KR20170019410A - 연조직 육종의 치료에서 퀴놀린 유도체의 방법 및 용도, 및 연조직 육종 치료용 약학 조성물 - Google Patents

연조직 육종의 치료에서 퀴놀린 유도체의 방법 및 용도, 및 연조직 육종 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 종양의 치료에서 퀴놀린 유도체의 방법 및 용도, 및 이를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 연조직 육종의 치료에서 퀴놀린 유도체 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]시클로프로필아민을 사용하기 위한 방법 및 적용, 및 이를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

연조직 육종의 치료에서 퀴놀린 유도체의 방법 및 용도, 및 연조직 육종 치료용 약학 조성물 {METHODS AND USES OF QUINOLINE DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF SOFT TISSUE SARCOMAS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF SAME}
본 발명은 의약 분야에 속하며, 본 발명은 종양의 치료에서 퀴놀린 유도체의 방법 및 용도, 및 이를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 연조직 육종의 치료에서 퀴놀린 유도체의 방법 및 용도, 및 연조직 육종 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
연조직 육종(Soft tissue sarcomas, STS)은 모든 연령대에서 발생할 수 있는 간엽 세포에서 발생하는 희귀한 악성 종양의 군이며, 성별 차이가 크지 않고, 광범위한 분포와 다른 조직학적 모양을 가지고 있다. STS의 비율이 성인 악성 종양에서는 1% 미만이고 소아 악성 종양에서는 15% 이지만, STS 환자의 약 50%는 원격 전이(distant metastasis), 심지어 사망할 수 있다.
연조직 육종의 병인은 여전히 불분명하며, 일반적으로 연조직 육종은 많은 요인에 의해 유발된다고 생각되고, 현재 소수의 유전적 요인이 특정 연조직 육종의병인과 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다. STS의 진행은 부어오름(tumidness) 및/또는 깊은 종괴(deep masses)로 특징지워지는, 국소 부분(들)로부터 전신으로 서서히 퍼지는 과정이다. 성인 환자 또는 일부 어린이 환자에서 발생되는 연조직 육종의 국소 기간은 더 오래 지속된다. 가장 흔한 전이성 부위는 폐, 그 다음이 뼈, 간 등인 반면, 국소 림프절은 덜 관여된다.
일반적인 연조직 육종은 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 지방육종(liposarcorna), 연조직 평활근육종(leiomyosaroma of soft tissue), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma) 및 활막 육종 (synovial sarcoma)을 포함한다. 또한, 다른 연조직 육종은 융기성 피부섬유육종 (dermatofibrosarcoma protuberans), 악성 말초신경초종양(malignant peripheral nerve sheath tumor), 포상연부육종(alveolar soft-part sarcoma), 투명세포육종 (clear cell sarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma), 악성 간엽종(malignant mesenchymoma), 상피육종(epithelioid sarcoma), 미분화 육종(undifferentiated sarcoma) 등을 포함한다.
악성 섬유성 조직구종 (MFH)은 일반적으로 조직 세포와 섬유아세포로 이루어진 조직 세포에서 발생하는 육종이다.
섬유육종은 섬유아세포와 이에 의해 생성된 섬유로 이루어진 악성 종양이고, 상대적으로 단일 형태와 헤링본(herringbone) 구조를 가진다.
지방육종은 종양 세포가 지방아세포(lipoblast)로의 분화로 특징지워지고 다른 분화 단계에서 비정형 지방아세포의 존재로서 나타나는, 연조직 악성 종양이다.
연조직 평활근육종은 평활근 세포 또는 평활근 세포에 대한 분화능을 가진 간엽 세포에서 발생되는 악성 종양이다.
횡문근육종 (RMS)은 가로무늬근(striated muscle)으로 분화하는 일차 간엽 세포에서 발생하고 가로무늬근 근육포자소체(metrocyte)의 다른 분화 등급으로 이루어지는 연조직 악성 종양이다. 횡문근육종의 발병률은 여성에서보다 남성에서 더 높다. 발병 연령 범위는 아주 상당하며, 신생아에서 노인까지 발병할 수 있으며, 어린이에게서 가장 빈번하게 발병한다. 횡문근육종은 나쁜 예후와 함께 연조직 육종에서 더 높은 악성을 갖는 종양이다.
활막 육종 (SS)은 종양 세포가 양방향 분화를 나타내는 악성 종양이고, 여기서 상피 세포는 갈라진 틈(cleft)과 비정형 샘공간(glandular cavity)을 형성하며 방추 세포(spindle cells)는 세망 섬유(reticular fibers)와 콜라겐 섬유를 생성한다. 연조직 육종에서의 활막 육종의 발병률은 중간 수준이다.
포상연부육종(ASPS)은 불확실한 조직발생(histogenesis)이 있는 연조직 악성 종양이며, 이것은 포상을 나타내는 가짜 분비-유사 구조(pseudo secretory-like structure)의 독특한 조직학적 모양을 가지며 희귀한 종양이다.
현재, 연조직 육종의 치료는 주로 수술을 기반으로 한 종합적인 합성 요법을 강조한다. 수술 또는 방사선 요법과의 병용은 낮은-등급 악성 종양을 갖는 연조직 육종의 주된 치료 방법이며, 원격 전이를 갖는 진행성 연조직 육종을 갖는 환자의 경우 화학요법이 주된 치료 방법이다. STS가 자주 전신으로 퍼지고 폐 전이가 이의 초기 단계에서 발생할 수 있기 때문에, 분리된 폐 전이 초점에 대해서는 수술이 여전히 권장되고, 다른 전이 초점에는 약물 요법이 필요하다. 수술에 적합하지 않거나 또는 상용되는 화학요법 약물에 대한 내성이 있는 진행성 난치성 STS 환자에게 적당한 약물 요법을 선택하는 것이 특히 중요하다.
현재, STS에 대해 효과적인 화학요법제가 몇 가지 있으며, 아드리아마이신, 독소루비신, 에피루비신, 피라루비신 등과 같은 안트라사이클린; 및 시클로포스파미드, 이포스파미드, 데카르바진 등과 같은 알킬화 약물을 포함한다. 단일 약물의 유효율은 14%-30%이다. 아드리아마이신 및 이포스파미드는 1차 화학요법에 대해 최상의 치료 효과를 나타낸다. 비록 상기의 모든 약물이 STS를 효과적으로 치료할 수 있지만, 약물의 안전성 및 내성과 같은 하기의 요소는 진행성, 재발성 및 난치성 STS의 치료에서 이러한 약물의 적용을 제한하며, STS의 치료를 위한 새로운 2차 약물을 개발하기 위해 시급한 임상 필요성이 있다.
2012년 4월에, FDA는 화학요법으로 치료받은 진행성 연조직 육종 환자의 치료를 위해 GSK의 파조파닙(Pazopanib) (보트리엔트(Votrient))을 승인한다.
Figure pct00001
연조직 육종은 희귀한 이종 군의 종양이기 때문에, 치료가 일반적으로 더 복잡하고, 이용가능한 약물 및 치료 프로그램이 아직 제한적이어서 강한 특이성, 표적 특이성, 적은 부작용 및 유의한 효율성이 있는 더 새로운 치료 약물의 개발이 바람직한 치료 효과를 달성하기 위해 필요하다.
첫 번째 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 연조직 육종의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 연조직 육종의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 연조직 육종 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 연조직 육종은 악성 섬유성 조직구종, 섬유육종, 지방육종, 연조직 평활근육종, 횡문근육종, 활막 육종, 융기성 피부섬유육종, 악성 말초신경초종양, 포상연부육종, 투명세포육종, 혈관육종, 악성 간엽종, 상피육종 및 미분화 육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
첫 번째 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 연조직 육종의 치료 방법을 제공한다. 상기 연조직 육종은 악성 섬유성 조직구종, 섬유육종, 지방육종, 연조직 평활근육종, 횡문근육종, 활막 육종, 융기성 피부섬유육종, 악성 말초신경초종양, 포상연부육종, 투명세포육종, 혈관육종, 악성 간엽종, 상피육종 및 미분화 육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 진행성 연조직 육종의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 일 실시예에서, 화학요법으로 치료된 진행성 연조직 육종의 치료 방법을 제공한다.
화합물 I의 화학명은 하기의 구조식을 갖는 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]시클로프로필아민이다:
Figure pct00002
화합물 I은 이의 유리 염기 형태로 투여될 수 있으며, 이의 염, 수화물 및 전구약물(prodrugs)의 형태로도 투여될 수 있다 (전구약물은 in vivo에서 화합물 I의 유리 염기 형태로 전환될 것이다). 예를 들어, 화합물 I의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있으며, 염은 당해 기술분야에서 잘 알려진 공정에 따라 다른 유기산 및 무기산으로부터 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 화합물 I은 이의 염산 형태로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 화합물 I은 이의 일염산(monohydrochloride) 형태로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 화합물 I은 이의 이염산(dihydrochloride) 형태로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 화합물 I은 이의 염산의 결정 형태로 투여된다. 특정 실시예에서, 화합물 I은 이의 이염산의 결정 형태로 투여된다.
화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 투여 경로를 통해 투여될 수 있으며, 경로는 하기의 경로로부터 선택된 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 경점막, 비강내, 흡입, 질내, 안구내, 국소 투여, 피하, 지방내(intraadiposally), 관절내(intraarticularly) 또는 척수강내(intrathecally). 특정 실시예에서, 투여는 경구로 수행된다.
화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 질환의 중증도, 질환의 반응, 임의의 치료-관련 독성, 및 환자의 연령 및 건강 상태에 따라 결정될 수 있다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 2mg-20mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 5mg-20mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 8mg-20mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 10mg-16mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 10mg-14mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 10mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 12mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 14mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 16mg이다.
화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 일일 1회 이상 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하루에 한번 투여된다. 또한, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 제형으로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 투여는 하루에 한번 수행된다. 일 실시예에서, 투여는 단일 제형으로 하루에 한번 수행된다. 일 실시예에서, 투여는 경구 고체 제형의 단일 제형으로 하루에 한번 수행된다.
투여 방법은 일반적으로 약물의 활성 및 독성, 및 환자의 내성 등에 따라 결정될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 간격 투여 방식으로 투여된다.
간격 투여는 투여 기간 및 휴식 기간을 포함하고, 투여 기간 동안 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 일일 1회 이상 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 투여 기간 내에 매일 투여된 다음, 휴식 기간의 일정 기간 동안 투여를 중단하고, 뒤이어 투여 기간 다음에 휴식 기간을 두며, 이러한 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있다. 그 중에서도, 투여 기간 대 휴식 기간의 일수의 비율은 2:0.5-5, 바람직하게는 2:0.5-3, 더 바람직하게는 2:0.5-2, 가장 바람직하게는 2:0.5-1이다.
일 실시예에서, 2주 동안 연속 투여되고 2주 동안 휴식을 취한다. 일 실시예에서, 14일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 14일 동안 휴식이 수행된 다음, 14일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 14일 동안 휴식이 수행되고, 2주 연속 투여 기간 및 2주 휴식 기간의 이러한 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있다.
일 실시예에서, 2주 동안 연속 투여되고 1주 동안 휴식을 취한다. 일 실시예에서, 14일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 7일 동안 휴식이 수행된 다음, 14일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 7일 동안 휴식이 수행되고, 2주 연속 투여 기간 및 1주 휴식 기간의 이러한 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있다.
일 실시예에서, 5일 동안 연속 투여되고 2일 동안 휴식을 취한다. 일 실시예에서, 5일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 2일 동안 휴식이 수행된 다음, 5일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 2일 동안 휴식이 수행되고, 5일 연속 투여 기간 및 2일 휴식 기간의 이러한 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있다.
일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단독 활성 성분으로 환자에게 별도로 투여된다.
다른 측면에서, 본 발명은 연조직 육종의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 그 중에서도, 상기 연조직 육종은 악성 섬유성 조직구종, 섬유육종, 지방육종, 연조직 평활근육종, 횡문근육종, 활막 육종, 융기성 피부섬유육종, 악성 말초신경초종양, 포상연부육종, 투명세포육종, 혈관육종, 악성 간엽종, 상피육종 및 미분화 육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 실시예에서, 진행성 연조직 육종의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 실시예에서, 화학요법으로 치료된 진행성 연조직 육종의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
화합물 I은 이의 유리 염기 형태일 수 있으며, 이의 염, 수화물 및 전구약물의 형태일 수도 있다 (전구약물은 in vivo에서 화합물 I의 유리 염기 형태로 전환될 것이다). 예를 들어, 화합물 I의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있으며, 염은 당해 기술분야에서 잘 알려진 공정에 따라 다른 유기산 및 무기산으로부터 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 염산 형태이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 일염산(monohydrochloride) 형태이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 이염산(dihydrochloride) 형태이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 염산의 결정 형태이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 이염산의 결정 형태이다.
화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 질환의 중증도, 질환의 반응, 임의의 치료-관련 독성, 및 환자의 연령 및 건강 상태에 따라 결정될 수 있다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 2mg-20mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 5mg-20mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 8mg-20mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 10mg-16mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 10mg-14mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 10mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 12mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 14mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 16mg이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 연조직 육종 치료용 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
상기 연조직 육종은 악성 섬유성 조직구종, 섬유육종, 지방육종, 연조직 평활근육종, 횡문근육종, 활막 육종, 융기성 피부섬유육종, 악성 말초신경초종양, 포상연부육종, 투명세포육종, 혈관육종, 악성 간엽종, 상피육종 및 미분화 육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 진행성 연조직 육종 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학요법으로 치료된 진행성 연조직 육종 치료용 약학 조성물을 제공한다.
화합물 I은 이의 유리 염기 형태일 수 있으며, 이의 염, 수화물 및 전구약물의 형태일 수도 있다 (전구약물은 in vivo에서 화합물 I의 유리 염기 형태로 전환될 것이다). 예를 들어, 화합물 I의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있으며, 염은 당해 기술분야에서 잘 알려진 공정에 따라 다른 유기산 및 무기산으로부터 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 염산 형태이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 일염산 형태이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 이염산 형태이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 염산의 결정 형태이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 이염산의 결정 형태이다.
화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 질환의 중증도, 질환의 반응, 임의의 치료-관련 독성, 및 환자의 연령 및 건강 상태에 따라 결정될 수 있다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 2mg-20mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 5mg-20mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 8mg-20mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 10mg-16mg이다. 일 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 10mg-14mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 10mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 12mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 14mg이다. 특정 실시예에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 16mg이다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐, 분제(dusts), 과립제, 점적 환제, 페이스트, 분말 등을 포함하는 경구 투여에 적합한 제형이며, 정제 및 캡슐이 바람직하다. 그 중에서도, 정제는 통상적인 정제, 분산성 정제, 발포성 정제, 서방성 정제, 제어 방출 정제 또는 장용 코팅 정제일 수 있으며, 캡슐은 통상적인 캡슐, 서방성 캡슐, 제어 방출 캡슐 또는 장용 코팅 캡슐일 수 있다. 경구 제형은 당해 기술분야에서 잘-알려진 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 벌크제, 흡수제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 포함한다. 벌크제는 전분, 락토오스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스 등을 포함하며; 흡수제는 황산 칼슘, 인산 수소 칼슘, 탄산 칼슘 등을 포함하고; 습윤제는 물, 에탄올 등을 포함하며; 결합제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 포비돈, 미세결정성 셀룰로오스 등을 포함하고; 붕해제는 가교-결합 된 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 크로스포비돈, 계면 활성제, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 포함하며; 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 탈크 분말, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 황산나트륨, 에어로실 등을 포함한다. 또한, 약학적 부형제는 착색제, 감미제 등을 포함한다.
일 실시예에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 고체 제형이다. 예를 들어, 조성물은 정제 및 캡슐 형태일 수 있다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 캡슐이다. 본 발명의 특정 실시예에서, 경구 고체 제형의 약학적으로 허용가능한 담체는 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
일 실시예에서, 단일 제형으로 제형화된 연조직 육종 치료용 약학 조성물을 제공한다. 일 실시예에서, 단일 제형은 2mg-20mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 일 실시예에서, 단일 제형은 5mg-20mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 일 실시예에서, 단일 제형은 8mg-20mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 10mg-16mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 더 바람직하게는 10mg-14mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 10mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 12mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 14mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 16mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
바람직하게는, 약학 조성물은 간격 투여 방식으로 투여된다. 간격 투여는 투여 기간 및 휴식 기간을 포함하고, 투여 기간 동안 약학 조성물은 일일 1회 이상 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 투여 기간 내에 매일 투여된 다음, 휴식 기간의 일정 기간 동안 투여를 중단하고, 뒤이어 투여 기간 다음에 휴식 기간을 두며, 이러한 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있다. 그 중에서도, 투여 기간 대 휴식 기간의 일수의 비율은 2:0.5-5, 바람직하게는 2:0.5-3, 더 바람직하게는 2:0.5-2, 가장 바람직하게는 2:0.5-1이다.
일 실시예에서, 2주 동안 연속 투여 및 2주 동안 휴식을 취한다. 일 실시예에서, 14일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 14일 동안 휴식이 수행된 다음, 14일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 14일 동안 휴식이 수행되고, 2주 연속 투여 기간 및 2주 휴식 기간의 이러한 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있다.
일 실시예에서, 2주 동안 연속 투여 및 1주 동안 휴식을 취한다. 일 실시예에서, 14일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 7일 동안 휴식이 수행된 다음, 14일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 7일 동안 휴식이 수행되고, 2주 연속 투여 기간 및 1주 휴식 기간의 이러한 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있다.
일 실시예에서, 5일 동안 연속 투여 및 2일 동안 휴식을 취한다. 일 실시예에서, 5일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 2일 동안 휴식이 수행된 다음, 5일 동안 하루에 한번 연속 투여 및 2일 동안 휴식이 수행되고, 5일 연속 투여 기간 및 2일 휴식 기간의 이러한 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있다.
본 명세서에서, 달리 명시되지 않는 한, 여기에 제공되는 용량 및 범위는 화합물 I의 유리 염기 형태의 분자량에 기초한다.
본 명세서에서, 화합물 I의 염산의 결정 형태는 중국특허출원 공개번호 제 CN102344438A호에 개시된 형태 A, B 및 C 결정을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 형태 A 및 B 결정은 기본적으로 결정수 및 다른 용매를 함유하지 않은 결정이며, 형태 C 결정은 2 분자의 결정수를 함유하는 결정이다. 일 실시예에서, 화합물 I의 이염산의 결정 형태는 형태 A 결정이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 출원의 목적으로, 하기 용어는 명세서 및 청구 범위에서 사용된 바와 같이 하기에 나타낸 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"환자"는 포유류, 바람직하게는 인간을 나타낸다. 일 실시예에서, 환자는 표준 치료가 실패했거나 또는 표준 치료가 부족한 환자이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적이지 않거나 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것도 아닌 약학 조성물의 제조에서 유용한 것을 의미하고, 인간 약학적 용도로 허용가능한 것을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로부터 형성된 산부가염; 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 카프로산, 헵탄산, 시클로펜탄 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메틸 술폰산, 에틸 술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤제술폰산, p-클로로벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 도데실 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산 (hydroxynaphthoic acid), 살리실산, 스테아르산 등과 같은 유기산으로부터 형성된 산부가염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"치료적 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위해 피험자에게 투여될 때, 질환 상태에 대해 이러한 치료를 가져오기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
"치료/치료하는"은 치료적 유효량의 화합물의 임의의 투여를 의미하고, 하기의 것을 포함한다:
(1) 질환의 병변 또는 종합적 증상(symptomatology)을 경험하거나 또는 나타내는 인간에서 질환을 저해하는 것 (즉, 병변 및/또는 종합적 증상의 추가 발달을 지연시키는 것), 또는
(2) 질환의 병변 또는 종합적 증상을 경험하거나 또는 나타내는 인간에서 질환을 개선하는 것 (즉, 병변 및/또는 종합적 증상의 발달을 역전시키는 것).
"DCR"은 질환 조절율 (즉, 질환의 진행 없음)을 나타낸다.
"PR"은 부분 완화(partial remission)를 나타내며, 구체적으로 종양의 표적 병변의 직경의 합계가 기준 수준보다 30% 이상 감소한 것을 의미한다.
"PD"는 질환의 진행을 나타내며, 구체적으로 종양의 표적 병변의 직경의 합계가 기준 수준보다 20% 이상 증가한 것을 의미한다.
"SD"는 안정된 질환을 나타내며, 구체적으로 종양의 표적 병변의 감소 정도가 PR 수준에 미치지 못하고, 증가 정도가 PD 수준에 도달하지 못하여 어느 정도까지 떨어지는 것을 의미한다.
"ORR"은 전체 반응율을 나타내며, 구체적으로 종양 평가에서 총 적격 사례 (total qualified cases)에 대한 PR에 도달하는 사례의 퍼센트 비율을 의미한다.
"PFS"는 무진행 생존(progression free survival)을 나타낸다.
실시예
실시예 1: 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]시클로프로필아민 이염산
Figure pct00003
1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]시클로프로필아민을 WO2008112407의 실시예 24의 방법을 참조하여 제조한 다음, 표제 화합물을 WO2008112407의 상세한 설명의 "염 형성의 실시예"의 제조방법을 참조하여 제조하였다.
대안적으로, 표제 화합물은 중국특허출원 공개번호 제 CN102344438A호에 개시된 방법을 참조하여 제조하였다.
실시예 2: 1-[[[4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시]메틸]시클로프로필아민 이염산 (화합물 I의 이염산)을 포함하는 캡슐
원료 물질/부형제 명칭 양 (1000 캡슐)
화합물 I의 이염산 14.16g (12g 화합물 I에 상응)
만니톨 89g
미세결정성 셀룰로오스 138.4g
히드록시프로필 셀룰로오스 5.9g
스테아르산 마그네슘 0.99g
화합물 I의 이염산을 빻고 80 메시체(mesh sieve)로 체질한 다음, 만니톨 및 히드록시프로필 셀룰로오스와 함께 균일하게 혼합하였다; 이어서, 규정된 양의 미세결정성 셀룰로오스를 가하고, 균일하게 혼합한 다음 0.8mm 체로 체질하였다; 마지막으로, 규정된 양의 스테아르산 마그네슘을 가하고 균일하게 혼합한 다음, 얻어진 혼합물을 캡슐에 충전시켰다.
화합물 I의 이염산이 다른 함량으로 있는 캡슐은 상기 비율 및 제형을 참조하여 제조될 수 있다.
실시예 3: 화합물 I의 이염산의 캡슐의 내성 및 투여의 예비 치료 효과 연구
(1) 내성 연구 결과
명확하게 진단되어 표준 치료가 실패했거나 또는 표준 치료가 부족한 악성 종양 환자를 모집하여, 2주 동안 연속 투여하였고 1주 동안 휴식을 취하였다, 즉, 3주 (21일)가 치료주기였고, 내성의 관찰이 연속적으로 수행되고 적어도 2주기 (42 일)로 유지되었으며, 치료 효과의 관찰이 동시에 수행되었다.
하루에 한번 10mg을 투여하였을 때, 거부 반응은 1 사례에서 등급 III 또는 지방 및 아밀라제 증가, 및 1 사례에서 등급 II 무기력증(asthenia), 2 사례에서 목이 쉼(hoarseness)을 포함하여 기타 등급 I 거부 반응, 1 사례에서 설사 및 복통, 1 사례에서 고혈압 등을 포함하여 3명의 환자에서 발생하였다.
하루에 한번 16mg을 투여한 상태에서, 3명의 환자 중 1 사례는 2nd 주기에서 2nd 주에 투여한 경우 등급 III의 혈압 상승 및 무기력증을 발생하였다.
1 사례에서 등급 II 고혈압, 2 사례에서 갑상선 기능 감소, 1 사례에서 ALT 증가, 2 사례에서 등급 I 중성지방 증가, 2 사례에서 설사 및 복통, 1 사례에서 손-발 증후군, 1 사례에서 목이 쉼 등을 포함한 기타 거부 반응이 본 연구 군에서 발생하였다.
하루에 한번 12mg을 투여하였을 때, 총 18명의 환자 (이들 중 5 사례는 군에 속하지 않았음)가 이 군에서 관찰되었다. 다른 거부 반응의 정도는 투여 중에 발생하였다. 중증 정도는 등급 I 또는 II이었고, 등급 III 또는 그 이상의 거부 반응은 발생하지 않았다. 구체적인 상황은 하기의 것을 포함하였다:
혈액 지방: 8 사례에서 중성지방 증가, 및 7 사례에서 총 콜레스테롤 증가;
간 기능: 4 사례에서 총 빌리루빈 증가, 4 사례에서 ALT 증가, 5 사례에서 AST 증가, 및 1 사례에서 크레아티닌 증가;
피부 독성: 6 사례에서 손-발 피부 반응, 및 4 사례에서 발진(rash);
내분비계: 7 사례에서 갑상선 기능 저하증, 2 사례에서 갑상선 기능 항진증, 3 사례에서 아밀라제 증가, 및 2 사례에서 CK-MB 증가;
증상: 6 사례에서 무기력증, 4 사례에서 목이 쉼, 6 사례에서 설사, 2 사례에서 현기증 및 두통, 3 사례에서 치통, 3 사례에서 근육통(muscular soreness), 3 사례에서 메스꺼움 및 식욕 감퇴, 및 1 사례에서 각각 이명(tinnitus), 열 및 불면증;
기타: 5 사례에서 고혈압, 5 사례에서 혈뇨(hematuria), 5 사례에서 단백뇨, 및 3 사례에서 WBC 감소.
(2) 연조직 육종에 대한 예비 치료 효과
연조직 육종 (2주 동안 하루에 한번 12mg 연속 투여 및 1주 동안 휴식을 취하였다): 총 8명의 피험자, 1 사례의 종양 평가는 4주기 후 PR (부분 완화) 이었고, 4 사례는 SD (안정된) 이었고, 3명의 피험자는 PD (질환의 진행) 이었고; 연조직 육종의 임상 이점 비율(clinical benefit rate)은 62%에 도달하였다.
이 실시예에 포함된 투여량은 화합물 I의 유리 염기를 기준으로 계산하였다.
화합물 I의 염산의 캡슐을 2주 동안 하루에 12mg 연속 투여 및 1주 동안 휴식의 투여 요법을 사용하여 투여하였고, 일반적인 내성은 매우 좋았으며, 거부 반응은 1/2 정도였고 다른 의도하지 않은 거부 반응은 관찰되지 않았다; 치료 효과에 대해서는, 연조직 육종이 치료 효과를 보았다.
실시예 4: 연조직 육종의 치료를 위해 화합물 I의 이염산의 캡슐의 치료 효과 연구
2013년 5월부터, 화합물 I의 이염산의 캡슐로 통상적인 치료가 효과적이지 않은 진행성 연조직 육종의 치료에 관한 II 상 임상 연구를 중국 내 15개 센터에서 수행하였다. 이 연구는 시몬 2-상 설계를 적용하였으며, 12주 동안 질환의 무-진행율이 치료 효과의 주요 지표였다; 군에 모집될 수 있는 피험자의 조건은 1) 18-70세이었고; 2) 적어도 하나의 화학요법 (안트라사이클린 포함)을 치료하는데 사용하였고, 6개월 동안 고형 종양 (RECIST 1.1)의 치료 효과 평가 기준에 따라 질환의 진행으로 평가하였다.
자격을 갖춘 피험자는 하루에 한번 화합물 I의 이염산 (12mg)의 하나의 캡슐을 복용하였다. 2주 동안 연속적으로 경구 투여 및 1주 동안 휴식을 취하였다, 즉, 3주 (21일)가 치료주기였다. 연구자들은 환자가 연속 투여에 적합하지 않다고 생각하거나 또는 PD (질환의 진행) 또는 RECIST 1.1의 기준에 근거한 부작용에 대한 내성으로 평가하였을 때, 투여를 중단하고 환자를 군에 포함시키지 않았다. 표 1은 2015년 2월까지 각 아형 종양의 치료 효과의 상황을 나타낸다.
Figure pct00004
실시예 5: 활막 육종에 대한 화합물 I의 이염산의 캡슐의 치료 효과
(1) 환자의 병력
1986년에 태어난 여성, 왼쪽 엉덩이에 활막 육종, 수술 후 국소 재발 및 이중-폐 전이가 있었고, 병리학적 단계는 pG2T2bN0M1이었고, 임상 단계는 IV 기였다.
2013년 4월에, 명확한 원인을 알 수 없는 원인으로, 왼쪽 엉덩이의 통증이 발열 없이 발생하였고, CT 검사를 수행한 결과 다음과 같은 결과가 나타났다: 미확인된 특성을 가진 왼쪽 후측 고관절(left posterior hip joint)의 공간 점유 질환; 왼쪽 엉덩이에 있는 종괴의 절제술이 2013년 4월에 수행되었고, 수술에서 종양이 대퇴골의 대전자 상의 골막(periost on the greater trochanter of femur)과 연결되어 있었으며, 수술 후의 병변이 왼쪽 후측 고관절 내 방추세포의 활막 육종을 나타냄을 확인하였다. ADM (아드리아마이신) + IFO (이포스파미드)의 화학요법은 2013년 5월에 수행되었고, 화학요법 동안, 환자는 심한 위장관 반응과 등급 IV 골수 억제를 보였다; 따라서, 화학요법은 2013년 6월에 GEM (젬시타빈)으로 단일-약물 화학요법으로 변경하였으며, 화학요법의 마지막 시기는 2013년 9월 30일이었고, 화학요법에 대한 반응은 견딜만 하였으며, 화학요법 동안 흉부 CT로 재검사한 결과 안정적인 이중-폐 전이가 나타났다; 이후, 환자는 골반자기공명영상(pelvic magnetic resonance imaging)으로 재검사를 실시하였으며, 종양 재발의 가능성이 있음을 암시하였다; 2014년 1월에, 흉부 CT는 폐내 병변의 진행을 보였다.
2014년 1월 22일부터, 화합물 I의 이염산의 캡슐을 하루에 한번 12mg으로 복용하였으며, 2주 동안 연속 투여하였고 1주 동안 휴식을 취하였다, 즉, 3주 (21일)가 치료주기였다.
(2) 종양 기준 평가 결과
Figure pct00005
환자는 2주기 동안 투여된 후, 표적 병변의 가장 긴 직경의 합이 20% 감소하였고; 6주기 동안 투여한 후, 표적 병변의 가장 긴 직경의 합이 30% 감소하였으며 PR (부분 완화)이 얻어졌고, 이로써 치료 효과가 현저하였다; 치료 동안, 비-표적 병변은 진행이 없었다. 투여 동안, 거부 반응은 기본적으로 견딜만 하였고, 주요 부작용은 위장관 반응이었으며, 약물-관련 심장 독성은 관찰되지 않았다.
이 실시예에 포함된 투여량은 화합물 I의 유리 염기를 기준으로 계산하였다.
실시예 6: 연조직 평활근육종에 대한 화합물 I의 이염산의 캡슐의 치료 효과
(1) 환자의 병력
1963년에 태어난 남성, 연조직 평활근육종, 병리학적 단계는 T2bN0M1이었고, 임상 단계는 IV 기였다.
외과 치료는 2008년 11월에 수행하였으며, ADM (아드리아마이신) + IFO (이포스파미드)의 치료는 2008년 11월부터 2009년 5월까지 수행하였고; 화학요법은 2009년 5월에 실패하였다; 화학요법은 2012년 1월부터 2013년 3월 1일까지 계속되었으며, CT는 종양의 진행을 암시하였다. 복부 방사선요법은 치료 효과 평가 없이 2012년 11월부터 2013년 1월까지 수행하였다.
2013년 5월 21일부터, 화합물 I의 이염산의 캡슐을 하루에 한번 12mg으로 복용하였으며, 2주 동안 연속 투여하였고 1주 동안 휴식을 취하였다, 즉, 3주 (21일)가 치료주기였다.
(2) 종양 기준 평가 결과
Figure pct00006
환자를 8주기 동안 투여한 후, 표적 병변의 가장 긴 직경의 합이 26.47% 감소하였고, 평가 결과는 SD (안정된) 이었다; 환자가 20주기 동안 투여된 후, 표적 병변의 가장 긴 직경은 41.18% 감소하였고, 평가 결과는 PR (부분 완화) 이었으며, 비-표적 병변은 진행이 없었다. 투여 동안, 거부 반응은 기본적으로 견딜만 하였고 주요 부작용은 혈압 상승, 비정상적인 중성지방, 단백뇨, 손-발 피부 반응 등이었으며, 약물-관련 심장 독성은 관찰되지 않았다.
이 실시예에 포함된 투여량은 화합물 I의 유리 염기를 기준으로 계산하였다.
실시예 7: 포상연부육종에 대한 화합물 I의 이염산의 캡슐의 치료 효과
(1) 환자의 병력
1993년에 태어난 남성; 병리학적 진단: 괴사가 있는 포상연부육종, 가로무늬근 조직은 종양에 의해 침범되었다, pG2T2bM1;
임상 진단: 수술 후 좌측 대둔근의 포상연부육종, 간 전이, 폐 전이 및 골전이, IV 기.
환자는 2012년 8월에 왼쪽 엉덩이에서 종괴의 절제술을 수행하였다; 2012년 8월 22일부터 2012년 9월 20일까지, 위장관 반응 없이, IFO (이포스파미드) + ADM (아드리아마이신)의 화학요법을 투여하였다; 2012년 10월 26일에, 위장관 반응 및 골수 억제 없이, IFO (이포스파미드) + EPI (에피루비신)의 화학요법을 투여하였다. 2012년 11월 26일에, 치료 효과 평가는 안정적이었다 (SD); 2012년 11월 29일에, IFO (이포스파미드) + EPI (에피루비신)의 화학요법을 투여하였다.
2013년 1월 4일부터 2013년 3월 20일까지, PTX (파클리탁셀) + DDP (시스플라틴)의 화학요법을 투여하였다. 2013년 7월 29일에, 간내 전이가 안정된 것으로 평가되었으며, 이중-폐 전이의 상태는 진행성 (PD)으로 평가되었고, PTX (파클리탁셀) + DDP (시스플라틴)의 화학요법은 계속되었다. 2013년 9월 13일에, 골수 억제 및 간과 신장 기능 손상 없이, PTX (파클리탁셀) + DDP (시스플라틴)의 화학요법이 수행되었다.
2014년 1월 1일부터, 화합물 I의 이염산의 캡슐을 하루에 한번 12mg으로 복용하였으며, 2주 동안 연속 투여하였고 1주 동안 휴식을 취하였다, 즉, 3주 (21일)가 치료주기였다.
(2) 종양 기준 평가 결과
Figure pct00007
환자를 2주기 동안 치료한 후, 표적 병변의 가장 긴 직경의 합이 22.41% 감소하였다; 환자를 4주기 동안 치료한 후, 표적 병변의 가장 긴 직경의 합이 36.21% 감소하였고, PR (부분 완화)이 이루어졌으며, 이로써 치료 효과가 현저하였다; 그리고 환자를 8주기 동안 치료한 후, 표적 병변의 가장 긴 직경의 합이 50% 감소하였고, PR (부분 완화)이 이루어졌으며, 이로써 치료 효과가 현저하였다; 환자가 513일 동안 누적 치료를 받았을 때, 비-표적 병변은 진행이 없었고, 환자는 군을 벗어나지 않았으며 명백한 종양 반응을 나타내었으며, 임상 징후는 용인될 수 있었다. 치료 동안, 시험 거부 반응은 기본적으로 견딜만 하였고, 주요 부작용은 TSH (thyroid stimulating hormone) 증가, 손-발 피부 반응, 비정상적인 중성지방 등이었으며, 약물-관련 심장 독성은 관찰되지 않았다.
이 실시예에 포함된 투여량은 화합물 I의 유리 염기를 기준으로 계산하였다.
실시예 8: 상피육종에 대한 화합물 I의 이염산의 캡슐의 치료 효과
(1) 환자의 병력
1960년에 태어난 남성; 병리학적 진단: 상피육종, TNM 단계: G2TxM1; 임상 진단: 회음부 내 근위형 상피육종(proximal-type epithelioid sarcoma in perineum); 임상 진단: III 기.
수술:
2003년 6월, 회음부 내 종괴 절제술이 수행되었다; 2011년 12월, 척추주위 종괴의 천자(puncture of the paravertebral masses)가 수행되었다; 2013년 6월, 회음부 내 종괴의 확장 절제술이 수행되었다.
화학요법의 병력:
2005년 10월, 방사선 요법을 보완하여, VAD 화학요법 (빈크리스틴 + 아드리아마이신 + 덱사메타손) 및 MVAD 화학요법 (멜팔란 + 빈크리스틴 + 아드리아마이신 + 덱사메타손)을 6회 수행하였다. 이후, 환자는 3-6 개월에 한번씩, 주로 VAD 화학요법 (빈크리스틴 + 아드리아마이신 + 덱사메타손)을 병원에서 화학요법을 받았고, 마지막 시기가 2011년 11월이었다. 2011년 11월 16일, DCEP 화학요법 (시클로포스파미드 + 덱사메타손 + 에토포시드 + 시스플라틴)을 투여하였다. 2012년 2월부터 2012년 3월까지, ADM (아드리아마이신) + IFO (이포스파미드)의 화학요법을 3회 투여하였다. 2012년 4월, ADM (아드리아마이신) + IFO (이포스파미드)의 화학요법을 투여하였으며, 등급 I 골수 억제가 발생하였고, 명백한 간과 신장 기능 손상이 관찰되지 않았다. 2013년 8월 9일, PTX (파클리탁셀) + Gemzar (젬시타빈 염산)의 화학요법을 투여하였다. 2013년 8월 17일, Gemzar (젬시타빈 염산)의 화학요법을 투여하였다. 2013년 8월 31일, PTX (파클리탁셀) + Gemzar (젬시타빈 염산)의 화학요법을 투여하였다. 2013년 9월 10일, Gemzar (젬시타빈 염산)의 화학요법을 투여하였다. 2013년 9월 25일, PTX (파클리탁셀) + Gemzar (젬시타빈 염산)의 화학요법을 투여하였다. 2013년 10월 5일, Gemzar (젬시타빈 염산)의 화학요법을 투여하였다. 2013년 10월 18일, PTX (파클리탁셀) + Gemzar (젬시타빈 염산)의 화학요법을 투여하였다. 최상의 치료 효과는 질환의 진행이었다 (PD).
방사선 요법의 병력:
2011년 12월 20일부터 2012년 1월 18일까지, 흉부 척추 전이(thoracic vertebral metastasis)에 대한 고식적 방사선 요법(palliative radiotherapy) (T6-12)을 수행하였고, DT를 39.6 Gy/22회/4.5w까지 투여하였다.
기타 항종양 요법:
2013년 3월 12일 및 2013년 3월 30일에, 회음부 내 저에코성 종괴 (hypoechoic masses)를 HIFU (고강도 집속 초음파(high-intensity focused ultrasound))로 2회 치료하였다.
2014년 3월 12일부터, 화합물 I의 이염산의 캡슐을 하루에 한번 12mg으로 복용하였으며, 2주 동안 연속 투여하였고 1주 동안 휴식을 취하였다, 즉, 3주 (21일)가 치료주기였다.
(2) 종양 기준 평가 결과
Figure pct00008
환자를 6주기 동안 치료한 후, 표적 병변의 가장 긴 직경의 합이 15.07% 증가하였고, 치료 효과는 SD (안정된)로 평가되었으며, 종양은 지속적으로 제어되었다. 환자는 420일 동안 누적 치료를 받았고, 비-표적 병변은 진행이 없었으며, 환자는 새로운 병변이 없었고 군에서 벗어나지 않았으며, 종양은 지속적으로 제어되었고, 임상 징후는 용인될 수 있었다. 치료 동안, 시험 거부 반응은 기본적으로 견딜만 하였고, 주요 부작용은 TSH 증가, 혈압 상승, 비정상적인 중성지방 등이었으며, 약물-관련 심장 독성은 관찰되지 않았다.
이 실시예에 포함된 투여량은 화합물 I의 유리 염기를 기준으로 계산하였다.

Claims (17)

  1. 치료적 유효량의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 연조직 육종의 치료 방법.
    Figure pct00009
  2. 제 1항에 있어서, 상기 연조직 육종은 진행성 연조직 육종, 바람직하게는 화학요법으로 치료된 진행성 연조직 육종인 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 연조직 육종은 악성 섬유성 조직구종, 섬유육종, 지방육종, 연조직 평활근육종, 횡문근육종, 활막 육종, 융기성 피부섬유육종, 악성 말초신경초종양, 포상연부육종, 투명세포육종, 혈관육종, 악성 간엽종, 상피육종 및 미분화 육종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 염산, 바람직하게는 화합물 I의 이염산 (dihydrochloride)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 2mg-20mg, 5mg-20mg, 8mg-20mg, 10mg-16mg, 10mg-14mg, 10mg, 12mg, 14mg 및 16mg 중 하나인 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 간격 투여로 투여되며, 간격 투여는 투여 기간 및 휴식 기간을 포함하고, 투여 기간 대 휴식 기간의 일수의 비율은 2:0.5-5, 바람직하게는 2:0.5-3, 더 바람직하게는 2:0.5-2, 가장 바람직하게는 2:0.5-1이며;
    바람직한 간격 투여 요법은 2주 동안 연속 투여 및 2주 동안 휴식, 2주 동안 연속 투여 및 1주 동안 휴식, 및 5일 동안 연속 투여 및 2일 동안 휴식 중 하나이고, 이러한 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 연조직 육종의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
    Figure pct00010
  8. 제 7항에 있어서, 상기 연조직 육종은 진행성 연조직 육종, 바람직하게는 화학요법으로 치료된 진행성 연조직 육종인 것을 특징으로 하는, 용도.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 상기 연조직 육종은 악성 섬유성 조직구종, 섬유육종, 지방육종, 연조직 평활근육종, 횡문근육종, 활막 육종, 융기성 피부섬유육종, 악성 말초신경초종양, 포상연부육종, 투명세포육종, 혈관육종, 악성 간엽종, 상피육종 및 미분화 육종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  10. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 염산, 바람직하게는 화합물 I의 이염산인 것을 특징으로 하는, 용도.
  11. 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 연조직 육종 치료용 약학 조성물.
    Figure pct00011
  12. 제 11항에 있어서, 상기 연조직 육종은 진행성 연조직 육종, 바람직하게는 화학요법으로 치료된 진행성 연조직 육종인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 상기 연조직 육종은 악성 섬유성 조직구종, 섬유육종, 지방육종, 연조직 평활근육종, 횡문근육종, 활막 육종, 융기성 피부섬유육종, 악성 말초신경초종양, 포상연부육종, 투명세포육종, 혈관육종, 악성 간엽종, 상피육종 및 미분화 육종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  14. 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 I의 염산, 바람직하게는 화합물 I의 이염산인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  15. 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 일일 투여량 2mg-20mg, 5mg-20mg, 8mg-20mg, 10mg-16mg, 10mg-14mg, 10mg, 12mg, 14mg 및 16mg 중 하나인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  16. 제 11항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 단일 제형으로 제형화된 약학 조성물이고, 상기 단일 제형은 2mg-20mg, 5mg-20mg, 8mg-20mg, 10mg-16mg, 10mg-14mg, 10mg, 12mg, 14mg 및 16mg으로부터 선택된 하나의 양의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  17. 제 11항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 간격 투여로 투여되며, 간격 투여는 투여 기간 및 휴식 기간을 포함하고, 투여 기간 대 휴식 기간의 일수의 비율은 2:0.5-5, 바람직하게는 2:0.5-3, 더 바람직하게는 2:0.5-2, 가장 바람직하게는 2:0.5-1이며;
    바람직한 간격 투여 요법은 2주 동안 연속 투여 및 2주 동안 휴식, 2주 동안 연속 투여 및 1주 동안 휴식, 및 5일 동안 연속 투여 및 2일 동안 휴식 중 하나이고, 이러한 투여 요법은 여러 번 반복될 수 있는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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