TW202144410A - 抗介白素－３３抗體及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供介白素-33 (IL-33) 抗體及其製備和使用方法，例如用於治療 IL-33 介導之病症 (例如眼部病症，例如 AMD (例如地圖狀萎縮 (GA)))。

Description

抗介白素-33　抗體及其用途
本發明涉及抗介白素-33 (IL-33) 抗體及其製備和使用方法，包括用於治療 IL-33 介導之病症。
老年性黃斑部病變 (AMD) 是已開發世界中 50 歲或以上人群不可逆性失明的主要原因。大部分視力喪失發生在 AMD 的晚期，其具有兩種臨床形式：非滲出性形式 (地圖狀萎縮 (geographic atrophy，GA)) 及滲出性或濕性形式，非滲出性形式特徵在於喪失光受器、網膜色素上皮細胞 (retinal pigment epithelium，RPE) 及脈絡膜血管，而滲出性或濕性形式特徵在於脈絡膜血管新生 (CNV)。在 GA 早期階段，病患在中心視覺敏銳度 (visual acuity，VA) 上通常顯示很小的變化。然而，儘管中心 VA 可能尚未受到影響，但病患通常仍會因視覺功能障礙而出現明顯的徵狀，例如密集的視小窩周邊盲點 (例如，導致面部識別困難)、黑暗適應延遲、對比敏感度降低及閱讀速度下降。在隨後的階段，隨著 GA 病變擴展到中央窩，中心 VA 的急劇下降伴隨著日常生活活動減少發生。而且，GA 在大多數晚期 AMD 病患中是雙側的。因此，GA 是中度和重度中心視力喪失的重要原因。目前，尚無批准用於 GA 的療法，且全世界有超過 500 萬病患的需求缺口很大。
介白素-33 (IL-33) 是由IL33 基因所編碼之介白素-1 (IL-1) 細胞因子家族的成員，並在結構細胞中表現，例如平滑肌、上皮 (例如網膜色素上皮細胞 (RPE) 細胞)、內皮細胞 (例如脈絡膜內皮細胞)、繆氏細胞 (Muller cells) 和星狀細胞。IL-33 可被巨噬細胞和樹突細胞中的炎症因子誘導。由環境觸發因素 (諸如過敏原、毒素和病原體) 引起的細胞緊迫可導致 IL-33 釋放。例如，IL-33 在光毒性緊迫下從繆氏細胞釋放，並在臨床前模型中誘導 CCL2 和單核球依賴性視網膜病變。生物可利用性 IL-33 與異源二聚體 IL-33 受體複合物相關聯，該複合物由抑制致瘤性 2 (ST2) 蛋白和介白素 1 受體輔助蛋白 (IL-1RAcP) 組成，可透過轉接蛋白骨髓分化原初反應 88 (myeloid differentiation primary response 88，MyD88) 及可能還有 MyD88-轉接樣 (MyD88-adapter-like，Mal) 蛋白來活化 AP-1 及 NF-κB 途徑。IL-33 刺激許多細胞類型，包括先天 II 型 (ILC2) 細胞、肥大細胞、嗜鹼性球、嗜伊紅性球、及樹突細胞，以增強第 2 型免疫。
已提出 IL-33 途徑涉及多種疾病，包括眼病 (例如 GA)，其仍需要開發改良的組成物和治療方法。
本發明尤其 涉及抗 IL-33 抗體及其製備和使用方法。
在一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含含重鏈可變 (VH) 域和輕鏈可變 (VL) 域之結合域，該結合域包含以下六個互補性決定區 (CDR)：(a) CDR-H1，其包含 NYWMT (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SITYTGGGTYYPDSVKG (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 ANYYYNTYGGFPY (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 LASEGFSNDLA (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 AASRLQD (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；(f) CDR-L3，其包含 QQGSKYPLT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) VL 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 結構域及如 (b) 中之 VL 結構域。
在一些方面，VH 結構域包括：(a) FR-H1，其包含 EVQLVX1 SGX2 X3 X4 X5 X6 PGX7 SX8 X9 X10 SCX11 ASGFTFN (SEQ ID NO：9) 之胺基酸序列，其中，X1 為 E 或 Q；X2 為 G 或 A；X3 為 G 或 E；X4 為 L 或 V；X5 為 V 或 K；X6 為 Q 或 K；X7 為 G、A 或 T；X8 為 L 或 V；X9 為 R 或 K；X10 為 L 或 V；及 X11 為 A、K 或 L；(b) FR-H2，其包含 WX1 RQAPGX2 GLEWX3 X4 (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列，其中，X1 為 I 或 V；X2 為 K 或 Q；X3 為 V、M 或 I；及 X4 為 A 或 G；(c) FR-H3，其包含 RX1 TX2 X3 RDX4 X5 X6 X7 X8 X9 YX10 X11 X12 X13 SLRX14 EDTAX15 YYCTR (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列，其中，X1 為 F 或 V；X2 為 I 或 M；X3 為 S 或 T；X4 為 D, N, 或 T；X5 為 A 或 S；X6 為 K 或 T；X7 為 S 或 N；X8 為 S 或 T；X9 為 L 或 V；X10 為 L 或 M；X11 為 Q 或 E；X12 為 M 或 L；X13 為 N 或 S；X14 為 A 或 S；且 X15 為 V 或 T；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包括：(a) FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；(b) FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 18) 之胺基酸序列；(c) FR-H3 包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包括：(a) FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；(b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；(c) FR-H3 包含 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 40) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包括：(a) FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；(b) FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 42) 之胺基酸序列；(c) FR-H3 包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包括：(a) FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；(b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；(c) FR-H3 包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包括：(a) FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；(b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；(c) FR-H3 包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 45) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包括：(a) FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；(b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；(c) FR-H3 包含 RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 47) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包括：(a) FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；(b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 49) 之胺基酸序列；(c) FR-H3 包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包括：(a) FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；(b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 49) 之胺基酸序列；(c) FR-H3 包含 RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 51) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 52 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包括：(a) FR-L1，其包含 X1 IX2 X3 TQSPX4 X5 LSX6 SX7 GX8 X9 X10 X11 X12 X13 C (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列，其中，X1 為 D 或 E；X2 為 Q 或 V；X3 為 M 或 L；X4 為 S 或 A；X5 為 S 或 T；X6 為 A 或 L；X7 為 V、P、或 L；X8 為 D 或 E；X9 為 R 或 T；X10 為 V 或 A；X11 為 T 或 S；X12 為 I 或 L；且 X13 為 T、S 或 E；(b) FR-L2，其包含 WX1 QQKX2 GX3 X4 PX5 X6 LIY (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列，其中，X1 為 Y 或 F；X2 為 P 或 S；X3 為 K 或 Q；X4 為 S 或 A；X5 為 K、R 或 Q；且 X6 為 L 或 S；(c) FR-L3，其包含 GX1 PX2 RFSGSGSGTX3 FX4 LX5 ISX6 X7 X8 PEDX9 AX10 YX11 C (SEQ ID NO: 15) 之胺基酸序列，其中，X1 為 V 或 I；X2 為 S 或 A；X3 為 D 或 R；X4 為 T 或 S；X5 為 T 或 K；X6 為 S 或 G；X7 為 L 或 M；X8 為 Q 或 E；X9 為 F、V 或 E；X10 為 T、V 或 D；且 X11 為 F 或 Y；及 (d) FR-L4，其包含 FGX1 GTKX2 EIK (SEQ ID NO: 16) 之胺基酸序列，其中，X1 為 G 或 S 且 X2 為 V 或 L。
在一些方面，VL 結構域包括：(a) FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；(b) FR-L2，其包含 WYQQKPGKSPKLLIY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；(c) FR-L3 包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) 重鏈 (HC)，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列，及 (b) 輕鏈 (LC)，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包括：(a) FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；(b) FR-L2，其包含 WFQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 53) 之胺基酸序列；(c) FR-L3 包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 54) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包括：(a) FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；(b) FR-L2，其包含 WYQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 56) 之胺基酸序列；(c) FR-L3 包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包括：(a) FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；(b) FR-L2，其包含 WFQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 53) 之胺基酸序列；(c) FR-L3 包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包括：(a) FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；(b) FR-L2，其包含 WYQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 56) 之胺基酸序列；(c) FR-L3 包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 54) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包括：(a) FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；(b) FR-L2，其包含 WYQQKPGKSPKLLIY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；(c) FR-L3 包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC (SEQ ID NO: 60) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 52 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL‑33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) VL 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 結構域及如 (b) 中之 VL 結構域。
在一些方面，VH 結構域包括：(a) FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN (SEQ ID NO: 27) 之胺基酸序列；(b) FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 28) 之胺基酸序列；(c) FR-H3 包含 RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR (SEQ ID NO: 29) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包括：(a) FR-L1，其包含 DIQMTQSPASLSASLGETVSIEC (SEQ ID NO: 31) 之胺基酸序列；(b) FR-L2，其包含 WYQQKSGKSPQLLIY (SEQ ID NO: 32) 之胺基酸序列；(a) FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTRFSLKISGMQPEDEADYFC (SEQ ID NO: 33) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4，其包含 FGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 34) 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) 重鏈 (HC)，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，及 (b) 輕鏈 (LC)，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) VL 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 69 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 結構域及如 (b) 中之 VL 結構域。
在一些方面，VH 結構域包括：(a) FR-H1，其包含 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN (SEQ ID NO: 62) 之胺基酸序列；(b) FR-H2，其包含 WVRQAPGQGLEWMG (SEQ ID NO: 63) 之胺基酸序列；(c) FR-H3 包含 RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 64) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4 包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
在一些方面，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包括：(a) FR-L1，其包含 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 66) 之胺基酸序列；(b) FR-L2，其包含 WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 67) 之胺基酸序列；(c) FR-L3 包含 GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 68) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4 包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
在一些方面，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 69 之胺基酸序列。
在另一方面，本文提供了一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 69 之胺基酸序列。
在一些方面，該抗體特異性結合人類 IL‑33 或食蟹獼猴 IL‑33。
在一些方面，該抗體特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。
在一些方面，該抗體以約 1 nM 或更低之 KD 特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。
在一些方面，該抗體以約 100 fM 至約 1 nM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33。
在一些方面，該抗體以約 750 fM 至約 300 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33。
在一些方面，該抗體以約 1 pM 至約 200 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33。
在一些方面，該抗體以約 118 pM 之 KD 特異性結合人類 IL-33。
在一些方面，該抗體以約 15 pM 之 KD 特異性結合人類 IL-33。
在一些方面，該抗體以約 100 fM 至約 1 nM 之間的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。
在一些方面，該抗體以約 1 pM 至約 500 pM 之間的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。
在一些方面，該抗體以約 20 pM 至約 50 pM 之間的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。
在一些方面，該抗體以約 35 pM 之 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。
在一些方面，該抗體以約 1 pM 至約 500 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。
在一些方面，該抗體以約 10 pM 至約 40 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。
在一些方面，該抗體能夠抑制 IL-33 與 IL-33 受體的結合。
在一些方面，使用基於細胞的阻斷測定法來測量抑制。
在一些方面，該抗體以約 800 fM 至約 100 pM 之間的 IC50 抑制人類 IL-33 與 IL-33 受體的結合。
在一些方面，IC50 在約 1 pM 至約 50 pM 之間。
在一些方面，IC50 為約 31 pM。
在一些方面，抗體在約 180 mg/mL 的濃度下具有小於約 5 厘泊 (cP) 的黏度。
在一些方面，抗體在約 180 mg/mL 的濃度下具有約 3 cP 至約 5 cP 之間的黏度。
在一些方面，抗體在約 180 mg/mL 的濃度下具有約 4.6 cP 的黏度。
在一些方面，抗體在 pH 7.4 的磷酸鹽緩衝食鹽水 (PBS) 中在約 150 mg/ml 或更高的濃度下具有約 0.5 或更低的濁度 (光學密度 (OD))。
在一些方面，抗體在約 150 mg/ml 至約 250 mg/ml 的濃度下具有約 0.25 至約 0.5 之間的濁度 (OD)。
在一些方面，該抗體在約 200 mg/ml 的濃度下具有約 0.38 的濁度 (OD)。
在一些方面，抗體是單株的、人類的、人源化的或嵌合的。
在一些方面，該抗體是結合 IL-33 的抗體片段。
在一些方面，該抗體片段為 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。
在一些方面，該抗體片段為 Fab。
在一些方面，抗體為全長抗體。
在一些方面，該抗體為 IgG 抗體。
在一些方面，該IgG 抗體為 IgG1 抗體。
在一些方面，該IgG 抗體為 IgG4 抗體。
在一些方面，該抗體為單特異性抗體。
在一些方面，該抗體為多特異性抗體。
在一些方面，該抗體為雙特異性抗體。
在一些方面，雙特異性抗體包含與第二生物分子結合的第二結合域，其中，該第二生物分子是介白素-13 (IL-13)、介白素-4 (IL-4)、介白素-5 (IL-5)、介白素-17 (IL‑17)、因子 D、HtrA1、VEGF 或 VEGF 受體。
在另一方面，本文提供了編碼本文所揭示之任一種抗體的分離核酸或一起編碼該抗體的一組分離核酸。
在另一方面，本文提供了包含本文所揭示之任何分離核酸或一組分離核酸之載體或一組載體。
在另一方面，本文提供了包含本文所揭示之載體或一組載體之任一者之宿主細胞。
在另一方面，宿主細胞為哺乳動物細胞。
在一些方面，哺乳動物細胞是中華倉鼠卵巢 (Chinese hamster ovary，CHO) 細胞。
在一些方面，宿主細胞為原核細胞。
在一些方面，原核細胞為大腸桿菌 。
在另一方面，本文提供了產生特異性結合 IL-33 的抗體之方法，該方法包含在培養基中培養本文所揭示之任一種宿主細胞。
在一些方面，該方法進一步包含從宿主細胞或培養基中回收抗抗體。
在另一方面，本文提供了包含本文所揭示之任一種抗體的組成物。
在一些方面，該組成物進一步包含醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些方面，該組成物為醫藥組成物。
在一些方面，醫藥組成物進一步包含 ST2 結合拮抗劑、因子 D 結合拮抗劑、HtrA1 結合拮抗劑、VEGF 拮抗劑、類胰蛋白酶-β 結合拮抗劑、在 Th2 細胞上表現的化學吸引因數受體-同源分子 (CRTH2) 結合拮抗劑、介白素-13 (IL-13) 結合拮抗劑、介白素-17 (IL-17) 結合拮抗劑、JAK1 拮抗劑及/或介白素-5 (IL-5) 結合拮抗劑。
在一些方面，醫藥組成物包含因子 D 結合拮抗劑。
在一些方面，因子 D 結合拮抗劑為抗因子 D 抗體或其抗原結合片段。
在一些方面，醫藥組成物包含 HtrA1 結合拮抗劑。
在一些方面，HtrA1 結合拮抗劑為抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段。
在一些方面，醫藥組成物包含 VEGF 拮抗劑。
在一些方面，該 VEGF 拮抗劑是抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段。
在一些方面，抗體濃度為約 1 mg/mL 至約 400 mg/mL。
在一些方面，抗體濃度為約 150 mg/mL 至約 250 mg/mL。
在一些方面，抗體濃度為約 175 mg/mL 至約 225 mg/mL。
在一些方面，抗體濃度為約 200 mg/mL。
在另一方面，本文提供了用作藥物的本文所揭示之任一種抗體或本文所揭示之任一種組成物。
在另一方面，本文提供了用於治療 IL-33 介導之病症的本文所揭示之任一種抗體或本文所揭示之任一種組成物。
在一些方面，IL-33 介導之病症為眼部病症、炎性症狀、免疫病症、纖維化病症、嗜伊紅性病症、感染、疼痛、中樞神經系統病症或實性瘤。
在一些方面，該眼部病症為老年性黃斑部病變 (AMD)、眼視網膜病變、多足型脈絡膜血管病變 (PCV)、糖尿病性黃斑部水腫、乾眼症、貝西氏症 (Behcet’s disease)、視網膜剝離、青光眼、眼色素層炎、色素性視網膜炎、萊伯氏先天性黑蒙症、斯特格氏病 (Stargardt’s disease)、眼外傷或結膜炎。
在一些方面，AMD 為地圖狀萎縮 (GA)、濕性 AMD 或乾性 AMD。
在一些方面，AMD 為 GA。
在一些方面，AMD 為中期 AMD 或晚期 AMD。
在一些方面，眼視網膜病變為糖尿病性視網膜病變 (DR) 或早產兒視網膜病變 (ROP)。
在一些方面，眼視網膜病變為高海拔 DR。
在一些方面，結膜炎為感染性結膜炎或非感染性結膜炎。
在一些方面，結膜炎為過敏性結膜炎。
在一些方面，炎性症狀為氣喘、敗血症、敗血性休克、異位性皮膚炎，過敏性鼻炎、類風濕性關節炎或慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。
在一些方面，免疫病症是氣喘、類風濕性關節炎、過敏症、急性過敏、過敏性休克、過敏性鼻炎、乾癬、炎症性腸病 (inflammatory bowel disease，IBD)、克隆氏症 (Crohn’s disease)、糖尿病或肝病。
在一些方面，纖維化疾病是特發性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)。
在一些方面，嗜伊紅性病症是嗜伊紅性球相關的胃腸道疾病 (EGID)。
在一些方面，EGID 為嗜伊紅性食道炎。
在一些方面，感染為蠕蟲感染、原蟲感染或病毒感染。
在一些方面，原蟲感染為利什曼原蟲大型亞種感染 (Leishmania major infection)。
在一些方面，病毒感染為呼吸道融合細胞病毒 (respiratory syncytial virus，RSV) 感染或流感感染。
在一些方面，疼痛為炎性疼痛。
在一些方面，中樞神經系統病症為阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)。
在一些方面，實性瘤是乳腺腫瘤、結腸腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、胰腺腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、腦腫瘤、骨骼腫瘤、及皮膚腫瘤。
在一些方面，抗體或組成物與 ST2 結合拮抗劑、因子 D 結合拮抗劑、HtrA1 結合拮抗劑、VEGF 拮抗劑、類胰蛋白酶-β 結合拮抗劑、CRTH2 結合拮抗劑、IL-13 結合拮抗劑、IL-17 結合拮抗劑、JAK1 拮抗劑、及/或 IL-5 結合拮抗劑組合使用。
在一些方面，抗體或組成物與因子 D 結合拮抗劑組合使用。
在一些方面，因子 D 結合拮抗劑為抗因子 D 抗體或其抗原結合片段。
在一些方面，抗體或組成物與 HtrA1 結合拮抗劑組合使用。
在一些方面，HtrA1 結合拮抗劑為抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段。
在一些方面，抗體或組成物與 VEGF 拮抗劑組合使用。
在一些方面，該 VEGF 拮抗劑是抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段。
在另一方面，本文提供了本文所揭示之任一種抗體或本文所揭示之任一種組成物在製備用於治療 IL-33 介導之病症的藥物之用途。
在一些方面，IL-33 介導之病症為眼部病症、炎性症狀、免疫病症、纖維化病症、嗜伊紅性病症、感染、疼痛、中樞神經系統病症或實性瘤。
在一些方面，眼部病症為 AMD、眼視網膜病變、PCV、糖尿病性黃斑部水腫、乾眼症、貝西氏症 (Behcet’s disease)、視網膜剝離、青光眼、眼色素層炎、色素性視網膜炎、萊伯氏先天性黑蒙症、斯特格氏病 (Stargardt’s disease)、眼外傷或結膜炎。
在一些方面，AMD 為 GA、濕性 AMD 或乾性 AMD。
在一些方面，AMD 為 GA。
在一些方面，AMD 為中期 AMD 或晚期 AMD。
在一些方面，眼視網膜病變為 DR 或 ROP。
在一些方面，眼視網膜病變為高海拔 DR。
在一些方面，結膜炎為感染性結膜炎或非感染性結膜炎。
在一些方面，結膜炎為過敏性結膜炎。
在一些方面，炎性症狀為氣喘、敗血症、敗血性休克、異位性皮膚炎，過敏性鼻炎、類風濕性關節炎或 COPD。
在一些方面，免疫病症為氣喘、類風濕性關節炎、過敏症、急性過敏、過敏性休克、過敏性鼻炎、乾癬、IBD、克隆氏症 (Crohn’s disease)、糖尿病或肝病。
在一些方面，纖維化疾病為 IPF。
在一些方面，嗜伊紅性病症為 EGID。
在一些方面，EGID 為嗜伊紅性食道炎。
在一些方面，感染為蠕蟲感染、原蟲感染或病毒感染。
在一些方面，原蟲感染為利什曼原蟲大型亞種感染 (Leishmania major infection)。
在一些方面，病毒感染為 RSV 感染或流感感染。
在一些方面，疼痛為炎性疼痛。
在一些方面，中樞神經系統病症為阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)。
在一些方面，實性瘤是乳腺腫瘤、結腸腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、胰腺腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、腦腫瘤、骨骼腫瘤、及皮膚腫瘤。
在一些方面，藥物經調配用於與 ST2 結合拮抗劑、因子 D 結合拮抗劑、HtrA1 結合拮抗劑、VEGF 拮抗劑、類胰蛋白酶-β 結合拮抗劑、CRTH2 結合拮抗劑、IL-13 結合拮抗劑、IL-17 結合拮抗劑、JAK1 拮抗劑、及/或 IL-5 結合拮抗劑組合使用。
在一些方面，藥物經調配用於與因子 D 結合拮抗劑組合使用。
在一些方面，因子 D 結合拮抗劑為抗因子 D 抗體或其抗原結合片段。
在一些方面，藥物經調配用於與 HtrA1 結合拮抗劑組合使用。
在一些方面，HtrA1 結合拮抗劑為抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段。
在一些方面，藥物經調配用於與 VEGF 拮抗劑組合使用。
在一些方面，該 VEGF 拮抗劑是抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段。
在另一方面，本文提供了一種在有此需要之受試者中治療 IL-33 介導之病症之方法，該方法包含向該受試者投予治療有效量的本文所揭示之任一種抗體或本文所揭示之任一種組成物。
在一些方面，IL-33 介導之病症為眼部病症、炎性症狀、免疫病症、纖維化病症、嗜伊紅性病症、感染、疼痛、中樞神經系統病症或實性瘤。
在一些方面，眼部病症為 AMD、眼視網膜病變、PCV、糖尿病性黃斑部水腫、乾眼症、貝西氏症 (Behcet’s disease)、視網膜剝離、青光眼、眼色素層炎、色素性視網膜炎、萊伯氏先天性黑蒙症、斯特格氏病 (Stargardt’s disease)、眼外傷或結膜炎。
在一些方面，AMD 為 GA、濕性 AMD 或乾性 AMD。
在一些方面，AMD 為 GA。
在一些方面，AMD 為中期 AMD 或晚期 AMD。
在一些方面，眼視網膜病變為 DR 或 ROP。
在一些方面，眼視網膜病變為高海拔 DR。
在一些方面，結膜炎為感染性結膜炎或非感染性結膜炎。
在一些方面，結膜炎為過敏性結膜炎。
在一些方面，炎性症狀為氣喘、敗血症、敗血性休克、異位性皮膚炎，過敏性鼻炎、類風濕性關節炎或 COPD。
在一些方面，免疫病症為氣喘、類風濕性關節炎、過敏症、急性過敏、過敏性休克、過敏性鼻炎、乾癬、IBD、克隆氏症 (Crohn’s disease)、糖尿病、及肝病。
在一些方面，纖維化疾病為 IPF。
在一些方面，嗜伊紅性病症為 EGID。
在一些方面，EGID 為嗜伊紅性食道炎。
在一些方面，感染為蠕蟲感染、原蟲感染或病毒感染。
在一些方面，原蟲感染為利什曼原蟲大型亞種感染 (Leishmania major infection)。
在一些方面，病毒感染為 RSV 感染或流感感染。
在一些方面，疼痛為炎性疼痛。
在一些方面，實性瘤是乳腺腫瘤、結腸腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、胰腺腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、腦腫瘤、骨骼腫瘤、及皮膚腫瘤。
在一些方面，該方法進一步包含投予該受試者 ST2 結合拮抗劑、因子 D 結合拮抗劑、HtrA1 結合拮抗劑、VEGF 拮抗劑、類胰蛋白酶-β 結合拮抗劑、CRTH2 結合拮抗劑、IL-13 結合拮抗劑、IL-17 結合拮抗劑、JAK1 拮抗劑、及/或 IL-5 結合拮抗劑。
在一些方面，該方法進一步包含向受試者投予因子 D 結合拮抗劑。
在一些方面，因子 D 結合拮抗劑為抗因子 D 抗體或其抗原結合片段。
在一些方面，該方法進一步包含向受試者投予 HtrA1 結合拮抗劑。
在一些方面，HtrA1 結合拮抗劑為抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段。
在一些方面，該方法進一步包括向受試者投予 VEGF 拮抗劑。
在一些方面，該 VEGF 拮抗劑是抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段。
在另一方面，本文提供了一種在有此需要之受試者中治療 GA 之方法，該方法包含向該受試者投予治療有效量的本文所揭示之任一種抗體或本文所揭示之任一種組成物。
在一些方面，該抗體為 Fab 片段。
在一些方面，抗體或組成物經玻璃體內、經眼、經眼內、經鞏膜旁 (juxtasclerally)、經德濃氏囊下 (subtenonly)、經脈絡膜、經局部、經靜脈內、經肌內、經表皮內、經表皮膚、經動脈內、經腹膜內、經病灶內、經顱骨內、經關節內、經前列腺內、經胸膜內、經氣管內、經鞘內腔、經鼻內、經陰道內、經直腸內、經局部、經腫瘤內、經腹膜內、經腹膜、經室內 (腦或心)、經表皮下、經結膜下、經膀胱內、經黏膜、經心包內、經臍靜脈內、經眶內、經口、透皮、藉由吸入、藉由注射、藉由滴眼劑、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由直接局部灌注浸浴靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、於乳膏中或於脂質組成物中投予。
在一些方面，抗體或組成物經玻璃體內、經眼、經眼內、經鞏膜旁 (juxtasclerally)、經德濃氏囊下 (subtenonly)、經脈絡膜或經局部投予。
在一些方面，抗體或組成物藉由注射經玻璃體內投予。
在一些方面，抗體或組成物藉由滴眼劑或軟膏劑經局部投予。
在一些方面，抗體或組成物藉由端口遞送裝置投予。
在一些方面，該受試者為人類。
序列表
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Ⅰ . 定義
如本文所使用之術語「約」是指本技術領域的技術人員容易知道的各個值的通常誤差範圍。本文提及「約」值或參數包括（和描述）針對該值或參數本身 的實施例。
「受體人類框架 (acceptor human framework)」為本文中之目的是如下述定義的衍生自人類免疫球蛋白框架或人類共有框架、包含輕鏈可變域 (VL) 框架或重鏈可變域 (VH) 框架之胺基酸序列之框架。「衍生自 (derived from)」人類免疫球蛋白框架或人類共有框架的受體人類框架可包含與此等為相同的胺基酸序列，或其可含有胺基酸序列的變更。在一些實施例中，胺基酸變更數目為 10 或更少、9 或更少、8 或更少、7 或更少、6 或更少、5 或更少、4 或更少、3 或更少、或 2 或更少。在一些實施例中，VL 受體人類框架與 VL 人類免疫球蛋白框架序列或人類共有框架序列的序列相同。
「親和力」是指分子 (例如抗體) 之單一結合位點與其結合搭配物 (例如抗原) 之間的非共價交互作用總和的強度。除非另有說明，否則如本文所使用之「結合親和力」，是指反映結合對成員 (例如抗體及抗原) 之間 1:1 交互作用之內在結合親和力。分子 X 對於其搭配物 Y 之親和力通常可藉由解離常數 (KD ) 來表示。可以藉由本領域已知的常規方法測量親和力，包括彼等本文所述之方法。下面描述了用於測量結合親和力的具體的說明性和示例性實施例。
「親和力成熟的」抗體是與不具有這些改變的親本抗體相比，在其一或多個 HVR 和/或骨架區中具有一或多個改變的抗體，其導致抗體對抗原的親和力的改善。較佳的親和力成熟的抗體對標靶抗原具有奈米莫耳 (nanomolar) 或甚至皮莫耳 (picomolar) 的親和力。親和力成熟的抗體藉由本領域已知的方法產生。例如，Marks 等人，Bio/Technology 10:779-783, 1992 描述藉由 VH 和 VL 結構域改組的親和力成熟。HVR 及/或框架殘基的隨機誘變描述如下：Barbas 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:3809-3813, 1994；Schier 等人，Gene 169:147-155, 1995；Yelton 等人，J. Immunol . 155:1994-2004, 1995；Jackson 等人，J. Immunol. 154(7):3310-3319, 1995；及 Hawkins 等人，J. Mol. Biol. 226:889-896, 1992。
本文中的術語「抗體」以最廣義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體 (例如，雙特異性抗體，包括抗 IL-33/抗 IL-13 雙特異性抗體)，及抗體片段，只要其等呈現出預期抗原結合活性即可。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「介白素 33 (IL-33)」是指來自任何脊椎動物來源之任何天然 IL-33，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如，人類及食蟹獼猴) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)。IL-33 在本領域中亦涉及為高內皮小靜脈的核因子 (nuclear factor of high endothelial venules，NF-HEV；參見，例如，Am. J. Pathol. 163(1): 69-79, 2003)、DVS27、C9orf26、及介白素-1 家族成員 11 (IL-1F11)。術語涵蓋「全長」未經加工的 IL-33 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 IL-33。人類全長未加工的 IL-33 包含 270 個胺基酸 (a.a.)，且亦涉及 IL-331-270 。人類 IL-33 的加工形式包括，例如 IL-3395-270 、IL-3399-270 、IL-33109-270 、IL-33112-270 、IL-331-178 及 IL-33179-270 (Lefrançais 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 109(5):1673-1678, 2012 及 Martin,Semin. Immunol. 25: 449-457, 2013)。在一些實施例中，相較於全長 IL-33，人類 IL-33 的加工形式 (例如 IL-3395-270 、IL-3399-270 、IL-33109-270 )，或經由蛋白酶 (例如鈣蛋白酶、蛋白酶 3、嗜中性彈性蛋白酶、及組織蛋白酶 G) 加工的其他形式，可具有增強的生物學活性。該術語亦涵蓋 IL-33 的天然存在變異體，例如剪接變異體 (例如，缺乏外顯子 3 的組成型活性剪接變異體 spIL-33，Hong 等人，J. Biol. Chem . 286(22):20078-20086, 2011) 或對偶基因變異體。IL-33 可存在於細胞內 (例如，細胞核內) 或以分泌的細胞因子形式存在。全長 IL-33 蛋白包含螺旋-轉-螺旋 DNA 結合基序，包括核定位序列 (人類 IL-33 之 a.a.1-75)，其中包括染色質結合基序 (a.a.40-58，人類 IL-33)。被加工和分泌的 IL-33 形式缺乏這些 N 端基序。例示性人類 IL-33 的胺基酸序列可見於例如 UniProt 登錄號 O95760。
「IL-33 軸」意指涉及 IL-33 信號轉導的核酸 (例如，基因或從該基因轉錄的 mRNA) 或多肽。例如，lL-33 軸可包括配體 IL-33、受體 (例如 ST2 及/或 IL-1RAcP)、轉接子分子 (例如 MyD88) 或與受體分子及/或轉接子分子締合的蛋白 (例如激酶，例如介白素 1 受體相關激酶 1 (interleukin-1 receptor-associated kinase 1，IRAK1) 及介白素-1 受體相關激酶 4 (IRAK4) 或 E3 泛素連接酶，例如 TNF 受體相關因子 6 (TNF receptor associated factor 6，TRAF6))。
除非另有說明，否則本文中可互換使用之術語「介白素 1 受體樣 1 (interleukin 1 receptor-like 1，IL1RL1)」和「ST2」涉及來自任何脊椎動物來源之任何天然 ST2，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)。ST2 在本技術領域中亦稱為 DER4、T1、及 FIT-1。術語涵蓋「全長」未經加工的 ST2 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 ST2。ST2 的至少四種同功型為本技術領域已知的，包括可溶性 (sST2，亦稱為 IL1RL1-a) 和跨膜 (ST2L，亦稱為 IL1RL1-b)，其等來自雙啟動子系統的差異 mRNA 表現，以及 ST2V 和 ST2LV，其等由可變剪接產生的，如下所述。ST2L 的域結構包括三個細胞外免疫球蛋白樣 C2 域，一個跨膜域和一個細胞質 Toll/介白素-1 受體 (Toll/Interleukin-1 receptor，TIR) 域。sST2 缺少 ST2L 中所含的跨膜和細胞質域，並包含獨特的 9 個胺基酸 (a.a.)C 端序列 (參見，例如，Kakkar 等人，Nat. Rev. Drug Disc. 7: 827-840, 2008)。sST2 可當作誘餌受體來抑制可溶性 IL-33。該術語亦涵蓋 ST2 的天然存在變異體，例如剪接變異體 (例如，缺少第三免疫球蛋白基序且具有獨特的疏水性尾端的 ST2V，以及 ST2LV，其缺少 ST2L 的跨膜域) 或對偶基因變異體 (例如，如本文所述之保護對抗氣喘風險或賦予氣喘風險的變異體)。例示性人類 ST2 的胺基酸序列可見於例如 UniProt 登錄號 Q01638。ST2 與共受體蛋白 IL-1RAcP 一起是 IL-33 受體的一部分。 IL-33 與 ST2 和共受體介白素-1 受體輔助蛋白 (interleukin-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP) 的結合形成 1:1:1 的三元信號傳遞複合物，以促進下游信號轉導，如圖 1A 所示 (參見例如，Lingel 等人，Structure 17(10): 1398-1410, 2009，及 Liu 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 110(37): 14918-14924, 2013)。
術語「抗 IL-33 抗體」、「結合 IL-33 的抗體」和「特異性結合 IL-33 的抗體」是指能夠以足夠的親和力結合 IL-33 的抗體，因此該抗體可用作靶向 IL-33 的治療及/或診斷劑。在一個實施例中，當藉由例如放射免疫測定 (RIA) 測量，抗 IL-33 拮抗劑抗體與無關、非 IL-33 蛋白結合之程度低於該抗體與 IL-33 結合約 10%。在某些實施例中，結合 IL-33 的抗體具有解離常數 (KD ) 為 ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或 ≤ 0.001 nM (例如，10-8 M 或更小，例如 10-8 M 至 10-13 M，例如，10-9 M 至 10-13 M)。在某些實施例中，抗 IL-33 拮抗劑抗體結合至 IL-33 之表位，其在不同物種的 IL-33 之間是保守的。
與參考抗體「結合在相同表位的抗體」所指的抗體是指，在競爭性測定中，分別阻斷參考抗體與其抗原結合 50% 或更多的抗體，反之，參考抗體在競爭性測定中阻斷該抗體與其抗原結合 50% 或更多。本文提供例示性競爭檢定。
「抗體片段」包含完整抗體的一部分，較佳為完整抗體的抗原結合或可變區。抗體片段的實例包括 Fab、Fab'、F(ab’)2 、及 Fv 片段；雙功能抗體；線性抗體 (參見美國專利號 5,641,870，實例 2；Zapata 等人，Protein Eng. 8(10):1057-1062, 1995)；單鏈抗體分子；及由抗體片段所形成的多特異性抗體。
木瓜蛋白酶消化的抗體產生兩個相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，和一個殘留的「Fc」片段，該名稱反映了容易結晶的能力。Fab 片段由完整的 L 鏈以及 H 鏈的可變區結構域 (VH) 和一個重鏈的第一恆定域 (CH 1) 組成。胃蛋白酶對抗體的處理產生單一大的 F(ab')2 片段，該片段大致對應於兩個具有兩價抗原結合活性並且仍能夠交聯抗原的雙硫鍵連接的 Fab 片段。Fab’ 片段與 Fab 片段的不同之處在於，在 CH 1 域的羧基末端具有一些額外的殘基，其包括來自抗體鉸鏈區的一個或多個半胱胺酸。Fab'-SH 是指恆定域之半胱胺酸殘基帶有一個游離硫醇基的 Fab'。F(ab’)2 抗體片段最初是製造為成對的 Fab’ 片段，它們之間具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段之其他化學耦聯也是已知的。
本文中的術語「Fc 域」或「Fc 區」，用於定義包含至少一部分恆定區的免疫球蛋白重鏈的 C 端區。該術語包括天然序列 Fc 區和變異體 Fc 區。在一個實施例中，人類 IgG 重鏈 Fc 區從 Cys226 或 Pro230 延伸至重鏈的羧基端。然而，Fc 區的 C 端離胺酸 (Lys447) 可以存在或可以不存在。除非本文另有說明，否則 Fc 區或恆定區中胺基酸殘基之編號根據 EU 編號系統 (也稱為 EU 索引) 進行，如下列中所說明：Kabat 等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第 5 版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991。
「Fv」由緊密、非共價結合的一個重鏈可變區和一個輕鏈可變區的二聚體組成。從這兩個域的折疊中，產生六個高度變異環圈 (每個來自 H 和 L 鏈的 3 個環圈)，其貢獻用於抗原結合的胺基酸殘基，並賦予抗原與抗體的結合特異性。然而，即使單一可變域 (或僅包含三個針對抗原的 Hs 的半個 Fv) 也具有辨識和結合抗原的能力，儘管親和力低於整個結合位點。
「單鏈 Fv」也簡稱為「sFv」或「scFv」，是包含連接到單一多肽鏈中的 VH 和 VL 抗體域的抗體片段。較佳地，sFv 多肽在 VH 和 VL 結構域之間進一步包含多肽連接子，其使 sFv 能夠形成所需的抗原結合結構。有關 sFv 的綜述，參見 Pluckthun 的The Pharmacology of Monoclonal Antibodies , vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315, 1994。
術語「雙抗體 (diabody)」是指藉由構建在 VH 和 VL 結構域之間具有短連接子 (約 5-10 個殘基) 的 sFv 片段 (參見前段) 而製備的小抗體片段，使得 V 域的片段的鏈間而非鏈內配對達成，從而產生二價片段，即，具有兩個抗原結合位點的片段。雙特異性雙抗體是兩個「交叉」sFv 片段的異二聚體，其中兩重抗體的 VH 和 VL 結構域存在於不同的多肽鏈上。雙抗體更完整說明於例如下列者：EP 404,097；WO 93/11161；及 Hollinger 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993。
「結合域」意指與目標表位、抗原、配體或受體特異性結合的化合物或分子的一部分。結合域包括但不限於抗體 (例如，單株、多株、重組、人源化及嵌合抗體)、抗體片段或其部分 (例如，Fab 片段，Fab'2、scFv 抗體、SMIP、域抗體、雙抗體、微抗體、scFv-Fc、親合體 (affibody)、奈米抗體及抗體之 VH 結構域及/或 VL 結構域)、受體、配體、適體、及具有確定結合伙伴的其他分子。
「阻斷」抗體或「拮抗劑」抗體是抑制或降低其結合的抗原的生物學活性之抗體。某些阻斷抗體或拮抗劑抗體實質上或完全地抑制抗原的生物學活性。
「基於細胞的阻斷測定」是指一種測定，其中可測量抗體抑制或降低其結合抗原的生物學活性的能力。例如，基於細胞的測定法可用於測量抑制特定生物學或生化功能所需的抗體濃度。在一些實施例中，使用基於細胞的阻斷測定測量抗體 (例如本文所揭示之抗 IL-33 抗體) 的半數最大抑制濃度 (IC50) 及/或 90% 抑制濃度 (IC90)。在一些實施例中，基於細胞的阻斷測定用於確定抗體是否阻斷配體 (例如，IL-33) 與其受體 (例如，ST2 及/或共受體 IL-1RAcP) 之間的相互作用。例如在美國專利號 10,093,730 的實例 2B 中提供了 IL-33 的例示性基於細胞的阻斷測定。例如在美國專利號 10,093,730 的實例 8 中提供了用於 IL-33 的其他例示性基於細胞的阻斷測定，包括初級自然殺傷 (NK) 細胞測定和初級嗜鹼性細胞測定。
抗體之「類別 (class)」是指為其重鏈所具有的恆定域或恆定區之類型。有五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG、及 IgM，且彼等中的幾種可進一步分為次類 (同型 (isotype))，例如 IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 、IgA1 、及 IgA2 。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、δ、ε、γ、及 μ。
抗體「效應功能 (effector function)」是指可歸因於抗體的 Fc 區 (天然序列 Fc 區或胺基酸序列變異體 Fc 區) 的生物學活性，並且隨抗體同型而變化。抗體效用功能的實例包括：C1q 結合和補體依賴性細胞毒性；Fc 受體結合；抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC)；吞噬作用；下調細胞表面受體 (例如，B 細胞受體)；和 B 細胞活化。
「抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)」或「ADCC」是指細胞毒性的一種形式，其中分泌的 Ig 結合到某些細胞毒性細胞 (例如，自然殺手 (NK) 細胞、嗜中性球、及巨噬細胞) 上的 Fc 受體 (FcR) 上使這些細胞毒性效應細胞能特異性結合至帶有抗原的標靶細胞，並隨後用細胞毒素殺除標靶細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞，是這種殺除的絕對必需者。介導 ADCC 的主要細胞 NK 細胞僅表現 FcγRIII，而單核球表現 FcγRI、FcγRII、及 FcγRIII。FcR 在造血細胞上的表現總結於 Ravetch 等人，Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991 的第 464 頁表 3。為了評估所關注分子的 ADCC 活性，可進行體外 ADCC 檢定，例如美國專利號 5,500,362 或 5,821,337 中所述。用於此等分析的有用的效應細胞包括外周血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。備選地或另外地，可在例如 Clynes 等人在Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:652-656, 1998 中揭示的動物模型中在體內評估所關注分子之 ADCC 活性。
「Fc 受體」或「FcR」描述與抗體的 Fc 區結合的受體。較佳的 FcR 為天然序列人類 FcR。此外，較佳的 FcR 是結合 IgG 抗體 (γ 受體) 並且包括 FcγRI、FcγRII、及 FcγRIII 次類的受體者，包括這些受體的等位基因變異體和剪接形式。FcγRII 受體包括 FcγRIIA (「活化受體」) 和 FcγRIIB (「抑制受體」)，它們具有相似的胺基酸序列，其主要區別在於其胞質域。活化受體 FcγRIIA 在其胞質結構域中包含基於免疫受體酪胺酸的活化基序 (ITAM)。抑制受體 FcγRIIB 在其胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸的抑制模體 (ITIM) (參見綜述 M. Daëron,Annu. Rev. Immunol. 15:203-234, 1997)。FcR 例如於下列中綜述：Ravetch 等人，Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991；Capel 等人，Immunomethods 4:25-34, 1994；及 de Haas 等人，J. Lab. Clin. Med. 126:330-41, 1995。本文中術語「FcR」涵蓋其他 FcR，包括將來要鑑定的那些。該術語亦包括新生兒受體 FcRn，其負責將母體 IgG 轉移至胎兒 (參見例如 Guyer 等人，J. Immunol. 117:587, 1976；及 Kim 等人，J. Immunol. 24:249, 1994)。
「人類效應細胞 (human effector cell)」是表現一種或多種 FcR 並執行效應功能的白血球。較佳地，細胞至少表現 FcγRIII 並執行 ADCC 效應功能。介導 ADCC 的人類白血球的實例包括周邊血液單核球 (PBMC)、自然殺手 (NK) 細胞、單核球、細胞毒性 T 細胞、及嗜中性球；PBMC 和 NK 細胞是較佳者。效應細胞可從天然來源、例如血液中來分離。
「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」是指在補體存在下標靶細胞的裂解。經典補體途徑的活化是藉由補體系統的第一個組分 (C1q) 與其相關抗原結合的 (適當次類的) 抗體的結合而開始的。為了評估補體的活化，可進行 CDC 檢定，例如描述於 Gazzano-Santoro 等人，J. Immunol. Methods 202:163, 1996。
「表位 (epitope)」是抗體選擇性結合的抗原部分。對於多肽抗原，表位通常是約 4-15 個胺基酸殘基的肽部分。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，是指具有與天然抗體結構實質上類似的結構或具有含有如本文中所定義的 Fc 區的重鏈之抗體。
「人類抗體 (human antibody)」所指的抗體，具有的胺基酸序列，對應由人類產生的抗體的胺基酸序列，和/或已使用任何用於製造人類抗體的技術來製造的抗體的胺基酸序列。人類抗體的該定義特定地排除包含非人類抗原結合殘基之人源化抗體。
「人類共有框架 (human consensus framework)」是代表在人類免疫球蛋白 VL 或 VH 框架序列的選擇中最常見的胺基酸殘基的框架。通常，人類免疫球蛋白 VL 或 VH 序列的選擇來自可變域序列的次群組。通常，序列的次群組是如下列中之次群組：Kabat 等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest , Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD, vols. 1-3, 1991。在一個實施例中，對於 VL，次群組是次群組 κ III 或 κ IV，如上文 Kabat 等人。在一個實施例中，對於 VH，次群組是次群組 III，如上文 Kabat 等人。
非人類 (例如，囓齒類動物) 抗體的「人源化」形式是含有衍生自非人類抗體的最小序列的嵌合抗體。針對大多數部分，人源化抗體是人類免疫球蛋白 (接受者抗體)，其中來自接受者的高度可變區的殘基被非人類物種 (提供者抗體) (諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物) 的具有所需抗體特異性、親和力、及能力的高度可變區之殘基替代。在一些情況下，人類免疫球蛋白的骨架區 (FR) 殘基被相應的非人類殘基取代。此外，人源化抗體可包含未見於接受者抗體或提供者抗體的殘基。這些修飾是進行以進一步改善抗體效能。通常，人源化抗體將包括實質上所有至少一個（且通常兩個）可變域，其中，所有或實質上所有高度變異環對應於非人類免疫球蛋白之高度變異環，並且所有或實質上所有 FR 是人免疫球蛋白序列之 FR。人源化抗體亦視需要將包含免疫球蛋白恆定區 (Fc) 的至少一部分，通常是人類免疫球蛋白的恆定區。有關進一步細節，參見 Jones 等人，Nature 321:522-525, 1986；Riechmann 等人，Nature 332:323-329, 1988；及 Presta,Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596, 1992。
「免疫共軛物」是與一個或多個異源分子複合之抗體，其包括但不限於細胞毒性劑。
當用於描述本文揭示的各種抗體時，術語「分離的」是指已經從表現它的細胞或細胞培養物中鑑定、分離和/或回收的抗體。其自然環境中之污染物成分通常干擾多肽之診斷或治療用途，並可能包括酶、激素、及其他蛋白或非蛋白溶質。在一些實施例中，將抗體純化至大於 95% 或 99% 純度，藉由例如電泳 (例如 十二基硫酸鈉聚丙烯醯胺膠體電泳 (SDS-PAGE)、等電聚焦 (IEF)、毛細管電泳) 或層析 (例如，離子交換或反相 HPLC) 方法測定。關於評估抗體純度之方法的綜述，參見例如 Flatman 等人，J. Chromatogr. B 848:79-87, 2007。在較佳實施例中，將抗體純化 (1) 到足以藉由使用轉杯定序儀獲得至少 15 個 N 端或內部胺基酸序列殘基之程度，或 (2) 藉由 SDS-PAGE 在還原性或還原性條件下使用考馬斯藍或較佳的是銀染色劑得到均勻之結果。分離抗體包括重組細胞內之原位抗體，因為不存在多肽天然環境中之至少一種成分。但是，通常，分離多肽將藉由至少一個純化步驟來製備。
如本文所使用之術語「單株抗體」是指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即群體中包含的個別抗體是相同的且/或結合相同表位，但不包括，例如，含有天然生成之突變或產生於單株抗體製劑生產過程中的可能的變異體抗體，此等變異體通常以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (表位) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體是針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵是獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於融合瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人類免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物之方法，本文描述此等方法及用於製備單株抗體之其他例示性方法。
術語「多特異性抗體」以最廣義使用，且特別涵蓋包含重鏈可變域 (VH) 和輕鏈可變域 (VL) 的抗體，其中，VHVL 單元具有多表位特異性 (即能夠結合一個生物分子上的兩個不同表位或一個不同生物分子上的每個表位)。這樣的多特異性抗體包括但不限於全長抗體、具有兩或更多個 VL 和 VH 結構域的抗體、諸如 Fab、Fv、dsFv、scFv 的抗體片段、雙抗體、雙特異性雙抗體和三抗體、已共價或非共價連接之抗體片段。「多表位特異性 (polyepitopic specificity)」是指與相同或不同靶標上的兩個或更多個不同表位特異性結合的能力。「雙重特異性」或「雙特異性」是指與相同或不同靶標上的兩個不同表位特異性結合的能力。然而，與雙特異性抗體相反，雙重特異性抗體具有兩個抗原結合臂，其胺基酸序列相同，並且每個 Fab 臂均能夠識別兩種抗原。雙重特異性使抗體可作為單個 Fab 或 IgG 分子與兩種不同抗原高親和力交互作用。根據一個實施例，多特異性抗體以 IgG1 的形式以 5 μM 至 0.001 pM、3 μM 至 0.001 pM、1 μM 至 0.001 pM、0.5 μM 至 0.001 pM 或 0.1 μM 至 0.001 pM 的親和力結合每個表位。「單特異性」是指僅結合一個表位的能力。
如本文中所使用，術語「杵臼 (knob-into-hole)」或「KnH」技術是指藉由將突起 (杵狀物 (knob)) 導入一個多肽並將腔體 (臼狀物 (hole)) 在其等相互作用的界面處引入其他多肽，在體外或體內指導兩個多肽的配對在一起的技術。例如，KnH 已被導入抗體的 Fc:Fc 結合界面、CL:CH1 界面或 VH/VL 界面中 (例如，US 2011/0287009、US2007/0178552、WO 96/027011、WO 98/050431 及 Zhu 等人，Protein Science 6:781-788, 1997)。在一些實施例中，在多特異性抗體的製造中，KnH 驅動兩個不同重鏈配對在一起。例如，在其 Fc 區中具有 KnH 的多特異性抗體可進一步包含與各 Fc 區連接的單個可變域，或進一步包含與相似或不同輕鏈可變域配對的不同重鏈可變域。KnH 技術亦可用於將兩個不同的受體胞外域或包含不同目標識別序列的任何其他多肽序列 (例如，包括親和體、肽體、及其他 Fc 融合體) 配對在一起。
如本文所用，術語「杵狀物突變」是指在多肽與另一多肽相互作用的界面處將突起 (杵狀物) 引入多肽的突變。在一些實施例中，另一個多肽具有臼狀物突變 (參見，例如，美國專利號 5,731,168；5,807,706；5,821,333；7,695,936；和 8,216,805，其各自以引用方式以其全部內容併入本文)。
如本文所使用，術語「臼狀物突變」是指在多肽與另一多肽相互作用的界面處將腔體 (臼狀物) 引入多肽的突變。在一些實施例中，另一個多肽具有杵狀物突變 (參見例如，美國專利號 5,731,168；5,807,706；5,821,333；7,695,936；和8,216,805，其各自以引用方式以其全部內容併入本文)。
「裸抗體」是指未與異源部分 (例如，細胞毒性部分) 或放射性標記結合之抗體。裸抗體可存在於醫藥組成物中。
關於抗體與標靶分子的結合，術語「特異性結合」或「特異性結合」或「特異性」於特定多肽或特定多肽標靶上的表位，意指結合是可測量地不同於非特異性交互作用。特異性結合可例如藉由確定與對照分子的結合相比確定分子的結合來測量。例如，特異性結合可藉由與類似於標靶的對照分子、例如是過量的未標記標靶競爭來確定。在這種情況下，如果標記的標靶與探針的結合被過量的未標記的標靶競爭性抑制，則表明特異性結合。如本文所用，術語「特異性結合」或「特異性結合」或「特異性」於特定多肽或特定多肽標靶上的表位，其展現可由分子對標靶具有 KD 為 10-4 M 或更低、或者 10-5 M 或更低、或者 10-6 M 或更低、或者 10-7 M 或更低、或者 10-8 M 或更低、或者 10-9 M 或更低、或者 10-10 M 或更低、或者 10-11 M 或更低、或者 10-12 M 或更低，或 KD 範圍 10-4 M 至10-6 M 或 10‑6 M 至 10‑10 M 或 10‑7 M 至 10‑9 M。熟習本技術領域者應理解，親和力和 KD 值為相反關係。對抗原之高親和力藉由低 KD 值來衡量。在一個實施例中，術語「特異性結合」是指分子結合至特定多肽或特定多肽上之抗原決定位而基本上不結合任何其他多肽或多肽抗原決定位之結合。
術語「變異」是指可變域之某些片段在抗體之間的序列中存在很大差異之事實。可變域或「V」域介導抗原結合及定義特定抗體對其特定抗原之特異性。然而，變異性並非在可變域的 110 個胺基酸範圍內均勻分佈。相反地，V 區由 15~30 個胺基酸的相對不變的鏈段組成 (稱為骨架區 (Fr))，這些鏈段被稱為「高度可變區」的極度變異的較短區隔開，每個區各自長 9~12 個胺基酸。天然重鏈和輕鏈之可變域各自包含四個 FR 區，主要採用 β-折疊構型，藉由三個高度可變區連接，其形成連接 β-折疊結構之環並在一些情況下形成 β-折疊結構之一部分。每條鏈中的高度可變區被 FR 緊密地保持在一起，並且與來自另一條鏈的高度可變區一起，有助於抗體的抗原結合位點的形成 (參見 Kabat 等人，同上 )。因此，HVR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。恆定域不直接參與抗體與抗原之結合，而是呈現多種效應子功能，例如抗體參與抗體依賴性細胞毒性作用 (ADCC)。
當在本文中使用時，術語「高度可變區」、「HVR」或「HV」是指抗體可變域的序列高度變異和/或形成結構上定義的環圈的區。一般而言，抗體包含六個 HVR；三個在 VH 中 (H1、H2、H3)，及三個在 VL 中 (L1、L2、L3)。在天然抗體中，H3 和 L3 在六個 HVR 中表現出最多的多樣性，尤其是據信 H3 在賦予抗體優良特異性方面發揮獨特的作用。參見例如，Xu 等人，Immunity 13:37-45 (2000)；Johnson and Wu, inMethods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, N.J., 2003)。實際上，在不存在輕鏈的情況下，僅由重鏈組成的天然駱駝科抗體具有功能和穩定性。參見例如，Hamers-Casterman 等人，Nature 363:446-448 (1993)；Sheriff 等人，Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)。
HVR 的許多描述在使用中，並涵蓋於本文中。Kabat 互補性決定區 (CDR) 基於序列變異性，且是最常用的 (Kabat 等人. ，Sequences of Proteins of Immunological Interest , 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。Chothia 相反地是指結構環的位置 (Chothia 和 LeskJ. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。AbM HVR 代表 Kabat HVR 和 Chothia 結構環之間的中間物，並被 Oxford Molecular 的 AbM 抗體建模軟體所採用。「Cotact」 HVR 基於對可用複雜晶體結構的分析。這些 HVR 中的每一個的殘基如下所示。 環       Kabat          AbM             Chothia        接觸 L1       L24-L34      L24-L34      L26-L32      L30-L36 L2       L50-L56      L50-L56      L50-L52      L46-L55 L3       L89-L97      L89-L97      L91-L96      L89-L96 H1       H31-H35B   H26-H35B   H26-H32     H30-H35B (Kabat 編號) H1       H31-H35     H26-H35     H26-H32     H30-H35 (Chothia 編號) H2       H50-H65     H50-H58     H53-H55     H47-H58 H3       H95-H102   H95-H102   H96-H101   H93-H101
HVRs 可包含如下「延長 HVR」：VL 中之 24-36 或 24-34 (L1)、46-56 或 50-56 (L2) 和 89-97 或 89-96 (L3)，及 VH 中之 26-35 (H1)、50-65 或 49-65 (H2) 和 93-102、94-102 或 95-102 (H3)。對於這些定義，可變域殘基根據 Kabat 等人，如上 所述的方法進行編號。
「框架」或「FR」殘基是如本文定義的 HVR 殘基以外的那些可變域殘基。
術語「如 Kabat 中的可變域殘基編號」或「如 Kabat 中的胺基酸位置編號」及其變體是指用於上文的 Kabat 等人中抗體彙編的重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用該編號系統，實際線性胺基酸序列可包含較少或額外的胺基酸，其對應於可變域的 FR 或 HVR 的縮短或插入。例如，重鏈可變域可包括在 H2 的殘基 52 之後單個胺基酸插入 (根據 Kabat 為殘基 52a) 和在重鏈 FR 殘基 82 之後的插入殘基 (例如，根據 Kabat 為殘基 82a、82b、及 82c 等)。可藉由比對給定抗體之序列同源性區與「標準」Kabat 編號序列來確定該抗體之殘基的 Kabat 編號。
當提到可變域中的殘基時，一般使用 Kabat 編號系統 (大約是輕鏈的殘基 1-107 和重鏈的殘基 1-113) (例如，Kabat 等人，上文)。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區中的殘基時，通常使用「EU 編號系統」或「EU 索引」(例如，Kabat 等人，上文中所報導的 EU 索引)。「如 Kabat 中的 EU 索引」是指人類 IgG1 EU 抗體的殘基編號。除非本文另有說明，否則提及抗體可變域中的殘基編號是指 Kabat 編號系統的殘基編號。除非本文另有說明，否則提及抗體的恆定域中的殘基編號是指藉由 EU 編號系統的殘基編號 (例如，參見美國臨時申請案 60/640,323，EU 編號的圖)。
如本文所使用，「投予」意指對受試者給予化合物 (例如，本文所提供之抗 IL-33 抗體或編碼本文所提供之抗 IL-33 抗體的核酸) 或組成物 (例如醫藥組成物，例如包括本文所提供之抗 IL-33 抗體的醫藥組成物) 之劑量之方法。本文所述方法中使用的組成物可以以如下方式投予，例如，經玻璃體內、經肌內、經靜脈內、經表皮內、經表皮膚、經動脈內、經腹膜內、經病灶內、經顱骨內、經關節內、經前列腺內、經胸膜內、經氣管內、經鞘內腔、經鼻內、經陰道內、經直腸內、經局部、經腫瘤內、經腹膜、經表皮下、經結膜下、經膀胱內、經黏膜、經心包內、經臍靜脈內、經眼內、經眶內、經口、經局部、透皮、經眼周、經結膜、經德濃氏囊下 (subtenonly)、經眼前房內、經視網膜下、經眼球後，經小管內、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由直接局部灌注浸浴靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、於乳膏中或於脂質組成物中投予。本文所述之方法中使用的組成物亦可以全身或局部投予。投予方法可以根據多種因素而變化 (例如，投予之化合物或組成物以及待治療之病狀、疾病或病症的嚴重程度)。
術語「氣喘」在本文中涉及變異和反復出現徵狀，可逆的氣流阻塞 (例如，經支氣管擴張劑) 和支氣管高反應性為特徵的病症，其可能與潛在的炎症相關或不相關。因此，氣喘可能是炎性/發炎氣喘或非炎性/非發炎氣喘。氣喘之實例包括過敏性氣喘、運動誘發之氣喘、阿司匹林敏感性/加劇性氣喘、異位性氣喘、重度氣喘、輕度氣喘、中度至重度氣喘、皮質類固醇初治性氣喘、慢性氣喘、皮質類固醇抵抗性氣喘、皮質類固醇難治性氣喘、新診斷和未治療的氣喘、吸煙引起的氣喘、皮質類固醇無法控制的氣喘，以及如 Bousquet 等人，J. Allergy Clin. Immunol. 126(5): 926-938, 2010 中所述之其他氣喘。
「病症」或「疾病」是可由本文所提供之抗體來治療而受益的任何症狀。例如，病症可為 IL-33 介導之病症。這包括慢性和急性病症或疾病，包括使哺乳動物易患所述疾病之彼等病理病狀。本文欲治療之病症的實例包括 IL-33 介導之病症 (例如，氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、及纖維化 (例如，肺纖維化，例如特發性肺纖維化))。
如本文所使用，術語「IL-33 介導之病症」是指由 IL-33 軸介導或與 IL-33 軸相關的任何病症或症狀。在一些實施例中，IL-33 介導之病症與過量 IL-33 水平或活性相關，其中非典型症狀可由於體內局部及/或全身性 IL-33 之水平或活性而顯現。例示性的 IL-33 介導之病症包括眼部病症、炎性症狀、免疫病症、纖維化病症、嗜伊紅性病症、感染、疼痛、中樞神經系統病症、及實性瘤。IL-33介導之病症描述於例如 Liew 等人，Nature Reviews Immunology 10: 103-110, 2010 中，其以引用方式以其全部內容併入本文。
如本文所使用，術語「眼部病症」包括與病理性血管生成及/或萎縮相關的任何眼部病症 (在本文中亦可互換地稱為「眼部症狀」)。眼部病症的特徵可以在於新血管改變或不受調節的增生及/或侵入到例如視網膜或角膜的眼部組織的結構中。眼部病症的特徵可能是視網膜組織萎縮 (感光細胞和下面的網膜色素上皮細胞 (RPE) 和脈絡膜血管擴張)。非限制性眼部病症包括例如 AMD (例如，濕性 AMD、乾性 AMD、中期 AMD、晚期 AMD、及地圖狀萎縮 (GA))、黃斑部病變、黃斑部水腫、糖尿病性黃斑部水腫 (DME) (例如，局灶性、非中心性 DME 和瀰漫性、涉及中心的 DME)、視網膜病變、糖尿病性視網膜病變 (DR) (例如，增生性 DR (PDR)、非增生性 DR (NPDR)、及高海拔 DR)、其他與缺血相關的視網膜病變、ROP、視網膜靜脈阻塞 (RVO) (例如，中心 (CRVO) 和分支 (BRVO) 形式)、脈絡膜血管新生 (CNV) (例如，近視 CNV)、角膜血管新生、與角膜血管新生相關的疾病、視網膜血管新生，與視網膜/脈絡膜血管新生相關的疾病、中心性漿液視網膜病變 (central serous retinopathy，CSR)、病理性近視，逢希伯-林道疾病 (von Hippel-Lindau disease)、眼組織胞漿病、家族性滲出性玻璃體視網膜病變 (FEVR)、柯氏症 (Coats’ disease)、諾里氏病 (Norrie Disease)，與骨質疏鬆-假性神經膠質瘤症候群 (osteoporosis-pseudoglioma syndrome，OPPG) 相關的視網膜異常、結膜下出血、紅腫、眼血管新生疾病、血管新生性青光眼、色素性視網膜炎 (RP)、高血壓性視網膜病變、視網膜血管瘤增生、黃斑部毛細血管擴張、虹膜血管新生、眼內血管新生、視網膜病變、黃斑囊樣水腫 (cystoid macular edema，CME)、管脈炎、視乳頭水腫、視網膜炎，包括但不限於 CMV 視網膜炎、眼黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、結膜炎 (例如，感染性結膜炎和非感染性 (例如，過敏性) 結膜炎)，萊伯先天性黑蒙症 (Leber Congenital Amaurosis) (亦稱為萊伯氏先天性黑蒙症 (Leber’s congenital amaurosis))、眼色素層炎 (包括感染性和非感染性眼色素層炎)、脈絡膜炎 (例如多灶性脈絡膜炎)、眼組織漿菌症、瞼緣炎、乾眼症、眼外傷、修格倫氏病 (Sjögren’s disease)、及其他眼科疾病，其中，該疾病或病症與血管新生、血管滲漏、及/或視網膜水腫或視網膜萎縮有關。額外的例示性眼部病症包括視網膜分裂症 (視網膜神經感覺層的異常分裂)、與潮紅相關的疾病 (角的血管新生) 及由纖維血管或纖維組織的異常增殖引起的疾病，包括所有形式的增殖性玻璃體視網膜病變。
與角膜血管新生相關的例示性疾病包括但不限於流行性角膜結膜炎、維生素 A 缺乏症、隱形眼鏡配戴過度、異位性角膜炎、上緣性角膜炎、翼狀贅片乾性角膜炎、修格倫氏症候群、紅斑、泡性角結膜炎、梅毒、分枝桿菌感染、脂肪樣病變、化學灼傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純疱疹感染、帶狀疱疹感染、原蟲感染、卡波西肉瘤 (Kaposi sarcoma)、穆恩 (Mooren) 潰瘍、特芮安氏 (Terrien) 角膜邊緣變性、邊緣性角角質溶解症、類風濕性關節炎、全身性狼瘡、多發性動脈炎、創傷、華格納氏肉瘤病 (Wegener’s sarcoidosis)，史帝芬－強生症候群、類天疱瘡放射狀角膜切開術、及角膜移植片排斥。
與脈絡膜血管新生和視網膜脈管系統缺陷有關的例示性疾病，包括增加的血管滲漏、動脈瘤和微血管脫落，包括但不限於糖尿病性視網膜病變、黃斑部變性、鐮狀細胞性貧血、類肉瘤、梅毒、彈性假黃瘤、佩吉特氏病 (Paget’s disease)、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性眼色素層炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病 (Lyme's disease)、全身性紅斑狼瘡、早產兒視網膜病變、視網膜水腫 (包括黃斑部水腫)、伊爾斯氏病 (Eales disease)、貝西氏症 (Behcet’s disease)、感染引起的視網膜炎或脈絡膜炎 (例如多灶性脈絡膜炎)、眼假組織胞漿菌病、貝氏病 (Best’s disease) (卵黃樣黃斑部變性)、近視、視神經坑、平坦部炎、視網膜剝離 (例如慢性視網膜剝離)、高黏度症候群、弓蟲症、創傷、及雷射光後併發症。
與視網膜組織 (光感受器及下層的 RPE) 萎縮相關的例示性疾病包括但不限於萎縮性或非滲出性 AMD (例如，地圖狀萎縮或晚期乾性 AMD)、黃斑部萎縮 (例如，與血管新生相關的萎縮及/或地圖狀萎縮)、糖尿病性視網膜病變、斯特格氏病 (Stargardt’s disease)、索斯比 (Sorsby) 眼底營養不良症、視網膜分裂症和、及色素性視網膜炎。
例示性的炎性症狀包括氣喘 (例如，過敏性氣喘、運動誘發的氣喘、阿司匹林敏感性/加重性氣喘、異位性氣喘、重度氣喘、輕度氣喘、中度至重度氣喘、皮質類固醇初治性氣喘、慢性氣喘、皮質類固醇抵抗性氣喘、皮質類固醇難治性氣喘、新診斷和未治療的氣喘、吸煙引起的氣喘、皮質類固醇無法控制的氣喘等)、呼吸道炎症、呼吸道反應過度、呼吸道高反應性、鼻竇炎、鼻竇炎伴隨息肉、鼻瘜肉、關節炎 (例如骨關節炎、類風濕性關節炎、膠原蛋白誘發的關節炎、由於受傷等引起的關節炎關節等)、嗜伊紅性炎症、肥大細胞介導的炎性疾病、敗血症、敗血性休克、血清陰性著骨點發炎及關節炎 (seronegative enthesopathy and arthropathy，SEA) 症候群、骨質疏鬆症、嗜伊紅性食道炎、硬皮病、皮膚炎、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、大疱性類天疱瘡、慢性蕁麻疹、軟骨炎、風濕性多肌痛症、結節性多動脈炎、華格納氏肉芽病、貝西氏症 (Behcet’s disease)、肌炎、多發性肌炎、皮肌炎、皮肌炎、血管炎、動脈炎、糖尿病性腎病、間質性膀胱炎、移植物抗宿主病 (GVHD)、胃腸炎症狀 (例如，炎症性腸病 (IBD)、潰瘍性結腸炎 (UC)、克隆氏症 (Crohn’s disease) (CD)、結腸炎 (例如，由環境侵害引起的結腸炎 (例如，由諸如化療、放射線療法等治療方案引起或與之相關)、傳染性結腸炎、缺血性結腸炎、膠原性或淋巴細胞性結腸炎、壞死性小腸結腸炎、諸如慢性肉芽腫性疾病或乳糜瀉等症狀下的結腸炎、食物過敏、胃炎、傳染性胃炎或小腸結腸炎 (例如幽門螺桿菌 感染的慢性活動性胃炎))，以及由感染原引起的其他形式胃腸道炎症) 和炎症性肺部疾病 (例如慢性阻塞性肺病 (COPD)、嗜伊紅性肺炎、感染引起的肺部症狀 (包括與病毒 (例如流感、副流感、輪狀病毒、人類間質肺炎病毒和呼吸道融合細胞病毒)、細菌、真菌 (例如曲霉菌)、寄生蟲或傳染性蛋白顆粒感染相關者、過敏原引起的肺部症狀、污染物引起的肺部症狀 (例如石棉沉滯、矽肺病或鈹中毒症)、胃抽吸引起的肺部疾病、免疫失調、具有遺傳易感性的炎性症狀 (如囊性纖維化、身體創傷引起的肺部症狀 (例如，呼吸機損傷)、肺氣腫、支氣管炎、肉瘤病、組織細胞增多症、淋巴管平滑肌瘤病、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、慢性肺病、支氣管肺發育不良、肺炎 (例如，社區獲得性肺炎、院內型肺炎、呼吸機相關肺炎、病毒性肺炎、細菌性肺炎、及嚴重肺炎)、呼吸道惡化、及急性呼吸窘迫症候群 (ARDS))。
例示性的免疫病症包括至少部分由肥大細胞介導之疾病，例如氣喘 (例如，過敏性氣喘)、濕疹、瘙癢、過敏症、異位性過敏、急性過敏、過敏性休克、過敏性支氣管與肺的麴菌病、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎，以及自體免疫性疾病，包括類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、胰腺炎、乾癬、斑塊狀乾癬、點狀乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、紅皮病性乾癬、伴腫瘤性自體免疫性疾病、自體免疫性肝炎，大疱性類天疱瘡、重症肌無力症、炎症性腸病、克隆氏症 (Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、腹腔疾病、甲狀腺炎 (例如，格雷夫斯氏病 (Graves’ disease))、休格倫氏症候群 (Sjogren’s syndrome)、格林-巴利病 (Guillain-Barre disease)、雷諾氏現象 (Raynaud’s phenomenon)、艾迪生氏病 (Addison’s disease)、肝病 (例如，原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎)、及糖尿病 (例如 I 型糖尿病)。
如本文所使用，術語「纖維化病症」和「纖維化」是指在器官或組織中形成過量的纖維結締組織的症狀。例示性纖維化疾病包括肺纖維化、肝纖維化 (例如與肝硬化相關的纖維化 (例如，酒精引起的肝硬化、病毒引起的肝硬化、C 型肝炎後肝硬化、及原發性膽汁性肝硬化)、血吸蟲病、膽管炎 (例如硬化性膽管炎)、及自體免疫性引發之肝炎)、腎纖維化 (例如，腎小管間質纖維化、硬皮病、糖尿病性腎炎、及腎小球性腎炎)、皮膚纖維化 (例如，硬皮病，肥大性和瘢瘤性結疤、腎源性纖維化性皮膚病、及燒傷)、骨髓纖維化，神經纖維瘤、纖維瘤、腸纖維化及外科手術導致的纖維化黏連)、心臟纖維化 (例如與心肌梗塞相關的纖維化)、血管纖維化 (例如與血管成形術後動脈再狹窄和動脈粥樣硬化相關的纖維化)、眼部纖維化 (例如與白內障手術後相關的纖維化、增生性玻璃體視網膜病變及眼眶後纖維化) 和骨髓纖維化 (例如特發性骨髓纖維化和藥物引起的骨髓纖維化)。纖維化可為器官特異性的或全身性的 (例如，全身性硬化症和與 GVHD 相關的纖維化)。
肺纖維化的實例包括，例如與特發性肺纖維化相關的肺部或肺纖維化、與膠原血管疾病相關的纖維化、Hermansky-Pudlak 氏症候群、成人呼吸窘迫症候群、非特異性間質性肺炎，呼吸性細支氣管炎、肉瘤病、組織細胞增多症 X、閉塞性細支氣管炎、及隱源性組織化肺炎。在一個實施例中，肺纖維化為特發性肺纖維化。
如本文所使用，「嗜伊紅性病症」為ㄧ種與過量嗜伊紅性球有關的病症，其中由於體內局部或全身性嗜伊紅性球的水平或活性，可能出現非典型症狀。嗜伊紅性病症包括但不限於氣喘 (包括阿司匹林敏感性氣喘、異位性氣喘和重度氣喘)、嗜伊紅性炎症、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎 (包括季節性過敏性鼻炎)、非過敏性鼻炎、慢性嗜伊紅性性肺炎、過敏性支氣管與肺的麴菌病、腹腔疾病、Churg-Strauss 二氏症候群 (結節性動脈周圍炎加上特異反應)、嗜伊紅性肌痛症候群、高嗜伊紅性症候群、包括發作性血管水腫在內的水腫反應、蠕蟲感染 (其中嗜伊紅性球可能起保護作用)、蟠尾絲蟲皮膚炎 (onchocercal dermatitis)、嗜伊紅性球相關的胃腸道疾病 (eosinophil-associated gastrointestinal disorders，EGID)，包括但不限於嗜伊紅性食道炎、嗜伊紅性胃炎、嗜伊紅性腸胃炎、嗜伊紅性腸炎和嗜伊紅性結腸炎、鼻微小息肉病和息肉病、阿司匹林耐受性、及阻塞性睡眠呼吸暫停。嗜伊紅性衍生的分泌產物亦與促進腫瘤中的血管生成和結締組織形成以及在慢性氣喘、克隆氏症 (Crohn’s disease)、硬皮病和心內膜心肌纖維化中所觀察到的纖維化反應有關 (Munitz 等人，Allergy 59: 268-275, 2004; Adamko 等人，Allergy 60: 13-22, 2005; Oldhoff 等人，Allergy 60: 693-696, 2005)。其他實例包括癌症 (例如，神經膠質母細胞瘤 (如多形性神經膠質母細胞瘤) 及非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphoma，NHL))、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、炎症性腸病、纖維化 (例如，肺纖維化 (例如，特發性肺纖維化 (IPF) 和繼發於肝硬化的肺纖維化))、及 COPD。
感染的實例包括蠕蟲感染 (例如線蟲感染，諸如小鼠的鼠鞭蟲 (Trichuris muris ) 感染，其為用於人類寄生蟲毛首鞭蟲 (Trichuris trichiura ) 感染的模型)、原蟲感染 (例如利什曼原蟲大型亞種感染 (Leishmania major infection)) 和、及病毒感染 (例如呼吸道融合細胞病毒感染和流感病毒感染)。
疼痛的實例包括炎性疼痛、感覺過敏 (例如，機械性痛覺過敏)、異常性疼痛、及痛覺過敏 (例如，皮膚和關節痛覺過敏，其可以是或不是抗原誘導的)。
中樞神經系統病症的實例包括蛛網膜下腔出血、中樞神經系統炎性疾病、神經退行性疾病 (例如阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)，實驗性自身免疫性腦脊髓炎、多發性硬化症、帕金森氏症、亨廷頓氏症 (Huntington’s disease))、雙極性障礙、及中樞神經系統感染 (例如，病毒感染)。
實性瘤的實例包括結腸、乳腺、前列腺、肺、腎、肝、胰腺、卵巢、頭和頸、口腔、胃、十二指腸、小腸、大腸、胃腸道、肛門、膽囊、唇、鼻咽、皮膚、子宮、男性生殖器官、泌尿器官、膀胱、及皮膚的腫瘤。非上皮起源的實性瘤包括肉瘤、腦腫瘤、及骨腫瘤。
上述所列並非全部包含的，並且本領域技術人員將可理解疾病或病症可屬於各種類別。例如，在一些情況下，氣喘可被分類為炎性疾病和免疫病症，並且被一些臨床醫生認為是自體免疫性疾病。
「IL-33 軸結合拮抗劑」是指抑制 IL-33 軸結合伙伴與其一個或多個結合伙伴相互作用的分子。如本文所使用，IL-33 軸結合拮抗劑包括 IL-33 結合拮抗劑、ST2 結合拮抗劑、及 IL1RAcP 結合拮抗劑。例示性的 IL-33 軸結合拮抗劑包括抗 IL-33 抗體及其抗原結合片段 (例如，抗 IL-33 抗體，例如 ANB-020 (AnaptysBio，Inc.) 或 US10093730、EP1725261、US8187596、WO2011031600、WO2014164959、WO2015099175 或 WO2015106080 中所描述的任何抗體，其各自以引用方式以其全部內容併入本文)；結合 IL-33 及/或其受體 (ST2 及/或 IL-1RAcP) 並阻斷配體-受體相互作用的多肽 (例如 ST2-Fc 蛋白，例如 WO 2014/152195 中所描述者，其以引用方式以其全部內容併入本文；免疫黏附素、肽抗體和可溶性 ST2 或其衍生物)；抗 IL-33 受體抗體 (例如抗 ST2 抗體，例如 AMG-282 (Amgen) 或 STLM15 (Janssen) 或 WO 2013/173761 和 WO 2013/165894 中所述的任何抗 ST2 抗體，其以引用方式以其全部內容併入本文)；或 ST2-Fc 蛋白，例如敘述於 WO 2013/173761；WO 2013/165894；或 WO 2014/152195 中所描述者，其各自以引用方式以其全部內容併入本文；和 IL-33 受體拮抗劑，例如小分子抑制劑，與 IL-33 結合的適體、及在嚴格條件下與 IL-33 軸核酸序列雜交的核酸 (例如短干擾 RNA (siRNA) 或常間回文重複序列叢集 RNA (CRISPR-RNA 或 crRNA)，包括具有 crRNA 和 tracrRNA 序列的單一引導 RNA (sgRNA)，如敘述於 Mali 等人，(Science .339: 823-26, 2013)，其以引用方式以其全部內容併入本文)。
如本文所用，除非另有說明，否則「在 Th2 細胞上表現之化學吸引因數受體-同源分子 (CRTH2)」是指來自任何脊椎動物來源 (包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)) 的任何天然 CRTH2。CRTH2 亦稱為 G 蛋白偶聯受體 44 (GPR44)，分化簇 294 (CD294)，DL1R、及 DP2。術語涵蓋「全長」未經加工的 CRTH2 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 CRTH2。例示性人類 CRTH2 的胺基酸序列可見於例如 UniProt 登錄號 Q9Y5Y4。
術語「CRTH2 結合拮抗劑」是指一種減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 CRTH2 與其一種或多種結合伙伴 (例如 前列腺素 D2 ) 之交互作用引起的訊息轉導的分子。本領域已知的例示性 CRTH2 結合拮抗劑包括 AMG-853、AP768、AP-761、MLN6095、及 ACT129968。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「介白素-5 (IL-5)」 是指來自任何脊椎動物來源之任何天然 IL-5，該脊椎動物包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)。術語涵蓋「全長」未經加工的 IL-5 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 IL-5。該術語亦涵蓋天然生成之 IL-5 變異體，例如剪接變異體或對偶基因變異體。例示性 IL-5 之胺基酸序列可見於例如 UniProtKB 登錄號 P05113。
術語「IL-5 結合拮抗劑」是指一種減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 IL-5 與其一種或多種結合伙伴，例如 IL-5 受體，α (IL5RA ) 之交互作用引起的訊息轉導的分子。可用於本文所揭示之方法的例示性 IL-5 結合拮抗劑包括例如抗 IL-5 抗體 (例如美泊利單抗 (mepolizumab) 和瑞利珠單抗 (reslizumab)) 和抗 IL-5R 抗體。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「介白素-13 (IL-13)」 是指來自任何脊椎動物來源之任何天然 IL-13，該脊椎動物包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)。IL-13 是許多細胞類型分泌的細胞因子，包括第 2 型 輔助 T (Th2) 細胞。術語涵蓋「全長」未經加工的 IL-13 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 IL-13。例示性人類 IL-13 的胺基酸序列可見於例如 UniProt 登錄號 P35225。
術語「IL-13 結合拮抗劑」是指一種減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 IL-13 與其一種或多種結合伙伴 (例如 IL-4 受體 α (IL4Rα)，IL-13 受體 α1 (IL13RA1) 及 IL-13 受體 α2 (IL13RA2)) 之交互作用引起的訊息轉導的分子。IL-13 結合拮抗劑包括抗 IL-13 抗體，例如利比奇珠單抗 (lebrikizumab)、228B/C-1、228A-4、227-26、及 227-43 (例如，參見美國專利號 7,674,459；8,067,199；8,088,618； 8,318,160；和 8,734,797)。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「介白素-17 (IL-17)」是指來自任何脊椎動物來源之任何天然 IL-17，該脊椎動物包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)，且包括家族成員 IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、及 IL-17F。術語涵蓋「全長」未經加工的 IL-17 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 IL-17。例示性人類 IL-17A 的胺基酸序列可見於例如 UniProt 登錄號 Q16552。例示性人類 IL-17B 的胺基酸序列可見於例如 UniProt 登錄號 Q9UHF5。例示性人類 IL-17C 的胺基酸序列可見於例如 UniProt 登錄號 Q9P0M4。例示性人類 IL-17D 的胺基酸序列可見於例如 UniProt 登錄號 Q8TAD2。例示性人類 IL-17E 的胺基酸序列可見於例如 UniProt 登錄號 Q9H293。例示性人類 IL-17F 的胺基酸序列可見於例如 UniProt 登錄號 Q96PD4。
術語「IL-17 結合拮抗劑」是指一種減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 IL-17 與其一種或多種結合伙伴 (例如介白素-17 受體 (IL-17R) 家庭成員蛋白介白素-17 受體 A (IL17RA)、介白素-17 受體 B (IL17RB)、介白素-17 受體 C (IL17RC)、介白素-17 受體 D (IL17RD)、介白素-17 受體 E (IL17RE)、及介白素-17 受體 E 樣 (IL17REL)) 之交互作用引起的訊息轉導的分子。例示性的 IL-17 結合拮抗劑包括，例如，抗 IL-17 抗體 (例如依克珠單抗 (ixekizumab) (LY2439821) 和抗 IL-17R 抗體 (例如布羅達單抗 (brodalumab) (AMG-827))。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「詹納斯激酶 1 (Janus kinase 1，JAK1)」是指來自任何脊椎動物來源之任何天然 JAK1，該脊椎動物包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)。術語涵蓋「全長」未經加工的 JAK1 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 JAK1。該術語亦涵蓋天然生成之 JAK1 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。例示性 JAK1 之胺基酸序列可見於例如 UniProtKB 登錄號 P23458。
如本文所使用，術語「JAK1 拮抗劑」是指抑制或降低 JAK1 之生物活性之化合物或藥劑。例示性的 JAK1 拮抗劑包括小分子抑制劑 (例如 魯索替尼 (ruxolitinib)、GLPG0634、及 GSK2586184)。
術語「ST2 結合拮抗劑」是指抑制 ST2 與 IL-33、IL1RAcP 及/或第二 ST2 分子之交互作用的分子。ST2 結合拮抗劑可為蛋白，例如包含 IL-33 結合域 (例如，ST2 或 IL1RAcP 蛋白之全部或一部分) 及多聚化域 (例如，免疫球蛋白之 Fc 部分，例如，選自同型 lgG1、lgG2、lgG3 及 lgG4 以及各同型組內之任何同種異型之 IgG 的 Fc 域) 之「ST2-Fc 蛋白」，該 IL-33 結合域及多聚化域直接或經由連接子 (例如，絲胺酸-甘胺酸 (SG) 連接子、甘胺酸-甘胺酸 (GG) 連接子或其變異體 (例如，SGG、GGS、SGS 或 GSG 連接子)) 彼此連接；且包括但不限於敘述於 WO 2013/173761、WO 2013/165894 及 WO 2014/152195 中之 ST2-Fc 蛋白及其變異體，其各自以引用方式以其全部內容併入本文。在一些實施例中，ST2 結合拮抗劑可為抗 ST2 抗體，例如 AMG-282 (Amgen) 或 STLM15 (Janssen) 或敘述於 WO 2013/173761 及 WO 2013/165894 中的任何抗 ST2 抗體。
如本文所使用，除非另有說明，否則「類胰蛋白酶 β」是指來自任何脊椎動物來源 (包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)) 的任何天然類胰蛋白酶 β。如本文所使用，該術語涵蓋類胰蛋白酶 β-1 (由TPSAB1 基因編碼，該基因亦編碼類胰蛋白酶 α-1) 及類胰蛋白酶 β-2 (由TPSB2 基因編碼)。該術語涵蓋「全長」未經加工的類胰蛋白酶-β 以及由在細胞中加工所產生的任何形式之類胰蛋白酶-β。例示性的人類類胰蛋白酶 β-2 之胺基酸序列可見於例如 UniProtKB 登錄號 P20231。
如本文所使用之術語「類胰蛋白酶-β 拮抗劑」是指抑制或降低類胰蛋白酶 β 之生物活性的化合物或藥劑。
如本文所用，除非另有說明，否則「因子 D」是指來自任何脊椎動物來源 (包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)) 的任何天然因子 D。因子 D 也稱為 C3 前活化因子轉化酶，備解素因子 D 酯酶，因子 D (補體)，補體因子 D、CFD、及脂肪酶。術語涵蓋「全長」未經加工的因子 D 以及在細胞中加工所產生的任何形式之因子 D。例示性人類 TIGIT 之胺基酸序列可參見 UniProt 登錄號 P00746。
如本文所使用之術語「因子 D 結合拮抗劑」是指抑制或降低因子 D 之生物活性的化合物或藥劑。例示性的因子 D 結合拮抗劑包括，例如，小分子抑制劑及抗因子 D 抗體，例如，描述於 WO 2007/056227、WO 01/70818 及/或 US 2002/0081293 中之任何抗因子 D 抗體，其各自以引用方式以其全部內容併入本文。在一些實施例中，抗因子 D 抗體為或衍生自單株抗體 166-32，其藉由 ATCC 寄存且指定 HB 12476 之融合瘤產生。
除非另外指示，否則如本文所使用之術語「高溫需要 A 絲胺酸肽酶 1」或「HtrA1」是指來自任何脊椎動物來源 (包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如，人類) 及囓齒類動物 (例如小鼠及大鼠)) 的任何天然 HtrA1。HtrA1 在技術中亦已知為 HtrA 絲胺酸肽酶 1、L56、及絲胺酸蛋白酶 11。術語涵蓋「全長」未經加工的 HtrA1 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 HtrA1。該術語亦涵蓋天然生成之 HtrA1 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。例示性人類 HtrA1 的胺基酸序列可見於例如 UniProt 登錄號 Q92743。
如本文所使用之術語「HtrA1 結合拮抗劑」涉及抑制或降低 HtrA1 之生物活性的化合物或藥劑。例示性的 HtrA1 結合拮抗劑包括，例如，小分子抑制劑及抗 HtrA1 抗體，例如，於 US10421822 或 US9738727 中描述之任何抗 HtrA1 抗體，其以引用方式以其全部內容併入本文。
術語「血管內皮生長因子」或「VEGF」是指血管內皮生長因子蛋白 A，如由 Swiss Prot 登錄號 P15692 例示。術語「VEGF」涵蓋具有由 Swiss Prot 登錄號 P15692 例示之胺基酸序列的蛋白以及其同源物與同功型。術語「VEGF」亦涵蓋已知之同功型，例如，VEGF 之剪接同功型，例如，VEGF111 、VEGF121 、VEGF145 、VEGF165 、VEGF189 、及 VEGF206 ，連同其天然存在之對偶基因及加工形式，包括藉由 VEGF165 之胞漿素裂解產生之 110 個胺基酸的人類血管內皮生長因子，如描述於 FerraraMol. Biol. Cell. 21:687 (2010), Leung 等人，Science , 246:1306 (1989)，及 Houck 等人，Mol. Endocrin. , 5:1806 (1991) 中。術語「VEGF」亦指來自非人類物種 (例如小鼠、大鼠或靈長類動物) 之 VEGF。有時來自特定物種之 VEGF 由例如 hVEGF (用於人類 VEGF)、mVEGF (用於鼠類 VEGF) 等術語指示。術語「VEGF」亦用於指包含 165 個胺基酸之人類血管內皮生長因子之胺基酸 8 至 109 或 1 至 109 的多肽的截短形式。在本案中，可藉由例如「VEGF109 」、「VEGF (8-109)」、「VEGF (1-109)」或「VEGF165 」來識別對任何此等形式的 VEGF 的引用。用於「截短」的天然 VEGF 之胺基酸位置如天然 VEGF 序列中所指示進行編號。例如，截短的天然 VEGF 中之胺基酸位置 17 (甲硫胺酸) 亦為天然 VEGF 中之位置 17 (甲硫胺酸)。截短的天然 VEGF 對於 KDR 及 Flt-1 受體具有相當於天然 VEGF 之結合親和力。如本文所使用之術語「VEGF 變異體」是指 VEGF 多肽，其在天然 VEGF 序列中包含一個或多個胺基酸突變。視情況，該一個或多個胺基酸突變包括胺基酸取代。出於本文所述 VEGF 變異體之簡寫名稱的目的，應注意的是，數字涉及順著推定的天然 VEGF 之胺基酸序列的胺基酸殘基位置 (提供於 Leung et al.，同上 及 Houck et al.，同上 )。除非另外指出，否則如本文所使用之術語「VEGF」是指 VEGF-A。
如本文所使用之術語「VEGF 拮抗劑」是指能夠結合 VEGF，降低 VEGF 表現水平，或中和、阻斷、抑制、阻止、降低或干擾 VEGF 生物活性的分子，該 VEGF 生物活性包括但不限於，VEGF 結合一種或多種 VEGF 受體、VEGF 信號傳導及 VEGF 介導之血管生成及內皮細胞存活或增殖。例如，能夠中和、阻斷、抑制、阻止、降低或干擾 VEGF 生物活性的分子能夠藉由結合一種或多種 VEGF 受體 (VEGFR) (例如，VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、膜結合 VEGF 受體 (mbVEGFR) 或可溶性 VEGF 受體 (sVEGFR)) 來發揮其作用。用於本文所揭示之方法中的 VEGF 拮抗劑包括特異性結合 VEGF 的多肽、抗 VEGF 抗體及其抗原結合片段、特異性結合 VEGF 從而隔絕其與一種或多種受體結合之受體分子及衍生物、融合蛋白 (例如，VEGF-Trap (Regeneron)) 及 VEGF121 -白樹毒素 (Peregrine)。VEGF 拮抗劑亦包括 VEGF 多肽之拮抗劑變異體，與編碼 VEGF 多肽之核酸分子的至少一個片段互補的反義核苷鹼基寡聚物；與編碼 VEGF 多肽之核酸分子的至少一個片段互補的小 RNA；靶向 VEGF 之核糖核酸酵素；針對 VEGF 之肽體；及 VEGF 適體。VEGF 拮抗劑亦包括結合 VEGFR 之多肽、抗 VEGFR 抗體及其抗原結合片段、及結合 VEGFR 從而阻斷、抑制、阻止、降低或干擾 VEGF 生物活性 (例如，VEGF 信號傳導) 的衍生物，或融合蛋白。VEGF 拮抗劑亦包括結合 VEGF 或 VEGFR 且能夠阻斷、抑制、阻止、降低或干擾 VEGF 生物活性之非肽小分子。因此，術語「VEGF 活性」具體地包括 VEGF 之 VEGF 介導之生物活性。在某些實施例中，VEGF 拮抗劑將 VEGF 之表現水平或生物活性降低或抑制至少 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90% 或以上。在一些實施例中，藉由 VEGF 特異性拮抗劑抑制之 VEGF 為 VEGF (8-109)、VEGF (1-109)、或 VEGF165 。
如本文所使用，VEGF 拮抗劑可包括但不限於，抗 VEGFR2 抗體及相關分子 (例如，雷莫蘆單抗 (ramucirumab)、他尼比魯單抗 (tanibirumab)、阿柏西普 (aflibercept))；抗 VEGFR1 抗體及相關分子 (例如，伊克蘆庫單抗 (icrucumab)、阿柏西普 (VEGF Trap-Eye；EYLEA®) 及 ziv-阿柏西普 (VEGF Trap；ZALTRAP®))；雙特異性 VEGF 抗體 (例如，MP-0250、伐努賽珠單抗 (vanucizumab) (VEGF-ANG2) 及揭示於 US 2001/0236388 中之雙特異性抗體)；包括抗 VEGF、抗 VEGFR1 及抗 VEGFR2 臂中之兩者的組合的雙特異性抗體；抗 VEGF 抗體 (例如，貝伐單抗 (bevacizumab)、賽伐珠單抗 (sevacizumab) 及雷珠單抗 (ranibizumab))；及非肽小分子 VEGF 拮抗劑 (例如，帕唑帕尼 (pazopanib)、阿西替尼 (axitinib)、凡德他尼 (vandetanib)、癌瑞格 (stivarga)、卡博替尼 (cabozantinib)、樂伐替尼 (lenvatinib)、尼達尼布 (nintedanib)、奧蘭替尼 (orantinib)、替拉替尼 (telatinib)、多韋替尼 (dovitinig)、西地尼布 (cediranib)、莫特塞尼 (motesanib)、索凡替尼 (sulfatinib)、阿法替尼 (apatinib)、氟瑞替尼 (foretinib)、法米替尼 (famitinib) 及替肟紮尼 (tivozanib))。
術語「抗 VEGF 抗體」、「結合 VEGF 的抗體」及「特異性結合 VEGF 的抗體」是指能夠以足夠親和力結合 VEGF，以使得該抗體可用作靶向 VEGF 之診斷劑及/或治療劑的抗體。在一個實施例中，抗 VEGF 抗體與無關非 VEGF 蛋白之結合程度小於該抗體與 VEGF 之結合的約 10%，如例如藉由放射免疫分析 (RIA) 所量測。在某些實施例中，結合 VEGF 之抗體具有解離常數 (Kd) 為 ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或 ≤ 0.001 nM (例如，10-8 M 或更小，例如 10-8 M 至 10-13 M，例如，10-9 M 至 10-13 M)。在某些實施例中，抗 VEGF 抗體結合至 VEGF 之表位，其在來自不同物種之 VEGF 之間是保守性的。
在某些實施例中，抗 VEGF 抗體可用作治療劑以靶向且干擾其中涉及 VEGF 活性的疾病或症狀。此外，可使該抗體經受其他生物活性測定，以便例如評估其作為治療劑之有效性。此等測定為此項技術中已知的且視標靶抗原及該抗體之預期用途而定。實例包括 HUVEC 抑制分析；腫瘤細胞生長抑制測定 (例如敘述於 WO 89/06692)；抗體依賴性細胞毒性 (antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC) 及補體媒介之細胞毒性 (complement-mediated cytotoxicity，CDC) 測定 (美國專利號 5,500,362)；及促效活性或造血作用測定 (參見 WO 95/27062)。抗 VEGF 抗體通常將不會結合其他 VEGF 同源物，例如 VEGF-B 或VEGF-C，亦不會結合其他生長因子，例如 PlGF、PDGF 或 bFGF。在一個實施例中，抗 VEGF 抗體為單株抗體，其與由融合瘤 ATCC HB 10709 產生之單株抗 VEGF 抗體 A4.6.1 結合相同表位。在另一實施例中，抗 VEGF 抗體為根據 Presta 等人，(1997)Cancer Res. 57:4593-4599 產生之重組人源化抗 VEGF 單株抗體，包括但不限於已知為貝伐單抗 (BV；AVASTIN®) 之抗體。
亦已知為「rhuMAb VEGF」或「AVASTIN®」之抗 VEGF 抗體「貝伐單抗 (BV)」為根據 Presta 等人，(1997)Cancer Res. 57:4593-4599 產生之重組人源化抗 VEGF 單株抗體。其包含來自阻斷人類 VEGF 與其受體之結合之鼠類抗 hVEGF 單株抗體 A.4.6.1 的突變 IgG1 骨架區及抗原結合互補性決定區。貝伐單抗之約 93% 的胺基酸序列 (包括大部分骨架區) 衍生自人類 IgG1，且約 7% 之序列衍生自鼠類抗體 A4.6.1。貝伐單抗具有約 149,000 道爾頓之分子質量且經糖基化。貝伐單抗及其他人源化抗 VEGF 抗體進一步描述於 2005 年 2 月 26 日頒予之美國專利號 6,884,879 中，其以引用方式以其全部內容明確併入本文。額外較佳的抗體包括 G6 或 B20 系列抗體 (例如，G6-31、B20-4.1)，如描述於 PCT 申請公開號 WO 2005/012359 及 WO 2005/044853 中，其各自以引用方式以其全部內容併入本文。關於額外較佳之抗體參見美國專利號 7,060,269、6,582,959、6,703,020、6,054,297；WO98/45332；WO 96/30046；WO94/10202；EP 0666868B1；美國專利申請公開號 2006009360、20050186208、20030206899、20030190317、20030203409 及 20050112126；及 Popkov 等人，Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004)。其他較佳抗體包括結合人類 VEGF 上包含殘基 F17、M18、D19、Y21、Y25、Q89、191、K101、E103 及 C104 或可替代地包含殘基 F17、Y21、Q22、Y25、D63、183 及 Q89 之功能性表位的那些抗體。額外抗 VEGF 抗體包括描述於 PCT 申請公開號 WO 2009/155724 中之抗 VEGF 抗體。
亦稱為「Lucentis®」 或「rhuFab V2」之抗 VEGF 抗體「雷珠單抗」為人源化、親和力成熟之抗人類 VEGF Fab 片段。雷珠單抗是藉由標準重組技術方法在大腸桿菌表現載體及細菌發酵中產生。雷珠單抗未經糖基化且具有~48,000 道爾頓之分子質量。參見 WO 98/45331 及 US 2003/0190317。
「化學治療劑」為可用於治療癌症的化學化合物。化學治療劑之實例包括烷基化劑，例如噻替派 (thiotepa) 及環磷醯胺 (CYTOXAN®)；烷基磺酸鹽，例如白消安 (busulfan)、英丙舒凡 (improsulfan) 及哌泊舒凡 (piposulfan)；氮丙啶，例如苯并多巴 (benzodopa)、卡波醌 (carboquone)、美妥多巴 (meturedopa) 及烏瑞多巴 (uredopa)；伸乙基亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺 (altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；多聚乙醯 (acetogenins) (尤其布拉它辛 (bullatacin) 及布拉它辛酮 (bullatacinone))；δ-9-四氫大麻酚 (屈大麻酚 (dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙鹼；樺木酸；喜樹鹼 (包括合成類似物拓朴替康 (topotecan)(HYCAMTIN®)、CPT-11 (伊立替康 (irinotecan)，CAMPTOSAR®)、乙醯基喜樹鹼、東莨菪素 (scopolectin) 及 9-胺基喜樹鹼)；苔蘚抑素 (bryostatin)；卡利他汀 (callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新 (adozelesin)、卡摺來新 (carzelesin) 及比折來新 (bizelesin) 合成類似物)；足葉草毒素 (podophyllotoxin)；足葉草酸 (podophyllinic acid)；替尼泊苷 (teniposide)；念珠藻素 (cryptophycin) (尤其念珠藻素 1 及念珠藻素 8)；朵拉司他汀 (dolastatin)；度卡黴素 (duocarmycin) (包括合成類似物 KW-2189 及 CB1-TM1)；艾榴塞洛素 (eleutherobin)；水鬼蕉鹼 (pancratistatin)；珊瑚素 (sarcodictyin)；海綿素 (spongistatin)；氮芥類，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥 (chlomaphazine)、氯環磷醯胺 (chlorophosphamide)、雌氮芥、異環磷醯胺 (ifosfamide)、甲氮芥、氧化甲氮芥鹽酸鹽、苯丙胺酸氮芥、新恩比興 (novembichin)、苯芥膽固醇 (phenesterine)、潑尼氮芥 (prednimustine)、曲洛磷胺 (trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，例如卡莫司汀 (carmustine)、氯脲菌素 (chlorozotocin)、福莫司汀 (fotemustine)、洛莫司汀 (lomustine)、尼莫司汀 (nimustine) 及雷莫司汀 (ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素 (例如卡奇黴素 (calicheamicin)，尤其卡奇黴素 γ1I 及卡奇黴素 ωI1)(參見例如 Nicolaou 等人，Angew. Chem Intl. Ed. Engl. , 33: 183-186 (1994))；CDP323、口服 α-4 整合素抑制劑；達內黴素 (dynemicin)，包括達內黴素 A；埃斯培拉黴素 (esperamicin)；以及新制癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素 (aclacinomysins)、放線菌素 (actinomycin)、安麯黴素 (authramycin)、重氮絲胺酸 (azaserine)、爭光黴素 (bleomycins)、放線菌素 C(cactinomycin)、卡柔比星 (carabicin)、洋紅黴素 (caminomycin)、嗜癌菌素 (carzinophilin)、色黴素 (chromomycins)、放線菌素 D (dactinomycin)、道諾黴素 (daunorubicin)、阿黴素 (detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素 (包括 ADRIAMYCIN®、N-嗎啉基阿黴素、氰基 (N-嗎啉基) 阿黴素、2-吡咯啉基阿黴素、去氧阿黴素鹽酸脂質體注射液 (DOXIL®)、脂質體阿黴素 TLC D-99 (MYOCET®)、聚乙二醇化脂質體阿黴素 (CAELYX®) 及去氧阿黴素)、表柔比星 (epirubicin)、依索比星 (esorubicin)、伊達比星 (idarubicin)、麻西羅黴素 (marcellomycin)、絲裂黴素 (mitomycins) (例如絲裂黴素 C)、黴酚酸 (mycophenolic acid)、諾加黴素 (nogalamycin)、橄欖黴素 (olivomycins)、培洛黴素 (peplomycin)、泊非黴素 (porfiromycin)、嘌呤黴素 (puromycin)、三鐵阿黴素 (quelamycin)、羅多比星 (rodorubicin)、鏈黑菌素 (streptonigrin)、鏈脲黴素 (streptozocin)、殺結核菌素 (tubercidin)、烏苯美司 (ubenimex)、淨司他丁 (zinostatin)、佐柔比星 (zorubicin)；抗代謝物，例如胺甲蝶呤、吉西他濱 (gemcitabine) (GEMZAR®)、替加氟 (tegafur) (UFTORAL®)、卡培他濱 (capecitabine) (XELODA®)、埃博黴素及 5-氟尿嘧啶 (5-Fu)；康普立停 (combretastatin)；葉酸類似物，例如二甲葉酸、胺甲蝶呤、蝶羅呤 (pteropterin)、曲美沙特 (trimetrexate)；嘌呤類似物，例如氟達拉濱 (fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤 (thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如環胞苷、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟 (carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、依諾他濱 (enocitabine)、氟尿苷；雄激素，例如卡魯睪酮 (calusterone)、丙酸屈他雄酮 (dromostanolone propionate)、環硫雄醇 (epitiostanol)、美雄烷 (mepitiostane)、睪內酯；抗腎上腺抗體，例如胺魯米特 (aminoglutethimide)、米托坦 (mitotane)、曲洛司坦 (trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸；醋葡內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶 (eniluracil)；安吖啶 (amsacrine)；貝斯布希 (bestrabucil)；比生群 (bisantrene)； 依達曲沙 (edatraxate)；地磷醯胺 (defofamine)；脫羰秋水仙鹼 (demecolcine)；地吖醌 (diaziquone)；依洛尼塞 (elfomithine)；依利醋銨 (elliptinium acetate)；埃博黴素 (epothilone)；依託格魯 (etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達明 (lonidainine)；美登素類，例如美坦生及安絲菌素 (ansamitocins)；米托胍腙 (mitoguazone)；米托蒽醌 (mitoxantrone)；莫哌達醇 (mopidanmol)；硝呋旦 (nitraerine)；噴司他丁 (pentostatin)；苯來美特 (phenamet)；吡柔比星 (pirarubicin)；洛索蒽醌 (losoxantrone)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼 (procarbazine)；PSK®多糖複合物 (JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生 (razoxane)；根瘤菌素 (rhizoxin)；西索菲蘭 (sizofuran)；鍺螺胺 (spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸 (tenuazonic acid)；三亞胺醌 (triaziquone)；2,2',2'-三氯三乙胺；單端孢菌素 (尤其 T-2 毒素、黏液黴素 A (verracurin A)、漆斑菌素 A (roridin A) 及蛇形菌素 (anguidine))；尿烷 (urethan)；長春地辛 (vindesine) (ELDISINE®、FILDESIN®)；達卡巴嗪 (dacarbazine)；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇 (mitolactol)；哌泊溴烷 (pipobroman)；加西托辛 (gacytosine)；阿拉伯糖苷 (「Ara-C」)；噻替派；紫杉烷，例如太平洋紫杉醇 (TAXOL®)、紫杉醇之經白蛋白工程改造之奈米粒子調配物 (ABRAXANETM) 及多烯紫杉醇 (docetaxel) (TAXOTERE®)；苯丁酸氮芥；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲蝶昤；鉑劑，例如順鉑 (cisplatin)、奧沙利鉑 (oxaliplatin) (例如 ELOXATIN®) 及卡鉑 (carboplatin)；長春花，其防止微管蛋白聚合形成微管，包括長春花鹼 (VELBAN®)、長春新鹼 (ONCOVIN®)、去乙醯長春醯胺 (ELDISINE®、FILDESIN®) 及長春瑞濱 (vinorelbine) (NAVELBINE®)；依託泊苷 (etoposide) (Vp-16)；異環磷醯胺 (ifosfamide)；米托蒽醌 (mitoxantrone)；甲醯四氫葉酸；諾消靈 (novantrone)；依達曲沙；道諾黴素；胺基蝶呤；伊班膦酸鹽 (ibandronate)；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸 (DMFO)；類視黃素，例如視黃酸，包括蓓薩羅丁 (bexarotene) (TARGRETIN®)；二膦酸鹽，例如氯膦酸鹽 (例如 BONEFOS® 或 OSTAC®)、依替膦酸鹽 (etidronate)(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸 (zoledronic acid)/唑來膦酸鹽 (zoledronate) (ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽 (alendronate) (FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽 (pamidronate) (AREDIA®)、替魯膦酸鹽 (tiludronate) (SKELID®) 或利塞膦酸鹽 (risedronate) (ACTONEL®)；曲沙他濱 (1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，尤其在異常細胞增殖中所牽涉之信號傳導路徑中抑制基因表現之彼等反義寡核苷酸，例如，例如 PKC-α、Raf、H-Ras 及表皮生長因子受體 (EGF-R) (例如埃羅替尼 (erlotinib) (TARCEVATM))；及減輕細胞增殖之 VEGF-A；疫苗，例如 THERATOPE® 疫苗及基因療法疫苗，例如 ALLOVECTIN® 疫苗、LEUVECTIN® 疫苗及 VAXID® 疫苗；拓撲異構酶1抑制劑(例如 LURTOTECAN®)；rmRH (例如 ABARELIX®)；BAY439006 (索拉非尼 (sorafenib)；Bayer)；SU-11248 (舒尼替尼 (sunitinib)，SUTENT®，Pfizer)；哌立福辛 (perifosine)、COX-2 抑制劑 (例如塞來昔布或依託考昔)、蛋白體抑制劑 (例如 PS341)；硼替佐米 (bortezomib) (VELCADE®)；CCI-779；替吡法尼 (tipifarnib) (R11577)；奧拉非尼、ABT510；Bcl-2 抑制劑，例如奧利默森鈉 (oblimersen sodium) (GENASENSE®)；匹生群 (pixantrone)；EGFR抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑；絲胺酸-蘇胺酸激酶抑制劑，例如雷帕黴素 (西羅莫司，RAPAMUNE®)；法尼基轉移酶抑制劑，例如洛那法尼 (lonafarnib) (SCH 6636, SARASAR™ )；及上述任一者之醫藥上可接受之鹽類、酸或衍生物；以及上述中兩者或更多者之組合，例如 CHOP，即環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及氫化潑尼松之組合療法之縮寫；及 FOLFOX，即奧沙利鉑 (ELOXATIN™ ) 與 5-FU 及甲醯四氫葉酸組合之治療方案之縮寫，及上述任一者之醫藥上可接受之鹽類、酸或衍生物；以及上述中兩者或更多者之組合。
本文所定義之化學治療劑包括「抗激素劑」或「內分泌治療劑」，其作用在於調節、減少、阻斷或抑制促進癌症生長之激素的作用。其可為激素自身，包括但不限於：具有混合之激動劑/拮抗劑特性之抗雌激素，包括他莫西芬 (NOLVADEX®)、4-羥基他莫西芬、托瑞米芬 (FARESTON®)、艾多昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬 (EVISTA®)、曲沃昔芬、克沃昔芬 (keoxifene)，及選擇性雌激素受體調節劑 (SERM) 例如 SERM3；無激動劑特性之純抗雌激素，例如氟維司群 (FASLODEX®) 及 EM800 (此等藥劑可阻斷雌激素受體 (ER) 二聚化、抑制 DNA 結合、增加 ER 轉換及/或遏制ER水準)；芳香酶抑制劑，包括類固醇芳香酶抑制劑，例如福美司坦及依西美坦 (AROMASIN®)， 及非類固醇芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑 (ARIMIDEX®)、來曲唑 (FEMARA®) 及胺魯米特，及其他芳香酶抑制劑，包括伏氯唑 (RIVISOR®)、醋酸甲地孕酮(MEGASE®)、法倔唑及 4(5)-咪唑；黃體化激素釋放激素促效劑，包括亮丙瑞林 (LUPRON® 及 ELIGARD®)、歌舍瑞林、布舍瑞林及曲普瑞林 (tripterelin)；性類固醇，包括孕酮，諸如醋酸甲地孕酮及醋酸甲羥孕酮，雌激素，諸如己烯雌酚及普雷馬林 (premarin)，及雄激素/類視色素，諸如氟羥甲基睪酮、全反視黃酸及芬維 A 胺；奧那斯酮；抗黃體酮；雌激素受體下調劑 (ERD)；抗雄激素，例如氟他胺、尼魯米特及比卡魯胺；及上述任一者之醫藥上可接受之鹽類、酸或衍生物；以及上述兩者或更多者之組合。
如本文所使用之術語「細胞毒性劑」是指抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞的物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素 (例如，At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 和 Lu 的放射性同位素)；化學治療劑或藥物 (例如，胺甲喋呤、阿黴素、長春花屬生物鹼 (長春新鹼、長春鹼、依托泊苷 (etoposide))，多柔比星 (doxorubicin)、黴法蘭、絲裂黴素 C、氯芥苯丁酸、道諾黴素或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如核酸酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，包括其片段及/或變異體；以及下文所揭示之各種抗腫瘤或抗癌劑。
當在本申請中使用時，「生長抑制劑」是指在體外或體內抑制細胞生長的化合物或組成物。因此，生長抑制劑可為顯著降低 S 期細胞之百分比的生長抑制劑。生長抑制劑之實例包括阻斷細胞週期進展 (在除 S 期以外處) 之藥劑，例如誘導 G1 停滯及 M 期停滯的藥劑。典型 M 期阻滯劑包括長春花類 (vincas) (長春新鹼和長春鹼)、紫杉烷類及拓撲異構酶 II 抑制劑，例如多柔比星、表柔比星 (epirubicin)、道諾黴素 (daunorubicin)、依托泊苷 (etoposide) 及博來黴素 (bleomycin)。阻滯 G1 的那些藥劑亦會深入至 S 期阻滯中，例如 DNA 烷化劑，例如他莫昔芬 (tamoxifen)、強體松 (prednisone)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、甲基二(氯乙基)胺、順鉑、胺甲喋呤 (methotrexate)、5-氟尿嘧啶及 ara-C，更多資訊可見於 Mendelsohn 等人，eds.,The Molecular Basis of Cancer , Chapter 1，標題為 「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」，Murakami 等人，(W.B.Saunders, Philadelphia, 1995)，例如，第 13 頁。紫杉烷類 (紫杉醇和多西紫杉醇) 都是抗癌藥，均來源於紫杉。衍生自歐洲紫杉之多烯紫杉醇 (TAXOTERE®) 為太平洋紫杉醇 (TAXOL®) 之半合成類似物。紫杉醇和多西紫杉醇促進微管蛋白二聚體的微管組裝，並藉由防止解聚作用穩定微管，從而抑制細胞的有絲分裂。
「分離的核酸」是指已經與其天然環境的組分分離的核酸分子。分離的核酸包括通常包含核酸分子之細胞中所含之核酸分子，但是核酸分子存在於染色體外或與自然染色體位置不同之染色體位置。
術語「控制序列」是指在特定宿主生物中表現可操作地連接的編碼序列所必需的 DNA 序列。適用於原核生物的控制序列例如包括啟動子，任選的操縱子序列，及核糖體結合位點。已知真核細胞利用啟動子、聚腺苷酸化信號和增強子。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞系」和「宿主細胞培養物」可互換使用，是指已向其中引入外源性核酸的細胞，包括此等細胞的子代細胞。宿主細胞包括「轉形體」和「轉型細胞」，其包括原代轉型細胞及由其衍生的子代細胞，而與傳代次數無關。子代細胞之核酸含量可能與親代細胞不完全相同，但可能含有突變。本文中包括具有與原始轉形細胞中篩選或選擇的功能或生物學活性相同的功能或生物學活性的突變子代細胞。宿主細胞可以是「分離的宿主細胞」，其是指已經與其天然環境的組分分離的宿主細胞。
當核酸與另一核酸序列處於功能關係時，核酸經「可操作地連接」。例如，如果前序列或分泌型前導序列的 DNA 表現為參與多肽分泌的前蛋白，則該序列可操作地連接至該多肽的 DNA；如果啟動子或增強子影響序列的轉錄，則其可操作地連接至編碼序列；如果核糖體結合位點被定位以便於翻譯，則其可操作地連接至編碼序列。通常，「可操作地連接」意指被連接的 DNA 序列是連續的，並且，在分泌型前導序列的情況下，是連續的並處於閱讀階段。但是，增強子不必是連續的。藉由在方便的限制性位點連接來完成連接。如果不存在此等位元點，則根據常規實踐使用合成的寡核苷酸銜接子或連接子。
在本文中所鑑定的有關多肽序列之「胺基酸殘基同一性百分比 (%)」，是定義為候選序列中胺基酸殘基與比較的多肽中之胺基酸殘基相同之百分比，在比對序列並引入間隙後 (如有必要)，可達到最大的序列同一性百分比，並且不考慮將任何保守取代作為序列同一性之一部分。為確定胺基酸序列同一性百分比之目的之比對可透過本領域中技術範圍內之各種方式完成，例如，使用公眾可取得的電腦軟體，諸如 BLAST、BLAST-2、ALIGN、或 Megalign (DNASTAR) 軟體。本領域之技術人員可確定用於測量比對之合適參數，包括在所比較之序列全長上實現最大比對所需之任何演算法。然而，出於本文的目的，使用序列比較電腦程式 ALIGN-2 產生 % 胺基酸序列同一性。ALIGN-2 序列比較電腦程式由 Genentech，Inc. 編寫，原始碼已與用戶文件一起歸檔在 U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559，並經註冊於美國版權註冊號 TXU510087。ALIGN-2 程式可透過 Genentech, Inc., South San Francisco, California 公眾可取得。ALIGN-2 程式應編譯為在 UNIX 操作系統 (較佳為數位 UNIX V4.0D) 上使用。 所有序列比較參數均由 ALIGN-2 程式設置，並且沒有變化。
在使用 ALIGN-2 進行胺基酸序列比較的情況下，既定胺基酸序列 A 對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 的 % 胺基酸序列同一性（其視情況表述為既定胺基酸序列 A，其對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 具有或包含一定 % 的胺基酸序列同一性）計算如下： 100 乘以分數 X/Y 其中 X 是序列比對程式 ALIGN-2 在 A 與 B 程式比對中評分為同一匹配的胺基酸殘基數，Y 是 B 中胺基酸殘基的總數。應當理解的是，在胺基酸序列 A 的長度不等於胺基酸序列 B 的長度的情況下，A 與 B 的 % 胺基酸序列同一性將不等於 B 與 A 的 % 胺基酸序列同一性。除非另有特別說明，否則如前一段所述，使用 ALIGN-2 電腦程式獲得本文使用的所有 % 胺基酸序列同一值。
除非另有說明，否則本文所述之胺基酸序列是連續的胺基酸序列。
術語「包裝插頁」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、投予途徑、聯合治療、禁忌症及/或警告等資訊。
術語「醫藥組成物」是指以下製劑：其呈允許其中所含之活性成分之生物活性有效之形式，且不含對將投予調配物之受試者具有不可接受毒性之額外組分。
「醫藥上可接受之載劑」是指醫藥調配物中除對受試者無毒之活性成分以外的成分。 醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
如本申請案中所用之術語「前藥」是指醫藥活性物質之前驅體或衍生物形式，其相較於母體藥物對腫瘤細胞具有較低細胞毒性且能夠酶促活化或轉化成活性較高之母體形式。參見，例如 Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy”Biochemical Society Transactions , 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) 及 Stella 等人， “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,”Directed Drug Delivery , Borchardt 等人 (編輯)，pp. 247-267, Humana Press (1985)。本發明之前藥包括但不限於含磷酸鹽前藥、含硫代磷酸鹽前藥、含硫酸鹽前藥、含肽前藥、D-胺基酸修飾之前藥、糖基化前藥、含 β-內醯胺前藥、含視情況經取代之苯氧基乙醯胺前藥或含視情況經取代之苯基乙醯胺前藥、5-氟胞嘧啶及可轉化成活性較高之無細胞毒性之藥物之其他 5-氟尿苷前藥。可衍生化成用於本發明中之前藥形式的細胞毒性藥物之實例包括但不限於上述之化學治療劑。
「降低或抑制」意指引起總體減少的能力，較佳為 20% 或更大、更佳為 50% 或更大、最佳為 75%、85%、90%、95% 或更大。降低或抑制可指所治療病症之症狀、轉移之存在或尺寸、原發性腫瘤之尺寸。
「受試者」為脊椎動物，較佳地為哺乳動物，更佳地為人類。哺乳動物包括但不限於農場動物 (例如母牛及綿羊)、運動動物、寵物 (例如貓、狗及馬)、靈長類動物 (例如，人類及非人類靈長類動物，例如猴) 及囓齒類動物 (例如小鼠及大鼠)。
術語「治療有效量」是指用於在受試者治療疾病或病症之化合物 (例如，本文所提供之抗 IL-33 抗體 (包括抗體片段，例如 Fab 片段) 或編碼所提供之抗 IL-33 抗體的核酸) 或組成物 (例如醫藥組成物，例如包含本文所提供之抗 IL-33 抗體的醫藥組成物) 的量。在 IL-33 介導之病症之情形下，治療有效量之抗體或抗體片段 (例如，抗 IL-33 抗體，包括結合 IL-33 及第二生物分子 (例如，IL-13) 之雙特異性抗 IL-33 抗體，例如雙特異性抗 IL-33/抗 IL-13 抗體) 可改善或治療疾病，或預防、減輕、改善或治療與該疾病相關之症狀。在增生性疾病 (例如，實性瘤) 之情形下，治療有效量之抗體或抗體片段可減少癌細胞之數目；降低原發性腫瘤尺寸；抑制 (亦即在某種程度上減慢且較佳地停止) 癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制 (亦即在某種程度上減慢且較佳地停止) 腫瘤轉移；在某種程度上抑制腫瘤生長；及/或在某種程度上減輕與病症相關之一種或多種症狀。在抗體或抗體片段可預防生長及/或殺死現有癌細胞之程度上，其可為細胞抑制性的及/或細胞毒性的。對於癌症療法，可例如藉由評估存活持續時間、疾病進展時間 (TTP)、無疾病存活持續時間 (DFS)、無進展存活持續時間 (PFS)、反應率 (RR)、反應持續時間及/或生活品質來測量活體內 功效。
如本文所使用之「治療 (treatment)」（及其語法變體，諸如「治療 (treat)」或「治療 (treating)」），是指試圖改變受治療受試者之疾病自然病程的臨床干預，並且可進行預防或在臨床病理過程中執行。期望之治療效果包括但不限於預防疾病之發生或複發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、預防轉移、降低疾病進展之速度、改善或減輕疾病狀態、緩解或改善預後。在一些實施例中，本文所揭示之之抗體用於延遲疾病之發展或減慢疾病之進展。如果例如在接受氣喘療法後，患者顯示可觀察到和/或可測量到的下列的一或多者的減少或消失，則患者可為經成功地"治療"氣喘：復發性喘鳴、咳嗽、呼吸困難、胸悶、夜間出現或加重的症狀、由冷空氣、運動或接觸過敏原所引發的症狀。
如本文所使用，術語「腫瘤」是指所有贅生性細胞的生長和增殖，無論為惡性與良性，及所有癌前及癌性細胞和組織。
如本文所使用，術語「載體」欲指能夠轉運已連接之另一核酸之核酸分子。一種類型之載體為「質體」，其是指其中可接合額外 DNA 區段之環狀雙股 DNA 環。另一類型之載體為噬菌體載體。另一類型之載體為病毒載體，其中額外的 DNA 區段可接合至病毒基因組中。某些載體能夠在引入他們的宿主細胞 (例如具有細菌複製起始點的細菌載體，及附加型哺乳動物載體) 中自主複製。其他載體 (例如非附加型哺乳動物載體) 在引入宿主細胞中時可整合至宿主細胞基因組中，並藉此與宿主基因組一起複製。此外，某些載體能夠引導與其可操作地連接之基因的表現。此等載體在本文中稱為「重組表現載體」 (或簡稱為「重組載體」或「表現載體」)。一般而言，用於在重組 DNA 技術中的表現載體經常呈質體形式。在本說明書中，「質體」及「載體」可互換使用。
如本文所使用，術語「濁度」是指由於懸浮的不溶性顆粒而引起的液體的模糊不清或渾濁。濁度可藉由例如使用分光光度計測量液體樣品的光學密度 (OD) 來評估。
如本文所使用，術語「黏度」是指流體在給定速率時抗變形的量度。動態黏度的 SI 單位是帕-秒 (Pa·s)，但通常亦表示為厘泊 (cP)，其等於一毫帕-秒 (mPa·s)。
Ⅱ . 組成物及方法
在一方面，本發明至少部分基於結合 IL-33 的改良抗體。與現有的抗 IL-33 抗體相比，本文所提供之抗體具有不可預期的有利特性，包括高穩定性 (包括在化學和光緊迫條件下) 及降低的氧化作用。例如，本文所揭示之抗體可在因氧化而導致穩定性降低的 CDR-H3 中缺少色胺酸殘基。此外，本文所提供之抗體亦以高親和力和抑制活性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 (cyno) IL-33，例如分別使用表面電漿共振 (SPR) 和基於細胞的阻斷測定 (例如，使用 HEK-BLUE™ 細胞)。此外，本文所提供之抗體在高蛋白濃度和高溶解度下具有低黏度。本文所揭示之抗體可用於例如治療 IL-33 介導之疾病。上述不可預期的有利特性 (包括伴隨著降低的氧化性而改善的穩定性、高溶解度、以及在高濃度下以低黏度調配的能力) 在眼部投予的情況下特別有利，例如用於治療眼部病症 (例如 AMD (例如 GA))。例如，在 GA 的情況下，不希望受到任何理論的束縛，例如藉由限制炎性單核吞噬細胞的湧入，對眼中 IL-33 信號傳導的靶向抑制可保護 GA 病變周圍區域中的感光細胞和 RPE。
A. 例示性抗 IL-33 抗體
在一個實例中，本文提供了一種抗 IL-33 抗體，其包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個 CDR，該 CDR 選自：(a) CDR-H1，其包含胺基酸序列 NYWMT (SEQ ID NO: 1)；(b) CDR-H2，其包含胺基酸序列 SITYTGGGTYYPDSVKG (SEQ ID NO: 2)；(c) CDR-H3，其包含胺基酸序列 ANYYYNTYGGFPY (SEQ ID NO: 3)； (d) CDR-L1，其包含胺基酸序列 LASEGFSNDLA (SEQ ID NO: 4)； (e) CDR-L2，其包含胺基酸序列 AASRLQD (SEQ ID NO: 5)；及/或 (f) CDR-L3，其包含胺基酸序列 QQGSKYPLT (SEQ ID NO: 6)，或上述 CDR 中之一者或多者的組合及/或與 SEQ ID NO: 1-6 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體。例如，在一些情況下，抗 IL-33 抗體包括選自下列項之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個 CDR：(a) CDR-H1，其包含 NYWMT (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SITYTGGGTYYPDSVKG (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 ANYYYNTYGGFPY (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 LASEGFSNDLA (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 AASRLQD (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；(f) CDR-L3，其包含 QQGSKYPLT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了一種抗 IL-33 抗體，其包括：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列或與該序列具有至少 90% 序列同一性 (例如至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列；(b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列或與該序列具有至少 90% 序列同一性 (例如至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中的 VH 結構域和如 (b) 中的 VL 結構域。
本文所提供之任何抗 IL-33 抗體均可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈骨架區：FR-H1，其包含 EVQLVX1 SGX2 X3 X4 X5 X6 PGX7 SX8 X9 X10 SCX11 ASGFTFN (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列，其中，X1 為 E 或 Q；X2 為 G 或 A；X3 為 G 或 E；X4 為 L 或 V；X5 為 V 或 K；X6 為 Q 或 K；X7 為 G、A 或 T；X8 為 L 或 V；X9 為 R 或 K；X10 為 L 或 V；及 X11 為 A、K 或 L；FR-H2，其包含 WX1 RQAPGX2 GLEWX3 X4 (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列，其中，X1 為 I 或 V；X2 為 K 或 Q；X3 為 V、M 或 I；及 X4 為 A 或 G；FR-H3，其包含 RX1 TX2 X3 RDX4 X5 X6 X7 X8 X9 YX10 X11 X12 X13 SLRX14 EDTAX15 YYCTR (SEQ ID No: 11) 之胺基酸序列，其中，X1 為 F 或 V；X2 為 I 或 M；X3 為 S 或 T；X4 為 D、N 或 T；X5 為 A 或 S；X6 為 K 或 T；X7 為 S 或 N；X8 為 S 或 T；X9 為 L 或 V；X10 為 L 或 M；X11 為 Q 或 E；X12 為 M 或 L；X13 或 N 或 S；X14 或 A 或 S；且 X15 為 V 或 T；FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 9-12 中任何一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。
例如，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈骨架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 18) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 12 及 SEQ ID NO: 17-19 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈骨架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 18) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。在一些實施例中，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈骨架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 40) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 39 及 SEQ ID NO: 40 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 40) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。在一些實施例中，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 42) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19 及 SEQ ID NO: 42 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 42) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。在一些情況下，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19 及 SEQ ID NO: 39 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。在一些情況下，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 45) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 39 及 SEQ ID NO: 45 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 45) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。在一些實施例中，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈骨架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 47) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 39 及 SEQ ID NO: 47 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈骨架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 47) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。在一些實施例中，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈骨架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 49) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 19 及 SEQ ID NO: 49 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 49) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。在一些情況下，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 49) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 51) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 49 及 SEQ ID NO: 51 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 49) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 51) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。在一些情況下，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 52 之胺基酸序列。
本文所提供之任何抗 IL-33 抗體均可包括一種、兩種、三種或四種以下輕鏈骨架區：FR-L1，其包含 X1 IX2 X3 TQSPX4 X5 LSX6 SX7 GX8 X9 X10 X11 X12 X13 C (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列，其中，X1 為 D 或 E；X2 為 Q 或 V；X3 為 M 或 L；X4 為 S 或 A；X5 為 S 或 T；X6 為 A 或 L；X7 為 V、P、或 L；X8 為 D 或 E；X9 為 R 或 T；X10 為 V 或 A；X11 為 T 或 S；X12 為 I 或 L；且 X13 為 T、S 或 E；FR-L2，其包含 WX1 QQKX2 GX3 X4 PX5 X6 LIY (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列，其中，X1 為 Y 或 F；X2 為 P 或 S；X3 為 K 或 Q；X4 為 S 或 A；X5 為 K、R 或 Q；且 X6 為 L 或 S；FR-L3，其包含 GX1 PX2 RFSGSGSGTX3 FX4 LX5 ISX6 X7 X8 PEDX9 AX10 YX11 C (SEQ ID NO: 15) 之胺基酸序列，其中，X1 為 V 或 I；X2 為 S 或 A；X3 為 D 或 R；X4 為 T 或 S；X5 為 T 或 K；X6 為 S 或 G；X7 為 L 或 M；X8 為 Q 或 E；X9 為 F、V 或 E；X10 為 T、V 或 D；且 X11 為 F 或 Y；及 FR-L4，其包含 FGX1 GTKX2 EIK (SEQ ID NO: 16) 之胺基酸序列，其中，X1 為 G 或 S 且 X2 為 V 或 L，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 13-16 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈骨架區：FR-L1，其包含 X1 IX2 X3 TQSPX4 X5 LSX6 SX7 GX8 X9 X10 X11 X12 X13 C (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列，其中，X1 為 D 或 E；X2 為 Q 或 V；X3 為 M 或 L；X4 為 S 或 A；X5 為 S 或 T；X6 為 A 或 L；X7 為 V、P、或 L；X8 為 D 或 E；X9 為 R 或 T；X10 為 V 或 A；X11 為 T 或 S；X12 為 I 或 L；且 X13 為 T、S 或 E；FR-L2，其包含 WX1 QQKX2 GX3 X4 PX5 X6 LIY (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列，其中，X1 為 Y 或 F；X2 為 P 或 S；X3 為 K 或 Q；X4 為 S 或 A；X5 為 K、R 或 Q；且 X6 為 L 或 S；FR-L3，其包含 GX1 PX2 RFSGSGSGTX3 FX4 LX5 ISX6 X7 X8 PEDX9 AX10 YX11 C (SEQ ID NO: 15) 之胺基酸序列，其中，X1 為 V 或 I；X2 為 S 或 A；X3 為 D 或 R；X4 為 T 或 S；X5 為 T 或 K；X6 為 S 或 G；X7 為 L 或 M；X8 為 Q 或 E；X9 為 F、V 或 E；X10 為 T、V 或 D；且 X11 為 F 或 Y；及 FR-L4，其包含 FGX1 GTKX2 EIK (SEQ ID NO: 16) 之胺基酸序列，其中，X1 為 G 或 S 且 X2 為 V 或 L。
例如，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈骨架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGKSPKLLIY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 21-24 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈骨架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGKSPKLLIY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。在一些情況下，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
例如，抗 IL-33 抗體可包括：(a) CDR-H1，其包含 NYWMT (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SITYTGGGTYYPDSVKG (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 ANYYYNTYGGFPY (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 LASEGFSNDLA (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 AASRLQD (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 QQGSKYPLT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 IL-33 抗體包含：(a) 重鏈變異 (VH) 域，其包含 SEQ ID NO：7 之胺基酸序列或與該序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列；(b) 輕鏈變異 (VL) 域，其包含 SEQ ID NO：8 之胺基酸序列或與該序列具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列；(c) 如 (a) 中的 VH 結構域和 (b) 中的 VL 結構域。在一些情況下，抗 IL-33 抗體包括下列重鏈骨架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 18) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；和 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 IL-33 抗體包括下列輕鏈骨架區：FR-L1，其包含 EDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGKSPKLLIY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；和 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 IL-33 抗體包括結合域，其包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。在一些情況下，例示性抗 IL-33 抗體為 1E1v8。
例如，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：7 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：8 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) 重鏈 (HC)，其包含 SEQ ID NO：25 之胺基酸序列，及 (b) 輕鏈 (LC)，其包含 SEQ ID NO：26 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈骨架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WFQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 53) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 54) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 53 及 SEQ ID NO: 54 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈框架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WFQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 53) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 54) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。在一些情況下，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈骨架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 56) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24 及 SEQ ID NO: 56 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈框架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 56) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。在一些情況下，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈框架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WFQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 53) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 24 及 SEQ ID NO: 53 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈框架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WFQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 53) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。在一些情況下，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈框架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 56) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 54) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 24、SEQ ID NO: 54 及 SEQ ID NO: 56 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈框架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 56) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 54) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。在一些情況下，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈框架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGKSPKLLIY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC (SEQ ID NO: 60) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 21、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 24 及 SEQ ID NO: 60 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈框架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGKSPKLLIY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC (SEQ ID NO: 60) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。在一些情況下，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。
例如，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：41 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：55 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：55 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：41 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：8 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：8 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：8 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：8 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：8 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：57 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：57 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：57 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：57 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：50 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：57 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：58 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：58 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：58 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：58 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：50 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：58 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：59 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：59 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：59 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：59 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：50 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：59 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：52 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：61 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了一種抗 IL-33 抗體，其包括：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列或與該序列具有至少 90% 序列同一性 (例如至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列；(b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列或與該序列具有至少 90% 序列同一性 (例如至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中的 VH 結構域和如 (b) 中的 VL 結構域。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN (SEQ ID NO: 27) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 28) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR (SEQ ID NO: 29) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 28 及 SEQ ID NO: 29 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN (SEQ ID NO: 27) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 28) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR (SEQ ID NO: 29) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。在一些情況下，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈骨架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPASLSASLGETVSIEC (SEQ ID NO: 31) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKSGKSPQLLIY (SEQ ID NO: 32) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTRFSLKISGMQPEDEADYF (SEQ ID NO: 33) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 34) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 31-34 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈骨架區：FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 31) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGKSPKLLIY (SEQ ID NO: 32) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 33) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 34) 之胺基酸序列。在一些情況下，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列。
例如，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：35 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：36 之胺基酸序列。
例如，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，其中，該抗體包含：(a) 重鏈 (HC)，其包含 SEQ ID NO：37 之胺基酸序列，及 (b) 輕鏈 (LC)，其包含 SEQ ID NO：38 之胺基酸序列。
在另一實例中，本文提供了一種抗 IL-33 抗體，其包括：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列或與該序列具有至少 90% 序列同一性 (例如至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列；(b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 69 之胺基酸序列或與該序列具有至少 90% 序列同一性 (例如至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中的 VH 結構域和如 (b) 中的 VL 結構域。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈骨架區：FR-H1，其包含 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN (SEQ ID NO: 62) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGQGLEWMG (SEQ ID NO: 63) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 64) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 12 及 SEQ ID NO: 62-64 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列重鏈框架區：FR-H1，其包含 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN (SEQ ID NO: 62) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGQGLEWMG (SEQ ID NO: 63) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 64) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。在一些情況下，VH 結構域包含 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列。
在另一實例中，在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈骨架區：FR-L1，其包含 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 66) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 67) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 68) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列，或一種或多種上述 FR 及/或其與 SEQ ID NO: 24 及 SEQ ID NO: 66-68 中任一者具有至少約 80% 序列同一性 (例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性) 的一種或多種變異體的組合。在一些情況下，抗 IL-33 抗體可包括一種、兩種、三種或四種下列輕鏈框架區：FR-L1，其包含 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 66) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 67) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 68) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。在一些情況下，VL 結構域包含 SEQ ID NO: 69 之胺基酸序列。
例如，本文提供了特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO：65 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO：69 之胺基酸序列。
本文所提供之任何抗體都可特異性結合人類 IL-33 或食蟹獼猴 (cyno) IL‑33。在一些情況下，該抗體特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。在某些情況下，本文提供的抗 IL-33 抗體以 100 nM 或更低 (例如 100 nM 或更低、10 nM 或更低、1 nM 或更低、100 pM 或更低、10 pM 或更低、1 pM 或更低或 0.1 pM 或更低) 之 KD 特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。
在一些情況下，該抗體以 1 nM 或更低 (例如 1 nM 或更低、100 pM 或更低、10 pM 或更低、1 pM 或更低或 0.1 pM 或更低) 之 KD 特異性結合人類 IL-33。例如，在一些情況下，該抗體以 100 fM 至 1 nM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33。 例如，在一些情況下，該抗體以 100 fM 至 1 nM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33。 在另一實例中，在一些情況下，該抗體以 750 fM 至 300 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33。在另一實例中，在一些情況下，該抗體以 1 pM 至 200 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33。在一些情況下，該抗體以 118 pM 之 KD 特異性結合人類 IL-33。在其他情況下，該抗體以 15 pM 之 KD 特異性結合人類 IL-33。
在一些情況下，該抗體以 1 nM 或更低 (例如 1 nM 或更低、100 pM 或更低、10 pM 或更低、1 pM 或更低或 0.1 pM 或更低) 之 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。例如，在一些情況下，該抗體以 100 fM 至 1 nM 之間的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。 在另一實例中，在一些情況下，該抗體以 1 pM 至 500 pM 之間的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。在另一實例中，在一些情況下，該抗體以 20 pM 至 50 pM 之間的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。在一些情況下，該抗體以 35 pM 的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。
在某些情況下，該抗體以 1 nM 或更低 (例如 1 nM 或更低、100 pM 或更低、10 pM 或更低、1 pM 或更低或 0.1 pM 或更低) 之 KD 特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。例如，在一些情況下，該抗體以 1 pM 至 500 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。在一些情況下，該抗體以 10 pM 至 40 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。
例如，在一些情況下，抗體以約 1 pM 至約 1 nM 之間 (例如，約 1 pM 至約 900 pM 之間、約 1 pM 至約 800 pM 之間、約 1 pM 至約 700 pM 之間、約 1 pM 至約 600 pM 之間、約 1 pM 至約 500 pM 之間、約 1 pM 至約 400 pM 之間、約 1 pM 至約 300 pM 之間、約 1 pM 至約 200 pM 之間、約 1 pM 至約 190 pM 之間、約 1 pM 至約 180 pM 之間、約 1 pM 至約 170 pM 之間、約 1 pM 至約 160 pM 之間、約 1 pM 至約 150 pM 之間、約 1 pM 至約 140 pM 之間、約 1 pM 至約 130 pM 之間、約 1 pM 至約 120 pM 之間、約 1 pM 至約 110 pM 之間、約 1 pM 至約 100 pM 之間、約 1 pM 至約 90 pM 之間、在約 1 pM 至約 80 pM 之間、約 1 pM 至約 70 pM 之間、約 1 pM 至約 60 pM 之間、約 1 pM 至約 50 pM 之間、約 1 pM 至約 40 pM 之間、約 1 pM 至約 30 pM 之間、約 1 pM 至約 20 pM 之間、或約 1 pM 至約 10 pM 之間) 的 KD 特異性結合人類 IL-33。在一些情況下，抗體以約 1 pM 至約 250 pM 之間 (例如，約 1 pM 至約 250 pM 之間、約 1 pM 至約 225 pM 之間、約 1 pM 至約 200 pM 之間、約 1 pM 至約 190 pM 之間、約 1 pM 至約 180 pM 之間、約 1 pM 至約 170 pM 之間、約 1 pM 至約 160 pM 之間、約 1 pM 至約 150 pM 之間、約 1 pM 至約 140 pM 之間、約 1 pM 至約 130 pM 之間、約 1 pM 至約 120 pM 之間、約 1 pM 至約 110 pM 之間、約 1 pM 至約 100 pM 之間、約 1 pM 至約 90 pM 之間、在約 1 pM 至約 80 pM 之間、約 1 pM 至約 70 pM 之間、約 1 pM 至約 60 pM 之間、約 1 pM 至約 50 pM 之間、約 1 pM 至約 40 pM 之間、約 1 pM 至約 30 pM 之間、約 1 pM 至約 20 pM 之間、或約 1 pM 至約 10 pM 之間) 的 KD 特異性結合人類 IL-33。在一些情況下，該抗體以約 50 pM 至約 180 pM 之間 (例如，約 50 pM、約 60 pM、約 70 pM、約 80 pM、約 90 pM、約 100 pM、約 110 pM、約 120 pM、約 130 pM、約 140 pM、約 150 pM、約 160 pM、或約 180 pM) 的 KD 特異性結合人類 IL-33。在一些情況下，該抗體以 118 pM 之 KD 特異性結合人類 IL-33。在其他情況下，該抗體以 15 pM 之 KD 特異性結合人類 IL-33。例如，可藉由如本文所述之表面電漿共振確定任何前述 KD 值 (參見，例如實例，包括實例 4、6 和 7)。
在一些情況下，該抗體在 25℃ 以約 400 pM 或更低之 KD 特異性結合人類 IL-33。例如，在一些情況下，該抗體以約 390 pM 或更低、約 380 pM 或更低、約 375 pM 或更低、約 350 pM 或更低、約 325 pM 或更低、約 300 pM 或更低、約 275 pM 或更低、約 250 pM 或更低、約 250 pM 或更低、約 225 pM 或更低、約 200 pM 或更低、約 175 pM 或更低、約 150 pM 或更低、約 130 pM 或更低、約 125 pM或更低、約 100 pM 或更低、約 75 pM 或更低、約 50 pM 或更低，約 25 pM 或更低、在 25℃ 時約 20 pM 或更低、在 25℃ 時約 15 pM 或更低、在 25℃ 時約 10 pM 或更低、或 25℃ 時約 5 pM 或更低之 KD 特異性結合人類 IL-33。在一些情況下，該抗體在 25℃ 以約 1 pM 至約 150 pM (例如，約 1 pM、約 5 pM、約 10 pM、約 15 pM、約 20 pM、約 30 pM、約 40 pM、約 50 pM、約 60 pM、約 70 pM、約 80 pM、約 90 pM、約 100 pM、約 110 pM、約 120 pM、約 130 pM、約 140 pM 或約 150 pM) 之 KD 特異性結合人類 IL-33。在一些情況下，該抗體在 25℃ 以約 15 pM 之 KD 特異性結合人類 IL-33。該抗體可為 Fab 片段。在一些情況下，可藉由如本文所述之表面電漿共振確定任何前述 KD 值 (參見，例如實例，包括實例 4、6 和 7)。
在一些情況下，該抗體在 37℃ 以約 400 pM 或更低之 KD 特異性結合人類 IL-33。例如，在一些情況下，該抗體以約 390 pM 或更低、約 380 pM 或更低、約 375 pM 或更低、約 350 pM 或更低、約 325 pM 或更低、約 300 pM 或更低、約 275 pM 或更低、約 250 pM 或更低、約 250 pM 或更低、約 225 pM 或更低、約 200 pM 或更低、約 175 pM 或更低、約 150 pM 或更低、約 130 pM 或更低、約 125 pM 或更低、約 100 pM 或更低、約 75 pM 或更低、約 50 pM 或更低，約 25 pM 或更低、約 20 pM 或更低、約 15 pM 或更低、約 10 pM 或更低、或在 37℃ 時約 5 pM 或更低之 KD 特異性結合人類 IL-33。在一些情況下，該抗體在 37℃ 以約 1 pM 至約 150 pM (例如，約 1 pM、約 5 pM、約 10 pM、約 15 pM、約 20 pM、約 30 pM、約 40 pM、約 50 pM、約 60 pM、約 70 pM、約 80 pM、約 90 pM、約 100 pM、約 110 pM、約 120 pM、約 130 pM、約 140 pM、或約 150 pM) 之 KD 特異性結合人類 IL-33。在一些情況下，該抗體在 37℃ 以約 15 pM 之 KD 特異性結合人類 IL-33。該抗體可為 Fab 片段。在一些情況下，可藉由如本文所述之表面電漿共振確定任何前述 KD 值 (參見，例如實例，包括實例 4、6 和 7)。
在一些情況下，抗體以約 1 pM 至約 1 nM 之間 (例如，約 1 pM 至約 900 pM 之間、約 1 pM 至約 800 pM 之間、約 1 pM 至約 700 pM 之間、約 1 pM 至約 600 pM 之間、約 1 pM 至約 500 pM 之間、約 1 pM 至約 400 pM 之間、約 1 pM 至約 300 pM 之間、約 1 pM 至約 200 pM 之間、約 1 pM 至約 190 pM 之間、約 1 pM 至約 180 pM 之間、約 1 pM 至約 170 pM 之間、約 1 pM 至約 160 pM 之間、約 1 pM 至約 150 pM 之間、約 1 pM 至約 140 pM 之間、約 1 pM 至約 130 pM之間、約 1 pM 至約 120 pM 之間、約 1 pM 至約 110 pM 之間、約 1 pM 至約 100 pM 之間、約 1 pM 至約 90 pM 之間、在約 1 pM 至約 80 pM 之間、約 1 pM 至約 70 pM 之間、約 1 pM 至約 60 pM 之間、約 1 pM 至約 50 pM 之間、約 1 pM 至約 40 pM 之間、約 1 pM 至約 30 pM 之間、約 1 pM 至約 20 pM 之間、或約 1 pM 至約 10 pM 之間) 的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。在一些情況下，該抗體以約 100 pM 至約 750 pM 之間 (例如，約 100 pM 至約 750 pM 之間、約 200 pM 至約 750 pM 之間、約 225 pM 至約 750 pM 之間、約 250 pM 至約 750 pM 之間、約 265 pM 至約 750 pM 之間、約 275 pM 至約 750 pM 之間、約 300 pM 至約 750 pM 之間、約 325 pM 至約 750 pM 之間、約 350 pM 至約 750 pM 之間、約 375 pM 至約 750 pM 之間、約 400 pM 至約 750 pM 之間、約 425 pM 至約 750 pM 之間、約 450 pM 至約 750 pM 之間、約 475 pM 至約 750 pM 之間、約 500 pM 至約 750 pM 之間、約 525 pM 至約 750 pM 之間、約 550 pM 至約 750 pM 之間、約 575 pM 至約 750 pM 之間、約 600 pM 至約 750 pM 之間、約 650 pM 至約 750 pM 之間、或約 250 pM 至約 650 pM 之間) 的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。在一些情況下，可藉由如本文所述之表面電漿共振確定任何前述 KD 值 (參見，例如實例，包括實例 4、6 和 7)。
在一些情況下，該抗體在 25℃ 以約 400 pM 或更低之 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。例如，在一些情況下，該抗體以約 390 pM 或更低、約 380 pM 或更低、約 375 pM 或更低、約 350 pM 或更低、約 325 pM 或更低、約 300 pM 或更低、約 275 pM 或更低、約 250 pM 或更低、約 250 pM 或更低、約 225 pM 或更低、約 200 pM 或更低、約 175 pM 或更低、約 150 pM 或更低、約 130 pM 或更低、約 125 pM 或更低、約 100 pM 或更低、約 75 pM 或更低、約 50 pM 或更低，約 25 pM 或更低、在 25℃ 時約 20 pM 或更低、在 25℃ 時約 15 pM 或更低、在 25℃ 時約 10 pM 或更低、或在 25℃ 時約 5 pM 或更低之 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。在一些情況下，該抗體在 25℃ 以約 1 pM 至約 150 pM (例如，約 1 pM、約 5 pM、約 10 pM、約 15 pM、約 20 pM、約 30 pM、約 40 pM、約 50 pM、約 60 pM、約 70 pM、約 80 pM、約 90 pM、約 100 pM、約 110 pM、約 120 pM、約 130 pM、約 140 pM 或約 150 pM) 之 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。在一些情況下，該抗體在 25℃ 以約 22 pM 的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。該抗體可為 Fab 片段。在一些情況下，可藉由如本文所述之表面電漿共振確定任何前述 KD 值 (參見，例如實例，包括實例 4、6 和 7)。
在一些情況下，該抗體在 37℃ 以約 400 pM 或更低之 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。例如，在一些情況下，該抗體在 37℃ 時以約 390 pM 或更低、約 380 pM 或更低、約 375 pM 或更低、約 350 pM 或更低、約 325 pM 或更低、300 pM 或更低、約 275 pM 或更低、約 250 pM或更低、約 250 pM 或更低、約 225 pM 或更低、約 200 pM 或更低、約 175 pM 或更低、約 150 pM 或更低、約 130 pM 或更低、約 125 pM 或更低、約 100 pM 或更低、約 75 pM 或更低、約 50 pM 或更低，約 25 pM 或更低、約 20 pM 或更低、約 15 pM 或更低、約 10 pM 或更低、或約 5 pM 或更低之 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。在一些情況下，該抗體在 37℃ 以約 1 pM 至約 150 pM (例如，約 1 pM、約 5 pM、約 10 pM、約 15 pM、約 20 pM、約 30 pM、約 40 pM、約 50 pM、約 60 pM、約 70 pM、約 80 pM、約 90 pM、約 100 pM、約 110 pM、約 120 pM、約 130 pM、約 140 pM、或約 150 pM) 的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。在一些情況下，該抗體在 37℃ 以約 34 pM 之 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。該抗體可為 Fab 片段。在一些情況下，可藉由如本文所述之表面電漿共振確定任何前述 KD 值 (參見，例如實例，包括實例 4、6 和 7)。
在一些情況下，本文所提供之抗 IL-33 抗體能夠抑制 IL-33 與 IL-33 受體的結合。在一些情況下，使用基於細胞的阻斷測定法來測量抑制。在一些情況下，抗體以約 750 fM 至約 250 pM (例如，約 750 fM 至約 250 pM 之間、約 1 pM 至約 250 pM 之間、約 1 pM 至約 100 pM 之間、約 1 pM 至約 50 pM 之間、約 1 pM 至約 10 pM 之間或約 1 pM 至約 5 pM 之間) 的最大半抑制濃度 (IC50) 抑制人類 IL-33 與 IL-33 受體的結合。在一些情況下，抗體以約 50 pM 或以下 (例如，約 50 pM 或以下、約 40 pM 或以下、約 30 pM 或以下、約 20 pM 或以下、約 15 pM 或以下、約 10 pM 或以下、約 9 pM 或以下、約 8 pM 或以下、約 7 pM 或以下、約 6 pM 或以下、約 5 pM 或以下、約 4 pM 或以下、約 3 pM 或以下、約 2.5 pM 或以下、約 2 pM 或以下、約 1 pM 或以下、約 900 fM 或以下、約 800 fM 或以下、或約 750 fM 或以下) 的 IC50 抑制人類 IL-33 與 IL-33 受體的結合。在一些情況下，該抗體以約 1 pM 至約 50 pM 之間的 IC50 抑制人類 IL-33 與 IL-33 受體的結合。在一些情況下，該抗體以約 31 pM 的 IC50 抑制人類 IL-33 與 IL-33 受體的結合。在一些情況下，例如，如本文所述 (例如，參見實施例，包括實施例3和6)，使用 HEK-BLUE™ 細胞以基於細胞的阻斷測定法來測量抑制作用。
在一些情況下，抗體以約 1 nM 至約 10 nM 的 IC50 (例如，約 1 nM 至約 10 nM 之間、約 1 nM 至約 9 nM 之間、約 1 nM 至約 8 nM 之間、約 1 nM 至約 7 nM 之間、約 1 nM 至約 6 nM 之間、約 1 nM 至約 5 nM 之間、約 1 nM 至約 4 nM 之間或約 1 nM 至約 3 nM 之間) 抑制食蟹獼猴 IL-33 與 IL-33 受體的結合。在一些情況下，例如，如本文所述 (例如，參見實施例，包括實施例3和6)，使用 HEK-BLUE™ 細胞以基於細胞的阻斷測定法來測量抑制作用。
本文所提供之任何抗體的黏度可小於約 10 厘泊 (cP)，例如，在約 100 mg/mL、約 110 mg/mL、約 120 mg/mL、約 130 mg/mL、約 140 mg/mL、約 150 mg/mL、約 160 mg/mL、約 170 mg/mL、約 180 mg/mL、約 190 mg/mL、約 200 mg/mL、約 210 mg/mL、約 220 mg/mL、約 230 mg/mL、約 240 mg/mL、約 250 mg/mL、約 260 mg/mL、約 270 mg/mL、約 280 mg/mL、約 290 mg/mL、約 300 mg/mL、約 310 mg/mL、約 320 mg/mL、約 330 mg/mL、約 340 mg/mL、約 350 mg/mL、約 360 mg/mL、約 370 mg/mL、約 380 mg/mL、約 390 mg/mL、或約 400 mg/mL。
例如，在一些情況下，抗體濃度例如在約 100 mg/mL、約 110 mg/mL、約 120 mg/mL、約 130 mg/mL、約 140 mg/mL、約 150 mg/mL、約 160 mg/mL、約 170 mg/mL、約 180 mg/mL、約 190 mg/mL、約 200 mg/mL、約 210 mg/mL、約 220 mg/mL、約 230 mg/mL、約 240 mg/mL、約 250 mg/mL、約 260 mg/mL、約 270 mg/mL、約 280 mg/mL、約 290 mg/mL、約 300 mg/mL、約 310 mg/mL、約 320 mg/mL、約 330 mg/mL、約 340 mg/mL、約 350 mg/mL，約 360 mg/mL、約 370 mg/mL、約 380 mg/mL、約 390 mg/mL 或約 400 mg/mL 下，具有小於約 10 cP、小於約 9.5 cP、小於約 9 cP、小於約 8.5 cP、小於約 8 cP、小於約 7.5 cP、小於約 7 cP、小於約 6.5 cP、小於約 6 cP、小於約 5.5 cP、小於約 5 cP、小於約 4.5 cP、小於約 4 cP、小於約 3.5 cP、小於約 3 cP、小於約 2.5 cP、小於約 2 cP、小於約 1.5 cP、小於約 1 cP、或小於約 0.5 cP 的黏度。在一些情況下，抗體在例如約 180 mg/mL 的濃度下，具有小於約 10 cP，小於約 9.5 cP、小於約 9 cP、小於約 8.5 cP、小於約 8 cP、小於約 7.5 cP、小於約 7 cP、小於約 6.5 cP、小於約 6 cP、小於約 5.5 cP、小於約 5 cP、小於約 4.5 cP、小於約 4 cP、小於約 3.5 cP、小於約 3 cP、小於約 2.5 cP、小於約 2 cP、小於約 1.5 cP、小於約 1 cP、或小於約 0.5 cP 的黏度。
例如，在一些情況下，本文所提供之抗體在例如約 100 mg/mL 或更高的濃度下 (例如，約 100 mg/mL、約 110 mg/mL、約 120 mg/mL、約 130 mg/mL、約 140 mg/mL、約 150 mg/mL、約 160 mg/mL、約 170 mg/mL、約 180 mg/mL、約 190 mg/mL、約 200 mg/mL、約 210 mg/mL、約 220 mg/mL、約 230 mg/mL、約 240 mg/mL、約 250 mg/mL、約 260 mg/mL、約 270 mg/mL、約 280 mg/mL、約 290 mg/mL、約 300 mg/mL、約 310 mg/mL、約 320 mg/mL、約 330 mg/mL、約 340 mg/mL、約 350 mg/mL、約 360 mg/mL、約 370 mg/mL、約 380 mg/mL、約 390 mg/mL 或約 400 mg/mL)，具有小於約 5 cP 的黏度。在一些情況下，抗體濃度在例如約 100 mg/mL、約 110 mg/mL、約 120 mg/mL約 130 mg/mL、約 140 mg/mL、約 150 mg/mL、約 160 mg/mL、約 170 mg/mL、約 180 mg/mL、約 190 mg/mL、約 200 mg/mL、約 210 mg/mL、約 220 mg/mL、約 230 mg/mL、約 240 mg/mL、約 250 mg/mL、約 260 mg/mL、約 270 mg/mL、約 280 mg/mL、約 290 mg/mL、約 300 mg/mL、約 310 mg/mL、約 320 mg/mL、約 330 mg/mL、約 340 mg/mL、約 350 mg/mL、約 360 mg/mL、約 370 mg/mL、約 380 mg/mL、約 390 mg/mL 或約 400 mg/mL 下，具有約 0.5 cP 至約 5 cP 之間、約 0.5 cP 至約 4.5 cP 之間、約 0.5 cP 至約 4 cP 之間、約 0.5 cP 至約 3.5 cP 之間、約 0.5 cP 至約 3 cP 之間、約 0.5 cP 至約 2.5 cP 之間、約 0.5 cP 至約 2 cP 之間、約 0.5 cP 至約 1.5 cP 之間、約 0.5 cP 至約 1 cP 之間、約 1 cP 至約 5 cP 之間、約 1 cP 至約 4.5 cP 之間、約 1 cP 至約 4 cP 之間、約 1 cP 至約 3.5 cP 之間、約 1 cP 至約 3 cP 之間、約 1 cP 至約 2.5 cP 之間、約 1 cP 至約 2 cP 之間、約 1 cP 至約 1.5 cP 之間、約 1.5 cP 至約 5 cP 之間、約 1.5 cP 至約 4.5 cP 之間、約 1.5 cP 至約 4 cP 之間、約 1.5 cP 至約 3.5 cP 之間、約 1.5 cP 至約 3 cP 之間、約 1.5 cP 至約 2.5 cP 之間、約 1.5 cP 至約 2 cP 之間、約 2 cP 至約 5 cP 之間、約 2 cP 至約 4.5 cP 之間、約 2 cP 至約 4 cP 之間、約 2 cP 至約 3.5 cP 之間、約 2 cP 至約 3 cP 之間、約 2 cP 至約 2.5 cP 之間、約 2.5 cP 至約 5 cP 之間、約 2.5 cP 至約 4.5 cP 之間、約 2.5 cP 至約 4 cP 之間、約 2.5 cP 至約 3.5 cP 之間、約 2.5 cP 至約 3 cP 之間、約 3 cP 至約 5 cP 之間、約 3 cP 至約 4.5 cP 之間、約 3 cP 至約 4 cP 之間、約 3 cP 至約 3.5 cP 之間、約 3.5 cP 至約 5 cP 之間、約 3.5 cP 至約 4.5 cP 之間、約 3.5 cP 至約 4 cP 之間、約 4 cP 至約 5 cP 之間、約 4 cP 至約 4.5 cP 之間、或約 4.5 cP 至約 5 cP 之間的黏度。
在一些情況下，抗體濃度在例如約 180 mg/mL下，具有約 0.5 cP 至約 5 cP 之間、約 0.5 cP 至約 4.5 cP 之間、約 0.5 cP 至約 4 cP 之間、約 0.5 cP 至約 3.5 cP 之間、約 0.5 cP 至約 3 cP 之間、約 0.5 cP 至約 2.5 cP 之間、約 0.5 cP 至約 2 cP 之間、約 0.5 cP 至約 1.5 cP 之間、約 0.5 cP 至約 1 cP 之間、約 1 cP 至約 5 cP 之間、約 1 cP 至約 4.5 cP 之間、約 1 cP 至約 4 cP 之間、約 1 cP 至約 3.5 cP 之間、約 1 cP 至約 3 cP 之間、約 1 cP 至約 2.5 cP 之間、約 1 cP 至約 2 cP 之間、約 1 cP 至約 1.5 cP 之間、約 1.5 cP 至約 5 cP 之間、約 1.5 cP 至約 4.5 cP 之間、約 1.5 cP 至約 4 cP 之間、約 1.5 cP 至約 3.5 cP 之間、約 1.5 cP 至約 3 cP 之間、約 1.5 cP 至約 2.5 cP 之間、約 1.5 cP 至約 2 cP 之間、約 2 cP 至約 5 cP 之間、約 2 cP 至約 4.5 cP 之間、約 2 cP 至約 4 cP 之間、約 2 cP 至約 3.5 cP 之間、約 2 cP 至約 3 cP 之間、約 2 cP 至約 2.5 cP 之間、約 2.5 cP 至約 5 cP 之間、約 2.5 cP 至約 4.5 cP 之間、約 2.5 cP 至約 4 cP 之間、約 2.5 cP 至約 3.5 cP 之間、約 2.5 cP 至約 3 cP 之間、約 3 cP 至約 5 cP 之間、約 3 cP 至約 4.5 cP 之間、約 3 cP 至約 4 cP 之間、約 3 cP 至約 3.5 cP 之間、約 3.5 cP 至約 5 cP 之間、約 3.5 cP 至約 4.5 cP 之間、約 3.5 cP 至約 4 cP 之間、約 4 cP 至約 5 cP 之間、約 4 cP 至約 4.5 cP 之間或約 4.5 cP 至約 5 cP 之間的黏度。
在特定情況下，抗體在約 180 mg/mL 的濃度下可具有約 4.6 cP 的黏度。
本文所提供之任何抗體例如在約 100 mg/mL 或更高 (例如，約 100 mg/mL 或更高、約 110 mg/mL 或更高、約 120 mg/mL 或更高、約 130 mg/mL 或更高、約 140 mg/mL 或更高、約 140 mg/mL 或更高、約 150 mg/mL 或更高、約 160 mg/mL 或更高、約 170 mg/mL 或更高、約 180 mg/mL 或更高、約 190 mg/mL 或更高、約 200 mg/mL 或更高、約 210 mg/mL 或更高、約 220 mg/mL 或更高、約 230 mg/mL 或更高、約 240 mg/mL 或更高、約 250 mg/mL 或更高、約 260 mg/mL 或更高、約 270 mg/mL 或更高、約 280 mg/mL 或更高、約 290 mg/mL 或更高、約 300 mg/mL 或更高、約 310 mg/mL 或更高、約 320 mg/mL 或更高、約 330 mg/mL 或更高、約 340 mg/mL 或更高、約 350 mg/mL 或更高、約 360 mg/mL 或更高、約 370 mg/mL 或更高、約 380 mg/mL 或更高、約 390 mg/mL 或更高、或約 400 mg/mL 或更高) 之濃度下，例如在任何合適的緩衝液 (例如 pH 7.4 的磷酸鹽緩衝食鹽水 (PBS)) 中，可具有約 1 或更低之濁度 (OD)。例如，本文所提供之任何抗體例如在約 100 mg/mL 或更高 (例如，約 100 mg/mL 或更高、約 110 mg/mL 或更高、約 120 mg/mL 或更高、約 130 mg/mL 或更高、約 140 mg/mL 或更高、約 140 mg/mL 或更高、約 150 mg/mL 或更高、約 160 mg/mL 或更高、約 170 mg/mL 或更高、約 180 mg/mL 或更高、約 190 mg/mL 或更高、約 200 mg/mL 或更高、約 210 mg/mL 或更高、約 220 mg/mL 或更高、約 230 mg/mL 或更高、約 240 mg/mL 或更高、約 250 mg/mL 或更高、約 260 mg/mL 或更高、約 270 mg/mL 或更高、約 280 mg/mL 或更高、約 290 mg/mL 或更高、約 300 mg/mL 或更高、約 310 mg/mL 或更高、約 320 mg/mL 或更高、約 330 mg/mL 或更高、約 340 mg/mL 或更高、約 350 mg/mL 或更高、約 360 mg/mL 或更高、約 370 mg/mL 或更高、約 380 mg/mL 或更高、約 390 mg/mL 或更高、或約 400 mg/mL 或更高) 之濃度下，例如在任何合適的緩衝液 (例如 pH 7.4 的磷酸鹽緩衝食鹽水 (PBS)) 中，可具有約 0.5 或更低、約 0.45 或更低、約 0.4 或更低、約 0.35 或更低、約 0.3 或更低、約 0.25 或更低、約 0.2 或更低、約 0.15 或更低、約 0.1 或更低、約 0.05 或更低之濁度 (光學密度 (OD))。
在一些情況下，本文所提供之任何抗體在例如約 100 mg/mL 或更高 (例如，約 100 mg/mL 或更高、約 110 mg/mL 或更高、約 120 mg/mL 或更高、約 130 mg/mL 或更高、約 140 mg/mL 或更高、約 140 mg/mL 或更高、約 150 mg/mL 或更高、約 160 mg/mL 或更高、約 170 mg/mL 或更高、約 180 mg/mL 或更高、約 190 mg/mL 或更高、約 200 mg/mL 或更高、約 210 mg/mL 或更高、約 220 mg/mL 或更高、約 230 mg/mL 或更高、約 240 mg/mL 或更高、約 250 mg/mL 或更高、約 260 mg/mL 或更高、約 270 mg/mL 或更高、約 280 mg/mL 或更高、約 290 mg/mL 或更高、約 300 mg/mL 或更高、約 310 mg/mL 或更高、約 320 mg/mL 或更高、約 330 mg/mL 或更高、約 340 mg/mL 或更高、約 350 mg/mL 或更高、約 360 mg/mL 或更高、約 370 mg/mL 或更高、約 380 mg/mL 或更高、約 390 mg/mL 或更高、或約 400 mg/mL 或更高) 之濃度下，例如在任何合適的緩衝液 (例如，pH 7.4 的磷酸鹽緩衝食鹽水 (PBS)) 中，可具有約 0.05 至約 0.5 之間、約 0.1 至約 0.5 之間、約 0.15 至約 0.5 之間、約 0.2 至約 0.5 之間、約 0.25 至約 0.5 之間、約 0.3 至約 0.5 之間、約 0.35 至約 0.5 之間、約 0.4 至約 0.5 之間、約 0.45 至約 0.5 之間、約 0.05 至約 0.45 之間、約 0.1 至約 0.45 之間、約 0.15 至約 0.45 之間、約 0.2 至約 0.45 之間、約 0.25 至約 0.45 之間、約 0.3 至約 0.45 之間、約 0.35 至約 0.45 之間、約 0.4 至約 0.45 之間、約 0.05 至約 0.4 之間，約 0.1 至約 0.4 之間、約 0.15 至約 0.4 之間、約 0.2 至約 0.4 之間、約 0.25 至約 0.4 之間、約 0.3 至約 0.4 之間、約 0.35 至約 0.4 之間、約 0.05 至約 0.35 之間、約 0.1 至約 0.35 之間、約 0.15 至約 0.35 之間、約 0.2 至約 0.35 之間、約 0.25 至約 0.35 之間、約 0.3 至約 0.35 之間、約 0.05 至約 0.3 之間、約 0.1 至約 0.3 之間、約 0.15 至約 0.3 之間，約 0.2 至約 0.3 之間、約 0.25 至約 0.3 之間、約 0.05 至約 0.25 之間、約 0.1 至約 0.25 之間、約 0.15 至約 0.25 之間、約 0.2 至約 0.25 之間、約 0.05 至約 0.2 之間、約 0.1 至約 0.2 之間、約 0.15 至約 0.2 之間、約 0.05 至約 0.15 之間、約 0.1 至約 0.15 之間、或約 0.05 至約 0.1 之間的濁度 (OD)。
在一些情況下，本文所提供之任何抗體在例如約 150 mg/mL 或更高之濃度下，例如在任何合適的緩衝液 (例如，pH 7.4 的磷酸鹽緩衝食鹽水 (PBS)) 中，可具有約 0.05 至約 0.5 之間、約 0.1 至約 0.5 之間、約 0.15 至約 0.5 之間、約 0.2 至約 0.5 之間、約 0.25 至約 0.5 之間、約 0.3 至約 0.5 之間、約 0.35 至約 0.5 之間、約 0.4 至約 0.5 之間、約 0.45 至約 0.5 之間、約 0.05 至約 0.45 之間、約 0.1 至約 0.45 之間、約 0.15 至約 0.45 之間、約 0.2 至約 0.45 之間、約 0.25 至約 0.45 之間、約 0.3 至約 0.45 之間、約 0.35 至約 0.45 之間、約 0.4 至約 0.45 之間、約 0.05 至約 0.4 之間，約 0.1 至約 0.4 之間、約 0.15 至約 0.4 之間、約 0.2 至約 0.4 之間、約 0.25 至約 0.4 之間、約 0.3 至約 0.4 之間、約 0.35 至約 0.4 之間、約 0.05 至約 0.35 之間、約 0.1 至約 0.35 之間、約 0.15 至約 0.35 之間、約 0.2 至約 0.35 之間、約 0.25 至約 0.35 之間、約 0.3 至約 0.35 之間、約 0.05 至約 0.3 之間、約 0.1 至約 0.3 之間、約 0.15 至約 0.3 之間，約 0.2 至約 0.3 之間、約 0.25 至約 0.3之間、約 0.05 至約 0.25 之間、約 0.1 至約 0.25 之間、約 0.15 至約 0.25 之間、約 0.2 至約 0.25 之間、約 0.05 至約 0.2 之間、約 0.1 至約 0.2 之間、約 0.15 至約 0.2 之間、約 0.05 至約 0.15 之間、約 0.1 至約 0.15 之間、或約 0.05 至約 0.1 之間的濁度 (OD)。
在一些情況下，本文所提供之任何抗體在約 150 mg/mL 至約 250 mg/mL 的濃度下可具有約 0.25 至約 0.5 之間的濁度 (OD)。
在特定情況下，抗體在約 200 mg/mL 的濃度下具有約 0.38 的濁度 (OD)。
在一些情況下，本文所述 (例如，上文或下文所述) 之任何抗 IL-33 抗體可具有下列一個或多個特徵 (例如 1 個、2 個、3 個、4 個或 5 個)：(i) 抗體以約 1 pM 至約 200 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33；(ii) 抗體以約 1 pM 至約 200 pM 之間的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33；(iii) 例如在使用 HEK-BLUE™ 細胞的基於細胞的阻斷測定中，抗體以約 1 pM 至約 250 pM 之間的 IC50 抑制人 IL-33 與 IL-33 受體 (例如 ST2 及/或 IL-1RAcP) 的結合；(iv) 抗體在約 180 mg/mL 的濃度下具有約 3 cP 至約 5 cP 之間的黏度；(v) 抗體在約 150 mg/ml 至約 250 mg/ml 的濃度下具有約 0.25 至約 0.5 之間的濁度 (OD)。在一些情況下，本文所述之任何抗 IL-33 抗體可具有前述一個特徵。在一些情況下，本文所述之任何抗 IL-33 抗體可具有前述兩個特徵。在一些情況下，本文所述之任何抗 IL-33 抗體可具有前述三個特徵。在一些情況下，本文所述之任何抗 IL-33 抗體可具有前述四個特徵。在一些情況下，本文所述之任何抗 IL-33 抗體可具有前述所有五個特徵。
本文所提供之任何抗 IL-33 抗體可為單株抗體，包括嵌合、人源化或人類抗體。
本文所提供之任何抗 IL-33 抗體可為抗體片段，例如 Fv、Fab、Fab’、scFv、雙抗體或 F(ab’)2 片段。在特定情況下，抗體片段是 Fab 片段。
在其他情況下，本文所提供之抗 IL-33 抗體可為全長抗體，例如完整 IgG1 抗體、完整 IgG4 抗體或本文所定義之其他抗體類別或同型。在一些情況下，該抗體為在鉸鏈區中包含突變的 IgG4 抗體。在一些情況下，該突變為取代突變。在一些情況下，取代突變位於胺基酸殘基 S228 (EU 編號) 處。在一些情況下，取代突變為 S228P 突變。
本文所提供之任何抗 IL-33 抗體可為單特異性抗體。在其他情況下，本文所提供之任何抗 IL-33 抗體可為多特異性抗體 (例如，雙特異性抗體)。在一些情況下，雙特異性抗體包含與第二生物分子結合的第二結合域，其中第二生物分子為介白素-13 (IL-13)、介白素-4 (IL-4)、介白素-5 (IL-5)、介白素-17 (IL‑17)、因子 D、HtrA1、VEGF 或 VEGF 受體。
在另一方面，本文所述任何抗 IL-33 抗體可單獨或組合地併入任何特徵，如以下 1-7 部分所述。
1. 抗體親和力
在某些實施例中，本文所提供之抗體具有的解離常數 (KD ) 為 ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、≤ 1 pM 或 ≤ 0.1 pM (例如 10-6 M 或更小，例如 10-6 M 至 10-9 M 或更小，例如 10-9 M 至 10-13 M 或更小)。
在一個實施例中，KD 是藉由放射性標記的抗原結合測定 (radiolabeled antigen binding assay，RIA) 來測量。在一個態樣中，RIA 是用所關注的抗體的 Fab 形式及其抗原來進行。例如，藉由在連續系列未標記的抗原存在下用最小濃度的 (125 I) 標記的抗原平衡 Fab，然後用抗 Fab 抗體塗覆的板捕獲結合的抗原，來測量 Fab 對抗原的溶液結合親和力 (參見例如 Chen 等人，J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999)。為了建立測定條件，將 MICROTITER® 多孔板 (Thermo Scientific) 以含 5 μg/ml 捕捉抗 Fab 抗體 (Cappel Labs) 的 50 mM 碳酸鈉 (pH 9.6) 塗覆隔夜，然後在室溫 (約 23℃)，以含 2% (w/v) 的牛血清白蛋白的 PBS 阻斷二至五小時。在非吸附板 (NUNC™ #269620) 中，將 100 pM 或 26 pM [125 I]-抗原與目標 Fab 的系列稀釋液混合 (例如，與 Presta 等人，Cancer Res. 57:4593-4599, 1997 中所述之抗 VEGF 抗體 Fab-12 的評估一致)。然後將目標 Fab 過夜孵育；但是，可繼續孵育更長時間 (例如約 65 小時)，以確保達到平衡。此後，將混合物轉移之捕捉板上，在室溫下進行孵育 (例如，孵育一小時)。然後除去溶液，並用在 PBS 中的 0.1% 聚山梨糖醇酯 20 (TWEEN®-20) 將板洗滌八次。當板乾燥後，添加 150 μL/孔的閃爍劑 (MICROSCINT-20TM ；Packard)，並將板在 TOPCOUNT™ 伽瑪計數器 (Packard) 上計數十分鐘。選擇提供小於或等於最大結合濃度的 20% 的各種 Fab 的濃度以用於競爭性結合測定中。
根據另一實施例，使用 BIACORE® 表面電漿共振測定測量 KD 。例如，使用 BIACORE®-2000 或 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc.) 的檢定，是以固定的抗原 CM5 晶片在約 10 個反應單位 (RU) 於 25℃ 進行。在一個態樣中，根據供應商的說明，用N -乙基-N' -(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC) 和N -羥基琥珀醯亞胺 (NHS) 活化羧甲基化葡聚醣生物感測器晶片 (CM5，BIACORE, Inc.)。用 10 mM 乙酸鈉 (pH 4.8) 將抗原稀釋至 5 μg/ml (~0.2 μM)，然後以 5 μL/分鐘的流速注入，以獲得約 10 反應單位 (RU) 的偶合蛋白。注入抗原後，注入 1 M 乙醇胺以封閉未反應的基團。為了進行動力學測量，將 Fab 的兩倍連續稀釋液 (0.78 nM 至 500 nM) 在 25℃ 以約 25 μL/ min 的流速注入含 0.05% 聚山梨糖醇酯 20 (TWEEN®-20) 界面活性劑 (PBST) 的磷酸鹽緩衝液 (PBS) 中。透過同時擬合結合和解離感測圖，使用簡單的一對一 Langmuir 結合模型 (BIACORE® 評估軟體版本 3.2) 計算結合速率 (kon ) 和解離速率 (koff )。平衡解離常數 (KD ) 透過 koff /kon 比率計算得出。參見例如：Chen 等人 (J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999)。如果透過上述表面電漿子共振測定法測得的開啟率超過 106 M‑1 s‑1 ，則可以使用螢光淬滅技術測定開啟率，該技術可測量在 25℃ 時 PBS (pH 7.2) 中的 20 nM 抗原抗體 (Fab 形式) 在存在濃度升高的抗原的情況下螢光發射強度的增加或減少 (激發波長 = 295 nm；發射波長 = 340 nm，帶通 16 nm)，該抗原濃度可透過分光光度計，諸如停流分光光度計 (Aviv Instruments)，或帶有攪拌比色皿的 8000 系列 SLM-AMINCO™ 分光光度計 (ThermoSpectronic) 測得。
2. 抗體片段
本文所提供之任何抗體可為抗體片段 (例如，抗原結合 (例如，IL-33 結合) 抗體片段)。抗體片段包括但不限於 Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2 、Fv、及 scFv 片段以及下文所述之其他片段。在某些情況下，抗體片段是 Fab。關於某些抗體片段的綜述，參見 Hudson 等人，Nat. Med. 9:129-134 (2003)。關於 scFv 片段的綜述，參見例如 Pluckthün，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies ，第 113卷，Rosenburg 及 Moore 編，Springer-Verlag，New York，第 269-315 頁 (1994)；亦可參見 WO 93/16185；及美國專利第 5,571,894 號及第 5,587,458 號。為了討論 Fab 和 F(ab’)2 片段，該片段包含挽救受體結合表位殘基並具有增加的體內半衰期，參見美國專利號 5,869,046。
雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點 (其可為二價或雙特異性的) 之抗體片段。參見例如 EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson 等人，Nat. Med. 9:129-134，2003；及 Hollinger 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448，1993。Hudson 等人 (Nat. Med. 9:129-134，2003) 中亦描述了三功能抗體及四功能抗體。
單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人類單域抗體 (參見， 例如美國專利號 6,248,516 B1)。
抗體片段可藉由各種技術製造，包括但不限於如本文所述之完整抗體之蛋白水解消化以及重組宿主細胞 (例如大腸桿菌或噬菌體) 之產生。
3. 嵌合和人源化抗體
在某些實施例中，本文所提供之抗體是嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利號 4,816,567；及 Morrison 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 81:6851-6855, 1984)。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區 (例如，衍生自小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物如猴的可變區) 及人類恆定區。在又一個實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類或子類相比於其親代抗體已發生變更。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些態樣中，嵌合抗體為人源化抗體。通常，非人類抗體為人源化抗體以降低對人類的免疫原性，同時保留親代非人類抗體之特異性及親和力。通常，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中 HVR (或其部分) 衍生自非人類抗體，並且 FR (或其部分) 衍生自人類抗體序列。人源化抗體視情況將包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中的一些 FR 殘基經來自非人類抗體 (例如衍生 HVR 殘基之抗體) 之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。
人源化抗體及其製備方法綜述於例如 Almagro 等人，Front. Biosci. 13:1619-1633，2008 中，並且進一步描述於例如：Riechmann 等人， Nature 332:323-329，1988；Queen 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:10029-10033，1989；美國第 5,821,337、7,527,791、6,982,321 和 7,087,409 號專利；Kashmiri 等人，Methods 36:25-34，2005 (具體描述了決定區 (SDR) 接枝)；Padlan，Mol. Immunol. 28:489-498，1991 (描述了「表面重塑」)；Dall'Acqua 等人，Methods 36:43-60，2005 (描述了「FR 改組」)；Osbourn 等人，Methods 36:61-68，2005；及 Klimka 等人，Br. J. Cancer ，83:252-260，2000 (描述了 FR 改組的「導向選擇」法)。
可以用於人源化的人類抗體骨架區包括但不限於：  使用「最佳匹配」方法選擇的骨架區 (參見例如 Sims 等人，J. Immunol. 151:2296，1993)；衍生自輕鏈或重鏈可變區的特定亞組的人類抗體的共有序列的骨架區 (參見例如：Carter 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA ，89:4285，1992；及 Presta 等人J. Immunol. ，151:2623，1993)；人類成熟的 (體細胞突變) 骨架區或人種系骨架區 (參見例如 Almagro 等人，Front. Biosci. 13:1619-1633，2008)；以及來源於篩選 FR 文庫的骨架區 (參見例如：Baca 等人，J. Biol. Chem. 272:10678-10684，1997；及 Rosok 等人，J. Biol. Chem. 271:22611-22618，1996)。
4. 人類抗體
在某些實施例中，本文所提供之抗體為人類抗體。可使用此領域中所公知的各種技術生產人類抗體。人類抗體一般性描述於：van Dijk 等人，Curr. Opin. Pharmacol. 5:368-74，2001；及 Lonberg，Curr. Opin. Immunol. 20:450-459，2008。
可透過對基因轉殖動物給予免疫原來製備人類抗體，該轉基因動物已被修飾以響應於抗原攻擊而產生完整的人類抗體或具有人類可變區的完整抗體。此等動物通常包含全部或部分人類免疫球蛋白基因座，其取代內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合到動物的染色體中。在此等轉基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座通常已被滅活。有關從轉基因動物中獲得人類抗體的方法的綜述，參見 Lonberg，Nat. Biotech. 23:1117-1125，2005。另見例如：美國專利號 6,075,181 及 6,150,584 (描述 XENOMOUSE™ 技術)；美國專利號 5,770,429 (描述 HUMAB® 技術)；美國專利號 7,041,870 (描述 K-M MOUSE® 技術)；及美國專利申請公開號 US 2007/0061900 (描述 VELOCIMOUSE® 技術)。由此等動物產生的來源於完整抗體的人類可變區可被進一步修飾，例如透過與不同的人類恆定區結合來修飾。
人類抗體也可透過基於融合瘤的方法進行製備。用於生產人類單株抗體的人類骨髓瘤和小鼠-人類异源骨髓瘤細胞系已有描述。(參見例如：KozborJ. Immunol. ，133:3001，1984；Brodeur 等人，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications ，pp. 51-63 (Marcel Dekker，Inc.，New York，1987)；及 Boerner 等人，J. Immunol. ，147:86，1991。)透過人類 B 細胞雜交瘤技術產生的人類抗體也描述於 Li 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA ，103:3557-3562，2006。其他方法包括描述於例如以下文獻中的那些：美國第 7,189,826 號專利 (描述了由雜交瘤細胞系生產單克隆人類 IgM 抗體)，及 Ni，Xiandai Mianyixue ，26(4):265-268，2006 (描述了人類-人類雜交瘤)。人類雜交瘤技術 (Trioma 技術) 也描述於以下文獻中：Vollmers 等人，Histology and Histopathology ，20(3):927-937，2005；及 Vollmers 等人，Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology ，27(3):185-91，2005。
人類抗體也可以藉由分離選自人源性噬菌體展示庫的 Fv 選殖株可變域序列來產生。然後可以將此等可變域序列與所需的人類恆定域結合。下文描述了從抗體庫中選擇人類抗體的技術。
5. 來源於文庫之抗體
本文所揭示之抗體可透過篩選組合文庫中具有所需之一種或多種活性的抗體來分離。例如，此領域中所公知的多種方法用於產生噬菌體展示庫並篩選此等庫中具有所需之結合特性的抗體。此等方法綜述於例如 Hoogenboom 等人Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien 等人主編，Human Press，Totowa，NJ，2001) 中，並且進一步描述於例如：McCafferty 等人Nature 348:552-554，1990；Clackson 等人Nature 352:624-628，1991；Marks 等人J. Mol. Biol. 222:581-597，1992；Marks 等人，Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo 主編，Human Press，Totowa，NJ，2003)；Sidhu 等人J. Mol. Biol. 338(2):299-310，2004；Lee 等人J. Mol. Biol. 340(5):1073-1093，2004；Fellouse,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472，2004；及 Lee 等人J. Immunol. Methods 284(1-2):119-132，2004。
在某些噬菌體展示方法中，透過聚合酶鏈反應 (PCR) 分別克隆 VH 和 VL 基因庫，並在噬菌體文庫中隨機重組，然後可按照以下文獻所述之方法篩選抗原結合噬菌體：Winter 等人，Ann. Rev. Immunol. ，12:433-455，1994。噬菌體通常以單鏈 Fv (scFv) 片段或 Fab 片段展示抗體片段。來自免疫源的庫無需構建融合瘤即可向免疫原提供高親和力抗體。可替代地，可以在不進行任何免疫的情況下克隆天然譜系 (例如，來自人類) 以向各種非自身以及自身抗原提供抗體的單一來源，如 Griffiths 等人在EMBO J. 12:725-734 (1993) 中所述。最後，還可以透過克隆幹細胞中未重排的 V 基因片段，並使用包含隨機序列的 PCR 引物來編碼高變異 HVR3 區並在體外完成重排，由此合成天然文庫，如 Hoogenboom 等人在J. Mol. Biol. ，227:381-388，1992 中所述。描述人類抗體噬菌體庫的專利公開包括例如：美國第 5,750,373 號專利及美國專利公開號 2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936、及 2009/0002360。
從人類抗體庫分離的抗體或抗體片段在本文中被視作人類抗體或人類抗體片段。
6.     多特異性抗體
在某些實施例中，本文所提供之抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體是對至少兩個不同位點具有結合特異性的單株抗體。在某些實施例中，雙特異性抗體可結合至 IL-33 的兩個不同表位。在某些實施例中，結合特異性之一者是針對 IL-33，而另一者則針對對任何其他抗原 (例如，第二生物分子，例如 IL-13、IL-4、IL-5、IL-17、因子 D、HtrA1、VEGF 或 VEGF 受體)。因此，雙特異性抗體可具有對 IL-33 和 IL-13；IL-33 和 IL-4；IL-33 和 IL-5；IL-33 和 IL-17；IL-33 和 因子 D；IL-33 和 HtrA1；IL-33 和 VEGF；或 IL-33 和 VEGF 受體 (例如 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、膜結合 VEGF 受體 (mbVEGFR) 或可溶性 VEGF 受體 (sVEGFR)) 之結合特異性。在一些情況下，雙特異性抗體可具有對 IL-33 和因子 D 之結合特異性。在其他情況下，雙特異性抗體可具有對 IL-33 和 HtrA1 之結合特異性。在其他情況下，雙特異性抗體可具有對於 IL-33 及 VEGF 之結合特異性。在其他情況下，雙特異性抗體可具有對於 IL-33 和 VEGF 受體之結合特異性。具體地，雙特異性抗體可具有對 IL-33 及 IL-13 之結合特異性。多特異性抗體可製成全長抗體或抗體片段。
製備多特異性抗體的技術包括但不限於具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表現 (參見：Milstein 等人，Nature 305:537，1983；WO 93/08829；及 Traunecker 等人，EMBO J. 10:3655，1991) 和「杵臼」工程化 (參見例如美國第 5,731,168 號專利)。多特異性抗體也可藉由以下方法進行製備：對於製備抗體 Fc-異二聚體分子工程化靜電轉向效應 (WO 2009/089004A1)；交聯兩個或更多個抗體或片段 (參見例如美國專利號 4,676,980；及 Brennan 等人，Science , 229:81, 1985)；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體 (參見例如，Kostelny 等人，J. Immunol. , 148(5):1547-1553, 1992)；使用「雙抗體」技術製備雙特異性抗體片段 (參見例如，Hollinger 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993)；及使用單鏈 Fv (scFv) 二聚體 (參見例如 Gruber 等人，J. Immunol. 152:5368, 1994)；及依例如 Tutt 等人，J. Immunol. 147:60, 1991 所述製備三特異性抗體。
本文還包括具有三個或更多個抗原結合位點之工程化抗體，包括「章魚抗體」(Octopus antibodies) (參見例如 US 2006/0025576A1)。
本文所述之抗體或片段亦包括「雙重作用 Fab」或「DAF」，其包含與 IL-33 以及另一種不同抗原結合的抗原結合位點 (例如參見 US 2008/0069820)。
杵臼
使用杵臼作為製備多特異性抗體之方法描述於例如美國第 5,731,168 號專利、WO2009/089004、US2009/0182127、US2011/0287009、Marvin 和 Zhu (Acta Pharmacol. Sin. (2005) 26(6):649-658，及 Kontermann (2005)Acta Pharmacol. Sin ., 26:1-9。下文提供了簡要的非限制性討論。
「突起」是指至少一條胺基酸側鏈，其從第一多肽的介面突出，因此可定位在相鄰介面 (即第二多肽的介面) 的補償腔體中，以便穩定異源多聚體，從而例如相比於形成同源多聚體更傾向於形成異源多聚體。突起可存在於原始介面中，也可以合成引入 (例如，透過改變編碼介面的核酸)。在一些實施例中，改變編碼第一多肽的介面的核酸以編碼突起。為此，用編碼至少一個「導入」胺基酸殘基的核酸 (其側鏈體積大於原始胺基酸殘基) 替換在第一多肽的介面中編碼至少一個「原始」胺基酸殘基的核酸。應當理解，可存在一個以上的原始及相應的導入殘基。各種胺基殘基的側鏈體積顯示於例如 US 2011/0287009 的表 1 或美國專利號 7,642,228 的表 1 中。
在一些實施例中，用於形成突起之導入殘基為天然存在的胺基酸殘基，其選自精胺酸 (R)、苯丙胺酸 (F)、酪胺酸 (Y) 和色胺酸 (W)。在一些實施例中，導入的殘基為色胺酸或酪胺酸。在一些實施例中，用於形成突起之原始殘基具有較小的側鏈體積，例如丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸或纈胺酸。參見例如美國專利號 7,642,228。
「腔體」是指從第二多肽的介面凹入的至少一個胺基酸側鏈，並由此容納第一多肽的相鄰介面上對應的突起。腔體可存在於原始介面中，也可以合成引入 (例如，透過改變編碼介面的核酸)。在一些實施例中，改變編碼第二多肽的介面的核酸以編碼腔體。為此，用編碼至少一個「導入」胺基酸殘基的 DNA (其側鏈體積小於原始胺基酸殘基) 替換在第二多肽的介面中編碼至少一個「原始」胺基酸殘基的核酸。應當理解，可存在一個以上的原始及相應的導入殘基。在一些實施例中，用於形成腔體之導入殘基為天然存在的胺基酸殘基，其選自丙胺酸 (A)、絲胺酸 (S)、蘇胺酸 (T)、及纈胺酸 (V)。在一些實施例中，導入殘基為絲胺酸、丙胺酸或蘇胺酸。在一些實施例中，用於形成腔體之原始殘基具有較大的側鏈體積，例如酪胺酸、精胺酸、苯丙胺酸或色胺酸。
突起在腔體中是「可定位的」，意味著突起和腔體分別在第一多肽和第二多肽的介面上的空間位置以及突起和腔體的大小使得突起可位於腔體中而不會顯著干擾第一多肽和第二多肽在介面上的正常締合。由於諸如 Tyr、Phe 和 Trp 等突起通常不從介面的軸線垂直地延伸並且具有較佳的構型，因此突起與相應腔體的對准在一些情況下中可依賴於基於三維結構對突起/腔體配對進行建模，該三維結構透過例如 X 射線晶體學或核磁共振 (NMR) 獲得。這可使用本領域中普遍接受的技術來實現。
在一些實施例中，IgG1 恆定區中的杵狀物突變為 T366W。在一些實施例中，IgG1 恆定區中的臼狀物突變包括選自 T366S、L368A 和 Y407V 的一個或多個突變。在一些實施例中，IgG1 恆定區中的臼狀物突變包括 T366S、L368A 和 Y407V。
在一些實施例中，IgG4 恆定區中的杵狀物突變為 T366W。在一些實施例中，IgG4 恆定區中的臼狀物突變包括選自 T366S、L368A 和 Y407V 的一個或多個突變。在一些實施例中，IgG4 恆定區中的臼狀物突變包括 T366S、L368A 和 Y407V。
7. 抗體變異體
在某些實施例中，涵蓋了本文所提供之抗體的胺基酸序列變異體。例如，可能希望改善抗體的結合親和力及/或其他生物學特性。可藉由將適當的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。此等修飾包括例如抗體之胺基酸序列中的殘基的缺失及/或插入及/或取代。可實施缺失、插入和取代之任意組合以得到最終構建體，前提條件是最終構建體具有所需之特徵，例如抗原結合特徵。
a) 取代、插入和刪除變異體
在某些態樣中，提供了具有一個或多個胺基酸取代的抗體變異體。取代誘變的目標位點包括 HVR 和 FR。  保守取代列於表 A 之「優選取代」標題下。表 A 中之「例示性取代」標題下提供了更多實質性變更，並且下文將參考胺基酸側鏈類別進行進一步描述。可將胺基酸取代引入目標抗體中，並篩選具有所需活性之產物，例如，保留/改善的抗原結合特徵、降低的免疫原性或改善的 ADCC 或 CDC。
表 A
原始 殘基 例示性 取代 較佳 取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp；Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸(Norleucine) Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據常見的側鏈特性進行分組： (1) 疏水性：正白胺酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile； (2) 中性親水性：Cys，Ser，Thr，Asn，Gln； (3) 酸性：Asp，Glu； (4) 鹼性：His，Lys，Arg; (5) 影響鏈取向之殘基：Gly，Pro； (6) 芳香族：Trp，Tyr，Phe。
非保守性替換需要將這些類別中之一類的成員交換為另一類的成員。
一種類型的取代變異體涉及取代親代抗體 (例如，人源化或人類抗體) 之一個或多個 HVR (例如 CDR) 殘基。通常，選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親代抗體在某些生物學特性 (例如提高親和力、降低免疫原性) 上具有修飾 (例如，改善) 及/或基本上保留親代抗體之某些生物學特性。例示性取代變異體是親和力成熟的抗體，其可以方便地產生，例如，使用基於噬菌體展示的親和性成熟技術，例如本文所述的那些。簡言之，一個或多個 HVR 殘基發生突變，並且變異體抗體在噬菌體上展示並篩選出特定的生物學活性 (例如，結合親和性)。
可在 HVR (例如 CDR) 中進行更改 (例如，取代)，以改善抗體親和力。此等修改可以在 HVR 「熱點」中進行，即由密碼子編碼的殘基在體細胞成熟過程中經歷發生突變 (參見例如 Chowdhury，Methods Mol. Biol. 207:179-196，2008) 及/或與抗原接觸的殘基，並測試所得變異體 VH 或 VL 之結合親和力。透過構建並從二級文庫中重新選擇以實現親和力成熟，例如 Hoogenboom 等人在Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien 等人主編，Human Press，Totowa，NJ，2001) 中所述。在親和力成熟的一些實施例中，透過多種方法（例如，易錯 PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變）中的任一種將多樣性引入選擇用於成熟的變異基因中。然後創建第二庫。然後篩選該庫，以識別具有所需之親和力的任何抗體變異體。引入多樣性的另一種方法是 HVR 定向方法，其中將若干 HVR 殘基 (例如，每次 4-6 個殘基) 隨機化。可藉由例如丙胺酸掃描誘變或建模以特異性識別參與抗原結合的 HVR 殘基。特別地，HVR-H3 和 HVR-L3 經常成為靶點。
在某些實施例中，在一個或多個 HVR (例如 CDR) 內可能發生取代、插入或缺失，只要此等修改不顯著降低抗體結合抗原的能力即可。例如，可在 HVR 中實施基本上不降低結合親和力的保守修改 (例如，本文所提供之保守性替換)。例如，此等修改可能在 HVR 中之抗原接觸殘基之外。在上文提供的變異體 VH 和 VL 序列的某些實施例中，每個 HVR 保持不變抑或含有不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。
如 Cunningham 等人 (Science ，244:1081-1085，1989) 所述，用於識別可能誘變的抗體殘基或區的一種有用的方法稱為「丙胺酸掃描誘變」。在該方法中，識別殘基或目標殘基組 (例如，帶電荷的殘基，如 Arg、Asp、His、Lys、及 Glu)，並用中性或帶負電荷的胺基酸 (例如，Ala 或聚丙胺酸) 取代以確定抗體與抗原之相互作用是否受到影響。可在胺基酸位置引入更多取代，表明對初始取代具有良好的功能敏感性。可替代地或另外地，可使用抗原-抗體複合物之晶體結構來識別抗體與抗原之間的接觸點。此等接觸殘基和鄰近殘基可靶向或消除為取代的候選物。可篩選變異體以確定它們是否包含所需之特性。
胺基酸序列插入包括胺基及/或羧基末端融合體之長度，從一個殘基到包含一百個或更多殘基之序列，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入的實例包括具有 N 端甲硫胺醯基殘基的抗體。抗體分子之其他插入變異體包括與抗體的 N 端或 C 端融合的酶 (例如，對於 ADEPT) 或提高抗體血清半衰期之多肽。
b ) 醣基化變異體
在某些實施例中，改變本文提供的抗體以增加或減少抗體發生糖基化之程度。抗體中添加或缺失醣基化位點可透過改變胺基酸序列以使得產生或去除一個或多個醣基化位點而方便地實現。
當抗體包含 Fc 區時，可改變與其相連的碳水化合物。哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含支化的雙天線型寡糖，其通常透過 N 鍵連接至 Fc 區 CH2 域之 Asn297。參見例如：Wright 等人，TIBTECH 15:26-32, 1997。寡糖可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰基葡糖胺 (GlcNAc)、半乳糖和唾液酸以及在雙天線型寡糖結構之「莖」中連接至 GlcNAc 的岩藻糖。在一些實施例中，可對本文所揭示之抗體中的寡糖進行修飾，以產生具有某些改善特性的抗體變異體。
在一個實施例中，提供具有缺少岩藻醣的碳水化合物結構接附 (直接或間接地) 至 Fc 區的抗體變異體。例如，此等抗體中的岩藻糖含量可為 1% 至 80%、1% 至 65%、5% 至 65% 或 20% 至 40%。透過計算 Asn297 糖鏈中岩藻糖的平均含量來測定岩藻糖相對於透過 MALDI-TOF 質譜測得的連接至 Asn 297 的所有糖結構 (例如復合物、雜合和高甘露糖結構) 的總和之含量，例如 WO 2008/077546 中所述。Asn297 是指位於 Fc 區位置 297 附近之天冬酰胺殘基 (Fc 區殘基的 EU 編號)；但是，Asn297 也可以位於位置 297 上游或下游大約 ±3 個胺基酸處，即由於抗體之微小序列變化而介於位置 294 和 300 之間。此等岩藻糖基化變異體可具有改善的 ADCC 功能。參見例如美國專利公開號 2003/0157108 和 2004/0093621。與「去岩藻糖基化」或「岩藻糖缺乏」抗體變異體相關的出版物示例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO 2005/053742；WO 2002/031140；Okazaki 等人，J. Mol. Biol. 336:1239-1249，2004；Yamane-Ohnuki 等人，Biotech. Bioeng. 87:614，2004。能夠產生去岩藻糖基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白岩藻糖基化之 Lec13 CHO 細胞 (Ripka 等人，Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545，1986；US 2003/0157108；及 WO 2004/056312 A1，尤其是在實例 11 中)；和敲除細胞株，諸如敲除 α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因FUT8 的 CHO 細胞 (參見例如 Yamane-Ohnuki 等人，Biotech. Bioeng. 87:614，2004；Kanda 等人，Biotechnol. Bioeng ，94(4):680-688，2006；及 WO 2003/085107)。
抗體變異體進一步提供有二分式寡醣，例如，其中接附於抗體之 Fc 區的雙觸角型寡醣被 GlcNAc 二分。此等抗體變異體可具有減少的岩藻糖基化和/或改善的 ADCC 功能。此等抗體變異體的實例描述於例：WO 2003/011878；美國第 6,602,684 號專利；及 US 2005/0123546。還提供了在寡糖中具有至少一個接附於 Fc 區之半乳糖殘基的抗體變異體。此等抗體變異體可具有改善的 CDC 功能。此等抗體變異體描述於例如 WO 1997/30087、WO 1998/58964 及 WO 1999/22764 中。
c )     Fc 區變異體
在某些實施例中，可將一種或多種胺基酸修飾引入本文所提供之抗體的 Fc 區中，從而產生 Fc 區變異體。Fc 區變異體可包含人類 Fc 區序列 (例如，人類 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 Fc 區)，其在一個或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾 (例如 ，取代)。
在某些實施例中，本發明涉及具有一些但不是全部效應功能的抗體變異體，這使其成為應用 (其中抗體的活體內 半衰期很重要而某些效應功能 (例如補體和 ADCC) 的是不必要或有害的) 的理想候選者。可實施體外 及/或體內 細胞毒性測定，以確認 CDC 及/或 ADCC 活性之下降/耗竭。例如，可實施 Fc 受體 (FcR) 結合測定，以確保抗體缺乏 FcγR 結合 (因此可能缺乏 ADCC 活性)，但保留 FcRn 結合能力。介導 ADCC 之原代細胞 NK 細胞僅表達 Fc(RIII，而單核細胞則表達 Fc(RI、Fc(RII 及 Fc(RIII。FcR 在造血細胞上的表現總結於 Ravetch 等人，Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991 的第 464 頁表 3。用於評估目標分子之 ADCC 活性的體外分析方法的非限制性實例描述於美國專利號 5,500,362 中 (參見例如：Hellstrom, I. 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7059-7063，1986)；及 Hellstrom, I 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:1499-1502，1985；美國專利號 5,821,337 (參見 Bruggemann, M. 等人，J. Exp. Med. 166:1351-1361，1987)。可選地，可採用非放射性分析方法（參見例如：用於流式細胞術的 ACTI™ 非放射性細胞毒性測定 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; and CYTOTOX 96® 非放射性細胞毒性測定 (Promega，Madison，WI))。用於此等分析的有用的效應細胞包括外周血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。可替代地或另外地，可在例如 Clynes 等人，Proc. Natl Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998) 中揭示的動物模型中在體內評估目標分子之 ADCC 活性。還可實施 C1q 結合測定以確認該抗體無法結合 C1q 並因此缺乏 CDC 活性。參見例如 WO 2006/029879 及 WO 2005/100402 中的 C1q 和 C3c 結合 ELISA。為評估補體活化，可實施 CDC 測定 (參見例如：Gazzano-Santoro 等人，J. Immunol. Methods 202:163，1996；Cragg 等人，Blood 101:1045-1052，2003；及 Cragg 等人，Blood 103:2738-2743，2004)。FcRn 結合和體內清除率/半衰期測定也可使用本領域中已知的方法進行 (參見例如 Petkova 等人Intl. Immunol. 18(12): 1759-1769，2006)。
具有降低的效應子功能的抗體包括被 Fc 區殘基 238、265、269、270、297、327 和 329 中的一個或多個取代的抗體 (美國專利號 6,737,056)。此等 Fc 變異體包括在胺基酸位置 265、269、270、297 和 327 中的兩個或更多個取代的 Fc 變異體，包括所謂的「DANA」 Fc 變異體，其中殘基 265 和 297 被丙胺酸取代 (美國專利號 7,332,581)。
其中描述了某些與 FcR 的結合能力得到改善或減弱的抗體變異體。(參見例如美國第 6,737,056 號專利；WO 2004/056312 及 Shields 等人，J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)。)
在某些實施例中，抗體變異體包含具有一個或多個胺基酸取代的 Fc 區，這些取代改善了 ADCC，例如 Fc 區的位置 298、333 及/或 334 (殘基的 EU 編號) 處之取代。
在一些實施例中，在 Fc 區中進行修改，得到修改 (即改善或減少) 之 C1q 結合及/或補體依賴性細胞毒性 (CDC)，例如美國專利號 6,194,551、WO 99/51642 及 Idusogie 等人，J. Immunol. 164：4178-4184 (2000) 所述。
具有更長半衰期並改善了與新生兒 Fc 受體 (FcRn) (其負責將母體 IgG 轉移給胎兒，見 Guyer 等人J. Immunol. 117:587 (1976) 和 Kim 等人J. Immunol. 24:249 (1994)) 之結合的抗體描述於 US2005/0014934 中。那些抗體包含其中具有一個或多個取代之 Fc 區，其改善了 Fc 區與 FcRn 之結合。此等 Fc 變異體包括在一個或多個 Fc 區殘基上發生取代之 Fc 變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424 或 434，例如，Fc 區殘基 434 的置換（美國專利號 7,371,826）。
另請參見 Duncan 等人Nature 322:738-40，1988；美國第 5,648,260 號專利；美國第 5,624,821 號專利；及 WO 94/29351，其中涉及 Fc 區變異體之其他實例。
d ) 半胱胺酸工程化抗體變異體
在某些實施例中，可能希望創建胱胺酸工程化抗體，例如「thioMAb」，其中抗體之一個或多個殘基被胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，取代殘基出現在抗體之可進入的位點。透過用半胱胺酸取代那些殘基，反應性硫醇基團由此被定位在抗體之可進入的位點，並可用於使抗體與其他部分 (例如藥物部分或連接子-藥物部分) 綴合，以形成免疫共軛物，如本文進一步所述。在某些實施例中，以下任何一個或多個殘基可被胱胺酸取代：  輕鏈的 V205 (Kabat 編號)；重鏈的 A118 (EU 編號)；及重鏈 Fc 區的 S400 (EU 編號)。胱胺酸工程化抗體可按照例如美國第 7,521,541 號專利所述之方法產生。
e ) 抗體衍生物
在某些實施例中，可進一步修飾本文所提供之抗體，以使其包含本技術領域中已知且容易獲得的附加的非蛋白部分。適用於抗體之衍生化的部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇 (PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三㗁「口山」、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸 (均聚物或無規共聚物) 以及右旋糖酐或聚(N-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇 (例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，並且可以為支鏈聚合物或非支鏈聚合物。連接至抗體的聚合物之數量可以變化，並且如果連接的聚合物超過一種，則它們可以為相同或不同之分子。通常，用於衍生化的聚合物之數量和/或類型可基於以下考慮因素來確定，這些考慮因素包括但不限於待改善之抗體的特定性質或功能、抗體衍生物是否將用於指定條件下的治療中等。
在另一實施例中，提供了可透過曝露於輻射而選擇性加熱之抗體和非蛋白部分的複合體。在一個實施例中，非蛋白部分為奈米碳管 (Kam 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102：11600-11605，2005)。輻射可具有任何波長，並且包括但不限於不損害普通細胞但是將非蛋白部分加熱至接近抗體-非蛋白部分的細胞被殺死之溫度的波長。
B. 重組方法和組成物
可以使用重組方法和組成物來製造抗體，例如，如美國專利號 4,816,567 中所述。在一個實施例中，提供編碼如本文中所述抗 IL-33 抗體之經分離之核酸。此等核酸編碼包含 VL 之胺基酸序列及/或包含抗體之 VH 之胺基酸序列 (例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。在又一實施例中，提供一個或多個包含此核酸之載體 (例如，表現載體)。在又一實施例中，提供包含此核酸之宿主細胞。在一個此等實施例中，宿主細胞包含 (例如，已轉化)：(1) 包含核酸之載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含抗體之 VH 之胺基酸序列，或 (2) 包含核酸之第一載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含核酸之第二載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列。在一個實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞、293 細胞或淋巴樣細胞 (例如，Y0、NS0、Sp20 細胞)。在一個實施例中，提供了一種製備抗 IL-33 抗體之方法，其中該方法包括在適用於抗體表現的條件下培養包含如上所述之編碼抗體的核酸的宿主細胞，並視情況從宿主細胞 (或宿主細胞培養基) 中回收該抗體。
在重組生產抗 IL-33 抗體時，將例如如上所述之編碼抗體的核酸分離並插入一種或多種載體中，以在宿主細胞中進一步克隆及/或表現。此等核酸可藉由常規方法 (例如，使用能夠與編碼抗體重鏈和輕鏈的基因特異性結合的寡核苷酸探針) 輕易地分離並定序。
適用於克隆或表達編碼抗體之載體的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。例如，抗體可能在細菌中產生，特別是在無需醣基化和 Fc 效用功能的情況下。關於抗體片段和多肽在細菌中之表現，參見例如美國專利號 5,648,237、5,789,199 和 5,840,523。(另見 Charlton，Methods in Molecular Biology ，第 248 卷 (B.K.C. Lo 主編，Humana Press，Totowa，NJ，2003)，第 245-254 頁，其中描述了抗體片段在大腸桿菌 中之表現。)在表現後，抗體可與細菌細胞糊中的可溶性部分分離， 並可經過進一步純化。
除原核生物以外，真核微生物 (如絲狀真菌或酵母菌) 也為合適的抗體編碼載體的克隆或表現宿主，包括其醣基化途徑已被「人源化」的真菌和酵母菌株，從而導致具有部分或完全人糖基化模式的多肽的產生。參見：GerngrossNat. Biotech. 22:1409-1414, 2004 及 Li 等人，Nat. Biotech. 24:210-215, 2006。
用於表現糖基化抗體的合適的宿主細胞也來源於多細胞生物 (無脊椎動物和脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物和昆蟲細胞。已鑑定出許多桿狀病毒株，它們可以與昆蟲細胞結合使用，特別是用於轉染草地貪夜蛾 (Spodoptera frugiperda ) 細胞。
植物細胞培養物也可以用作宿主。參見， 例如美國專利號 5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978 及 6,417,429 (描述用於在基因轉殖植物中生產抗體的 PLANTIBODIES™ 技術)。
脊椎動物細胞也可用作宿主。例如，可使用適於在懸浮液中生長的哺乳動物細胞係。可用的哺乳動物宿主細胞株的其他實例包括：由 SV40 (COS-7) 轉化的猴腎 CV1 系；人胚胎腎系 (如 Graham 等人，J. Gen Virol. 36:59 (1977) 中所述之 293 或 293 細胞)；幼地鼠腎細胞 (BHK)；小鼠睾丸支持細胞 (如 Mather，Biol. Reprod. 23:243-251 (1980) 中所述之 TM4 細胞)；猴腎細胞 (CV1)；非洲綠猴腎細胞 (VERO-76)；人子宮頸癌細胞 (HELA)；犬腎細胞 (MDCK)；Buffalo 大鼠肝細胞 (BRL 3A)；人類肺細胞 (W138)；人類肝細胞 (Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤 (MMT 060562)；TRI 細胞 (如敘述於 Mather 等人，Annals N.Y.Acad. Sci . 383:44-68 1982)；MRC 5 細胞；及 FS4 細胞。其他可用的哺乳動物宿主細胞系包括中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞，包括 DHFR- CHO 細胞 (Urlaub 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216，1980)；及骨髓瘤細胞系，例如 Y0、NS0 和 Sp2/0。有關某些適用於抗體生產的哺乳動物宿主細胞系的綜述，參見例如：Yazaki 等人，Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268, 2003。
C. 分析
可用此領域中所公知的各種分析法對本文所提供之抗 IL-33 抗體的物理/化學性質和/或生物活性進行鑑別、篩選或表徵。
1. 結合分析及其他分析
在一個方面，藉由已知方法諸如 ELISA、Western blot 等，檢測本文所述之抗 IL-33 抗體的抗原結合活性。
在另一方面，競爭測定可用於鑑別與本文所揭示之 抗 IL-33 抗體競爭結合至 IL-33 的抗體。在某些實施例中，此等競爭性抗體結合與本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體結合的相同表位 (例如，線性或構型表位)。用於圖譜建立抗體結合的表位的詳細例示性方法提供於：Morris “Epitope Mapping Protocols,” inMethods in Molecular Biology Vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ), 1996。
在一種例示性競爭測定中，將固定化 IL-33 置於包含與 IL-33 結合之第一標記抗體及第二標記抗體 (正在試驗其與第一抗體競爭與 IL-33 結合的能力) 的溶液中進行孵育。第二抗體可存在於雜交瘤上清液中。作為對照，將固定化 IL-33 置於包含第一標記抗體但不包含第二未標記抗體的溶液中進行孵育。在允許第一抗體與 IL-33 結合的條件下孵育後，去除多餘的未結合抗體，並測量與固定化 IL-33 相關聯之標記物的量。如果試驗樣品中與固定化 IL-33 相關的標記物的數量相對於對照樣品而言明顯減少，則表明第二抗體正在與第一抗體競爭與 IL-33 的結合。參見 Harlow 等人，Antibodies: A Laboratory Manual Ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY), 1988。
2. 活性分析
在一個方面，提供了鑒別抑制抗 IL-33 抗體之生物學活性的測定方法。生物活性可包括例如在體內 、體外 或離體 中與 IL-33 (例如，血流中的 IL-33) 或其肽片段結合。在其他實施例中，生物學活性可包括阻斷或中和 IL-33，或防止 IL-33 與配體 (例如受體 (例如，IL-33 受體 ST2 及/或 IL-1RAcP)) 結合。在一些實施例中，生物學活性可包括結合至 IL-33 上的位點 1 和阻斷與 IL-33 受體 (即 ST2 及/或 IL-1RAcP) 的結合。亦提供在體內及/或體外具有此等生物學活性之抗體。在某些實施例中，對本文所揭示之抗體進行此等生物學活性試驗。在一些實施例中，在基於細胞的 IL-33 阻斷測定中測試本文所揭示之抗 IL-33 抗體的抑制作用。在一些實施例中，在基於細胞的阻斷測定 (例如，如本文所述之 IL-33 HEK-BLUE™ 基於細胞的測定) 中，測試本文所揭示之抗 IL-33 抗體對 IL-33 誘導的報導子活性的抑制作用 (參見例如實例 3 和 6)。在一些實施例中，本文所揭示之抗體可在初代細胞中測試抑制 IL-33 活性，例如在初代 NK 細胞測定 (參見，例如 WO 2016/077381 的實例 8，C 節) 或初代嗜鹼性球測定 (參見例如 WO 2016/077381 的實例 8，D 節)。在一些實施例中，在競爭性結合 ELISA 中測試本文所揭示之抗體抑制 IL-33 與 IL-33 受體的結合 (參見，例如，WO 2016/077381 的實例 8，F 節)。
D. 免疫共軛物
本發明亦提供包含如本文所述之抗 IL-33 抗體的免疫共軛物，該抗體共軛至一種或多種細胞毒性劑 (例如，化學治療劑或藥物)、生長抑制劑、毒素 (例如，細菌、真菌、植物或動物來源之蛋白毒素、酶活性毒素或其片段) 或放射性同位素。
在一個實施例中，免疫共軛物是一種抗體-藥物共軛物 (ADC)，其中抗體與一種或多種藥物共軛，該藥物包括但不限於美登木素生物鹼 (maytansinoid) (參見美國專利號 5,208,020 和 5,416,064 及歐洲專利 EP 0 425 235 B1)；澳瑞他汀 (auristatin) 諸如單甲基澳瑞他汀藥物部分 DE 和 DF (MMAE 和 MMAF) (參見美國專利號 5,635,483、5,780,588 和 7,498,298)；尾海兔素 (dolastatin)；加利車黴素 (calicheamicin) 或其衍生物 (參見美國專利號 5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001 和 5,877,296 ；Hinman 等人，Cancer Res. 53:3336-3342 (1993)；及 Lode 等人，Cancer Res. 58:2925-2928 (1998))；蒽環類藥物，諸如道諾黴素 (daunomycin) 或阿黴素 (doxorubicin) (參見 Kratz 等人，Current Med. Chem. 13:477-523 (2006)；Jeffrey 等人，Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006)；Torgov 等人，Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005)；Nagy 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000)；Dubowchik 等人，Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002)；King 等人，J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002)；及美國專利號 6,630,579)；胺甲喋呤 (methotrexate)；長春地辛 (vindesine)；紫杉烷類，諸如多西紫杉醇 (docetaxel)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、拉洛紫杉醇 (larotaxel)、特賽紫杉醇 (tesetaxel)及奧他紫杉醇 (ortataxel)；單端孢黴烯 (trichothecene)；及 CC1065。
在另一實施例中，免疫共軛物包含共軛至酶活性毒素或其片段的本文所述之抗體，該酶活性毒素或其片段包括但不限於白喉 A 鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素 A 鏈 (來源於銅綠假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa ))、蓖麻毒蛋白 A 鏈、相思子毒素 A 鏈、莫迪素 A 鏈、α-八疊球菌、油桐 (Aleurites fordii ) 蛋白、香石竹毒蛋白、美洲商陸 (Phytolaca americana ) 蛋白 (PAPI、PAPII 和 PAP-S)、苦瓜抑制因子、薑黃素、巴豆毒素、肥皂草抑制劑、白樹毒素、米托菌素、局限曲菌素、酚黴素、伊諾黴素、及單端孢黴烯族毒素。
在另一實施例中，免疫共軛物包含綴合至放射性原子以形成放射性複合體的本文所述之抗體。多種放射性同位素可用於產生放射性共軛物。實例包括 At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 和 Lu 的放射性同位素。當放射性共軛物用於檢測時，它可能包含用於閃爍顯像研究之放射性原子，例如鎝-99m (tc99m) 或 I123 ，或用於核磁共振 (NMR) 成像 (也稱為磁共振成像，mri) 之自旋標記物，例如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。
抗體和細胞毒性劑之共軛物可使用多種雙功能蛋白耦聯劑進行製備，該雙功能蛋白耦聯劑例如 N-琥珀酰亞胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯 (SPDP)、琥珀酰亞胺基-4-(N-馬來酰亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯 (SMCC)、亞胺基硫烷 (IT)、亞胺基酸酯的雙功能衍生物 (例如己二酸二甲酯鹽酸鹽，HCl)、活性酯 (例如雙琥珀酰亞胺辛二酸)、醛 (例如戊二醛)、雙疊氮化合物 (例如雙(對疊氮基苯甲酰基)己二胺)、雙重氮衍生物 (例如雙-(對重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二異氰酸酯 (例如甲苯 2,6-二異氰酸酯)、及雙活性氟化合物 (例如 1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，蓖麻毒蛋白免疫毒素可按照 Vitetta 等人，Science 238:1098, 1987 所述之方法進行製備。用於將放射性核苷酸綴合至抗體的一種示例性螯合劑為碳-14 標記的 1-異硫氰酸根合芐基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸 (MX-DTPA)。參見 WO 94/11026。連接子可以為促進細胞中細胞毒性藥物釋放的「可切割連接子」。例如，可使用酸不穩定之連接子、對肽酶敏感之連接子、光不穩定之連接基、二甲基連接子或含二硫鍵之連接子 (參見例如，Chari 等人，Cancer Res. 52:127-131 1992；美國專利號 5,208,020)。
本文之免疫複合體或 ADC 明確考慮但不限於此等用交聯劑製得之複合體，該交聯劑包括但不限於可商購獲得 (例如從 Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL., U.S.A) 商購獲得) 之 BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC、及磺基-SMPB、以及 SVSB (琥珀酰亞胺基-(4-乙烯砜)苯甲酸酯)。
E. 用於診斷和檢測之方法及組成物
在某些實施例中，本文所提供之任何抗 IL-33 抗體可用於檢測生物樣品是否存在 IL-33。如本文所用的術語「檢測」，涵蓋定量或定性檢測。在某些實施例中，生物樣品包含細胞或組織，諸如平滑肌、上皮細胞、內皮細胞、血液、血液細胞 (例如，巨噬細胞、先天性 II 型 (ILC2) 細胞、肥大細胞、嗜鹼性球、嗜伊紅性球及樹突細胞)、中樞神經系統細胞 (例如，神經膠質細胞) 或眼睛細胞 (例如，眼睛之視網膜細胞 (例如，Müller 細胞或網膜色素上皮細胞 (RPE) 細胞) 及血管內皮細胞)。
在一個實施例中，提供了一種用於診斷或檢測方法中的抗 IL-33 抗體。在另一方面，提供了一種檢測生物樣品中是否存在 IL-33 的方法。在某些實施例中，該方法包括在允許抗 IL-33 抗體與 IL-33 結合的條件下使生物樣品與本文所述之抗 IL-33 抗體接觸，並檢測抗 IL-33 抗體與 IL-33 之間是否形成複合物。此等方法可為體外 或體內 方法。在一個實施例中，使用抗 IL-33 抗體來選擇適合使用抗 IL-33 抗體進行治療的受試者，例如 IL-33 為用於選擇病患的生物標誌物。
可使用本文所揭示之抗體診斷的例示性病症包括 IL-33 介導之病症，包括例如眼部病症 (例如，老年性黃斑部病變 (AMD) 或眼視網膜病變)、炎性症狀 (例如，氣喘、敗血症、敗血性休克、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎、及慢性阻塞性肺病 (COPD))、免疫病症 (例如氣喘、類風濕性關節炎、過敏症、異位性過敏、急性過敏、過敏性休克、過敏性鼻炎、乾癬，炎症性腸病 (IBD)、克隆氏症 (Crohn’s disease)、糖尿病和肝病)、纖維化病症 (例如肺纖維化 (例如特發性肺纖維化)、嗜伊紅性病症 (例如與嗜伊紅性球相關的胃腸道病症 (EGID)，包括嗜伊紅性食道炎)、感染 (例如蠕蟲感染、原蟲感染和病毒感染)、疼痛 (例如炎性疼痛)、中樞神經系統病症 (例如阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease))、及實性瘤 (例如乳腺、結腸、前列腺、肺、腎、肝、胰腺、胃、腸、腦、骨、及皮膚腫瘤)。在一些情況下，可使用本文所揭示之抗體診斷的眼科病症包括 AMD (例如，濕性 AMD、乾性 AMD、中期 AMD、晚期 AMD、及地圖狀萎縮 (GA))、視網膜病變 (例如，糖尿病性視網膜病變 (DR)、早產兒視網膜病變 (ROP)、及高海拔 DR)、多足型脈絡膜血管病變 (PCV)、糖尿病性黃斑部水腫、乾眼症、貝西氏症 (Behcet’s disease)、視網膜剝離、青光眼、眼色素層炎 (例如，感染性及非感染性眼色素層炎)、色素性視網膜炎、萊伯氏先天性黑蒙症、斯特格氏病 (Stargardt’s disease)、眼外傷、及結膜炎 (例如，感染性結膜炎、非感染性結膜炎及過敏性結膜炎)。
在一些情況下，眼科病症包括 AMD (包括濕性 AMD、乾性 AMD 及 GA)、視網膜病變 (例如，DR 及 ROP)、PCV、糖尿病性黃斑部水腫、乾眼症、貝西氏症 (Behcet’s disease)、過敏性結膜炎、及視網膜剝離。
在其他情況下，眼科病症包括中期 AMD、晚期 AMD、青光眼、眼色素層炎 (例如，感染性及非感染性眼色素層炎)、色素性視網膜炎、萊伯氏先天性黑蒙症、斯特格氏病 (Stargardt’s disease)、高海拔糖尿病性視網膜病變、眼外傷、及結膜炎 (例如，感染性結膜炎及非感染性結膜炎)。
在某些實施例中，提供了標記的抗 IL-33 抗體。標記包括但不限於直接檢測的標記或部分 (例如螢光、髮色、電子緻密、化學發光、及放射性標記)，以及間接檢測 (例如，透過酶促反應或分子相互作用) 的部分，例如酶或配體。例示性標記包括但不限於：放射性同位素32 P、14 C、125 I、3 H 及131 I；螢光團，例如稀土螯合物或螢光素及其衍生物；玫瑰紅及其衍生物；丹磺醯基；繖形酮；螢光素酶，例如螢火蟲螢光素酶和細菌螢光素酶 (美國專利號 4,737,456)；螢光素；2,3-二氫鄰苯二甲二酮；辣根過氧化物酶 (HRP)；鹼性磷酸酶；β-半乳糖苷酶；葡糖澱粉酶；溶菌酶；醣類氧化酶，例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶；雜環氧化酶，例如尿酸酶和黃嘌呤氧化酶，與採用過氧化氫氧化染料前體 (例如 HRP、乳過氧化酶或微過氧化酶) 的酶結合使用；生物素/抗生物素蛋白；旋轉標記；噬菌體標記；穩定自由基等。
F. 醫藥調配物
本文所揭示之抗 IL-33 抗體之醫藥調配物是藉由將具有所要純度之此等抗體與一或多種視情況選用之醫藥上可接受之載劑 (參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed., 1980) 混合呈凍乾調配物或水溶液形式來製備。醫藥上可接受之載劑在所採用之劑量及濃度下一般對受體無毒，且包括但不限於：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑 (諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六烴季銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量 (少於約 10 個殘基) 多肽；蛋白，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如 EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物 (例如， 鋅-蛋白錯合物)；及/或非離子介面活性劑，諸如聚乙二醇 (PEG)。本文中之例示性醫藥上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性活性透明質酸酶糖蛋白 (sHASEGP)，例如人類可溶性 PH-20 透明質酸酶糖蛋白，諸如 rHuPH20 (HYLENEX®，Baxter International, Inc.)。某些例示性 sHASEGP 及用法 (包括 rHuPH20) 描述於美國專利公開號 2005/0260186 和 2006/0104968 中。在一方面，sHASEGP 與一種或多種附加的糖胺聚醣酶諸如軟骨素酶結合在一起。
例示性凍乾抗體製劑如美國第 6,267,958 號專利所述。水性抗體調配物包括美國專利號 6,171,586 及 WO 2006/044908 中所描述者，後者之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。
本文所述之製劑還可包含適合於所治療的特定適應症的多於一種活性成分，較佳地，為那些相互無不利影響的具有互補活性成分。例如，可能希望進一步提供 ST2 結合拮抗劑、補體路徑抑制劑 (例如，因子 D 結合拮抗劑)、HtrA1 結合拮抗劑、VEGF 拮抗劑、類胰蛋白酶-β 結合拮抗劑、在 Th2 細胞上表現的化學吸引因數受體-同源分子 (CRTH2) 結合拮抗劑、介白素-13 (IL-13) 結合拮抗劑、介白素-17 (IL-17) 結合拮抗劑、JAK1 拮抗劑、及/或介白素-5 (IL-5) 結合拮抗劑。在一些情況下，該補體路徑抑制劑為因子 D 結合拮抗劑。在一些情況下，該因子 D 結合拮抗劑為抗因子 D 抗體或其抗原結合片段，例如，如以下在章節 G，「Therapeutic Methods and Compositions」中所描述。在一些情況下，該 HtrA1 結合拮抗劑為抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段，例如，如以下在章節 G，「Therapeutic Methods and Compositions」中所描述。在一些情況下，該抗 HtrA1 抗體片段為 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。在一些情況下，該抗因子 D 抗體片段為 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。在一些情況下，該 VEGF 拮抗劑為抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段，例如，如以下在章節 G，「Therapeutic Methods and Compositions」中所描述。在一些情況下，該抗 VEGF 抗體片段為 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。在一些情況下，該 VEGF 拮抗劑為抗 VEGF 受體抗體或其抗原結合片段。在一些情況下，該抗 VEGF 受體抗體片段為 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。此等活性成分適宜地以對預期目的有效的量組合存在。
活性成分可以包載在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊 (例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。此等技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed., 1980。
可以製備緩釋製劑。緩釋製劑的合適的實例包括含有多肽的固體疏水聚合物的半透性受質，該受質是成形物品的形式，例如膜或微囊。
對於遞送至眼睛 (經眼遞送)，本文所揭示之抗體可例如與眼科學上可接受之防腐劑、共溶劑、介面活性劑、黏度增強劑、滲透增強劑、緩衝劑、氯化鈉、及/或水組合。可包括防腐劑例如以抑制使用期間之微生物污染。合適的防腐劑包括：乙二胺四乙酸二鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯乙醇、氯丁醇、聚四級銨鹽-1 或此項技術中已知之其他試劑。通常以 0.001 至 1.0% w/v 之水平採用此等防腐劑。在一些情況下，本文所揭示之醫藥調配物不包括防腐劑。在某些情況下，意欲局部投予至眼睛之組成物可調配為滴眼劑或眼軟膏劑。在一些情況下，抗體之總量將為此等調配物之約 0.001% 至 1.0% (w/w)，例如，約 0.01% 至約 1.0% (w/w)。
欲用於體內投予之調配物通常係無菌的。無菌可藉由例如透過無菌過濾膜進行過濾而容易地實現。
可將抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 調配成聚合調配物。
本文所揭示之任何抗體的任何合適的濃度可使用於組成物中 (例如，醫藥組成物)。例如，本文所揭示之組成物中的抗體濃度範圍可為例如約 1 mg/mL 至約 400 mg/mL (例如，約 1 mg/mL 至約 400 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 375 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 350 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 325 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 300 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 275 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 250 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 225 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 200 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 175 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 150 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 125 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 100 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 75 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 50 mg/mL、約 1 mg/mL 至約 25 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 350 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 325 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 300 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 275 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 250 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 225 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 200 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 175 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 150 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 125 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 100 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 75 mg/mL、約 25 mg/mL 至約 50 mg/mL、約 50 mg/mL 至約 350 mg/mL、約 50 mg/mL 至約 325 mg/mL、約 50 mg/mL 至約 300 mg/mL、約 50 mg/mL 至約 275 mg/mL，約 50 mg/mL 至約 250 mg/mL、約 50 mg/mL 至約 225 mg/mL、約 50 mg/mL 至約 200 mg/mL、約 50 mg/mL 至約 175 mg/mL、約 50 mg/mL 至約 150 mg/mL、約 50 mg/mL 至約 125 mg/mL、約 50 mg/mL 至約 100 mg/mL、約 50 mg/mL 至約 75 mg/mL、約 75 mg/mL 至約 350 mg/mL、約 75 mg/mL 至約 325 mg/mL、約 75 mg/mL 至約 300 mg/mL、約 75 mg/mL 至約 275 mg/mL、約 75 mg/mL 至約 250 mg/mL、約 75 mg/mL 至約 225 mg/mL、約 75 mg/mL 至約 200 mg/mL、約 75 mg/mL 至約 175 mg/mL、約 75 mg/mL 至約 150 mg/mL、約 75 mg/mL 至約 125 mg/mL、約 75 mg/mL 至約 100 mg/mL、約 100 mg/mL 至約 350 mg/mL、約 100 mg/mL 至約 325 mg/mL、約 100 mg/mL 至約 300 mg/mL、約 100 mg/mL 至約 275 mg/mL、約 100 mg/mL 至約 250 mg/mL、約 100 mg/mL 至約 225 mg/mL、約 100 mg/mL 至約 200 mg/mL、約 100 mg/mL 至約 175 mg/mL、約 100 mg/mL 至約 150 mg/mL、約 100 mg/mL 至約 125 mg/mL 或約 150 mg/mL 至約 175 mg/mL。在一些情況下，抗體的濃度為約 50 mg/mL 至約 300 mg/mL (例如，約 50 mg/mL、約 60 mg/mL、約 70 mg/mL、約 80 mg/mL、約 90 mg/mL、約 100 mg/mL、約 110 mg/mL、約 120 mg/mL、約 130 mg/mL、約 140 mg/mL、約 150 mg/mL、約 160 mg/mL、約 170 mg/mL、約 180 mg/mL、約 190 mg/mL、約 200 mg/mL、約 210 mg/mL、約 220 mg/mL、約 230 mg/mL、約 240 mg/mL、約 250 mg/mL、約 260 mg/mL、約 270 mg/mL、約 280 mg/mL、約 290 mg/mL、或約 300 mg/mL。 在一些情況下，抗體的濃度為約 175 mg/mL 至約 225 mg/mL (例如，約 175 mg/mL、約 176 mg/mL、約 177 mg/mL、約 178 mg/mL、約 179 mg/mL、約 180 mg/mL、約 181 mg/mL、約 182 mg/mL、約 183 mg/mL、約 184 mg/mL、約 185 mg/mL、約 186 mg/mL、約 187 mg/mL、約 188 mg/mL、約 189 mg/mL、約 190 mg/mL、約 191 mg/mL、約 192 mg/mL、約 193 mg/mL、約 194 mg/mL、約 195 mg/mL、約 196 mg/mL、約 197 mg/mL、約 198 mg/mL、約 199 mg/mL、約 200 mg/mL、約 201 mg/mL、約 202 mg/mL、約 203 mg/mL、約 204 mg/mL、約 205 mg/mL、約 206 mg/mL、約 207 mg/mL、約 208 mg/mL、約 209 mg/mL、約 210 mg/mL、約 211 mg/mL、約 212 mg/mL、約 213 mg/mL、約 214 mg/mL、約 215 mg/mL、約 216 mg/mL、約 217 mg/mL、約 218 mg/mL、約 219 mg/mL、約 220 mg/mL、約 221 mg/mL、約 222 mg/mL、約 223 mg/mL、約 224 mg/mL、或約 225 mg/mL。在特定情況下，抗體濃度為約 200 mg/mL。
G. 治療方法和組成物
本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體均可用於治療方法。
本發明提供用作醫藥物的 IL-33 軸結合拮抗劑。在一個方面，提供了一種用作藥物的抗 IL-33 抗體。在其他方面，提供一種用於治療 IL-33 介導之病症的抗 IL-33 抗體。在某些實施例，提供了一種用於治療方法中的抗 IL-33 抗體。在某些實施例中，本發明提供一種抗 IL-33 抗體，用於治療罹患 IL-33 介導之病症的個體之方法中，該方法包含向該個體投予有效量之抗 IL-33 抗體。在一個此等實施例中，該方法進一步包含將有效量之至少一種另外治療劑 (如下文所述) 投予個體。根據上述任一實施例的「個體」較佳地為人類。
本發明提供一種用於製造或製備醫藥物的 IL-33 軸結合拮抗劑。本發明之另一方面提供了本發明之抗 IL-33 抗體在藥物的製造或製備中的用途。在一個實施例中，該藥物用於治療 IL-33 介導之病症。在又一實施例中，該藥物用於治療 IL-33 介導之病症之方法中，該方法包括向患有 IL-33 介導之病症的個體投予有效量之醫藥品。在一個此等實施例中，該方法進一步包含向該個體投予有效量之至少一種額外治療劑，例如，如下文所描述。根據上述任一實施例的「個體」可以是人類。
在另一方面，本發明提供一種治療 IL-33 介導之病症之方法。在一些情況下，該方法包括向患有此等 IL-33 介導之病症的個體投予有效量之 IL-33 軸結合拮抗劑。在一個實施例中，該方法包括向患有此等 IL-33 介導之病症的個體投予有效量之抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體)。在一個此等實施例中，該方法進一步包含將有效量之至少一種額外的治療劑 (如下文所述) 投予個體。根據上述任一實施例的「個體」可以是人類。
在另一方面，本發明提供包含本文所提供之抗 IL-33 抗體中任一者的醫藥調配物，其用於例如任何上述治療方法。在一個實施例中，醫藥調配物包含本文所提供之任何抗 IL-33 抗體及醫藥上可接受之載劑。在另一實施例中，醫藥調配物包含本文所提供之抗 IL-33 抗體中任一者及至少一種額外治療劑，例如，如下文所描述。
在前述方面中之任一方面，IL-33 介導之病症可為眼部病症、炎性症狀、免疫病症、纖維化病症、嗜伊紅性病症、感染、疼痛、中樞神經系統病症、或實性瘤。例如，在一些情況下，炎性症狀可為氣喘、氣道高反應性、氣道發炎、敗血症、敗血性休克、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎或慢性阻塞性肺病 (COPD)。在一些情況下，免疫病症可為氣喘、類風濕性關節炎、過敏症、異位性過敏、急性過敏、過敏性休克、過敏性鼻炎、乾癬、炎症性腸病 (IBD)、克隆氏症 (Crohn’s disease)、糖尿病或肝病。在一些情況下，纖維化疾病可為特發性肺纖維化 (IPF)。在一些情況下，該嗜伊紅性病症可為嗜伊紅性球相關的胃腸道疾病 (EGID)。在一些情況下，EGID 可為嗜伊紅性食道炎。在一些情況下，感染可為蠕蟲感染、原蟲感染或病毒感染。在一些情況下，原蟲感染可為利什曼原蟲大型亞種感染 (Leishmania major infection)。在一些情況下，病毒感染可為呼吸道融合細胞病毒 (RSV) 感染或流感感染。在一些情況下，疼痛可為炎性疼痛。在一些情況下，中樞神經系統病症可為阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)。在一些情況下，實性瘤可為乳腺腫瘤、結腸腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、胰腺腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、腦腫瘤、骨腫瘤或皮膚腫瘤。在特定情況下，IL-33 介導之病症可為氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、COPD、嗜伊紅性食道炎或肺纖維化 (例如，IPF)。例如，在一些情況下，IL-33 介導之病症為氣喘。在其他情況下，IL-33 介導之病症為肺纖維化 (例如，IPF)。
在任何前述方面中的一些情況下，IL-33 介導之疾病可為眼病 (例如，本文所揭示之任何眼病)。非限制性眼部病症包括例如 AMD (例如，濕性 AMD、乾性 AMD、中期 AMD、晚期 AMD、及地圖狀萎縮 (GA))、黃斑部病變、黃斑部水腫、DME (例如，局灶性、非中心性 DME 和瀰漫性、涉及中心的 DME)、視網膜病變、糖尿病性視網膜病變 (DR) (例如，增生性 DR (PDR)、非增生性 DR (NPDR) 及高海拔 DR)、其他與缺血相關的視網膜病變、ROP、視網膜靜脈阻塞 (RVO) (例如中心 (CRVO) 和分支 (BRVO) 形式)、CNV (例如近視 CNV)、角膜血管新生、與角膜血管新生相關的疾病、視網膜血管新生、與視網膜/脈絡膜血管新生相關的疾病、中心性漿液視網膜病變 (CSR)、病理性近視、逢希伯-林道疾病、眼組織胞漿病、FEVR、柯氏症、諾里氏病，與骨質疏鬆-假性神經膠質瘤症候群 (OPPG) 相關的視網膜異常、結膜下出血、紅腫、眼血管新生疾病、血管新生性青光眼、色素性視網膜炎 (RP)、高血壓性視網膜病變、視網膜血管瘤增生、黃斑部毛細血管擴張、虹膜血管新生、眼內血管新生、視網膜病變、黃斑部囊樣水腫 (CME)、管脈炎、視乳頭水腫、視網膜炎，包括但不限於 CMV 視網膜炎、眼黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、結膜炎 (例如，感染性結膜炎和非感染性 (例如，過敏性) 結膜炎)，萊伯先天性黑蒙症 (亦稱為萊伯氏先天性黑蒙症)、眼色素層炎 (包括感染性和非感染性眼色素層炎)、脈絡膜炎 (例如多灶性脈絡膜炎)、眼組織漿菌症、瞼緣炎、乾眼症、眼外傷、修格倫氏病及其他眼科疾病，其中，該疾病或病症與血管新生、血管滲漏、及/或視網膜水腫或視網膜萎縮有關。額外的例示性眼部病症包括視網膜分裂症 (視網膜神經感覺層的異常分裂)、與潮紅相關的疾病 (角的血管新生) 及由纖維血管或纖維組織的異常增殖引起的疾病，包括所有形式的增殖性玻璃體視網膜病變。
與角膜血管新生相關的例示性疾病包括但不限於流行性角膜結膜炎、維生素 A 缺乏症、隱形眼鏡配戴過度、異位性角膜炎、上緣性角膜炎、翼狀贅片乾性角膜炎、修格倫氏症候群、紅斑、泡性角結膜炎、梅毒、分枝桿菌感染、脂肪樣病變、化學灼傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純疱疹感染、帶狀疱疹感染、原蟲感染、卡波西肉瘤 (Kaposi sarcoma)、穆恩 (Mooren) 潰瘍、特芮安氏 (Terrien) 角膜邊緣變性、邊緣性角角質溶解症、類風濕性關節炎、全身性狼瘡、多發性動脈炎、創傷、華格納氏肉瘤病 (Wegener’s sarcoidosis)，史帝芬－強生症候群、類天疱瘡放射狀角膜切開術、及角膜移植片排斥。
與脈絡膜血管新生和視網膜脈管系統缺陷有關的例示性疾病，包括增加的血管滲漏、動脈瘤和微血管脫落，包括但不限於糖尿病性視網膜病變、黃斑部變性、鐮狀細胞性貧血、類肉瘤、梅毒、彈性假黃瘤、佩吉特氏病 (Paget’s disease)、靜脈阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性眼色素層炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病 (Lyme's disease)、全身性紅斑狼瘡、早產兒視網膜病變、視網膜水腫 (包括黃斑部水腫)、伊爾斯氏病 (Eales disease)、貝西氏症 (Behcet’s disease)、感染引起的視網膜炎或脈絡膜炎 (例如多灶性脈絡膜炎)、眼假組織胞漿菌病、貝氏病 (Best’s disease) (卵黃樣黃斑部變性)、近視、視神經坑、平坦部炎、視網膜剝離 (例如慢性視網膜剝離)、高黏度症候群、弓蟲症、創傷、及雷射光後併發症。
與視網膜組織 (光感受器及下層的 RPE) 萎縮相關的例示性疾病包括但不限於萎縮性或非滲出性 AMD (例如，地圖狀萎縮或晚期乾性 AMD)、黃斑部萎縮 (例如，與血管新生相關的萎縮及/或地圖狀萎縮)、糖尿病性視網膜病變、斯特格氏病 (Stargardt’s disease)、索斯比眼底營養不良症、視網膜分裂症和色素性視網膜炎。
在一些情況下，眼科病症包括 AMD (包括濕性 AMD、乾性 AMD 及 GA)、視網膜病變 (例如，DR 及 ROP)、PCV、糖尿病性黃斑部水腫、乾眼症、貝西氏症 (Behcet’s disease)、過敏性結膜炎、及視網膜剝離。
在其他情況下，眼科病症包括中期 AMD、晚期 AMD、青光眼、眼色素層炎 (例如，感染性及非感染性眼色素層炎)、色素性視網膜炎、萊伯氏先天性黑蒙症、斯特格氏病 (Stargardt’s disease)、高海拔糖尿病性視網膜病變、眼外傷、及結膜炎 (例如，感染性結膜炎及非感染性結膜炎)。
例如，本發明提供一種在有此需要之受試者中治療眼部病症之方法，該方法包含向該受試者投予治療有效量之抗 IL-33 抗體，例如本文所揭示之抗 IL-33 抗體。在一些情況下，該眼部病症可選自由下列各項所組成之群組：老年性黃斑部病變 (AMD) (包括濕性 AMD、乾性 AMD、中期 AMD、晚期 AMD 及地圖狀萎縮 (GA))、視網膜病變 (例如，糖尿病性視網膜病變 (DR)、早產兒視網膜病變 (ROP) 及高海拔 DR)、多足型脈絡膜血管病變 (PCV)、糖尿病性黃斑部水腫、乾眼症、貝西氏症 (Behcet’s disease)、視網膜剝離、青光眼、眼色素層炎 (例如，感染性及非感染性眼色素層炎)、色素性視網膜炎、萊伯先天性黑蒙症 (亦稱為萊伯氏先天性黑蒙症)、斯特格氏病 (Stargardt’s disease)、眼外傷及結膜炎(例如，感染性結膜炎、非感染性結膜炎及過敏性結膜炎)。在一些情況下，眼科病症包括 AMD (包括濕性 AMD、乾性 AMD 及 GA)、視網膜病變 (例如，DR 及 ROP)、PCV、糖尿病性黃斑部水腫、乾眼症、貝西氏症 (Behcet’s disease)、過敏性結膜炎及視網膜剝離。在其他情況下，眼科病症包括中期 AMD、晚期 AMD、青光眼、眼色素層炎 (例如，感染性及非感染性眼色素層炎)、色素性視網膜炎、萊伯氏先天性黑蒙症、斯特格氏病 (Stargardt’s disease)、高海拔糖尿病性視網膜病變、眼外傷、及結膜炎 (例如，感染性結膜炎及非感染性結膜炎)。
抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 可在治療中單獨使用或與其他藥劑組合使用。例如，抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 可與至少一種另外的治療劑共同投予。在某些實施例中，額外治療劑為 ST2 結合拮抗劑、補體路徑抑制劑 (例如，因子 D 結合拮抗劑)、HtrA1 結合拮抗劑、VEGF 拮抗劑、類胰蛋白酶-β 結合拮抗劑、在 Th2 細胞上表現的化學吸引因數受體-同源分子 (CRTH2) 結合拮抗劑、介白素-13 (IL-13) 結合拮抗劑、介白素-17 (IL-17) 結合拮抗劑、JAK1 拮抗劑及/或介白素-5 (IL-5) 結合拮抗劑。在一些實施例中，額外的治療劑為化學治療劑、抗激素劑、細胞毒性劑、生長抑制劑或其組合。
可將用於本文所描述之任何方法的抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 調製成聚合調配物。
例如，在某些實施例中，任何前述方法進一步包含投予一種或多種額外的化合物。在某些實施例中，同時投予抗 IL-33 抗體或聚合調配物與額外的化合物。在某些實施例中，抗 IL33 抗體或聚合調配物在額外的化合物之前或之後投予。在某些實施例中，額外的化合物與選自由下列各項所組成之群組之第二生物分子結合：IL-1β；IL-6；IL-6R； IL-13；IL-13R；PDGF；血管生成素；Ang2；Tie2；S1P；整合素 αvβ3、αvβ5 和 α5β1；β-纖維素；脂肪細胞因子 (apelin)/APJ；促紅細胞生成素；補體因子 D；TNFα；HtrA1；VEGF 受體；ST-2 受體；和與 AMD 風險遺傳性相關的蛋白，例如補體途徑成分 C2、因子 B、因子 H、CFHR3、C3b、C5、C5a、及 C3a；HtrA1；ARMS2；TIMP3；HLA；介白素-8 (IL-8)；CX3CR1；TLR3；TLR4；CETP；LIPC；COL10A1；及 TNFRSF10A。在某些實施例中，該額外的化合物為抗體或其抗原結合片段。在根據 (或應用於) 任何上述實施例的某些實施例中，眼部病症是選自由下列各項所組成之群組之眼內新血管疾病：增生性視網膜病變、脈絡膜血管新生 (CNV)、老年性黃斑部病變 (AMD)、糖尿病和其他與缺血相關的視網膜病變、糖尿病性黃斑部水腫、病理性近視、逢希伯-林道疾病、眼組織胞漿病，視網膜靜脈阻塞 (RVO) (包括 CRVO 和 BRVO)、角膜血管新生、視網膜血管新生、及早產兒視網膜病變 (ROP)。例如，在一些情況下，額外的化合物是雙特異性抗體 (例如，抗 VEGF/抗 Ang2 雙特異性抗體，例如 RG-7716 或 WO 2010/069532 或 WO 2016/073157 中所述之任何雙特異性抗 VEGF/抗 Ang2 雙特異性抗體或其變異體。在另一實例中，在某些情況下，該額外的化合物是抗 IL-6 抗體，例如 EBI-031 (Eleven Biotherapeutics；參見，例如，WO 2016/073890)、司妥昔單抗 (siltuximab) (SYLVANT®)、奧洛珠單抗 (olokizumab)、克拉札珠單抗 (clazakizumab)、西魯單抗 (sirukumab)、伊斯利莫單抗 (elsilimomab)、OPR-003、MEDI5117、PF-04236921 或其變異體。在另一實例中，在一些情況下，該額外的化合物為抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA®) (參見，例如，WO 1992/019579)、沙利路單抗 (sarilumab)、ALX-0061、SA237 或其變異體。
在一些情況下，本發明之抗體及/或其聚合調配物可與至少一種額外的治療劑組合投予以治療眼部病症，例如本文所述之眼部病症 (例如，AMD (例如，濕性 AMD)、DME、DR、RVO 或 GA)。用於治療眼部疾病的組合療法的例示性額外治療劑包括，但不限於抗血管生成劑，例如 VEGF 拮抗劑，包括例如抗 VEGF 抗體 (例如，抗 VEGF Fab LUCENTIS® (雷珠單抗))、可溶性受體融合蛋白 (例如重組可溶性受體融合蛋白 EYLEA® (阿柏西普 (aflibercept)，亦稱為 VEGF Trap Eye；Regeneron/Aventis))、適體 (例如抗 VEGF 聚乙二醇化適體 MACUGEN® (pegaptanib 鈉； NeXstar Pharmaceuticals/OSI Pharmaceuticals)) 和 VEGFR 酪胺酸激酶抑制劑 (例如 4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 (ZD6474)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶基-1-基丙氧基)喹唑啉 (AZD2171)、瓦他拉尼 (vatalanib)(PTK787)，塞瑪昔單抗 (semaxaminib) (SU5416；SUGEN) 和SUTENT® (舒尼替尼))；色胺酸-tRNA 合成酶 (TrpRS) ；角鯊胺；RETAANE® (用於貯存懸浮液的醋酸阿奈可他 (anecortave acetate)；Alcon，Inc.) ； 康普瑞汀 A4 (Combretastatin A4) 前藥 (CA4P)；MIFEPREX® (美服培酮 (mifepristone)-ru486)；結膜下 (subtenon) 曲安奈德 (triamcinolone acetonide)；玻璃體內結晶曲安奈德；受質金屬蛋白酶抑制劑 (例如普啉司他 (Prinomastat) (AG3340；Pfizer))；丙酮氟洛皮質醇 (fluocinolone acetonide) (包括氟洛皮質醇眼內植入物；Bausch & Lomb/Control Delivery Systems)；林諾米特 (linomide)；整聯蛋白 β3 功能抑制劑；血管抑素及其組合。可與本發明的抗體組合投予的這些和其他治療劑敘述於例如美國專利申請號 US 2014/0017244 中，其以引用方式以其全部內容併入本文。
可與本發明的抗體及/或其聚合調配物組合用於治療眼部疾病 (例如 AMD、DME、DR、RVO 或 GA) 的額外治療劑的其他實例包括但不限於 VISUDYNE® (維替泊芬 (verteporfin)；一種光活化藥物，通常與非熱雷射光動力療法結合使用)、PKC412、恩多维隆 (Endovion) (NS 3728；NeuroSearch A/S)、神經營養因子 (例如膠質源性神經營養因子 (GDNF) 和睫狀神經營養因子 (CNTF))、地爾硫卓 (diltiazem)、多佐胺 (dorzolamide)、PHOTOTROP®、9-順式視網膜、眼用藥物 (例如，碘化磷鹽、硫代硫酸鹽或碳酸酐酶抑制劑)、veovastat (AE-941)；AEterna Laboratories，Inc.)、Sirna-027 (AGF-745；Sima Therapeutics，Inc.)、神經營養蛋白 (僅作為例示，包括 NT-4/5，Genentech)、Cand5 (Acuity Pharmaceuticals)、INS-37217 (Inspire Pharmaceuticals)、整聯蛋白拮抗劑 (包括來自 Jerini AG 和 Abbott Laborator 的那些)、EG-3306 (Ark Therapeutics Ltd.)、BDM-E (BioDiem Ltd.)、沙利度胺 (例如由 EntreMed，Inc. 使用)、心肌營養素 1 (Genentech)、2-甲氧基雌二醇 (Allergan/Oculex)、DL-8234 (Toray Industries)、NTC-200 (Neurotech)、四硫代鉬酸鹽 (University of Michigan)、LYN-002 (Lynkeus Biotech)、微藻類化合物 (Aquasearch/Albany，Mera Pharmaceuticals)、D-9120 (Celltech Group plc)、ATX-S10 (Hamamatsu Photonics)、TGF-beta 2 (Genzyme/Celtrix)、酪胺酸激酶抑制劑 (例如，來自 Allergan，SUGEN 或 Pfizer 的抑制劑)、NX-278-L (NeXstar Pharmaceuticals/Gilead Sciences)、Opt-24 (OPTIS France SA)、視網膜細胞神經節神經保護劑 (Cogent Neurosciences)、N-硝基吡唑衍生物 (Texas A＆M University System)、KP-102 (Krenitsky Pharmaceuticals)、環孢菌素A，用於光動力療法的治療劑 (例如 VISUDYNE®；受體靶向的 PDT，Bristol-Myers Squibb, Co.；注射用 PDT 的卜吩姆鈉 (porfimer sodium)；維替泊芬 (Verteporfin)，QLT Inc.；帶有 PDT 的羅培泊芬 (rostaporfin)，Miravent Medical Technologies；他拉泊芬鈉與 PDT，Nippon Petroleum；及莫特沙芬鎦 (motexafin lutetium)，Pharmacyclics, Inc.)、反義寡核苷酸 (舉例來說，包括由 Novagali Pharma SA 和 ISIS-13650 測試的產品，Ionis Pharmaceuticals) 及其組合。
本發明之抗體、及/或其聚合調配物可與用於治療眼部病症 (例如，AMD、DME、DR 或 RVO) 之療法或手術程序組合投予，包括例如，雷射光凝 (例如，全視網膜光凝 (PRP))、隱結雷射處理、黃斑部裂孔手術、黃斑部易位手術、可植入式微型望遠鏡、PHI-運動血管攝影術 (亦稱為微型雷射療法及滋養血管療法)、質子束療法、微刺激療法、視網膜脫落及玻璃體手術、鞏膜扣壓術、黃斑下手術、經瞳孔熱療法、光系統 I 療法、使用 RNA 干擾 (RNAi)、體外流變析離術 (亦稱為膜差壓過濾及流變療法)、微晶片植入、幹細胞療法、基因置換療法、核糖酶基因療法 (包括用於缺氧反應元件之基因療法，Oxford Biomedica；Lentipak，Genetix；及 PDEF 基因療法，GenVec)、光受體/視網膜細胞移植 (包括可移植視網膜上皮細胞，Diacrin, Inc.；視網膜細胞移植，例如 Astellas Pharma US, Inc., ReNeuron, CHA Biotech)、針灸、及其組合。
在一些情況下，本發明之抗體及/或其聚合調配物可與抗血管生成劑組合投予以用於治療眼部病症 (例如 AMD、DME、DR、ROV 或 GA)。任何合適的抗血管生成劑均可與本發明之抗體組合使用，包括但不限於 Carmeliet 等人，Nature 407:249-257,2000 所列出者。在一些實施例中，該抗血管生成劑為 VEGF 拮抗劑，包括但不限於抗 VEGF 抗體 (例如抗 VEGF Fab LUCENTIS® (雷珠單抗)、RTH-258 (原 ESBA-1008，即抗 VEGF 單鏈抗體片段；Novartis) 或雙特異性抗 VEGF 抗體 (例如抗 VEGF/抗血管生成素 2 雙特異性抗體，諸如 RG-7716；Roche)、可溶性重組受體融合蛋白 (例如，EYLEA® (阿柏西普))、VEGF 變異體、可溶性 VEGFR 片段、能夠阻斷 VEGF 之適體 (例如哌加他尼 (pegaptanib)) 或 VEGFR、中和抗 VEGFR 抗體、VEGFR 酪胺酸激酶之小分子抑制劑、抗 VEGF DARPin® (例如 abicipar pegol，Molecular Partners AG/Allergan)、抑制 VEGF 或 VEGFR 之表現的小干擾 RNA、VEGFR 酪胺酸激酶抑制劑 (例如 4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 (ZD6474)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉 (AZD2171)、瓦他拉尼 (vatalanib) (PTK787)、司馬沙尼 (semaxaminib) (SU5416；SUGEN) 及 SUTENT® (舒尼替尼))、及其組合。在一些情況下，雙特異性抗 IL-33 抗體結合靶向第二生物分子的治療劑，該第二生物分子，包括但不限於 IL-1β；IL-6；IL-6R；PDGF (例如 PDGF-BB)；血管生成素；血管生成素 2；Tie2；S1P；整合素 αvβ3、αvβ5 及α5β1；β 細胞素；apelin/APJ；紅血球生成素；補體因子 D；TNFα；HtrA1；VEGF 受體(例如 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、mbVEGFR 或 sVEGFR)；ST-2 受體；及老年性黃斑部病變 (AMD) 風險基因相關之蛋白，諸如補體途徑組分 C2、因子 B、因子 H、CFHR3、C3b、C5、C5a 及 C3a；HtrA1；ARMS2；TIMP3；HLA；IL-8；CX3CR1；TLR3；TLR4；CETP；LIPC；COL10A1；及 TNFRSF10A。例如，在一些情況下，該額外化合物為雙特異性抗體 (例如抗 VEGF/抗 Ang2 雙特異性抗體，諸如 RG-7716 或 WO 2010/069532 或 WO 2016/073157 中所揭示之任何雙特異性抗 VEGF/抗 Ang2 雙特異性抗體) 或其變異體。
可與本發明之抗體或其抗體結合物、融合蛋白及/或聚合調配物組合投予以用於治療眼部病症 (例如 AMD、DME、DR、RVO 或 GA) 之其他合適的抗血管生成劑包括皮質類固醇、血管抑制性類固醇、乙酸阿奈可他 (anecortave acetate)、血管抑素、內皮抑素、酪胺酸激酶抑制劑、受質金屬蛋白酶 (MMP) 抑制劑、胰島素樣生長因子結合蛋白 3 (IGFBP3)、受質衍生因子 (SDF-1) 拮抗劑 (例如抗SDF-1抗體)、色素上皮衍生因子 (PEDF)、γ-分泌酶、δ 樣配位體 4、整合素拮抗劑、缺氧誘導因子 (HIF)-1α 拮抗劑、蛋白激酶 CK2 拮抗劑、抑制歸巢至血管新生位點之幹細胞 (例如內皮祖細胞) 的藥劑 (例如抗血管內皮鈣黏蛋白 (CD-144) 抗體及/或抗 SDF-1 抗體)、及其組合。
在另一實例中，在一些情況下，本發明之抗體及/或聚合調配物可與對血管新生具有活性之藥劑組合投予以用於治療眼部病症(例如 AMD、DME、DR、RVO 或 GA)，諸如消炎藥、哺乳動物雷帕黴素 (rapamycin) 標靶 (mTOR) 抑制劑(例如雷帕黴素、AFINITOR® (癌伏妥 (everolimus)) 及 TORISEL® (特癌適 (temsirolimus)))、環孢黴素 (cyclosporine)、腫瘤壞死因子 (TNF) 拮抗劑 (例如抗 TNFα 抗體或其抗原結合片段 (例如英利昔單抗 (infliximab)、阿達木單抗 (adalimumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗 (certolizumab pegol) 及戈利木單抗 (golimumab)) 或可溶性受體融合蛋白 (例如依那西普))、抗補體劑、非類固醇消炎劑 (NSAID)、或其組合。
在又一實例中，在一些情況下，本發明之抗體及/或聚合調配物可與具有神經保護性且可潛在地減緩乾性 AMD 進展至濕性 AMD 之藥劑組合投予，諸如稱為「神經類固醇」之藥物類別，其包括諸如去氫表雄固酮 (dehydroepiandrosterone，DHEA)(商品名：PRASTERA™ 及 FIDELIN®)、硫酸去氫表雄固酮及硫酸孕烯醇酮 (pregnenolone) 之藥物。
任何合適的 AMD 治療劑均可作為額外治療劑與本發明之抗體及/或聚合調配物組合投予以用於治療眼部病症 (例如 AMD、DME、DR、RVO 或 Ga)，包括但不限於 VEGF 拮抗劑，例如抗 VEGF抗體 (例如 LUCENTIS® (雷珠單抗)、RTH-258 (原 ESBA-1008，即抗 VEGF 單鏈抗體片段；Novartis) 或雙特異性抗 VEGF 抗體 (例如抗 VEGF/抗血管生成素 2 雙特異性抗體，諸如 RG-7716；Roche)、可溶性重組受體融合蛋白 (例如，EYLEA® (阿柏西普))、抗 VEGF DARPin® (例如 abicipar pegol；Molecular Partners AG/Allergan) 或抗 VEGF 適體 (例如 MACUGEN® (哌加他尼鈉))；血小板衍生生長因子 (PDGF) 拮抗劑，例如抗 PDGF 抗體、抗 PDGFR 抗體 (例如 REGN2176-3)、抗 PDGF-BB 聚乙二醇化適體 (例如 FOVISTA®；Ophthotech/Novartis)、可溶性PDGFR受體融合蛋白或雙重 PDGF/VEGF 拮抗劑 (例如小分子抑制劑 (例如 DE-120 (Santen) 或 X-82 (TyrogeneX)) 或雙特異性抗 PDGF/抗 VEGF 抗體))；VISUDYNE® (維替泊芬)與光動力療法組合；抗氧化劑；補體系統拮抗劑，例如補體因子 C5 拮抗劑 (例如小分子抑制劑 (例如 ARC-1905；Opthotech) 或抗 C5 抗體 (例如 LFG-316；Novartis)、備解素拮抗劑 (例如抗備解素抗體，例如 CLG-561；Alcon) 或補體因子 D 拮抗劑 (例如抗補體因子 D 抗體，例如拉帕珠單抗 (lampalizumab)；Roche))、C3 阻斷肽 (例如 APL-2，Appellis)、視覺循環調節劑 (例如，鹽酸艾美斯他 (emixustat hydrochloride))；角鯊胺 (例如 OHR-102；Ohr Pharmaceutical)；維生素及礦物補充劑 (例如年齡相關性眼病研究 1 (AREDS1) 中所描述之彼等維生素及礦物補充劑 (鋅及/或抗氧化劑) 及年齡相關性眼病研究 2 (AREDS2) 中所描述之彼等維生素及礦物補充劑(鋅、抗氧化劑、葉黃素、玉米黃素及/或 ω3 脂肪酸))；基於細胞之療法，例如 NT-501 (Renexus)；PH-05206388 (Pfizer)、huCNS-SC 細胞移植 (StemCells)、CNTO-2476 (臍帶幹細胞株，Janssen)、OpRegen (RPE 細胞的懸浮液；Cell Cure Neurosciences) 或 MA09-hRPE 細胞移植 (Ocata Therapeutics)；組織因子拮抗劑 (例如hI-con1；Iconic Therapeutics)；α-腎上腺素激導性受體激動劑 (例如酒石酸溴莫尼定 (brimonidine tartrate)；Allergan)；肽疫苗 (例如 S-646240；Shionogi)；類澱粉 β 拮抗劑 (例如抗 β 類澱粉單株抗體，例如 GSK-933776)；S1P 拮抗劑 (例如抗 S1P 抗體，例如 iSONEPTM；Lpath Inc)；ROBO4 拮抗劑 (例如抗 ROBO4 抗體，例如 DS-7080a；Daiichi Sankyo)；表現內皮抑素及血管抑素之慢病毒載體 (例如 RetinoStat)；及其組合。在一些情況下，AMD 治療劑 (包括前述 AMD 治療劑中之任一者) 可共調配。舉例而言，抗 PDGFR 抗體 REGN2176-3 可與阿柏西普 (EYLEA®) 共調配。在一些情況下，此等共調配物可與本發明之抗體組合投予。在一些情況下，眼部病症為 AMD (例如濕性 AMD)。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 LUCENTIS® (雷珠單抗) 組合投予以用於治療眼部病症 (例如，AMD、DME、DR、RVO 或 GA)。在一些情況下，眼部病症為 AMD (例如濕性 AMD)。在某些情況下，眼部病症是 GA。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 EYLEA® (阿柏西普) 組合投予以用於治療眼部病症 (例如，AMD、DME、DR、RVO 或 GA)。在一些情況下，眼部病症為 AMD (例如濕性 AMD)。在某些情況下，眼部病症是 GA。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 MACUGEN® (哌加他尼鈉) 組合投予以用於治療眼部病症 (例如，AMD、DME、DR、RVO 或 GA)。在一些情況下，眼部病症為 AMD (例如濕性 AMD)。在某些情況下，眼部病症是 GA。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 VISUDYNE® (維替泊芬) 組合與光動力療法組合投予以用於治療眼部病症 (例如，AMD、DME、DR、RVO 或 GA)。在一些情況下，眼部病症為 AMD (例如濕性 AMD)。在某些情況下，眼部病症是 GA。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 PDGF 拮抗劑組合投予以用於治療眼部病症 (例如，AMD、DME、DR、RVO 或 GA)。可與本發明之抗體組合使用之例示性 PDGF 拮抗劑包括抗 PDGF 抗體、抗 PDGFR 抗體、小分子抑制劑 (例如角鯊胺)、抗 PDGF-B 聚乙二醇化適體諸如 FOVISTA® (E10030；Ophthotech/Novautis) 或雙重 PDGF/VEGF 拮抗劑 (例如小分子抑制劑 (例如 DE-120 (Santen) 或 X-82 (TyrogeneX)) 或雙特異性抗 PDGF/抗 VEGF 抗體)。舉例而言，FOVISTA® 可作為本發明之抗體的輔助療法投予。OHR-102 可與諸如 LUCENTIS® 或 EYLEA® 之 VEGF 拮抗劑組合投予。在一些實施例中，本發明之抗體可與 OHR-102、LUCENTIS® 及/或 EYLEA® 組合投予。在一些情況下，眼部病症為 AMD (例如濕性 AMD)。在某些情況下，眼部病症是 GA。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 RTH-258 組合投予以用於治療眼部病症 (例如，AMD、DME、DR、RVO 或 GA)。RTH-258 可例如藉由玻璃體內注射或眼部輸注而投予。在一些情況下，眼部病症為 AMD (例如濕性 AMD)。在某些情況下，眼部病症是 GA。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 RTH-258 組合投予以用於治療眼部病症 (例如，AMD、DME、DR、RVO 或 GA)。RTH-258 可例如藉由玻璃體內注射或眼部輸注而投予。在一些情況下，眼部病症為 AMD (例如濕性 AMD)。在某些情況下，眼部病症是 GA。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 abicipar pegol 組合投予以用於治療眼部病症 (例如，AMD、DME、DR、RVO 或 GA)。在一些情況下，眼部病症為 AMD (例如濕性 AMD)。在某些情況下，眼部病症是 GA。
任何合適的 DME 及/或 DR 治療劑均可與本發明之抗體及/或其聚合調配物組合投予以用於治療眼部病症 (例如，AMD、DME、DR、RVO 或 Ga)，包括但不限於 VEGF 拮抗劑 (例如，LUCENTIS® 或 EYLEA®)、皮質類固醇 (例如皮質類固醇植入物 (例如，OZURDEX® (地塞米松玻璃體內植入物) 或 ILUVIEN® (丙酮化氟新龍玻璃體內植入物)) 或
經調配以用於藉由玻璃體內注射來投予之皮質類固醇 (例如，曲安奈德))、或其組合。在一些情況下，眼部病症為 DME 及/或 DR。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 LUCENTIS® (雷珠單抗) 組合投予以用於治療 DME 及/或 DR (例如，NPDR 或 PDR)。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 EYLEA® (阿柏西普) 組合投予以用於治療 DME 及/或 DR (例如，NPDR 或 PDR)。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 OZURDEX® (地塞米松玻璃體內植入物) 組合投予以用於治療 DME 及/或 DR。
本發明之抗體及/或其聚合調配物可與 ILUVIEN® (地塞米松玻璃體內植入物) 組合投予以用於治療 DME 及/或 DR。
在一些情況下，TAO/PRN 治療方案或 TAE 治療方案可用於投予 AMD 治療劑 (例如，雷珠單抗或阿柏西普) 與本發明抗體及/或其聚合調配物之組合。在一些情況下，眼部病症為 AMD (例如濕性 AMD)。在某些情況下，眼部病症是 GA。
上面提到的此等聯合療法涵蓋組合投予 (其中兩種或多種治療劑包含在同一或單獨的醫藥組成物中)，以及單獨投予，在這種情況下，本發明之抗體的投予可在投予附加的一種或多種治療劑之前、同時和/或之後發生。在一個實施例中，抗 IL33 抗體或聚合調配物之投予及額外治療劑之投予彼此在約一個、兩個、三個、四個或五個月內或者在約一週、兩週或三週內或者在約一天、兩天、三天、四天、五天或六天內。
在其他實例中，抗 IL-33 抗體 (本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 可與抗 IL-13 抗體共同投予，例如用於治療炎性病症，諸如，例如氣喘、氣道高反應性、氣道發炎、敗血症、敗血性休克、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎或慢性阻塞性肺病 (COPD)；或纖維化病症，諸如，例如特發性肺纖維化 (IPF)。在一例示性實施例中，抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 可與抗 IL-13 抗體共同投予以治療氣喘。
本文所述之任何抗 IL-33 抗體可與額外的 IL-33 軸結合拮抗劑組合投予。在一些情況下，額外的 IL-33 軸結合拮抗劑是抗 IL-33 抗體，例如 ANB-020 (AnaptyxBio Inc.) 或在 WO2014164959、EP1725261、US8187569、WO2011031600、WO2015099175 或 WO2015106080 中描述的任何抗體 (其以引用方式以其全部內容併入本文)；抗 ST2 抗體，例如 AMG-282 (Amgen) 或 STLM15 (Janssen)，或 WO2013173761 或 WO2013165894 中描述的任何抗體 (其以引用方式以其全部內容併入本文)；或 ST2-Fc 蛋白及其變異體，例如在 WO 2013/173761、WO 2013/165894 或 WO 2014/152195 中描述者 (其等皆藉由引用整體併入本文)。
在另一實例中，抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 可與補體途徑抑制劑共同投予。在一些情況下，補體路徑抑制劑可為替代補體路徑 (例如，因子 D、備解素 (properdin)、因子 B、因子 Ba 及因子 Bb) 或經典補體路徑 (例如，C3a、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、C9 及 C5b-9) 之抑制劑。在一些情況下，補體路徑抑制劑可為 WO 2007/056227 中所描述之任何補體路徑抑制劑，其以引用方式以其全部內容併入本文。在一些情況下，補體路徑抑制劑可為因子 D 結合拮抗劑。在具體情況下，因子 D 結合拮抗劑可為抗因子 D 抗體或其抗原結合片段，例如，描述於 WO 2007/056227、WO 01/70818 及/或 US 2002/0081293 中之任何抗因子 D 抗體，其以引用方式以其全部內容併入本文。作為非限制性實例，在一些情況下，抗因子 D 抗體可包含與自由美國菌種保存中心 (American Type Culture Collection，ATCC) 寄存且名稱為 HB12476 之融合瘤產生之單株抗體 166-32 之胺基酸序列或與該序列具有至少 70% 序列同一性 (例如，70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗因子 D 抗體為單株抗體 166-32 之人源化衍生物。在一些實施例中，抗因子 D 抗體與單株抗體 166-32 結合相同表位。在一些情況下，抗因子 D 抗體為衍生自單株抗體 166-32 之抗體片段。在一些 情況下，衍生自單株抗體 166-32 之抗體片段為 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。在一些實施例中，衍生自單株抗體 166-32 之抗體片段為 Fab。
在另一實例中，抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之抗 IL-33 抗體) 可與 HtrA1 結合拮抗劑共同投予。在一情況下，HtrA1 結合拮抗劑可為抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段。可使用此項技術中已知及/或本文所述之抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段中之任一者。例如，在一些情況下，抗 HtrA1 抗體為 US10421822 或 US9738727 中所描述之抗 HtrA1 抗體。在一些情況下，該抗 HtrA1 抗體片段為 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。在一些實施例中，該抗 HtrA1 抗體片段為 Fab。
在另一實例中，抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之抗 IL-33 抗體) 可與 VEGF 拮抗劑共同投予。在一些情況下，VEGF 拮抗劑可為抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段。可使用此項技術中已知及/或本文所述之抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段中之任一者。例如，在一些情況下，抗 VEGF 抗體為貝伐單抗 (AVASTIN®) 或雷珠單抗 (LUCENTIS®)。在一些情況下，該抗 VEGF 抗體片段為 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。在一些實施例中，該抗 VEGF 抗體片段為 Fab。
在一些情況下，抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段為或來源於 WO 2005/044853 中所描述之任何抗 VEGF 抗體，其以引用方式以其全部內容併入本文。例如，在一些情況下，抗 VEGF 抗體為或衍生自 G6 系列抗體 (例如，G6、G6-8、G6-23、G6-23.1、G6-23.2 或 G6-31) 或 B20 系列抗體 (例如，B20、B20-4 或 B20-4.1)。在一些實施例中，該抗 VEGF 抗體為前述抗體中任一者的人源化衍生物。在一些實施例中，抗 VEGF 抗體是衍生自前述抗體中任一者的抗體片段。在一些實施例中，抗體片段為 Fab，Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。在一些實施例中，抗體片段為 Fab。
在另一方面，本發明提供在有此需要之受試者中治療地圖狀萎縮之方法，該方法包含向受試者投予治療有效量之抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 及治療有效量之因子 D 結合拮抗劑。在一些情況下，因子 D 結合拮抗劑可為抗因子 D 抗體或其抗原結合片段，例如，描述於 WO 2007/056227、WO 01/70818 及/或 US 2002/0081293 中之任何抗因子 D 抗體。例如，在一些情況下，抗因子 D 抗體可包含與自由美國菌種保存中心 (ATCC) 寄存且名稱為 HB12476 之融合瘤產生之單株抗體 166-32 之胺基酸序列或與該序列具有至少 70% 序列同一性 (例如，70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗因子 D 抗體為單株抗體 166-32 之人源化衍生物。在一些實施例中，抗因子 D 抗體與單株抗體 166-32 結合相同表位。在一些情況下，抗因子 D 抗體為衍生自單株抗體 166-32 之抗體片段。在一些情況下，衍生自單株抗體 166-32 之抗體片段為 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。在一些實施例中，衍生自單株抗體 166-32 之抗體片段為 Fab。
在另一方面，本發明提供在有此需要之受試者中治療 GA、AMD (濕性或乾性)、DR、PCV 或 ROP 之方法，該方法包含向該受試者投予治療有效量之抗 IL-33抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 和治療有效量之 HtrA1 結合拮抗劑。在一些情況下，HtrA1 結合拮抗劑可為抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段，例如，US10421822 或 US9738727 中描述的任何 HtrA1 抗體。在一些方面，抗 HtrA1 抗體是抗體片段。在某些情況下，抗體片段為 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。在一些實施例中，衍生的抗體片段為 Fab。
在一些實施例中，額外的治療劑是氣喘治療，如以下所述。當前用每日經吸入抗炎性皮質類固醇或肥大細胞抑制劑 (諸如色甘酸鈉 (cromolyn sodium) 或奈多羅米 (nedocromil)) 加上經吸入 β2-激動劑 (根據需要) (3-4 次/天) 治療中度氣喘以緩解突破性症狀或過敏原或運動誘發之氣喘。例示性經吸入皮質類固醇包括 QVAR®、PULMICORT®、SYMBICORT®、AEROBID®、FLOVENT®、FLONASE®、ADVAIR®、及 AZMACORT®。額外氣喘療法包括長效支氣管擴張劑 (LABD)。在某些實施例中，LABD 為長效 β-2 激動劑 (LABA)、白三烯受體拮抗劑 (LTRA)、長效毒蕈鹼拮抗劑 (LAMA)、茶鹼或口服皮質類固醇 (OCS)。例示性 LABD 包括 SYMBICORT®、ADVAIR®、BROVANA®、FORADIL®、PERFOROMIST™、及 SEREVENT®。
上文指出之此組合療法涵蓋組合投藥 (其中兩種或更多種治療劑包括於相同或獨立調配物中) 及獨立投予，在該情況下，可在投予額外治療劑之前、同時及/或之後投予本文所揭示之抗體。在一個實施例中，投於本發明之一種或多種抗 IL-33 抗體及投於另外治療劑彼此發生在約一個月內，或發生在約一週、兩週或三週內，或發生在約一天、兩天、三天、四天、五天、或六天內。本發明之抗體亦可用於與放射療法組合使用。
抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之抗 IL-33 抗體) (及任何額外治療劑) 可藉由任何合適的方法投予，包括腸胃外、肺內及鼻內及希望用於局部治療時之病變內投予。腸胃外輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。在一些情況下，抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 可經玻璃體內、經肌內、經靜脈內、經表皮內、經表皮膚、經動脈內、經腹膜內、經病灶內、經顱骨內、經關節內、經前列腺內、經胸膜內、經氣管內、經鞘內腔、經鼻內、經陰道內、經直腸內、經局部、經腫瘤內、經腹膜、經表皮下、經結膜下、經膀胱內、經黏膜、經心包內、經膀胱內、經眼內、經眶內、經口、經局部、透皮、經眼周、經結膜、經德濃氏囊下 (subtenonly)、經眼前房內、經視網膜下、經眼球後、經小管內、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由直接局部灌注浸浴靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、於乳膏中或於脂質組成物中投予。本文所述之方法中使用的組成物亦可以全身或局部投予。給藥可透過任何合適的途徑進行，例如透過注射，例如靜脈內或皮下注射，部分取決於短暫投予還是長期投予。本文中考慮各種給藥方案，其包括但不限於在多種時間點單次或多次投予、快速注射給投予和脈衝輸注。
在一些情況下，抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 可藉由眼部組織注射，例如使用玻璃體內、眼內、眼周、結膜、結膜下、德濃氏囊下、眼前房內、視網膜下、眼球後或小管內注射；藉由直接施加至眼睛，例如，使用導管或其他放置裝置 (例如，視網膜球粒、眼內插入物、栓劑或包含多孔、無孔或凝膠狀材料之植入物)；藉由局部眼部滴劑或軟膏劑；或藉由陷凹中或鄰近鞏膜(經鞏膜) 植入或鞏膜中 (鞏膜內) 或眼睛內之緩釋裝置而直接投予至眼睛。前方內注射可經由角膜進入前房以允許藥劑到達小梁網。小管內注射可進入鞏膜靜脈竇引流靜脈收集通道或進入鞏膜靜脈竇。
本文所揭示之抗體將按照與良好醫學實踐一致的方式進行配製、給藥和投予。此背景中考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個體患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、施用方法、施用日程及醫療從業者已知的其他因素。該抗體並非必須、但可以任選與一種或多種目前用於預防或治療所述疾病之藥劑一起配製。此等其他治療劑的有效量取決於存在於調製劑中存在的抗體量、病症或治療的類型以及上文討論的其他因素。這些通常以與本文中所述相同的劑量和投予途徑，或本文中所述劑量的約 1% 至 99%，或以經驗上/臨床上確定為適當的任何劑量和藉由任何途徑使用。
為了預防或治療疾病，本文所揭示之適當劑量 (當單獨或與一種或多種其他額外治療劑組合使用時) 將視欲治療之疾病類型、抗體類型、疾病嚴重程度及病程、是出於預防目的或是治療目的投予抗體、先前療法、患者之臨床病史及對抗體之反應及主治醫師之判斷而定。在一次或一系列的治療中適宜地對患者施用抗體。根據疾病的類型和嚴重程度不同，約 1 µg/kg 至 15 mg/kg (例如 0.1 mg/kg 至 10 mg/kg) 的抗體可為例如透過一次或多次分開的投予或透過連續輸注來對患者投予的初始候選劑量。根據上述因素，一種典型的日劑量可在約 1 µg/kg 至 100 mg/kg 或更多的範圍內。對於在幾天或更長時間內重複給藥，視病症而定，治療通常將持續直至出現所需的疾病症狀抑制。抗體的一種例示性劑量將在從 0.05 mg/kg 至約 10 mg/kg 的範圍內。因此，可以對患者施用約 0.5 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg 或 10 mg/kg 中的一種或多種劑量 (或其任意組合)。此等劑量可間歇性地投予，例如每週、每兩週、每三週或每四週 (例如，使得患者接受約 2 至約 20 個劑量，或例如約 6 個劑量之抗體)。例如，可每月一次投予劑量 (例如，藉由皮下注射)。可以施用初始較高的負荷劑量，然後施用一種或多種較低的劑量。但是，可以使用其他劑量方案。藉由習用技術和測定很容易監測此治療的進展。
應該理解，可使用本文所揭示之免疫共軛物代替抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體) 或除其之外使用本文所揭示之免疫共軛物進行任何上述調配物或治療方法。
H. 製品
在另一方面，提供含有適用於治療、預防及/或診斷上述病症之材料的製品。該製品可以包括抗 IL-33 抗體 (例如，本文所揭示之任何抗 IL-33 抗體)。製品包括容器及容器上或與容器相關的標籤或包裝插頁。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV 溶液袋等。容器可以由多種材料例如玻璃或塑膠形成。該容器可容納組成物，該組成物本身或與有效治療、預防和/或診斷症狀的另一組成物結合使用，並可能具有無菌入口 (例如，容器可為具有可透過皮下注射針頭穿孔的塞子的靜脈內溶液袋或小管)。組成物中的至少一種活性劑為本文所揭示之抗體。標籤或包裝插頁指示該組成物用於治療所選擇的症狀。此外，該製品可包含：(a) 其中含有組成物之第一容器，其中該組成物包含本文所揭示之抗體；及 (b) 其中含有組成物之第二容器，其中該組成物包含另一細胞毒性劑或其他治療劑。本文所揭示之此實施例中之製品可進一步包含指示該組成物可用於治療特定症狀之包裝插頁。可替代地或另外地，製品可以進一步包含第二 (或第三) 容器，該容器包含醫藥上可接受之緩衝劑，例如抑菌注射用水 (BWFI)、磷酸鹽緩衝食鹽水、Ringer 溶液和葡萄糖溶液。從商業和使用者的角度來看，它可以進一步包含其他材料，其中包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。
應當理解，上述任何製品都可包括本文所揭示之免疫共軛物來代替抗 IL-33 抗體 (例如本文所揭示的任何抗 IL-33 抗體) 或作為抗 IL-33 抗體之補充。
Ⅲ . 實例
以下為本發明之方法和組成物的實例。應當理解，鑒於上文給出的一般描述，可以實施各種其他實施例。
實例 1 ：大鼠抗人類 IL-33 融合瘤抗體 1E1 的開發和鑑定
以人類 IL-33 免疫 Sprague Dawley 大鼠 (Charles River，Hollister，CA)，第一劑以 100 µg/動物免疫，其餘以 50 µg/動物加強，分別在以下部位進行：腹膜內 (ip)、在尾巴基部皮下 (s.c.)、頸背 s.c. 及在兩個踝關 s.c.，使用 Toll 樣受體雞尾酒佐劑 (包括單磷醯脂質 A (MPL) (Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、多肌苷酸：聚胞苷酸 (Poly (I：C))、R848 及 CpG 寡聚右旋氧核苷酸 (CpG) (InvivoGen, San Diego, CA)) 進行第一次給藥。在最後一次免疫後兩天，從每隻大鼠收穫多個淋巴結並合併。使用生物素化抗大鼠 CD4 (殖株 OX-35)、生物素化抗大鼠 CD8a (殖株 OX-8)、生物素化抗大鼠 11b/c (殖株 OX42)、生物素化抗大鼠 CD161 (殖株 10/78) 和生物素化抗大鼠顆粒球標誌物 (殖株 HIS48) 抗體 (BD Biosciences)，然後使用卵白素磁珠進行磁分離 (Miltenyi Biotec, San Diego, CA)。藉由使用抗大鼠 IgM (殖株 G53-238，BD Biosciences) 進一步富集 B 細胞，然後使用卵白素磁珠進行磁分離 (Miltenyi Biotec, San Diego, CA)。藉由電融合 (Harvard Apparatus，Holliston，MA)，將 IgM 耗竭的 B 細胞與 Sp2ab 小鼠骨髓瘤細胞 (Abeome, Athens, GA) 融合。將融合細胞在 CLONACELL™-HY 培養基 C (StemCell Technologies, Vancouver, BC, Canada) 中於 37℃，7% CO2 溫育隔夜，然後離心並再懸於補充次黃嘌呤及胸苷 (HAT) (Sigma-Aldrich) 的 CLONACELL™-HY 培養基 E (StemCell Technologies) 中，然後接種於 6 孔板中，並溫育使其在 37℃，7% CO2 的條件下生長。接種後四天，以與 488 染料共軛之抗大鼠 IgG (山羊多株，Jackson ImmunoResearch)、與 ALEXA FLUOR® 643 染料 (Novus Biological) 共軛之食蟹獼猴 (cyno) IL-33 (Novus Biological) 及與藻紅蛋白 (phycoerythrin，PE) (Novus Biological) 共軛之人類 IL-33 染色融合瘤，並使用 FACSARIA™ III 分選儀 (BD，Franklin Lakes，NJ) 對IgG+ /人類 IL-33+ 細胞/食蟹獼猴IL-33+ 融合瘤細胞進行分選。將這些細胞分別置於含有 CLONACELL™-HY 培養基 E (StemCell Technologies) 的 96 孔板中。培養細胞 7 天後，藉由針對 IL-33 的酶聯免疫吸附測定 (ELISA) 篩選上清液。擴大藉由 ELISA 證實與人類 IL-33 和食蟹獼猴 IL-33 結合的 IgG+ 融合瘤，並收集上清液並藉由蛋白 G (GAMMABIND™ Plus, GE Healthcare, Pittsburgh, PA) 純化以進行功能測試和進一步表徵。
使用標準分子轉殖技術轉殖大鼠融合瘤衍生的抗 IL-33 目標抗體。使用標準方案將殖株類型化至人類 IgG 載體用於在 CHO 細胞中瞬時表現，並使用 MABSELECT SURE™ (GE) 純化。
實例 2 ： ELISA 篩選抗人類 / 食蟹獼猴 IL-33 抗體
以 ELISA 類型化測試如上所述產生的融合瘤殖株與人類 IL-33 的結合。384 孔 NUNC MAXISORB® 板 (Thermo Scientific Nunc 384-well MAXISORB®，Cat. No. 464718) 以 1 µg/ml 之含 50 µl IL-33 的之塗覆緩衝液 (50 mM 碳酸鹽，pH 9.6)，於 4℃ 塗覆隔夜。然後將板用 ELISA 稀釋緩衝液 (100 µl/孔 1小時) 阻斷。將稀釋於 ELISA 稀釋緩衝液的融合瘤上清液或純化的融合瘤抗體添加至經阻斷的板 (50 µl/孔) 中，並在室溫下溫育 30 分鐘。將板以洗滌緩衝液 (磷酸鹽緩衝食鹽水 (PBS)、0.05% TWEEN®20、20x 儲液 HYCLONE™ SH3A649-01) 洗滌三次，之後添加二次抗體，山羊抗大鼠 IgG-HRP (Bethyl A110-236P，1:5000 稀釋)。溫育 30 分鐘後，將板再次以洗滌緩衝液洗滌三次，然後以 BIOFX™ 3,3',5,5'-四甲基聯苯胺 (TMB) 受質 (TMBW-1000-01) 擴展 5 分鐘，使用 BIOFX™ 終止試劑 (LBSP-1000-01) 終止反應。在 650 nm 讀取板的吸光度。
實例 3 ：基於細胞的 IL-33 中和測定
藉由基於細胞的測定來確定從上述方法獲得的抗 IL-33 抗體的 IL-33 中和活性。使 HEK-BLUE™ IL-33 細胞 (InvivoGen, Cat. No. hkb-hIL-33) 生長並根據製造商提供的協定進行處理。 將抗 IL-33 純化融合瘤抗體的系列稀釋液在測試培養基中與人類 IL-33 (160 pM)、食蟹獼猴 IL-33 (300 pM) 或突變型人類 IL-33 (14 pM) 在 37℃ 下預溫育 1 小時。將預混合的抗體和 IL-33 添加至細胞中，並在 37℃ 的 CO2 培養箱中培養 20-24 小時。根據製造商的協定製備 QUANTI-BLUE™ 鹼性磷酸酶檢測培養基 (Invivogen, Cat. No. rep-qb2)。將 QUANTI-BLUE™ (40 µl) 添加至平 9 底 384 孔板 (Thermo Scientific NUNC™ 384-well MAXISORB™, Cat. No. 464718) 中，並添加 10 µl 細胞上清液。在 37℃ 溫育 1 小時後，使用分光光度計在 620-655 nm 下測定分泌的胚胎鹼性磷酸酶 (SEAP) 的水平。經 GENEDATA SCREENER® 軟體生成的 IC50 值顯示在下表 1 中。1E1 的重鏈可變區和輕鏈可變區之胺基酸序列分別顯示於圖1A 和圖 1B 中。
表 1: 融合瘤衍生的殖株 1E1 的 IL-33 中和活性
   IC50 (M)
人類 IL-33 3.6E-11
食蟹獼猴 IL-33 1.6E-10
實例 4 ：藉由表面電漿共振 (SPR) 表徵抗 IL-33 融合瘤衍生的殖株
使用基於陣列的 SPR 成像系統 (CFM/IBIS, CARTERRA® USA) 分析結合動力學，並將表位分群成一組抗 IL-33 單株抗體。將純化的融合瘤抗體在 10 mM 乙酸鈉緩衝液 (pH 4.5) 中稀釋成 10 µg/ml。使用胺耦合，使用 Continuous Flow Microspotter (CARTERRA®, USA) 將抗體直接固定於 SPR sensorprism CMD 200M 晶片 (XanTec Bioanalytics，Germany) 上，以生成抗體陣列。對於動力學和分群 (binning) 實驗，均使用 IBIS MX96 SPR 成像儀 (SPRi) (CARTERRA®, USA) 評估與固定抗體的結合，並在 25℃ 在 10 mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸 (HEPES)，pH 7.4，150 mM NaCl，3 mM EDTA 和 0.005% TWEEN®20 (HBS-TE) 電泳緩衝液中進行實驗。 關於動力學分析，注射 IL-33 3 分鐘，並使其解離 10 分鐘。在具有 10 mM 甘胺酸 pH 1.7 的循環之間再生表面。本研究使用 300 nM 開始並以 1:3 稀釋的濃度系列的人類、食蟹獼猴、大鼠、小鼠和氧化的人類 IL-33。使用 Scrubber (BioLogic 軟體) 處理結合數據。關於抗體分群，首先將人類 IL-33 以 100 nM 的劑量注射 4 分鐘，然後再以 10 μg/ml 第二次 4 分鐘注射純化的抗體於 HBS-TE 的電泳緩衝液中。在具有 10 mM 甘胺酸 pH 1.7 的循環之間再生表面。使用 Epitope Binning 軟體工具 (CARTERRA®, USA) 處理結合數據。
使用 BIACORE® T200 儀器 (GE Healthcare) 上的 SPR 測量頂部抗 IL-33 抗體的結合動力學。將 CM5 Series S 感測晶片塗覆抗大鼠 Fc (Jackson) 以形成捕捉表面。使用從 50 nM 開始以 1:3 稀釋的濃度系列測量與人類、食蟹獼猴、大鼠、小鼠和氧化的 IL-33 (His 標記) 的抗體結合。使用 30 µl/min 的流速，2 分鐘的注射時間，在 25℃ 的溫度，以含 10 mM HEPES，pH 7.4、150 mM NaCl、3 mM EDTA 和 0.005% TWEEN®20 的電泳緩衝液，記錄結合細胞因子的感應分析圖。注射後，在電泳緩衝液中監測 IL-33 自抗體的解離 10 分鐘。在結合循環之間，以注射 30 µl 的 10 mM 甘胺酸 HCl pH 1.7 來再生表面。減去僅包含電泳緩衝液的空白後，使用 1:1 Langmuir 結合模型和製造商提供的軟體分析所觀察到的細胞因子與抗 IL-33 抗體結合的感應分析圖，以計算動力學和結合常數。下表 2 提供殖株 1E1 的動力學常數。
表 2: 殖株 1E1 與不同形式的 IL-33 結合的動力學常數
   ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
人類 IL-33 1.08E6 2.28E-5 2.1E-11
食蟹獼猴 IL-33 0.57E6 2.24E-5 3.92E-11
大鼠 IL-33 0.14E6 2.19E-4 1.6E-9
小鼠 IL-33 5.68E4 2.13E-3 37.4E-9
氧化的人類 IL-33 - - 無結合
實例 5 ：抗 IL-33 抗體的人源化
藉由將來自大鼠抗 IL-33 殖株 1E1 的輕鏈和重鏈 CDR 嫁接至最接近的匹配人類框架中來生成人源化變異體。游標位置的殘基可在大鼠和人類之間切換。人類 IgG1 骨架中的輕鏈和重鏈變異體的受質在 EXPI293F™ 細胞中瞬時小規模表現，並使用 MABSELECT SURE™ 抗體純化樹脂 (GE) 純化。分析變異體 1E1v1 – 1E1v23 (參見下表 3) 與細胞因子的結合和功能活性。這些變異體的重鏈可變區和輕鏈可變區的胺基酸序列顯示於圖2A 和圖 2B 中。
實例 6 ：人源化抗 IL-33 抗體的表徵
依據製造商提供的協定，使用蛋白 A 感測晶片 (GE Healthcare)，使用 BIACORE® T200 儀器 (GE) 捕捉人源化抗 IL-33 抗體。使用多循環動力學測量抗體與人類 IL-33 (His 標記) 的結合。使用 30 µl/min 的流速，2 分鐘的注射時間，在 25℃ 的溫度，以含 10 mM HEPES，pH 7.4、150 mM NaCl、3 mM EDTA 和 0.005% TWEEN®20 的電泳緩衝液，記錄結合 IL-33 的感應分析圖。注射後，在電泳緩衝液中監測 IL-33 自抗體的解離 10 分鐘。在結合循環之間，以注射 30 µl 的 10 mM 甘胺酸 HCl pH 1.5 來再生表面。減去僅包含電泳緩衝液的空白後，使用 1:1 Langmuir 結合模型和製造商提供的軟體分析所觀察到的細胞因子與抗 IL-33 抗體結合的感應分析圖，以計算動力學和結合常數。來自這些數據 (n = 2) 的動力學常數於下表 3 中提供。
藉由 HEK-BLUE™ IL-33 基於細胞的測定法 (InvivoGen, Cat. No. hkb-hIL-33) 確定所選擇之抗 IL-33 1E1 人源化變異體的 IL-33 中和活性。如上所述使用人類 IL-33 (160 pM) 進行測定。由 GENEDATA SCREENER®軟體生成的 IC50 值顯示於下表 3 中。
表 3: 1E1 變異體的動力學常數和中和活性
   KD (nM) IC50 (M)
ch1E1 1.485E-10+ 0.02 2.90E-11
1E1v1 2.955E-10+ 0.12   
1E1v2 2.025E-10+ 0.26   
1E1v3 1.49E-10+ 0.14   
1E1v4 1.54E-10+ 0.17 3.11E-11
1E1v5 1.44E-10+ 0.18   
1E1v6 1.32E-10+ 0.18   
1E1v7 1.445E-10+ 0.15   
1E1v8 1.185E-10+ 0.18 3.11E-11
1E1v9 1.29E-10+ 0.14 3.05E-11
1E1v10 1.21E-10+ 0.14   
1E1v11 1.23E-10+ 0.13   
1E1v12 1.625E-10+ 0.21 2.44E-11
1E1v13 1.395E-10+ 0.23 2.98E-11
1E1v14 1.63E-10+ 0.31   
1E1v15 1.95E-10+ 0.23   
1E1v16 1.79E-10+ 0.20   
1E1v17 2.855E-10+ 0.43   
1E1v18 1.725E-10+ 0.06   
1E1v19 1.315E-10+ 0.16 3.19E-11
1E1v20 1.275E-10+ 0.05 3.44E-11
1E1v21 1.555E-10+ 0.22 3.10E-11
1E1v22 1.465E-10+ 0.16   
1E1v23 1.51E-10+ 0.13   
將 1E1v8 變異體重排格式，成為人類 IgG1 Fab 構建體，並在大腸桿菌 (E. coli ) 中表現。表現後裂解細菌，並依據標準方法使用 GAMMABIND™ Plus Sepharose (GE) 純化 Fab。使用瓊脂糖高效 (SP HP) 柱 (GE) 進行二級純化步驟，以獲得最終蛋白。
實例 7 ：藉由 SPR 對抗 IL-33 1E1v8 Fab 的表徵
在 BIACORE® 8k 儀器 (GE Healthcare) 上使用 SPR 測量 1E1v8 Fab 的結合動力學。使用胺耦合將 1E1v8 Fab 在低密度下直接固定在 CM5 Series S 感測晶片的 4 個不同流通池上。使用從 50 nM 開始以 1:3 稀釋的濃度系列測量與人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 (His 標記) 的抗體片段結合。使用 100 µl/min 的流速，2 分鐘的注射時間，在 25℃ 或 35℃ 的溫度，以含 10 mM HEPES，pH 7.4、150 mM NaCl、3 mM EDTA 和 0.005% TWEEN®20 的電泳緩衝液，記錄結合 IL-33 的感應分析圖。注射後，在電泳緩衝液中監測 IL-33 自抗體的解離 30 分鐘。在結合循環之間，以注射 30 µl 的 10 mM 甘胺酸 HCl pH 1.7 來再生表面。減去僅包含電泳緩衝液的空白後，使用 1:1 Langmuir 結合模型和製造商提供的軟體分析所觀察到的細胞因子與抗 IL-33 抗體結合的感應分析圖，以計算動力學和結合常數。來自這些數據的動力學常數於下表 4 中提供。
表 4: 1E1v8 人類 Fab 與人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 結合的動力學 常數
細胞因子 溫度 (℃) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M)
人類 IL-33 25 6.84E+05+ 0.34 9.99E-06+ 1.25 1.47E-11+ 0.25
人類 IL-33 35 8.58E+05+ 0.80 1.26E-05+0.17 1.48E-11+ 0.28
食蟹獼猴 IL-33 25 3.54E+05+ 0.22 7.85E-06+ 0.34 2.23E-11+ 0.22
食蟹獼猴 IL-33 35 5.27E+05+ 0.22 1.82E-05+ 0.34 3.45E-11+ 0.22
實例 8 ： 1E1v8 ( 和 10C12) 的分子評估
在 1E1v8 (Fab) 上針對穩定性進行分子評估 (MA) 分析。簡言之，在以 AAPH (2,2-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽) 之化學條件下的緊迫，AAPH 是一種已知會產生自由基的小分子 (參見，例如 Ji 等人，J. Pharm. Sci. 98(12):4485-4500, 2009)，以及在不同 pH 的熱條件下的緊迫 (在 40℃，pH 5.5 的情況下進行為期兩週的熱應力測試) 下測試 1E1v8 Fab (參見，例如 Zhang 等人，J. Chromatography A 1272:56-64, 2013)。有關 MA 緊迫條件和這些實驗分析的額外細節，敘述於以下材料和方法部分中。
表 5 顯示 1E1v8 Fab 的 MA 分析結果。
表 5: 1E1v8 Fab 的 MA 特性
緊迫 1E1v8 Fab
熱應力 (低濃度 His-乙酸鹽，pH 5.5)： CDR-L2 中 D56 G57 是穩定的 (未觀察到異構化變化 (t = 0 時為 1.9%，t = 2 週時為 1.9%))  CDR-H1 中 N30 N31 是穩定的 (未觀察到脫醯胺作用的變化 (t = 0 時為 0.1%，t = 2 週時為 0.1%))  CDR-H1 中 N31 Y32 是穩定的 (在 t = 2 wk 時未觀察到脫醯胺作用)  CDR-H2 中 D61 S62 是穩定的 (未觀察到異構化變化 (t = 0 時為 0.9%，t = 2 週時為 0.9%))  CDR-H3 中 N96 Y97 是穩定的 (在 t = 2 wk 時未觀察到脫醯胺作用)  CDR-H3 中 N100 T100a 是穩定的 (在 t = 2 週時未觀察到脫醯胺作用)
AAPH 緊迫 (20 mM His 乙酸鹽 pH 5.5) CDR-H1 中 M34 是穩定的 CDR-H1 中 W33 是穩定的 (觀察到 M34 和 W33 的氧化降低 -2.3% (對照組為 7.6%，而 AAPH 緊迫為 5.3%)
尺寸 單體損失 (0.8%) 是可接受的 (單體損失可能與緩衝液有關)
電荷 主峰值損失 (9.4%) 是可接受的
LC-MS 重量符合預期，壓力不變
應注意，類似地分析現有技術中的抗體 10C12 (10C12.38.H6.87Y.581，Fab) 的穩定性，並顯示出 CDR-H3 W100 殘基呈現廣泛氧化，如表 6 所示。以其他氨基酸取代該殘基來解決由於CDR-H3 W100 殘基的氧化而導致的不穩定性的努力尚未成功，因為這種取代導致與IL-33的結合顯著降低。 因此，需要新的和分開的抗體產生，並導致1E1v8 Fab的設計和產生。
表 6: 10C12.38.H6.87Y.581 Fab 的 MA 特性
緊迫 10C12.38.H6.87Y.581 Fab
熱應力 (低濃度 His-乙酸鹽，pH 5.5)： CDR-H2 中 D58 Y59 是穩定的 (未觀察到異構化變化 (t = 0 時為 0.1%，t = 2 週時為 0.1%))  CDR-H2 中 D61 S62 是穩定的 (未觀察到異構化)  CDR-H3 中 N96 Y97 是穩定的 (未觀察到脫醯胺作用)
AAPH 緊迫 (20 mM His 乙酸鹽 pH 5.5) CDR-H1 中 M34 是穩定的 (觀察到氧化增加了 0.8% (對照組為 0.5%，AAPH 緊迫中為 1.3%)) CDR-H3 中 W100 不穩定 (氧化增加了 73.4% (對照組為 0.8%，AAPH 緊迫中為 74.2%))
尺寸 在 t = 2 週時，單體損失 (0.0%) 是可接受的
電荷 在 t = 2 週時，主峰值損失 (0.5%) 是可接受的
LC-MS 重量符合預期，壓力不變
材料與方法
為了測試 CDR 序列基序的化學穩定性，進行氧化和加速的熱應力。藉由將 1 mM 2,2-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽 (AAPH) 與 1.25 mg 抗體在 pH 5.5 的低離子組胺酸-乙酸鹽中於 40℃ 溫育 16 小時，來製備氧化緊迫樣品，16 小時後，藉由添加 20:1 過量的甲硫胺酸 (Met) 至溶液中，將 AAPH 淬滅。對照樣品加水代替 AAPH。在分析之前，將對照和緊迫樣品進行緩衝液交換。關於熱應力，將抗體樣品在 1 mg/mL 和 150 mg/mL 的低離子緩衝液 (pH 5.5) 中，在 40℃ 溫育 2 週，或在 PBS (pH 7.4) 中，在 37℃ 溫育 2 週，對照樣品儲存於 -70℃。
超高效液相層析-高分辨率質譜分析 (UHPLC-HRMS) 的分析方法如下。使用與 Q EXACTIVE™ (Thermo Fisher) 質譜儀 (MS) 相連的 ACQUITY® H-Class UHPLC (Waters) 分析胰蛋白酶消化物。在 ACQUITY® UPLC Peptide CSH C18 柱 (Waters) 上，在 77℃ 以 1.7 μm，130 Å 顆粒，運行流速 0.2 mL/min 進行分離 10 μg 注射，移動相 A 為水，移動相 B 為乙腈，各含 0.1% 甲酸。梯度如下：2 分鐘的 1% 移動相 B，5 分鐘的 1-13% 移動相 B，35 分鐘的 13-35% 移動相 B，2 分鐘的 35-95% 移動相 B，2 分鐘的 95% 移動相 B。在使用前 8 個數據依賴性掃描模式的正離子模式下收集 MS 數據，對於 MS 掃描，分辨率設定為 35000，對於 MS2 掃描，分辨率設定為 17500。關閉動態排除，並將前驅物掃描範圍設置為 200-2000 m/z。在樣品分析之前進行儀器的外部校準。使用專用於生物藥物表徵的儀器供應商軟體處理數據。
藉由使用天然胰蛋白酶肽及其修飾的對應物的兩個最豐富的電荷狀態，對單同位素 m/z 的提取離子層析圖進行積分，可生成化學序列基序的相對定量。修飾的肽峰面積除以修飾的峰和天然峰面積之和，然後乘以 100，以獲得各種化學序列基序的修飾百分比。在組胺酸-乙酸鹽和 PBS 緩衝液中加速熱應力後，測量天冬醯胺 (N) 殘基的脫醯胺化、天冬胺酸 (D) 殘基的異構化以及天冬醯胺-脯胺酸/天冬胺酸-脯胺酸 (NP/DP) 鍵的水解百分比變化。氧化緊迫後，測量甲硫胺酸 (M) 和色胺酸 (W) 殘基的氧化百分變化。
實例 9 ：黏度 / 溶解度方法
使用直徑 20 mm，角度 0.3 的 CP20-0.3 測量錐和直徑 56 mm 的 P-PTD 200/56/AIR 下板，在 Anton Paar Modular Compact Rheometer MCR502 上進行 1E1v8 Fab 的黏度測量。將樣品進行從 10 到 10,000 s-1 的剪切速率掃描。報告值是樣品以 pH 5.5 的 20 mM 組胺酸乙酸鹽，150 mM NaCl，240 mM 蔗糖中，4-177 mg/ml 之增加的蛋白濃度範圍，在 25℃ 1,000 s-1 下 2-3 次剪切速率掃描的平均值。表 7 顯示 1E1v8 Fab 的黏度結果，表 8 顯示 1E1v8 Fab 的溶解度結果。
表 7: 1E1v8 Fab 的黏度結果
濃度 (mg/mL) 黏度 (cP)
0 1
108.52 3.5
154.88 3.74
180.24 4.6
樣品看起來清晰；未觀察到可見的顆粒。
表 8: 1E1v8 Fab 的溶解度結果
實例 濁度 (OD)
PBST，pH 7.4 0.021*
1E1v8 Fab 0.192
再次，1E1v8 Fab被證明具有優於現有10C12抗體的特性，與1E1v8相比，10C12抗體在mg/ml時的粘度更低，並且濁度更高，如表9和10所示。
表 9:  10C12 Fab 的黏度結果
濃度 (mg/mL) 黏度 (cP)
0 1
102 1.61
155 3.16
188 5.56
表 10 ： 1E1v8 Fab 的溶解度結果
實例 濁度 (OD)
PBS pH 7.4 0.017
10C12 Fab 0.383
實例 10 ：抗 IL-33 抗體和 Fab 的產生和表現
從可得的序列獲得的抗 IL-33 抗體被重排格式，成為人類 IgG1 Fab 和人類 IgG1 構建體。huIgG1 Fab 在大腸桿菌 (E. coli ) 中表現。表現後將細菌裂解，並按照標準方法使用 GAMMABIND® Plus Sepharose (GE) 純化 Fab。使用 HITRAP® SP HP 管柱 (GE) 進行二級純化步驟，以獲得最終蛋白。人類 IgG1 在 EXPI293F® 細胞中瞬時表現，並使用 MABSELECT SURE™ (GE) 純化。
實例 11 ：使用 SPR 進行抗體分群
使用基於陣列的 SPR 成像系統 (CFM/IBIS, CARTERRA® USA) 於表位分群成一組抗 IL-33 單株抗體 (參見表 9)。抗 IL-33 抗體 10C12 及 4G12 敘述於美國專利號 10,093,730。將純化的單株抗體在 10 mM 乙酸鈉緩衝液 (pH 4.5) 中稀釋成 10 µg/ml。使用胺耦合，使用 Continuous Flow Microspotter (CARTERRA®, USA) 將抗體直接固定於 SPR sensorprism CMD 200M 晶片 (XanTec Bioanalytics，Germany) 上，以生成抗體陣列。對於分群實驗，使用 IBIS MX96 SPRi (CARTERRA®, USA) 評估與固定抗體的結合，並在 25℃，10 mM HEPES，pH 7.4，150 mM NaCl，3 mM EDTA 和 0.005% TWEEN®20 (HBS-TE) 的電泳緩衝液中進行實驗。 關於抗體分群，首先將人類 IL-33 以 100 nM 的劑量注射 4 分鐘，然後再以 10 μg/ml 第二次 4 分鐘注射純化的抗體於 HBS-TE 的電泳緩衝液中。在具有 10 mM 甘胺酸 pH 1.7 的循環之間再生表面。使用 Epitope Binning 軟體工具 (CARTERRA®, USA) 處理結合數據，且結果示於圖3A-3E。
實例 12 ：使用 SPR 進行抗體分群的結果
將經由胺耦合直接固定在感測棱鏡晶片上的抗 IL-33 單株抗體彼此分群，以評估重疊的表位。在使人類 IL-33 與固定的抗體結合後，將每種抗體一次注射入溶液中，以評估其是否仍能與抗原結合或是否被與固定抗體結合的抗原所阻斷。對於所有抗體，結合/分群數據是從固定在晶片表面上以及注入溶液時收集的。殖株或殖株之箱 (bin) 之間的關係基於阻斷活性，並以網絡圖和熱圖的形式顯示 (圖3A 及 3B)。相較於其他抗體，殖株 1E1v8、10C12、RG18 和 158LS 都直接相互阻斷，並顯示出相似的阻斷活性 (圖 3C)。另外，它們阻斷殖株 4G12 和 Ab43 且被其等阻斷。殖株 4G12 和 Ab43 顯示出不同的阻斷活性，因為它們也阻斷 RG3 和 3F10 (圖 3D)。殖株 640087-7B 僅阻斷殖株 RG3 和 3F10 且被其等阻斷 (圖 3E)。
表 11: 用於表位分群分析的抗體殖株
抗體名稱 ( 參考) HC 或 VH SEQ ID NO LC 或 VL SEQ ID NO
1E1v8 25 26
RG18 (WO 2014/164959) 76 77
158LS (WO 2017/187307) 70 71
Ab43 (WO 2018/081075) 72 73
RG3 (WO 2014/164959) 74 75
3F10 80 81
640087-7B (WO 2016/156440) 78 79
實例 13 ：抗 IL-33 的臨床研究
以下第 1a 期，多中心，開放標籤，單劑量，劑量遞增研究調查在罹患繼發於 AMD 的 GA 之病患中，以抗 IL-33 抗體玻璃體內 (IVT) 注射的眼部和全身安全性、耐受性、藥物動力學 (PK) 和免疫原性。
年齡至少為 50 歲，最佳矯正視力 (BCVA) 在 Snellen 20/125-20/400 範圍內，GA 病變面積至少為 0.5 (包含 0.5 ) 盤形面積 (disc area) 的男性或女性病患是符合條件的。現場調查員是合格的眼科醫生。只能選擇一隻眼睛作為研究眼睛。如果雙眼都合格，則將選擇視力較差的眼睛 (即視力較差 (VA) 及/或研究者和病患確定的功能最差的眼睛) 作為研究治療 (研究用眼)。每名病患必須在篩查和第 1 天就診時 (即，當該病患入選本研究時和當投予研究藥物時) 都符合所有資格標準。此外，篩選訪視時拍攝的圖像 (即彩色眼底照片、螢光素血管造影照片和光譜域光學同調斷層掃描) 必須由中央讀取中心接收，以在第 1 天訪視時進行評估。
將符合條件的病患依次納入同類群組。每個同類群組以漸增的劑量水平進行投予，每個水平上有 1 位警哨病患，以確保在任何劑量水平下最初只給 1 名積極病患給藥。在每個級別使用警哨病患是為了確保在任何劑量水平第一次最多給一名積極病患服藥。符合條件的病患在第 1 天服用研究藥物，其將在篩選後的 28 天內出現。
此項研究包括兩個階段：具有 4 個計劃的 ITV 劑量 (1 mg、3 mg、10 mg 和 20 mg) 的單次遞增劑量階段，以評估對於每個同類群組中的 3-6 名病患和由約 9-12 名病患 (最多 15 名病患) 組成的擴展同類群組在最大耐受劑量 (MTD) 或最大測試劑量 (MTeD)下，抗 IL-33 抗體的單劑量安全性和耐受性，以獲得至少 10 名可評估病患進一步表徵安全性、耐受性和藥物動力學；和下游的 IL-33 途徑活性的調節。
研究分為三個階段：篩選期長達 28 天，治療期包括一天 (第 1 天)，在此期間施用抗 IL-33 抗體，以及 12 週的追蹤期。每名病患的研究時間為 12 週，不包括篩選期。結束研究定義為最後一名病患，最後一次就診 (LPLV) 發生的日期。
此研究根據追蹤同類群組中的最後一名病患 14 天後，至少 3 位來自先前劑量同類群組的病患的安全性和耐受性數據，允許逐步分級暴露於抗 IL-33 抗體，並逐步升級至下一較高劑量組。在最後一個同類群組中 (即，同類群組 D 或確定為 MTD 的同類群組)中，至少 3 名病患的安全性和耐受性已被評估後，另外招募 9-12 名病患，總共 15 名病患，以獲取最低人數 10 名可評估的病患用於進一步的安全性、PK 和 PD 評估。可評估的病患定義為接受研究藥物注射，完成第 12 週就診，未接受任何禁止的療法以及在研究期間未接受任何外科手術或介入性治療的病患。
該研究最初在約 24-33 名病患中進行 (每名病患一隻研究眼睛)。最多可增加兩組每組 15 名病患的額外可選擇同類群組，以使總計 63 名病患參與研究。
本研究的主要目標是表徵與 IL-33 相關的安全性特徵。統計總結在本質上是描述性的 (例如，發生率、平均值和百分位數)。根據所接受的治療對病患進行分組，分析中包括接受任何量的抗 IL-33 抗體的任何病患。主要分析是安全性分析，其中包括所有接受至少 1 劑研究藥物劑量的病患，並根據接受的治療對病患進行分組。眼部和非眼部不良事件、嚴重不良事件和死亡分別概述。列出了異常的眼部檢查結果、實驗室檢查結果和生命體徵。藉由研究藥物劑量水平和頻率同類群組列出並總結 DLAE。
另一個安全性目標是根據以下端點確定作為單劑量投予的最大耐受劑量：(1) 眼部和非‑眼部不良事件的發生頻率、嚴重性和時機，包括劑量‑限制不良事件 (DLAE)、嚴重不良事件、導致研究中斷的不良事件和特別令人關注的不良事件；(2) 抗 IL-33 抗體投予後在眼部檢查和眼部成像中顯著發現的頻率、嚴重性和時機；及 (3) 抗 IL-33 抗體投予後，生命體徵、身體發現和臨床實驗室結果中顯著發現的頻率、嚴重性和時機。
另一個目標是基於以下端點來表徵罹患繼發於 AMD 的 GA 之病患中抗 IL-33 抗體的 PK：(1) 在特定時間點的抗 IL-33 血清濃度；及 (2) 在特定時間點的抗 IL-33 抗體的水狀液濃度
此研究的另一目標為基於以下端點來評估對抗 IL-33 的免疫反應：研究期間在基線時抗‑藥物抗體 (ADA) 的盛行率和 ADA 的發生率。抗 IL-33 抗體的免疫原性將藉由檢測血清 ADA 來評估。
此研究的 PK 目標為基於以下端點評估單次 ITV 劑量後，藥物暴露與安全性之間以及藥物暴露與探察性生物標誌物反應之間的潛在關係：PK 暴露 (例如血清及/或水狀液抗 IL-33 抗體濃度) 及安全性及/或探察性生物標誌物端點。
本研究的免疫原性目標為基於以下端點評估 ADA 的潛在作用：ADA 狀態與安全性、PK 或活動端點之間的關係。
其他實施例
儘管為了清楚理解起見，藉由圖示和實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是這些描述和實例不應被解釋為限製本發明的範圍。本文引用的所有專利和科學文獻的揭示內容均以引用的方式明確納入其全部內容。
圖 1A 和圖 1B 為 1E1 融合瘤和 1E1v8 抗 IL-33 抗體植株的重鏈可變區 (VH) 和輕鏈可變區 (VL) 序列的序列排比。根據 Kabat 定義的互補性決定區 (CDR) 序列以底線表示。圖 2A 和圖 2B 為所示的抗 IL-33 抗體殖株的 VH 和 VL 序列的序列排比。  根據 Kabat 定義的 CDR 序列以底線表示。圖 3A 為顯示基於阻斷活性的抗 IL-33 抗體殖株的殖株或分群 (bin) 之間的關係的網絡圖。圖 3B 為顯示基於阻斷活性的抗 IL-33 抗體殖株的殖株或分群之間的關係的熱力圖。圖 3C-3E 為顯示使用表面電漿共振 (SPR) 的表位分群 (binning) 之結果的一系列圖。這些圖顯示歸一化反應與時間的函數關係。
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Claims (222)

  1. 一種特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含含重鏈變異 (VH) 域和輕鏈變異 (VL) 域之結合域，該結合域包含以下六個互補性決定區 (CDR)： (a)  CDR-H1，其包含 NYWMT (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含 SITYTGGGTYYPDSVKG (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列； (c)  CDR-H3，其包含 ANYYYNTYGGFPY (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含 LASEGFSNDLA (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列； (e)  CDR-L2，其包含 AASRLQD (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f)  CDR-L3，其包含 QQGSKYPLT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。
  2. 一種特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) VL 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 結構域及如 (b) 中之 VL 結構域。
  3. 如請求項 1 或 2 之抗體，其中，該 VH 結構域包含： (a)  FR-H1，其包含 EVQLVX1 SGX2 X3 X4 X5 X6 PGX7 SX8 X9 X10 SCX11 ASGFTFN (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列，其中，X1 為 E 或 Q；X2 為 G 或 A；X3 為 G 或 E；X4 為 L 或 V；X5 為 V 或 K；X6 為 Q 或 K；X7 為 G、A 或 T；X8 為 L 或 V；X9 為 R 或 K；X10 為 L 或 V；且 X11 為 A、K 或 L； (b) FR-H2，其包含 WX1 RQAPGX2 GLEWX3 X4 (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列，其中，X1 為 I 或 V；X2 為 K 或 Q；X3 為 V、M 或 I；且 X4 為 A 或 G； (c)  FR-H3，其包含 RX1 TX2 X3 RDX4 X5 X6 X7 X8 X9 YX10 X11 X12 X13 SLRX14 EDTAX15 YYCTR (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列，其中，X1 為 F 或 V；X2 為 I 或 M；X3 為 S 或 T；X4 為 D、N 或 T；X5 為 A 或 S；X6 為 K 或 T；X7 為 S 或 N；X8 為 S 或 T；X9 為 L 或 V；X10 為 L 或 M；X11 為 Q 或 E；X12 為 M 或 L；X13 為 N 或 S；X14 為 A 或 S；且 X15 為 V 或 T；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含： (a)  FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 18) 之胺基酸序列； (c)  FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
  5. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列。
  6. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含： (a)  FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列； (c)  FR-H3，其包含 RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 40) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
  7. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列。
  8. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含： (a)  FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 42) 之胺基酸序列； (c)  FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
  9. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列。
  10. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含： (a)  FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列； (c)  FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
  11. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列。
  12. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含： (a)  FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列； (c)  FR-H3，其包含 RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 45) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
  13. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列。
  14. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含： (a)  FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVA (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列； (c)  FR-H3，其包含 RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 47) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
  15. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列。
  16. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含： (a)  FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 49) 之胺基酸序列； (c)  FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
  17. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列。
  18. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含： (a)  FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (SEQ ID NO: 17) 之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 49) 之胺基酸序列； (c)  FR-H3，其包含 RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 51) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
  19. 如請求項 1 至 3 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含 SEQ ID NO: 52 之胺基酸序列。
  20. 如請求項 1 至 19 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含： (a)  FR-L1，其包含 X1 IX2 X3 TQSPX4 X5 LSX6 SX7 GX8 X9 X10 X11 X12 X13 C (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列，其中，X1 為 D 或 E；X2 為 Q 或 V；X3 為 M 或 L；X4 為 S 或 A；X5 為 S 或 T；X6 為 A 或 L；X7 為 V、P 或 L；X8 為 D 或 E；X9 為 R 或 T；X10 為 V 或 A；X11 為 T 或 S；X12 為 I 或 L；且 X13 為 T、S 或 E； (b) FR-L2，其包含 WX1 QQKX2 GX3 X4 PX5 X6 LIY (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列，其中，X1 為 Y 或 F；X2 為 P 或 S；X3 為 K 或 Q；X4 為 S 或 A；X5 為 K、R 或 Q；且 X6 為 L 或 S； (c)  FR-L3，其包含 GX1 PX2 RFSGSGSGTX3 FX4 LX5 ISX6 X7 X8 PEDX9 AX10 YX11 C (SEQ ID NO: 15) 之胺基酸序列，其中，X1 為 V 或 I；X2 為 S 或 A；X3 為 D 或 R；X4 為 T 或 S；X5 為 T 或 K；X6 為 S 或 G；X7 為 L 或 M；X8 為 Q 或 E；X9 為 F、V 或 E；X10 為 T、V 或 D；且 X11 為 F 或 Y；及 (d) FR-L4，其包含 FGX1 GTKX2 EIK (SEQ ID NO: 16) 之胺基酸序列，其中，X1 為 G 或 S 且 X2 為 V 或 L。
  21. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含： (a)  FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列； (b) FR-L2，其包含 WYQQKPGKSPKLLIY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列； (c)  FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
  22. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
  23. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
  24. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) 重鏈 (HC)，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列，及 (b) 輕鏈 (LC)，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。
  25. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含： (a)  FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列； (b) FR-L2，其包含 WFQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 53) 之胺基酸序列； (c)  FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 54) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
  26. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列。
  27. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含： (a)  FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列； (b) FR-L2，其包含 WYQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 56) 之胺基酸序列； (c)  FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
  28. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
  29. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含： (a)  FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列； (b) FR-L2，其包含 WFQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 53) 之胺基酸序列； (c)  FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
  30. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
  31. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含： (a)  FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列； (b) FR-L2，其包含 WYQQKPGKAPKSLIY (SEQ ID NO: 56) 之胺基酸序列； (c)  FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 54) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
  32. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
  33. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含： (a)  FR-L1，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列； (b) FR-L2，其包含 WYQQKPGKSPKLLIY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列； (c)  FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC (SEQ ID NO: 60) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
  34. 如請求項 1 至 20 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。
  35. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列。
  36. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列。
  37. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
  38. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
  39. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
  40. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
  41. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
  42. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
  43. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
  44. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
  45. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
  46. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 57 之胺基酸序列。
  47. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
  48. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
  49. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
  50. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
  51. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列。
  52. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
  53. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
  54. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
  55. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
  56. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
  57. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 52 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。
  58. 一種特異性結合 IL‑33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) VL 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 結構域及如 (b) 中之 VL 結構域。
  59. 如請求項 1、3、20 及 58 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含： (a)  FR-H1，其包含 EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN (SEQ ID NO: 27) 之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含 WIRQAPGKGLEWIA (SEQ ID NO: 28) 之胺基酸序列； (c)  FR-H3，其包含 RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR (SEQ ID NO: 29) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
  60. 如請求項 1、3、20 及 58 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
  61. 如請求項 1、3、20 及 58 至 60 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含： (a)  FR-L1，其包含 DIQMTQSPASLSASLGETVSIEC (SEQ ID NO: 31) 之胺基酸序列； (b) FR-L2，其包含 WYQQKSGKSPQLLIY (SEQ ID NO: 32) 之胺基酸序列； (c)  FR-L3，其包含 GVPSRFSGSGSGTRFSLKISGMQPEDEADYFC (SEQ ID NO: 33) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4，其包含 FGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 34) 之胺基酸序列。
  62. 如請求項 1、3、20 及 58 至 60 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列。
  63. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列。
  64. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) 重鏈 (HC)，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列，及 (b) 輕鏈 (LC)，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
  65. 一種特異性結合 IL-33 的分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；(b) VL 結構域，其包含與 SEQ ID NO: 69 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 結構域及如 (b) 中之 VL 結構域。
  66. 如請求項 1、3、20 及 65 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含： (a)  FR-H1，其包含 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN (SEQ ID NO: 62) 之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含 WVRQAPGQGLEWMG (SEQ ID NO: 63) 之胺基酸序列； (c)  FR-H3，其包含 RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 64) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列。
  67. 如請求項 1、3、20 及 65 中任一項之抗體，其中，該 VH 結構域包含 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列。
  68. 如請求項 1、3、20 及 65 至 67 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含： (a)  FR-L1，其包含 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 66) 之胺基酸序列； (b) FR-L2，其包含 WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 67) 之胺基酸序列； (c)  FR-L3，其包含 GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 68) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4，其包含 FGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列。
  69. 如請求項 1、3、20 及 65 至 67 中任一項之抗體，其中，該 VL 結構域包含 SEQ ID NO: 69 之胺基酸序列。
  70. 一種特異性結合 IL-33 之分離抗體，或其抗原結合片段，其中，該抗體包含結合域，該結合域包含：(a) VH 結構域，其包含 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列，及 (b) VL 結構域，其包含 SEQ ID NO: 69 之胺基酸序列。
  71. 如請求項 1 至 70 中任一項之抗體，其中，該抗體特異性結合人類 IL-33 或食蟹獼猴 IL‑33。
  72. 如請求項 71 之抗體，其中，該抗體特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。
  73. 如請求項 72 之抗體，其中，該抗體以約 1 nM 或更低之 KD 特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33二者。
  74. 如請求項 71 至 73 中任一項之抗體，其中，該抗體以約 100 fM 至約 1 nM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33。
  75. 如請求項 74 之抗體，其中，該抗體以約 750 fM 至約 300 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33。
  76. 如請求項 75 之抗體，其中，該抗體以約 1 pM 至約 200 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33。
  77. 如請求項 76 之抗體，其中，該抗體以約 118 pM 之 KD 特異性結合人類 IL-33。
  78. 如請求項 76 之抗體，其中，該抗體以約 15 pM 之 KD 特異性結合人類 IL-33。
  79. 如請求項 71 至 78 中任一項之抗體，其中，該抗體以約 100 fM 至約 1 nM 之間的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。
  80. 如請求項 79 之抗體，其中，該抗體以約 1 pM 至約 500 pM 之間的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。
  81. 如請求項 80 之抗體，其中，該抗體以約 20 pM 至約 50 pM 之間的 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。
  82. 如請求項 81 之抗體，其中，該抗體以約 35 pM 之 KD 特異性結合食蟹獼猴 IL-33。
  83. 如請求項 72 或 73 之抗體，其中，該抗體以約 1 pM 至約 500 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。
  84. 如請求項 83 之抗體，其中，該抗體以約 10 pM 至約 40 pM 之間的 KD 特異性結合人類 IL-33 及食蟹獼猴 IL-33 二者。
  85. 如請求項 1 至 84 中任一項之抗體，其中，該抗體能夠抑制 IL-33 與 IL-33 受體的結合。
  86. 如請求項 85 之抗體，其中，使用基於細胞之阻斷測定量測該抑制。
  87. 如請求項 1 至 86 中任一項之抗體，其中，該抗體以約 800 fM 至約 100 pM 之間的 IC50 抑制人類 IL-33 與 IL-33 受體的結合。
  88. 如請求項 87 之抗體，其中，該 IC50 為約 1 pM 至約 50 pM 之間。
  89. 如請求項 88 之抗體，其中，該 IC50 為約 31 pM。
  90. 如請求項 1 至 89 中任一項之抗體，其中，該抗體在濃度約 180 mg/mL 時具有小於約 5 厘泊 (cP) 的黏度。
  91. 如請求項 90 之抗體，其中，該抗體在濃度約 180 mg/mL 時具有約 3 cP 至約 5 cP 之間的黏度。
  92. 如請求項 91 之抗體，其中，該抗體在濃度約 180 mg/mL 時具有約 4.6 cP 的黏度。
  93. 如請求項 1 至 92 中任一項之抗體，其中，該抗體在濃度約 150 mg/ml 或更高時，於 pH 值 7.4 之磷酸鹽緩衝食鹽水 (PBS) 中具有約 0.5 或更低的濁度 (光學密度 (OD))。
  94. 如請求項 93 之抗體，其中，該抗體在濃度約 150 mg/ml 至約 250 mg/ml 時，具有約 0.25 至約 0.5 之間的濁度 (OD)。
  95. 如請求項 94 之抗體，其中，該抗體在濃度約 200 mg/ml 時，具有約 0.38 的濁度 (OD)。
  96. 如請求項 1 至 95 中任一項之抗體，其中，該抗體是單株的、人類的、人源化的或嵌合的。
  97. 如請求項 1 至 96 中任一項之抗體，其中，該抗體為結合 IL-33 的抗體片段。
  98. 如請求項 97 之抗體，其中，該抗體片段為 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 或 (Fab')2 片段。
  99. 如請求項 98 之抗體，其中，該抗體片段為 Fab。
  100. 如請求項 1 至 96 中任一項之抗體，其中，該抗體為全長抗體。
  101. 如請求項 100 之抗體，其中，該抗體為 IgG 抗體。
  102. 如請求項 101 之抗體，其中，該 IgG 抗體為 IgG1 抗體。
  103. 如請求項 101 之抗體，其中，該 IgG 抗體為 IgG4 抗體。
  104. 如請求項 1 至 103 中任一項之抗體，其中，該抗體為單特異性抗體。
  105. 如請求項 1 至 103 中任一項之抗體，其中，該抗體為多特異性抗體。
  106. 如請求項 105 之抗體，其中，該抗體為雙特異性抗體。
  107. 如請求項 106 之抗體，其中，該雙特異性抗體包含與第二生物分子結合的第二結合域，其中，該第二生物分子為介白素-13 (IL-13)、介白素-4 (IL-4)、介白素-5 (IL-5)、介白素-17 (IL‑17)、因子 D、HtrA1、VEGF、或 VEGF 受體。
  108. 一種編碼如請求項 1至107 中任一項之抗體的分離核酸或一起編碼該抗體的一組分離核酸。
  109. 一種包含如請求項 108 之分離核酸或一組分離核酸之載體或一組載體。
  110. 一種宿主細胞，其包含如請求項 109 之載體或一組載體。
  111. 如請求項 110 之宿主細胞，其中，該宿主細胞為哺乳動物細胞。
  112. 如請求項 111 之宿主細胞，其中，該哺乳動物細胞為中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞。
  113. 如請求項 110 之宿主細胞，其中，該宿主細胞為原核細胞。
  114. 如請求項 113 之宿主細胞，其中，該原核細胞為大腸桿菌。
  115. 一種生產與 IL-33 特異性結合之抗體的方法，該方法包含在培養基中培養如請求項 110 至 114 中任一項之宿主細胞。
  116. 如請求項 115 之方法，其中，該方法進一步包含從該宿主細胞或該培養基回收該抗體。
  117. 一種組成物，其包含如請求項 1 至 107 中任一項之抗體。
  118. 如請求項 117 之組成物，其進一步包含醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
  119. 如請求項 118 之組成物，其中，該組成物為醫藥組成物。
  120. 如請求項 119 之組成物，其中，該醫藥組成物進一步包含 ST2 結合拮抗劑、因子 D 結合拮抗劑、HtrA1 結合拮抗劑、VEGF 拮抗劑、類胰蛋白酶-β 結合拮抗劑、在 Th2 細胞上表現的化學吸引因數受體-同源分子 (CRTH2) 結合拮抗劑、介白素-13 (IL-13) 結合拮抗劑、介白素-17 (IL-17) 結合拮抗劑、JAK1 拮抗劑及/或介白素-5 (IL-5) 結合拮抗劑。
  121. 如請求項 120 之組成物，其中，該醫藥組成物包含因子 D 結合拮抗劑。
  122. 如請求項 121 之組成物，其中，該因子 D 結合拮抗劑為抗因子 D 抗體或其抗原結合片段。
  123. 如請求項 120 之組成物，其中，該醫藥組成物包含 HtrA1 結合拮抗劑。
  124. 如請求項 123 之組成物，其中，該 HtrA1 結合拮抗劑為抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段。
  125. 如請求項 120 之組成物，其中，該醫藥組成物包含 VEGF 拮抗劑。
  126. 如請求項 125 之組成物，其中，該 VEGF 拮抗劑為抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段。
  127. 如請求項 117 至 126 中任一項之組成物，其中，該抗體濃度為約 1 mg/mL 至約 400 mg/mL。
  128. 如請求項 127 之組成物，其中，該抗體濃度為約 150 mg/mL 至約 250 mg/mL。
  129. 如請求項 128 之組成物，其中，該抗體濃度為約 175 mg/mL 至約 225 mg/mL。
  130. 如請求項 129 之組成物，其中，該抗體濃度為約 200 mg/mL。
  131. 如請求項 1 至 107 中任一項之抗體或如請求項 119 至 130 中任一項之組成物，其用作藥物。
  132. 如請求項 1 至 107 中任一項之抗體或如請求項 119 至 130 中任一項之組成物，其用於治療 IL-33 介導之病症。
  133. 如請求項 132 所使用之抗體或組成物，其中，該 IL-33 介導之病症為眼部病症、炎性症狀、免疫病症、纖維化病症、嗜伊紅性病症、感染、疼痛、中樞神經系統病症或實性瘤。
  134. 如請求項 133 所使用之抗體或組成物，其中，該眼部病症為老年性黃斑部病變 (AMD)、眼視網膜病變、多足型脈絡膜血管病變 (PCV)、糖尿病性黃斑部水腫、乾眼症、貝西氏症(Behcet’s disease)、視網膜剝離、青光眼、眼色素層炎、色素性視網膜炎、萊伯氏先天性黑蒙症(Leber Congenital Amaurosis)、斯特格氏病(Stargardt’s disease)、眼外傷或結膜炎。
  135. 如請求項 134 所使用之抗體或組成物，其中，該 AMD 為地圖狀萎縮 (GA)、濕性 AMD 或乾性 AMD。
  136. 如請求項 135 所使用之抗體或組成物，其中，該AMD 為 GA。
  137. 如請求項 134 所使用之抗體或組成物，其中，該 AMD 為中期 AMD 或晚期 AMD。
  138. 如請求項 134 所使用之抗體或組成物，其中，該眼視網膜病變為糖尿病性視網膜病變 (DR) 或早產兒視網膜病變 (ROP)。
  139. 如請求項 134 所使用之抗體或組成物，其中，該眼視網膜病變為高海拔 DR。
  140. 如請求項 134 所使用之抗體或組成物，其中，該結膜炎為感染性結膜炎或非感染性結膜炎。
  141. 如請求項 134 所使用之抗體或組成物，其中，該結膜炎為過敏性結膜炎。
  142. 如請求項 133 所使用之抗體或組成物，其中，該炎性症狀為氣喘、敗血症、敗血性休克、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎或慢性阻塞性肺病 (COPD)。
  143. 如請求項 133 所使用之抗體或組成物，其中，該免疫病症為氣喘、類風濕性關節炎、過敏症、急性過敏、過敏性休克、過敏性鼻炎、乾癬、炎症性腸病 (IBD)、克隆氏症(Crohn’s disease)、糖尿病或肝病。
  144. 如請求項 133 所使用之抗體或組成物，其中，該纖維化疾病為特發性肺纖維化 (IPF)。
  145. 如請求項 133 所使用之抗體或組成物，其中，該嗜伊紅性病症為與嗜伊紅性球相關的胃腸道疾病 (EGID)。
  146. 如請求項 145 所使用之抗體或組成物，其中，該 EGID 為嗜伊紅性食道炎。
  147. 如請求項 133 所使用之抗體或組成物，其中，該感染為蠕蟲感染、原蟲感染或病毒感染。
  148. 如請求項 147 所使用之抗體或組成物，其中，該原蟲感染為利什曼原蟲大型亞種(Leishmania major )感染。
  149. 如請求項 147 所使用之抗體或組成物，其中，該病毒感染為呼吸道融合細胞病毒 (RSV) 感染或流感感染。
  150. 如請求項 133 所使用之抗體或組成物，其中，該疼痛為炎性疼痛。
  151. 如請求項 133 所使用之抗體或組成物，其中，該中樞神經系統病症為阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)。
  152. 如請求項 133 所使用之抗體或組成物，其中，該實性瘤為乳腺腫瘤(breast tumor)、結腸腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、胰腺腫瘤(pancreas tumor)、胃腫瘤、腸腫瘤、腦腫瘤、骨腫瘤和皮膚腫瘤。
  153. 如請求項 131 至 152 中任一項所使用之抗體或組成物，其中，該抗體或組成物與 ST2 結合拮抗劑、因子 D 結合拮抗劑、HtrA1 結合拮抗劑、VEGF 拮抗劑、類胰蛋白酶-β 結合拮抗劑、CRTH2 結合拮抗劑、IL-13 結合拮抗劑、IL-17 結合拮抗劑、JAK1 拮抗劑及/或 IL-5 結合拮抗劑組合使用。
  154. 如請求項 153 所使用之抗體或組成物，其中，該抗體或組成物與因子 D 結合拮抗劑組合使用。
  155. 如請求項 154 所使用之抗體或組成物，其中，該因子 D 結合拮抗劑為抗因子 D 抗體或其抗原結合片段。
  156. 如請求項 153 所使用之抗體或組成物，其中，該抗體或組成物與 HtrA1 結合拮抗劑組合使用。
  157. 如請求項 156 所使用之抗體或組成物，其中，該 HtrA1 結合拮抗劑為抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段。
  158. 如請求項 153 所使用之抗體或組成物，其中，該抗體或組成物與 VEGF 拮抗劑組合使用。
  159. 如請求項 158 所使用之抗體或組成物，其中，該 VEGF 拮抗劑為抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段。
  160. 一種如請求項 1 至 107 中任一項之抗體或如請求項 119 至 130 中任一項之組成物在製造藥物中之用途，該藥物用於治療 IL-33 介導之病症。
  161. 如請求項 160 之用途，其中，該 IL-33 介導之病症為眼部病症、炎性症狀、免疫病症、纖維化病症、嗜伊紅性病症、感染、疼痛、中樞神經系統病症或實性瘤。
  162. 如請求項 161 之用途，其中，該眼部病症為 AMD、眼視網膜病變、PCV、糖尿病性黃斑部水腫、乾眼症、貝西氏症、視網膜剝離、青光眼、眼色素層炎、色素性視網膜炎、萊伯氏先天性黑蒙症、斯特格氏病、眼外傷或結膜炎。
  163. 如請求項 162 之用途，其中，該 AMD 為 GA、濕性 AMD 或乾性 AMD。
  164. 如請求項 163 之用途，其中，該 AMD 為 GA。
  165. 如請求項 162 之用途，其中，該 AMD 為中期 AMD 或晚期 AMD。
  166. 如請求項 162 之用途，其中，該眼視網膜病變為 DR 或 ROP。
  167. 如請求項 162 之用途，其中，該眼視網膜病變為高海拔 DR。
  168. 如請求項 162 之用途，其中，該結膜炎為感染性結膜炎或非感染性結膜炎。
  169. 如請求項 162 之用途，其中，該結膜炎為過敏性結膜炎。
  170. 如請求項 161 之用途，其中，該炎性症狀為氣喘、敗血症、敗血性休克、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎或 COPD。
  171. 如請求項 161 之用途，其中，該免疫病症為氣喘、類風濕性關節炎、過敏症、急性過敏、過敏性休克、過敏性鼻炎、乾癬、IBD、克隆氏症、糖尿病或肝病。
  172. 如請求項 161 之用途，其中，該纖維化疾病為 IPF。
  173. 如請求項 161 之用途，其中，該嗜伊紅性病症為 EGID。
  174. 如請求項 173 之用途，其中，該 EGID 為嗜伊紅性食道炎。
  175. 如請求項 161 之用途，其中，該感染為蠕蟲感染、原蟲感染或病毒感染。
  176. 如請求項 175 之用途，其中，該原蟲感染為利什曼原蟲大型亞種感染。
  177. 如請求項 175 之用途，其中，該病毒感染為 RSV 感染或流感感染。
  178. 如請求項 161 之用途，其中，該疼痛為炎性疼痛。
  179. 如請求項 161 之用途，其中，該中樞神經系統病症為阿茲海默氏症。
  180. 如請求項 161 之用途，其中，該實性瘤為乳腺腫瘤、結腸腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、胰腺腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、腦腫瘤、骨腫瘤和皮膚腫瘤。
  181. 如請求項 160 至 180 中任一項之用途，其中，該藥物經調配用於與 ST2 結合拮抗劑、因子 D 結合拮抗劑、HtrA1 結合拮抗劑、VEGF 拮抗劑、類胰蛋白酶-β 結合拮抗劑、CRTH2 結合拮抗劑、IL-13 結合拮抗劑、IL-17 結合拮抗劑、JAK1 拮抗劑及/或 IL-5 結合拮抗劑組合使用。
  182. 如請求項 181 之用途，其中，該藥物經調配用於與因子 D 結合拮抗劑組合使用。
  183. 如請求項 182 之用途，其中，該因子 D 結合拮抗劑為抗因子 D 抗體或其抗原結合片段。
  184. 如請求項 181 之用途，其中，該藥物經調配用於與 HtrA1 結合拮抗劑組合使用。
  185. 如請求項 184 之用途，其中，該 HtrA1 結合拮抗劑為抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段。
  186. 如請求項 181 之用途，其中，該藥物經調配用於與 VEGF 拮抗劑組合使用。
  187. 如請求項 186 之用途，其中，該 VEGF 拮抗劑為抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段。
  188. 一種在有此需要之受試者中治療 IL-33 介導之病症的方法，該方法包含向該受試者投予治療有效量之如請求項 1 至 107 中任一項之抗體或如請求項 119 至 130 中任一項之組成物。
  189. 如請求項 188 之方法，其中，該 IL-33 介導之病症為眼部病症、炎性症狀、免疫病症、纖維化病症、嗜伊紅性病症、感染、疼痛、中樞神經系統病症或實性瘤。
  190. 如請求項 189 之方法，其中，該眼部病症為 AMD、眼視網膜病變、PCV、糖尿病性黃斑部水腫、乾眼症、貝西氏症、視網膜剝離、青光眼、眼色素層炎、色素性視網膜炎、萊伯氏先天性黑蒙症、斯特格氏病、眼外傷或結膜炎。
  191. 如請求項 190 之方法，其中，該 AMD 為 GA、濕性 AMD 或乾性 AMD。
  192. 如請求項 191 之方法，其中，該 AMD 為 GA。
  193. 如請求項 190 之方法，其中，該 AMD 為中期 AMD 或晚期 AMD。
  194. 如請求項 190 之方法，其中，該眼視網膜病變為 DR 或 ROP。
  195. 如請求項 190 之方法，其中，該眼視網膜病變為高海拔 DR。
  196. 如請求項 190 之方法，其中，該結膜炎為感染性結膜炎或非感染性結膜炎。
  197. 如請求項 190 之方法，其中，該結膜炎為過敏性結膜炎。
  198. 如請求項 189 之方法，其中，該炎性症狀為氣喘、敗血症、敗血性休克、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎或 COPD。
  199. 如請求項 189 之方法，其中，該免疫病症為氣喘、類風濕性關節炎、過敏症、急性過敏、過敏性休克、過敏性鼻炎、乾癬、IBD、克隆氏症、糖尿病和肝病。
  200. 如請求項 189 之方法，其中，該纖維化疾病為 IPF。
  201. 如請求項 189 之方法，其中，該嗜伊紅性病症為 EGID。
  202. 如請求項 201 之方法，其中，該 EGID 為嗜伊紅性食道炎。
  203. 如請求項 189 之方法，其中，該感染為蠕蟲感染、原蟲感染或病毒感染。
  204. 如請求項 203 之方法，其中，該原蟲感染為利什曼原蟲大型亞種感染。
  205. 如請求項 203 之方法，其中，該病毒感染為 RSV 感染或流感感染。
  206. 如請求項 189 之方法，其中，該疼痛為炎性疼痛。
  207. 如請求項 189 之方法，其中，該實性瘤為乳腺腫瘤、結腸腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、胰腺腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、腦腫瘤、骨腫瘤和皮膚腫瘤。
  208. 如請求項 188 至 207 中任一項之方法，其進一步包含向該受試者投予 ST2 結合拮抗劑、因子 D 結合拮抗劑、HtrA1 結合拮抗劑、VEGF 拮抗劑、類胰蛋白酶-β 結合拮抗劑、CRTH2 結合拮抗劑、IL-13 結合拮抗劑、IL-17 結合拮抗劑、JAK1 拮抗劑及/或 IL-5 結合拮抗劑。
  209. 如請求項 208 之方法，其中，該方法進一步包含向該受試者投予因子 D 結合拮抗劑。
  210. 如請求項 209 之方法，其中，該因子 D 結合拮抗劑為抗因子 D 抗體或其抗原結合片段。
  211. 如請求項 208 之方法，其中，該方法進一步包含向該受試者投予 HtrA1 結合拮抗劑。
  212. 如請求項 211 之方法，其中，該 HtrA1 結合拮抗劑為抗 HtrA1 抗體或其抗原結合片段。
  213. 如請求項 208 之方法，其中，該方法進一步包含向該受試者投予 VEGF 拮抗劑。
  214. 如請求項 213 之方法，其中，該 VEGF 拮抗劑為抗 VEGF 抗體或其抗原結合片段。
  215. 一種在有此需要之受試者中治療 GA 的方法，該方法包含向該受試者投予治療有效量之如請求項 1 至 107 中任一項之抗體。
  216. 如請求項 215 之方法，其中，該抗體為 Fab 片段。
  217. 如請求項 188 至 216 中任一項之方法，其中，該抗體或該組成物係經玻璃體內、經眼、經眼內、經鞏膜旁、經德濃氏囊下(subtenonly)、經脈絡膜上(superchoroidally)、經局部、經靜脈內、經肌內、經表皮內、經表皮膚、經動脈內、經腹膜內、經病灶內、經顱骨內、經關節內、經前列腺內、經胸膜內、經氣管內、經鞘內腔、經鼻內、經陰道內、經直腸內、經局部、經腫瘤內、經腹膜內、經腹膜、經室內、經表皮下、經結膜下、經囊泡內、經黏膜、經心包內、經臍內、經眶內、經口、透皮、藉由吸入、藉由注射、藉由滴眼劑、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由直接局部灌注浸浴靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、於乳膏中或於脂質組成物中投予。
  218. 如請求項 217 之方法，其中，該抗體或該組成物係經玻璃體內、經眼、經眼內、經鞏膜旁、經德濃氏囊下、經脈絡膜上或經局部投予。
  219. 如請求項 217 或 218 之方法，其中，該抗體或該組成物係藉由注射經玻璃體內投予。
  220. 如請求項 217 或 218 之方法，其中，該抗體或該組成物係藉由滴眼劑或軟膏劑經局部投予。
  221. 如請求項 217 或 218 之方法，其中，該抗體或該組成物係藉由端口遞送裝置投予。
  222. 如請求項 188 至 221 中任一項之方法，其中，該受試者為人類。
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