JP6948457B2 - 抗cgrp/抗il−23二重特異性抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
a)第1の重鎖可変領域(HC1VR)を含む第1の重鎖(HC1)であって、当該HC1VRがアミノ酸配列H1CDR−1、H1CDR−2およびH1CDR−3を含み、H1CDR−1が配列番号12であり、H1CDR−2が配列番号14であり、H1CDR−3が配列番号16である第1の重鎖、
b)軽鎖可変領域(LC1VR)を含む第1の軽鎖(LC1)であって、当該LC1VRがアミノ酸配列L1CDR−1、L1CDR−2およびL1CDR−3を含み、L1CDR−1が配列番号34であり、L1CDR−2が配列番号36であり、L1CDR−3が配列番号38である第1の軽鎖、
c)第2の重鎖可変領域(HC2VR)を含む第2の重鎖(HC2)であって、当該HC2VRがアミノ酸配列H2CDR−1、H2CDR−2およびH2CDR−3を含み、H2CDR−1が配列番号23であり、H2CDR−2が配列番号25であり、H2CDR−3が配列番号27である第2の重鎖、および
d)第2の軽鎖可変領域(LC2VR)を含む第2の軽鎖(LC2)であって、当該LC2VRがアミノ酸配列L2CDR−1、L2CDR−2およびL2CDR−3を含み、L2CDR−1が配列番号42であり、L2CDR−2が配列番号44であり、L2CDR−3が配列番号46である第2の軽鎖を含むIgG二重特異性抗体を提供し、
HC1はLC1と少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を形成し、HC2はLC2と少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を形成し、HC1はHC2と少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を形成し、当該抗体はヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)およびヒトIL−23のp19サブユニットに結合する。
(i)HC1は、HC1VRの39位(Kabat)のチロシン残基、HC1VRの105位(Kabat)のグルタミン、HC1 CH1ドメイン(HC1CH1)の127位(Kabat)のシステイン残基、HC1ヒンジドメインの228位(Kabat)のアスパラギン酸残基、HC1ヒンジドメインの222位(Kabat)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの356位(EU)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの357位(EU)のアスパラギン酸残基、HC1 CH3ドメインの364位(EU)のグルタミン残基、およびHC1 CH3ドメインの407位(EU)のアラニン残基を有し、
(ii)HC2は、HC2VRの39位(Kabat)のリジン残基、HC2 CH1ドメインの166位(Kabat)のアラニン残基、HC2 CH1ドメインの170位(Kabat)のグリシン残基、HC2 CH3ドメインの349位(EU)のセリン残基、HC2 CH3ドメインの366位(EU)のメチオニン残基、HC2 CH3ドメインの370位(EU)のチロシン残基、およびHC2 CH3ドメインの409位(EU)のバリン残基を有し、
(iii)LC1は、LC1VRの38位(Kabat)のアルギニン残基、LC1VRの42位(Kabat)のアスパラギン酸残基、およびLC1 CLドメインの122位(Kabat)のリジン残基を有し、
(iv)LC2は、LC2VRの1位(Kabat)のアルギニン残基、LC2VRの38位のアスパラギン酸残基、LC2 CLドメインの135位(Kabat)のチロシン残基、およびLC2 CLドメインの176位(Kabat)のトリプトファン残基を有する。
(i)HC1は、HC1VRの39位(Kabat)のチロシン残基、HC1VRの105位(Kabat)のグルタミン、HC1 CH1ドメイン(HC1CH1)の127位(Kabat)のシステイン残基、HC1ヒンジドメインの228位(Kabat)のアスパラギン酸残基、HC1ヒンジドメインの222位(Kabat)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの356位(EU)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの357位(EU)のアスパラギン酸残基、HC1 CH3ドメインの364位(EU)のグルタミン残基、およびHC1 CH3ドメインの407位(EU)のアラニン残基を有し、
(ii)HC2は、HC2VRの39位(Kabat)のリジン残基、HC2 CH1ドメインの166位(Kabat)のアラニン残基、HC2 CH1ドメインの170位(Kabat)のグリシン残基、HC2 CH3ドメインの349位(EU)のセリン残基、HC2 CH3ドメインの366位(EU)のメチオニン残基、HC2 CH3ドメインの370位(EU)のチロシン残基、およびHC2 CH3ドメインの409位(EU)のバリン残基を有し、
(iii)LC1は、LC1VRの38位(Kabat)のアルギニン残基、LC1VRの42位(Kabat)のアスパラギン酸残基、およびLC1 CLドメインの122位(Kabat)のリジン残基を有し、
(iv)LC2は、LC2VRの1位(Kabat)のアルギニン残基、LC2VRの38位のアスパラギン酸残基、LC2 CLドメインの135位(Kabat)のチロシン残基、およびLC2 CLドメインの176位(Kabat)のトリプトファン残基を有する。
a)配列番号3のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域(HC1VR)を含む第1の重鎖(HC1)、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域(LC1VR)を含む第1の軽鎖(LC1)、
c)配列番号5のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域(HC2VR)を含む第2の重鎖(HC2)、および
d)配列番号6のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域(LC2VR)を含む第2の軽鎖(LC2)を含み、
HC1はLC1と少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を形成し、HC2はLC2と少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を形成し、HC1はHC2と少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を形成し、当該抗体はヒトCGRPおよびヒトIL−23のp19サブユニットに結合する。
(i)HC1は、HC1 CH1ドメイン(HC1CH1)の127位(Kabat)のシステイン残基、HC1ヒンジドメインの228位(Kabat)のアスパラギン酸残基、HC1ヒンジドメインの222位(Kabat)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの356位(EU)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの357位(EU)のアスパラギン酸残基、HC1 CH3ドメインの364位(EU)のグルタミン残基、およびHC1 CH3ドメインの407位(EU)のアラニン残基を有し、
(ii)HC2は、HC2 CH1ドメインの166位(Kabat)のアラニン残基、HC2 CH1ドメインの170位(Kabat)のグリシン残基、HC2 CH3ドメインの349位(EU)のセリン残基、HC2 CH3ドメインの366位(EU)のメチオニン残基、HC2 CH3ドメインの370位(EU)のチロシン残基、およびHC2 CH3ドメインの409位(EU)のバリン残基を有し
(iii)LC1は、LC1 CLドメインの122位(Kabat)のリジン残基を有し、
(iv)LC2は、LC2 CLドメインの135位(Kabat)のチロシン残基、およびLC2 CLドメインの176位(Kabat)のトリプトファン残基を有する。
(i)HC1は、HC1 CH1ドメイン(HC1CH1)の127位(Kabat)のシステイン残基、HC1ヒンジドメインの228位(Kabat)のアスパラギン酸残基、HC1ヒンジドメインの222位(Kabat)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの356位(EU)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの357位(EU)のアスパラギン酸残基、HC1 CH3ドメインの364位(EU)のグルタミン残基、およびHC1 CH3ドメインの407位(EU)のアラニン残基を有し、
(ii)HC2は、HC2 CH1ドメインの166位(Kabat)のアラニン残基、HC2 CH1ドメインの170位(Kabat)のグリシン残基、HC2 CH3ドメインの349位(EU)のセリン残基、HC2 CH3ドメインの366位(EU)のメチオニン残基、HC2 CH3ドメインの370位(EU)のチロシン残基、およびHC2 CH3ドメインの409位(EU)のバリン残基を有し
(iii)LC1は、LC1 CLドメインの122位(Kabat)のリジン残基を有し、
(iv)LC2は、LC2 CLドメインの135位(Kabat)のチロシン残基、およびLC2 CLドメインの176位(Kabat)のトリプトファン残基を有する。
a)配列番号7のアミノ酸配列を有する第1の重鎖(HC1)、
b)配列番号8のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖(LC1)、
c)配列番号9のアミノ酸配列を有する第2の重鎖(HC2)、および
d)配列番号10のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖(LC2)を含み、
HC1はLC1と鎖間ジスルフィド結合を形成し、HC2はLC2と鎖間ジスルフィド結合を形成し、HC1はHC2と少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を形成し、当該抗体はヒトCGRPおよびヒトIL−23のp19サブユニットに結合する。
本明細書において使用する場合、用語「二重特異性抗体」は、ヘテロ二量体のIgG分子またはその断片、すなわちF(ab’)2断片を指し、抗体を形成している2つの異なる重鎖および2つの異なる軽鎖により、IgG抗体の各アームは、その同種抗原に対する選択的な一価の結合を示す。本発明において、図1に図示するように、抗体の一方のアームはヒトCGRP(配列番号1)に結合し、他方のアームはヒトIL−23のp19サブユニット(配列番号2)に結合する。
本発明のIgG二重特異性抗体は、当該抗体を形成している2つの異なる重鎖および2つの異なる軽鎖により、当該抗体の各アームがその同種抗原に対する選択的な一価の結合を示すという点でヘテロ二量体であり、当該抗体の一方のアームはヒトCGRP(配列番号1)に結合し、他方のアームはヒトIL−23(配列番号2)のp19サブユニットに結合する。
本発明の二重特異性抗体は、ヒトCGRPおよびヒトIL23p19の両方に結合し、インビトロまたはインビボにおいて少なくとも1つのヒトCGRP生物活性および少なくとも1つのヒトIL−23生物活性を中和する。本発明の二重特異性抗体は、インビトロにおいてCGRPの存在および不在下でのIL−23の阻害剤である。本発明の二重特異性抗体は、インビトロにおいてIL−23の存在および不在下でのCGRPの阻害剤である。
HCVR領域をコードする単離DNAは、HCVRをコードするDNAを、重鎖定常領域をコードする別のDNA分子に作動可能に連結することによって、完全長重鎖遺伝子に変換され得る。ヒトおよび他の哺乳動物の重鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術分野において既知である。これらの領域を包含するDNA断片は、例えばPCR増幅によって得ることができる。
本明細書で使用される場合、「治療」および/または「治療すること」は、本明細書に記載される障害の進行の緩徐化、妨害、抑止、制御、または停止が存在し得る全ての方法を指すことが意図されるが、全ての障害の症状の完全な消失を必ずしも示さない。治療は、CGRPおよび/またはIL−23のレベルの低下またはCGRPおよび/またIL−23の生物活性の低下から恩恵を受ける哺乳動物、特にヒトにおける、疾患または病態の治療のための本発明の二重特異性抗体の投与を含み、(a)疾患の更なる進行を阻害すること、すなわち、その進展を抑止すること、および(b)疾患を軽減すること、すなわち、疾患または障害の後退を引き起こすか、またはその症状または合併症を緩和することを含む。
本発明のIgG二重特異性抗体は、患者への投与に好適な医薬組成物に組み込まれ得る。本発明のIgG二重特異性抗体は、患者に単独で投与してもよく、または単回用量または複数回用量で薬学的に許容される担体および/または希釈剤と共に投与してもよい。そのような医薬組成物は、選択された投与様式に適切であるように設計され、薬学的に許容される希釈剤、担体、ならびに/または賦形剤(例えば、分散剤、緩衝液、界面活性剤、保存剤、可溶化剤、等張剤、および安定剤)が必要に応じて使用される。当該組成物は、例えば、診療医にとって一般に公知の製剤技術の概要を提供する、Remington,The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition,Loyd V,Ed.,Pharmaceutical Press,2012に開示される従来の技術にしたがって設計され得る。医薬組成物に好適な担体としては、本発明の二重特異性抗体と組み合わせた場合に分子の活性を保持し、かつ患者の免疫系とは非反応性である、任意の材料が挙げられる。本発明の医薬組成物は、IgG二重特異性抗体、および1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
二重特異性抗体1は2つの重鎖および2つの軽鎖を含み、第1の重鎖は配列番号7に示すアミノ酸配列を有し、第1の軽鎖は配列番号8に示すアミノ酸配列を有し、第2の重鎖は配列番号9に示すアミノ酸配列を有し、第2の軽鎖は配列番号10に示すアミノ酸配列を有する。二重特異性抗体1は、以下の通りに作製し、精製することができる。
ヒト、カニクイザル、マウス、ラットおよびウサギのIL−23に対する二重特異性抗体1の親和性および動態を、Biacore T200機器(BIAcore(登録商標)AB、ウプサラ、スウェーデン)を使用して測定する。要約すると、プロテインAを結合させたCM5チップを、標準的なアミンカップリングプロトコールを使用して作製する。二重特異性抗体1をランニング緩衝液で1μg/mLまで希釈し、約100RUをチップ表面に捕捉させる。各リガンドの濃度系列を100μL/分で180秒間全てのフローセルに注入し、続いて900秒間の解離相とし、続いてチップを再生した。データを、0nMのブランク減算と共にフローセル1の参照減算によってBiacore T200 Evaluationソフトウェア(バージョン1.0)で分析する。ヒト、カニクイザルおよびウサギIL−23のデータを「1:1(ラングミュア)結合」結合モデルを使用してグローバルフィッティングし、各リガンドについてオンレート(kon)およびオフレート(koff)を決定する。以下の関係にしたがって結合動態から親和性(KD)を算出する。
二重特異性抗体1が同時にヒトCGRPおよびヒトIL−23の両方に結合することができるかどうか調べるため、飽和量の一方のリガンドを捕捉された二重特異性抗体に結合させ、次いで第2のリガンドを結合を試験するために注入するBIAcore実験を実施する。SPRシグナルの強度はモル濃度ではなく分子量に依存しているため、2つのリガンドからの応答の大きさは、大きく異なると思われる(15倍、ヒトCGRPは約4kDaであるのに対し、ヒトIL−23は約60kDaである)。
ヒトIL−23は、p19サブユニットおよびp40サブユニットから成るジスルフィド結合したヘテロ二量体サイトカインである。ヒトIL−12、ヒトIL−27およびヒトIL−35と共に、ヒトIL−23は、サイトカインのIL−12ファミリーの一部であり、IL−12とp40サブユニットおよび1つの受容体サブユニットを共有する。BIAcoreバイオセンサー2000を使用して、二重特異性抗体1がヒトIL−12、ヒトIL−27またはヒトIL−35に結合しないことを実証する。
溶解性
二重特異性抗体1を、10mMのクエン酸(pH6、150mMのNaClを有するおよび有さない(それぞれC6およびC6Nと省略))中に透析する。分子量フィルター(Amicon 30kDa限外濾過フィルター、Milliporeカタログ番号UFC903024)を通した遠心分離によって、50または約100mg/mLのいずれかまで試料を濃縮する。両方の試料の一部分に、0.02体積%の最終濃度になるまでTween−80を添加する(それぞれC6TおよびC6NTとさらに省略)。冷蔵条件および室温条件下での溶解性、凍結解凍安定性、および保存安定性について、選択した製剤を分析する。
1mg/mlでの化学安定性を、pH4〜7にわたって1pH単位間隔で特徴付ける。これらの試料に4、25および40℃にて4数週間ストレスを与えて、分解をSEC、CEXおよびLC−MSによって定量化する。化学安定性は、pH6で最大であることがわかる。40℃にて4週間後のpH6の試料でのLC−MSにより、CDR内での低レベルの分解が確認される。具体的には、抗CGRP HC(配列番号7)内のトリプトファン残基33(Trp33)、メチオニン残基34(Met34)またはトリプトファン残基36(Trp36)での1.1%の酸化、および抗IL−23 HC(配列番号9)内のアスパラギン酸残基56(Asp56)での3.9%の異性化/ラセミ化が観察される。
二重特異性抗体1を、高濃度での凍結解凍安定性について試験する。C6TおよびC6NT中、50および100mg/mLの製剤を3回の緩徐な凍結解凍サイクルに供する。凍結および解凍の速度は、より大きな製造容器内で生じる速度を模倣するように制御する。真空下にない棚式凍結乾燥機を使用して、温度サイクルを表5(b)に示すように制御する。
一般的な医薬品(DP)製剤、10mMのクエン酸、0.02%のTween−80(pH6.0、150mMのNaClを有するおよび有さない(それぞれC6TおよびC6NTと省略))下の冷蔵および室温安定性を、2および4週間の保持時間後、SECおよび粒子計数によって評価する。結果を、それぞれ表5(d)および(e)に示す。データは、二重特異性抗体1がインキュベーション後の可溶性(HMW%)および不溶性(≧10ミクロンの粒子数)の低い増加を有することを実証する。
4つの製剤(C6、C6N、C6T、およびC6NT)中100mg/mLでの二重特異性抗体1の室温での粘度を分析する。25℃にて1000/ 秒の剪断速度を使用して、m−VROC(Rheosense)で測定を行う。結果が表5(f)に示され、150mMの塩を含有する製剤(C6NおよびC6NT)における二重特異性抗体1の低い粘度を示す。
二重特異性抗体1の光安定性を、1つの製剤条件(C6NT)下、50mg/mLのタンパク質濃度で特徴付ける。この製剤を、20%のInternational Conference on Harmonization(ICH)Expert Working Group推奨の曝露レベル(Q1B−Stability Testing:Photostability Testing of New Drug Substances and Products,Nov 1996)に曝露する。これは、可視光の240,000ルクス時間、および40ワット時間/m2の近UV光に等しい。カタログ04030−307−CW可視ランプおよび04030−308UV近UVランプを備えたBahnson ES2000光チャンバ(Environmental Specialties,Bahnson Group Company)を使用する。8,000ルクスの強度の可視光に30時間、および10ワット/m2の近UV光に4時間、試料を曝露する。全ての曝露は、タイプIホウケイ酸ガラスのHPLCバイアル内、25℃である。曝露後、HMWポリマー形成パーセントをSECによって決定し、表5(g)に示す。
Kit225は、T細胞慢性リンパ性白血病を有する患者から確立されたヒトT細胞株である。これらの細胞はIL−23R/IL12Rβ1を天然に発現し、ヒトIL−23に対するこれらの応答は、リン酸化およびStat3経路の活性化をもたらす。ヒトIL−23のStat3経路を活性化する能力は、Stat3ルシフェラーゼ構築物で安定的にトランスフェクトされたKit225細胞内のルシフェラーゼ活性を測定することによって評価される。
SK−N−MC細胞は、CGRP受容体を内因的に発現するヒト神経芽細胞腫細胞株である。この受容体は、細胞内Gαsタンパク質と機能的に共役している。この受容体を、その天然アゴニストであるヒトCGRPペプチドにより刺激すると、cAMP合成の増加をもたらす。細胞内に存在するcAMPの量は、標準的なインビトロ技術を使用して検出することができるため、このパラメータを受容体活性の尺度として使用する。
ヒトIL−23の投与は、正常なBalb/cマウスにおいてインビボでのマウスIL−22の生成を引き起こす。二重特異性抗体1が、インビボでのマウスIL−22のヒトIL−23によって誘発された生成を阻害するかどうかを理解するために、正常なBalb/cマウス(N=5)に、0.312、1.25または5mg/kgの二重特異性抗体1、または2.5mg/kgの抗IL−23抗体(陽性対照)、または5mg/kgのアイソタイプ対照抗体をIP注射する。注射の2日後、マウスを50nmol/kgのヒトIL−23のIP注射によって曝露する。ヒトIL−23への曝露の5時間後、マウスを屠殺し、血清を収集する。市販のELISAを使用して血清をマウスIL−22生成について、および抗体の曝露について分析される。
カプサイシン誘発性レーザードップラーイメージング(LDI)血流法は、皮膚に局所的に適用され、LDIを使用してモニタリングできる皮膚血流(DBF)の局所的変化を引き起こすカプサイシン溶液に基づく。この方法は、一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーVメンバー1(TRPV1)受容体のカプサイシンによる活性化、その後の皮膚の血管でのCGRPの局所的放出およびCGRP受容体の活性化に依存する。カプサイシン誘発性皮膚血管拡張モデルは、前臨床モデルにおける標的の関与を評価するために適用されており、臨床への橋渡しである。
雄のカニクイザルに、5mg/kgの二重特異性抗体1を静脈内(IV)(N=1)または皮下(SC)(N=2)投与する。二重特異性抗体1は、PBS溶液(pH7.4)中に調製する。
ヒトCGRPのアミノ酸配列(配列番号1)
ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF
ヒトIL−23の成熟p19サブユニットのアミノ酸配列(配列番号2)
RAVPGGSSPAWTQCQQLSQKLCTLAWSAHPLVGHMDLREEGDEETTNDVPHIQCGDGCDPQGLRDNSQFCLQRIHQGLIFYEKLLGSDIFTGEPSLLPDSPVGQLHASLLGLSQLLQPEGHHWETQQIPSLSPSQPWQRLLLRFKILRSLQAFVAVAARVFAHGAATLSP
第1の重鎖可変領域(抗CGRP)のアミノ酸配列(配列番号3)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRYAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFADRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGRGTTVTVSS
第1の軽鎖可変領域(抗CGRP)のアミノ酸配列(配列番号4)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKDISKYLNWYQRKPGDAPKLLIYYTSGYHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDALPPTFGGGTKVEIK
第2の重鎖可変領域(抗IL−23)のアミノ酸配列(配列番号5)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYPFTRYVMHWVRKAPGQGLEWMGYINPYNDGVNYNEEFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNWDTGLWGQGTTVTVSS
第2の軽鎖可変領域(抗IL−23)のアミノ酸配列(配列番号6)
RIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASDHIGKFLTWYQDKPGKAPKLLIYGATSKLTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYWSTPFTFGGGTKVEIK
第1の重鎖(抗CGRP)アミノ酸配列の(配列番号7)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRYAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFADRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGRGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPDSGDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRGDMTKNQVQLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLASKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
第1の軽鎖(抗CGRP)のアミノ酸配列(配列番号8)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKDISKYLNWYQRKPGDAPKLLIYYTSGYHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDALPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSKEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
第2の重鎖(抗IL−23)のアミノ酸配列(配列番号9)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYPFTRYVMHWVRKAPGQGLEWMGYINPYNDGVNYNEEFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNWDTGLWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVATGPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVSTLPPSREEMTKNQVSLMCLVYGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSVLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
第2の軽鎖(抗IL−23)のアミノ酸配列(配列番号10)
RIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASDHIGKFLTWYQDKPGKAPKLLIYGATSKLTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYWSTPFTFGGGTKVEIKGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCYISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAWSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTEC
第1の重鎖(抗CGRP)のCDRアミノ酸配列
H1CDR−1(配列番号12)
KASGYTFGNYWMQ
H1CDR−2(配列番号14)
AIYEGTGKTVYIQKFAD
H1CDR−3(配列番号16)
ARLSDYVSGFGY
第1の重鎖(抗CGRP)のFRアミノ酸配列
H1FR−1(配列番号11)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSC
H1FR−2(配列番号13)
WVRYAPGQGLEWMG
H1FR−3(配列番号15)
RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC
H1FR−4(配列番号17)
WGRGTTVTVSS
第1の重鎖(抗CGRP)の定常領域(HC1CR)のアミノ酸配列(配列番号18)
ASTKGPSVFPLAPCSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPDSGDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRGDMTKNQVQLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLASKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
第1の重鎖(抗CGRP)のCH1(H1CH1)のアミノ酸配列(配列番号19)
ASTKGPSVFPLAPCSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV
第1の重鎖(抗CGRP)のヒンジ領域のアミノ酸配列(配列番号49)
EPDSGDKTHTCPPCP
第1の重鎖(抗CGRP)のCH2(H1CH2)のアミノ酸配列(配列番号20)
APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK
第1の重鎖(抗CGRP)のCH3(H1CH3)のアミノ酸配列(配列番号21)
GQPREPQVYTLPPSRGDMTKNQVQLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLASKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
第2の重鎖(抗IL−23)のCDRアミノ酸配列
H2CDR−1(配列番号23)
KASGYPFTRYVMH
H2CDR−2(配列番号25)
YINPYNDGVNYNEEFKG
H2CDR−3(配列番号27)
ARNWDTGL
第2の重鎖(抗IL−23)のFRアミノ酸配列
H2FR−1(配列番号22)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSC
H2FR−2(配列番号24)
WVRKAPGQGLEWMG
H2FR−3(配列番号26)
RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC
H2FR−4(配列番号28)
WGQGTTVTVSS
第2の重鎖(抗IL−23)の定常領域(HC2CR)のアミノ酸配列(配列番号29)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVATGPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVSTLPPSREEMTKNQVSLMCLVYGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSVLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
第2の重鎖(抗IL−23)のCH1(H2CH1)のアミノ酸配列(配列番号30)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVATGPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV
第2の重鎖(抗IL−23)のヒンジ領域のアミノ酸配列(配列番号50)
EPKSCDKTHTCPPCP
第2の重鎖(抗IL−23)のCH2(H2CH2)のアミノ酸配列(配列番号31)
APEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK
第2の重鎖(抗IL−23)のCH3(H2CH3)のアミノ酸配列(配列番号32)
GQPREPQVSTLPPSREEMTKNQVSLMCLVYGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSVLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
第1の軽鎖(抗CGRP)のCDRアミノ酸配列
L1CDR−1(配列番号34)
RASKDISKYLN
L1CDR−2(配列番号36)
YYTSGYHS
L1CDR−3(配列番号38)
QQGDALPPT
第1の軽鎖(抗CGRP)のFRアミノ酸配列
L1FR−1(配列番号33)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
L1FR−2(配列番号35)
WYQRKPGDAPKLLI
L1FR−3(配列番号37)
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC
L1FR−4(配列番号39)
FGGGTKVEIK
第1の軽鎖(抗CGRP)の定常領域(LC1CR)のアミノ酸配列(配列番号40)
RTVAAPSVFIFPPSKEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
第2の軽鎖(抗IL−23)のCDRアミノ酸配列
L2CDR−1(配列番号42)
KASDHIGKFLT
L2CDR−2(配列番号44)
YGATSKLT
L2CDR−3(配列番号46)
QQYWSTPFT
第2の軽鎖(抗IL23)のFRアミノ酸配列
L2FR−1(配列番号41)
RIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
L2FR−2(配列番号43)
WYQDKPGKAPKLLI
L2FR−3(配列番号45)
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC
L2FR−4(配列番号47)
FGGGTKVEIK
第2の軽鎖(抗IL23)の定常領域(LC2CR)のアミノ酸配列(配列番号48)
GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCYISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAWSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTEC
Claims (48)
- IgG二重特異性抗体であって、
a)配列番号3のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域(HC1VR)を含む第1の重鎖(HC1)、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域(LC1VR)を含む第1の軽鎖(LC1)、
c)配列番号5のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域(HC2VR)を含む第2の重鎖(HC1)、および
d)配列番号6のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域(LC2VR)を含む第2の軽鎖(LC2)を含み、
HC1がLC1と少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を形成し、HC2がLC2と少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を形成し、HC1がHC2と少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を形成し、前記抗体が、ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)およびヒトIL−23のp19サブユニットに結合する、IgG二重特異性抗体。 - HC1およびHC2がヒトIgG1 HCであり、LC1がヒトカッパLCであり、LC2がヒトラムダ軽鎖であり、
i)HC1が、HC1 CH1ドメイン(HC1CH1)の127位(Kabat)のシステイン残基、HC1ヒンジドメインの228位(Kabat)のアスパラギン酸残基、HC1ヒンジドメインの222位(Kabat)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの356位(EU)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの357位(EU)のアスパラギン酸残基、HC1 CH3ドメインの364位(EU)のグルタミン残基、およびHC1 CH3ドメインの407位(EU)のアラニン残基を有し、
ii)HC2が、HC2 CH1ドメインの166位(Kabat)のアラニン残基、HC2 CH1ドメインの170位(Kabat)のグリシン残基、HC2 CH3ドメインの349位(EU)のセリン残基、HC2 CH3ドメインの366位(EU)のメチオニン残基、HC2 CH3ドメインの370位(EU)のチロシン残基、およびHC2 CH3ドメインの409位(EU)のバリン残基を有し、
iii)LC1がLC1 CLドメインの122位(Kabat)のリジン残基を有し、
iv)LC2がLC2 CLドメインの135位(Kabat)のチロシン残基、およびLC2 CLドメインの176位(Kabat)のトリプトファン残基を有する、請求項1に記載のIgG二重特異性抗体。 - HC1がHC1 CH2ドメインの234位(Kabat)のアラニン残基およびHC1 CH2ドメインの235位(Kabat)のアラニン残基を有し、HC2がHC2 CH2ドメインの234位(Kabat)のアラニン残基およびHC2 CH2ドメインの235位(Kabat)のアラニン残基を有する、請求項2に記載のIgG二重特異性抗体。
- HC1およびHC2がヒトIgG4 HCであり、LC1がヒトカッパLCであり、LC2がヒトラムダ軽鎖であり、
i)HC1が、HC1 CH1ドメイン(HC1CH1)の127位(Kabat)のシステイン残基、HC1ヒンジドメインの228位(Kabat)のアスパラギン酸残基、HC1ヒンジドメインの222位(Kabat)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの356位(EU)のグリシン残基、HC1 CH3ドメインの357位(EU)のアスパラギン酸残基、HC1 CH3ドメインの364位(EU)のグルタミン残基、およびHC1 CH3ドメインの407位(EU)のアラニン残基を有し、
ii)HC2が、HC2 CH1ドメインの166位(Kabat)のアラニン残基、HC2 CH1ドメインの170位(Kabat)のグリシン残基、HC2 CH3ドメインの349位(EU)のセリン残基、HC2 CH3ドメインの366位(EU)のメチオニン残基、HC2 CH3ドメインの370位(EU)のチロシン残基、およびHC2 CH3ドメインの409位(EU)のバリン残基を有し、
iii)LC1がLC1 CLドメインの122位(Kabat)のリジン残基を有し、
iv)LC2がLC2 CLドメインの135位(Kabat)のチロシン残基、およびLC2 CLドメインの176位(Kabat)のトリプトファン残基を有する、請求項1に記載のIgG二重特異性抗体。 - 前記二重特異性抗体が
a)配列番号7のアミノ酸配列を有する第1のHC(HC1)、
b)配列番号8のアミノ酸配列を有する第1のLC(LC1)、
c)配列番号9のアミノ酸配列を有する第2のHC(HC2)、および
d)配列番号10のアミノ酸配列を有する第2のLC(LC2)を含み、
前記HC1がLC1と鎖間ジスルフィド結合を形成し、HC2がLC2と鎖間ジスルフィド結合を形成し、HC1がHC2と少なくとも1つの鎖間ジスルフィド結合を形成し、前記抗体が、ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)およびヒトIL−23のp19サブユニットに結合する、請求項1または2に記載のIgG二重特異性抗体。 - 配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖(HC)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
- 配列番号8のアミノ酸配列を有する軽鎖(LC)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
- 配列番号9のアミノ酸配列を有するHCポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
- 配列番号10のアミノ酸配列を有するLCポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
- 配列番号7のアミノ酸配列を有するHCポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、配列番号8のアミノ酸配列を有するLCポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、および配列番号10のアミノ酸配列を有するLCポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
- 請求項5に記載のIgG二重特異性抗体を発現することができる、請求項10に記載のDNA分子を含む組み換え宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、CHO、NS0、HEK293およびCOS細胞からなる群から選択される哺乳動物宿主細胞である、請求項11に記載の組み換え宿主細胞。
- 請求項5に記載のIgG二重特異性抗体を産生するための方法であって、
a)前記二重特異性抗体が発現される条件下で請求項11または12に記載の組み換え宿主細胞を培養するステップと、
b)前記発現された二重特異性抗体を前記宿主細胞から回収するステップと、を含む、方法。 - 請求項13に記載の方法によって産生されたIgG二重特異性抗体。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体、および許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、炎症性腸疾患(IBD)の治療剤。
- 前記IBDがクローン病(CD)である、請求項16に記載のIBDの治療剤。
- 前記IBDが潰瘍性大腸炎(UC)である、請求項16に記載のIBDの治療剤。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、炎症性腸疾患(IBD)に関連する疼痛の治療剤。
- 前記IBDがクローン病(CD)であり、前記疼痛がCDに関連する、請求項19に記載の炎症性腸疾患(IBD)に関連する疼痛の治療剤。
- 前記IBDが潰瘍性大腸炎(UC)であり、前記疼痛がUCに関連する、請求項19に記載の炎症性腸疾患(IBD)に関連する疼痛の治療剤。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、乾癬の治療剤。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、乾癬に関連する疼痛の治療剤。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、掌蹠膿疱症の治療剤。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、掌蹠膿疱症に関連する疼痛の治療剤。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、乾癬性関節炎(PsA)の治療剤。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、乾癬性関節炎(PsA)に関連する疼痛の治療剤。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、強直性脊椎炎(AS)の治療剤。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、強直性脊椎炎(AS)に関連する疼痛の治療剤。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、アトピー性皮膚炎(AtD)の治療剤。
- 請求項1〜5または14のいずれか一項に記載のIgG二重特異性抗体を含む、アトピー性皮膚炎(AtD)に関連する疼痛の治療剤。
- 治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 炎症性腸疾患(IBD)の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記炎症性腸疾患(IBD)がクローン病(CD)である、請求項33に記載の使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎(UC)である、請求項33に記載の使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 炎症性腸疾患(IBD)に関連する疼痛の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記炎症性腸疾患(IBD)がクローン病(CD)であり、前記疼痛がCDに関連する、請求項36に記載の使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記炎症性腸疾患(IBD)が潰瘍性大腸炎(UC)であり、前記疼痛がUCに関連する、請求項36に記載の使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 乾癬の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 乾癬に関連する疼痛の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 掌蹠膿疱症の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 掌蹠膿疱症に関連する疼痛の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 乾癬性関節炎(PsA)の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 乾癬性関節炎(PsA)に関連する疼痛の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 強直性脊椎炎(AS)の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 強直性脊椎炎(AS)に関連する疼痛の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- アトピー性皮膚炎(AtD)の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- アトピー性皮膚炎(AtD)に関連する疼痛の治療における使用のための請求項1〜5または14のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
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