EA031882B1 - Трициклические конденсированные производные тиофена как ингибиторы jak - Google Patents

Abstract

В изобретении предлагаются трициклические конденсированные производные тиофена, а также их композиции и способы применения, которые модулируют активность Янус-киназы (JAK) и пригодны для лечения заболеваний, связанных с активностью JAK, в том числе, например, воспалительных расстройств, аутоиммунных расстройств, рака и других заболеваний.

Description

В заявке на данное изобретение заявлен приоритет по предварительной заявке США № 61/721308, поданной 1 ноября 2012 г., и предварительной заявке США № 61/783850, поданной 14 марта 2013 г., каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

Область техники

В данном изобретении предлагаются трициклические конденсированные производные тиофена, а также их композиции и способы применения, которые модулируют активность Янус-киназы (JAK) и пригодны для лечения заболеваний, связанных с активностью JAK, в том числе, например, воспалительных расстройств, аутоиммунных расстройств, рака и других заболеваний.

Уровень техники

Протеинкиназы (ПК) регулируют различные биологические процессы, в том числе, среди прочего, рост, выживание и дифференциацию клеток, формирование органов, морфогенез, неоваскуляризацию, репарацию и регенерацию ткани. Кроме того, протеинкиназы играют особенную роль в огромном количестве заболеваний человека, включая рак. Цитокины, низкомолекулярные полипептиды или гликопротеины, регулируют множество путей, вовлеченных в воспалительную реакцию хозяина на сепсис. Цитокины влияют на дифференциацию, пролиферацию и активацию клеток и могут модулировать провоспалительные и противовоспалительные реакции, что позволяет хозяину надлежащим образом реагировать на патогены. Проведение сигнала широкого спектра цитокинов включает семейство Янус-киназы (JAK) протеин-тирозинкиназ, а также сигнальные трансдукторы и активаторы иранскрипции (STAT). Существуют четыре известных JAK млекопитающих: JAK1 (Янус-киназа-1), JAK2, JAK3 (также известная как Янус-киназа, лейкоцитарная; JAKL и L-JAK) и TYK2 (протеин-тирозинкиназа 2).

Стимулированные цитокинами иммунные и воспалительные реакции способствуют патогенезу заболеваний: патологии, такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), являются результатом подавления иммунной системы, в то время как гиперактивный или неадекватный иммунный/воспалительный ответ вносит вклад в патологию аутоиммунных заболеваний (например, астма, системная красная волчанка, тиреоидиты, миокардиты) и таких болезней, как склеродермия и остеоартрит (Ortmann, RA., Т. Cheng, et al. (2000), Arthritis Res. 2(1):16-32).

Недостаточная экспрессия JAK ассоциируется со многими патологическими состояниями. Например, мыши Jak1-/- рождаются карликовыми, не в состоянии сосать и гибнут в перинатальном периоде (Rodig, S.J., M.A. Meraz, et al. (1998), Cell 93(3):373-83). Эмбрионы мышей Jak2-/- анемичны и гибнут в районе 12,5 дня после полового акта из-за отсутствия развитого эритропоэза.

Считается, что путь JAK/STAT и, в частности, все четыре JAK играют роль в патогенезе астматической реакции, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита и других родственных воспалительных заболеваний нижних отделов дыхательных путей. Множество цитокинов, которые проводят сигнал через JAK, связаны с воспалительными заболеваниями/состояниями верхних отделов дыхательных путей, например, поражающими нос и придаточные пазухи носа (такими как ринит и синусит), независимо от того, являются они классическими аллергическими реакциями или нет. Путь JAK/STAT также вовлечен в воспалительные заболевания/состояния глаза и хронические аллергические реакции.

Активация JAK/STAT при раке может осуществляться посредством цитокиновой стимуляции (например, IL-6 или GM-CSF) или снижением активности эндогенных супрессоров проведения сигнала JAK, таких как SOCS (супрессор цитокинового проведения сигнала) или PIAS (белковый ингибитор активированного STAT) (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). Активация проведения сигнала STAT, а также других путей ниже JAK (например, Akt) коррелировала с неблагоприятным прогнозом при многих типах рака (Bowman, Т., et al. Oncogene, 19:2474-2488, 2000). Повышенные уровни цитокинов в кровотоке, которые проводят сигнал через JAK/STAT, играют определяющую роль в кахексии и/или хронической усталости. Как таковое, ингибирование JAK может быть благоприятным для раковых пациентов по причине дополнительного усиления потенциальной противоопухолевой активности.

Тирозинкиназа JAK2 может быть полезна для пациентов с миелопролиферативными расстройствами, например истинной полицитемией (ИП), эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), миелоидной метаплазией с миелофиброзом (МММ) (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005:387-397). Ингибирование киназы JAK2V617F уменьшает пролиферацию гемопоэтических клеток, что позволяет рассматривать JAK2 как потенциальную мишень для фармакологического ингибирования у пациентов с ИП, ЭТ и МММ.

Ингибирование JAK может быть благоприятным для пациентов, страдающих иммунными кожными расстройствами, такими как псориаз, и кожной сенсибилизацией. Считается, что протекание псориаза зависит от целого ряда воспалительных цитокинов, в дополнение к различным хемокинам и факторам роста (JCI, 113:1664-1675), многие из которых проводят сигнал через JAK (Adv. Pharmacol. 2000; 47:11374).

Таким образом, существует постоянная потребность в новых или усовершенствованных агентах, которые ингибируют киназы, например JAK, для создания новых и более эффективных фармацевтических препаратов, нацеленных на усиление или подавление иммунных и воспалительных путей (например, иммуносупрессивные агенты при пересадке органа), а также агентов для предотвращения и лечения аутоиммунных заболеваний, заболеваний, включающих гиперактивный воспалительный ответ (например, экзема), аллергии, рака (например, предстательной железы, лейкоза, множественной миеломы) и

- 1 031882 некоторых иммунных реакций (например, кожная сыпь или контактный дерматит или диарея), вызванных другими терапевтическими средствами. Соединения по изобретению, а также их композиции и способы, раскрытые в настоящем документе, направлены на удовлетворение этих и других потребностей.

Сущность изобретения

В данном изобретении предлагаются, среди прочего, соединения формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли, где Y, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, R⁵ и ξξξ определены ниже.

В данном изобретении дополнительно предлагаются композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В данном изобретении дополнительно предлагаются способы модулирования активности JAK1, включающие приведение JAK1 в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.

В данном изобретении дополнительно предлагаются способы лечения заболевания или расстройства, сопровождающегося аномальной экспрессией или активностью киназы в организме пациента, посредством введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В данном изобретении дополнительно предлагаются способы лечения аутоиммунного заболевания, рака, миелопролиферативного расстройства, воспалительного заболевания, заболевания костной резорбции или отторжения органного трансплантата у пациента, который в этом нуждается, причем способы включают введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В данном изобретении также предлагаются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в данном описании, для применения при лечении аутоиммунных заболеваний, рака, миелопролиферативных расстройств, воспалительных заболеваний, заболевания костной резорбции или отторжения органного трансплантата.

В данном изобретении дополнительно предлагаются соединения формулы I, как раскрыто в данном описании, или их фармацевтически приемлемые соли для применения при модулировании JAK1.

В данном изобретении также предлагается применение соединений формулы I, как раскрыто в данном описании, или их фармацевтически приемлемых солей для получения медикаментов для применения в способах модулирования JAK1.

Подробное описание изобретения

В данном изобретении предлагается, среди прочего, соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, ___s

Y¹

X¹

X²

X³

X⁴

X⁴ где система колец R⁵ гч является ароматической;

каждый ξξξ независимо выбран из одинарной связи и двойной связи; представляет собой N или CR⁴;

выбран из CR¹, CR¹R^1a, C(=O), N, NR¹, O и S; выбран из CR², C(=O), N, NR² и C(=NR^2a); выбран из CR³ и NR³;

выбран из С и N и X⁵ представляет собой С или представляет собой С и X⁵ выбран из С и N, при условии, что:

- 2 031882 (i) выбор каждого из X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и — сохраняет надлежащую валентность;

(ii) если X¹ представляет собой O или S, то X² не является NR² и X² zzz X³ не является -C(=O)-CR³-;

(iii) если X¹ представляет собой NR¹, то X² zzz X³ не является -NR2-NR³-;

(iv) если X⁴ представляет собой N, то X¹ — X² — X³ не является =N-NR²-NR³-; и (v) если X⁵ представляет собой N, то X¹ — X² не является -NR¹-NR²- и X¹ nzz X² zzz X³ не является -CR¹R^1a-NR²-CR³=;

R¹ выбран из H, галогена, CN, NH₂, ^^алкила, ^^алкокси и C_1-3галогеналкила;

R^1a выбран из H, галогена, CN, NH₂, ^^алкила и C_1-3галогеналкила;

R^2a выбран из CN, OH, OCH₃ и NO₂;

R² выбран из H, галогена, C_1-6алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, C_1-6галогеналкила, ^^алкокси, р ο-γτ.·ττ-γ q гкг С(—снр^ь ci—CHNrp ^cP^d Ci—CHC>p^a oci—гор^ь pci—CHNTP^cP^d Nro^^d ^^алкил^-, CN, C(=O)R , C(=O)NR R , C(=O)OR , OC(=O)R , OC(=O)NR R , NR R , NR C(=O)R , NTP^cPi—CHCVP^a NTP^cCi—CHNTP^cP^d Ci—NTP^eYP^b Ci—NTP%NTP^cP^d NTP^cCi—NTP%NTP^cP^d

NR C(=O)OR , NR C(=O)NR R , V(=NR )R , V(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(=O)R , NR^cS(=O)2R^b, NR^cS(=O)2NR^cR^d, S(=O)R^b, S(=O)NR^cR^d, S(=O)2R^b и S(=O)2NR^cR^d; где каждый из указанных ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, ^^алкокси и ^^алкил^- необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Cy², галогена, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C'i—CWCXO'' O1D^1, CAC'i—Oi\rD^^d Ci—NTR^eTNTR^cT?^d NTR^cOT—NTR^eTNTR^cT?^d MR^cR^d MOW—TAP¹’

C(=O)OR , OC(=O)R , OC(=O)NR R , L( = NK )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(=O)R , МРДТ-ГМПР МРДТ-ПШРЩ'¹ МРДТ-ПЮ¹’ МРДТ-ГМ P^1, \IP^:4~Oi NTR^cT?^d QT—C>YR^b QT—i'>TNTR^cT?^d NR C(=O)OR , NR C(=O)NR R , NR S(=O)R , NR S(=O)₂R , NR S(=O)₂NR R , S(=O)R , S(=O)NR R , S(=O)2R^b и S(=O)2NR^cR^d;

альтернативно, R² выбран из С6-10арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10членного гетероциклоалкила, где каждый из указанных Обрила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, R²¹, Cy², CN, NO2, OR^a, SR^a, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a, pp/—pvrn^b CCi—CHNTP^cP^d Ci—NTP%NTP^cP^d NTP^cCi—NTP%NTP^cP^d NTP^cP^d NTP^cCi—CHP^b NTP^cCi—CHCVP^a OC(=O)R , OC(=O)NR R , V(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(=O)R , NR C(=O)OR , NTP^cCi—CHNTP^cP^d NTP^cQi—CHP^b NTP^cQi—CH P^b NTP^cQi—NTP^cP^d Qi—CHP^b Qi—CHNTP^cP^d Qi—CH P^b ™

NR C(=O)NR R , NR S(=O)R , NR S(=O)₂R , NR S(=O)₂NR R , S(=O)R , S(=O)NR R , S(=O)₂R и

S(=O)2NR^cR^d;

при условии, что если X¹ zzz X² — X³ представляет собой -N=CR²-NR³-, X⁴ представляет собой C, X⁵ представляет собой С и Cy⁴ представляет собой незамещенный или замещенный 3-10-членный насыщенный гетероциклоалкилен, содержащий один или более атомов азота, или Су^4Е1 представляет собой незамещенный или замещенный 3-10-членный насыщенный гетероциклоалкилен, содержащий один или более атомов азота, то R² выбран из H, галогена, ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, C1-6галогеналкила, ^^алкокси, ^^алкил^-, CN, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a, OC(=O)R^b, cd cd c b c a c cd e b e cd OC(=O)NR R , NR R , NR C(=O)R , NR C(=O)OR , NR C(=O)NR R , L.( = INK )R , Ц-NR )NR R , NTR^cOT—NTR^eTNTR^cT?^d NTR^cQT—C>YR^b NTR^cQT—ίΎι R¹’ MR^c<T—\R^cD^d ki-CTiD^1, 4-CTi\ID^:D^d L-Tli T?^b и NR C(=NR )NR R , NR S(=O)R , NR S(=O)2R , NR S(=O)₂NR R , S(=O)R , S(=O)NR R , S(=O)₂R и S(=O)₂NR^cR^d; где каждый из указанных ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, C_1-6алкокси и ^^алкил^необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Cy², галогена, CN, NO2, CH?^a QP^a Ci—CHP^b Ci—CHNTP^cP^d Ci—CHCVP^a CCi—CHP^b CCi—CHNTP^cP^d Ci—NTP^eWP^^d NTP^cCi—NTP^e^NTP^cP^d

OR , SR , C(=O)R , C(=O)NR R , C(=O)OR , OC(=O)R , OC(=O)NR R , С(=ПК )NR R , NR C(=NR )NR R , cd c b c a c cd c b c b c cd NR R , NR C(=O)R , NR C(=O)OR , NR C(=O)NR R , NR S(=O)R , NR S(=O)₂R , NR S(=O)₂NR R , S(=O)R^b, S(=O)NR^cR^d, S(=O)2R^b и S(=O)2NR^cR^d;

каждый R²¹ независимо выбран из ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила и C_1-6галогеналкила, где каждый из указанных C_1-6алкила, ^^алкенила и ^^алкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Cy², галогена, CN, NO2, OR^a, SR^a, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a, рр/—pvrn^b CCi—CHNTP^cP^d Ci—NTP%NTP^cP^d NTP^cCi—NTP%NTP^cP^d NTP^cP^d NTP^cCi—CHP^b NTP^cCi—CHCVP^a OC(=O)R , OC(=O)NR R , С(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(=O)R , NR C(=O)OR , NTP^cCi—CHNTP^cP^d NTP^cQi—CHP^b NTP^cQi—CH P^b NTP^cQi—NTP^cP^d Qi—CHP^b Qi—CHNTP^cP^d Qi—CH P^b ™

NR C(=O)NR R , NR S(=O)R , NR S(=O)₂R , NR S(=O)₂NR R , S(=O)R , S(=O)NR R , S(=O)₂R и

S(=O)2NR^cR^d;

альтернативно, если две группы R²¹ присоединены к одному и тому же атому углерода, то две группы R²¹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо или 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где один или два члена кольца в указанном гетероциклоалкильном кольце независимо выбраны из N, O и S и где каждое из указанного циклоалкильного кольца и гетероциклоалкильного кольца необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, OH, CN, C_1-3алкила, ^^алкокси и C_1-3галогеналкила;

каждый Cy² независимо выбран из С_6-10арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, где каждый из указанных ^-^арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, R²², CN, NO2, OR^a, SR^a, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a, рр/—pvrn^b CCi—CHNTP^cP^d Ci—NTP%NTP^cP^d NTP^cCi—NTP%NTP^cP^d NTP^cP^d NTP^cCi—CHP^b NTP^cCi—CHCVP^a OC(=O)R , OC(=O)NR R , С(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(=O)R , NR C(=O)OR , NTP^cCi—CHNTP^cP^d NTP^cQi—CHP^b NTP^cQi—CH P^b NTP^cQi—NTP^cP^d Qi—CHP^b Qi—CHNTP^cP^d Qi—CH P^b ™

NR C(=O)NR R , NR S(=O)R , NR S(=O)₂R , NR S(=O)₂NR R , S(=O)R , S(=O)NR R , S(=O)₂R и

S(=O)2NR^cR^d;

каждый R^a, R^c и R^d независимо выбран из H, ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, C_1-6галогеналкила, ^-^арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, где каждый из указанных ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, б^арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила, ^^алкенила, ^^алкинила,

- 3 031882

С r'.i-inrpu'nrnTj Г'М МП ОТ?^a1 CT? ^a1 ΓΎ—OiR¹’¹ TV—ΓΉΝΤΤ? ^c1T? ^d1 ΓΎ—П\ПР^н| ΓΊΓΎ—O'lT?^b1 ΠΓΎ—O\MR^c1 R^d1 с^галогеналкила, ln. N02, or , sk . c(—ojk . h=ujnk к . h=ujuk . uh=ujk . uli=u)nk к .

Ct—MR^e1\MR^c1R^d1 MR^td ΓΎ—MR ^e1 ШР ^c1 R ^d1 NTP^c1T?^d1 KR'Ci-OiR¹¹ MR^c1 ΓΎ—n\OR'^d NTP^c1CT—r>YMT?^c1T?^d1

Ц-lNK JINK К , NK LJ-NK JINK К , INK К , INK C(—OJK , INK Ц-UJUK , INK Ц-UJINK К ,

KR^cd^M31P^l:JKP^c i^li R^d1 MR^tdCi—MR^c1R'^d1 Ci—OiR¹’¹ Ci—C>\MR^c1R'^d1 Ci—CU T?^b1 w Ci—Hi NTR^c1T?^d1·

INK S(—OJK , INK o(-OJ₂K , INK S(—OJ2-LnK К , S(—OJK , S(—OJNK К , o(-OJ₂K И S(—OJ2-LnK К , каждый R^b независимо выбран из С₁__балкила, С₂__балкенила, С₂__балкинила, С₁__бгалогеналкила, С_б.₁₀арила, Сз.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, где каждый из указанных С_1-балкила, С_2-балкенила, С_2-балкинила, С_б-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-балкила, С_2-балкенила, С_2-балкинила, С_1-бгалогеналкила, CN, NO₂, а1 а1 b1 c1 '1 а1 b1 c1 '1 e1 c1 '1

OK , SK , С(—OJK , С(—OJNK К , С(—OJOK , ОС(—OJK , OC(—OJNK К , C(—NK JNK К , c1 e1 c1 '1 c1 '1 c1 b1 c1 а1 c1 c1 '1 c1 b1 NK C(—NK JNK К , NK К , NK C(—OJK , NK C(—OJOK , NK CJ-OJNK К , NK S(—OJK , c1 b1 c1 c1 '1 b1 c1 '1 b1 c1 '1

NK S(—OJ2K , NK SJ—OJ2NK К , S(—OJK , S(—OJNK К , S(—OJ2K и S(—OJ2NK К , каждый R^e независимо выбран из H, CN, OH, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, NO₂, ССОХСьдалкил} и

S(—OJ₂(C_1-^kmJ;

каждый К²² независимо выбран из С1-балкила, С2-балкенила, С2-балкинила и С1-бгалогеналкила, где каждый из указанных С1-балкила, С2-балкенила и С2-балкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Су³, галогена, CN, NO2, OK^a1, SK^a1, C(-OJK^b1, C(-OJNK^c1K^d1, а1 b1 c1 '1 e1 c1 '1 c1 e1 c1 '1 c1 '1 c1 b1

CJ-OJOK , OCJ-OJK , OCJ-OJNK К , C(-NK JNK К , NK C(=NK JNK К , NK К , NK C(=OJK , c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 b1 NK C(—OJOK , NK C(—OJNK К , NK S(—OJK , NK S(—OJ2K , NK S(—OJ2NK К , S(—OJK , S(—OJNR^c1K^d1, S(—OJ2K^b1 и S(—OJ2NK^c1K^d1;

каждый R^a1, K^c1 и R^d1 независимо выбран из H, С_1-3алкила, С_2-3алкенила, С_2-3алкинила и С_1-3галогеналкила;

каждый K^b1 независимо выбран из С_1-3алкила, С_2-3алкенила, С_2-3алкинила и С_1-3галогеналкила;

каждый K^e1 независимо выбран из H, CN, OH, С_1-4алкила и С_1-4алкокси;

каждый Су³ независимо выбран из С_б-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10членного гетероциклоалкила, где каждый из указанных С_б-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С_1-балкила, С_2-балкенила, С_2-балкинила, С_1-бгалогеналкила, галогена, CN, NO₂, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e1 c1 d1

OK , SK , С(—OJK , С(—OJNK К , С(—OJOK , ОС(—OJK , ОС(—OJNK К , С(—NR JNK К , c1 e1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 NK C(—NK JNK К , NK К , NK C(—OJK , NK C(—OJOK , NK C(—OJNK К , NK S(—OJK , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1

NK S(—OJ2K , NK S(—OJ2NK К , S(—OJK , S(—OJNK К , S(—OJ2K и S(—OJ2NK К ,

К³ выбран из Су⁴, -Су^4а-Су⁵, -Су^4а-У¹-Су⁵, -Су^4а-У¹-Су^5А-Су^б, -Су^4а-Су^5А-У²-Су^б, -Су -У -Су -У -Су или -Су -У -Су ;

Су⁴ выбран из Сб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем указанные С_б-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами К³¹;

Су^4а выбран из С_б-10арилена, С_3-10циклоалкилена, 5-10-членного гетероарилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, причем указанные С_б-10арилен, С_3-10циклоалкилен, 5-10-членный гетероарилен и 3-10-членный гетероциклоалкилен необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами К³¹;

У¹ представляет собой У¹¹, С1-балкилен, С2-балкенилен, С2-балкинилен, С1-балкилен-У¹¹, С2-балкенилен-У¹¹, С2-балкинилен-У¹¹, У¹¹-С1-балкилен, У¹¹-С2-балкенилен или У¹¹-С2-балкинилен, причем каждая из указанных алкиленовой, алкениленовой и алкиниленовой групп необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OH, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3галогеналкила и С_1-3галогеналкокси;

каждый из Су⁵ и Су^б независимо выбран из С_б-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем указанные С_б-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами К³²;

Су^5А выбран из С_б-10арилена, С_3-10циклоалкилена, 5-10-членного гетероарилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, причем каждый из указанных С_б-10арилена, С_3-10циклоалкилена, 5-10-членного гетероарилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами К³²;

У² представляет собой У²¹, С_1-балкилен, С_2-балкенилен, С_2-балкинилен, С_1-балкилен-У²¹, 21 21 21 21 21

С2-балкенилен-У²¹, С2-балкинилен-У²¹, У²¹-С1-балкилен, У²¹-С2-балкенилен или У²¹-С2-балкинилен, причем каждая из указанных алкиленовой, алкениленовой и алкиниленовой групп необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OH, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3галогеналкила и С_1-3галогеналкокси;

31 31 31

У представляет собой С_1-балкилен-У -С_1-балкилен, С_1-балкилен-У -С_1-балкилен-У или У³¹-С1-балкилен-У³¹-С1-балкилен, причем каждая из указанных алкиленовых групп необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OH, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3галогеналкила и С_1-3галогеналкокси;

каждый Су⁷ независимо выбран из С_б-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10- 4 031882 членного гетероциклоалкила, причем каждый из указанных Се-юарила, Сз.юциклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными группами R³³;

каждый из Y¹¹, Y²¹ и Y³¹ независимо выбран из О, S, C(=O), C(=O)NR^f, C(=O)O, OC(=O), OC(=O)NR^f, NR^f, NR^fC(=O), NR^fC( O)C). NR^fC(=O)NR^f, NR^fS(=O), NR^fS(=O)2, NR^fS(=O)2NR^f, S(=O), S(=O)NR^f, S(=O)2 и S(=O)2NR^f;

каждый R³¹ независимо выбран из Cy⁷, ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Ц^галогеналкила, ~ /-'хт XT/Y /-\т> a2 cna2 _/^_\\'\mc2T')d2 _r\\r\na2 _/^_\\'\TT>c^T>d2 галогена, CN, NO2, OR , SR , C(=O)R , C(=O)NR R , C(=O)OR , OC(=O)R , OC(=O)NR R , e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(=O)R , NR C(=O)OR , NR C(=O)NR R , c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 d2

NR S(=O)R , NR S(=O)₂R , NR S(=O)₂NR R , S(=O)R , S(=O)NR R , S(=O)₂R и S(=O)₂NR R ; причем каждый из указанных Ц^алкила, ^^алкенила и ^^алкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, NO2, OR^a2, SR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)NR^c2R^d2, a2 b2 c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 c2 b2

C(=O)OR , OC(=O)R , OC(=O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(=O)R , c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 NR C(=O)OR , NR C(=O)NR R , NR S(=O)R , NR S(=O)₂R , NR S(=O)₂NR R , S(=O)R , S(=O)NR^c2R^d2, S(=O)2R^b2 и S(=O)2NR^c2R^d2;

каждый R³² независимо выбран из Ц^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, Ц^галогеналкила, галоa2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 гена, CN, NO2, OR , SR , C(=O)R , C(=O)NR R , C(=O)OR , OC(=O)R , OC(=O)NR R , e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(=O)R , NR C(=O)OR , NR C(=O)NR R , c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 d2

NR S(=O)R , NR S(=O)₂R , NR S(=O)₂NR R , S(=O)R , S(=O)NR R , S(=O)₂R и S(=O)₂NR R ; причем каждый из указанных Ц^алкила, ^^алкенила и ^^алкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, NO2, OR^a2, SR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)NR^c2R^d2, a2 b2 c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 c2 b2

C(=O)OR , OC(=O)R , OC(=O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(=O)R , c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 NR C(=O)OR , NR C(=O)NR R , NR S(=O)R , NR S(=O)₂R , NR S(=O)₂NR R , S(=O)R , S(=O)NR^c2R^d2, S(=O)2R^b2 и S(=O)2NR^c2R^d2;

каждый R³³ независимо выбран из галогена, OH, NO₂, CN, C_1-3алкила, С_2-3алкенила, С_2-3алкинила, Ц^галогеналкила, циано^^алкила, HO-C_1-3алкила, Ц^алкокси-Ц^алкила, С_3-7циклоалкила, C_1-3алкокси, Ц^галогеналкокси, амино, C_1-3алкиламино, диЩ^алкилЦмино, тио, C’i-длкилтио. C_1-3алкилсульфинила, Ц_-3алкилсульфонила, карбамила, Ц_-3алкилкарбамила, диЩ^алкил^арбамила, карбокси, C_1-3алкилкарбонила, Ц^алкоксикарбонила, C_1-3алкилкарбонилокси, Ц^алкилкарбониламино, Ц^алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ц^алкиламиносульфонила, диЩ^алкилЦминосульфонила, аминосульфониламино, C_1-3алкиламиносульфониламино, диЩ^алкилЦминосульфониламино, аминокарбониламино, Ц^алкиламинокарбониламино и диЩ^алкилЦминокарбониламино;

альтернативно, если две R³³ группы присоединены к одному и тому же атому углерода, то две группы R³³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо или 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где один или два члена кольца в указанном гетероциклоалкильном кольце независимо выбраны из N, O и S и где каждое из указанного циклоалкильного кольца и гетероциклоалкильного кольца необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, OH, CN, C_1-3алкила, Ц^алкокси и C_1-3галогеналкила;

каждый R^a2, R^c2 и R^d2 независимо выбран из H, Ц^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила и Ц^галогеналкила, причем каждый из указанных Ц^алкила, ^^алкенила и ^^алкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R³³;

каждый R^b2 независимо выбран из Ц^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила и Ц^галогеналкила, причем каждый из указанных Ц^алкила, ^^алкенила и ^^алкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R³³;

каждый R^e2 независимо выбран из H, CN, OH, Ц^алиила и Ц^алкокси;

каждый R^f независимо выбран из Н и ^^алкила;

R⁴ выбран из H, галогена, CN, NH₂, Ц_-3алкила и Ц^галогеналкила;

R⁵ выбран из H, галогена, циано, гидрокси, амино, Щ^алкилЦмино, диЩ^алкилЦмино, Ц^алкила, C_1-4 галогеналкила и Ц^алкокси.

В некоторых вариантах реализации изобретения система колец ^{R5 N} является ароматической;

каждый ζςζ независимо выбран из одинарной связи и двойной связи; Y представляет собой N или CR⁴;

X¹ выбран из CR¹, CR¹R^1a, C(=O), N, NR¹, O и S;

X² выбран из CR², C(=O), N, NR² и C(=NR^2a);

X³ выбран из CR³ и NR³;

X⁴ выбран из С и N и X⁵ представляет собой С или

X⁴ представляет собой С и X⁵ выбран из С и N;

- 5 031882 при условии, что:

(i) выбор каждого из X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и ξξξ сохраняет надлежащую валентность;

(ii) если X¹ представляет собой O или S, то X² не является NR² и X² zzz X³ не является -C(=O)-CR³-;

(iii) если X¹ представляет собой NR¹, то X² zzz X³ не является -NR2-NR³-;

(iv) если X⁴ представляет собой N, то X¹ zzz X² zzz X³ не является =N-NR²-NR³-;

(v) если X⁵ представляет собой N, то X¹ zzz X² не является -NR¹-NR²- и X¹ zzz X² ζςζ X³ не является -CR¹R^1a-NR²-CR³—;

R¹ выбран из H, галогена, CN, NH₂, ^^алкила, ^^алкокси и C_1-3галогеналкила;

R^1a выбран из H, галогена, CN, NH₂, ^^алкила и C_1-3галогеналкила;

R^2a выбран из CN, OH, OCH₃ и NO₂;

R² выбран из H, галогена, ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, C1-6галогеналкила, ^^алкокси, р птти-татт < ONT (W-C>YR^b ΠΓΎ—MR^CR^d MR^Cr7—THR¹’ NTP^^^^O'li''>T?^a MR^Cr7—P>3MR^CR^d ^^алкил^-, CN, OC(—O)R , OC(—O)NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , Ci—NTP^eYP^b Ci—NTP^eWP^CP^d NTP^CCi—NTP%NTP^CP^d NTP^CQi—HYP^b NTP^CQi—ΓΥ1 P^b NTP^CQi—NTD^CP^d Qi—H\P^b C(—NR )R , C(—NR )NR R , NR C(—NR )NR R , NR S(—O)R , NR S(—O)2R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR^CR^d, S(—O)2R^b и S(—O)2NR^CR^d; причем каждый из указанных С1-6алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, ^^алкокси и C1-(^km-S- необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Cy², галогена, CN, NO2, OR^a, SR^a, C(—O)R^b, C(—O)NR^CR^d, C(—O)OR^a, OC(—O)R^b,

Cd e Cd C e Cd Cd C b C a C Cd OC(—O)NR R , C(—NR )NR R , NR C(—NR )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NTP^CQi—iY\P^b NTP^CQi—ΓΉ P^b NTP^CQi—NTP^CP^d Qi—iY\P^b Qi—rYVMP^CP^d Qi—ΓΥ1 P^b ™ Qi—ΓΥ1 NTP^CP^d·

NR S(—O)R , NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)₂R и S(—O)₂NR R ;

альтернативно, R² выбран из С_6-10арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10членного гетероциклоалкила, причем каждый из указанных Оз-^арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, R²¹, Cy², CN, NO2, OR^a, SR^a, C(—O)R^b, C(—O)NR^CR^d, C(—O)OR^a, HCi—HW^b HCi—rTYNTP^CP^d Ci—NTP%NTP^CP^d NTP^CCi—NTP%NTP^CP^d NTP^CP^d NTP^CCi—iY\P^b NTP^CCi—rYlCVP^a OC(—O)R , OC(—O)NR R , C(—NR )NR R , NR C(—NR )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NTP^CCi—rYVMP^CP^d NTP^CQi—CHP^b NTP^CQi—ΓΥ1 P^b NTP^CQi—NTP^CP^d Qi—iY\P^b Qi—rYVMP^CP^d Qi—ΓΥ1 P^b ™

NR C(—O)NR R , NR S(—O)R , NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)₂R и

S(—O)2NR^CR^d;

каждый R²¹ независимо выбран из ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила и ^(згалогеналкила, причем каждый из указанных ^^алкила, ^^алкенила и ^^алкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Cy², галогена, CN, NO2, OR^a, SR^a, C(—O)R^b, C(—O)NR^CR^d, C(—O)OR , OC(—O)R , OC(—O)NR R , C(—NR )NR R , NRCC(—NR )NR R , NR R , NR C(—O)R , ΝΡΤΖ-ΓΐιΟΡ¹'¹ KRTZ-TliNP^¹ ΝΡ'-ζί-ΓηΡ¹’ \1Р‘Х/-Г|| R^1, \IP^cO-Oi NTP^CT?^d ПзР¹’ t/-(31MP^^d

NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(—O)R , NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)2R^b и S(—O)2NR^CR^d;

альтернативно, если две R²¹ группы присоединены к одному и тому же атому углерода, то две R²¹ группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо или 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где один или два члена кольца в указанном гетероциклоалкильном кольце независимо выбраны из N, O и S и где каждое из указанного циклоалкильного кольца и гетероциклоалкильного кольца необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, OH, CN, C_1-3алкила, ^^алкокси и C_1-3галогеналкила;

каждый Cy² независимо выбран из ^-^арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10членного гетероциклоалкила, причем каждый из указанных C_6-10арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, R²², CN, NO2, OR^a, SR^a, C(—O)R^b, C(—O)NR^CR^d, C(—O)OR^a, HCi—HW^b HCi—rTYNTP^CP^d Ci—NTP%NTP^CP^d NTP^CCi—NTP%NTP^CP^d NTP^CP^d NTP^CCi—iY\P^b NTP^CCi—rYlCVP^a OC(—O)R , OC(—O)NR R , C(—NR )NR R , NR C(—NR )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NTP^CCi—rYVMP^CP^d NTP^CQi—CHP^b NTP^CQi—ΓΥ1 P^b NTP^CQi—NTP^CP^d Qi—iY\P^b Qi—rYVMP^CP^d Qi—ΓΥ1 P^b ™

NR C(—O)NR R , NR S(—O)R , NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)₂R и

S(—O)2NR^CR^d;

каждый R^a, R^C и R^d независимо выбран из H, ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, ^(згалогеналкила, C_6-10арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем каждый из указанных C_1-6алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, ^-^арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, ^^алкила, ^^алкенила, C2-6алкинила, е^алогеналкила, CN, NO2, OR^a1, SR^a1, C(—O)R^b1, C(—O)NR^C1R^d1, C(—O)OR^a1, OC(—O)R^b1,

C1 d1 e1 C1 d1 C1 e1 C1 d1 C1 d1 C1 b1 C1 a1 OC(—O)NR R , C(—NR )NR R , NR C(—NR )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR ,

C1 C1 d1 C1 b1 C1 b1 C1 C1 d1 b1 C1 d1 b1 NR C(—O)NR R , NR S(—O)R , NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)₂R и S(—O)2NR^C1R^d1;

каждый R^b независимо выбран из С_1-6алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, C_1-6галогеналкила, Ce-юарила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем каждый из указанных ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, C_6-10арила, Щ^циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, C_1-6галогеналкила, CN, NO₂, a1 a1 b1 C1 d1 a1 b1 C1 d1 e1 C1 d1

OR , SR , C(—O)R , C(—O)NR R , C(—O)OR , OC(—O)R , OC(—O)NR R , C(—NR )NR R ,

C1 e1 C1 d1 C1 d1 C1 b1 C1 a1 C1 C1 d1 C1 b1

NR C(—NR )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(—O)R , C1 b1 C1 C1 d1 b1 C1 d1 b1 C1 d1

NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)₂R и S(—O)₂NR R ;

каждый R^e независимо выбран из H, CN, OH, ^^алкила, ^^алкокси, NO₂, QOXC^^km) и

- з 031882

8(=О)₂(С1.4алкил);

каждый R²² независимо выбран из С1-6алкила, С2_6алкенила, С2-6 алкинила и С1_6галогеналкила, причем каждый из указанных С1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Су³, галогена, СК, NO2, OR^a1, SR^a1, G.’(=O)R^l:i1. C^Ol^NR^'¹, C'i—(Т|ПО^а1 ΓΊΓΎ—<W-CTi\ID^c1I?^d1 ΓΥ—NTR^e1TNTR^c1T?^d1 NTR^c1Oi—NTR^e1TNTR^c1T?^d1 NTR^c1T?^d1 NTR^c1Oi—C>YR^b1 H=O)OR , ОС(=ОЖ , ОС(=О)1^ R , C^NR )NR R , NR С(=1^ )NR R , NR R , NR C(=O)R , К0^с1Г7—П\О>0^а1 NTR^c1Or—r>YMT?^c1T?^d1 NTR^c1Ci—C>YR^b1 T?^b1 NID^c1<T—NTT?^c1T?^d1 Ci—ΟΊΤ?^b1

NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(—O)R , NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)R , S(—O)NR^c1R^d1, S(—O)2R^b1 и S(—O)2NR^c1R^d1;

каждый R^a1, R^c1 и R^d1 независимо выбран из H, С_1-3алкила, С_2-3алкенила, С_2-3алкинила и С1-3галогеналкила;

каждый R^b1 независимо выбран из С_1-3алкила, С_2-3алкенила, С_2-3алкинила и С_1-3галогеналкила;

каждый R^e1 независимо выбран из H, CN, OH, С_1-4алкила и С_1-4алкокси;

каждый Cy³ независимо выбран из С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10членного гетероциклоалкила, причем каждый из указанных С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6галогеналкила, галогена, CN, NO₂, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e1 c1 d1

OR , SR , С(—O)R , С(—O)NR R , C(—O)OR , OC(=O)R , OC(=O)NR R , C(=NR )NR R , c1 e1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 NR C(—NR )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(—O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1

NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)₂R и S(—O)₂NR R ;

R³ представляет собой Су⁴, -Су^4а-Су⁵, -Су^4а-У¹-Су⁵, -Су^4а-У¹-Су^5А-Су⁶, -Су^4а-Су^5А-У²-Су⁶, -Су^4а-У¹Cy^5A-Y²-Cy⁶ или -Су^4а-У³-Су⁶;

Су⁴ выбран из С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем указанные С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, и при этом указанный 3-10-членный гетероциклоалкил не является насыщенной гетероциклоалкильной группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

Су^4а выбран из С_6-10арилена, С_3-10циклоалкилена, 5-10-членного гетероарилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, причем указанные С_6-10арилен, С_3-10циклоалкилен, 5-10-членный гетероарилен и 3-10-членный гетероциклоалкилен необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, и при этом указанный 3-10-членный гетероциклоалкилен не является насыщенной гетероциклоалкиленовой группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

Y¹ представляет собой Y¹¹, С1-6алкилен, С2-6алкенилен, С2-6алкинилен, С1-6алкилен^^п, С2-6алкенилен^^п, С2-6алкинилен^^п, Y¹¹-C1-6алкилен, Y¹¹-C2-6алкенилен или Y¹¹-C2-6алкинилен, причем каждая из указанных алкиленовой, алкениленовой и алкиниленовой групп необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OH, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С1-3галогеналкила и С1-3галогеналкокси;

каждый из Су⁵ и Су⁶ независимо выбран из С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем указанные С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³²;

Су^5А выбран из С_6-10арилена, С_3-10циклоалкилена, 5-10-членного гетероарилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, причем каждый из указанных С_6-10арилена, С_3-10циклоалкилена, 5-10-членного гетероарилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³²;

Y² представляет собой Y²¹, С_1-6алкилен, С_2-6алкенилен, С_2-6алкинилен, С_1-6алкилен^²¹, 21 21 21 21 21

С_2-6алкенилен-У , С_2-6алкинилен-У , Y -С_1-6алкилен, Y -С_2-6алкенилен или Y -С_2-6алкинилен, причем каждая из указанных алкиленовой, алкениленовой и алкиниленовой групп необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OH, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3галогеналкила и С_1-3галогеналкокси;

Y³ представляет собой C1-6алкилен-Y³¹-C1-6алкилен, C_1-6алкилен-Y³¹-C1-6алкилен-Y³¹ или Y³¹-C1-6алкилен-Y³¹-C_1-6алкилен, причем каждая из указанных алкиленовых групп необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OH, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С1-3галогеналкила и С1-3 галогеналкокси;

каждый Су⁷ независимо выбран из С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10членного гетероциклоалкила, причем каждый из указанных С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными группами R³³;

каждый из Y¹¹, Y²¹ и Y³¹ независимо выбран из О, S, С(—О), С(—O)NR^f, С(—О)О, ОС(—О), OC(—O)NR^f, NR^f, NR^fC(—O), ^С(—О)О, NR^fC(—O)NR^f, NR^fS(—О), NR^fS(—O)2, NR^fS(—O)2NR^f, S(—О), S(—O)NR^f, S(—O)₂ и S(—O)₂NR^f;

каждый R³¹ независимо выбран из Су⁷, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6галогеналкила, а2 а2 b2 c2 d2 а2 b2 c2 d2 галогена, CN, NO2, OR , SR , С(—O)R , С(—O)NR R , С(—O)OR , ОС(—O)R , ОС(—O)NR R , e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 а2 c2 c2 d2 C(—NR )NR R , NR C(—NR )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R ,

- 7 031882

С_1-3алкиламиносульфонила,

С_1-3алкиламиносульфониламино, С_1-3алкиламинокарбониламино ди(С_1-3алкил)ди(С_1-3алкил)ди(С_1-3алкил)ΚΒ'-ΧμΊιΒ^1,2 ND^c2Q-Cn T?^b2 MP^c2<i—NTR^c2T?^d2 CZ—r>YR^b2 c/—fYlNTR^c2T?^d2 T?^b2 w NTR^c2T?^d2·

NR S(=O)R , NR S(=O)2R , NR S(=O)2NR R , S(=O)R , S(=O)NR R , S(=O)2R и S(=O)2NR R , причем каждый из указанных С_1-6алкила, С_2-6алкенила и С_2-6алкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, QN, NO₂, OR^a2, SR^a2, ί.’(=ϋ)Ρ^Ι:,:. C(=O)NR^c2R^d2, Γ'ί—ΟΊΟΤ? ^a2 CtCi—C>YR^b2 ΠΓ7—C>\MP^c2P'¹² Γ7—MP^e2\MP^c2P'¹² NTR^c2Cf—NTR^e2 ₄NTR^c2T?^d2 NTR^c2T?^d2 ND^c2r7-rW² C(=O)OR , OC(=O)R , ОС(=О)!>^ R , С(—1Ч.К )NR R , NR С.( = 1ХК )NR R , NR R , NR C(=O)R , ΚίΤΤΤ-ΠιΩΙΓ'² NTR^c2Cr—r>YMT?^c2T?^d2 NTR^c2Qr—C>YR^b2 T?^b2 NTR^c2T?^d2 Qf—r>YR^b2

NR С(—O)OR , NR С(—O)NR R , NR S(—O)R , NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)R , S(—O)NR^c2R^d2, S(—O)2R^b2 и S(—O)2NR^c2R^d2;

каждый R³² независимо выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6галогеналкила, гало~ /-т\т \тг\ /-\т> а2 ст>а2 _rvvnb^ _/\wTnc2nd2 _z-\\-r>b2 _/^_\\'\Tr>c2T')d2 гена, СН NO2, OR , SR , С(—O)R , С(—O)NR R , С(—O)OR , OQ—O)R , OQ—O)NR R , ri-CT^e2l\ID“D^d2 \Α²Γ7-\ΙΒ^;2ΛΑ²Β²² \ID“B^d2 \Α²Γ7-Ω1Β^ι2 МВ'-М-ГШВ'² \ID^c2r7-Cri\ID^c2D^d2 Ц—INK )NR R , NR С(=1т )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR g=O)OR , NR g=O)NR R , c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 d2

NR S(—O)R , NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)₂R и S(—O)₂NR R ; причем каждый из указанных С1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СМ, NO₂, OR^a2, SR^a2, G(—O)R^b2, С(—O)NR^c2R^d2, '2 b2 c2 d2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 d2 c2 b2

C(—O)OR , OL(=O)K , OL(=O)NK R , L(=NK )NR R , NR L(=NK )NR R , NR R , NR C(—O)R , c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(=O)R , NR S(=O)2R , NR S(=O)2NR R , S(=O)R , S(—O)NR^c2R^d2, S(—O)2R^b2 и S(—O)2NR^c2R^d2;

каждый R³³ независимо выбран из галогена, OH, NO₂, СК, С_1-3алкила, С_2-3алкенила, С_2-3алкинила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, HO-C_1-3алкила, С_1-3алкокси-С_1-3алкила, С_3-7циклоалкила, С1-3алкокси, С1-3галогеналкокси, амино, С1-3алкиламино, ди(С1-3алкил)амино, тио, С1-3алкилтио, С1-3алкилсульфинила, С1-3алкилсульфонила, карбамила, С1-3алкилкарбамила, ди(С1-3алкил)карбамила, карбокси, С_1-3алкилкарбонила, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-3алкилкарбонилокси, С_1-3алкилкарбониламино, С1-3алкилсульфониламино, аминосульфонила, аминосульфонила, аминосульфониламино, аминосульфониламино, аминокарбониламино, аминокарбониламино;

альтернативно, если две группы R³³ присоединены к одному и тому же атому углерода, то две группы R³³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо или 3-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где один или два члена кольца в указанном гетероциклоалкильном кольце независимо выбраны из N, O и S и где каждое из указанного циклоалкильного кольца и гетероциклоалкильного кольца необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, OH, GN, С_1-3алкила, С_1-3алкокси и С_1-3галогеналкила;

каждый R^a2, R^c2 и R^d2 независимо выбран из H, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила и С1-6галогеналкила, причем каждый из указанных С1-6алкила, С2-6алкенила и С2-6алкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R³³;

каждый R^b2 независимо выбран из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила и С_1-6галогеналкила, причем каждый из указанных С_1-6алкила, С_2-6алкенила и С_2-6алкинила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R³³;

каждый R^e2 независимо выбран из H, GN, OH, С_1-4алкила и С_1-4алкокси;

каждый R^f независимо выбран из Н и С_1-3алкила;

R⁴ выбран из H, галогена, СХ, NH₂, С_1-3алкила и С_1-3галогеналкила;

R⁵ выбран из H, галогена, циано, гидрокси, амино, (С_1-4алкил)амино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алкила, С_1-4 галогеналкила и С_1-4алкокси.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой H, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6галогеналкил, С1-6алкокси, cd c b c a c cd c b c b С^алкил^-, NR R , NR С(—O)R , NR С(—O)OR , NR С(—O)NR R , NR S(—O)R , NR S(—O)2R , NR^cS(—O)2NR^cR^d, S(—O)2R^b и S(—O)2NR^cR^d; причем каждый из указанных С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила и С1-6алкокси и С1-6алкил^- необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, QN, OR^a, SR^a, Q—O^, Q—O^R^, Q—O^R', С)С(O)R^b, O(‘(O)NR^cR^d, C(—NTR^eXNTR^cT?^d MP^cr7—MP^e\MP^cP'^d NTR^cT?^d ND'TT-ChD^1, MP^cr7—ΠιΤΊΡ'¹ MP^cr7—n\MP^cP'^d ΚΙλΧί-ΩιΙΓ С.( = |ХК )NR R , NR С.( = 1ХК )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(=O)R , 7D^cQ-(Ti T?^b l\D^cQ-CTi NTR^cT?^d T?^b и NTR^cT?^d·

NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)₂R и S(—O)₂NR R ;

R^a, R^c и R^d независимо выбраны из H, С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила, причем указанный С_1-6алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, QN, OR^a1, b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e1 c1 d1

C(—O)R , С(=O)NR R , С(=O)OR , OC(—O)R , OC(—O)NR R , С(=NR )NR R , c1 e1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 NR C(—NR )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(=O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1

NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)₂R и S(—O)₂NR R ;

каждый R^b независимо выбран из С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила, причем указанный С_1-6алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e1 c1 d1

OR , С(=O)R , С(=O)NR R , С(=O)OR , OC(—O)R , OC(—O)NR R , С(=NR )NR R , c1 e1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 NR С.( = 1ХК )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(=O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1

NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)₂R и S(—O)₂NR R .

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, QN, OR^a, SR^a, Q—O^, Q—O^R^, Q—O^R', O(‘(O)R^b, O(‘(O)NR^cR^d,

- 8 031882

C'i—NTR^eWT?^CT?^d NTR^CCT—NTP^e^NTR^CT?^d NTR^CT?^d MPW—C>iP^b MPW—ΠίΟΡ'¹ NTR^CCT—r>YMT?^CT?^d NW-OlD'

C( = NR )NR R , INK Ц-NK )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR g^_U)UK , NR C(—O)NR R , NR S(—O)R , ntp^cqt—m p^b ntp^cqt—m Nrp^CT?^d mp^|:i sy-mw4?^d ст—m T?^b ™ m MP^CP'^b

NR s(—O)₂K , NR S(=U)2nK R , s(—O)K , SI=U)nK R , s(—O)₂K И S(=U)2nK R ;

R^a, R^c и R^d независимо выбраны из H, С1_₆алкила и С1_₆галогеналкила, причем указанный С1_₆алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, от?^а1 с(—mp^bl ΓΎ—mMR^clp^dl γύ—п1пр^н| c\ci—mp^bl c\ci—cn\iD^:lD^dl с(—MR^el1MP^clp^dl

OR , C(—O)R , C(—O)NR R , C(—O)OR , OC(—O)R , OC(—O)NR R , C(—NR )NR R ,

MP^cl ΓΎ—MP^el 1MP^cl P^dl NTR^c1T?^d1 MR^clr7—C>iR^bl MR^clr7—n1C>R^al MR^cl ΓΎ—C>iMR^cl R^dl MbAi-ChD^1,1

NR C(—NR )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(—O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1

NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)2R и S(—O)2NR R , каждый R^b независимо выбран из C₁.6алкила и C₁.6галогеналкила, причем указанный C₁.6алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ^^алкила, CN, а1 b1 c1 d1 а1 b1 c1 d1 e1 c1 d1

OR , C(—O)R , C(—O)NR R , C(—O)OR , OC(—O)R , OC(—O)NR R , C(—NR )NR R , c1 e1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 а1 c1 c1 d1 c1 b1 NR C(—NR )NR R , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(—O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1

NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)2R и S(—O)2NR R .

В некоторых вариантах реализации изобретения R² представляет собой ^-щлкил, ^-щлкокси и ^-щлкил-З-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OH, ^^алкокси, З^^лкил), C(—OXC^^km), C(—O)NH₂, C(—O)NH(C_1-^km), C(—O)N(Ck^km)₂, C(—O)O(Ck^km), OC(—OXCk^km), OC(—O)NH₂, OC(—O)NH(Ci^km), OC(—O)N(Ci^k^)2, C(—NH)NH2, C(—NH)NH(Ci^km), C(—NH)N(Ci^k^)2, NHC(—NH)NH₂, NHC(—NH)NH(C_1-(^™), NHC(—NH)N(C_1-(^km)₂, NH₂, NH(C_1-(^km), N(C_1-(^km)₂, NHQ—OXCk^km), NfC’MxLTKn.T) C(—OXC^^km), NHC(—OXC^^km), NHC(—O^Ck^km), N(Ci^km)C(—O)O(Ci^™), NHC(—O)NH2, NHC(—O)NH(Ci^k^), NHC(—O)N(Ci^k^)2, NHSI—OXCk^km), NICk^km^I—OXCk^km), NHS(—O)₂(Ck^km), NICk^km^—OXICk^km), NHS(—O)2NH2, NHS(—O)2NH(Ci^km), NHS(—O)2N(Ci^k^)2, S(—OXQ-балкил), S(—O)NH2, S(—O)NH(C_1-^km), S(—O^Ck^k^X, S(—OXICk^km), S(—O)₂NH₂, S(—OXNHICk^km) и SI—OXNICk^k^X.

В некоторых вариантах реализации изобретения R² представляет собой ^-щлкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OH, C_1-^roKOT, З^^лкил), C(—OXC^^km), C(—O)NH₂, C(—O^HIQ-^Kra), CI—O^Ci-iMmiX C(—O^ICk^km), OC(—OXC^^km), OC(—O)NH₂, OC(—O)NH(C_1-^km), OC(—O)N(Ci^k^X, C(—NH)NH2, C(—МИ^Щ^-балкил), C(—:^)^1^^)2, NHC(—NH)NH2, NHC(—NΉ)NΉ(C1-балкил), NHC(—ЦЩКС^.балкилХ, NH_;. NHICl-балкил), ^^алкилХ,

NHC(—O)(C_1-балкил), N(C_1-балкил)C(—O)(C_1-балкил), NHC(—O)(C_1-балкил), NHC(—O)O(C_1-балкил), N(C1-балкил)C(—O)O(C1-балкил), NHC(—O)NH2, NHC(—O)NH(C1-балкил), NHC(—O^Ci^k^X, NHS(—O)(C_1-балкил), N(C_1-балкил)S(—O)(C_1-балкил), NHS(—O)₂(C_1-балкил), N(C_1-балкил)S(—O)₂(C_1-балкил), NHS(—OXNH2, NHS(—OXNHICl-балкил), NHS(—OX^Ci^^X, S(—OXCl-балкил), S(—O)NH2, S(—O)NH(C_1-балкил), S(—O)N(C_1-балкил)₂, S(—O)₂(C_1-балкил), S(—O)₂NH₂, S(—OXNHICk^km) и S(—O)₂N(C_1-балкил)₂.

В некоторых вариантах реализации изобретения R² представляет собой ^^алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a и NR^CS(—O)2R^b; где каждый из R^a и R^c независимо выбран из Н и C1-залкила и каждый R^b независимо выбран из ^^алкила.

В некоторых вариантах реализации изобретения R² представляет собой Н или ^^алкил, причем указанный Ck^km необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a, NR^CR^d, NR^CC(—O)R^b и NR^CS(—O)2R^b; где каждый из R^a, R^c и R^d независимо выбран из Н и ^-щлкила и каждый R^b независимо выбран из C1-3алкила.

В некоторых вариантах реализации изобретения R² представляет собой H, метил, этил, пропил или изопропил, причем каждый из указанных метила, этила, пропила или изопропила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a, NR^CR^d, NR^CC(—O)R^b и NR^CS(—O)₂R^b; где каждый из R^a, R^c и R^d независимо выбран из H, метила и этила и каждый R^b независимо выбран из метила и этила.

В некоторых вариантах реализации изобретения R² представляет собой метил или этил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a и NR^CS(—O)₂R^b; где каждый из R^a и R^c независимо выбраны из H, метила и этила и каждый R^b независимо выбран из метила и этила.

В некоторых вариантах реализации изобретения R² представляет собой циклопропильное или азетидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 независимо выбранными группами R²¹.

В некоторых вариантах реализации изобретения каждый R²¹ независимо представляет собой ^-щлкил.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой H, метил, этил, пропил или изопропил, причем каждый из указанных метила, этила, пропила или изопропила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a, NR^CR^d, NR^CC(—O)R^b и NR^CS(—O)₂R^b; где каждый из R^a, R^c и R^d независимо выбран из H, метила и этила и каждый R^b независимо выбран из метила и этила; или

- 9 031882 альтернативно, R² представляет собой циклопропильное или азетидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 независимо выбранными группами R²¹; и каждый R²¹ независимо представляет собой С_1-3алкил.

В некоторых вариантах реализации изобретения R² представляет собой -CH₂-OH, -CH(CH₃)-OH или

-CH2-NHSO2CH3.

В некоторых вариантах реализации изобретения R⁴ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ выбран из Cy⁴, -Су^4a-Cy⁵, -Су^4a-Cy^5A-C⁶, -Су^4аV¹ C ⁵ С\г^4а V¹ Cv^5A Cv⁶ С\г^4а Cv^5A V² Cv⁶ С\г^4а V¹ Cv^5A V² Cv⁶ и С\г^4а V³ Cv⁶

-Cy , -Су -г -Cy -Cy , -Су -Cy -V -Cy , -Су -V -Cy -V -Cy и -Су -V -Cy .

В некоторых вариантах реализации изобретения:

V¹ представляет собой V¹¹, C1-6алкилен, ^^алкилен^¹¹ или V¹¹-C1-6алкилен;

21 21 21

V представляет собой V , C_1-6алкилен, ^^алкилен^ или V ^^алкилен;

V³ представляет собой C1-6алкилен-V³¹-C1-6алкилен, C_1-6алкилен-V³¹-C1-6алкилен-V³¹ или V³¹-C1-6алкилен-V³¹-C_1-6алкилен;

каждый из V¹¹, V²¹ и V³¹ независимо выбран из O и NR^f.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой Cy⁴, -Су^4а-Су⁵ или -Су^^^у⁵.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой -G^-Cy⁵ или -Су^4a-V¹-Cy⁵.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой Cy⁴ или -Су^^у⁵.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой Cy⁴.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой -Су^^у⁵.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой -Су^4a-Cy^5A-Cy⁶.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой -Су^4a-V¹-Cy⁵.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой -Су^4a-V¹-Cy⁵, где V представляет собой ^^алкилен или V¹¹-C_1-4алкилен; V¹¹ представляет собой C(=O).

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой -Су^4a-V¹-Cy^5A-Cy⁶.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой -Су^4a-Cy^5A-V²-Cy⁶.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой -Су^4a-V¹-Cy^5A-V²-Cy⁶.

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой -Су^4a-V³-Cy⁶.

В некоторых вариантах реализации изобретения Y¹ представляет собой Y¹¹, ^^алкилен, ^^алкилен^¹¹ или V¹¹-C_1-6алкилен.

В некоторых вариантах реализации изобретения Y² представляет собой Y²¹, ^^алкилен, ^^алкилен^²¹ или V²¹-C_1-6алкилен.

В некоторых вариантах реализации изобретения V³ представляет собой

31 31 31 31 ^^алкилен^ -^^алкилен, C_1-6алкилен-V -^^алкилен^ или V -^^алкилен^ ^^алкилен.

В некоторых вариантах реализации изобретения каждый из V¹¹, V²¹ и V³¹ независимо выбран из O и NR^f.

В некоторых вариантах реализации изобретения Cy⁴ выбран из ^-^арила, ^-^циклоалкила и 3-10членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 3-10-членный гетероциклоалкил не является насыщенной гетероциклоалкильной группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце.

В некоторых вариантах реализации изобретения Cy⁴ представляет собой фенил, циклогексил, тетрагидро-2H-пирановое кольцо, пиперидиновое кольцо или пирролидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из групп R³¹.

В некоторых вариантах реализации изобретения Cy⁴ выбран из ^-^циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 3-10-членный гетероциклоалкил не является насыщенной гетероциклоалкильной группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце.

В некоторых вариантах реализации изобретения Cy⁴ представляет собой ^-^циклоали^, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹.

В некоторых вариантах реализации изобретения Cy⁴ выбран из С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹.

В некоторых вариантах реализации изобретения Cy⁴ выбран из циклогексила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹.

В некоторых вариантах реализации изобретения Cy⁴ представляет собой тетрагидро-2H-пирановое кольцо, которое необязательно замещено одной или двумя независимо выбранными группами R³¹.

В некоторых вариантах реализации изобретения Cy⁴ представляет собой циклогексил, тетрагидро2H-пирановое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из групп R³¹.

В некоторых вариантах реализации изобретения Cy⁴ представляет собой пиперидин-4-ил, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными группами R³¹.

- 10 031882

В некоторых вариантах реализации изобретения Су^4а выбран из С_3-10циклоалкилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 3-10-членный гетероциклоалкилен не является насыщенной гетероциклоалкиленовой группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце.

В некоторых вариантах реализации изобретения Су^4а выбран из С_3-10циклоалкилена, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹.

В некоторых вариантах реализации изобретения Су^4а выбран из С_3-7циклоалкилена, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹.

В некоторых вариантах реализации изобретения Су^4а выбран из циклопропилена, циклобутилена, циклопентилена, циклогексилена и циклогептилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹.

В некоторых вариантах реализации изобретения Су^4а выбран из циклогексилена, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя независимо выбранными группами R³¹.

В некоторых вариантах реализации изобретения Су⁵ представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными группами. R³²

В некоторых вариантах реализации изобретения Су⁵ представляет собой 1Н-1,2,4-триазолил, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными группами R³².

В некоторых вариантах реализации изобретения Су⁵ представляет собой 1Н-1,2,4-триазолил.

В некоторых вариантах реализации изобретения Су⁵ представляет собой С_6-10арил или 5-10членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя независимо выбранными группами R³².

В некоторых вариантах реализации изобретения Су⁵ представляет собой пиридиновое кольцо, пиразольное кольцо или триазольное кольцо, каждое из которых необязательно замещено одной или двумя независимо выбранными группами R³².

В некоторых вариантах реализации изобретения R³ представляет собой Су⁴ при условии, что Су⁴ не является 3-10-членным насыщенным гетероциклоалкилом, содержащим один или более атомов азота в кольце; и R² выбран из Н, галогена, циклопропила, циклобутила, азетидинового кольца, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6галогеналкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкил-8-, CN, OC(—O)R^b, 0^=0)^¾^ MR^cR^d ΝΡ'-Γί-ίΊ'ιΡ^1, ΚΡΥ'Υ-ΓΐιίΊΡ'¹ MRW—mMR^cR^d Ct—NTP^eYP^b Ct—NTP^WT?4?^d NTR^cCi—NTR^eWP4?^d NR R , NR C(=O)R , NR C(=O)OR , NR C(=O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , MP^c<i—mp¹’ MP^c<i—m R^1, \IR^c<i-Oi NTP^cT?^d Qi—OYMR4?^d Qi—m T?^b Qi—NTP^cT?^d· rmuupit 1-1

NR S(—O)R , NR S(=O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)R , S(—O)NR R , S(—O)2R и S(—O)2NR R , причем каждый из указанных С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6алкокси и С_1-6алкил-8- необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(=O)R^b, cd а b cd e cd c e cd cd

C(—O)NR R , C(=O)OR , OC(=O)R , OC(—O)NR R , C(—NR )NR R , NR C(—NR )NR R , NR R , NFR^cCi—O\R^b KRY'i-ihClR'¹ MRVi—mMR^cR^d NTR^cQi—C>YR^b NTR^cQi—ίΎι P¹’ MP^cQi—NIP^cP^d Si-f>W^b NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(—O)R , NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)R , S(O)\R^cR^d. S(—O)2R^b и S(—O)2NR^cR^d.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

каждый R³¹ независимо выбран из С1-6алкила, С1-6галогеналкила, галогена, CN, OR^a2 и NR^c2R^d2; причем каждый из указанных С1-6алкилов необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a2, С(—O)NR^c2R^d2, C(—O)OR^a2, NR^c2R^d2, NR^c2C(—O)R^b2, NR^c2C(—O)OR^a2, c2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2

NR C(—O)NR R , NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)2R и S(—O)2NR R ;

каждый R^a2, R^c2 и R^d2 независимо выбран из Н, С1-6алкила и С1-6 галогеналкила; каждый R^b2 независимо выбран из С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила.

В некоторых вариантах реализации изобретения: каждый R³¹ независимо выбран из С1-6алкила, С1-6галогеналкила, галогена, CN, OR^a2, C(—O)R^b2, C(—O)OR^a2 и NR^c2R^d2; причем каждый из указанных С1-6алкилов необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, a2 c2 d2 a2 c2 d2 c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2

OR , С(—O)NR R , С(—O)OR , NR R , NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR^c2S(—O)2R^b2, NR^c2S(—O)2NR^c2R^d2, S(—O)2R^b2 и S(—O)2NR^c2R^d2;

каждый R^a2, R^c2 и R^d2 независимо выбран из H, С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила, причем каждый из указанных С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила необязательно замещен 1, 2 или 3 CN; и каждый R^b2 независимо выбран из С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 CN.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

каждый R³¹ независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-4алкила, С_1-4 галогеналкила, циано-С_1-3алкила, HO-С^алкила, С_1-3алкилкарбонила, С_1-4алкоксикарбонила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем каждый из указанных С_1-4алкила, С_1-3алкилкарбонила, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, CN, карбамила, С_1-3алкилкарбамила, ди(С_1-3алкил)карбамила, С_1-3алкиламиносульфонила, С_1-3алкилсульфонила, амино, С1-3алкиламино и ди(С1-3алкил)амино.

В некоторых вариантах реализации изобретения каждый R³¹ независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, HO-С^алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила.

- 11 031882

В некоторых вариантах реализации изобретения:

каждый R³² независимо выбран из С1_6алкила, С1_6галогеналкила, галогена, CN, OR^a2 и NR^c2R^d2; причем каждый из указанных С1-6алкилов необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выпп-шичми r'nnrpu'j ГМ ПР'¹² ΓΎ—mMP^c2P^d2 ΓΎ—П\ПР'¹² NTR^c4?^d2 MR^cdr7—СИР¹’² MR^c2r7—П\ГЗР'¹² бранными из галогена, cn, or , C(=o)nr r , c(=o)or , nr r , nr c(—o)r , nr c(=o)or , MP^c2r7—n\MP^c2p^d2 mp^c2<,—m p¹’² mp^c2<,—Mp^c2p^d2 m p¹’² r, m Mp^c2p^d2·

NR C(—O)NR R , NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)2R и S(—O)2NR R ;

каждый R^a2, R^c2 и R^d2 независимо выбран из H, С^алкила и С1-6 галогеналкила;

каждый R^b2 независимо выбран из С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила.

В некоторых вариантах реализации изобретения каждый R³² независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, НО-С_1-3алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OH, С_1-6алкокси, 8(С_1-6алкил), С(—О)(С_1-6алкил), C(—O)NH₂, C(—O)NH(C_1-^km), С(—О)Ы(С_1-6алкил)₂, С(—О)О(С_1-6алкил), ОС(—О)(С_1-6алкил), ОС(—O)NH₂, ОС(—О)МН(С1-6алкил), ОС(—О)\(С.алкил), C(—NH)NH2, С(—МН)МН(С1-6алкил), С(\11)\(Салкил), NHC(—NH)NH₂, NHC(—МН)МН(С_1-6алкил), NHC( \11|\|С,алки.л, NH₂, МН(С_1-6алкил), Ы(С_1-6алкил)₂, ЫНС(—О)(С_1-6алкил), Ы(С_1-6алкил)С(—О) (С_1-6алкил), NHC(—О)(С_1-6алкил), NHC(—О)О(С_1-6алкил), Ы(С1-6алкил)С(—О)О(С1-6алкил), NHC(—O)NH2, NHC(—О^Щ^алкил), NHC(—О)\(Салкил), NHS(—О)(С_1-6алкил), Ы(С_1-6алкил)8(—О)(С_1-6алкил), NHS(—О)₂(С_1-6алкил), Ы(С_1-6алкил)8(—О)₂(С_1-6алкил), NHS(—O)2NH2, NHS(—О^ЫЩ^-балкил), NHS(—О)_;\(Салкил), S(—О)(С1-6алкил), S(—O)NH2, S(—O)NH(C_1-6алкил), S(—О)Ы(С_1-6алкил)₂, S(—О)₂(С_1-6алкил), S(—O)₂NH₂, S(—ОДЫЩСпбалкил) и S(—O)₂N(C_1-6алкил)₂;

R³ представляет собой Cy⁴ или -Су^4а-Су⁵;

Су⁴ выбран из С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем указанные С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

Су^4а выбран из С_6-10арилена, С_3-10циклоалкилена, 5-10-членного гетероарилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, причем указанные С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

Су⁵ выбран из С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем указанные С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³²;

каждый R³¹ независимо выбран из С1-6алкила, С1-6галогеналкила, галогена, CN, OR^a2 и NR^c2R^d2; причем каждый из указанных С1-6алкилов необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выa2 c2 d2 a2 c2 d2 c2 b2 c2 a2 бранными из галогена, cn, or , С(—o)nr r , c(—o)or , nr r , nr c(—o)r , nr c(—o)or , c2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2

NR C(—O)NR R , NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)2R И S(—O)2NR R ;

каждый R³² независимо выбран из С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, галогена, CN, OR^a2 и NR^c2R^d2; причем каждый из указанных С1-6алкилов необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a2, С(—O)NR^c2R^d2, C(—O)OR^a2, NR^c2R^d2, NR^c2C(—O)R^b2, NR^c2C(—O)OR^a2, c2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2

NR C(—O)NR R , NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)2R И S(—O)2NR R ;

каждый R^a2, R^c2 и R^d2 независимо выбран из H, С1-6алкила и С1-6галогеналкила;

каждый R^b2 независимо выбран из С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила;

R⁴ представляет собой H; и

R⁵ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a и NR^cS(—O)2R^b; где каждый из R^a и R^c независимо выбран из Н и С1-3алкила и каждый R^b независимо выбран из С_1-3алкила;

R³ представляет собой Су⁴ или -Су^4Е1-Су⁵;

Су⁴ выбран из С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем указанные С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

Су^4Е1 выбран из С_6-10арилена, С_3-10циклоалкилена, 5-10-членного гетероарилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, причем указанные С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

Су⁵ выбран из С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем указанные С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³²;

каждый R³¹ независимо выбран из С1-6алкила, С1-6галогеналкила, галогена, CN, OR^a2 и NR^c2R^d2; причем каждый из указанных С1-6алкилов необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a2, С(—O)NR^c2R^d2, C(—O)OR^a2, NR^c2R^d2, NR^c2C(—O)R^b2, NR^c2C(—O)OR^a2,

- 12 031882

ΚΡ¹²Γ’ί-ΩΛΡ^,2Ρ^ίΙ2 ΝΡ'Αί-Γϊι P² ΚΡ'Αί-Γΐι KP^c2P^d2 m R¹’² π m MP^c2P^d2· NR C(—U)1NK R , NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)2R и S(—O)2NR R , каждый R³² независимо выбран из С1_6алкила, С1_6галогеналкила, галогена, CN, OR^a2 и NR^c2R^d2; причем каждый из указанных С1-6алкилов необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выnn'iuuLnm U'l r'nnr^u'1 Г’М ЛР^а2 ΓΎ—C>\MR^c2R^d2 ΓΎ—mop··'² NTP^cY?^d2 МР^:2Г'7-ГпР¹² ΚΡ¹²Τί-Ω1ΓΐΡ^ί2 бранными из галогена, cn, or , c(—o)nr r , c(—o)or , nr r , nr c(—o)r , nr c(—o)or , c2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2

NR C(—O)NR R , NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)2R и S(—O)2NR R , каждый R^a2, R^c2 и R^d2 независимо выбран из H, С^алкила и Сигало геналкила;

каждый R^b2 независимо выбран из С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила;

R⁴ представляет собой H;

R⁵ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a и NR^cS(—O)2R^b; где каждый из R^a и R^c независимо выбран из Н и С1-3алкила и каждый R^b независимо выбран из С1-3алкила;

R³ представляет собой Су⁴ или -Су^4а-Су⁵;

Су⁴ выбран из С_3-10циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 3-10членный гетероциклоалкил не является насыщенной гетероциклоалкильной группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

Су^4а выбран из С_3-10циклоалкилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 310-членный гетероциклоалкилен не является насыщенной гетероциклоалкиленовой группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

Су⁵ выбран из С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем указанные С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³²;

каждый R³¹ независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, НО-С_1-3алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила;

каждый R³² независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, HO-C_1-3алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила;

R⁴ представляет собой H;

R⁵ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой -Ch₂-OH, -CH(CH₃)-OH или -CH₂-NHSO₂CH₃;

R³ представляет собой Су⁴ или -Су^4а-Су⁵;

Су⁴ выбран из С_3-10циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 3-10членный гетероциклоалкил не является насыщенной гетероциклоалкильной группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

Су^4а выбран из С_3-10циклоалкилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 310-членный гетероциклоалкилен не является насыщенной гетероциклоалкиленовой группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

Су⁵ выбран из 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³²;

каждый R³¹ независимо выбран из CN, ОН, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, НО-С_1-3алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила;

каждый R³² независимо выбран из CN, ОН, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, НО-С_1-3алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила;

R⁴ представляет собой H;

R⁵ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой -Сн₂-ОН, -СН(СН₃)-ОН или -CH₂-NHSO₂CH₃;

R³ представляет собой Су⁴;

Су⁴ выбран из С_3-10циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необяза- 13 031882 тельно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 3-10членный гетероциклоалкил не является насыщенной гетероциклоалкильной группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

каждый R³¹ независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, НО-С_1-3алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, С1, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила;

R⁴ представляет собой H;

R⁵ представляет собой Н.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил, причем каждый из указанных метила, этила, пропила или изопропила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^b и NR^cS(=O)₂R^b; где каждый из R^a, R^c и R^d независимо выбран из H, метила и этила и каждый R^b независимо выбран из метила и этила; или альтернативно, R² представляет собой циклопропильное или азетидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 независимо выбранными группами R²¹;

каждый R²¹ независимо представляет собой С_1-3алкил;

R³ представляет собой Cy⁴, -Су^4Е1-Су⁵ или -Су^-У^Су⁵;

Y¹ представляет собой С1-4алкилен или Y¹¹-C1-4алкилен;

Y¹¹ представляет собой C(=O);

Су⁴ выбран из С_6-10арила, С_3-10циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 3-10-членный гетероциклоалкилен не является насыщенной гетероциклоалкиленовой группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

Су^4Е1 выбран из С_3-10циклоалкилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 3-10-членный гетероциклоалкилен не является насыщенной гетероциклоалкиленовой группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

Су⁵ представляет собой С_6-10арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя независимо выбранными группами R³²;

каждый из R³¹ или R³² независимо выбран из С1-6алкила, С1-6галогеналкила, галогена, CN, OR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)OR^a2 и NR^c2R^d2; причем каждый из указанных С1-6алкилов необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a2, C(=O)NR^c2R^d2, C(=O)OR^a2, NR^c2R^d2, c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)2R и

S(=O)2NR^c2R^d2;

каждый из R^a2, R^c2 и R^d2 независимо выбран из Н, С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила, причем каждый из указанных С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила необязательно замещен 1, 2 или 3 CN;

каждый R^b2 независимо выбран из С_1-6алкила и С_1-6галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 CN;

R⁴ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил, причем каждый из указанных метила, этила, пропила или изопропила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^b и NRcS(=O)₂R^b; где каждый из R^a, R^c и R^d независимо выбран из Н, метила и этила и каждый R^b независимо выбран из метила и этила; или альтернативно, R² представляет собой циклопропильное или азетидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 независимо выбранными группами R²¹;

при условии, что если X¹ zzz X² zzz X³ представляет собой -N—CR2-NR³-, X⁴ представляет собой С и X⁵ представляет собой С; и Су⁴ представляет собой незамещенный или замещенный 3-10-членный насыщенный гетероциклоалкилен, содержащий один или более атомов азота, или Су^4Е1 представляет собой незамещенный или замещенный 3-10-членный насыщенный гетероциклоалкилен, содержащий один или более атомов азота, то R² выбран из Н, метила, этила, пропила или изопропила, причем каждый из указанных метила, этила, пропила или изопропила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^b и NR^cS(=O)₂R^b; где каждый из R^a, R^c и R^d независимо выбран из Н, метила и этила и каждый R^b независимо выбран из метила и этила;

каждый R²¹ независимо представляет собой С_1-3алкил;

R³ представляет собой Су⁴, -Су^4Е1-Су⁵ или -Су^-У^Су⁵;

Y¹ представляет собой С1-4алкилен, Y¹¹-C1-4алкилен или С|_-6алкилен-У;

Y¹¹ представляет собой C(=O) или NHC(=O)O;

Су⁴ выбран из фенила, С_3-7циклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

- 14 031882

Су^4а выбран из Сз_7циклоалкилена и 4-6-членного гетероциклоалкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

Су⁵ представляет собой фенил, 4-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя независимо выбранными группами R³²;

каждый из R³¹ или R³² независимо выбран из С1-6алкила, С1-6галогеналкила, галогена, CN, OR^a2, C(=O)R^b2, C(=O)OR^a2 и NR^c2R^d2; причем каждый из указанных С1-6алкилов необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a2, C(=O)NR^c2R^d2, C(=O)OR^a2, NR^c2R^d2, c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(—O)2R , NR S(—O)2NR R , S(—O)2R и S(=O)2NR^c2R^d2;

каждый из R^a2, R^c2 и R^d2 независимо выбран из H, Ц^алкила, C_1-6галогеналкила, причем каждый из указанных C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила необязательно замещен 1, 2 или 3 CN;

каждый R^b2 независимо выбран из Ц^алкила и C_1-6галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 CN;

R⁴ представляет собой H;

R⁵ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой H, метил, этил, пропил или изопропил, причем каждый из указанных метила, этила, пропила или изопропила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a, NR^cR^d, NR^cC(—O)R^b и NR^cS(—O)2R^b; причем каждый из R^a, R^c и R^d независимо выбран из H, метила и этила и каждый R^b независимо выбран из метила и этила; или альтернативно, R² представляет собой циклопропильное или азетидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 независимо выбранными группами R²¹;

при условии, что если X¹ — X² — X³ представляет собой -N—CR2-NR³-, X⁴ представляет собой C, и X⁵ представляет собой С; и Cy⁴ представляет собой незамещенный или замещенный 3-10-членный насыщенный гетероциклоалкилен, содержащий один или более атомов азота, или Су^4Е1 представляет собой незамещенный или замещенный 3-10-членный насыщенный гетероциклоалкилен, содержащий один или более атомов азота, то R² выбран из H, метила, этила, пропила или изопропила, причем каждый из указанных метила, этила, пропила или изопропила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a, NR^cR^d, NR^cC(—O)R^b и NR^cS(—O)₂R^b; где каждый из R^a, R^c и R^d независимо выбран из H, метила и этила и каждый R^b независимо выбран из метила и этила;

каждый R²¹ независимо представляет собой C_1-^km;

R³ представляет собой Cy⁴, -Су^4Е1-Су⁵ или -Су^-У¹^⁵;

Y¹ представляет собой Ц^алкилен или У^Ц^алкилен;

У¹¹ представляет собой C(—O);

Су⁴ выбран из СиДфила. Щ^циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

Су^4Е1 выбран из C_3-10циклоалкилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

Су⁵ представляет собой ^-^арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя независимо выбранными группами R³²;

каждый из R³¹ или R³² независимо выбран из Ц^алкила, Ц^галогеналкила, галогена, CN, OR^a2, C(—O)R^b2, C(—O)OR^a2 и NR^c2R^d2; причем каждый из указанных Ц^алкилов необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a2, C(—O)NR^c2R^d2, C(—O)OR^a2, NR^c2R^d2, c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 b2

NR C(—O)R , NR C(—O)OR , NR C(—O)NR R , NR S(—O)₂R , NR S(—O)₂NR R , S(—O)₂R и S(—O)2NR^c2R^d2;

каждый из R^a2, R^c2 и R^d2 независимо выбран из H, Ц^алкила и C_1-6галогеналкила, причем каждый из указанных C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила необязательно замещен 1, 2 или 3 CN;

каждый R^b2 независимо выбран из Ц^алкила и C_1-6галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 CN;

R⁴ представляет собой H;

R⁵ представляет собой H.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой -CH2-OH, -CH(CH3)-OH или -CH2-NHSO2CH3;

R³ представляет собой -Су^4Е1-Су⁵;

Су^4Е1 выбран из C_3-10циклоалкилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 310-членный гетероциклоалкилен не является насыщенной гетероциклоалкиленовой группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

Су⁵ выбран из 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³²;

каждый R³¹ независимо выбран из CN, OH, F, Cl, C_1-3алкила, C_1-3галогеналкила, циано-Ц^лкила, HO-C_1-3алкила, амино, Ц^алкиламино и ди(C_1-3алкил)амино, причем указанные Ц^алкил и

- 15 031882 ди(С1_залкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl,

С1_залкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила;

каждый R³² независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С₁_₃галогеналкила, циано-С_1-3алкила, НО-С₁_₃алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила;

R⁴ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

R² представляет собой -Сн₂-ОН, -СН(СН₃)-ОН или -CH₂-NHSO₂CH₃;

R³ представляет собой Су⁴ или -Су^4а-Су⁵;

Су⁴ выбран из циклогексилена и 2Н-тетрагидрофуранового кольца, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

Су^4а выбран из циклогексилена и 2Н-тетрагидрофуранового кольца, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

Су⁵ выбран из 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³²;

каждый R³¹ независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, HO-С^алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила;

каждый R³² независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, HO-С^алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила;

R⁴ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

X¹ zzz X² Σζζ X³ представляет собой -N=CR²-NR³-, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой С, и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ err X² zzz X³ представляет собой -CR¹=CR²-NR³-, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ err X² — X³ представляет собой -CR¹R^1a-C(=O)-NR³-, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ err X² — X³ представляет собой -O-C(=O)-NR³-, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ zzz X² Σζζ X³ представляет собой =N-CR²=CR³-, X⁴ представляет собой N, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴.

В некоторых вариантах реализации изобретения:

X¹ zzz X² Σζζ X³ представляет собой -N=CR²-NR³-, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ err X² zzz X³ представляет собой -CR¹=CR²-NR³-, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ err X² zzz X³ представляет собой -CR¹R^1a-C(=O)-NR³-, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ err X² — X³ представляет собой -O-C(=O)-NR³-, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ zzz X² Σζζ X³ представляет собой =N-CR²=CR³-, X⁴ представляет собой N, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ zzz X² zzz X³ представляет собой -N=N-NR³-, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ Σζζ X² ζςζ X³ представляет собой -NR¹C(=O)-NR³-, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ err X² zzz X³ представляет собой -N=CR²-CR³=, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой N и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ — X² — X³ представляет собой -CR¹=CR²-CR³=, X⁴ представляет собой С, X⁵ представляет собой N и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ err X² — X³ представляет собой =N-N=CR³-, X⁴ представляет собой N, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ zzz X² Σζζ X³ представляет собой =CR¹-N=CR³-, X⁴ представляет собой N, X⁵ представляет собой С и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ Σζζ X² ζςζ X³ представляет собой =CR¹-CR²=CR³-, X⁴ представляет собой N, X⁵ представляет со- 16 031882 бой C и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ угг X² ξξξ X³ представляет собой -CR¹⁼N-NR³-, X⁴ представляет собой C, X⁵ представляет собой

C и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ угг X² тут X³ представляет собой -O-N=CR³-, X⁴ представляет собой C, X⁵ представляет собой C и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ X² ξξζ X³ представляет собой -NR¹-N=CR³-, X⁴ представляет собой C, X⁵ представляет собой

C и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ — X² — X³ представляет собой -S-N=CR³-, X⁴ представляет собой C, X⁵ представляет собой C и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ ZZZ X² ζζς. X³ представляет собой -O-CR²=CR³-, X⁴ представляет собой C, X⁵ представляет собой C и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ тгу X² тгу X³ представляет собой -S-CR²=CR³-, X⁴ представляет собой C, X⁵ представляет собой C и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ X² ξξζ X³ представляет собой =N-NR²-CR³-, X⁴ представляет собой C, X⁵ представляет собой

C и Y представляет собой CR⁴; или

X¹ — X² — X³ представляет собой -C(=O)-NR²-CR³-, X⁴ представляет собой C, X⁵ представляет собой C, и Y представляет собой CR⁴.

В некоторых вариантах реализации изобретения X¹ zzz X² zzz X³ представляет собой

-CR¹=CR²-NR³-, X⁴ представляет собой C и X⁵ представляет собой С.

В некоторых вариантах реализации изобретения X¹ ξξξ X² ξξξ X³ представляет собой

-CR¹R^1a-C(=O)-NR³-, X⁴ представляет собой C и X⁵ представляет собой С.

В некоторых вариантах реализации изобретения X¹ ξξξ X² ξξξ X³ представляет собой

-O-C(=O)-NR³-, X⁴ представляет собой C и X⁵ представляет собой С.

В некоторых вариантах реализации изобретения X¹ ξξξ X² ξξξ X³ представляет собой =N-CR²=CR³-, X⁴ представляет собой N и X⁵ представляет собой С.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы IIa

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение мулы IIb представляет собой соединение фор-

lib г

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы IIc

- 17 031882 или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы IId

lid или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение мулы IIe представляет собой соединение ^фор-

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы IIf _/Су ^4а_Y¹--_Су5

Ilf или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение мулы IIIa представляет собой соединение фор-

Ша или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы IIIb

- 18 031882

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы IIIc

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение любой из формул с IV-1 по IV-18:

или его фармацевтически приемлемую соль.

- 19 031882

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение любой из формул с IV-19 по IV-28:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы V

R³

V

Г или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VI

VI

Л или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VII

VII /

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы VIII

VIII или его фармацевтически приемлемую соль.

- 20 031882

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы IX

R^2a

IX или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение представляет собой соединение формулы X

X или его фармацевтически приемлемую соль.

Дополнительно предусматривается, что некоторые признаки изобретения, которые для целей ясности раскрыты в контексте отдельных вариантов реализации изобретения, также могут быть предложены в комбинации в рамках одного варианта реализации изобретения (наряду с тем, что предусматривается сочетанием вариантов, как если бы они были раскрыты в множественно зависимой форме). И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости раскрыты в контексте одного варианта реализации изобретения, также могут быть предложены по отдельности или в любой пригодной подкомбинации.

В различных местах настоящего документа заместители соединений изобретения раскрыты в виде групп или интервалов. Конкретно предусматривается, что изобретение включает все и каждую отдельную подкомбинацию членов таких групп и интервалов. Например, термин С_1-6алкил конкретно раскрывает метил, этил, С₃алкил, С₄алкил, С₅алкил и С₆алкил.

В различных местах настоящего документа раскрыты линкерные заместители. Если структура явно требует линкерной группы, переменные Маркуша, перечисленные для такой группы, необходимо понимать как являющиеся линкерными группами. Например, если структура требует линкерной группы и в определении группы Маркуша для данной переменной указанной алкил или арил, то необходимо понимать, что алкил или арил представляет линкерную алкиленовую группу или ариленовую группу соответственно.

В различных местах настоящего документа раскрыты кольца (например, пиперидиновое кольцо). Если не указано иное, такие кольца могут быть присоединены к остальной части молекулы при любом члене кольца при условии, что это позволяет валентность. Например, термин 2Н-тетрагидропирановое кольцо может обозначать 2Н-тетрагидропиран-2-иловое,

2Н-тетрагидропиран-3-иловое, 2Н-тетрагидропиран-4-иловое кольцо и т.д.

Термин n-членный, где n равняется целому числу, типично описывает количество образующих кольцо атомов во фрагменте, где количество образующих кольцо атомов равно n. Например, 2Н-тетрагидропиран является примером 6-членного гетероциклоалкильного кольца, 1Н-1,2,4-триазол является примером 5-членного гетероарильного кольца, пиридин является примером 6-членного гетероарильного кольца, и 1,2,3,4-тетрагидро-нафталин является примером 10-членной циклоалкильной группы.

В соединениях по изобретению, в которых переменная появляется более одного раза, каждая переменная может представлять собой другой фрагмент, независимо выбранный из группы, определяющей переменную. Например, если структура описана как содержащая две группы R, которые одновременно представлены на одном и том же соединении, две группы R могут представлять различные фрагменты, независимо выбранные из группы, определенной для R. В другом примере, если необязательно множественный заместитель обозначен в форме

то следует понимать, что заместитель R может встречаться в кольце р раз, и в каждом положении R может представлять собой другой фрагмент.

Необходимо понимать, что каждая группа R может заменять любой атом водорода, присоединенный к атому кольца, в том числе один или оба атома водорода группы (СН₂)_П. Кроме того, в вышеописанном примере, если переменная Q определена как включающая атомы водорода, например, если Q оп- 21 031882 ределена как CH₂, NH и т.д., любой плавающий заместитель, такой как R в вышеописанном примере, может замещать водород в переменной Q, а также водород в любом другом неварьирующем элементе кольца.

В настоящем описании выражение необязательно замещен обозначает незамещенный или замещенный. В настоящем описании термин замещенный означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. Необходимо понимать, что замещение при указанном атоме ограничено валентностью.

В настоящем описании термин С_п-талкил, отдельно или в сочетании с другими терминами, обозначает насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержит от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкильных фрагментов включают, без ограничения, такие химические группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил-изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил и т.п.

В настоящем описании термин алкилен, отдельно или в сочетании с другими терминами, обозначает двухвалентную алкильную линкерную группу, которая может быть линейной или разветвленной, в которой два заместителя могут быть присоединены в любом положении алкиленовой линкерной группы. Примеры алкиленовых групп включают, без ограничения, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2диил, бутан-1,4-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,2-диил, 2-метил-пропан-1,3-диил и т.п.

В настоящем описании С_п-талкенил обозначает алкильную группу, которая содержит одну или более двойных углерод-углеродных связей и от п до т атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения алкенильный фрагмент содержит от 2 до 6, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, без ограничения, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, втор-бутенил и т.п.

В настоящем описании С_п-талкинил обозначает алкильную группу, которая содержит одну или более тройных углерод-углеродных связей и от п до т атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, без ограничения, этинил, пропин-1-ил, пропин-2-ил и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения алкинильный фрагмент содержит от 2 до 6, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин алкенилен, отдельно или в сочетании с другими терминами, обозначает двухвалентную алкениловую линкерную группу, которая может быть линейной или разветвленной, в которой два заместителя могут быть присоединены в любом положении алкениленовой линкерной группы.

В настоящем описании термин алкинилен, отдельно или в сочетании с другими терминами, обозначает двухвалентную алкинильную линкерную группу, которая может быть линейной или разветвленной, в которой два заместителя могут быть присоединены в любом положении алкиниленовой линкерной группы.

В настоящем описании термин С1-3алкокси, отдельно или в сочетании с другими терминами, обозначает группу формулы -O-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода.

Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси и пропокси (например, н-пропокси и изопропокси).

В настоящем описании термин амино обозначает группу формулы -NH2.

В настоящем описании термин С_1-залкиламино обозначает группу формулы -МН(алкил), содержащей алкильную группу от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин ди(С_1-3-алкил)амино обозначает группу формулы -^алкил)₂, где каждая из двух алкильных групп независимо содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин С_1-4алкоксикарбонил обозначает группу формулы -С(О)О-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода.

В настоящем описании термин С_1-3алкилкарбонил обозначает группу формулы -С(О)-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин карбокси обозначает группу формулы -С(О)ОН.

В настоящем описании термин тио обозначает группу формулы -SH.

В настоящем описании термин С_1-3алкилтио обозначает группу формулы ^-(С_1-3алкил).

В настоящем описании термин С_1-3алкилсульфинил обозначает группу формулы ^(О)-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин С_1-3алкилсульфонил обозначает группу формулы ^(О)₂-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин С_1-3алкилкарбонилокси обозначает группу формулы -ОС(О)-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин С_1-3алкилкарбониламино обозначает группу формулы -МНС(О)-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин аминокарбониламино обозначает группу формулы -МНС(О)№Н₂.

В настоящем описании термин С_1-3алкиламинокарбониламино обозначает группу формулы -МНС(О)МН(алкил), где указанный алкил содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин ди(С_1-3алкиламинокарбониламино обозначает группу формулы

- 22 031882

-ХНС(О)М(алкил)₂, где каждый алкил независимо содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин карбамил обозначает группу формулы -C(O)-NH₂.

В настоящем описании термин С_1-3алкилкарбамил обозначает группу формулы -C(O)-NH(алкил), где алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин ди(С_1-3-алкил)карбамил обозначает группу формулы -С(О)Малкил)₂. где каждая из двух алкильных групп независимо содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин С_1-3алкилсульфониламино обозначает группу формулы -МН8(О)₂-алкил, где указанный алкил содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин аминосульфонил обозначает группу формулы -S(O)₂NH₂.

В настоящем описании термин С_1-3алкиламиносульфонил обозначает группу формулы ^(О)₂МН(алкил). где указанный алкил содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин ди(С_1-3алкил)аминосульфонил обозначает группу формулы ^(О)^(алкил)₂. где каждый алкил независимо содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин аминосульфониламино обозначает группу формулы -NHS(O)₂NH₂.

В настоящем описании термин С_1-3алкиламиносульфониламино обозначает группу формулы -NHS(O)₂NH^km). где указанный алкил содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин ди(С_1-3алкиламиносульфониламино обозначает группу формулы -М^ЮЕ^алкилЕ. где каждый алкил независимо содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин HO-Сп-талкил обозначает группу формулы -алкилен-OH. где указанная алкиленовая группа содержит от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения алкиленовая группа содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин С_о-ралкокси-С_п-талкил обозначает группу формулы -алкилен-О-алкил. где указанная алкиленовая группа содержит от п до m атомов углерода и указанная алкильная группа содержит от о до р атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения каждая алкильная и алкиленовая группа независимо содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании термин карбонил. отдельно или в сочетании с другими терминами. обозначает группу -ί',’(Ό)-.

В настоящем описании гало или галоген. отдельно или в сочетании с другими терминами. включает фтор. хлор. бром и йод.

В настоящем описании термин С_п-тгалогеналкил. отдельно или в сочетании с другими терминами. обозначает С_п-талкильную группу. которая содержит до {2(от п до т)+1}атомов галогена. которые могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах реализации изобретения атомы галогена представляют собой атомы фтора. В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Примеры галогеналкильных групп включают СТ₃. С₂Т₅. ί'.ΉΡ₂. СС1₃. СИСК С₂С1₅ и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения галогеналкильная группа представляет собой фторалкильную группу.

В настоящем описании С_п-тгалогеналкокси обозначает группу формулы -О-галогеналкил. содержащую от п до т атомов углерода. Примером группы галогеналкокси является OCF₃. В некоторых вариантах реализации изобретения группа галогеналкокси является только фторированной. В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.

В настоящем описании термин циано-С_п-талкил обозначает Сп_-талкнл. замещенный цианогруппой. В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода.

В настоящем описании появление термина моноциклический перед названием фрагмента показывает. что данный фрагмент содержит одно кольцо.

В настоящем описании термин циклоалкил. отдельно или в сочетании с другими терминами. обозначает неароматический циклический углеводородный фрагмент. который необязательно может содержать одну или более алкениленовых групп как часть структуры кольца. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические системы колец (например. содержащие 2. 3 или 4 конденсированных. спироциклических или соединенных мостиком кольца). Также в определение циклоалкила включены фрагменты. содержащие одно или более ароматических колец. конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом. например бензопроизводные циклопентана. циклопентена. циклогексана и т.п. Один или более образующих кольцо атомов углерода в циклоалкильной группе могут быть окислены с образованием карбонильных связей. В некоторых вариантах реализации изобретения циклоалкил представляет собой 3-10-членный циклоалкил. являющийся моноциклическим или бициклическим. В некоторых вариантах реализации изобретения циклоалкил представляет собой 3-6- или 3-7членный моноциклический циклоалкил. Примеры циклоалкильных групп включают 1.2.3.4-тетрагидронафталин. циклопропил. циклобутил. циклопентил. циклогексил. циклогептил. циклопентенил. циклогексенил. циклогексадиенил. циклогептатриенил. норборнил. норпинил. норкарнил. адамантил и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения циклоалкильная группа представляет собой циклопропил. циклобутил. циклопентил или циклогексил.

В настоящем описании термин арил. отдельно или в сочетании с другими терминами. обозначает

- 23 031882 моноциклический или полициклический (например, содержащий 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматический углеводород, такой как, без ограничений, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антраценил, фенантренил и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения арил представляет собой С_6-1оарил. В некоторых вариантах реализации изобретения арильная группа представляет собой нафталиновое кольцо или фенильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения арильная группа представляет собой фенил.

В настоящем описании термин гетероарил, отдельно или в сочетании с другими терминами, обозначает моноциклический или полициклический (например, содержащий 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматический углеводородный фрагмент, содержащий в кольце один или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероарил представляет собой 5-10-членный гетероарил, который является моноциклическим или бициклическим, содержащий в кольце от 1 до 9 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, который является моноциклическим или бициклическим, содержащий в кольце от 1 до 5 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Если гетероарильная группа содержит более одного гетероатома в кольце, гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, пиррол, пиразол, азолил, оксазол, тиазол, имидазол, фуран, тиофен, хинолин, изохинолин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензизоксазол, имидазо[1,2-Ь]тиазол, пурин или подобные.

Гетероарил с 5-членным кольцом представляет собой гетероарил с кольцом, содержащим 5 атомов в кольце, где один или более (например, 1, 2 или 3) атомов в кольце независимо выбраны из N, O и S. Примерами гетероарилов с 5-членным кольцом являются тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил,

1.2.3- тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил,

1.3.4- триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.

Гетероарил с 6-членным кольцом представляет собой гетероарил с кольцом, содержащим 6 атомов в кольце, где один или более (например, 1, 2 или 3) атомов в кольце независимо выбраны из N, O и S. Примерами гетероарилов с 6-членным кольцом являются пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и пиридазинил.

В настоящем описании термин гетероарилалкил обозначает группу формулы -алкиленгетероарил. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероарилалкил представляет собой С1-9гетероарил-С1-3алкил, где гетероарильная часть является моноциклической или бициклической и содержит в кольце 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода.

В настоящем описании термин гетероциклоалкил, отдельно или в сочетании с другими терминами, обозначает неароматическую систему колец, которая необязательно может содержать одну или более алкениленовых или алкиниленовых групп как часть структуры кольца и которая содержит в кольце по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, серы и кислорода. Если гетероциклоалкильные группы содержат более одного гетероатома, гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические системы колец (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных, спироциклических или соединенных мостиком кольца). Дополнительно, в определение гетероциклоалкила включены фрагменты, которые содержат одно или более ароматических колец, конденсированных (т.е. содержащих общую связь) с неароматическим кольцом, например 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и т.п. Атомы углерода или гетероатомы в кольце(ах) гетероциклоалкильной группы могут быть окислены с образованием карбонильной или сульфонильной группы (или другой окисленной связи) или атом азота может быть кватернизован. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклоалкил представляет собой 5-10-членный гетероциклоалкил, который является моноциклическим или бициклическим, содержащим в кольце от 2 до 9 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Примеры гетероциклоалкильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин, азетидин, азепан, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран и 2-оксо-1,3-оксазолидиновое кольцо.

В настоящем описании термин гетероциклоалкилалкил обозначает группу формулы -алкиленгетероциклоалкил. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклоалкилалкил представляет собой C_2-9гетероциклоалкил-C_1-залкил, где гетероциклоалкильная часть является моноциклической или бициклической и содержит в кольце 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода.

Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут быть асимметрическими (например, содержащими один или более стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не указано иное. Соединения по данному изобретению, которые содержат асимметрически замещенный атомов углерода, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных материалов известны в данной области техники, например, как разделение рацемической смеси или стереоселектив- 24 031882 ный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, C=N двойных связей и т.п. дополнительно могут присутствовать в соединениях, раскрытых в настоящем документе, и все такие стабильные изомеры включены в данное изобретение. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений по данному изобретению раскрыты и могут быть выделены в виде смеси изомеров или как отдельные изомерные формы.

Разделение рацемической смеси соединений может быть осуществлено любым из многочисленных способов, известных в данной области техники. Пример способа включает фракционную перекристаллизацию с применением хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной, солеобразующей органической кислотой. Подходящие агенты для разделения в способах фракционной перекристаллизации представляют собой, например, оптически активные кислоты, такие как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинная кислота, дибензоилвинная кислота, манделовая кислота, яблочная кислота, молочная кислота или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как β-камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, подходящие для способов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, S- и R-формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинол, норэфедрин, эфедрин, N-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и т.п.

Кроме того, разделение рацемических смесей может быть осуществлено с помощью элюции на колонке, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицин). Подходящий для элюации состав растворителей может быть определен специалистом в данной области.

Соединения по изобретению также включают таутомерные формы. Таутомерные формы являются результатом перемены местами одинарной связи и смежной двойной связи, вместе с сопутствующим мигрирующим протоном. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые представляют собой изомерные состояния протонирования с одинаковой эмпирической формулой и общим зарядом. Примеры прототропных таутомеров включают кетон-енольные пары, пары амид-имидная кислота, лактам-лактимные пары, енамин-иминные пары и кольцеобразные формы, в которых протон может занимать два или более положений в гетероциклической системе, например 1H- и 3Н-имидазол, 1H-, 2H- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или быть стерически замкнутыми в одной форме с помощью соответствующего замещения.

Соединения по изобретению могут дополнительно включать все изотопы атомов, встречающихся в кольце, в промежуточных соединениях или конечных соединениях. Изотопы включают атомы с таким же атомным числом, но отличной атомной массой. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. В некоторых вариантах реализации изобретения 1, 2 или 3 группы СН₂ в азетидиновом кольце формулы I заменены группой CHD или CD₂. В некоторых вариантах реализации изобретения 1, 2 или 3 группы СН₂ или СН в пиперидиновом кольце формулы I заменены группой CHD, CD₂ или CD соответственно. В некоторых вариантах реализации изобретения 1, 2, 3, 4 или 5 групп CH₂ или ОН в пиперидиновом кольце формулы I заменены группой CHD, CD₂ или CD соответственно.

Термин соединение в настоящем документе включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур.

Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть найдены вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть выделены.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединения по изобретению или их соли являются в значительной мере выделенными. В значительной мере выделенный обозначает, что соединение, по меньшей мере, частично или в существенной мере отделено от окружения, в котором оно образовалось или обнаружено. Частичное разделение может включать, например, состав, обогащенный соединениями по изобретению. Существенное отделение может включать составы, содержащие по меньшей мере около 50, по меньшей мере около 60, по меньшей мере около 70, по меньшей мере около 80, по меньшей мере около 90, по меньшей мере около 95, по меньшей мере около 97 или по меньшей мере около 99 мас.% соединения по изобретению или его соли. Способы выделения соединений и их солей являются шаблонными в данной области техники.

Выражение фармацевтически приемлемый используется в настоящем документе для обозначения соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, с медицинской точки зрения, пригодны для применения в контакте с тканями человеческих существ и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения соответственно рациональному соотношению пользы/риска.

Выражения температура окружающей среды и комнатная температура в настоящем документе представляют собой принятые в данной области техники и в общем обозначают температуру, например температуру реакции, которая приблизительно соответствует температуре помещения, в котором проводят реакцию, например температуру от около 20 до около 30°C.

Данное изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, раскрытых в настоящем документе. В настоящем описании фармацевтически приемлемые соли обозначает производные раскрытых соединений, где родительское соединение модифицируют путем превращения суще

- 25 031882 ствующего кислотного или основного фрагмента в солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, соли минеральных или органических кислот с основными остатками, такими как амины; щелочные или органические соли кислых остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению включают нетоксичные соли родительского соединения, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению могут быть синтезированы из родительского соединения, содержащего основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. В общем, такие соли могут быть получены реакцией свободных кислотных или основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в смеси обоих; в общем, неводные среды, такие как эфир, этилацетат, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (АЦН), являются предпочтительными. Перечни подходящих солей содержатся в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах реализации изобретения раскрытые в настоящем документе соединения включают N-оксидные формы.

Синтез.

Соединения по изобретению, в том числе их соли, могут быть получены с применением известных методов органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любым из множества возможных синтетических путей, таких как раскрыты на схемах ниже. Реакции получения соединений по изобретению могут быть осуществлены в подходящих растворителях, которые легко может выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть в существенной мере не реагирующими с исходными материалами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых осуществляются реакции, например температурах, которые могут варьировать от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может быть осуществлена в одном растворителе или смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции, подходящие растворители для этой стадии реакции могут быть выбраны квалифицированным специалистом.

Получение соединений по изобретению может включать введение и удаление различных химических защитных групп. Необходимость во введении и удалении защитных групп и выбор подходящих защитных групп могут быть с легкостью определены специалистом в данной области техники. Химия защитных групп описана, например, в Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2007), которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

Протекание реакций можно контролировать в соответствии с любым подходящим методом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно контролировать спектроскопическими средствами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, ¹Н или ¹³С), ИЧ-спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-видимом диапазоне), масс-спектрометрия, или хроматографическими методами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматографии (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).

Соединения формулы I могут быть синтезированы по методикам, аналогичным раскрытым на схемах ниже. Если Х¹-Х²-Х³ представляет собой -N=CR²-NR³-, X⁴ представляет собой C и X⁵ представляет собой C, соединения формулы I могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 1. Соответственно замещенные тиенопиридины 1 могут быть подвергнуты нитрованию в таких условиях, как тетрабутиламмония нитрат и трифторуксусный ангидрид в дихлорметане или азотная кислота в серной кислоте, с получением соединения формулы 2. Реакция тиенопиридинолов 2 в нагретом POCl3 или других подходящих условиях хлорирования, таких как POCl₃/PCl₅, дает соответствующие хлориды 3. Сочетание соединений 3 с соответствующим R3-NH2 в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, дает соединения 4. Восстановление нитросоединений 4 с применением условий каталитической гидрогенизации при применении катализатора, такого как палладий или никель, или с применением железа или других подходящих условий восстановления дает соответствующие диамины 5. Конденсация соединений 5 с применением соответствующего амида (активированного триэтилоксония тетрафторборатом) дает целевые соединения 6. Кроме того, диамин может реагировать с соответствующей кислотой R²CO2H в условиях сочетания с образованием амидного промежуточного соединения, которое в дальнейшем может быть превращено в соединения 6 посредством межмолекулярной конденсации. R² и R³ могут быть дополнительно модифицированы до желательных групп.

Альтернативно, R³ может быть дополнительно трансформирован до групп, раскрытых в изобретении, посредством модификации соединений 4 и 5.

- 26 031882

Схема 1

Если Х¹-Х²-Х³ представляет собой -CR¹⁼CR²-NR³-, X⁴ представляет собой C и X⁵ представляет собой C, соединения формулы I могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 2. Соответственно замещенные тиенопиридины 1 могут быть приведены в контакт с N-йодсукцинимидом с получением соединений 7. Помещение тиенопиридинолов 7 в нагретый POCl3 или другие подходящие условия хлорирования, такие как POCl3/PCl5, дает соответствующие хлориды 8. Приведение в контакт йодсодержащих соединений 8 и соответствующего алкинового соединения, при условии катализа подходящим катализатором на основе палладия и меди, такого как бис-(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид и меди(1) йодид, дает соединения 9. Конденсация 9 с R³-NH2 в подходящих условиях сочетания, таких как палладия ацетат, (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфин) и цезия карбонат в толуоле, дает в результате аминного сочетания промежуточное соединение, которое in situ циклизуется с алкином с образованием соединений формулы 10. Заместитель R² может быть введен посредством галогенирования, нитрования или нуклеофильного присоединения к пиррольному кольцу. Дальнейшие модификации R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть осуществлены листу в данной области техники.

на каждой стадии с применением способов, известных специаСхема 2

Если Х¹-Х²-Х³ представляет собой -Q-C(O)-NR³-, X⁴ представляет собой C и X⁵ представляет собой C, соединения формулы I могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 3. Тиенопиридины 11 могут быть приведены в контакт с NaOCl с получением соответствующих хлорированных соединений 12. Альтернативно, 11 может быть превращено в N-оксид, который далее может быть превращен в 12 в условиях HCl или POCl3. Защита гидроксильной группы в 12 с применением условий, известных специалисту в данной области техники, дает эфирное соединение 13. Приведение 13 в контакт с R³NH₂ в условиях сочетания, таких как палладия ацетат, (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфин) и цезия карбонат в толуоле, может давать соединения 14. Удаление защитной группы из 14 с применением бора трибромида дает соединения 15. Дальнейшая обработка 15 трифосгеном или карбонилдиимидазолом дает соединения формулы 16.

Схема 3

Если Х¹-Х²-Х³ представляет собой =N-CR²=CR³-, X⁴ представляет собой N и X⁵ представляет собой C, соединения формулы I могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 4. Приведение в кон- 27 031882 такт тиенопиразинов 17 с пероксидом водорода в уксусной кислоте дает N-оксидное промежуточное соединение, которое в результате обработки фосфора оксихлоридом дает соединения 18. Замещение хлорида Boc-NH₂ в условиях Бухвальда дает соединения 19. Алкилирование карбаматов 19 с применением соответственно замещенного 2-галогенметил-кетона [галоген-СН₂С(О)К³] способами, известными специалисту в данной области техники, дает соединения 20. При необходимости, последние могут быть дополнительно превращены в соответствующие замещенные соединения 21 в стандартных условиях алкилирования или альдо-конденсации. Удаление защитной группы с превращением 21 в 22 может быть осуществлено с применением таких условий, как трифторуксусная кислота в дихлорметане или HCl в диоксане. Циклизация 22 до соединений 23 может быть осуществлена способами, известными специалисту в данной области техники, например посредством обработки смесью трифторуксусного ангидрида и трифторуксусной кислоты. При желании, дальнейшая функционализация R², R³, R⁴, R5 может быть осуществлена посредством реакций, известных специалисту в данной области техники (например, Larock, R.G. Comprehensive Organic Transformation).

Схема 4

18 19

Альтернативно, соединения формулы 23 могут быть синтезированы, как показано на схеме 5. Соединения 19 со схемы 4 могут быть обработаны трифторуксусной кислотой или HCl в диоксане с получением соединений 24 с удаленной защитной группой. Дальнейшая конденсация 24 с альфа-галогенкетоном в присутствии подходящего основания дает целевые соединения 23.

Схема 5

Если Х¹-Х²-Х³ представляет собой -N=N-NR³-, X⁴ представляет собой C и X⁵ представляет собой C, соединения формулы I могут быть получены приведением в контакт соединений 5 со схемы 1 с диазонирующим реагентом, таким как бутилнитрит, в присутствии меди(П) бромида, как проиллюстрировано на схеме 6.

Схема 6

Если Х¹-Х²-Х³ представляет собой -N=CR²-CR³=, X⁴ представляет собой C и X⁵ представляет собой N, соединения формулы I могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 7. В трибромпиразолы 28 может быть введена подходящая защитная группа, такая как [2-(триметилсилил)этокси] метил (SEM), с получением соответствующих соединений 29. Далее литий-галогеновый обмен 29 с бутиллитием гасят подходящим алкилирующим реагентом (например, R²-галоген) или электрофилом (например, альдегид) с получением соединений 30. Приведение 30 в контакт с литиевым реагентом, таким как бутиллитий, с последующей обработкой водой дает монобром-пиразолы 31. Приведение 31 в контакт с боратами 27 (получены из бромида 26 приведением в контакт с пинаколборатом в присутствии подходящего палладиевого катализатора) в соответствии с реакцией Сузуки может давать продукт сочетания соединений 32. Бромирование 32 может давать соединения 33, которые могут быть восстановлены железом с получением аминов 34. Удаление защитной группы SEM может быть достигнуто с применением способов, известных специалисту в данной области, таких как приведение в контакт с трифторуксусной кислотой, с последующей обработкой аммония гидроксидом. Дальнейшая конденсация 35 с ортоэфирами дает трициклические соединения 36. Последние могут быть помещены в условия сочетания, такие как условия

- 28 031882 сочетания Сузуки, с получением соединений формулы 37. При желании, дальнейшие модификации заместителей могут быть осуществлены способами, известными специалисту в данной области техники.

Схема 7

О О о л с

Если Х -Х -Х представляет собой =N-N=CR -, X представляет собой N и X представляет собой C, соединения формулы I могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 8. Замещенные гидразины 38 могут быть получены посредством приведения в контакт соединений 18 с соответственно защищенным гидразином (например, Boc-NHNH₂) в условиях аминирования Бухвальда-Хартвига. Удаление защитной группы из соединений 38 может быть осуществлено с применением таких условий, как описаны в Greene, I.W. and Wats, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, 1999, Wiley-Interscience. Например, если P представляет собой Boc, защитная группа из соединений 38 может быть удалена с получением 39 посредством обработки трифторуксусной кислотой или HCl в диоксане. Получение гидразидов 40 из 39 может быть осуществлено различными способами, известными специалисту в данной области техники, такими как стандартные способы пептидного сочетания. Гидразиды 40 могут быть циклизованы до соединений формулы 41 приведением в контакт с POCl₃ или тионилхлоридом в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина).

Схема 8

3 1 о л с

Если Х -Х -Х представляет собой =CR -N=CR -, X представляет собой N и X представляет собой C, соединения формулы I могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 9. Тиенопиразины 18 могут быть превращены в циансодержащие соединения 42 с помощью Pd-опосредованного цианирования, например, цинка цианидом в присутствии палладия(П) трифторацетата и рацемического 2-(ди-третбутилфосфино)-1,1'-бинафтила. Последующая обработка нитрилов 42 с применением хорошо известных условий, таких как катализированная палладием гидрогенизация в присутствии HCl, дает амины 43. Со- 29 031882 четание аминов 43 с кислотами R³CO₂H может быть достигнуто в стандартных условиях амидного сочетания, таких как ГАТУ/диизопропилэтиламин. Циклизация амидов 44 до трициклических соединений формулы 45 может быть осуществлена посредством превращения в соответствующий тиоамид (например, приведением в контакт с реагентом Лоуссона), с последующей обработкой активирующим агентом (таким как соль ртути, соль серебра или соль меди).

Схема 9

д д I Д д с

Если Х -Х -Х представляет собой -NR -N=CR -, X представляет собой C и X представляет собой C, соединения формулы I могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 10. Коммерчески доступные хлортиенопиридины 46 могут быть превращены в соответствующие йодные аналоги 47 обработкой натрия йодидом при повышенной температуре. Приведение в контакт йодтиенопиридинов 47 с бутиллитием или другими металлическими реагентами с последующей обработкой подходящим альдегидом R3CHO дает спирты 48. Получение кетонов 49 может быть осуществлено обработкой 48 окислителем, таким как перйодинан Десс-Мартина. Далее кетоны 49 могут быть превращены в гидразоны 50 приведением в контакт с гидразином. Циклизация гидразонов 50 до трициклических соединений 51 может быть осуществлена посредством внутримолекулярной циклизации Бухвальда-Хартвига. Соединения 51 могут быть превращены в соединения формулы 52 приведением 51 в контакт с алкилирующим реагентом, таким как R¹-галоген или R¹-OMs/R¹-OTs, в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ен (ДБУ). Альтернативно, соединения формулы 53 (формула I, если Х -Х -Х представляет собой =N-NR -CR =, X представляет собой C и X представляет собой С) могут быть получены обработкой 51 алкилирующим реагентом R²-уходящая группа (уходящая группа представляет собой галоген, OTs, OMs, OTf и т.д.) в присутствии подходящего основания, такого как натрия гидрид.

Схема 10

Д Д л д д с

Если Х -Х -Х представляет собой -O=CR =CR -, X представляет собой C и X представляет собой C, соединения формулы I могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 11. Соединения 49 со схемы 10 могут быть приведены в контакт с эфиром гликолевой кислоты в условиях сочетания Бухвальда-Хартвига с образованием соединений 54. Циклизация 54 в основных условиях, таких как калия третбутоксид, может давать трициклические соединения 55. При желании, дальнейшая функционализация заместителей на 55 может быть осуществлена посредством реакций, известных специалисту в данной области техники. Например, сложные эфиры 55 могут быть гидролизованы до кислот 56, которые затем могут быть превращены в амиды 57 в стандартных условиях сочетания, таких как сочетание N-нитрозобис-2-оксопропиламин (ВОР) или (1-[бис-(диметиламино)метилен]-Ш-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния3-оксид гексафторфосфат (HATU). Приведение амидов 57 в контакт с нуклеофилом, таким как метилмагния бромид, дает кетоны 58, которые далее могут быть восстановлены с получением соединений формулы 59. Если Х -Х -Х представляет собой -S=CR =CR -, X представляет собой C и X представляет собой C, соединения формулы I могут быть получены аналогично способам, проиллюстрированным

- 30 031882 на схеме 11, с применением тиогликолевого эфира вместо гликолевого эфира. Схема 11

2 3 2 3 4

Если Y представляет собой N, Х -Х -Х представляет собой -N=CR -NR -, X представляет собой C и X⁵ представляет собой C, соединения формулы I изобретения могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 12. Соответственно замещенные фторииридины 60 могут быть приведены в контакт с тиолом, таким как бензилтиол, в присутствии подходящего основания, такого как натрия трет-бутоксид, с получением соединений формулы 61. Приведение пиридиновых тиоэфиров 61 в контакт с сульфурилхлоридом, с последующей обработкой аммиаком дает циклизованные продукты 62. Альтернативно, соединения 62 могут быть синтезированы приведением соединений 60 в контакт с гидроксиламином и серой. Нитрование соединений 63 дает соединения формулы 64. Сочетание соединений 64 с соответствующим R3-NH2 в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, дает соединения 65. Восстановление нитросоединений 65 в условиях каталитической гидрогенизации с помощью катализатора, такого как палладий или никель, или с помощью железа или других подходящих условий восстановления дает соответствующие диамины 66. Конденсация соединений 66 с соответствующим амидом (активированным триэтилоксония тетрафторборатом) дает целевые соединения 67. Кроме того, диамин может быть приведен в контакт с соответствующей кислотой R2CO2H в условиях сочетания с получением амидного промежуточного соединения, которое в дальнейшем может быть превращено в соединения 67 посредством межмолекулярной конденсации. Дополнительно, R² и R³ могут быть модифицированы до желательных групп. Альтернативно, R³ может быть дополнительно превращен в группы, раскрытые в изобретении, посредством модификации соединений 65 и 66.

Схема 12

Методы.

Соединения по изобретению являются ингибиторами JAK, и большинство соединений по изобретению являются селективными ингибиторами JAK1. Селективный ингибитор JAK1 представляет собой соединение, которое ингибирует активность JAK1, предпочтительно по сравнению с другими Янускиназами. Например, соединения по изобретению предпочтительно ингибируют JAK1 по сравнению с одной или более из JAK2, JAK3 и TYK2. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения предпочтительно ингибируют JAK1 по сравнению с JAK2 (например, соотношение IC₅₀ JAK1/JAK2 составляет >1). В некоторых вариантах реализации изобретения соединения примерно в 10 раз более избирательны в отношении JAK1 по сравнению с JAK2. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения примерно в 3 раза, примерно в 5 раз, примерно в 10 раз, примерно в 15 раз или примерно в 20 раз более избирательны в отношении JAK1 по сравнению с JAK2, что вычислено посредством измерения IC₅₀ при концентрации АТФ 1 мМ (например, см. пример А).

JAK1 играет основную роль во множестве путей проведения сигнала цитокинов и факторов роста, нарушение регуляции которых может приводить или способствовать развитию патологических состоя- 31 031882 ний. Например, уровни IL-6 повышены при ревматоидном артрите, что, как предполагается, имеет пагубное воздействие при данном заболевании(Роие8са, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Поскольку сигналы IL-6, по меньшей мере частично, посредством JAK1 реализуют антагонизм в отношении IL-6, прямо или непрямо, ожидается, что ингибирование JAK1 будет приводить к клинически благоприятному эффекту (Guschin, D.N., et al. Embo J. 14:1421, 1995; Smolen, J. ., et al. Lancet, 371:987, 2008). Более того, при некоторых видах рака JAK1 мутантна, что приводит к нежелательному конститутивному росту и выживанию клеток опухоли (Mullighan C.G., Proc. Natl. Acad. Sci. USA.106: 9414-8, 2009; Flex E., et al. J. Exp. Med. 205:751-8, 2008). При других аутоиммунных и раковых заболеваниях повышенные системные уровни воспалительных цитокинов, которые активируют JAK1, могут дополнительно способствовать развитию заболевания и/или связанных симптомов. Таким образом, пациенты с такими заболеваниями могут выигрывать от ингибирования JAK1. Селективные ингибиторы JAK1 могут быть эффективными при отсутствии нецелесообразных и потенциально нежелательных эффектов ингибирования других JAK киназ.

Селективные ингибиторы JAK1, относительно других JAK киназ, могут обладать множеством терапевтических преимуществ по сравнению с менее селективными ингибиторами. С учетом селективности в отношении JAK2 множество значимых цитокинов и факторов роста проводят сигнал через JAK2, в том числе, например, эритропоэтин (Еро) и тромбопоэтин (Тро) (Parganas E., et al. Cell. 93:385-95, 1998). Еро представляет собой ключевой фактор роста для выработки красных клеток крови; следовательно, недостаточное проведение Еро-зависимого сигнала может приводить к снижению количества красных клеток крови и анемии (Kaushansky K., NEJM 354:2034-45, 2006). Тро, другой пример JAK2-зависимого фактора роста, играет центральную роль в контроле пролиферации и вызревания мегакариоцитов - клеток, из которых образуются тромбоциты (Kaushansky K., NEJM 354:2034-45, 2006). Как таковое, сниженное проведение сигнала Тро будет снижать количества мегакариоцитов (мегакариоцитопения) и приводить к более низким уровням циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитопения). Это может приводить к нежелательным и/или неконтролируемым кровотечениям. Кроме того, уменьшение ингибирования других JAK, таких как JAK3 и Tyk2, может быть желательным, поскольку показано, что люди, у которых отсутствует функциональная версия указанных киназ, страдают от многочисленных заболеваний, таких как тяжелый комбинированный иммунодефицит или синдром гипериммуноглобулинемии Е (Minegishi, Y., et al. Immunity, 25:745-55, 2006; Macchi P., et al. Nature. 377:65-8, 1995). Таким образом, ингибитор JAK1 со сниженной аффинностью к другим JAK обладал бы значительными преимуществами по сравнению с менее селективным ингибитором, с точки зрения уменьшения побочных эффектов, включающих подавление иммунитета, анемию и тромбоцитопению.

Другой аспект данного изобретения относится к способам лечения JAK-связанного заболевания или расстройства у индивидуума (например, пациента) посредством введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. JAK-связанное заболевание может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое прямо или непрямо связано с экспрессией или активностью JAK, в том числе чрезмерной экспрессией и/или аномальными уровнями активности. Кроме того, JAK-связанное заболевание может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое может быть предупреждено, облегчено или излечено посредством модулирования активности JAK.

Примеры JAK-связанных заболеваний включают заболевания, в которые вовлечена иммунная система, включая, например, отторжение органного трансплантата (например, отторжение аллотрансплантата и реакция трансплантат против хозяина).

Дальнейшие примеры JAK-связанных заболеваний включают аутоиммунные заболевания, например, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет I типа, волчанка, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастения, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит, аутоиммунные расстройства щитовидной железы, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения аутоиммунное заболевание представляет собой буллезное аутоиммунное расстройство кожи, такое как обыкновенная пузырчатка (ОП) или буллезный пемфигоид (БП).

Другие примеры JAK-связанных заболеваний включают аллергические состояния, такие как астма, пищевая аллергия, экзематозный дерматит, контактный дерматит, атопический дерматит (атопическая экзема) и ринит. Дальнейшие примеры JAK-связанных заболеваний включают вирусные заболевания, такие как вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), гепатит В, гепатит C, ВИЧ, вирус Т-клеточного лейкоза человека 1 (HTLV), вирус ветряной оспы (ВВО) и вирус папилломы человека (ВПЧ).

Дальнейшие примеры JAK-связанного заболевания включают заболевания, связанные с обменом в хряще, например, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, рефлекторную симпатическую дистрофию, альгодистрофию, синдром Титце, костальную артропатию, эндемический деформирующий остеоартрит, болезнь Mseleni, болезнь Handigodu, дегенерация в результате фибромиалгии, системная красная волчанка, склеродермия или анкилозирующий спондилит.

Другие примеры JAK-связанного заболевания включают врожденные дефекты хряща, в том числе наследственный хондролизис, хондродисплазии и псевдохондродисплазии (например, микротия, энотия

- 32 031882 и метафизарная хондродисплазия).

Дальнейшие примеры JAK-связанных заболеваний или состояний включают кожные расстройства, такие как псориаз (например, обыкновенный псориаз), атопический дерматит, кожная сыпь, раздражение кожи, кожная сенсибилизация (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, определенные вещества, включая некоторые фармацевтические препараты, при местном применении могут вызвать кожную сенсибилизацию. В некоторых вариантах реализации изобретения совместное введение или последовательное введение по меньшей мере одного ингибитора JAK по изобретению вместе с агентом, вызывающим нежелательную сенсибилизацию, может быть полезным при лечении такой нежелательной сенсибилизации изобретения или дерматита. В некоторых вариантах реализации изобретения расстройство кожи лечат местным применением по меньшей мере одного ингибитора JAK по изобретению.

В других вариантах реализации изобретения JAK-связанное заболевание представляет собой рак, в том числе характеризуемые солидными опухолями (например, рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастлемана, лейомиосаркома матки, меланома и т.п.), рак кроветворной системы (например, лимфома, лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ) или множественная миелома) и рак кожи, такой как кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ) и кожная В-клеточная лимфома. Примеры КТКЛ включают синдром Сезари и грибовидный микоз.

В некоторых вариантах реализации изобретения ингибиторы JAK, раскрытые в настоящем документе или в комбинации с другими ингибиторами JAK, например, раскрытыми в заявке США с серийным номером 11/637545, которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, могут применяться для лечения связанных с воспалением видов рака. В некоторых вариантах реализации изобретения рак связан с воспалительным заболеванием кишечника. В некоторых вариантах реализации изобретения воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит. В некоторых вариантах реализации изобретения воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона. В некоторых вариантах реализации изобретения связанный с воспалением рак представляет собой связанный с колитом рак. В некоторых вариантах реализации изобретения связанный с воспалением рак представляет собой рак ободочной кишки или рак ободочной и прямой кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак желудка, карциноидную опухоль желудочнокишечного тракта, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), аденокарциному, рак тонкого кишечника или рак прямой кишки.

JAK-связанные заболевания могут дополнительно включать характеризующиеся экспрессией мутантов JAK2, например, содержащих по меньшей мере одну мутацию в домене псевдокиназы (например, JAK2V617F); мутантов JAK2, содержащих по меньшей мере одну мутацию за пределами домена псевдокиназы; мутантов JAK1; мутантов JAK3; мутантных рецепторов эритропоэтина (EPOR) или нерегулируемой экспрессией CRLF2.

JAK-связанные заболевания могут дополнительно включать миелопролиферативные расстройства (МПР), такие как истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ), первичный миелофиброз (ПМФ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), гиперэозинофильный синдром (ГЭС), системный мастоцитоз (СМ) и подобные. В некоторых вариантах реализации изобретения миелопролиферативное расстройство представляет собой миелофиброз (например, первичный миелофиброз (ПМФ) или миелофиброз после истинной полицитемии/эссенциальной тромбоцитемии (пост-ИП/ЭТ МФ)). В некоторых вариантах реализации изобретения миелопролиферативное расстройство представляет собой миелофиброз после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ). В некоторых вариантах реализации изобретения миелопролиферативное расстройство представляет собой миелофиброз после истинной полицитемии (пост-ИП МФ).

Кроме того, JAK-связанное заболевание включает миелодиспластический синдром (МДС).

В настоящем изобретении дополнительно предлагаются способы лечения псориаза или других кожных расстройств местным применением препарата, содержащего соединение по изобретению.

В некоторых вариантах реализации изобретения ингибиторы JAK, раскрытые в настоящем документе, могут применяться для лечения легочной артериальной гипертензии.

В настоящем изобретении дополнительно предлагается способ лечения дерматологических побочных эффектов других фармацевтических препаратов введением соединения по изобретению. Например, многочисленные фармацевтические агенты приводят к нежеланным аллергическим реакциям, которые могут проявляться, как акнеформная сыпь или ассоциированный дерматит. Примеры фармацевтических агентов, которым свойственны такие нежелательные побочные эффекты, включают противораковые лекарственные средства, такие как гефитиниб, цетуксимаб, эрлотиниб и т.п. Соединения по изобретению можно применять системно или местно (например, локально на участке дерматита) в комбинации (например, одновременно или последовательно) с фармацевтическим агентом, которому свойственен нежелательный дерматологический побочный эффект. В некоторых вариантах реализации изобретения со

- 33 031882 единение по изобретению можно применять местно, вместе с одним или более других фармацевтических препаратов, причем другие фармацевтические препараты при местном нанесении в отсутствие соединения по изобретению вызывают контактный дерматит, аллергическую контактную сенсибилизацию или подобное расстройство кожи. Соответственно, композиции по изобретению включают препараты для местного применения, содержащие соединение по изобретению и дополнительный фармацевтический агент, который может вызывать дерматит, кожные расстройства или сходные побочные эффекты.

JAK-связанные заболевания дополнительно включают воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают саркоидоз, воспалительные заболевания глаза (например, воспаление радужной оболочки глаза, увеит, склерит, конъюнктивит или сходное заболевание), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, включая нос и придаточные пазухи носа, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, включая бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких и т.п.), воспалительную миопатию, например, миокардит, и другие воспалительные заболевания. В некоторых вариантах реализации изобретения воспалительное заболевание глаза представляет собой блефарит.

Ингибиторы JAK, раскрытые в настоящем документе, могут дополнительно применяться при лечении ишемических реперфузионных повреждений или заболевания, или состояния, связанного с воспалительным ишемическим событием, таким как инсульт или остановка сердечной деятельности. Ингибиторы JAK, раскрытые в настоящем документе, дополнительно могут применяться при лечении патологического состояния, которое запускаются эндотоксинами (например, осложнения после коронарного шунтирования или вызванные эндотоксинами хронические состояния, способствующие хронической сердечной недостаточности). Ингибиторы JAK, раскрытые в настоящем документе, дополнительно могут применяться при лечении анорексии, кахексии или усталости, например, являющейся результатом или связанной с раком. Ингибиторы JAK, раскрытые в настоящем документе, дополнительно могут применяться при лечении рестеноза, склеродермии или фиброза. Ингибиторы JAK, раскрытые в настоящем документе, дополнительно могут применяться при лечении состояний, связанных с гипоксией или астроглиозом, таких как диабетическая ретинопатия, рак или нейродегенерация. См., например, Dudley, А.С. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 и Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2, обе из которых включены в данное описание посредством ссылки в полном объеме. Ингибиторы JAK, раскрытые в настоящем документе, могут применяться при лечении болезни Альцгеймера.

Ингибиторы JAK, раскрытые в настоящем документе, дополнительно могут применяться при лечении других воспалительных заболеваний, таких как синдром системной воспалительной реакции (ССВР) и септический шок.

Ингибиторы JAK, раскрытые в настоящем документе, дополнительно могут применяться при лечении подагры и увеличении размера предстательной железы в результате, например, доброкачественной гипертрофии предстательной железы или доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Другие JAK-связанные заболевания включают заболевания костной резорбции, такие как остеопороз, остеоартрит. Кроме того, костная резорбция может быть связана с другими состояниями, такими как гормональный дисбаланс и/или гормональная терапия, аутоиммунное заболевание (например, костный саркоидоз) или рак (например, миелома). Снижение костной резорбции в результате воздействия ингибиторов JAK может составлять около 10%, от около 20%, от около 30%, от около 40%, от около 50%, от около 60%, от около 70%, от около 80% или от около 90%.

В некоторых вариантах реализации изобретения ингибиторы JAK, раскрытые в настоящем документе, дополнительно могут применяться при лечении сухости глаз. В настоящем документе сухость глаз включает патологические состояния, резюмированные в недавнем официальном отчете Семинара по сухости глаз (ССГ), на котором сухость глаз определена как многофакторное заболевание слезной жидкости и поверхности глаза, которое приводит к симптомам дискомфорта, нарушению зрения и неустойчивости пленки слезной жидкости с потенциальным повреждением поверхности глаза. Оно сопровождается повышением осмолярности пленки слезной жидкости и воспалением поверхности глаза. Lemp, The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop, The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007, который включен в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

В некоторых вариантах реализации изобретения сухость глаз выбрана из сухости глаз, связанной с недостаточностью водной слезной жидкости (СГНВ), или испарительной сухости глаз или их подходящих комбинаций. В некоторых вариантах реализации изобретения сухость глаз представляет собой сухость глаз при синдроме Сьоргена (СГСС). В некоторых вариантах реализации изобретения сухость глаз представляет собой сухость глаз без синдрома Сьоргена (СГБСС).

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения конъюнктивита, увеита (в том числе хронического увеита), хориодита, ретинита, циклита, склерита, эписклерита или воспаления радужной оболочки глаза; лечения воспаления или боли, связанных с пересадкой роговицы, ЛАСИК (лазерная кератопластика in situ), фоторефрактивной кератэктомией или ЛАСЭК (лазерная субэпителиальная кератопластика); подавления снижения остроты зрения в связи с пересадкой роговицы, ЛАСИК, фоторефрактивной кератэктомией или ЛАСЭК или подавления отторжения трансплантата у пациента, нуж- 34 031882 дающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительно, соединения по изобретению или в комбинации с другими ингибиторами JAK, такими как раскрытые в заявке США с серийным номером 11/637545, которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, могут применяться при лечении дыхательной дисфункции или недостаточности, связанной с вирусной инфекцией, такой как грипп и атипичная пневмония (SARS).

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предлагается соединение формулы I, его фармацевтически приемлемая соль, как раскрыто в любом из вариантов реализации изобретения в настоящем документе, для применения в способе лечения любого из заболеваний или расстройств, раскрытых в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы I, как раскрыто в любом из вариантов реализации изобретения в настоящем документе, для получения лекарственного средства для применения в способе лечения любого из заболеваний или расстройств, раскрытых в настоящем документе.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предлагается соединение формулы I, как раскрыто в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе модулирования JAK1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дополнительно предлагается применение соединения формулы I, как раскрыто в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения в способе модулирования JAK1.

В настоящем документе термин приведение в контакт обозначает физическое соединение указанных фрагментов в системе in vitro или в системе in vivo. Например, приведение в контакт JAK с соединением по изобретению включает введение соединения по настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, в организме которого присутствует JAK, а также, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, который содержит JAK.

В настоящем документе термины индивидуум или пациент, применяемые равнозначно, обозначают любое животное, в том числе млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно человека.

В настоящем документе фраза терапевтически эффективное количество обозначает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или фармакологическую реакцию, которой хочет достичь в ткани, системе, организме животного, индивидуума или человека исследователь, ветеринар, врач или другой клинический специалист. В некоторых вариантах реализации изобретения терапевтически эффективное количество составляет от около 5 до около 1000 мг или от около 10 до около 500 мг.

В настоящем документе термин лечение обозначает одно или более из:

(1) предупреждения заболевания, например предупреждения заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть склонен к заболеванию, состоянию или расстройству, но еще не испытывает или у него не проявляется патология или симптоматика заболевания;

(2) подавления заболевания; например подавления заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики); и (3) облегчения заболевания; например, облегчения заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства (т.е. обращение патологии и/или симптоматики), например уменьшение тяжести заболевания.

Комбинированная терапия.

Один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, химиотерапевтические агенты, противовоспалительные агенты, стероиды, иммуносупрессанты, а также ингибиторы Bcr-Abl, Flt-3, RAF и FAK киназы, например, раскрытые в WO 2006/056399, которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, или другие агенты могут применяться в комбинации с соединениями, раскрытыми в настоящем документе для лечения JAK-связанных заболеваний, расстройств или состояний. Один или более дополнительных фармацевтических агентов можно вводить пациенту одновременно или последовательно.

Примеры химиотерапевтических агентов включают ингибиторы протеосомы (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и повреждающие ДНК агенты, например мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и т.п.

Примеры стероидов включают кортикостероиды, например дексаметазон или преднизон.

Примеры ингибиторов Bcr-Abl включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, видов и разновидностей, раскрытых в патенте США № 5521184, WO 04/005281 и заявке США с серийным номером 60/578491, все из которых включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

- 35 031882

Примеры подходящих ингибиторов Flt-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в WO 03/037347, WO 03/099771 и WO 04/046120, все из которых включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

Примеры подходящих ингибиторов RAF включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в WO 00/09495 и WO 05/028444, обе из которых включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

Примеры подходящих ингибиторов FAK включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 и WO 01/014402, все из которых включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

В некоторых вариантах реализации изобретения одно или более соединений по изобретению могут применяться в комбинации с одним или более других ингибиторов киназы, включая иматиниб, особенно для лечения больных с резистентностью к иматинибу или другим ингибиторам киназы.

В некоторых вариантах реализации изобретения подходящий химиотерапевтический агент может быть выбран из антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы 1, аналогов платины, таксанов, антрациклинов и ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), а также их комбинаций.

В некоторых вариантах реализации изобретения антиметаболиты включают капецитабин, гемцитабин и фторурацил (5-ФУ).

В некоторых вариантах реализации изобретения таксаны включают паклитаксел, Abraxane® (связанные с белком частицы паклитаксела для инъекционной суспензии) и Taxotere® (доцетаксел).

В некоторых вариантах реализации изобретения аналоги платины включают оксалиплатин, цисплатин и карбоплатин.

В некоторых вариантах реализации изобретения ингибиторы топоизомеразы 1 включают иринотекан и топотекан.

В определенном варианте реализации изобретения антрациклины включают доксорубицин или липосомальные препараты доксорубицина.

В некоторых вариантах реализации изобретения химиотерапевтическое средство представляет собой FOLFIRINOX (5-ФУ, лейковорин, иринотекан и оксалиплатин). В некоторых вариантах реализации изобретения химиотерапевтический агент представляет собой гемцитабин и Abraxane® (связанные с белком частицы паклитаксела для инъекционной суспензии).

В некоторых вариантах реализации изобретения один или более ингибиторов JAK по изобретению могут применяться в комбинации с химиотерапевтическим агентом при лечении рака, например множественной миеломы, и могут улучшать ответ на лечение по сравнению с реакцией на лечение только химиотерапевтическим агентом, без обострения его токсичных эффектов. Примеры дополнительных фармацевтических агентов, применяемых в лечении множественной миеломы, могут включать, например, без ограничения, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [МП], доксорубицин, дексаметазон и Velcade (бортезомиб). Другие дополнительные агенты, применяемые при лечении множественной миеломы, включают ингибиторы киназы Bcr-Abl, Flt-3, RAF и FAK. Аддитивные или синергетические эффекты являются желательным результатом сочетания ингибитора JAK по настоящему изобретению с дополнительным агентом. Кроме того, резистентность клеток множественной миеломы к агентам, например, дексаметазону, может быть обратимой при лечении ингибитором JAK по настоящему изобретению. Агенты могут сочетаться с соединениями по настоящему изобретению в одной или непрерывной лекарственной форме, или агенты могут вводиться одновременно или последовательно, как отдельные лекарственные формы.

В некоторых вариантах реализации изобретения кортикостероид, например дексаметазон, вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором JAK, причем дексаметазон вводят с перерывами, в противоположность непрерывному введению.

В некоторых других вариантах реализации изобретения комбинации одного или более ингибиторов JAK по изобретению с другими терапевтическими агентами можно вводить пациенту до, в ходе и/или после пересадки костного мозга или пересадки стволовых клеток.

В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой флуоцинолон ацетонид (Retisert®) или римексолон (AL-2178, Vexol, Alcon).

В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой циклоспорин (Restasis®).

В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид. В некоторых вариантах реализации изобретения кортикостероид представляет собой триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднизолон или флуметолон.

В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент выбран из Dehydrex™ (Holies Labs), Civamide (Opko), натрия гиалуроната (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), циклоспорина (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (тестостерон, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), экабета натрия (Senju-Ista), гефарната (Santen), 15-^)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15(S)-HETE), цевилемина, доксициклина (ALTY-0501, Alacrity), миноциклина, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceu- 36 031882 ticals), циклоспорина A (Nova22007, Novagali), окситетрациклина (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-[6-[(3-йодфенил)метиламино]пурин-9-ил]-N-метилоксолан-2-карбамила, Can-Fite Biopharma), воклоспорина (LX212 или LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (синтетический аналог резолвина, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), ривоглитазона (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Лакритина (Senju), ребамипида (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Университет Пенсильвании и Университет Темпл), пилокарпина, такролимуса, пимекролимуса (AMS981, Novartis), лотепреднола этабоната, ритуксимаба, диквафозола тетранатрия (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), дегидроэпиандростерона, анакинра, эфализумаба, микофенолята натрия, этанерсепта (Embrel®), гидроксихлорохина, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), актемра, гемцитабина, оксалиплатина, L-аспарагиназы или талидомида.

В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой анти-ангиогенный агент, холинергический агонист, модулятор рецептора TRP-1, блокатор кальциевых каналов, стимулятор секреции муцина, стимулятор MUC1, ингибитор кальциневрина, кортикостероид, агонист рецепторов P2Y2, агонист мускариновых рецепторов, ингибитор mTOR, другой ингибитор JAK, ингибитор киназы Bcr-Abl, ингибитор киназы Flt-3, ингибитор киназы RAF и ингибитор киназы FAK, например, такой как раскрыты в WO 2006/056399, которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой производное тетрациклина (например, миноциклин или доксициклин). В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент связывается с FKBP12.

В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой алкилирующий агент или агент сшивания ДНК; антиметаболит/деметилирующий агент (например, 5-фторурацил, капецитабин или азацитидин); антигормональную терапию (например, антагонисты гормональных рецепторов, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ) или ингибитор ароматазы); ингибитор митоза (например, винкристин или паклитаксел); ингибитор топоизомеразы (I или II) (например, митоксантрон и иринотекан); индукторы апоптоза (например, АВТ-737); терапию нуклеиновыми кислотами (например, антисмысловыми или иРНК); лиганды ядерных рецепторов (например, агонисты и/или антагонисты: полностью транс-ретиноевая кислота или бексаротен); эпигенетические нацеливающие агенты, такие как ингибиторы гистондеацетилазы (например, вориностат), гипометилирующие агенты (например, децитабин); регуляторы стабильности белка, например, ингибиторы Hsp90, убихитин и/или убихитин-подобные конъюгирующие или деконъюгирующие молекулы; или ингибитор EGFR (эрлотиниб).

В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный(е) терапевтический(е) агент(ы) представляет(ют) собой успокоительные глазные капли (также известные как искусственная слеза), которые включают, без ограничения, композиции, содержащие поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу, глицерин, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ400) или карбоксиметилцеллюлозу. Искусственная слеза может помочь при лечении сухости глаз, компенсируя сниженную увлажняющую и смазывающую способность пленки слезной жидкости. В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой муколитическое лекарственное средство, такое как N-ацетилцистеин, которое может взаимодействовать с мукопротеинами и, таким образом, снижать вязкость пленки слезной жидкости.

В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент включает антибиотики, противовирусные, противогрибковые, анестезирующие, противовоспалительных агенты, в том числе стероидные и нестероидные противовоспалительные и противоаллергические агенты. Примеры подходящих лекарственных средств включают аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, тобрамицин, стрептомицин, нетилмицин и канамицин; фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин и эноксацин; нафтиридин; сульфонамиды; полимиксин; хлорамфеникол; неомицин; парамомицин; колистиметат; бацитрацин; ванкомицин; тетрациклины; рифампин и его производные (рифампины); циклосерин; бета-лактамы; цефалоспорины; амфотерицины; флуконазол; флуцитозин; натамицин; миконазол; кетоконазол; кортикостероиды; диклофенак; флурбипрофен; кеторолак; супрофен; кромолин; лодоксамид; левокабастин; нафазолин; антизолин; фенирамин; или азалидный антибиотик.

Фармацевтические препараты и лекарственные формы.

При применении в виде фармацевтических препаратов, соединения по изобретению можно вводить в форме фармацевтических композиций. Такие композиции могут быть получены хорошо известным в области фармации способом и могут применяться различными способами, в зависимости от того, будет ли желательным местное или системное лечение, и от области, которая подлежит лечению. Применение может быть местным (в том числе трансдермальным, эпидермальным, в глаза и на слизистые оболочки, включая интраназальное, вагинальное и ректальное введение), легочным (например, ингаляцией или инсуффляцией порошков или аэрозолей, в том числе с помощью небулайзера; интратрахеальным или интраназальным), пероральным или парентеральным.

- 37 031882

Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную инъекцию или инфузию или интракраниальное, например интратекальное или внутрижелудочковое, введение. Парентеральное введение может осуществляться в форме однодозового болюса или может осуществляться, например, с помощью перфузионного насоса непрерывного действия. Фармацевтические композиции и препараты для местного применения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и т.п. могут быть необходимыми или желательными.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых носителей (вспомогательных веществ). В некоторых вариантах реализации изобретения композиция пригодна для местного применения. При создании композиций по изобретению активный ингредиент обычно смешивают со вспомогательным веществом, разбавляют вспомогательным веществом или заключают в такой носитель в форме, например, капсулы, саше, бумажной или другой емкости. Если вспомогательное вещество служит разбавителем, оно может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который функционирует как растворитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, каше, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов и стерильных упакованных порошков.

В ходе получения препарата активное соединение может быть смолото, чтобы обеспечить подходящий размер частиц перед объединением с другими ингредиентами. Если активное соединение является в существенной мере нерастворимым, оно может быть смолото до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение в существенной мере растворимо в воде, размер частиц может быть скорректирован помолом таким образом, чтобы обеспечить в существенной мере однородное распределение в препарате, например, около 40 меш.

Соединения по изобретению могут быть смолоты с применением известных техник помола, таких как влажный помол, чтобы получить размер частиц, подходящий для образования таблетки и для других типов препаратов. Тонко измельченные (в форме наночастиц) препараты соединений по изобретению могут быть получены способами, известными в данной области техники, например см. международную заявку WO 2002/000196.

Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, глюкозу, сахарозу, сорбит, маннит, различные виды крахмала, акациевую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать смазывающие агенты, например тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, например метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и вкусовые добавки. Композиции по изобретению могут быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить быстрое, пролонгированное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с применением методик, известных в данной области техники.

В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу (СМКЦ) и по меньшей мере одно соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации изобретения силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза содержит около 98 мас.% микрокристаллической целлюлозы и около 2 мас.% кремния диоксида.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиция представляет собой композицию с пролонгированным высвобождением, содержащую по меньшей мере одно соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит по меньшей мере одно соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один компонент, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленоксида. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит по меньшей мере одно соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы и гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит по меньшей мере одно соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы и полиэтиленоксид. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция дополнительно содержит магния стеарат или кремния диоксид. В некоторых вариантах реализации изобретения микрокристаллическая целлюлоза представляет собой Avicel PH102™. В некоторых вариантах реализации изобретения моногидрат лактозы

- 38 031882 представляет собой Fast-flo 316™. В некоторых вариантах реализации изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 K4M (например, Methocel K4M

Premier™) и/или гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 K100LV (например, Methocel K00LV™). В некоторых вариантах реализации изобретения полиэтиленоксид представляет собой полиэтиленоксид WSR

1105 (например, Polyox WSR 1105™).

В некоторых вариантах реализации изобретения для получения композиции применяется способ влажной грануляции. В некоторых вариантах реализации изобретения для получения композиции применяется способ сухой грануляции.

Композиции могут быть получены в виде дозированной лекарственной формы, в которой каждая доза содержит от около 5 до около 1000 мг (1 г), чаще от около 100 до около 500 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах реализации изобретения каждая доза содержит около 10 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах реализации изобретения каждая доза содержит около 50 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах реализации изобретения каждая доза содержит около 25 мг активного ингредиента. Термин дозированные лекарственные формы обозначает подходящие физически дискретные единицы, пригодные в качестве однократной дозы для субъектов-людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, вычисленное таким образом, чтобы получить желательный терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиции по изобретению содержат от около 5 до около 50 мг активного ингредиента. Среднему специалисту в данной области техники будет понятно, что это охватывает соединения или композиции, содержащие от около 5 до около 10 мг, от около 10 до около 15 мг, от около 15 до около 20 мг, от около 20 до около 25 мг, от около 25 до около 30 мг, от около 30 до около 35 мг, от около 35 до около 40 мг, от около 40 до около 45 мг или от около 45 до около 50 мг активного ингредиента.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиции по изобретению содержат от около 50 до около 500 мг активного ингредиента. Среднему специалисту в данной области техники будет понятно, что это охватывает соединения или композиции, содержащие от около 50 до около 100 мг, от около 100 до около 150 мг, от около 150 до около 200 мг, от около 200 до около 250 мг, от около 250 до около 300 мг, от около 350 до около 400 мг или от около 450 до около 500 мг активного ингредиента.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиции по изобретению содержат от около 500 до около 1000 мг активного ингредиента. Среднему специалисту в данной области техники будет понятно, что это охватывает соединения или композиции, содержащие от около 500 до около 550 мг, от около 550 до около 600 мг, от около 600 до около 650 мг, от около 650 до около 700 мг, от около 700 до около 750 мг, от около 750 до около 800 мг, от около 800 до около 850 мг, от около 850 до около 900 мг, от около 900 до около 950 мг или от около 950 до около 1000 мг активного ингредиента.

Активное соединение может быть эффективным в широком интервале доз и в общем вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако необходимо понимать, что количество соединения для фактического введения обычно будет определяться врачом, в зависимости от существующих обстоятельств, в том числе состояния, которое подлежит лечению, выбранного способа введения, фактически вводимого соединения, возраста, массы тела и ответа конкретного пациента, тяжести симптомов у пациента и т.п.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом, чтобы получить твердую композицию до придания ей лекарственной формы, которая содержит однородную смесь соединения по настоящему изобретению. При ссылке на такие композиции до придания им лекарственной формы как однородные, активный ингредиент обычно диспергирован равномерно в композиции таким образом, что композиция может быть с легкостью разделена на одинаково эффективные единицы лекарственной формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Данную твердую композицию до придания ей лекарственной формы в дальнейшем делят на единицы лекарственной формы раскрытого выше типа, содержащие, например, от около 0,1 до около 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.

На таблетки или пилюли по настоящему изобретению может быть нанесено покрытие или они могут быть приготовлены иным образом, чтобы обеспечить лекарственную форму, предоставляющую преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутреннюю дозу и внешний компонент дозирования, причем последний присутствует в форме оболочки над первой. Два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, который обеспечивает устойчивость к разложению в желудке и позволяет внутреннему компоненту проникнуть неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или замедленно высвобождаться. Множество материалов может быть применено для таких кишечнорастворимых слоев или покрытий, причем такие материалы включают целый ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

- 39 031882

Жидкие формы, в которых могут быть введены соединения и композиции по настоящему изобретению с целью перорального или инъекционного введения, включают водные растворы, сиропы подходящего вкуса, водные или масляные суспензии, а также эмульсии, которым придается вкус с помощью пищевых масел, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях, или их смесях, а также порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, как раскрыто выше. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции вводят в дыхательные пути через рот или нос с целью местного или системного воздействия. Композиции могут быть распылены с применением инертных газов. Растворы для распыления могут вдыхаться непосредственно из устройства для распыления, или устройство распыления может быть присоединено к охватывающей лицо палатке или аппарату искусственного дыхания с перемежающимся положительным давлением. Раствор, суспензию или порошковые композиции можно вводить через рот или нос из устройств, которые доставляют препарат подходящим способом.

Препараты для местного применения могут содержать один или более обычных носителей. В некоторых вариантах реализации изобретения мази могут содержать воду и один или более гидрофобных носителей, например, выбранных из жидкого парафина, алкилового эфира полиоксиэтилена, пропиленгликоля, белого вазелина и т.п. Композиции основы для кремов могут базироваться на воде в комбинации с глицерином и одним или более других компонентов, например глицеринмоностеаратом, ПЭГ глицеринмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели могут быть получены с применением изопропилового спирта и воды, если это уместно, в комбинации с другими компонентами, такими как глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения препараты для местного применения содержат по меньшей мере около 0,1, по меньшей мере около 0,25, по меньшей мере около 0,5, по меньшей мере около 1, по меньшей мере около 2 или по меньшей мере около 5 мас.% соединения по изобретению. Препараты для местного применения могут быть соответствующим образом упакованы в тубы, например, по 100 г, которые необязательно сопровождаются инструкциями по лечению выбранного показания, например, псориаза или другого патологического состояния кожи.

Количество соединения или композиции, которое вводят пациенту, будет варьировать в зависимости от того, что именно вводят, цели введения, например, профилактической или терапевтической, состояния пациента, способа введения и т.п. При терапевтическом применении композиции могут вводиться пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичного блокирования симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от патологического состояния, подлежащего лечению, а также от решения наблюдающего клинического специалиста, в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса тела и общее состояние пациента и т.п.

Композиции, которые вводят пациенту, могут находиться в форме фармацевтических композиций, раскрытых выше. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или могут быть стерилизованы фильтрацией. Водные растворы могут быть упакованы для применения без дополнительной обработки или лиофилизированы, причем лиофилизированный препарат объединяют со стерильным водным растворителем перед введением. pH составных препаратов обычно будет находиться между 3 и 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Необходимо понимать, что применение некоторых из вышеуказанных вспомогательных веществ, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей.

Терапевтические дозы соединения по настоящему изобретению могут варьировать в соответствии, например, с конкретным показанием, для которого проводится лечение, способом введения соединения, состоянием здоровья и патологическим состоянием пациента, а также решением врача, осуществляющего назначение. Доля или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции может варьировать в зависимости от целого ряда факторов, включая дозы, химические характеристики (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения по изобретению могут поставляться в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10% мас./об. соединения, для парентерального введения. Некоторые типичные интервалы доз составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах реализации изобретения интервал доз составляет от около 0,01 до около 100 мг/кг массы тела в сутки. Дозы, вероятно, будут зависеть от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав вспомогательных веществ и способ введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы на основе кривых доза-реакция, полученных с помощью систем in vitro или животных систем для модельных испытаний.

Композиции по изобретению могут дополнительно содержать один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтическое, стероидное, противовоспалительное соединение или иммуносупрессант, примеры которых перечислены в настоящем документе выше.

- 40 031882

В некоторых вариантах реализации изобретения соединение или его фармацевтически приемлемая соль вводится как композиция для офтальмологического применения. Соответственно, в некоторых вариантах реализации изобретения способы включают введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли и приемлемого для офтальмологического применения носителя. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения представляет собой жидкую композицию, полутвердую композицию, вставку, пленку, микрочастицы или наночастицы.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения представляет собой жидкую композицию. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения представляет собой полутвердую композицию. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения представляет собой композицию для местного применения. Композиции для местного применения включают, без ограничения, жидкие и полутвердые композиции. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения представляет собой композицию для местного применения. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для местного применения включает водный раствор, водную суспензию, мазь или гель. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения наносится местно на переднюю поверхность глаза, под верхнее веко, на нижнее веко и в слепой мешок. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения стерилизована. Стерилизация может быть достигнута известными методами, такими как фильтрующая стерилизация раствора или нагревание готового к применению раствора в ампуле. Композиции для офтальмологического применения по изобретению могут дополнительно содержать фармацевтические вспомогательные вещества, подходящие для получения офтальмологических препаратов. Примерами таких вспомогательных веществ являются консерванты, буферные агенты, хелатные агенты, антиоксиданты и соли для коррекции осмотического давления.

В настоящем документе термин приемлемый для офтальмологического применения носитель обозначает любой материал, который может содержать и высвобождать соединение или его фармацевтически приемлемую соль, и который совместим с тканями глаза. В некоторых вариантах реализации изобретения приемлемый для офтальмологического применения носитель представляет собой воду, или водный раствор, или суспензию, но также включает масла, например, применяемые для получения мазей, и полимерные матрицы, например, применяемые в глазных вставках. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция может быть водной суспензией, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль. Жидкие композиции для офтальмологического применения, в том числе мази и суспензии, могут обладать вязкостью, которая удовлетворяет выбранному способу введения. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения обладает вязкостью в интервале от около 1000 до около 30000 сП.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиции для офтальмологического применения могут дополнительно включать одно или более поверхностно-активных веществ, адъювантов, буферов, антиоксидантов, агентов для коррекции тоничности, консервантов (например, ЭДТА, БАХ (бензалкония хлорид), натрия хлорит, натрия перборат, поликватерний-1), загустителей или модификаторов вязкости (например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, гликоль 400, пропиленгликоль гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропил-гуаровая камедь, гиалуроновая кислота и гидроксипропилцеллюлоза) и т.п. Добавки в препарате могут включать, без ограничения, натрия хлорид, натрия бикарбонат, сорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, касторовое масло и натрия перборат.

Водные композиции для офтальмологического применения (растворы или суспензии) в общем не содержат физиологически или офтальмологически вредных составляющих. В некоторых вариантах реализации изобретения в композиции применяется очищенная или деминерализованная вода. Значение pH может быть скорректировано добавлением любых физиологически и офтальмологически приемлемых кислот, оснований или буферов для коррекции pH в пределах интервала около 5,0-8,5. Примеры офтальмологически приемлемых кислот включают уксусную, борную, лимонную, молочную, фосфорную, хлористоводородную и т.п., и примеры оснований включают натрия гидроксид, натрия фосфат, натрия борат, натрия цитрат, натрия ацетат, натрия лактат, трометамин, трисгидроксиметиламино-метан и т.п. Соли и буферы включают цитрат/декстрозу, натрия бикарбонат, аммония хлорид и смеси вышеупомянутых кислот и оснований.

В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают образование или доставку депо терапевтического агента в контакте с внешней поверхностью глаза. Депо обозначает источник терапевтического агента, который не удаляется быстро слезой или другими механизмами очистки глаза. Это позволяет обеспечить пролонгированное, непрерывное присутствие высоких концентраций терапевтического агента в жидкости на внешней поверхности глаза после однократного нанесения. Без связи с какойлибо теорией, считается, что абсорбция и проникновение могут зависеть как от концентрации растворенного лекарственного средства, так и продолжительности контакта поверхностной ткани с содержащей лекарственное средство жидкостью. По мере того как лекарственное средство удаляется в результате клиренса глазной жидкости и/или абсорбции в ткань глаза, доставляется дополнительное количество ле- 41 031882 карственного средства, например, растворяется в поступившей глазной жидкости из депо. Соответственно, применение депо может облегчить нагрузку глазной ткани более растворимыми терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации изобретения депо может оставаться до 8 ч или более. В некоторых вариантах реализации изобретения офтальмологические формы депо включает, без ограничения, водные суспензии полимеров, мази и твердые вставки.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения представляет собой мазь или гель. В определенном варианте реализации изобретения композиция для офтальмологического применения представляет собой носитель для доставки на основе масла. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция содержит петролейную или ланолиновую основу, к которой добавлен активный ингредиент, обычно в количестве 0,1-2% и вспомогательные вещества. Распространенные основы могут включать, без ограничения, минеральное масло, вазелин и их комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения мазь наносят в виде полоски на нижнее веко.

В определенном варианте реализации изобретения композиция для офтальмологического применения представляет собой глазную вставку. В некоторых вариантах реализации изобретения глазная вставка является биологически инертной, мягкой, биоэродируемой, вязкоэластичной, устойчивой к стерилизации изобретения после контакта с терапевтическими агентами, устойчивой к инфицированию внесенными из воздуха бактериями, биоэродируемой, биосовместимой и/или вязкоэластичной. В некоторых вариантах реализации изобретения вставка включает офтальмологически приемлемую матрицу, например полимерную матрицу. Матрица обычно представляет собой полимер, и в общем терапевтический агент диспергируется в ней или связывается с полимерной матрицей. В некоторых вариантах реализации изобретения терапевтический агент может медленно высвобождаться из матрицы посредством растворения или гидролиза ковалентной связи. В некоторых вариантах реализации изобретения полимер является биоэродируемым (растворимый), и его скорость растворения может контролировать скорость высвобождения терапевтического агента, диспергированного в нем. В другой форме полимерная матрица представляет собой поддающийся биологическому разложению полимер, который разрушается, например, гидролизом, чтобы таким образом высвободить терапевтический агент, связанный с ним или диспергированный в нем. В других вариантах реализации изобретения матрица и терапевтический агент могут быть окружены дополнительным полимерным покрытием, чтобы дополнительно контролировать высвобождение. В некоторых вариантах реализации изобретения вставка включает поддающийся биологическому разложению полимер, например поликапролактон (ПКЛ), сополимер этилена/винилацетата (ЭВА), полиалкилцианоакрилат, полиуретан, нейлон или поли(б1-лактид-ко-гликолид) (ПЛГК) или сополимер любого из них. В некоторых вариантах реализации изобретения терапевтический агент диспергируется в материале матрицы или диспергируется в композиции мономера, применяемой для изготовления материала матрицы, до ее полимеризации. В некоторых вариантах реализации изобретения количество терапевтического агента составляет от около 0,1 до около 50% или от около 2 до около 20%. В дальнейших вариантах реализации изобретения поддающаяся биологическому разложению или биоэродируемая полимерная матрица применяется таким образом, что установленную вставку не следует удалять. По мере того как поддающийся биологическому разложению или биоэродируемый полимер разлагается или растворяется, терапевтический агент высвобождается.

В других вариантах реализации изобретения глазная вставка содержит полимер, в том числе, без ограничения, описанный в Wagh, et al., Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems, Asian J. Pharm., pages 12-17 (Jan. 2008), которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах реализации изобретения вставка содержит полимер, выбранный из поливинилпирролидона (ПВП), акрилатного или метакрилатного полимера или сополимера (например, семейство полимеров Eudragit® от Rohm или Degussa), гидроксиметилцеллюлозы, полиакриловой кислоты, поли(амидоамин) дендримеров, поли(диметилсилоксан), полиэтиленоксида, поли(лактид-когликолид), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(винилового спирта) или поли(пропиленфумарата). В некоторых вариантах реализации изобретения вставка содержит Gelfoam® R. В некоторых вариантах реализации изобретения вставка представляет собой конъюгат полиакриловой кислоты 450 кДацистеина.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения представляет собой глазную пленку. Полимеры, пригодные для таких пленок, включают, без ограничения, описанные в Wagh, et al. (там же). В некоторых вариантах реализации изобретения пленка представляет собой мягкую контактную линзу, например, изготовленную из сополимеров N.N-диэтилшфиламида и метакриловой кислоты, поперечно-сшитых этиленгликоль-диметакрилатом.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения содержит микросферы или наночастицы. В определенном варианте реализации изобретения микросферы содержат желатин. В некоторых вариантах реализации изобретения микросферы инъекционно вводят в задний сегмент глаза, хориоидальное пространство, склеру, стекловидное тело или субретинально. В некоторых вариантах реализации изобретения микросферы или наночастицы содержат полимер, в том числе, без ограничения, описанный в Wagh, et al. (там же), которая включена в настоящий документ по- 42 031882 средством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах реализации изобретения полимер представляет собой хитозан, поликарбоновую кислоту, такую как полиакриловая кислота, частицы альбумина, эфиры гиалуроновой кислоты, полиитаконовую кислоту, поли(бутил)цианоакрилат, поликапролактон, поли(изобутил)капролактон, поли(молочную кислоту-ко-гликолевую кислоту) или поли(молочную кислоту). В некоторых вариантах реализации изобретения микросферы или наночастицы включают твердые липидные частицы.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения содержит ионообменную смолу. В некоторых вариантах реализации изобретения ионообменная смола представляет собой неорганический цеолит или синтетическую органическую смолу. В некоторых вариантах реализации изобретения ионообменная смола включает, без ограничения, описанные в Wagh, et al. (там же), которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах реализации изобретения ионообменная смола представляет собой частично нейтрализованную полиакриловую кислоту.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиция для офтальмологического применения представляет собой водную суспензию полимера. В некоторых вариантах реализации изобретения терапевтический агент или полимерный суспендирующий агент суспендированы в водной среде. В некоторых вариантах реализации изобретения водные суспензии полимеров могут быть изготовлены таким образом, что в глазу они сохраняют такую же или в существенной мере такую же вязкость, которой они обладали до введения в глаз. В некоторых вариантах реализации изобретения они могут быть изготовлены таким образом, что возникает усиленное гелеобразование при контакте со слезной жидкостью.

Меченые соединения и методы анализа.

Другой аспект настоящего изобретения относится к меченым соединениям по изобретению (радиомеченые, флуоресцентно меченые и т.п.), которые были бы пригодными не только для визуализации, но и для анализов in vitro и in vivo, с целью локализации и количественного определения JAK в образцах ткани, в том числе человека, а также с целью идентификации лигандов JAK по ингибированию связывания меченого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает анализы JAK, которые включают такие меченые соединения.

Настоящее изобретение дополнительно включает меченные изотопами соединения по изобретению. Меченное изотопом или радиомеченое соединение представляет собой соединение по изобретению, в котором один или более атомов заменены или замещены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно найденных в природе (т.е. природных). Подходящие радионуклиды, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению, nr-тппи!Ш¥г Дг¹') ητηϋιππτριπια ³^J Cbixcb'xwxwxtx'vf'<г ι.'Ίΐ.· Т тттг<г тпития^ ¹¹ Г^{1 14}С* ¹³Х[ ¹⁵ХТ ¹⁵П ¹⁷^Э ¹⁸ί~1 включают, иез ограничения., н (также оиозначается как т для. трития), х^, х^, х^, n, n, х_/, х_/, х_/,

О ОС ОС ОТ ОС ОС ОО 1 ТО 1 ΟΊ ЮС 1 О 1 ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, 75Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I и ¹³¹I. Радионуклид для введения в такие радиомеченые соединения будет зависеть от конкретного применения указанного радиомеченого соединения. Например, для анализов JAK с введением метки и конкуренцией in vitro соединения, в которые введены ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S, в общем будут наиболее подходящими. Для применения в сфере радиовизуализации ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br или ⁷⁷Br в общем будут наиболее подходящими.

Необходимо понимать, что радиомеченое или меченое соединение представляет собой соединение, в которое введен по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах радионуклид выбран из группы, состоящей из ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S и ⁸²Br. В некоторых вариантах реализации изобретения в соединение введены 1, 2 или 3 атома дейтерия.

Настоящее изобретение может дополнительно включать синтетические способы введения радиоизотопов в соединения по изобретению. Синтетические способы введения радиоизотопов в органические соединения хорошо известны в данной области техники, и средний специалист в данной области техники легко определит способы, подходящие для соединений по изобретению.

Меченое соединение по изобретению может применяться в скрининговом анализе с целью идентификации/оценки соединений. Например, недавно синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. исследуемое соединение), которое является меченым, может быть оценено относительно его способности связываться с JAK с помощью мониторинга вариаций его концентрации при контакте с JAK посредством отслеживания метки. Например, исследуемое соединение (меченое) может быть оценено относительно его способности уменьшать связывание другого соединения, которое известно как связывающееся с JAK (т.е. стандартное соединение). Соответственно, способность исследуемого соединения конкурировать со стандартным соединением за связывание с JAK непосредственно коррелирует с его аффинностью связывания. С другой стороны, в некоторых других скрининговых анализах стандартное соединение является меченым, а исследуемые соединения немеченными. Соответственно, концентрация меченого стандартного соединения контролируется с целью оценки конкуренции между стандартным соединением и исследуемым соединением, и таким образом определяется относительная аффинность связывания исследуемого соединения.

- 43 031882

Наборы.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, подходящие, например, для лечения или предотвращения JAK-связанных заболеваний или расстройств, таких как рак, причем наборы содержат одну или более емкостей, содержащих фармацевтическую композицию, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. При желании, такие наборы могут дополнительно содержать один или более различных традиционных компонентов фармацевтического набора, таких как, например, емкости с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные емкости и т.п., как будет очевидно для специалиста в данной области техники. Кроме того, в набор могут входить инструкции, в форме вкладышей или этикеток с указанием количеств компонентов для введения, указания относительно введения и/или указания относительно смешивания компонентов.

Более подробно изобретение будет раскрыто посредством конкретных примеров. Следующие примеры приведены для целей иллюстрации и не предназначены ограничивать изобретение в какой-либо форме. Специалисты в данной области техники с легкостью обнаружат множество некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы с получением, по существу, таких же результатов. Обнаружено, что соединения из примеров являются ингибиторами JAK, по меньшей мере, по результатам одного анализа, раскрытого в настоящем документе.

Примеры

Пример 1. (1R)-1-{1-[(3S)-Тетрагидро-2И-пиран-3-ил]-1И-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил} этанол

Стадия 1. 6-Нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ол

НН^Трибутилбутан-1-аминия нитрат (от Aldrich, 9,1 г, 30 ммоль), растворенный в метиленхлориде (100 мл), добавляют по каплям при перемешивании к раствору тиено^Д-ЭДпиридин^-ола (от Aldrich, 3,0 г, 20 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при -5°C. Добавляют трифторуксусный ангидрид (4,5 мл, 32 ммоль), поддерживая температуру ниже 0°C. Далее полученную смесь перемешивают при -5°C, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривают, разбавляют эфиром, фильтруют. Собранное твердое вещество промывают водой и затем смесью эфира/метанола (MeOH) (1:1) и сушат на воздухе с получением целевого продукта (3,3 г, 85%).

ЖХМС вычислено для C₇H₅N₂O₃S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 197,0; найдено: 196,9.

Стадия 2. 7-Хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиpидин

6-Нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ол (3,3 г, 17 ммоль) суспендируют в фосфорилхлориде (30 мл, 400 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч (очевидное растворение наблюдается через 45 мин). Растворитель удаляют. Толуол добавляют к остатку и летучие вещества удаляют под вакуумом. Добавляют дихлорметан и насыщ. раствор NaHCO₃ (Осторожно: выделение газа!) и фракции разделяют. Органическую фракцию промывают водой, сушат над MgSO₄ и упаривают с получением целевого продукта (2,7 г, 75%).

ЖХМС вычислено для C₇H₄ClN₂O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 215,0; найдено: 214,9. Стадия 3. 6-НиΊpо-N-[(3S)-теΊpагидро-2H-πиpaн-3-ил]τиено[3,2-Ь]пиридин-7-амин

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (0,060 г, 0,28 ммоль), (38)-тетрагидро-2И-пиран-3амина гидрохлорида (от J&W Pharmatech, 0,059 г, 0,43 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,15 мл, 0,84 ммоль) в изопропиловом спирте (0,95 мл) нагревают до 60°C, выдерживая при этой температуре в

- 44 031882 течение ночи. Полученную смесь упаривают и очищают на силикагеле (элюируя 0-50% этилацетата (EtOAc) в гексане) с получением целевого продукта (30 мг, 38%).

ЖХМС вычислено для C₁₂H₁₄N₃O₃S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 280,1; найдено: 280,0.

Стадия 4. N7-[(3S)-Тетрагидро-2H-пиран-3-ил]τиeнo[3,2-Ь]пиридин-6,7-диамин

Смесь 6-нитро-N-[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]тиено[3,2-b]пиридин-7-амина (30 мг, 0,1 ммоль), железа (18 мг, 0,32 ммоль) и аммония хлорида (29 мг, 0,54 ммоль) в смеси этанола (0,8 мл)/воды (0,3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную смесь фильтруют. Фильтрат разбавляют EtOAc, промывают насыщ. раствором NaHCO₃, сушат над MgSO₄ и упаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюируя 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₂H₁₆N₃OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 250,1; найдено: 250,0.

Стадия 5. (1R)-1-{ 1-[(3S)-Тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил} этанол.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (от Aldrich, 5,4 мг, 0,060 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (12 мг, 0,062 ммоль) в тетрагидрофуране (0,1 мл) становится раствором после перемешивания в течение 15 мин. Еще через 45 мин полученный раствор добавляют к смеси N7-[(3S)-тетрагидро-2Hпиран-3-ил]тиено[3,2-b]пиридин-6,7-диамина (7,5 мг, 0,030 ммоль) в этаноле (0,24 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищают обращеннофазовой (ОФ) ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (5,9 мг, 65%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₈N₃O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 304,1; найдено: 304,0.

Пример 2. (Транс-4-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5^]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил} циклогексил)ацетонитрил

Стадия 1. {Транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пирвдин-7-ил)амино]циклогексил}метанол

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (0,21 г, 0,98 ммоль) (пример 1, стадия 2), (транс-4аминоциклогексил)метанола (от J&W Pharmatech, 0,25 г, 2,0 ммоль) и ХХ-диизопропилэтиламина (0,51 мл, 2,9 ммоль) в изопропиловом спирте (3,3 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Полученную смесь упаривают и очищают на силикагеле (элюация 0-60% EtOAc в гексане) с получением целевого продукта (0,26 г, 86%).

ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₈N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 308,1; найдено: 308,0.

Стадия 2. {Транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пирвдин-7-ил)амино]циклогексил}метилметансульфонат

СХ ,,О

А

О ⁴

N

К смеси {транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил} метанола (0,26 г, 0,84 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,30 мл, 1,7 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляют метансульфонил хлорид (0,085 мл, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавления водой смесь экстрагируют дихлорметаном. Органические фракции

- 45 031882 упаривают и очищают на силикагеле (элюация 0-70% EtOAc в гексане) с получением целевого продукта (0,2 г, 61%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₂₀N₃O₅S₂ (M+H)+: соотношение массы и заряда = 386,1; найдено: 386,0.

Стадия 3. {Транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино] циклогексил} ацетонитрил

О N ¹¹ I

N

Смесь {транс-4-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метилметансульфоната (0,20 г, 0,52 ммоль) и натрия цианида (0,057 г, 1,2 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. После разбавления EtOAc полученную смесь промывают насыщ. раствором NaHCO₃, водой и раствором соли и затем упаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюируя 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₇N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 317,1; найдено: 317,0.

Стадия 4. {Транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил} ацетонитрил

Смесь {транс-4-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрила (0,16 г, 0,50 ммоль) и 10% палладия на угле (20 мг) в метаноле (5 мл) гидрогенизируют под давлением Н2 из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат упаривают с получением целевого продукта (0,124 г, 86%), который используют непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₉N₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 287,1; найдено: 287,1.

Стадия 5. (Транс-4- {2-[(Ш)-1-гидроксиэтил]-1 H-имидазо [4,5^]тиено [3,2Ф]пиридин-1 ил } циклогексил)ацетонитрил ^:N

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (0,12 г, 1,3 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (0,25 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) становится раствором после перемешивания в течение 15 мин. Еще через 45 мин полученный раствор добавляют к смеси {транс-4-[(6-аминотиено[3,2Ф]пиридин-7ил)амино] циклогексил} ацетонитрила (124 мг, 0,433 ммоль) в этаноле (3,4 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Неочищенную смесь очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (65 мг, 44%).

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄Os (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 341,1; найдено: 341,1.

¹H ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц) δ 8,98 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,66 (1H, д, J=5,2 Гц), 5,86 (1H, д, J=6,4 Гц), 5,19 (1H, м), 4,92 (1H, м), 2,61 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,43 (2H, м), 2,01 (5H, м), 1,64 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,40 (2H, м) м.д.

Пример 3. ил}циклогексанол

Транс^-^-ДШДЕгидроксиэтил^Ш-имидазо^^^тиено^Д-^пиридин-Е

РН

Стадия 1. Транс-4-[(6-нитротиено[3,2Ф]пиридин-7-ил)амино]циклогексанол.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2Ф]пиридина (0,47 г, 2,2 ммоль) (пример 1, стадия 2), транс-4аминоциклогексанола (от Aldrich, 0,50 г, 4,4 ммоль) и ^№диизопропилэтиламина (1,1 мл, 6,6 ммоль) в изопропиловом спирте (7,4 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Ре- 46 031882 акционную смесь упаривают и очищают на силикагеле (элюируя 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта (0,266 г, 41%).

ЖХМС вычислено для C₁₃H₁₆N₃O₃S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 294,1; найдено: 294,0.

Стадия 2. Транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексанол.

Смесь транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексанола (50 мг, 0,2 ммоль) и 10% палладия на угле (7 мг) в метаноле (2 мл) гидрогенизируют под давлением Н₂ из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат упаривают с получением целевого продукта, который используют непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₃H₁₈N₃OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 264,1; найдено: 264,1.

Стадия 3. Транс^-^-рщуСгидроксиэтилрШ-имидазо^А^тиено^Д-Ыпиридин-С ил}циклогексанол.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (96 мг, 1,1 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (0,20 г, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) становится раствором после перемешивания в течение 15 мин. Еще через 45 мин полученный раствор добавляют к смеси транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7ил)амино]циклогексанола (95 мг, 0,36 ммоль) в этаноле (2,9 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (0,9 мг, 0,8%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₀N₃O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 318,1; найдено: 318,0.

Пример 4. (1R)-1-(1-{Транс-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]циклогексил}-1H-имидазо[4,5d] тиено [3,2-b] пиридин-2 -ил)этанол

Стадия 1. Транс-N-(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (0,21 г, 0,98 ммоль) (пример 1, стадия 2), трансциклогексан-1,4-диамина (от Aldrich, 0,13 г, 1,2 ммоль) и Х^диизопропилэтиламина (0,34 мл, 2,0 ммоль) в изопропиловом спирте (3,3 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Из полученной смеси удаляют растворитель с получением целевого продукта, который используют непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₃H₁₇N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 293,1; найдено: 293,0.

Стадия 2. транс-N-(6-Нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-N'-(2,2,2-трифторэтил)циклогексан-1,4диамин.

К смеси транс-N-(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамина (120 мг, 0,41 ммоль) и Х^диизопропилэтиламина (0,36 мл, 2,0 ммоль) в смеси метиленхлорида (2 мл)Ж,№ диметилформамида (2 мл) добавляют 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфонат (0,18 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляют водой, экстрагируют дихлорметаном. Органические фракции упаривают и очищают на силикагеле (элюируя 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта (34 мг, 22%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₈F₃N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 375,1; найдено: 375,0.

Стадия 3. N7-{Транс-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]циклогексил}тиено[3,2-Ь]пиридин-6,7-диамин.

Смесь транс-N-(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-N'-(2,2,2-трифторэтил)циклогексан-1,4-диамина (34 мг, 0,091 ммоль) и 10% палладия на угле (4 мг) в метаноле (0,9 мл) гидрогенизируют под давлением Н₂ из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением целевого продукта (27 мг, 86%), который используют непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₂₀F₃N₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 345,1; найдено: 345,0.

Стадия 4. (4 R)-1-(4-! Транс-4-|(Э,2,2-1рифтор')ти.1')амино|11ик.1огекси.11-111-имидазо|4,5-с.1|тиено|3,2Ь]пиридин-2-ил)этанол.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (21 мг, 0,24 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (45 мг, 0,24 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) становится раствором после перемешивания в течение 15 мин. Еще через 45 мин полученный раствор добавляют к смеси ^-{транс-4-[(2,2,2трифторэтил)амино|циклогексил}тиено|3,2-Ь|пиридин-6,7-диамина (27 мг, 0,078 ммоль) в этаноле (0,62 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (3,2 мг, 10%).

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₂F₃N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 399,1; найдено: 399,2.

- 47 031882

Пример 5. (1К)-1-(1-{Транс-4-[2-(метилсульфонил)этил]циклогексил}-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2Ь]пиридин-2-ил)этанол

Стадия 1. трет-Бутил(транс-4-формилциклогексил)карбамат.

К раствору трет-бутил[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]карбамата (от Aldrich, 0,61 г, 2,7 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при 0°C добавляют перйодинан Десс-Мартина (1,35 г, 3,19 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят 1н. водн. раствором NaOH, экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фракции промывают водой и раствором соли, сушат над MgSO₄ и упаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюируя 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта (0,3 г, 50%).

ЖХМС вычислено для C₁₂H₂₁NO₃Na (M+Na)+: соотношение массы и заряда = 250,2; найдено: 250,1.

Стадия 2. трет-Бутил{транс-4-[2-(метилсульфонил)винил]циклогексил}карбамат.

К 1,0 М раствору калия трет-бутоксида в тетрагидрофуране (ТГФ) (1,0 мл, 1,0 ммоль) при 0°C по каплям добавляют диэтил[(метилсульфонил)метил]фосфонат (0,21 г, 0,92 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Раствор трет-бутил(транс-4формилциклогексил)карбамата (0,15 г, 0,66 ммоль) в тетрагидрофуране (4,6 мл) добавляют по каплям, затем охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, упаривают и очищают на силикагеле (элюируя 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта (0,14 г, 70%) в виде смеси Е- и Z-изомеров.

ЖХМС вычислено для C₁₄H₂₅NO₄SNa (M+Na)+: соотношение массы и заряда = 326,2; найдено: 326,1.

Стадия 3. Транс-4-(2-(метилсульфонил)этил)циклогексанамин трифторацетат.

Смесь трет-бутил{транс-4-[2-(метилсульфонил)винил]циклогексил}карбамата (140 мг,

0,46 ммоль) и 10% палладия на угле (49 мг) в метаноле (4 мл) гидрогенизируют под давлением H2 из баллона при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением трет-бутил {транс-4-[2-(метилсульфонил)этил]циклогексил } карбамата.

ЖХМС вычислено для C₉H₂₀NO₂S (M-Boc+2H)+: соотношение массы и заряда = 206,1; найдено: 206,1.

Вос-промежуточное соединение обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,2 мл, 3 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь упаривают с получением целевого продукта в виде соли трифторуксусной кислоты (ТФУ).

ЖХМС вычислено для C9H20NO2S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 206,1; найдено: 206,1.

Стадия 4. N-{Транс-4-[2-(метилсульфонил)этил]циклогексил}-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-амин.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (0,10 г, 0,46 ммоль), транс-4-[2(метилсульфонил)этил]циклогексанамина соли ТФУ (0,12 г, 0,60 ммоль) и ^№диизопропилэтиламина (0,40 мл, 2,3 ммоль) в изопропиловом спирте (1,0 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают и очищают на силикагеле (элюация 0-45% EtOAc в дихлорметане) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₂N₃O₄S₂ (M+H)+: соотношение массы и заряда = 384,1; найдено: 384,0.

Стадия 5. N7-{Транс-4-[2-(метилсульфонил)этил]циклогексил}тиено[3,2-Ь]пиридин-6,7-диамин.

Смесь N-{транс-4-[2-(метилсульфонил)этил]циклогексил}-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-амина (220 мг, 0,57 ммоль) и 10% палладия на угле (60 мг, 0,06 ммоль) в метаноле (4 мл) гидрогенизируют под давлением H₂ из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением целевого продукта, который используют непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₄N₃O₂S₂ (M+H)+: соотношение массы и заряда = 354,1; найдено: 354,0.

Стадия 6. (1К)-1-(1-{Транс-4-[2-(метилсульфонил)этил]циклогексил}-Ш-имидазо[4,5^]тиено[3,2Ь]пиридин-2-ил)этанол.

Смесь (2Я)-2-гидроксипропанамида (52 мг, 0,59 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (0,11 г, 0,59 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) становится раствором после перемешивания в течение 15 мин. Еще через 45 мин полученный раствор добавляют к смеси Ю-{транс-4-[2-(метилсульфонил)этил]циклогексил}тиено[3,2-Ь]пиридин-6,7-диамина (83 мг, 0,23 ммоль) в этаноле (2 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XB ridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (1,1 мг, 1,1%).

- 48 031882

ЖХМС вычислено для C19H26N3O3S2 (M+H)+: соотношение массы и заряда = 408,1; найдено: 408,1.

Пример 6. (^)-1-{1-[цис-4-(Ш-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогексил]-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2Ь]пиридин-2-ил} этанол

Стадия 1. Транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил метансульфонат.

К смеси трет-бутил(транс-4-гидроксициклогексил)карбамата (от AstaTech, 0,133 г, 0,618 ммоль) и триэтиламина (0,12 мл, 0,86 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют метансульфонил хлорид (0,057 мл, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавления насыщ. водн. раствором NaHCO₃ смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фракции промывают раствором соли, сушат над MgSO₄ и упаривают с получением целевого продукта (0,18 г, 99%).

Стадия 2. цис-4-(Ш-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогексанамина трифторацетат.

Натрия гидрид (60%, 0,034 г, 0,86 ммоль) добавляют порциями к раствору Ш-1,2,4-триазола (0,064 г, 0,92 ммоль) в ХХ-диметилформамиде (2 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляют транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил метансульфонат (0,18 г, 0,61 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 65°C на протяжении уик-энда. Охлажденную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют EtOAc. Органические фракции упаривают и очищают на силикагеле (элюируя 0-5% МеОН в EtOAc) с получением трет-бутил[цис-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексил]карбамата (0,14 г, 86%).

ЖХМС вычислено для C₁₃H₂₃N₄O₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 267,2; найдено: 267,1.

Полученное карбаматное промежуточное соединение обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,28 мл, 3,7 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч и затем упаривают с получением целевого продукта в виде соли ТФУ.

ЖХМС вычислено для C₈H₁₅N₄ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 167,1; найдено: 167,2.

Стадия 3. 6-Нитро-N-[цис-4-(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)циклогексил]тиено [3,2-Ь]пиридин-7-амин.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (0,10 г, 0,46 ммоль), цис-4-(Ш-1,2,4-триазол-1ил)циклогексанамина соли ТФУ (0,10 г, 0,60 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,40 мл, 2,3 ммоль) в изопропиловом спирте (1,0 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Полученную смесь упаривают и очищают на силикагеле (элюация 0-10% EtOAc в дихлорметане) с получением целевого продукта (32 мг, 20%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₇N₆O2S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 345,1; найдено: 345,0.

Стадия 4. N7-[цис-4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогексил]тиено[3,2-Ь]пиридин-6,7-диамин.

Смесь 6-нитро-N-[цис-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексил]тиено[3,2-Ь]пиридин-7-амина (32 мг, 0,093 ммоль) и 10% палладия на угле (4 мг) в метаноле (0,9 мл) гидрогенизируют под давлением H₂ из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, и полученный фильтрат упаривают с получением целевого продукта, который используют непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₉N₆S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 315,1; найдено: 315,1.

Стадия 5. (1R)-1 - {1 - [цис-4-(Ш-1,2,4-Триазол-1-ил)циклогексил]-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2Ь]пиридин-2-ил} этанол.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (28 мг, 0,32 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (60 мг, 0,32 ммоль) в тетрагидрофуране (0,4 мл) становится раствором после перемешивания в течение 15 мин. Еще через 45 мин полученный раствор добавляют к смеси N7-[цис-4-(1H-1,2,4-триазол-1ил)циклогексил]тиено[3,2-Ь]пиридин-6,7-диамина (25 мг, 0,080 ммоль) в этаноле (0,8 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (1,7 мг, 5,8%).

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₆OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 369,1; найдено: 369,1.

- 49 031882

Пример 7. цис-4-{2-[(1К)-1-Гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил } циклогексанкарбонитрил

Стадия 1. Транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил метансульфонат.

К смеси транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексанола (0,21 г, 0,72 ммоль) (пример 3, стадия 1) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,25 мл, 1,4 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,083 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавления насыщ. водн. раствором NaHCO₃, полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органические фракции упаривают и очищают на силикагеле (элюируя 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта (0,24 г, 90%).

ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₈N₃O₅S₂ (M+H)+: соотношение массы и заряда = 372,1; найдено: 372,0.

Стадия 2. цис-4-[(6-Нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексанкарбонитрил.

Смесь транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексила метансульфоната (0,12 г, 0,32 ммоль) и натрия цианида (0,061 г, 1,2 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 6 ч. После разбавления EtOAc полученную смесь промывают насыщ. раствором NaHCO₃, водой и раствором соли, и затем упаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюируя 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта (32 мг).

ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₅N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 303,1; найдено: 303,0.

Стадия 3. цис-4-[(6-Аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексанкарбонитрил.

Смесь цис-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексанкарбонитрила (32 мг, 0,10 ммоль) и 10% палладия на угле (4 мг) в метаноле (1 мл) гидрогенизируют под давлением Н₂ из баллона при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением целевого продукта, который используют непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₇N₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 273,1; найдено: 273,1.

Стадия 4. цис-4-{2-[(1К)-1-Гидроксиэтил]- Ш-имидазо [4,5-й]тиено [3,2-b] пиридин-1 ил}циклогексанкарбонитрил.

Смесь (2К)-2-гидроксипропанамида (40 мг, 0,4 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (89 мг, 0,47 ммоль) в тетрагидрофуране (0,4 мл) становится раствором после перемешивания в течение 15 мин. Еще через 45 мин полученный раствор добавляют к смеси цис-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7ил)амино]циклогексанкарбонитрила (32 мг, 0,12 ммоль) в этаноле (0,74 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (1,1 мг, 2,9%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 327,1; найдено: 327,0.

Пример 8. 3-(транс-4-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил } циклогексил)пропаннитрил

Стадия 1. трет-Бутил{транс-4-[2-циановинил]циклогексил}карбамат.

К 1,0 М раствору калия трет-бутоксида в ТГФ (1,0 мл, 1,0 ммоль) при 0°C по каплям добавляют диэтил-цианометилфосфонат (0,15 мл, 0,92 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Добавляют по каплям раствор трет-бутил(транс-4формилциклогексил)карбамата (0,15 г, 0,66 ммоль) (пример 5, стадия 1) в тетрагидрофуране (4,6 мл), затем охлаждающую баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой. Органические фракции упаривают и очищают на силикагеле (элюируя 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта в виде смеси Е- и Z-изомеров (0,14 г, 70%).

ЖХМС вычислено для C₁₄H₂₂N₂O₂Na (M+Na)⁺: соотношение массы и заряда = 273,2; найдено: 273,0.

Стадия 2. 3-(Транс-4-аминоциклогексил)пропаннитрил трифторацетат.

Смесь трет-бутил{транс-4-[2-циановинил]циклогексил}карбамата (0,13 г, 0,52 ммоль) и 10% палладия на угле (52 мг) в этаноле (2 мл) гидрогенизируют под давлением Н₂ из баллона на протяжении уик- 50 031882 энда. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением трет-бутил[транс-4-(2цианоэтил)циклогексил]карбамата.

ЖХМС вычислено для CioHi₇N₂O₂ (М-трет-Ви+Н)⁺: соотношение массы и заряда = 197,1; найдено:

197,1.

Полученное карбаматное промежуточное соединение обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,4 мл, 5 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель удаляют с получением целевого продукта в виде соли ТФУ.

ЖХМС вычислено для C₉H₁₇N₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 153,1; найдено: 153,2.

Стадия 3. 3-{Транс-4-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}пропаннитрил.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-b]пиридина (0,087 г, 0,41 ммоль), 3-(транс-4-аминоциклогексил)пропаннитрила соли ТФУ (0,080 г, 0,52 ммоль) и N.N-диизопропилэтиламина (0,35 мл, 2,0 ммоль) в изопропиловом спирте (0,89 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Полученную смесь упаривают и очищают на силикагеле (элюация 0-20% EtOAc в дихлорметане) с получением целевого продукта (63 мг, 47%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₁₉N₄O₂S (М+Н)⁺: соотношение массы и заряда = 331,1; найдено: 331,0.

Стадия 4. 3-{Транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}пропаннитрил.

Смесь 3-{транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}пропаннитрила (63 мг, 0,19 ммоль) и 10% палладия на угле (20 мг) в метаноле (1 мл) гидрогенизируют под давлением H2 из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат упаривают с получением целевого продукта (48 мг, 84%), который используют непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₁N₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 301,1; найдено: 301,1.

Стадия 5. 3-(Транс-4-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}циклогексил)пропаннитрил.

К смеси 3-{транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}пропаннитрила (0,048 г, 0,16 ммоль) и (И)-2-гидроксипропановой кислоты (0,019 г, 0,21 ммоль) в метиленхлориде (0,96 мл) добавляют КХ-диизопропилэтиламин (60 мкл, 0,35 ммоль) и ^^№,^-тетраметил-О-(7азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (66 мг, 0,17 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывают водой. Органические фракции упаривают и очищают на силикагеле (элюация 0-10% МеОН в дихлорметане) с получением (2R)-N-(7-{[транс-4-(2цианоэтил)циклогексил]амино}тиено[3,2-Ь]пиридин-6-ил)-2-гидроксипропанамида.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₅N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 373,2; найдено: 373,0.

Раствор амидного промежуточного соединения в уксусной кислоте (0,3 мл) перемешивают при 105°C, выдерживая при этой температуре в течение 5 ч. Растворитель в реакционной смеси удаляют под вакуумом, разбавляют МеОН и очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (5 мг, 10%).

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₃N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 355,2; найдено: 355,1.

Пример 9. (1В)-1-[1-(3-Фторпиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5Д]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил]этанол

Стадия 1. трет-Бутил-3-гидрокси-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1карбоксилат.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (0,61 г, 2,8 ммоль) (пример 1, стадия 2), трет-бутил-4амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (от Aurora, 0,95 г, 4,4 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,99 мл, 5,7 ммоль) в изопропиловом спирте (7,4 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляют водой. Осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат на воздухе с получением целевого продукта (1 г, 89%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂3N₄O₅S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 395,1; найдено: 395,0.

Стадия 2. трет-Бутил-3-фтор-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1карбоксилат.

К раствору трет-бутил-3-гидрокси-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1карбоксилата (716 мг, 1,82 ммоль) в метиленхлориде (4 мл), охлажденному до 0°C, медленно добавляют 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-А(4)-сульфанил)этанамин (0,50 мл, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и упаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюация 0-30% EtOAc в дихлорметане) с получением целевого продукта (0,32 г, 44%) в виде смеси цис- и транс-изомеров.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₂FN₄O₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 397,1; найдено: 397,1.

- 51 031882

Стадия 3. трет-Бутил-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-3-фторпиперидин-1карбоксилат.

Смесь трет-бутил-3-фтор-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (0,32 г, 0,81 ммоль) и 10% палладия на угле (80 мг) в метаноле (8 мл) гидрогенизируют под давлением Н₂ из баллона при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением целевого продукта (0,23 г, 78%) в виде смеси цис- и транс-изомеров.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₄FN₄O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 367,2; найдено: 367,1.

Стадия 4. (^уСД-Р-ФторпиперидинИ-ил^Ш-имидазо^^^тиено^Д-^пиридин^-ил^танол.

К смеси трет-бутил-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (0,21 г, 0,57 ммоль) и ^)-2-гидроксипропановой кислоты (0,059 г, 0,65 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют ^^диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,3 ммоль) и ^НП,П-тетраметил-О-(7-азабензотриазол1-ил)урония гексафторфосфат (0,23 г, 0,60 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой, упаривают и очищают на силикагеле (элюация 0-10% МеОН в дихлорметане) с получением трет-бутил-3-фтор-4-[(6-{[(2R)-2гидроксипропаноил^мино^иено^Д-^пиридин^-ил^мино^иперидин-Вкарбоксилата (0,155 г, 62%).

ЖХМС вычислено для C₂₀H₂₈FN₄O₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 439,2; найдено: 439,1.

Раствор амидного промежуточного соединения в уксусной кислоте (1 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь очищают на силикагеле (элюация 0-10% МеОН в дихлорметане) с получением трет-бутил-3-фтор-4-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5А]тиено[3,2^пиридин-Вил^иперидин-Вкарбоксилата (16 мг, 10%).

ЖХМС вычислено для C20H26FN4O3S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 421,2; найдено: 421,1.

Защищенное Boc промежуточное соединение обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,1 мл, 1 ммоль) в метиленхлориде (0,2 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривают и очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением двух целевых продуктов. Время удерживания первого пика 0,253 мин.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₈FN₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 321,1; найдено: 321,1.

Время удерживания второго пика 0,514 мин.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₈FN₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 321,1; найдено: 321,1.

Пример 10. (ТрансЧ-^-^^^ВгидроксиэтаД-Ш-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридин-В ил} циклогексил) ацетонитрил HCl соль

Стадия 1. {Транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}метилметансульфонат.

Смесь трет-бутил[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]карбамата (от Albany Molecular, 1,5 г, 6,5 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) обрабатывают пиридином (2,14 мл, 26,5 ммоль). Смесь охлаждают до 0°C, и по каплям добавляют метансульфонилхлорид (1,01 мл, 13,1 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Далее полученную смесь упаривают и распределяют между EtOAc и водой. Органические фракции упаривают и очищают на силикагеле (элюация 50% EtOAc в гексане) с получением целевого продукта (1,48 г, 74%).

ЖХМС вычислено для C₁₃H₂₅NO₅SNa (M+Na)⁺: соотношение массы и заряда = 330,2; найдено: 330,0.

Стадия 2. (Транс-4-аминоциклогексил)ацетонитрил трифторацетат.

Смесь {транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}метилметансульфоната (1,48 г, 4,81 ммоль) и натрия цианида (0,46 г, 9,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. После охлаждения смесь распределяют между EtOAc и раствором соли. Органическую фракцию промывают водой, упаривают и очищают на силикагеле (элюация 50% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил[транс-4-(цианометил) циклогексил] карбамата.

ЖХМС вычислено для C₁₃H₂₂N₂O₂Na (M+Na)⁺: соотношение массы и заряда = 261,2; найдено: 261,1.

Раствор защищенного Boc промежуточного соединения в метиленхлориде (20 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (3 мл, 40 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего упаривают с получением целевого продукта в виде соли ТФУ.

ЖХМС вычислено для C₈H₁₅N₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 139,1; найдено: 139,1.

Стадия 3. {Транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрил.

При перемешивании к суспензии 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (0,88 г, 4,1 ммоль) в изопропиловом спирте (14 мл), добавляют (транс-4-аминоциклогексил)ацетонитрил соль ТФУ (0,68 г,

- 52 031882

4,9 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,0 мл, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Смесь упаривают и очищают на силикагеле (элюация 060% EtOAc в дихлорметане) с получением целевого продукта (1 г, 77%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₇N₄O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 317,1; найдено: 317,0.

Стадия 4. {Транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил} ацетонитрил.

Смесь {транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрила (1,0 г, 3,2 ммоль) и 10% палладия на угле (0,3 г, 0,3 ммоль) в метаноле (30 мл) гидрогенизируют под давлением H₂ из баллона при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат упаривают, разбавляют дихлорметаном, сушат над MgSO₄ и упаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюируя 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта. (0,63 г, 70%).

ЖХМС вычислено для C15H₁₉N₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 287,1; найдено: 287,1.

Стадия 5. (Транс-4-{2-[(1 R)-1-гидроксиэтил]-1 H-имидазо [4,5 ^]тиено [3 ,2-Ь]пиридин-1 ил}циклогексил)ацетонитрил.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (0,630 г, 7,07 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (1,26 г, 6,66 ммоль) в тетрагидрофуране (9,7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (4,1 мл) и добавляют к суспензии {транс-4-[(6аминотиено^Д-^пиридин^-илЦмино^иклогексиДацетонитрила (0,63 г, 2,2 ммоль) в этаноле (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток распределяют между EtOAc и насыщ. раствором NaHCO₃. Органическую фракцию промывают раствором соли, сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюация 0-10% МеОН в дихлорметане), затем дополнительно очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (0,55 г, 73%).

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 341,1; найдено: 341,1.

Стадия 6. (Транс-4-{2-[(1 R)-1-гидроксиэтил]-1 H-имидазо [4,5 ^]тиено [3,2Ф]пиридин-1 ил}циклогексил)ацетонитрил HCl соль.

(Транс^-^-Д^ЦЕгидроксиэтиД-Ш-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридин-ЕиДциклогексил)ацетонитрил (0,154 г, 0,451 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл). 1,0 М хлороводород в воде (0,480 мл, 0,480 ммоль) медленно добавляют при перемешивании с последующим добавлением воды (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока она становится гомогенной. Полученный раствор лиофилизируют с получением целевого продукта в виде соли HCl (0,169 г, 99,5%).

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 341,1; найдено: 341,1.

¹H ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц) δ 9,55 (1H, с), 8,47 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,00 (1H, д, J=5,5 Гц), 5,32 (1H, м), 5,07 (1H, м), 2,62 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,43 (2H, м), 2,12 (2H, м), 2,04 (3H, м), 1,68 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,46 (2H, м) м.д.

Пример 11. (^)-1-{1-[Транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-Ш-имидазо[4,5^]тиено[3,2b] пиридин-2 -ил} этанол

ОН

Стадия 1. {Транс-4-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метанол.

Смесь {транс-4-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метанола (0,080 г, 0,26 ммоль) (пример 2, стадия 1) и 10% палладия на угле (0,03 г) в метаноле (3 мл) гидрогенизируют под давлением H₂ из баллона при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют. Фильтрат упаривают, разбавляют дихлорметаном, затем сушат над MgSO₄ и упаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюация 10% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта (41 мг, 57%).

ЖХМС вычислено для C₁₄H₂₀N₃OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 278,1; найдено: 278,1.

Стадия 2. (^ЦЕЦДТранс^Цгидроксимети^циклогексиД-Ш-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридин2-ил}этанол.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (42 мг, 0,48 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (85 мг, 0,45 ммоль) в тетрагидрофуране (0,65 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (0,27 мл) и добавляют к суспензии {транс-4-[(6аминотиено[3,2Ф]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метанола (41 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (0,99 мл). Полученную смесь перемешивают при 85°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (2,3 мг, 4,7%).

- 53 031882

ЖХМС вычислено для C17H22N3O2S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 332,1; найдено: 332,1.

Пример 12. (1К)-1-{1-[Транс-4-(фторметил)циклогексил]-1Н-имидазо[4,5-й]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил} этанол

Стадия 1. N-[Транс-4-(фторметил)циклогексил]-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-амин.

К раствору {транс-4-[(6-ниΊротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метанола (0,30 г, 0,98 ммоль) в метиленхлориде (2 мл), охлажденному до 0°C, медленно добавляют 2-метокси-Х-(2метоксиэтил)Х-(трифтор-А(4)-сульфанил)этанамин (0,27 мл, 1,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и упаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюация 0-30% EtOAc в дихлорметане) с получением целевого продукта (0,2 г, 70%).

ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₇FN₃O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 310,1; найдено: 310,0.

Стадия 2. ^-[Транс-4-(фторметил)циклогексил]тиено [3,2-Ь]пиридин-6,7-диамин.

Смесь N-[транс-4-(фторметил)циклогексил]-6-нитротиено[3,2-Ь] пиридин-7-амина (0,20 г, 0,65 ммоль) и 10% палладия на угле (0,07 г) в метаноле (7 мл) гидрогенизируют под давлением H₂ из баллона при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют. Фильтрат упаривают, разбавляют дихлорметаном, после чего сушат над MgSO₄ и упаривают с получением целевого продукта (0,11 г, 61%).

ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₉FN₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 280,1; найдено: 280,1.

Стадия 3. (1R)-1-{ 1-[Транс-4-(фторметил)циклогексил]-Ш-имидазо[4,5Щтиено[3,2-Ь]пиридин-2ил}этанол.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (0,184 г, 2,07 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (0,371 г, 1,95 ммоль) в тетрагидрофуране (2,8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (1,2 мл) и добавляют к суспензии \7-|транс-4(фторметил)циклогексил]тиено[3,2-Ь]пиридин-6,7-диамина (0,18 г, 0,64 ммоль) в этаноле (4,3 мл). Полученную смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют, и остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (0,10 г, 50%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₁FN₃OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 334,1; найдено: 334,1.

Пример 13. (1R)-1-(1- Циклогексил-1H- им и,щю [4,5-с1]тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил)этанол

Стадия 1. №Циклогексил-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-амин Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2Ь]пиридина (0,055 г, 0,26 ммоль) (пример 1, стадия 2), циклогексанамина (59 мкл, 0,51 ммоль) и ХХ'-диизопропилэтиламина (0,13 мл, 0,77 ммоль) в изопропиловом спирте (0,87 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Полученную смесь упаривают с получением целевого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₃H₁₆N₃O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 278,1; найдено: 278,0.

Стадия 2. ^-Циклогексилтиено[3,2-Ь]пиридин-6,7-диамин.

Смесь №циклогексил-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-амина (0,065 г, 0,23 ммоль) и 10% палладия на угле (0,02 г) в метаноле (3 мл) гидрогенизируют под давлением H₂ из баллона при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат упаривают, разбавляют дихлорметаном, сушат над MgSO₄ и упаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюация 0-10% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта (42 мг, 72%).

ЖХМС вычислено для C₁₃H₁₈N₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 248,1; найдено: 248,1.

Стадия 3. (Щ)-1-(1-Циклогексил-1 H-имидазо [4,5Щтиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил)этанол.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (49 мг, 0,55 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (98 мг, 0,51 ммоль) в тетрагидрофуране (0,75 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (0,32 мл) и добавляют к суспензии ^-циклогексилтиено[3,2-Ь]пиридин-6,7-диамина (42 мг, 0,17 ммоль) в этаноле (1,1 мл). Реакционную

- 54 031882 смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют, и остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (1 мг, 2%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₀N₃OS (M+H)+: соотношение массы и заряда = 302,1; найдено: 302,1.

Пример 14. 1 -(Транс-4-[2-[(1Г)-1-гидроксиэтил]-1И-имидазо[4,5Я]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}циклогексил)-Х-метилметансульфонамид

Стадия 1. {Транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}метил-4-метилбензолсульфонат.

К раствору трет-бутил[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]карбамата (0,50 г, 2,2 ммоль) (поставщик: Chem-Impex) в метиленхлориде (15 мл) добавляют триэтиламин (1,29 мл, 9,27 ммоль), 4-диметиламинопиридин (53 мг, 0,44 ммоль) и п-толуолсульфонил хлорид (0,89 г, 4,7 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляют дополнительное количество п-толуолсульфонил хлорида (0,42 г, 2,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду и дихлорметан, и фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фракции промывают водой и раствором соли, сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают. Остаток очищают на Biotage Isolera (картридж Agela 40 г, элюация 5-50% EtOAc в гексане в течение 15 мин) с получением целевого продукта (0,72 г, 86%) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₉NO₅SNa (M+Na)⁺: соотношение массы и заряда = 406,2; найдено: 406,0.

Стадия 2. S-({Транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}метил)этантиоат.

К смеси {транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}метил-4-метилбензолсульфоната (0,72 г, 1,9 ммоль) в диметилсульфоксиде (6,0 мл) добавляют раствор калия тиоацетата (0,242 г, 2,12 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,0 мл). Полученную смесь перемешивают при 55°C, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. После охлаждения реакцию гасят добавлением насыщ. NaHCO₃. После кратковременного перемешивания, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают водой с получением 0,52 г (96%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₉H₁₈NOS (M+H-Boc+H)⁺: соотношение массы и заряда = 188,1; найдено: 188,2.

Стадия 3. S-[(транс-4-Аминоциклогексил)метил]этантиоата трифторацетат.

Смесь S-({транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}метил)этантиоата (0,20 г, 0,70 ммоль) в метиленхлориде (1,6 мл) при комнатной температуре обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,54 мл, 7,0 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают до сухого состояния с получением целевого продукта (0,21 г, 100%).

ЖХМС вычислено для C₉H₁₈NOS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 188,1; найдено: 188,1.

Стадия 4. S-({транс-4-[(6-Нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метил)этантиоат.

Смесь S-[(транс-4-аминоциклогексил)метил]этантиоата трифторацетата (0,21 г, 0,70 ммоль), 7-хлор6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (0,11 г, 0,51 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,27 мл, 1,5 ммоль) в изопропиловом спирте (1,6 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Смесь упаривают при сниженном давлении. Остаток обрабатывают водой с образованием твердого вещества, которое отделяют фильтрацией и промывают водой с получением целевого продукта (0,12 г, 64%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₀N₃O₃S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 366,1; найдено: 366,1.

¹И ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц) δ 9,07 (1H, с), 9,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,35 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,51 (1H, д, J=5,6 Гц), 4,13 (1H, м), 2,83 (2H, д, J=6,4 Гц), 2,34 (3H, с), 2,13 (2H, м), 1,83 (2H, м), 1,51 (3H, м), 1,19 (2H, м) м.д.

Стадия 5. {Транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метансульфоновая кислота.

Смесь пероксида водорода (30%, 110 мкл, 1,1 ммоль) добавляют к муравьиной кислоте (0,43 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего добавляют S-({транс-4-[(6нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метил)этантиоат (67 мг, 0,18 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят небольшим количеством 0,3 М раствора натрия метабисульфита. pH смеси доводят до ~5 добавлением 50% NaOH, что ведет к выпадению твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром с получением

- 55 031882 целевого продукта (68 мг), который используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС вычислено для Ci₄Hi₈N₃O₅S₂ (M+H)+: соотношение массы и заряда = 372,1; найдено: 372,1.

Стадия 6. №Метил-1-{транс-4-[(6-нитротиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил }метансульфонамид.

К смеси {транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метансульфоновой кислоты (34 мг, 0,092 ммоль) в метиленхлориде (0,30 мл) добавляют 1 каплю ДМФА и тионилхлорид (33 мкл, 0,46 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 42°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч, затем растворители выпаривают с получением неочищенного {транс-4-[(6-нитротиено[3,2^пиридин^-ил^мино^иклогексил^етансульфонилхлорида. К неочищенному сульфонилхлориду, полученному выше, добавляют 2,0 М метиламин в ТГФ (0,30 мл, 0,60 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч. Анализ ЖХМС показывает небольшое количество оставшегося исходного материала. Добавляют дополнительное количество 2,0 М метиламина в ТГФ (0,15 мл) и перемешивают в течение 30 мин с завершением реакции. Растворители выпаривают и полученный остаток сушат под вакуумом с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₂₁N₄O₄S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 385,1; найдено: 385,1.

Стадия 7. 1-{Транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}-Nметилметансульфонамид.

Смесь Ν-метилП - {транс-4-[(6-нитротиено [3 Д-^пиридин^-ил^мино^иклогексил }метансульфонамида (35 мг, 0,091 ммоль) и 10% палладия на угле (10 мг) в метаноле (1,0 мл) перемешивают в атмосфере Н₂ в течение 10 ч. Смесь фильтруют сквозь броунмиллерит. Фильтрат упаривают при сниженном давлении с получением целевого продукта (32 мг).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₂₃N₄O₂S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 355,1; найдено: 355,1.

Стадия 8. 1 -(Транс-4-{2-[(^)-1 -гидроксиэтил] -1 Н-имидазо [4,5^]тиено [3,2-b] пиридин-1ил}циклогексил)-Л-метилметансульфонамид.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (25,8 мг, 0,290 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (51,9 мг, 0,273 ммоль) в тетрагидрофуране (0,40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ее упаривают до сухого состояния при сниженном давлении, прозрачное масло смешивают с этанолом (0,20 мл, 3,4 ммоль) и добавляют к раствору 1-{транс-4-[(6-аминотиено[3,2Ф]пиридин-7ил)амино]циклогексил}-Л-метилметансульфонамида (32 мг, 0,090 ммоль) в этаноле (0,60 мл) во флаконе для обработки микроволнами. Далее смесь нагревают до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Смесь упаривают при сниженном давлении. Полученный остаток очищают с применением препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (9,8 мг, 26%).

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₅N₄O₃S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 409,1; найдено: 409,1.

Пример 15. (1R)-1-{1-[1 -(2,2,2-Трифторэтил)пиперидин-4-ил]-1 Н-имидазо [4,5^]тиено [3,2^пиридин-2-ил}этанол

F

Стадия 1. трет-Бутил-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2Ф]пиридина (0,48 г, 2,2 ммоль) (пример 1, стадия 2), трет-бутил-4аминопиперидин-1-карбоксилата (от Aldrich, 0,67 г, 3,4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,2 мл,

6.7 ммоль) в изопропиловом спирте (7,6 мл) нагревают до 90°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Осадок промывают изопропиловым спиртом с получением целевого продукта (0,70, 83%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₃N₄O₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 379,1; найдено: 379,2. Стадия 2. трет-Бутил-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат.

Смесь трет-бутил-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (0,70 г,

1.8 ммоль) и 10% палладия на угле (0,2 г) в метаноле (20 мл) обрабатывают Н2 из баллона под давлением при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют и упаривают с получением целевого продукта (0,64 г, 100%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₅N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 349,2; найдено: 349,1.

- 56 031882

Стадия 3. трет-Бутил-4-{2-[(1И)-1-гидроксиэтил]-1 H-имидазо [4,5-d] тиено [3,2-b] пиридин-1ил}пиперидин-1-карбоксилат.

Смесь (2И)-2-гидроксипропанамида (0,468 г, 5,26 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (0,941 г, 4,95 ммоль) в тетрагидрофуране (7,2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (3,0 мл) и добавляют к суспензии трет-бутил-4[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (0,57 г, 1,6 ммоль) в этаноле (11 мл). Смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют, и остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (85 мг, 13%).

ЖХМС вычислено для C₂₀H₂₇N₄O₃S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 403,2; найдено: 403,2.

Стадия 4. (1К)-1-(1-Пиперидин-4-ил-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)этанола гидрохлорид.

К раствору трет-бутил-4-{2-[(1И)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5Л]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}пиперидин-1-карбоксилата (71 мг, 0,18 ммоль) в метиленхлориде (1,2 мл) добавляют 4,0 М хлороводород в диоксане (0,35 мл, 1,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляют с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 100%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₉N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 303,1; найдено: 303,1.

Стадия 5. (1К)-1-{1-[1-(2,2,2-Трифторэтил)пиперидин-4-ил]-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2-Ь]пиридин2-ил} этанол.

К смеси (1К)-1-(1-пиперидин-4-ил-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)этанола гидрохлорида (21,6 мг, 0,0637 ммоль) и триэтиламина (40,0 мкл, 0,287 ммоль) в метиленхлориде (0,78 мл) добавляют 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфонат (17,8 мг, 0,0765 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривают, и неочищенный остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 6,5 мг (26%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₀F₃N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 385,1; найдено: 385,0.

Пример 16. 3-(4-{2-[(1 И)-1-Гидроксиэтил]-1 H-имидазо [4,5 Л]тиено [3,2-Ь]пиридин-1 -ил } пиперидин1-ил)пропаннитрил

N

К раствору (1К)-1-(1-пиперидин-4-ил-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)этанола гидрохлорида (21,7 мг, 0,0640 ммоль) (пример 15, стадия 4) в ацетонитриле (0,40 мл) добавляют 2-пропеннитрил (8,4 мкл, 0,13 ммоль) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (38 мкл, 0,26 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания до сухого состояния остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (11 мг, 48%).

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₂N₅OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 356,2; найдено: 356,0.

Пример 17. {Транс-4-[2-(гидроксиметил)-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил]циклогексил } ацетонитрил

N

Смесь {транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрила (51,9 мг, 0,181 ммоль) (пример 2, стадия 4) и 2-хлор-1,1,1-триэтоксиэтана (от Aldrich, 0,105 мл, 0,549 ммоль) в уксусной кислоте (0,5 мл) перемешивают при 120°C, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют, полученный остаток растворяют в дихлорметане и очищают на силикагеле (элюация 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением 22 мг (35,5%) {транс-4-[2-(хлорметил)-Шимидазо [4,5-d] тиено [3,2-b] пиридин-1 -ил] циклогексил } ацетонитрила.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₈ClN₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 345,1; найдено: 345,0.

- 57 031882

Также элюируется 8 мг (12%) {1-[транс-4-(цианометил)циклогексил]-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2Ь]пиридин-2-ил } метилацетата.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₁N₄O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 369,1; найдено: 369,0.

Ацетатное соединение обрабатывают лития гидроксидом с получением целевого соединения после очистки ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 327,1; найдено: 327,1.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,96 (с, 1H), 8,01 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,80 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,85 (д, J=5,3 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 2,61 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,42 (м, 2H), 2,09-1,99 (м, 5H), 1,41 (м, 2H) м.д.

Пример 18. №({1-[Транс-4-(цианометил)циклогексил]-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил } метил)метансульфонамид

N

Стадия 1. трет-Бутил(метилсульфонил)карбамат.

Триэтиламин (2,2 мл, 16 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (2,65 г, 12,1 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,096 г, 0,79 ммоль) добавляют последовательно к раствору метансульфонамида (0,75 г, 7,9 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем упаривают. Добавляют EtOAc и полученную смесь промывают 1н. водн. раствором HCl, сушат над MgSO₄ и упаривают с получением целевого продукта (1 г) для применения непосредственно на следующей стадии.

Стадия 2. N-({ 1-[Транс-4-(цианометил)циклогексил]-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил } метил)метансульфонамид.

К раствору {транс-4-[2-(хлорметил)-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил]циклогексил}ацетонитрила (из примера 17, 22,2 мг, 0,0644 ммоль) в АХ-диметилформамиде (0,2 мл) добавляют третбутил(метилсульфонил)карбамат (19 мг, 0,096 ммоль) и калия карбонат (18 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фракции сушат над MgSO₄ и упаривают с получением трет-бутил({1-[транс-4-(цианометил)циклогексил]-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил}метил)(метилсульфонил)карбамата.

ЖХМС вычислено для C₂₃H₃₀N₅O₄S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 504,2; найдено: 504,1.

Полученное неочищенное промежуточное соединение обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,1 мл, 1 ммоль) в метиленхлориде (0,1 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин и затем растворитель удаляют под вакуумом. Далее остаток растворяют в МеОН и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (9,5 мг, 36%).

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₂N₅O₂S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 404,1; найдено: 404,0.

Пример 19. (1R)-1 - {1 - [(3 S)-6-(Гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1 H-имидазо [4,5d]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил} этанол

N

Стадия 1. трет-Бутил-(4S)-2,2-диметил-4-винил-1,3-оказолидин-3-карбоксилат.

К суспензии метилтрифенилфосфония бромида (5,63 г, 15,8 ммоль) в тетрагидрофуране (140 мл) добавляют 2,5 М н-бутиллитий в гексане (7,35 мл, 18,4 ммоль). Раствор интенсивно красного цвета перемешивают при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Затем раствор трет-бутил-(4R)-4формил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (от Aldrich, 3,01 г, 13,1 ммоль) в тетрагидрофуране (7,3 мл) добавляют по каплям при 0°C. Раствор красного цвета нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Гексан добавляют к реакционной смеси в соотношении 4:1 (об./об.). Суспензию фильтруют сквозь броунмиллерит и фильтрат упаривают. Полученный остаток очищают флэшхроматографией (элюация 10% этилацетата в гексане) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (1,92 г, 64%).

- 58 031882

Стадия 2. трет-Бутил-[(18)-1-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ил]карбамат.

К раствору трет-бутил-(4Б)-2,2-диметил-4-винил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (1,90 г, 8,36 ммоль) в метаноле (83 мл) добавляют п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (0,80 г, 4,2 ммоль) при 0°C. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO₃, упаривают и затем разбавляют этилацетатом. Органическую фракцию промывают насыщ. раствором NaHCO₃ (2х) и раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (1,187 г, 76%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,81 (1H, м), 5,25 (2H, м), 4,90 (1H, м), 4,25 (1H, ш с), 3,67 (2H, м), 1,45 (9H, с) м.д.

Стадия 3. трет-Бутил-[(Ш)-1-({[1 -(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ил]окси}метил)проп-2-ен-1 ил]карбамат.

В колбу помещают трет-бутил-[(Ш)-1-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ил]карбамат (0,401 г, 2,14 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (59 мг, 0,064 ммоль), ^^-(Ш^)-циклогексан1,2-диил-бис-[2-(дифенилфосфино)-1-нафтамид] (150 мг, 0,19 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (78 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь трижды продувают N2 и затем последовательно добавляют метиленхлорид (21,3 мл) и 1,0 М триэтилборан в ТГФ (130 мкл, 0,13 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляют 2-винилоксиран (0,150 г, 2,14 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и насыщ. раствором NaHCO₃. Органическую фракцию отделяют и сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэшхроматографией (элюация 0-50% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (0,271 г, 49%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,85 (1H, м), 5,67 (1H, м), 5,84-5,17 (4H, м), 4,83 (1H, м), 4,30 (1H, ш с), 3,83 (1H, м), 3,69 (1H, дд, J=4,5 и 6,9 Гц), 3,54 (2H, м), 3,36 (1H, дд, J=4,5 и 6,9 Гц), 1,45 (9H, с) м.д.

Стадия 4. 2-({(2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]бут-3-ен-1-ил}окси)бут-3-ен-1-ил ацетат.

К смеси трет-бутил-[( 1S)-1-({[1 -(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ил]окси}метил)проп-2-ен-1 ил]карбамата (268 мг, 1,04 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют триэтиламин (435 мкл, 3,12 ммоль). Смесь охлаждают до 0°C и добавляют по каплям хлорангидрид уксусной кислоты (150 мкл, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасят водой. Органическую фракцию упаривают и полученный остаток очищают на силикагеле (элюация 20% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (0,26 г, 85%).

ЖХМС вычислено для C₁₀H₁₈NO₃ (М-100+Н)+: соотношение массы и заряда = 200,1; найдено: 200,1.

Стадия 5. {(5S)-5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-ил}метилацетат.

В 2-горлую круглодонную колбу емкостью 500 мл помещают бензилиден(дихлор)(1,3димезитилимидазолидин-2-ид-2-ил)(трициклогексилфосфоранил)рутений (38 мг, 0,044 ммоль). Затем трижды продувают азотом и добавляют дихлорметан (безводный, 8 мл) с последующим добавлением 2-({(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бут-3-ен-1-ил}окси)бут-3-ен-1-ила ацетата (265 мг, 0,885 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь упаривают под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюация от гексана до 25% EtOAc в гексане) с получением целевого продукта в виде коричневого масла (0,205 г, 85%).

ЖХМС вычислено для C₉H₁₄NO₅ (М+H-Bu+H)': соотношение массы и заряда = 216,1; найдено: 216,1.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,94 (0,17H, м), 5,84 (0,83H, м), 5,69 (1H, м), 4,89 (0,13H, м), 4,70 (0,83H, м), 4,25 (1H, м), 4,05 (4H, м), 3,56 (0,13H, м), 3,38 (0,87H, м), 2,04 (2,49H, с), 2,03 (0,51H, м), 1,38 (9H, с) м.д. (Продукт представляет собой смесь транс- и цис-изомеров ~5:1).

Стадия 6. [(5S)-5-Амино-5,6-дигидро-2H-пиран-2-ил]метилацетат.

К раствору {(5S)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-ил}метилацетата (205 мг, 0,756 ммоль) в метиленхлориде (5,2 мл) добавляют 4,0 М хлороводород в диоксане (1,5 мл, 6,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляют при сниженном давлении с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХМС вычислено для C₈H₁₄NO₃ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 172,1; найдено: 172,1.

Стадия 7. {(5S)-5-[(6-Нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]-5,6-дигидро-2H-пиран-2ил}метилацетат.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-b]пиридина (156 мг, 0,727 ммоль), [(5S)-5-амино-5,6-дигидро-2Hпиран-2-ил]метилацетата (129 мг, 0,754 ммоль) и N.N-диизопропилэтиламина (0,26 мл, 1,5 ммоль) в изопропиловом спирте (1,7 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают и очищают флэш-хроматографией с получением целевого продукта (0,21 г 83%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₆N₃O₅S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 350,1; найдено: 350,0.

Стадия 8. {(5S)-5-[(6-Аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2ил}метилацетат.

Смесь {(5 S)-5-[(6-нитротиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил}метилацетата (210 мг, 0,600 ммоль) и 10% палладия на угле (0,21 г) в метаноле (4,0 мл) обрабатывают Н₂ из баллона

- 59 031882 под давлением при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают и очищают флэш-хроматографией (элюация 15% метанолом в дихлорметане) с получением целевого продукта (145 мг, 75%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₂₀N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 322,1; найдено: 322,0.

Стадия 9. (1К)-1-{1-[(3Б)-6-(Гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1Н-имидазо[4,5ё]тиено [3,2-b] пиридин-2-ил} этанол.

Смесь (2К)-2-гидроксипропанамида (131 мг, 1,47 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (263 мг, 1,38 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (0,85 мл) и добавляют к суспензии {(5S)-5-[(6аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2-ил}метилацетата (145 мг, 0,451 ммоль) в этаноле (3,1 мл). Смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (1,0 мл). Лития гидроксид (32,4 мг, 1,35 ммоль) добавляют и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (95 мг, 63%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₀N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 334,1; найдено: 334,0.

Пример 20. (^К^^-^фСКЗЛ-ГидроксиэтилфШ-имидазо^Э^тиено^^-^пиридин-П ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)ацетонитрил

Стадия 1. (^К^^-^-^КЗ-ПГидроксиэтилфШ-имидазо^Э^тиено^^-^пиридинЛил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат и ((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1Hимидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат.

К раствору (1R)-1-{ 1-[(3S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-имидазо[4,5d]тиено[3,2-b]пиридин-2-ил}этанола (100 мг, 0,300 ммоль) (пример 19, стадия 9) в метиленхлориде (3,4 мл) и пиридине (0,146 мл, 1,80 ммоль) добавляют п-толуолсульфонилхлорид (57,2 мг, 0,300 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,8 мг, 0,015 ммоль) при 0°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь упаривают, разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением двух пиков. По данным аналитической ВЭЖХ (Waters SunFire C18, 2,1x50 мм, 5 мкМ; скорость потока 3 мл/мин; объем инъекции 2 мкл; градиент от 2 до 80% В в течение 3 мин (А = вода, содержащая 0,025% ТФУ, В = ацетонитрил)): первый пик (45,3 мг, 31%): время удерживания 1,81 мин;

ЖХМС вычислено для C₂₃H₂₆N₃O₅S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 488,1; найдено: 488,1; второй пик (8,5 мг, 5,8%): время удерживания 1,88 мин;

ЖХМС вычислено для C₂₃H₂₆N₃O₅S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 488,1; найдено: 488,1.

Стадия 2. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)ацетонитрил.

Смесь ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (с 1-го пика предыдущей стадии, 27 мг, 0,055 ммоль) и натрия цианида (4,5 мг, 0,092 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,4 мл) перемешивают при 50°C, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (14,5 мг, 76%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 343,1; найдено: 343,0.

¹H ЯМР (ДМСО^6, 500 МГц) δ 9,51 (1H, с), 8,45 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,97 (1H, д, J=5,5 Гц), 5,31 (1H, м), 5,20 (1H, м), 4,31 (1H, м), 4,23 (1H, м), 4,02 (1H, м), 2,96 (1H, дд, J=17,0 и 4,5 Гц), 2,85 (1H, дд, J=17,0 и 4,5 Гц), 2,66 (1H, м), 2,26 (1H, м), 2,09 (1H, м), 1,73 (1H, м), 1,69 (3H, д, J=6,5 Гц) м. д.

Пример 20а. ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил} тетрагидро-2H-пиран-2-ил)ацетонитрилa гидрат

- 60 031882 ((2R,5S)-5-{2- [(1R)-1 -Г идроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-д]тиено [3,2-Ь]пиридин-1 -ил }тетрагидро-2Нпиран-2-ил)ацетонитрил (52 мг, 0,15 ммоль) из примера 20 кристаллизуют из смеси ацетонитрила (8 мл) и воды (4 мл). Полученный бесцветный призматический кристалл был пригодным для рентгеноскопического анализа кристаллической структуры.

Данные кристалла показывают: -0,520x0,180x0,100 мм, орторомбический, Р212121, а = 6,962 (3) А, Ь = 11,531 (4) А, с = 20,799 (7) А, объем = 1669,6 (10) А³, Z = 4, Т = -100°C, молекулярная масса = 359,42, плотность = 1,430 г/см³, ц(Мо) = 0,22 мм^-1.

Сбор данных выполняли с помощью системы Bruker SMART APEX-II CCD, облучение MoKalpha, стандартная фокусирующая трубка, мощность анода = 50 кВ x 42 мА, расстояние от кристалла до пластины = 5,0 см, 512x512 пикселей/рамку, центр пучка = (256,13, 253,14), общее количество рамок = 1151, осцилляция/рамку = 0,50°, контакт/рамку = 10,1 серамку, интеграция SAINT, неровный разлом (hkl) мин/макс = (-9, 9, -15, 15, -27, 27), ввод данных в shelx = 17025, уникальные данные = 3975, интервал 2Т = 3,92-55,72°, завершенность к 2Т 55,72 = 99,80%, R(int-xl) = 0,0681, применена коррекция SADABS.

Структура была определена с применением XS (Shelxtl), уточнена с применением пакета программного обеспечения shelxtl, уточнение по методу наименьших квадратов в полноматричном приближении по F², факторы рассеяния из международных таблиц, том C, табл. 4.2.6.8 и 6.1.1.4, количество данных = 3975, количество ограничений = 0, количество параметров = 235, соотношение данные/параметр = 16,91, точность приближения по F² = 1,04, показатели R [1>4сигма(1)] R1 = 0,0505, wR2 = 0,1242, показатели R (все данные) R1 = 0,0769, wR2 = 0,1401, пик и надир максимального различия = 0,724 и -0,277 е/А³, уточненный параметр Флэка = -0,12 (13), все атомы водорода CH уточнены с применением модели захвата (riding model). Атомы водорода ОН найдены на основе карты различий и полностью уточнены.

Результаты демонстрируют, что асимметричный модуль содержит одну молекулу вещества и одну молекулу воды, на что указывают термические эллипсоиды, вычерченные на уровне вероятности 50%. Подтверждена стереохимия каждого из трех стереоцентров (как проиллюстрировано в названии и структуре соединения выше). Параметр Флэка уточнен до 0,28 (24), указывая на правильный выбор энантиомеров.

Пример 21. (^^)-5-{2-[(^)-1-Гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5^]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ацетонитрил

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 20, стадия 2, с применением (^^)-5-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5^]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (из примера 20, стадия 1, 2-й пик) вместо ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для С₁₇Н₁₉Н₄О^ (М+Н)+: соотношение массы и заряда = 343,1; найдено: 343,0.

Пример 22. П-((1-(^)-Бицикло[2,2,1]гептан-2-ил)-1Н-имидазо[4,5^]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил)метил)метансульфонамид

Стадия 1. П-[^)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-амин.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (0,064 г, 0,30 ммоль) (пример 1, стадия 2), бицикло[2,2,1]гептан-2-амина (от Aldrich, 0,050 г, 0,45 ммоль) и триэтиламина (0,083 мл, 0,60 ммоль) в изопропиловом спирте (1,4 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Смесь упаривают с получением целевого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС вычислено для С₁₄Н₁₆Н₃О^ (М+Н)⁺: соотношение массы и заряда = 290,1; найдено: 290,0.

Стадия 2. П7-[^)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин-6,7-диамин.

Смесь П-[^)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-6-нитротиено[3,2-Ь] пиридин-7-амина (0,080 г, 0,28 ммоль) и 10% палладия на угле (0,03 г) в метаноле (3 мл) обрабатывают Н2 из баллона под давлением при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют, и фильтрат упаривают с получением целевого продукта, который используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 61 031882

ЖХМС вычислено для Ci₄Hi₈N₃S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 260,1; найдено: 260,0.

Стадия 3. 1-[^)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-2-(хлорметил)-1Н-имидазо[4,5-й]тиено[3,2-Ь]пиридин.

Смесь N7-[(2S)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил]тиено[3,2-Ь]пиридин-6,7-диамина (0,060 г, 0,23 ммоль) и 2-хлор-1,1,1-триэтоксиэтана (0,134 мл, 0,700 ммоль) в уксусной кислоте (0,2 мл) перемешивают при 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют, и полученный остаток растворяют в дихлорметане и очищают на силикагеле (элюация 0-5% МеОН в дихлорметане) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₁₇ClN₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 318,1; найдено: 318,0.

Стадия 4. ^(^-(^уБициклоРДД^ептан^-илуШ-имидазо^Д-^тиено^Д-^пиридин^ил)метил)метансульфонамид.

К раствору 1- [(2 S)-бицикло [2,2,1 ]гепт-2-ил]-2-(хлорметил)- 1Н-имидазо [4,5-б]тиено [3,2Ф]пиридина (0,10 г, 0,31 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавляют трет-бутил(метилсульфонил)карбамат (0,092 г, 0,47 ммоль) и калия карбонат (0,087 г, 0,63 ммоль). Смесь перемешивают при 50°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фракции сушат над MgSO₄ и упаривают с получением неочищенного трет-бутил({1-[^)бициклоДДД^епт^-ил^Ш-имидазоРД-^тиеноРД-^пиридин^-ил^етилХметилсульфонил)карбамата.

ЖХМС вычислено для C₂₂H₂9N₄O₄S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 477,2; найдено: 477,1.

Неочищенное промежуточное соединение обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл, 6 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, затем растворитель удаляют под вакуумом. Остаток снова растворяют в МеОН и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (30 мг, 25%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₁N₄O₂S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 377,1; найдено: 377,0.

Пример 23. (Транс-4-{7-[(^)- 1-гидроксиэтил]-8Н-пирроло [2,3А]тиено[3 ,2-Ь]пиридин-8ил } циклогексил )ацетонитрил

Стадия 1. 6-Йодтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ол.

Смесь тиеноРД-^пиридин-7-ола (от Aldrich) (0,54 г, 3,6 ммоль) и Ν-йодсукцинимида (0,88 г, 3,9 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь упаривают при сниженном давлении с получением целевого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС вычислено для C₇H₅INOS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 277,9; найдено: 277,8.

Стадия 2. 7-Хлор-6-йодтиено[3,2-Ь]пиридин.

Смесь неочищенного 6-йодтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ола (0,99 г, 3,6 ммоль) в фосфорилхлориде (20 мл) нагревают до 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, упаривают при сниженном давлении. Остаток упаривают с толуолом, затем разбавляют дихлорметаном и осторожно нейтрализуют насыщ. раствором NaHCO₃. Смолу черного цвета отфильтровывают и фильтрат переносят в делительную воронку. Органическую фракцию упаривают и очищают на силикагеле (элюация 0-35% EtOAc в гексане) с получением целевого продукта (44% для 2-х стадий).

ЖХМС вычислено для C₇H₄ClINS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 295,9; найдено: 295,8.

Стадия 3. (2R)-4-(7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-6-ил)бут-3-ин-2-ол.

Смесь 7-хлор-6-йодтиено[3,2-Ь]пиридина (0,46 г, 1,6 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия(П) хлорида (0,11 г, 0,16 ммоль) и медиД) йодида (30 мг, 0,16 ммоль) продувают Ν2. (2R)-Бут-3-ин-2-ол (0,13 г, 1,9 ммоль) и триэтиламин (4,5 мл, 33 ммоль) добавляют с помощью шприца. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривают при сниженном давлении и полученный остаток очищают на силикагеле (элюация 0-85% EtOAc в гексане) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₁H₉ClNOS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 238,0; найдено: 238,0.

Стадия 4. (Транс-4- {7-[(^)-1-гидроксиэтил]-8Н-пирроло [2,3А]тиено [3,2Ф]пиридин-8ил } циклогексил )ацетонитрил.

Смесь (2R)-4-(7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-6-ил)бут-3-ин-2-ола (0,055 г, 0,23 ммоль), (транс-4аминоциклогексил)ацетонитрила гидрохлорида (0,040 г, 0,23 ммоль), цезия карбоната (0,19 г, 0,58 ммоль), палладия ацетата (5,2 мг, 0,023 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис(дифенилфосфин) (27 мг, 0,046 ммоль) в толуоле (1,1 мл) трижды продувают Ν₂. Полученную смесь перемешивают при 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч, затем при 120°С, выдерживая

- 62 031882 при этой температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют. Фильтрат упаривают при сниженном давлении, разбавляют МеОН и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (1,4 мг, 1,8%).

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₂N₃OS (M+H)+: соотношение массы и заряда = 340,1; найдено: 340,1.

Пример 24. (1-Гидрокси-4-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил} циклогексил)ацетонитрил он

N

Стадия 1. №1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-8-ил-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-амин.

Смесь 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (от J&W PharmLab, 0,40 г, 2,5 ммоль), 7-хлор-6нитротиено[3,2-Ь]пиридина (0,29 г, 1,4 ммоль) и триэтиламина (0,38 мл, 2,7 ммоль) в изопропиловом спирте (4,4 мл) перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Смесь упаривают с получением целевого продукта для применения непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₈N₃O₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 336,1; найдено: 336,0. Стадия 2. 4-[(6-Нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексанон.

Смесь N-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил-6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-амина (0,45 г, 1,3 ммоль) и 3,0 М водного хлороводорода (9 мл, 30 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем при 60°C в течение 1 ч. Смесь подщелачивают 5 М водн. раствором NaOH при 0°C, затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фракции сушат над натрия сульфатом, упаривают и очищают на колонке с силикагелем (элюация 0-30% EtOAc в метиленхлориде) с получением целевого продукта (0,2 г, 51% для 2-х стадий).

ЖХМС вычислено для C₁₃H₁₄N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 292,1; найдено: 292,0. Стадия 3. {1-Гидрокси-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил} ацетонитрил.

Раствор ИХ-диизопропиламина (0,19 мл, 1,4 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) охлаждают до 0°C. По каплям добавляют 1,6 М н-бутиллитий в гексане (0,86 мл, 1,4 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°C. По окончании добавления смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°C. Далее смесь охлаждают до -78°C и добавляют ацетонитрил (0,072 мл, 1,4 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°C. По окончании добавления смесь перемешивают в течение 20 мин при -78°C и добавляют смесь 4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексанона (0,20 г, 0,69 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл)/гексаметилфосфорамида (3 мл), поддерживая температуру ниже -70°C. По окончании добавления смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°C и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь распределяют между метиленхлоридом и насыщ. водн. раствором NH₄Cl. Органическую фракцию промывают водой, сушат над натрия сульфатом, упаривают и очищают на колонке с силикагелем (элюация 0-30% EtOAc в метиленхлориде) с получением целевого продукта (0,11 г, 48%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₇N₄O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 333,1; найдено: 333,0. Стадия 4. {4-[(6-Аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-1-гидроксициклогексил}ацетонитрил.

Смесь {1-гидрокси-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрила (0,11 г, 0,33 ммоль) и 10% Pd/C (0,050 г) в метаноле (7 мл) гидрогенизируют под давлением Н₂ из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют, упаривают и очищают на колонке с силикагелем (элюация 0-10% МеОН в метиленхлориде) с получением целевого продукта в виде смеси цис- и транс-изомеров (38 мг, 38%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₉N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 303,1; найдено: 303,0.

Стадия 5. (Транс-1-гидрокси-4-{2-[(Ш)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5^]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил} циклогексил) ацетонитрил.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (57 мг, 0,64 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (119 мг, 0,626 ммоль) в тетрагидрофуране (0,8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (0,23 мл) и добавляют к суспензии {4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-1-гидроксициклогексил}ацетонитрила (38 мг, 0,12 ммоль) в этаноле (0,84 мл). Смесь перемешивают при 85°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч, и затем очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением 2 пиков. По данным аналитической ВЭЖХ (Waters SunFire C18, 2,1x50 мм, 5 мкМ; скорость потока 3 мл/мин; объем инъекции 2 мкл; градиент 2-80% В в течение 3 мин (А = вода, содержащая 0,025% ТФУ, В = ацетонитрил)):

первый пик (5 мг, 10%): время удерживания 0,952 мин;

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 357,1; найдено: 357,1;

- 63 031882

Ή ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц) δ 8,94 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,60 (1H, д, J=5,6 Гц), 5,78 (1H, д,

J=6,8 Гц), 5,22 (1H, с), 5,13 (1H, м), 4,82 (1H, м), 2,65 (4H, м), 1,86 (2H, м), 1,73-1,63 (4H, м), 1,59 (1H, д,

J=6,8 Гц) м.д.;

второй пик (15 мг, 33%): время удерживания 0,977 мин, ЖХМС вычислено для C18H₂₁N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 357,1; найдено: 357,1.

¹H ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) δ 8,93 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,63 (1H, д, J=5,6 Гц), 5,82 (1H, д,

J=6,8 Гц), 5,33 (1H, с), 5,15 (1H, м), 4,88 (1H, м), 3,05 (2H, м), 2,23 (2H, м), 1,93 (4H, м), 1,74 (2H, м), 1,61 (1H, д, J=6,8 Гц) м.д.

Пример 25. {(2Е)-1-[Транс-4-(цианометил)циклогексил]-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2ЭДпиридин-2-илиден} цианамида трифторацетат

Раствор {транс-4-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрила (0,028 г, 0,098 ммоль), дифенил цианокарбонимидата (0,046 г, 0,20 ммоль) и Н^диизопропилэтиламина (0,17 мл, 0,98 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревают до 100°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Из смеси отгоняют легкие фракции до сухого состояния, разбавляют метанолом (MeOH) и затем очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,05% ТФУ, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта в виде соли ТФУ (2,5 мг, 1,6%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₇N₆S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 337,1; найдено: 337,1.

Пример 26. [Транс^-^-циклопропил-Ш-имидазо^Д^тиено^Д-ЭДпиридин-Пил^иклогексил]ацетонитрил

Смесь циклопропанкарбоксамида (65,0 мг, 0,764 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (145 мг, 0,763 ммоль) в тетрагидрофуране (0,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем упаривают. Смесь {транс-4-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрила (22 мг, 0,077 ммоль) и полученного выше реагента в этаноле (0,70 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (2,5 мг, 9,7%).

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₁N₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 337,1; найдено: 337,0.

Пример 27. [Транс^-^-изопропил-Ш-имидазо^Д^тиено^Д-ЭДпиридин-Пил^иклогексил]ацетонитрил

Смесь 2-метилпропанамида (80 мг, 0,9 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (170 мг, 0,89 ммоль) в тетрагидрофуране (0,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем упаривают. Смесь {транс-4-[(6-аминотиено[3,2Ф]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрила (22 мг, 0,077 ммоль) и полученного выше реагента в этаноле (0,70 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (2,9 мг, 11%).

ЖХМС вычислено для C19H23N4S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 339,2; найдено: 339,0.

- 64 031882

Пример 28. [Транс-4-(2-азетидин-3-ил-1Н-имидазо[4,5-д]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)циклогексил]ацетонитрил

Стадия 1. трет-Бутил-3-(аминокарбонил)азетидин-1-карбоксилат.

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновой кислоты (от Activate Scientific, 0,25 г,

1,2 ммоль), аммония ацетата (0,14 г, 1,9 ммоль) и ^Л,Л',П'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1ил)урония гексафторфосфата (0,71 г, 1,9 ммоль) в ^№диметилформамиде (4 мл) добавляют Н№диизопропилэтиламин (0,43 мл, 2,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют МеОН и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (0,156 г, 63%).

ЖХМС вычислено для C₉H₁₆N₂O₃Na (M+ Na)⁺: соотношение массы и заряда = 223,1; найдено: 223,0.

Стадия 2. трет-Бутил-3-{1-[транс-4-(цианометил)циклогексил]-Ш-имидазо[4,5^]тиено[3,2Ь]пиридин-2-ил } азетидин-1-карбоксилат.

Смесь трет-бутил-3-(аминокарбонил)азетидин-1-карбоксилата (156 мг, 0,779 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (280 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (0,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем упаривают. Смесь {транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7ил)амино]циклогексил}ацетонитрила (39 мг, 0,14 ммоль) и полученного выше реагента в этаноле (0,70 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc, промывают насыщ. раствором NaHCO₃, сушат над MgSO₄, упаривают и очищают на колонке с силикагелем (0-5% МеОН в метиленхлориде) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₂₄H₃₀N₅O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 452,2; найдено: 452,1.

Стадия 3. [Транс-4-(2-азетидин-3-ил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)циклогексил]ацетонитрил.

3-{1-[Транс-4-(цианометил)циклогексил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил}азетидин-1карбоксилат (14 мг, 0,031 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (1 мл) в метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Из смеси отгоняют легкие фракции до сухого состояния, разбавляют МеОН и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₂N₅S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 352,2; найдено: 352,0.

Пример 29. {Транс-4-[2-(1-метилазетидин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил] циклогексил } ацетонитрил

N

К раствору [транс-4-(2-азетидин-3-ил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)циклогексил]ацетонитрила (14 мг, 0,038 ммоль) в смеси метанола (0,5 мл)/тетрагидрофурана (0,5 мл)/ацетонитрила (0,5 мл) добавляют 37% водн. раствор формальдегида (12 мкл, 0,16 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавляют натрия триацетоксиборгидрид (16 мг, 0,077 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют МеОН и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (0,8 мг, 6%).

ЖХМС вычислено для C₂₀H₂₄N₅S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 366,2; найдено: 366,1.

Пример 30. 3-[(цис-4-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}циклогексил)амино]пропаннитрил

- 65 031882

Стадия 1. трет-Бутил{4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}карбамат.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (118 мг, 0,550 ммоль), трет-бутил-(4аминоциклогексил)карбамата (140 мг, 0, б5 ммоль) и триэтиламина (0,23 мл, 1,6 ммоль) в изопропиловом спирте (5 мл) нагревают до 100°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Смесь упаривают с получением целевого продукта в виде смеси цис- и транс-изомеров для применения непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₅N₄O₄S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 393,2; найдено: 393,1.

Стадия 2. трет-Бутил{4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}карбамат.

трет-Бутил {4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}карбамат (216 мг,

0,550 ммоль) и 10% Pd/C (20 мг) в метаноле (5 мл) обрабатывают Н₂ из баллона под давлением при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют, упаривают и очищают на колонке с силикагелем (элюация 0-10% МеОН в метиленхлориде) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₇N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 363,2; найдено: 363,1.

Стадия 3. трет-Бутил-(4-{2-[(1 R)-1 -гидроксиэтил] -1 H-имидазо [4,5-d] тиено [3 ,2-Ь]пиридин-1ил } циклогексил)карбамат.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (320 мг, 3,6 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (0,69 г, 3,6 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем упаривают. Смесь трет-бутил {4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}карбамата (191 мг, 0,527 ммоль) и полученного выше реагента в этаноле (4,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривают и очищают на колонке с силикагелем (элюация 0-10% МеОН в метиленхлориде) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₂₁H₂₉N₄O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 417,2; найдено: 417,0.

Стадия 4. (^^-[Ь^-АминоциклогексилСШ-имидазо^^^тиено^Д-^пиридинЛ-илЕтанола дигидрохлорид.

трет-Бутил-(4-{2-[(^)-1 -гидроксиэтил] - Ш-имидазо [4,5-d] тиено [3,2-b] пиридин-1-ил } циклогексил)карбамат (0,22 г, 0,53 ммоль) обрабатывают 4,0 М хлороводородом в диоксане (0,66 мл, 2,6 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривают с получением целевого продукта в виде HCl соли (0,22 г, 94%).

ЖХМС вычислено для C1₆H₂₁N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 317,1; найдено: 317,0.

Стадия 5. 3-[(Транс-4-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}циклогексил)амино]пропаннитрил.

К раствору (^^-[Е^-аминоциклогексилСШ-имидазо^^^тиено^Д-^пиридинЛ-илЕтанола дигидрохлорида (26 мг, 0,067 ммоль) в ацетонитриле (0,45 мл) добавляют 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец7-ен (50 мкл, 0,33 ммоль) с последующим добавлением 2-пропеннитрила (8,78 мкл, 0,134 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания до сухого состояния остаток очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением 2 пиков. По данным аналитической ВЭЖХ (Waters SunFire C18, 2,1x50 мм, 5 мкМ; скорость потока 3 мл/мин; объем инъекции 2 мкл; градиент 2-80% В в течение 3 мин (А = вода, содержащая 0,025% ТФУ, В = ацетонитрил)):

первый пик (4,3 мг, 17%): время удерживания 0,683 мин;

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₄N₅OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 370,2; найдено: 370,1; второй пик по данным препаративной ВЭЖХ (4,3 мг, 17%): время удерживания по данным аналитической ВЭЖХ составляет 0,598 мин;

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₄N₅OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 370,2; найдено: 370,1.

Пример 31. ^ЭтилЛ-СрансЛ-^-^^СПгидроксиэтилЕШ-имидазо^^^тиено^Д-^пиридин-П ил } циклогексил) ацетамид

N

Стадия 1. Этил{транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетат.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (97 мг, 0,45 ммоль), этил(транс-4аминоциклогексил)ацетата гидрохлорида (от Activate Scientific, 120 мг, 0,54 ммоль) и триэтиламина (0,19 мл, 1,4 ммоль) в изопропиловом спирте (4 мл) нагревают до 100°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Смесь упаривают с получением целевого продукта для применения непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₂N₃O₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 364,1; найдено: 364,1.

- 66 031882

Стадия 2. Этил {транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь] пиридин-7-ил) амино] циклогексил} ацетат.

Этил{транс-4-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетат (160 мг, 0,44 ммоль) и

10% Pd/C (20 мг) в метаноле (4 мл) обрабатывают Н₂ из баллона под давлением при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют. Фильтрат упаривают и очищают на колонке с силикагелем (элюация 0-10% МеОН в метиленхлориде) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₄N₃O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 334,2; найдено: 334,1.

Стадия 3. Этил(транс-4-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5Щ]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил} циклогексил) ацетат.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (170 мг, 1,9 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (0,36 г, 1,9 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем упаривают. Смесь этил{транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетата (150 мг, 0,45 ммоль) и полученного выше реагента в этаноле (4,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривают и очищают на колонке с силикагелем (элюация 0-5% МеОН в метиленхлориде) с получением целевого продукта (0,15 г, 86%).

ЖХМС вычислено для C₂₀H₂₆N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 388,2; найдено: 388,1.

Стадия 4. (Транс-4-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5Щ]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}циклогексил)уксусная кислота.

Смесь этил(транс-4-{2-[(^)-1 -гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5Щ]тиено[3,2-Ь]пиридин-1 ил} циклогексил) ацетата (0,15 г, 0,39 ммоль) и лития гидроксида моногидрата (0,079 г, 1,9 ммоль) в смеси воды (0,7 мл)/метанола (1,7 мл)/тетрагидрофурана (1,7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют 1н. водн. раствором HCl до pH 4, экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фракции сушат над MgSO₄ и упаривают с получением целевого продукта (0,11 г, 79%) для применения непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₂N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 360,1; найдено: 360,1.

Стадия 5. Х-Этил-2-(транс-4-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5Щ]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}циклогексил)ацетамид.

К раствору (транс-4-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5Щ]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}циклогексил)уксусной кислоты (11 мг, 0,031 ммоль), 2,0 М этиламина в ТГФ (23 мкл, 0,046 ммоль) и бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (23 мг, 0,052 ммоль) в ХХ-диметилформамиде (0,4 мл) добавляют ХХ-диизопропилэдиламин (0,016 мл, 0,092 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют МеОН и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (1,8 мг, 15%).

ЖХМС вычислено для C20H27N4O2S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 387,2; найдено: 387,1.

Пример 32. 3-(3-{2-[(^)-1-Гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5Щ]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил} циклогексил)пропаннитрил

Стадия 1. трет-Бутил[3-(гидроксиметил)циклогексил]карбамат.

К смеси 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (от Alfa Aesar, 3,3 г, 14 ммоль) и триэтиламина (3,8 мл, 27 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°C добавляют по каплям этилхлорформиат (1,9 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 10 мин, и затем при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь фильтруют для удаления твердого вещества белого цвета, после чего охлаждают до 0°C. Медленно добавляют смесь натрия тетрагидробората (1,0 г, 27 ммоль) и метанола (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасят 1н. водн. раствором HCl и экстрагируют EtOAc. Экстракты упаривают и очищают на колонке с силикагелем (элюация 75% EtOAc в гексане) с получением целевого продукта (2,88 г, 92%).

ЖХМС вычислено для C₁₃H₂₃NO₃Na (M+Na)⁺: соотношение массы и заряда = 252,2; найдено: 252,1. Стадия 2. трет-Бутил(3-формилциклогексил)карбамат.

К раствору трет-бутил[3-(гидроксиметил)циклогексил]карбамата (0,51 г, 2,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при 0°C добавляют перйодинан Десс-Мартина (1,1 г, 2,7 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасят 1н. водн. раствором NaOH и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фракции промывают водой и затем раствором соли, сушат над MgSO4, упаривают и далее очищают на колонке с силикагелем (элюация 20-50% EtOAc в гексане) с получением целевого продукта (0,3 г, 59%).

ЖХМС вычислено для C₁₂H₂₁NO₃Na (M+Na)⁺: соотношение массы и заряда = 250,2; найдено: 250,1.

- 67 031882

Стадия 3. трет-Бутил{3-[2-циановинил]циклогексил}карбамат.

К 1,0 М калия трет-бутоксида в ТГФ (2,0 мл, 2,0 ммоль) при 0°C по каплям добавляют диэтилцианометилфосфонат (0,30 мл, 1,8 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Раствор трет-бутил-(3-формилциклогексил)карбамата (0,30 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (9,3 мл) добавляют по каплям, после чего охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, упаривают и очищают на колонке с силикагелем (элюация 0-30% EtOAc в гексане) с получением целевого продукта в виде смеси цис- и транс-изомеров (0,12 г, 36%).

ЖХМС вычислено для C₁₄H₂₂N₂O₂Na (M+Na)+: соотношение массы и заряда = 273,2; найдено: 273,1.

Стадия 4. 3-(3-Аминоциклогексил)акрилонитрила гидрохлорид.

трет-Бутил{3-[2-циановинил]циклогексил}карбамат обрабатывают 4,0 М хлороводородом в диоксане (1,6 мл, 6,6 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Из смеси отгоняют легкие фракции до сухого состояния с получением целевого продукта в виде смеси цис- и транс-изомеров.

ЖХМС вычислено для C₉H₁₅N₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 151,1; найдено: 151,1.

Стадия 5. 3-{3-[(6-Нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}акрилонитрил.

Смесь 3-(3-аминоциклогексил)акрилонитрила гидрохлорида (0,090 г, 0,48 ммоль), 7-хлор-6нитротиено[3,2-b]пиридина (0,085 г, 0,40 ммоль) и триэтиламина (0,22 мл, 1,6 ммоль) в изопропиловом спирте (0,9 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Смесь упаривают с получением целевого продукта для применения непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₁₇N₄O₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 329,1; найдено: 329,1.

Стадия 6. 3-{3-[(6-Аминотиено [3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}пропаннитрил.

Смесь 3-{3-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}акрилонитрила (0,13 г, 0,40 ммоль) и 10% Pd/C (0,05 г) в метаноле (10 мл) гидрогенизируют H2 из баллона под давлением при комнатной температуре на протяжении уик-энда. Смесь фильтруют, упаривают и очищают на колонке с силикагелем (элюация 0-10% МеОН в метиленхлориде) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₁N₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 301,1; найдено: 301,0.

Стадия 7. 3-(3-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил}циклогексил)пропаннитрил.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (194 мг, 2,18 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (0,41 г,

2,2 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем упаривают. Смесь 3-{3-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}пропаннитрила (131 мг, 0,436 ммоль) и полученного выше реагента в этаноле (4,7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь фильтруют, разбавляют МеОН и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (60 мг, 39%).

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₃N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 355,2; найдено: 355,0.

Пример 33. [4-(7-Метилимидазо [1,2-а]тиено [3,2-е]пиразин-8-ил)фенил]ацетонитрил

Стадия 1. 6-Бром-5-хлор-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин.

В 1-горлой круглодонной колбе N.N-диизопропиламин (0,50 мл, 3,6 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (4,0 мл) и охлаждают до -78°C. Добавляют 1,6 М н-бутиллитий в гексане (1,9 мл, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин, и добавляют по каплям 6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиразин (от Ark Pharm, 0,500 г, 2,36 ммоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°C, выдерживая при этой температуре в течение 45 мин, и добавляют гексахлорэтан (0,72 г, 3,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 78°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Реакцию гасят раствором NH4C1 и затем распределяют между EtOAc и водой. EtOAc экстракт промывают раствором соли, сушат (MgSO₄) и отгоняют легкие фракции под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 40% EtOAc в гексане, с получением целевого продукта (0,25 г, 43%).

ЖХМС вычислено для C7H6BrC1N3 (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 245,9; найдено: 245,9.

¹Н ЯМР (CDC1₃, 400 МГц) δ 8,72 (1H, с), 7,68 (1H, с), 2,56 (3H, с) м.д.

Стадия 2. 5-Хлор-2-метил-6-[(триметилсилил)этинил]имидазо[1,2-а]пиразин.

Смесь 6-бром-5-хлор-2-метилимидазо[1,2-а]пиразина (0,710 г, 2,88 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(П) хлорида (0,1 г, 0,1 ммоль), (триметилсилил)ацетилена (0,90 мл,

6,3 ммоль), меди(1) йодида (0,04 г, 0,2 ммоль) и триэтиламина (0,803 мл, 5,76 ммоль) в

- 68 031882

Ν,Ν-диметилформамиде (8,5 мл) нагревают на масляной бане до 45°C, выдерживая при этой температуре с перемешиванием в течение 14 ч. Реакцию гасят водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл).

Объединенные органические экстракты промывают водой (10 мл), насыщенным раствором NaCl (10 мл), сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют под вакуумом. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10-20% EtOAc в гексане, с получением целевого продукта (0,39 г, 76%).

ЖХМС вычислено для C₁₂H₁₅ClN₃Si (M+H)+: соотношение массы и заряда = 264,1; найдено: 264,0.

Стадия 3. 7-Метилимидазо[1,2-а]тиено[3,2-е]пиразин.

Смесь 5-хлор-2-метил-6-[(триметилсилил)этинил]имидазо[1,2-а]пиразина (0,400 г, 1,52 ммоль) и натрия сульфида нонагидрата (1,09 г, 4,55 ммоль) в КЖдимети.дформамиде (6,0 мл) нагревают на предварительно нагретой до 100°C масляной бане при перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фракцию промывают водой, раствором соли, сушат, и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя EtOAc и 3% МеОН в EtOAc, с получением целевого продукта (0,15 г, 52%).

ЖХМС вычислено для C9H8N3S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 190,0; найдено: 190,0.

Стадия 4. 8-Йод-7-метилимидазо[1,2-а]тиено[3,2-е]пиразин.

Смесь 7-метилимидазо[1,2-а]тиено[3,2-е]пиразина (30 мг, 0,16 ммоль) и N-йодсукцинимида (39 мг, 0,17 ммоль) в метиленхлориде (1,2 мл) перемешивают при 25°C, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XB ridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (15 мг, 30%).

ЖХМС вычислено для C₉H₇IN₃S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 315,9; найдено: 316,0.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 8,89 (1H, с), 7,55 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,35 (1H, д, J=5,6 Гц), 2,55 (3H, с) м.д.

Стадия 5. [4-(7-Метилимидазо[1,2-а]тиено[3,2-е]пиразин-8-ил)фенил]ацетонитрил.

Смесь [4-(цианометил)фенил]борной кислоты (от Aldrich, 9,3 мг, 0,058 ммоль), 8-йод-7-метилимидазо[1,2-а]тиено[3,2-е]пиразина (12 мг, 0,038 ммоль) и калия карбоната (16 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (0,6 мл) и воде (0,2 мл) дегазируют. К смеси добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,2 мг, 0,0019 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 160°C, выдерживая при этой температуре в течение 10 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляют метанолом, фильтруют. Фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₃N₄S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 305,1; найдено: 305,0.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 9,01 (1H, с), 7,55 (4H, м), 7,49 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,14 (1H, д, J=6,0 Гц), 3,93 (2H, с), 2,48 (3H, с) м.д.

Пример 34. Смесь [(1R,2R,4S)-2-гидрокси-4-(2-метил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил)циклогексил] ацетонитрила трифторацетата и [(1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-(2-метил-1H-имидазо[4,5ё]тиено [3,2Ф]пиридин-1 -ил)циклогексил] ацетонитрила трифт орацетата:

Стадия 1. Метил-2-метокси-4-[(триметилсилил)окси]циклогекс-3-ен-1-карбоксилат.

Смесь метилакрилата (5,23 мл, 58,0 ммоль) и 1-метокси-3-(триметилсилокси)-1,3-бутадиена (от Aldrich, 10,0 г, 58,0 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревают до 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 дней. Реакционный раствор упаривают и очищают на колонке с силикагелем с получением целевого продукта в виде смеси транс- и цис-изомеров (8,3 г, 55%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 5,16 (1H, м), 4,97 (1H, м), 4,22 (1H, м), 4,08 (1H, м), 3,68 (3H, с), 3,67 (3H, с), 3,32 (3H, с), 3,24 (3H, с), 2,59 (1H, м), 2,51 (1H, м), 1,80-2,14 (8H, м), 0,18 (18H, с) м.д.

Стадия 2. Метил-(1S,2R)-2-метокси-4-оксоциклогексанкарбоксилат (рацемический) и метил(^^)-2-метокси-4-оксоциклогексанкарбоксилат (рацемический).

К раствору метил-2-метокси-4-[(триметилсилил)окси]циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (8,3 г, 32 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляют калия карбонат (2,2 г, 16 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NH4Cl и этилацетатом. Водную фракцию экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают раствором соли, сушат над Na2SO4, упаривают под вакуумом. Неочищенный остаток очищают флэшхроматографией (элюация 0-50% этилацетата в гексане) с получением транс-изомера (элюируется первым, 1,5 г, 25%) и цис-изомера (элюируется последним, 1,35 г, 22%).

Для транс-изомера: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,89 (1H, м), 3,75 (3H, с), 3,33 (3H, с), 2,85 (1H, м), 2,78 (1H, м), 2,44 (2H, м), 2,32 (1H, м), 2,15 (1H, м), 1,96 (1H, м) м.д.

- 69 031882

Для цис-изомера: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,18 (1H, м), 3,72 (3H, с), 3,30 (3H, с), 2,85 (2H, м),

2,46 (2H, м), 2,28 (1H, м), 2,12 (1H, м) м.д.

Стадия 3. Метил-(18,2К,4К)-4-гидрокси-2-метоксициклогексанкарбоксилат (рацемический).

К раствору метил-(1Б,2К)-2-метокси-4-оксоциклогексанкарбоксилата (рацемический, цис-изомер с предыдущей стадии) (1,35 г, 7,25 ммоль) в метаноле (30 мл) при -78°C добавляют натрия тетрагидроборат (270 мг, 7,2 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют насыщ. раствором NH₄Cl и этилацетатом. Водную фракцию экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают раствором соли, сушат над Na₂SO₄, упаривают и очищают флэшхроматографией (элюация 70% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (1,26 г, 92%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 3,96 (2H, м), 3,72 (3H, с), 3,38 (3H, с), 2,45 (1H, м), 2,31 (1H, м), 2,11 (1H, м), 1,97 (1H, м), 1,77 (1H, м), 1,50 (2H, м) м.д.

Стадия 4. Метил-(Ш,2К,4К)-2-метокси-4-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоксилат (рацемический).

Раствор метил-(Щ2К,4К)-4-гидрокси-2-метоксициклогексанкарбоксилата (рацемический) (1,14 г, 6,06 ммоль) в дихлорметане (30 мл) обрабатывают метансульфонилхлоридом (0,938 мл, 12,1 ммоль) по каплям при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч, и распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фракцию упаривают и очищают на силикагеле (элюация 50% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (1,48 г, 93%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,89 (1H, м), 3,70 (3H, с), 3,62 (1H, м), 3,36 (3H, с), 3,02 (3H, с), 2,78 (1H, м), 2,42 (1H, м), 2,01 (2H, м), 1,98 (1H, м), 1,80 (1H, м), 1,62 (1H, м) м.д.

Стадия 5. Метил-(Щ2К^)-4-азидо-2-метоксициклогексанкарбоксилат (рацемический).

К раствору метил-(Щ2К,4К)-2-метокси-4-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоксилата (рацемический) (1,48 г, 5,56 ммоль) в ДМФА (19 мл) добавляют натрия азид (1,4 г, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и нагревают до 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в насыщ. раствор NaHCO₃ и экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Объединенные экстракты промывают раствором соли, сушат над Na2SO4, упаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 0-35% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (1,02 г, 86%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3,98 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,58 (1H, м), 3,36 (3H, с), 2,38 (2H, м), 2,06 (1H, м), 1,90 (2H, м), 1,36 (2H, м) м.д.

Стадия 6. Метил-(Щ2К^)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метоксициклогексанкарбоксилат (рацемический).

К раствору метил-(Щ2К^)-4-азидо-2-метоксициклогексанкарбоксилата (рацемического) (901 мг, 4,22 ммоль) в метаноле (26 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,11 г, 5,07 ммоль) с последующим добавлением 10% палладия на угле (720 мг, 0,68 ммоль). Полученную смесь перемешивают под давлением водорода из баллона в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют сквозь слой броунмиллерита и промывают метанолом. Растворитель удаляют, и остаток очищают флэш-хроматографией (элюация 040% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (0,96 г, 79%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,38 (1H, м), 3,92 (1H, м), 3,66 (3H, с), 3,28 (3H, с), 2,35 (2H, м), 2,071,76 (3H, м), 1,40 (9H, с), 1,08 (2H, м) м.д.

Стадия 7. трет-Бутил-[(Щ3К,4К)-4-(гидроксиметил)-3-метоксициклогексил]карбамат (рацемический).

Метил-(Ш,2К^)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метоксициклогексанкарбоксилат (рацемический) (0,87 г, 3,0 ммоль) растворяют в эфире (27 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют лития тетрагидроалюминат (138 мг, 3,63 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Реакцию гасят 5 мл воды при 0°C, затем разбавляют 5 мл 15% NaOH и 15 мл воды после перемешивания в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют сквозь слой броунмиллерита и промывают этилацетатом. Водную фракцию экстрагируют этилацетатом (2x). Объединенные органические фракции промывают раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэшхроматографией (элюация с градиентом 0-80% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде белой пены.

Стадия 8. {(1К,2К^)-4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-метоксициклогексил}метилметансульфонат (рацемический).

К раствору трет-бутил-[(Щ3К,4К)-4-(гидроксиметил)-3-метоксициклогексил]карбамата (рацемический) (671 мг, 2,59 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0°C добавляют метансульфонилхлорид (0,401 мл, 5,18 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч, затем упаривают и распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фракцию упаривают и очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 50% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (0,87 г, 100%).

ЖХМС вычислено для C9H₁₆NO5S(M+H-трет-Bu-MeOH)⁺: соотношение массы и заряда = 250,1; найдено: 250,0.

- 70 031882

Стадия 9. [(1К,2К,48)-4-Амино-2-метоксициклогексил] ацетонитрил трифторацетат (рацемический).

Смесь {(1К,2К,48)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метоксициклогексил}метилметансульфоната (рацемический) (703 мг, 2,08 ммоль) и натрия цианида (120 мг, 2,5 ммоль) в ДМСО (7 мл) перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. После охлаждения смесь распределяют между этилацетатом и раствором соли. Органическую фракцию промывают водой, раствором соли и упаривают с получением Вос-защищенного азидного промежуточного соединения. Раствор промежуточного соединения в дихлорметане (9 мл) обрабатывают ТФУ (9 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор упаривают с получением целевого продукта в виде соли ТФУ.

ЖХМС вычислено для C₉H₁₇N₂O (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 169,1; найдено: 169,2.

Стадия 10. {(1R,2R,4S)-2-Метокси-4-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрил (рацемический).

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2Ф]пиридина (381 мг, 1,78 ммоль), [(1R,2R,4S)-4-амино-2метоксициклогексил]ацетонитрила (рацемический) (310 мг, 1,8 ммоль) и ^№диизопропилэтиламина (1,2 мл, 7,1 ммоль) в изопропиловом спирте (4,2 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Неочищенную смесь упаривают и очищают флэш-хроматографией с получением целевого продукта (485 мг, 78%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₉N₄O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 347,1; найдено: 347,0.

Стадия 11. {(1R,2R,4S)-4-[(6-Аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]-2-метоксициклогексил}ацетонитрил (рацемический).

Смесь {(1R,2R,4S)-2-метокси-4-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил }ацетонитрила (рацемический) (380 мг, 1,1 ммоль) и 10% палладия на угле (0,38 г, 0,36 ммоль) в метаноле (7,3 мл) обрабатывают Н₂ из баллона под давлением при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают и очищают флэш-хроматографией (элюация 15% метанола в дихлорметане) с получением целевого продукта (310 мг, 89%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₁N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 317,1; найдено: 317,1.

Стадия 12. [(1 R,2R,4S)-2-Метокси-4-(2-метил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2Ф]пиридин-1 ил)циклогексил]ацетонитрил (рацемический).

Смесь {(1R,2R,4S)-4-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]-2-метоксициклогексил}ацетонитрила (рацемический) (45 мг, 0,14 ммоль) и триэтил-ортоацетата (79 мкл, 0,43 ммоль) в уксусной кислоте (0,4 мл, 7 ммоль) перемешивают при 120°C, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют, остаток растворяют в метаноле и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (28 мг, 58%).

ЖХМС вычислено для C18H₂₁N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 341,1; найдено: 341,0.

Стадия 13. Смесь [(1R,2R,4S)-2-гидрокси-4-(2-метил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил)циклогексил] ацетонитрила трифторацетата и [(1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-(2-метил-1H-имидазо[4,5d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)циклогексил]ацетонитрила трифторацетата/

Во флакон для обработки микроволнами, содержащий [(1R,2R,4S)-2-метокси-4-(2-метил-1Hимидазо^^^тиено^Д-^пиридинП-ил^иклогексилЦцетонитрил (рацемический) (28 мг, 0,082 ммоль), добавляют ацетонитрил (1 мл) и йодтриметилсилан (0,60 мл, 4,2 ммоль). Реакционный раствор нагревают до 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом и очищают методом ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% ТФУ, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта в виде рацемической смеси.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 327,1; найдено: 327,1.

Пример 35. Смесь [(1R,2R,4S)-4-(2-этил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)-2метоксициклогексил]ацетонитрила трифторацетата и [(1 S,2S,4R)-4-(2-этил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2Ь]пиридин-1 -ил)-2-метоксициклогексил]ацетонитрила трифто рацетата:

Стадия 1. [(^^^^-^-Этил-Ш-имидазо^^^тиено^Д-^пиридинП-ил)^метоксициклогексил] ацетонитрил (рацемический).

Целевое соединение получают в соответствии с методикой из примера 34, стадия 12, с применением 1,1,1-триэтокси-{(1R,2R,4S)-4-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]-2-метоксициклогексил}ацетонитрила (рацемический) и пропана в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₃N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 355,2; найдено: 355,1.

- 71 031882

Стадия 2. Смесь [(1К,2К,48)-4-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-д]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)-2метоксициклогексил]ацетонитрила трифторацетата и [(18,28,4К)-4-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-4]тиено[3,2Ь]пиридин-1 -ил)-2-метоксициклогексил] ацетонитрила трифторацетата.

Целевое соединение получают в соответствии с методикой из примера 34, стадии 13, с применением [(1К,28,48)-4-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-й]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)-2-метоксициклогексил]ацетонитрил (рацемический) в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C18H₂₁N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 341,1; найдено: 341,1.

Пример 36. ((1 R,2R,4 S)-2-Гидрокси-4-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1 H-имидазо [4,5-й]тиено [3,2^пиридин-ПиЦциклогексилЦцетонитрил и ((1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1Hимидазо [4,5-й]тиено [3,2-b] пиридин-1 -ил } циклогексил)ацетонитрил:

Стадия 1. Смесь ((1R,2R,4S)-4-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил }-2-метоксициклогексил)ацетонитрила и ((1 R,2R,4 S)-4-{2-[(1R)-1 -гидроксиэтил] -1 H-имидазо [4,54]тиено[3 ,2-Ь]пиридин-1 -ил }-2-метоксициклогексил)ацетонитрила.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (82,2 мг, 0,922 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (160 мг, 0,87 ммоль) в ТГФ (4,6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (2,0 мл) и добавляют к суспензии {(1R,2R,4S)-4-[(6аминотиено^Ц-^пиридинЛ-илЦмино^-метоксициклогексиЦацетонитрила (рацемический) (89 мг, 0,28 ммоль) в этаноле (0,9 мл). Смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (65 мг, 62%).

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₃N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 371,2; найдено: 371,0.

Стадия 2. ((^^^)-2-Гидрокси-4-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2^пиридин-ПиЦциклогексилЦцетонитрил и ((1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1Hимидазо [4,5Л]тиено [3,2-b] пиридин-1 -ил} циклогексил)ацетонитрил.

К раствору ((1R,2R,4S)-4-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил}-2метоксициклогексил)ацетонитрила (диастереоизомерная смесь) (40,2 мг, 0,108 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) добавляют йодтриметилсилан (772 мкл, 5,42 ммоль). Полученную смесь нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Реакцию гасят метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% ТФУ, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта в виде смеси двух диастереомеров. Рацемическую смесь разделяют на хиральной колонке (Phenomenex Lux Cellulose A-2, 5 мкм, 21,2x250 мм, 15% этанола/85% гексана, скорость потока: 18 мл/мин, 2 мг/инжекцию) с получением двух пиков.

Изомер 1 (элюируется первым): ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 357,1; найдено: 357,0.

Изомер 2 (элюируется вторым): ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 357,1; найдено: 357,0.

Пример 37. ((1 R,2 S ,4 S)-2-Гидрокси-4-{2- [(1R)-1 -гидроксиэтил] -1 H-имидазо [4,5 Л]тиено [3,2^пиридин-ПиЦциклогексилЦцетонитрила трифторацетат и ((1S,2R,4R)-2-гидрокси-4-{2-[(1R)-1гидроксиэтил]-1 H-имидазо [4,5-4]тиено [3,2-Ь] пиридин-1 -ил} цикл огексил)ацетонитрила трифторацетат:

Стадия 1. Метил-(1S,2S,4R)-4-гидрокси-2-метоксициклогексанкарбоксилат (рацемический).

К раствору метил-(^^)-2-метокси-4-оксоциклогексанкарбоксилата (транс-изомер из примера 34, стадия 2, элюируется первым, рацемический) (1,5 г, 8,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°C добавляют 1,0 М L-селектрид в ТГФ (12 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют насыщ. раствором NaHCO₃ и этилацетатом. Водную фракцию экстрагируют этилацетатом (3x). Объединенные органические фракции промывают раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (элюация 0-65% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла 1,5 г, 100%).

- 72 031882 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,18 (1H, м), 3,82 (1H, м), 3,70 (3H, с), 3,32 (3H, с), 2,43 (1H, м), 2,10 (1H, м), 1,96 (1H, м), 1,76 (1H, м), 1,71-1,48 (2H, м), 1,40 (1H, м) м.д.

Стадия 2. Метил-(1К,2К,48)-2-метокси-4-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоксилат (рацемический).

Раствор метил-(1К,2И,48)-4-гидрокси-2-метоксициклогексанкарбоксилата (рацемический) (1,50 г, 7,97 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при 0°C обрабатывают по каплям метансульфонилхлоридом (1,23 мл, 15,9 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч, и распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фракцию упаривают и очищают на силикагеле (элюация 50% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (2,12 г, 91%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,62 (1H, м), 3,71 (3H, с), 3,48 (1H, м), 3,33 (3H, с), 3,02 (3H, с), 2,64 (1H, м), 2,32 (1H, м), 2,19 (1H, м), 2,00 (1H, м), 1,60-1,42 (3H, м) м.д.

Стадия 3. Метил-(1К,2К,4К)-4-азидо-2-метоксициклогексанкарбоксилат (рацемический).

К раствору метил-(1К,2И,48)-2-метокси-4-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоксилата (рацемический) (1,92 г, 7,21 ммоль) в ДМФА (24 мл) добавляют натрия азид (1,9 г, 29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и нагревают до 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в насыщ. раствор NaHCO₃ и экстрагируют этилацетатом 2x30 мл). Объединенные экстракты промывают раствором соли, сушат над Na₂SO₄, упаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 0-35% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (1,22 г, 79%).

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 3,70 (3H, с), 3,44 (1H, м), 3,32 (3H, с), 3,30 (1H, м), 2,48 (1H, м), 2,32 (1H, м), 2,00 (2H, м), 1,48 (1H, м), 1,28 (2H, м) м.д.

Стадия 4. Метил-(ШЖЖ)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метоксициклогексанкарбоксилат (рацемический).

К раствору метил-(ШЖЖ)-4-азидо-2-метоксициклогексанкарбоксилата (рацемический) (1,2 г, 5,6 ммоль) в метаноле (34 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,47 г, 6,75 ммоль), с последующим добавлением 10% палладия на угле (960 мг). Полученную смесь перемешивают в атмосфере Н₂ из баллона в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют сквозь слой броунмиллерита и промывают метанолом. Растворитель удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 0-40% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (1,02 г, 63%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,54 (1H, м), 3,68 (3H, с), 3,48 (1H, м), 3,32 (3H, с), 2,43 (1H, м), 2,31 (1H, м), 1,94 (2H, м), 1,54 (1H, м), 1,43 (9H, с), 1,08 (2H, м) м.д.

Стадия 5. трет-Бутил-|(1 S, 3S,4R)-4-(гидроксиметил)-3-метоксициклогексил]карбамат (рацемический).

Метил-(ШЖЖ)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метоксициклогексанкарбоксилат (рацемический) (1,02 г, 3,55 ммоль) растворяют в эфире (32 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют лития тетрагидроалюминат (162 мг, 4,26 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч. Реакцию гасят 5 мл воды при 0°C, затем разбавляют 5 мл 15% NaOH и 15 мл воды после перемешивания в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют сквозь слой броунмиллерита и промывают этилацетатом. Водную фракцию экстрагируют этилацетатом (2x). Объединенные органические фракции промывают раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 0-80% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде белой пены.

ЖХМС вычислено для C₈H₁₈NO₂ (М+H-Вос)⁺: соотношение массы и заряда = 160,1; найдено: 160,2.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,46 (1H, ш с), 3,71-3,40 (3H, м), 3,37 (3H, с), 3,12 (2H, м), 2,48 (1H, м), 1,94 (1H, м), 1,71-1,50 (3H, м), 1,41 (9H, с), 1,05 (2H, м) м.д.

Стадия 6. {(1ВЖЖ)-4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-метоксициклогексил}метилметансульфонат.

К раствору трет-бутил-[(ШЖ,4В)-4-(гидроксиметил)-3-метоксициклогексил]карбамата (рацемический) (720 мг, 2,8 ммоль) в дихлорметане (9 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,430 мл, 5,56 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Далее смесь упаривают и распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фракцию упаривают и очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 50% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (0,859 г, 92%).

ЖХМС вычислено для C₉H₂₀NO₄S (M+H-Вос)': соотношение массы и заряда = 238,1; найдено: 238,0.

Стадия 7. [(1ВЖЖ)-4-Амино-2-метоксициклогексил]ацетонитрил (рацемический).

Смесь {(1ВЖЖ)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метоксициклогексил}метилметансульфоната (661 мг, 1,96 ммоль) и натрия цианида (115 мг, 2,35 ммоль) в ДМСО (6 мл) перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между этилацетатом и раствором соли. Органическую фракцию промывают водой, раствором соли и упаривают с получением Вос-защищенного азида: ЖХМС [M+Na] 261,1. Раствор промежуточного соединения в дихлорметане (9 мл) обрабатывают ТФУ (9 мл) и перемешивают при комнатной

- 73 031882 температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор упаривают с получением целевого продукта в виде соли

ТФУ.

ЖХМС вычислено для C9H₁₇N₂O (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 169,1; найдено: 169,1.

Стадия 8. {(1К,28,4Б)-2-Метокси-4-[(6-нитротиено[3,2-Ъ]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрил (рацемический).

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ъ]пиридина (381 мг, 1,78 ммоль), [(1К,2Б,4Б)-4-амино-2метоксициклогексил] ацетонитрила (рацемический) (310 мг, 1,8 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,2 мл, 7,1 ммоль) в изопропиловом спирте (4,2 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Неочищенную смесь упаривают и очищают флэш-хроматографией с получением целевого продукта (469 мг, 76%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₉N₄O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 347,1; найдено: 347,0.

Стадия 9. {(1К^^)-4-[(6-Аминотиено[3,2-Ъ]пиридин-7-ил)амино]-2-метоксициклогексил}ацетонитрил (рацемический).

Смесь {(1К^^)-2-метокси-4-[(6-нитротиено[3,2-Ъ]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрила (рацемический) (401 мг, 1,16 ммоль) и 10% палладия на угле (0,20 г) в метаноле (7,7 мл) обрабатывают Н₂ из баллона под давлением при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают и очищают флэш-хроматографией (элюация 15% метанола в дихлорметане) с получением целевого продукта (342 мг, 93%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₁N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 317,1; найдено: 317,1.

Стадия 10. ((1К^^)-4-{2-[(1К)-1-Гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ъ]пиридин-1-ил}-2метоксициклогексил)ацетонитрил и ((1S,2R,4R)-4-{2-[(1R)-1 -гидроксиэтил]-Ш-имидазо [4,5-б]тиено [3,2Ъ]пиридин-1-ил}-2-метоксициклогексил)ацетонитрил.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (40,6 мг, 0,456 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (82 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (2,3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (0,45 мл) и добавляют к суспензии {(1R,2S,4S)-4-[(6аминотиено[3,2-Ъ]пиридин-7-ил)амино]-2-метоксициклогексил}ацетонитрила (рацемический) (44 мг, 0,14 ммоль) в этаноле (0,45 мл). Полученную смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (26 мг, 50%).

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₃N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 371,2; найдено: 371,0.

Стадия 11. ((Ш^^)-2-Гидрокси-4-{2-[(Ш)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5^]тиено[3,2Ъ]пиридин-1-ил}циклогексил)ацетонитрила трифторацетат и ((1S,2R,4R)-2-гидрокси-4-{2-[(1R)-1гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5^]тиено [3,2-Ъ]пиридин-1 -ил}циклогексил)ацетонитрила трифторацетат.

К раствору ((Ш^^)-4-{2-[(Ш)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5^]тиено[3,2-Ъ]пиридин-1-ил}-2метоксициклогексил)ацетонитрила (диастереоизомерная смесь) (23,0 мг, 0,0621 ммоль) в ацетонитриле (0,9 мл) добавляют йодтриметилсилан (0,45 мл, 3,2 ммоль). После перемешивания при температуре 80°C в течение 6 ч реакционную смесь разбавляют метанолом и водой и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% ТФУ, при скорости потока 60 мл/мин) с получением двух пиков (изомер 1, 2,1 мг, 9,5%; изомер 2, 2,5 мг, 11%).

Изомер 1 (элюируется первым): ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 357,1; найдено: 357,0.

Изомер 2 (элюируется вторым): ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 357,1; найдено: 357,0.

Пример 38. [(2R, 5 S)-5-(2-Метил-1H-имидазо |4.5Щ|тиено [3,2-Ъ]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран2-ил] ацетонитрил

N

Стадия 1. {(2R,5S)-5-[(6-Аминотиено[3,2-Ъ]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2ил}метанол.

Смесь {(5 S)-5-[(6-нитротиено [3,2-Ъ]пиридин-7-ил)амино]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-ил}метилацетата (365 мг, 1,05 ммоль) и 10% палладия на угле (0,18 г) в метаноле (7,0 мл) обрабатывают Н₂ из баллона под давлением при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют и обрабатывают 1 М NaOH (1 мл) в течение 1 ч. Смесь разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением двух пиков в соотношении 5:1. Основной пик представляет собой названное в заголовке соединение (154 мг, 58%).

- 74 031882

ЖХМС вычислено для Ci₃Hi₈N₃O2S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 280,1; найдено: 280,1.

Стадия 2. [(2К^)-5-(2-Метил-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2ил]метанол.

К раствору {(2R,5S)-5-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2Н-пиран-2ил}метанола (131 мг, 0,469 ммоль) в уксусной кислоте (1,3 мл) добавляют триэтил-ортоацетат (275 мкл, 1,50 ммоль). Смесь перемешивают при 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 42%).

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₈N₃O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 304,1; найдено: 304,1.

Стадия 3. [(2R,5S)-5-(2-Метил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2ил]метил-4-метилбензолсульфонат.

К раствору [(2R,5S)-5-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран2-ил]метанола (60,1 мг, 0,198 ммоль) в метиленхлориде (2,3 мл) и пиридине (51 мкл, 0,62 ммоль) при 0°С добавляют п-толуолсульфонил хлорид (38,7 мг, 0,203 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,2 мг, 0,010 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь упаривают, разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (50 мг, 55%).

ЖХМС вычислено для C₂₂H₂₄N₃O₄S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 458,1; найдено: 458,1.

Стадия 4. [(2R,5S)-5-(2-Метил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2ил] ацетонитрил.

К смеси [(2R,5S)-5-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2ил]метил-4-метилбензолсульфоната (50,2 мг, 0,110 ммоль) и натрия цианида (9,1 мг, 0,19 ммоль) в ДМФА (1,1 мл) добавляют 1,0 М серную кислоту в ДМФА (9 мкл, 0,009 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при 50°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (15,2 мг, 44%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₁₇N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 313,1; найдено: 313,0.

Пример 39. [(2R,5S)-5-(2-Этил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2ил] ацетонитрил

Стадия 1. [(2R,5S)-5-(2-Этил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2ил]метанол.

К раствору {(2R,5S)-5-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2Н-пиран-2ил}метанола (115 мг, 0,412 ммоль) в уксусной кислоте (1,1 мл) добавляют пропан, 1,1,1-триэтокси (265 мкл, 1,32 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (74,8 мг, 57%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₀N₃O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 318,1; найдено: 318,1.

Стадия 2. [(2R,5S)-5-(2-Этил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2ил]метил-4-метилбензолсульфонат.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 38, стадия 3, с применением [(2R,5S)-5-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2ил]метанола вместо [(2R,5S)-5-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-ил]метанола в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₂₃H₂₆N₃O₄S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 472,1; найдено: 472,0.

Стадия 3. [(2R,5S)-5-(2-Этил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2ил]ацетонитрил.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 38, стадия 4, с применением [(2R,5S)-5-(2-этил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2ил]метил-4-метилбензолсульфоната вместо [(2R,5S)-5-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин- 75 031882

1- ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 327,1; найдено: 327,0. ¹Н ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 8,88 (1H, с), 7,95 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,61 (1H, д, J=5,5 Гц), 4,64 (1H, м), 4,21 (1H, м), 4,09 (1H, м), 3,93 (1H, м), 3,04 (2H, м), 2,83 (2H, м), 2,53 (1H, м), 2,13 (1H, м), 1,97 (1H, м), 1,67 (1H, м),1,31 (3H, т, J=7,4 Гц) м.д.

Пример 40. [(^^^^-^-Этил-Ш-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридин-Пил)^гидроксициклогексил] ацетонитрил и [(1S,2R,4R)-4-(2-этил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)-

2- гидроксициклогексил]ацетонитрил:

Стадия 1. [(^^^^-Д-Этил-Ш-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридин-Пил)^метоксициклогексил]ацетонитрил (рацемический).

Названное соединение получают в соответствии с методикой из примера 34, стадии 12, с применением {(1 R,2S ,4 S)-4- [(6-аминотиено [3 Д-^пиридин^-ил^мино^-метоксициклогексил} ацетонитрила (рацемический) и пропана, 1,1,1-триэтокси в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₃N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 355,2; найдено: 355,1.

Стадия 2. [(1R,2S,4S)-4-(2-Этил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)-2гидроксициклогексил] ацетонитрил и [(1S,2R,4R)-4-(2-этил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)2-гидроксициклогексил]ацетонитрил.

Во флаконе для обработки микроволнами йодтриметилсилан (0,20 мл, 1,4 ммоль) добавляют к раствору [(1 R,2 S ,4 S)-4-(2-этил-1H-имидазо [4,5^]тиено [3,2-b] пиридин-1-ил)-2-метоксициклогексил]ацетонитрила (рацемический) (10 мг, 0,03 ммоль) в ацетонитриле (0,3 мл). Флакон укупоривают и смесь нагревают до 80°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Реакцию гасят несколькими каплями воды. Далее смесь дополнительно разбавляют и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта в виде рацемической смеси. Рацемическую смесь разделяют на хиральной колонке (Chiralcel AD-H, 5 мкм, 20x250 мм, 80% EtOH в гексане, скорость потока: 18 мл/мин) с получением двух пиков.

Изомер 1 (элюируется первым): ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 341,1; найдено: 341,1.

Изомер 2 (элюируется вторым): ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 341,1; найдено: 341,1.

Пример 41. [(1 R,2S,4S)-4-(2-Метил-1 H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)-2гидроксициклогексил]ацетонитрил и [(1 S,2R,4R)-4-(2-метил-1 H-имидазо[4,5^]тиено[3,2-b]пиридин-1 ил)-2-гидроксициклогексил] ацетонитрил:

Стадия 1. [(1R,2S,4S)-4-(2-Метил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)-2метоксициклогексил]ацетонитрил (рацемический).

Названное соединение получают в соответствии с методикой из примера 34, стадии 12, с применением {(1 R,2S ,4 S)-4- [(6-аминотиено [3,2-b] пиридин-7-ил)амино]-2-метоксициклогексил} ацетонитрила (рацемический) и триэтил-ортоацетата в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 341,1; найдено: 341,1.

Стадия 2. [(1R,2S,4S)-4-(2-Метил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)-2гидроксициклогексил]ацетонитрил и [(1 S,2R,4R)-4-(2-метил-1 H-имидазо[4,5^]тиено[3,2-b]пиридин-1 ил)-2-гидроксициклогексил]ацетонитрил.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 40, стадия 2, с применением [(1R,2S,4S)-4-(2-метил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)-2метоксициклогексил] ацетонитрила (рацемический) вместо [(1R,2S,4S)-4-(2-этил-1H-имидазо[4,5d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)-2-метоксициклогексил]ацетонитрила (рацемический) в качестве исходного материала. Рацемическую смесь разделяют на хиральной колонке (Chiralcel AD-H, 5 мкм, 20x250 мм, 80% EtOH в гексане, скорость потока: 18 мл/мин) с получением двух пиков.

- 76 031882

Изомер 1 (элюируется первым): ЖХМС вычислено для C17H19N4OS (M+H)+: соотношение массы и заряда = 327,1; найдено: 327,0.

Изомер 2 (элюируется вторым): ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 327,1; найдено: 327,0.

Пример 42. [(2R,5S)-5-(2-Изопропил-1 H-имидазо[4,5А]тиено[3,2Ф]пиридин-1 -ил)тетрагидро-2Hпиран-2-ил] ацетонитрил

N

Стадия 1. [(2R,5S)-5-(2-Изопропил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Hпиран-2-ил]метанол.

Смесь 2-метилпропанамида (71,4 мг, 0,820 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (154 мг, 0,812 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (0,5 мл) и добавляют к суспензии {(2R,5S)-5-[(6-аминотиено[3,2b]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2-ил}метанола (69,2 мг, 0,248 ммоль) в этаноле (1,7 мл). Смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₂N₃O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 332,1; найдено: 332,1.

Стадия 2. [(2R,5S)-5-(2-Изопропил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Hпиран-2-ил]метил-4-метилбензолсульфонат.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 38, стадия 3, с применением [(2R,5S)-5-(2-изопропил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Hпиран-2-ил] метанола вместо [(2R,5S)-5-(2-метил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил] метанола в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₂₄H₂₈N₃O₄S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 486,1; найдено: 486,0.

Стадия 3. [(2R,5S)-5-(2-Изопропил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Hпиран-2-ил]ацетонитрил.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 38, стадия 4, с применением [(2R,5S)-5-(2-изопропил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Hпиран-2-ил]метил-4-метилбензолсульфоната вместо [(2R,5S)-5-(2-метил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2b]пиридин-1-ил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходного материала.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 9,06 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,54 (1H, д, J=5,5 Гц), 4,59 (2H, м), 4,04 (2H, м), 3,28 (1H, м), 2,85 (1H, м), 2,64 (2H, м), 2,13 (2H, м), 1,81 (1H, м), 1,44 (6H, м) м.д.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 341,1; найдено: 341,0.

Пример 43. [(2R,5S)-5-(2-Циклопропил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Hпиран-2-ил] ацетонитрил

N

Стадия 1. [(2R,5S)-5-(2-Циклопропил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Hпиран-2-ил]метанол.

Смесь циклопропанкарбоксамида (72,6 мг, 0,853 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (0,161 г, 0,845 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (0,48 мл) и добавляют к суспензии {(2R,5S)-5-[(6аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2-ил}метанола (72,0 мг, 0,258 ммоль) в этаноле (1,8 мл). Смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₀N₃O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 330,1; найдено: 330,0.

- 77 031882

Стадия 2. [(2К,58)-5-(2-Циклопропил-1Н-имидазо[4,5-й]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-ил]метил-4-метилбензолсульфонат.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 38, стадия 3, с применением [(2К,58)-5-(2-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-й]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-ил] метанола вместо [(2К,58)-5-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-й]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метанола в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для С₂₄Н₂₆Ы₃О₄8₂ (М+Н)⁺: соотношение массы и заряда = 484,1; найдено: 484,0.

Стадия 3. [(2К,58)-5-(2-Циклопропил-1Н-имидазо[4,5-й]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-ил]ацетонитрил.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 38, стадия 4, с применением [(2К,58)-5-(2-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-й]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Нпиран-2-ил]метил-4-метилбензолсульфоната вместо [(2К,58)-5-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-й]тиено[3,2Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил]метил-4-метилбензолсульфоната в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для С₁₈Н₁₉Ы₄О8 (М+Н)⁺: соотношение массы и заряда = 339,1; найдено: 339,0.

Пример 44. ((28,5R)-5- {2-[( 1R)-1 -Гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-й]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ацетонитрил

Стадия 1. трет-Бутил-[(1К)-1 -(гидроксиметил) проп-2-ен-1-ил] карбамат.

К раствору (2К)-2-аминобут-3-ен-1-ола гидрохлорида (0,94 г, 7,6 ммоль) (от Astatech Inc.) в этаноле (30 мл) добавляют триэтиламин (1,27 мл, 9,13 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,99 г, 9,13 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривают и очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 0-50% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла.

Стадия 2. трет-Бутил-[(1К)-1-({[1-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ил]окси}метил)проп-2-ен-1ил]карбамат.

Колбу, содержащую трет-бутил-[(1К)-1-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ил] карбамат (1,88 г, 10,0 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (134 мг, 0,146 ммоль), Ы,Ы'-(1К,2К)-циклогексан1,2-диил-бис-[2-(дифенилфосфино)-1-нафтамид] (350 мг, 0,44 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (370 мг, 3,0 ммоль), трижды продувают N2, после чего наполняют метиленхлоридом (100 мл) с последующим добавлением 1,0 М триэтилборана в ТГФ (0,294 мл, 0,294 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляют 2-винилоксиран (0,704 г, 10,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и насыщ. раствором Nall СО 3. Органическую фракцию отделяют и сушат над Na₂8O₄, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэшхроматографией (элюация 0-50% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (0,271 г, 49%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,85 (1Н, м), 5,67 (1Н, м), 5,84-5,17 (4Н, м), 4,83 (1Н, м), 4,30 (1Н, ш с), 3,83 (1Н, м), 3,69 (1Н, дд, J=4,5 и 6,9 Гц), 3,54 (2Н, м), 3,36 (1Н, дд, J=4,5 и 6,9 Гц), 1,45 (9Н, с) м.д.

Стадия 3. 2-({(2К)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]бут-3-ен-1-ил}окси)бут-3-ен-1-илацетат.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 19, стадия 4, с применением трет-бутил- [(1 R)-1-({[1 -(гидроксиметил) проп-2-ен-1 -ил] окси} метил)проп-2-ен-1 ил] карбамата вместо трет-бутил-[(18)-1-({[1-(гидроксиметил)проп-2-ен-1 -ил] окси} метил)проп-2-ен-1ил]карбамата в качестве исходного материала.

Стадия 4. {(58)-5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил}метилацетат.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 19, стадия 5, с применением 2-({(2К)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бут-3-ен-1-ил} окси)бут-3-ен-1-ил ацетата вместо 2-({(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бут-3-ен-1-ил }окси) бут-3-ен-1-ил ацетата в качестве исходного материала.

Стадия 5. [(5К)-5-Амино-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]метилацетат.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 19, стадия 6, с применением {(5К)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил}метилацетата вместо {(58)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил}метилацетата в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для С₈11_MNO₃ (М+Н)⁺: соотношение массы и заряда = 172,1; найдено: 172,1.

- 78 031882

Стадия 6. {(5К)-5-[(6-Нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-5,6-дигидро-2Н-пиран-2ил } метилацетат.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 19, стадия 7, с применением [(5Я)-5-амино-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]метил ацетата вместо [(5Б)-5-амино-5,6дигидро-2Н-пиран-2-ил]метилацетата в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₆N₃O₅S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 350,1; найдено: 350,0.

Стадия 7. {(5R)-5-[(6-Аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2-ил}метил ацетат.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 19, стадия 8, с применением {(5R)-5- [(6-нитротиено [3,2-b] пиридин-7-ил)амино]-5,6-дигидро-2H-пиран-2ил}метилацетата вместо {(5S)-5-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-5,6-дигидро-2H-пиран-2ил}метилацетата в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₂₀N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 322,1; найдено: 322,0.

Стадия 8. (1R)-1-{ 1-[(3R)-6-(Гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-имидазо[4,50|тиено [3,2-b] пиридин-2-ил} этанол.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 19, стадия 9, с применением {(5R)-5-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2ил}метилацетата вместо {(5S)-5-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2ил}метилацетата в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₀N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 334,1; найдено: 334,0.

Стадия 9. ((2S,5R)-5- {2-[(1 R)-1 -Гидроксиэтил]-1 H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат и ((2R, 5S)-5-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 20, стадия 1, с применением (1R)-1-{1-[(3R)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2Ь]пиридин-2-ил} этанола вместо (1R)-1-{ 1-[(3S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1Hимидазо[4,5Л]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил}этанола в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₂₃H₂₆N₃O₅S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 488,1; найдено: 488,1.

Стадия 10. ((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)ацетонитрил.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 20, стадия 2, с применением ((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил }тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната вместо ((2R, 5 S)-5- {2-[( 1R)-1 гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил-4метилбензолсульфоната в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 343,1; найдено: 343,0.

Пример 45. ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)ацетонитрил

Стадия 1. (1 S)-1-{ 1-[(3S,6R)-6-(Гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-имидазо[4,5d]тиено [3,2-Ь] пиридин-2-ил} этанол.

Смесь ^)-2-гидроксипропанамида (86,5 мг, 0,972 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (185 мг, 0,972 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, и остаток растворяют в этаноле (0,50 мл) и добавляют к суспензии {(2R,5S)-5-[(6аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2-ил}метанола (65,0 мг, 0,233 ммоль) в этаноле (1,8 мл). Смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (45 мг, 58%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₀N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 334,1; найдено: 334.

Стадия 2. ((2R,5S)-5- {2-[( 1S)-1 -Гидроксиэтил]-1 H- имидазо [4,5Л]тиено [3,2-Ь]пиридин-1ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат.

К раствору (1 S)-1-{ 1-[(3S,6R)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]-1H-имидазо[4,5d]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил}этанола (48,0 мг, 0,144 ммоль) в метиленхлориде (2,09 мл) и пиридине (70,4 мкл, 0,871 ммоль) добавляют п-толуолсульфонилхлорид (35,0 мг, 0,184 ммоль) и

- 79 031882

4-диметиламинопиридин (1,1 мг, 0,0092 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривают, разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (42 мг, 60%).

ЖХМС вычислено для C₂₃H₂₆N₃O5S₂ (M+H)+: соотношение массы и заряда = 488,1; найдено: 488,1.

Стадия 3. ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)ацетонитрил.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 20, стадия 2, с применением ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил}тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната вместо ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5^]тиено [3,2-b| пиридин-1 -ил}тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил-4метилбензолсульфоната в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 343,1; найдено: 343,0. Пример 46. [4-(8-Метилпиразоло[1,5-с]тиено[2,3-е] пиримидин-9-ил)фенил]ацетонитрил

Стадия 1. 3-Бром-5-метил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол.

К раствору 3-бром-5-метил-1Н-пиразола (от Ark Pharm, 6,4 г, 40 ммоль) в тетрагидрофуране (263 мл) при 0°C добавляют натрия гидрид (3,2 г, 80 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляют [Р-(триметилсилил)этокси]метилхлорид (8,4 мл, 48 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Водную фракцию экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэшхроматографией (элюация с градиентом 0-15% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (12 г, 100%).

ЖХМС вычислено для G^^r^OSi (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 291,1; найдено: 291,0.

Стадия 2. трет-Бутил(2-бром-3-тиенил)карбамат.

К раствору трет-бутил-3-тиенилкарбамата (от Ark Pharm, 3,97 г, 19,9 ммоль) в метиленхлориде (190 мл) порциями добавляют N-бромсукцинимид (3,54 г, 19,9 ммоль). Полученную смесь нагревают до 40°C, выдерживая при этой температуре в течение 20 мин. Реакционный раствор упаривают, осадок отфильтровывают и фильтрат очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 0-10% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХМС вычислено для C₅H₅BrNO₂S (М+Н-трет-Ви)⁺: соотношение массы и заряда = 221,9; найдено: 221,8.

Стадия 3. трет-Бутил[2-(триметилстаннил)-3-тиенил]карбамат.

К раствору трет-бутил(2-бром-3-тиенил)карбамата (4,81 г, 17,3 ммоль) в ТГФ (42 мл) при -78°C по каплям добавляют 2,5 М н-бутиллитий в гексане (15,2 мл, 38,0 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин добавляют 1,0 М хлортриметилстаннан в ТГФ (19,0 мл, 19,0 ммоль). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасят раствором соли (70 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические фракции промывают раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают с получением целевого продукта.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,49 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,13 (1H, д, J=4,8 Гц), 6,39 (1H, ш с), 1,50 (9H, с), 0,36 (9H, с) м.д.

Стадия 4. трет-Бутил[2-(5-метил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-3-ил)-3тиенил|карбамат.

Флакон для обработки микроволнами, содержащий 3-бром-5-метил-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол (2,99 г, 10,3 ммоль), трет-бутил[2-(триметилстаннил)-3тиенил|карбамат (4,40 г, 11,3 ммоль), цезия фторид (3,4 г, 23 ммоль), предварительно смолотый палладия ацетат и дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (190 мг, 0,20 ммоль), трижды продувают азотом. Добавляют 1,2-диметоксиэтан (10 мл) и полученную суспензию нагревают до 80°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют сквозь слой силикагеля. Слой силикагеля промывают этилацетатом. Растворитель удаляют под вакуумом, и остаток очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 0-20% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₃₂N₃O₃SSi (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 410,2; найдено: 410,2.

- 80 031882

Стадия 5. 8-Метилпиразоло[1,5-с]тиено[2,3-е]пиримидин.

К раствору трет-бутил[2-(5-метил-1 -{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразол-3-ил)-3тиенил] карбамата (3,2 г, 7,8 ммоль) в метиленхлориде (23 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (23 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч растворитель удаляют. Остаток растворяют в ТГФ (40 мл) и обрабатывают 1,1-диметокси-Ы,Ы-диметилметанамином (1,56 мл, 11,7 ммоль). Полученный раствор нагревают до 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют при сниженном давлении. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 0-20% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,09 (1H, с), 7,81 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,45 (1H, д, J=5,3 Гц), 6,60 (1H, с), 2,49 (3Н, с) м.д.

ЖХМС вычислено для C₉H₈N₃S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 190,0; найдено: 190,0.

Стадия 6. 9-Бром-8-метилпиразоло[1,5-с]тиено[2,3-е]пиримидин.

К раствору 8-метилпиразоло[1,5-с]тиено[2,3-е]пиримидина (1,01 г, 5,34 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) добавляют N-бромсукцинимид (0,959 г, 5,39 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционный раствор упаривают и полученный остаток очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 0-20% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде побелевшего твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,11 (1H, с), 7,94 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,52 (1H, д, J=5,3 Гц), 2,48 (3H, с)

м.д.

ЖХМС вычислено для C9H7BrN3S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 268,0; найдено: 267,9.

Стадия 7. [4-(8-Метилпиразоло[1,5-с]тиено[2,3-е]пиримидин-9-ил)фенил]ацетонитрил.

Флакон для обработки микроволнами, содержащий 9-бром-8-метилпиразоло[1,5-с]тиено[2,3е]пиримидин (48,0 мг, 0,179 ммоль), [4-(цианометил)фенил]борную кислоту (от Aldrich, 51,9 мг, 0,322 ммоль), натрия карбонат (47,4 мг, 0,448 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном (1:1) (15 мг, 0,018 ммоль), ДМФА (1,3 мл) и воду (0,13 мл), продувают N2 и затем перемешивают при 95°C, выдерживая при этой температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фракцию промывают раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (35 мг, 64%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₃N₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 305,1; найдено: 305,0.

Пример 47. [Транс-4-(2-этил-1H-имид^o[4,5-d]τиeнo[3,2-b]пиридин-1-ил)циклогексил ]ацетонитрил

Смесь {транс-4-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}ацетонитрила (20,1 мг, 0,0702 ммоль) и 1,1,1-триэтоксипропана (0,0428 мл, 0,213 ммоль) в уксусной кислоте (0,2 мл) перемешивают при 120°C, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (13 мг, 57%).

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₁N₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 325,1; найдено: 325,1.

Пример 48. [ТрансЛ-^-метил-Ш-имидазо^^^тиено^^-ЭДпиридин-Пил^иклогексил] ацетонитрил

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 47, с применением триэтил-ортоацетата вместо пропана, 1,1,1-триэтокси в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 311,1; найдено: 311,1.

- 81 031882

Пример 49. ((1 R,3 S)-3 - {2- [(1R)-1 -Гидроксиэтил]-1 H-имидазо [4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил} циклопентил)ацетонитрила трифторацетат

НО

Стадия 1. Этил(Ш^)-3-аминоциклопентанкарбоксилата трифторацетат.

К раствору (^^)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты (от Acros, 0,46 г, 2,0 ммоль) в ^^диметилформамиде (4,6 мл) добавляют натрия бикарбонат (0,34 г, 4,0 ммоль) и йодэтан (0,64 мл, 8,0 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, затем промывают насыщ. раствором натрия бикарбоната, водой (2х) и раствором соли. Органическую фракцию сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают с получением неочищенного эфира. К неочищенному эфиру добавляют метиленхлорид (3,0 мл) и трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, затем упаривают и сушат под вакуумом с получением 0,25 г (46%) названного в заголовке соединения.

ЖХМС вычислено для C₈H₁₆NO₂ (M+H)+: соотношение массы и заряда = 158,1; найдено: 158,1.

Стадия 2. Этил(Ш^)-3-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклопентанкарбоксилат.

При перемешивании к смеси 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (0,18 г, 0,84 ммоль) и этил(Ш^)-3-аминоциклопентанкарбоксилата трифторацетата (0,25 г, 0,92 ммоль) в изопропиловом спирте (2,3 мл) добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,73 мл, 4,2 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 100 мин, и затем растворитель выпаривают. Неочищенный остаток очищают на силикагеле, элюируя 10-60% EtOAc в гексане, с получением 0,15 г (55%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₈N₃O₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 336,1; найдено: 336,0.

Стадия 3. {(Ш^)-3-[(6-Нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклопентил}метанол.

Лития тетрагидроалюминат (20,4 мг, 0,537 ммоль) при около 0°C и перемешивании добавляют к раствору этил( 1 R,3 S)-3-[(6-нитротиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклопентанкарбоксилата (0,15 г, 0,45 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл). Поддерживая низкую температуру образовавшейся смеси, ее перемешивают в течение 40 мин. Проводят обработку Fieser с последующей фильтрацией сквозь броунмиллерит и упаривают. Неочищенный остаток очищают с применением силикагеля, элюируя 40-100% EtOAc в гексане, с получением 70 мг (50%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₃H₁₆N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 294,1; найдено: 294,0. Стадия 4. {(Ш^)-3-[(6-Нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклопентил}ацетонитрил.

Метансульфонилхлорид (24,0 мкл, 0,310 ммоль) добавляют к раствору {(1R,3S)-3-[(6нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклопентил}метанола (70 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (66,5 мкл, 0,477 ммоль) в метиленхлориде (2,1 мл) при около 0°C и перемешивании. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном, затем промывают водой и раствором соли. Органическую фракцию сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают с получением смолы светло-желтого цвета. К неочищенному мезилату добавляют диметилсульфоксид (2,0 мл) и натрия цианид (22 мг, 0,45 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч температуру повышают до 80°C и перемешивают в течение 3 ч. После охлаждения добавляют EtOAc и раствор соли. Фракции разделяют, органическую фракцию промывают водой (2х), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают на силикагеле, элюируя 10-70% EtOAc в гексане, с получением 8 мг (10%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₅N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 303,1; найдено: 303,0.

Стадия 5. {(Ш^)-3-[(6-Аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклопентил}ацетонитрил.

Смесь {(Ш^)-3-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклопентил}ацетонитрила (8 мг, 0,03 ммоль) и 10% палладия на угле (4 мг) в метаноле (0,3 мл) перемешивают в атмосфере Н₂ (баллон) в течение ночи. Смесь фильтруют и упаривают с получением 7 мг целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₇N₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 273,1; найдено: 273,0.

Стадия 6. ((1 R,3 S)-3 - {2- [(1R)-1 -Гидроксиэтил]-1 H-имидазо [4,5-0]тиено [3,2-b] пиридин-1ил}циклопентил)ацетонитрила трифторацетат.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (7,4 мг, 0,083 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (14,7 мг, 0,0776 ммоль) в тетрагидрофуране (0,15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин, затем упаривают. Остаток растворяют в этаноле (0,1 мл) и далее полученный раствор добавляют к раствору {(1R,3S)-3-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклопентил}ацетонитрила (7,0 мг, 0,026 ммоль) в этаноле (0,1 мл) во флаконе. Полученную смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения смесь очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,05% ТФУ, при скорости

- 82 031882 потока 30 мл/мин) с получением 3,6 мг (32%) целевого продукта в виде соли ТФУ.

ЖХМС вычислено для C17H19N4OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 327,1; найдено: 327,0.

Пример 50. Этил(3S)-3-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил } пиперидин-1-карбоксилат

Стадия 1. трет-Бутил(3S)-3-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-b]пиридина (166 мг, 0,774 ммоль), трет-бутил-(3S)-3аминопиперидин-1-карбоксилата (от Aldrich, 186 мг, 0,929 ммоль) и триэтиламина (0,32 мл, 2,3 ммоль) в изопропиловом спирте (1,8 мл) перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры наблюдается твердое вещество. Добавляют воду, что вызывает дополнительное образование твердого вещества. Твердое вещество желтого цвета отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 0,26 г целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₃N₄O₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 379,1; найдено: 379,0.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,40 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 7,84 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,46 (м, 3H), 2,12 (м, 1H), 1,83 (м, 3H), 1,41 (с, 9H) м.д.

Стадия 2. трет-Бутил(3S)-3-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат.

Смесь трет-бутил-(3S)-3-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (0,26 г, 0,69 ммоль) и 10% палладия на угле (80 мг) в метаноле (5,0 мл) перемешивают в атмосфере H2 (баллон) в течение ночи. Смесь фильтруют сквозь слой броунмиллерита и упаривают с получением 0,24 г целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₅N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 349,2; найдено: 349,0.

Стадия 3. трет-Бутил(3 S)-3-{2-[(1R)-1 -гидроксиэтилфШ-имидазо^Э^тиено^Д-^пиридин-П ил}пиперидин-1-карбоксилат.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (197 мг, 2,21 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (395 мг, 2,08 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мин, после чего упаривают. Остаток растворяют в этаноле (1,5 мл) и далее полученный раствор добавляют к раствору трет-бутил-(3S)-3-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]пиперидин-1карбоксилата (0,24 г, 0,69 ммоль) в этаноле (3,5 мл) во флаконе. Полученную смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, и неочищенный остаток очищают на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в дихлорметане, с получением 250 мг (86%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₂₀H₂₇N₄O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 403,2; найдено: 403,1.

Стадия 4. (1R)-1-{1-[(3 S)-Пиперидин-3-ил]- Ш-имидазо [4,5-d] тиено [3,2 -b] пиридин-2-ил } этанола гидрохлорид.

К раствору трет-бутил-(3S)-3-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил}пиперидин-1-карбоксилата (0,25 г, 0,62 ммоль) в метиленхлориде (3,5 мл) добавляют 4,0 М хлороводород в 1,4-диоксане (1,2 мл, 5,0 ммоль). Немедленно образуется осадок. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, и твердое вещество сушат под вакуумом с получением 0,21 г продукта в виде HCl соли.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₉N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 303,1; найдено: 303,0.

Стадия 5. Этил(3S)-3-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил } пиперидин-1-карбоксилат

К смеси (1R)-1-{1-[(3S)-пиперидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-2-ил}этанола гидрохлорида (15 мг, 0,044 ммоль) и триэтиламина (18,5 мкл, 0,133 ммоль) в метиленхлориде (0,3 мл) добавляют этилхлорформиат (5,1 мкл, 0,0531 ммоль). Полученную смесь перемешивают до завершения реакции, после чего растворитель выпаривают. Неочищенный остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 5,6 мг (34%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₃N₄O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 375,1; найдено: 375,0.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,08 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=5,5 и 1,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,21 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,83-4,68 (м, 1H), 4,43-4,23 (м, 2H), 4,15 (к, J=6,9 Гц, 2H), 3,93-3,66 (м, 1H),

- 83 031882

3,18-3,01 (м, 1H), 2,76-2,60 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,00 (д, J=13,8 Гц, 1H), 1,79 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,701,61 (м, 2H), 1,30-1,16 (м, 3H) м.д.

Пример 51. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил}пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила трифторацетат

К смеси (^)-1-{1-[(3Б)-пиперидин-3-ил]-Ш-имидазо[4, 5А]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил}этанола гидрохлорида (15 мг, 0,044 ммоль) (пример 50, стадия 4), цианоуксусной кислоты (4,5 мг, 0,053 ммоль) и триэтиламина (18,5 мкл, 0,133 ммоль) в метиленхлориде (0,3 мл) добавляют К,К,К',К'-тетраметил-О-(7азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (25,2 мг, 0,0664 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч второй раз добавляют цианоуксусную кислоту (4,5 мг, 0,053 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,05% ТФУ, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 3,4 мг (16%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₀N₅O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 370,1; найдено: 370,0.

Пример 52. (1В)-1-{1-[^)-1-(4,4,4-Трифторбутаноил)пиперидин-3-ил]-Ш-имидазо[4,5А]тиено[3,2b] пиридин-2-ил} этанол

Названное соединение получают с применением методик, аналогичных раскрытым в примере 51, с применением 4,4,4-трифторбутановой кислоты вместо цианоуксусной кислоты и без добавления второй порции. Неочищенный остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 9,5 мг (50%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₂F₃N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 427,1; найдено: 427,0.

Пример 53. (1R)-1-(1-{(3S)-1-[3-(1H-Пиразол-4-ил)пропаноил]пиперидин-3-ил}-1H-имидазо[4,5d]тиено [3,2Ф]пиридин-2-ил)этанол

Названное соединение получают с применением методик, аналогичных раскрытым в примере 52, с применением 3-(Ш-пиразол-4-ил)пропановой кислоты (7,9 мг, 0,0567 ммоль) вместо 4,4,4-трифторбутановой кислоты. Неочищенный остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 6,5 мг (32%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₂₁H₂₅N₆O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 425,2; найдено: 425,1.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,04 (с, 1H), 7,64 (дд, J=11,8 и 6,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 5,26 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,82 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,07-3,86 (м, 2H), 3,58-3,45 (м, 1H), 3,363,24 (м, 1H), 2,96-2,56 (м, 6H), 2,22-1,89 (м, 2H), 1,78 (д, J=6,4 Гц, 4H) м.д.

Пример 54. (1R)-1 - {1 - [(3 S)-1 -(3-Пиридин-3-илпропаноил)пиперидин-3-ил]- Ш-имидазо[4,5d]тиено[3,2-b]пиридин-2-ил}этанол

Названное соединение получают с применением методик, аналогичных раскрытым в примере 52, с применением 3-пиридин-3-илпропановой кислоты (8,5 мг, 0,057 ммоль) вместо 4,4,4-трифторбутановой кислоты. Неочищенный остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом сме- 84 031882 си ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 6,8 мг (33%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C2₃H2₆N₅O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 436,2; найдено: 436,0.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,45 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,70-7,56 (м, 2H), 7,29-7,25 (м, 1H), 5,28 (с, 1H), 4,92-4,61 (м, 2H), 4,06-3,81 (м, OH), 3,56 (с, 1H), 3,20-3,09 (м, 1H),

3,00-2,88 (м, 2H), 2,78-2,60 (м, 5H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,86 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,80-1,65 (м, 2H) м.д.

Пример 55. (1R)- 1-{1-[(3S)-1 -(3 -Фенилбутаноил)пиперидин-3 ил]-1 H-имидазо [4,5Л]тиено [3,2b] пиридин-2-ил} этанол

Названное соединение получают с применением методик, аналогичных раскрытым в примере 52, с применением 3-фенилмасляной кислоты (9,3 мг, 0,057 ммоль) вместо 4,4,4-трифторбутановой кислоты. Неочищенный остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 8,3 мг (39%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₂₅H₂₉N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 449,2; найдено: 449,0.

Пример 56. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил}пиперидин-1-ил)пропаннитрил

К раствору (1R)-1-{1-[(3S)-пиперидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-2-ил}этанола гидрохлорида (15,0 мг, 0,0443 ммоль) (пример 50, стадия 4) в ацетонитриле (0,3 мл) добавляют 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (26 мкл, 0,18 ммоль) с последующим добавлением 2-пропеннитрила (5,8 мкл, 0,089 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпаривают и остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 5,3 мг (34%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₂N₅OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 356,2; найдено: 356,1.

Пример 57. (^)-1-{1-[^)-1-(3-Фенилпропаноил)пиперидин-3ил]-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2b] пиридин-2-ил} этанол

К смеси (^)-1-{1-[^)-пиперидин-3-ил]-Ш-имидазо[4, 5Л]тиено[3,2Ф]пиридин-2-ил}этанола гидрохлорида (15 мг, 0,044 ммоль) (пример 50, стадия 4) и триэтиламина (24,7 мкл, 0,177 ммоль) в Н^диметилформамиде (0,3 мл) добавляют бензолпропаноилхлорид (8,6 мкл, 0,058 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре. Смесь очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 6,5 мг (34%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₂₄H₂₇N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 435,2; найдено: 435,1.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,07 (с, 1H), 7,71-7,66 (м, 1H), 7,65-7,57 (м, 1H), 7,34-7,27 (м, 2H), 7,267,16 (м, 2H), 7,12 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,21 (с, 1H), 4,83 (д, J=13,1 Гц, 2H), 4,78-4,64 (м, 1H), 4,04-3,87 (м, 1H), 3,61-3,23 (м, 3H), 3,04-2,85 (м, 2H), 2,77-2,60 (м, 2H), 2,15 (с, 1H), 1,97 (д, J=14,4 Гц, 1H), 1,81 (д, J=6,5 Гц, 2H), 1,50 (д, J=13,1 Гц, 2H) м.д.

- 85 031882

Пример 58. 4-((3 S)-3- {2-[( 1R)-1 -Гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил } пиперидин-1-ил)-4-оксобутаннитрил

N

N

Стадия 1. 4-((3 S)-3- {2-[( 1R)-1 -Гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}пиперидин-1-ил)-4-оксобутановая кислота.

К раствору (1R)-1 - {1 - [(3 S)-пиперидин-3-ил]-1 Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил}этанола гидрохлорида (30,0 мг, 0,0885 ммоль) (пример 50, стадия 4) и триэтиламина (37,0 мкл, 0,266 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл) добавляют 3-(карбометокси)пропионилхлорид (12,0 мкл, 0,0974 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду и дихлорметан, и фракции разделяют. Органическую фракцию упаривают. Неочищенный остаток переносят в метанол (0,5 мл), тетрагидрофуран (50 мкл) и воду (40 мкл). Добавляют моногидрат гидроксида лития (18 мг, 0,44 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь слегка подкисляют добавлением 1н. HCl, после чего упаривают. Смесь растворяют в дихлорметане, перемешивают, фильтруют и упаривают с получением 37 мг чистой, неочищенной кислоты.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₃N₄O₄S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 403,1; найдено: 403,2.

Стадия 2. 4-((3 S)-3- {2-[( 1R)-1 -Гидроксиэтил^Ш-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридин-П ил } пиперидин-1-ил)-4-оксобутанамид.

К смеси 4-((3 S)-3- {2-[( 1R)-1 -гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4 Д^тиено^Д-^пиридин-П ил}пиперидин-1-ил)-4-оксобутановой кислоты (35 мг, 0,087 ммоль), аммония карбоната (42 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламина (18,2 мкл, 0,130 ммоль) в КУ-диметидформамиде (0,6 мл) добавляют бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (76,9 мг, 0,174 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, затем промывают насыщ. раствором NaHCO3, водой и раствором соли. Данные ЖХМС демонстрируют, что большая часть целевого продукта остается в водной фракции. Водную фракцию упаривают с получением твердого вещества белого цвета. Твердое вещество перемешивают в смеси МеОН/дихлорметана (~1:1), после чего фильтруют с получением 40 мг неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 6 мг целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₄N₅O₃S (M+H)+ соотношение массы и заряда = 402,2; найдено: 402,0.

Стадия 3. 4-((3 S)-3- {2-[( 1R)-1 -Гидроксиэтил^Ш-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридин-П ил } пиперидин-1-ил)-4-оксобутаннитрил.

К смеси 4-((3 S)-3- {2-[( 1R)-1 -гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4 Д^тиено^Д-^пиридин-П ил}пиперидин-1-ил)-4-оксобутанамида (5,5 мг, 0,014 ммоль) и триэтиламина (9,6 мкл, 0,069 ммоль) в тетрагидрофуране (0,2 мл) при температуре около 0°C и перемешивании добавляют трифторуксусный ангидрид (4,8 мкл, 0,034 ммоль). Полученную смесь оставляют на холоде и перемешивают в течение 2 ч. Смесь упаривают, и затем очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 3 мг (57%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₂N₅O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 384,1; найдено: 384,2.

Пример 59. 5-((3 S)-3- {2-[( 1R)-1 -Гидроксиэтил^Ш-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридин-П ил } пиперидин-1-ил)-5-оксопентаннитрил

N

Названное соединение получают с применением методик, аналогичных раскрытым в примере 58, с применением 3-карбометоксибутирил хлорида вместо 3-(карбометокси)пропионил хлорида. Выделено 1,7 мг (31%) целевого соединения.

ЖХМС вычислено для C20H24N5O2S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 398,2; найдено: 398,2.

- 86 031882

Пример 60. (1К)-1-{1-[1-(4,4,4-Трифторбутил)пиперидин-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2b] пиридин-2- ил } этанол

Стадия 1. (1К)-1-(1-Пиперидин-4-ил-1Н-имидазо [4,5-ё]тиено [3,2-b] пиридин-2-ил)этанол.

Названное соединение получают с применением методик, аналогичных раскрытым в примере 50, стадия 4, с применением трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (от Aldrich) вместо трет-бутил(3Б)-3-аминопиперидин-1 -карбоксилата.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₉N₄OS (M+H)+: соотношение массы и заряда = 303,1; найдено: 303,1.

Стадия 2. (1К)-1-{1-[1-(4,4,4-Трифторбутил)пиперидин-4-ил]-Ш-имидазо[4,5^]тиено[3,2b] пиридин-2-ил} этанол.

К смеси (^ДПД-пиперидинЛ-ил-Ш-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридинЛ-ил^танола (15,0 мг, 0,0496 ммоль) и 4, 4,4-трифторбутанала (9,4 мг, 0,0744 ммоль) в метиленхлориде (0,3 мл) и ^№диметилформамиде (0,2 мл) добавляют смолу тетраметиламмония триацетоксиборгидрида (48,4 мг, 0,0992 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют и упаривают, после чего очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 7 мг (34%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₄F₃N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 413,2; найдено: 413,1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,06 (с, 1H), 7,71-7,60 (м, 2H), 5,21 (с, 1H), 4,72-4,58 (м, 1H), 3,70-3,57 (м, 6H), 3,13 (д, J=9, 8 Гц, 2H), 2,89-2,66 (м, 1H), 2,49 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,34-2,18 (м, 2H), 1,96 (с, 1H), 1,861,74 (м, 2H), 1,67 (с, 2H) м.д.

Пример 61. (4- {2- [(1 R)-1 -Г идроксиэтил]-1 H-имидазо [4,5-d] тиено [3,2-b] пиридин-1-ил} пиперидин-1ил)ацетонитрила трифторацетат

Смесь (^П-Д-пиперидинЛ-ил-Ш-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридинЛ-ил^танола (15 мг, 0,050 ммоль) (пример 60, стадия 1), бромацетонитрила (4,2 мкл, 0,060 ммоль) и триэтиламина (20,7 мкл, 0,149 ммоль) в ацетонитриле (0,3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют и очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,05% ТФУ, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 4,2 мг (18%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₀N₅OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 342,1; найдено: 342,0.

Пример 62. 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил} пирролидин-1-ил)пропаннитрил

Стадия 1. (1R)-1 - {1 - [(3 S)-Пирролидин-3-ил]- Ш-имидазо [4,5-d] тиено [3,2-b] пиридин-2-ил} этанола гидрохлорид.

Названное соединение получают с применением методик, аналогичных раскрытым в примере 50, стадия 4, с применением трет-бутил-^)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (от Aldrich) вместо третбутил-(3S)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата.

ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₇N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 289,1; найдено: 289,0.

¹H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 9,39 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,91 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,10-5,97 (м, 1H), 5,35 (к, J=6,4 Гц, 1H), 4,11-3,91 (м, 3H), 3,68 (дт, 1H), 3,42 (с, 1H), 2,99-2,77 (м, 2H), 1,84 (д, J=6,4 Гц, 2H), 1,60 (с, 1H), 1,32 (дд, J=6,0 и 3,2 Гц, 2H) м.д.

- 87 031882

Стадия 2. 3-((38)-3-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил}пирролидин-1-ил)пропаннитрил.

К раствору (1R)-1-{ 1-[(38)-пирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-2-ил}этанола гидрохлорида (15 мг, 0,046 ммоль) в ацетонитриле (0,3 мл) добавляют 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (28 мкл, 0,18 ммоль) с последующим добавлением 2-пропеннитрила (6,1 мкл, 0,092 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь дополнительно разбавляют и очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 5,7 мг (36%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₀N₅OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 342,1; найдено: 342,1.

Пример 63. 3-((38)-3-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил }пирролидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил

Названное соединение получают с применением методик, аналогичных раскрытым в примере 51, с применением (1R)-1 - {1 - [(3 8)-пирролидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-ё]тиено [3,2-b] пиридин-2-ил } этанола гидрохлорида (пример 62, стадия 1) вместо (^)-1-{1-[(38)-пиперидин-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-ё]тиено[3,2Ь]пиридин-2-ил}этанола гидрохлорида. Сырой продукт очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 7 мг (43%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₈N₅O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 356,1; найдено: 356,0.

Пример 64. (1R)-1-{1-[(38)-1-(4,4,4-Трифторбутил)пирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2b] пиридин-2-ил} этанол

Названное соединение получают с применением методик, аналогичных раскрытым в примере 60, стадия 2, с применением (1R)-1-{1-[(38)-пирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-2ил}этанола гидрохлорида (пример 62, стадия 1) вместо (^)-1-(1-пиперидин-4-ил-Ш-имидазо[4,5d]тиено[3,2-b]пиридин-2-ил) этанола.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₂F₃N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 399,1; найдено: 399,1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,08 (с, 1H), 7,68 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,61 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=8,2 и 3,6 Гц, 1H), 5,27 (к, J=6,4 Гц, 1H), 3,49-3,30 (м, 2H), 2,83 (дд, J=10,5 и 8,2 Гц, 1H), 2,74-2,52 (м, 5H), 2,26-2,09 (м, 2H), 1,81 (т, J=7,0 Гц, 6H) м.д.

Пример 65. 4-((38)-3-{2-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1ил} пирролидин-1-ил)бутаннитрил

N

К смеси (1R)-1-{1-[(38)-пирролидин-3-ил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-2-ил}этанола гидрохлорида (15 мг, 0,046 ммоль) и N/N-диизопропилэтиламина (24 мкл, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (0,2 мл) добавляют 4-бром-бутаннитрил (5,1 мкл, 0,051 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют и очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 6,3 мг (38%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C18H₂₂N₅O8 (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 356,2; найдено: 356,0.

- 88 031882

Пример 66. 5-((38)-3-{2-[(1К)-1-Гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-д]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил} пирролидин-1-ил)пентаннитрил

N

Названное соединение получают с применением методик, аналогичных раскрытым в примере 65, с применением 5-бромвалеронитрила вместо 4-бром-бутаннитрила.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₄N₅OS (M+H)+: соотношение массы и заряда = 370,2; найдено: 370,1.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,98 (с, 1H), 8,02 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,91 (с, 1H), 5,67-5,57 (м, 1H), 5,29 (с, 1H), 3,26-3,10 (м, 2H), 3,04 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,70-2,30 (м, 7H) (перекрывается с растворителем), 1,72-1,56 (м, 6H) м.д.

Пример 67. Ц 1 Р,2Р^)-2-А\1и11о-4-{2-|(ЧР)-1-1идроксиэти.11-111-и\1идазо|4,5-с1|тиено|3,2Ь] пиридин-1-ил} циклогексил) ацетонитрил

Стадия 1. Метил-(^,6Я)-6-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклогекс-3-ен-1-карбоксилат.

К раствору (1К^)-6-(метоксикарбонил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (5,0 г, 27 ммоль) (от Alfa Aesar) в толуоле (50,0 мл) при перемешивании в атмосфере N2 добавляют триэтиламин (9,1 мл, 65 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфония азида (5,85 мл, 27,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 85°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи (18 ч). Добавляют бензиловый спирт (2,81 мл, 27,1 ммоль), смесь нагревают до кипения с обратным холодильником (135°C) и перемешивают в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляют EtOAc и затем промывают насыщ. раствором NaHCO₃ (2х), водой и раствором соли. Органическую фракцию сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают. Остаток сушат под вакуумом с получением 7,8 г желтого масла.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₀NO₄ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 290,1; найдено: 290,0.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,27 (м, 5H), 5,62 (к, J=10,1 Гц, 2H), 5,39 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,28-4,19 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 2,81 (д, J=3,2 Гц, 1H), 2,56-2,12 (м, 4H) м.д.

Стадия 2. Метид-(1Р,3^,4Р,б:А)-4-{ [(бензилокси)карбонил] амино }-7-оксабицикло [4,1,0] гептан-3 карбоксилат.

м-Хлорпербензойную кислоту (5,56 г, 32,2 ммоль) добавляют к раствору метил-(^,6Я)-6{[(бензилокси)карбонил]амино}циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (7,8 г, 27 ммоль) в метиленхлориде (150 мл), перемешивая при около 0°C. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном, затем промывают насыщ. раствором NaHCO₃ (3х). Органическую фракцию сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают на силикагеле, элюируют 0-50% EtOAc в гексане с получением 4,7 г (57%) целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₀NO₅ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 306,1; найдено: 306,0.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,29 (м, 5H), 5,75 (д, J=9,9 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,09 (дтд, J=14,0, 6,8, 6,0 и 3,2 Гц, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,18 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,60 (дд, J=15,5 и 7,3 Гц, 1H), 2,48 (тд, J=7,3, 6,6 и 3,2 Гц, 1H), 2,23-2,01 (м, 3H) м.д.

Стадия 3. Метил-(1 S,2R,4R)-2-{[(бензилокси)карбонил] амино }-4-гидроксициклогексанкарбоксилат.

К смеси метил-( 1R,3S,4R,6 S)-4-{ [(бензилокси)карбонил] амино }-7-оксабицикло [4,1,0]гептан-3 карбоксилата (1,9 г, 6,2 ммоль) в этаноле (30,0 мл) добавляют натрия тетрагидроборат (0,471 г, 12,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи (22 ч) при комнатной температуре. Реакцию гасят насыщ. раствором NH₄Cl, затем большую часть растворителя выпаривают. Остаток переносят в EtOAc и промывают водой, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают на силикагеле, элюируют 40-100% EtOAc в гексане с получением 0,75 г (39%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₂NO₅ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 308,1; найдено: 308,0.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,28 (м, 5H), 6,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,03 (с, 1H), 3,87 (с, 1H), 3,64 (с, 3H), 2,68 (с, 1H), 2,22-2,11 (м, 1H), 1,97-1,67 (м, 5H), 1,42 (с, 1H) м.д.

Стадия 4. (1 S,2R,4R)-2- {[(Бензилокси)карбонил] амино }-4-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоксилат.

Метансульфонилхлорид (79,6 мкл, 1,03 ммоль) добавляют к смеси метил-(1S,2R,4R)-2{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (243 мг, 0,791 ммоль) и

- 89 031882 триэтиламина (0,22 мл, 1,6 ммоль) в метиленхлориде (4,0 мл), перемешивая при около 0°C. Полученную смесь оставляют на холоде и перемешивают в течение 2 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном, затем промывают водой и раствором соли. Органическую фракцию сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают с получением твердого вещества белого цвета.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₄NO₇S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 386,1; найдено: 386,0.

Стадия 5. Метил-(1 S,2R,4S)-4-азидо-2-{ [(бензилокси)карбонил]амино }циклогексанкарбоксилат.

К раствору метил-(1S,2R,4R)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4-[(метилсульфонил)окси]циклогексанкарбоксилата (0,30 г, 0,78 ммоль) в N.N-диметилформамиде (2,6 мл) добавляют натрия азид (0,20 г, 3,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение 2,5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь насыщ. раствора NaHCOз/воды и экстрагируют EtOAc (3х). Объединенные экстракты промывают раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и упаривают. Неочищенный остаток очищают на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гексане, с получением 187 мг (72%) целевого продукта в виде прозрачной смолы.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₁N₂O₄ (M+H-28)⁺: соотношение массы и заряда = 305,2; найдено: 305,1.

Стадия 6. Бензил-[(1R,2R,5S)-5-амино-2-(цианометил)циклогексил]карбамат.

К смеси бензил-[(1R,2R,5S)-5-азидо-2-(цианометил)циклогексил]карбамата (45 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляют воду (13 мкл, 0,73 ммоль) и смолу трифенилфосфина (150 мг, 0,29 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют и сушат под вакуумом с получением 32 мг неочищенного продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₂N₃O₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 288,2; найдено: 288,0.

Неочищенный остаток применяют без дополнительной очистки.

Стадия 7. Бензил{(1R,2R,5S)-2-(цианометил)-5-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7ил)амино]циклогексил}карбамат.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (22,0 мг, 0,102 ммоль), бензил-[(1R,2R,5S)-5-амино-2(цианометил)циклогексил]карбамата (32 мг, 0,11 ммоль) и триэтиламина (35,7 мкл, 0,256 ммоль) в изопропиловом спирте (0,4 мл) перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждают и очищают на силикагеле, элюируя 10-90% EtOAc в гексане с получением 28 мг (59%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₂₃H₂₄N₅O₄S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 466,2; найдено: 466,1.

Стадия 8. Бензил-[(1R,2R,5S)-5-[(6-аминотиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-2-(цианометил)циклогексил] карбамат.

Смесь бензил{(1R,2R,5S)-2-(цианометил)-5-[(6-нитротиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}карбамата (28 мг, 0,060 ммоль) и 10% палладия на угле (7,0 мг) в метаноле (0,44 мл) перемешивают в атмосфере Н₂ (баллон) в течение 3 ч. Смесь фильтруют и упаривают с получением 26 мг целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C23H26N5O2S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 436,2; найдено: 436,0.

Стадия 9. Бензил-((1R,2R,5S)-2-(цианометил)-5-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5б|тиено [3,2-Ь]пиридин-1 -ил}циклогексил)карбамат.

Смесь (2R)-2-гидроксипропанамида (17,1 мг, 0,192 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (34,2 мг, 0,180 ммоль) в тетрагидрофуране (0,36 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мин и затем упаривают. Остаток растворяют в этаноле (0,14 мл), и далее полученный раствор добавляют к раствору бензил-[(1R,2R,5S)-5-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]-2(цианометил)циклогексил]карбамата (26 мг, 0,060 ммоль) в этаноле (0,36 мл) во флаконе. Полученную смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. После охлаждения смесь упаривают и очищают на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в дихлорметане, с получением 18 мг целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C26H28N5O3S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 490,2; найдено: 490,0.

Стадия 10. ((1R,2R,4S)-2-Амино-4-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2Ь]пиридин-1-ил}циклогексил)ацетонитрил.

Смесь бензил-((1R,2R,5S)-2-(цианометил)-5-{2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2Ь]пиридин-1-ил}циклогексил)карбамата (18 мг, 0,037 ммоль) и 10% палладия на угле (24 мг) в метаноле (0,27 мл) перемешивают в атмосфере Н₂ (баллон) в течение ночи. Смесь фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 3,2 мг целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₂N₅OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 356,2; найдено: 356,1.

- 90 031882

Пример 68. {(2К,58)-5-[2-(1-Аминоэтил)-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил]тетрагидро2Н-пиран-2-ил} ацетонитрила трифторацетат

Стадия 1. [(2К,5Б)-5-(2-Ацетил-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран2-ил]ацетонитрил.

К раствору ((2К,58)-5-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ацетонитрила (154 мг, 0,450 ммоль) в метиленхлориде (2,0 мл) добавляют натрия бикарбонат (110 мг, 1,31 ммоль) с последующим добавлением перйодинана Десс-Мартина (219 мг, 0,517 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в дихлорметане, с получением 250 мг неочищенного продукта в виде белой смолы.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₇N₄O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 341,1; найдено: 341,0 (M+H).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (с, 1Н), 7,77 (с, 2Н), 4,52 (т, J=11,1 Гц, 1Н), 4,07 (дд, J=10,1 и 4,4 Гц, 2Н), 2,92-2,81 (м, 3Н), 2,70-2,64 (м, 2Н), 2,21-2,09 (м, 2Н), 1,83 (кд, J=13,4 и 4,7 Гц, 1Н), 1,62 (с, 2Н)

м.д.

Стадия 2. {(2К^)-5-[2-(1-Аминоэтил)-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил]тетрагидро-2Нпиран-2-ил} ацетонитрила трифторацетат

Смесь [(2К^)-5-(2-ацетил-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-2ил]ацетонитрила (0,10 г, 0,18 ммоль), аммония ацетата (136 мг, 1,76 ммоль) и натрия цианоборгидрида (28 мг, 0,44 ммоль) в смеси метанола (0,4 мл)/ацетонитрила (0,4 мл) нагревают до 65°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Смесь охлаждают и очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,05% ТФУ, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 27 мг (46%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для Cn^^OS (М+Н)+: соотношение массы и заряда = 342,1; найдено: 342,0.

Пример 69. №(1-{1-[^,6К)-6-(Цианометил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1Н-имидазо[4,5б]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил}этил)ацетамид

К смеси {(2К^)-5-[2-(1-аминоэтил)-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил]тетрагидро-2Нпиран-2-ил} ацетонитрила трифторацетата (8,0 мг, 0,018 ммоль) (пример 68) и триэтиламина (12 мкл, 0,088 ммоль) в метиленхлориде (0,15 мл) добавляют хлорангидрид уксусной кислоты (2,0 мкл, 0,028 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем упаривают. Остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 3,5 мг (52%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для С₁₉Н₂₂Л₅О^ (М+Н)+: соотношение массы и заряда = 384,1; найдено: 384,2.

- 91 031882

Пример 70. ((2К,58)-5-{2-[1-(Метиламино)этил]-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ацетонитрил

К охлажденной смеси {(2К,58)-5-[2-(1-гидроксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-й]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил]тетрагидро-2Н-пиран-2-ил}ацетонитрила (10,1 мг, 0,0295 ммоль) и триэтиламина (12 мкл, 0,088 ммоль) в метиленхлориде (0,18 мл) добавляют метансульфонилхлорид (2,7 мкл, 0,035 ммоль). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой (2х). Фракции разделяют и органическую фракцию упаривают. К упаренному остатку добавляют метиленхлорид (0,2 мл), триэтиламин (18 мкл) и метиламмония хлорид (6,0 мг, 0,088 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении уикэнда (64 ч), затем нагревают до 40°C, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. Смесь упаривают и очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 2 мг (19%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₂N₅OS (M+H)+: соотношение массы и заряда = 356,2; найдено: 356,1.

Пример 71. {(2R,5S)-5-[2-(1-Фторэтил)-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил]тетрагидро-2Hпиран-2-ил} ацетонитрил

К охлажденной смеси {(2R,5S)-5-[2-(1-гидроксиэтил)-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил]тетрагидро-2H-пиран-2-ил} ацетонитрила (8,0 мг, 0,023 ммоль) в метиленхлориде (0,2 мл) добавляют 2-метоксиЖ-(2-метоксиэтил)-Л-(трифтор-Х(4)-сульфанил)этанамин (4,7 мкл, 0,026 ммоль) (Deoxo-Fluor). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют дополнительное количество Deoxo-Fluor (5 мкл). Через 6 ч реакцию гасят несколькими каплями воды и затем упаривают. Остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением 1,6 мг (20%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₈FN₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 345,1; найдено: 345,0.

Пример 72. ^-(Гидроксиметил^ЦШ-имидазо^ДЛЦиено^Д-^пиридинЛ-ил^иклогексил]ацетонитрил

N

Стадия 1. (8-Амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метанол.

Лития тетрагидроалюминат (189 мг, 4,97 ммоль) добавляют порциями к раствору 8-амино-1,4диоксаспиро[4, 5]декан-8-карбоновой кислоты (от Aldrich, 0,50 г, 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), перемешивая при около 0°C. Полученную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Проводят обработку Fieser (0,2 мл Н₂О, 0,2 мл 10% NaOH, 0,6мл Н₂О), после чего фильтруют сквозь броунмиллерит и упаривают с получением 0,41 г целевого продукта для использования без дополнительной очистки.

ЖХМС вычислено для C₉H₁₈NO₃ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 188,1; найдено: 188,0.

Стадия 2. {8-[(6-Нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил}метанол.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-Ь]пиридина (229 мг, 1,07 ммоль), (8-амино-1,4-диоксаспиро[4,5]дец8-ил)метанола (240 мг, 1,28 ммоль) и триэтиламина (300 мкл, 2 ммоль) в изопропиловом спирте (3,5 мл) перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду, что вызывает дополнительное образование твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 219 мг (56%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₀N₃O₅S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 366,1; найдено: 366,1.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,93 (с, 1H), 7,78-7,75 (м, 2H), 4,17 (с, 2H), 4,02-3,84 (м, 4H), 2,52 (д,

- 92 031882

J=13,3 Гц, 2H), 2,12-1,82 (м, 4H), 1,78-1,44 (м, 4H) м.д.

Стадия 3. {8-[(6-Аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил}метанол.

К смеси {8-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил}метанола (219 мг, 0,599 ммоль) в метаноле (4,5 мл) добавляют 10% палладий на угле (76 мг). Смесь перемешивают в атмосфере Н₂ (баллон) в течение 2 дней. Смесь фильтруют сквозь броунмиллерит и упаривают с получением 0,20 г неочищенного продукта, который используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₂N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 336,1; найдено: 336,2.

Стадия 4. [8-(Ш-Имидазо[4,5А]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил]метанол.

Смесь {8-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил}метанола (90,0 мг, 0,268 ммоль), этил-ортоформиата (112 мкл, 0,671 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (5,1 мг, 0,027 ммоль) в толуоле (3,0 мл) перемешивают при 85°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Смесь разбавляют EtOAc, затем промывают насыщ. раствором натрия бикарбоната и раствором соли. Органическую фракцию сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают с получением 50 мг (50%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₀N₃O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 346,1; найдено: 346,0.

Стадия 5. 4-(Гидроксиметил)-4-(1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)циклогексанон.

Смесь [8-(Ш-имидазо[4,5А]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил]метанола (0,13 г, 0,38 ммоль) и 3,0 М водного хлороводорода (2,0 мл, 6,0 ммоль) в ацетоне (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения смесь слегка подщелачивают добавлением 2,0н. NaOH. Смесь экстрагируют EtOAc (3х). Объединенные экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают на силикагеле, элюируя 0-15% МеОН в дихлорметане, с получением 56 мг (49%) целевого продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₅H₁₆N₃O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 302,1; найдено: 302,1.

Стадия 6. [4-(Гидроксиметил)-4-(1 H-имидазо [4,5А]тиено [3,2-b] пиридин-1 -ил)циклогексилиден]ацетонитрил.

К раствору диэтил-цианометилфосфоната (38,6 мг, 0,218 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) при около 0°C и перемешивании добавляют натрия гидрид (10,5 мг, 0,262 ммоль). К полученной смеси добавляют раствор 4-(гидроксиметил)-4-(1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)циклогексанона (56 мг, 0,18 ммоль) в УХ-диметилформамиде (0,45 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят водой, что вызывает образование твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают с получением 18 мг чистого целевого продукта. Фильтрат разбавляют EtOAc, промывают водой и упаривают с получением еще 39 мг неочищенного продукта.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₇N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 325,1; найдено: 325,0.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,37 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,47 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,20 (с, 1H), 4,34 (с, 2H), 2,80 (д, J=4,0 Гц, 3H), 2,59-2,29 (м, 4H), 1,26 (д, J=15,3 Гц, 2H) м.д.

Стадия 7. [4-(Г идроксиметил)-4-(Ш-имидазо[4,5А]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)циклогексил]ацетонитрил.

Смесь [4-(гидроксиметил)-4-(Ш-имидазо[4,5А]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)циклогексилиден]ацетонитрила (18 мг, 0,055 ммоль) и 10% палладий на угле (5,9 мг) в метаноле (0,6 мл) перемешивают в атмосфере H2 (баллон) в течение 4,5 ч. Смесь фильтруют сквозь слой броунмиллерита и упаривают. Неочищенный остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением двух изомеров. По данным аналитической ВЭЖХ (Waters SunFire C18, 2,1х50 мм, 5 мкМ; скорость потока 3 мл/мин; объем инъекции 2 мкл; градиент от 2 до 80% В в течение 3 мин (А = вода, содержащая 0,025% ТФУ, В = ацетонитрил)):

время удерживания первого пика: 1,05 мин, ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 327,1; найдено: 327,0;

время удерживания второго пика: 1,13 мин, ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 327,1; найдено: 327,0.

Пример 73. {(2К^)-5-[2-(Цианометил)-Ш-имидазо[4,5А]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил]тетрагидро2H-пиран-2-ил} ацетонитрил

Стадия 1. трет-Бутил-[(3S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил]карбамат. {(5S)-5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-ил}метилацетат (из примера 19, стадия 5) (3,47 г, 12,8 ммоль) и 10% палладий на угле (1,4 г) в метаноле (60 мл) перемешивают в атмо- 93 031882 сфере Н₂ из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат обрабатывают 1,0 М водным натрия гидроксидом (12 мл). После перемешивания в течение 4 ч, реакционный раствор упаривают и разбавляют этилацетатом. Органическую фракцию отделяют и промывают раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и упаривают. Остаток очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (0,77 г, 26%).

ЖХМС вычислено для C₆H₁₄NO₂ (М-100+Н)+: соотношение массы и заряда = 132,1; найдено: 132,1.

Стадия 2. {(5S)-5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2-ил}метилметансульфонат. трет-Бутил-[(3S)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил] карбамат (331 мг, 1,43 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывают метансульфонилхлоридом (0,222 мл, 2,87 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч, затем упаривают и распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фракцию упаривают и очищают на силикагеле (элюация с градиентом 0-50% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (0,38 г, 86%).

ЖХМС вычислено для C₈H₁₆NO₆S (М-трет-Bu+H)⁺: соотношение массы и заряда = 254,1; найдено: 254,0.

Стадия 3. [(5S)-5-Аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил]ацетонитрил.

Смесь {(5S)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2-ил}метилметансульфоната (308 мг, 0,996 ммоль) и натрия цианида (58 мг, 1,2 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемешивают при 90°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между этилацетатом и раствором соли. Органическую фракцию промывают водой и раствором соли, сушат над Na2SO4 и упаривают с получением циансодержащего промежуточного соединения. Раствор промежуточного соединения в дихлорметане (4 мл) обрабатывают 4 М HCl в диоксане (2 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем упаривают с получением целевого продукта в виде HCl соли (42 мг, 30%).

ЖХМС вычислено для C₇H₁₃N₂O (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 141,1; найдено: 141,1.

Стадия 4. {(2R,5S)-5-[(6-Нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2ил}ацетонитрил и {(2S,5S)-5-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2ил}ацетонитрил.

7-Хлор-6-нитротиено[3,2-b]пиридин (1,18 г, 5,52 ммоль), [^)-5-аминотетрагидро-2Н-пиран-2ил]ацетонитрила гидрохлорид (1,01 г, 5,72 ммоль) и N.N-диизопропилэтиламин (2,0 мл, 12 ммоль) в изопропиловом спирте (13 мл) нагревают до 50°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Растворитель удаляют, твердое вещество растворяют в дихлорметане и очищают флэш-хроматографией (2090% этилацетата в гексане) с получением 2 фракций. По данным аналитической ВЭЖХ (Waters SunFire C18, 2,1x50 мм, 5 мкМ, при объеме инжекции 2 мкл и скорости потока 3 мл/мин, градиент от 2 до 80% В в течение 3 мин (А = вода, содержащая 0,025% ТФУ; В = ацетонитрил)):

первая фракция, время удерживания: 1,715 мин, ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₅N₄O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 319,1; найдено: 319,1;

вторая фракция, время удерживания: 1,561 мин, ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₅N₄O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 319,1; найдено: 319,1.

Стадия 5. {(2R,5S)-5-[(6-Аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2H-пиран-2ил}ацетонитрил.

{(2R,5S)-5-[(6-Нитротиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2Н-пиран-2-ил}ацетонитрил (712 мг, 2,24 ммоль) (первая фракция с предыдущей стадии) и 10% палладий на угле (360 мг) в метаноле (15 мл) обрабатывают H2 из баллона под давлением при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, упаривают и очищают флэш-хроматографией (15% метанола в дихлорметане) с получением целевого продукта (604 мг, 94%).

ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₇N₄OS(M +H)⁺: соотношение массы и заряда = 289,1; найдено: 289,0.

Стадия 6. {(2R,5S)-5-[2-(Цианометил)-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил]тетрагидро-2Hпиран-2-ил}ацетонитрил.

Смесь 2-цианоацетамида (80,8 мг, 0,960 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (181 мг, 0,952 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (0,6 мл) и добавляют к суспензии {(2R,5S)-5-[(6-аминотиено[3,2Ь]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2Н-пиран-2-ил}ацетонитрила (85,0 мг, 0,295 ммоль) в этаноле (2 мл). Полученную смесь перемешивают при 55°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,05% ТФУ, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта в виде соли ТФУ.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₆N₅OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 338,1; найдено: 338,3.

¹Н ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц) δ 9,24 (с, 1H), 8,22 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,67 (ш с, 1H), 4,20 (м, 2H), 4,00 (с, 1H), 2,96 (дд, J=17,0, 4,3 Гц, 1H), 2,84 (дд, J=17,0, 6,6 Гц, 1H), 2,49 (м,

- 94 031882

1H), 2,29 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,72 (м, 1H) м.д.

Пример 74. {(2S,5S)-5-[2-(Цианометил)-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиридин-1-ил]тетрагидро2H-nupaH-2-ua } ацетонитрил

N

Стадия 1. {(2S,5S)-5-[(6-Аминотиено[3,2-b]пиpидин-7-ил)aмино]тетpaгидpо-2H-пиpaн-2ил} ацетонитрил.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 73, стадия 5, с применением {(2S,5S)-5-[(6-нитpотиено[3,2-b]пиpидин-7-ил)aмино]тетpaгидpо-2H-пиpaн-2ил} ацетонитрила (фракция 2 из примера 73, стадия 4) вместо {(2К,5Б)-5-[(6-нитротиено[3,2-Ь]пиридин-7ил)aмино]тетpaгидpо-2H-пиpaн-2-ил} ацетонитрила в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₄H₁₇N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 289,1; найдено: 289,0.

Стадия 2. {(2S,5S)-5-[2-(Циaнометил)-1H-имидaзо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиpидин-1-ил]тетpaгидpо-2Hпиран-2-ил} ацетонитрил.

Названное соединение получают в соответствии с методикой, раскрытой в примере 73, стадия 6, с применением {(2S,5S)-5-[(6-aминотиено[3,2-b]пиpидин-7-ил)aмино]тетpaгидpо-2H-пиpaн-2ил}ацетонитрила вместо {(2R,5S)-5-[(6-aминотиено[3,2-b]пиpидин-7-ил)aмино]тетpaгидpо-2H-пиpaн-2ил}ацетонитрила в качестве исходного материала.

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₆N₅OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 338,1; найдено: 338,3.

Пример 75. N-[((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-Гидpоксиэтил]-1H-имидaзо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиpидин-1ил}тетpaгидpо-2H-пиpaн-2-ил)метил]метaнcyльφoнaмид

N

Стадия 1. (1R)-1-{1-[(3 S ,6R)- 6- (Азидометил)тетpaгидpо-2H-пиpaн-3-ил]- Ш-имидазо [4,5d^^TO [3 ,2-Ь]пиридин-2-ил } этанол

Смесь ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-гидpоксиэтил]-1H-имидaзо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиpидин-1ил}тетpaгидpо-2H-пиpaн-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонaтa (25 мг, 0,052 ммоль) и натрия азида (5,0 мг, 0,077 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при 60°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (12 мг, 65%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₁₉N₆O₂S (M +H)⁺: соотношение массы и заряда = 359,1; найдено: 359,0.

Стадия 2. (1R)-1-{ 1-[(3S,6R)-6-(Аминометил)тетpaгидpо-2H-пиpaн-3-ил]-1H-имидaзо[4,5d^^TO [3,2Ф]пиридин-2-ил } этанол.

К раствору (1R)-1-{ 1-[(3S,6R)-6-(aзидометил)тетpaгидpо-2H-пиpaн-3-ил]-1H-имидaзо[4,5d]тиено[3,2-b]пиpидин-2-ил}этaнолa (12 мг, 0,034 ммоль) в метаноле (0,2 мл) добавляют 10% палладий на угле (5,7 мг). Полученную смесь перемешивают в атмосфере H₂ из баллона в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют сквозь слой броунмиллерита и промывают метанолом. Растворитель удаляют при сниженном давлении с получением целевого продукта (11 мг, 99%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₂₁N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 333,1; найдено: 333,1.

Стадия 3. N-[((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-Гидpоксиэтил]-1H-имидaзо[4,5-d]тиено[3,2-b]пиpидин-1ил}тетpaгидpо-2H-пиpaн-2-ил)метил]метaнсульфонaмид.

К раствору (1R)-1-{ 1-[(3S,6R)-6-(aминометил)тетpaгидpо-2H-пиpaн-3-ил]-1H-имидaзо[4,5d]тиено[3,2-b]пиpидин-2-ил}этaнолa (11 мг, 0,033 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляют ^№диизопропилэтиламин (17 мкл, 0,099 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,8 мкл, 0,036 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч добавляют еще 1 экв. метансульфонилхлорида. После перемешивания в течение 20 мин реакционный раствор разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (5 мг, 37%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₃N₄O₄S₂ (M +H)⁺: соотношение массы и заряда = 411,1; найдено: 411,1.

- 95 031882

Пример 76. Изопропил-[((2К,58)-5-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2Ь]пиридин-1-ил}тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил]карбамат

К раствору (1К)-1-{1-[(38,6Я)-6-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1Н-имидазо[4,5б]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил} этанола (11 мг, 0,032 ммоль) и триэтиламина (22 мкл, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют 1,0 М изопропилхлорформиат в толуоле (39 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 30 мл/мин) с получением целевого продукта (0,9 мг, 7%).

ЖХМС вычислено для C₂₀H₂₇N₄O₄S(M +H)+: соотношение массы и заряда = 419,2; найдено: 419,0.

Пример 77. [Транс-4-(8-метилпиразоло[1,5-е]тиено[2,3-е]пиримидин-9-ил)циклогексил]ацетонитрил

Стадия 1. 4-(Гидроксиметил)циклогексанол.

К суспензии лития тетрагидроалюмината (3,11 г, 81,9 ммоль) в ТГФ (158 мл) добавляют раствор этил-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (9,40 г, 54,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин при той же температуре реакцию гасят водой (10 мл) по каплям, затем 15% раствором NaOH (10 мл) и водой (30 мл). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь фильтруют сквозь слой броунмиллерита, органическую фракцию промывают раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией (0-100% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (6,9 г, 97%).

Стадия 2. (цис-4-Гидроксициклогексил)метил-4-метилбензолсульфонат и (транс-4гидроксициклогексил)метил-4-метилбензолсульфонат.

К раствору 4-(гидроксиметил)циклогексанола (6,80 г, 52,2 ммоль) в дихлорметане (400 мл) и пиридине (10,6 мл, 130 ммоль) добавляют п-толуолсульфонилхлорид (11,0 г, 57,4 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (410 мг, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 1н. раствором HCl и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (элюация с градиентом 0-50% этилацетата в гексане) с получением двух фракций. По данным аналитической ВЭЖХ (Waters SunFire C18, 2,1x50 мм, 5 мкМ, при объеме инжекции 2 мкл и скорости потока 3 мл/мин, градиент от 2 до 80% В в течение 3 мин (А = вода, содержащая 0,025% ТФУ; В = ацетонитрил)):

первая фракция, время удерживания: 2,319 мин, ЖХМС вычислено для C₁₄H₂₁O₄S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 285,1; найдено: 285,0; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,77 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,97 (ш с, 1H), 3,83 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 1,76-1,58 (м, 6H), 1,48 (м, 3H) м.д.;

вторая фракция, время удерживания: 2,222 мин, ЖХМС вычислено для C₁₄H₂₁O₄S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 285,1; найдено: 285,0; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,77 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,82 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,51 (м, 1H), 2,50 (д, J=8,0 Гц, OH), 2,44 (с, 3H), 2,14-1,90 (м, 2H), 1,80-1,52 (м, 3H), 1,45-1,09 (м, 2H), 1,09-0,87 (м, 2H) м.д.

Стадия 3. (цис-4-Гидроксициклогексил)ацетонитрил.

Смесь (цис-4-гидроксициклогексил)метил-4-метилбензолсульфоната (6,9 г, 24 ммоль) (первая фракция с предыдущей стадии), натрия цианида (1,43 г, 29,1 ммоль) и ДМФА (86 мл) перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют этилацетатом и водой. Водную фракцию один раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции сушат над Na₂SO₄ и упаривают. Неочищенный остаток очищают флэшхроматографией (элюация с градиентом 0-50% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта (2,5 г, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3,58 (м, 1H), 2,27 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,02 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,78-1,45 (м, 2H), 1,42-1,07 (м, 4H) м.д.

- 96 031882

Стадия 4. (Транс-4-йодциклогексил)ацетонитрил.

К раствору (цис-4-гидроксициклогексил)ацетонитрила (2,50 г, 18,0 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 0°C добавляют 1Н-имидазол (1,47 г, 21,6 ммоль), трифенилфосфин (5,65 г, 21,6 ммоль) и далее добавляют йод (5,47 г, 21,6 ммоль) в виде нескольких порций на протяжении 45 мин. Полученной суспензии дают постепенно нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь распределяют между Et₂O (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фракцию промывают насыщенным раствором Na₂SO₃ и раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (0-20% этилацетата в гексане) с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (1,0 г, 22%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,04 (м, 1H), 2,50-2,38 (м, 2H), 2,24 (д, J=6,1 Гц, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,77 (м, 3H), 1,22 (м, 2H) м.д.

Стадия 5. [Транс-4-(8-метилпиразоло[1,5-с]тиено[2,3-е]пиримидин-9-ил)циклогексил]ацетонитрил.

В пробирку для обработки микроволнами, оборудованную магнитной мешалкой и резиновой пробкой, помещают лития хлорид (44,9 мг, 1,06 ммоль). Флакон нагревают до 140°C, выдерживая при этой температуре в течение 10 мин под глубоким вакуумом, и снова заполняют азотом после охлаждения до комнатной температуры. Добавляют цинк (69,3 мг, 1,06 ммоль) и флакон нагревают до 140°C, выдерживая при этой температуре в течение 10 мин под глубоким вакуумом, и снова заполняют азотом. После охлаждения до комнатной температуры с помощью шприца добавляют ТГФ (0,6 мл) и 1,2-дибромэтан (3,4 мкл, 0,040 ммоль). Смесь нагревают до 60°C, выдерживая при этой температуре в течение 10 мин, и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют хлортриметилсилан (0,99 мкл, 0,0078 ммоль) и йод (1,0 мг, 0,0039 ммоль) в ТГФ (0,2 мл), перемешивают при 60°C в течение 10 мин и охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют (транс-4-йодциклогексил)ацетонитрила (132 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (0,2 мл) и смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. 9-Бром-8-метилпиразоло[1,5-с]тиено[2,3е]пиримидин (80,2 мг, 0,299 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (29 мг, 0,072 ммоль) в толуоле (0,2 мл) добавляют во флакон для обработки микроволнами. Воздух из флакона удаляют под глубоким вакуумом и флакон заполняют азотом. Смесь охлаждают до 0°C и с помощью шприца медленно добавляют цинковый реагент. По окончании добавления реакционную смесь нагревают до 60°C, выдерживая при этой температуре в течение ночи, и распределяют между EtOAc и насыщенным раствором NH4Cl. Фракции разделяют и водную фракцию дополнительно экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические фракции промывают водой и раствором соли, сушат над MgSO₄ и упаривают. Остаток растворяют в метаноле и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением бесцветного твердого вещества (5,3 мг, 5,7%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₁₉N₄S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 311,1; найдено: 311,1.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,96 (с, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,49 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,36 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,97-1,88 (м, 5H), 1,37 (м, 2H) м.д.

Пример 78. МетилДтрансЛ-^-Д^ДГгидроксиэтилГШ-имидазо^Д^тиено^Д-ЭДпиридин-Г ил} циклогексил)метил] карбамат

О

Стадия 1. трет-Бутил({транс-4-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метил)карбамат.

Смесь 7-хлор-6-нитротиено[3,2-b]пиридина (220 мг, 1,0 ммоль), трет-бутил [(транс-4аминоциклогексил)метил]карбамата (250 мг, 1,1 ммоль) и триэтиламина (0,43 мл, 3,1 ммоль) в изопропиловом спирте (8 мл) нагревают до 90°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют и полученный остаток очищают флэш-хроматографией (0-80% EtOAc в гексане) с получением целевого продукта (0,32 г, 77%).

ЖХМС вычислено для C19H27N4O4S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 407,2; найдено: 407,0.

Стадия 2. трет-Бутил({транс-4-[(6-аминотиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метил)карбамат.

Смесь трет-бутил({транс-4-[(6-нитротиено[3,2-b]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метил)карбамата (0,32 г, 0,79 ммоль) и 10% палладия на угле (0,01 г) в метаноле (3 мл) гидрогенизируют под давлением водорода из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют и упаривают с получением целевого продукта (0,3 г, 100%) для применения непосредственно на следующей стадии.

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₉N₄O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 377,2; найдено: 377,1.

- 97 031882

Стадия 3. трет-Бутил[(транс-4-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил} циклогексил)метил] карбамат.

Смесь (2К)-2-гидроксипропанамида (0,29 г, 3,3 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (0,61 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (5,6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в этаноле (2,4 мл) и добавляют к суспензии трет-бутил({транс-4-[(6аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)амино]циклогексил}метил)карбамата (0,30 г, 0,80 ммоль) в этаноле (8,6 мл). Смесь перемешивают при 85°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Смесь упаривают и очищают флэш-хроматографией (0-10% метанола в дихлорметане) с получением целевого продукта (0,21 г, 61%).

ЖХМС вычислено для C₂₂H₃₁N₄O₃S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 431,2; найдено: 431,1.

Стадия 4. ДКДЬДДТрансЛДаминометил^иклогексилфШ-имидазо^Д-^тиено^Д-^пиридинЛил} этанола бис-(трифторацетат) (соль).

[(Транс-4- {2-[(1R)-1 -гидроксиэтилфШ-имидазо^Д-^тиено^Д-ЭДпиридин-Ьил} циклогексил)метил] карбамат (0,21 г, 0,49 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,7 мл, 9 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Из смеси отгоняют легкие фракции до сухого состояния с получением целевого продукта в виде соли ТФУ (0,35 г, 79%).

ЖХМС вычислено для C₁₇H₂₃N₄OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 331,1; найдено: 331,0.

Стадия 5. МетилДтрансЛ-Д-Д^ДЬгидроксиэтилфШ-имидазо^Д-^тиено^Д-^пиридинЛил} циклогексил)метил] карбамат.

К раствору (^ДИДДтрансЛДаминометил^иклогексилфШ-имидазо^Д-^тиено^Д-^пиридинЛил}этанола бис-(трифторацетата) (16 мг, 0,029 ммоль) и триэтиламина (20 мкл, 0,14 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют метил-хлорформиат (2,6 мкл, 0,034 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (1,4 мг, 13%).

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₅N₄O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 389,2; найдено: 389,0.

¹H ЯМР (ДМСО^6, 500 МГц): δ 8,98 (1H, с), 8,02 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,66 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,24 (1H, м), 5,80 (1H, ш с), 5,18 (1H, м), 4,90 (1H, ш с), 3,54 (3H, с), 2,96 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,00-1,93 (4H, м), 1,76 (1H, м), 1,65 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,21 (2H, м) м.д.

Пример 79. ^[(ТрансЛ-^-Д^ДПгидроксиэтилфШ-имидазо^А^тиено^Д-ЭДпиридин-П ил} циклогексил)метил] ацетамид

К раствору (ЩП-ДДтрансЛДаминометил^иклогексилфШ-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридинЛил} этанола бис-(трифторацетата) (16 мг, 0,029 ммоль) и триэтиламина (20 мкл, 0,14 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют уксусный ангидрид (4,0 мкл, 0,043 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (1,4 мг, 13%).

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₅N₄O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 373,2; найдено: 373,1.

Пример 80. ^[(ТрансЛ-^-Д^ДПгидроксиэтилфШ-имидазо^А^тиено^Д-ЭДпиридин-П ил}циклогексил)метил]метансульфонамид \ <о

К раствору (^ДПДДтрансЛДаминометил^иклогексилфШ-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридинЛил}этанола бис-(трифторацетата) (16 мг, 0,029 ммоль) и триэтиламина (20 мкл, 0,14 ммоль в метиленхлориде (1 мл) добавляют метансульфонилхлорид (2,7 мкл, 0,034 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,05% ТФУ, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого соединения в виде соли ТФУ (1,9 мг, 16%).

ЖХМС вычислено для C₁₈H₂₅N₄O₃S₂ (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 409,1; найдено: 409,1.

- 98 031882

Пример 81. Ы'-[(Транс-4-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил } циклогексил )метил] -Ν,Ν-диметилмочевина

К раствору (1R)-1-{1- [транс-4-(аминометил)циклогексил]-1 H-имидазо [4,5-ё]тиено [3,2-Ь] пиридин-2ил}этанола бис-(трифторацетата) (16 мг, 0,029 ммоль) и триэтиламина (20 мкл, 0,14 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют Н^диметилкарбамоила хлорид (3,2 мкл, 0,034 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,05% ТФУ, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого соединения в виде соли ТФУ (3,4 мг, 30%).

ЖХМС вычислено для C₂₀H₂₈N₅O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 402,2; найдено: 402,2.

Пример 82. ЭтилДтранс^-^-ДШДПгидроксиэтил^Ш-имидазо^З^тиено^Д-^пиридин-П ил} циклогексил )метил] карбамат о

К раствору (1R)-1-{1- [транс-4-(аминометил)циклогексил]-1 H-имидазо [4,5Л]тиено [3,2-b] пиридин-2ил}этанола бис-(трифторацетата) (18 мг, 0,032 ммоль) и триэтиламина (22 мкл, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют этилхлорформиат (3,7 мкл, 0,039 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (0,9 мг, 7%).

ЖХМС вычислено для C₂₀H₂₇N₄O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 403,2; найдено: 402,9.

Пример 83. ПропилДтранс^-^-ДШуПгидроксиэтил^Ш-имидазо^З^тиено^Д-^пиридин-П ил} циклогексил )метил] карбамат

К раствору (1R)-1-{1- [транс-4-(аминометил)циклогексил]-1 H-имидазо [4,5Л]тиено [3,2-b] пиридин-2ил}этанола бис-(трифторацетата) (18 мг, 0,032 ммоль) и триэтиламина (22 мкл, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют пропилхлорформиат (4,3 мкл, 0,039 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge С18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (0,9 мг, 7%).

ЖХМС вычислено для C₂₁H₂₉N₄O₃S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 417,2; найдено: 417,0.

- 99 031882

Пример 84. Изопропил[(транс-4-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}циклогексил)метил]карбамат

К раствору (1К)-1-{1-[транс-4-(аминометил)циклогексил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил}этанола бис-(трифторацетата) (18 мг, 0,032 ммоль) и триэтиламина (22 мкл, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют 1,0 М изопропилхлорформиат в толуоле (39 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (0,9 мг, 7%).

ЖХМС вычислено для C₂₁H₂₉N₄O₃S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 417,2; найдено: 417,1.

Пример 85. Тетрагидрофуран-3-ил-[(транс-4-{2-[(1Я)-1-гидроксиэтил]-Ш-имидазо[4,5Л]тиено[3,2Ь]пиридин-1 -ил }циклогексил)метил]карбамат

О

N

К раствору ДКуПДДтранс^Даминометил^иклогексилфШ-имидазо^ДЛЕиено^Д-^пиридин^ил}этанола бис-(трифторацетата) (18 мг, 0,032 ммоль) и триэтиламина (22 мкл, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют 4-нитрофенил-тетрагидрофуран-3-ила карбонат (9,8 мг, 0,039 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (1,8 мг, 12%).

ЖХМС вычислено для C22H29N4O4S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 445,2; найдено: 445,0.

Пример 86. Метил({транс-4-[2-(цианометил)-1 H-имидазо [4,5Л]тиено [3,2-b] пиридин-1 ил] циклогексил} метил)карбамат o'

Стадия 1. трет-Бутил^транс^-РДцианометилуШ-имидазо^ДЛЕиено^Д-^пиридин-П ил] циклогексил} метил)карбамат.

Смесь 2-цианоацетамида (120 мг, 1,5 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (270 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (1,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, и остаток растворяют в этаноле (0,5 мл) и добавляют к суспензии трет-бутил({транс-4-[(6-аминотиено[3,2^пиридин^-ил^мино^иклогексил^етил^арбамата (150 мг, 0,40 ммоль) в этаноле (1,7 мл). Смесь перемешивают при 85°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Твердое вещество фильтруют, фильтрат упаривают и очищают флэш-хроматографией (0-10% метанола в дихлорметане) с получением целевого продукта (0,12 г, 71%).

ЖХМС вычислено для C₂₂H₂₈N₅O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 426,2; найдено: 426,0.

Стадия 2. {^[Транс^Даминометил^иклогексилфШ-имидазо^ДЛЕиено^Д-^пиридин^ил} ацетонитрил 6ис-(Ж1) ({транс-4-[2-(цианометил)- Ш-имидазо [4,5Л]тиено [3,2Ф]пиридин-1 ил]циклогексил}метил)карбамат (0,12 г, 0,28 ммоль) обрабатывают 4,0 М хлороводорода в диоксане (0,5 мл) в метиленхлориде (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество фильтруют, промывают ДХМ, метанолом и сушат на воздухе с получением целевого продукта (0,10 г, 77%).

- 100 031882

ЖХМС вычислено для Ci7H₂oN₅S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 326,1; найдено: 326,0.

Стадия 3. Метил({транс-4-[2-(цианометил)-1Н-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил] циклогексил } метил)карбамат.

К раствору {ЬЦрансЛДаминометил^иклогексилфШ-имидазо^Д-бЦиено^Д-^пиридин^ил} ацетонитрила (9,5 мг, 0,029 ммоль) и триэтиламина (20 мкл, 0,14 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют метилхлорформиат (2,7 мкл, 0,035 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (1,4 мг, 12%).

ЖХМС вычислено для C₁₉H₂₂N₅O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 384,1; найдено: 384,0. Пример 87. Этил({ транс-4 -[2-(цианометил)- Ш-имидазо [4,5-d] тиено [3,2-b] пиридин-1 ил] циклогексил } метил)карбамат

К раствору {ПЦрансЛДаминометил^иклогексилфШ-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридин^ил} ацетонитрила (9,5 мг, 0,029 ммоль) и триэтиламина (20 мкл, 0,14 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют этилхлорформиат (3,3 мкл, 0,035 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (1,9 мг, 16%).

ЖХМС вычислено для C20H24N5O2S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 398,2; найдено: 397,8.

Пример 8 8. Изопропил({ транс-4-[2-(цианометил)- Ш-имидазо [4,5-d] тиено [3,2-b] пиридин-1 ил] циклогексил } метил)карбамат

О

К раствору {ПЦрансЛДаминометил^иклогексилфШ-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридин^ил} ацетонитрила (9,5 мг, 0,029 ммоль) и триэтиламина (20 мкл, 0,14 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют 1,0 М изопропилхлорформиат в толуоле (35 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (1,5 мг, 12%).

ЖХМС вычислено для C₂₁H₂₆N₅O₂S (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 412,2; найдено: 412,1.

Пример 89. N-( { Транс-4 -[2-(цианометил)- Ш-имидазо [4,5-d] тиено [3,2-b] пиридин-1 ил] циклогексил } метил )пропанамид

К раствору {ПЦрансЛДаминометил^иклогексилфШ-имидазо^Д^тиено^Д-^пиридин^ил} ацетонитрила (9,5 мг, 0,029 ммоль) и триэтиламина (20 мкл, 0,14 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют пропаноилхлорид (3,0 мкл, 0,035 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем отгоняют легкие фракции до сухого состояния и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (1,1 мг, 9,9%).

ЖХМС вычислено для C20H24N5OS (M+H)⁺: соотношение массы и заряда = 382,2; найдено: 382,1.

- 101 031882

Пример 90. {1-[Транс-4-(цианометил)циклогексил]-1И-имидазо[4,5-0]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил} ацетонитрил

У-N

N

Смесь 2-цианоацетамида (11 мг, 0,13 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (21 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (0,13 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (55 мкл) и добавляют к суспензии {транс-4-[(6-аминотиено[3,2-Ь]пиридин-7ил) амино] циклогексил} ацетонитрила (8,9 мг, 0,031 ммоль) в этаноле (0,20 мл). Смесь перемешивают при 85°C, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч. Смесь очищают препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,05% ТФУ, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (2,7 мг, 26%) в виде соли ТФУ.

ЖХМС вычислено для C₁₈H₁₈N₅S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 336,1; найдено: 336,0.

Пример 91. {(2R,5S)-5-[2-(Гидроксиметил)-1И-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил]тетрагидро2И-пиран-2-ил} ацетонитрил

Смесь 2-гидроксиацетамида (93,3 мг, 1,24 ммоль) и триэтилоксония тетрафторбората (234 мг, 1,23 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этаноле (0,7 мл) и добавляют к суспензии {^)-5-[(6-аминотиено[3,2Ь]пиридин-7-ил)амино]тетрагидро-2И-пиран-2-ил}ацетонитрила (101 мг, 0,350 ммоль) в этаноле (2,6 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°C, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат разбавляют метанолом и очищают препаративной ЖХМС (колонка XBridge C18, элюация с градиентом смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,1% аммония гидроксида, при скорости потока 60 мл/мин) с получением целевого продукта (40 мг, 35%).

ЖХМС вычислено для C₁₆H₁₇N₄O₂S (M+H)+: соотношение массы и заряда = 329,1; найдено: 329,1.

¹H ЯМР (ДМСОЧ, 500 МГц) δ 8,98 (с, 1H), 8,04 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,69 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,89 (с, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,87 (с, 2H), 4,28 (м, 1H), 4,18-4,11 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 2,95 (дд, J=17,0, 4,3 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=17,0, 6,6 Гц, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,49 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,06 (м, 1H) м.д.

Пример А. Анализ киназы JAK in vitro.

Соединения по настоящему изобретению были протестированы относительно ингибирующей активности на мишенях JAK согласно следующему анализу in vitro, описанному в Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Каталитические домены jAk1 (ак 837-1142), JAK2 (ак 828-1132) и JAK3 (ак 781-1124) человека экспрессируют, используя бакуловирус в клетках насекомого, и очищают. Каталитическую активность JAK1, JAK2 или JAK3 анализируют, измеряя фосфорилирование биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид выявляют методом гомогенной флуоресценции с временным разрешением (ГФВР). IC₅₀ соединений измеряют для каждой киназы в реакционном объеме 40 мкл, который содержит фермент, АТФ и 500 нМ пептида в 50 мМ буфера Трис (pH 7,8), содержащего 100 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ и 0,1 мг/мл (0,01%) БСА. В случае измерения IC₅₀ порядка 1 мМ, концентрация АТФ в реакционной смеси составляет 1 мМ. Реакцию осуществляют при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего останавливают с помощью 20 мкл 45 мМ ЭДТА, 300 нМ стрептавидина-аллофикоцианина (SA-APC), 6 нМ Eu-Py20 в буфере анализа (Perkin Elmer, Бостон, Массачусетс). Связывание с меченным европием антителом происходит в течение 40 мин, и сигнал ГФВР измеряют на устройстве для считывания планшетов PHERA star (BMG, Кэри, Северная Каролина). Каждое соединение из примеров было протестировано в анализе примера А (см. таблицу относительно данных соединений из примеров, протестированных в анализе примера А в 1 мМ АТФ).

- 102 031882

Пример	JAK1 1С50 (нМ)	JAK2 1С50 (нМ)	JAK2/JAK1
1	+ +	+ + + + +	>3
2	+	+ +	>10
3	+ +	+ + + + +	>10
4	+	+ + +	>10
5	+	+ + + + +	>10
6	+++	+ + + + +	>6
7	+	+ + +	>10
8	+	+ +	>10
9 (1-й пик)	+++++	+ + + + +
9 (2-й пик)	+ +	+ + + + +	>10
10	+	+ +	>10
11	+	+ + + + +	>10
12	+	+ + +	>10
13	+	+ + + +	>10
14	+ +	+ + + + +	>5
15	+++	+ + + + +	>9
16	+ +	+ + + +	>10
17	+	+ +	>10
18	+	+ +	>10
19	++	+++++	>10
20	+	+ +	>10
21	++	+++++	>10
22	++	+++++	>4
23	+	+ +	>10
24 (1-й пик)	+	++++	>10
24 (2-й пик)	+ +	++++	>10
25	+	+ +	>6

- 103 031882

26	+	+ +	>10
27	+	++	>10
28	+ + +	+++++	>7
29	+ +	+++	>9
30 (1-й пик)	+ +	++++	>2
30 (2-й пик)	+++	+++++	>10
31	++	+++++	>10
32	+	++++	>10
33	+	++	>7
34	+ +	+++	>10
35	+	++++	>10
36 (1-й пик)	+	++++	>10
36 (2-й пик)	+	+ +	>10
37 (1-й пик)	++	+++++	>10
37 (2-й пик)	+	+ +	>10
38	+	+	>10
39	+	+ +	>10
40 (1-й пик)	+	++	>10
40 (2-й пик)	++++	+++++
41 (1-й пик)	+	+ +	>10
41 (2-й пик)	++++	+++++
42	+	+ +	>10
43	+	++	>10
44	+ +	+++++	>10
45	+	++++	>10
46	+	+ +	>3
47	+	++	>10
48	+	+	>7
49	++	+++++	>10
50	+ +	+++++	>10
51	++	++++	>10
52	+ +	+++++	>10
53	+ +	+++++	>10
54	++	+++++	>10

- 104 031882

55	+ +	+++++	>10
56	+ +	+++++	>10
57	+	++++	>10
58	+	+++++	>10
59	+ +	+++++	>10
60	++	+++++	>10
61	+ +	+++++	>10
62	+ +	++++	>10
63	+++	+++++	>6
64	+	+++++	>10
65	+ +	+++++	>10
66	++	+++++	>10
67	+ +	++++	>10
68	+	+++	>10
69	+ +	+++++	>10
70	++	++++	>10
71	+	+ +	>10
72 (2-й пик)	+	++	>5
73	+	+ +	>10
74	+ +	+++++	>10
75	+	+++	>10
76	+	+++	>10
77	+	+	>5
78	+	+ +	>10
79	+	+++	>10
80	+	+++	>10
81	+	++++	>10
82	+	+ +	>10
83	+	++	>10
84	+	+ +	>10
85	+	+++++	>10
86	+	++	>10
87	+	++	>10
88	+	+++++	>10
89	+	+ + + +	>10
90	+	+ +	>10
91	+	++	>10

+ указывает на IC₅₀<100 нМ.

++ указывает на IC₅₀<1000 нМ.

+++ указывает на IC₅₀<2000 нМ.

++++ указывает на IC₅₀>2000 нМ.

+++++ указывает на то, что значение IC₅₀ выше, чем самая высокая из протестированных концентраций.

Пример В. Клеточные анализы.

Линиями раковых клеток, рост которых зависит от цитокинов и, следовательно, от трансдукции сигнала JAK/STAT, может быть покрыт планшет с плотностью 6000 клеток/лунку (96-.чуночный формат планшета) в RPMI 1640, содержащей 10% сыворотки телячьего эмбриона (СТЭ) и 1 нг/мл подходящего цитокина. Соединения могут быть добавлены к клеткам в ДМСО/среде (конечная концентрация 0,2% ДМСО) и инкубированы в течение 72 ч при 37°C, 5% CO₂. Влияние соединения на жизнеспособность

- 105 031882 клеток оценивают, используя люминесцентный анализ жизнеспособности клеток CellTiter-Glo (Promega), с последующей количественной оценкой TopCount (Perkin Elmer, Бостон, Массачусетс). Потенциальные нецелевые эффекты соединений измеряют параллельно с использованием линии не-JAK клеток с таким же считыванием данных анализа. Все эксперименты обычно выполняют в двух экземплярах.

Упомянутые выше линии клеток могут также использоваться для исследования воздействия соединений на фосфорилирование JAK киназ или потенциальных субстратов ниже в биохимическом пути, таких как белки STAT, Akt, Shp2 или Erk. Эти эксперименты могут выполнять после лишения цитокина на протяжении ночи, с последующей короткой предварительной инкубацией с соединением (2 ч или менее) и цитокиновой стимуляцией в течение около 1 ч или менее. Затем белки экстрагируют из клеток и анализируют методами, знакомыми специалистам в данной области техники, включая вестерн-блоттинг или ТИФА с использованием антител, которые могут дифференцировать между фосфорилированным и общим белком. В указанных экспериментах могут использоваться нормальные или раковые клетки, чтобы исследовать воздействие соединений на биологию выживания клетки опухоли или на медиаторы воспалительного заболевания. Например, относительно последнего, цитокины, такие как IL-6, IL-12, IL-23 или IFN, могут использоваться для стимулирования активации JAK, что ведет к фосфорилированию белка(ов) STAT и потенциально к транскрипциональным профилям (которые оценивают методом массива или технологией кПЦР) или выработке и/или секреции белков, таких как IL-17. Способность соединений подавлять эти опосредованные цитокином эффекты может быть измерена с использованием методов, широко известных специалистам в данной области техники. Для оценки влияния соединения на JAK2 первичные клетки или линии клеток могут быть стимулированы JAK2-зависимыми факторами роста, такими как GM-CSF или Тро, белки, экстрагированы из клеток и проанализированы методами, знакомыми специалистам в данной области техники, включая вестерн-блоттинг или ТИФА с использованием антител, которые могут дифференцировать между фосфорилированным и общим белком.

Соединения по изобретению дополнительно могут быть протестированы на клеточных моделях, разработанных с целью оценки их эффективности и активности против мутантных JAK, например с мутацией JAK2V617F, найденной при миелоидных пролиферативных расстройствах. В таких экспериментах часто применяют цитокинзависимые клетки гематологической клеточной линии (например, BaF/3), в которой эктопически экспрессируются JAK киназы дикого типа или мутантные (James, C., et al. Nature, 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC, 280:41893-41899). Конечные точки включают воздействие соединений на выживание, пролиферацию клеток и фосфорилированные белки JAK, STAT, Akt или Erk.

Некоторые соединения по изобретению могут быть оценены относительно их активности подавления пролиферации Т-клеток. В качестве такого анализа может рассматриваться анализ запускаемой вторым цитокином (т.е. JAK) пролиферации, а также упрощенный анализ иммуносупрессии или ингибирования иммунной активации. Ниже приведен короткий набросок того, каким образом могут выполняться данные эксперименты. Моноядерные клетки периферической крови (МКПК) получают из образцов цельной крови человека с применением способа отделения Ficoll Hypaque, и Т-клетки (фракция 2000) могут быть получены из МКПК сцеживанием. Свежевыделенные Т-клетки человека могут содержаться в питательной среде (RPMI 1640 с добавлением 10% сыворотки телячьего эмбриона, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) с плотностью 2х10⁶ клеток/мл при температуре 37°C до 2 дней. Для анализа стимулированной IL-2 пролиферации Т-клетки вначале обрабатывают фитогемагглютинином (ФГА) в конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 ч. После однократного промывания ФСБ 6000 клеток/лунку наносят на 96-луночные планшеты и обрабатывают соединениями в различных концентрациях в питательной среде в присутствии 100 ед./мл IL-2 человека (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Израиль). Планшеты инкубируют при 37°C в течение 72 ч и индекс пролиферации оценивают с применением люминесцентных реактивов CellTiter-Glo, следуя предложенному производителем протоколу (Promega; Мэдисон, Висконсин).

Пример С. Противоопухолевая эффективность in vivo.

Соединения по изобретению могут быть оценены на моделях ксенотрансплантата опухоли человека у иммуноскомпрометированных мышей. Например, канцерогенный вариант линии клеток плазмацитомы INA-6 могут применять для подкожной инокуляции мышам SCID (Burger, R., et al. Hematol. J. 2:42-53, 2001). В дальнейшем несущие опухоль животные могут быть рандомизированы в группы лечения лекарственным средством или растворителем, и различные дозы соединений могут быть введены любым количеством обычных способов, включая пероральный, внутрибрюшинный или непрерывную инфузию с применением имплантируемых насосов. Рост опухоли отслеживают во времени с помощью штангенциркуля. В дальнейшем образцы опухоли могут быть отобраны для анализа в любое время после начала лечения, как изложено выше (пример В), чтобы оценить влияние соединения на активность JAK и нижележащих путей проведения сигнала. Кроме того, селективность соединения(й) может быть оценена с применением моделей ксенотрансплантата опухоли, которые запускаются другими, известными киназами (например, Bcr-AN), таких как модель опухоли K562.

- 106 031882

Пример D. Тест кожной реакции контактной гиперчувствительности по замедленному типу у мышей.

Соединения по изобретению дополнительно могут быть протестированы относительно их эффективности (ингибирование мишеней JAK) на тестовой модели запускаемой Т-клетками замедленной гиперчувствительности у мышей. Кожная реакция контактной гиперчувствительности по замедленному типу (ГЗТ) у мышей считается валидной моделью клинического контактного дерматита и других опосредованных Т-лимфоцитами иммунных расстройств кожи, таких как псориаз (Immunol Today. 1998 Jan; 19(1):37-44). Многочисленные характеристики объединяют ГЗТ у мышей с псориазом, в том числе иммунный инфильтрат, сопутствующее повышение уровня воспалительных цитокинов и гиперпролиферация кератиноцитов. Кроме того, многие классы агентов, эффективных при лечении псориаза в клинике, также являются эффективными ингибиторами реакции ГЗТ у мышей (Agents Actions. 1993 Jan; 38 (12):116-21).

В 0- и 1-й дни мышей Balb/c сенсибилизируют местным нанесением на выбритое брюхо антигена 2,4-динитро-фторбензола (ДНФБ). На 5-й день измеряют толщину ушей с помощью инженерного микрометра. Результаты измерения регистрируют и применяют в качестве начального уровня. Затем оба уха животных нагружают местным нанесением ДНФБ в общей дозе 20 мкл (10 мкл на внутреннюю часть и 10 мкл на внешнюю часть ушной раковины) с концентрацией 0,2%. Через 24-72 ч после нагрузки уши снова измеряют. Лечение исследуемыми соединениями проводят в течение фаз сенсибилизации и нагрузки (с дня -1 до дня 7) или до и в течение фазы нагрузки (обычно начиная со второй половины дня 4 до дня 7). Лечение исследуемыми соединениями (в разных концентрациях) проводят системно или местно (местное нанесение лекарственного средства на уши). На эффективность исследуемых соединений указывает уменьшение припухлости уха по сравнению с отсутствием лечения. Соединения, вызывающие уменьшение на 20% или более, считаются эффективными. В некоторых экспериментах мышей нагружают без сенсибилизации (отрицательный контроль).

Ингибирующий эффект (подавление активации путей JAK-STAT) исследуемых соединений может быть подтвержден иммуногистохимическим анализом. Активация пути(ей) JAK-STAT приводит к образованию и транслокации функциональных факторов транскрипции. В дальнейшем, приток иммунных клеток и увеличенная пролиферация кератиноцитов также должны обеспечивать уникальные изменения профиля экспрессии в ухе, которые могут быть исследованы и определены количественно. Фиксированные в формалине и залитые парафином срезы уха (образцы отобраны после фазы нагрузки в модели ГЗТ) подвергают иммуногистохимическому анализу с применением антитела, которое специфично взаимодействует с фосфорилированным STAT3 (клон 58Е12, Cell Signaling Technologies). Уши мыши обрабатывают исследуемыми соединениями, растворителем или дексаметазоном (клинически эффективное лечение для псориаза) или оставляют без лечения в модели ГЗТ для сравнения. Исследуемые соединения и дексаметазон могут продуцировать сходные транскрипциональные изменения, как качественно, так и количественно, а также исследуемые соединения и дексаметазон могут уменьшать количество инфильтрующих клеток. Системное и местное применение исследуемых соединений может вызывать ингибирующий эффект, т.е. уменьшение количества инфильтрующих клеток и ингибирование транскрипциональных изменений.

Пример Е. Противовоспалительная активность in vivo.

Соединения по изобретению могут быть оценены на моделях грызунов или не грызунов, разработанных для воспроизведения единичной или комплексной реакции воспаления. Например, модели артрита у грызунов могут применять для оценки терапевтического потенциала соединений, вводимых превентивно или терапевтически. Эти модели включают, без ограничений, индуцированный коллагеном артрит у мышей или крыс, индуцированный адъювантом артрит у крыс и артрит, индуцированный антителом к коллагену. Кроме того, аутоиммунные заболевания, в том числе, без ограничений, рассеянный склероз, сахарный диабет I типа, увеоретинит, тиреоидит, миастения, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардиты, сенсибилизация дыхательных путей (астма), волчанка или колит, могут использоваться для оценки терапевтического потенциала соединений по изобретению. Эти модели хорошо изучены в сообществе исследователей и знакомы специалистам в данной области техники (Current Protocols in Immunology, vol. 3, Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003).

Пример F. Животные модели для лечения сухости глаз, увеита и конъюнктивита.

Агенты могут быть оценены на одной или более доклинических моделей сухости глаз, известных специалистам в данной области техники, в том числе, без ограничения, модель с применением конканавалина А (CoпA) на слезной железе кролика, скополаминовая модель (подкожная или трансдермальная) на мышах, модель на слезной железе мыши с применением ботулотоксина или любая из целого ряда спонтанных аутоиммунных моделей у грызунов, которые приводят к дисфункции глазной железы (например, NOD-SCID, MRL/lpr или NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research, 2004, 79, 613-621 и Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger, 2008, 41, 298-312, каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки в полном объеме). Конечные точки в этих моделях могут включать гистопатологию глазных желез и глаза (роговая оболочка и т.п.), а также классическую пробу Ширмера

- 107 031882 или ее модифицированные версии (Barabino et al.), в которых измеряют выработку слезной жидкости.

Активность может быть оценена при введении доз несколькими способами (например, системно или местно), которое может начинаться до или после начала измеримого заболевания.

Агенты могут быть оценены на одной или более доклинических моделей увеита, известных специалистам в данной области техники. Они включают, без ограничения, модели экспериментального аутоиммунного увеита (ЭАУ) и индуцированного эндотоксином увеита (ИЭУ). Эксперименты ЭАУ могут быть выполнены на кролике, крысе или мыши, и могут включать пассивную или активную иммунизацию.

Например, любой из множества антигенов сетчатки может использоваться для сенсибилизации изобретения животных к соответствующему иммуногенному средству, после чего глаза животных могут быть нагружены тем же антигеном. Модель ИЭУ является более острой и включает местное или системное введение липополисахаридов в сублетальных дозах. Конечные точки моделей ИЭУ и ЭАУ могут включать, среди прочего, фундоскопическое обследование и гистопатологию. Эти модели рассмотрены Smith et al. (Immunology and Cell Biology, 1998, 76, 497-512, которая включена в данное описание посредством ссылки в полном объеме). Активность оценивают при введении доз несколькими способами (например, системно или местно), которое может начинаться до или после появления измеримого заболевания. Кроме того, в некоторых моделях, перечисленных выше, может развиваться склерит/эписклерит, хориоидит, циклит или воспаление радужной оболочки глаза, и, таким образом, они являются пригодными для исследования потенциальной активности соединений для терапевтического лечения указанных заболеваний.

Дополнительно, агенты могут быть оценены в одной или более доклинических моделей конъюнктивита, известных специалистам в данной области техники. Они включают, без ограничения, модели на грызунах с применением морской свинки, крысы или мыши. Модели на морской свинке включают модели с применением активной или пассивной иммунизации и/или иммунных протоколов нагрузки антигенами, такими как яичный белок или амброзия (рассмотрены в Groneberg, D.A., et al., Allergy, 2003, 58, 1101-1113, которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме). Модели на крысе и мыши по общему дизайну сходны с моделями на морской свинке (также рассмотрены Groneberg). Активность оценивают при введении доз несколькими способами (например, системно или местно), которое может начинаться до или после появления измеримого заболевания. Конечные точки для такого исследования могут включать, например, гистологический, иммунологический, биохимический или молекулярный анализ глазных тканей, таких как конъюнктива.

Пример G. Защита кости in vivo.

Соединения могут быть оценены на различных доклинических моделях остеопении, остеопороза или резорбции кости, известных специалистам в данной области техники. Например, грызуны с удаленными яичниками могут быть использованы для оценки способности соединений воздействовать на признаки и маркеры ремоделирования и/или плотности кости (W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме). Альтернативно, плотность и архитектура кости могут быть оценены в контроле или леченных соединением грызунах на моделях индуцированной лечением (например, глюкокортикоидом) остеопении (Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; и там же 58(11), 1674-1686; обе из которых включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме). Кроме того, влияние соединений на резорбцию и плотность кости может поддаваться оценке на моделях артрита у грызунов, обсуждавшихся выше (пример Е). Конечные точки для всех указанных моделей могут варьировать, но часто включают гистологическую и радиологическую оценку, а также иммуногистологию и подходящие биохимические маркеры ремоделирования кости.

Различные модификации изобретения, в дополнение к описанным в настоящем документе, будут очевидны для специалистов в данной области техники из вышеизложенного описания. Такие модификации также находятся в пределах контекста прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в настоящем документе, включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.

Claims (36)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы Ша или ШЬ:

   или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, OR^a и NR^cS(=O)2R^b; причем каждый из R^a и R^c независимо выбран из Н и С1-3алкила и каждый R^b независимо выбран из С1-3алкила;

   Су⁴ выбран из С_3-10циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем указанные С_3-10циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что 3-10-членный гетероциклоалкил не является насыщенной гетероциклоалкильной группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

   Су^4а выбран из С_3-10циклоалкилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, причем указанные С_3-10циклоалкилен и 3-10-членный гетероциклоалкилен необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что 3-10-членный гетероциклоалкилен не является насыщенной гетероциклоалкиленовой группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

   Су⁵ выбран из С_6-10арила, С_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклоалкила, причем указанные С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³²;

   каждый R³¹ независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, HO-C_1-3алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкил аминосульфонила и С_1-3алкилсульфонила; и каждый R³² независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, HO-C_1-3алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3алкил)амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила;

   где циклоалкил обозначает неароматический циклический углеводородный фрагмент, который необязательно может содержать одну или более алкениленовых групп как часть структуры кольца;

   арил обозначает моноциклический или полициклический ароматический углеводород;

   гетероарил обозначает моноциклический или полициклический ароматический углеводородный фрагмент, содержащий в кольце один или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода; и гетероциклоалкил обозначает неароматическую, насыщенную или частично ненасыщенную систему колец, которая содержит в кольце 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода.
2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой -CH2-OH, -CH(CH₃)-OH или -CH₂-NHSO₂CH₃.
3. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Cy⁴ представляет собой тетрагидро-2И-пирановое кольцо, которое необязательно замещено одной или двумя независимо выбранными группами R³¹.
4. 4. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су^4а выбран из циклопропилена, циклобутилена, циклопентилена, циклогексилена и циклогептилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹.
5. 5. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су^4а выбран из циклогексилена, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя независимо выбранными группами R³¹.
6. 6. Соединение по любому из пп.1, 2, 4 и 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су⁵ представляет собой пиридиновое кольцо, пиразольное кольцо или триазольное кольцо, каждое из которых необязательно замещено одной или двумя независимо выбранными группами R³².
7. 7. Соединение по любому из пп.1, 2 и 4-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су⁵ представляет собой 1И-1,2,4-триазолил.

   - 109 031882
8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой соединение формулы IIIa, где

   R² представляет собой -CH2-OH, -СН(СНз)-ОН или -CH2-NHSO2CH3;

   Су⁴ выбран из С_3-10циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 3-10членный гетероциклоалкил не является насыщенной гетероциклоалкильной группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце; и каждый R³¹ независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, HO-С^алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3 алкил )амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила.
9. 9. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой соединение формулы IIIb, где

   R² представляет собой -CH2-OH, -CH(CH3)-OH или -CH2-NHSO2CH3;

   Су^4а выбран из С_3-10циклоалкилена и 3-10-членного гетероциклоалкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹, при условии, что указанный 310-членный гетероциклоалкилен не является насыщенной гетероциклоалкиленовой группой, которая содержит один или более атомов азота в кольце;

   Су⁵ выбран из 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³²;

   каждый R³¹ независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, I Ю-С_1-3алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3 алкил )амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила; и каждый R³² независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, I Ю-С|_-3алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3 алкил )амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила.
10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

    R² представляет собой -CH2-OH, -CH(CH3)-OH или -CH2-NHSO2CH3;

    Су⁴ выбран из циклогексилена и 2H-тетрагидрофуранового кольца, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

    Су^4а выбран из циклогексилена и 2H-тетрагидрофуранового кольца, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³¹;

    Су⁵ выбран из 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R³²;

    каждый R³¹ независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, I Ю-С_1-3алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3 алкил )амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила; и каждый R³² независимо выбран из CN, OH, F, Cl, С_1-3алкила, С_1-3галогеналкила, циано-С_1-3алкила, HO-С^алкила, амино, С_1-3алкиламино и ди(С_1-3алкил)амино, причем указанные С_1-3алкил и ди(С_1-3 алкил )амино необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, С_1-3алкиламиносульфонила и С_1-3алкилсульфонила.
11. 11. Соединение по п.1, представленное формулой Ша

    R;

    N.

    N

    Ша или его фармацевтически приемлемая соль.
12. 12. Соединение по п.1, представленное формулой IIIb

    - 110 031882

    t или его фармацевтически приемлемая соль.
13. 13. Соединение по п.1, выбранное из (1К)-1-{1-[(38)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил}этанола;

    (транс-4-{2-[( 1R)-1 -гидроксиэтил] -1 Н-имидазо [4,5-б]тиено [3,2-Ь]пиридин-1ил} циклогексил) ацетонитрила;

    транс-4-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил}циклогексанола; (^)-1-(1-{транс-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]циклогексил}-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2Ь]пиридин-2-ил)этанола;

    (1R)-1-(1- {транс-4-[2-(метилсульфонил)этил]циклогексил }-1Н-имидазо [4,5-б]тиено [3,2-Ь]пиридин2-ил)этанола;

    (^)-1-{1-[цис-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил}этанола;

    цис-4-{2-|(1И)- 1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо [4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил}циклогексанкарбонитрила;

    3-(транс-4-{2-[( 1R)-1 -гидроксиэтил] -1 Н-имидазо [4,5-б]тиено [3,2-Ь]пиридин-1 ил}циклогексил)пропаннитрила;

    (транс-4-{2-[( 1R)-1 -гидроксиэтил] -1 Н-имидазо [4,5-б]тиено [3,2-Ь]пиридин-1ил}циклогексил)ацетонитрила;

    (^)-1-{1-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил}этанола;

    (^)-1-{1-[транс-4-(фторметил)циклогексил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил}этанола; (^)-1-(1-циклогексил-1Н-имидазо [4,5-б]тиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил)этанола;

    1-(транс-4-{2-[(^)-1 -гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил}циклогексил)-Нметилметансульфонамида;

    {транс-4-[2-(гидроксиметил)-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил]циклогексил} ацетонитрила;

    Н-({1-[транс-4-(цианометил)циклогексил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-2ил}метил)метансульфонамида;

    (^)-1-{1-[(38)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2Ь]пиридин-2-ил}этанола;

    ((2^58)-5-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил}тетрагидро-2Нпиран-2-ил)ацетонитрила;

    ((28,58)-5-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил}тетрагидро-2Нпиран-2-ил)ацетонитрила;

    N-(( 1-((28)-бицикло [2,2,1]гептан-2-ил)- 1Н-имидазо [4,5-б]тиено [3,2-Ь]пиридин-2ил)метил)метансульфонамида и (транс-4-{7-[(^)-1-гидроксиэтил]-8Н-пирроло[2,3-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-8ил}циклогексил)ацетонитрила, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. 14. Соединение по п.1, выбранное из (1 -гидрокси-4- {2-[(1R)-1 -гидроксиэтил] - 1Н-имидазо [4,5 -б]тиено [3,2-Ь]пиридин-1 ил}циклогексил)ацетонитрила;

    3-(3-{2-[(1R)-1 -гидроксиэтил] -1 Н-имидазо [4,5-б]тиено [3,2-Ь]пиридин-1ил}циклогексил)пропаннитрила;

    [(1^2^48)-2-гидрокси-4-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-б]тиено[3,2-Ь]пиридин-1ил)циклогексил]ацетонитрила;

    [(1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-(2-метил-1H-имидазо [4,5-б]тиено [3,2-Ь]пиридин-1ил)циклогексил]ацетонитрила;

    [(1 ^2^48)-4-(2-этил-1Н-имидазо [4,5-б]тиено [3,2-Ь]пиридин-1-ил)-2метоксициклогексил]ацетонитрила;

    [(1S,2S,4R)-4-(2-этил-1H-имидазо[4,5-d]тиено[3,2-Ь]пиридин-1-ил)-2метоксициклогексил]ацетонитрила;

    ((1^2^48)-2-гидрокси-4-{2-[(^)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4,5^]тиено[3,2-Ь]пиридин-1- 111 031882 ил}циклогексил)ацетонитрила;

    ((18.2Б.4К)-2-гидрокси-4-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1ил}циклогексил)ацетонитрила;

    ((1К.28.4Б)-2-гидрокси-4-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1ил}циклогексил)ацетонитрила;

    ((1Б.2К.4К)-2-гидрокси-4-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1ил}циклогексил)ацетонитрила;

    [(2К.5Б)-5-(2-метил-1Н-имидазо[4.5-б]тиено [3,2-Ъ]ииридин-1-ил)тетрагидро-2Н-ииран-2ил]ацетонитрила;

    [(2И.5Б)-5-(2-этил-1Н-имидазо [4.5-б]тиено [3,2-Ъ]ииридин-1-ил)тетрагидро-2Н-ииран-2ил]ацетонитрила;

    [(1К.28.4Б)-4-(2-этил-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1-ил)-2гидроксициклогексил]ацетонитрила;

    [(1Б.2К.4К)-4-(2-этил-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1-ил)-2гидроксициклогексил]ацетонитрила;

    [(1К.28.4Б)-4-(2-метил-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1-ил)-2гидроксициклогексил]ацетонитрила;

    [(1Б.2К.4К)-4-(2-метил-1Н-имидазо [4.5-б]тиено [3,2-Ъ]ииридин-1 -ил)-2гидроксициклогексил]ацетонитрила;

    [(2К.5Б)-5-(2-изоироиил-1Н-имидазо [4.5-б]тиено [3,2-Ъ]ииридин-1 -ил)тетрагидро-2Н-ииран-2ил]ацетонитрила;

    ((2Б.5К)-5-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1-ил}тетрагидро-2Нииран-2-ил)ацетонитрила;

    ((2К.58)-5-{2-[(1Б)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1-ил}тетрагидро-2Нииран-2-ил)ацетонитрила;

    [транс-4-(2-этил-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1-ил)циклогексил]ацетонитрила;

    [транс-4-(2-метил-1Н-имидазо [4.5-б]тиено [3,2-Ъ]ииридин-1-ил)циклогексил]ацетонитрила; ((1К.3Б)-3-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1ил}циклоиентил)ацетонитрила;

    ((1К.2К.4Б)-2-амино-4-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1ил}циклогексил)ацетонитрила и {(2К.5Б)-5-[2-(1-фторэтил)-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1-ил]тетрагидро-2Н-ииран-2ил}ацетонитрила, или его фармацевтически ириемлемая соль.
15. 15. Соединение ио п.1, выбранное из {(2К.58)-5-[2-(цианометил)-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1-ил]тетрагидро-2Н-ииран-2- ил}ацетонитрила;

    {(28.58)-5-[2-(цианометил)-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1-ил]тетрагидро-2Н-ииран-2ил}ацетонитрила;

    {1-[транс-4-(цианометил)циклогексил]-1Н-имидазо |4.5-б|тиено [3,2-Ъ]ииридин-2-ил}ацетонитрила и {(2К.58)-5-[2-(гидроксиметил)-1Н-имидазо[4.5-б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1-ил]тетрагидро-2Н-ииран-2ил}ацетонитрила.

    или его фармацевтически ириемлемая соль.
16. 16. Соединение ио и.1. иредставляющее собой ((2К.5Б)-5-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4.5б]тиено[3.2-Ъ]ииридин-1-ил}тетрагидро-2Н-ииран-2-ил)ацетонитрил или его фармацевтически ириемлемую соль.
17. 17. Соединение ио и.1. иредставляющее собой ((2К.5Б)-5-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4.5б]тиено [3.2-Ъ]ииридин-1 -ил}тетрагидро-2Н-ииран-2-ил)ацетонитрил.
18. 18. Соединение ио и.1. иредставляющее собой ((2К.5Б)-5-{2-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1Н-имидазо[4.5б]тиено [3.2-Ъ]ииридин-1 -ил}тетрагидро-2Н-ииран-2-ил)ацетонитрил моногидрат.
19. 19. Фармацевтическая комиозиция. содержащая соединение ио любому из ии.1-18 или его фармацевтически ириемлемую соль и фармацевтически ириемлемый носитель.
20. 20. Сиособ ингибирования активности JAK1. включающий ириведение JAK1 в контакт с соединением ио любому из ии.1-18 или его фармацевтически ириемлемой солью.
21. 21. Сиособ ио и.20. отличающийся тем. что указанное соединение или его фармацевтически ириемлемая соль являются селективными в отношении JAK1 ио сравнению с JAK2.
22. 22. Сиособ лечения аутоиммунного заболевания. рака. миелоиролиферативного расстройства. восиалительного заболевания. заболевания костной резорбции или отторжения органного трансилантата у иациента. который нуждается в таком лечении. включающий введение указанному иациенту тераиевтически эффективного количества соединения ио любому из ии.1-18 или его фармацевтически ириемлемой соли.
23. 23. Сиособ ио и.22. отличающийся тем. что указанное аутоиммунное заболевание иредставляет со-

    - 112 031882 бой кожное расстройство, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный артрит, диабет I типа, волчанку, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, миастению, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит или аутоиммунное заболевание щитовидной железы.
24. 24. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит.
25. 25. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное аутоиммунное заболевание представляет собой кожное расстройство.
26. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанное кожное расстройство представляет собой атопический дерматит, псориаз, кожную сенсибилизацию, раздражение кожи, кожную сыпь, контактный дерматит или аллергическую контактную сенсибилизацию.
27. 27. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой солидную опухоль.
28. 28. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак молочной железы, рак легкого, рак щитовидной железы, саркому Капоши, болезнь Кастлемана или рак поджелудочной железы.
29. 29. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой лимфому, лейкоз или множественную миелому.
30. 30. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное миелопролиферативное расстройство представляет собой истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ), первичный миелофиброз (ПМФ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), гиперэозинофильный синдром (ГЭС), идиопатический миелофиброз (ИМФ) или системный мастоцитоз (СМ).
31. 31. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное миелопролиферативное расстройство представляет собой миелофиброз.
32. 32. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное миелопролиферативное расстройство представляет собой первичный миелофиброз (ПМФ).
33. 33. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное миелопролиферативное расстройство представляет собой миелофиброз после истинной полицитемии (пост-ИП МФ).
34. 34. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное миелопролиферативное расстройство представляет собой миелофиброз после эссенциальной тромбоцитемии (пост-ЭТ МФ).
35. 35. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанное заболевание костной резорбции представляет собой остеопороз, остеоартрит, костную резорбцию, связанную с гормональным дисбалансом, костную резорбцию, связанную с гормональной терапией, костную резорбцию, связанную с аутоиммунным заболеванием, или костную резорбцию, связанную с раком.
36. 36. Способ лечения миелодиспластического синдрома у пациента, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.