JP6134316B2 - 心臓血管疾患を治療する方法および運動療法の有効性を予測する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年7月18日に提出された米国仮特許出願第61/508,923号および2011年7月19日に提出された米国仮特許出願第61/509,359号の恩典を主張するものであって、その全内容は参照により本明細書によって組み入れられる。
本発明は、運動療法を用いて心臓血管疾患を治療する方法、および運動療法の有効性を予測する方法に関する。
循環バイオマーカーは、慢性心不全を有する患者の診断および管理において決定的な役割を果たす(Braunwald, N. Engl. J. Med. 358:2148-2159, 2008(非特許文献1))。脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)およびN末端プロBNP(NT-proBNP)等のナトリウム利尿ペプチドは、心不全を有する患者の診断、リスク層別化、および管理のための強力なツールであることが実証されている(Felker et al., Canadian Med. Assoc. J. 175:611-617, 2006(非特許文献2))。臨床管理に有用であることに加えて、バイオマーカーは、重要な生理学的関係の根底にあるメカニズムについての洞察を提供し得る。典型的に労作性呼吸困難として現れる運動不耐性は、慢性心不全の主要な病的状態である。最大(例えば、最高酸素摂取量[最高VO2]によって測定される)(Aaronson et al., Circulation 95:2660-2667, 1997(非特許文献3);Mancini et al., Circulation 83:778-786, 1991(非特許文献4))および最大下運動能力(例えば、6分間歩行試験における距離によって測定される)(Bittner et al., JAMA 270:1702-1707, 1993(非特許文献5))の両方とも、慢性心不全における実質的な予後にとって重要であることが実証されている。
本願出願人らは、心臓血管疾患を有する対象における可溶性ST2のレベルと運動療法の有効性との間の相関関係、ならびに心臓血管疾患を有する対象における可溶性ST2レベル、運動療法、および有害転帰(例えば、死)のリスクの間の相関関係を発見した。
心臓血管疾患を有する対象を治療する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;
(b) 可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程;および
(c) 同定した対象を運動療法に関して選択する工程
を含む、方法。
[本発明1002]
心臓血管疾患を有する対象を治療する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;
(b) 可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程;および
(c) 同定した対象を、運動療法を始めないように、中断するように、または回避するように指導する工程
を含む、方法。
[本発明1003]
心臓血管疾患を有する対象に対する療法を選択する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;および
(b) 生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較する工程
を含み、リスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めるべきかまたは継続すべきであることを示し、かつリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めるべきでないかまたは中断すべきであることを示す、方法。
[本発明1004]
運動療法から恩恵を受けるであろう心臓血管疾患を有する対象を同定する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;および
(b) 可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程
を含み、選択された対象が、運動療法から恩恵を受けるであろう対象として同定される、方法。
[本発明1005]
運動療法から恩恵を受けないであろう心臓血管疾患を有する対象を同定する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;および
(b) 可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程
を含み、選択された対象が、運動療法から恩恵を受けないであろう対象として同定される、方法。
[本発明1006]
心臓血管疾患を有する対象が運動療法を始めるべきか、継続すべきか、始めてはならないか、または中断すべきかを判定する方法であって、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程を含み、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めるべきかまたは継続すべきであることを示し、かつ可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めてはならないかまたは中断すべきであることを示す、方法。
[本発明1007]
心臓血管疾患を有する対象が運動療法を中断すべきかまたは継続すべきかを判定する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の前または後の第一の時点で決定する工程;および
(b) 運動療法を受けている対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の後かつ第一の時点の後の第二の時点で決定する工程
を含み、第一の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルと比較した、第二の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルの上昇が、対象が運動療法を中断すべきであることを示し、かつ第一の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルと比較した、第二の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルの低下が、対象が運動療法を継続すべきであることを示す、方法。
[本発明1008]
心臓血管疾患を有する対象における有害転帰のリスクを低下させる方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;
(b) 可溶性ST2のリスク参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程;および
(c) 同定した対象を運動療法に関して選択する工程
を含む、方法。
[本発明1009]
心臓血管疾患を有する対象における有害転帰のリスクを低下させる方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;
(b) 可溶性ST2のリスク参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程;および
(c) 同定した対象を、運動療法を始めないようにまたは中断するように指導する工程
を含む、方法。
[本発明1010]
前記有害転帰のリスクが死のリスクである、本発明1008または1009の方法。
[本発明1011]
心臓血管疾患を有する対象における運動療法の有効性を予測する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;および
(b) 生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2の有効性参照レベルと比較する工程
を含み、可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2が、運動療法が対象において効果的であろうことを示し、かつ可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2が、運動療法が対象において効果的でないであろうことを示す、方法。
[本発明1012]
前記生物学的試料が血液または血清を含む、本発明1001〜1009および1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記決定する工程が、可溶性ST2に結合する抗体またはその抗体フラグメントを用いて実施される、本発明1001〜1009および1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルが所定の閾値である、本発明1001〜1009および1011のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記参照レベルがリスク参照レベルである、本発明1001〜1009および1011のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記参照レベルが、有害転帰を経験したかもしくは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対象における可溶性ST2のリスク参照レベル、有害転帰を経験したかもしくは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対象の集団におけるレベル、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを上回ると運動療法を行う人における有害転帰のリスクが増大する、閾値レベルである、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記参照レベルが有効性参照レベルである、本発明1001〜1009および1011のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記可溶性ST2の有効性参照レベルが、運動療法からの治療上の恩恵を経験した対象におけるレベル、運動療法からの治療上の恩恵を経験した対象の集団におけるレベル、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを下回ると対象が運動療法からの治療上の恩恵を経験する可能性がある、閾値レベルである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記対象が、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、喫煙者、高血圧であるか、または30を上回る肥満度指数を有する、本発明1001〜1009および1011のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記生物学的試料における心臓トロポニンI、B型ナトリウム利尿ペプチド、心房性ナトリウム利尿ペプチド、またはC反応性タンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む、本発明1001〜1006、1008、1009、および1011のいずれかの方法。
[本発明1021]
第一の時点での生物学的試料または第二の時点での生物学的試料における、心臓トロポニンI、B型ナトリウム利尿ペプチド、心房性ナトリウム利尿ペプチド、またはC反応性タンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む、本発明1007の方法。
[本発明1022]
前記心臓血管疾患が、心臓肥大、心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化、および心不全からなる群より選択される、本発明1001〜1009および1011のいずれかの方法。
[本発明1023]
抗炎症剤、抗血栓剤、抗凝血薬、抗血小板剤、脂質低下剤、直接トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIb受容体阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、βアドレナリン受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS)阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種の治療剤を、前記対象に投与する、本発明1001〜1009および1011のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記RAAS阻害剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬、およびアルドステロンアンタゴニストからなる群より選択される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記脂質低下剤がスタチンである、本発明1023の方法。
本発明の1つまたは複数の態様についての詳細を、添付の図面および以下の説明において明記する。本発明の他の特質、目的、および利点は、説明および添付の図面から、ならびに添付の特許請求の範囲から明白であろう。
心臓血管疾患を有する対象を治療する方法;心臓血管疾患を有する対象に対する療法を選択する方法;運動療法から恩恵を受けるであろうまたは恩恵を受けないであろう対象を同定する方法;心臓血管疾患を有する対象が運動療法を始めるべきか、継続すべきか、または中断すべきかを判定する方法;および心臓血管疾患を有する対象における運動療法の有効性を予測する方法を本明細書において提供する。心臓血管疾患を有する対象における有害転帰(例えば、死)のリスクを低下させる方法も提供する。これらの方法は、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程を必要とする。
心臓血管疾患は、心臓および血管の障害(例えば、動脈、静脈、細動脈、細静脈、および毛細血管の障害)である。当技術分野において公知の方法を用いて、心臓血管疾患を診断することができる。心臓血管疾患の非限定的な例には、鬱血性心不全、脳卒中、急性冠動脈疾患、不整脈、非対称性中隔肥大(例えば、結果として生じる拡張機能障害を有する左室肥大)、心筋症、弁機能障害、心膜炎、アテローム性動脈硬化、および心筋梗塞が含まれる。本明細書において記載される例示的な方法を用いて、医学専門家(例えば、医師、医師助手、看護師、看護助手、または検査技師)によって、対象は心臓血管疾患を有すると診断され得る。心臓血管疾患を診断するためのさらなる方法は、当技術分野において公知である。
心臓血管疾患を有すると診断された対象は、運動療法レジメンを実施するように医療提供者によってしばしば指示/指導される。運動療法は、対象(例えば、心臓血管疾患を有すると診断された対象)による身体活動の周期的な実施を伴う治療レジメンである。このタイプの療法の際に実施される身体活動は、有酸素運動(例えば、ウォーキング、ジョギング/ランニング、水泳、サイクリング、またはボート漕ぎ)または無酸素運動(例えば、重量挙げまたはレジスタンストレーニング)であってよい。医療専門家(例えば、理学療法士、看護師、看護助手、医師助手、または医師)の立会いの下で、身体活動を実施することができる。身体活動を少なくとも1週間に1回(例えば、少なくとも1日1回、1日2回、1週間に2回、1週間に3回、1週間に4回、1週間に5回、または1週間に6回)実施することができる。いくつかの態様において、運動療法レジメンの範囲内での身体活動の単一エピソードは、5分間〜3時間、5分間〜2時間、5分間〜1時間、または10分間〜1時間続いてよい。対象によって実施される身体活動の強度および/またはタイプは、対象の身体的条件(例えば、年齢、心臓血管疾患の重症度、さらなる病状、体重、および血圧)によって変わり得る。対象は、長期間にわたって(例えば、1ヶ月間〜1年間、1ヶ月間〜2年間、1年間〜3年間、2年間〜5年間、または4年間〜10年間の期間にわたって)運動療法レジメンを実施し続けることができる。いくつかの態様において、医療専門家によって対象をモニターして、身体活動の個々のエピソードの頻度、強度、長さ、および実施される身体活動のタイプを含む、運動療法レジメンの1つまたは複数のパラメーターを調整することができる。心臓血管疾患の治療成功を判定するための方法のいずれか(例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の方法)を用いて、心臓血管疾患を有する対象における運動療法の有効性を決定することができる。対象は、運動療法を中断するように医療専門家によって指導されるまでまたは特定の治療結果が達成される(例えば、対象において、心臓血管疾患の症状の数の減少が達成される、心臓血管疾患の1つもしくは複数の症状の重症度、強度、もしくは頻度の低下が達成される、または心臓血管疾患の1つもしくは複数のマーカーのレベルの低下が達成される)まで、運動療法レジメンを実施し続けることができる。
ST2遺伝子は、インターロイキン-1受容体ファミリーのメンバーであり、そのタンパク質産物が、膜貫通型の、ならびに血清中で検出可能である可溶性の受容体の両方として存在する(Kieser et al., FEBS Lett. 372(2-3):189-193, 1995;Kumar et al., J. Biol. Chem. 270(46):27905-27913, 1995;Yanagisawa et al., FEBS Lett. 302(1):51-53, 1992;Kuroiwa et al., Hybridoma 19(2):151-159, 2000)。可溶性ST2は、心不全の実験モデルにおいて顕著に上方調節されることが記載されており(Weinberg et al., Circulation 106(23):2961-2966, 2002)、データによれば、慢性重症心不全を有する人において(Weinberg et al., Circulation 107(5):721-726, 2003)、ならびに急性心筋梗塞を有する人において(Shimpo et al., Circulation 109(18):2186-2190, 2004)、ヒト可溶性ST2濃度も上昇することが示唆されている。
本明細書において記載されるように、対象における可溶性ST2のレベルは、心臓血管疾患を有する対象が運動療法に選択されるべきか、対象が運動療法から恩恵を受けるであろうもしくは恩恵を受けないであろうか、または対象が運動療法を始めるべきか、継続すべきか、もしくは中断すべきかを示す。加えて、対象における可溶性ST2のレベルを用いて、心臓血管疾患を有する対象に対して、運動を含む療法を選択することができる。可溶性ST2のレベルを検出することのさらなる臨床的および治療的使用は、本明細書において記載されておりかつ当技術分野において公知である。当技術分野において公知の方法を用いて(例えば、米国特許出願第13/083,333号およびPCT出願第PCT/US2011/031801号に記載されている抗体を用いて)、ヒト可溶性ST2の参照レベルを決定することができる。一般的に、対象における可溶性ST2のレベルを決定するために用いられたのと同じ方法を用いて決定された可溶性ST2の参照レベルを用いることが望ましいと考えられる。
本明細書において記載される方法は、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2の参照レベルと比較する工程を含んでよい。可溶性ST2の参照レベルは、対象(例えば、有害転帰を経験したかまたは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対照の対象)もしくは集団(例えば、有害転帰を経験したかまたは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対象の集団)由来の生物学的試料において見出される可溶性ST2のレベルであってよくもしくはそれに相当してよく、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを上回ると運動療法を行う人における有害転帰のリスクが増大する、閾値レベルであってよいもしくはそれに相当してよい。これらの参照レベルは、本明細書において「リスク参照レベル」として言及されている。一般的に、リスク参照レベルを下回るST2のレベルの存在は、対象が運動療法を行った場合に有害転帰のリスクが増大しないことを示し、一方でリスク参照レベルを上回るST2のレベルの存在は、対象が運動療法を行った場合に有害転帰のリスクが増大することを示す。
あるいはまたは加えて、本明細書において記載される方法は、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを、対象(例えば、運動療法からの治療上の恩恵を経験した、すなわち、有害転帰を経験しなかったまたは経験する可能性が高くなかったかつ運動を行った、対照対象)もしくは集団(例えば、運動療法からの治療上の恩恵を経験した、すなわち、有害転帰を経験しなかったまたは経験する可能性が高くなかったかつ運動を行った、対象の集団)由来の生物学的試料において見出される可溶性ST2のレベルであるもしくはそれに相当する可溶性ST2の参照レベルと、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを下回ると対象が運動療法からの治療上の恩恵を経験する可能性がある、閾値レベル、すなわち、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを下回ると運動療法を行う人において有害転帰の可能性が低下する可溶性ST2の閾値レベルであってよいもしくはそれに相当してよい可溶性ST2の参照レベルと、比較する工程を含んでよい。これらの参照レベルは、本明細書において「有効性参照レベル」として言及されている。一般的に、有効性参照レベルを下回るST2のレベルの存在は、対象が運動療法を行った場合に有害転帰を経験しない可能性が増大することを示し、一方で有効性参照レベルを上回るST2のレベルの存在は、対象が運動療法を行った場合に有害転帰のリスクが増大することを示す。
いくつかの態様において、本明細書において記載される方法は、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを、以下の対象の集団に存在している可溶性ST2の平均レベルに相当する可溶性ST2の参照レベルと比較する工程も含んでよい:特定の心臓血管疾患を有すると診断された対象の集団、疾患を有すると診断されなかった健常な対象の集団(例えば、健常な男性患者集団または健常な女性患者集団)、心臓血管疾患を発症するリスクがない対象の集団、または心臓血管疾患の2つもしくはそれ以上の症状を呈していない対象の集団。参照レベルは、ベースラインレベルまたは前後の時点で測定された同じ患者におけるレベルであってもよい。ヒト可溶性ST2の参照レベルのさらなる非限定的な例には、高リスクの心臓血管疾患を有していない;腎不全を有していない;高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高血圧、および/もしくは<30の肥満度指数(例えば、25より下のBMI)を有していない;ならびに/または肺疾患、敗血症、もしくは川崎病に罹患していない対象または患者集団におけるヒト可溶性ST2のレベルが含まれる。
1これらのレベルは、米国特許出願第13/083,333号およびPCT出願第PCT/US2011/031801号に記載されている抗体を用いて決定された。
本明細書において記載される方法を、心臓血管疾患を有する様々な対象(例えば、本明細書において記載される対象のいずれか)に対して実施することができる。方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、心臓血管疾患を有すると以前に診断されている。方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、喫煙者、高血圧であるか、または25を上回る(例えば、25〜30の間、または30を上回る)肥満度指数を有する。方法のいずれかのいくつかの態様において、対象は、治療剤(例えば、心臓血管疾患を治療するための、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知のさらなる治療剤のうちの1種または複数種)をすでに投与されていてもよい。いくつかの態様において、対象は心不全を有する。
心臓血管疾患(例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の心臓血管疾患のいずれか、例えば心不全)を有する対象を治療する方法を本明細書において提供する。これらの方法は、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベル(例えば、本明細書において記載される)と比較して生物学的試料において低下した(例えば、有意なまたは検出可能な低下)レベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および同定した対象を運動療法(例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の、任意の形態の運動療法)に関して選択する工程を含む。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベル(例えば、本明細書において記載されるもの)と比較して生物学的試料において上昇した(例えば、有意なまたは検出可能な上昇)レベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および同定した対象を、運動療法を始めないように、中断するように、または回避するように指導する工程を含む、対象を治療する方法も提供する。本明細書において記載される方法(例えば、可溶性ST2に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを用いた方法)のいずれかを用いて、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定することができる。生物学的試料は、本明細書において記載される生物学的試料のいずれかであってよい。いくつかの態様において、心臓血管疾患、心筋梗塞、または心不全の診断から2年間または4年間以内に、対象から生物学的試料を採取する。
心臓血管疾患を有する対象に対する療法を選択する方法も提供する。これらの方法は、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベル(例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の、可溶性ST2の参照レベルのいずれか)と比較する工程を含み、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下した(例えば、有意なまたは検出可能な低下)レベルの可溶性ST2は、対象が運動療法(例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか)を始めるべきかまたは継続すべきであることを示し、かつ可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇した(例えば、有意なまたは検出可能な上昇)レベルの可溶性ST2は、対象が運動療法を始めるべきでないかまたは中断すべきであることを示す。本明細書において記載される方法のいずれかを用いて、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定することができ、かつ生物学的試料は、本明細書において記載される生物学的試料のいずれかであってよい。いくつかの態様において、心臓血管疾患、心筋梗塞、または心不全の診断から2年間または4年間以内に、対象から生物学的試料を採取する。これらの方法は、任意の医療専門家(例えば、医師、理学療法士、看護師、医師助手、検査技師、または看護助手)によって実施され得る。いくつかの態様において、対象は、運動療法レジメンをすでに実施中であってよい。
運動療法から恩恵を受ける(本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれかの実施から恩恵を受ける)であろう対象を同定するための方法も本明細書において提供する。方法は、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および可溶性ST2の有効性参照レベル(例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の、可溶性ST2の参照レベルのいずれか)と比較して生物学的試料において低下した(例えば、有意なまたは検出可能な低下)レベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程を含み、選択された対象は運動療法(例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか)から恩恵を受けるであろう対象として同定される。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および可溶性ST2の有効性参照レベル(例えば、本明細書において記載されるまたは当技術分野において公知の、可溶性ST2の参照レベルのいずれか)と比較して生物学的試料において上昇した(例えば、有意なまたは検出可能な上昇)レベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程を含む、運動療法から恩恵を受けないであろう(本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれかの実施から恩恵を受けないであろう)対象を同定する方法であって、選択された対象は運動療法(例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか)から恩恵を受けないであろう対象として同定される、方法も提供する。
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象が運動療法(例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか)を始めるべきかまたは継続すべきかを判定する方法であって、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベル(例えば、本明細書において記載される参照レベルのいずれか)と比較して生物学的試料において低下した(例えば、有意なまたは検出可能な低下)レベルの可溶性ST2は、対象が運動療法を始めるべきかまたは継続すべきであることを示す、方法も提供する。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象が運動療法(例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか)を始めてはならないかまたは中断すべきかを判定する方法であって、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベル(例えば、本明細書において記載される可溶性ST2の参照レベルのいずれか)と比較して生物学的試料において上昇した(例えば、有意なまたは検出可能な上昇)レベルの可溶性ST2は、対象が運動療法を始めてはならないかまたは中断すべきであることを示す、方法も提供する。
対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベル(例えば、本明細書において記載されるもの)と比較して生物学的試料において低下した(例えば、有意なまたは検出可能な低下)レベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および同定した対象を運動療法(例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか)に関して選択する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象における有害転帰のリスク(例えば、死のリスク)を低下させる(例えば、有意な低下)方法も本明細書において提供する。対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、可溶性ST2のリスク参照レベル(例えば、本明細書において記載されるもの)と比較して生物学的試料において上昇した(例えば、有意なまたは検出可能な上昇)レベルの可溶性ST2を有する対象を同定する工程、および同定した対象を、運動療法(例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか)を回避するようにまたは中断するように指導する工程を含む、心臓血管疾患を有する対象における有害転帰のリスク(例えば、死のリスク)を低下させる(例えば、有意な低下)方法も提供する。
心臓血管疾患を有する対象における運動療法(例えば、本明細書において記載される運動療法レジメンのいずれか)の有効性を予測する方法も提供する。これらの方法は、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程、および生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2の有効性参照レベル(例えば、本明細書において記載される可溶性ST2の参照レベルのいずれか)と比較する工程を含み、可溶性ST2の有効性参照レベル(例えば、本明細書において記載されるもの)と比較して生物学的試料において低下した(例えば、有意なまたは検出可能な低下)レベルの可溶性ST2は、運動療法が対象において効果的であろうことを示し、かつ可溶性ST2の有効性参照レベル(例えば、本明細書において記載されるもの)と比較して生物学的試料において上昇した(例えば、有意なまたは検出可能な上昇)レベルの可溶性ST2は、運動療法が対象において効果的でないであろうことを示す。いくつかの態様において、可溶性ST2の有効性参照レベルは、28.6ng/mL、35ng/mL以下、約28ng/mL〜約35ng/mL(例えば、28〜35ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル)、35ng/mL、約35ng/mL〜約45ng/mL(例えば、35〜45ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル)、約45ng/mL〜約55ng/mL(例えば、45〜55ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル)、約35ng/mL〜約55ng/mL(例えば、35〜55ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル)、または55〜60ng/mLの範囲(例えば、55〜60ng/mLの間の範囲全体または任意のレベル)の閾値可溶性ST2レベルである(例えば、米国特許出願第13/083,333号およびPCT出願第PCT/US2011/031801号に記載されている抗体を用いて決定される)。いくつかの態様において、心臓血管疾患、心筋梗塞、または心不全の診断から2年間以内に、対象から生物学的試料を採取する。本明細書において記載される方法のいずれかを用いて、生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定することができ、かつ生物学的試料は、本明細書において記載される生物学的試料のいずれかであってよい。
本明細書において記載される方法のいずれも、対象由来の生物学的試料における少なくとも1つのさらなるマーカー(例えば、心臓血管疾患の少なくとも1つのさらなるマーカー)のレベルを決定する工程をさらに含んでよい。いくつかの態様において、少なくとも1つのさらなるマーカーのレベルを決定するために用いられる生物学的試料は、対象における可溶性ST2のレベルを決定するために用いられる同じ試料であってよい。いくつかの態様において、少なくとも1つのさらなるマーカーのレベルを決定するために用いられる生物学的試料は、対象における可溶性ST2のレベルを決定するために用いられる試料とは異なる試料である。生物学的試料は、本明細書において記載される生物学的試料のいずれかであってよい。
本明細書において記載される方法のいずれにおいても、対象にさらなる治療処置(例えば、運動療法に加えて少なくとも1種の治療処置)をさらに施すことができる。本明細書において記載される方法のいくつかの態様において、対象は、運動療法が始まる時点で少なくとも1種の治療処置を受けている最中であってよい。いくつかの態様において、医療専門家は、運動療法開始の前にまたは運動療法の際中のある時点で、対象に投与される少なくとも1種の治療剤の投薬量または投与の頻度を調整(例えば、増大させるまたは減少させる)してよい。本明細書において記載される方法のいくつかの態様において、運動療法の有効性によって、治療剤の数の減少が可能となるか、または心臓血管疾患を有する対象への1種もしくは複数種の治療剤の投与の用量もしくは頻度の減少が可能となる。
試料に対して分析を実施し、2331人の心不全患者から採取したデータをHF-ACTION調査に登録した。総計2329人の患者はベースライン運動試験を受け、運動療法または通常の臨床療法に無作為に選ばれた。これらの患者のうち、両調査群を代表する912人の患者から血液試料を採取して、453人は運動治療群に属し、459人は通常の処置治療群に属した。これらの患者のうち910人は、可溶性ST2測定のための十分な試料サイズを有していた。このコホートにおける可溶性ST2レベル中央値は23.7ng/mlであり、かつ2.2ng/mL〜344.2ng/mlに及んだ。以前に発表された心不全コホートと同様に、可溶性ST2レベルは、追跡調査期間の全持続期間(最高1460日まで)の間、死を予測するものであった。追跡調査期間全体(最高1460日まで)の間の、心不全患者における死のリスクに対する可溶性ST2レベルの予後値を図1に図解する。最も高い可溶性ST2レベル群(28.6ng/mLを上回る可溶性ST2レベル)における患者は、最大の死亡リスクを有し、このリスクは追跡調査期間の早期に現れる。最も高い可溶性ST2レベル群におけるそれらの患者に関する高い死亡リスクは、追跡調査期間全体を通して維持されている。
O'Connorら(JAMA 301(14):1439-1450, 2009)において報告されているように、標準的ケアを受けた人と比較して、運動療法を受けた心不全患者において、死亡率は有意ではないが穏やかに低下した。このコホートにおける可溶性ST2レベルの評価によれば、運動療法の治療的有効性は、高レベルの可溶性ST2を有する対象 対 低レベルの可溶性ST2を有する対象で異なることが示されており、より多くの恩恵、例えばより低い死亡率は、低い可溶性ST2レベルを有する心不全患者において観察されている。この相関関係を、以下の心不全患者群からのデータについてのKaplan-Meier分析で例証する(図3):35ng/mL以下の可溶性ST2のレベルを有し、かつ運動療法レジメンを実施している患者(ライン1、一番上のライン);35ng/nL以下の可溶性ST2のレベルを有し、かつ運動療法レジメンを実施していない患者(ライン2、一番上から2番目のライン);35ng/mLを上回る可溶性ST2のレベルを有し、かつ運動療法レジメンを実施していない患者(ライン3、一番下から2番目のライン);および35ng/mLを上回る可溶性ST2のレベルを有し、かつ運動療法レジメンを実施している患者(ライン4、一番下のライン)。両方の処置治療群(すなわち、運動療法レジメンを実施している人または標準的ケアを受けている(運動療法レジメンを実施していない)人)において、低い可溶性ST2レベルを有する心不全患者は、上昇した可溶性ST2レベルを有する患者よりも、4年間の追跡調査期間にわたってより良好な生存を有する。1年目までに、運動療法レジメンを実施した低い可溶性ST2レベルを有する患者は、通常ケア処置群(運動療法レジメンを実施していない)と比較して有意により低い死亡率(約3%)を有し、かつこの恩恵は4年間の全追跡調査期間の間持続した。反対に、上昇した可溶性ST2レベルを有する心不全患者からのデータは、追跡調査の2年目まで運動療法レジメンの実施からの生存上の恩恵を示していない。2年後、通常ケア(運動療法レジメンを実施していない)患者と比較して上昇した可溶性ST2レベルを有する心不全患者において、運動治療レジメンを実施することの明らかな有害作用(死亡の増大)が存在していた。
本発明はその詳細な説明とともに記載されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を例証することを意図するものであって、それを限定することを意図するものでないことを理解するべきである。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (17)
- 心臓血管疾患を有する対象に対する療法の選択を補助する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;および
(b) 生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較する工程
を含み、リスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めるべきかまたは継続すべきであることを示し、かつリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めるべきでないかまたは中断すべきであることを示す、方法。 - 運動療法から恩恵を受けるであろう心臓血管疾患を有する対象の同定を補助する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;および
(b) 可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程
を含み、選択された対象が、運動療法から恩恵を受けるであろう対象として同定される、方法。 - 運動療法から恩恵を受けないであろう心臓血管疾患を有する対象の同定を補助する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;および
(b) 可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2を有する対象を選択する工程
を含み、選択された対象が、運動療法から恩恵を受けないであろう対象として同定される、方法。 - 心臓血管疾患を有する対象が運動療法を始めるべきか、継続すべきか、始めてはならないか、または中断すべきかの判定を補助する方法であって、対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程を含み、可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めるべきかまたは継続すべきであることを示し、かつ可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2が、対象が運動療法を始めてはならないかまたは中断すべきであることを示す、方法。
- 心臓血管疾患を有する対象が運動療法を中断すべきかまたは継続すべきかの判定を補助する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の前または後の第一の時点で決定する工程;および
(b) 運動療法を受けている対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを運動療法開始の後かつ第一の時点の後の第二の時点で決定する工程
を含み、第一の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルと比較した、第二の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルの上昇が、対象が運動療法を中断すべきであることを示し、かつ第一の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルと比較した、第二の時点での生物学的試料における可溶性ST2のレベルの低下が、対象が運動療法を継続すべきであることを示す、方法。 - 心臓血管疾患を有する対象における運動療法の有効性を予測する方法であって、
(a) 対象由来の生物学的試料における可溶性ST2のレベルを決定する工程;および
(b) 生物学的試料における可溶性ST2のレベルを可溶性ST2の有効性参照レベルと比較する工程
を含み、可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において低下したレベルの可溶性ST2が、運動療法が対象において効果的であろうことを示し、かつ可溶性ST2の有効性参照レベルと比較して生物学的試料において上昇したレベルの可溶性ST2が、運動療法が対象において効果的でないであろうことを示す、方法。 - 前記生物学的試料が血液または血清を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記決定する工程が、可溶性ST2に結合する抗体またはその抗体フラグメントを用いて実施される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記可溶性ST2のリスク参照レベルまたは有効性参照レベルが所定の閾値である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記参照レベルがリスク参照レベルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記参照レベルが、有害転帰を経験したかもしくは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対象における可溶性ST2のリスク参照レベル、有害転帰を経験したかもしくは経験する可能性がより高かったかつ運動を行った対象の集団におけるレベル、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを上回ると運動療法を行う人における有害転帰のリスクが増大する、閾値レベルである、請求項10記載の方法。
- 前記参照レベルが有効性参照レベルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記可溶性ST2の有効性参照レベルが、運動療法からの治療上の恩恵を経験した対象におけるレベル、運動療法からの治療上の恩恵を経験した対象の集団におけるレベル、または、可溶性ST2の閾値レベルであって、該閾値レベルを下回ると対象が運動療法からの治療上の恩恵を経験する可能性がある、閾値レベルである、請求項12記載の方法。
- 前記対象が、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、喫煙者、高血圧であるか、または30を上回る肥満度指数を有する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記生物学的試料における心臓トロポニンI、B型ナトリウム利尿ペプチド、心房性ナトリウム利尿ペプチド、またはC反応性タンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項1〜4および6のいずれか一項記載の方法。
- 第一の時点での生物学的試料または第二の時点での生物学的試料における、心臓トロポニンI、B型ナトリウム利尿ペプチド、心房性ナトリウム利尿ペプチド、またはC反応性タンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項5記載の方法。
- 前記心臓血管疾患が、心臓肥大、心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化、および心不全からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
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