TW202330623A - 抗突變鈣網伴護蛋（ｃａｌｒ））抗體及其用途 - Google Patents
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Abstract
揭示了抗突變鈣網伴護蛋白(mutCALR)抗體。亦揭示了相關核酸、載體、細胞、套組及醫藥組合物。亦揭示了用抗mutCALR抗體治療或診斷骨髓增生性腫瘤之方法。
Description
鈣網伴護蛋白(CALR)為一種高度保守之伴護蛋白，主要存在於內質網中，且參與多種細胞過程，包括蛋白質折疊、鈣恆定、細胞黏附及整合素傳訊。CALR亦存在於細胞核中，表明它可能在轉錄調控中發揮作用。已在骨髓增生性腫瘤患者中鑑別出CALR基因突變。
本揭露至少部分係基於對突變CALR(「mutCALR」)具有高結合親和力及特異性之抗體的開發。
因此，本揭露之態樣提供了一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中該抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)，其中：該VH CDR1包含胺基酸序列X
1X
2X
3X
4X
5，其中X
1為S、E或D；其中X
2為Y、L或S；其中X
3為A、S或F；其中X
4為I或M；且其中X
5為S、Q或H；該VH CDR2包含胺基酸序列X
6X
7X
8PX
9X
10X
11X
12X
13X
14YAX
15X
16X
17X
18G (SEQ ID NO:97)，其中X
6為L或G；其中X
7為V、F或I；其中X
8為D或I；其中X
9為E、D或I；其中X
10為D、G、F、A、S或E；其中X
11為G或A；其中X
12為E或T；其中X
13為T或A；其中X
14為I、M或N；其中X
15為E或Q；其中X
16為K或R；其中X
17為F或L；且其中X
18為R或Q；該VH CDR3包含胺基酸序列X
19X
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38(SEQ ID NO:98)，其中X
19為P、E或不存在；其中X
20為G、E或不存在；其中X
21為G、W、S或不存在；其中X
22為I、D、S、P或不存在；其中X
23為S、L、I、T、G或不存在；其中X
24為P、T、Q、I、D、R或不存在；其中X
25為G、D或不存在；其中X
26為E、Y、P、L、D或S；其中X
27為E、D、A或G；其中X
28為S、F、A、E、Y或W；其中X
29為Y或F；其中X
30為G、D或W；其中X
31為P、Y、I或H；其中X
32為Y或不存在；其中X
33為Y或不存在；其中X
34為Y或不存在；其中X
35為G或不存在；其中X
36為M或不存在，其中X
37為D或不存在；其中X
38為V或不存在；其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中：該VL CDR1包含胺基酸序列X
39X
40X
41X
42X
43X
44X
45X
46X
47X
48X
49X
50X
51X
52X
53X
54(SEQ ID NO:99)，其中X
39為T、A或不存在；其中X
40為G或不存在；其中X
41為Q、G、V、T或S；其中X
42為A、G、S或N；其中X
43為S、N、D、T或Y；其中X
44為Q、Y、N、D、S或K；其中X
45為D、I、F、V、S或T；其中X
46為N或不存在；其中X
47為I或不存在；其中X
48為I、G或R；其中X
49為S、G、A、D、I、R或T；其中X
50為Y或不存在；其中X
51為N、K、I或E；其中X
52為Y、S、N、D、H、F、R或G；其中X
53為L或V；且其中X
54為N、H、S、D或F；該VL CDR2包含胺基酸序列X
55X
56X
57X
58X
59X
60X
61，其中X
55為T、D、E、Q或R；其中X
56為A、D、V或N；其中X
57為S、G、N或R；其中X
58為I、N、D或K；其中X
59為L、R或W；其中X
60為E或P；且其中X
61為S、T或L；該VL CDR3包含胺基酸序列X
62X
63X
64X
65X
66X
67X
68X
69X
70X
71X
72，其中X
62為Q、S、C或G；其中X
63為Q、V、S、T或A；其中X
64為Q、L、W或Y；其中X
65為Q、N、D、I、T、A或G；其中X
66為S、P、G、N或A；其中X
67為N、Y、I、S、N、L或D；其中X
68為E、P、S、I、N、H、L或T；其中X
69為D、T、S或不存在；其中X
70為P、H、L、R、F、A、Q或不存在；其中X
71為W、L、V、Y、S、A或E；且其中X
72為T、V或I。
在一些實施例中，該VH CDR1包含SEQ ID NO:1-6中任一者之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7-17及92-95中任一者之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18-25中任一者之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:26-52或118中任一者之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:53-68中任一者之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:69-91中任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3各自對應於表1-2中針對單個VH純系所列出之VH CDR，且其中VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3各自對應於表1-2中針對單個VL純系所列出之VL CDR。
在一些實施例中，該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:53之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:69之胺基酸序列；
該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:27之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:70之胺基酸序列；
該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:71之胺基酸序列；
該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:71之胺基酸序列；
該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:29之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:72之胺基酸序列；
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該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:29之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:71之胺基酸序列；
該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:73之胺基酸序列；
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該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:31之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:71之胺基酸序列；
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在一些實施例中，VH與SEQ ID NO:165-208中任一者之胺基酸序列具有至少80%一致性；且VL與SEQ ID NO:264-318中任一者之胺基酸序列具有至少80%一致性。
在一些實施例中，該VH包含SEQ ID NO:165-208中任一者之胺基酸序列；且該VL包含SEQ ID NO:264-318中任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:264之胺基酸序列；
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該VH包含SEQ ID NO:188之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:189之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:190之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:191之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:192之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:193之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:194之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:195之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:196之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:197之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:198之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:199之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:200之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:201之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:197之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:198之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:199之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:200之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:201之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:170之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:202之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:203之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:204之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:205之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:206之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:207之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:208之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:170之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:202之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:203之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:204之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:205之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:206之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；
該VH包含SEQ ID NO:207之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列；或
該VH包含SEQ ID NO:208之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO:268之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO:277之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO:268之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO:315之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO:190之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO:315之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO:196之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO:315之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO:191之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO:277之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO:317之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO:191之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列。
在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO:195之胺基酸序列且VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體包含：
包含SEQ ID NO:119-135及137-164中任一者之胺基酸序列的重鏈；及
包含SEQ ID NO:209-249及251-263中任一者之胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施例中，抗體包含：
各自對應於表4-5中針對選自由純系1-53及55-215組成之群的單個純系所列出之重鏈及輕鏈的重鏈及輕鏈。
在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:119之胺基酸序列且輕鏈包含SEQ ID NO:213之胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:119之胺基酸序列且輕鏈包含SEQ ID NO:222之胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:119之胺基酸序列且輕鏈包含SEQ ID NO:224之胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:142之胺基酸序列且輕鏈包含SEQ ID NO:213之胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:142之胺基酸序列且輕鏈包含SEQ ID NO:260之胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:145之胺基酸序列且輕鏈包含SEQ ID NO:260之胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:151之胺基酸序列且輕鏈包含SEQ ID NO:260之胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:146之胺基酸序列且輕鏈包含SEQ ID NO:222之胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:142之胺基酸序列且輕鏈包含SEQ ID NO:262之胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:146之胺基酸序列且輕鏈包含SEQ ID NO:263之胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:150之胺基酸序列且輕鏈包含SEQ ID NO:263之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中：該VH CDR1包含胺基酸序列ELSMQ(SEQ ID NO:1)；該VH CDR2包含胺基酸序列GFDPDDX
101ETMYAEX
102X
103QG (SEQ ID NO:102；第1組純系)；其中X
101為D或G；其中X
102為K或R；其中X
103為F或L；該VH CDR3為SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18)；其中抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中：該VL CDR1包含胺基酸序列GGX
104X
105X
106GX
107X
108X
109VX
110(SEQ ID NO:103；第1組純系)，其中X
104為N、D或S；其中X
105為Y、N或D；其中X
106為I或T；其中X
107為S、D、I、R或T；其中X
108為K、E或I；其中X
109為S、I、R、G、N或A；且其中X
110為H、F或N；該VL CDR2包含胺基酸序列DDX
111DRPX
112(SEQ ID NO:104；第1組純系)，其中X
111為G、S或R；且其中X
112為S或L；且該VL CDR3包含胺基酸序列QVWDX
113X
114X
115DX
116X
117X
118(SEQ ID No:105；第1組純系)，其中X
113為S或A；其中X
114為I或S；其中X
115為S、I或N；其中X
116為H、L或Q；其中X
117為V或L；且其中X
118為V或I。
在一些實施例中，抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中：該VH CDR1包含胺基酸序列GYTLTELSMQ (SEQ ID NO:329)；該VH CDR2包含胺基酸序列GFDPDDX
101ETMYAEX
102X
103QG (SEQ ID NO:102；第1組純系)；其中X
101為D或G；其中X
102為K或R；且其中X
103為F或L；該VH CDR3為SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18)；其中抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中：該VL CDR1包含胺基酸序列GGX
104X
105X
106GX
107X
108X
109VX
110(SEQ ID NO:103；第1組純系)，其中X
104為N、D或S；其中X
105為Y、N或D；其中X
106為I或T；其中X
107為S、D、I、R或T；其中X
108為K、E或I；其中X
109為S、I、R、G、N或A；且其中X
110為H、F或N；該VL CDR2包含胺基酸序列DDX
111DRPX
112(SEQ ID NO:104；第1組純系)，其中X
111為G、S或R；且其中X
112為S或L；且該VL CDR3包含胺基酸序列QVWDX
113X
114X
115DX
116X
117X
118(SEQ ID NO:105；第1組純系)，其中X
113為S或A；其中X
114為I或S；其中X
115為S、I或N；其中X
116為H、L或Q；其中X
117為V或L；且其中X
118為V或I。
在一些實施例中，抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中：該VH CDR1包含胺基酸序列ELSMQ(SEQ ID NO:1)；該VH CDR2包含胺基酸序列GFDPDDX
101ETMYAEX
102X
103QG (SEQ ID NO:102；第1組純系)；其中X
101為D或G；其中X
102為K或R；且其中X
103為F或L；該VH CDR3為SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18)；其中抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中：該VL CDR1包含胺基酸序列TGTSSDVGGYNYVS(SEQ ID NO:30)；該VL CDR2包含胺基酸序列X
119VSX
120RPS (SEQ ID NO:106；第1組純系)；其中X
119為E或D；且其中X
120為N或K；且該VL CDR3包含胺基酸序列QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71)。
在一些實施例中，抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中：該VH CDR1包含胺基酸序列GYTLTELSMQ (SEQ ID NO:329)；該VH CDR2包含胺基酸序列GFDPDDX
101ETMYAEX
102X
103QG (SEQ ID NO:102；第1組純系)；其中X
101為D或G；其中X
102為K或R；且其中X
103為F或L；該VH CDR3為SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18)；其中抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中：該VL CDR1包含胺基酸序列TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30)；該VL CDR2包含胺基酸序列X
119VSX
120RPS (SEQ ID NO:106；第1組純系)；其中X
119為E或D；且其中X
120為N或K；且該VL CDR3包含胺基酸序列QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71)。
在一些實施例中，抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中：該VH CDR1包含胺基酸序列DYFIH(SEQ ID NO:2)；該VH CDR2包含胺基酸序列LVDPEDGETIYAEX
121FQG (SEQ ID NO:107；第2組純系)，其中X
121為K或R；該VH CDR3包含胺基酸序列PGGILTDPDAFDI (SEQ ID NO:19)；其中抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中：該VL CDR1包含胺基酸序列X
122GTX
123SDVGGYNX
124VS (SEQ ID NO:108；第2組純系)，其中X
122為T或A；其中X
123為S或G；且其中X
124為Y或H；該VL CDR2包含胺基酸序列X
125VX
126X
127RPS (SEQ ID NO:109；第2組純系)，其中X
125為D或E；其中X
126為N或S；且其中X
127為K或N；且該VL CDR3包含胺基酸序列SSYX
128X
129SSTX
130X
131V (SEQ ID No:110；第2組純系)，其中X
128為I或T；其中X
129為P或S；其中X
130為R、P、F或不存在；且其中X
131為W或Y。
在一些實施例中，抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中：該VH CDR1包含胺基酸序列SYAIS(SEQ ID NO:3)；該VH CDR2包含胺基酸序列LVDPEDGETIYAEKFX
132G (SEQ ID NO:111；第3組純系)，其中X
132為R或Q；該VH CDR3包含胺基酸序列EESYGP (SEQ ID NO:20)；其中抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中：該VL CDR1包含胺基酸序列QASQDISNYLX
133(SEQ ID NO:112；第3組純系)，X
133為N或D；該VL CDR2包含胺基酸序列DASNLET (SEQ ID NO:61)；且該VL CDR3包含胺基酸序列QQLNSYPLT(SEQ ID NO:80)。
在一些實施例中，抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中：該VH CDR1包含胺基酸序列EX
134SMH (SEQ ID NO:113；第4組純系)，其中X
134為S或L；該VH CDR2包含胺基酸序列LVDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO:14)；該VH CDR3包含胺基酸序列EEWSGDGDDAFDI (SEQ ID NO:21)；其中抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中：該VL CDR1包含胺基酸序列SGSSSNIGSYSVS (SEQ ID NO:46)；該VL CDR2包含胺基酸序列DX
135NKRPS (SEQ ID NO:114；第4組純系)，其中X
135為N或D；且該VL CDR3包含胺基酸序列GTWDSSLSAWV (SEQ ID NO:81)。
在一些實施例中，抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中：該VH CDR1包含胺基酸序列SYAIS (SEQ ID NO:3)；該VH CDR2包含胺基酸序列GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15)；該VH CDR3包含胺基酸序列SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22)；其中抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中：該VL CDR1包含胺基酸序列GGNX
136IX
137X
138KX
139VH (SEQ ID NO:115；第6組純系)，其中X
136為N或K；其中X
137為R或G；其中X
138為A、S、R或T；且其中X
139為H或S；該VL CDR2包含胺基酸序列X
140DX
141X
142RPS (SEQ ID NO:116；第6組純系)，其中X
140為Q或R；其中X
141為S或R；且其中X
142為N或K；且該VL CDR3包含胺基酸序列QX
143WX
144SX
145TX
146V (SEQ ID NO:117；第6組純系)，其中X
143為A或V；其中X
144為D或G；其中X
145為S或N；且其中X
146為V、A或E。
在一些實施例中，人類突變CALR為包含SEQ ID NO:320之胺基酸序列的人類1型突變CALR。在一些實施例中，人類突變CALR為包含SEQ ID NO:321之胺基酸序列的人類2型突變CALR。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體抑制表現人類突變CALR之細胞中血小板生成素受體(MPL)下游之一或多種傳訊途徑；抑制表現人類突變CALR之細胞中的致癌細胞增殖；及/或抑制表現人類突變CALR之細胞中MPL的二聚化。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體抑制表現人類1型突變CALR之第一細胞及表現人類2型突變CALR之第二細胞兩者中MPL下游之一或多個傳訊途徑；抑制表現人類1型突變CALR之第一細胞及表現人類2型突變CALR之第二細胞兩者中的致癌細胞增殖；及/或抑制表現人類1型突變CALR之第一細胞及表現人類2型突變CALR之第二細胞兩者中MPL的二聚化。
在一些實施例中，MPL下游之一或多個傳訊途徑選自由以下組成之群：詹納斯酪胺酸激酶(Janus tyrosine kinase；JAK)及訊息轉導子及轉錄活化子(STAT)傳訊、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)及細胞外訊息調節激酶(ERK)傳訊、絲胺酸/蘇胺酸激酶(AKT)傳訊以及哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)傳訊。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體具有調節之Fc效應子功能。在一些實施例中，調節之Fc效應子功能為增加之Fc效應子功能或減少之Fc效應子功能。在一些實施例中，抗mutCALR抗體具有減少之Fc效應子功能。在一些實施例中，Fc效應子功能為抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)。在一些實施例中，與無減少之Fc效應子功能的抗體相比，具有減少之Fc效應子功能的抗mutCALR抗體對人類突變CALR具有增加之結合親和力。在一些實施例中，Fc效應子功能為ADCC。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體為人類抗體或人源化抗體。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為全長抗體。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為IgG1抗體。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為雙特異性抗體、雙互補位抗體、單鏈抗體(scFv)、Fab片段、F(ab')
2片段、Fab'片段、Fsc片段、Fv片段、scFv、sc(Fv)
2或雙抗體。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體為包含兩個重鏈-輕鏈對或一個重鏈-輕鏈對之雙互補位抗體。在一些實施例中，雙互補位抗體為全長抗體。在一些實施例中，雙互補位抗體包含一個重鏈-輕鏈對。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體結合至有毒物質。在一些實施例中，有毒物質為放射性同位素或細胞毒性劑。
本揭露之態樣提供了一種核酸或核酸組，其共同編碼任一種本文所述之抗mutCALR抗體。
本揭露之態樣提供了一種表現載體或表現載體組，其包含可操作地連接至啟動子的編碼任一種本文所述之抗mutCALR抗體之核酸或核酸組。
本揭露之態樣提供了一種分離細胞，其包含編碼任一種抗mutCALR抗體之核酸或核酸組，或包含可操作地連接至啟動子的編碼任一種本文所述之抗mutCALR抗體之核酸或核酸組的表現載體或表現載體組。
本揭露之態樣提供了一種製備抗mutCALR抗體之方法，其包含培養本文所述之細胞及分離該抗體。
本揭露之態樣提供了一種醫藥組合物，其包含抗mutCALR抗體、核酸或核酸組、表現載體或表現載體組、或分離細胞，以及醫藥學上可接受之載劑。
本揭露之態樣提供了一種治療有需要之人類個體之骨髓增生性腫瘤的方法，該方法包含向該人類個體投與有效量之本文所述之抗mutCALR抗體或其醫藥組合物。本揭露之其他態樣提供一種用於治療骨髓增生性腫瘤的本文所述之抗mutCALR抗體，或本文所述之抗mutCALR抗體在製造用於治療骨髓增生性腫瘤的藥劑中之用途。
本揭露之態樣提供一種偵測生物樣品中之CALR外顯子9突變的方法，該方法包含自患有或疑似患有骨髓增生性腫瘤的人類個體獲得生物樣品，及使該樣品與本文所述之抗mutCALR抗體接觸，使得若該mutCALR蛋白存在於該生物樣品中，則該抗mutCALR抗體結合至該mutCALR蛋白。
本揭露之另一態樣提供一種診斷人類個體之骨髓增生性腫瘤的方法，該方法包含自患有或疑似患有骨髓增生性腫瘤的人類個體獲得生物樣品，及使該樣品與本文所述之抗mutCALR抗體接觸，使得若該mutCALR蛋白存在於該生物樣品中，則該抗mutCALR抗體結合至該mutCALR蛋白。
在一些實施例中，骨髓增生性腫瘤選自由以下組成之群：慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、原發性骨髓纖維化、原發性血小板過多症、慢性嗜中性球白血病、急性骨髓性白血病、及慢性嗜酸性球白血病、慢性骨髓單核球白血病、骨髓增生性腫瘤及骨髓化生不良症候群，包括骨髓化生不良症候群伴有環狀含鐵胚血球之難治性貧血、骨髓化生不良症候群伴有難治性貧血及骨髓化生不良症候群伴有成纖維細胞過多的難治性貧血。
在一些實施例中，本文所述之方法進一步包含向人類個體投與選自由以下組成之群的額外療法：詹納斯酪胺酸激酶(JAK)抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、照護標準療法或其組合。在一些實施例中，JAK抑制劑為蘆可替尼(ruxolitinib)及伊塔替尼(itaticinib)。在一些實施例中，PI3K抑制劑為帕薩利司(parsaclisib)。在一些實施例中，照護標準療法選自由以下組成之群：IFN-α、羥基脲、沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、雄性素、紅血球生成素刺激劑、化學治療劑或其組合。
在一些實施例中，抗體或其醫藥組合物與JAK抑制劑組合投與產生協同效應。在一些實施例中，JAK抑制劑為蘆可替尼。
本揭露之態樣提供了一種套組，其包含抗mutCALR抗體、核酸或核酸組、表現載體或表現載體組、或分離細胞，以及用於治療有需要之人類個體的骨髓增生性腫瘤之說明書，視情況具有與額外療法組合使用之說明書。
優先權聲明
本申請案主張2021年12月8日提交之美國臨時專利申請案第63/287,394號、2021年12月10日提交之美國臨時專利申請案第63/288,479號及2022年10月31日提交之美國臨時專利申請案第63/421,052號之權益，該等申請案各自均以引用的方式全部併入本文中。
序列表
此申請案包含一個序列表，該序列表已作為XML文檔以電子方式提交，名稱為20443-0736WO1_SL.xml。該XML文檔創建於2022年12月5日，大小為388,039字元。XML文檔中之材料以引用的方式全部併入本文中。
本文提供了抗mutCALR抗體及相關核酸、表現載體、細胞、套組及醫藥組合物。本文所述之抗mutCALR抗體可用於治療或預防或診斷骨髓增生性腫瘤(
例如，慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、原發性骨髓纖維化、原發性血小板過多症、慢性嗜中性球白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜酸性球白血病、慢性骨髓單核球白血病、骨髓增生性腫瘤及骨髓化生不良症候群，包括骨髓化生不良症候群伴有環狀含鐵胚血球之難治性貧血、骨髓化生不良症候群伴有難治性貧血及骨髓化生不良症候群伴有成纖維細胞過多的難治性貧血)。
突變 CALR 及抗 mutCALR 抗體
CALR為一種高度保守之伴護蛋白，主要存在於內質網中，且參與多種細胞過程，包括蛋白質折疊、鈣恆定、細胞黏附及整合素傳訊。已在骨髓增生性腫瘤患者中鑑別出
CALR基因突變。兩種最常見CALR突變為52鹼基對(bp)缺失及5 bp插入，分別稱為1型及2型突變。1型及2型突變導致外顯子9內的+1框移，產生一個新穎帶正電荷C-端胺基酸序列，該序列缺少WT蛋白之KDEL域(SEQ ID NO:347)，藉此使mutCALR能夠逃脫ER且活化血小板生成素受體(MPL)，並誘導詹納斯激酶2(JAK2)傳訊之組成型活化。人類WT CALR、1型及2型mutCALR之胺基酸序列以及新穎C-端序列如下所示。1型及2型mutCALR中之框移胺基酸殘基以粗體顯示，且新穎C-端序列用下劃線標記。
人類WT CALR (GenBank登錄號NP_004334.1)
MLLSVPLLLGLLGLAVAEPAVYFKEQFLDGDGWTSRWIESKHKSDFGKFVLSSGKFYGDEEKDKGLQTSQDARFYALSASFEPFSNKGQTLVVQFTVKHEQNIDCGGGYVKLFPNSLDQTDMHGDSEYNIMFGPDICGPGTKKVHVIFNYKGKNVLINKDIRCKDDEFTHLYTLIVRPDNTYEVKIDNSQVESGSLEDDWDFLPPKKIKDPDASKPEDWDERAKIDDPTDSKPEDWDKPEHIPDPDAKKPEDWDEEMDGEWEPPVIQNPEYKGEWKPRQIDNPDYKGTWIHPEIDNPEYSPDPSIYAYDNFGVLGLDLWQVKSGTIFDNFLITNDEAYAEEFGNETWGVTKAAEKQMKDKQDEEQRLKEEEEDKKRKEEEEAEDKEDDEDKDEDEEDEEDKEEDEEEDVPGQAKDEL (SEQ ID NO:319)
人類1型mutCALR
MLLSVPLLLGLLGLAVAEPAVYFKEQFLDGDGWTSRWIESKHKSDFGKFVLSSGKFYGDEEKDKGLQTSQDARFYALSASFEPFSNKGQTLVVQFTVKHEQNIDCGGGYVKLFPNSLDQTDMHGDSEYNIMFGPDICGPGTKKVHVIFNYKGKNVLINKDIRCKDDEFTHLYTLIVRPDNTYEVKIDNSQVESGSLEDDWDFLPPKKIKDPDASKPEDWDERAKIDDPTDSKPEDWDKPEHIPDPDAKKPEDWDEEMDGEWEPPVIQNPEYKGEWKPRQIDNPDYKGTWIHPEIDNPEYSPDPSIYAYDNFGVLGLDLWQVKSGTIFDNFLITNDEAYAEEFGNETWGVTKAAEKQMKDKQDEE
QRTRRMMRTKM
RMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA (SEQ ID NO:320)
人類2型mutCALR
MLLSVPLLLGLLGLAVAEPAVYFKEQFLDGDGWTSRWIESKHKSDFGKFVLSSGKFYGDEEKDKGLQTSQDARFYALSASFEPFSNKGQTLVVQFTVKHEQNIDCGGGYVKLFPNSLDQTDMHGDSEYNIMFGPDICGPGTKKVHVIFNYKGKNVLINKDIRCKDDEFTHLYTLIVRPDNTYEVKIDNSQVESGSLEDDWDFLPPKKIKDPDASKPEDWDERAKIDDPTDSKPEDWDKPEHIPDPDAKKPEDWDEEMDGEWEPPVIQNPEYKGEWKPRQIDNPDYKGTWIHPEIDNPEYSPDPSIYAYDNFGVLGLDLWQVKSGTIFDNFLITNDEAYAEEFGNETWGVTKAAEKQMKDKQDEE
QRLKEEEEDKKRKEEEEAEDNCRRMMRTKM
RMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA (SEQ ID NO:321)
mutCALR C-端一致突變序列
RMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA (SEQ ID NO:322)
本揭露提供了可用於治療或診斷骨髓增生性腫瘤之抗mutCALR抗體。應注意，在本揭露中，除非另有說明，否則分配給抗mutCALR抗體可變區中之CDR及構架的胺基酸位置係根據Kabat規定；參見EA Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, 1991, (OCoLC)1138727707。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體為包含任一本文所述之抗體之一個、兩個、三個、四個、五個及/或六個CDR的抗mutCALR抗體。在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含(i)
表 1-2中所示的任一純系之一個、兩個及/或三個重鏈CDR，及/或(ii)來自
表 1-2中所示的任一純系之一個、兩個及/或三個輕鏈CDR。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含(i)來自
表 4-5中所示的任一純系之三個重鏈CDR，及/或(ii)來自
表 4-5中所示的任一純系之三個輕鏈CDR。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含來自本文所述之抗體的重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含來自本文所述之抗體的重鏈CDR1、CDR2及CDR3以及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含本文所述之抗體的小鼠型式、小鼠變異體、人類型式、人類變異體、人源化型式、人源化變異體或親和力成熟變異體。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含來自本文所揭示之任何純系的重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈可變區CDR1、CDR2及CDR3、其人源化型式或其變異體(包括親和力成熟變異體)。在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含來自本文所揭示之任何純系的重鏈CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3。在其他實施例中，抗mutCALR抗體包含來自本文所揭示之任何純系的輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在某些實施例中，抗mutCALR抗體包含來自本文所揭示之抗體任何純系的重鏈CDR1、重鏈可變區CDR2、重鏈可變區CDR3、輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為本文所揭示之任何純系的小鼠型式。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為本文所揭示之任何純系的小鼠變異體。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為本文所揭示之任何純系的人類型式。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為本文所揭示之任何純系的人類變異體。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為本文所揭示之任何純系的人源化型式。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為本文所揭示之任何純系的變異體。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為本文所揭示之任何純系的親和力成熟變異體。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體為本文所述之抗mutCALR抗體的變異體，其包含一至三十個保留式胺基酸取代，
例如一至二十五個、一至二十個、一至十五個、一至十個、一至五個或一至三個保留式胺基酸取代。在一些實施例中，保留式胺基酸取代係在抗體之CDR中。在一些實施例中，保留式胺基酸取代係不在抗體之CDR中。在一些實施例中，保留式胺基酸取代係在抗體之構架區中。
在一些實施例中，CDR包含一個胺基酸取代。在一些實施例中，CDR包含兩個胺基酸取代。在一些實施例中，CDR包含三個胺基酸取代。在一些實施例中，CDR包含四個胺基酸取代。在一些實施例中，一或多個胺基酸取代為保留式取代。在一些實施例中，CDR為重鏈CDR1。在一些實施例中，CDR為重鏈可變區CDR2。在一些實施例中，CDR為重鏈可變區CDR3。在一些實施例中，CDR為輕鏈可變區CDR1。在一些實施例中，CDR為輕鏈可變區CDR2。在一些實施例中，CDR為輕鏈可變區CDR3。在一些實施例中，一或多個取代係作為人源化過程之一部分進行。在一些實施例中，一或多個取代係作為生殖系人源化過程之一部分進行。在一些實施例中，一或多個取代係作為親和力成熟過程之一部分進行。在一些實施例中，一或多個取代係作為最佳化過程之一部分進行。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3，它們各自對應於
表 1-2中針對單個純系所列出之重鏈可變區CDR，以及輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區VL CDR2及輕鏈可變區VL CDR3，它們各自對應於
表 1-2中針對單個純系所列出之VL CDR。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含重鏈可變區CDR1、重鏈可變區CDR2及重鏈可變區CDR3、輕鏈可變區CDR1、輕鏈可變區CDR2及輕鏈可變區CDR3，它們各自對應於
表 1-2中針對單個純系所列出之VH CDR及VL CDR。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)，其中該VH CDR1包含胺基酸序列X
1X
2X
3X
4X
5，其中X
1為S、E或D；其中X
2為Y、L或S；其中X
3為A、S或F；其中X
4為I或M；且其中X
5為S、Q或H；該VH CDR2包含胺基酸序列X
6X
7X
8PX
9X
10X
11X
12X
13X
14YAX
15X
16X
17X
18G (SEQ ID NO:97)，其中X
6為L或G；其中X
7為V、F或I；其中X
8為D或I；其中X
9為E、D或I；其中X
10為D、G、F、A、S或E；其中X
11為G或A；其中X
12為E或T；其中X
13為T或A；其中X
14為I、M或N；其中X
15為E或Q；其中X
16為K或R；其中X
17為F或L；且其中X
18為R或Q；該VH CDR3包含胺基酸序列X
19X
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38(SEQ ID NO:98)，其中X
19為P、E或不存在；其中X
20為G、E或不存在；其中X
21為G、W、S或不存在；其中X
22為I、D、S、P或不存在；其中X
23為S、L、I、T、G或不存在；其中X
24為P、T、Q、I、D、R或不存在；其中X
25為G、D或不存在；其中X
26為E、Y、P、L、D或S；其中X
27為E、D、A或G；其中X
28為S、F、A、E、Y或W；其中X
29為Y或F；其中X
30為G、D或W；其中X
31為P、Y、I或H；其中X
32為Y或不存在；其中X
33為Y或不存在；其中X
34為Y或不存在；其中X
35為G或不存在；其中X
36為M或不存在；其中X
37為D或不存在；其中X
38為V或不存在；其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中該VL CDR1包含胺基酸序列X
39X
40X
41X
42X
43X
44X
45X
46X
47X
48X
49X
50X
51X
52X
53X
54(SEQ ID NO:99)，其中X
39為T、A或不存在；其中X
40為G或不存在；其中X
41為Q、G、V、T或S；其中X
42為A、G、S或N；其中X
43為S、N、D、T或Y；其中X
44為Q、Y、N、D、S或K；其中X
45為D、I、F、V、S或T；其中X
46為N或不存在；其中X
47為I或不存在；其中X
48為I、G或R；其中X
49為S、G、A、D、I、R或T；其中X
50為Y或不存在；其中X
51為N、K、I或E；其中X
52為Y、S、N、D、H、F、R或G；其中X
53為L或V；且其中X
54為N、H、S、D或F；該VL CDR2包含胺基酸序列X
55X
56X
57X
58X
59X
60X
61，其中X
55為T、D、E、Q或R；其中X
56為A、D、V或N；其中X
57為S、G、N或R；其中X
58為I、N、D或K；其中X
59為L、R或W；其中X
60為E或P；且其中X
61為S、T或L；該VL CDR3包含胺基酸序列X
62X
63X
64X
65X
66X
67X
68X
69X
70X
71X
72，其中X
62為Q、S、C或G；其中X
63為Q、V、S、T或A；其中X
64為Q、L、W或Y；其中X
65為Q、N、D、I、T、A或G；其中X
66為S、P、G、N或A；其中X
67為N、Y、I、S、N、L或D；其中X
68為E、P、S、I、N、H、L或T；其中X
69為D、T、S或不存在；其中X
70為P、H、L、R、F、A、Q或不存在；其中X
71為W、L、V、Y、S、A或E；且其中X
72為T、V或I。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中該VH CDR1包含胺基酸序列ELSMQ (SEQ ID NO:1)；該VH CDR2包含胺基酸序列GFDPDDX
101ETMYAEX
102X
103QG (SEQ ID NO:102；第1組純系)；其中X
101為D或G；其中X
102為K或R；且其中X
103為F或L；該VH CDR3為SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18)；其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中該VL CDR1包含胺基酸序列GGX
104X
105X
106GX
107X
108X
109VX
110(SEQ ID NO:103；第1組純系)，其中X
104為N、D或S；其中X
105為Y、N或D；其中X
106為I或T；其中X
107為S、D、I、R或T；其中X
108為K、E或I；其中X
109為S、I、R、G、N或A；且其中X
110為H、F或N；該VL CDR2包含胺基酸序列DDX
111DRPX
112(SEQ ID NO:104；第1組純系)，其中X
111為G、S或R；且其中X
112為S或L；且該VL CDR3包含胺基酸序列QVWDX
113X
114X
115DX
116X
117X
118(SEQ ID NO:105；第1組純系)，其中X
113為S或A；其中X
114為I或S；其中X
115為S、I或N；其中X
116為H、L或Q；其中X
117為V或L；且其中X
118為V或I。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中該VH CDR1包含胺基酸序列ELSMQ (SEQ ID NO:1)；該VH CDR2包含胺基酸序列GFDPDDX
101ETMYAEX
102X
103QG (SEQ ID NO:102；第1組純系)；其中X
101為D或G；其中X
102為K或R；且其中X
103為F或L；該VH CDR3為SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18)；其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中該VL CDR1包含胺基酸序列TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30)；該VL CDR2包含胺基酸序列X
119VSX
120RPS (SEQ ID NO:106；第1組純系)；其中X
119為E或D；且其中X
120為N或K；且該VL CDR3包含胺基酸序列QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71)。
在一些實施例中，抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中：該VH CDR1包含胺基酸序列GYTLTELSMQ (SEQ ID NO:329)；該VH CDR2包含胺基酸序列GFDPDDX
101ETMYAEX
102X
103QG (SEQ ID NO:102；第1組純系)；其中X
101為D或G；其中X
102為K或R；且其中X
103為F或L；該VH CDR3為SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18)；其中抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中：該VL CDR1包含胺基酸序列TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30)；該VL CDR2包含胺基酸序列X
119VSX
120RPS (SEQ ID NO:106；第1組純系)；其中X
119為E或D；且其中X
120為N或K；且該VL CDR3包含胺基酸序列QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71)。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中該VH CDR1包含胺基酸序列DYFIH (SEQ ID NO:2)；該VH CDR2包含胺基酸序列LVDPEDGETIYAEX
121FQG (SEQ ID NO:107；第2組純系)，其中X
121為K或R；該VH CDR3包含胺基酸序列PGGILTDPDAFDI (SEQ ID NO:19)；其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中該VL CDR1包含胺基酸序列X
122GTX
123SDVGGYNX
124VS (SEQ ID NO:108；第2組純系)，其中X
122為T或A；其中X
123為S或G；且其中X
124為Y或H；該VL CDR2包含胺基酸序列X
125VX
126X
127RPS (SEQ ID NO:109；第2組純系)，其中X
125為D或E；其中X
126為N或S；且其中X
127為K或N；且該VL CDR3包含胺基酸序列SSYX
128X
129SSTX
130X
131V (SEQ ID NO:110；第2組純系)，其中X
128為I或T；其中X
129為P或S；其中X
130為R、P、F或不存在；且其中X
131為W或Y。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中該VH CDR1包含胺基酸序列SYAIS (SEQ ID NO:3)；該VH CDR2包含胺基酸序列LVDPEDGETIYAEKFX
132G (SEQ ID NO:111；第3組純系)，其中X
132為R或Q；該VH CDR3包含胺基酸序列EESYGP (SEQ ID NO:20)；其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中該VL CDR1包含胺基酸序列QASQDISNYLX
133(SEQ ID NO:112；第3組純系)，X
133為N或D；該VL CDR2包含胺基酸序列DASNLET (SEQ ID NO:61)；且該VL CDR3包含胺基酸序列QQLNSYPLT (SEQ ID NO:80)。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中該VH CDR1包含胺基酸序列EX
134SMH (SEQ ID NO:113；第4組純系)，其中X
134為S或L；該VH CDR2包含胺基酸序列LVDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO:14)；該VH CDR3包含胺基酸序列EEWSGDGDDAFDI (SEQ ID NO:21)；其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中該VL CDR1包含胺基酸序列SGSSSNIGSYSVS (SEQ ID NO:46)；該VL CDR2包含胺基酸序列DX
135NKRPS (SEQ ID NO:114；第4組純系)，其中X
135為N或D；且該VL CDR3包含胺基酸序列GTWDSSLSAWV (SEQ ID NO:81)。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)；其中：該VH CDR1包含胺基酸序列SYAIS (SEQ ID NO:3)；該VH CDR2包含胺基酸序列GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15)；該VH CDR3包含胺基酸序列SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22)；其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中該VL CDR1包含胺基酸序列GGNX
136IX
137X
138KX
139VH (SEQ ID NO:115；第6組純系)，其中X
136為N或K；其中X
137為R或G；其中X
138為A、S、R或T；且其中X
139為H或S；該VL CDR2包含胺基酸序列X
140DX
141X
142RPS (SEQ ID NO:116；第6組純系)，其中X
140為Q或R；其中X
141為S或R；且其中X
142為N或K；且該VL CDR3包含胺基酸序列QX
143WX
144SX
145TX
146V (SEQ ID NO:117；第6組純系)，其中X
143為A或V；其中X
144為D或G；其中X
145為S或N；且其中X
146為V、A或E。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含C-端離胺酸已去除之重鏈可變區。在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含重鏈可變區，其包含具有本文所揭示之任何抗mutCALR純系之三個VH CDR且與
表 4-5中所列出之任一VH序列具有至少 75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性的胺基酸序列，及輕鏈可變區，其包含具有本文所揭示之任何抗mutCALR純系之三個VL CDR且與
表 4-5中所列出之任一VL序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含重鏈可變區，其包含
表 4-5中所列出之任一VH序列。在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含輕鏈可變區，其包含
表 4-5中所列出之任一VL序列。在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有
表 4-5中所列出之任一VH序列的重鏈可變區，及含有
表 4-5中所列出之任一VL序列的輕鏈可變區。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:264之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:265之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:166之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:266之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:266之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:267之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:269之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:167之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:270之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:271之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:272之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:168之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:273之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:169之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:274之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:275之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:171之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:276之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:277之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:278之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:280之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:281之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:282之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:173之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:283之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:284之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:285之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:174之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:286之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:287之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:288之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:289之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:290之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:291之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:292之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:175之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:293之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:175之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:294之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:175之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:295之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:175之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:296之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:176之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:294之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:175之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:297之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:175之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:298之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:177之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:299之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:178之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:300之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:179之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:301之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:180之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:301之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:180之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:302之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:181之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:303之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:182之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:304之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:182之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:305之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:183之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:306之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:182之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:307之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:182之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:308之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:182之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:309之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:184之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:310之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:182之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:311之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:185之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:312之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:186之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:313之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:187之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:314之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:188之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:189之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:190之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:191之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:192之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:195之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:196之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:188之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:189之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:190之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:191之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:192之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:195之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:196之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:188之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:189之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:190之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:191之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:192之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:195之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:196之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:197之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:198之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:197之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:198之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:197之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:198之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:202之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:203之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:204之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:205之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:206之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:207之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:208之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:202之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:203之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:204之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:205之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:206之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
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在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:208之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
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在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:203之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
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在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:208之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VL。
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在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:317之胺基酸序列的VL。
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在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:208之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:277之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:317之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:202之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:317之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:203之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:317之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:204之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:317之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:205之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:317之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:206之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:317之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:207之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:317之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:208之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:317之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:188之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:189之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:190之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:191之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:192之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:195之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:196之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:188之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:189之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:190之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:191之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:192之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:195之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:196之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:197之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:198之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:197之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:198之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:202之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:203之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:204之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:205之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:206之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:207之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:208之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:202之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:203之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:204之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:205之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:206之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:207之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含含有SEQ ID NO:208之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體包含修飾，該修飾調節(
例如，減少或增加) Fc區介導之效應子功能，諸如補體依賴性細胞毒性(CDC)、抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及抗體-依賴性細胞吞噬作用(ADCP)。根據治療性抗體或Fc融合蛋白應用，可能需要減少或增加效應子功能。
在某些實施例中，抗mutCALR抗體具有Fc效應子功能。在某些實施例中，抗mutCALR抗體具有增強之Fc效應子功能。在某些實施例中，抗mutCALR抗體表現出抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)。抗mutCALR抗體可經工程化以增強ADCC活性(有關綜述，參見Kubota T
等人Cancer Sci. 2009;100(9):1566-72)。例如，當抗體本身俱有低ADCC活性時，可以藉由稍微修飾抗體之恆定區來提高抗體之ADCC活性(Junttila TT.
等人Cancer Res. 2010;70(11):4481-9)。有時亦做出改變，以改善儲存或生產或去除C-端離胺酸(Kubota T
等人Cancer Sci. 2009;100(9):1566-72)。另一種提高抗體之ADCC活性的合適方法為藉由酶促干擾醣基化途徑，導致岩藻醣減少(von Horsten HH
等人Glycobiology. 2010;20(12):1607-18)。替代地或另外地，可以使用其他合適之方法來實現ADCC增強，例如包括糖工程化(Kyowa Hakko/Biowa、GlycArt (Roche)及Eureka Therapeutics)及突變誘發，所有此等方法均試圖提高Fc與低親和力活化FcγRIIIa之結合，及/或減少與低親和力抑制性FcγRIIb之結合。在某些實施例中，本揭露之結合部分表現出增強之抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)。在某些實施例中，本揭露之結合部分為非岩藻醣基化的。
在某些實施例中，抗mutCALR抗體具有減少之Fc效應子功能。在某些實施例中，抗mutCALR抗體表現出減少或實質上沒有的補體依賴性細胞毒性(CDC)、抗體依賴性細胞毒性(ADCC)或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)。在某些實施例中，抗mutCALR抗體表現出減少或實質上沒有的抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)。抗mutCALR抗體可以藉由任何合適的方法(包括去除Fc區中之醣基化位點)進行工程化以減少效應子功能，例如ADCC活性。在某些實施例中，具有減少之Fc效應子功能(
例如，減少之ADCC效應子功能)的抗mutCALR抗體包含重鏈上之N297A突變。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體為IgG1同型(
例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)。在一些實施例中，抗mutCALR抗體為IgG1。在一些實施例中，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗mutCALR抗體具有Fc效應子功能。在一些實施例中，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗mutCALR抗體為Fc效應子功能無效的。在一些實施例中，IgG1抗mutCALR抗體具有Fc效應子功能。在一些實施例中，IgG1抗mutCALR抗體為Fc效應子功能無效的。
在一些情況下，抗mutCALR抗體為抗體片段。本文所述之抗體片段(
例如，Fab、Fab'、F(ab')
2、Facb及Fv)可藉由完整抗體之蛋白水解消化來製備。例如，抗體片段可以藉由用消化IgG抗體以產生F(ab')2及Fc/2片段的均質池的酶處理全抗體來獲得，該酶諸如木瓜蛋白酶、胃蛋白酶或血纖蛋白酶或FabRICATOR
®(IdeS)重組酶(Genovis AB)。全抗體之木瓜蛋白酶消化產生F(ab)
2或Fab片段；全抗體之胃蛋白酶消化產生F(ab')
2或Fab'；且全抗體之血纖蛋白酶消化產生Facb片段。
替代地，可以重組產生抗體片段。例如，可以構建編碼所關注之抗體片段之核酸，將其引入表現載體中，且在合適的宿主細胞中表現。參見
例如Co, M.S.等人, J. Immunol., 152:2968-2976 (1994)；Better, M.及Horwitz, A.H., Methods in Enzymology, 178:476-496 (1989)；Plueckthun, A.及Skerra, A., Methods in Enzymology, 178:476-496 (1989)；Lamoyi, E., Methods in Enzymology, 121:652-663 (1989)；Rousseaux, J.等人, Methods in Enzymology, (1989) 121:663-669 (1989)；及Bird, R.E.等人, TIBTECH, 9:132-137 (1991))。抗體片段可以在大腸桿菌中表現且自
大腸桿菌中分泌，藉此可以容易地產生大量此等片段。抗體片段可以自抗體噬菌體文庫中分離。替代地，Fab'-SH片段可以直接自
大腸桿菌中回收且經化學偶合以形成F(ab)
2片段(Carter等人, Bio/Technology, 10:163-167 (1992))。根據另一種方法，F(ab')
2片段可以直接自重組宿主細胞培養物中分離。包含補救受體結合表位殘基的具有增加之活體內半衰期的Fab及F(ab')
2片段描述於美國專利第5,869,046號中。
在一些情況下，抗mutCALR抗體為微型抗體(minibody)。抗mutCALR抗體之微型抗體包括雙抗體(diabody)、單鏈(scFv)及單鏈(Fv)
2(sc(Fv)
2)。
「雙抗體」為藉由基因融合所構建之二價微型抗體(參見
例如Holliger, P.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 90:6444-6448 (1993)；EP 404,097；WO 93/11161)。雙抗體為由兩條多肽鏈構成之二聚體。雙抗體之每條多肽鏈的VL及VH域由連接子結合。構成連接子的胺基酸殘基之數量可以在2至12個殘基之間(
例如，3-10個殘基或五個或約五個殘基)。雙抗體中之多肽連接子通常太短而不能使VL及VH彼此結合。因此，同一多肽鏈中所編碼之VL及VH不能形成單鏈可變區片段，而與不同單鏈可變區片段形成二聚體。因此，雙抗體具有兩個抗原結合位點。
scFv為藉由用連接子連接VH及VL而獲得的單鏈多肽抗體(參見
例如Huston等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 85:5879-5883 (1988)；及Plickthun，「The Pharmacology of Monoclonal Antibodies」, 第113卷, 編輯Resenburg及Moore, Springer Verlag, New York, 第269-315頁, (1994))。欲連接之VH及VL的順序並無特別限制，且其可以按任何順序排列。排列之實例包括：[VH]連接子[VL]；或[VL]連接子[VH]。scFv中之重鏈可變域及輕鏈可變域可源自本文所述之任何抗mutCALR抗體。
sc(Fv)
2為一種微型抗體，其中兩個VH及兩個VL係藉由連接子連接以形成單鏈(Hudson等人, J. Immunol. Methods, (1999) 231: 177-189 (1999))。sc(Fv)
2可以例如藉由用連接子連接scFv來製備。本發明之sc(Fv)
2包括較佳地其中自單鏈多肽之N端開始，兩個VH及兩個VL按以下順序排列之抗體：VH、VL、VH及VL ([VH]連接子[VL]連接子[VH]連接子[VL])；但兩個VH及兩個VL之排列順序不限於上述排列，且其可以按任何順序排列。
在一些情況下，抗mutCALR抗體為雙特異性抗體。雙特異性抗體為對至少兩個不同表位具有結合特異性之抗體。示範性雙特異性抗體可以結合至mutCALR蛋白之兩個不同表位。其他此類抗體可以將mutCALR結合位點與另一抗原之結合位點組合。雙特異性抗體可以經製備為全長抗體或其低分子量形式(
例如，F(ab')
2雙特異性抗體、sc(Fv)
2雙特異性抗體、雙抗體雙特異性抗體)。
全長雙特異性抗體之傳統生產係基於兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之共表現，其中兩條鏈具有不同特異性(Millstein等人, Nature, 305:537-539 (1983))。在不同方法中，將具有所要結合特異性之抗體可變域與免疫球蛋白恆定域序列融合。將編碼免疫球蛋白重鏈融合體及(若需要)免疫球蛋白輕鏈之DNA插入單獨表現載體中，且共轉染至合適的宿主細胞中。此為調整三種多肽片段之比例提供了更大的靈活性。然而，當以相等比率表現至少兩條多肽鏈導致高產率時，可以將兩條或所有三條多肽鏈之編碼序列插入單個表現載體中。
根據美國專利第5,731,168號中所述之另一種方法，可以對在一對抗體分子之間的界面進行工程化，以將自重組細胞培養物中回收的異二聚體之百分比增至最大。較佳界面包含至少一部分CH3域。在此方法中，來自第一抗體分子界面的一或多條胺基酸小側鏈經更大側鏈(
例如，酪胺酸或色胺酸)置換。藉由用較小胺基酸側鏈(
例如丙胺酸或蘇胺酸)置換大的胺基酸側鏈，在第二抗體分子之界面上產生與大側鏈相同或相似大小的補償性「空腔(cavity)」。此提供了一種用於相對於其他不需要之終產物諸如同二聚體增加異二聚體之產率的機制。
雙特異性抗體包括交聯或「異結合物」抗體。例如，異結合物中的一種抗體可以與抗生物素蛋白偶合，另一種抗體與生物素偶合。可以使用任何方便的交聯方法製備異結合物抗體。
「雙抗體」技術提供了一種用於製備雙特異性抗體片段之替代性機制。片段包含藉由連接子連接至VL的VH，該連接子太短以致不能在同一鏈上的兩個域之間配對。因此，一個片段之VH域及VL域被迫與另一個片段之互補VL域及VH域配對，藉此形成兩個抗原結合位點。
在某些實施例中，雙特異性抗mutCALR抗體為雙互補位抗體。雙互補位抗體為識別同一靶抗原(
例如，mutCALR域之C-端)上的兩個不同表位(重疊或非重疊表位)之抗體。雙互補位抗mutCALR抗體可包含兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對或一個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對。在一些實施例中，雙互補位抗mutCALR抗體包含一個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對。在一些實施例中，雙互補位抗mutCALR抗體為包含一個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之全長抗體。
在一些實施例中，抗mutCALR抗體為多價抗體。多價抗體可能比二價抗體更快地藉由表現與抗體結合之抗原的細胞所內化(及/或分解代謝)。本文所述之抗體可以為具有三個或更多個抗原結合位點之多價抗體(
例如，四價抗體)，其可以容易地藉由編碼抗體多肽鏈之核酸的重組表現產生。多價抗體可包含二聚化域及三個或更多個抗原結合位點。示範性二聚化域包含Fc區或鉸鏈區(或由其組成)。多價抗體可包含三個至約八個(
例如四個)抗原結合位點(或由其組成)。多價抗體視情況包含至少一條多肽鏈(
例如，至少兩條多肽鏈)，其中多肽鏈包含兩個或更多個可變域。例如，多肽鏈可以包含VD1-(X1)
n-VD
2-(X
2)
n-Fc，其中VD1為第一可變域，VD2為第二可變域，Fc為Fc區之多肽鏈，X1及X2代表胺基酸或肽間隔子，且n為0或1。
在一些情況下，抗mutCALR抗體為經結合之抗體。本文揭示之抗體可以為經結合之抗體，其與各種分子結合，該等分子包括大分子物質，諸如聚合物(
例如，聚乙二醇(PEG)、用PEG修飾之聚乙烯亞胺(PEI)(PEI-PEG)、聚麩胺酸(PGA)(N -(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺(HPMA)共聚物)、透明質酸、放射性物質(
例如 90Y、
131I)、螢光物質、發光物質、半抗原、酶、金屬螯合物、藥物及毒素(
例如鈣車黴素(alcheamicin)、假單胞菌外毒素A、蓖麻毒素(
例如去醣基化蓖麻毒素A鏈)及澳瑞他汀(auristatins)(
例如，澳瑞他汀E或澳瑞他汀F))。
在一個實施例中，為了提高抗mutCALR抗體之細胞毒性作用且因此提高它們的治療有效性，抗體與高毒性物質(包括放射性同位素及細胞毒性劑)結合。此等結合物可以將毒性負荷選擇性地遞送至靶位點(
亦即，表現由抗體識別之抗原的細胞)，同時放過未由抗體識別的細胞。為了使毒性最小化，結合物通常基於具有短血清半衰期之分子(因此，使用鼠類序列及IgG3或IgG4同型)進行工程化。
在某些實施例中，抗mutCALR抗體用一個部分加以修飾，該部分改善其在循環中，
例如在血液、血清或其他組織中之穩定性及/或保留，
例如至少1.5、2、5、10或50倍。例如，抗mutCALR抗體可以與聚合物締合(例如與聚合物結合)，
例如實質上非抗原性的聚合物，諸如聚環氧烷或聚環氧乙烷。合適的聚合物將根據重量而顯著變化。可以使用數均分子量(molecular number average weight)範圍為約200至約35,000道爾頓(或約1,000至約15,000及2,000至約12,500)之聚合物。例如，抗mutCALR抗體可以結合至水溶性聚合物，
例如親水性聚乙烯聚合物，
例如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯啶酮。此類聚合物之實例包括聚環氧烷均聚物諸如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物，條件為保持嵌段共聚物的水溶性。另外有用的聚合物包括聚氧烯烴，諸如聚氧乙烯、聚氧丙烯以及聚氧乙烯及聚氧丙烯之嵌段共聚物；聚甲基丙烯酸酯；卡波姆；及支鏈或非支鏈多醣。
可以藉由分別對抗體或其本文所述之較低分子量形式進行化學修飾來製備上述經結合之抗體。用於修飾抗體之方法為此項技術中眾所周知的(參見
例如US 5,057,313及US 5,156,840)。
產生抗體之方法
抗體可以在細菌或真核細胞中產生。一些抗體，
例如Fab，可以在細菌細胞，
例如大腸桿菌細胞中產生。抗體亦可在真核細胞諸如轉化細胞株(
例如，CHO、293E、COS)中產生。此外，抗體(
例如scFv)可以在酵母細胞諸如
畢赤酵母 (Pichia)(參見
例如Powers等人, J Immunol Methods. 251:123-35 (2001))、
漢遜氏酵母菌 (Hansenula)或
酵母屬 (Saccharomyces)中表現。為了產生所關注之抗體，構建編碼該抗體之多核苷酸，將其引入表現載體，然後在合適的宿主細胞中表現。使用標準分子生物學技術製備重組表現載體、轉染宿主細胞、選擇轉化體、培養宿主細胞及回收抗體。
若抗體欲在細菌細胞(
例如，
大腸桿菌)中表現，則表現載體應具有允許載體在細菌細胞中擴增之特徵。此外，當使用諸如JM109、DH5α、HB101或XL1-Blue之
大腸桿菌作為宿主時，載體必須具有啟動子，例如lacZ啟動子(Ward等人, 341:544-546 (1989)、araB啟動子(Better等人，Science, 240:1041-1043 (1988))或T7啟動子，其可以允許在
大腸桿菌中有效表現。此類載體之實例包括例如M13系列載體、pUC系列載體、pBR322、pBluescript、pCR-Script、pGEX-5X-1 (Pharmacia)、「QIAexpress系統」(QIAGEN)、pEGFP及pET(當使用此表現載體時，宿主較佳為表現T7 RNA聚合酶之BL21)。表現載體可包含用於抗體分泌之訊息序列。為了產生到
大腸桿菌的周質中，pelB訊息序列(Lei等人, J. Bacteriol., 169:4379 (1987))可用作抗體分泌之訊息序列。對於細菌表現，可以使用氯化鈣方法或電穿孔方法將表現載體引入細菌細胞中。
若抗體欲在諸如CHO、COS及NIH3T3細胞之動物細胞中表現，則表現載體包括在此等細胞中表現所必需的啟動子，例如SV40啟動子(Mulligan等人, Nature, 277:108 (1979))、MMLV-LTR啟動子、EF1α啟動子(Mizushima等人, Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990))或CMV啟動子。除了編碼免疫球蛋白或其域之核酸序列之外，重組表現載體可以攜帶額外的序列，諸如調節載體在宿主細胞中複製之序列(
例如，複製起點)及選擇標記基因。可選擇標記基因有助於選擇已引入載體中之宿主細胞(參見
例如美國專利第4,399,216號、第4,634,665號及第5,179,017號)。例如，可選擇標記基因通常賦予已引入載體之宿主細胞對諸如G418、潮黴素或胺甲蝶呤之藥物的抗性。具有可選擇標記之載體的實例包括pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV及pOP13。
在一個實施例中，抗體係在哺乳動物細胞中產生。用於表現抗體之示範性哺乳動物宿主細胞包括中國倉鼠卵巢(CHO細胞)(包括dhfr-CHO細胞，其描述於Urlaub及Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220中，與DHFR可選擇標記一起使用，
例如，如Kaufman及Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601 621中所述)、人類胚腎293細胞(
例如293、293E、293T)、COS細胞、NIH3T3細胞、淋巴細胞株(
例如NS0骨髓瘤細胞及SP2細胞)以及來自基因轉殖動物(
例如基因轉殖哺乳動物)之細胞。例如，細胞為乳腺上皮細胞。
在用於抗體表現之示範性系統中，藉由磷酸鈣介導之轉染將編碼抗mutCALR抗體之抗體重鏈及抗體輕鏈兩者之重組表現載體引入dhfr-CHO細胞中。在重組表現載體中，抗體重鏈及輕鏈基因各自可操作地連接至增強子/啟動子調節元件(
例如，源自SV40、CMV、腺病毒及其類似物，諸如CMV增強子/AdMLP啟動子調節元件或SV40增強子/AdMLP啟動子調節元件)，以驅動基因的高轉錄水準。重組表現載體亦攜帶DHFR基因，允許使用胺甲蝶呤選擇/擴增來選擇用該載體轉染之CHO細胞。培養所選轉化體宿主細胞以允許表現抗體重鏈及輕鏈，且自培養基中回收抗體。
抗體亦可以由基因轉殖動物產生。例如，美國專利第5,849,992號描述了一種在基因轉殖哺乳動物之乳腺中表現抗體的方法。構建之轉殖基因包括乳汁特異性啟動子及編碼所關注之抗體的核酸以及分泌訊息序列。由此類基因轉殖哺乳動物之雌性產生的乳汁包括分泌在其中之所關注抗體。抗體可以自乳汁中純化，或在某些應用中直接使用。亦提供包含一或多種本文所述之核酸的動物。
本揭露之抗體可以自宿主細胞之內部或外部(諸如自培養基)分離且純化為實質上純的均質抗體。抗體純化中常用之分離及純化方法可用於分離及純化抗體，且不限於任何特定方法。可以藉由適當選擇及組合例如管柱層析、過濾、超濾、鹽析、溶劑沉澱、溶劑萃取、蒸餾、免疫沉澱、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電聚焦、透析及再結晶來分離及純化抗體。層析包括例如親和力層析、離子交換層析、疏水層析、凝膠過濾、逆相層析及吸附層析(Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. 編輯Daniel R. Marshak等人, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996)。層析可以使用諸如HPLC及FPLC之液相層析進行。用於親和力層析之管柱包括蛋白A管柱及蛋白G管柱。使用蛋白A管柱之實例包括Hyper D、POROS及Sepharose FF (GE Healthcare Biosciences)。本揭露亦包括使用此等純化方法高度純化的抗體。
多核苷酸、表現載體及細胞
本揭露亦提供了編碼本文所述之抗mutCALR抗體或其部分(
例如，VH、VL、HC或LC)的多核苷酸及載體。本揭露之多核苷酸可以為RNA形式或DNA形式。在一些情況下，多核苷酸為DNA。在一些情況下，多核苷酸為互補DNA (cDNA)。在一些情況下，多核苷酸為RNA。在一些實施例中，本文所述之多核苷酸為分離的。在一些實施例中，本文所述之多核苷酸為純化的。
在一些情況下，多核苷酸編碼包含本文所述之任何抗體之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH(參見
例如 表 1-5)。在一些情況下，多核苷酸編碼包含本文所述之任何抗體之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL(參見
例如 表 1-5)。在一些情況下，多核苷酸編碼重鏈，該重鏈包含含有本文所述之任何抗體之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH (參見
例如 表 1-5)。在一些情況下，多核苷酸編碼輕鏈，該輕鏈包含含有本文所述之任何抗體之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL (參見
例如 表 1-5)。在一些情況下，多核苷酸可操作地連接至啟動子。
在一些情況下，多核苷酸包含：(i)編碼第一多肽之第一核酸序列，其中該第一多肽包含含有本文所述之任何抗體之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH(參見
例如 表 1-5)；及(ii)編碼第二多肽之第二核酸序列，其中該第二多肽包含含有本文所述之任何抗體之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL (參見
例如 表 1-5)。在一些情況下，多核苷酸包含：(i)編碼第一多肽之第一核酸序列，其中該第一多肽包含重鏈，該重鏈包含含有本文所述之任何抗體之VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3的VH (參見
例如 表 1-5)；及(ii)編碼第二多肽之第二核酸序列，其中該第二多肽包含輕鏈，該輕鏈包含含有本文所述之任何抗體之VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3的VL (參見
例如 表 1-5)。在一些情況下，第一核酸可操作地連接至第一啟動子且第二核酸可操作地連接至第二啟動子。
在一些情況下，多核苷酸編碼本文所述之VH (參見
例如 表 4-5) 或其變異體。在一些情況下，多核苷酸編碼之多肽包含與SEQ ID NO:165-208中任一者所列出之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%或100%一致性的胺基酸序列。在一些情況下，多核苷酸編碼之多肽包含相對於SEQ ID NO:165-208中任一者所列出之胺基酸序列具有一或多個(
例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個)胺基酸取代、添加及/或缺失的胺基酸序列。在一些情況下，多核苷酸編碼之多肽包含SEQ ID NO:165-208中任一者所列出之胺基酸序列。在一些情況下，多核苷酸可操作地連接至啟動子。
在一些情況下，多核苷酸編碼本文所述之VL (參見
例如 表 4-5) 或其變異體。在一些情況下，多核苷酸編碼之多肽包含與SEQ ID NO:264-318中任一者所列出之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%或100%一致性的胺基酸序列。在一些情況下，多核苷酸編碼之多肽包含相對於SEQ ID NO:264-318中任一者所列出之胺基酸序列具有一或多個(
例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個)胺基酸取代、添加及/或缺失的胺基酸序列。在一些情況下，多核苷酸編碼之多肽包含SEQ ID NO:264-318中任一者所列出之胺基酸序列。在一些情況下，多核苷酸可操作地連接至啟動子。
在一些情況下，多核苷酸包含：(i)編碼第一多肽之第一核酸，其中該第一多肽包含本文所述之VH (參見
例如 表 4-5)或其變異體；及(ii)編碼第二多肽之第二核酸，其中該第二多肽包含本文所述之VL (參見
例如 表 4-5)或其變異體。在一些情況下，多核苷酸包含：(i)編碼第一多肽之第一核酸序列，其中該第一多肽包含與SEQ ID NO:165-208中任一者所列出之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%或100%一致性的胺基酸序列，及(ii)編碼第二多肽之第二核酸序列，其中該第二多肽包含與SEQ ID NO:264-318中任一者所列出之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%或100%一致性的胺基酸序列。在一些情況下，多核苷酸包含：(i)編碼第一多肽之第一核酸序列，其中該第一多肽包含相對於SEQ ID NO:165-208中任一者所列出之胺基酸序列具有一或多個(
例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個)胺基酸取代、添加及/或缺失的胺基酸序列；及(ii)編碼第二多肽之第二核酸序列，其中該第二多肽包含相對於SEQ ID NO:264-318中任一者所列出之胺基酸序列具有一或多個(
例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個)胺基酸取代、添加及/或缺失的胺基酸序列。在一些情況下，第一核酸編碼SEQ ID NO:165-208中任一者所列出之胺基酸序列且第二核酸編碼SEQ ID NO:264-318中任一者所列出之胺基酸序列。在一些情況下，第一核酸可操作地連接至第一啟動子且第二核酸可操作地連接至第二啟動子。
本文亦提供了編碼本文所述之抗mutCALR抗體或其部分(
例如，VH、VL、HC及/或LC)的表現載體。本文亦提供了包含一或多種本文所述之多核苷酸的表現載體。各種類型之表現載體為此項技術中已知的且在本文中描述。
本文亦提供了包含本文所述之抗mutCALR抗體之細胞。本文亦提供了包含一或多種本文所述之多核苷酸之細胞。本文亦提供了包含一或多種本文所述之表現載體之細胞。各種類型之細胞為此項技術中已知的且在本文中描述。
適應症
本揭露之抗mutCALR抗體可以抑制mutCALR之活性、抑制MPL下游之一或多種傳訊途徑的活性、抑制致癌細胞增殖、抑制MPL之二聚化、與MPL競爭結合至mutCALR、或其組合。
如本文所用，與MPL競爭結合至mutCALR之抗mutCALR抗體意謂抗mutCALR抗體以比MPL更大之親和力結合至mutCALR。在一些實施例中，抗mutCALR抗體以比MPL高約10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍之親和力結合至mutCALR。在一些實施例中，抗mutCALR抗體以比MPL低約10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍之IC
50結合至mutCALR。在一些實施例中，抗mutCALR抗體以介於約0.1與1 nM之間的IC
50結合至mutCALR。在一些實施例中，抗mutCALR抗體以約0.1 nM、0.2 nM、0.3 nM、0.4 nM、0.5 nM、0.6 nM、0.7 nM、0.8 nM、0.9 nM或1 nM之IC
50結合至mutCALR。
因此，本文所述之抗體或組合物可用於藉由投與有效量之本文所述之抗體來在需要抑制之個體/患者中抑制mutCALR活性、抑制MPL下游之一或多種傳訊途徑的活性、抑制致癌細胞增殖、抑制MPL之二聚化、抑制MPL結合至mutCALR或其組合的方法。
MPL下游之傳訊途徑的非限制性實例包括詹納斯酪胺酸激酶(JAK)及訊息轉導子及轉錄活化子(STAT)傳訊、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)及細胞外訊息調節激酶(ERK)傳訊、絲胺酸/蘇胺酸激酶(AKT)傳訊以及哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)傳訊。
本揭露之另一態樣係關於治療個體(
例如患者)之mutCALR相關疾病或病症的方法，該等方法係藉由向需要該治療之個體投與治療有效量或劑量之一或多種本揭露之抗體或其醫藥組合物來進行。mutCALR相關疾病或病症可包括與mutCALR之表現或活性直接或間接相關的任何疾病、病症或病狀。
本揭露之另一態樣係關於治療個體(
例如患者)之骨髓增生性腫瘤的方法，該等方法係藉由向需要該治療之個體投與治療有效量或劑量之一或多種本揭露之抗體或其醫藥組合物來進行。
骨髓增生性腫瘤之非限制性實例包括慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、原發性骨髓纖維化、原發性血小板過多症、慢性嗜中性球白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜酸性球白血病、慢性骨髓單核球白血病、骨髓增生性腫瘤及骨髓化生不良症候群，包括骨髓化生不良症候群伴有環狀含鐵胚血球之難治性貧血、骨髓化生不良症候群伴有難治性貧血及骨髓化生不良症候群伴有成纖維細胞過多的難治性貧血。
本文所揭示之抗mutCALR抗體可單獨或與其他療法組合用於治療骨髓增生性腫瘤，或可單獨或與其他療法組合用於製造用以治療骨髓增生性腫瘤之藥劑。其他療法之非限制性實例包括JAK抑制劑(
例如蘆可替尼、伊塔替尼)、PI3K抑制劑(
例如帕薩利司)、標準照護療法(
例如IFN-α、羥基脲、沙利度胺、來那度胺、雄性素、紅血球生成素刺激劑、化學治療劑)或其組合。
如本文所述使用之JAK抑制劑的非限制性實例提供於美國專利第7,335,667號；美國專利第9,359,358號；美國專利第8,691,807號；美國專利第9,181,271號；及美國專利第9,034,884號中，每一專利均以引用的方式全部併入本文中。
如本文所述使用之PI3K抑制劑的非限制性實例提供於美國專利第9,108,984號；美國專利第9,062,055號；美國專利第8,759,359號；及美國專利第9,434,746號，每一專利均以引用的方式全部併入本文中。
可互換使用之術語「個體(individual)」或「患者」或「個體(subject)」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳地小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳地為人類(
亦即，人類個體)。
片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應之活性抗體或醫藥劑的量。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；
例如，抑制正經歷或表現疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症(
亦即，阻止病理及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；
例如，改善正經歷或表現疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症(
亦即，逆轉病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明之抗體可用於預防本文所提及之任何疾病或減少發展該疾病之風險；
例如，預防可能易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或表現該疾病之病理或症狀的個體之該疾病、病狀或病症或減少發展該疾病、病狀或病症之風險。
醫藥組合物
本文所述之抗mutCALR抗體可經調配為醫藥組合物以向個體投與，
例如以治療本文所述之疾病或病症。通常，醫藥組合物包括醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理上相容的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑以及其類似物。組合物可以包括醫藥學上可接受的鹽，
例如酸加成鹽或鹼加成鹽(參見
例如Berge, S.M.等人. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19)。
醫藥調配為一項成熟的技術，且進一步描述於
例如Gennaro (編), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Lippincott, Williams & Wilkins (2000) (ISBN: 0683306472)；Ansel等人, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版, Lippincott Williams & Wilkins Publishers (1999) (ISBN: 0683305727)；及Kibbe (編), Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association, 第3版(2000) (ISBN: 091733096X)中。
醫藥組合物可以為多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(
例如，可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、散劑、脂質體及栓劑。較佳的形式可取決於所預期之投藥模式及治療應用。通常，用於本文所述之劑的組合物為可注射或可輸注溶液的形式。
醫藥組合物可以為多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(
例如，可注射及可輸注溶液)、分散體或懸浮液以及脂質體。合適的形式可取決於所預期之投藥模式及治療應用。通常，用於本文所述之劑的組合物為可注射或可輸注溶液的形式。
組合物可以經調配為溶液、微乳液、分散體、脂質體或其他適合在高濃度下穩定儲存之有序結構，或經調配為冷凍乾燥製劑。無菌可注射溶液可藉由將本文所述之抗mutCALR抗體以所需量與上文列舉的一種成分或成分之組合合併在合適的溶劑中(根據需要)，隨後過濾滅菌來製備。通常，藉由將本文所述之劑併入無菌媒劑中來製備分散體，該無菌媒劑含有基本分散介質及來自上文所列舉彼等的所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑的情況下，較佳的製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其產生本文所述之劑加上來自其先前無菌過濾溶液之任何額外所要成分的散劑。可藉由在組合物中包括延遲吸收之劑(例如單硬脂酸鹽)來延長可注射組合物的吸收。
抗mutCALR抗體亦可經調配為藉由此項技術已知之任何合適方法製備的脂質體。
經調配用於皮下投藥之醫藥組合物在某些情況下可能為合適的，因為個體可以自行投與該醫藥組合物。用於皮下投藥之醫藥調配物可以進一步包含含有精胺酸-HCl、組胺酸及/或聚山梨醇酯之蛋白質調配物，其可以增加抗mutCALR抗體之效力、改善其血清半衰期或增強其溶解度。
投藥
可以藉由多種方法向個體，
例如有需要之個體，例如人類個體投與抗mutCALR抗體。對於許多應用，投藥途徑可以為靜脈內註射或輸注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜內(IP)或肌內註射。
抗體之投藥途徑及/或模式亦可以針對個體情況進行定製，
例如藉由監測個體，
例如使用斷層攝影成像，
例如以可視化腫瘤。
抗mutCALR抗體可作為固定劑量或以mg/kg患者體重之劑量投藥。亦可以選擇劑量，以減少或避免產生針對抗mutCALR抗體之抗體。調整給藥方案，以提供所要反應，
例如治療反應或組合治療效果。通常，可以使用一定劑量之抗mutCALR抗體(及視情況第二劑)，以便為個體提供生物可利用量之劑。
如本文所用，劑量單位形式或「固定劑量(fixed dose)」或「固定劑量(flat dose)」係指適合作為欲治療個體之單一劑量的物理離散單位；各單位含有經計算以產生所要治療效果之預定量的活性化合物，與所要醫藥載劑結合且視情況與另一劑結合。可以給予單次或多次劑量。替代地或另外地，可以藉由連續輸注投與抗體。
本揭露亦提供了一種套組，其包含抗mutCALR抗體或其醫藥調配物之一或多個容器，視情況具有一或多種可用於治療疾病或病症之其他預防劑或治療劑，且視情況具有使用抗mutCALR抗體或其醫藥調配物之說明書。
與使用抗mutCALR抗體有關的說明書通常包括有關用於預期治療之劑量、給藥方案及投藥途徑之資訊。容器可以為單位劑量、散裝包裝(
例如，多劑量包裝)或次單位劑量。本揭露之套組中提供的說明書通常為標籤或包裝插頁上之書面說明書。標籤包裝插頁表明抗mutCALR抗體用於治療骨髓增生性腫瘤、延遲骨髓增生性腫瘤之發作及/或減輕骨髓增生性腫瘤。
偵測及診斷
可以在患有骨髓增生性腫瘤之個體的生物樣品中偵測到突變CALR。因此，本揭露之一態樣提供一種偵測個體生物樣品中之CALR外顯子9突變的方法，該方法包含自患有或疑似患有骨髓增生性腫瘤之個體獲得生物樣品，及使該樣品與本文所述之抗mutCALR抗體接觸，使得若該mutCALR蛋白存在於該生物樣品中，則該抗mutCALR抗體結合至該mutCALR蛋白。
本揭露之另一態樣提供一種診斷個體之骨髓增生性腫瘤的方法，該方法包含自患有或疑似患有骨髓增生性腫瘤之個體獲得生物樣品，及使該樣品與本文所述之抗mutCALR抗體接觸，使得若該mutCALR蛋白存在於該生物樣品中，則該抗mutCALR抗體結合至該mutCALR蛋白。
生物樣品可以為血液樣品、骨髓樣品或血清樣品。在一些實施例中，生物樣品為新鮮的或冷凍的。在一些實施例中，生物樣品為固定的，例如固定在甲醛或多聚甲醛中。
可用本發明方法診斷之骨髓增生性腫瘤的非限制性實例包括慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、原發性骨髓纖維化、原發性血小板過多症、慢性嗜中性球白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜酸性球白血病、慢性骨髓單核球白血病、骨髓增生性腫瘤及骨髓化生不良症候群，包括骨髓化生不良症候群伴有環狀含鐵胚血球之難治性貧血、骨髓化生不良症候群伴有難治性貧血及骨髓化生不良症候群伴有成纖維細胞過多的難治性貧血。
本文所述之用於本發明偵測或診斷方法的抗mutCALR抗體亦可包含(例如，結合至)可偵測標籤。合適的可偵測標籤包括放射性同位素、奈米顆粒、螢光化合物、生物發光化合物、化學發光化合物、金屬螯合劑、磁珠、金屬珠、膠體顆粒、螢光染料、電子緻密試劑、酶(例如，用於ELISA)、生物素、長葉毛地黃配質(digoxigenin)或半抗原。用於將診斷劑與抗體結合的合適技術為此項技術已知的(參見例如Jazayeri等人, Sensing and Bio-Sensing Research (2016); 9:17–22及Balasubramanya, Mater. Methods (2018); 8:2670)。
本文所述之與mutCALR蛋白結合之抗mutCALR抗體，無論加標籤抑或未加標籤的，都可以藉由任何合適的偵測方法進行偵測，包括免疫學技術，諸如免疫組織化學(IHC)、免疫細胞化學、西方墨點法或ELISA免疫分析法；基於凝膠或墨點之方法；質譜；流動式細胞測量術；或螢光活化細胞分選(FACS)。
本揭露亦提供一種用於診斷骨髓增生性腫瘤之套組，其包含本文所述之抗mutCALR抗體或其診斷調配物的一或多個容器，且視情況具有使用抗mutCALR抗體或其診斷調配物來偵測mutCALR外顯子9突變或診斷骨髓增生性腫瘤的說明書。
以下為本發明實務之實例。它們不應被解釋為以任何方式限制本發明之範疇。
實例
提供以下實例以更好地說明所主張之發明，而不應解釋為限制本發明之範疇。在一定程度上，所提及的具體材料僅係為了說明的目的，且不旨在限制本發明。熟習此項技術者可以在不運用創造性能力且不脫離本發明之範疇的情況下開發出等同的手段或反應物。
實例 1 ： 抗 mutCALR 抗體之產生
為產生抗人類mutCALR單株抗體，用一種編碼人類MPL之質體及另一種編碼人類1型mutCalR之質體對小鼠進行免疫。將突變CalR及MPL之序列選殖至pVAC2表現質體(Invivogen)中。載體中所使之核苷酸序列以及編碼蛋白質之序列如下所示。
人類MPL核苷酸序列：
ATGCCCTCCTGGGCCCTCTTCATGGTCACCTCCTGCCTCCTCCTGGCCCCTCAAAACCTGGCCCAAGTCAGCAGCCAAGATGTCTCCTTGCTGGCATCAGACTCAGAGCCCCTGAAGTGTTTCTCCCGAACATTTGAGGACCTCACTTGCTTCTGGGATGAGGAAGAGGCAGCGCCCAGTGGGACATACCAGCTGCTGTATGCCTACCCGCGGGAGAAGCCCCGTGCTTGCCCCCTGAGTTCCCAGAGCATGCCCCACTTTGGAACCCGATACGTGTGCCAGTTTCCAGACCAGGAGGAAGTGCGTCTCTTCTTTCCGCTGCACCTCTGGGTGAAGAATGTGTTCCTAAACCAGACTCGGACTCAGCGAGTCCTCTTTGTGGACAGTGTAGGCCTGCCGGCTCCCCCCAGTATCATCAAGGCCATGGGTGGGAGCCAGCCAGGGGAACTTCAGATCAGCTGGGAGGAGCCAGCTCCAGAAATCAGTGATTTCCTGAGGTACGAACTCCGCTATGGCCCCAGAGATCCCAAGAACTCCACTGGTCCCACGGTCATACAGCTGATTGCCACAGAAACCTGCTGCCCTGCTCTGCAGAGGCCTCACTCAGCCTCTGCTCTGGACCAGTCTCCATGTGCTCAGCCCACAATGCCCTGGCAAGATGGACCAAAGCAGACCTCCCCAAGTAGAGAAGCTTCAGCTCTGACAGCAGAGGGTGGAAGCTGCCTCATCTCAGGACTCCAGCCTGGCAACTCCTACTGGCTGCAGCTGCGCAGCGAACCTGATGGGATCTCCCTCGGTGGCTCCTGGGGATCCTGGTCCCTCCCTGTGACTGTGGACCTGCCTGGAGATGCAGTGGCACTTGGACTGCAATGCTTTACCTTGGACCTGAAGAATGTTACCTGTCAATGGCAGCAACAGGACCATGCTAGCTCCCAAGGCTTCTTCTACCACAGCAGGGCACGGTGCTGCCCCAGAGACAGGTACCCCATCTGGGAGAACTGCGAAGAGGAAGAGAAAACAAATCCAGGACTACAGACCCCACAGTTCTCTCGCTGCCACTTCAAGTCACGAAATGACAGCATTATTCACATCCTTGTGGAGGTGACCACAGCCCCGGGTACTGTTCACAGCTACCTGGGCTCCCCTTTCTGGATCCACCAGGCTGTGCGCCTCCCCACCCCAAACTTGCACTGGAGGGAGATCTCCAGTGGGCATCTGGAATTGGAGTGGCAGCACCCATCGTCCTGGGCAGCCCAAGAGACCTGTTATCAACTCCGATACACAGGAGAAGGCCATCAGGACTGGAAGGTGCTGGAGCCGCCTCTCGGGGCCCGAGGAGGGACCCTGGAGCTGCGCCCGCGATCTCGCTACCGTTTACAGCTGCGCGCCAGGCTCAACGGCCCCACCTACCAAGGTCCCTGGAGCTCGTGGTCGGACCCAACTAGGGTGGAGACCGCCACCGAGACCGCCTGGATCTCCTTGGTGACCGCTCTGCATCTAGTGCTGGGCCTCAGCGCCGTCCTGGGCCTGCTGCTGCTGAGGTGGCAGTTTCCTGCACACTACAGGAGACTGAGGCATGCCCTGTGGCCCTCACTTCCAGACCTGCACCGGGTCCTAGGCCAGTACCTTAGGGACACTGCAGCCCTGAGCCCGCCCAAGGCCACAGTCTCAGATACCTGTGAAGAAGTGGAACCCAGCCTCCTTGAAATCCTCCCCAAGTCCTCAGAGAGGACTCCTTTGCCCCTGTGTTCCTCCCAGGCCCAGATGGACTACCGAAGATTGCAGCCTTCTTGCCTGGGGACCATGCCCCTGTCTGTGTGCCCACCCATGGCTGAGTCAGGGTCCTGCTGTACCACCCACATTGCCAACCATTCCTACCTACCACTAAGCTATTGGCAGCAGCCT (SEQ ID NO:323)
人類MPL胺基酸序列：
MPSWALFMVTSCLLLAPQNLAQVSSQDVSLLASDSEPLKCFSRTFEDLTCFWDEEEAAPSGTYQLLYAYPREKPRACPLSSQSMPHFGTRYVCQFPDQEEVRLFFPLHLWVKNVFLNQTRTQRVLFVDSVGLPAPPSIIKAMGGSQPGELQISWEEPAPEISDFLRYELRYGPRDPKNSTGPTVIQLIATETCCPALQRPHSASALDQSPCAQPTMPWQDGPKQTSPSREASALTAEGGSCLISGLQPGNSYWLQLRSEPDGISLGGSWGSWSLPVTVDLPGDAVALGLQCFTLDLKNVTCQWQQQDHASSQGFFYHSRARCCPRDRYPIWENCEEEEKTNPGLQTPQFSRCHFKSRNDSIIHILVEVTTAPGTVHSYLGSPFWIHQAVRLPTPNLHWREISSGHLELEWQHPSSWAAQETCYQLRYTGEGHQDWKVLEPPLGARGGTLELRPRSRYRLQLRARLNGPTYQGPWSSWSDPTRVETATETAWISLVTALHLVLGLSAVLGLLLLRWQFPAHYRRLRHALWPSLPDLHRVLGQYLRDTAALSPPKATVSDTCEEVEPSLLEILPKSSERTPLPLCSSQAQMDYRRLQPSCLGTMPLSVCPPMAESGSCCTTHIANHSYLPLSYWQQP(SEQ ID NO:324)
人類1型mutCALR核苷酸序列：
ATGCTGCTATCCGTGCCGCTGCTGCTCGGCCTCCTCGGCCTGGCCGTCGCCGAGCCTGCCGTCTACTTCAAGGAGCAGTTTCTGGACGGAGACGGGTGGACTTCCCGCTGGATCGAATCCAAACACAAGTCAGATTTTGGCAAATTCGTTCTCAGTTCCGGCAAGTTCTACGGTGACGAGGAGAAAGATAAAGGTTTGCAGACAAGCCAGGATGCACGCTTTTATGCTCTGTCGGCCAGTTTCGAGCCTTTCAGCAACAAAGGCCAGACGCTGGTGGTGCAGTTCACGGTGAAACATGAGCAGAACATCGACTGTGGGGGCGGCTATGTGAAGCTGTTTCCTAATAGTTTGGACCAGACAGACATGCACGGAGACTCAGAATACAACATCATGTTTGGTCCCGACATCTGTGGCCCTGGCACCAAGAAGGTTCATGTCATCTTCAACTACAAGGGCAAGAACGTGCTGATCAACAAGGACATCCGTTGCAAGGATGATGAGTTTACACACCTGTACACACTGATTGTGCGGCCAGACAACACCTATGAGGTGAAGATTGACAACAGCCAGGTGGAGTCCGGCTCCTTGGAAGACGATTGGGACTTCCTGCCACCCAAGAAGATAAAGGATCCTGATGCTTCAAAACCGGAAGACTGGGATGAGCGGGCCAAGATCGATGATCCCACAGACTCCAAGCCTGAGGACTGGGACAAGCCCGAGCATATCCCTGACCCTGATGCTAAGAAGCCCGAGGACTGGGATGAAGAGATGGACGGAGAGTGGGAACCCCCAGTGATTCAGAACCCTGAGTACAAGGGTGAGTGGAAGCCCCGGCAGATCGACAACCCAGATTACAAGGGCACTTGGATCCACCCAGAAATTGACAACCCCGAGTATTCTCCCGATCCCAGTATCTATGCCTATGATAACTTTGGCGTGCTGGGCCTGGACCTCTGGCAGGTCAAGTCTGGCACCATCTTTGACAACTTCCTCATCACCAACGATGAGGCATACGCTGAGGAGTTTGGCAACGAGACGTGGGGCGTAACAAAGGCAGCAGAGAAACAAATGAAGGACAAACAGGACGAGGAGCAGAGGACAAGGAGGATGATGAGGACAAAGATGAGGATGAGGAGGATGAGGAGGACAAGGAGGAAGATGAGGAGGAAGATGTCCCCGGCCAGGCCAAGGACGAGCTGTAGAGAGGCCTGCCTCCAGGGCTGGACTGAGGCC (SEQ ID NO:325)
人類I型mutCALR胺基酸序列：
MLLSVPLLLGLLGLAVAEPAVYFKEQFLDGDGWTSRWIESKHKSDFGKFVLSSGKFYGDEEKDKGLQTSQDARFYALSASFEPFSNKGQTLVVQFTVKHEQNIDCGGGYVKLFPNSLDQTDMHGDSEYNIMFGPDICGPGTKKVHVIFNYKGKNVLINKDIRCKDDEFTHLYTLIVRPDNTYEVKIDNSQVESGSLEDDWDFLPPKKIKDPDASKPEDWDERAKIDDPTDSKPEDWDKPEHIPDPDAKKPEDWDEEMDGEWEPPVIQNPEYKGEWKPRQIDNPDYKGTWIHPEIDNPEYSPDPSIYAYDNFGVLGLDLWQVKSGTIFDNFLITNDEAYAEEFGNETWGVTKAAEKQMKDKQDEEQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA (SEQ ID NO:320)
藉由流動式細胞測量術自小鼠脾臟及淋巴結中分離出漿母細胞。使用10x Genomics VH/VL配對B細胞定序測定漿母細胞的抗體序列。鼠類VH/VL對經表現為具有huIgG1 Fc之嵌合體，且測試結合及功能性。藉由此過程產生命名為純系54之抗體。
此外，根據Erasmus等人, Communications Biology 4, 文章編號350 (2021)之方法，對單一供體及多供體噬菌體顯示文庫進行多輪選擇。在生物素化MBP-mutCalR 1型融合蛋白(Cepter Biopartners)上對噬菌體文庫進行2輪或3輪富集，每輪使用MBP (Rockland Immunochemicals)及鏈球菌親生物素蛋白珠粒(Thermo Fisher)取消選擇(參見
例如實例2)。然後將來自文庫池之顯示mutCalR之最強特異性富集的scFv盒重組至酵母顯示載體中，以創建酵母顯示文庫。在四輪中使用遞減濃度之MBP-mutCalR在使用及不使用亂序肽或寡聚離胺酸肽(Alamanda Polymers)進行阻斷的情況下選擇此等文庫。在最後一輪選擇中，亦選擇與生物素化mutCalR長肽(Biot-LC-MKDKQDEEQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSSREASLQGWTEA；SEQ ID NO:332)或短肽(Biot-LC-MKDKQDEEQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKM；SEQ ID NO:333)結合之酵母。藉由對酵母菌落進行桑格定序(Sanger sequencing)，自最終分選輸出中獲得獨特序列。為了進行篩選，此等scFv係藉由選殖至人類IgG1表現載體中來重排，然後表現且自Expi293F細胞(Thermo Fisher，目錄號A14635)上清液純化。此實驗所用之MBP-mutCalR 1型融合蛋白為：
HHHHHHMKIEEGKLVIWINGDKGYNGLAEVGKKFEKDTGIKVTVEHPDKLEEKFPQVAATGDGPDIIFWAHDRFGGYAQSGLLAEITPDKAFQDKLYPFTWDAVRYNGKLIAYPIAVEALSLIYNKDLLPNPPKTWEEIPALDKELKAKGKSALMFNLQEPYFTWPLIAADGGYAFKYENGKYDIKDVGVDNAGAKAGLTFLVDLIKNKHMNADTDYSIAEAAFNKGETAMTINGPWAWSNIDTSKVNYGVTVLPTFKGQPSKPFVGVLSAGINAASPNKELAKEFLENYLLTDEGLEAVNKDKPLGAVALKSYEEELAKDPRIAATMENAQKGEIMPNIPQMSAFWYAVRTAVINAASGRQTVDEALKDAQTNSSSLEVLFQGPGLNDIFEAQKIEWHEENLYFQGEPAVYFKEQFLDGDGWTSRWIEKHKSDFGKFVLSSGKFYGDEEKDKGLQTSQDARFYALSASFEPFSNKGQTLVVQFTVKHEQNIDCGGGYVKLFPNSLDQTDMHGDSEYNIMFGPDICGPGTKKVHVIFNYKGKNVLINKDIRCKDDEFTHLYTLIVRPDNTYEVKIDNSQVESGSLEDDWDFLPPKKIKDPDASKPEDWDERAKIDDPTDSKPEDWDKPEHIPDPDAKKPEDWDEEMDGEWEPPVIQNPEYKGEWKPRQIDNPDYKGTWIHPEIDNPEYSPDPSIYAYDNFGVLGLDLWQVKSGTIFDNFLITNDEAYAEEFGNETWGVTKAAEKQMKDKQDEEQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA (SEQ ID NO:334)
54個獨特純系中每一者的六個CDR之胺基酸序列顯示於
表 1中。各純系之重鏈、VH、輕鏈及VL序列顯示於
表 4中。
將突變引入三個已鑑別之純系(純系6、15及17)中，以生成161個獨特的突變純系(純系55-215)。各突變純系之六個CDR的胺基酸序列顯示於
表 2中。親代純系(純系6、15及17)及突變純系(純系55-215)之輕鏈及重鏈序列顯示於
表 5中。N297A重鏈之一個此類突變產生Fc效應子功能「無效」突變體，其中Fc效應子功能(特別為ADCC)係經消除或實質上消除。自實例中的活性資料可以看出，彼等具有N297A Fc效應子無效突變之抗體與彼等無Fc效應子無效突變之抗體相比，對mutCALR的結合親和力普遍增加。
表 1.CDR序列。
| 純系編號 | 組 | VH CDR1 | VH CDR2 | VH CDR3 | VL CDR1 | VL CDR2 | VL CDR3 |
| 1 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNYIGSKSVH (SEQ ID NO:26) | DDGDRPS (SEQ ID NO:53) | QVWDSISDHVV (SEQ ID NO:69) |
| 2 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSIDHLI (SEQ ID NO:70) |
| 3 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAERFQG (SEQ ID NO:8) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 4 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 5 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | VGTNFGSKNVH (SEQ ID NO:29) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 6 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 7 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | VGTNFGSKNVH (SEQ ID NO:29) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 8 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLV (SEQ ID NO:73) |
| 9 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDRDRPS (SEQ ID NO:56) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 10 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSEGVH (SEQ ID NO:31) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 11 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | DVSKRPS (SEQ ID NO:57) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 12 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDGGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:9) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVN (SEQ ID NO:32) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 13 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVF (SEQ ID NO:33) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLV (SEQ ID NO:73) |
| 14 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGYNIGSKFVH (SEQ ID NO:34) | DDRDRPS (SEQ ID NO:56) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 15 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 16 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNTGSKSVH (SEQ ID NO:35) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 17 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 18 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPL (SEQ ID NO:58) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 19 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSNIGDIRVH (SEQ ID NO:37) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 20 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKGVH (SEQ ID NO:38) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 21 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVN (SEQ ID NO:32) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 22 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKNVH (SEQ ID NO:39) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 23 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGIKSVH (SEQ ID NO:40) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 24 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKLQG (SEQ ID NO:10) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 25 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGRKAVH (SEQ ID NO:41) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 26 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSIDHLI (SEQ ID NO:70) |
| 27 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGIKSVH (SEQ ID NO:40) | DDRDRPS (SEQ ID NO:56) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 28 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDADSDQLI (SEQ ID NO:74) |
| 29 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDLLI (SEQ ID NO:75) |
| 30 | 1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGTKSVH (SEQ ID NO:118) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 31 | 2 | DYFIH (SEQ ID NO:2) | LVDPEDGETIYAEKFQG (SEQ ID NO:11) | PGGILTDPDAFDI (SEQ ID NO:19) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | DVNKRPS (SEQ ID NO:59) | SSYIPSSTRWV (SEQ ID NO:76) |
| 32 | 2 | DYFIH (SEQ ID NO:2) | LVDPEDGETIYAEKFQG (SEQ ID NO:11) | PGGILTDPDAFDI (SEQ ID NO:19) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | SSYTSSSTPYV (SEQ ID NO:77) |
| 33 | 2 | DYFIH (SEQ ID NO:2) | LVDPEDGETIYAEKFQG (SEQ ID NO:11) | PGGILTDPDAFDI (SEQ ID NO:19) | AGTGSDVGGYNHVS (SEQ ID NO:42) | DVNKRPS (SEQ ID NO:59) | SSYIPSSTRWV (SEQ ID NO:76) |
| 34 | 2 | DYFIH (SEQ ID NO:2) | LVDPEDGETIYAEKFQG (SEQ ID NO:11) | PGGILTDPDAFDI (SEQ ID NO:19) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | SSYTSSSTYV (SEQ ID NO:78) |
| 35 | 2 | DYFIH (SEQ ID NO:2) | LVDPEDGETIYAERFQG (SEQ ID NO:12) | PGGILTDPDAFDI (SEQ ID NO:19) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | SSYTSSSTPYV (SEQ ID NO:77) |
| 36 | 2 | DYFIH (SEQ ID NO:2) | LVDPEDGETIYAEKFQG (SEQ ID NO:11) | PGGILTDPDAFDI (SEQ ID NO:19) | AGTGSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:43) | DVNKRPS (SEQ ID NO:59) | SSYTSSSTFYV (SEQ ID NO:79) |
| 37 | 2 | DYFIH (SEQ ID NO:2) | LVDPEDGETIYAEKFQG (SEQ ID NO:11) | PGGILTDPDAFDI (SEQ ID NO:19) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | DVSNRPS (SEQ ID NO:60) | SSYTSSSTFYV (SEQ ID NO:79) |
| 38 | 3 | SYAIS (SEQ ID NO:3) | LVDPEDGETIYAEKFRG (SEQ ID NO:13) | EESYGP (SEQ ID NO:20) | QASQDISNYLN (SEQ ID NO:44) | DASNLET (SEQ ID NO:61) | QQLNSYPLT (SEQ ID NO:80) |
| 39 | 3 | SYAIS (SEQ ID NO:3) | LVDPEDGETIYAEKFQG (SEQ ID NO:11) | EESYGP (SEQ ID NO:20) | QASQDISNYLD (SEQ ID NO:45) | DASNLET (SEQ ID NO:61) | QQLNSYPLT (SEQ ID NO:80) |
| 40 | 4 | ESSMH (SEQ ID NO:4) | LVDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO:14) | EEWSGDGDDAFDI (SEQ ID NO:21) | SGSSSNIGSYSVS (SEQ ID NO:46) | DNNKRPS (SEQ ID NO:62) | GTWDSSLSAWV (SEQ ID NO:81) |
| 41 | 4 | ELSMH (SEQ ID NO:5) | LVDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO:14) | EEWSGDGDDAFDI (SEQ ID NO:21) | SGSSSNIGSYSVS (SEQ ID NO:46) | DNNKRPS (SEQ ID NO:62) | GTWDSSLSAWV (SEQ ID NO:81) |
| 42 | 4 | ELSMH (SEQ ID NO:5) | LVDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO:14) | EEWSGDGDDAFDI (SEQ ID NO:21) | SGSSSNIGSYSVS (SEQ ID NO:46) | DDNKRPS (SEQ ID NO:63) | GTWDSSLSAWV (SEQ ID NO:81) |
| 43 | 6 | SYAIS (SEQ ID NO:3) | GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15) | SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22) | GGNNIRAKHVH (SEQ ID NO:47) | QDSKRPS (SEQ ID NO:64) | QAWDSSTVV (SEQ ID NO:82) |
| 44 | 6 | SYAIS (SEQ ID NO:3) | GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15) | SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22) | GGNNIRSKSVH (SEQ ID NO:48) | QDSKRPS (SEQ ID NO:64) | QAWDSNTVV (SEQ ID NO:83) |
| 45 | 6 | SYAIS (SEQ ID NO:3) | GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15) | SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22) | GGNNIGRKSVH (SEQ ID NO:49) | RDSNRPS (SEQ ID NO:65) | QVWDSSTVV (SEQ ID NO:84) |
| 46 | 6 | SYAIS (SEQ ID NO:3) | GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15) | SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22) | GGNNIRSKSVH (SEQ ID NO:48) | QDSKRPS (SEQ ID NO:64) | QVWDSSTAV (SEQ ID NO:85) |
| 47 | 6 | SYAIS (SEQ ID NO:3) | GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15) | SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22) | GGNKIGTKSVH (SEQ ID NO:50) | RDSNRPS (SEQ ID NO:65) | QVWDSSTVV (SEQ ID NO:84) |
| 48 | 6 | SYAIS (SEQ ID NO:3) | GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15) | SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | QDRKRPS (SEQ ID NO:66) | QAWDSSTAV (SEQ ID NO:86) |
| 49 | 6 | SYAIS (SEQ ID NO:3) | GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15) | SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22) | GGNNIRAKHVH (SEQ ID NO:47) | QDSKRPS (SEQ ID NO:64) | QVWDSSTVV (SEQ ID NO:84) |
| 50 | 6 | SYAIS (SEQ ID NO:3) | GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15) | SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22) | GGNNIGTKSVH (SEQ ID NO:118) | QDRKRPS (SEQ ID NO:66) | QVWDSSTEV (SEQ ID NO:87) |
| 51 | 6 | SYAIS (SEQ ID NO:3) | GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15) | SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22) | GGNKIGTKSVH (SEQ ID NO:50) | QDSKRPS (SEQ ID NO:64) | QAWGSSTVV (SEQ ID NO:88) |
| 52 | 12 | ELSMH (SEQ ID NO:5) | LVDPEDGETIYAEKFQG (SEQ ID NO:11) | TIGDDYFDY (SEQ ID NO:23) | QASQDISNYLN (SEQ ID NO:44) | DASNLET (SEQ ID NO:61) | QQYDNLPLT (SEQ ID NO:89) |
| 53 | 13 | ELSMH (SEQ ID NO:5) | GFDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO:16) | DIQGLAEFDY (SEQ ID NO:24) | TGTNTDVGAYIDVS (SEQ ID NO:51) | DVSKWPS (SEQ ID NO:67) | CSYAGNHSFS (SEQ ID NO:90) |
| 54 | 14 | TSGMGVG (SEQ ID NO:6) | HIWWDDDKYYNPYLKN (SEQ ID NO:17) | SAYGSTYGY (SEQ ID NO:25) | KASQSVDYDGDSFMN (SEQ ID NO:52) | TASILES (SEQ ID NO:68) | QQSNEDPWT (SEQ ID NO:91) |
表 2.突變純系之CDR。
| 純系編號 | 重鏈突變 | 輕鏈突變 | VH CDR1 | VH CDR2 | VHCDR3 | VL CDR1 | VL CDR2 | VLCDR3 |
| 6 | 親代 | 親代 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 55 | N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 56 | D54A N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 57 | D54S N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 58 | D54E N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 59 | G55A N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 60 | R82aS T83R L89V N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 61 | D54A R82aS T83R L89V N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 62 | D54S R82aS T83R L89V N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 63 | D54E R82aS T83R L89V N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 64 | G55A R82aS T83R L89V N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 65 | N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 66 | D54A N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 67 | D54S N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 68 | D54E N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 69 | G55A N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 70 | R82aS T83R L89V N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 71 | D54A R82aS T83R L89V N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 72 | D54S R82aS T83R L89V N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 73 | D54E R82aS T83R L89V N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 74 | G55A R82aS T83R L89V N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 75 | N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 76 | D54A N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 77 | D54S N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 78 | D54E N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 79 | G55A N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 80 | R82aS T83R L89V N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 81 | D54A R82aS T83R L89V N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 82 | D54S R82aS T83R L89V N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 83 | D54E R82aS T83R L89V N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 84 | G55A R82aS T83R L89V N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 85 | E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 86 | D54A E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 87 | D54S E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 88 | D54E E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 89 | G55A E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 90 | E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 91 | D54A E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 92 | D54S E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 93 | D54E E1Q_ L67V_ V69M V78A_ R82aS T83R L89V F91Y_ N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 94 | G55A E1Q_ L67V V69M V78A R82aS_ T83R L89V F91Y N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 95 | E1Q L67V_ V69M V78A R82aS T83R_ L89V F91Y N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 96 | D54A E1Q_ L67V V69M V78A R82aS_ T83R L89V F91Y N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 97 | D54S E1Q_ L67V V69M V78A R82aS_ T83R L89V F91Y N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 98 | D54E E1Q_ L67V V69M V78A R82aS_ T83R L89V F91Y N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 99 | G55A E1Q_ L67V V69M V78A R82aS_ T83R L89V F91Y N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 100 | E1Q N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 101 | L67V N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 102 | V69M N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 103 | V78A N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 104 | R82aS N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 105 | T83R N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 106 | L89V N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 107 | F91Y N297A | 親代純系6 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 108 | E1Q N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 109 | L67V N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 110 | V69M N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 111 | V78A N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 112 | R82aS N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 113 | T83R N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 114 | L89V N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 115 | F91Y N297A | 生殖系3-21 CDR移植物 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) | EVSNRPS (SEQ ID NO:55) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 116 | E1Q N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 117 | L67V N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 118 | V69M N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 119 | V78A N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 120 | R82aS N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 121 | T83R N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 122 | L89V N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 123 | F91Y N297A | 生殖系3-21純系6 CDR3 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGNNIGSKSVH (SEQ ID NO:28) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 15 | 親代 | 親代 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 124 | N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 125 | D54A N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 126 | D54S N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 127 | D54E N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 128 | G55A N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 129 | R82aS T83R L89V N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 130 | D54A R82aS T83R L89V N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 131 | D54S R82aS T83R L89V N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 132 | D54E R82aS T83R L89V N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 133 | G55A R82aS T83R L89V N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 134 | N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 135 | D54A N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 136 | D54S N297A | 親代純系15在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 137 | D54E N297A | 親代純系15在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 138 | G55A N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 139 | R82aS T83R L89V N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 140 | D54A R82aS T83R L89V N297A | 親代純系15在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 141 | D54S R82aS T83R L89V N297A | 親代純系15在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 142 | D54E R82aS T83R L89V N297A | 親代純系15在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 143 | G55A R82aS T83R L89V N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 144 | E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 145 | D54A E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 146 | D54S E1Q_ L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 147 | D54E E1Q_ L67V V69M V78A_ R82aS T83R_ L89V F91Y N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 148 | G55A E1Q_ L67V V69M V78A R82aS_ T83R L89V F91Y N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 149 | E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 150 | D54Ah E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系15在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 151 | D54S E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系15在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 152 | D54E E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 153 | G55A E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 154 | E1Q N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 155 | L67V N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 156 | V69M N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 157 | V78A N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 158 | R82aS N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 159 | T83R N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 160 | L89V N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 161 | F91Y N297A | 親代純系15 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 162 | E1Q N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 163 | L67V N297A | 親代純系15在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 164 | V69M N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 165 | V78A N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 166 | R82aS N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 167 | T83R N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 168 | L89V N297A | 親代純系15 在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 169 | F91Y N297A | 親代純系15在以下位置發生突變： E3V N76S | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGDNIGSKSVH (SEQ ID NO:27) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 17 | 親代 | 親代 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 170 | N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 171 | D54A N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 172 | D54S N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 173 | D54E N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 174 | G55A N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 175 | R82aS T83R L89V N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 176 | D54A R82aS T83R L89V N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 177 | D54S R82aS T83R L89V N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 178 | D54E R82aS T83R L89V N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 179 | G55A R82aS T83R L89V N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 180 | N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 181 | D54A N297A | 親代純系17 在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 182 | D54S N297A | 親代純系17 在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 183 | D54E N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 184 | G55A N297A | 親代純系17 在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 185 | R82aS T83R L89V N297A | 親代純系17 在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 186 | D54A R82aS T83R L89V N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 187 | D54S R82aS T83R L89V N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 188 | D54E R82aS T83R L89V N297A | 親代純系17 在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 189 | G55A R82aS T83R L89V N297A | 親代純系17 在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 190 | E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 191 | D54A E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 192 | D54S E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 193 | D54E E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 194 | G55A E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 195 | E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 196 | D54A E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系17 在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDAGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:92) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 197 | D54S E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDSGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:93) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 198 | D54E E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDEGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:94) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 199 | G55A E1Q L67V V69M V78A R82aS T83R L89V F91Y N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDAETMYAEKFQG (SEQ ID NO:95) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 200 | E1Q N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 201 | L67V N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 202 | V69M N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 203 | V78A N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 204 | R82aS N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 205 | T83R N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 206 | L89V N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 207 | F91Y N297A | 親代純系17 (僅重鏈突變) | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 208 | E1Q N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 209 | L67V N297A | 親代純系17 在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 210 | V69M N297A | 親代純系17 在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 211 | V78A N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 212 | R82aS N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 213 | T83R N297A | 親代純系17 在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 214 | L89V N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
| 215 | F91Y N297A | 親代純系17在以下位置發生突變： A78V Q79E | ELSMQ (SEQ ID NO:1) | GFDPDDGETMYAEKFQG (SEQ ID NO:7) | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) | GGSDIGDEIVH (SEQ ID NO:36) | DDSDRPS (SEQ ID NO:54) | QVWDSSSDHLI (SEQ ID NO:72) |
表 3.一致CDR序列。
| 第 1 、 2 、 3 、 4 、 6 、 12 及 13 組 | |
| VH CDR1 | X 1X 2X 3X 4X 5X 1為S、E或D； X 2為Y、L或S； X 3為A、S或F； X 4為I或M；且 X 5為S、Q或H。 |
| VH CDR2 | X 6X 7X 8PX 9X 10X 11X 12X 13X 14YAX 15X 16X 17X 18G(SEQ ID NO:97) X 6為L或G； X 7為V、F或I； X 8為D或I； X 9為E、D或I； X 10為D、G、F、A、S或E； X 11為G或A； X 12為E或T； X 13為T或A； X 14為I、M或N； X 15為E或Q； X 16為K或R； X 17為F或L； X 18為R或Q。 |
| VH CDR3 | X 19X 20X 21X 22X 23X 24X 25X 26X 27X 28X 29X 30X 31X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38(SEQ ID NO:98) X 19為P、E或不存在； X 20為G、E或不存在； X 21為G、W、S或不存在； X 22為I、D、S、P或不存在； X 23為S、L、I、T、G或不存在； X 24為P、T、Q、I、D、R或不存在； X 25為G、D或不存在； X 26為E、Y、P、L、D或S； X 27為E、D、A或G； X 28為S、F、A、E、Y或W； X 29為Y或F； X 30為G、D或W； X 31為P、Y、I或H； X 32為Y或不存在； X 33為Y或不存在； X 34為Y或不存在； X 35為G或不存在； X 36為M或不存在； X 37為D或不存在； X 38為V或不存在。 |
| VL CDR1 | X 39X 40X 41X 42X 43X 44X 45X 46X 47X 48X 49X 50X 51X 52X 53X 54(SEQ ID NO:99) X 39為T、A或不存在； X 40為G或不存在； X 41為Q、G、V、T或S； X 42為A、G、S或N； X 43為S、N、D、T或Y； X 44為Q、Y、N、D、S或K； X 45為D、I、F、V、S或T； X 46為N或不存在； X 47為I或不存在； X 48為I、G或R； X 49為S、G、A、D、I、R或T； X 50為Y或不存在； X 51為N、K、I或E； X 52為Y、S、N、D、H、F、R或G； X 53為L或V；且 X 54為N、H、S、D或F。 |
| VL CDR2 | X 55X 56X 57X 58X 59X 60X 61 X 55為T、D、E、Q或R； X 56為A、D、V或N； X 57為S、G、N或R； X 58為I、N、D或K； X 59為L、R或W； X 60為E或P；且 X 61為S、T或L。 |
| VL CDR3 | X 62X 63X 64X 65X 66X 67X 68X 69X 70X 71X 72X 62為Q、S、C或G； X 63為Q、V、S、T或A； X 64為Q、L、W或Y； X 65為Q、N、D、I、T、A或G； X 66為S、P、G、N或A； X 67為N、Y、I、S、N、L或D； X 68為E、P、S、I、N、H、L或T； X 69為D、T、S或不存在； X 70為P、H、L、R、F、A、Q或不存在； X 71為W、L、V、Y、S、A或E；且 X 72為T、V或I。 |
| 第 1 組 | |
| VH CDR1 | ELSMQ (SEQ ID NO:1) |
| VH CDR1 | GYTLTELSMQ (SEQ ID NO:329) |
| VH CDR2 | GFDPDDX 101ETMYAEX 102X 103QG (SEQ ID NO:102) X 101為D或G； X 102為K或R；且 X 103為F或L。 |
| VH CDR3 | SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18) |
| VL CDR1 | GGX 104X 105X 106GX 107X 108X 109VX 110(SEQ ID NO:103) X 104為N、D或S； X 105為Y、N或D； X 106為I或T； X 107為S、D、I、R或T； X 108為K、E或I； X 109為S、I、R、G、N或A；且 X 110為H、F或N。 |
| VL CDR2 | DDX 111DRPX 112(SEQ ID NO:104) X 111為G、S或R；且 X 112為S或L。 |
| VL CDR3 | QVWDX 113X 114X 115DX 116X 117X 118(SEQ ID NO:105) X 113為S或A； X 114為I或S； X 115為S、I或N； X 116為H、L或Q； X 117為V或L；且 X 118為V或I。 |
| VL CDR1 | TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30) |
| VL CDR2 | X 119VSX 120RPS (SEQ ID NO:106) X 119為E或D；且 X 120為N或K |
| VL CDR3 | QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71) |
| 第 2 組 | |
| VH CDR1 | DYFIH (SEQ ID NO:2) |
| VH CDR2 | LVDPEDGETIYAEX 121FQG (SEQ ID NO:107) X 121為K或R。 |
| VH CDR3 | PGGILTDPDAFDI (SEQ ID NO:19) |
| VL CDR1 | X 122GTX 123SDVGGYNX 124VS (SEQ ID NO:108) X 122為T或A； X 123為S或G；且 X 124為Y或H。 |
| VL CDR2 | X 125VX 126X 127RPS (SEQ ID NO:109) X 125為D或E； X 126為N或S；且 X 127為K或N。 |
| VL CDR3 | SSYX 128X 129SSTX 130X 131V (SEQ ID NO:110) X 128為I或T； X 129為P或S； X 130為R、P、F或不存在；且 X 131為W或Y。 |
| 第 3 組 | |
| VH CDR1 | SYAIS (SEQ ID NO:3) |
| VH CDR2 | LVDPEDGETIYAEKFX 132G (SEQ ID NO:111) X 132為R或Q |
| VH CDR3 | EESYGP (SEQ ID NO:20) |
| VL CDR1 | QASQDISNYLX 133(SEQ ID NO:112) X 133為N或D |
| VL CDR2 | DASNLET (SEQ ID NO:61) |
| VL CDR3 | QQLNSYPLT (SEQ ID NO:80) |
| 第 4 組 | |
| VH CDR1 | EX 134SMH (SEQ ID NO:113) X 134為S或L |
| VH CDR2 | LVDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO:14) |
| VH CDR3 | EEWSGDGDDAFDI (SEQ ID NO:21) |
| VL CDR1 | SGSSSNIGSYSVS (SEQ ID NO:46) |
| VL CDR2 | DX 135NKRPS (SEQ ID NO:114) X 135為N或D |
| VL CDR3 | GTWDSSLSAWV (SEQ ID NO:81). |
| 第 6 組 | |
| VH CDR1 | SYAIS (SEQ ID NO:3) |
| VH CDR2 | GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15) |
| VH CDR3 | SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22) |
| VL CDR1 | GGNX 136IX 137X 138KX 139VH (SEQ ID NO:115) X 136為N或K； X 137為R或G； X 138為A、S、R或T；且 X 139為H或S。 |
| VL CDR2 | X 140DX 141X 142RPS (SEQ ID NO:116) X 140為Q或R； X 141為S或R；且 X 142為N或K。 |
| VL CDR3 | QX 143WX 144SX 145TX 146V (SEQ ID NO:117) X 143為A或V； X 144為D或G； X 145為S或N；且 X 146為V、A或E。 |
表 4.重鏈、重鏈可變區、輕鏈及輕鏈可變區序列。
| 純系編號 | 組 | 重鏈 | VH | 輕鏈 | VL |
| 1 | 1 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:119) | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:165) | SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNYIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDGDRPSGIPARFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSISDHVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:209) | SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNYIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDGDRPSGIPARFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSISDHVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:264) |
| 2 | 1 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:119) | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:165) | SYELTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSIDHLIFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:210) | SYELTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSIDHLIFGGGTKVTVL (SEQ ID NO:265) |
| 3 | 1 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAERFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:120) | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAERFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:166) | SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:211) | SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:266) |
| 4 | 1 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:119) | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:165) | SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:211) | SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:266) |
| 5 | 1 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:119) | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:165) | SYVLTQPPSVSVAPGQTASITCVGTNFGSKNVHWYQQRPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHLIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:212) | SYVLTQPPSVSVAPGQTASITCVGTNFGSKNVHWYQQRPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHLIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:267) |
| 6 | 1 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:119) | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:165) | QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSNRPSGVSNRFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:213) | QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSNRPSGVSNRFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:268) |
| 7 | 1 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:119) | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:165) | SYVLTQPPSVSVAPGQTASITCVGTNFGSKNVHWYQQRPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:214) | SYVLTQPPSVSVAPGQTASITCVGTNFGSKNVHWYQQRPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:269) |
| 8 | 1 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:121) | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:167) | SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGRTATLTISRVEAGDEADYHCQVWDSSSDHLVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:215) | SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGRTATLTISRVEAGDEADYHCQVWDSSSDHLVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:270) |
| 9 | 1 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:119) | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:165) | SYVLTQPPSVSVAPGQTARIPCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDRDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:216) | SYVLTQPPSVSVAPGQTARIPCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDRDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:271) |
| 10 | 1 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:119) | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:165) | SYELTQPPSVSVAPGQTARIPCGGNNIGSEGVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:217) | SYELTQPPSVSVAPGQTARIPCGGNNIGSEGVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:272) |
| 11 | 1 | EVRLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:122) | EVRLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:168) | QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVPDRFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:218) | QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVPDRFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:273) |
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表 5.三個親代純系及其變異體之重鏈、重鏈可變區、輕鏈及輕鏈可變區序列。
實例 2 ： 結合親和力
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實驗1及2中使用的重組MBP-mutCALR Type 1融合蛋白的胺基酸序列為：
HHHHHHMKIEEGKLVIWINGDKGYNGLAEVGKKFEKDTGIKVTVEHPDKLEEKFPQVAATGDGPDIIFWAHDRFGGYAQSGLLAEITPDKAFQDKLYPFTWDAVRYNGKLIAYPIAVEALSLIYNKDLLPNPPKTWEEIPALDKELKAKGKSALMFNLQEPYFTWPLIAADGGYAFKYENGKYDIKDVGVDNAGAKAGLTFLVDLIKNKHMNADTDYSIAEAAFNKGETAMTINGPWAWSNIDTSKVNYGVTVLPTFKGQPSKPFVGVLSAGINAASPNKELAKEFLENYLLTDEGLEAVNKDKPLGAVALKSYEEELAKDPRIAATMENAQKGEIMPNIPQMSAFWYAVRTAVINAASGRQTVDEALKDAQTRSSSLEVLFQGPGLNDIFEAQKIEWHEENLYFQGEPAVYFKEQFLDGDGWTSRWIEKHKSDFGKFVLSSGKFYGDEEKDKGLQTSQDARFYALSASFEPFSNKGQTLVVQFTVKHEQNIDCGGGYVKLFPNSLDQTDMHGDSEYNIMFGPDICGPGTKKVHVIFNYKGKNVLINKDIRCKDDEFTHLYTLIVRPDNTYEVKIDNSQVESGSLEDDWDFLPPKKIKDPDASKPEDWDERAKIDDPTDSKPEDWDKPEHIPDPDAKKPEDWDEEMDGEWEPPVIQNPEYKGEWKPRQIDNPDYKGTWIHPEIDNPEYSPDPSIYAYDNFGVLGLDLWQVKSGTIFDNFLITNDEAYAEEFGNETWGVTKAAEKQMKDKQDEEQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA (SEQ ID NO:335)
實驗 1：重組MBP-mutCALR 1型融合蛋白係在Cepter (cepterbiopartners.com) 定製。抗體與重組MBP-mutCALR 1型融合蛋白交互作用之資料係在25℃下在Biacore 8K儀器(Cytiva，Marlborough，MA)上收集，並且除非另有說明，否則所有試劑均獲自Cytiva。使用Tris緩衝鹽水(pH 7.2)、0.005%表面活性劑P20、1 mM CaCl
2作為運行緩衝液進行實驗。為了準備捕獲表面，在標準條件下使用胺偶合套組(產品編號BR100050)將抗人類IgG (Fc)抗體(產品編號29234600)胺偶合至CM4晶片(產品編號BR100534)上。抗mutCALR抗體係藉由僅以30 μL/min之流速注射通過流通池2達30秒來捕獲至晶片表面上。典型捕獲水準係在10-30RU範圍內。重組MBP-mutCALR 1型融合蛋白係在運行緩衝液中以0、3.1、9.3、27.8、83.3及250 nM之標稱濃度製備，且以50 μL/min之流速注射通過流通池1及2兩者達210秒，隨後以相同流速進行510秒解離階段。藉由使用Biacore Insight評估軟體，應用1:1結合模型來擬合多循環注射實驗之資料，獲得動力學參數。注射250 nM濃度之MBP蛋白作為對照，其顯示未結合至抗mutCALR抗體。
表 6.實驗1之所指示抗體與mutCALR之結合親和力及動力學締合與解離速率常數。
ND，未確定。
| 純系編號 | k a(1/Ms) | k d(1/s) | KD (M) |
| 38 | 1.28E+06 | 2.68E-03 | 2.10E-09 |
| 1 | 1.38E+06 | 1.96E-02 | 1.42E-08 |
| 2 | 1.63E+06 | 1.23E-02 | 7.58E-09 |
| 4 | 1.63E+06 | 7.04E-03 | 4.33E-09 |
| 5 | 9.35E+05 | 4.05E-03 | 4.33E-09 |
| 31 | ND | ND | ND |
| 32 | 1.36E+06 | 7.68E-03 | 5.63E-09 |
| 6 | 5.97E+05 | 1.53E-03 | 2.57E-09 |
| 53 | 2.29E+05 | 2.35E-03 | 1.02E-08 |
| 33 | 7.75E+05 | 1.26E-02 | 1.62E-08 |
| 39 | 3.22E+05 | 1.80E-03 | 5.59E-09 |
| 52 | 6.99E+06 | 1.23E-02 | 1.76E-09 |
| 7 | 1.59E+06 | 6.09E-03 | 3.83E-09 |
| 8 | 1.75E+06 | 8.02E-03 | 4.58E-09 |
| 40 | 5.17E+06 | 5.38E-03 | 1.04E-09 |
| 9 | 3.02E+06 | 9.04E-03 | 2.99E-09 |
| 10 | 2.11E+06 | 2.92E-03 | 1.38E-09 |
| 11 | 5.14E+05 | 5.24E-03 | 1.02E-08 |
| 34 | 2.27E+06 | 5.81E-03 | 2.56E-09 |
| 12 | 5.89E+05 | 2.40E-03 | 4.08E-09 |
| 13 | 2.99E+06 | 3.01E-02 | 1.01E-08 |
| 35 | 2.13E+06 | 5.99E-03 | 2.82E-09 |
| 36 | 6.95E+05 | 2.05E-03 | 2.95E-09 |
| 37 | 2.15E+05 | 2.12E-03 | 9.88E-09 |
| 14 | ND | ND | ND |
| 41 | 1.66E+06 | 8.11E-03 | 4.88E-09 |
| 15 | 3.57E+07 | 2.15E-01 | 6.03E-09 |
| 16 | 2.84E+06 | 3.54E-02 | 1.25E-08 |
| 17 | 1.56E+06 | 3.47E-03 | 2.22E-09 |
| 18 | 2.37E+06 | 6.28E-03 | 2.66E-09 |
| 3 | 2.08E+06 | 7.16E-03 | 3.45E-09 |
| 19 | 1.46E+06 | 1.32E-02 | 9.04E-09 |
| 20 | 1.12E+06 | 4.98E-03 | 4.46E-09 |
| 21 | 2.57E+06 | 6.64E-03 | 2.58E-09 |
| 22 | 2.29E+05 | 2.89E-03 | 1.26E-08 |
| 23 | 7.85E+05 | 3.43E-03 | 4.37E-09 |
| 42 | 6.49E+05 | 4.52E-03 | 6.97E-09 |
| 24 | 2.61E+05 | 1.99E-03 | 7.62E-09 |
| 25 | 5.85E+05 | 3.89E-03 | 6.64E-09 |
| 26 | 4.78E+05 | 4.71E-03 | 9.84E-09 |
| 27 | 3.80E+05 | 3.66E-03 | 9.63E-09 |
| 28 | 4.60E+05 | 8.97E-03 | 1.95E-08 |
| 29 | 6.88E+05 | 5.61E-03 | 8.16E-09 |
| 30 | 2.31E+05 | 2.95E-03 | 1.28E-08 |
| 43 | 1.87E+05 | 6.20E-04 | 3.32E-09 |
| 44 | 2.63E+05 | 1.01E-03 | 3.84E-09 |
| 45 | 2.14E+05 | 1.10E-03 | 5.13E-09 |
| 46 | 2.83E+05 | 1.56E-03 | 5.50E-09 |
| 47 | 2.13E+05 | 7.72E-04 | 3.62E-09 |
| 48 | 1.81E+05 | 2.97E-04 | 1.64E-09 |
| 49 | 1.85E+05 | 6.69E-04 | 3.61E-09 |
| 50 | 2.49E+05 | 1.04E-03 | 4.20E-09 |
| 51 | 2.35E+05 | 1.09E-03 | 4.64E-09 |
實驗 2：重組MBP-mutCALR 1型融合蛋白係在Cepter (cepterbipartners.com)處定製。抗體與重組mutCALR蛋白交互作用之資料係在25℃下在Biacore 8K儀器(Cytiva, Marlborough, MA)上收集，且除非另有規定，否則所有試劑均獲自Cytiva。使用Tris緩衝鹽水(pH 7.2)、0.005%表面活性劑P20、1 mM CaCl
2作為運行緩衝液進行實驗。為了準備捕獲表面，在標準條件下使用胺偶合套組(產品編號BR100050)將抗人類IgG (Fc)抗體(產品編號29234600)胺偶合至CM4晶片(產品編號BR100534)上。藉由以10 μL/min之流速注射通過流通池2達30秒，將抗mutCALR抗體捕獲至晶片表面上。典型捕獲水準係在15-25RU之範圍內。重組MBP-mutCALR 1型融合蛋白係以0、0.75、2.22、6.67、20及60 nM之標稱濃度製備，且以69 μL/min之流速注射通過流通池1及2兩者達150秒，隨後以相同流速進行230秒解離階段。藉由使用Biacore Insight評估軟體，應用1:1結合模型來擬合多循環注射實驗之資料，獲得動力學參數。
表 7. 實驗2之所指示親代及變異抗體與mutCALR之結合親和力及動力學締合與解離速率常數。
ND，未確定。
| 純系編號 | k a(1/Ms) | k d(1/s) | KD (M) |
| 32 | 1.84E+06 | 3.14E-03 | 1.71E-09 |
| 6 | 2.29E+06 | 1.23E-03 | 5.38E-10 |
| 53 | 6.36E+06 | 1.08E-01 | 1.70E-08 |
| 52 | 1.79E+06 | 2.30E-03 | 1.29E-09 |
| 40 | 3.44E+06 | 1.21E-03 | 3.52E-10 |
| 36 | 1.36E+06 | 1.66E-03 | 1.22E-09 |
| 15 | 2.44E+06 | 2.49E-03 | 1.02E-09 |
| 17 | 5.12E+06 | 1.27E-03 | 2.49E-10 |
| 51 | 6.36E+05 | 5.24E-04 | 8.23E-10 |
| 64 | 3.89E+06 | 2.48E-03 | 6.38E-10 |
| 70 | 9.87E+05 | 9.53E-04 | 9.66E-10 |
| 55 | 5.32E+06 | 9.11E-04 | 1.71E-10 |
| 75 | 6.12E+06 | 3.90E-03 | 6.37E-10 |
| 68 | 1.44E+06 | 1.66E-03 | 1.15E-09 |
| 74 | 1.29E+06 | 1.53E-03 | 1.19E-09 |
| 69 | 9.94E+06 | 5.27E-03 | 5.30E-10 |
| 79 | 4.53E+06 | 6.31E-03 | 1.39E-09 |
| 58 | 6.76E+06 | 2.32E-03 | 3.43E-10 |
| 84 | 8.92E+05 | 1.80E-03 | 2.01E-09 |
| 170 | 4.27E+06 | 1.79E-03 | 4.19E-10 |
| 63 | 2.83E+06 | 6.91E-04 | 2.44E-10 |
| 65 | 4.60E+06 | 2.31E-03 | 5.02E-10 |
| 124 | 1.23E+06 | 1.28E-03 | 1.04E-09 |
| 179 | 1.00E+07 | 6.81E-03 | 4.55E-10 |
| 138 | 7.86E+06 | 6.88E-03 | 8.75E-10 |
| 134 | 1.27E+06 | 1.42E-03 | 1.12E-09 |
| 180 | 1.00E+07 | 1.27E-01 | 1.98E-10 |
| 189 | 1.00E+07 | 1.53E-02 | 4.22E-10 |
| 174 | 7.80E+06 | 4.10E-03 | 5.26E-10 |
| 128 | 1.29E+06 | 2.07E-03 | 1.61E-09 |
| 184 | 4.28E+05 | 6.73E-04 | 1.57E-09 |
| 178 | 1.02E+06 | 1.23E-03 | 1.21E-09 |
| 173 | 5.35E+06 | 3.49E-03 | 6.53E-10 |
| 61 | 4.13E+06 | 3.69E-03 | 8.93E-10 |
| 183 | 1.23E+06 | 1.24E-03 | 1.00E-09 |
| 56 | 6.90E+05 | 2.12E-03 | 3.08E-09 |
| 66 | 3.54E+06 | 8.36E-03 | 2.36E-09 |
| 83 | 5.62E+06 | 9.92E-03 | 1.76E-09 |
| 133 | 8.51E+06 | 7.02E-03 | 8.26E-10 |
| 143 | 5.74E+06 | 7.53E-03 | 1.31E-09 |
| 142 | 1.19E+06 | 2.69E-03 | 2.27E-09 |
| 78 | 8.73E+05 | 2.40E-03 | 2.75E-09 |
| 187 | 1.00E+07 | 1.63E-02 | 1.59E-09 |
| 72 | 1.02E+06 | 3.82E-03 | 3.74E-09 |
| 62 | 3.52E+06 | 6.21E-03 | 1.76E-09 |
| 137 | 7.51E+06 | 9.50E-03 | 1.27E-09 |
| 172 | 1.12E+06 | 2.50E-03 | 2.24E-09 |
| 127 | 6.92E+06 | 8.99E-03 | 1.30E-09 |
| 132 | 1.13E+06 | 2.44E-03 | 2.16E-09 |
| 182 | 5.62E+06 | 6.92E-03 | 1.23E-09 |
| 177 | 3.70E+06 | 5.49E-03 | 1.49E-09 |
| 186 | 8.48E+05 | 2.43E-03 | 2.86E-09 |
| 171 | 6.57E+06 | 1.09E-02 | 1.65E-09 |
| 181 | 1.00E+07 | 2.09E-02 | 1.58E-09 |
| 77 | 3.13E+06 | 1.75E-02 | 5.61E-09 |
| 76 | 3.16E+06 | 1.55E-02 | 4.90E-09 |
| 81 | 7.46E+05 | 4.94E-03 | 6.62E-09 |
| 82 | 7.62E+05 | 4.75E-03 | 6.23E-09 |
| 136 | 7.56E+05 | 5.07E-03 | 6.70E-09 |
| 135 | 9.91E+05 | 5.12E-03 | 5.17E-09 |
| 140 | 7.63E+05 | 5.41E-03 | 7.09E-09 |
| 141 | 4.18E+06 | 1.87E-02 | 4.47E-09 |
| 125 | 3.23E+06 | 1.54E-02 | 4.76E-09 |
| 130 | 1.08E+06 | 5.09E-03 | 4.71E-09 |
| 131 | 9.96E+05 | 4.81E-03 | 4.83E-09 |
| 176 | 9.94E+05 | 2.78E-03 | 2.80E-09 |
| 59 | 9.45E+05 | 1.36E-03 | 1.44E-09 |
| 188 | 7.32E+05 | 1.21E-03 | 1.65E-09 |
| 73 | 7.18E+06 | 5.46E-03 | 7.60E-10 |
| 71 | 4.63E+06 | 1.07E-02 | 2.31E-09 |
| 67 | 3.05E+06 | 1.02E-02 | 3.34E-09 |
| 80 | 3.89E+06 | 2.48E-03 | 6.38E-10 |
| 139 | 9.87E+05 | 9.53E-04 | 9.66E-10 |
| 185 | 5.32E+06 | 9.11E-04 | 1.71E-10 |
| 57 | 6.12E+06 | 3.90E-03 | 6.37E-10 |
| 60 | 1.44E+06 | 1.66E-03 | 1.15E-09 |
| 126 | 1.29E+06 | 1.53E-03 | 1.19E-09 |
| 129 | 9.94E+06 | 5.27E-03 | 5.30E-10 |
| 175 | 4.53E+06 | 6.31E-03 | 1.39E-09 |
實驗 3：此實驗3中使用的重組MBP-mutCALR 2型融合蛋白之胺基酸序列為：
HHHHHHMKIEEGKLVIWINGDKGYNGLAEVGKKFEKDTGIKVTVEHPDKLEEKFPQVAATGDGPDIIFWAHDRFGGYAQSGLLAEITPDKAFQDKLYPFTWDAVRYNGKLIAYPIAVEALSLIYNKDLLPNPPKTWEEIPALDKELKAKGKSALMFNLQEPYFTWPLIAADGGYAFKYENGKYDIKDVGVDNAGAKAGLTFLVDLIKNKHMNADTDYSIAEAAFNKGETAMTINGPWAWSNIDTSKVNYGVTVLPTFKGQPSKPFVGVLSAGINAASPNKELAKEFLENYLLTDEGLEAVNKDKPLGAVALKSYEEELVKDPRIAATMENAQKGEIMPNIPQMSAFWYAVRTAVINAASGRQTVDEALKDAQTRSSSLEVLFQGPGLNDIFEAQKIEWHEENLYFQGEPAVYFKEQFLDGDGWTSRWIESKHKSDFGKFVLSSGKFYGDEEKDKGLQTSQDARFYALSASFEPFSNKGQTLVVQFTVKHEQNIDCGGGYVKLFPNSLDQTDMHGDSEYNIMFGPDICGPGTKKVHVIFNYKGKNVLINKDIRCKDDEFTHLYTLIVRPDNTYEVKIDNSQVESGSLEDDWDFLPPKKIKDPDASKPEDWDERAKIDDPTDSKPEDWDKPEHIPDPDAKKPEDWDEEMDGEWEPPVIQNPEYKGEWKPRQIDNPDYKGTWIHPEIDNPEYSPDPSIYAYDNFGVLGLDLWQVKSGTIFDNFLITNDEAYAEEFGNETWGVTKAAEKQMKDKQDEEQRLKEEEEDKKRKEEEEAEDNCTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA (SEQ ID NO:331)
重組MBP-mutCALR 2型融合蛋白係在Cepter (cepterbipartners.com)處定製。如實驗2中所述收集抗體與重組MBP-mutCALR 2型融合蛋白交互作用之資料。使用的晶片為Biacore系列S感測器晶片CM4，其中抗huFc固定於晶片表面上。以1.1、3.3、10、30及90 nM之標稱濃度製備重組MBP-mutCALR 2型融合蛋白。典型捕獲水準係在16-37RU之範圍內。結果如
表 8所示。
表 8.所指示抗體與mutCALR之結合親和力及動力學締合與解離速率常數。
實例 3 ： 抗 mutCALR 抗體與細胞表面 MPL 及 mutCALR 之結合
| 純系編號 | k a(1/Ms) | k d(1/s) | KD (M) |
| 162 | 6.07E+05 | 6.82E-03 | 1.12E-08 |
| 74 | 8.54E+05 | 5.79E-03 | 6.78E-09 |
| 65 | 6.68E+05 | 4.24E-03 | 6.35E-09 |
為評定CALR抗體與細胞表面CALR之結合，使用親代BaF3 (DSMZ)細胞或僅穩定表現人類MPL或同時表現人類MPL (Uniprot編號：P40238-1)及人類mutCALR 1型及2型的BaF3細胞。在分析當天，洗滌細胞且使其再懸浮於分析緩衝液中。將大致200,000個細胞/孔添加至96孔板中且用指示濃度之抗體在冰上染色30分鐘。然後洗滌 細胞且將其用結合至R-藻紅素(R-PE)之山羊抗人類二次抗體(Jackson Immuno Research Laboratories)在冰上染色30分鐘。然後洗滌細胞且藉由流動式細胞測量術進行分析。繪製細胞結合之幾何平均螢光強度(GMFI)之曲線，且在使用GraphPad Prism軟體(7.04版)進行四參數曲線擬合後確定EC50、希爾斜率(hill slope)及曲線下面積(AUC)。
表 9.藉由使用MPL-mutCALR細胞
進行活體外結合研究所確定之EC50值。
ND，未確定。
| 純系編號 | MPL-mutCALR EC50 (µg/mL) | MPL-mutCALR 希爾斜率 | MPL-mutCALR AUC |
| 38 | 1.44 | 0.45 | 36975 |
| 1 | 0.01 | 0.47 | 52843 |
| 2 | 0.01 | 0.38 | 60393 |
| 4 | ND | ND | 74025 |
| 5 | 0.09 | 0.31 | 57069 |
| 31 | 0.01 | 0.85 | 45746 |
| 32 | 0.01 | 0.57 | 52533 |
| 6 | 0.30 | 0.22 | 58250 |
| 53 | 0.02 | 0.68 | 64567 |
| 33 | 0.15 | 0.89 | 38688 |
| 39 | ND | ND | 51467 |
| 52 | ND | ND | 65829 |
| 7 | 0.19 | 0.24 | 66803 |
| 8 | 4.12 | 0.27 | 67416 |
| 40 | 0.07 | 0.50 | 52855 |
| 9 | ND | ND | 75254 |
| 10 | ND | ND | 72082 |
| 11 | 0.05 | 0.31 | 69724 |
| 34 | 0.02 | 0.53 | 71898 |
| 12 | 0.02 | 0.46 | 61044 |
| 13 | 0.04 | 0.52 | 57748 |
| 35 | 0.02 | 0.43 | 62105 |
| 36 | 0.01 | 0.67 | 73813 |
| 37 | 9.64 | 0.18 | 80925 |
| 14 | ND | ND | ND |
| 41 | ND | 0.17 | 60610 |
| 15 | ND | ND | 87585 |
| 16 | 0.04 | 0.35 | 63157 |
| 17 | ND | ND | 72716 |
| 18 | ND | ND | 91880 |
| 3 | ND | ND | 101685 |
| 19 | ND | ND | 91584 |
| 20 | ND | ND | 92745 |
| 21 | 0.70 | 0.22 | 70095 |
| 22 | ND | ND | 124443 |
| 23 | ND | ND | 65885 |
| 42 | ND | ND | 61297 |
| 24 | 29.30 | 0.41 | 67826 |
| 25 | 77.33 | 0.36 | 65151 |
| 26 | 0.42 | 0.46 | 41515 |
| 27 | ND | 0.28 | 55234 |
| 28 | 4.15 | 0.37 | 60413 |
| 29 | 3.19 | 0.39 | 77885 |
| 30 | ND | 0.28 | 63793 |
| 43 | 低結合 | 低結合 | 27869 |
| 44 | 無結合 | 無結合 | 22711 |
| 45 | 低結合 | 低結合 | 29834 |
| 46 | 無結合 | 無結合 | 28469 |
| 47 | 無結合 | 無結合 | 26698 |
| 48 | 低結合 | 低結合 | 30304 |
| 49 | 0.89 | 1.72 | 36401 |
| 50 | 0.80 | 1.73 | 36656 |
| 51 | 1.15 | 1.31 | 37302 |
表 10.藉由使用MPL-mutCALR細胞進行
活體外結合研究所確定之變異純系的EC50值。
ND，未確定。
實例 4 ： 抗 mutCALR 抗體介導之 pSTAT5 抑制
| 純系編號 | MPL-mutCALR EC50 (µg/mL) | MPL-mutCALR 希爾斜率 | MPL-mutCALR AUC |
| 64 | 0.0072 | 0.73 | 73166 |
| 70 | 0.0019 | 0.50 | 84756 |
| 55 | 0.0101 | 0.59 | 73079 |
| 75 | ND | ND | 84873 |
| 68 | 0.0033 | 0.49 | 68742 |
| 74 | 0.0022 | 0.60 | 81764 |
| 69 | 0.0021 | 0.49 | 71783 |
| 79 | 0.0033 | 0.28 | 71948 |
| 58 | 0.0086 | 0.70 | 69796 |
| 84 | 0.0029 | 0.34 | 82395 |
| 170 | 0.0232 | 0.56 | 76385 |
| 63 | 0.0055 | 0.89 | 69069 |
| 65 | 0.0059 | 0.48 | 81192 |
| 124 | ND | ND | 93695 |
| 179 | 0.0058 | 0.65 | 60232 |
| 138 | 0.0026 | 0.44 | 85777 |
| 134 | ND | ND | 96714 |
| 180 | 0.0109 | 0.24 | 74272 |
| 189 | 0.0100 | 0.60 | 57238 |
| 174 | 0.0040 | 0.64 | 63472 |
| 128 | ND | ND | 88882 |
| 184 | 0.0063 | 0.64 | 61557 |
| 178 | 0.0041 | 0.89 | 63621 |
| 173 | 0.0043 | 0.91 | 67293 |
| 61 | 0.0063 | 0.68 | 62366 |
| 183 | 0.0050 | 0.87 | 70657 |
| 56 | 0.0069 | 0.74 | 64360 |
| 66 | 0.0058 | 0.76 | 64963 |
| 83 | 0.0034 | 0.54 | 62800 |
| 133 | 0.0017 | 0.39 | 85219 |
| 143 | 0.0079 | 1.79 | 69938 |
| 142 | 0.0023 | 0.80 | 71120 |
| 78 | 0.0055 | 0.50 | 64267 |
| 187 | 0.0035 | 0.71 | 49545 |
| 72 | 0.0033 | 0.88 | 58004 |
| 62 | 0.0054 | 1.00 | 58771 |
| 137 | 0.0017 | 0.56 | 69749 |
| 172 | 0.0124 | 1.33 | 53603 |
| 127 | 0.0014 | 0.73 | 73519 |
| 132 | 0.0004 | 0.45 | 73424 |
| 182 | 0.0052 | 0.62 | 52069 |
| 177 | 0.0034 | 0.70 | 52926 |
| 186 | 0.0039 | 0.73 | 52984 |
| 171 | 0.0217 | 0.83 | 50342 |
| 181 | 0.0035 | 0.75 | 55586 |
| 77 | 0.0067 | 0.74 | 54229 |
| 76 | 0.0082 | 0.95 | 55058 |
| 81 | 0.0082 | 0.78 | 52888 |
| 82 | 0.0048 | 0.67 | 50241 |
| 136 | 0.0020 | 0.66 | 64988 |
| 135 | 0.0032 | 0.85 | 56343 |
| 140 | 0.0043 | 0.86 | 54721 |
| 141 | 0.0063 | 0.69 | 60764 |
| 125 | 0.0021 | 0.76 | 62652 |
| 130 | 0.0017 | 0.77 | 58276 |
| 131 | 0.0011 | 0.47 | 58328 |
| 176 | 0.0031 | 0.53 | 48363 |
| 59 | 0.0077 | 0.54 | 75686 |
| 188 | 0.0044 | 0.82 | 67953 |
| 73 | 0.0020 | 0.50 | 67561 |
| 71 | 0.0097 | 0.92 | 55899 |
| 67 | 0.0081 | 0.72 | 63887 |
為了測試抗mutCALR抗體抑制STAT5磷酸化之能力，藉由核轉染(Amaxa細胞株核轉染套組V, Lonza, Basel, Switzerland)產生表現MPL及1型mutCALR變異體之Ba/F3細胞(DSMZ)且在RPMI 1640 + 10% FBS + 選擇抗生素中培養。在進行pSTAT5評定之前(24小時)，將細胞在無選擇培養基中培養，然後以200,000個細胞/孔(96孔板)接種於RPMI 1640、10% FBS中。將抗體添加至細胞中且培育2小時，然後藉由MSD (磷酸-STAT5a,b全細胞裂解套組, MSD, Kenilworth, NJ)進行細胞裂解且定量pSTAT-5水準。抗mutCALR抗體以劑量依賴性方式抑制STAT5磷酸化
( 圖 1)。
表 11.抗mutCALR抗體介導之pSTAT5抑制的IC
50值。
實例 5 ： 抗 mutCALR 抗體介導之細胞增殖抑制
| 純 系編號 | IC50 (µg/mL) |
| 54 | 12.7 |
| 38 | 3.55 |
| 1 | 0.47 |
| 2 | 0.12 |
| 4 | 0.04 |
| 5 | 0.03 |
| 31 | 26.8 |
| 32 | 0.47 |
| 6 | 0.03 |
| 53 | 0.402 |
| 33 | 80.4 |
| 39 | 3.97 |
| 52 | 0.346 |
| 7 | 0.049 |
| 8 | 0.043 |
| 40 | 0.742 |
| 9 | 0.056 |
| 10 | 0.055 |
| 11 | 0.052 |
| 34 | 0.072 |
| 12 | 0.061 |
| 13 | 0.091 |
| 35 | 0.444 |
| 36 | 0.092 |
| 37 | 0.039 |
| 14 | 0.06 |
| 41 | 0.364 |
| 15 | 0.041 |
| 16 | 0.028 |
| 17 | 0.031 |
| 18 | 0.036 |
| 3 | 0.021 |
| 19 | 0.062 |
| 20 | 0.018 |
| 21 | 0.032 |
| 22 | 0.035 |
| 23 | 0.03 |
| 42 | 0.196 |
| 24 | 0.031 |
| 25 | 0.024 |
| 26 | 0.125 |
| 27 | 0.037 |
| 28 | 0.193 |
| 29 | 0.037 |
| 30 | 0.054 |
| 43 | 6.9 |
| 44 | 7 |
| 45 | 13 |
| 46 | 3.9 |
| 47 | 10 |
| 48 | 2.6 |
| 49 | 9.3 |
| 50 | 28 |
| 51 | 14 |
為了測試抗mutCALR抗體抑制細胞增殖之能力，將用MPL及mutCALR 1型轉染之工程化Ba/F3細胞以5,000個細胞/孔接種於RPMI 1640
+2% FBS中，添加抗體，培育72小時，隨後使用CellTiter-Glo發光細胞生存力分析(Promega, Madison, WI)及用於發光定量之Top Count (Perkin Elmer, Boston, MA)或Pherastar (BMG Labtech, Ortenberg, Germany)評定細胞生存力。抗mutCALR抗體以劑量依賴性方式抑制兩種Ba/F3工程化細胞中mutCALR誘導之致癌細胞增殖
( 圖 2)。
表 12. 在高通量初步篩選後獲得之抗 mutCALR 抗體介導之細胞增殖抑制 (Ba/F3 工程化細胞 ) 的IC
50值。
ND，未確定。
實例 6 ： 抗 mutCALR 抗體抑制由 1 型及 2 型 CALR 突變兩者所誘導之致癌細胞增殖
| 純 系編號 | IC50 (µg/mL) |
| 54 | ND |
| 38 | 1.9070 |
| 1 | 0.8345 |
| 2 | 0.0714 |
| 4 | 0.0022 |
| 5 | 0.0049 |
| 31 | 13.0100 |
| 32 | 0.2252 |
| 6 | 0.0032 |
| 53 | 0.3992 |
| 33 | 16.8800 |
| 39 | 0.1042 |
| 52 | 0.0337 |
| 7 | 0.0113 |
| 8 | 0.0067 |
| 40 | 0.0384 |
| 9 | 0.0046 |
| 10 | 0.0072 |
| 11 | 0.0104 |
| 34 | 0.0593 |
| 12 | 0.0043 |
| 13 | 0.0303 |
| 35 | 0.0880 |
| 36 | 0.0905 |
| 37 | ND |
| 14 | ND |
| 41 | 0.3420 |
| 15 | 0.0037 |
| 16 | 0.0315 |
| 17 | 0.0129 |
| 18 | 0.0090 |
| 3 | 0.0095 |
| 19 | 0.0152 |
| 20 | 0.0136 |
| 21 | ~ 0.009274 |
| 22 | 0.0077 |
| 23 | 0.0065 |
| 42 | ND |
| 24 | 0.0045 |
| 25 | 0.0035 |
| 26 | 0.1094 |
| 27 | 0.0040 |
| 28 | 0.0068 |
| 29 | ~ 0.002898 |
| 30 | 0.0113 |
| 43 | 1.0420 |
| 44 | 2.8910 |
| 45 | 0.6996 |
| 46 | 0.2779 |
| 47 | 0.5726 |
| 48 | 0.1908 |
| 49 | 0.2133 |
| 50 | 1.2120 |
| 51 | 0.9771 |
| 55 | 0.0011 |
| 68 | 0.0009 |
| 74 | 0.0010 |
| 170 | 0.0019 |
| 65 | 0.0003 |
| 124 | 0.0040 |
| 134 | 0.0036 |
| 128 | 0.0098 |
| 184 | 0.0019 |
| 188 | 0.0046 |
為了測試抗mutCALR抗體抑制由1型及2型CALR突變兩者觸發之致癌細胞增殖的能力，Ba/F3細胞(DSMZ)經工程化以表現MPL + mutCALR 1型(52bp缺失；SEQ ID NO:320)或MPL + mutCALR 2型(5bp插入；SEQ ID NO:321)。將細胞以5,000個細胞/孔接種於RPMI 1640
+2% FBS中，添加抗體，培育72小時，隨後使用CellTiter-Glo發光細胞生存力分析(Promega, Madison, WI)及用於發光定量之Top Count (Perkin Elmer, Boston, MA)或Pherastar (BMG Labtech, Ortenberg, Germany)評定細胞生存力。抗突變CALR抗體顯示出抑制mutCALR誘導的與1型及2型突變兩者相關的致癌細胞增殖的效力
( 圖 3)。
實例 7 ： 抗 mutCALR 抗體介導之 MPL 二聚化抑制
將MPL二聚化之抑制作為抗mutCALR抗體之潛在作用機制進行測試。用編碼MPL-LgBiT及MPL-smBiT融合蛋白之載體(Promega Corp.)瞬時轉染針對人類JAK2敲除的HAP1細胞(Horizon Discovery, Ltd.)。轉染中亦包括編碼全長人類JAK2及全長WT或突變CALR 1型蛋白(選殖至pD2529載體中的全長cds，ATUM Bio)之載體。使用Trans-IT 2020試劑(Mirus Bio LLC)及等量的每種質體在96孔板中轉染細胞。然後將細胞在37℃、5% CO
2下培育。轉染後6小時，將抗體稀釋至生長培養基(IMDM，10% FBS)中，且以所指示濃度添加至細胞中。將板培育隔夜，且將生長培養基置換為100 µl OPTI-MEM I，其不含酚紅，含有相同濃度的抗體。在37℃下1小時後，將5% CO
2及25 µl NanoGlo Live Cell Reagent (Promega)添加至各孔中。將板放回培育箱中30分鐘，然後在PHERAstar FSX (BMG Labtech)上讀取發光。使用GraphPad PRISM軟體(7.04版)分析資料，且表示為與同型對照相比之抑制百分比。如
圖 4A-4G所示，抗mutCALR抗體(純系55、65、68、74、134、184及188)可以抑制MPL二聚化。
此實例中使用之MPL-LgBiT及MPL-smBiT融合蛋白之胺基酸序列為：
MPL-smBiT
MPSWALFMVTSCLLLAPQNLAQVSSQDVSLLASDSEPLKCFSRTFEDLTCFWDEEEAAPSGTYQLLYAYPREKPRACPLSSQSMPHFGTRYVCQFPDQEEVRLFFPLHLWVKNVFLNQTRTQRVLFVDSVGLPAPPSIIKAMGGSQPGELQISWEEPAPEISDFLRYELRYGPRDPKNSTGPTVIQLIATETCCPALQRPHSASALDQSPCAQPTMPWQDGPKQTSPSREASALTAEGGSCLISGLQPGNSYWLQLRSEPDGISLGGSWGSWSLPVTVDLPGDAVALGLQCFTLDLKNVTCQWQQQDHASSQGFFYHSRARCCPRDRYPIWENCEEEEKTNPGLQTPQFSRCHFKSRNDSIIHILVEVTTAPGTVHSYLGSPFWIHQAVRLPTPNLHWREISSGHLELEWQHPSSWAAQETCYQLRYTGEGHQDWKVLEPPLGARGGTLELRPRSRYRLQLRARLNGPTYQGPWSSWSDPTRVETATETAWISLVTALHLVLGLSAVLGLLLLRWQFPAHYRRLRHALWPSLPDLHRVLGQYLRDTAALSPPKATVSDTCEEVEPSLLEILPKSSERTPLPLCSSQAQMDYRRLQPSCLGTMPLSVCPPMAESGSCCTTHIANHSYLPLSYWQQPVSQGSSGGGGSGGGGSSGVTGYRLFEEIL (SEQ ID NO:336)
MPL-LgBiT
MPSWALFMVTSCLLLAPQNLAQVSSQDVSLLASDSEPLKCFSRTFEDLTCFWDEEEAAPSGTYQLLYAYPREKPRACPLSSQSMPHFGTRYVCQFPDQEEVRLFFPLHLWVKNVFLNQTRTQRVLFVDSVGLPAPPSIIKAMGGSQPGELQISWEEPAPEISDFLRYELRYGPRDPKNSTGPTVIQLIATETCCPALQRPHSASALDQSPCAQPTMPWQDGPKQTSPSREASALTAEGGSCLISGLQPGNSYWLQLRSEPDGISLGGSWGSWSLPVTVDLPGDAVALGLQCFTLDLKNVTCQWQQQDHASSQGFFYHSRARCCPRDRYPIWENCEEEEKTNPGLQTPQFSRCHFKSRNDSIIHILVEVTTAPGTVHSYLGSPFWIHQAVRLPTPNLHWREISSGHLELEWQHPSSWAAQETCYQLRYTGEGHQDWKVLEPPLGARGGTLELRPRSRYRLQLRARLNGPTYQGPWSSWSDPTRVETATETAWISLVTALHLVLGLSAVLGLLLLRWQFPAHYRRLRHALWPSLPDLHRVLGQYLRDTAALSPPKATVSDTCEEVEPSLLEILPKSSERTPLPLCSSQAQMDYRRLQPSCLGTMPLSVCPPMAESGSCCTTHIANHSYLPLSYWQQPVSQGSSGGGGSGGGGSSGVFTLEDFVGDWEQTAAYNLDQVLEQGGVSSLLQNLAVSVTPIQRIVRSGENALKIDIHVIIPYEGLSADQMAQIEEVFKVVYPVDDHHFKVILPYGTLVIDGVTPNMLNYFGRPYEGIAVFDGKKITVTGTLWNGNKIIDERLITPDGSMLFRVTINS (SEQ ID NO:337)
實例 8 ： 抗 mutCALR 抗體對注射有表現 MPL-mutCALR 之腫瘤細胞之小鼠的影響
為了在活體內測試抗mutCALR抗體之功能性能力，在小鼠腫瘤生長模型中評估了抗體。將表現MPL/mutCALR 1型之工程化Ba/F3腫瘤細胞靜脈內接種於NSG免疫缺陷小鼠(NOD-
scidIL2Rγ
無效, The Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME)中。當小鼠被隨機分配至抗體或同型對照治療組時，允許腫瘤生長10天。腹膜內投與不同劑量之抗體，且藉由評定血液中腫瘤細胞之存在及數量來跟蹤隨時間推移的腫瘤生長(Sysmex, Kobe, Japan)。此外，評估脾臟及骨髓中之完整血液學及腫瘤浸潤，以評定抗體效力。代表性活體內研究顯示於
圖 5中。
抗mutCALR抗體延長了小鼠存活期(
圖 6)且防止了脾腫大(
圖 7)、血小板減少症(
圖 8)及血液中腫瘤細胞之增殖(
圖 9)。
實例 9 ： 抗 mutCALR 抗體增強蘆可替尼在抑制由 mutCALR 1 型或 2 型觸發之致癌細胞增殖中的治療反應
為了測試抗mutCALR抗體增強JAK1/2抑制劑蘆可替尼之治療反應的能力，如上所述，Ba/F3細胞經工程化以表現MPL + mutCALR 1型(52 bp缺失)或MPL + mutCALR 2型(5 bp插入)。將細胞以5,000個細胞/孔塗敷於RPMI 1640 + 2% FBS中，用50 nM蘆可替尼及/或抗mutCALR抗體處理。將細胞培育72小時，隨後使用CellTiter-Glo發光細胞生存力分析(Promega, Madison, WI)及用於發光定量之Top Count (Perkin Elmer, Boston, MA)或Pherastar (BMG Labtech, Ortenberg, Germany)評定細胞生存力。以50 nM之濃度使用蘆可替尼將致癌細胞增殖水準抑制大致20%(虛線)。抗突變CALR抗體純系6增強了蘆可替尼抑制攜帶CALR 1型(
圖 10；頂部)或2型(
圖 10；底部)突變之細胞增殖的能力。各個純系之IC
50值顯示於
表 13中。
表 13.抗mutCALR抗體或抗體加上蘆可替尼介導之細胞增殖抑制的IC
50值(Ba/F3-TPOR/mutCALR 1型工程化細胞)。
*自擬合曲線外推
實例 10 ： 抗 mutCALR 抗體與 MPL 活體外競爭結合 mutCALR
| Log IC50 (µg/mL) | ||
| 純系編號 | 單獨抗體 | 抗體 + 蘆可替尼 |
| 6 | -1.354 | -4.270* |
| 15 | -1.558* | -6.186* |
| 17 | -1.585* | -4.962* |
| 32 | 0.180* | -0.586* |
| 36 | -8.511 | -3.880* |
| 38 | -0.035 | 0.542 |
| 40 | -36.7 | -1.595* |
| 51 | -1.585* | -4.962* |
| 52 | 6.906 | -0.709 |
| 53 | -0.173 | -0.424 |
| 74 | -0.438 | -1.458 |
此實例中使用之重組His標籤_hMPL的胺基酸序列為：
SQDVSLLASDSEPLKCFSRTFEDLTCFWDEEEAAPSGTYQLLYAYPREKPRACPLSSQSMPHFGTRYVCQFPDQEEVRLFFPLHLWVKNVFLNQTRTQRVLFVDSVGLPAPPSIIKAMGGSQPGELQISWEEPAPEISDFLRYELRYGPRDPKNSTGPTVIQLIATETCCPALQRPHSASALDQSPCAQPTMPWQDGPKQTSPSREASALTAEGGSCLISGLQPGNSYWLQLRSEPDGISLGGSWGSWSLPVTVDLPGDAVALGLQCFTLDLKNVTCQWQQQDHASSQGFFYHSRARCCPRDRYPIWENCEEEEKTNPGLQTPQFSRCHFKSRNDSIIHILVEVTTAPGTVHSYLGSPFWIHQAVRLPTPNLHWREISSGHLELEWQHPSSWAAQETCYQLRYTGEGHQDWKVLEPPLGARGGTLELRPRSRYRLQLRARLNGPTYQGPWSSWSDPTRVETATETAWHHHHHH (SEQ ID NO:338)
此實例中使用之重組Flag標籤_GFP_tev_hmutCALR 1型的胺基酸序列為：
MDYKDDDDKGGVSKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTLTYGVQCFSRYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTIFFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHNVYIMADKQKNGIKVNFKIRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNHYLSTQSKLSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITLGMDELYKENLYFQGNKGSIEGREPAVYFKEQFLDGDGWTSRWIESKHKSDFGKFVLSSGKFYGDEEKDKGLQTSQDARFYALSASFEPFSNKGQTLVVQFTVKHEQNIDCGGGYVKLFPNSLDQTDMHGDSEYNIMFGPDICGPGTKKVHVIFNYKGKNVLINKDIRCKDDEFTHLYTLIVRPDNTYEVKIDNSQVESGSLEDDWDFLPPKKIKDPDASKPEDWDERAKIDDPTDSKPEDWDKPEHIPDPDAKKPEDWDEEMDGEWEPPVIQNPEYKGEWKPRQIDNPDYKGTWIHPEIDNPEYSPDPSIYAYDNFGVLGLDLWQVKSGTIFDNFLITNDEAYAEEFGQETWGVTKAAEKQMKDKQDEEQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEALEVLFQGPGSGAKDEL (SEQ ID NO:326)
在室溫下將重組His標籤_hMPL及重組Flag標籤_GFP_tev_hmutCALR 1型蛋白質(80 nM MPL+ 5 nM mutCALR)在分析緩衝液(HEPES，pH 7.5 50 nM；Prionex 0.05%；NaCl 100 nM；Pluoronic F-127 0.01%；CaCl
21mM；MgCl2 1mM；DTT)中 培育1小時，以便形成mutCALR/MPL複合物。在384孔板中，將5µl抗mutCALR抗體6及32、非功能性CAL2抗體(Dianova)或未加標籤之mutCALR (競爭者)與5 µl mutCALR/MPL蛋白質混合物在室溫下培育1 h。然後添加HTRF偵測溶液(2 nM抗FLAG-Europium及100 nM抗6xHis-SureLight® APC)且使用動力學HTRF方案在BMG PHERAstar FSX上讀取板，每15分鐘獲取一次讀數，總共120分鐘。資料顯示結合平衡在90 min達到，且90分鐘時間點HTRF比率值用於分析。含有FLAG-GFP-tev-mutCALR + MPL-6xHis溶液之各測試孔的HTRF比率係使用對照孔進行背景扣除(不包括MPL_His標籤)。藉由將各測試孔之經背景扣除HTRF比率除以同一板列中的緩衝液對照孔之經背景扣除HTRF比率，獲得相對於對照的百分比值。資料顯示未加標籤之mutCALR與FLAG標籤_mutCALR競爭結合MPL (陽性對照)，而同型不干擾mutCALR/MPL交互作用(陰性對照)。非功能性CAL2抗體在高濃度(＞100 nM)下顯示出一定的訊息抑制，而抗mutCALR抗體6及32完全抑制MPL及mutCALR之交互作用，表明抗mutCALR抗體與MPL競爭結合mutCALR (
圖 11)。
實例 11 ： 來自與 mutCALR 21 聚體肽結合之抗 mutCALR 抗體之 Fab 片段的結構測定
對於實例11及12，以及
圖 12 、 13 、 14 、 15 、 16 及 17，將MOE (分子操作環境，2019.01；Chemical Computing Group ULC, 1010 Sherbooke St. West, Suite #910, Montreal, QC, Canada, H3A 2R7, 2021)之CCG編號方案用於CDR定義及抗體序列編號。
如下表現及純化抗mutCALR抗體(純系55；亦稱為抗體55)之Fab部分：
抗體55之Fab部分係藉由瞬時轉染5天表現於Expi293F細胞(Thermo Fisher，目錄號A14635)中。藉由與CaptureSelect CH1-XL親和力基質(ThermoFisher)結合、用PBS緩衝液洗滌、且用50 mM乙酸鈉pH 4.0溶離，自澄清上清液中純化Fab。溶離後，將Fab緩衝液交換為PBS，且使用Ultra-15離心過濾裝置10 kDa MWCO (Amicon)濃縮，然後儲存於-80℃下。
序列：
Fab重鏈：
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDGETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELRSLTSEDTALYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHT (SEQ ID NO:327)
Fab輕鏈：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSNRPSGVSNRFSGSNSGNTATLTINRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:213)
如下進行結晶：
Fab：將抗體55之Fab部分在TBS緩衝液中濃縮至10 mg/mL。使用NT8結晶機器人(Formulatrix, Bedford, MA)設置稀疏矩陣結晶篩選。將含有200 nl (Fab片段) + 200 nl (儲液器)之液滴用於設置，且將板在4℃、13℃及20℃下培育。在4℃下培育五天後，在JCSG Top96篩選(0.1 M HEPES pH 7.5, 20% (w/v) PEG 8,000 (Rigaku, Bainbridge Island, WA)之條件C10下出現抗體55之Fab部分的晶體。
Fab-mutCALR肽：將抗體55之Fab部分與mutCALR肽(乙醯基-DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR-NH
2；SEQ ID NO:339)以1:1.5莫耳過量比率混合，然後濃縮至最終濃度35 mg/mL。使用NT8結晶機器人(Formulatrix, Bedford, MA)設置稀疏矩陣結晶篩選。將含有200 nl (Fab加mutCALR肽) + 200 nl (儲液器)之液滴用於設置，且將板在4℃、13℃及20℃下培育。在4℃下培育3天後，初始晶體命中自JCSG Top96篩選(Rigaku, Bainbridge Island, WA)之條件C7生長。此初始命中條件經進一步細化，產生mutCALR肽結合晶體。Fab-mutCALR肽之最終條件為0.1 M Bicine pH 7.94、19% w/v PEG 6000。此等晶體在大致五天內生長。
所有晶體都在液氮中快速冷卻，用於X射線資料收集。
如下進行資料收集、處理及細化：
在高級光子源(Advanced Photon Source)處使用同步加速輻射(IMCA-CAT光束線17-ID)在100 K下收集繞射資料。使用AutoPROC套裝軟體進行繞射資料索引、積分及縮放。
表 14中給出了資料收集統計、分階段及細化。
對於Fab-Apo資料，MoRda (Keegan及Winn. (2007) Acta Cryst. D63, 447-57；Keegan等人(2018) Acta Cryst. D74, 167-82；及Winn等人(2011)Acta Cryst. D67, 235-42)用於放置Fab片段之兩個複本作為模板(PDB ID: 5AZE)。對於Fab-mutCALR肽資料，將Phaser用於放置Fab-Apo模型之片段，且進行後續輪次之手動模型建構，藉此產生含有兩個Fab及3個肽的模型。對於這兩個資料集，使用Refmac (Murshudov等人(1997) Acta Cryst. D53, 240-255)、Coot (Emsley等人(2010) Acta Crystallographica Section D - Biological Crystallography, 66, 486-501)及Phenix (Liebschner等人 (2019) Acta Cryst. (2019). D75, 861-77)進行密度修改、模型建構及細化之後續循環，直至結構以合理的R-work及R-free收斂(
表 14)。使用MolProbity分析最終模型之良好立體化學、幾何形狀及碰撞分數(clash score)(
表 14)。
結果：
Fab-Apo之結構係經確定為2.9 Å，且由殘基輕鏈2-213及重鏈2-219(2個Fab)組成，整個電子密度良好，但以下殘基除外：鏈L：Asp28-Tyr34，鏈H：Ser99-Gly101、Lys134-Gly139，鏈M：Gly24-Tyr34，鏈I：Ser133-Gly138，其由於電子密度弱而未建模。該結構係經細化為R-work/R-free分別為23%及30%，且始終具有良好的立體化學，具有4個拉氏(Ramachandran)離群值，這對於此解析度為可接受的(此殘基範圍之第48個百分位數，
表 14)。
Fab-mutCALR肽之結構係經確定為3.2 Å。兩條輕鏈由以下殘基組成：鏈L：2-215，鏈M：2-216組成；及兩條重鏈H：2-219及I：2-185。不對稱單元中有兩個Fab及兩個肽。該模型始終具有良好的電子密度，但以下殘基除外：鏈H，Ser132-Gly139；鏈M，Thr25-Gly31；及鏈I，Ala130-Ala142，其由於電子密度弱而未建模。該結構係經細化為R-work/R-free分別為23%和32%，且始終具有良好的立體化學，具有7個拉氏離群值，這對於此解析度為可接受的(此殘基範圍之第56個百分位數，
表 14)。
表 14.資料收集統計、分階段及細化。
| Fab 片段 | Fab 片段 :CalR 肽 | |
| 解析度範圍 | 54.52 - 2.9 (3.004 - 2.9) | 58.3 - 3.2 (3.314 - 3.2) |
| 空間群 | P 1 21 1 | P 21 21 21 |
| 晶胞 | 79.921 51.61 109.702 90 96.306 90 | 40.646 121.228 199.482 90 90 90 |
| 全反射 | 38451 (3220) | 32029 (2718) |
| 獨特反射 | 19565 (1638) | 16045 (1359) |
| 多重性 | 2.0 (2.0) | 2.0 (2.0) |
| 完整性 (%) | 97.16 (82.11) | 93.80 (82.11) |
| 均值 I/σ(I) | 7.97 (2.29) | 13.31 (6.61) |
| 威爾遜 (Wilson) B 因子 | 36.39 | 39.75 |
| R-merge | 0.08796 (0.3616) | 0.05226 (0.1321) |
| R-meas | 0.1244 (0.5113) | 0.0739 (0.1868) |
| R-pim | 0.08796 (0.3616) | 0.05226 (0.1321) |
| CC1/2 | 0.983 (0.677) | 0.992 (0.929) |
| CC* | 0.996 (0.899) | 0.998 (0.981) |
| 用於細化之反射 | 19559 (1638) | 16040 (1359) |
| 用於 R-free 之反射 | 1652 (138) | 786 (61) |
| R-work | 0.2301 (0.2879) | 0.2288 (0.2838) |
| R-free | 0.3032 (0.3904) | 0.3174 (0.3856) |
| CC(work) | 0.905 (0.757) | 0.899 (0.803) |
| CC(free) | 0.776 (0.542) | 0.771 (0.623) |
| 非氫原子數 | 5916 | 6101 |
| 巨分子 | 5916 | 6101 |
| 蛋白質殘基 | 825 | 824 |
| RMS( 鍵 ) | 0.010 | 0.012 |
| RMS( 角度 ) | 1.38 | 1.41 |
| 拉氏有利值 (%) | 95.79 | 91.17 |
| 拉氏允許值 (%) | 3.72 | 7.96 |
| 拉氏離群值 (%) | 0.50 | 0.87 |
| 旋轉異構體離群值 (%) | 0 | 0 |
| 碰撞分數 | 9.83 | 14.96 |
| 平均 B 因子 | 29.20 | 30.27 |
| 巨分子 | 29.20 | 30.27 |
如
圖 12A所示，晶體結構之不對稱單元包括與兩個mutCALR肽(稱為CalR1及CalR2)結合的一個Fab分子。該結構包括2條輕鏈(以白色顯示)、2條重鏈(以黑色顯示)及2個相同的肽，代表突變CALR C-端域之一部分(CalR1，灰色，及CalR2，白色)。Fab以兩種不同的結合確認結合至兩個mutCALR肽(
圖 12A)。為清楚起見，僅展示Fab之Fv區。
圖 12B顯示CDR環(L1、L2、L3、H1、H2及H3)之組成、胺基酸組成及Fab的長度。使用MOE (分子操作環境)中之CCG方案進行CDR預測。注意到以
粗體 / 斜體 突出顯示之胺基酸對CalR1肽結合有顯著貢獻，如
圖 13B-13C中詳述。注意到以
粗體 / 下劃線突出顯示之胺基酸對CalR2肽結合有顯著貢獻，如
圖 14B-14C中詳述。星號表示之胺基酸有助於CalR1及CalR2結合兩者。
圖 12C顯示了Fab1之CDR區中CalR1(灰色)及CalR2(白色)的排列(頂部)以及Fab1之CDR區中CDR環(L1、L2、L3、H1、H2及H3)的排列及CalR1(灰色)及CalR2(白色)的方向(底部)。
圖 13A-13B顯示參與Fab與CalR1之結合之殘基。選定CalR1-Fab1交互作用殘基的放大圖像顯示於
圖 13B中。
圖 13C提供了
圖 13B中所示之選定CalR1-Fab1交互作用殘基的細節。
圖 14A-14B顯示參與Fab與CalR2之結合之殘基。選定CalR2-Fab1交互作用殘基的放大圖像顯示於
圖 14B中。
圖 14C提供關於
圖 14B中所示之選定CalR2-Fab1交互作用殘基的細節。在
圖 13A-13C及
圖 14A-14C中，基於由MOE(分子操作環境)確定之距離及交互作用類型選擇殘基。重鏈殘基以黑色顯示且輕鏈殘基以白色顯示。以埃為單位之距離係藉由虛線顯示。交互作用殘基顯示為棒狀，且使用InterfaceResidues.py腳本及Pymol (protein.osaka-u.ac.jp/rcsfp/supracryst/suzuki/jpxtal/Katsutani/en/interface.php)進行計算。
圖 15顯示具有以灰色陰影所示之CalR1構象結合殘基(頂部)及CalR2構象結合殘基(底部)之突變CALR肽的序列。
實例 12 ： 來自與 1 型突變 CALR 31 聚體肽結合之抗 mutCa lR 抗體的 Fab 片段之結構測定
具有如下所示序列之Fab片段係如上文對於實例11所述進行純化。
序列：
Fab重鏈
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMQWVRQAPGKGLEWMGGFDPDDAETMYAEKFQGRLTVTEDTSTDTVYMELSSLRSEDTAVYFCATSPGYDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHT (SEQ ID NO:330)
Fab輕鏈
SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCTGTSSDVGGYNYVSWYQQKPGQAPVLVVYEVSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSNDLLIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:260)
31聚體mutCALR肽：
H-DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMS-OH (SEQ ID NO:340)
如下進行結晶：將重組Fab片段與31聚體肽按1:3莫耳過量之比率混合，然後濃縮至最終濃度21 mg/mL。使用NT8結晶機器人(Formulatrix, Bedford, MA)設置稀疏矩陣結晶篩選。將含有200 nl (Fab片段加CalR肽) + 200 nl (儲液器)之液滴用於設置，且將板在4℃、13℃及20℃下培育。在20℃下培育一天後，晶體自JCSG Top96 Screen (Rigaku, Bainbridge Island, WA)之條件E7生長。抗體X:31聚體肽複合物之最終結晶條件為TRIS 0.1M、pH8.5、聚乙二醇400 40% v/v、及0.2 M硫酸鋰。
所有晶體都在液氮中快速冷卻，用於X射線資料收集。
如下進行資料收集、處理及細化：在美國紐約布魯克海文國家同步加速器光源II (the National Synchrotron Light Source II, Brookhaven, NY, USA)之生物分子結構中心，使用光束線17-ID-1之同步加速輻射，用Eiger 9M探測器在100K、(λ = 0.9201 Å)下收集繞射資料。每張圖像使用0.1°之旋轉，收集1800張圖像。繞射資料索引、積分及縮放係使用Fast_dp進行。
表 15中給出了資料收集統計、分階段及細化。
對於Fab片段31聚體肽資料，將Phaser用於放置Fab片段模型之片段，且進行後續輪次的手動模型建構，藉此產生含有1個Fab及1個肽之模型。使用Refmac、Coot及Phenix進行密度修改、模型建構及細化之後續循環，直至結構以合理的R-work及R-free收斂(
表 15)。使用MolProbit分析最終模型之良好立體化學、幾何形狀及碰撞分數(
表 15)。
表 15.資料收集統計、分階段及細化。
| Fab 片段 :CalR 肽 (31 聚體 ) | |
| 解析度範圍 | 29.62 - 2.04 (2.113 - 2.04) |
| 空間群 | C 1 2 1 |
| 晶胞 | 105.37 71.477 92.347 90 105.807 90 |
| 全反射 | 82513 (8206) |
| 獨特反射 | 42070 (4190) |
| 多重性 | 2.0 (2.0) |
| 完整性 (%) | 99.76 (99.90) |
| 均值 I/σ(I) | 10.09 (1.61) |
| 威爾遜 (Wilson) B 因子 | 38.61 |
| R-merge | 0.04238 (0.4129) |
| R-meas | 0.05993 (0.584) |
| R-pim | 0.04238 (0.4129) |
| CC1/2 | 0.997 (0.679) |
| CC* | 0.999 (0.899) |
| 用於細化之反射 | 42064 (4190) |
| 用於 R-free 之反射 | 1995 (198) |
| R-work | 0.2017 (0.2759) |
| R-free | 0.2262 (0.3079) |
| CC(work) | 0.957 (0.789) |
| CC(free) | 0.949 (0.760) |
| 非氫原子數 | 3690 |
| 巨分子 | 3440 |
| 配位體 | 38 |
| 溶劑 | 212 |
| 蛋白質殘基 | 464 |
| RMS( 鍵 ) | 0.008 |
| RMS( 角度 ) | 1.13 |
| 拉氏有利值 (%) | 95.18 |
| 拉氏允許值 (%) | 4.39 |
| 拉氏離群值 (%) | 0.44 |
| 旋轉異構體離群值 (%) | 0 |
| 碰撞分數 | 5.02 |
| 平均 B 因子 | 47.84 |
| 巨分子 | 47.77 |
結果：
Fab片段31聚體mutCalR肽之結構係經確定為2.0 Å，空間群為C 1 2 1。各不對稱單元含有一個Fab分子及一個31聚體肽分子。Fab分子由輕鏈(鏈L：2-215)及重鏈(鏈H：1-221)組成。該模型始終具有明確之電子密度，以下殘基除外：鏈H，Gly42-Lys43，其由於電子密度弱而未建模。該結構係經細化為R-work/R-free分別為20.1%及22.6%，且始終具有良好的立體化學，具有2個拉氏離群值。
圖 16A顯示不對稱單元中之蛋白質結構的視圖。不對稱單元由來自Fab片段之1條輕鏈、1條重鏈及來自1型突變CalR之31胺基酸肽組成。
圖 16B顯示CDR及突變CalR肽區的放大圖。為清楚起見，排除了Fab之恆定區。
圖 16C顯示Fab片段之CDR組成。
粗體字型表示有助於突變CalR中之表位識別之胺基酸。CCG編號方案用於定義MOE (
分子操作環境, 2019.01; Chemical Computing Group ULC, 1010 Sherbooke St. West, Suite #910, Montreal, QC, Canada, H3A 2R7, 2021)中的CDR。
圖 17A顯示位於來自重鏈及輕鏈之CDR區之交互作用殘基的圖示。
圖 17B顯示用於抗體與抗原CalR31 (31聚體突變CalR肽)之間的交互作用分析的選定殘基。殘基係基於由MOE (分子操作環境, 2019.01; Chemical Computing Group ULC, 1010 Sherbooke St. West, Suite #910, Montreal, QC, Canada, H3A 2R7, 2021)所確定之距離及交互作用類型來選擇。殘基之側鏈以棒狀表示形式顯示，編號採用MOE中的CCG方案。
圖 17C顯示來自CalR31與抗體CDR之間的詳細交互作用分析的結果。在MOE中計算交互作用對之間的距離。以埃為單位之距離係藉由虛線顯示。
實例 13 ： 抗 mutCALR 抗體在原發性血小板過多症小鼠模型中之功效
為了
在活體內測試抗mutCALR抗體之治療潛力，在原發性血小板過多症(ET)小鼠模型中評估抗體。在此小鼠模型中，將表現mutCALR蛋白之條件等位基因敲入小鼠CALR序列，該蛋白之C-端序列(DEL52)與在MPN患者中發現的相同。工程化小鼠(CALRdel/del)罹患ET樣疾病，伴有明顯的血小板增多、脾腫大及異常巨核細胞增多(Li等人, Blood 2018; 131:649)。藉由腹膜內註射聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚I:C)(250 µg/劑量；每隔一天共注射3次)誘導mutCALR在工程化小鼠中之表現。治療在聚I:C誘導後19週開始且由每週一次(QW)靜脈內註射50 mg/kg抗mutCALR抗體(純系74)共計4週組成。藉由評定血液中之血小板計數(Sysmex, Kobe, Japan)、脾臟大小及骨髓組織學來確認ET表型。代表性研究顯示於
圖 18A-18C中。
抗mutCALR抗體恢復了正常的血小板計數(
圖 18A)、脾臟體積(
圖 18B)及骨髓細胞環境(
圖 18C)。
總之，此等結果證明瞭抗mutCALR抗體在治療ET中的功效。
實例 14 ： 抗 mutCALR 抗體在初級患者細胞中之功效
使用自攜帶CALR突變之MPN患者分離的CD34
+細胞來表徵抗mutCALR抗體抑制mutCALR衍生性致癌功能的能力。藉由Ficoll梯度提取(Fisher Scientific)自MPN患者之未鑑別血液樣品中分離周邊血單核細胞(PBMC)且使用磁富集(Miltenyi Biotec)富集CD34
+細胞。將CD34
+細胞在含有hSCF、hFLT3L、TPO、LDL2698、SR1及UM171之SFEM-II培養基(STEMCELL Technologies)中培養七天。
然後將CD34+細胞(50,000個細胞/孔)塗敷於96孔板中且用mutCALR或同型對照抗體處理2小時。處理後，將板離心，吸出上清液，隨後用PBS洗滌。離心後，使用補充有1x HaltTM蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合物(Thermo Fisher Scientific)之裂解緩衝液(Cell Signaling Technologies)裂解細胞團。將裂解物添加至磷酸化(Tyr694)/總STAT5a,b全細胞裂解物套組(Meso Scale Diagnostics)中，然後使用Meso Sector S 600 (Meso Scale Diagnostics)定量磷酸化STAT5水準。純系74以劑量依賴性方式選擇性抑制帶有mutCALR之CD34+細胞中的pSTAT5，而10 µg/mL同型對照(IgG)對CD34
+細胞無影響。此外，pSTAT5在帶有V617F JAK2突變之CD34+細胞中未受到抑制(
圖 19A)。
為了評估抗體抑制mutCALR致癌功能及巨核細胞不平衡增殖之能力，將CD34
+細胞(50,000個細胞/孔)添加至帶有補充有hSCF、hGCSF、hIL3及hIL6之SFEM-II 的12孔板中，且用mutCALR抗體或同型對照處理6天。對細胞進行染色且藉由流動式細胞測量術(LSRFortessa™ X-20分析儀，BD Biosciences)進行分析。所用抗體為：APC抗人類CD38抗體(BioLegend)、FITC抗人類譜系混合物(BioLegend)、PE/Cyanine7抗人類CD34抗體(BioLegend)、PE抗人類CD41抗體(BioLegend)、APC小鼠抗人類CD42b抗體(BD Pharmingen)。巨核細胞係經鑑別為CD41
+CD42b
+細胞。抗mutCALR抗體(純系74及65)以劑量依賴性方式選擇性地阻止mutCALR
+CD34
+細胞分化為成熟巨核細胞，而同型對照(IgG)對此群體無影響。一個代表性實驗顯示於
圖 19B中。
在另一個實驗中，將上述CD34
+細胞以50,000個細胞/孔添加至含有2.0 mL培養基之12孔板中，該培養基具有指定濃度的純系74或同型對照。處理時段為12小時。12小時後，將細胞收集、洗滌且使用補充有1x Halt
TM蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合物(Thermo Fisher Scientific)之裂解緩衝液(Cell Signaling Technologies)裂解。將蛋白質樣品(6 µg)在預製4-12% TrisGlycine凝膠
(Thermo Fisher Scientific)中分離，且使用iBlot 2乾式印漬系統及iBlot™ 2轉印疊層(Thermo Fisher Scientific)轉印至硝酸纖維素膜。將硝酸纖維素膜用StartingBlock (Thermo Fisher Scientific)封閉一小時，然後用抗體探測以偵測pSTAT5 (Cell Signaling)、STAT5 (Cell Signaling)、pSTAT3 (Cell Signaling)、STAT3 (Cell Signaling)及β-肌動蛋白(Cell Signaling)。使用辣根過氧化物酶(HRP)結合之兔二次抗體(Cell Signaling)及化學發光HRP受質(Thermo Scientific)進行偵測。純系74以劑量依賴性方式選擇性抑制帶有mutCALR之CD34+細胞中的pSTAT3及pSTAT5，而10 µg/mL同型對照(IgG)對CD34
+細胞無影響(
圖 19C)。
在另一項實驗中，純系74及蘆可替尼經組合，以確定共同治療對由人類臍帶血(WT細胞)或具有mutCALR之MPN患者(mutCALR細胞)之CD34
+細胞產生之巨核細胞生成的影響。培養六天後，單獨的25 nM蘆可替尼不會影響由表現WT或mutCALR之CD34
+細胞產生的巨核細胞的頻率。相比之下，單獨的25 µg/mL純系74選擇性地減少來自mutCALR
+CD34
+細胞，但未減少來自WT CD34
+細胞之巨核細胞的產生。此外，25 nM蘆可替尼及25 µg/mL純系74之組合導致由mutCALR
+CD34
+細胞產生之致病性巨核細胞進一步耗盡(
圖 19D)。
總之，此等結果證明抗mutCALR抗體抑制MPN患者細胞中mutCALR衍生性致癌功能的能力。
實例 15 ： 抗 mutCALR 抗體在細胞週期中之作用
將工程化BaF3細胞(10,000個細胞/孔)添加至含有2.0 mL培養基及連續稀釋抗體的12孔板中。處理時段為24小時。培育22小時後，將Ba/F3細胞用BrdU脈衝標記2小時。24小時後，收集Ba/F3細胞，將其用PBS洗滌且用BD Cytofix/Cytoperm緩衝液在冰上培育20分鐘。然後用BD Perm/洗滌緩衝液洗滌細胞，將細胞團再懸浮於100 µL BD Cytoperm及透化緩衝液中且在冰上培育10分鐘。然後洗滌細胞，並將其再懸浮於100 µl BD Cytofix/Cytoperm緩衝液中且在室溫下培育5分鐘。洗滌細胞且將其用100 µL 300 µg/mLDNA酶溶液處理，在室溫下培育1小時，然後洗滌且在室溫下在黑暗中再懸浮於含有抗BrdU-APC抗體之50 µl BD Perm/洗滌緩衝液中20分鐘。額外洗滌後，將細胞再懸浮於含有2% FBS及7-AAD之PBS中，且在LSRFortessa™ X-20分析儀(BD Biosciences)上分析細胞週期概況。使用WT BaF3細胞或Ba/F3-TPOR/mutCALR 1型篩選純系74，以確定其對細胞週期之影響。純系74以劑量依賴性方式選擇性地誘導攜帶mutCALR之BaF3細胞的細胞凋亡，而同型對照(IgG)對此等細胞無影響。相反，純系74不影響WT BaF3細胞之細胞週期概況(
圖 20)。
實例 16 ：抗 mutCALR 抗體之活性
各種抗mutCALR抗體與純系4相比之細胞結合係使用穩定表現人類MPL及人類mutCALR 1型之工程化BaF3細胞進行評定。本實驗中使用的抗體為可商購獲得的(AB1：CAL2抗體，Dianova)或自文獻中發現之序列合成(AB2：抗mutCALR抗體，包括來自WO2020175689之抗體B3的VH及VL區與人類恆定區之融合物；AB3：抗mutCALR抗體，包括來自WO2019178362之BJ095 VH區及BJ097 VL區與人類恆定區之融合物；及AB4：抗mutCALR抗體，包括來自WO2016087514之抗體8B2-H6的VH及VL區與人類恆定區之融合物)。
序列：
AB2重鏈：
QVQLQQSGAELVKPGSSVKISCKASGYTFTRNFIHWIKQQPGNGLEWIGWIFPGDGDTEYNQKFNGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARGNYNYEYFDYWGQGVMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:341)
AB2輕鏈：
DIQMTQSPASLSASLGETVSIECLASEDIYSYLAWYQQKPGKSPQLLIFAANRLQDGVPSRFSGSGSGTQFSLKISGMQPEDEGDYFCLQGSKFPYTFGPGTKLELNRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 342)
AB3重鏈：
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGYYIHWVRQAPGQGLEWIGYISAYNGASSYNQKFKGRATFTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCASSMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:343)
*AB3輕鏈：
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYHCWQGTHFPYTFGQGTKLIEKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:344)
*在可變區末端合成VL序列時存在EI→IE轉位；否則，VL序列與BJ097 VL區相同。
AB4重鏈：
EVQLKQSGPELVKTGASVKISCKASGYSFTGYYIHWVKQSHGKSLEWIGYISCYNGASSYNQKFKGKATFTVDTSSSTAYMQFNSLTSGDSAVYYCASSMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPNNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:345)
AB4輕鏈：
DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYHCWQGTHFPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:346)
將大致200,000個細胞/孔添加至96孔板中且用指示濃度之抗體在冰上染色30分鐘。然後洗滌細胞且將其用結合至R-藻紅素(R-PE)之山羊抗人類二次抗體(Jackson Immuno Research Laboratories)在冰上染色30分鐘。然後再次洗滌細胞且藉由流動式細胞測量術分析。使用GraphPad Prism軟體(7.04 版)繪製細胞結合之幾何平均螢光強度(GMFI)的曲線。如
圖 21A所示，抗突變CALR抗體顯示出與表現突變CALR之細胞的不同結合水準。
測試了此處顯示之五種抗體抑制細胞增殖的能力。使用表現MPL/mutCALR 1型之工程化BaF3細胞評定細胞增殖的抑制。細胞以5,000個細胞/孔塗敷於RPMI 1640 + 2% FBS中，添加抗體且培育72小時，隨後使用CellTiter-Glo發光細胞生存力分析(Promega, Madison, WI)及用於發光定量之Top Count(Perkin Elmer, Boston, MA)或Pherastar(BMG Labtech, Ortenberg, Germany)評定細胞生存力。如
圖 21B所示，在顯示結合突變CALR的抗體中，僅純系4能夠實質上抑制細胞增殖。顯示於
圖 21A及
21B中之資料係自不同的實驗彙編。
本揭露之其他抗體與AB1、AB2、AB3及AB4相比抑制細胞增殖的能力係以與上述相同的方式進行測試。下文所列出的已鑑別之抗mutCALR抗體純系以劑量依賴性方式抑制mutCALR誘導之致癌細胞增殖，而AB1、AB2、AB3及AB4未顯示功能活性。IC
50值顯示於
表 16中。
表 16.抗mutCALR抗體介導之細胞增殖抑制的IC
50值
其他實施例
| 純 系編號 | IC50 (µg/mL) |
| 53 | 9.5 |
| 39 | 21 |
| 35 | 2.18 |
| 36 | 0.98 |
| 41 | 3.98 |
| 4 | 0.10 |
| 51 | 10 |
| 37 | 0.201 |
| AB1 | ＞60 |
| AB2 | ＞60 |
| AB3 | ＞60 |
| AB4 | ＞60 |
應當理解，雖然已結合本發明之實施方式描述了本發明，但前述描述旨在說明而非限制本發明之範疇，本發明之範圍由所附申請專利範圍之範疇限定。其他態樣、優點及修改均係在所附申請專利範圍之範疇內。
圖 1包括顯示抗mutCALR抗體抑制表現MPL/mutCALR之Ba/F3細胞中之STAT5活化的圖。
圖 2包括顯示抗mutCALR抗體抑制用MPL/mutCALR穩定轉染之Ba/F3細胞中經mutCALR誘導之細胞增殖的圖。
圖 3包括顯示抗mutCALR抗體有效抑制用MPL/mutCALR 1型(頂部)或MPL/mutCALR 2型(底部)穩定轉染之Ba/F3細胞中之致癌細胞增殖的圖。
圖 4A-4G包括顯示抗mutCALR抗體抑制MPL蛋白之二聚化的圖。
圖 5包括注射有表現MPL/mutCALR之腫瘤細胞之小鼠中抗mutCALR抗體給藥方案的示意圖
。
圖 6包括用抗mutCALR抗體治療後的小鼠存活期圖。
圖 7包括用抗mutCALR抗體治療後的小鼠脾臟重量圖。
圖 8包括用抗mutCALR抗體治療小鼠後血液中之血小板數的圖。
圖 9包括用抗mutCALR抗體治療小鼠後血液中之腫瘤細胞數的圖。
圖 10包括顯示抗mutCALR抗體增強蘆可替尼在抑制由mutCALR 1型(頂部)或2型(底部)觸發的致癌細胞增殖中之治療反應之能力的圖。
圖 11包括顯示抗mutCALR抗體與MPL競爭結合至mutCALR之圖。
圖 12A-12C包括Fab-mutCALR-肽複合物之結構資料。
圖 13A-13C包括與晶體結構之不對稱單元中之第一mutCALR肽結合的Fab片段之結構資料。
圖 14A-14C包括與晶體結構之不對稱單元中之第二mutCALR肽結合的Fab片段之結構資料。
圖 15包括突變CALR肽序列(SEQ ID NO:328)之圖像，其顯示CalR1構象結合殘基(頂部)及CalR2構象結合殘基(底部)，其中殘基與用灰色陰影表示之Fab1緊密接觸(＜ 4.5 Å)。注意到，CalR1及CalR2構象殘基代表突變CALR C-端螺旋的兩個相反面，其中在N-端，CalR1結合構象所覆蓋之殘基多於CalR2結合構象所覆蓋之殘基。在分子操作環境(MOE；Molecular Operating Environment)中評定Fab1之密切接觸。
圖 16A-16C包括與31聚體突變CalR肽結合的抗mutCALR抗體Fab片段之結構資料。
圖 17A-17C包括來自抗原-抗體交互作用分析之結構資料。
圖 18A-18C包括顯示抗mutCALR抗體治療在CALR
DEL/DEL工程化小鼠中恢復正常血球計數、脾臟體積及骨髓環境的資料。
圖 19A-19D包括顯示抗mutCALR抗體抑制自攜帶CALR突變之MPN患者中分離之CD34
+細胞中mutCALR衍生之致癌功能的資料。
圖 20包括顯示在不同濃度的抗mutCALR抗體存在下具有所指示基因型之BaF3細胞之細胞週期概況的資料。
圖 21A包括顯示AB1-AB4及純系4與mutCALR結合之資料的圖。
圖 21B包括顯示純系4抑制細胞增殖之資料的圖。
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Claims (101)
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中： 該抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)，其中： 該VH CDR1包含胺基酸序列X 1X 2X 3X 4X 5，其中X 1為S、E或D；其中X 2為Y、L或S；其中X 3為A、S或F；其中X 4為I或M；且其中X 5為S、Q或H； 該VH CDR2包含胺基酸序列X 6X 7X 8PX 9X 10X 11X 12X 13X 14YAX 15X 16X 17X 18G (SEQ ID NO:97)，其中X 6為L或G；其中X 7為V、F或I；其中X 8為D或I；其中X 9為E、D或I；其中X 10為D、G、F、A、S或E；其中X 11為G或A；其中X 12為E或T；其中X 13為T或A；其中X 14為I、M或N；其中X 15為E或Q；其中X 16為K或R；其中X 17為F或L；且其中X 18為R或Q； 該VH CDR3包含胺基酸序列X 19X 20X 21X 22X 23X 24X 25X 26X 27X 28X 29X 30X 31X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38(SEQ ID NO:98)，其中X 19為P、E或不存在；其中X 20為G、E或不存在；其中X 21為G、W、S或不存在；其中X 22為I、D、S、P或不存在；其中X 23為S、L、I、T、G或不存在；其中X 24為P、T、Q、I、D、R或不存在；其中X 25為G、D或不存在；其中X 26為E、Y、P、L、D或S；其中X 27為E、D、A或G；其中X 28為S、F、A、E、Y或W；其中X 29為Y或F；其中X 30為G、D或W；其中X 31為P、Y、I或H；其中X 32為Y或不存在；其中X 33為Y或不存在；其中X 34為Y或不存在；其中X 35為G或不存在；其中X 36為M或不存在；其中X 37為D或不存在；其中X 38為V或不存在； 其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中： 該VL CDR1包含胺基酸序列X 39X 40X 41X 42X 43X 44X 45X 46X 47X 48X 49X 50X 51X 52X 53X 54(SEQ ID NO:99)，其中X 39為T、A或不存在；其中X 40為G或不存在；其中X 41為Q、G、V、T或S；其中X 42為A、G、S或N；其中X 43為S、N、D、T或Y；其中X 44為Q、Y、N、D、S或K；其中X 45為D、I、F、V、S或T；其中X 46為N或不存在；其中X 47為I或不存在；其中X 48為I、G或R；其中X 49為S、G、A、D、I、R或T；其中X 50為Y或不存在；其中X 51為N、K、I或E；其中X 52為Y、S、N、D、H、F、R或G；其中X 53為L或V；且其中X 54為N、H、S、D或F； 該VL CDR2包含胺基酸序列X 55X 56X 57X 58X 59X 60X 61，其中X 55為T、D、E、Q或R；其中X 56為A、D、V或N；其中X 57為S、G、N或R；其中X 58為I、N、D或K；其中X 59為L、R或W；其中X 60為E或P；且其中X 61為S、T或L； 該VL CDR3包含胺基酸序列X 62X 63X 64X 65X 66X 67X 68X 69X 70X 71X 72，其中X 62為Q、S、C或G；其中X 63為Q、V、S、T或A；其中X 64為Q、L、W或Y；其中X 65為Q、N、D、I、T、A或G；其中X 66為S、P、G、N或A；其中X 67為N、Y、I、S、N、L或D；其中X 68為E、P、S、I、N、H、L或T；其中X 69為D、T、S或不存在；其中X 70為P、H、L、R、F、A、Q或不存在；其中X 71為W、L、V、Y、S、A或E；且其中X 72為T、V或I。
- 如請求項1之抗體，其中： 該VH CDR1包含SEQ ID NO:1-6中任一者之胺基酸序列； 該VH CDR2包含SEQ ID NO:7-17及92-95中任一者之胺基酸序列； 該VH CDR3包含SEQ ID NO:18-25中任一者之胺基酸序列； 該VL CDR1包含SEQ ID NO:26-52或118中任一者之胺基酸序列； 該VL CDR2包含SEQ ID NO:53-68中任一者之胺基酸序列；且 該VL CDR3包含SEQ ID NO:69-91中任一者之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該VH CDR1、該VH CDR2及該VH CDR3各自對應於表1-2中針對選自由純系1-53及55-215組成之群的單個純系所列出之VH CDR，且其中該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3各自對應於表1-2中針對選自由純系1-53及55-215組成之群的單個純系所列出之VL CDR。
- 如請求項1之抗體，其中 該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:53之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:69之胺基酸序列； 該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:27之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:70之胺基酸序列； 該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:71之胺基酸序列； 該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:71之胺基酸序列； 該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID NO:29之胺基酸序列；該VL CDR2包含SEQ ID NO:54之胺基酸序列；且該VL CDR3包含SEQ ID NO:72之胺基酸序列； 該VH CDR1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；該VH CDR2包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；該VH CDR3包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；該VL CDR1包含SEQ ID 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- 如請求項1至4中任一項之抗體，其中： 該VH與SEQ ID NO:165-181及183-208中任一者之胺基酸序列具有至少80%一致性，且 該VL與SEQ ID NO:264-304及306-318中任一者之胺基酸序列具有至少80%一致性。
- 如請求項1之抗體，其中： 該VH包含SEQ ID NO:165-181及183-208中任一者之胺基酸序列；且 該VL包含SEQ ID NO:264-304及306-318中任一者之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中： 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:264之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:265之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:166之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:266之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:266之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:267之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:268之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:269之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:167之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:270之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:271之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:272之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:168之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:273之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:169之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:274之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:170之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:275之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:171之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:276之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:277之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:278之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:280之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID NO:172之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:281之胺基酸序列； 該VH包含SEQ ID 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- 如請求項1之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:268之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:277之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:279之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:268之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:315之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:190之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:315之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:196之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:315之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:191之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:277之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:165之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:317之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:191之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:195之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:318之胺基酸序列。
- 如請求項1之抗體，其中該抗體包含： 包含SEQ ID NO:119-135及137-164中任一者之胺基酸序列的重鏈；及 包含SEQ ID NO:209-249及251-263中任一者之胺基酸序列的輕鏈。
- 如請求項1之抗體，其中該抗體包含： 各自對應於表4-5中針對選自由純系1-53及55-215組成之群的單個純系所列出之重鏈及輕鏈的重鏈及輕鏈。
- 如請求項19之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:119之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:213之胺基酸序列。
- 如請求項19之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:119之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:222之胺基酸序列。
- 如請求項19之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:119之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:224之胺基酸序列。
- 如請求項19之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:142之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:213之胺基酸序列。
- 如請求項19之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:142之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:260之胺基酸序列。
- 如請求項19之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:145之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:260之胺基酸序列。
- 如請求項19之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:151之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:260之胺基酸序列。
- 如請求項19之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:146之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:222之胺基酸序列。
- 如請求項19之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:142之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:262之胺基酸序列。
- 如請求項19之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:146之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:263之胺基酸序列。
- 如請求項19之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:150之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:263之胺基酸序列。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中： 該抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)，其中： 該VH CDR1包含胺基酸序列ELSMQ (SEQ ID NO:1)； 該VH CDR2包含胺基酸序列GFDPDDX 101ETMYAEX 102X 103QG (SEQ ID NO:102)；其中X 101為D或G；其中X 102為K或R；且其中X 103為F或L； 該VH CDR3為SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18)； 其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中： 該VL CDR1包含胺基酸序列GGX 104X 105X 106GX 107X 108X 109VX 110(SEQ ID NO:103)，其中X 104為N、D或S；其中X 105為Y、N或D；其中X 106為I或T；其中X 107為S、D、I、R或T；其中X 108為K、E或I；其中X 109為S、I、R、G、N或A；且其中X 110為H、F或N； 該VL CDR2包含胺基酸序列DDX 111DRPX 112(SEQ ID NO:104)，其中X 111為G、S或R；且其中X 112為S或L；且 該VL CDR3包含胺基酸序列QVWDX 113X 114X 115DX 116X 117X 118(SEQ ID NO:105)，其中X 113為S或A；其中X 114為I或S；其中X 115為S、I或N；其中X 116為H、L或Q；其中X 117為V或L；且其中X 118為V或I。
- 如請求項32之抗體，其中： 該VH CDR1包含胺基酸序列GYTLTELSMQ (SEQ ID NO:329)。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中： 該抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)，其中： 該VH CDR1包含胺基酸序列ELSMQ (SEQ ID NO:1)； 該VH CDR2包含胺基酸序列GFDPDDX 101ETMYAEX 102X 103QG (SEQ ID NO:102)；其中X 101為D或G；其中X 102為K或R；且其中X 103為F或L； 該VH CDR3為SPGYDFFDY (SEQ ID NO:18)； 其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中： 該VL CDR1包含胺基酸序列TGTSSDVGGYNYVS (SEQ ID NO:30)； 該VL CDR2包含胺基酸序列X 119VSX 120RPS (SEQ ID NO:106)；其中X 119為E或D；且其中X 120為N或K；且 該VL CDR3包含胺基酸序列QVWDSSNDLLI (SEQ ID NO:71)。
- 如請求項34之抗體，其中： 該VH CDR1包含胺基酸序列GYTLTELSMQ (SEQ ID NO:329)。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中： 該抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)，其中： 該VH CDR1包含胺基酸序列DYFIH (SEQ ID NO:2)； 該VH CDR2包含胺基酸序列LVDPEDGETIYAEX 121FQG (SEQ ID NO:107)，其中X 121為K或R； 該VH CDR3包含胺基酸序列PGGILTDPDAFDI (SEQ ID NO:19)； 其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中： 該VL CDR1包含胺基酸序列X 122GTX 123SDVGGYNX 124VS (SEQ ID NO:108)，其中X 122為T或A；其中X 123為S或G；且其中X 124為Y或H； 該VL CDR2包含胺基酸序列X 125VX 126X 127RPS (SEQ ID NO:109)，其中X 125為D或E；其中X 126為N或S；且其中X 127為K或N；且 該VL CDR3包含胺基酸序列SSYX 128X 129SSTX 130X 131V (SEQ ID NO:110)，其中X 128為I或T；其中X 129為P或S；其中X 130為R、P、F或不存在；其中X 131為W或Y。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中： 該抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)，其中： 該VH CDR1包含胺基酸序列SYAIS (SEQ ID NO:3)； 該VH CDR2包含胺基酸序列LVDPEDGETIYAEKFX 132G (SEQ ID NO:111)，其中X 132為R或Q； 該VH CDR3包含胺基酸序列EESYGP (SEQ ID NO:20)； 其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中： 該VL CDR1包含胺基酸序列QASQDISNYLX 133(SEQ ID NO:112)，X 133為N或D； 該VL CDR2包含胺基酸序列DASNLET (SEQ ID NO:61)；且 該VL CDR3包含胺基酸序列QQLNSYPLT (SEQ ID NO:80)。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中： 該抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)，其中： 該VH CDR1包含胺基酸序列EX 134SMH (SEQ ID NO:113)，其中X 134為S或L； 該VH CDR2包含胺基酸序列LVDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO:14)； 該VH CDR3包含胺基酸序列EEWSGDGDDAFDI (SEQ ID NO:21)； 其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中： 該VL CDR1包含胺基酸序列SGSSSNIGSYSVS (SEQ ID NO:46)； 該VL CDR2包含胺基酸序列DX 135NKRPS (SEQ ID NO:114)，其中X 135為N或D；且 該VL CDR3包含胺基酸序列GTWDSSLSAWV (SEQ ID NO:81)。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中： 該抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)，其中： 該VH CDR1包含胺基酸序列SYAIS (SEQ ID NO:3)； 該VH CDR2包含胺基酸序列GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:15)； 該VH CDR3包含胺基酸序列SPLRGSGWYWHYYYGMDV (SEQ ID NO:22)； 其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中： 該VL CDR1包含胺基酸序列GGNX 136IX 137X 138KX 139VH (SEQ ID NO:115)，其中X 136為N或K；其中X 137為R或G；其中X 138為A、S、R或T；且其中X 139為H或S； 該VL CDR2包含胺基酸序列X 140DX 141X 142RPS (SEQ ID NO:116)，其中X 140為Q或R；其中X 141為S或R；且其中X 142為N或K；且 該VL CDR3包含胺基酸序列QX 143WX 144SX 145TX 146V (SEQ ID NO:117)，其中X 143為A或V；其中X 144為D或G；其中X 145為S或N；且其中X 146為V、A或E。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中： 該抗體包含含有VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之重鏈可變區(VH)，其中： 該VH CDR1包含胺基酸序列TSGMGVG (SEQ ID NO:6)； 該VH CDR2包含胺基酸序列HIWWDDDKYYNPYLKN (SEQ ID NO:17)； 該VH CDR3包含胺基酸序列SAYGSTYGY (SEQ ID NO:25)； 其中該抗體包含含有VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之輕鏈可變區(VL)，其中： 該VL CDR1包含胺基酸序列KASQSVDYDGDSFMN (SEQ ID NO:52)； 該VL CDR2包含胺基酸序列TASILES (SEQ ID NO:68)；且 該VL CDR3包含胺基酸序列QQSNEDPWT (SEQ ID NO:91)。
- 如請求項40之抗體，其中該VH與SEQ ID NO:182之胺基酸序列具有至少80%一致性；且該VL與SEQ ID NO:305之胺基酸序列具有至少80%一致性。
- 如請求項41之抗體，其中該VH包含SEQ ID NO:182之胺基酸序列且該VL包含SEQ ID NO:305之胺基酸序列。
- 如請求項42之抗體，其中該重鏈包含SEQ ID NO:136之胺基酸序列；且該輕鏈包含SEQ ID NO:250之胺基酸序列。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中該抗體： 抑制表現人類突變CALR之細胞中血小板生成素受體(MPL)下游之一或多個傳訊途徑； 抑制表現人類突變CALR之細胞中的致癌細胞增殖； 抑制表現人類突變CALR之細胞中MPL的二聚化；及/或 抑制MPL與人類突變CALR之結合。
- 如請求項44之抗體，其中該抗體： 抑制表現人類1型突變CALR之第一細胞及表現人類2型突變CALR之第二細胞兩者中MPL下游之一或多個傳訊途徑； 抑制表現人類1型突變CALR之第一細胞及表現人類2型突變CALR之第二細胞兩者中之致癌細胞增殖；及/或 抑制表現人類1型突變CALR之第一細胞及表現人類2型突變CALR之第二細胞兩者中MPL的二聚化。
- 如請求項44或請求項45之抗體，其中MPL下游之該一或多個傳訊途徑選自由以下組成之群：詹納斯酪胺酸激酶(Janus tyrosine kinase；JAK)及訊息轉導子及轉錄活化子(STAT)傳訊、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)及細胞外訊息調節激酶(ERK)傳訊、絲胺酸/蘇胺酸激酶(AKT)傳訊以及哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)傳訊。
- 如請求項44之抗體，其中該抗體結合至人類突變CALR之親和力大於人類突變CALR結合至MPL之親和力。
- 如請求項44之抗體，其中該抗體以約0.1與1nM之間的IC 50結合至人類突變CALR。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中該抗體具有調節之Fc效應子功能。
- 如請求項49之抗體，其中該調節之Fc效應子功能為增加之Fc效應子功能或減少之Fc效應子功能。
- 如請求項49或請求項50之抗體，其中該抗體具有減少之Fc效應子功能。
- 如請求項49至51中任一項之抗體，其中該Fc效應子功能為抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)。
- 如請求項49至52中任一項之抗體，其中與無減少之Fc效應子功能的抗體相比，具有減少之Fc效應子功能的抗體對人類突變CALR之結合親和力增加。
- 如請求項53之抗體，其中該Fc效應子功能為ADCC。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中該抗體結合至人類突變CALR的在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)內之表位處。
- 如請求項55之抗體，其中該抗體結合在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)之胺基酸8-20內。
- 如請求項56之抗體，其中該抗體結合至： DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基R8、M10、M19及R20中之一或多者；或 DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基R8、M10、M19及R20中之所有殘基。
- 如請求項55之抗體，其中該抗體結合在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)之胺基酸1-20內。
- 如請求項58之抗體，其中該抗體結合至： DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中D1、R5、R8、M9、M10、R11、T12、M14、R15、M16、M19及R20中之一或多者；或 DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中D1、R5、R8、M9、M10、R11、T12、M14、R15、M16、M19及R20中之所有。
- 如請求項55之抗體，其中該抗體結合在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)之胺基酸7-21內。
- 如請求項60之抗體，其中該抗體結合至DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基R7、R11、R17、R20及R21中之一或多者；或
- 如請求項60之抗體，其中該抗體結合至DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基R7、R11、R17、R20及R21中之所有殘基。
- 如請求項55之抗體，其中該抗體結合在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)之胺基酸6-21內。
- 如請求項55之抗體，其中該抗體結合至DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基T6、R7、M10、R11、M14、R17、R18、R20及R21中之一或多者。
- 如請求項63之抗體，其中該抗體結合至DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基T6、R7、M10、R11、M14、R17、R18、R20及R21中之所有殘基。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中該抗體結合DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)內之兩個不同表位。
- 一種結合至人類突變鈣網伴護蛋白(CALR)之抗體，其中該抗體結合至人類突變CALR的在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)內之第一表位及在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)內之第二表位處，其中該第一表位及該第二表位不相同。
- 如請求項67之抗體，其中該抗體結合至該第一表位的在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基R8、M10、M19及R20中之一或多者處且該抗體結合至該第二表位的在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基R7、R11、R17、R20及R21中之一或多者處。
- 如請求項67之抗體，其中該抗體結合至該第一表位的在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基R8、M10、M19及R20中之所有殘基處且該抗體結合至該第二表位的在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基R7、R11、R17、R20及R21中之所有殘基處。
- 如請求項67之抗體，其中該抗體結合至該第一表位的在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基D1、R5、R8、M9、M10、R11、T12、M14、R15、M16、M19及R20中之一或多者處且該抗體結合至該第二表位的在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基T6、R7、M10、R11、M14、R17、R18、R20及R21中之一或多者處。
- 如請求項67之抗體，其中該抗體結合至該第一表位的在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基D1、R5、R8、M9、M10、R11、T12、M14、R15、M16、M19及R20中之所有殘基處且該抗體結合至該第二表位的在DEEQRTRRMMRTKMRMRRMRR (SEQ ID NO:328)中胺基酸殘基T6、R7、M10、R11、M14、R17、R18、R20及R21中之所有殘基處。
- 一種結合至人類突變CALR且與具有包含SEQ ID NO:327之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO:213之胺基酸序列之輕鏈的抗體競爭結合至人類突變CALR的抗體。
- 一種結合至人類突變CALR且抑制或減少人類突變CALR與血小板生成素受體(MPL)之結合的抗體。
- 如請求項1至73中任一項之抗體，其中該人類突變CALR為包含SEQ ID NO:320之胺基酸序列的人類1型突變CALR。
- 如請求項1至73中任一項之抗體，其中該人類突變CALR為包含SEQ ID NO:321之胺基酸序列的人類2型突變CALR。
- 如請求項1至75中任一項之抗體，其中該抗體為人類抗體或人源化抗體。
- 如請求項1至76中任一項之抗體，其中該抗體為全長抗體。
- 如請求項1至77中任一項之抗體，其中該抗體為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
- 如請求項78之抗體，其中該抗體為IgG1抗體。
- 如請求項1至75中任一項之抗體，其中該抗體為雙特異性抗體、雙互補位抗體、單鏈抗體(scFv)、Fab片段、F(ab’) 2片段、Fab’片段、Fsc片段、Fv片段、scFv、sc(Fv) 2或雙抗體。
- 如請求項80之抗體，其中該抗體為包含兩個重鏈-輕鏈對或一個重鏈-輕鏈對之雙互補位抗體。
- 如請求項80之抗體，其中該雙互補位抗體為全長抗體。
- 如請求項81或請求項82之抗體，其中該雙互補位抗體包含一個重鏈-輕鏈對。
- 如請求項1至83中任一項之抗體，其結合至有毒物質。
- 如請求項84之抗體，其結合至放射性同位素或細胞毒性劑。
- 一種核酸或核酸組，其共同編碼如請求項1至85中任一項之抗體。
- 一種表現載體或表現載體組，其包含可操作地連接至啟動子的如請求項86之核酸或核酸組。
- 一種分離細胞，其包含如請求項86之核酸或核酸組或如請求項87之表現載體或表現載體組。
- 一種製備如請求項1至85中任一項之抗體的方法，其包含培養如請求項88之細胞及分離該抗體。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至85中任一項之抗體、如請求項86之核酸或核酸組、如請求項87之表現載體或表現載體組或如請求項88之分離細胞，以及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種治療有需要之人類個體之骨髓增生性腫瘤的方法，該方法包含向該人類個體投與有效量之如請求項1至85中任一項之抗體或如請求項90之醫藥組合物。
- 如請求項91之方法，其中該骨髓增生性腫瘤選自由以下組成之群：慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、原發性骨髓纖維化、原發性血小板過多症、慢性嗜中性球白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜酸性球白血病、慢性骨髓單核球白血病、骨髓增生性腫瘤及骨髓化生不良症候群，包括骨髓化生不良症候群伴有環狀含鐵胚血球之難治性貧血、骨髓化生不良症候群伴有難治性貧血及骨髓化生不良症候群伴有成纖維細胞過多的難治性貧血。
- 如請求項91或請求項92之方法，其進一步包含向該人類個體投與選自由以下組成之群的額外療法：詹納斯酪胺酸激酶(JAK)抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、照護標準療法或其組合。
- 如請求項93之方法，其中該JAK抑制劑為蘆可替尼(ruxolitinib)及伊塔替尼(itaticinib)。
- 如請求項93之方法，其中該PI3K抑制劑為帕薩利司(parsaclisib)。
- 如請求項93之方法，其中該照護標準療法選自由以下組成之群：IFN-α、羥基脲、沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、雄性素、紅血球生成素刺激劑、化學治療劑或其組合。
- 如請求項93之方法，其中如請求項1至85中任一項之抗體或如請求項90之醫藥組合物與該JAK抑制劑組合投與產生協同效應。
- 如請求項97之方法，其中該JAK抑制劑為蘆可替尼。
- 一種套組，其包含如請求項1至85中任一項之抗體、如請求項86之核酸或核酸組、如請求項87之表現載體或表現載體組或如請求項88之分離細胞，以及用於治療有需要之人類個體的骨髓增生性腫瘤之說明書，視情況具有與額外療法組合使用之說明書。
- 一種偵測生物樣品中之CALR外顯子9突變的方法，該方法包含自患有或疑似患有骨髓增生性腫瘤之人類個體獲得生物樣品，及使該樣品與如請求項1至85中任一項之抗體接觸，使得若mutCALR蛋白存在於該生物樣品中，則該抗體結合至該mutCALR蛋白。
- 一種診斷人類個體之骨髓增生性腫瘤的方法，該方法包含自患有或疑似患有骨髓增生性腫瘤之人類個體獲得生物樣品，及使該樣品與如請求項1至85中任一項之抗體接觸，使得若mutCALR蛋白存在於該生物樣品中，則該抗體結合至該mutCALR蛋白。
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