
CA2752421C (en) * | 2009-03-21 | 2013-08-06 | Ning Xi | Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use |
CN102344438B (zh) * | 2010-08-01 | 2014-02-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物的结晶及其制备方法 |
CN103664890B (zh) * | 2010-08-01 | 2016-10-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物的结晶及制备方法 |
ES2609578T3 (es) | 2011-03-04 | 2017-04-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa |
TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
US9695108B2 (en) | 2012-08-23 | 2017-07-04 | Georgetown University | Compounds and methods of use thereof for treating tumors |
AR092530A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
AR092529A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
US9695184B2 (en) * | 2013-02-15 | 2017-07-04 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
CA2902132C (en) | 2013-02-21 | 2020-09-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Quinazolines as kinase inhibitors |
CN105213394B (zh) * | 2014-06-06 | 2019-04-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物 |
CN105311030B (zh) | 2014-06-06 | 2020-03-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于抗肿瘤的螺取代化合物 |
KR102426138B1 (ko) | 2014-07-14 | 2022-07-28 | 어드벤첸 라보라토리스 난징 리미티드 | PI3K, mTOR 저해제로서 융합된 퀴놀린 화합물 |
CN106999485B (zh) * | 2014-12-09 | 2020-04-14 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗肺鳞癌的喹啉衍生物 |
CN112057452A (zh) * | 2014-12-09 | 2020-12-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
WO2017011363A1 (en) | 2015-07-11 | 2017-01-19 | Advenchen Pharmaceuticals, LLC | Fused quinoline compunds as pi3k/mtor inhibitors |
WO2017035114A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazole derivatives useful as cb-1 inverse agonists |
CN108473435A (zh) | 2015-10-05 | 2018-08-31 | 纽约市哥伦比亚大学理事会 | 自噬潮和磷脂酶d的活化剂以及包括tau的蛋白聚集体的清除和蛋白质病的治疗 |
CN107296811B (zh) | 2016-04-15 | 2022-12-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物 |
CN107778288B (zh) * | 2016-08-26 | 2020-07-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法和用途 |
CN107778290B (zh) * | 2016-08-30 | 2020-07-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种喹啉衍生物的杂质及其制备方法 |
CN110650741A (zh) * | 2017-05-26 | 2020-01-03 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗结直肠癌的喹啉衍生物 |
CN109422731A (zh) * | 2017-08-24 | 2019-03-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氘代喹啉衍生物 |
CN111065395B (zh) | 2017-09-15 | 2021-08-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗神经内分泌肿瘤的喹啉衍生物 |
WO2019154273A1 (zh) * | 2018-02-11 | 2019-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物的结晶 |
CN111936467B (zh) | 2018-03-02 | 2022-02-18 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途 |
CN111757737B (zh) * | 2018-03-14 | 2022-07-08 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗三阴性乳腺癌的喹啉衍生物 |
AU2019236578B2 (en) * | 2018-03-14 | 2024-04-04 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Quinoline derivative for treatment of nasopharyngeal carcinoma |
US11419862B2 (en) | 2018-03-14 | 2022-08-23 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Quinoline derivative for treatment of nasopharyngeal carcinoma |
CN110357856B (zh) * | 2018-04-09 | 2021-02-26 | 新发药业有限公司 | 一种盐酸安罗替尼中间体及盐酸安罗替尼的制备方法 |
CN110483392A (zh) * | 2018-05-14 | 2019-11-22 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 合成n-保护的喹啉-7-基氧基甲基环丙基胺衍生物的方法及合成中间体 |
WO2019223672A1 (zh) * | 2018-05-22 | 2019-11-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
CN110577546B (zh) * | 2018-06-08 | 2021-09-07 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | Vegfr抑制剂及其制备方法和应用 |
WO2019233458A1 (zh) * | 2018-06-08 | 2019-12-12 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | Vegfr抑制剂及其制备方法和应用 |
US11731955B2 (en) | 2018-06-25 | 2023-08-22 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Crystal habit of quinoline derivative and preparation method for crystalline powder thereof |
CN112469711A (zh) * | 2018-07-24 | 2021-03-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种喹啉衍生物的合成方法 |
CN108864050B (zh) * | 2018-07-25 | 2019-12-10 | 上海博璞诺科技发展有限公司 | 一种合成安罗替尼及其盐酸盐的方法 |
CN112584834B (zh) * | 2018-08-06 | 2022-04-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗结外nk/t细胞淋巴瘤的喹啉衍生物 |
CN117085017A (zh) | 2018-09-18 | 2023-11-21 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
WO2020057403A1 (zh) * | 2018-09-18 | 2020-03-26 | 北京越之康泰生物医药科技有限公司 | 吲哚衍生物及其在医药上的应用 |
CN116444489A (zh) * | 2018-12-29 | 2023-07-18 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物及其制备方法和用途 |
CN109748904A (zh) | 2019-01-31 | 2019-05-14 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物的结晶 |
CN111617243B (zh) * | 2019-02-28 | 2023-12-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物与抗体的药物组合 |
CN111643503A (zh) * | 2019-03-04 | 2020-09-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
CN111643502A (zh) * | 2019-03-04 | 2020-09-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物联合化疗药物用于治疗非小细胞肺癌 |
CN111714498A (zh) * | 2019-03-20 | 2020-09-29 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗卵巢癌的喹啉衍生物 |
EP3957631A4 (en) | 2019-04-19 | 2023-01-11 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | QUINOLINE COMPOUND OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF FOR THE TREATMENT OF EWING'S SARCOMA |
CN111840289A (zh) * | 2019-04-28 | 2020-10-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗骨巨细胞瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐 |
CN113747897B (zh) | 2019-05-10 | 2024-04-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物与抗体联合治疗软组织肉瘤 |
JP2022532189A (ja) | 2019-05-10 | 2022-07-13 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | 軟部肉腫の併用療法用キノリン誘導体 |
BR112022002013A2 (pt) | 2019-08-02 | 2022-03-29 | Akeso Pharmaceuticals Inc | Anticorpo biespecífico anti-ctla4/anti-pd-1 e uso do mesmo |
KR20220062503A (ko) | 2019-08-02 | 2022-05-17 | 씨티티큐-아케소 (상하이) 바이오메드. 테크. 컴퍼니, 리미티드 | 항-pd-1 항체 및 이의 약제학적 용도 |
CN114667159B (zh) | 2019-11-04 | 2024-04-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 |
US20230079843A1 (en) * | 2020-01-19 | 2023-03-16 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Quinoline derivative for treating rheumatoid arthritis |
CN113262223A (zh) * | 2020-02-17 | 2021-08-17 | 上海交通大学医学院 | 安罗替尼及其药学上可接受的盐在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用 |
CN112912373B (zh) * | 2020-03-18 | 2022-08-23 | 北京康辰药业股份有限公司 | 血管生成抑制剂、其制备方法和应用 |
CN112358469A (zh) * | 2020-03-18 | 2021-02-12 | 北京康辰药业股份有限公司 | 血管生成抑制剂、其制备方法及其应用 |
CN111888358A (zh) * | 2020-08-24 | 2020-11-06 | 天津济坤医药科技有限公司 | 安罗替尼在制备用于治疗肝纤维化疾病的药物中的应用 |
CA3237696A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Progentos Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005044302A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-19 | Pfizer Products Inc. | Selective erbb2 inhibitor/anti-erbb antibody combinations in the treatment of cancer |
WO2005063739A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Pfizer Inc. | Novel quinoline derivatives |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4227989A1 (de) | 1992-08-21 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel |
US6143764A (en) | 1995-11-07 | 2000-11-07 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
US7074800B1 (en) | 1999-02-10 | 2006-07-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
ATE399766T1 (de) | 2000-10-20 | 2008-07-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen |
WO2004018430A1 (ja) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物 |
US7129252B2 (en) * | 2003-06-16 | 2006-10-31 | Guoqing P Chen | Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors |
JP2007504121A (ja) | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ファイザー・インク | 新たな抗血管形成剤として有用なナフタレン・カルボキサミド及びその誘導体 |
AU2005206571B8 (en) | 2004-01-23 | 2010-09-02 | Amgen Inc. | Compounds and methods of use |
EP1711495A2 (en) * | 2004-01-23 | 2006-10-18 | Amgen Inc. | Quinoline, quinazoline, pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer |
EP1724268A4 (en) | 2004-02-20 | 2010-04-21 | Kirin Pharma Kk | COMPOUND HAVING TGF-BETA INHIBITING ACTIVITY AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME |
WO2005097137A2 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | The Scripps Research Institute | Advanced quinazoline based protein kinase inhibitors |
WO2005114219A2 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Wyeth | Assays to identify irreversibly binding inhibitors of receptor tyrosine kinases |
KR100735639B1 (ko) * | 2004-12-29 | 2007-07-04 | 한미약품 주식회사 | 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법 |
EP1874759A4 (en) | 2005-04-06 | 2009-07-15 | Exelixis Inc | C-MET MODULATORS MODULATORS AND METHODS OF USE |
US8163923B2 (en) * | 2007-03-14 | 2012-04-24 | Advenchen Laboratories, Llc | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
-
2008
- 2008-02-23 US US12/036,244 patent/US8148532B2/en active Active
- 2008-02-24 CN CN200880007358XA patent/CN101809012B/zh active Active
- 2008-02-24 MX MX2009008953A patent/MX2009008953A/es active IP Right Grant
- 2008-02-24 BR BRPI0805826A patent/BRPI0805826B8/pt active IP Right Grant
- 2008-02-24 WO PCT/US2008/054816 patent/WO2008112407A1/en active Application Filing
- 2008-02-24 PT PT87305892T patent/PT2125776T/pt unknown
- 2008-02-24 KR KR1020097016377A patent/KR101514469B1/ko active IP Right Grant
- 2008-02-24 AU AU2008226666A patent/AU2008226666B2/en active Active
- 2008-02-24 ES ES08730589.2T patent/ES2643619T3/es active Active
- 2008-02-24 DK DK08730589.2T patent/DK2125776T3/en active
- 2008-02-24 CN CN201310454104.5A patent/CN103467454B/zh active Active
- 2008-02-24 CN CN201310454117.2A patent/CN103483319B/zh active Active
- 2008-02-24 CN CN201610147579.3A patent/CN105837559B/zh active Active
- 2008-02-24 EP EP08730589.2A patent/EP2125776B1/en active Active
- 2008-02-24 CA CA2709220A patent/CA2709220C/en active Active
- 2008-02-24 PL PL08730589T patent/PL2125776T3/pl unknown
- 2008-02-24 NZ NZ579389A patent/NZ579389A/en unknown
- 2008-02-24 JP JP2009553672A patent/JP5522371B2/ja active Active
-
2009
- 2009-09-14 IL IL200934A patent/IL200934A0/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005044302A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-19 | Pfizer Products Inc. | Selective erbb2 inhibitor/anti-erbb antibody combinations in the treatment of cancer |
WO2005063739A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Pfizer Inc. | Novel quinoline derivatives |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013537197A (ja) * | 2010-09-12 | 2013-09-30 | アドヴェンチェン ラボラトリーズ,エルエルシー | c−Metキナーゼ阻害剤としての化合物 |
JP2016506917A (ja) * | 2013-01-18 | 2016-03-07 | アドヴェンチェン ファーマスーティカルズ,エルエルシー | 抗腫瘍剤6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−n−メチル−1−ナフトアミドおよびその結晶を調製するプロセス |
JP2016513108A (ja) * | 2013-02-15 | 2016-05-12 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
JP2016510000A (ja) * | 2013-02-20 | 2016-04-04 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
JP2021006574A (ja) * | 2013-02-20 | 2021-01-21 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
KR101904678B1 (ko) | 2014-06-06 | 2018-10-04 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 연조직 육종의 치료에서 퀴놀린 유도체의 방법 및 용도, 및 연조직 육종 치료용 약학 조성물 |
KR20170019410A (ko) * | 2014-06-06 | 2017-02-21 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 연조직 육종의 치료에서 퀴놀린 유도체의 방법 및 용도, 및 연조직 육종 치료용 약학 조성물 |
JP2017522281A (ja) * | 2014-06-06 | 2017-08-10 | チア タイ チオギン ファーマスーチカル グループ コーポレイテッド,リミテッド | キノリン誘導体による軟部組織肉腫の治療方法と用途、及び軟部組織肉腫治療するための薬用組成物 |
JP2017537126A (ja) * | 2014-12-09 | 2017-12-14 | チア タイ チオギン ファーマスーチカル グループ コーポレイテッド,リミテッド | 非小細胞肺癌に対するキノリン誘導体 |
JP2018515482A (ja) * | 2015-05-04 | 2018-06-14 | アドヴェンチェン ファーマスーティカルズ,エルエルシー | 抗がん剤1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1h−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミン、その結晶形及びその塩の調製方法 |
JP2019501185A (ja) * | 2016-01-08 | 2019-01-17 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | 食道癌を治療するためのキノリン誘導体の使用とその治療方法、医薬組成物及びキット |
JP2021510725A (ja) * | 2018-01-22 | 2021-04-30 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | 新規チロシンキナーゼ阻害剤であるアンロチニブの骨肉腫及び軟骨肉腫への使用 |
JP7324759B2 (ja) | 2018-01-22 | 2023-08-10 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | 新規チロシンキナーゼ阻害剤であるアンロチニブの骨肉腫及び軟骨肉腫への使用 |
JP2022512526A (ja) * | 2018-07-18 | 2022-02-07 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | キノリン誘導体と抗体による薬物の組み合わせ |
JP7455806B2 (ja) | 2018-07-18 | 2024-03-26 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | キノリン誘導体と抗体による薬物の組み合わせ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103467454B (zh) | 2016-05-04 |
BRPI0805826A2 (pt) | 2011-08-30 |
IL200934A0 (en) | 2010-05-17 |
BRPI0805826B1 (pt) | 2021-02-09 |
DK2125776T3 (en) | 2017-10-23 |
AU2008226666B2 (en) | 2013-10-03 |
JP5522371B2 (ja) | 2014-06-18 |
CN105837559B (zh) | 2019-11-29 |
CN103467454A (zh) | 2013-12-25 |
CN105837559A (zh) | 2016-08-10 |
PT2125776T (pt) | 2017-10-04 |
CN101809012B (zh) | 2013-11-27 |
BRPI0805826B8 (pt) | 2021-05-25 |
US8148532B2 (en) | 2012-04-03 |
EP2125776B1 (en) | 2017-07-05 |
CA2709220C (en) | 2016-07-19 |
AU2008226666A1 (en) | 2008-09-18 |
CN103483319A (zh) | 2014-01-01 |
ES2643619T3 (es) | 2017-11-23 |
PL2125776T3 (pl) | 2017-12-29 |
MX2009008953A (es) | 2009-12-18 |
EP2125776A4 (en) | 2011-06-22 |
CN103483319B (zh) | 2015-10-14 |
CN101809012A (zh) | 2010-08-18 |
KR101514469B1 (ko) | 2015-04-22 |
CA2709220A1 (en) | 2008-09-18 |
EP2125776A1 (en) | 2009-12-02 |
US20080227811A1 (en) | 2008-09-18 |
KR20090129985A (ko) | 2009-12-17 |
WO2008112407A1 (en) | 2008-09-18 |
NZ579389A (en) | 2012-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5522371B2 (ja) | 化合物とその製造方法、および医薬組成物 | |
EP2125777B1 (en) | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors | |
JP5585892B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110218 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130423 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130723 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130730 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130819 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140225 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140325 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5522371 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |