JP2023517345A - 抗インターロイキン-33抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、インターロイキン-33(IL-33)抗体、並びに、例えばIL-33媒介性疾患(例えば、AMDなどの眼障害(例えば地図状萎縮(GA)))の治療のために、それを作製及び使用する方法を提供する。【選択図】なし
Description
配列表
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。前記ASCIIコピーは、2021年2月26日に作成され、50474-219WO3_Sequence_Listing_2_26_21_ST25と命名され、大きさは68,754バイトである。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。前記ASCIIコピーは、2021年2月26日に作成され、50474-219WO3_Sequence_Listing_2_26_21_ST25と命名され、大きさは68,754バイトである。
本発明は、抗インターロイキン-33(IL-33)抗体、並びにIL-33媒介性障害の治療のためを含む、その作製及び使用方法に関する。
加齢黄斑変性症(AMD)は、先進国の50歳以上の人々における不可逆的な失明の主な原因である。視覚障害の大部分は、進行期のAMDで発生し、これには、次の2つの臨床形態を有し:光受容体、網膜色素上皮(RPE)、及び脈絡毛細管板の喪失を特徴とする非滲出型の地図状萎縮(GA)、並びに脈絡膜血管新生(CNV)を特徴とする滲出型(exudative form)又は湿潤型(wet form)がある。GAの初期段階では、患者は通常、中心視力(VA)に最小限の変化を示す。しかしながら、中心VAはまだ影響を受けていない可能性があっても、患者は、密集傍中心窩暗点(例えば、顔認識の障害につながる)、暗順応の遅延、コントラスト感度の低下、読書速度の低下など、視覚機能障害による重大な症状を経験することがよくある。後期には、GA病変が中心窩に拡大するにつれて、日常生活の活動の低下とともに中心VAの大幅な低下が起こる。さらに、進行型AMDのほとんどの患者においてGAは両側性である。このように、GAは、中等度及び重度の両方の中心視力喪失の重大な原因である。現在、GAの承認された治療法は無く、全世界で500万人以上の患者がいるとされ、高いアンメットニーズが存在する。
インターロイキン-33(IL-33)は、IL33遺伝子によってコードされるインターロイキン-1(IL-1)サイトカインファミリーのメンバーであり、例えば、平滑筋、上皮(網膜色素上皮(RPE)細胞など)、内皮細胞(脈絡膜内皮細胞など)、ミュラー細胞、星状細胞などの構造細胞において発現される。IL-33は、マクロファージ及び樹状細胞において炎症因子によって誘導され得る。環境要因、例えば、アレルゲン、毒素、及び病原体によって引きこされる細胞ストレスが、IL-33放出につながり得る。例えば、IL-33は光毒性ストレス時にミュラー細胞から放出され、前臨床モデルにおいてCCL2及び単球依存性網膜変性を誘導する。生体利用可能なIL-33は、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答88(MyD88)及び場合によりMyD88アダプター様(Mal)タンパク質を通してAP-1及びNF-κB経路を活性化するために造腫瘍性抑制2(ST2)タンパク質及びインターロイキン-1受容体アクセサリータンパク質(IL-1RAcP)からなるヘテロ二量体性IL-33受容体複合体と結合する。IL-33は、先天性II型(ILC2)細胞、肥満細胞、好塩基球、好酸球、及び樹状細胞を含む多数の細胞型を刺激して、2型免疫を促進する。
IL-33経路は、改善された組成物及び治療方法を開発する必要性が依然としてある眼疾患(例えば、GA)を含む様々な疾患に関与することが示唆されている。
本発明は、とりわけ、抗IL-33抗体並びにその作製及び使用方法に関する。
一態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、重鎖可変(VH)ドメイン及び軽鎖可変(VL)ドメインを含む結合ドメインにおいて、以下の6つの相補性決定領域(CDR):(a)NYWMT(配列番号1)のアミノ酸配列を含むCDR-H1;(b)SITYTGGGTYYPDSVKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むCDR-H2;(c)ANYYYNTYGGFPY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むCDR-H3;(d)LASEGFSNDLA(配列番号4)のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)AASRLQD(配列番号5)のアミノ酸配列を含むCDR-L2;及び(f)QQGSKYPLTのアミノ酸配列(配列番号6)を含むCDR-L3を含む、結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン;(b)配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;又は(c)(a)に記載のVHドメイン及び(b)に記載のVLドメインを含む結合ドメインを含む。
いくつかの態様では、VHドメインは、(a)EVQLVX1SGX2X3X4X5X6PGX7SX8X9X10SCX11ASGFTFN(配列番号9)のアミノ酸配列を含むFR-H1(ここで、X1はE又はQであり;X2はG又はAであり;X3はG又はEであり;X4はL又はVであり;X5はV又はKであり;X6はQ又はKであり;X7はG、A、又はTであり;X8はL又はVであり;X9はR又はKであり;X10はL又はVであり;X11はA、K、又はLである);(b)WX1RQAPGX2GLEWX3X4(配列番号10)のアミノ酸配列を含むFR-H2(ここで、X1はI又はVであり;X2はK又はQであり;X3はV、M、又はIであり;X4はA又はGである);(c)RX1TX2X3RDX4X5X6X7X8X9YX10X11X12X13SLRX14EDTAX15YYCTR(配列番号11)のアミノ酸配列を含むFR-H3(ここで、X1はF又はVであり;X2はI又はMであり;X3はS又はTであり;X4はD、N、又はTであり;X5はA又はSであり;X6はK又はTであり;X7はS又はNであり;X8はS又はTであり;X9はL又はVであり;X10はL又はMであり;X11はQ又はEであり;X12はM又はLであり;X13はN又はSであり;X14はA又はSであり;X15はV又はTである);及び(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは、(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;(b)WIRQAPGKGLEWVA(配列番号18)のアミノ酸配列を含むFR-H2;(c)RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは配列番号7のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは、(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;(c)RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号40)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは配列番号41のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは、(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;(b)WIRQAPGKGLEWIA(配列番号42)のアミノ酸配列を含むFR-H2;(c)RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは配列番号43のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは、(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;(c)RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは配列番号44のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは、(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;(c)RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号45)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは配列番号46のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは、(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;(c)RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号47)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは配列番号48のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは、(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;(b)WVRQAPGKGLEWIA(配列番号49)のアミノ酸配列を含むFR-H2;(c)RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは配列番号50のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは、(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;(b)WVRQAPGKGLEWIA(配列番号49)のアミノ酸配列を含むFR-H2;(c)RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号51)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは配列番号52のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは、(a)X1IX2X3TQSPX4X5LSX6SX7GX8X9X10X11X12X13C(配列番号13)のアミノ酸配列を含むFR-L1(ここで、X1はD又はEであり;X2はQ又はVであり;X3はM又はLであり;X4はS又はAであり;X5はS又はTであり;X6はA又はLであり;X7はV、P、又はLであり;X8はD又はEであり;X9はR又はTであり;X10はV又はAであり;X11はT又はSであり;X12はI又はLであり;X13はT、S、又はEである);(b)WX1QQKX2GX3X4PX5X6LIY(配列番号14)のアミノ酸配列を含むFR-L2(ここで、X1はY又はFであり;X2はP又はSであり;X3はK又はQであり;X4はS又はAであり;X5はK、R、又はQであり;X6はL又はSである);(c)GX1PX2RFSGSGSGTX3FX4LX5ISX6X7X8PEDX9AX10YX11C(配列番号15)のアミノ酸配列を含むFR-L3(ここで、X1はV又はIであり;X2はS又はAであり;X3はD又はRであり;X4はT又はSであり;X5はT又はKであり;X6はS又はGであり;X7はL又はMであり;X8はQ又はEであり;X9はF、V、又はEであり;X10はT、V、又はDであり;X11はF又はYである);及び(d)FGX1GTKX2EIK(配列番号16)のアミノ酸配列を含むFR-L4(ここで、X1はG又はSであり、X2はV又はLである)を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは、(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;(b)WYQQKPGKSPKLLIY(配列番号22)のアミノ酸配列を含むFR-L2;(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは配列番号8のアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号25のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)及び(b)配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC)を含む結合ドメインを含む。
いくつかの態様では、VLドメインは、(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;(b)WFQQKPGKAPKSLIY(配列番号53)のアミノ酸配列を含むFR-L2;(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号54)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは配列番号55のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは、(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;(b)WYQQKPGKAPKSLIY(配列番号56)のアミノ酸配列を含むFR-L2;(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは配列番号57のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは、(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;(b)WFQQKPGKAPKSLIY(配列番号53)のアミノ酸配列を含むFR-L2;(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは配列番号58のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは、(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;(b)WYQQKPGKAPKSLIY(配列番号56)のアミノ酸配列を含むFR-L2;(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号54)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは配列番号59のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは、(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;(b)WYQQKPGKSPKLLIY(配列番号22)のアミノ酸配列を含むFR-L2;(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC(配列番号60)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは配列番号61のアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号41のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号41のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号61のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号35のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン;(b)配列番号36のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;又は(c)(a)に記載のVHドメイン及び(b)に記載のVLドメインを含む結合ドメインを含む。
いくつかの態様では、VHドメインは、(a)EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN(配列番号27)のアミノ酸配列を含むFR-H1;(b)WIRQAPGKGLEWIA(配列番号28)のアミノ酸配列を含むFR-H2;(c)RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR(配列番号29)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは配列番号35のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは、(a)DIQMTQSPASLSASLGETVSIEC(配列番号31)のアミノ酸配列を含むFR-L1;(b)WYQQKSGKSPQLLIY(配列番号32)のアミノ酸配列を含むFR-L2;(a)GVPSRFSGSGSGTRFSLKISGMQPEDEADYFC(配列番号33)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び(d)FGSGTKLEIK(配列番号34)のアミノ酸配列を含むFR-L4を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは配列番号36のアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号35のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号36のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体であり、ここで、抗体は、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)及び(b)配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC)を含む結合ドメインを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号65のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン;(b)配列番号69のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;又は(c)(a)に記載のVHドメイン及び(b)に記載のVLドメインを含む結合ドメインを含む。
いくつかの態様では、VHドメインは、(a)EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN(配列番号62)のアミノ酸配列を含むFR-H1;(b)WVRQAPGQGLEWMG(配列番号63)のアミノ酸配列を含むFR-H2;(c)RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR(配列番号64)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。
いくつかの態様では、VHドメインは配列番号65のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは、(a)EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC(配列番号66)のアミノ酸配列を含むFR-L1;(b)WYQQKPGQAPRLLIY(配列番号67)のアミノ酸配列を含むFR-L2;(c)GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(配列番号68)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4を含む。
いくつかの態様では、VLドメインは配列番号69のアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号65のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号69のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。
いくつかの態様では、抗体は、ヒト又はcyno IL-33に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、ヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約1nM以下のKDでヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約100fM~約1nMの間のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約750fM~約300pMの間のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約1pM~約200pMの間のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約118pMのKDでヒトIL-33に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約15pMのKDでヒトIL-33に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約100fM~約1nMの間のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約1pM~約500pMの間のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約20pM~約50pMの間のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約35pMのKDでcyno IL-33に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約1pM~約500pMの間のKDでヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、約10pM~約40pMの間のKDでヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する。
いくつかの態様では、抗体は、IL-33のIL-33受容体への結合を阻害することができる。
いくつかの態様では、阻害は、細胞ベースのブロッキングアッセイを使用して測定される。
いくつかの態様では、抗体は、ヒトIL-33のIL-33受容体への結合を約800fM~約100pMの間のIC50で阻害する。
いくつかの態様では、IC50は約1pM~約50pMの間である。
いくつかの態様では、IC50は約31pMである。
いくつかの態様では、抗体は、約180mg/mLの濃度で約5センチポアズ(cP)未満の粘度を有する。
いくつかの態様では、抗体は、約180mg/mLの濃度で約3cP~約5cPの間の粘度を有する。
いくつかの態様では、抗体は、約180mg/mLの濃度で約4.6cPの粘度を有する。
いくつかの態様では、抗体は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4中、約150mg/ml以上の濃度で約0.5以下の濁度(光学密度(OD))を有する。
いくつかの態様では、抗体は、約150mg/ml~約250mg/mlの濃度で約0.25~約0.5の間の濁度(OD)を有する。
いくつかの態様では、抗体は、約200mg/mlの濃度で約0.38の濁度(OD)を有する。
いくつかの態様では、抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、又はキメラである。
いくつかの態様では、抗体は、IL-33に結合する抗体断片である。
いくつかの態様では、抗体断片は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である。
いくつかの態様では、抗体断片は、Fabである。
いくつかの態様では、抗体は完全長抗体である。
いくつかの態様では、抗体はIgG抗体である。
いくつかの態様では、IgG抗体はIgG1抗体である。
いくつかの態様では、IgG抗体はIgG4抗体である。
いくつかの態様では、抗体は単一特異性抗体である。
いくつかの態様では、抗体は多重特異性抗体である。
いくつかの態様では、抗体は二重特異性抗体である。
いくつかの態様では、二重特異性抗体は、第2の生体分子に結合する第2の結合ドメインを含み、ここで、第2の生体分子は、インターロイキン-13(IL-13)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-5(IL-5)、インターロイキン-17(IL-17)、D因子、HtrA1、VEGF、又はVEGF受容体である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される抗体のいずれか1つをコードする単離された核酸、又は該抗体を一緒にコードする単離された核酸のセットである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される単離された核酸又は単離された核酸のセットのいずれかを含むベクター又はベクターのセットである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示されるベクターのいずれか1つ又はベクターのセットを含む宿主細胞である。
いくつかの態様では、宿主細胞は、哺乳動物細胞である。
いくつかの態様では、哺乳動物細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。
いくつかの態様では、宿主細胞は、原核細胞である。
いくつかの態様では、原核細胞は、大腸菌である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する抗体を産生する方法であって、本明細書に開示される宿主細胞のいずれか1つを培地中で培養することを含む方法である。
いくつかの態様では、方法は、宿主細胞又は培養培地から抗体を回収することをさらに含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に開示される抗体のいずれか1つを含む組成物である。
いくつかの態様では、組成物は、薬学的に許容される担体、添加物、又は希釈剤をさらに含む。
いくつかの態様では、組成物は、薬学的組成物である。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、ST2結合アンタゴニスト、D因子結合アンタゴニスト、HtrA1結合アンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、トリプターゼ-ベータ結合アンタゴニスト、Th2細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子(CRTH2)結合アンタゴニスト、インターロイキン-13(IL-13)結合アンタゴニスト、インターロイキン-17(IL-17)結合アンタゴニスト、JAK1アンタゴニスト、及び/又はインターロイキン-5(IL-5)結合アンタゴニストをさらに含む。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、D因子結合アンタゴニストを含む。
いくつかの態様では、D因子結合アンタゴニストは、抗D因子抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、HtrA1結合アンタゴニストを含む。
いくつかの態様では、HtrA1結合アンタゴニストは、抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、VEGFアンタゴニストを含む。
いくつかの態様では、VEGFアンタゴニストは、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、抗体濃度は、約1mg/mL~約400mg/mLである。
いくつかの態様では、抗体濃度は、約150mg/mL~約250mg/mLである。
いくつかの態様では、抗体濃度は、約175mg/mL~約225mg/mLである。
いくつかの態様では、抗体濃度は、約200mg/mLである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、医薬としての使用のための、本明細書に開示される抗体のいずれか1つ又は本明細書に開示される組成物のいずれか1つである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33媒介性障害の治療における使用のための、本明細書に開示される抗体のいずれか1つ又は本明細書に開示される組成物のいずれか1つである。
いくつかの態様では、IL-33媒介性障害は、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍である。
いくつかの態様では、眼障害は、加齢黄斑変性(AMD)、眼の網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、又は結膜炎である。
いくつかの態様では、AMDは地図状萎縮(GA)、滲出型AMD又は乾燥型AMDである。
いくつかの態様では、AMDはGAである。
いくつかの態様では、AMDは、中間型AMD又は進行型AMDである。
いくつかの態様では、眼の網膜症は、糖尿病性網膜症(DR)又は未熟児網膜症(ROP)である。
いくつかの態様では、眼の網膜症は高地DRである。
いくつかの態様では、結膜炎は、感染性結膜炎又は非感染性結膜炎である。
いくつかの態様では、結膜炎は、アレルギー性結膜炎である。
いくつかの態様では、炎症状態は、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
いくつかの態様では、免疫障害は、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、糖尿病、又は肝臓疾患である。
いくつかの態様では、線維性疾患は、特発性肺線維症(IPF)である。
いくつかの態様では、好酸球性障害は、好酸球関連胃腸障害(EGID)である。
いくつかの態様では、EGIDは、好酸球性食道炎である。
いくつかの態様では、感染症は、蠕虫感染症、原虫感染症、又はウイルス感染症である。
いくつかの態様では、原虫感染症は、森林型熱帯リーシュマニア(Leishmania major)感染症である。
いくつかの態様では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症又はインフルエンザ感染症である。
いくつかの態様では、疼痛は、炎症性疼痛である。
いくつかの態様では、中枢神経系障害は、アルツハイマー病である。
いくつかの態様では、固形腫瘍は、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、及び皮膚腫瘍である。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、ST2結合アンタゴニスト、D因子結合アンタゴニスト、HtrA1結合アンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、トリプターゼ-ベータ結合アンタゴニスト、CRTH2結合アンタゴニスト、IL-13結合アンタゴニスト、IL-17結合アンタゴニスト、JAK1アンタゴニスト、及び/又はIL-5結合アンタゴニストと組み合わせて使用される。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、D因子結合アンタゴニストと組み合わせて使用される。
いくつかの態様では、D因子結合アンタゴニストは、抗D因子抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、HtrA1因子結合アンタゴニストと組み合わせて使用される。
いくつかの態様では、HtrA1結合アンタゴニストは、抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、VEGF因子結合アンタゴニストと組み合わせて使用される。
いくつかの態様では、VEGFアンタゴニストは、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、IL-33媒介性障害を治療するための医薬の製造における、本明細書に開示される抗体のいずれか1つ又は本明細書に開示される組成物のいずれか1つの使用である。
いくつかの態様では、IL-33媒介性障害は、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍である。
いくつかの態様では、眼障害は、AMD、眼の網膜症、PCV、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、又は結膜炎である。
いくつかの態様では、AMDは、GA、滲出型AMD又は乾燥型AMDである。
いくつかの態様では、AMDはGAである。
いくつかの態様では、AMDは、中間型AMD又は進行型AMDである。
いくつかの態様では、眼の網膜症はDR又はROPである。
いくつかの態様では、眼の網膜症は高地DRである。
いくつかの態様では、結膜炎は、感染性結膜炎又は非感染性結膜炎である。
いくつかの態様では、結膜炎は、アレルギー性結膜炎である。
いくつかの態様では、炎症状態は、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又はCOPDである。
いくつかの態様では、免疫障害は、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、IBD、クローン病、糖尿病、又は肝臓疾患である。
いくつかの態様では、線維性疾患はIPFである。
いくつかの態様では、好酸球性障害はEGIDである。
いくつかの態様では、EGIDは、好酸球性食道炎である。
いくつかの態様では、感染症は、蠕虫感染症、原虫感染症、又はウイルス感染症である。
いくつかの態様では、原虫感染症は、森林型熱帯リーシュマニア(Leishmania major)感染症である。
いくつかの態様では、ウイルス感染症は、RSV感染症又はインフルエンザ感染症である。
いくつかの態様では、疼痛は、炎症性疼痛である。
いくつかの態様では、中枢神経系障害は、アルツハイマー病である。
いくつかの態様では、固形腫瘍は、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、及び皮膚腫瘍である。
いくつかの態様では、医薬は、ST2結合アンタゴニスト、D因子結合アンタゴニスト、HtrA1結合アンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、トリプターゼ-ベータ結合アンタゴニスト、CRTH2結合アンタゴニスト、IL-13結合アンタゴニスト、IL-17結合アンタゴニスト、JAK1アンタゴニスト、及び/又はIL-5結合アンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される。
いくつかの態様では、医薬は、D因子結合アンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される。
いくつかの態様では、D因子結合アンタゴニストは、抗D因子抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、医薬は、HtrA1結合アンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される。
いくつかの態様では、HtrA1結合アンタゴニストは、抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、医薬は、VEGFアンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される。
いくつかの態様では、VEGFアンタゴニストは、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする対象においてIL-33媒介性障害を治療する方法であって、本明細書に開示される抗体のいずれか1つ又は本明細書に開示される組成物のいずれか1つの治療的有効量を対象に投与することを含む方法である。
いくつかの態様では、IL-33媒介性障害は、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍である。
いくつかの態様では、眼障害は、AMD、眼の網膜症、PCV、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、又は結膜炎である。
いくつかの態様では、AMDは、GA、滲出型AMD又は乾燥型AMDである。
いくつかの態様では、AMDはGAである。
いくつかの態様では、AMDは、中間型AMD又は進行型AMDである。
いくつかの態様では、眼の網膜症はDR又はROPである。
いくつかの態様では、眼の網膜症は高地DRである。
いくつかの態様では、結膜炎は、感染性結膜炎又は非感染性結膜炎である。
いくつかの態様では、結膜炎は、アレルギー性結膜炎である。
いくつかの態様では、炎症状態は、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又はCOPDである。
いくつかの態様では、免疫障害は、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、IBD、クローン病、糖尿病、及び肝臓疾患である。
いくつかの態様では、線維性疾患はIPFである。
いくつかの態様では、好酸球性障害はEGIDである。
いくつかの態様では、EGIDは、好酸球性食道炎である。
いくつかの態様では、感染症は、蠕虫感染症、原虫感染症、又はウイルス感染症である。
いくつかの態様では、原虫感染症は、森林型熱帯リーシュマニア(Leishmania major)感染症である。
いくつかの態様では、ウイルス感染症は、RSV感染症又はインフルエンザ感染症である。
いくつかの態様では、疼痛は、炎症性疼痛である。
いくつかの態様では、固形腫瘍は、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、及び皮膚腫瘍である。
いくつかの態様では、方法は、ST2結合アンタゴニスト、D因子結合アンタゴニスト、HtrA1結合アンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、トリプターゼ-ベータ結合アンタゴニスト、CRTH2結合アンタゴニスト、IL-13結合アンタゴニスト、IL-17結合アンタゴニスト、JAK1アンタゴニスト、及び/又はIL-5結合アンタゴニストを対象に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、方法は、対象にD因子結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、D因子結合アンタゴニストは、抗D因子抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、方法は、対象にHtrA1結合アンタゴニストを投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、HtrA1結合アンタゴニストは、抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの態様では、方法は、対象にVEGFアンタゴニストを投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、VEGFアンタゴニストは、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする対象においてGAを治療する方法であって、本明細書に開示される抗体のいずれか1つ又は本明細書に開示される組成物のいずれか1つの治療的有効量を対象に投与することを含む方法である。
いくつかの態様では、抗体はFab断片である。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、硝子体内に、眼に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、局所的に、静脈内に、筋肉内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸腔内に、気管内に、くも膜下に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹腔内に、腹膜に、脳室内に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼窩内に、経口的に、経皮的に、吸入によって、注射によって、点眼によって、埋め込みによって、注入によって、持続注入によって、標的細胞を直接浸す局所灌流によって、カテーテルによって、洗浄によって、クリーム中で、又は脂質組成物中で投与される。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、硝子体内、眼に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、又は局所的に投与される。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、注射によって硝子体内に投与される。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、点眼薬又は軟膏によって局所的に投与される。
いくつかの態様では、抗体又は組成物は、ポート送達装置によって投与される。
いくつかの態様では、対象はヒトである。
I.定義
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書中の値又はパラメータの「約」への言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施態様を含む(及び説明する)。
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書中の値又はパラメータの「約」への言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施態様を含む(及び説明する)。
本明細書の目的において「アクセプターヒトフレームワーク」とは、以下に定義するように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワーク又は重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、又はアミノ酸配列の変更を含んでいてもよい。いくつかの実施態様では、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。いくつかの実施態様では、VLアクセプターヒトフレームワークは、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に対して、配列が同一である。
「親和性」は、分子(例えば、抗体)とその結合パートナー(例えば、抗原)との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー(例えば、抗体及び抗原)間の1:1の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Xの、そのパートナーYに対する親和性は一般に、解離定数(KD)によって表し得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的説明及び例示的な実施態様が以下に記載される。
「親和性成熟」抗体は、1つ又は複数のHVR及び/又はフレームワーク領域に1つ又は複数の改変を有する抗体であって、それらの改変(複数可)を有しない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす抗体である。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモル又はさらにはピコモルの親和性を有するであろう。親和性成熟抗体は、当技術分野で既知の手順によって産生される。例えば、Marks et al.Bio/Technology 10:779-783,1992は、VH及びVLドメインシャフリングによる親和性成熟について記載している。HVR及び/又はフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、Barbas et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:3809-3813,1994;Schier et al.Gene 169:147-155,1995;Yelton et al.J.Immunol.155:1994-2004,1995;Jackson et al.J.Immunol.154(7):3310-3319,1995;及びHawkins et al.J.Mol.Biol.226:889-896,1992に記載されている。
「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、限定されるものではないが、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、抗IL-33/抗IL-13二重特異性抗体を含む二重特異性抗体)、及び抗体断片を含めた、様々な抗体構造を包含する。
本明細書で使用される「インターロイキン-33(IL-33)」という用語は、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト及びカニクイザル)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然IL-33を指す。IL-33は、当技術分野では高内皮細静脈の核因子(NF-HEV;例えば、Baekkevold et al.Am.J.Pathol.163(1):69-79,2003),DVS27,C9orf26を参照)、DVS27、C9orf26、及びインターロイキン-1ファミリーメンバー11(IL-1F11)とも呼ばれている。この用語は「完全長」の未処理のIL-33、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のIL-33も包含する。ヒトの完全長の、未処理IL-33は270個のアミノ酸(a.a.)を含み、IL-331-270と呼ばれることもある。ヒトIL-33の処理された形態には、例えば、IL-3395-270、IL-3399-270、IL-33109-270、IL-33112-270、IL-331-178、及びIL-33179-270が含まれる(Lefrancais et al.Proc.Natl.Acad.Sci.109(5):1673-1678,2012及びMartin,Semin.Immunol.25:449-457,2013)。いくつかの実施態様では、ヒトIL-33の処理された形態、例えば、IL-3395-270、IL-3399-270、IL-33109-270、又はカルパイン、プロテイナーゼ3、好中球エラスターゼ、及びカテプシンGなどのプロテアーゼによって処理された他の形態は、完全長IL-33と比較して生物学的活性が増加している可能性がある。本用語は、IL-33の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント(例えば、エクソン3を欠く構成的に活性なスプライスバリアントspIL-33、Hong et al.J.Biol.Chem.286(22):20078-20086,2011)又は対立遺伝子バリアントも包含する。IL-33は、細胞内(例えば、核内)に、又は分泌サイトカイン形態として存在しても良い。完全長IL-33タンパク質は、クロマチン結合モチーフ(ヒトIL-33のa.a.40-58)を含む核局在配列(ヒトIL-33のa.a.1-75)を含むヘリックス-ターン-ヘリックスDNA結合モチーフを含有する。処理され分泌されるIL-33の形態は、これらのN末端モチーフを欠いている。例示的なヒトIL-33のアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号O95760として見出すことができる。
「IL-33軸」とは、核酸(例えば、遺伝子、又は遺伝子から転写されたmRNA)、又はIL-33シグナル伝達に関与するポリペプチドを意味する。例えば、IL-33軸は、リガンドIL-33、受容体(例えば、ST2及び/又はIL-1RAcP)、アダプター分子(例えば、MyD88)、又は受容体分子及び/又はアダプター分子と会合するタンパク質(例えば、インターロイキン1受容体関連キナーゼ1(IRAK1)及びインターロイキン1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)などのキナーゼ、又はTNF受容体関連因子6(TRAF6)などのE3ユビキチンリガーゼ)を含み得る。
本明細書で交換可能に使用される「インターロイキン1受容体様1(IL1RL1)」及び「ST2」という用語は、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ST2を指す。ST2は、当技術分野では、DER4、T1、及びFIT-1とも呼ばれる。この用語は、「完全長」の未処理のST2、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のST2も包含する。ST2の少なくとも4つのアイソフォームが当技術分野で既知であり、これらには、以下に記載するように、デュアルプロモーター系からの差次的mRNA発現から生じる可溶性(IL1RL1-aとしても知られる、sST2)及び膜貫通(IL1RL1-bとしても知られるST2L)、並びに代替的なスプライシングから生じるST2V及びST2LVが含まれる。ST2Lのドメイン構造には、3つの細胞外免疫グロブリン様C2ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質Toll/インターロイキン1受容体(TIR)ドメインが含まれる。sST2は、ST2L内に含まれる膜貫通及び細胞質ドメインを欠き、固有の9アミノ酸(a.a.)C末端配列を含む(例えば、Kakkar et al.Nat.Rev.Drug Disc.7:827-840,2008を参照)。sST2は、可溶性IL-33を阻害するおとり受容体として機能することができる。この用語はまた、ST2の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント(例えば、第3の免疫グロブリンモチーフを欠き、固有の疎水性尾部を有するST2V、ST2Lの膜貫通ドメインを欠くST2LV)又は対立遺伝子バリアント(例えば、喘息リスクに対して保護的であるか又は本明細書に記載のように喘息リスクを付与するバリアント)も包含する。例示的なヒトST2のアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号Q01638として見出すことができる。ST2は、共受容体タンパク質IL-1RAcPと共にIL-33受容体の一部である。IL-33のST2及び共受容体インターロイキン1受容体アクセサリータンパク質(IL-1RAcP)への結合は、1:1:1の三元シグナル伝達複合体を形成して、下流のシグナル伝達を促進する(図1Aを参照)(例えば、Lingel et al.Structure 17(10):1398-1410,2009、及びLiu et al.Proc.Natl.Acad.Sci.110(37):14918-14924,2013を参照)。
「抗IL-33抗体」、「IL-33に結合する抗体」、及び「IL-33に特異的に結合する抗体」という用語は、抗体がIL-33を標的とする際の治療剤及び/又は診断剤として有用であるように、十分な親和性でIL-33に結合することができる抗体を指す。一実施態様では、抗IL-33抗体が非関連非IL-33タンパク質に結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定される、抗体のIL-33への結合の約10%未満である。ある特定の実施態様では、IL-33に結合する抗体は、解離定数(KD)が、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM(例えば10-8M以下、例えば、10-8M~10-13M、例えば10-9M~10-13M)である。特定の実施態様では、抗IL-33抗体は、異なる種由来のIL-33間で保存されているIL-33のエピトープに結合する。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」とは、競合アッセイにおいて、参照抗体のその抗原に対する結合を50%以上阻害する抗体を指し、逆に参照抗体は、競合アッセイにおいて、抗体のその抗原に対する結合を50%以上阻害する。例示的な競合アッセイが、本明細書において提供される。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Fab、Fab’、F(ab’)2及びFv断片;ダイアボディ;直鎖状抗体(米国特許第No.5,641,870号の実施例2;Zapata et al.Protein Eng.8(10):1057-1062,1995を参照のこと);一本鎖抗体分子;及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
抗体のパパイン消化により、「Fab」断片と呼ばれる2つの同一な抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映して表記される残りの「Fc」断片が生成される。Fab断片は、L鎖全体並びにH鎖の可変領域ドメイン(VH)、及び1つの重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)からなる。抗体のペプシン処理は、2価の抗原結合活性を有する2つのジスルフィド連結Fab断片におおよそ対応する単一の大きなF(ab’)2断片を産出し、抗原を架橋することができる。Fab’断片は、抗体のヒンジ領域由来の1つ又は複数のシステインを含め、CH1ドメインのカルボキシ末端に追加の数個の残基を有することが、Fab断片とは異なる。Fab’-SHは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するFab’の本明細書における名称である。F(ab’)2抗体断片は、元々は、それらの間にヒンジシステインを有するFab’断片の対として生成されたものである。抗体断片の他の化学的カップリングも知られている。
本明細書における「Fc領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。該用語は、天然配列Fc領域とバリアントFc領域とを含む。一実施態様では、ヒトIgG重鎖Fc領域は、Cys226から、又はPro230から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Fc領域のC末端リジン(Lys447)は、存在していてもよく、又は存在していなくてもよい。本明細書で特に明記されない限り、Fc領域又は定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991に記載されるような、EU番号付けシステム(EUインデックスとも呼ばれる)に従う。
「Fv」は、密接な非共有結合にある1つの重鎖可変領域ドメイン及び1つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これらの2つのドメインの折り畳みから、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、抗体に抗原結合特異性を付与する6つの超可変ループ(H鎖とL鎖からそれぞれ3つのループ)が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン(又は抗原に特異的な3つのHのみを含むFvの半分)であっても、しばしば結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
「sFv」又は「scFv」とも略される「一本鎖Fv」は、単一のポリペプチド鎖に接続されたVH及びVL抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、sFvポリペプチドは、sFvが抗原結合に所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーをVHドメインとVLドメインとの間にさらに含む。sFvの総説については、例えば、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer-Verlag,New York,pp.269-315,1994を参照のこと。
「ダイアボディ」という用語は、sFv断片(前段落参照)を、VHドメインとVLドメインの間に短いリンカー(約5~10の残基)を用いて構築し、Vドメインの鎖内ペアリングではなく鎖間ペアリングを達成させることにより二価の断片、すなわち2つの抗原結合部位を有する断片をつくることにより調製される小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、2つの抗体のVH及びVLドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する2つの「交差」sFv断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、EP第404,097号;国際公開第第93/11161号;及びHollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:64446448(1993)にさらに詳細に記載されている。
「結合ドメイン」とは、標的エピトープ、抗原、リガンド、又は受容体に特異的に結合する化合物又は分子の一部を意味する。結合ドメインは、抗体(例えば、モノクローナル、ポリクローナル、組換え、ヒト化、及びキメラ抗体)、抗体断片又はその部分(例えば、Fab断片、Fab’2、scFv抗体、SMIP、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、scFv-Fc、アフィボディ、ナノボディ、並びに抗体のVH及び/又はVLドメイン)、受容体、リガンド、アプタマー、及び特定された結合パートナーを有する他の分子を含むが、これらに限定されない。
「ブロッキング」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害又は低減する抗体である。特定のブロッキング抗体又はアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的に又は完全に阻害する。
「細胞ベースのブロッキングアッセイ」とは、抗体が結合する抗原の生物学的活性を阻害又は低下させる抗体の能力を測定できるアッセイを指す。例えば、細胞ベースのアッセイは、特定の生物学的又は生化学的機能を阻害するために必要な抗体の濃度を測定するために使用することができる。いくつかの実施態様では、抗体(例えば、本明細書に開示される抗IL-33抗体)の最大阻害濃度の半分(IC50)及び/又は90%阻害濃度(IC90)は、細胞ベースのブロッキングアッセイを使用して測定される。いくつかの実施態様では、細胞ベースのブロッキングアッセイは、抗体がリガンド(例えば、IL-33)とその受容体(例えば、ST2及び/又は共受容体IL-1RAcP)との間の相互作用をブロックするかどうかを決定するために使用される。IL-33の例示的な細胞ベースのブロッキングアッセイは、例えば、米国特許第10,093,730号の実施例2Bに提供されている。IL-33のさらなる例示的な細胞ベースのブロッキングアッセイは、例えば、米国特許第10,093,730号の実施例8に提供されており、一次ナチュラルキラー(NK)細胞アッセイ及び一次好塩基球アッセイが含まれる。
抗体の「クラス」は、その重鎖が保有する定常ドメイン又は定常領域の種類を指す。抗体には、次の5種類の主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMがあり、これらのいくつかは、さらにサブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IGA1、及びIgA2に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
抗体「エフェクター機能」とは、抗体のFc領域(天然配列Fc領域又はアミノ酸配列バリアントFc領域)に起因する生物学的活性を指し、抗体アイソタイプによって異なる。抗体エフェクター機能の例には:C1q結合及び補体依存性細胞傷害;Fc受容体結合;抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC);食作用;細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体)の下方制御;及びB細胞活性化が含まれる。
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」又は「ADCC」は、特定の細胞傷害性細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球、及びマクロファージ)上に存在するFc受容体(FcR)上に結合した分泌されたIgが、これらの細胞傷害性エフェクター細胞を、抗原を保持する標的細胞に特異的に結合させ、続いて細胞毒性により標的細胞を死滅させることができる、細胞傷害性の一形態を指す。抗体は細胞傷害性細胞を「武装」させ、そのような死滅には絶対に必要なものである。ADCCを媒介する主要な細胞であるNK細胞がFcγRIIIのみを発現するのに対し、単球はFcγRI、FcγRII及びFcγRIIIを発現する。造血細胞でのFcRの発現は、Ravetch et al.,Annu.Rev.Immunol.9:457-492,1991の464頁の表3に要約されている。目的の分子のADCC活性を評価するために、米国特許第5,500,362号又は同第5,821,337号に記載されているようなインビトロADCC試験を実施してもよい。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞(PBMC)及びナチュラルキラー(NK)細胞を含む。代替的又は追加的に、目的の分子のADCC活性は、インビボで、例えば、Clynes et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.95:652-656,1998に開示されているような動物モデルで評価することができる。
「Fc受容体」又は「FcR」は、抗体のFc領域に結合する受容体を表す。好ましいFcRは、天然配列ヒトFcRである。さらに、好ましいFcRは、IgG抗体(ガンマ受容体)に結合するものであり、FcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIサブクラスの受容体を含み、これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的にスプライシングされた形態を含む。FcγRII受容体には、FcγRIIA(「活性化受容体」)及びFcγRIIB(「抑制受容体」)が含まれ、これらは、主にその細胞質ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体FcγRIIAは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)を含有する。阻害受容体FcγRIIBは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ(ITIM)を含む(総説のM.in Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203-234,1997を参照のこと)。FcRは、例えば、Ravetch et al.Annu.Rev.Immunol.9:457-492,1991;Capel et al.Immunomethods 4:25-34,1994;及びde Haas et al.J.Lab.Clin.Med.126:330-41,1995に総説がある。今後特定されるものを含む他のFcRは、本明細書において「FcR」という用語により包含されている。この用語には、胎児への母親のIgGの移行を担う新生児の受容体FcRnも含まれる(例えば、Guyer et al.J.Immunol.117:587,1976;及びKim et al.J.Immunol.24:249,1994を参照のこと)。
「ヒトエフェクター細胞」とは、1つ又は複数のFcRを発現し、かつエフェクター機能を実行する白血球である。好ましくはその細胞は、少なくともFcγRIIIを発現し、ADCCエフェクター機能を実行する。ADCCを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血液単核細胞(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞障害性T細胞、及び好中球が挙げられ、PBMC及びNK細胞が好ましい。エフェクター細胞は、天然の供給源、例えば血液から単離することができる。
「補体依存性細胞傷害」又は「CDC」は、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的な補体経路の活性化は、同族抗原に結合した(適切なサブクラスの)抗体への補体系の第1成分(C1q)の結合によって開始される。補体活性化を評価するため、例えばGazzano-Santoro et al.J.Immunol.Methods 202:163,1996に記載のようにCDCアッセイを実行することができる。
「エピトープ」は、抗体が選択的に結合する抗原の部分である。ポリペプチド抗原の場合、エピトープは一般に約4~15アミノ酸残基のペプチド部分である。
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるFc領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。
「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生され、且つ/又はヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンVL又はVHフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンVL又はVH配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般的には、配列のサブグループは、Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition,NIH Publication 91-3242,Bethesda MD,vols.1-3,1991にあるようなサブグループである。一実施態様では、VLについて、サブグループは上記のKabatらにあるようなサブグループカッパIII又はカッパIVである。一実施態様では、VHについて、サブグループは上記のKabatらにあるようなサブグループIIIである。
非ヒト(例えば、げっ歯類)抗体の「ヒト化」形態とは、非ヒト抗体に由来する配列を最小限含むキメラ抗体である。大部分は、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の抗体特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類などの非ヒト種(ドナー抗体)の超可変領域からの残基によって置き換えられる、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)の残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体には見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体性能をさらに洗練させるためになされる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインのうちの実質的に全てを含み、超可変ループのうちの全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、FRのうちの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のFRである。ヒト化抗体はまた、場合によっては、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含むことになる。さらなる詳細は、Jones et al.Nature 321:522-525,1986;Riechmann et al.Nature 332:323-329,1988;及びPresta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596,1992を参照のこと。
「イムノコンジュゲート」とは、細胞傷害性剤を含むがそれに限定されない、1つ又は複数の異種分子にコンジュゲートされた抗体である。
「単離された」という用語は、本明細書に開示される様々な抗体を説明するために使用される場合、抗体が発現された細胞又は細胞培養物から同定され、分離及び/又は回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、典型的にはポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの実施態様では、抗体は、電気泳動(例えば、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、等電点電気泳動(IEF)、キャピラリー電気泳動)又はクロマトグラフィー(例えば、イオン交換又は逆相HPLC)の方法によって決定される場合、95%超又は99%超の純度に精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Flatman et al.J.Chromatogr.B 848:79-87,2007を参照のこと。好ましい実施態様では、抗体は、(1)スピニングカップシークエネーター(spinning cup sequenator)を使用してN末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも15個の残基を得るのに十分な程度まで、又は(2)クマシーブルー若しくは好ましくは銀染色を使用して非還元条件又は還元条件下でSDS-PAGEによって均質になるまで精製される。単離された抗体としては、組換え細胞内のin situの抗体が挙げられるが、これは、ポリペプチド天然環境の少なくとも1つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも1つの精製工程により調製されるであろう。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団、すなわち、その集団を構成する個々の抗体が、一般に少量で存在し得るバリアント抗体(例えば天然に存在する突然変異を含んでいるか、又はモノクローナル抗体調製物の産生中に生じるもの)を除いて、同一であり、且つ/又は同じエピトープに結合する集団から得られる抗体を指す。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、修飾語「モノクローナル」とは、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えDNA法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない多様な技法によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。
「多重特異性抗体」という用語は、最も広義に使用され、VH-VLユニットがポリエピトープ特異性を有する(すなわち、1つの生物学的分子上で2つの異なるエピトープに、又は異なる生物学的分子上で各エピトープに結合することができる)、重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗体を具体的には網羅する。このような多重特異性抗体には、限定されないが、完全長抗体、2つ以上のVL及びVHドメインを有する抗体、Fab、Fv、dsFv、scFv、ダイアボディ、二重特異性ダイアボディ及びトリアボディといった抗体断片、共有結合的に又は非共有結合的に結合した抗体断片が含まれる。「ポリエピトープ特異性」とは、同じ又は異なる標的(複数可)上で2つ以上の異なるエピトープと特異的に結合する能力を指す。「二特異性」又は「二重特異性」は、同じ又は異なる標的(複数可)上の2つの異なるエピトープに、特異的に結合することができる能力を指す。しかしながら、二重特異性抗体とは対照的に、二特異性抗体は、アミノ酸配列が同一である2つの抗原結合アームを有し、各Fabアームは、2つの抗原を認識することができる。二特異性により、抗体は、単一のFab又はIgG分子として2つの異なる抗原と高い親和性で相互作用することが可能になる。一実施態様によれば、IgG1形態の多特異性抗体は、5μM~0.001pM、3μM~0.001pM、1μM~0.001pM、0.5μM~0.001pM、又は0.1μM~0.001pMの親和性で各エピトープに結合する。「単一特異性」は唯一つのエピトープに結合する能力を指す。
本明細書で使用される場合、「ノブ・イントゥー・ホール」又は「KnH」技術という用語は、2つのポリペプチドを、それらが相互作用する接触面で一方のポリペプチドに隆起(ノブ)を導入し、他方のポリペプチドに空洞(ホール)を導入することによって、インビトロ又はインビボでの対合を指向する技術を指す。例えば、KnHは、抗体のFc:Fc結合接触面、CL:CH1接触面、又はVH/VL接触面に導入されている(例えば、米国特許出願公開第2011/0287009号、米国特許出願公開第2007/0178552号、国際公開第96/027011号、国際公開第98/050431号、及びZhu et al.Protein Science 6:781-788,1997を参照のこと)。いくつかの実施態様では、KnHは、多重特異性抗体の製造中に、2つの異なる重鎖を一緒に対合することを駆動する。例えば、それらのFc領域内にKnHを有する多重特異性抗体は、各Fc領域に連結された単一可変ドメインをさらに含み得るか、又は類似の若しくは異なる軽鎖可変ドメインと対合する異なる重鎖可変ドメインをさらに含み得る。KnH技術を使用して、2つの異なる受容体細胞外ドメインを一緒に、又は異なる標的認識配列(例えば、アフィボディ(affibody)、ペプチボディ(peptibody)、及び他のFc融合物を含む)を含む任意の他のポリペプチド配列を対合することもできる。
本明細書で使用される「ノブ変異」という用語は、ポリペプチドが別のポリペプチドと相互作用する接触面で隆起(ノブ)をポリペプチドに導入する突然変異を指す。いくつかの実施態様では、他方のポリペプチドは、ホール変異を有する(例えば、米国特許第5,731,168号;5,807,706号;5,821,333号;7,695,936号;及び8,216,805号を参照されたい。これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
本明細書で使用される「ホール変異」という用語は、ポリペプチドが別のポリペプチドと相互作用する接触面で空洞(ホール)をポリペプチドに導入する突然変異を指す。いくつかの実施態様では、他方のポリペプチドは、ノブ変異を有する(例えば、米国特許第5,731,168号;5,807,706号;5,821,333号;7,695,936号;及び8,216,805号を参照されたい。これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
「ネイキッド抗体」とは、異種部分(例えば、細胞傷害性部分)又は放射性標識に結合していない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的組成物中に存在していてもよい。
抗体と標的分子との結合に関して、特定のポリペプチド、又は特定のポリペプチド標的上のエピトープについて、その「特異的結合」、又はそれと「特異的に結合する」、又はそれに対して「特異的である」という用語は、非特異的相互作用とは測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、分子の結合を対照分子の結合と比較して判定することによって測定され得る。例えば、特異的結合は、標的に類似する対照分子、例えば過剰の非標識標的との競合によって決定することができる。この場合、特異的結合は、標識された標識のプローブへの結合が過剰な非標識標的によって競合的に阻害される場合に示される。本明細書で使用される、特定のポリペプチド、又は特定のポリペプチド標的上のエピトープについて、その「特異的結合」、又はそれと「特異的に結合する」、又はそれに対して「特異的である」という用語は、例えば、10-4M以下、若しくは10-5M以下、若しくは10-6M以下、若しくは10-7M以下、若しくは10-8M以下、若しくは10-9M以下、若しくは10-10M以下、若しくは10-11M以下、若しくは10-12M以下の標的に対するKD、又は10-4M~10-6M若しくは10-6M~10-10M若しくは10-7M~10-9Mの範囲のKDを有する分子によって示され得る。当業者には理解されるように、親和性及びKD値は逆相関する。抗原に対する高い親和性は、低いKD値により測定される。一実施態様では、「特異的結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに結合する場合の結合を指す。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、配列において抗体間で広範囲にわたって異なるという事実を指す。可変又は「V」ドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体のその特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの110アミノ酸スパンにわたって均一に分布しているのではない。代わりに、V領域は、各々9~12アミノ酸長である「超可変領域」と呼ばれる極端に可変性の短い領域によって分離されている、15~30アミノ酸のフレームワーク領域(FR)と呼ばれる比較的不変の伸長部からなる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、3つの超可変領域によって接続されたベータシート立体配置を主に採用する4つのFRを含み、該超可変領域は、ベータシート構造を接続し、かついくつかの場合では、ベータシートの一部を形成するループを形成する。各鎖における超可変領域は、FRにより互いに極めて近接して一緒に保持され、他の鎖由来の超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(上記のKabatらを参照のこと)。
したがって、HVR及びFR配列は、一般的に、VH(又はVL)中において以下の配列で現れる:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しているものではないが、例えば抗体依存性細胞傷害性(ADCC)への抗体の関与といった、種々のエフェクター機能を呈する。
したがって、HVR及びFR配列は、一般的に、VH(又はVL)中において以下の配列で現れる:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しているものではないが、例えば抗体依存性細胞傷害性(ADCC)への抗体の関与といった、種々のエフェクター機能を呈する。
本明細書で使用されるとき、「超可変領域」、「HVR」、又は「HV」という用語は、配列が超可変性であり、且つ/又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、VHに3つ(H1、H2、H3)及びVLに3つ(L1、L2、L3)の、6つのHVRを含む。天然抗体では、H3及びL3が、6つのHVRのうちで最も高い多様性を示し、特にH3が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Xu et al.,Immunity 13:37-45(2000);Johnson and Wu,in Methods in Molecular Biology 248:125(Lo,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2003)を参照のこと。実際に、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在下で機能的であり、安定している。例えば、Hamers-Casterman et al.,Nature 363:446-448(1993);Sheriff et al.,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)を参照のこと。
いくつかのHVR描写が本明細書で使用され、本明細書に包含されている。Kabat相補性決定領域(Complementarity Determining Region:CDR)は、配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用されている(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。Chothiaは、代わりに構造ループの位置について言及している(Chothia and Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVRは、Kabat HVRとChothia構造的ループとの間の折衷物を表し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」HVRは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらHVRの各々に由来する残基が、以下に示される。
HVRは、以下の「伸長HVR」を含み得る:VLにおいて、24~36又は24~34(L1)、46~56又は50~56(L2)及び89~97又は89~96(L3)、並びにVHにおいて、26~35(H1)、50~65又は49~65(H2)及び93~102、94~102、又は95~102(H3)。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Kabatら(上記参照)に従って番号付けされる。
「フレームワーク」又は「FR」残基は、本明細書で定義されるHVR残基以外の可変ドメイン残基である。
「Kabatにおける可変ドメイン残基番号付け」又は「Kabatにおけるアミノ酸位置番号付け」という用語、及びそれらの変形は、Kabatら(上記)における抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのFR若しくはHVRの短縮又はそれへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、H2の残基52の後に単一のアミノ酸挿入(Kabatに従う残基52a)を含み、重鎖FR残基82の後に挿入された残基(例えば、Kabatに従う残基82a、82b、及び82c等)を含み得る。残基のKabat番号付けは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Kabat番号付けされた配列とを相同領域において整列させることによって決定され得る。
Kabat番号付けシステムは一般に、可変ドメイン(およそ軽鎖の残基1~107及び重鎖の残基1~113)内の残基に言及するときに使用される(例えば、Kabatら、上記)。「EU番号付けシステム」又は「EUインデックス」は、一般的に、免疫グロブリン重鎖定常領域における残基について言及する際に使用される(例えば、Kabatら(上記)で報告されるEUインデックス)。「KabatにおけるEUインデックス」は、ヒトIgG1 EU抗体の残基番号付けを指す。本明細書で別途示されない限り、抗体の可変ドメイン中の残基番号への言及は、Kabat番号付けシステムによる残基番号付けを意味する。本明細書で別途示されない限り、抗体の定常ドメイン中の残基番号への言及は、EU番号付けシステムによる残基番号付けを意味する(例えば、米国仮出願第60/640,323号、EU番号付けに関する図を参照のこと)。
本明細書で使用される場合、「投与する」とは、ある投薬量の化合物(例えば、本明細書で提供される抗IL-33抗体若しくは本明細書で提供される抗IL-33抗体をコードする核酸)又は組成物(例えば、薬学的組成物、例えば、本明細書で提供される抗IL-33抗体を含む薬学的組成物)を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法で利用される組成物は、例えば、硝子体内に、筋肉内に、静脈内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍下に、眼内に、眼窩内に、経口的に、局所的に、経皮的に、眼周囲に、結膜に、テノン嚢下に、前房内に、網膜下に、眼球後に、小管内に、吸入によって、注射によって、埋め込みによって、注入によって、持続注入によって、標的細胞を直接浸す局所灌流によって、カテーテルによって、灌流によって、クリーム中で、又は脂質組成物中で投与することができる。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身的又は局所的に投与することができる。投与方法は、様々な因子(例えば、投与される化合物又は組成物、及び処置される状態、疾患、又は障害の重症度)に応じて変化し得る。
「喘息」という用語は、本明細書では、原因となる炎症と関連する場合もそうでない場合もある、不定かつ再発性の症状、可逆性の気道閉塞(例えば、気管支拡張剤によって)、及び気管支過敏性を特徴とする障害を指す。喘息は、したがって、炎症性/炎症を起こした喘息又は非炎症性/炎症を起こしていない喘息であって良い。喘息の例には、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アスピリン感受性/悪化した喘息、アトピー性喘息、重度喘息、軽度喘息、中等度~重度喘息、コルチコステロイドナイーブ喘息、慢性喘息、コルチコステロイド抵抗性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、新たに診断された未治療の喘息、喫煙に起因する喘息、コルチコステロイドで制御されない喘息、及びBousquet et al.J.Allergy Clin.Immunol.126(5):926-938,2010で言及されている他の喘息が挙げられる。
「障害」又は「疾患」は、本明細書で提供される抗体による治療から恩恵を受けるであろう任意の状態である。例えば、障害は、IL-33媒介性障害であり得る。これには、哺乳動物を問題の障害に罹患しやすくするような病的状態を含む、慢性及び急性の障害又は疾患が含まれる。本明細書で治療される障害の例としては、IL-33媒介性障害(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び線維症(例えば、肺線維症、例えば、特発性肺線維症))が挙げられる。
「IL-33媒介性障害」という用語は、本明細書で使用される場合、IL-33軸によって媒介されるか、又はそれと関連する任意の障害若しくは状態を指す。いくつかの実施態様では、IL-33媒介性障害は、身体における局所的及び/又は全身的なIL-33のレベル又は活性に起因して非定型症状が現れ得る過剰なIL-33レベル又は活性と関連する。例示的なIL-33媒介性障害としては、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、及び固形腫瘍が挙げられる。IL-33媒介性障害は、例えば、Liew et al.Nature Reviews Immunology 10:103-110,2010に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「眼障害」という用語は、病理学的血管新生及び/又は萎縮に関連する任意の眼障害(本明細書では「眼の状態」とも互換的に呼ばれる)を含む。眼障害は、網膜又は角膜などの眼組織の構造内への新生血管の増殖及び/又は浸潤の変化又は非調節によって特徴付けることができる。眼障害は、網膜組織(光受容体並びにその下の網膜色素上皮(RPE)及び脈絡毛細管板)の萎縮によって特徴付けることができる。非限定的な眼障害には、例えば、AMD(例えば、滲出型AMD、乾燥型AMD、中間型AMD、進行型AMD、及び地図状萎縮(GA))、黄斑変性、黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫(DME)(例えば、焦点、非中心DME、及び、びまん性、中心関与DME)、網膜症、糖尿病性網膜症(DR)(例えば、増殖性DR(PDR)、非増殖性DR(NPDR)、及び高所DR)、他の虚血関連網膜症、ROP、網膜静脈閉塞(RVO)(例えば、中心(CRVO)及び分岐(BRVO)形態)、脈絡膜血管新生(CNV)(例えば、近視性CNV)、角膜血管新生、角膜血管新生に関連する疾患、網膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生に関連する疾患、中心性漿液性網膜症(CSR)、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼のヒストプラズマ症、家族性滲出性硝子体網膜症(FEVR)、コーツ病、ノーリー病、骨粗鬆症性偽神経膠腫症候群(OPPG)に関連する網膜異常、結膜下出血、ルベオーシス、眼血管新生疾患、血管新生緑内障、網膜色素変性症(RP)、高血圧性網膜症、網膜血管腫状増殖、黄斑血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性、類嚢胞黄斑浮腫(CME)、血管炎、乳頭浮腫、CMV網膜炎を含むがこれに限定されない網膜炎、眼黒色腫、網膜芽細胞腫、結膜炎(例えば、感染性結膜炎及び非感染性(例えば、アレルギー性)結膜炎)、レーバー先天性黒内障(レーバー先天性黒内障又はLCAとしても知られる)、ブドウ膜炎(感染性及び非感染性ブドウ膜炎を含む)、脈絡膜炎(例えば、多巣性脈絡膜炎)、眼ヒストプラズマ症、眼瞼炎、ドライアイ、外傷性眼損傷、シェーグレン病、並びに、疾患又は障害が眼血管新生、血管漏出、及び/又は網膜浮腫若しくは網膜萎縮に関連する他の眼疾患が含まれる。さらなる例示的な眼障害には、網膜分離症(網膜神経感覚層の異常な分裂)、ルベオーシス(隅角の血管新生)に関連する疾患、及び線維血管組織又は線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患(増殖性硝子体網膜症の全ての形態を含む)が含まれる。
角膜血管新生に関連する例示的な疾患には、限定するものではないが、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズオーバーウェア、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片、乾性角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡(acne rosacea)、フリクテン症(phylectenulosis)、梅毒、マイクバクテリア感染症、脂肪変性症、化学的火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポシ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性、周辺角質溶解、関節リウマチ、全身性紅斑、多発性動脈炎、外傷、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンジョンソン症候群、類天疱瘡、角膜放射状切開、及び角膜移植後拒絶反応が含まれる。
血管漏出の増加、動脈瘤及び毛細血管脱落を含む、脈絡膜新生血管形成及び網膜血管系の欠陥に関連する例示的な疾患には、糖尿病性網膜症、黄斑変性、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、網膜浮腫(黄斑浮腫を含む)、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染症(例えば、多焦点脈絡膜)、推定眼ヒストプラズマ症、ベスト病(硝子体黄斑変性)、近視、視神経乳頭、扁平部炎、網膜剥離(例えば、慢性網膜剥離)、過粘度症候群、トキソプラスマ症、外傷及びレーザー後合併症が含まれるが、これらに限定されない。
網膜組織の萎縮に関連する例示的な疾患(光受容体及びその下のRPE)には、萎縮性又は非滲出性AMD(例えば、地図状萎縮又は進行性乾燥型AMD)、黄斑萎縮(例えば、新生血管形成及び/又は地図状萎縮に関連する萎縮)、糖尿病性網膜症、シュタルガルト病、Sorsby Fundusジストロフィー、網膜分離症及び網膜色素変性症が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な炎症状態には、喘息(例えば、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アスピリン感受性/増悪喘息、アトピー性喘息、重度喘息、軽度喘息、中等度から重度喘息、コルチコステロイド未使用喘息、慢性喘息、コルチコステロイド抵抗性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、新たに診断された未治療の喘息、喫煙による喘息、コルチコステロイドでコントロールされていない喘息など)、気道炎症、気道過敏性、気道過敏性、副鼻腔炎、ポリープを伴う副鼻腔炎、鼻ポリポーシス、関節炎(例えば、変形性関節症、関節リウマチ、コラーゲン誘発性関節炎、外傷による関節炎)、好酸球性炎症、肥満細胞媒介性炎症性疾患、敗血症、敗血症性ショック、血清反応陰性の腱鞘炎及び関節症(SEA)症候群、骨粗鬆症、好酸球性食道炎、強皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、水疱性類天疱瘡、慢性蕁麻疹、軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、筋炎(myolitis)、多発性筋炎(polymyolitis)、皮膚筋炎(dermatomyolitis)、皮膚筋炎、血管炎、動脈炎、糖尿病性腎症、間質性膀胱炎、移植片対宿主病(GVHD)、胃腸の炎症状態(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、大腸炎(例えば、外界からの刺激によって引き起こされる大腸炎(例えば、化学療法、放射線療法などの治療レジメンに起因又は関連する)、感染性大腸炎、虚血性大腸炎、膠原性又はリンパ球性大腸炎、壊死性腸炎、慢性肉芽腫症やセリアック病などの状態の大腸炎、食物アレルギー、胃炎、感染性胃炎又は腸炎(例えば、ヘリコバクター・ピロリに感染した慢性活動性胃炎)、及び感染因子によって引き起こされるその他の形態の胃腸炎)、及び炎症性肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好酸球性肺炎症、感染誘発性肺疾患(ウイルス(インフルエンザ、パラインフルエンザ、ロタウイルス、ヒトメタニューモウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなど)、細菌、真菌(アスペルギルスなど)、寄生虫、又はプリオン感染に関連するものを含む)、アレルゲン誘発性肺疾患、汚染物質誘発性肺疾患(例えば、石綿肺症、珪肺症、又はベリリウム肺症)、胃吸引誘発性肺疾患、免疫調節不全、嚢胞性線維症などの遺伝的素因を伴う炎症状態、物理的外傷による肺疾患(人工呼吸器による損傷など)、肺気腫、気管支炎、サルコイドーシス、組織球症、リンパ管筋腫症、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、慢性肺疾患、気管支肺異形成、肺炎(例えば、市中肺炎、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、ウイルス性肺炎、細菌性肺炎、重症肺炎)、気道悪化、及び急性呼吸窮迫症候群(ARDS))が挙げられる。
例示的な免疫障害には、肥満細胞によって少なくとも部分的に媒介されるもの、例えば、喘息(アレルギー性喘息など)、湿疹、かゆみ、アレルギー、アトピー性アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎など、並びに、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、膵炎、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、紅皮症性乾癬、腫瘍随伴性自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、甲状腺炎(バセドウ病など)、シェーグレン症候群、ギラン・バレー病、レイノー現象、アジソン病、肝疾患(例えば、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪肝疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎)、及び糖尿病(例えば、I型糖尿病)を含む自己免疫障害が含まれる。
本明細書で使用される場合、「線維性障害」及び「線維症」という用語は、臓器又は組織における過剰な線維性結合組織の形成を伴う状態を指す。例示的な線維性障害としては、肺線維症、肝線維症(例えば、肝硬変(例えば、アルコール誘導性肝硬変、ウイルス誘導性肝硬変、C型肝炎後肝硬変、肝硬変、及び原発性胆汁性肝硬変)と関連する線維症、住血吸虫症、胆管炎(例えば、硬化性胆管炎)、及び自己免疫誘導性肝炎)、腎臓線維症(例えば、尿細管間質線維症、強皮症、糖尿病性腎炎、及び糸球体腎炎)、皮膚線維症(例えば、強皮症、肥厚性及びケロイド瘢痕、腎性線維化性皮膚症、並びに熱傷)、骨髄線維症、神経線維腫症、線維腫、腸管線維症、及び外科処置に起因する線維性癒着)、心臓線維症(例えば、心筋梗塞と関連する線維症)、血管線維症(例えば、血管形成術後動脈再狭窄及びアテローム性動脈硬化症と関連する線維症)、眼線維症(例えば、白内障手術後の増殖性硝子体網膜症と関連する線維症、及び後眼窩線維症)、並びに骨髄線維症(例えば、特発性骨髄線維症及び薬物誘発性骨髄線維症)が挙げられる。線維症は、臓器特異性又は全身性(例えば、全身性硬化症、及びGVHDと関連する線維症)であり得る。
肺線維症の例としては、例えば、特発性肺線維症と関連する肺(lung)又は肺(pulmonary)線維症、膠原血管病を伴う線維症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、成人性呼吸窮迫症候群、非特異性間質性肺炎、呼吸器細気管支炎、サルコイドーシス、組織球増殖症X、閉塞性細気管支炎、及び特発性器質化肺炎が挙げられる。一実施態様では、肺線維症は、特発性肺線維症である。
本明細書で使用される場合、「好酸球性障害」は、身体における局所的又は全身的な好酸球のレベル又は活性に起因して非定型症状が現れ得る過剰な好酸球数と関連する疾患である。好酸球性障害には、喘息(アスピリン感受性喘息、アトピー性喘息、重度喘息を含む)、好酸球性炎症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎(季節性アレルギー性鼻炎を含む)、非アレルギー性鼻炎、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群(結節性動脈周囲炎とアトピー)、好酸球性筋肉痛症候群、好酸球増加症候群、エピソード性血管浮腫を含む浮腫反応、蠕虫感染症(好酸球が保護的な役割を果たしている可能性がある)、オンコセルカ皮膚炎;好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎及び好酸球性大腸炎を含むがこれらに限定されない好酸球関連胃腸障害(EGID);鼻微小ポリポーシス及びポリポーシス、アスピリン不耐性、及び閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられるが、これらに限定されない。好酸球由来の分泌物は、腫瘍における血管新生と結合組織形成の促進、及び慢性喘息、クローン病、強皮症、心内膜線維症などの状態で見られる線維化反応にも関連している(Munitz et al.Allergy 59:268-275,2004;Adamko et al.Allergy 60:13-22,2005;Oldhoff et al.Allergy 60:693-696,2005)。他の例としては、がん(例えば、膠芽腫(多形性膠芽腫など)及び非ホジキンリンパ腫(NHL))、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、線維症(例えば、肺線維症(例えば、特発性肺線維症(IPF)、及び硬化症に続発する肺線維症)及び肝線維症)、及びCOPDが挙げられる。
感染症の例としては、蠕虫感染症(例えば、マウスのネズミ鞭虫感染症などの線虫感染症、これは、ヒト寄生虫である鞭虫による感染のモデルである)、原虫感染症(例えば、森林型熱帯リーシュマニア感染症)、及びウイルス感染症(例えば、呼吸器合胞体ウイルス感染症及びインフルエンザウイルス感染症)が挙げられる。
疼痛の例としては、炎症性疼痛、痛覚過敏(例えば、機械的痛覚過敏)、アロディニア、及び痛覚過敏(例えば、抗原誘導性である場合もそうでない場合もある皮膚及び関節の痛覚過敏)が挙げられる。
中枢神経系疾患の例としては、くも膜下出血、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、実験的自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病)、双極性障害、及び中枢神経系の感染症(ウイルス感染症など)が挙げられる。
固形腫瘍の例としては、結腸、乳房、前立腺、肺、腎臓、肝臓、膵臓、卵巣、頭頸部、口腔、胃、十二指腸、小腸、大腸、消化管、肛門、胆嚢、陰唇、鼻咽頭、皮膚、子宮、男性生殖器、泌尿器、膀胱、及び皮膚の腫瘍が挙げられる。非上皮起源の固形腫瘍としては、肉腫、脳腫瘍、及び骨腫瘍が挙げられる。
上記のリストは包括的なものではなく、当業者であれば、疾患又は障害が様々なカテゴリー内に入り得ることを理解することになる。例えば、喘息は、一部の場合には炎症障害及び免疫障害の両方として分類され得、一部の臨床医によっては自己免疫障害であると見なされ得る。
「IL-33軸結合アンタゴニスト」は、IL-33軸結合パートナーのその結合パートナーとの相互作用を阻害する分子を指す。本明細書で使用される場合、IL-33軸結合アンタゴニストは、IL-33結合アンタゴニスト、ST2結合アンタゴニスト、及びIL1RAcP結合アンタゴニストを含む。例示的なIL-33軸結合アンタゴニストには、抗IL-33抗体及びその抗原結合断片(例えば、ANB-020(AnaptysBio,Inc.)などの抗IL-33抗体)又は、US10093730、EP1725261、米国特許第8187596号、国際公開第2011031600号、国際公開第2014164959号、国際公開第2015099175号、又は国際公開第2015106080号(これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている抗体のいずれか;IL-33及び/又はその受容体(ST2及び/又はIL-1RACP)に結合し、リガンド-受容体相互作用をブロックするポリペプチド(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第2014/152195号に記載されるものなどのST2-Fcタンパク質;イムノアドヘシン、ペプチボディ、及び可溶性ST2、又はそれらの誘導体);抗IL-33受容体抗体(例えば、抗ST2抗体、例えば、AMG-282(Amgen)若しくはSTLM15(Janssen)、又は国際公開第2013/173761号及び国際公開第2013/165894号(これらはそれぞれ参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)に記載の抗ST2抗体のいずれか;又は国際公開第2013/173761号;国際公開第2013/165894号;又は国際公開第2014/152195号(これらはそれぞれ参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)に記載されるものなどのST2-Fcタンパク質;及びIL-33受容体アンタゴニスト、例えば小分子阻害剤、IL-33に結合するアプタマー、IL-33軸核酸配列にストリンジェントな条件でハイブリダイズする核酸など(例えば、短干渉RNA(siRNA)又はクラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピートRNA(clustered regularly interspaced short palindromic repeat RNA)(CRISPR-RNA又はcrRNA)、Mali et al.(Science.339:823-26,2013)(参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているようにcrRNA及びtracrRNA配列を有するシングルガイドRNA(sgRNA)を含む)が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Th2細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子(CRTH2)」は、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然CRTH2を指す。CRTH2は、Gタンパク質結合受容体44(GPR44)、表面抗原分類294(CD294)、DL1R、及びDP2も指す。この用語は「完全長」の未処理のCRTH2、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のCRTH2も包含する。例示的なヒトCRTH2のアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号Q9Y5Y4として見出すことができる。
「CRTH2結合アンタゴニスト」という用語は、CRTH2と、プロスタグランジンD2などのその結合パートナーのうちの1つ又は複数との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、又はそれに干渉する分子を指す。当技術分野で既知の例示的なCRTH2結合アンタゴニストとしては、例えば、AMG-853、AP768、AP-761、MLN6095、及びACT129968が挙げられる。
本明細書で使用される「インターロイキン-5(IL-5)」という用語は、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然IL-5を指す。この用語は「完全長」の未処理のIL-5、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のIL-5も包含する。この用語は、IL-5の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なIL-5のアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号P05113として見出すことができる。
「IL-5結合アンタゴニスト」という用語は、IL-5と、IL-5受容体アルファ(IL5RA)などのその結合パートナーのうちの1つ又は複数との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、又はそれに干渉する分子を指す。本開示の方法において使用することができる例示的なIL-5結合アンタゴニストとしては、例えば、抗IL-5抗体(例えば、メポリズマブ及びレスリズマブ)及び抗IL-5R抗体が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「インターロイキン-13(IL-13)」という用語は、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然IL-13を指す。IL-13は、2型Tヘルパー(Th2)細胞を含む多くの細胞型によって分泌されるサイトカインである。この用語は「完全長」の未処理のIL-13、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のIL-13も包含する。例示的なヒトIL-13のアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号P35225として見出すことができる。
「IL-13結合アンタゴニスト」という用語は、IL-13と、IL-4受容体アルファ(IL4Rα)、IL-13受容体アルファ1(IL13RA1)、及びIL-13受容体アルファ2(IL13RA2)などのその結合パートナーのうちの1つ又は複数との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、又はそれに干渉する分子を指す。IL-13結合アンタゴニストとしては、抗IL-13抗体、例えば、レブリキズマブ、228B/C-1、228A-4、22726、及び22743が挙げられる(例えば、米国特許第7,674,459号;8,067,199号;8,088,618号;8,318,160号;及び8,734,797号を参照のこと)。
本明細書で使用される場合、「インターロイキン-17(IL-17)」という用語は、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然IL-17を指し、ファミリーメンバーIL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、及びIL-17Fが含まれる。この用語は「完全長」の未処理のIL-17、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のIL-17も包含する。例示的なヒトIL-17Aのアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号Q16552として見出すことができる。例示的なヒトIL-17Bのアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号Q9UHF5として見出すことができる。例示的なヒトIL-17Cのアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号Q9P0M4として見出すことができる。例示的なヒトIL-17Dのアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号Q8TAD2として見出すことができる。例示的なヒトIL-17Eのアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号Q9H293として見出すことができる。例示的なヒトIL-17Fのアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号Q96PD4として見出すことができる。
「IL-17結合アンタゴニスト」という用語は、IL-17と、インターロイキン-17受容体(IL-17R)ファミリーメンバータンパク質である、インターロイキン17受容体A(IL17RA)、インターロイキン17受容体B(IL17RB)、インターロイキン17受容体C(IL17RC)、インターロイキン17受容体D(IL17RD)、インターロイキン17受容体E(IL17RE)、及びインターロイキン17受容体E様(IL17REL)などのその結合パートナーのうちの1つ又は複数との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、ブロックするか、阻害するか、抑止するか、又はそれに干渉する分子を指す。例示的なIL-17結合アンタゴニストとしては、例えば、抗IL-17抗体(例えば、イキセキズマブ(LY2439821)及び抗IL-17R抗体(例えば、ブロダルマブ(AMG-827))が挙げられる。
本明細書で使用される「ヤヌスキナーゼ1(JAK1)」という用語は、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然JAK1を指す。この用語は「完全長」の未処理のJAK1、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のJAK1を包含する。この用語は、JAK1の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なJAK1のアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号P23458として見出すことができる。
「JAK1アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、JAK1の生物学的活性を阻害又は低減する化合物又は薬剤を指す。例示的なJAK1アンタゴニストとしては、小分子阻害剤(例えば、ルキソリチニブ、GLPG0634、及びGSK2586184)が挙げられる。
「ST2結合アンタゴニスト」という用語は、ST2のIL-33、IL1RAcP、及び/又は第2のST2分子の相互作用を阻害する分子を指す。ST2結合アンタゴニストは、リンカー(例えば、セリン-グリセリン(SG)リンカー、グリシン-グリシン(GG)リンカー、又はこれらのバリアント(例えば、SGG、GGS、SGS、又はGSGリンカー))を介して直接的に又は間接的に互いに付着する、IL-33結合ドメイン(例えば、ST2又はIL1RAcPタンパク質の全て又は一部)及び多量化ドメイン(例えば、免疫グロブリンのFc部分、例えば、アイソタイプlgG1、lgG2、lgG3、及びlgG4、並びに各アイソタイプ群内の任意のアロタイプから選択されるIgGのFcドメイン)を含む「ST2-Fcタンパク質」などのタンパク質であっても良く、これには、各々全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2013/173761号、国際公開第2013/165894号、及び国際公開第2014/152195号に記載されているST2-Fcタンパク質及びこれらのバリアントが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、ST2結合アンタゴニストは、抗ST2抗体、例えば、AMG-282(Amgen)若しくはSTLM15(Janssen)、又は国際公開第2013/173761号及び国際公開第2013/165894号に記載の抗ST2抗体のいずれかであり得る。
本明細書で使用される場合、「トリプターゼ-ベータ」という用語は、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然トリプターゼ-ベータを指す。本明細書で使用される場合、本用語は、トリプターゼベータ-1(TPSAB1遺伝子によってコードされ、この遺伝子はトリプターゼアルファ-1もコードする)及びトリプターゼベータ-2(TPSB2遺伝子によってコードされる)を包含する。この用語は「完全長」の未処理のトリプターゼ-ベータ、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のトリプターゼ-ベータを包含する。例示的なヒトトリプターゼベータ-2のアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号P20231として見出すことができる。
「トリプターゼ-ベータアンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、トリプターゼ-ベータの生物学的活性を阻害又は低減する化合物又は薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「D因子」という用語は、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然D因子を指す。D因子は、C3プロアクチベーターコンバターゼ、プロパージンD因子エステラーゼ、D因子(補体)、補体D因子、CFD、及びアジプシンとも呼ばれる。この用語は「完全長」の未処理のD因子、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のD因子を包含する。例示的なヒトD因子のアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号P00746として見出すことができる。
「D因子結合アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、D因子の生物学的活性を阻害又は低減する化合物又は薬剤を指す。例示的なD因子結合アンタゴニストには、例えば、小分子阻害剤及び抗D因子抗体、例えば、国際公開第2007/056227号、国際公開第01/70818号、及び/又は米国特許出願公開第2002/0081293号(これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載の任意の抗D因子抗体が含まれる。いくつかの実施態様では、抗D因子抗体は、ATCCに寄託され、HB12476と指定されたハイブリドーマによって産生されるモノクローナル抗体166-32であるか、又はそれに由来する。
本明細書で使用される「高温要求性セリンプロテアーゼA1(High-temperature requirement A serine peptidase 1)」又は「HtrA1」は、特に断りのない限り、霊長類(例えば、ヒト)及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの任意の天然HtrA1を指す。HtrA1は、当技術分野ではHtrAセリンペプチダーゼ1、L56、及びセリンプロテアーゼ11としても知られている。この用語は「完全長」の未処理のHtrA1、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のHtrA1を包含する。この用語は、HtrA1の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトHtrA1のアミノ酸配列は、例えば、UniProtKB受入番号Q92743として見出すことができる。
「HtrA1結合アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、HtrA1の生物学的活性を阻害又は低減する化合物又は薬剤を指す。例示的なHtrA1結合アンタゴニストには、例えば、小分子阻害剤及び抗HtrA1抗体、例えば、US10421822又は米国特許第9738727号(これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載の任意の抗HtrA1抗体が含まれる。
「血管内皮増殖因子」又は「VEGF」という用語は、Swiss Prot受入番号P15692によって例示されるような、血管内皮増殖因子タンパク質Aを指す。「VEGF」という用語は、Swiss Prot受入番号P15692のアミノ酸配列を有するタンパク質、並びにそのホモログ及びアイソフォームを包含する。「VEGF」という用語はまた、VEGFの既知のアイソフォーム、例えば、スプライスアイソフォーム、例えば、VEGF111、VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、及びVEGF206、並びにそれらの天然に存在する対立遺伝子及びプロセシングされた形態(VEGF165のプラスミン切断によって生成される110アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子を含む)を包含する。これらは、Ferrara Mol.Biol.Cell.21:687(2010),Leung et al.,Science,246:1306(1989)、及びHouck et al.,Mol.Endocrin.,5:1806(1991)に記載されている。「VEGF」という用語はまた、マウス、ラット、又は霊長類などの非ヒト種に由来するVEGFも指す。特定の種に由来するVEGFは、ヒトVEGFではhVEGF、マウスVEGFではmVEGFなどの用語によって示されることがある。「VEGF」という用語はまた、165個のアミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子のアミノ酸8~109又は1~109を含む、ポリペプチドの切断形態を指すためにも使用される。VEGFの任意のこのような形態への言及を、本出願では、例えば、「VEGF109」、「VEGF(8~109)」、「VEGF(1~109)」、又は「VEGF165」によって特定することができる。「切断された」天然VEGFのアミノ酸位置は、天然VEGF配列に示される通りに番号付けされる。例えば、切断された天然VEGFでのアミノ酸位置17(メチオニン)は、天然VEGFでも位置17(メチオニン)である。切断された天然VEGFは、KDR及びFlt-1受容体に対して、天然VEGFに匹敵する結合親和性を有する。本明細書で使用される「VEGFバリアント」という用語は、天然VEGF配列に1つ又は複数のアミノ酸変異を含むVEGFポリペプチドを指す。場合によっては、1つ又は複数のアミノ酸変異には、アミノ酸置換(複数可)が含まれる。本明細書に記載のVEGFバリアントを簡潔に表記する目的で、数字は、(Leungら、(上記参照)及びHouckら、(上記参照)で提供される)推定上の天然VEGFのアミノ酸配列に沿ったアミノ酸残基の位置を指すことに留意されたい。別途明記されない限り、本明細書で使用される「VEGF」という用語は、VEGF-Aを示す。
「VEGFアンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用されるとき、VEGFに結合するか、VEGF発現レベルを低減するか、又は1つ若しくは複数のVEGF受容体へのVEGF結合、VEGFシグナル伝達、並びにVEGF媒介血管新生及び内皮細胞生存若しくは増殖を含むが、これらに限定されないVEGFの生物活性を中和、ブロック、阻害、抑止、低減、若しくは妨害することができる分子を指す。例えば、VEGFの生物学的活性を中和、ブロック、阻害、抑止、低減、又は妨害することができる分子は、1種以上のVEGF受容体(VEGFR)(例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、膜結合型VEGF受容体(mbVEGFR)、又は可溶性VEGF受容体(sVEGFR))に結合することによって、その効果を発揮し得る。本開示の方法に有用なVEGFアンタゴニストとしては、VEGFに特異的に結合するポリペプチド、抗VEGF抗体及びその抗原結合断片、VEGFに特異的に結合し、それによって1つ又は複数の受容体への結合を封じる、受容体分子及び誘導体、融合タンパク質(例えば、VEGF-Trap(Regeneron))、及びVEGF121-ゲロニン(Peregrine)が挙げられる。VEGFアンタゴニストには、VEGFポリペプチドのアンタゴニストバリアント、VEGFポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも1つの断片に相補的なアンチセンス核酸塩基オリゴマー、VEGFポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも1つの断片に相補的な低分子RNA;VEGFを標的とするリボザイム;VEGFに対するペプチボディ;及びVEGFアプタマーも挙げられる。VEGFアンタゴニストとしてはまた、VEGFRに結合するポリペプチド、抗VEGFR抗体、及びその抗原結合断片、並びにVEGFRに結合し、それによってVEGFの生物学的活性(例えば、VEGFのシグナル伝達)をブロック、阻害、抑止、低減、若しくは妨害する誘導体、又は融合タンパク質が挙げられる。VEGFアンタゴニストにはまた、VEGF又はVEGFRに結合し、VEGFの生物学的活性をブロック、阻害、抑止、低減、又は妨害することができる非ペプチド小分子も含まれる。したがって、「VEGF活性」という用語は、具体的には、VEGFのVEGF媒介性生物学的活性を含む。特定の実施態様では、VEGFアンタゴニストは、VEGFの発現レベル又は生物学的活性を、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%以上低減させるか又は阻害する。いくつかの実施態様では、VEGF特異的アンタゴニストによって阻害されるVEGFは、VEGF(8-109)、VEGF(1-109)、又はVEGF165である。
本明細書で使用されるとき、VEGFアンタゴニストとしては、抗VEGFR2抗体及び関連分子(例えば、ラムシルマブ、タニビルマブ、アフリベルセプト)、抗VEGFR1抗体及び関連分子(例えば、イクルクマブ、アフリベルセプト(VEGF Trap-Eye、EYLEA(登録商標))、及びジブ-アフリベルセプト(ziv-aflibercept)(VEGF Trap、ZALTRAP(登録商標)))、二重特異性VEGF抗体(例えば、MP-0250、バヌシズマブ(VEGF-ANG2)、及び米国特許出願公開第2001/0236388号に開示される二重特異性抗体)、抗VEGF、抗VEGFR1、及び抗VEGFR2アームのうちの2つの組み合わせを含む二重特異性抗体、抗VEGF抗体(例えば、ベバシズマブ、セバシズマブ、及びラニビズマブ)、並びに非ペプチド小分子VEGFアンタゴニスト(例えば、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、テラチニブ、ドビチニグ、セジラニブ、モテサニブ、スルファチニブ、アパチニブ、フォレチニブ、ファミチニブ、及びチボザニブ)が挙げられ得るが、これらに限定されない。
「抗VEGF抗体」、「VEGFに結合する抗体」、及び「VEGFに特異的に結合する抗体」という用語は、抗体がVEGFを標的とする際に診断及び/又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でVEGFに結合することができる抗体を指す。一実施態様では、無関係の非VEGFタンパク質への抗VEGF抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)により測定される、VEGFへの抗体の結合の約10%未満である。特定の実施態様では、VEGFに結合する抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8~10-13M、例えば10-9M~10-13M)の解離定数(Kd)を有する。特定の実施態様では、抗VEGF抗体は、異なる種由来のVEGF間で保存されたVEGFのエピトープに結合する。
特定の実施態様では、抗VEGF抗体は、VEGF活性が関与する疾患又は状態を標的とし、且つそれを妨害する際に治療剤として使用され得る。また、抗体は、例えば治療薬としてのその有効性を評価するために、他の生物学的活性アッセイに供され得る。このようなアッセイは、当技術分野で既知であり、抗体の標的抗原及び意図される使用に依存する。例としては、HUVEC阻害アッセイ;腫瘍細胞成長阻害アッセイ(例えば、国際公開第89/06692号に記載のもの);抗体依存性細胞傷害(ADCC)及び補体媒介性細胞傷害(CDC)アッセイ(米国特許第5,500,362号);並びにアゴニスト活性又は造血アッセイ(国際公開第95/27062号を参照)が挙げられる。抗VEGF抗体は、通常、VEGF-B又はVEGF-C等の他のVEGFホモログにも、PIGF、PDGF、又はbFGF等の他の成長因子にも結合しない。一実施態様では、抗VEGF抗体は、ハイブリドーマATCC HB10709によって産生される、モノクローナル抗VEGF抗体A4.6.1と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体である。別の実施態様では、抗VEGF抗体は、ベバシズマブ(BV;AVASTIN(登録商標))として知られる抗体を含むがこれに限定されない、Presta et al.(1997)Cancer Res.57:4593-4599に従って生成された組換えヒト化抗VEGFモノクローナル抗体である。
「rhuMAb VEGF」又は「AVASTIN(登録商標)」としても知られる抗VEGF抗体「ベバシズマブ(BV)」は、Presta et al.(1997)Cancer Res.57:4593-4599に従って作製された組換えヒト化抗VEGFモノクローナル抗体である。これは、変異型ヒトIgG1フレームワーク領域と、ヒトVEGFの、その受容体への結合をブロックするマウス抗hVEGFモノクローナル抗体A.4.6.1由来の抗原結合相補性決定領域とを含む。フレームワーク領域の大部分を含む、ベバシズマブのアミノ酸配列の約93%は、ヒトIgG1に由来し、配列の約7%は、マウス抗体A4.6.1に由来する。ベバシズマブは、分子量が約149,000ダルトンであり、グリコシル化されている。ベバシズマブ及び他のヒト化抗VEGF抗体は、2005年2月26日に発行された米国特許第6,884,879号にさらに記載されており、その開示全体は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。追加の好ましい抗体としては、PCT出願公開番号国際公開第2005/012359号及び国際公開第2005/044853号(これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載のG6又はB20シリーズ抗体(例えば、G6-31、B20-4.1)が挙げられる。追加の好ましい抗体については、米国特許第7,060,269号、同第6,582,959号、同第6,703,020号、同第6,054,297号、国際公開第98/45332号、同第96/30046号、同第94/10202号、EP0666868B1、米国特許出願公開第2006009360号、同第20050186208号、同第20030206899号、同第20030190317号、同第20030203409号、及び同第20050112126号、並びにPopkov et al.,Journal of Immunological Methods 288:149-164(2004)を参照のこと。他の好ましい抗体としては、残基F17、M18、D19、Y21、Y25、Q89、191、K101、E103、及びC104を含むか、あるいは残基F17、Y21、Q22、Y25、D63、183、及びQ89を含む、ヒトVEGF上の機能的エピトープに結合する抗体が挙げられる。さらなる抗VEGF抗体としては、PCT出願公開番号国際公開第2009/155724号に記載の抗VEGF抗体が挙げられる。
「LUCENTIS(登録商標)」又は「rhuFab V2」としても知られる抗VEGF抗体「ラニビズマブ」は、ヒト化親和性成熟抗ヒトVEGF Fab断片である。ラニビズマブは、大腸菌発現ベクターでの標準の組換え技術方法及び細菌発酵によって産生される。ラニビズマブは、グリコシル化されておらず、約48,000ダルトンの分子量を有する。国際公開第98/45331号及び米国特許出願公開第2003/0190317号を参照のこと。
化学療法剤とは、がんの治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド(CYTOXAN(登録商標))などのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン;アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);δ-9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標));β-ラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;カンプトテシン(合成類似体トポテカン(HYCAMTIN(登録商標)、CPT-11(イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び9-アミノカンプトテシン);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む);ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;テニポシド;クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189及びCB1-TM1など);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア;エンジイン抗生物質(例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1I及びカリケアマイシンωI1(例えばNicolaou et al.,Angew.Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994)を参照のこと)などの抗生物質;経口α-4インテグリン阻害剤のCDP323;ジネミシンAを含むジネミシン;エスペラミシン、加えてネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤(DOXIL(登録商標))、リポソームドキソルビシンTLC D-99(MYOCET(登録商標))、ペグ化リポソームドキソルビシン(CAELYX(登録商標))、及びデオキシドクソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキサート、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))、テガフール(UFTORAL(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、エポチロン、及び5-フルオロウラシル(5-FU)などの代謝拮抗物質;コンブレタスタチン;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤;フロリン酸などの葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルフォルミチン;エリプチニウムアセテート;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド;ミトグアゾン;マイトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT-2毒素、ベラキュリンA、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標));ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);チオテパ;タキソイド、例えばパクリタキセル(TAXOL(登録商標))、パクリタキセルのアルブミン組換ナノ粒子製剤(ABRAXANE(商標))、及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標));クロラムブシル;6チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン、オキサリプラチン(例えばELOXATIN(登録商標))、及びカルボプラチンなどの白金製剤;チューブリン重合を微小管形成から保護するビンカ(ビンブラスチン(VELBAN(登録商標))、ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標))、ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標))、及びビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))を含む);エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトキサントロン;ロイコボリン;ノバントロン;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド(ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標)を含む);クロドロネート(例えばBONEFOS(登録商標)若しくはOSTAC(登録商標))、エチドロネート(DIDROCAL(登録商標))、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロネート(AREDIA(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))、又はリセドロネート(ACTONEL(登録商標))などのビスホスホネート;トロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えばPKC-α、Raf、H-Ras、及び上皮成長因子受容体(EGFR)などの、異所性細胞増殖で示唆されるシグナル伝達経路での遺伝子発現を阻害するもの(例えば、エルロチニブ(TARCEVATM));及び細胞増殖を低減するVEGF-A;THERATOPE(登録商標)ワクチン、及び遺伝子治療ワクチン、例えばALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン、及びVAXID(登録商標)ワクチンなどのワクチン;トポイソメラーゼ1阻害剤(例えばLURTOTECAN(登録商標));rmRH(例えば、ABARELIX(登録商標));BAY439006(ソラフェニブ;Bayer);SU-11248(スニチニブ、SUTENT(登録商標)、Pfizer);ペリホシン、COX-2阻害剤(例えばセレコキシブ又はエトリコキシブ)、プロテオソーム阻害剤(例えばPS341);ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標));CCI-779;チピファルニブ(R11577);オラフェニブ、ABT510;オブリメルセンナトリウム(GENASENSE(登録商標))などのBcl-2阻害剤;ピキサントロン;EGFR阻害剤;チロシンキナーゼ阻害物質;ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標))などのセリン-スレオニンキナーゼ阻害剤;ロナファルニブ(SCH 6636、SARASARTM)などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;並びに薬学的に許容される上述のいずれかの塩、酸又は誘導体;並びに、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称)、並びに、FOLFOX(5-FU及びロイコボリンと組み合わせた、オキサリプラチン(ELOXATINTM)による治療レジメンの略称)、及び上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体;並びに上記の2つ以上の組み合わせが挙げられる。
本明細書で定義される化学療法剤には、がんの増殖を促進することができるホルモンの作用を調節、低減、ブロック、又は阻害するように作用する「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療薬」が含まれる。それらは、それら自体がホルモンであってもよく、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標))、4-ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン(FARESTON(登録商標))、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン(EVISTA(登録商標))、トリオキシフェン、ケオキシフェン、及びSERM3などの選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)を含む、混合アゴニスト/アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン;フルベストラント(FASLODEX(登録商標))、及びEM800(そのような薬剤は、エストロゲン受容体(ER)二量体化をブロックする、DNA結合を阻害する、ERターンオーバーを増加させる、及び/又はERレベルを抑制する場合がある)などのアゴニスト特性を有しない純粋な抗エストロゲン;ホルメスタン及びエキセメスタン(AROMASIN(登録商標))などのステロイド性アロマターゼ阻害剤、並びにアナストラゾール(ARIMIDEX(登録商標))、レトロゾール(FEMARA(登録商標))、及びアミノグルテチミドなどの非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含むアロマターゼ阻害剤、並びにボロゾール(RIVISOR(登録商標))、メゲストロールアセテート(MEGASE(登録商標))、ファドロゾール、及び4(5)-イミダゾールを含む、他のアロマターゼ阻害剤;リュープロリド(LUPRON(登録商標)及びELIGARD(登録商標))、ゴセレリン、ブセレリン、及びトリプテレリン(tripterelin)を含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト;メゲストロールアセテート及びメドロキシプロゲステロンアセテートなどのプロゲスチン、ジエチルスチルベストロール及びプレマリンなどのエストロゲン、並びにフルオキシメステロン、全てのトランスレチオン酸(transretionic acid)、及びフェンレチニドなどのアンドロゲン/レチノイドを含む、性ステロイド;オナプリストン;抗プロゲステロン;エストロゲン受容体下方調節剤(ERD);フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン;並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体;並びに上記のうちの2つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「細胞傷害性剤」という用語は、細胞機能を阻害若しくは防止し、及び/又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性剤としては、放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、及びLuの放射性同位体);化学療法剤又は薬物(例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド)、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤);増殖阻害剤;酵素及びその断片、例えば核分解酵素;抗生物質;細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的活性毒素等の毒素(その断片及び/又はバリアントを含む);並びに本明細書に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「増殖阻害剤」とは、インビトロ又はインビボのいずれかで細胞の成長を阻害する化合物又は組成物を指す。したがって、増殖阻害剤は、S期における細胞の割合を著しく低減するものであり得る。増殖阻害剤の例としては、細胞周期進行(S期以外の場所で)をブロックする薬剤、例えば、G1停止及びM期停止を誘導する薬剤が挙げられる。古典的なM期ブロッカーには、ビンカ(例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン)、タキサン、及びトポイソメラーゼII阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが含まれる。G1を停止させる薬剤は、S期停止にも波及し、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレスタミン、シスプラチン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、及びアラCなどのDNAアルキル化剤である。さらなる情報は、Mendelsohn et al.eds.,The Molecular Basis of Cancer,Chapter 1,entitled“Cell cycle regulation,oncogenes,and antineoplastic drugs”by Murakami et al.(W.B.Saunders,Philadelphia,1995)の、例えば13頁に記載されている。タキサン(パクリタキセル及びドセタキセル)は、いずれもイチイの木に由来の抗がん薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))は、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))の半合成アナログである。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管のアセンブリを促進し、脱重合を妨害することによって微小管を安定させ、細胞内での有糸分裂を阻害する。
「単離された核酸」とは、その天然環境の構成要素から分離された核酸分子を指す。単離された核酸には、通常核酸分子を含む細胞内に含まれる核酸分子が含まれるが、核酸分子は、染色体外、又は天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
「調節配列」という用語は、特定の宿主生物における作動可能に連結されたコード配列の発現に必要なDNA配列を指す。原核生物に適した調節配列には、例えば、プロモーター、場合によりオペレーター配列、及びリボソーム結合部位が含まれる。真核細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーを利用することが知られている。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」及び「宿主細胞培養物」という用語は互換的に使用され、外因性核酸が導入された細胞、及びそのような細胞の子孫を含む細胞を指す。宿主細胞には「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらの細胞には、一次形質転換細胞及びそれに由来する子孫が、継代数に関係なく含まれる。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一でなくてもよいが、変異を含有していてもよい。元々の形質転換された細胞についてスクリーニングされるか又は選択されるのと同じ機能又は生物学的活性を有する変異体の子孫は、本発明に含まれる。宿主細胞は、その天然環境の成分から分離された宿主細胞を指す「単離された宿主細胞」であり得る。
核酸は、別の核酸配列と機能的な関係に置かれると「作動可能に連結」される。例えば、ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現させる場合、プレ配列又は分泌リーダーのDNAをポリペプチドのDNAに作動可能に連結し;プロモーター又はエンハンサーを、それが配列の転写に影響を与える場合、コード配列に作動可能に連結し;又は、リボソーム結合部位を、翻訳を容易にするように配置する場合、コード配列に作動可能に連結する。一般的に、「作動可能に連結」とは、連結されるDNA配列が隣接しており、分泌リーダーの場合は隣接していてリーディングフェーズにあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは隣接している必要はない。連結は、便利な制限酵素部位でのライゲーションによって実施する。そのような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプター又はリンカーを従来の慣行に従って使用する。
本明細書で特定されるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント(%)」とは、最大の配列同一性パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いずれの保存的置換も配列同一性の一部とは見なさずに、候補配列内のアミノ酸残基が、比較されるポリペプチド内のアミノ酸残基と同一である割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当該技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN、又はMegalign(DNASTAR)ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の完全長にわたって最大の整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、整列を測定するための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性%値は、配列比較コンピュータプログラムALIGN-2を用いて生成している。ALIGN-2配列比較コンピュータプログラムは、Genentech,Inc.によって作成され、ソースコードは、米国著作権庁、ワシントンD.C.、20559にユーザードキュメントと共に提出され、ここでは、米国著作権登録番号TXU510087に基づいて登録されている。ALIGN-2プログラムは、Genentech,Inc.,South San Francisco,Californiaから公的に利用可能である。ALIGN-2プログラムは、UNIXオペレーティングシステム、好ましくはデジタルUNIX V4.0Dで使用するために編集されるべきである。全ての配列比較パラメータは、ALIGN-2プログラムによって設定されており、変わらない。
ALIGN-2がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Bへの、アミノ酸配列Bとの、又はアミノ酸配列Bに対する、所与のアミノ酸配列Aのアミノ酸配列同一性%(あるいは、所与のアミノ酸配列Bへの、アミノ酸配列Bとの、又はアミノ酸配列Bに対する、ある特定のアミノ酸配列同一性%を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Aとして記述され得る)は、以下のように計算される:
100×分数X/Y
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用される全ての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN-2コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
100×分数X/Y
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用される全ての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN-2コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
本明細書に記載のアミノ酸配列は、特に明記しない限り、連続したアミノ酸配列である。
「添付文書」という用語は、治療製品の市販パッケージに通常含まれる指示を指すために用いられ、そのような治療製品に関する適応症、使用、投薬量、投与、併用療法、禁忌及び/又は警告に関する情報を含む。
「薬学的組成物」という用語は、その中に含まれる有効成分の生物学的活性を有効にし、製剤が投与される対象に対して受け入れられないほど毒性である付加的な構成要素を含まないような形態での製剤を指す。
「薬学的に許容される担体」とは、薬学的製剤中の有効成分以外の成分で、対象に対して非毒性である成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝剤、添加物、安定剤、又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
本出願で使用される「プロドラッグ」という用語は、親薬物と比較して腫瘍細胞に対する細胞毒性が低く、酵素的に活性化されるか、より活性な親形態に変換されることができる、薬学的に活性な物質の前駆体又は誘導体形態を指す。例えば、Wilman,“Prodrugs in Cancer Chemotherapy”Biochemical Society Transactions,14,pp.375-382,615th Meeting Belfast(1986)及びStella et al.“Prodrugs:A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,”Directed Drug Delivery,Borchardt et al.(ed.),pp.247-267,Humana Press(1985)を参照のこと。本発明のプロドラッグには、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Dアミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β-ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、5-フルオロシトシン及び他の5-フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるがこれらに限定されず、これらは、より活性な細胞毒性遊離薬物へと変換され得る。本発明で使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞毒性薬物の例としては、上述の化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「低減する又は阻害する」とは、好ましくは20%以上、より好ましくは50%以上、最も好ましくは75%、85%、90%、95%、又はそれ以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。低減する又は阻害するとは、治療されている障害の症状、転移の存在若しくはサイズ、及び/又は原発腫瘍のサイズに対して言及する場合がある。
「対象」は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物には、限定されないが、家畜(例えば、ウシ及びヒツジ)、競技用動物、ペット(例えば、ネコ、イヌ、及びウマ)、霊長類(例えば、ヒト及びサルなどの非ヒト霊長類)、及びげっ歯類(例えば、マウス及びラット)が挙げられる。
「治療的有効量」という用語は、対象の疾患又は障害を治療するための、化合物(例えば、本明細書で提供される抗IL-33抗体(Fab断片などの抗体断片を含む)若しくは本明細書で提供される抗IL-33抗体をコードする核酸)又は組成物(例えば、薬学的組成物、例えば、本明細書で提供される抗IL-33抗体を含む薬学的組成物)の量を指す。IL-33媒介性障害の場合、治療的有効量の抗体又は抗体断片(例えば、IL-33及び第2の生体分子、例えばIL-13に結合する二特異性抗IL-33抗体、例えば、二特異性抗IL-33/抗IL-13抗体を含む、抗IL-33抗体)は、疾患を改善若しくは治療するか、又は疾患に関連する症状を予防、軽減、改善、若しくは治療する可能性がある。増殖性疾患(例えば、固形腫瘍)の場合、治療的有効量の抗体又は抗体断片は、細胞の数を低減し、原発腫瘍サイズを低減し、末梢臓器へのがん細胞浸潤を阻害し(すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止する)、腫瘍転移を阻害し(すなわち、ある程度減速し、好ましくは停止する)、腫瘍成長をある程度阻害し、及び/又は障害に関連する症状のうちの1つ又は複数をある程度軽減し得る。抗体又は抗体断片が既存のがん細胞の増殖を防止し、且つ/又はそれらを死滅させることができる程度まで、抗体又は抗体断片は、細胞増殖抑制性及び/又は細胞傷害性であり得る。がん治療に関して、インビボでの有効度は、例えば生存期間、疾患進行までの期間(TTP)、無疾患生存期間(DFS)、無進行生存期間(PFS)、応答率(RR)、応答期間、及び/又は生活の質を評価することにより測定され得る。
本明細書で使用される場合、「治療(treatment)」(及び「治療する(treat)」又は「治療すること(treating)」など、その文法的変形)は、治療されている個体の自然経過を変えようと試みる臨床的介入を指し、予防のために行うことも、臨床病理の過程において行うこともできる。治療の所望の効果としては、疾患の発症又は再発を予防すること、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的結果の減弱、転移を予防すること、疾患進行速度を低下させること、病状の寛解又は緩和、及び回復又は予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗体は、疾患の発症を遅延させるために、又は疾患の進行を遅らせるために使用される。例えば、喘息治療を受けた後、患者が以下:再発性の喘鳴、咳、呼吸困難、胸の圧迫感、夜間に発生又は悪化する症状、冷たい空気、運動、又はアレルゲンへの曝露によって引き起こされる症状のうちの1つ又は複数の観察可能且つ/又は測定可能な減少を示すか、又はそれらがない場合、患者は喘息の「治療」に成功している可能性がある。
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、連結している別の核酸を輸送することができる核酸分子を指すように意図される。ベクターの1つの種類は「プラスミド」であり、これは環状二本鎖DNAループを指し、これに追加のDNAセグメントがライゲーションされ得る。ベクターの別の種類は、ファージベクターである。ベクターの別の種類は、ウイルスベクターであり、追加のDNAセグメントがウイルスゲノムにライゲーションされ得る。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞中で自己複製することができる(例えば、細菌性複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム性哺乳動物ベクター)。他のベクター(例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター)は、宿主細胞への導入時に、宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それによって、宿主ゲノムとともに複製される。さらに、ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結された遺伝子の発現を導くことができる。そのようなベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」(又は単に「組換えベクター」又は「発現ベクター」)と呼ばれる。一般に、組換えDNA技法において利用される発現ベクターは、プラスミドの形態である場合が多い。本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は交換可能に使用され得る。
本明細書で使用される「濁度」という用語は、懸濁した不溶性粒子による液体の曇り又は濁りを指す。濁度は、例えば分光光度計を使用して、液体試料の光学密度(OD)を測定することによって評価することができる。
本明細書で使用される「粘度」という用語は、所定の速度での変形に対する流体の抵抗の尺度を指す。動的粘度のSI単位はパスカル秒(Pa・s)であるが、一般的に1ミリパスカル・秒(mPa・s)に相当するセンチポアズ(cP)としても表される。
II.組成物及び方法
一態様では、本発明は、少なくとも部分的に、IL-33に結合する改良された抗体に基づく。本明細書で提供される抗体は、既存の抗IL-33抗体と比較して、高い安定性(化学的ストレス及び光ストレスの条件下を含む)及び酸化の減少を含む、予想外に有利な特性を有する。例えば、本明細書に開示される抗体は、酸化による安定性の低下をもたらす可能性のあるCDR-H3中のトリプトファン残基を欠いている場合がある。さらに、本明細書で提供される抗体はまた、例えば、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して、及び細胞ベースのブロッキングアッセイ(たとえば、HEK-BLUETM細胞を使用)でそれぞれ評価されるように、高い親和性及び阻害活性でヒト及びカニクイザル(cyno)IL-33に結合する。さらに、本明細書で提供される抗体は、高タンパク質濃度において低粘度を有し、高い溶解性を有する。本明細書に開示される抗体は、例えば、IL-33媒介性障害の治療に有用である。上記の予想外に有利な特性(酸化の低減による安定性の向上、高い溶解性、及び低粘度で高濃度に製剤化される能力を含む)は、例えば、眼障害(例えば、AMD(例えば、GA))の治療のための眼投与の状況において特に有利である。例えば、いかなる理論にも拘束されることを望まないが、GAの文脈において、眼におけるIL-33シグナル伝達の標的化阻害は、例えば、炎症性単核食細胞の流入を制限することによって、GA病変に隣接する領域の光受容体及びRPEを保護し得る。
一態様では、本発明は、少なくとも部分的に、IL-33に結合する改良された抗体に基づく。本明細書で提供される抗体は、既存の抗IL-33抗体と比較して、高い安定性(化学的ストレス及び光ストレスの条件下を含む)及び酸化の減少を含む、予想外に有利な特性を有する。例えば、本明細書に開示される抗体は、酸化による安定性の低下をもたらす可能性のあるCDR-H3中のトリプトファン残基を欠いている場合がある。さらに、本明細書で提供される抗体はまた、例えば、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して、及び細胞ベースのブロッキングアッセイ(たとえば、HEK-BLUETM細胞を使用)でそれぞれ評価されるように、高い親和性及び阻害活性でヒト及びカニクイザル(cyno)IL-33に結合する。さらに、本明細書で提供される抗体は、高タンパク質濃度において低粘度を有し、高い溶解性を有する。本明細書に開示される抗体は、例えば、IL-33媒介性障害の治療に有用である。上記の予想外に有利な特性(酸化の低減による安定性の向上、高い溶解性、及び低粘度で高濃度に製剤化される能力を含む)は、例えば、眼障害(例えば、AMD(例えば、GA))の治療のための眼投与の状況において特に有利である。例えば、いかなる理論にも拘束されることを望まないが、GAの文脈において、眼におけるIL-33シグナル伝達の標的化阻害は、例えば、炎症性単核食細胞の流入を制限することによって、GA病変に隣接する領域の光受容体及びRPEを保護し得る。
A.例示的な抗IL-33抗体
一例では、本明細書で提供されるのは、(a)NYWMT(配列番号1)のアミノ酸配列を含むCDR-H1;(b)SITYTGGGTYYPDSVKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むCDR-H2;(c)ANYYYNTYGGFPY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むCDR-H3;(d)LASEGFSNDLAのアミノ酸配列(配列番号4)を含むCDR-L1;(e)AASRLQD(配列番号5)のアミノ酸配列を含むCDR-L2;及び(f)QQGSKYPLT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むCDR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、若しくは6つのCDR、又は上記のCDRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号1~6のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ又は複数のそのバリアントを含む抗IL-33抗体である。例えば、いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、(a)NYWMT(配列番号1)のアミノ酸配列を含むCDR-H1;(b)SITYTGGGTYYPDSVKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むCDR-H2;(c)ANYYYNTYGGFPY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むCDR-H3;(d)LASEGFSNDLAのアミノ酸配列(配列番号4)を含むCDR-L1;(e)AASRLQD(配列番号5)のアミノ酸配列を含むCDR-L2;及び(f)QQGSKYPLT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むCDR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つのCDRを含む。
一例では、本明細書で提供されるのは、(a)NYWMT(配列番号1)のアミノ酸配列を含むCDR-H1;(b)SITYTGGGTYYPDSVKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むCDR-H2;(c)ANYYYNTYGGFPY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むCDR-H3;(d)LASEGFSNDLAのアミノ酸配列(配列番号4)を含むCDR-L1;(e)AASRLQD(配列番号5)のアミノ酸配列を含むCDR-L2;及び(f)QQGSKYPLT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むCDR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、若しくは6つのCDR、又は上記のCDRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号1~6のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ又は複数のそのバリアントを含む抗IL-33抗体である。例えば、いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、(a)NYWMT(配列番号1)のアミノ酸配列を含むCDR-H1;(b)SITYTGGGTYYPDSVKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むCDR-H2;(c)ANYYYNTYGGFPY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むCDR-H3;(d)LASEGFSNDLAのアミノ酸配列(配列番号4)を含むCDR-L1;(e)AASRLQD(配列番号5)のアミノ酸配列を含むCDR-L2;及び(f)QQGSKYPLT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むCDR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又は6つのCDRを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列又は配列番号7のアミノ酸配列の配列を含むVHドメイン;(b)配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列又は配列番号8のアミノ酸配列の配列を含むVLドメイン;又は(c)(a)に記載のVHドメイン及び(b)に記載のVLドメインを含む抗IL-33抗体である。
本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれかは、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVX1SGX2X3X4X5X6PGX7SX8X9X10SCX11ASGFTFN(配列番号9)のアミノ酸配列を含むFR-H1(ここで、X1はE又はQであり;X2はG又はAであり;X3はG又はEであり;X4はL又はVであり;X5はV又はKであり;X6はQ又はKであり;X7はG、A、又はTであり;X8はL又はVであり;X9はR又はKであり;X10はL又はVであり;X11はA、K、又はLである);WX1RQAPGX2GLEWX3X4(配列番号10)のアミノ酸配列を含むFR-H2(ここで、X1はI又はVであり;X2はK又はQであり;X3はV、M、又はIであり;X4はA又はGである);RX1TX2X3RDX4X5X6X7X8X9YX10X11X12X13SLRX14EDTAX15YYCTR(配列番号11)のアミノ酸配列を含むFR-H3(ここで、X1はF又はVであり;X2はI又はMであり;X3はS又はTであり;X4はD、N、又はTであり;X5はA又はSであり;X6はK又はTであり;X7はS又はNであり;X8はS又はTであり;X9はL又はVであり;X10はL又はMであり;X11はQ又はEであり;X12はM又はLであり;X13はN又はSであり;X14はA又はSであり;X15はV又はTである);及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号9~12のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。
例えば、いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WIRQAPGKGLEWVA(配列番号18)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号12及び17~19のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WIRQAPGKGLEWVA(配列番号18)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの実施態様では、VHドメインは、配列番号7のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号40)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号12、17、39、及び40のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号40)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの実施態様では、VHドメインは、配列番号41のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WIRQAPGKGLEWIA(配列番号42)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号12、17、19、及び42のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WIRQAPGKGLEWIA(配列番号42)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VHドメインは、配列番号43のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号12、17、19、及び39のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VHドメインは、配列番号44のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号45)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号12、17、39、及び45のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号45)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの実施態様では、VHドメインは、配列番号46のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号47)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号12、17、39、及び47のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号47)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの実施態様では、VHドメインは、配列番号48のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWIA(配列番号49)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号12、17、19、及び49のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWIA(配列番号49)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VHドメインは、配列番号50のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWIA(配列番号49)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号51)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号12、17、49、及び51のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGKGLEWIA(配列番号49)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号51)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VHドメインは、配列番号52のアミノ酸配列を含む。
本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれかは、以下の軽鎖フレームワーク領域:X1IX2X3TQSPX4X5LSX6SX7GX8X9X10X11X12X13C(配列番号13)のアミノ酸配列を含むFR-L1(ここで、X1はD又はEであり;X2はQ又はVであり;X3はM又はLであり;X4はS又はAであり;X5はS又はTであり;X6はA又はLであり;X7はV、P、又はLであり;X8はD又はEであり;X9はR又はTであり;X10はV又はAであり;X11はT又はSであり;X12はI又はLであり;X13はT、S、又はEである);WX1QQKX2GX3X4PX5X6LIY(配列番号14)のアミノ酸配列を含むFR-L2(ここで、X1はY又はFであり;X2はP又はSであり;X3はK又はQであり;X4はS又はAであり;X5はK、R、又はQであり;X6はL又はSである);GX1PX2RFSGSGSGTX3FX4LX5ISX6X7X8PEDX9AX10YX11C(配列番号15)のアミノ酸配列を含むFR-L3(ここで、X1はV又はIであり;X2はS又はAであり;X3はD又はRであり;X4はT又はSであり;X5はT又はKであり;X6はS又はGであり;X7はL又はMであり;X8はQ又はEであり;X9はF、V、又はEであり;X10はT、V、又はDであり;X11はF又はYである);及びFGX1GTKX2EIK(配列番号16)のアミノ酸配列を含むFR-L4(ここで、X1はG又はSであり、X2はV又はLである)のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号13~16のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、X1IX2X3TQSPX4X5LSX6SX7GX8X9X10X11X12X13C(配列番号13)のアミノ酸配列を含むFR-L1(ここで、X1はD又はEであり;X2はQ又はVであり;X3はM又はLであり;X4はS又はAであり;X5はS又はTであり;X6はA又はLであり;X7はV、P、又はLであり;X8はD又はEであり;X9はR又はTであり;X10はV又はAであり;X11はT又はSであり;X12はI又はLであり;X13はT、S、又はEである);WX1QQKX2GX3X4PX5X6LIY(配列番号14)のアミノ酸配列を含むFR-L2(ここで、X1はY又はFであり;X2はP又はSであり;X3はK又はQであり;X4はS又はAであり;X5はK、R、又はQであり;X6はL又はSである);GX1PX2RFSGSGSGTX3FX4LX5ISX6X7X8PEDX9AX10YX11C(配列番号15)のアミノ酸配列を含むFR-L3(ここで、X1はV又はIであり;X2はS又はAであり;X3はD又はRであり;X4はT又はSであり;X5はT又はKであり;X6はS又はGであり;X7はL又はMであり;X8はQ又はEであり;X9はF、V、又はEであり;X10はT、V、又はDであり;X11はF又はYである);及びFGX1GTKX2EIK(配列番号16)のアミノ酸配列を含むFR-L4(ここで、X1はG又はSであり、X2はV又はLである)のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。
例えば、いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKPGKSPKLLIY(配列番号22)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号21~24のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKPGKSPKLLIY(配列番号22)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VLドメインは、配列番号8のアミノ酸配列を含む。
例えば、抗IL-33抗体は、(a)NYWMT(配列番号1)のアミノ酸配列を含むCDR-H1;(b)SITYTGGGTYYPDSVKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むCDR-H2;(c)ANYYYNTYGGFPY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むCDR-H3;(d)LASEGFSNDLAのアミノ酸配列(配列番号4)を含むCDR-L1;(e)AASRLQD(配列番号5)のアミノ酸配列を含むCDR-L2;及び(f)QQGSKYPLT(配列番号6)のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、(a)配列番号7に対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列又は配列番号7の配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン;(b)配列番号8に対して少なくとも90%の配列(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列又は配列番号8の配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン;又は(c)(a)に記載のVHドメイン及び(b)に記載のVLドメインを含む。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WIRQAPGKGLEWVA(配列番号18)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4を含む。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKPGKSPKLLIY(配列番号22)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4を含む。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む。いくつかの事例では、例示的な抗IL-33抗体は1E1v8である。
例えば、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号25のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)及び(b)配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC)を含む。
別の例では、いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WFQQKPGKAPKSLIY(配列番号53)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号54)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号21、24、53、及び54のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WFQQKPGKAPKSLIY(配列番号53)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号54)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VLドメインは、配列番号55のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKPGKAPKSLIY(配列番号56)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号21、23、24、及び56のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKPGKAPKSLIY(配列番号56)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VLドメインは、配列番号57のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WFQQKPGKAPKSLIY(配列番号53)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号21、23、24、及び53のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WFQQKPGKAPKSLIY(配列番号53)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VLドメインは、配列番号58のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKPGKAPKSLIY(配列番号56)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号54)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号21、24、54、及び56のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKPGKAPKSLIY(配列番号56)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号54)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VLドメインは、配列番号59のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKPGKSPKLLIY(配列番号22)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC(配列番号60)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号21、22、24、及び60のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKPGKSPKLLIY(配列番号22)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC(配列番号60)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VLドメインは、配列番号61のアミノ酸配列を含む。
例えば、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号41のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号41のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号61のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号35のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列又は配列番号35のアミノ酸配列の配列を含むVHドメイン;(b)配列番号36のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列又は配列番号36のアミノ酸配列の配列を含むVLドメイン;又は(c)(a)に記載のVHドメイン及び(b)に記載のVLドメインを含む抗IL-33抗体である。
別の例では、いくつかの事例において、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN(配列番号27)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WIRQAPGKGLEWIA(配列番号28)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR(配列番号29)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号12、27、28、及び29のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN(配列番号27)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WIRQAPGKGLEWIA(配列番号28)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR(配列番号29)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VHドメインは、配列番号35のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPASLSASLGETVSIEC(配列番号31)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKSGKSPQLLIY(配列番号32)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTRFSLKISGMQPEDEADYFC(配列番号33)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGSGTKLEIK(配列番号34)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号31~34のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:DIQMTQSPASLSASLGETVSIEC(配列番号31)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKSGKSPQLLIY(配列番号32)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GVPSRFSGSGSGTRFSLKISGMQPEDEADYFC(配列番号33)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGSGTKLEIK(配列番号34)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VLドメインは、配列番号36のアミノ酸配列を含む。
例えば、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号35のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号36のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
例えば、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体であり、ここで、抗体は、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)及び(b)配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC)を含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、(a)配列番号65のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列又は配列番号65のアミノ酸配列の配列を含むVHドメイン;(b)配列番号69のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性(例えば、少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列又は配列番号69のアミノ酸配列の配列を含むVLドメイン;又は(c)(a)に記載のVHドメイン及び(b)に記載のVLドメインを含む抗IL-33抗体である。
別の例では、いくつかの事例において、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN(配列番号62)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGQGLEWMG(配列番号63)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR(配列番号64)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号12及び62~64のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の重鎖フレームワーク領域:EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN(配列番号62)のアミノ酸配列を含むFR-H1;WVRQAPGQGLEWMG(配列番号63)のアミノ酸配列を含むFR-H2;RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR(配列番号64)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及びWGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VHドメインは、配列番号65のアミノ酸配列を含む。
別の例では、いくつかの事例において、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC(配列番号66)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKPGQAPRLLIY(配列番号67)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(配列番号68)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは4つ、又は上記FRの1つ若しくは複数の組み合わせ、及び/又は配列番号24及び66~68のいずれか1つに対して少なくとも約80%の配列同一性(例えば、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の同一性)を有する1つ若しくは複数のそのバリアントを含み得る。いくつかの事例では、抗IL-33抗体は、以下の軽鎖フレームワーク領域:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC(配列番号66)のアミノ酸配列を含むFR-L1;WYQQKPGQAPRLLIY(配列番号67)のアミノ酸配列を含むFR-L2;GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(配列番号68)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及びFGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを含み得る。いくつかの事例では、VLドメインは、配列番号69のアミノ酸配列を含む。
例えば、本明細書で提供されるのは、IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、(a)配列番号65のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号69のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む。
本明細書で提供される抗体のいずれかは、ヒト又はカニクイザル(cyno)IL-33に特異的に結合し得る。いくつかの事例では、抗体は、ヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する。ある特定の事例では、本明細書で提供される抗IL-33抗体は、100nM以下(例えば、100nM以下、10nM以下、1nM以下、100pM以下、10pM以下、1pM以下、又は0.1pM以下)のKDで、ヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する。
いくつかの事例では、抗体は、1nM以下(例えば、1nm以下、100pM以下、10pM以下、1pM以下、又は0.1pM以下)のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、100fM~1nMの間のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、100fM~1nMの間のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。別の例において、いくつかの事例では、抗体は、750fM~300pMの間のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。別の例において、いくつかの事例では、抗体は、1pM~200pMの間のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、118pMのKDでヒトIL-33に特異的に結合する。他の事例では、抗体は、15pMのKDでヒトIL-33に特異的に結合する。
いくつかの事例では、抗体は、1nM以下(例えば、1nm以下、100pM以下、10pM以下、1pM以下、又は0.1pM以下)のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、100fM~1nMの間のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。別の例において、いくつかの事例では、抗体は、1pM~500pMの間のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。別の例において、いくつかの事例では、抗体は、20pM~50pMの間のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、35pMのKDでcyno IL-33に特異的に結合する。
特定の事例では、抗体は、1nM以下(例えば、1nm以下、100pM以下、10pM以下、1pM以下、又は0.1pM以下)のKDでヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、1pM~500pMの間のKDでヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、10pM~40pMの間のKDでヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する。
例えば、いくつかの事例では、抗体は、約1pM~約1nMの間(例えば、約1pM~約900pMの間、約1pM~約800pMの間、約1pM~約700pMの間、約1pM~約600pMの間、約1pM~約500pMの間、約1pM~約400pMの間、約1pM~約300pMの間、約1pM~約200pMの間、約1pM~約190pMの間、約1pM~約180pMの間、約1pM~約170pMの間、約1pM~約160pMの間、約1pM~約150pMの間、約1pM~約140pMの間、約1pM~約130pMの間、約1pM~約120pMの間、約1pM~約110pMの間、約1pM~約100pMの間、約1pM~約90pMの間、約1pM~約80pMの間、約1pM~約70pMの間、約1pM~約60pMの間、約1pM~約50pMの間、約1pM~約40pMの間、約1pM~約30pMの間、約1pM~約20pM、又は約1pM~約10pMの間)のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、約1pM~約250nMの間(例えば、約1pM~約250pMの間、約1pM~約225pMの間、約1pM~約200pMの間、約1pM~約190pMの間、約1pM~約180pMの間、約1pM~約170pMの間、約1pM~約160pMの間、約1pM~約150pMの間、約1pM~約140pMの間、約1pM~約130pMの間、約1pM~約120pMの間、約1pM~約110pMの間、約1pM~約100pMの間、約1pM~約90pMの間、約1pM~約80pMの間、約1pM~約70pMの間、約1pM~約60pMの間、約1pM~約50pMの間、約1pM~約40pMの間、約1pM~約30pMの間、約1pM~約20pM、又は約1pM~約10pMの間)のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、約50pM~約180pMの間(例えば、約50pM~約180pMの間(例えば、約50pM、約60pM、約70pM、約80pM、約90pM、約100pM、約110pM、約120pM、約130pM、約140pM、約150pM、約160pM、又は約180pM)のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、118pMのKDでヒトIL-33に特異的に結合する。他の事例では、抗体は、15pMのKDでヒトIL-33に特異的に結合する。前述のKD値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る(例えば、実施例4、6、及び7を含む実施例を参照)。
いくつかの事例では、抗体は、25℃で約400pM以下のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、25℃で、約390pM以下、約380pM以下、約375pM以下、約350pM以下、約325pM以下、約300pM以下、約275pM以下、約250pM以下、約250pM以下、約225pM以下、約200pM以下、約175pM以下、約150pM以下、約130pM以下、約125pM以下、約100pM以下、約75pM以下、約50pM以下、約25pM以下、約20pM以下、約15pM以下、約10pM以下、又は約5pM以下のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、25℃で、約1pM~約150pM(例えば、約1pM、約5pM、約10pM、約15pM、約20pM、約30pM、約40pM、約50pM、約60pM、約70pM、約80pM、約90pM、約100pM、約110pM、約120pM、約130pM、約140pM、又は約150pM)のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、25℃で約15pMのKDでヒトIL-33に特異的に結合する。抗体は、Fab断片であり得る。いくつかの事例では、前述のKD値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る(例えば、実施例4、6、及び7を含む実施例を参照)。
いくつかの事例では、抗体は、37℃で約400pM以下のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、37℃で、約390pM以下、約380pM以下、約375pM以下、約350pM以下、約325pM以下、約300pM以下、約275pM以下、約250pM以下、約250pM以下、約225pM以下、約200pM以下、約175pM以下、約150pM以下、約130pM以下、約125pM以下、約100pM以下、約75pM以下、約50pM以下、約25pM以下、約20pM以下、約15pM以下、約10pM以下、又は約5pM以下のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、37℃で、約1pM~約150pM(例えば、約1pM、約5pM、約10pM、約15pM、約20pM、約30pM、約40pM、約50pM、約60pM、約70pM、約80pM、約90pM、約100pM、約110pM、約120pM、約130pM、約140pM、又は約150pM)のKDでヒトIL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、37℃で約15pMのKDでヒトIL-33に特異的に結合する。抗体は、Fab断片であり得る。いくつかの事例では、前述のKD値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る(例えば、実施例4、6、及び7を含む実施例を参照)。
いくつかの事例では、抗体は、約1pM~約1nMの間(例えば、約1pM~約900pMの間、約1pM~約800pMの間、約1pM~約700pMの間、約1pM~約600pMの間、約1pM~約500pMの間、約1pM~約400pMの間、約1pM~約300pMの間、約1pM~約200pMの間、約1pM~約190pMの間、約1pM~約180pMの間、約1pM~約170pMの間、約1pM~約160pMの間、約1pM~約150pMの間、約1pM~約140pMの間、約1pM~約130pMの間、約1pM~約120pMの間、約1pM~約110pMの間、約1pM~約100pMの間、約1pM~約90pMの間、約1pM~約80pMの間、約1pM~約70pMの間、約1pM~約60pMの間、約1pM~約50pMの間、約1pM~約40pMの間、約1pM~約30pMの間、約1pM~約20pM、又は約1pM~約10pMの間)のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、約100pM~約750pM(例えば、約100pM~約750pM、約200pM~約750pM、約225pM~約750pM、約250pM~約750pM、約265pM~約750pM、約275pM~約750pM、約300pM~約750pM、約325pM~約750pM、約350pM~約750pM、約375pM~約750pM、約400pM~約750pM、約425pM~約750pM、約450pM~約750pM、約475pM~約750pM、約500pM~約750pM、約525pM~約750pM、約550pM~約750pM、約575pM~約750pM、約600pM~約750pM、約650pM~約750pM、又は約250pM~約650pM)のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、前述のKD値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る(例えば、実施例4、6、及び7を含む実施例を参照)。
いくつかの事例では、抗体は、25℃で約400pM以下のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、25℃で、約390pM以下、約380pM以下、約375pM以下、約350pM以下、約325pM以下、約300pM以下、約275pM以下、約250pM以下、約250pM以下、約225pM以下、約200pM以下、約175pM以下、約150pM以下、約130pM以下、約125pM以下、約100pM以下、約75pM以下、約50pM以下、約25pM以下、約20pM以下、約15pM以下、約10pM以下、又は約5pM以下のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、25℃で、約1pM~約150pM(例えば、約1pM、約5pM、約10pM、約15pM、約20pM、約30pM、約40pM、約50pM、約60pM、約70pM、約80pM、約90pM、約100pM、約110pM、約120pM、約130pM、約140pM、又は約150pM)のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、25℃で約22pMのKDでcyno IL-33に特異的に結合する。抗体は、Fab断片であり得る。いくつかの事例では、前述のKD値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る(例えば、実施例4、6、及び7を含む実施例を参照)。
いくつかの事例では、抗体は、37℃で約400pM以下のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗体は、37℃で、約390pM以下、約380pM以下、約375pM以下、約350pM以下、約325pM以下、約300pM以下、約275pM以下、約250pM以下、約250pM以下、約225pM以下、約200pM以下、約175pM以下、約150pM以下、約130pM以下、約125pM以下、約100pM以下、約75pM以下、約50pM以下、約25pM以下、約20pM以下、約15pM以下、約10pM以下、又は約5pM以下のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、37℃で、約1pM~約150pM(例えば、約1pM、約5pM、約10pM、約15pM、約20pM、約30pM、約40pM、約50pM、約60pM、約70pM、約80pM、約90pM、約100pM、約110pM、約120pM、約130pM、約140pM、又は約150pM)のKDでcyno IL-33に特異的に結合する。いくつかの事例では、抗体は、37℃で約34pMのKDでcyno IL-33に特異的に結合する。抗体は、Fab断片であり得る。いくつかの事例では、前述のKD値のいずれかは、例えば、本明細書に記載されるように、表面プラズモン共鳴によって決定され得る(例えば、実施例4、6、及び7を含む実施例を参照)。
いくつかの事例では、本明細書で提供される抗IL-33抗体は、IL-33のIL-33受容体への結合を阻害することができる。いくつかの事例では、阻害は、細胞ベースのブロッキングアッセイを使用して測定される。いくつかの事例では、抗体は、ヒトIL-33のIL-33受容体への結合を、約750fM~約250pMの間(例えば、約750fM~約250pMの間、約1pM~約250pMの間、約1pM~約100pMの間、約1pM~約50pMの間、約1pM~約10pMの間、又は約1pM~約5pMの間)の50%阻害濃度(IC50)で阻害する。いくつかの事例では、抗体は、ヒトIL-33のIL-33受容体への結合を約50pM以下(例えば、約50pM以下、約40pM以下、約30pM以下、約20pM以下、約15pM以下、約10pM以下、約9pM以下、約8pM以下、約7pM以下、約6pM以下、約5pM以下、約4pM以下、約3pM以下、約2.5pM以下、約2pM以下、約1pM以下、約900fM以下、約800fM以下、又は約750fM以下)のIC50で阻害する。いくつかの事例では、抗体は、ヒトIL-33のIL-33受容体への結合を約1pM~約50pMの間のIC50で阻害する。いくつかの事例では、抗体は、ヒトIL-33のIL-33受容体への結合を約31pMのIC50で阻害する。いくつかの事例では、阻害は、例えば、本明細書に記載されるように、HEK-BLUETM細胞を使用する細胞ベースのブロッキングアッセイを使用して測定される(例えば、実施例3及び6を含む実施例を参照)。
いくつかの事例では、抗体は、cyno IL-33のIL-33受容体への結合を、約1nM~約10nMの間(例えば、約1nM~約10nMの間、約1nM~約9nMの間、約1nM~約8nMの間、約1nM~約7nMの間、約1nM~約6nM,の間、約1nM~約5nMの間、約1nM~約4nMの間、又は約1nM~約3nMの間)のIC50で阻害する。いくつかの事例では、阻害は、例えば、本明細書に記載されるように、HEK-BLUETM細胞を使用する細胞ベースのブロッキングアッセイを使用して測定される(例えば、実施例3及び6を含む実施例を参照)。
本明細書で提供される抗体のいずれかは、例えば、約100mg/mL、約110mg/mL、約120mg/mL、約130mg/mL、約140mg/mL、約150mg/mL、約160mg/mL、約170mg/mL、約180mg/mL、約190mg/mL、約200mg/mL、約210mg/mL、約220mg/mL、約230mg/mL、約240mg/mL、約250mg/mL、約260mg/mL、約270mg/mL、約280mg/mL、約290mg/mL、約300mg/mL、約310mg/mL、約320mg/mL、約330mg/mL、約340mg/mL、約350mg/mL、約360mg/mL、約370mg/mL、約380mg/mL、約390mg/mL、又は約400mg/mLの濃度で、約10センチポアズ(cP)未満の粘度を有し得る。
例えば、いくつかの事例では、抗体は、例えば、約100mg/mL、約110mg/mL、約120mg/mL、約130mg/mL、約140mg/mL、約150mg/mL、約160mg/mL、約170mg/mL、約180mg/mL、約190mg/mL、約200mg/mL、約210mg/mL、約220mg/mL、約230mg/mL、約240mg/mL、約250mg/mL、約260mg/mL、約270mg/mL、約280mg/mL、約290mg/mL、約300mg/mL、約310mg/mL、約320mg/mL、約330mg/mL、約340mg/mL、約350mg/mL、約360mg/mL、約370mg/mL、約380mg/mL、約390mg/mL、又は約400mg/mLの濃度で、約10cP以下、約9.5cP以下、約9cP以下、約8.5cP以下、約8cP以下、約7.5cP以下、約7cP以下、約6.5cP以下、約6cP以下、約5.5cP以下、約5cP以下、約4.5cP以下、約4cP以下、約3.5cP以下、約3cP以下、約2.5cP以下、約2cP以下、約1.5cP以下、約1cP以下、又は約0.5cP以下の粘度を有する。いくつかの事例では、抗体は、例えば、約180mg/mLの濃度で、約10cP以下、約9.5cP以下、約9cP以下、約8.5cP以下、約8cP以下、約7.5cP以下、約7cP以下、約6.5cP以下、約6cP以下、約5.5cP以下、約5cP以下、約4.5cP以下、約4cP以下、約3.5cP以下、約3cP以下、約2.5cP以下、約2cP以下、約1.5cP以下、約1cP、又は約0.5cP以下の粘度を有する。
例えば、いくつかの事例では、本明細書で提供される抗体は、例えば、約100mg/mL以上(例えば、約100mg/mL、約110mg/mL、約120mg/mL、約130mg/mL、約140mg/mL、約150mg/mL、約160mg/mL、約170mg/mL、約180mg/mL、約190mg/mL、約200mg/mL、約210mg/mL、約220mg/mL、約230mg/mL、約240mg/mL、約250mg/mL、約260mg/mL、約270mg/mL、約280mg/mL、約290mg/mL、約300mg/mL、約310mg/mL、約320mg/mL、約330mg/mL、約340mg/mL、約350mg/mL、約360mg/mL、約370mg/mL、約380mg/mL、約390mg/mL、又は約400mg/mL)の濃度で、約5cP未満の粘度を有し得る。いくつかの事例では、抗体は、例えば、約100mg/mL、約110mg/mL、約120mg/mL、約130mg/mL、約140mg/mL、約150mg/mL、約160mg/mL、約170mg/mL、約180mg/mL、約190mg/mL、約200mg/mL、約210mg/mL、約220mg/mL、約230mg/mL、約240mg/mL、約250mg/mL、約260mg/mL、約270mg/mL、約280mg/mL、約290mg/mL、約300mg/mL、約310mg/mL、約320mg/mL、約330mg/mL、約340mg/mL、約350mg/mL、約360mg/mL、約370mg/mL、約380mg/mL、約390mg/mL、又は約400mg/mLの濃度で、約0.5cP~約5cPの間、約0.5cP~約4.5cPの間、約0.5cP~約4cPの間、約0.5cP~約3.5cPの間、約0.5cP~約3cPの間、約0.5cP~約2.5cPの間、約0.5cP~約2cPの間、約0.5cP~約1.5cPの間、約0.5cP~約1cPの間、約1cP~約5cPの間、約1cP~約4.5cPの間、約1cP~約4cPの間、約1cP~約3.5cPの間、約1cP~約3cPの間、約1cP~約2.5cPの間、約1cP~約2cPの間、約1cP~約1.5cPの間、約1.5cP~約5cPの間、約1.5cP~約4.5cPの間、約1.5cP~約4cPの間、約1.5cP~約3.5cPの間、約1.5cP~約3cPの間、約1.5cP~約2.5cPの間、約1.5cP~約2cPの間、約2cP~約5cPの間、約2cP~約4.5cPの間、約2cP~約4cPの間、約2cP~約3.5cPの間、約2cP~約3cPの間、約2cP~約2.5cPの間、約2.5cP~約5cPの間、約2.5cP~約4.5cPの間、約2.5cP~約4cPの間、約2.5cP~約3.5cPの間、約2.5cP~約3cPの間、約3cP~約5cPの間、約3cP~約4.5cPの間、約3cP~約4cPの間、約3cP~約3.5cPの間、約3.5cP~約5cPの間、約3.5cP~約4.5cPの間、約3.5cP~約4cPの間、約4cP~約5cPの間、約4cP~約4.5cPの間、又は約4.5cP~約5cPの間の粘度を有する。
いくつかの事例では、抗体は、例えば、約180mg/mLの濃度で、約0.5cP~約5cPの間、約0.5cP~約4.5cPの間、約0.5cP~約4cPの間、約0.5cP~約3.5cPの間、約0.5cP~約3cPの間、約0.5cP~約2.5cPの間、約0.5cP~約2cPの間、約0.5cP~約1.5cPの間、約0.5cP~約1cPの間、約1cP~約5cPの間、約1cP~約4.5cPの間、約1cP~約4cPの間、約1cP~約3.5cPの間、約1cP~約3cPの間、約1cP~約2.5cPの間、約1cP~約2cPの間、約1cP~約1.5cPの間、約1.5cP~約5cPの間、約1.5cP~約4.5cPの間、約1.5cP~約4cPの間、約1.5cP~約3.5cPの間、約1.5cP~約3cPの間、約1.5cP~約2.5cPの間、約1.5cP~約2cPの間、約2cP~約5cPの間、約2cP~約4.5cPの間、約2cP~約4cPの間、約2cP~約3.5cPの間、約2cP~約3cPの間、約2cP~約2.5cPの間、約2.5cP~約5cPの間、約2.5cP~約4.5cPの間、約2.5cP~約4cPの間、約2.5cP~約3.5cPの間、約2.5cP~約3cPの間、約3cP~約5cPの間、約3cP~約4.5cPの間、約3cP~約4cPの間、約3cP~約3.5cPの間、約3.5cP~約5cPの間、約3.5cP~約4.5cPの間、約3.5cP~約4cPの間、約4cP~約5cPの間、約4cP~約4.5cPの間、又は約4.5cP~約5cPの間の粘度を有する。
特定の事例では、抗体は、約180mg/mLの濃度で約4.6cPの粘度を有し得る。
本明細書で提供される抗体のいずれかは、例えば、任意の適切な緩衝液(例えば、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4)中で、例えば、約100mg/mL以上(例えば、約100mg/mL以上、約110mg/mL以上、約120mg/mL以上、約130mg/mL以上、約140mg/mL以上、約140mg/mL以上、約150mg/mL以上、約160mg/mL以上、約170mg/mL以上、約180mg/mL以上、約190mg/mL以上、約200mg/mL以上、約210mg/mL以上、約220mg/mL以上、約230mg/mL以上、約240mg/mL以上、約250mg/mL以上、約260mg/mL以上、約270mg/mL以上、約280mg/mL以上、約290mg/mL以上、約300mg/mL以上、約310mg/mL以上、約320mg/mL以上、約330mg/mL以上、約340mg/mL以上、約350mg/mL以上、約360mg/mL以上、約370mg/mL以上、約380mg/mL以上、約390mg/mL以上、又は約400mg/mL以上)の濃度で、約1以下の濁度(OD)を有し得る。例えば、本明細書で提供される抗体のいずれかは、例えば、任意の適切な緩衝液(例えば、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4)中で、例えば、約100mg/mL以上(例えば、約100mg/mL以上、約110mg/mL以上、約120mg/mL以上、約130mg/mL以上、約140mg/mL以上、約140mg/mL以上、約150mg/mL以上、約160mg/mL以上、約170mg/mL以上、約180mg/mL以上、約190mg/mL以上、約200mg/mL以上、約210mg/mL以上、約220mg/mL以上、約230mg/mL以上、約240mg/mL以上、約250mg/mL以上、約260mg/mL以上、約270mg/mL以上、約280mg/mL以上、約290mg/mL以上、約300mg/mL以上、約310mg/mL以上、約320mg/mL以上、約330mg/mL以上、約340mg/mL以上、約350mg/mL以上、約360mg/mL以上、約370mg/mL以上、約380mg/mL以上、約390mg/mL以上、又は約400mg/mL以上)の濃度で、約0.5以下、約0.45以下、約0.4以下、約0.35以下、約0.3以下、約0.25以下、約0.2以下、約0.15以下、約0.1以下、又は約0.05以下の濁度(光学密度(OD))を有し得る。
いくつかの事例では、本明細書で提供される抗体のいずれかは、例えば、任意の適切な緩衝液(例えば、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4)中で、例えば、約100mg/mL以上(例えば、約100mg/mL以上、約110mg/mL以上、約120mg/mL以上、約130mg/mL以上、約140mg/mL以上、約140mg/mL以上、約150mg/mL以上、約160mg/mL以上、約170mg/mL以上、約180mg/mL以上、約190mg/mL以上、約200mg/mL以上、約210mg/mL以上、約220mg/mL以上、約230mg/mL以上、約240mg/mL以上、約250mg/mL以上、約260mg/mL以上、約270mg/mL以上、約280mg/mL以上、約290mg/mL以上、約300mg/mL以上、約310mg/mL以上、約320mg/mL以上、約330mg/mL以上、約340mg/mL以上、約350mg/mL以上、約360mg/mL以上、約370mg/mL以上、約380mg/mL以上、約390mg/mL以上、又は約400mg/mL以上)の濃度で、約0.05~約0.5の間、約0.1~約0.5の間、約0.15~約0.5の間、約0.2~約0.5の間、約0.25~約0.5の間、約0.3~約0.5の間、約0.35~約0.5の間、約0.4~約0.5の間、約0.45~約0.5の間、約0.05~約0.45の間、約0.1~約0.45の間、約0.15~約0.45の間、約0.2~約0.45の間、約0.25~約0.45の間、約0.3~約0.45の間、約0.35~約0.45の間、約0.4~約0.45の間、約0.05~約0.4の間、約0.1~約0.4の間、約0.15~約0.4の間、約0.2~約0.4の間、約0.25~約0.4の間、約0.3~約0.4の間、約0.35~約0.4の間、約0.05~約0.35の間、約0.1~約0.35の間、約0.15~約0.35の間、約0.2~約0.35の間、約0.25~約0.35の間、約0.3~約0.35の間、約0.05~約0.3の間、約0.1~約0.3の間、約0.15~約0.3の間、約0.2~約0.3の間、約0.25~約0.3の間、約0.05~約0.25の間、約0.1~約0.25の間、約0.15~約0.25の間、約0.2~約0.25の間、約0.05~約0.2の間、約0.1~約0.2の間、約0.15~約0.2の間、約0.05~約0.15の間、約0.1~約0.15の間、又は約0.05~約0.1の間の濁度(OD)を有し得る。
いくつかの事例では、本明細書で提供される抗体のいずれかは、例えば、任意の適切な緩衝液(例えば、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4)中で、例えば、約150mg/mL以上の濃度で、約0.05~約0.5の間、約0.1~約0.5の間、約0.15~約0.5の間、約0.2~約0.5の間、約0.25~約0.5の間、約0.3~約0.5の間、約0.35~約0.5の間、約0.4~約0.5の間、約0.45~約0.5の間、約0.05~約0.45の間、約0.1~約0.45の間、約0.15~約0.45の間、約0.2~約0.45の間、約0.25~約0.45の間、約0.3~約0.45の間、約0.35~約0.45の間、約0.4~約0.45の間、約0.05~約0.4の間、約0.1~約0.4の間、約0.15~約0.4の間、約0.2~約0.4の間、約0.25~約0.4の間、約0.3~約0.4の間、約0.35~約0.4の間、約0.05~約0.35の間、約0.1~約0.35の間、約0.15~約0.35の間、約0.2~約0.35の間、約0.25~約0.35の間、約0.3~約0.35の間、約0.05~約0.3の間、約0.1~約0.3の間、約0.15~約0.3の間、約0.2~約0.3の間、約0.25~約0.3の間、約0.05~約0.25の間、約0.1~約0.25の間、約0.15~約0.25の間、約0.2~約0.25の間、約0.05~約0.2の間、約0.1~約0.2の間、約0.15~約0.2の間、約0.05~約0.15の間、約0.1~約0.15の間、又は約0.05~約0.1の間の濁度(OD)を有し得る。
いくつかの事例では、本明細書で提供される抗体のいずれかは、約150mg/mL~約250mg/mLの濃度で、約0.25~約0.5の間の濁度(OD)を有し得る。
特定の事例では、抗体は、約200mg/mlの濃度で約0.38の濁度(OD)を有する。
いくつかの事例では、本明細書に記載の(例えば、上又は下に記載の)抗IL-33抗体のいずれかは、以下の特徴の1つ又は複数(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つ)を有し得る:(i)抗体は、約1pM~約200pMの間のKDでヒトIL-33に特異的に結合し;(ii)抗体は、約1pM~約200pMの間のKDでcyno IL-33に特異的に結合し;(iii)抗体は、例えば、HEK-BLUETM細胞を使用した細胞ベースのブロッキングアッセイにおいて、ヒトIL-33のIL-33受容体(例えば、ST2及び/又はIL-1RAcP)への結合を約1pM~約250pMの間のIC50で阻害し、(iv)抗体は、約180mg/mLの濃度で約3cP~約5cPの間の粘度を有し;且つ/又は(v)抗体は、約150mg/ml~約250mg/mlの濃度で、約0.25~約0.5の間の濁度(OD)を有する。いくつかの事例では、本明細書に記載の抗IL-33抗体のいずれかは、前述の特徴のうちの1つを有し得る。いくつかの事例では、本明細書に記載の抗IL-33抗体のいずれかは、前述の特徴のうちの2つを有し得る。いくつかの事例では、本明細書に記載の抗IL-33抗体のいずれかは、前述の特徴のうちの3つを有し得る。いくつかの事例では、本明細書に記載の抗IL-33抗体のいずれかは、前述の特徴のうちの4つを有し得る。いくつかの事例では、本明細書に記載の抗IL-33抗体のいずれかは、前述の特徴の5つ全てを有し得る。
本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれかは、キメラ、ヒト化、又はヒト抗体を含むモノクローナル抗体であり得る。
本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれかは、抗体断片、例えば、Fv、Fab、Fab’、scFv、ダイアボディ、又はF(ab’)2断片であり得る。特定の事例では、抗体断片はFab断片である。
他の事例では、本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれかは、完全長抗体、例えば、インタクトなIgG1抗体、インタクトなIgG4抗体、又は本明細書で定義される他の抗体クラス若しくはアイソタイプであり得る。いくつかの事例では、抗体はヒンジ領域に変異を含むIgG4抗体である。いくつかの事例では、変異は置換変異である。いくつかの事例では、置換変異は、アミノ酸残基S228(EU番号付け)にある。いくつかの事例では、置換変異はS228P変異である。
本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれかは、単一特異性抗体であり得る。他の事例では、本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれかは、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)であり得る。いくつかの事例では、二重特異性抗体は、第2の生体分子に結合する第2の結合ドメインを含み、ここで、第2の生体分子は、インターロイキン-13(IL-13)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-5(IL-5)、インターロイキン-17(IL-17)、D因子、HtrA1、VEGF、又はVEGF受容体である。
さらなる態様では、本明細書に開示される抗IL-33抗体のいずれかは、以下のセクション1~7に記載の特徴のいずれかを単独で又は組み合わせて組み込むことができる:
1:抗体親和性
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、≦1pM、又は≦0.1pM(例えば、10-6M以下、例えば、10-6M~10-9M以下、例えば10-9M~10-13M以下)の解離定数(KD)を有する。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、≦1pM、又は≦0.1pM(例えば、10-6M以下、例えば、10-6M~10-9M以下、例えば10-9M~10-13M以下)の解離定数(KD)を有する。
一実施態様では、KDは、放射性標識抗原結合アッセイ(RIA)によって測定される。一実施態様では、RIAは、目的の抗体のFabバージョンとその抗原を用いて実行される。例えば、抗原に対するFabの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系の存在下で、最小濃度の(125I)標識抗原によりFabを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Fab抗体でコーティングしたプレートで捕捉することにより測定する(例えばChen et al.J.Mol.Biol.293:865-881,1999を参照のこと)。アッセイのための条件を確立するために、MICROTITER(登録商標)マルチウェルプレート(Thermo Scientific)を、50mMの炭酸塩(pH9.6)中5μg/mLの捕捉用抗Fab抗体(Cappel Labs)で一晩コーティングし、続いて、室温(およそ23℃)で2~5時間、PBS中2%(w/v)のウシ血清アルブミンによってブロックする。非吸着性プレート(NUNCTM#269620)中で、100pM又は26pMの[125I]-抗原を、目的のFabの連続希釈物と混合する(例えば、Presta et al.,Cancer Res.57:45934599(1997)における抗VEGF抗体Fab-12の評価と一致する)。その後、目的のFabを一晩インキュベートする。しかし、平衡に達することを確実にするために、インキュベーションはより長い期間(例えば、約65時間)継続してもよい。その後、混合物を捕捉プレートに移し、室温で(例えば、1時間)インキュベートする。次いで、溶液を除去し、プレートを、PBS中の0.1%のポリソルベート20(TWEEN(登録商標)-20)で8回洗浄する。プレートが乾燥したときに、150μL/ウェルのシンチラント(MICROSCINT-20TM;Packard)を添加し、プレートを10分間TOPCOUNTTMガンマカウンター(Packard)でカウントする。最大結合の20%以下をもたらす各Fabの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
別の実施態様によれば、KDは、BIACORE(登録商標)表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、BIACORE(登録商標)-2000又はBIACORE(登録商標)-3000(BIAcore,Inc.)を使用するアッセイが、約10の応答単位(RU)で固定化抗原CM5チップを用いて25℃で実施される。一実施態様では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ(CM5、BIACORE社)を、当業者の指示に従って、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)で活性化する。抗原を10mM酢酸ナトリウム、pH4.8で希釈し、5μL/分の流量で注入する前に5μg/mL(約0.2μM)に希釈して、結合タンパク質のおよそ10応答単位(RU)を達成する。抗原の注入後、1Mのエタノールアミンを注入して、未反応基をブロックする。反応速度測定のために、Fab(0.78nM~500nM)の2倍段階希釈物が、25℃で、およそ25μL/分の流速で、0.05%のポリソルベート20(TWEEN(登録商標)-20)界面活性剤(PBST)を含むリン酸緩衝食塩水(PBS)に注入される。会合速度(kon)及び解離速度(koff)を、単純な1対1ラングミュア結合モデル(BIACORE(登録商標)Evaluation Softwareバージョン3.2版)を使用して、会合センサーグラム及び解離センサーグラムを同時に適合することによって、計算する。平衡解離定数(KD)は、koff/kon比として計算される。例えば、Chen et al.(J.Mol.Biol.293:865-881,1999)を参照のこと。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによる会合速度が106M-1s-1を超える場合、会合速度は、ストップフローを備えた分光光度計(Aviv Instruments)又は撹拌キュベットを有する8000シリーズSLM-AMINCO(商標)分光光度計(ThermoSpectronic)などの分光計で測定されるように、増加する抗原濃度の存在下、25℃で、PBS中20nMの抗抗原抗体(Fab形態)(pH7.2)の蛍光発光強度(励起=295nm、発光=340nm、16nmバンドパス)の増加又は減少を測定する蛍光消光技術を使用して決定することができる。
2:抗体断片
本明細書で提供される抗体のいずれかは、抗体断片(例えば、抗原結合(例えば、IL-33結合)抗体断片)であり得る。抗体断片としては、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、及び以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の事例では、抗体断片はFabである。特定の抗体断片の総説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134(2003)を参照のこと。scFv断片の総説については、例えばPluckthuenのThe Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994)を参照。また、国際公開第93/16185号、並びに米国特許第5571894号及び第5587458号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、且つインビボ半減期を増加させたFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5,869,046号を参照のこと。
本明細書で提供される抗体のいずれかは、抗体断片(例えば、抗原結合(例えば、IL-33結合)抗体断片)であり得る。抗体断片としては、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、及び以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の事例では、抗体断片はFabである。特定の抗体断片の総説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134(2003)を参照のこと。scFv断片の総説については、例えばPluckthuenのThe Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994)を参照。また、国際公開第93/16185号、並びに米国特許第5571894号及び第5587458号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、且つインビボ半減期を増加させたFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5,869,046号を参照のこと。
ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る2つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許出願公開第404,097号、国際公開第1993/01161号、Hudson et al.,Nat Med.9:129-134,2003;及びHollinger et al.,Proc Natl Acad Sci USA 90,6444-6448,1993を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディは、Hudson et al.Nat.Med.9:129-134,2003にも記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体断片である。特定の実施態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(例えば、米国特許第6,248,516号B1を参照のこと)。
抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、及び組換え宿主細胞(例えば、大腸菌又はファージ)による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
3:キメラ抗体及びヒト化抗体
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855,1984)に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。特定の実施態様では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減する一方で、親非ヒト抗体の特異性及び親和性は保持するようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、1つ又は複数の可変ドメインを含み、そのHVR(又はそれらの部分)は、非ヒト抗体に由来し、そのFR(又はそれらの部分)は、ヒト抗体配列に由来する。ヒト化抗体はまた、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、ヒト化抗体におけるいくつかのFR残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復又は向上させるために、非ヒト抗体(例えば、HVR残基の由来となった抗体)に由来する対応する残基で置換される。
ある特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855,1984)に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。特定の実施態様では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減する一方で、親非ヒト抗体の特異性及び親和性は保持するようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、1つ又は複数の可変ドメインを含み、そのHVR(又はそれらの部分)は、非ヒト抗体に由来し、そのFR(又はそれらの部分)は、ヒト抗体配列に由来する。ヒト化抗体はまた、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、ヒト化抗体におけるいくつかのFR残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復又は向上させるために、非ヒト抗体(例えば、HVR残基の由来となった抗体)に由来する対応する残基で置換される。
ヒト化抗体及びその作製方法については、例えば、Almagro et al.Front.Biosci.13:1619-1633,2008において総説され、さらに例えば、Riechmann et al.Nature 332:323-329,1988;Queen et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:10029-10033,1989;米国特許第5,821,337号、同第7,527,791号、同第6,982,321号、及び同第7,087,409号;Kashmiri et al.Methods 36:25-34,2005(特異性決定領域(SDR)グラフトを記載する);Padlan,Mol.Immunol.28:489-498,1991(リサーフェシングを記載する);Dall’Acqua et al.Methods 36:43-60,2005(「FRシャッフリング」を記載する);並びにOsbourn et al.Methods 36:61-68,2005及びKlimka et al.Br.J.Cancer,83:252-260,2000(FRシャッフリングの「ガイド付き選択」アプローチを記載する)に記載されている。
ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:「ベストフィット」法を用いて選択されたフレームワーク領域(例えば、Sims et al.J.Immunol.151:2296,1993を参照のこと);軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域(例えば、Carter et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285,1992;及びPresta et al.J.Immunol.,151:2623,1993)を参照のこと);ヒト成熟(体細胞変異)フレームワーク領域又はヒト生殖細胞フレームワーク領域(例えば、Almagro et al.Front.Biosci.13:1619-1633,2008を参照のこと);並びにFRライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域(例えば、Baca et al.J.Biol.Chem.272:10678-10684,1997及びRosok et al.J.Biol.Chem.271:22611-22618,1996を参照のこと)。
4:ヒト抗体
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技法を使用して作製され得る。ヒト抗体は一般的に、van Dijk et al.Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74,2001及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459,2008に記載されている。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技法を使用して作製され得る。ヒト抗体は一般的に、van Dijk et al.Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74,2001及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459,2008に記載されている。
ヒト抗体は、免疫原を、抗原チャレンジに応答して、インタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に投与することによって調製されてもよい。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるか、又は染色体外に存在するか、若しくは動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部分を含む。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125,2005を参照のこと。また、例えば、XENOMOUSETM技術を記載する米国特許第6,075,181号及び同第6,150,584号;HUMAB(登録商標)技術を記載する米国特許第5,770,429号;K-M MOUSE(登録商標)技術を記載する米国特許第7,041,870号;及び、VELOCIMOUSE(登録商標)技術を記載する米国特許出願公開第2007/0061900号も参照のこと。かかる動物によって生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによってさら修飾され得る。
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマベースの方法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫及びマウス-ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。(例えば、Kozbor J.Immunol.133:3001,1984;Brodeur et al.Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,pp.51-63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);及びBoerner et al.J.Immunol.147:86,199を参照のこと)。ヒトB細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Li et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562,2006に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第7,189,826号(ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトIgM抗体の産生を記載する)、及びNi,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268,2006(ヒト-ヒトハイブリドーマを記載する)が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術(トリオーマ技術)はまた、Vollmers et al.Histology and Histopathology 20(3):927-937,2005及びVollmers et al.Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 27(3):185-91,2005にも記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるFvクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。次いで、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択する技法は以下に記載されている。
5:ライブラリ由来の抗体
本発明の抗体は、1つ又は複数の所望の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)のHoogenboom等に総説されており、例えば、McCafferty et al.Nature 348:552-554,1990;Clackson et al.Nature 352:624-628,1991;Marks et al.J.Mol.Biol.222:581-597,1992;Marks et al.,Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu et al.J.Mol.Biol.338(2):299-310,2004;Lee et al.J.Mol.Biol.340(5):1073-1093,2004;Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472,2004;及びLee et al.J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132,2004にさらに記載されている。
本発明の抗体は、1つ又は複数の所望の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)のHoogenboom等に総説されており、例えば、McCafferty et al.Nature 348:552-554,1990;Clackson et al.Nature 352:624-628,1991;Marks et al.J.Mol.Biol.222:581-597,1992;Marks et al.,Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu et al.J.Mol.Biol.338(2):299-310,2004;Lee et al.J.Mol.Biol.340(5):1073-1093,2004;Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472,2004;及びLee et al.J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132,2004にさらに記載されている。
ある特定のファージディスプレイ法では、VH及びVL遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Winter et al.Ann.Rev.Immunol.,12:433-455,1994に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、一本鎖Fv(scFv)断片として、又はFab断片としてのいずれかで、抗体断片を提示する。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリーは、Griffiths et al.,EMBO J,12:725734(1993)によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、(例えば、ヒトから)クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリは、幹細胞から再配列されていないV遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むPCRプライマーを使用して、非常に可変的なHVR3領域をコードし、Hoogenboom et al.J.Mol.Biol.,227:381-388,1992に記載されているように、インビトロで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば:米国特許第5,750,373号、並びに米国特許出願公開第2005/0079574号、同第2005/0119455号、同第2005/0266000号、同第2007/0117126号、同第2007/0160598号、同第2007/0237764号、同第2007/0292936号、及び同第2009/0002360号が挙げられる。
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。
6:4.多重特異性抗体
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施態様では、二重特異性抗体は、IL-33の2つの異なるエピトープに結合し得る。特定の実施態様では、結合特異性の一方は、IL-33に対するものであり、他方は任意の他の抗原(例えば、第2の生体分子、例えば、IL-13、IL-4、IL-5、IL-17、D因子、HtrA1、VEGF、又はVEGF受容体)に対するものである。したがって、二重特異性抗体は、IL-33及びIL-13;IL-33及びIL-4;IL-33及びIL-5;IL-33及びIL-17;IL-33及びD因子;IL-33及びHtrA1;IL-33及びVEGF;又はIL-33及びVEGF受容体(例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、膜結合VEGF受容体(mbVEGFR)、又は可溶性VEGF受容体(sVEGFR))に対する結合特異性を有し得る。いくつかの事例では、二重特異性抗体は、IL-33及びD因子に対する結合特異性を有し得る。いくつかの事例では、二重特異性抗体は、IL-33及びHtrA1に対する結合特異性を有し得る。さらに他の事例では、二重特異性抗体は、IL-33及びVEGFに対する結合特異性を有し得る。他の事例では、二重特異性抗体は、IL-33及びVEGF受容体に対する結合特異性を有し得る。特に、二重特異性抗体は、IL-33及びIL-13に対する結合特異性を有し得る。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製され得る。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施態様では、二重特異性抗体は、IL-33の2つの異なるエピトープに結合し得る。特定の実施態様では、結合特異性の一方は、IL-33に対するものであり、他方は任意の他の抗原(例えば、第2の生体分子、例えば、IL-13、IL-4、IL-5、IL-17、D因子、HtrA1、VEGF、又はVEGF受容体)に対するものである。したがって、二重特異性抗体は、IL-33及びIL-13;IL-33及びIL-4;IL-33及びIL-5;IL-33及びIL-17;IL-33及びD因子;IL-33及びHtrA1;IL-33及びVEGF;又はIL-33及びVEGF受容体(例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、膜結合VEGF受容体(mbVEGFR)、又は可溶性VEGF受容体(sVEGFR))に対する結合特異性を有し得る。いくつかの事例では、二重特異性抗体は、IL-33及びD因子に対する結合特異性を有し得る。いくつかの事例では、二重特異性抗体は、IL-33及びHtrA1に対する結合特異性を有し得る。さらに他の事例では、二重特異性抗体は、IL-33及びVEGFに対する結合特異性を有し得る。他の事例では、二重特異性抗体は、IL-33及びVEGF受容体に対する結合特異性を有し得る。特に、二重特異性抗体は、IL-33及びIL-13に対する結合特異性を有し得る。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製され得る。
多重特異性抗体を作製する技術には、異なる特異性を有する2つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の組換え共発現(Milstein et al.Nature 305:537,1983;国際公開第93/08829号、及びTraunecker et al.EMBO J.10:3655,1991を参照されたい)、及び「ノブ・イン・ホール」操作(例えば、米国特許第5,731,168号を参照されたい)が含まれるが、これらに限定されない。多重特異性抗体はまた、抗体Fcヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果の操作(国際公開第2009/089004号(A1));2つ以上の抗体又は断片の架橋(例えば、米国特許第4,676,980号、及びBrennan et al.Science,229:81,1985を参照);二重特異性抗体を作製するためのロイシンジッパーの使用(例えば、Kostelny et al.J.Immunol.,148(5):1547-1553,1992を参照);二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術の使用(例えば、Hollinger et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448,1993を参照);及び一本鎖Fv(sFv)二量体の使用(例えば、Gruber et al.J.Immunol.152:5368,1994を参照);及び例えば、Tutt et al.J.Immunol.147:60,1991に記載される三重特異性抗体の調製によっても作製され得る。
「オクトパス抗体」を含む、3つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も本明細書に含まれる(例えば、米国特許出願公開第2006/0025576号(A1)を参照のこと)。
本明細書の抗体又は断片には、IL-33及び別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用(Dual Acting)Fab」又は「DAF」もまた含まれる(例えば、米国特許出願公開第2008/0069820号を参照のこと)。
ノブ・イントゥー・ホール
多重特異性抗体を産生する方法としてのノブ・イントゥー・ホールの使用は、例えば、米国特許第5,731,168号、国際公開第2009/089004号、米国特許出願公開第2009/0182127号、米国特許出願公開第2011/0287009号、Marvin and Zhu,Acta Pharmacol.Sin.(2005)26(6):649-658、及びKontermann(2005)Acta Pharmacol.Sin.,26:1-9に記載されている。簡潔な非限定的な議論が、以下に提供される。
多重特異性抗体を産生する方法としてのノブ・イントゥー・ホールの使用は、例えば、米国特許第5,731,168号、国際公開第2009/089004号、米国特許出願公開第2009/0182127号、米国特許出願公開第2011/0287009号、Marvin and Zhu,Acta Pharmacol.Sin.(2005)26(6):649-658、及びKontermann(2005)Acta Pharmacol.Sin.,26:1-9に記載されている。簡潔な非限定的な議論が、以下に提供される。
「隆起」は、第1のポリペプチドの接触面から突出し、したがって、隣接接触面(すなわち、第2のポリペプチドの接触面)の相補的空洞内に配置可能となることで、例えば、ヘテロ多量体を安定させ、それによりホモ多量体形成よりもヘテロ多量体形成が好都合になる、少なくとも1つのアミノ酸側鎖を指す。隆起は、元の接触面に存在し得るか、又は合成的に(例えば、接触面をコードする核酸を改変することによって)導入され得る。いくつかの実施態様では、第1のポリペプチドの接触面をコードする核酸は、突起をコードするように改変される。これを達成するために、第1のポリペプチドの接触面内の少なくとも1つの「元の」アミノ酸残基をコードする核酸が、元のアミノ酸残基よりも大きい側鎖体積を有する少なくとも1つの「移入」アミノ酸残基をコードする核酸で置き換えられる。1つを超える元の残基及び対応する移入残基が存在し得ることが理解されよう。様々なアミノ残基の側鎖体積は、例えば、米国特許出願公開第2011/0287009号の表1又は米国特許第7,642,228号の表1に示される。
いくつかの実施態様では、隆起の形成のための移入残基は、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、及びトリプトファン(W)から選択される天然に存在するアミノ酸残基である。いくつかの実施態様では、移入残基は、トリプトファン又はチロシンである。いくつかの実施態様では、隆起の形成のための元の残基は、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、スレオニン、又はバリンのような小さな側鎖体積を有する。例えば、米国特許第7,642,228号を参照のこと。
「空洞」とは、第2のポリペプチドの接触面からくぼんでおり、したがって第1のポリペプチドの隣接接触面上の対応する隆起を収容する少なくとも1つのアミノ酸側鎖を指す。空洞は、元の接触面に存在し得るか、又は合成的に(例えば、接触面をコードする核酸を改変することによって)導入され得る。いくつかの実施態様では、第2のポリペプチドの接触面をコードする核酸は、空洞をコードするように改変される。これを達成するために、第2のポリペプチドの接触面内の少なくとも1つの「元の」アミノ酸残基をコードする核酸が、元のアミノ酸残基よりも小さい側鎖体積を有する少なくとも1つの「移入」アミノ酸残基をコードするDNAで置き換えられる。1つを超える元の残基及び対応する移入残基が存在し得ることが理解されよう。いくつかの実施態様では、空洞の形成のための移入残基は、アラニン(A)、セリン(S)、スレオニン(T)、及びバリン(V)から選択される天然に存在するアミノ酸残基である。いくつかの実施態様では、移入残基は、セリン、アラニン、又はスレオニンである。いくつかの実施態様では、空洞の形成のための元の残基は、チロシン、アルギニン、フェニルアラニン、又はトリプトファンのような大きな側鎖体積を有する。
隆起は、空洞内に「配置可能」であり、これは、それぞれ、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドの接触面の隆起及び空洞の空間的位置、並びに隆起及び空洞の大きさが、接触面での第1のポリペプチドと第2のポリペプチドとの正常な会合を著しく乱すことなく隆起が空洞内に位置し得るようなものであることを意味する。Tyr、Phe、及びTrpなどの隆起は典型的には、接触面の軸から垂直には延びず、好ましい立体構造を有さず、隆起と対応する空洞との整列は、場合によっては、X線結晶学又は核磁気共鳴(NMR)によって得られるものなどの三次元構造に基づいて隆起/空洞の対をモデル化することに依存し得る。これは、当技術分野で広く受け入れられている技術を使用して達成され得る。
いくつかの実施態様では、IgG1定常領域におけるノブ変異はT366Wである。いくつかの実施態様では、IgG1定常領域におけるホール変異は、T366S、L368A、及びY407Vから選択される1つ又は複数の変異を含む。いくつかの実施態様では、IgG1定常領域におけるホール変異は、T366S、L368A、及びY407Vを含む。
いくつかの実施態様では、IgG4定常領域におけるノブ変異はT366Wである。いくつかの実施態様では、IgG4定常領域におけるホール変異は、T366S、L368A、及びY407Vから選択される1つ又は複数の変異を含む。いくつかの実施態様では、IgG4定常領域におけるホール変異は、T366S、L368A、及びY407Vを含む。
7:抗体バリアント
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又は該残基への挿入、及び/又は該残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特性、例えば抗原結合を有することを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを最終構築物に到達させることができる。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又は該残基への挿入、及び/又は該残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特性、例えば抗原結合を有することを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを最終構築物に到達させることができる。
a)置換、挿入、及び欠失バリアント
特定の実施態様では、1つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による突然変異誘発に関して目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表Aに「好ましい置換」の見出しの下に示されている。より実質的な変化は、表Aに「例示的な置換」の見出しの下に示され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的とする抗体に導入され、生成物が所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低減、又はADCC又はCDCの改善についてスクリーニングされ得る。
特定の実施態様では、1つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による突然変異誘発に関して目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表Aに「好ましい置換」の見出しの下に示されている。より実質的な変化は、表Aに「例示的な置換」の見出しの下に示され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的とする抗体に導入され、生成物が所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低減、又はADCC又はCDCの改善についてスクリーニングされ得る。
アミノ酸は共通の側鎖特性に従ってグループ化することができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
非保存的置換は、これらのクラスの1つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。
ある種類の置換バリアントは、親抗体(例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体)の1つ又は複数のHVR(例えば、CDR)残基を置換することを伴う。一般的には、結果として得られ、さらなる研究のために選択されたバリアント(複数可)は、親抗体と比較して、特定の生物学的特性の改変(例えば改善)(例えばアフィニティーの向上、免疫原性の低下)を有し、且つ/又は親抗体の特定の生物学的特性を実質的に保持するであろう。例示的な置換型バリアントは、例えば、本明細書に記載の技術などのファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して簡便に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔には、1つ又は複数のHVR残基が変異され、バリアント抗体がファージ上に提示され、特定の生物学的活性(例えば、結合親和性)についてスクリーニングされる。
抗体親和性を向上させるために、HVR(例えば、CDR)において改変(例えば、置換)を行ってもよい。そのような改変は、HVR「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で突然変異を受けるコドンによってコードされる残基(例えば、Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196,2008を参照されたい)、及び/又は抗原と接触する残基内で行われ得、結果として得られるバリアントVH又はVLが結合親和性について試験される。二次ライブラリから構築し選択し直すことによる親和性成熟は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施態様では、多様性が、様々な方法(例えば、エラー-プローンPCR、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発)のうちのいずれかによって、成熟させるために選択された可変遺伝子に導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのHVR残基(例えば、一度に4~6個の残基)をランダム化する、HVR指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するHVR残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特に、HVR-H3及びHVR-L3が多くの場合標的とされる。
特定の実施態様では、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、1つ又は複数のHVR(例えば、CDR)内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変(例えば、本明細書に提供される保存的置換)をHVR内で行うことができる。そのような改変は、例えば、HVR内の抗原接触残基の外側であり得る。上で提供されているバリアントVH及びVL配列の特定の実施態様では、各HVRは改変されていないか、又はわずか1つ、2つ若しくは3つのアミノ酸置換を含む。
突然変異誘発の標的となり得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Cunningham et al.Science 244:1081-1085,1989に記載されるように、「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群(例えば、帯電した残基、例えば、Arg、Asp、His、Lys及びGlu)が同定され、中性又は負に帯電したアミノ酸(例えば、Ala又はポリアラニン)によって置き換えられる。さらなる置換が、最初の置換に対して機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入され得る。代替的に又は追加的には、抗体と抗原の接点を特定するための抗原-抗体複合体の結晶構造。このような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的にしても排除してもよい。バリアントは、所望の特性を含むかどうかを判定するためにスクリーニングされ得る。
アミノ酸配列挿入には、長さが1残基から100個以上の残基を含むポリペプチドに及ぶアミノ末端融合及び/又はカルボキシル末端融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、N末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体のN末端又はC末端と酵素(例えば、ADEPTの場合)又は抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドとの融合が含まれる。
b)グリコシル化バリアント
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化されている程度を増加又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、1つ又は複数のグリコシル化部位が作り出されるか、又は除去されるようにアミノ酸配列を改変させることにより好都合に達成され得る。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化されている程度を増加又は減少させるように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、1つ又は複数のグリコシル化部位が作り出されるか、又は除去されるようにアミノ酸配列を改変させることにより好都合に達成され得る。
抗体がFc領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、N結合によってFc領域のCH2ドメインのAsn297に一般に付着される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Wright et al.TIBTECH 15:26-32,1997を参照のこと。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のGlcNAcに付着したフコースが含まれ得る。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗体におけるオリゴ糖の修飾は、特定の改善された特性を有する抗体バリアントを作製するためになされ得る。
一実施態様では、Fc領域に(直接的又は間接的に)付着したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体中のフコースの量は、1%~80%、1%~65%、5%~65%、又は20%~40%であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第2008/077546号に記載されるように、MALDI-TOF質量分析法によって測定する場合、Asn297に付着した全ての糖鎖構造(例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造)の合計と比較した、Asn297における糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって決定される。Asn297は、Fc領域内の約297位(Fc領域残基のEU番号付け)に位置するアスパラギン残基を指すが、Asn297はまた、抗体のわずかな配列変異に起因して、297位の約±3アミノ酸上流又は下流、すなわち、294~300位の間に位置してもよい。このようなフコシル化バリアントは、改善されたADCC機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第2003/0157108号、同第2004/0093621号を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠損」抗体バリアントに関連する出版物の例としては、米国特許出願公開第2003/0157108号;国際公開第2000/61739号;同第2001/29246号;米国特許出願公開第2003/0115614号;同第2002/0164328号;同第2004/0093621号;同第2004/0132140号;同第2004/0110704号;同第2004/0110282号;同第2004/0109865号;国際公開第2003/085119号;同第2003/084570号;同第2005/035586号;同第2005/035778号;同第2005/053742号;同第2002/031140号;Okazaki et al.J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614.2004(2004)が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例には、タンパク質フコシル化が欠損しているLec13 CHO細胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.249:533-545,1986;米国特許出願公開第2003/0157108号;及び国際公開第2004/056312号(A1)(特に実施例11))及びα-1,6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子FUT8などのノックアウトCHO細胞などのノックアウト細胞株(例えば、Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614,2004;Kanda et al.Biotechnol.Bioeng.94(4):680-688,2006;及び国際公開第2003/085107号を参照)が挙げられる。
さらに、例えば、抗体のFc領域に結合した二分岐オリゴ糖がGlcNAcによって二分された二分岐オリゴ糖を有する抗体バリアントが提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び/又は改善されたADCC機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第2003/011878号;米国特許第6,602,684号;及び米国特許出願公開第2005/0123546号に記載されている。Fc領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも1つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善されたCDC機能を有し得る。このような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第1997/30087号;同第1998/58964号;及び同第1999/22764号に記載されている。
c)Fc領域バリアント
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体のFc領域に1つ又は複数のアミノ酸修飾を導入し、それによりFc領域バリアントを生成することができる。Fc領域バリアントは、1つ又は複数のアミノ酸位置でアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含み得る。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体のFc領域に1つ又は複数のアミノ酸修飾を導入し、それによりFc領域バリアントを生成することができる。Fc領域バリアントは、1つ又は複数のアミノ酸位置でアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含み得る。
特定の実施態様では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクター機能(補体及びADCC等)が不要又は有害である用途に望ましい候補となる抗体バリアントを企図する。インビトロ及び/又はインビボ細胞傷害性アッセイを行って、CDC及び/又はADCC活性の低減/欠乏を確認してもよい。例えば、Fc受容体(FcR)結合アッセイを実行して、抗体がFcγR結合を欠いている(そのため、ADCC活性を欠いている可能性が高い)が、FcRn結合能力を保持することを確認することができる。ADCCを媒介するための主要な細胞であるNK細胞は、Fc(RIIIのみを発現するが、一方で単球は、Fc(RI、Fc(RII、及びFc(RIIIを発現する。造血細胞でのFcRの発現は、Ravetch et al.Annu.Rev.Immunol.9:457-492,1991の464頁の表3に要約されている。目的の分子のADCC活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第5,500,362号(例えば、Hellstrom et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83:7059-7063,1986及びHellstrom et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:1499-1502,1985を参照);米国特許第5,821,337号(Bruggemann et al.J.Exp.Med.166:1351-1361,1987を参照)に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられてもよい(例えば、フローサイトメトリーのためのACTITM非放射性細胞傷害性アッセイ(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA;及びCYTOTOX 96(登録商標)非放射性細胞傷害性アッセイ(Promega,Madison,WI)を参照)。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞(PBMC)及びナチュラルキラー(NK)細胞を含む。代替的又は追加的に、目的の分子のADCC活性は、たとえば、Clynes et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.95:652-656,1998に開示されているインビボにての動物モデルで評価することができる。また、抗体がC1qに結合することができず、CDC活性を欠いていることを確認するために、C1q結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第2006/029879号及び国際公開第2005/100402号における、C1q及びC3c結合ELISAを参照のこと。補体活性化を評価するために、CDCアッセイを実施することができる(例えば、Gazzano-Santoro et al.J.Immunol.Methods 202:163,1996;Cragg et al.Blood 101:1045-1052,2003;及びCragg et al.Blood 103:2738-2743,2004を参照のこと)。FcRn結合及びインビボでのクリアランス/半減期の決定はまた、当技術分野で知られている方法を使用して実施することができる(例えば、Petkova et al.Intl.Immunol.18(12):1759-1769,2006を参照のこと)。
エフェクター機能が低下した抗体としては、Fc領域の残基238、265、269、270、297、327及び329において1つ又は複数の置換を含むものが挙げられる(米国特許第6,737,056号)。そのようなFc変異体には、アミノ酸位置265、269、270、297及び327のうちの2つ以上に置換を有するFc変異体が挙げられ、残基265及び297がアラニンに置換されている、いわゆる「DANA」Fc変異体が含まれる(米国特許第7,332,581号)。
FcRへの結合が改善又は減少した特定の抗体バリアントが記載されている。(例えば、米国特許第6,737,056号;国際公開第2004/056312号,及びShields et al.J.Biol.Chem.9(2):6591-6604,2001を参照のこと)。
特定の実施態様では、抗体バリアントは、ADCCを改善する1つ又は複数のアミノ酸置換、例えばFc領域の298、333及び/又は334位(残基のEU番号付け)における置換を有するFc領域を含む。
いくつかの実施態様では、例えば、米国特許第6,194,551号、国際公開第99/51642号、及びIdusogie et al.J.Immunol.164:4178-4184 、2000に記載されるように、変化した(すなわち、改善されたか又は減少したかのいずれか)C1q結合及び/又は補体依存性細胞傷害(CDC)をもたらす改変が、Fc領域において行われる。
半減期が増加し、母体のIgGの胎児への移行に関与する新生児Fc受容体(FcRn)への結合が改善された抗体(Guyer et al.J.Immunol.117:587,1976及びKim et al.J.Immunol.24:249,1994)は、米国特許出願公開第2005/0014934号に記載されている。それらの抗体は、Fc領域とFcRnとの結合を改善する1つ又は複数の置換をその中に有するFc領域を含む。このようなFcバリアントとしては、Fc領域残基:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424又は434のうちの1つ又は複数での置換、例えば、Fc領域残基434の置換を有するバリアントが挙げられる(米国特許第7,371,826号)。
Fc領域バリアントの他の例に関しては、Duncan et al.Nature 322:738-40,1988;米国特許第5,648,260号、米国特許第5,624,821号、及び国際公開第94/29351号も参照のこと。
d)システイン操作抗体バリアント
特定の実施態様では、抗体の1つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体、例えば、「チオマブ(thioMAb)」を作成することが望ましい場合がある。特定の実施態様では、置換残基は、抗体の接近可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに説明するように、例えば薬物部分又はリンカー-薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせてイムノコンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の実施態様では、以下の残基のうちのいずれか1つ又は複数がシステインで置換され得る:軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
特定の実施態様では、抗体の1つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体、例えば、「チオマブ(thioMAb)」を作成することが望ましい場合がある。特定の実施態様では、置換残基は、抗体の接近可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに説明するように、例えば薬物部分又はリンカー-薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせてイムノコンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の実施態様では、以下の残基のうちのいずれか1つ又は複数がシステインで置換され得る:軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成され得る。
e)抗体誘導体
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られており容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部分には水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、複数のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子でも異なる分子でもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び/又は種類は、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られており容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部分には水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、複数のポリマーが結合する場合、それらは同じ分子でも異なる分子でもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び/又は種類は、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。
別の実施態様では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る非タンパク質部分と抗体とのコンジュゲートが提供される。一実施態様では、非タンパク質部分はカーボンナノチューブである(Kam et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605,2005)。放射線は、任意の波長であってよく、通常の細胞に害を与えないが抗体-非タンパク質部分の近位細胞が死滅する温度に非タンパク質部分を加熱する波長を含むがこれに限定されない。
B.組換え法及び組成物
抗体は、例えば米国特許第4,816,567号に記載されているように、組換え法及び組成物を使用して産生され得る。一実施態様では、本明細書に記載される抗IL-33抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又は抗体のVHを構成するアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードしていてもよい。さらなる実施態様では、そのような核酸を含む1つ又は複数のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施態様では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施態様では、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及びVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、これらで形質転換されている)。一実施態様では、宿主細胞は、真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、293細胞、又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様では、抗IL-33抗体を作製する方法が提供され、ここで、方法は、前記のように、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養すること、及び任意に宿主細胞(又は宿主細胞培養培地)から抗体を回収することを含む。
抗体は、例えば米国特許第4,816,567号に記載されているように、組換え法及び組成物を使用して産生され得る。一実施態様では、本明細書に記載される抗IL-33抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又は抗体のVHを構成するアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードしていてもよい。さらなる実施態様では、そのような核酸を含む1つ又は複数のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施態様では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施態様では、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及びVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、これらで形質転換されている)。一実施態様では、宿主細胞は、真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、293細胞、又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様では、抗IL-33抗体を作製する方法が提供され、ここで、方法は、前記のように、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養すること、及び任意に宿主細胞(又は宿主細胞培養培地)から抗体を回収することを含む。
抗IL-33抗体の組換え産生のために、抗体をコードする核酸が、例えば上述のように単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び/又は発現のために、1つ以上のベクターに挿入される。そのような核酸は、従来の手順を使用して(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)容易に単離され、配列決定され得る。
抗体をコードするベクターのクローニング又は発現に適した宿主細胞は、本明細書に記載の原核生物細胞又は真核細胞を含む。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第5,648,237号、同第5,789,199号、及び同第5,840,523号を参照のこと。(大腸菌における抗体断片の発現について記載したCharlton,Methods in Molecular Biology,Vol.248(B.K.C.Lo,ed.,Humana Press,Totowa,NJ,2003),pp.245-254も参照のこと)。発現後、抗体は細菌細胞ペーストから可溶性画分に単離することができ、さらに精製することができる。
原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Gerngross Nat.Biotech.22:1409-1414,2004及びLi et al.Nat.Biotech.24:210-215,2006を参照のこと。
グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物(無脊椎動物及び脊椎動物)にも由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。特にスポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と共に使用できる多数のバキュロウイルス株が同定されている。
植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第5,959,177号、同第6,040,498号、同第6,420,548号、同第7,125,978号及び同第6,417,429号(トランスジェニック植物で抗体を産生するためのPLANTIBODIESTM技術を記載している)を参照のこと。
脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で増殖するように適合された哺乳動物細胞株は有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、以下のものがある:SV40(COS-7)により形質転換されたサル腎臓CV1株;ヒト胚性腎臓株(例えば、Graham et al.,J.Gen Virol.36:59,1977に記載の293又は293細胞);ベビーハムスター腎細胞(BHK);マウスセルトリ細胞(例えば、Mather,Biol.Reprod.23:243-251,1980に記載のTM4細胞);サル腎臓細胞(CV1);アフリカ緑猿腎臓細胞(VERO-76);ヒト子宮頸癌細胞(HELA);イヌ腎臓細胞(MDCK);水牛ラット肝臓細胞(BRL3A);ヒト肺細胞(W138);ヒト肝細胞(Hep G2);マウス乳腺腫瘍(MMT060562);例えば、Mather et al.,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68,1982に記載のTRI細胞;MRC5細胞;及びFS4細胞。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、DHFR- CHO細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Urlaub et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216,1980);及びY0、NS0及びSp2/0などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に適した特定の哺乳類宿主細胞株の総説については、例えば、Yazaki et al.Methods in Molecular Biology,Vol.248(B.K.C.Lo,ed.,Humana Press,Totowa,NJ),pp.255-268,2003を参照のこと。
C.アッセイ
本明細書に提供される抗IL-33抗体は、それらの物理的/化学的特性及び/又は生物学的活性について、当技術分野で既知の様々なアッセイによって、特定され得るか、スクリーニングされ得るか、又は特徴付けられ得る。
本明細書に提供される抗IL-33抗体は、それらの物理的/化学的特性及び/又は生物学的活性について、当技術分野で既知の様々なアッセイによって、特定され得るか、スクリーニングされ得るか、又は特徴付けられ得る。
1:結合アッセイ及びその他のアッセイ
一態様では、本明細書に開示される抗IL-33抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロットなどの既知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。
一態様では、本明細書に開示される抗IL-33抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロットなどの既知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。
別の態様では、競合アッセイを使用して、IL-33への結合について本明細書に開示される抗IL-33抗体と競合する抗体を同定することができる。特定の実施態様では、そのような競合抗体は、本明細書に開示される抗IL-33抗体によって結合される同じエピトープ(例えば、線状又は立体構造エピトープ)に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法が、Morris“Epitope Mapping Protocols,”in Methods in Molecular Biology Vol.66(Humana Press,Totowa,NJ),1996に提供されている。
例示的な競合アッセイにおいて、固定化されたIL-33は、IL-33に結合する第1の標識抗体と、IL-33に結合するために第1の抗体と競合する能力について試験されている第2の非標識抗体とを含む溶液中でインキュベートされる。第2の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在していてもよい。対照として、固定化されたIL-33は、第1の標識抗体を含む溶液中でインキュベートされるが、第2の非標識抗体を含む溶液中ではインキュベートされない。第1の抗体のIL-33への結合を許容する条件下でインキュベーションした後、過剰の未結合抗体を除去し、固定化されたIL-33に結合した標識の量を測定する。固定化されたIL-33に結合した標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に減少している場合、それは、IL-33への結合に関して、第2の抗体が第1の抗体と競合していることを示している。Harlow et al.Antibodies:A Laboratory Manual Ch.14(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY),1988を参照のこと。
2:活性アッセイ
一態様では、生物学的活性を有するその抗IL-33抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物学的活性には、例えば、IL-33(例えば、血流中のIL-33)又はそのペプチド断片へのインビボ、インビトロ、又はエクスビボのいずれかでの結合が含まれ得る。他の実施態様では、生物学的活性は、IL-33をブロック若しくは中和すること、又はIL-33がリガンド、例えば受容体(例えば、IL-33受容体ST2及び/又はIL-1RAcP)に結合するのを防止することを含み得る。いくつかの実施態様では、生物学的活性は、IL-33上の部位1への結合、及びIL-33受容体(すなわち、ST2及び/又はIL-1RAcP)への結合のブロッキングを含み得る。インビボ及び/又はインビトロでそのような生物学的活性を有する抗体も提供される。特定の実施態様では、本明細書に開示される抗体は、そのような生物学的活性について試験される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗IL-33抗体は、細胞ベースのIL-33ブロッキングアッセイにおいて阻害について試験される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗IL-33抗体は、細胞ベースのブロッキングアッセイ(例えば、本明細書に記載のIL-33 HEK-BLUETM細胞ベースのアッセイ)においてIL-33誘導レポーター活性の阻害について試験される(例えば、実施例3及び6を参照))。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗体は、例えば初代NK細胞アッセイ(例えば、実施例8、国際公開第2016/077381号のセクションCを参照)又は初代好塩基球アッセイ(例えば、国際公開第2016/077381号の実施例8、セクションDを参照)において、初代細胞におけるIL-33活性の阻害について試験される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗体は、競合結合ELISAにおいてIL-33のIL-33受容体への結合を阻害することについて試験される(例えば、国際公開第2016/077381号の実施例8、セクションFを参照のこと)。
一態様では、生物学的活性を有するその抗IL-33抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物学的活性には、例えば、IL-33(例えば、血流中のIL-33)又はそのペプチド断片へのインビボ、インビトロ、又はエクスビボのいずれかでの結合が含まれ得る。他の実施態様では、生物学的活性は、IL-33をブロック若しくは中和すること、又はIL-33がリガンド、例えば受容体(例えば、IL-33受容体ST2及び/又はIL-1RAcP)に結合するのを防止することを含み得る。いくつかの実施態様では、生物学的活性は、IL-33上の部位1への結合、及びIL-33受容体(すなわち、ST2及び/又はIL-1RAcP)への結合のブロッキングを含み得る。インビボ及び/又はインビトロでそのような生物学的活性を有する抗体も提供される。特定の実施態様では、本明細書に開示される抗体は、そのような生物学的活性について試験される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗IL-33抗体は、細胞ベースのIL-33ブロッキングアッセイにおいて阻害について試験される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗IL-33抗体は、細胞ベースのブロッキングアッセイ(例えば、本明細書に記載のIL-33 HEK-BLUETM細胞ベースのアッセイ)においてIL-33誘導レポーター活性の阻害について試験される(例えば、実施例3及び6を参照))。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗体は、例えば初代NK細胞アッセイ(例えば、実施例8、国際公開第2016/077381号のセクションCを参照)又は初代好塩基球アッセイ(例えば、国際公開第2016/077381号の実施例8、セクションDを参照)において、初代細胞におけるIL-33活性の阻害について試験される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される抗体は、競合結合ELISAにおいてIL-33のIL-33受容体への結合を阻害することについて試験される(例えば、国際公開第2016/077381号の実施例8、セクションFを参照のこと)。
D.イムノコンジュゲート
本発明はまた、化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はそれらの断片)又は放射性同位体などの1つ又は複数の細胞傷害性剤にコンジュゲートされた、本明細書で提供される抗IL-33抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
本発明はまた、化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はそれらの断片)又は放射性同位体などの1つ又は複数の細胞傷害性剤にコンジュゲートされた、本明細書で提供される抗IL-33抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
一実施態様では、イムノコンジュゲートは、抗体が、メイタンシノイド(米国特許第5,208,020号、同第第5,416,064号及び欧州特許第0425235号を参照されたい);モノメチルオーリスタチン薬物部位DE及びDF(MMAE及びMMAF)等のオーリスタチン(米国特許第5,635,483号及び同第5,780,588号、及び同第7,498,298号を参照されたい);ドラスタチン;カリケアマイシン又はその誘導体(米国特許第5,712,374号、同第第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号及び同第5,877,296号;Hinman et al.,Cancer Res.53:3336-3342(1993);及びCancer Res.58:2925-2928(1998)を参照されたい);ダウノマイシン又はドキソルビシン等のアントラサイクリン(Kratz et al.,Current Med.Chem.13:477-523,2006;Jeffrey et al.,Bioorganic&Med.Chem.Letters 16:358-362(2006);Torgov et al.,Bioconj.Chem.16:717-721,2005;Nagy et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834,2000;Dubowchik et al.,Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529-1532,2002;King et al.,J.Med.Chem.45:4336-4343,2002;及び米国特許第6,630,579号を参照されたい);メトトレキサート;ビンデシン;ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル及びオルタタキセル等のタキサン;トリコテセン;及びCC1065を含むが、これらに限定されない1種又は複数の薬剤にコンジュゲートされた抗体-薬物コンジュゲート(ADC)である。
別の実施態様では、イムノコンジュゲートは、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素A鎖(シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ-サルシン、アレウリテス・フォルディ(Aleurites fordii)タンパク質、ジアンシン(dianthin)タンパク質、フィトラッカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)タンパク質(PAPI、PAPII、及びPAP-S)、モモルディカ・チャランティア(momordica charantia)阻害剤、クルシン、クロチン、サポナリア・オフィシナリス(sapaonaria officinalis)阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない、酵素的に活性な毒素又はその断片にコンジュゲートされた、本明細書に記載される抗体を含む。
別の実施態様では、イムノコンジュゲートは、放射性原子にコンジュゲートされて放射性複合体を形成する、本明細書に記載される抗体を含む。種々の放射性同位体が、放射性コンジュゲートの製造のために入手可能である。例としては、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、及びLuの放射性同位元素が挙げられる。放射性コンジュゲートを検出に使用する場合、それには、シンチグラフィー試験用の放射性原子、例えば、テクネチウム-99m(tc99m)若しくはI123、又は核磁気共鳴(NMR)画像法(磁気共鳴画像法、mriとしても知られる)のスピン標識、例えば、ここでもヨウ素-123、ヨウ素-131、インジウム-111、フッ素-19、炭素-13、窒素-15、酸素-17、ガドリニウム、マンガン又は鉄が含まれ得る。
抗体と細胞傷害剤とのコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばN-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(例えばジメチルアジピミダートHCl)、活性エステル(例えばジスクシンイミジルスベレート)、アルデヒド(例えばグルタルアルデヒド)、ビスアジド化合物(例えばビス(p-アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス-ジアゾニウム誘導体(例えばビス-(p-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えばトルエン2,6-ジイソシアネート)、及び二活性フッ素化合物(例えば1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼン)を使用して作製することができる。例えば、リシンイムノトキシンは、Vitetta et al.Science 238:1098,1987に記載されているようにして調製することができる。炭素-14-標識1-イソチオシアナトベンジル-3-メチルジエチレントリアミン五酢酸(MX-DTPA)は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲーションのための例示的キレート剤である。国際公開第94/11026号を参照のこと。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸に不安定なリンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー(例えば、Chari et al.Cancer Res.52:127-131,1992;米国特許第5,208,020号を参照)を使用することができる。
本明細書のイムノコンジュゲート又はADCは、市販されている(例えば、Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.Aから)、BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、スルホ-EMCS、スルホ-GMBS、スルホ-KMUS、スルホ-MBS、スルホ-SIAB、スルホ-SMCC、及びスルホ-SMPB、並びにSVSB(スクシンイミジル-(4-ビニルスルホン)ベンゾエート)を含むが、これらに限定されない架橋剤試薬で調製される、このような複合体を明示的に企図するが、これらに限定されない。
E.診断及び検出のための方法並びに組成物
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれも、生物学的試料中のIL-33の存在を検出するために有用である。本明細書で使用される「検出」という用語は、定量的又は定性的な検出を包含する。特定の実施態様では、生物学的試料は、細胞又は組織、例えば、平滑筋、上皮細胞、内皮細胞、血液、血液細胞(例えば、マクロファージ、自然型II(ILC2)細胞、マスト細胞、好塩基球、好酸球、及び樹状細胞)、中枢神経系細胞(例えば、グリア細胞)、又は眼細胞(例えば、網膜細胞(例えば、ミュラー細胞又は網膜色素上皮(RPE)細胞)及び眼の血管内皮細胞)などを含む。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれも、生物学的試料中のIL-33の存在を検出するために有用である。本明細書で使用される「検出」という用語は、定量的又は定性的な検出を包含する。特定の実施態様では、生物学的試料は、細胞又は組織、例えば、平滑筋、上皮細胞、内皮細胞、血液、血液細胞(例えば、マクロファージ、自然型II(ILC2)細胞、マスト細胞、好塩基球、好酸球、及び樹状細胞)、中枢神経系細胞(例えば、グリア細胞)、又は眼細胞(例えば、網膜細胞(例えば、ミュラー細胞又は網膜色素上皮(RPE)細胞)及び眼の血管内皮細胞)などを含む。
一実施態様では、診断又は検出の方法で使用するための抗IL-33抗体が提供される。さらなる態様では、生物学的試料中のIL-33の存在を検出する方法が提供される。特定の実施態様では、本方法は、抗IL-33抗体とIL-33との結合を許容する条件下で、生物学的試料を本明細書に記載の抗IL-33抗体と接触させ、抗IL-33抗体とIL-33との間に複合体が形成されているかどうかを検出することを含む。そのような方法は、インビトロ法でもインビボ法でもよい。一実施態様では、例えば、IL-33が患者選択のためのバイオマーカーである場合、抗IL-33抗体が、抗IL-33抗体による治療に適格な対象を選択するために使用される。
本明細書に開示される抗体を使用して診断され得る例示的な障害には、例えば、眼障害(例えば、加齢黄斑変性症(AMD)又は眼の網膜症)、炎症状態(例えば、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD))、免疫障害(例えば、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アトピー性アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、糖尿病、及び肝臓病)、線維性障害(例えば、肺線維症(例えば、特発性肺線維症))、好酸球性障害(例えば、好酸球性食道炎を含む好酸球関連胃腸障害(EGID))、感染症(例えば、蠕虫感染症、原虫感染症、及びウイルス感染症)、疼痛(例えば、炎症性疼痛)、中枢神経系障害(例えば、アルツハイマー病)、及び固形腫瘍(例えば、乳房、結腸、前立腺、肺、腎臓、肝臓、膵臓、胃、腸、脳、骨、及び皮膚の腫瘍)が挙げられる。いくつかの事例では、本明細書に開示される抗体を使用して診断され得る眼障害には、AMD(例えば、滲出型AMD、乾燥型AMD、中間型AMD、進行型AMD、及び地図状萎縮(GA))、網膜症(例えば、糖尿病性網膜症(DR)、未熟児網膜症(ROP)、及び高地DR)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎(例えば、感染性及び非感染性ブドウ膜炎)、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、及び結膜炎(例えば、感染性結膜炎、非感染性結膜炎、及びアレルギー性結膜炎)が挙げられる。
いくつかの事例では、眼障害には、AMD(滲出型AMD、乾燥型AMD、及びGAを含む)、網膜症(例えば、DR及びROP)、PCV、糖尿病黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、アレルギー性結膜炎、及び網膜剥離が含まれる。
他の事例では、眼障害には、中間型AMD、進行型AMD、緑内障、ブドウ膜炎(例えば、感染性及び非感染性ブドウ膜炎)、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、高地糖尿病性網膜症、外傷性眼損傷、及び結膜炎(例えば、感染性結膜炎及び非感染性結膜炎)が含まれる。
特定の実施態様では、標識された抗IL-33抗体が提供される。標識には、直接検出される標識又は部位(例えば、蛍光標識、発色性標識、高電子密度標識、化学発光標識、放射性標識等)、及び酵素反応又は分子間相互作用を介して間接的に検出される部位(例えば、酵素又はリガンド等)が含まれるが、これらに限定されるものではない。例示的な標識には、放射性同位体32P、14C、125I、3H、及び131I、希土類キレート又はフルオレセイン及びその誘導体などのフルオロフォア、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェラーゼ、例えばホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ(米国特許第4737456号)などのルシフェラーゼ類、ルシフェリン、2,3-ジヒドロフタラジンジオン類、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼなどの糖オキシダーゼ、過酸化水素を使用して、例えばHRP、ラクトペルオキシダーゼ、又はマイクロペルオキシダーゼなどの色素前駆体を酸化するために過酸化水素を利用する酵素と結合した、例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼなどの複素環式オキシダーゼ、ビオチン/アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定フリーラジカルなどが含まれるが、これらに限定されない。
F.薬学的製剤
本明細書に開示される抗IL-33抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有する当該抗体を1種以上の任意選択的な薬学的に許容される担体と混合することによって(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.,1980を参照)、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態に調製される。薬学的に許容される担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質;防腐剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール;メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール等)、低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体);並びに/又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。rHuPH20を含むいくつかの例示的なsHASEGPと使用方法は、米国特許出願公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPは、1つ又は複数の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わされる。
本明細書に開示される抗IL-33抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有する当該抗体を1種以上の任意選択的な薬学的に許容される担体と混合することによって(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.,1980を参照)、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態に調製される。薬学的に許容される担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質;防腐剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール;メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール等)、低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体);並びに/又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。rHuPH20を含むいくつかの例示的なsHASEGPと使用方法は、米国特許出願公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPは、1つ又は複数の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わされる。
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第6,267,958号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第6,171,586号及び国際公開第2006/044908号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。
本明細書中の製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な2種以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含有してもよい。例えば、ST2結合アンタゴニスト、補体経路阻害剤(例えば、D因子結合アンタゴニスト)、HtrA1結合アンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、トリプターゼ-ベータ結合アンタゴニスト、Th2細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子(CRTH2)結合アンタゴニスト、インターロイキン-13(IL-13)結合アンタゴニスト、インターロイキン-17(IL-17)結合アンタゴニスト、JAK1アンタゴニスト、及び/又はインターロイキン-5(IL-5)結合アンタゴニストをさらに提供することが望ましい場合がある。いくつかの事例では、補体経路阻害剤は、D因子結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、D因子結合アンタゴニストは、抗D因子抗体又はその抗原結合断片であり、例えば、以下のセクションG「治療方法及び組成物」に記載されている。いくつかの事例では、HtrA1結合アンタゴニストは、抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片であり、例えば、以下のセクションG「治療方法及び組成物」に記載されている。いくつかの事例では、抗HtrA1抗体断片は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である。いくつかの事例では、D因子抗体断片は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である。いくつかの事例では、VEGFアンタゴニストは、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片であり、例えば、以下のセクションG「治療方法及び組成物」に記載されている。いくつかの事例では、抗VEGF抗体断片は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である。いくつかの事例では、VEGFアンタゴニストは、抗VEGF受容体抗体又はその抗原結合断片である。いくつかの事例では、抗VEGF受容体抗体断片は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である。そのような活性成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル中に封入されてもよく(例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ(メチルメタクリレート)マイクロカプセル)、コロイド状薬物送達システム(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)又はマクロエマルションに封入されてもよい。そのような技術が、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.,1980に開示されている。
徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。
眼への送達(眼部送達)のために、本明細書に開示される抗体は、例えば、眼科学的に許容される保存剤、共溶媒、界面活性剤、粘度増強剤、浸透増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、及び/又は水と組み合わせることができる。防腐剤は、例えば、使用中の微生物汚染を抑制するために含まれていてもよい。適切な防腐剤には、エデト酸二ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、フェニルエチルアルコール、クロロブタノール、ポリクオタニウム-1、又は当技術分野で知られている他の薬剤が含まれる。そのような防腐剤は、典型的には、0.001~1.0w/v%のレベルで使用される。いくつかの事例では、本明細書に開示される薬学的製剤は防腐剤を含まない。いくつかの事例では、眼に局所投与することを意図した組成物は、点眼薬又は眼軟膏として調製することができる。いくつかの事例では、抗体の総量は、そのような製剤の約0.001~1.0%(w/w)、例えば、約0.01~約1.0%(w/w)である。
インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。
抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)は、ポリマー製剤で製剤化することができる。
本明細書に開示される任意の抗体の任意の適切な濃度が、組成物(例えば、薬学的組成物)において使用され得る。例えば、本明細書に開示される組成物中の抗体の濃度は、例えば、約1mg/mL~約400mg/mLの範囲(例えば、約1mg/mL~約400mg/mL、約1mg/mL~約375mg/mL、約1mg/mL~約350mg/mL、約1mg/mL~約325mg/mL、約1mg/mL~約300mg/mL、約1mg/mL~約275mg/mL、約1mg/mL~約250mg/mL、約1mg/mL~約225mg/mL、約1mg/mL~約200mg/mL、約1mg/mL~約175mg/mL、約1mg/mL~約150mg/mL、約1mg/mL~約125mg/mL、約1mg/mL~約100mg/mL、約1mg/mL~約75mg/mL、約1mg/mL~約50mg/mL、約1mg/mL~約25mg/mL、約25mg/mL~約350mg/mL、約25mg/mL~約325mg/mL、約25mg/mL~約300mg/mL、約25mg/mL~約275mg/mL、約25mg/mL~約250mg/mL、約25mg/mL~約225mg/mL、約25mg/mL~約200mg/mL、約25mg/mL~約175mg/mL、約25mg/mL~約150mg/mL、約25mg/mL~約125mg/mL、約25mg/mL~約100mg/mL、約25mg/mL~約75mg/mL、約25mg/mL~約50mg/mL、約50mg/mL~約350mg/mL、約50mg/mL~約325mg/mL、約50mg/mL~約300mg/mL、約50mg/mL~約275mg/mL、約50mg/mL~約250mg/mL、約50mg/mL~約225mg/mL、約50mg/mL~約200mg/mL、約50mg/mL~約175mg/mL、約50mg/mL~約150mg/mL、約50mg/mL~約125mg/mL、約50mg/mL~約100mg/mL、約50mg/mL~約75mg/mL、約75mg/mL~約350mg/mL、約75mg/mL~約325mg/mL、約75mg/mL~約300mg/mL、約75mg/mL~約275mg/mL、約75mg/mL~約250mg/mL、約75mg/mL~約225mg/mL、約75mg/mL~約200mg/mL、約75mg/mL~約175mg/mL、約75mg/mL~約150mg/mL、約75mg/mL~約125mg/mL、約75mg/mL~約100mg/mL、約100mg/mL~約350mg/mL、約100mg/mL~約325mg/mL、約100mg/mL~約300mg/mL、約100mg/mL~約275mg/mL、約100mg/mL~約250mg/mL、約100mg/mL~約225mg/mL、約100mg/mL~約200mg/mL、約100mg/mL~約175mg/mL、約100mg/mL~約150mg/mL、約100mg/mL~約125mg/mL、又は約150mg/mL~約175mg/mL)であり得る。いくつかの事例では、抗体は、約50mg/mL~約300mg/mL(例えば、約50mg/mL、約60mg/mL、約70mg/mL、約80mg/mL、約90mg/mL、約100mg/mL、約110mg/mL、約120mg/mL、約130mg/mL、約140mg/mL、約150mg/mL、約160mg/mL、約170mg/mL、約180mg/mL、約190mg/mL、約200mg/mL、約210mg/mL、約220mg/mL、約230mg/mL、約240mg/mL、約250mg/mL、約260mg/mL、約270mg/mL、約280mg/mL、約290mg/mL、又は約300mg/mL)の濃度である。いくつかの事例では、抗体は、約175mg/mL~約225mg/mL(例えば、約175mg/mL、約176mg/mL、約177mg/mL、約178mg/mLabout179mg/mL、約180mg/mL、約181mg/mL、約182mg/mL、約183mg/mL、約184mg/mL、約185mg/mL、約186mg/mL、約187mg/mL、約188mg/mL、約189mg/mL、約190mg/mL、約191mg/mL、約192mg/mL、約193mg/mL、約194mg/mL、約195mg/mL、約196mg/mL、約197mg/mL、約198mg/mL、約199mg/mL、約200mg/mL、約201mg/mL、約202mg/mL、約203mg/mL、約204mg/mL、約205mg/mL、約206mg/mL、約207mg/mL、約208mg/mL、約209mg/mL、約210mg/mL、約211mg/mL、約212mg/mL、約213mg/mL、約214mg/mL、約215mg/mL、約216mg/mL、約217mg/mL、約218mg/mL、約219mg/mL、約220mg/mL、約221mg/mL、約222mg/mL、約223mg/mL、約224mg/mL、又は約225mg/mL)の濃度である。特定の事例では、抗体濃度は、約200mg/mLである。
G.治療方法及び組成物
本明細書に提供される抗IL-33抗体のいずれかは、治療方法において使用され得る。
本明細書に提供される抗IL-33抗体のいずれかは、治療方法において使用され得る。
本発明は、医薬としての使用のためのIL-33軸結合アンタゴニストを提供する。一態様では、医薬としての使用のための抗IL-33抗体が提供される。さらなる態様では、IL-33媒介性障害の治療における使用のための抗IL-33抗体が提供される。特定の実施態様では、治療方法における使用のための抗IL-33抗体が提供される。特定の実施態様では、本発明は、IL-33媒介性障害を有する個体に抗IL-33抗体の有効量を投与することを含む、該個体を治療する方法における使用のための抗IL-33抗体を提供する。そのような一実施態様では、方法はさらに、例えば以下に記載されるような、少なくとも1つの追加の治療剤の有効量を個体に投与することを含む。上記の実施態様のいずれかによる「個体」は、好ましくはヒトである。
本発明は、医薬の製造又は調製におけるIL-33軸結合アンタゴニストを提供する。さらなる態様では、本発明は、医薬の製造又は調製における抗IL-33抗体の使用を提供する。一実施態様では、本医薬は、IL-33媒介性障害の治療のためのものである。さらなる実施態様では、本発明の医薬は、IL-33媒介性障害を有する個体に医薬の有効量を投与することを含む、IL-33媒介性障害を治療する方法における使用のためのものである。そのような一実施態様では、本方法はさらに、例えば以下に記載されるように、少なくとも1つの追加の治療剤の有効量を個体に投与することを含む。上記の実施態様のいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
さらなる態様では、本発明は、IL-33媒介性障害を治療するための方法を提供する。いくつかの事例では、本方法は、そのようなIL-33媒介性障害を有する個体に、有効量のIL-33軸結合アンタゴニストを投与することを含む。一実施態様では、本方法は、そのようなIL-33媒介性障害を有する個体に、有効量の抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)を投与することを含む。そのような一実施態様では、本方法はさらに、例えば以下に記載されるように、少なくとも1つの追加の治療剤の有効量を個体に投与することを含む。上記の実施態様のいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
さらなる態様では、本発明は、例えば、上記治療方法のいずれかにおける使用のための、本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれかを含む薬学的製剤を提供する。一実施態様では、薬学的製剤は、本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含む。別の実施態様では、薬学的製剤は、本明細書で提供される抗IL-33抗体のいずれかと、例えば以下に記載するような少なくとも1つの追加の治療剤とを含む。
先行する態様のいずれかにおいて、IL-33媒介性障害は、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍であり得る。例えば、いくつかの事例では、炎症状態は、喘息、気道過敏性、気道炎症、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)であり得る。いくつかの事例では、免疫障害は、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アトピー性アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、糖尿病、又は肝臓疾患であり得る。いくつかの事例では、線維性疾患は、特発性肺線維症(IPF)であり得る。いくつかの事例では、好酸球性障害は、好酸球関連胃腸障害(EGID)であり得る。いくつかの事例では、EGIDは、好酸球性食道炎であり得る。いくつかの事例では、感染症は、蠕虫感染症、原虫感染症、又はウイルス感染症であり得る。いくつかの事例では、原虫感染症は、森林型熱帯リーシュマニア(Leishmania major)感染症であり得る。いくつかの事例では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症又はインフルエンザ感染症であり得る。いくつかの事例では、疼痛は、炎症性疼痛であり得る。いくつかの事例では、中枢神経系障害は、アルツハイマー病であり得る。いくつかの事例では、固形腫瘍は、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、又は皮膚腫瘍であり得る。いくつかの事例では、IL-33媒介性障害は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、COPD、好酸球性食道炎、又は肺線維症(例えば、IPF)であり得る。例えば、いくつかの事例では、IL-33媒介性障害は喘息である。他の事例では、IL-33媒介性障害は肺線維症(例えば、IPF)である。
先行する態様のいずれかのいくつかの事例では、IL-33媒介性障害は眼障害(例えば、本明細書に開示される任意の眼障害)であり得る。非限定的な眼障害には、例えば、AMD(例えば、滲出型AMD、乾燥型AMD、中間型AMD、進行型AMD、及び地図状萎縮(GA))、黄斑変性、黄斑浮腫、DME(例えば、焦点、非中心DME、及び、びまん性、中心関与DME)、網膜症、糖尿病性網膜症(DR)(例えば、増殖性DR(PDR)、非増殖性DR(NPDR)、及び高所DR)、他の虚血関連網膜症、ROP、網膜静脈閉塞(RVO)(例えば、中心(CRVO)及び分岐(BRVO)形態)、CNV(例えば、近視性CNV)、角膜血管新生、角膜血管新生に関連する疾患、網膜血管新生、網膜/脈絡膜血管新生に関連する疾患、中心性漿液性網膜症(CSR)、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼のヒストプラズマ症、FEVR、コーツ病、ノーリー病、骨粗鬆症性偽神経膠腫症候群(OPPG)に関連する網膜異常、結膜下出血、ルベオーシス、眼血管新生疾患、血管新生緑内障、網膜色素変性症(RP)、高血圧性網膜症、網膜血管腫状増殖、黄斑血管拡張症、虹彩血管新生、眼内血管新生、網膜変性、類嚢胞黄斑浮腫(CME)、血管炎、乳頭浮腫、CMV網膜炎を含むがこれに限定されない網膜炎、眼黒色腫、網膜芽細胞腫、結膜炎(例えば、感染性結膜炎及び非感染性(例えば、アレルギー性)結膜炎)、レーバー先天性黒内障(レーバー先天性黒内障又はLCAとしても知られる)、ブドウ膜炎(感染性及び非感染性ブドウ膜炎を含む)、脈絡膜炎(例えば、多巣性脈絡膜炎)、眼ヒストプラズマ症、眼瞼炎、ドライアイ、外傷性眼損傷、シェーグレン病、並びに、疾患又は障害が眼血管新生、血管漏出、及び/又は網膜浮腫若しくは網膜萎縮に関連する他の眼疾患が含まれる。さらなる例示的な眼障害には、網膜分離症(網膜神経感覚層の異常な分裂)、ルベオーシス(隅角の血管新生)に関連する疾患、及び線維血管組織又は線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患(増殖性硝子体網膜症の全ての形態を含む)が含まれる。
角膜血管新生に関連する例示的な疾患には、限定するものではないが、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズオーバーウェア、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片、乾性角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡(acne rosacea)、フリクテン症(phylectenulosis)、梅毒、マイクバクテリア感染症、脂肪変性症、化学的火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポシ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性、周辺角質溶解、関節リウマチ、全身性紅斑、多発性動脈炎、外傷、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンジョンソン症候群、類天疱瘡、角膜放射状切開、及び角膜移植後拒絶反応が含まれる。
血管漏出の増加、動脈瘤及び毛細血管脱落を含む、脈絡膜血管新生及び網膜血管系の欠陥に関連する例示的な疾患には、糖尿病性網膜症、黄斑変性、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、網膜浮腫(黄斑浮腫を含む)、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎又は脈絡膜炎を引き起こす感染症(例えば、多焦点脈絡膜)、推定眼ヒストプラズマ症、ベスト病(硝子体黄斑変性)、近視、視神経乳頭、扁平部炎、網膜剥離(例えば、慢性網膜剥離)、過粘度症候群、トキソプラスマ症、外傷及びレーザー後合併症が含まれるが、これらに限定されない。
網膜組織の萎縮に関連する例示的な疾患(光受容体及びその下のRPE)には、萎縮性又は非滲出性AMD(例えば、地図状萎縮又は進行性乾燥型AMD)、黄斑萎縮(例えば、新生血管形成及び/又は地図状萎縮に関連する萎縮)、糖尿病性網膜症、シュタルガルト病、Sorsby Fundusジストロフィー、網膜分離症及び網膜色素変性症が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの事例では、眼障害には、AMD(滲出型AMD、乾燥型AMD、及びGAを含む)、網膜症(例えば、DR及びROP)、PCV、糖尿病黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、アレルギー性結膜炎、及び網膜剥離が含まれる。
他の事例では、眼障害には、中間型AMD、進行型AMD、緑内障、ブドウ膜炎(例えば、感染性及び非感染性ブドウ膜炎)、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、高地糖尿病性網膜症、外傷性眼損傷、及び結膜炎(例えば、感染性結膜炎及び非感染性結膜炎)が含まれる。
例えば、本発明は、治療を必要とする対象において眼障害を治療する方法であって、治療的有効量の、抗IL-33抗体、例えば、本明細書に開示される抗IL-33抗体を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの事例では、眼障害は、AMD(例えば、滲出型AMD、乾燥型AMD、中間型AMD、進行型AMD、及び地図状萎縮(GA)を含む加齢性黄斑変性症(AMD)、網膜症(例えば、糖尿病性網膜症(DR)、未熟児網膜症(ROP)、及び高地DR)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎(例えば、感染性及び非感染性ブドウ膜炎)、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障(レーバー先天性黒内障とも呼ばれる)、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、及び結膜炎(例えば、感染性結膜炎、非感染性結膜炎、及びアレルギー性結膜炎)からなる群から選択され得る。いくつかの事例では、眼科的障害には、AMD(滲出型AMD、乾燥型AMD、及びGAを含む)、網膜症(例えば、DR及びROP)、PCV、糖尿病黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、アレルギー性結膜炎、及び網膜剥離が含まれる。他の事例では、眼障害には、中間型AMD、進行型AMD、緑内障、ブドウ膜炎(例えば、感染性及び非感染性ブドウ膜炎)、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、高地糖尿病性網膜症、外傷性眼損傷、及び結膜炎(例えば、感染性結膜炎及び非感染性結膜炎)が含まれる。
抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)は、治療において単独で又は他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)は、少なくとも1つの追加の治療剤と同時投与され得る。特定の実施態様では、追加の治療剤は、ST2結合アンタゴニスト、補体経路阻害剤(例えば、D因子結合アンタゴニスト)、HtrA1結合アンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、トリプターゼ-ベータ結合アンタゴニスト、Th2細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子(CRTH2)結合アンタゴニスト、インターロイキン-13(IL-13)結合アンタゴニスト、インターロイキン-17(IL-17)結合アンタゴニスト、JAK1アンタゴニスト、及び/又はインターロイキン-5(IL-5)結合アンタゴニストである。いくつかの実施態様では、追加の治療剤は、化学療法剤、抗ホルモン剤、細胞傷害性剤、増殖阻害剤、又はそれらの組み合わせである。
本明細書に記載の方法のいずれかにおける使用のための抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)は、ポリマー製剤で製剤化することができる。
例えば、特定の実施態様では、前述の方法のいずれも、1つ又は複数の追加の化合物を投与することをさらに含む。特定の実施態様では、抗IL-33抗体又はポリマー製剤は、追加の化合物と同時に投与される。特定の実施態様では、抗IL33抗体又はポリマー製剤は、追加の化合物の前又は後に投与される。特定の実施態様では、追加の化合物は、IL-1β;IL-6;IL-6R;IL-13;IL-13R;PDGF;アンジオポエチン;Ang2;Tie2;S1P;インテグリンαvβ3、αvβ5、及びα5β1;ベータセルリン;アペリン/APJ;エリスロポエチン;補体因子D;TNFα;HtrA1;VEGF受容体;ST-2受容体;及び補体経路成分C2、B因子、H因子、CFHR3、C3b、C5、C5a、及びC3aなど、AMDリスクに遺伝的に関連するタンパク質;HtrA1;ARMS2;TIMP3;HLA;インターロイキン-8(IL-8);CX3CR1;TLR3;TLR4;CETP;LIPC;COL10A1;及びTNFRSF10Aからなる群から選択される第2の生体分子に結合する。特定の実施態様では、追加の化合物は、抗体又はその抗原結合断片である。上記の実施態様のいずれかに従った(又はそれに適用される)特定の実施態様では、眼障害は、増殖性網膜症、脈絡膜血管新生(CNV)、加齢黄斑変性(AMD)、糖尿病性及びその他の虚血関連網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、病理学的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼のヒストプラスマ症、CRVO及びBRVOを含む網膜静脈閉塞症(RVO)、角膜血管新生、網膜血管新生、及び未熟児網膜症(ROP)からなる群から選択される眼内血管新生疾患である。例えば、いくつかの事例では、追加の化合物は二重特異性抗体(例えば、RG-7716などの抗VEGF/抗Ang2二重特異性抗体、又は国際公開第2010/069532号若しくは国際公開第2016/073157号に開示されている任意の二重特異性抗VEGF/抗Ang2二重特異性抗体、又はそのバリアント)である。別の例において、いくつかの事例では、追加の化合物は、抗IL-6抗体、例えば、EBI-031(Eleven Biotherapeutics;例えば、国際公開第2016/073890号を参照)、シルツキシマブ(SYLVANT(登録商標))、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルクマブ、エルシリモマブ、OPR-003、MEDI5117、PF-04236921、又はそのバリアントである。さらなる例において、いくつかの事例では、追加の化合物は、抗IL-6R抗体、例えば、トシリズマブ(ACTEMRA(登録商標))(例えば、国際公開第1992/019579号を参照)、サリルマブ、ALX-0061、SA237、又はそのバリアントである。
いくつかの事例では、本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、眼障害、例えば、本明細書に記載の眼障害(例えば、AMD(例えば滲出型AMD)、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。眼障害の治療のための併用療法のための例示的な追加の治療剤には、限定されないが、VEGFアンタゴニストなどの抗血管新生剤、例えば、抗VEGF抗体(例えば、抗VEGF Fab LUCENTIS(登録商標)(ラニビズマブ))、可溶性受容体融合タンパク質(例えば、組換え可溶性受容体融合タンパク質EYLEA(登録商標)(アフリベルセプト、VEGF Trap Eyeとしても知られる;Regeneron/Aventis))、アプタマー(例えば、抗VEGFペグ化アプタマー MACUGEN(登録商標)(ペガプタニブナトリウム;NeXstar Pharmaceuticals/OSI Pharmaceuticals))、及びVEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171)、バタラニブ(PTK787)、セマクサミニブ(SU5416;SUGEN)、及びSUTENT(登録商標)(スニチニブ))を含む;トリプトファニル-tRNA合成酵素(TrpRS);スクアラミン;RETAANE(登録商標)(デポ懸濁液用酢酸アネコルタブ;Alcon,Inc.);コンブレタスタチンA4プロドラッグ(CA4P);MIFEPREX(登録商標)(ミフェプリストン-ru486);テノン嚢下トリアムシノロンアセトニド;硝子体内結晶性トリアムシノロンアセトニド;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えば、Prinomastat(AG3340;Pfizer));フルオシノロンアセトニド(フルオシノロン眼内インプラント;Bausch&Lomb/Control Delivery Systemsを含む);リノミド;インテグリンβ3機能の阻害剤;アンギオスタチン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。本発明の抗体と組み合わせて投与することができるこれら及び他の治療剤は、例えば、米国特許出願番号US2014/0017244号に記載されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤と組み合わせて使用することができる追加の治療剤のさらなる例としては、限定されないが、VISUDYNE(登録商標)(ベルテポルフィン;通常、非熱レーザーによる光線力学的療法と組み合わせて使用される光活性化薬)、PKC412、Endovion(NS3728;NeuroSearch A/S)、神経栄養因子(例えば、グリア由来神経栄養因子(GDNF)及び毛様体神経栄養因子(CNTF))、ジルチアゼム、ドルゾラミド、PHOTOTROP(登録商標)、9-cis-レチナール、点眼薬(例えば、ヨウ化ホスホリン、エコチオフェート、又は炭酸脱水酵素阻害剤)、veovastat(AE-941;AEterna Laboratories,Inc.)、Sirna-027(AGF-745;Sima Therapeutics,Inc.)、ニューロトロフィン(ほんの一例として、NT-4/5、Genentechを含む)、Cand5(Acuity Pharmaceuticals)、INS-37217(Inspire Pharmaceuticals)、インテグリンアンタゴニスト(Jerini AG及びAbbott Laboratoriesからのものを含む)、EG-3306(Ark Therapeutics Ltd.)、BDM-E(BioDiem Ltd.)、サリドマイド(例えば、EntreMed,Inc.によって使用される)、カルジオトロフィン-1(Genentech)、2-メトキシエストラジオール(Allergan/Oculex)、DL-8234(Toray Industries)、NTC-200(Neurotech)、テトラチオモリブデート(ミシガン大学)、LYN-002(Lynkeus Biotech)、微細藻類化合物(Aquasearch/Albany、Mera Pharmaceuticals)、D-9120(Celltech Group plc)、ATX-S10(浜松ホトニクス)、TGF-ベータ2(Genzyme/Celtrix)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、Allergan、SUGEN、又はPfizerからのもの)、NX-278-L(NeXstar Pharmaceuticals/Gilead Sciences)、Opt-24(OPTIS France SA)、網膜細胞神経節神経保護剤(Cogent Neurosciences)、N-ニトロピラゾール誘導体(Texas A&M University System)、KP-102(Krenitsky Pharmaceuticals)、シクロスポリンA、光線力学的療法で使用される治療剤(例えば、VISUDYNE(登録商標);受容体標的PDT、Bristol-Myers Squibb,Co.;PDTを伴う注射用ポルフィマーナトリウム;ベルテポルフィン、QLT Inc.;PDTを伴うロスタポルフィン、Miravent Medical Technologies;PDTを伴うタラポルフィンナトリウム、Nippon Petroleum;及びモテキサフィンルテチウム、Pharmacyclos,Inc.)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(例として、Novagali Pharma SA及びISIS-13650、Ionis Pharmaceuticalsによって試験された製品を含む)、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、例えば、レーザー光凝固(例えば、汎網膜光凝固(PRP))、ドルーゼンレーザー発振、黄斑円孔手術、黄斑転座手術、埋め込み型小型望遠鏡、PHI運動血管造影法(マイクロレーザー治療及びフィーダー血管処置としても知られる)、陽子線療法、微小刺激療法、網膜剥離及び硝子体手術、強膜バックル、黄斑下手術、経乳頭温熱療法、光化学系I療法、RNA干渉(RNAi)の使用、体外レオフェレーシス(膜分画濾過及びレオセラピーとしても知られる)、マイクロチップ移植、幹細胞療法、遺伝子置換療法、リボザイム遺伝子療法(低酸素応答エレメントの遺伝子療法を含む、Oxford Biomedica;Lentipak、Genetix;及びPDEF遺伝子療法、GenVec)、光受容体/網膜細胞移植(移植可能な網膜上皮細胞を含む、Diacrin,Inc.;網膜細胞移植、例えば、Astellas Pharma US,Inc.,ReNeuron,CHA Biotech)、穿刺、及びそれらの組み合わせを含む、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のための治療法又は外科的手順と組み合わせて投与され得る。
いくつかの事例では、本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、抗血管新生剤と組み合わせて投与することができる。任意の適切な抗血管新生剤を本発明の抗体と組み合わせて使用することができ、限定されないが、Carmeliet et al.Nature 407:249-257,2000によってリストされたものが挙げられる。いくつかの実施態様では、抗血管新生剤は、VEGFアンタゴニストであり、限定されないが、抗VEGF抗体(例えば、抗VEGF Fab LUCENTIS(登録商標)(ラニビズマブ)、RTH-258(以前のESBA-1008、抗VEGF一本鎖抗体断片;Novartis))、又は二重特異性抗VEGF抗体(例えば、RG-7716などの抗VEGF/抗アンジオポエチン2二重特異性抗体;Roche))、可溶性組換え受容体融合タンパク質(例えば、EYLEA(登録商標)(アフリベルセプト))、VEGFバリアント、可溶性VEGFR断片、VEGF(例えば、ペガプタニブ)又はVEGFRをブロックできるアプタマー、中和抗VEGFR抗体、VEGFRチロシンキナーゼの小分子阻害剤、抗VEGF DARPin(登録商標)(例えば、アビシパルペゴル、Molecular Partners AG/Allergan)、VEGF又はVEGFRの発現を阻害する低分子干渉RNA、VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474))、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171)、バタラニブ(PTK787)、セマキサミニブ(SU5416;SUGEN)、及びSUTENT(登録商標)(スニチニブ))、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの事例では、二重特異性抗IL-33抗体は、限定するものではないが、IL-1β;IL-6;IL-6R;PDGF(例えば、PDGF-BB);アンジオポエチン;アンジオポエチン2;Tie2;S1P;インテグリンαvβ3、αvβ5、及びα5β1;ベータセルリン;アペリン/APJ;エリスロポエチン;補体因子D;TNFα;HtrA1;VEGF受容体(例えば、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、mbVEGFR、又はsVEGFR);ST-2受容体;補体経路成分C2、B因子、H因子、CFHR3、C3b、C5、C5a、及びC3aなど、加齢黄斑変性症(AMD)のリスクに遺伝的に関連するタンパク質;HtrA1;ARMS2;TIMP3;HLA;IL-8;CX3CR1;TLR3;TLR4;CETP;LIPC;COL10A1;及びTNFRSF10Aを含む第2の生体分子を標的とする治療剤に結合する。例えば、いくつかの事例では、追加の化合物は二重特異性抗体(例えば、RG-7716などの抗VEGF/抗Ang2二重特異性抗体、又は国際公開第2010/069532号若しくは国際公開第2016/073157号に開示されている任意の二重特異性抗VEGF/抗Ang2二重特異性抗体、又はそのバリアント)である。
眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤と組み合わせて投与することができる他の適切な抗血管新生剤には、コルチコステロイド、血管新生抑制ステロイド、酢酸アネコルタブ、アンギオスタチン、エンドスタチン、チロシンキナーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤、インスリン様成長因子結合タンパク質3(IGFBP3)、間質由来因子(SDF-1)アンタゴニスト(例えば、抗SDF-1抗体など)、色素上皮由来因子(PEDF)、ガンマセクレターゼ、デルタ様リガンド4、インテグリンアンタゴニスト、低酸素誘導因子(HIF)-1αアンタゴニスト、プロテインキナーゼCK2アンタゴニスト、血管新生部位への幹細胞(例えば、内皮前駆細胞)のホーミングを阻害する薬剤(例えば、抗血管内皮カドヘリン(CD-144)抗体及び/又は抗SDF-1抗体)、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。
さらなる例では、いくつかの事例では、本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、例えば、抗炎症薬、哺乳動物のラパマイシン標的(mTOR)阻害剤(例えば、ラパマイシン、AFINITOR(登録商標)(エベロリムス)、TORISEL(登録商標)(テムシロリムス))、シクロスポリン、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト(例えば、抗TNFα抗体又はその抗原結合断片(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、及びゴリムマブ)又は可溶性受容体融合タンパク質(例えば、エタネルセプト))、抗補体剤、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、又はそれらの組み合わせなど、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために血管新生に対して活性を有する薬剤と組み合わせて投与することができる。
なおさらなる例において、いくつかの事例では、本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、「神経ステロイド」と呼ばれる種類の薬など、神経保護作用があり、乾燥型AMDから滲出型AMDへの進行を潜在的に減少させることができる薬剤と組み合わせて投与することができ、これには、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)(商品名:PRASTERATM及びFIDELIN(登録商標))、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、及び硫酸プレグネノロンなどの薬剤が含まれる。
任意の適切なAMD治療剤は、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤と組み合わせて追加の治療剤として投与することができ、これには限定されないが、VEGFアンタゴニスト、例えば、抗VEGF抗体(例えば、LUCENTIS(登録商標)(ラニビズマブ)、RTH-258(以前のESBA-1008、抗VEGF一本鎖抗体断片;Novartis)、又は二重特異性抗VEGF抗体(例えば、RG-7716などの抗VEGF/抗アンジオポエチン2二重特異性抗体;Roche))、可溶性VEGF受容体融合タンパク質(例えば、EYLEA(登録商標)(アフリベルセプト))、抗VEGF DARPin(登録商標)(例えば、アビシパルペゴル、Molecular Partners AG/Allergan)、又は抗VEGFアプタマー(例えば、MACUGEN(登録商標)(ペガプタニブナトリウム));血小板由来成長因子(PDGF)アンタゴニスト、例えば、抗PDGF抗体、抗PDGFR抗体(例えば、REGN2176-3)、抗PDGF-BBペグ化アプタマー(例えば、FOVISTA(登録商標);Ophthotech/Novartis)、可溶性PDGFR受容体融合タンパク質、又は二重PDGF/VEGFアンタゴニスト(例えば、小分子阻害剤(例えば、DE-120(Santen)又はX-82(TyrogeneX))又は二重特異性抗PDGF/抗VEGF抗体));光線力学的療法と組み合わせたVISUDYNE(登録商標)(verteporfin);酸化防止剤;補体系アンタゴニスト、例えば補体因子C5アンタゴニスト(例えば、小分子阻害剤(例えば、ARC-1905;Opthotech)又は抗C5抗体(例えば、LFG-316;Novartis)、プロパージンアンタゴニスト(例えば、抗プロパージン抗体、例えば、CLG-561;Alcon)、又は補体因子Dアンタゴニスト(例えば、抗補体因子D抗体、例えば、ランパリズマブ;Roche));C3ブロッキングペプチド(例えば、APL-2、Appellis);視覚サイクル調整剤(例えば、エミクススタット塩酸塩);スクアラミン(例えば、OHR-102;Ohr Pharmaceutical);ビタミン及びミネラル補助剤(例えば、加齢性眼疾患試験1(AREDS1;亜鉛及び/又は酸化防止剤)及び試験2(AREDS2;亜鉛、酸化防止剤、ルテイン、ゼアキサンチン、及び/又はオメガ-3脂肪酸)に記載されているもの);細胞ベースの治療、例えば、NT-501(Renexus);PH-05206388(Pfizer)、huCNS-SC細胞移植(StemCells)、CNTO-2476(臍帯幹細胞株;Janssen)、OpRegen(RPE細胞の懸濁液;Cell Cure Neurosciences)、又はMA09-hRPE細胞移植(Ocata Therapeutics);組織因子アンタゴニスト(例えば、hI-con1;Iconic Therapeutics);α-アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、酒石酸ブリモニジン;Allergan);ペプチドワクチン(例えば、S-646240;Shionogi);アミロイドβアンタゴニスト(例えば、抗βアミロイドモノクローナル抗体、例えばGSK-933776);S1Pアンタゴニスト(例えば、抗S1P抗体、例えばiSONEP(商標);Lpath Inc);ROBO4アンタゴニスト(例えば、抗ROBO4抗体、例えばDS-7080a;Daiichi Sankyo);エンドスタチン及びアンジオスタチンを発現するレンチウイルスベクター(例えば、RetinoStat);及びそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの事例では、AMD治療剤(前述のAMD治療剤のいずれかを含む)を共製剤化することができる。例えば、抗PDGFR抗体REGN2176-3は、アフリベルセプト(EYLEA(登録商標))と共製剤化することができる。いくつかの事例では、そのような共製剤は、本発明の抗体と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、AMD(例えば、滲出型AMD)である。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、LUCENTIS(登録商標)(ラニビズマブ)と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、AMD(例えば、滲出型AMD)である。いくつかの事例では、眼障害は、GAである。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、EYLEA(登録商標)(アフリベルセプト)と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、AMD(例えば、滲出型AMD)である。いくつかの事例では、眼障害は、GAである。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、MACUGEN(登録商標)(ペガプタニブナトリウム)と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、AMD(例えば、滲出型AMD)である。いくつかの事例では、眼障害は、GAである。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のための光線力学的療法と組み合わせて、VISUDYNE(登録商標)(ベルテポルフィン)と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、AMD(例えば、滲出型AMD)である。いくつかの事例では、眼障害は、GAである。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、PDGFアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。本発明の抗体と組み合わせて使用することができる例示的なPDGFアンタゴニストには、抗PDGF抗体、抗PDGFR抗体、小分子阻害剤(例えば、スクアラミン)、FOVISTA(登録商標)(E10030;Ophthotech/Novartis)などの抗PDGF-Bペグ化アプタマー、又はデュアルPDGF/VEGFアンタゴニスト(例えば、小分子阻害剤(例えば、DE-120(Santen)若しくはX-82(TyrogeneX))又は二重特異性抗PDGF/抗VEGF抗体)が挙げられる。例えば、FOVISTA(登録商標)は、本発明の抗体に対する補助療法として投与することができる。OHR-102は、LUCENTIS(登録商標)又はEYLEA(登録商標)などのVEGFアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。いくつかの実施態様では、本発明の抗体は、OHR-102、LUCENTIS(登録商標)、及び/又はEYLEA(登録商標)と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、AMD(例えば、滲出型AMD)である。いくつかの事例では、眼障害は、GAである。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、RTH-258と組み合わせて投与することができる。RTH-258は、例えば、硝子体内注射又は眼内注入により投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、AMD(例えば、滲出型AMD)である。いくつかの事例では、眼障害は、GAである。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、RTH-258と組み合わせて投与することができる。RTH-258は、例えば、硝子体内注射又は眼内注入により投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、AMD(例えば、滲出型AMD)である。いくつかの事例では、眼障害は、GAである。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、アビシパルペゴルと組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、AMD(例えば、滲出型AMD)である。いくつかの事例では、眼障害は、GAである。
限定されないが、VEGFアンタゴニスト(例えば、LUCENTIS(登録商標)又はEYLEA(登録商標))、コルチコステロイド(例えば、コルチコステロイドのインプラント(例えば、OZURDEX(登録商標)(デキサメタゾン硝子体内インプラント)又はILUVIEN(登録商標)(フルオシノロンアセトニド硝子体内インプラント))又は硝子体内注射による投与のために製剤化されたコルチコステロイド(例えば、トリアムシノロンアセトニド))、又はそれらの組み合わせを含む任意の適切なDME及び/又はDR治療剤を、眼障害(例えば、AMD、DME、DR、RVO、又はGA)の治療のために、本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤と組み合わせて投与することができる。いくつかの事例では、眼障害はDME及び/又はDRである。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、DME及び/又はDR(例えば、NPDR又はPDR)の治療のために、LUCENTIS(登録商標)(ラニビズマブ)と組み合わせて投与することができる。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、DME及び/又はDR(例えば、NPDR又はPDR)の治療のために、EYLEA(登録商標)(アフリベルセプト)と組み合わせて投与することができる。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、DME及び/又はDRの治療のために、OZURDEX(登録商標)(デキサメタゾン硝子体内インプラント)と組み合わせて投与することができる。
本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤は、DME及び/又はDRの治療のために、ILUVIEN(登録商標)(デキサメタゾン硝子体内インプラント)と組み合わせて投与することができる。
場合によっては、TAO/PRN治療レジメン又はTAE治療レジメンを使用して、本発明の抗体及び/又はそのポリマー製剤と組み合わせてAMD治療剤(例えば、ラニビズマブ又はアフリベルセプト)を投与することができる。いくつかの事例では、眼障害は、AMD(例えば、滲出型AMD)である。いくつかの事例では、眼障害は、GAである。
上述したそのような併用療法は、併用投与(ここでは、2つ以上の治療剤が同一又は別個の製剤中に含まれる)及び別個の投与を包含し、この場合、本発明の抗体の投与は、追加の治療剤の投与前、投与と同時に、及び/又は投与後に行うことができる。一実施態様では、抗IL33抗体又はポリマー製剤の投与及び追加の治療剤の投与は、互いに約1、2、3、4、若しくは5か月以内、又は約1、2、若しくは3週間以内、又は約1、2、3、4、5、若しくは6日以内に行われる。
他の例では、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)は、例えば、喘息、気道過敏症、気道炎症、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)、又は、例えば、特発性肺線維症(IPF)などの線維性障害などの炎症性障害の治療のために、抗IL-13抗体と同時投与され得る。例示的な実施態様では、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)は、喘息の治療のために抗IL-13抗体と同時投与され得る。
本明細書に記載の抗IL-33抗体のいずれかは、追加のIL-33軸結合アンタゴニストと組み合わせて投与され得る。いくつかの事例では、追加のIL-33軸結合アンタゴニストは、抗IL-33抗体、例えば、ANB-020(AnaptyxBio Inc.)、又は国際公開第2014164959号、EP1725261、米国特許第8187569号、国際公開第2011031600号、国際公開第2015099175号若しくは国際公開第2015106080号に記載の抗体のいずれか(これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる);AMG-282(Amgen)若しくはSTLM15(Janssen)などの抗ST2抗体、又は国際公開第2013173761号若しくは国際公開第2013165894号(これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載される抗体のいずれか;又は、国際公開第2013/173761号、国際公開第2013/165894号、若しくは国際公開第2014/152195号(これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載のものなどのST2-Fcタンパク質及びそのバリアントである。
別の例では、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)は、補体経路阻害剤と同時投与され得る。いくつかの事例では、補体経路阻害剤は、補体副経路(例えば、D因子、プロパージン、B因子、Ba因子、及びBb因子)又は古典的補体経路(例えば、C3a、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、C9、及びC5b-9)の阻害剤であり得る。いくつかの事例では、補体経路阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第2007/056227号に記載の任意の補体経路阻害剤であり得る。いくつかの事例では、補体経路阻害剤は、D因子結合アンタゴニストであり得る。特定の事例では、D因子結合アンタゴニストは、抗D因子抗体又はその抗原結合断片、例えば、国際公開第2007/056227号、国際公開第01/70818号、及び/又は米国特許出願公開第2002/0081293号に記載の任意のD因子抗体であり得、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。非限定的な例として、いくつかの事例では、抗D因子抗体は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託され、HB12476と指定されたハイブリドーマから産生されたモノクローナル抗体166-32又はその配列に対して少なくとも70%の配列同一性(例えば、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの事例では、抗D因子抗体は、モノクローナル抗体166-32のヒト化誘導体である。いくつかの実施態様では、抗D因子抗体は、モノクローナル抗体166-32と同じエピトープに結合する。いくつかの事例では、抗D因子抗体は、モノクローナル抗体166-32に由来する抗体断片である。いくつかの事例では、モノクローナル抗体166-32に由来する抗体断片は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗体166-32に由来する抗体断片はFabである。
別の例では、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)は、HtrA1結合アンタゴニストと同時投与され得る。いくつかの事例では、HtrA1結合アンタゴニストは、抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片であり得る。当技術分野で知られている及び/又は本明細書に記載されている抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片のいずれかを使用することができる。例えば、いくつかの事例では、抗HtrA1抗体は、US10421822又は米国特許第9738727号に記載の抗HtrA1抗体である。いくつかの事例では、抗HtrA1抗体断片は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である。いくつかの実施態様では、抗HtrA1抗体断片は、Fabである。
別の例では、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)はVEGFアンタゴニストと同時投与され得る。いくつかの事例では、VEGFアンタゴニストは、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片であり得る。当技術分野で知られている及び/又は本明細書に記載されている抗VEGF抗体又はその抗原結合断片のいずれかを使用することができる。例えば、いくつかの事例では、抗VEGF抗体はベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))又はラニビズマブ(LUCENTIS(登録商標))である。いくつかの事例では、抗VEGF抗体断片は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である。いくつかの実施態様では、抗VEGF抗体断片は、Fabである。
いくつかの事例では、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2005/044853号に記載の任意の抗VEGF抗体であるか、又はそれに由来する。例えば、いくつかの事例では、抗VEGF抗体は、G6シリーズ抗体(例えば、G6、G6-8、G6-23、G6-23.1、G6-23.2、若しくはG6-31)若しくはB20シリーズ抗体(例えば、B20、B20-4、若しくはB20-4.1)であるか、又はこれらに由来する。いくつかの実施態様では、抗VEGF抗体は、前述の抗体のいずれかのヒト化誘導体である。いくつかの実施態様では、抗VEGF抗体は、前述の抗体のいずれかに由来する抗体断片である。いくつかの実施態様では、抗体断片は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である。いくつかの実施態様では、抗体断片は、Fabである。
別の態様では、本発明は、治療を必要とする対象において地図状萎縮を治療する方法であって、治療的有効量の抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)及び治療的有効量のD因子結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの事例では、D因子結合アンタゴニストは、抗D因子抗体又はその抗原結合断片、例えば、国際公開第2007/056227号、国際公開第01/70818号、及び/又は米国特許出願公開第2002/0081293号に記載の任意のD因子抗体であり得る。例えば、いくつかの事例では、抗D因子抗体は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託され、HB12476と指定されたハイブリドーマから産生されたモノクローナル抗体166-32又はその配列に対して少なくとも70%の配列同一性(例えば、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性)を有するアミノ酸配列を含み得る。いくつかの事例では、抗D因子抗体は、モノクローナル抗体166-32のヒト化誘導体である。いくつかの実施態様では、抗D因子抗体は、モノクローナル抗体166-32と同じエピトープに結合する。いくつかの事例では、抗D因子抗体は、モノクローナル抗体166-32に由来する抗体断片である。いくつかの事例では、モノクローナル抗体166-32に由来する抗体断片は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である。いくつかの実施態様では、モノクローナル抗体166-32に由来する抗体断片はFabである。
別の態様では、本発明は、治療を必要とする対象においてGA、AMD(滲出型又は乾燥型)、DR、PCV、又はROPを治療する方法であって、治療的有効量の抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)及び治療的有効量のHtrA1結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの事例では、HtrA1結合アンタゴニストは、抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片、例えば、US10421822又は米国特許第9738727号に記載の任意のHtrA1抗体であり得る。いくつかの事例では、抗HtrA1抗体は、抗体断片である。いくつかの事例では、抗体断片は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である。いくつかの実施態様では、由来する抗体断片は、Fabである。
いくつかの実施態様では、追加の治療剤は、以下に記載するように喘息治療である。中等度喘息は、現在、破綻的症状又はアレルゲン若しくは運動誘発性喘息を緩和するために、クロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルなどの吸入抗炎症コルチコステロイド又は肥満細胞阻害剤を毎日、必要に応じて吸入ベータ2作動薬を(1日3~4回)加えて治療している。例示的な吸入コルチコステロイドとしては、QVAR(登録商標)、PULMICORT(登録商標)、SYMBICORT(登録商標)、AEROBID(登録商標)、FLOVENT(登録商標)、FLONASE(登録商標)、ADVAIR(登録商標)、及びAZMACORT(登録商標)が挙げられる。追加の喘息治療には、長時間作用型気管支拡張薬(LAND)が含まれる。特定の実施態様では、LABDは、長時間作用型ベータ-2作動薬(LABA)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(LTRA)、長時間作用型ムスカリン性アンタゴニスト(LAMA)、テオフィリン、又は経口コルチコステロイド(OCS)である。例示的なLABDとしては、SYMBICORT(登録商標)、ADVAIR(登録商標)、BROVANA(登録商標)、FORADIL(登録商標)、PERFOROMIST(商標)、及びSEREVENT(登録商標)が挙げられる。
上述したそのような併用療法は、併用投与(ここでは、2つ以上の治療剤が同一又は別個の製剤中に含まれる)及び別個の投与を包含し、この場合、本明細書に開示される抗体の投与は、追加の治療剤又は薬剤の投与に先立って、同時に、及び/又はそれに続いて、行われ得る。一実施態様では、抗IL-33抗体の投与及び追加の治療剤の投与は、互いに約1か月以内、又は約1、2、若しくは3週間以内、又は約1、2、3、4、5、若しくは6日以内に生じる。本明細書に開示される抗体は、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)(及び任意の追加の治療剤)は、非経口、肺内、及び鼻腔内投与、局所治療が必要な場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。いくつかの事例では、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)は、硝子体内に、筋肉内に、静脈内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、髄腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍下に、眼内に、眼窩内に、経口的に、局所的に、経皮的に、眼周囲に、結膜に、テノン嚢下に、前房内に、網膜下に、眼球後に、小管内に、吸入によって、注射によって、埋め込みによって、注入によって、持続注入によって、標的細胞を直接浸す局所灌流によって、カテーテルによって、灌流によって、クリーム中で、又は脂質組成物中で投与され得る。本明細書に記載の方法で利用される組成物はまた、全身的又は局所的に投与することができる。投与は、投与が短期間であるか慢性的であるかに部分的に依存して、例えば、静脈内注射又は皮下注射のような注射によって、任意の好適な経路によって行うことができる。本明細書では、様々な時点にわたる単回又は複数回の投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投薬スケジュールが企図される。
いくつかの事例では、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)は、例えば、硝子体内、眼内、眼周囲、結膜、結膜下、テノン嚢下、前房内、網膜下、眼球後、又は小管内注射を用いた、眼組織注射により;例えば、カテーテル又は他の留置装置(例えば、網膜ペレット、眼内挿入物、座薬、又は多孔性、非多孔性、若しくはゼラチン状の材料を含むインプラント)を使用して、眼に直接適用することにより;外用点眼薬又は軟膏により;又は結膜嚢内の、又は強膜に隣接して(経強膜)、若しくは強膜内に(強膜内)、若しくは眼内に埋め込まれた徐放装置により、眼に直接投与することができる。前房内注射は、薬剤が小柱網に到達することを可能にするために、角膜を通って前房内に注入され得る。小管内注射は、シュレム管から排出される静脈コレクターチャンネル又はシュレム管内に行われ得る。
本明細書に開示される抗体は、良好な医療行為と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与されるであろう。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。抗体は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防又は治療するために現在使用されている1つ又は複数の薬剤とともに製剤化される。有効量のそのような他の作用物質は、製剤中に存在する抗体の量、障害又は治療の種類、及び上述の他の要因に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投薬量の約1~99%、又は適切であると経験的/臨床的に判断される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
疾患の予防又は治療について、本発明の抗体の適切な投薬量は(単独で、又は1つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合)、治療される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴及び抗体への応答、並びに主治医の裁量に依存するだろう。本発明の抗体は、好適には、患者に一度に又は一連の治療にわたって投与される。疾患の種類及び重篤度に応じて、約1μg/kg~15mg/kg(例えば0.1mg/kg~10mg/kg)の抗体を、例えば、1回以上の別個の投与によるか、又は持続注入によるかにかかわらず、患者に投与するための初期の候補投薬量とすることができる。典型的な1日投薬量は、上述の因子に依存して、約1μg/kg~100mg/kgの範囲であってもよい。数日以上にわたる反復投与に関しては、病状に応じて、治療は一般に疾患症状の望まれる抑制が起こるまで継続されるものとする。抗体の1つの例示的な投薬量は、約0.05mg/kg~約10mg/kgの範囲である。したがって、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、又は10mg/kg(又はこれらの任意の組み合わせ)のうちの1つ又は複数の用量が、患者に投与され得る。そのような用量は、断続的に、例えば毎週、2週間ごと、3週間ごと、又は4週間ごと(例えば、患者が抗体の約2回~約20回、又は例えば約6回の用量を受けるように)投与され得る。例えば、用量は月に1回(例えば、皮下注射によって)投与することができる。最初の多めの用量、それに続く1回以上の少ない用量を投与してよい。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニターされる。
上記の製剤又は治療方法のいずれかは、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)の代わりに、又はそれに加えて、本明細書に開示されるイムノコンジュゲートを使用して実施され得ることが理解される。
H.製造品
別の態様では、上述した障害の治療、予防及び/又は診断に有用な物質を含有する製造品が提供される。製造品は、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)を含み得る。製造品は、容器と、容器に貼られているか又は付随しているラベル又は添付文書とを備える。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、静注溶液袋などが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から作られてもよい。容器は、それ自体で、又は、状態を治療、予防、及び/又は診断するのに有効な別の組成物と組み合わせられる組成物を保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本明細書に開示される抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択される状態を治療するために使用されることを示す。さらに、製造品は、(a)本明細書に開示される抗体を含む組成物が入った第1の容器、及び(b)細胞障害性剤又は他の治療剤をさらに含む組成物が入った第2の容器を備えることができる。本明細書に開示されるこの実施態様の製造品は、組成物が特定の状態を治療するために使用することができることを示す添付文書をさらに備えてもよい。これに代えて、又はこれに加えて、製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、Ringer溶液及びデキストロース溶液を含む第2の(又は第3の)容器をさらに備えていてもよい。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに備えてもよい。
別の態様では、上述した障害の治療、予防及び/又は診断に有用な物質を含有する製造品が提供される。製造品は、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)を含み得る。製造品は、容器と、容器に貼られているか又は付随しているラベル又は添付文書とを備える。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、静注溶液袋などが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から作られてもよい。容器は、それ自体で、又は、状態を治療、予防、及び/又は診断するのに有効な別の組成物と組み合わせられる組成物を保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本明細書に開示される抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択される状態を治療するために使用されることを示す。さらに、製造品は、(a)本明細書に開示される抗体を含む組成物が入った第1の容器、及び(b)細胞障害性剤又は他の治療剤をさらに含む組成物が入った第2の容器を備えることができる。本明細書に開示されるこの実施態様の製造品は、組成物が特定の状態を治療するために使用することができることを示す添付文書をさらに備えてもよい。これに代えて、又はこれに加えて、製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、Ringer溶液及びデキストロース溶液を含む第2の(又は第3の)容器をさらに備えていてもよい。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに備えてもよい。
上記の製造品のいずれかは、抗IL-33抗体(例えば、本明細書に開示される任意の抗IL-33抗体)の代わりに、又はそれに加えて、本明細書に開示されるイムノコンジュゲートを含み得ることが理解される。
III.
III.
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。先に提供した一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施態様が実施されてもよいことは理解される。
実施例1:ラット抗ヒトIL-33ハイブリドーマ抗体1E1の開発と特徴付け
スプラーグドーリーラット(Charles River,Hollister,CA)を、最初の用量では100μg/動物、残りの追加免疫では50μg/動物で、ヒトIL-33を部位別に:腹腔内(i.p.)、尾の付け根の皮下に(s.c.)、首のうなじの皮下に、両方の膝の皮下に分けて免疫し、最初の投与では、モノホスホリルリピドA(MPL)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、ポリイノシン:ポリシチジル酸(ポリ(I:C))、R848、及びCpGオリゴデキソキシヌクレオチド(CpG)(InvivoGen,San Diego,CA)を含むToll様受容体カクテルアジュバントを用いた。最後の免疫化の2日後に、各ラットから複数のリンパ節を採取し、プールした。このリンパ球を、ビオチン化抗ラットCD4(クローンOX-35)、ビオチン化抗ラットCD8a(クローンOX-8)、ビオチン化抗ラット11b/c(クローンOX42)、ビオチン化抗ラットCD161(クローン10/78)及びビオチン化抗ラット顆粒球マーカー(クローンHIS48)抗体(BD Biosciences)を用いてB細胞について濃縮し、その後、ストレプトアビジンビーズを用いた磁気分離(Miltenyi Biotec,San Diego,CA)により分離した。B細胞は、抗ラットIgM(クローンG53-238、BD Biosciences)を使用してさらに濃縮し、続いてストレプトアビジンビーズを使用して磁気分離(Miltenyi Biotec,San Diego,CA)を行った。IgM枯渇B細胞を、電気融合(Harvard Apparatus,Holliston,MA)を介してSp2abマウスミエローマ細胞(Abeome,Athens,GA)と融合させた。融合細胞をCLONACELLTM-HY Medium C(StemCell Technologies,Vancouver,BC,Canada)で37℃、7%CO2で一晩インキュベートし、遠心分離し、ヒポキサンチン及びチミジン(HAT)(Sigma-Aldrich)を添加したCLONACELLTM-HY Medium E(StemCell Technologies)中で再懸濁し、6ウェルプレートに播種し、インキュベートして37℃、7%CO2で増殖させた。播種の4日後、ハイブリドーマをALEXA FLUOR(登録商標)488色素に結合した抗ラットIgG(ヤギポリクローナル、Jackson ImmunoResearch)、ALEXA FLUOR(登録商標)643色素に結合したカニクイザル(cyno)IL-33(Novus Biological)、及びフィコエリトリン(PE)に結合したヒトIL-33(Novus Biological)で染色し、FACSARIATMIIIソーター(BD,Franklin Lakes,NJ)を使用して、IgG+/ヒトIL-33+細胞/cyno IL-33+ハイブリドーマ細胞を選別した。これらの細胞を、CLONACELLTM-HY Medium E(StemCell Technologies)を含む96ウェルプレートに個別に沈着させた。細胞を7日間培養した後、IL-33に対する酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって上清をスクリーニングした。ELISAによりヒトIL-33及びcyno IL-33への結合を示すIgG+ハイブリドーマをスケールアップし、上清を回収し、プロテインG(GAMMABINDTM Plus,GE Healthcare,Pittsburgh,PA)により精製し、機能試験及びさらなる特性評価を行った。
スプラーグドーリーラット(Charles River,Hollister,CA)を、最初の用量では100μg/動物、残りの追加免疫では50μg/動物で、ヒトIL-33を部位別に:腹腔内(i.p.)、尾の付け根の皮下に(s.c.)、首のうなじの皮下に、両方の膝の皮下に分けて免疫し、最初の投与では、モノホスホリルリピドA(MPL)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)、ポリイノシン:ポリシチジル酸(ポリ(I:C))、R848、及びCpGオリゴデキソキシヌクレオチド(CpG)(InvivoGen,San Diego,CA)を含むToll様受容体カクテルアジュバントを用いた。最後の免疫化の2日後に、各ラットから複数のリンパ節を採取し、プールした。このリンパ球を、ビオチン化抗ラットCD4(クローンOX-35)、ビオチン化抗ラットCD8a(クローンOX-8)、ビオチン化抗ラット11b/c(クローンOX42)、ビオチン化抗ラットCD161(クローン10/78)及びビオチン化抗ラット顆粒球マーカー(クローンHIS48)抗体(BD Biosciences)を用いてB細胞について濃縮し、その後、ストレプトアビジンビーズを用いた磁気分離(Miltenyi Biotec,San Diego,CA)により分離した。B細胞は、抗ラットIgM(クローンG53-238、BD Biosciences)を使用してさらに濃縮し、続いてストレプトアビジンビーズを使用して磁気分離(Miltenyi Biotec,San Diego,CA)を行った。IgM枯渇B細胞を、電気融合(Harvard Apparatus,Holliston,MA)を介してSp2abマウスミエローマ細胞(Abeome,Athens,GA)と融合させた。融合細胞をCLONACELLTM-HY Medium C(StemCell Technologies,Vancouver,BC,Canada)で37℃、7%CO2で一晩インキュベートし、遠心分離し、ヒポキサンチン及びチミジン(HAT)(Sigma-Aldrich)を添加したCLONACELLTM-HY Medium E(StemCell Technologies)中で再懸濁し、6ウェルプレートに播種し、インキュベートして37℃、7%CO2で増殖させた。播種の4日後、ハイブリドーマをALEXA FLUOR(登録商標)488色素に結合した抗ラットIgG(ヤギポリクローナル、Jackson ImmunoResearch)、ALEXA FLUOR(登録商標)643色素に結合したカニクイザル(cyno)IL-33(Novus Biological)、及びフィコエリトリン(PE)に結合したヒトIL-33(Novus Biological)で染色し、FACSARIATMIIIソーター(BD,Franklin Lakes,NJ)を使用して、IgG+/ヒトIL-33+細胞/cyno IL-33+ハイブリドーマ細胞を選別した。これらの細胞を、CLONACELLTM-HY Medium E(StemCell Technologies)を含む96ウェルプレートに個別に沈着させた。細胞を7日間培養した後、IL-33に対する酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって上清をスクリーニングした。ELISAによりヒトIL-33及びcyno IL-33への結合を示すIgG+ハイブリドーマをスケールアップし、上清を回収し、プロテインG(GAMMABINDTM Plus,GE Healthcare,Pittsburgh,PA)により精製し、機能試験及びさらなる特性評価を行った。
目的のラットハイブリドーマ由来の抗IL-33抗体を、標準的な分子クローニング技術を使用してクローニングした。クローンは、標準プロトコルを使用してCHO細胞での一過性発現のためにヒトIgGベクターにフォーマットされ、MABSELECT SURETM(GE)を使用して精製された。
実施例2:抗ヒト/Cyno IL-33抗体のELISAスクリーニング
上記のように生成されたハイブリドーマクローンを、ELISAフォーマットにおいてヒトIL-33への結合について試験した。384ウェルのNUNC MAXISORB(登録商標)プレート(Thermo Scientific Nunc 384ウェル MAXISORB(登録商標)、カタログ番号464718)を、コーティング緩衝液(50mM炭酸塩、pH9.6)中の1μg/mlの50μlのIL-33で一晩4℃でコーティングし、次いで、プレートをELISA希釈緩衝液でブロックした(100μl/ウェルで1時間)。ハイブリドーマ上清又はELISA希釈液で希釈した精製ハイブリドーマ抗体をブロックしたプレートに加え(50μl/ウェル)、室温で30分間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、0.05%TWEEN(登録商標)20、20xストックHYCLONETM SH3A649-01)で3回洗浄し、次いで二次抗体、ヤギ抗ラットIgG-HRP(Bethyl A110-236P、1:5000希釈)を加えた。30分間のインキュベーション後、プレートを洗浄緩衝液で再度3回洗浄した後、BIOFXTM 3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)基質(TMBW-1000-01)で5分間展開した。BIOFX TM Stop試薬(LBSP-1000-01)を使用して反応を停止させた。吸光度についてプレートを650nmで読み取った。
上記のように生成されたハイブリドーマクローンを、ELISAフォーマットにおいてヒトIL-33への結合について試験した。384ウェルのNUNC MAXISORB(登録商標)プレート(Thermo Scientific Nunc 384ウェル MAXISORB(登録商標)、カタログ番号464718)を、コーティング緩衝液(50mM炭酸塩、pH9.6)中の1μg/mlの50μlのIL-33で一晩4℃でコーティングし、次いで、プレートをELISA希釈緩衝液でブロックした(100μl/ウェルで1時間)。ハイブリドーマ上清又はELISA希釈液で希釈した精製ハイブリドーマ抗体をブロックしたプレートに加え(50μl/ウェル)、室温で30分間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、0.05%TWEEN(登録商標)20、20xストックHYCLONETM SH3A649-01)で3回洗浄し、次いで二次抗体、ヤギ抗ラットIgG-HRP(Bethyl A110-236P、1:5000希釈)を加えた。30分間のインキュベーション後、プレートを洗浄緩衝液で再度3回洗浄した後、BIOFXTM 3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)基質(TMBW-1000-01)で5分間展開した。BIOFX TM Stop試薬(LBSP-1000-01)を使用して反応を停止させた。吸光度についてプレートを650nmで読み取った。
実施例3:細胞ベースのIL-33中和アッセイ
上記の方法から得られた抗IL-33抗体のIL-33中和活性は、細胞ベースのアッセイによって決定された。HEK-BLUETM IL-33細胞(InvivoGen、カタログ番号hkb-hIL-33)を培養し、製造元のプロトコルに従って処理した。抗IL-33精製ハイブリドーマ抗体の連続希釈物を、試験培地中でヒトIL-33(160pM)、cyno IL-33(300pM)又は変異体ヒトIL-33(14pM)と37℃で1時間プレインキュベートした。あらかじめ混合した抗体とIL-33を細胞に加え、CO2インキュベーター内で37℃で20~24時間インキュベートした。QUANTI-BLUETMアルカリホスファターゼ検出培地(Invivogen、カタログ番号rep-qb2)は、製造元のプロトコルに従って調製された。QUANTI-BLUETM(40μl)を平底384ウェルプレート(Thermo Scientific NUNCTM384-ウェルMAXISORBTM、カタログ番号464718)に加え、10μlの細胞上清を加えた。37℃で1時間インキュベートした後、分泌された胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)レベルを分光光度計を使用して620~655nmで測定した。GENEDATA SCREENER(登録商標)ソフトウェアによって生成されたIC50値を以下の表1に示す。1E1の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列をそれぞれ図1A及び1Bに示す。
上記の方法から得られた抗IL-33抗体のIL-33中和活性は、細胞ベースのアッセイによって決定された。HEK-BLUETM IL-33細胞(InvivoGen、カタログ番号hkb-hIL-33)を培養し、製造元のプロトコルに従って処理した。抗IL-33精製ハイブリドーマ抗体の連続希釈物を、試験培地中でヒトIL-33(160pM)、cyno IL-33(300pM)又は変異体ヒトIL-33(14pM)と37℃で1時間プレインキュベートした。あらかじめ混合した抗体とIL-33を細胞に加え、CO2インキュベーター内で37℃で20~24時間インキュベートした。QUANTI-BLUETMアルカリホスファターゼ検出培地(Invivogen、カタログ番号rep-qb2)は、製造元のプロトコルに従って調製された。QUANTI-BLUETM(40μl)を平底384ウェルプレート(Thermo Scientific NUNCTM384-ウェルMAXISORBTM、カタログ番号464718)に加え、10μlの細胞上清を加えた。37℃で1時間インキュベートした後、分泌された胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)レベルを分光光度計を使用して620~655nmで測定した。GENEDATA SCREENER(登録商標)ソフトウェアによって生成されたIC50値を以下の表1に示す。1E1の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列をそれぞれ図1A及び1Bに示す。
実施例4:表面プラズモン共鳴(SPR)による抗IL-33ハイブリドーマ由来クローンの特徴付け
アレイベースのSPRイメージングシステム(CFM/IBIS、CARTERRA(登録商標)USA)を使用して、結合反応速度を分析し、抗IL-33モノクローナル抗体のパネルをエピトープビンした。精製したハイブリドーマ抗体を10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)で10μg/mlに希釈した。アミンカップリングを用いて、SPRセンサプリズムCMD200Mチップ(XanTec Bioanalytics GmbH、ドイツ)上にContinuous Flow Microspotter(CARTERRA(登録商標)、米国)を用いて抗体を直接固定化し、抗体のアレイを作製した。反応速度実験及びビニング実験の両方のために、IBIS MX96 SPRイメージャー(SPRi)(CARTERRA(登録商標)、米国)を使用して、固定化抗体への結合を評価し、実験は、10mMの4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、及び0.005% TWEEN(登録商標)20(HBS-TE)の泳動用緩衝液中で25℃で実施した。反応速度分析のために、IL-33を3分間注入し、10分間解離させた。表面は、10mMグリシン(pH1.7)を用いてサイクル間で再生された。ヒト、カニクイザル(cyno)、ラット、マウス、及び酸化型ヒトIL-33の1:3希釈による300nMから開始する濃度系列を研究に使用した。結合データは、Scrubber (BioLogic Software)を使用して処理された。抗体ビニングのために、ヒトIL-33を最初に100nMで4分間注入し、続いてHBS-TEの泳動用緩衝液中の10μg/mlの精製抗体の2回目の4分間の注入を行った。表面は、10mMグリシン(pH1.7)を用いてサイクル間で再生された。Epitope Binningソフトウェアツール(CARTERRA(登録商標)、米国)を使用して、結合データを処理した。
アレイベースのSPRイメージングシステム(CFM/IBIS、CARTERRA(登録商標)USA)を使用して、結合反応速度を分析し、抗IL-33モノクローナル抗体のパネルをエピトープビンした。精製したハイブリドーマ抗体を10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)で10μg/mlに希釈した。アミンカップリングを用いて、SPRセンサプリズムCMD200Mチップ(XanTec Bioanalytics GmbH、ドイツ)上にContinuous Flow Microspotter(CARTERRA(登録商標)、米国)を用いて抗体を直接固定化し、抗体のアレイを作製した。反応速度実験及びビニング実験の両方のために、IBIS MX96 SPRイメージャー(SPRi)(CARTERRA(登録商標)、米国)を使用して、固定化抗体への結合を評価し、実験は、10mMの4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、及び0.005% TWEEN(登録商標)20(HBS-TE)の泳動用緩衝液中で25℃で実施した。反応速度分析のために、IL-33を3分間注入し、10分間解離させた。表面は、10mMグリシン(pH1.7)を用いてサイクル間で再生された。ヒト、カニクイザル(cyno)、ラット、マウス、及び酸化型ヒトIL-33の1:3希釈による300nMから開始する濃度系列を研究に使用した。結合データは、Scrubber (BioLogic Software)を使用して処理された。抗体ビニングのために、ヒトIL-33を最初に100nMで4分間注入し、続いてHBS-TEの泳動用緩衝液中の10μg/mlの精製抗体の2回目の4分間の注入を行った。表面は、10mMグリシン(pH1.7)を用いてサイクル間で再生された。Epitope Binningソフトウェアツール(CARTERRA(登録商標)、米国)を使用して、結合データを処理した。
上位の抗IL-33抗体の結合反応速度は、BIACORE(登録商標)T200機器(GE Healthcare)においてSPRを使用して測定した。CM5シリーズSセンサーチップを抗ラットFc(Jackson)でコーティングして、捕捉面を作成した。ヒト、カニクイザル(cyno)、ラット、マウス、及び酸化型IL-33(Hisタグ付き)に対する抗体結合を、1:3希釈による50nMから開始する濃度系列を使用して測定した。サイトカインの結合に関するセンサーグラムは、10mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、及び0.005% TWEEN(登録商標)20の泳動用緩衝液を用いて、25℃の温度で、30μl/分の流速で2分間の注入時間を使用して記録された。注入後、抗体からのIL-33の解離を泳動用緩衝液中で10分間モニターした。表面は、結合サイクルの間に、10mMグリシンHCl(pH1.7)を30μ注入して再生された。泳動用緩衝液のみを含むブランクを差し引いた後、サイトカインの抗IL-33抗体への結合を観察したセンサーグラムを、製造業者によって提供されたソフトウェアを用いて1:1ラングミュア結合モデルを使用して分析し、反応速度及び結合定数を算出した。クローン1E1からの速度定数を以下の表2に提供する。
実施例5:抗IL-33抗体のヒト化
ヒト化バリアントは、ラット抗IL-33クローン1E1からの軽鎖及び重鎖CDRを最も適合するヒトフレームワークに移植することによって生成された。バーニア位置の残基は、ラットとヒトの間で切り替えることができた。ヒトIgG1バックボーンの軽鎖及び重鎖バリアントのマトリックスは、EXPI293FTM細胞において小規模に一時的に発現され、MABSELECT SURETM抗体精製樹脂(GE)を使用して精製された。バリアント1E1v1~1E1v23(以下の表3を参照)を、サイトカインへの結合及び機能活性について分析した。これらのバリアントの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列をそれぞれ図2A及び2Bに示す。
ヒト化バリアントは、ラット抗IL-33クローン1E1からの軽鎖及び重鎖CDRを最も適合するヒトフレームワークに移植することによって生成された。バーニア位置の残基は、ラットとヒトの間で切り替えることができた。ヒトIgG1バックボーンの軽鎖及び重鎖バリアントのマトリックスは、EXPI293FTM細胞において小規模に一時的に発現され、MABSELECT SURETM抗体精製樹脂(GE)を使用して精製された。バリアント1E1v1~1E1v23(以下の表3を参照)を、サイトカインへの結合及び機能活性について分析した。これらのバリアントの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列をそれぞれ図2A及び2Bに示す。
実施例6:ヒト化抗IL-33抗体の特徴付け
BIACORE(登録商標)T200機器(GE)を使用して、製造業者提供のプロトコルに従ってプロテインAセンサーチップ(GE Healthcare)を使用し、ヒト化抗IL-33抗体を捕捉した。マルチサイクル反応速度を使用して、ヒトIL-33(Hisタグ付き)に対する抗体結合を測定した。IL-33の結合に関するセンサーグラムは、10mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、及び0.005% TWEEN(登録商標)20の泳動用緩衝液を用いて、25℃の温度で、30μl/分の流速で2分間の注入時間を使用して記録された。注入後、抗体からのIL-33の解離を泳動用緩衝液中で10分間モニターした。表面は、結合サイクルの間に、10mMグリシンHCl(pH1.5)を30μ注入して再生された。泳動用緩衝液のみを含むブランクを差し引いた後、サイトカインの抗IL-33抗体への結合を観察したセンサーグラムを、製造業者によって提供されたソフトウェアを用いて1:1ラングミュア結合モデルを使用して分析し、反応速度及び結合定数を算出した。これらのデータ(n=2)からの速度定数を以下の表3に提供する。
BIACORE(登録商標)T200機器(GE)を使用して、製造業者提供のプロトコルに従ってプロテインAセンサーチップ(GE Healthcare)を使用し、ヒト化抗IL-33抗体を捕捉した。マルチサイクル反応速度を使用して、ヒトIL-33(Hisタグ付き)に対する抗体結合を測定した。IL-33の結合に関するセンサーグラムは、10mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、及び0.005% TWEEN(登録商標)20の泳動用緩衝液を用いて、25℃の温度で、30μl/分の流速で2分間の注入時間を使用して記録された。注入後、抗体からのIL-33の解離を泳動用緩衝液中で10分間モニターした。表面は、結合サイクルの間に、10mMグリシンHCl(pH1.5)を30μ注入して再生された。泳動用緩衝液のみを含むブランクを差し引いた後、サイトカインの抗IL-33抗体への結合を観察したセンサーグラムを、製造業者によって提供されたソフトウェアを用いて1:1ラングミュア結合モデルを使用して分析し、反応速度及び結合定数を算出した。これらのデータ(n=2)からの速度定数を以下の表3に提供する。
選択された抗IL-331E1ヒト化バリアントのIL-33中和活性は、HEK-BLUETM IL-33細胞ベースのアッセイ(InvivoGen、カタログ番号hkb-hIL-33)によって決定された。アッセイは、ヒトIL-33(160pM)を使用して上記のように実施した。GENEDATA SCREENER(登録商標)ソフトウェアによって生成されたIC50値を以下の表3に示す。
1E1v8バリアントは、ヒトIgG1Fab構築物に再フォーマットされ、大腸菌で発現された。細菌は発現後に溶解され、Fabは標準的な方法に従ってGAMMABINDTMプラスセファロース(GE)を使用して精製された。HITRAP(登録商標)セファロース高性能(SP HP)カラム(GE)を使用して二次精製工程を実施し、最終タンパク質を得た。
実施例7:SPRによる抗IL-33 1E1v8 Fabの特徴付け
1E1v8 Fabの結合反応速度は、BIACORE(登録商標)8k機器(GE Healthcare)においてSPRを使用して測定した。1E1v8 Fabは、アミンカップリングを使用して、低密度でCM5シリーズSセンサーチップの4つの異なるフローセル上に直接固定化された。ヒト及びカニクイザルIL-33(Hisタグ付き)に対する抗体断片結合を、1:3希釈による50nMから開始する濃度系列を使用して測定した。IL-33の結合に関するセンサーグラムは、10mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、及び0.005% TWEEN(登録商標)20の泳動用緩衝液を用いて、25℃又は35℃の温度で、100μl/分の流速で2分間の注入時間を使用して記録された。注入後、抗体からのIL-33の解離を泳動用緩衝液中で30分間モニターした。表面は、結合サイクルの間に、10mMグリシンHCl(pH1.7)を30μ注入して再生された。泳動用緩衝液のみを含むブランクを差し引いた後、サイトカインの抗IL-33抗体への結合を観察したセンサーグラムを、製造業者によって提供されたソフトウェアを用いて1:1ラングミュア結合モデルを使用して分析し、反応速度及び結合定数を算出した。これらのデータからの速度定数を以下の表4に提供する。
1E1v8 Fabの結合反応速度は、BIACORE(登録商標)8k機器(GE Healthcare)においてSPRを使用して測定した。1E1v8 Fabは、アミンカップリングを使用して、低密度でCM5シリーズSセンサーチップの4つの異なるフローセル上に直接固定化された。ヒト及びカニクイザルIL-33(Hisタグ付き)に対する抗体断片結合を、1:3希釈による50nMから開始する濃度系列を使用して測定した。IL-33の結合に関するセンサーグラムは、10mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、及び0.005% TWEEN(登録商標)20の泳動用緩衝液を用いて、25℃又は35℃の温度で、100μl/分の流速で2分間の注入時間を使用して記録された。注入後、抗体からのIL-33の解離を泳動用緩衝液中で30分間モニターした。表面は、結合サイクルの間に、10mMグリシンHCl(pH1.7)を30μ注入して再生された。泳動用緩衝液のみを含むブランクを差し引いた後、サイトカインの抗IL-33抗体への結合を観察したセンサーグラムを、製造業者によって提供されたソフトウェアを用いて1:1ラングミュア結合モデルを使用して分析し、反応速度及び結合定数を算出した。これらのデータからの速度定数を以下の表4に提供する。
実施例8:1E1v8(及び10C12)の分子評価
安定性について、1E1v8(Fab)に対して分子評価(MA)分析を実施した。簡潔に言えば、1E1v8 Fabを、フリーラジカルを発生させることが知られている低分子であるAAPH(2,2-アゾビス(2-アミジノプロパン)ジヒドロクロライド)を用いた化学的条件下でのストレス試験(例えば、Ji et al.,J.Pharm.Sci.98(12):4485-4500,2009を参照)、及び変化するpHでの熱的条件下でのストレス試験(40℃、pH5.5での2週間の熱的ストレス試験)を実施した(例えば、Zhang et al.,J.Chromatography A 1272:56-64,2013を参照)。これらの実験におけるMAストレス条件や分析に関するさらなる詳細については、後述の「材料と方法」のセクションで説明する。
安定性について、1E1v8(Fab)に対して分子評価(MA)分析を実施した。簡潔に言えば、1E1v8 Fabを、フリーラジカルを発生させることが知られている低分子であるAAPH(2,2-アゾビス(2-アミジノプロパン)ジヒドロクロライド)を用いた化学的条件下でのストレス試験(例えば、Ji et al.,J.Pharm.Sci.98(12):4485-4500,2009を参照)、及び変化するpHでの熱的条件下でのストレス試験(40℃、pH5.5での2週間の熱的ストレス試験)を実施した(例えば、Zhang et al.,J.Chromatography A 1272:56-64,2013を参照)。これらの実験におけるMAストレス条件や分析に関するさらなる詳細については、後述の「材料と方法」のセクションで説明する。
表6に示すように、従来技術の抗体10C12(10C12.38.H6.87Y.581、Fab)が同様に安定性について分析され、CDR-H3 W100残基の広範な酸化を示すことが示されたことに留意されたい。CDR-H3 W100残基の酸化による不安定性を、この残基を他のアミノ酸に置換することによって解決する試みは、そのような置換がIL-33への結合の有意な減少をもたらしたため、成功しなかった。したがって、新しい別の抗体生成が必要であり、1E1v8 Fabの設計及び生成に至った。
材料及び方法
CDR配列モチーフの化学的安定性を試験するために、酸化ストレスと加速熱ストレスの両方を実施した。酸化ストレスを受けた試料は、1mM 2,2’-アゾビス(2-アミジノプロパン)二塩酸塩(AAPH)を1.25mgの抗体と、低イオン性ヒスチジンアセテート(pH5.5)中で40℃で16時間インキュベートすることによって調製した。16時間後、AAPHに対して20:1過剰のメチオニン(Met)を溶液に加えることにより、AAPHをクエンチした。対照試料には、AAPHの代わりに水を添加した。対照試料及びストレス試料は、分析前に緩衝液の交換を行った。熱ストレスについては、抗体試料を1mg/mLと150mg/mLで低イオン緩衝液(pH5.5)中で40℃、2週間インキュベートするか、PBS(pH7.4)中で37℃で2週間インキュベートした。対照試料は-70℃で保存された。
CDR配列モチーフの化学的安定性を試験するために、酸化ストレスと加速熱ストレスの両方を実施した。酸化ストレスを受けた試料は、1mM 2,2’-アゾビス(2-アミジノプロパン)二塩酸塩(AAPH)を1.25mgの抗体と、低イオン性ヒスチジンアセテート(pH5.5)中で40℃で16時間インキュベートすることによって調製した。16時間後、AAPHに対して20:1過剰のメチオニン(Met)を溶液に加えることにより、AAPHをクエンチした。対照試料には、AAPHの代わりに水を添加した。対照試料及びストレス試料は、分析前に緩衝液の交換を行った。熱ストレスについては、抗体試料を1mg/mLと150mg/mLで低イオン緩衝液(pH5.5)中で40℃、2週間インキュベートするか、PBS(pH7.4)中で37℃で2週間インキュベートした。対照試料は-70℃で保存された。
超高速液体クロマトグラフィー-高分解能質量分析(UHPLC-HRMS)分析は、以下のように実施した。トリプシン消化物は、QEXACTIVETM(Thermo Fisher)質量分析計(MS)に接続されたACQUITY(登録商標)H-Class UHPLC(Waters)を使用して分析された。10μg注入の分離は、ACQUITY(登録商標)UPLC Peptide CSH C18カラム(Waters)で、1.7μm、130Å粒子を使用し、77℃で0.2mL/分の流量で実行した。移動相Aは水、移動相Bはアセトニトリルで、それぞれ0.1%のギ酸を含んでいた。勾配は以下の通りであった:1%移動相Bで2分、1~13%移動相Bで5分、13~35%移動相Bで35分、35~95%移動相Bで2分、95%移動相Bで2分。MSデータは、MSスキャンの場合は35,000に、MS2スキャンの場合は17,500に設定された分解能で、上位8データ依存スキャンモードを使用してポジティブイオンモードで収集された。ダイナミックエクスクルージョンをオフにし、プリカーサースキャン範囲を200~2000m/zに設定した。試料分析の前に、機器の外部較正を実施した。データは、バイオ医薬品の特性評価に特化した機器ベンダーのソフトウェアを使用して処理された。
化学配列モチーフの相対的定量化は、天然のトリプシンペプチドとその修飾された対応物について2つの最も豊富な荷電状態を使用して、モノアイソトピックm/zの抽出イオンクロマトグラムを積分することによって生成された。修飾ペプチドのピーク面積を、修飾ピーク面積と天然ピーク面積の合計で割り、100を掛けて、各化学配列モチーフの修飾率を得た。ヒスチジン-酢酸緩衝液及びPBS緩衝液中での加速熱ストレスに続いて、アスパラギン(N)残基の脱アミド化、アスパラギン酸(D)残基の異性化、及びアスパラギン-プロリン/アスパラギン酸-プロリン(NP/DP)結合での加水分解の変化率を測定した。メチオニン(M)及びトリプトファン(W)残基の酸化の変化率を酸化ストレス後に測定した。
実施例9:粘度/溶解度法
1E1v8 Fabの粘度測定は、直径20mm、角度0.3のCP20-0.3測定コーン及び直径56mmのP-PTD200/56/AIR下部プレートを使用して、アントンパール社のモジュラーコンパクトレオメーターMCR502で実施された。試料は、10~10,000s-1まで上昇するせん断速度掃引にかけられた。報告された値は、20mM ヒスチジンアセテート、150mM NaCl、240mM スクロース、pH5.5中、タンパク質濃度を4~177mg/mlの範囲で増加させて、25℃、1,000s-1での試料の2~3回のせん断速度掃引の平均値である。表7は1E1v8 Fabの粘度の結果を示し、表8は1E1v8 Fabの溶解度の結果を示す。
1E1v8 Fabの粘度測定は、直径20mm、角度0.3のCP20-0.3測定コーン及び直径56mmのP-PTD200/56/AIR下部プレートを使用して、アントンパール社のモジュラーコンパクトレオメーターMCR502で実施された。試料は、10~10,000s-1まで上昇するせん断速度掃引にかけられた。報告された値は、20mM ヒスチジンアセテート、150mM NaCl、240mM スクロース、pH5.5中、タンパク質濃度を4~177mg/mlの範囲で増加させて、25℃、1,000s-1での試料の2~3回のせん断速度掃引の平均値である。表7は1E1v8 Fabの粘度の結果を示し、表8は1E1v8 Fabの溶解度の結果を示す。
実施例10:抗IL-33抗体及びFabの生成と発現
利用可能な配列から得られた抗IL-33抗体は、ヒトIgG1 Fab及びヒトIgG1構築物に再フォーマットされた。huIgG1 Fabは大腸菌で発現された。細菌は発現後に溶解され、Fabは標準的な方法に従ってGAMMABIND(登録商標)プラスセファロース(GE)を使用して精製された。HITRAP(登録商標)SP HPカラム(GE)を使用して二次精製工程を実施し、最終タンパク質を得た。ヒトIgG1は、EXPI293F(登録商標)細胞で一過性に発現され、MABSELECT SURETM(GE)を使用して精製された。
利用可能な配列から得られた抗IL-33抗体は、ヒトIgG1 Fab及びヒトIgG1構築物に再フォーマットされた。huIgG1 Fabは大腸菌で発現された。細菌は発現後に溶解され、Fabは標準的な方法に従ってGAMMABIND(登録商標)プラスセファロース(GE)を使用して精製された。HITRAP(登録商標)SP HPカラム(GE)を使用して二次精製工程を実施し、最終タンパク質を得た。ヒトIgG1は、EXPI293F(登録商標)細胞で一過性に発現され、MABSELECT SURETM(GE)を使用して精製された。
実施例11:SPRを使用した抗体ビニング
アレイベースのSPRイメージングシステム(CFM/IBIS、CARTERRA(登録商標)、USA)を使用して、抗IL-33モノクローナル抗体のパネルをエピトープビンした(表11を参照)。抗IL-33抗体10C12及び4G12は、米国特許第10,093,730号に記載されている。精製したモノクローナル抗体を10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)で10μg/mlに希釈した。アミンカップリングを使用して、Continuous Flow Microspotter(CARTERRA(登録商標)、米国)を用いてSPRセンサプリズムCMD200Mチップ(XanTec Bioanalytics GmbH、ドイツ)上に抗体を直接固定化して、抗体のアレイを作製した。ビニング実験のために、IBIS MX96 SPRi(CARTERRA(登録商標)、米国)を使用して、固定化抗体への結合を評価し、実験は、10mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、0.005% TWEEN(登録商標)20(HBS-TE)の泳動用緩衝液中で25℃で実施した。抗体ビニングのために、ヒトIL-33を最初に100nMで4分間注入し、続いてHBS-TEの泳動用緩衝液中の10μg/mlの精製抗体の2回目の4分間の注入を行った。表面は、10mMグリシン(pH1.7)を用いてサイクル間で再生された。Epitope Binningソフトウェアツール(CARTERRA(登録商標)、米国)を使用して結合データを処理し、その結果を図3A~3Eに示す。
アレイベースのSPRイメージングシステム(CFM/IBIS、CARTERRA(登録商標)、USA)を使用して、抗IL-33モノクローナル抗体のパネルをエピトープビンした(表11を参照)。抗IL-33抗体10C12及び4G12は、米国特許第10,093,730号に記載されている。精製したモノクローナル抗体を10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)で10μg/mlに希釈した。アミンカップリングを使用して、Continuous Flow Microspotter(CARTERRA(登録商標)、米国)を用いてSPRセンサプリズムCMD200Mチップ(XanTec Bioanalytics GmbH、ドイツ)上に抗体を直接固定化して、抗体のアレイを作製した。ビニング実験のために、IBIS MX96 SPRi(CARTERRA(登録商標)、米国)を使用して、固定化抗体への結合を評価し、実験は、10mM HEPES、pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、0.005% TWEEN(登録商標)20(HBS-TE)の泳動用緩衝液中で25℃で実施した。抗体ビニングのために、ヒトIL-33を最初に100nMで4分間注入し、続いてHBS-TEの泳動用緩衝液中の10μg/mlの精製抗体の2回目の4分間の注入を行った。表面は、10mMグリシン(pH1.7)を用いてサイクル間で再生された。Epitope Binningソフトウェアツール(CARTERRA(登録商標)、米国)を使用して結合データを処理し、その結果を図3A~3Eに示す。
実施例12:SPRを使用した抗体ビニングの結果
アミンカップリングを介してセンサープリズムチップに直接固定化された抗IL-33モノクローナル抗体を互いにビニングして、重複するエピトープを評価した。ヒトIL-33を固定化抗体に結合させた後、各抗体を一度に1つずつ溶液に注入して、それが抗原に結合できるかどうか、又は固定化抗体に結合した抗原によってブロックされるかどうかを評価した。全ての抗体について、結合/ビニングデータは、チップ表面への固定化から、及び溶液に注入されたときにも収集された。ブロッキング活性に基づくクローン間又はクローンのビン間の関係は、ネットワークプロット及びヒートマップの形式で示される(図3A及び3B)。クローン1E1v8、10C12、RG18、及び158LSは全て互いに直接ブロックし、他の抗体と比較して同様のブロッキング活性を示した(図3C)。さらに、それらはクローン4G12及びAb43をブロックし、それらによってブロックされた。クローン4G12とAb43は、RG3と3F10もブロックするため、異なるブロッキング活性を示した(図3D)。クローン640087-7BのみがクローンRG3及び3F10をブロックし、それらによってブロックされる(図3E)。
アミンカップリングを介してセンサープリズムチップに直接固定化された抗IL-33モノクローナル抗体を互いにビニングして、重複するエピトープを評価した。ヒトIL-33を固定化抗体に結合させた後、各抗体を一度に1つずつ溶液に注入して、それが抗原に結合できるかどうか、又は固定化抗体に結合した抗原によってブロックされるかどうかを評価した。全ての抗体について、結合/ビニングデータは、チップ表面への固定化から、及び溶液に注入されたときにも収集された。ブロッキング活性に基づくクローン間又はクローンのビン間の関係は、ネットワークプロット及びヒートマップの形式で示される(図3A及び3B)。クローン1E1v8、10C12、RG18、及び158LSは全て互いに直接ブロックし、他の抗体と比較して同様のブロッキング活性を示した(図3C)。さらに、それらはクローン4G12及びAb43をブロックし、それらによってブロックされた。クローン4G12とAb43は、RG3と3F10もブロックするため、異なるブロッキング活性を示した(図3D)。クローン640087-7BのみがクローンRG3及び3F10をブロックし、それらによってブロックされる(図3E)。
実施例13:抗IL-33の臨床研究
以下の第1a相、多施設共同、非盲検、単回投与、用量漸増試験は、AMDに続発するGA患者における抗IL-33抗体の硝子体内(IVT)注射の眼及び全身に対する安全性、忍容性、薬物動態(PK)、及び免疫原性を調査するものである。
以下の第1a相、多施設共同、非盲検、単回投与、用量漸増試験は、AMDに続発するGA患者における抗IL-33抗体の硝子体内(IVT)注射の眼及び全身に対する安全性、忍容性、薬物動態(PK)、及び免疫原性を調査するものである。
年齢が50歳以上で、スネレン20/125~20/400の範囲の最高矯正視力(BCVA)を持ち、少なくとも0.5ディスク面積のGA病変面積を有する男性又は女性の患者が適格である。現地の治験責任医師は、眼科医の資格を有する者である。片方の眼のみが研究用眼として選択され得る。両眼が適格である場合、視力の悪い眼(すなわち、治験責任医師と患者によって決定された視力(VA)が悪い、及び/又は機能が最も低い眼)が研究治療(研究用眼)のために選択されるであろう。各患者は、スクリーニングと1日目の来院の両方で全ての適格基準を満たさなければならない(すなわち、患者が研究に登録されたとき、及び治験薬が投与されたとき)。さらに、スクリーニング来院で撮影された画像(つまり、カラー眼底写真、フルオレセイン血管造影図、及びスペクトル領域光コヒーレンストモグラフィー)は、1日目の来院までに評価するために中央読影センターで受け取る必要がある。
適格な患者は、順次コホートに登録される。各コホートは、各レベルで1人のセンチネル患者を対象にして徐々に上昇する用量レベルで投与され、どの用量レベルでも最初に1人の活動性患者のみが投与されるようにする。各レベルでのセンチネル患者の使用は、多くても1人の活動性患者がどの用量レベルでも初めて投与されることを保証するためである。適格な患者は、スクリーニングの28日以内に行われる1日目に治験薬を投与される。
この研究は、次の2つの段階:各コホートで3~6人の患者を対象に抗IL-33抗体の単回投与の安全性と忍容性を評価するための4つの計画されたITV投与量(1mg、3mg、10mg、及び20mg)による単回漸増投与段階と、安全性、忍容性、薬物動態、及び下流のIL-33経路活性の調節をさらに特徴付けるために、最低10人の評価可能な患者を得るための、最大耐用量(MTD)又は最大試験用量(MTeD)の約9~12人の患者(最大合計15人の患者)からなる拡張コホート段階とからなる。
この研究は、最大28日間続くスクリーニング期間、抗IL-33抗体を投与する1日(1日目)からなる治療期間、及び12週間のフォローアップ期間の3つの期間に分けられる。各患者の研究期間は、スクリーニング期間を除いて12週間である。研究の終了は、最後の患者の最終来院(LPLV)の日と定義する。
この研究では、抗IL-33抗体への段階的曝露を行い、コホートにおける最後の患者から14日間の追跡調査が経過した後の、前の用量コホートから少なくとも3人の患者の安全性と忍容性のデータに基づいて、次の高用量のコホートへのエスカレーションを可能とする。少なくとも3人の患者で安全性と忍容性が評価された後の最後のコホート(すなわち、コホートD又はMTDであると決定されたコホート)では、さらなる安全性、PK、及びPD評価のために、最低10人の評価可能な患者を得るために、合計15人の患者に対する9~12人の患者の追加の拡張コホートが登録される。評価可能な患者は、治験薬の注射を受け、12週目の来院を完了し、禁止された治療を受けておらず、研究中に外科的又は介入的処置を受けていない患者として定義される。
この研究は、最初に約24~33人の患者で実施される(患者1人あたり1つの研究用眼)。また、それぞれ15人の患者からなる最大2つの任意のコホートを追加することができ、合計63人の患者が研究に登録される可能性がある。
この研究の主な目的は、抗IL-33抗体の投与に関連する安全性プロファイルを特徴付けることである。統計的要約は本質的に記述的なものである(例えば、発生率、平均値、及びパーセンタイル)。患者は受けた治療に従ってグループ分けされ、任意の量の抗IL-33抗体を受けた任意の患者が分析に含まれる。一次分析は安全性分析であり、治験薬を少なくとも1用量を受ける全ての患者が含まれ、患者は受けた治療に従ってグループ分けされる。眼及び眼以外の有害事象、重篤な有害事象、並びに死亡は別々にまとめられている。眼の異常所見、検査結果、及びバイタルサインが記載されている。DLAEは、治験薬の用量レベル及び頻度コホートごとにリストされ、要約されている。
別の安全性の目的は、次のエンドポイントに基づいて、単回投与として投与される最大耐用量を決定することである:(1)用量制限有害事象(DLAE)、重篤な有害事象、試験の中止につながる有害事象、及び特に関心のある有害事象を含む、眼及び眼以外の有害事象の頻度、重症度、及びタイミング;(2)抗IL-33抗体投与後の眼の検査及び眼のイメージングにおける注目すべき所見の頻度、重症度、及びタイミング;(3)抗IL-33抗体投与後のバイタルサイン、身体所見、及び臨床検査結果における注目すべき所見の頻度、重症度、及びタイミング。
別の目的は、次のエンドポイントに基づいて、AMDに続発するGA患者における抗IL-33抗体のPKを特徴付けることである:(1)指定された時点での抗IL-33の血清濃度;及び(2)指定された時点での抗IL-33抗体の眼房水濃度。
この研究のもう1つの目的は、次のエンドポイントに基づいて抗IL-33に対する免疫応答を評価することである:ベースラインでの抗薬物抗体(ADA)の陽性率、及び研究中のADAの発生率。抗IL-33抗体の免疫原性は、血清ADAの検出により評価されるであろう。
本研究のPKの目的は、ITV単回投与後の薬物曝露と安全性、及び薬物曝露と探索的バイオマーカー応答との間の潜在的な関係を、次のエンドポイントに基づいて評価することである:PK曝露量(例えば、血清及び/又は眼房水の抗IL-33抗体濃度)と安全性及び/又は探索的バイオマーカーのエンドポイント。
この研究の免疫原性の目的は、次のエンドポイントに基づいてADAの潜在的な効果を評価することである:ADAの状態と安全性、PK、又は活性のエンドポイントとの関係。
他の実施態様
上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
Claims (222)
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、重鎖可変(VH)ドメイン及び軽鎖可変(VL)ドメインを含む結合ドメインにおいて、以下の6つの相補性決定領域(CDR):
(a)NYWMT(配列番号1)のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(b)SITYTGGGTYYPDSVKG(配列番号2)のアミノ酸配列を含むCDR-H2;
(c)ANYYYNTYGGFPY(配列番号3)のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
(d)LASEGFSNDLA(配列番号4)のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(e)AASRLQD(配列番号5)のアミノ酸配列を含むCDR-L2;及び
(f)QQGSKYPLTのアミノ酸配列(配列番号6)を含むCDR-L3
を含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。 - IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン;(b)配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;又は(c)(a)に記載のVHドメイン及び(b)に記載のVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- VHドメインが、
(a)EVQLVX1SGX2X3X4X5X6PGX7SX8X9X10SCX11ASGFTFN(配列番号9)のアミノ酸配列を含むFR-H1(ここで、X1はE又はQであり;X2はG又はAであり;X3はG又はEであり;X4はL又はVであり;X5はV又はKであり;X6はQ又はKであり;X7はG、A、又はTであり;X8はL又はVであり;X9はR又はKであり;X10はL又はVであり;X11はA、K、又はLである);
(b)WX1RQAPGX2GLEWX3X4(配列番号10)のアミノ酸配列を含むFR-H2(ここで、X1はI又はVであり;X2はK又はQであり;X3はV、M、又はIであり;X4はA又はGである);
(c)RX1TX2X3RDX4X5X6X7X8X9YX10X11X12X13SLRX14EDTAX15YYCTR(配列番号11)のアミノ酸配列を含むFR-H3(ここで、X1はF又はVであり;X2はI又はMであり;X3はS又はTであり;X4はD、N、又はTであり;X5はA又はSであり;X6はK又はTであり;X7はS又はNであり;X8はS又はTであり;X9はL又はVであり;X10はL又はMであり;X11はQ又はEであり;X12はM又はLであり;X13はN又はSであり;X14はA又はSであり;X15はV又はTである);及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4
を含む、請求項1又は2に記載の抗体。 - VHドメインが、
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;
(b)WIRQAPGKGLEWVA(配列番号18)のアミノ酸配列を含むFR-H2;
(c)RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。 - VHドメインが、配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- VHドメインが、
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;
(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;
(c)RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号40)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。 - VHドメインが、配列番号41のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- VHドメインが、
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;
(b)WIRQAPGKGLEWIA(配列番号42)のアミノ酸配列を含むFR-H2;
(c)RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。 - VHドメインが、配列番号43のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- VHドメインが、
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;
(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;
(c)RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。 - VHドメインが、配列番号44のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- VHドメインが、
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;
(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;
(c)RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号45)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。 - VHドメインが、配列番号46のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- VHドメインが、
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;
(b)WVRQAPGKGLEWVA(配列番号39)のアミノ酸配列を含むFR-H2;
(c)RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号47)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。 - VHドメインが、配列番号48のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- VHドメインが、
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;
(b)WVRQAPGKGLEWIA(配列番号49)のアミノ酸配列を含むFR-H2;
(c)RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号19)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。 - VHドメインが、配列番号50のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- VHドメインが、
(a)EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(配列番号17)のアミノ酸配列を含むFR-H1;
(b)WVRQAPGKGLEWIA(配列番号49)のアミノ酸配列を含むFR-H2;
(c)RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(配列番号51)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。 - VHドメインが、配列番号52のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- VLドメインが、
(a)X1IX2X3TQSPX4X5LSX6SX7GX8X9X10X11X12X13C(配列番号13)のアミノ酸配列を含むFR-L1(ここで、X1はD又はEであり;X2はQ又はVであり;X3はM又はLであり;X4はS又はAであり;X5はS又はTであり;X6はA又はLであり;X7はV、P、又はLであり;X8はD又はEであり;X9はR又はTであり;X10はV又はAであり;X11はT又はSであり;X12はI又はLであり;X13はT、S、又はEである);
(b)WX1QQKX2GX3X4PX5X6LIY(配列番号14)のアミノ酸配列を含むFR-L2(ここで、X1はY又はFであり;X2はP又はSであり;X3はK又はQであり;X4はS又はAであり;X5はK、R、又はQであり;X6はL又はSである);
(c)GX1PX2RFSGSGSGTX3FX4LX5ISX6X7X8PEDX9AX10YX11C(配列番号15)のアミノ酸配列を含むFR-L3(ここで、X1はV又はIであり;X2はS又はAであり;X3はD又はRであり;X4はT又はSであり;X5はT又はKであり;X6はS又はGであり;X7はL又はMであり;X8はQ又はEであり;X9はF、V、又はEであり;X10はT、V、又はDであり;X11はF又はYである);及び
(d)FGX1GTKX2EIK(配列番号16)のアミノ酸配列を含むFR-L4(ここで、X1はG又はSであり、X2はV又はLである)
を含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の抗体。 - VLドメインが、
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;
(b)WYQQKPGKSPKLLIY(配列番号22)のアミノ酸配列を含むFR-L2;
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び
(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4
を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。 - VLドメインが、配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号25のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)及び(b)配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC)を含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- VLドメインが、
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;
(b)WFQQKPGKAPKSLIY(配列番号53)のアミノ酸配列を含むFR-L2;
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号54)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び
(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4
を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。 - VLドメインが、配列番号55のアミノ酸配列を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。
- VLドメインが、
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;
(b)WYQQKPGKAPKSLIY(配列番号56)のアミノ酸配列を含むFR-L2;
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び
(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4
を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。 - VLドメインが、配列番号57のアミノ酸配列を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。
- VLドメインが、
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;
(b)WFQQKPGKAPKSLIY(配列番号53)のアミノ酸配列を含むFR-L2;
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(配列番号23)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び
(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4
を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。 - VLドメインが、配列番号58のアミノ酸配列を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。
- VLドメインが、
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;
(b)WYQQKPGKAPKSLIY(配列番号56)のアミノ酸配列を含むFR-L2;
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号54)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び
(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4
を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。 - VLドメインが、配列番号59のアミノ酸配列を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。
- VLドメインが、
(a)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号21)のアミノ酸配列を含むFR-L1;
(b)WYQQKPGKSPKLLIY(配列番号22)のアミノ酸配列を含むFR-L2;
(c)GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC(配列番号60)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び
(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4
を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。 - VLドメインが、配列番号61のアミノ酸配列を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号41のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号41のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号58のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号46のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号50のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号61のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号35のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン;(b)配列番号36のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;又は(c)(a)に記載のVHドメイン及び(b)に記載のVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- VHドメインが、
(a)EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN(配列番号27)のアミノ酸配列を含むFR-H1;
(b)WIRQAPGKGLEWIA(配列番号28)のアミノ酸配列を含むFR-H2;
(c)RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR(配列番号29)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4
を含む、請求項1、3、20、及び58のいずれか一項に記載の抗体。 - VHドメインが、配列番号35のアミノ酸配列を含む、請求項1、3、20、及び58のいずれか一項に記載の抗体。
- VLドメインが、
(a)DIQMTQSPASLSASLGETVSIEC(配列番号31)のアミノ酸配列を含むFR-L1;
(b)WYQQKSGKSPQLLIY(配列番号32)のアミノ酸配列を含むFR-L2;
(c)GVPSRFSGSGSGTRFSLKISGMQPEDEADYFC(配列番号33)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び
(d)FGSGTKLEIK(配列番号34)のアミノ酸配列を含むFR-L4
を含む、請求項1、3、20、及び58~60のいずれか一項に記載の抗体。 - VLドメインが、配列番号36のアミノ酸配列を含む、請求項1、3、20、及び58~60のいずれか一項に記載の抗体。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号35のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号36のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体であって、(a)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)及び(b)配列番号38のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC)を含む結合ドメインを含む、抗体。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号65のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン;(b)配列番号69のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;又は(c)(a)に記載のVHドメイン及び(b)に記載のVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- VHドメインが、
(a)EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN(配列番号62)のアミノ酸配列を含むFR-H1;
(b)WVRQAPGQGLEWMG(配列番号63)のアミノ酸配列を含むFR-H2;
(c)RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR(配列番号64)のアミノ酸配列を含むFR-H3;及び
(d)WGQGTLVTVSS(配列番号12)のアミノ酸配列を含むFR-H4
を含む、請求項1、3、20、及び65のいずれか一項に記載の抗体。 - VHドメインが、配列番号65のアミノ酸配列を含む、請求項1、3、20、及び65のいずれか一項に記載の抗体。
- VLドメインが、
(a)EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC(配列番号66)のアミノ酸配列を含むFR-L1;
(b)WYQQKPGQAPRLLIY(配列番号67)のアミノ酸配列を含むFR-L2;
(c)GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(配列番号68)のアミノ酸配列を含むFR-L3;及び
(d)FGGGTKVEIK(配列番号24)のアミノ酸配列を含むFR-L4
を含む、請求項1、3、20、及び65~67のいずれか一項に記載の抗体。 - VLドメインが、配列番号69のアミノ酸配列を含む、請求項1、3、20、及び65~67のいずれか一項に記載の抗体。
- IL-33に特異的に結合する単離された抗体、又はその抗原結合断片であって、ここで、抗体が、(a)配列番号65のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)配列番号69のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む結合ドメインを含む、抗体、又はその抗原結合断片。
- 抗体が、ヒト又はcyno IL-33に特異的に結合する、請求項1~70のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体が、ヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する、請求項71に記載の抗体。
- 抗体が、約1nM以下のKDでヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する、請求項72に記載の抗体。
- 抗体が、約100fM~約1nMの間のKDでヒトIL-33に特異的に結合する、請求項71~73のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体が、約750fM~約300pMの間のKDでヒトIL-33に特異的に結合する、請求項74に記載の抗体。
- 抗体が、約1pM~約200pMの間のKDでヒトIL-33に特異的に結合する、請求項75に記載の抗体。
- 抗体が、約118pMのKDでヒトIL-33に特異的に結合する、請求項76に記載の抗体。
- 抗体が、約15pMのKDでヒトIL-33に特異的に結合する、請求項76に記載の抗体。
- 抗体が、約100fM~約1nMの間のKDでcyno IL-33に特異的に結合する、請求項71~78のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体が、約1pM~約500pMの間のKDでcyno IL-33に特異的に結合する、請求項79に記載の抗体。
- 抗体が、約20pM~約50pMの間のKDでcyno IL-33に特異的に結合する、請求項80に記載の抗体。
- 抗体が、約35pMの間のKDでcyno IL-33に特異的に結合する、請求項81に記載の抗体。
- 抗体が、約1pM~約500pMの間のKDでヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する、請求項72又は73に記載の抗体。
- 抗体が、約10pM~約40pMの間のKDでヒト及びcyno IL-33の両方に特異的に結合する、請求項83に記載の抗体。
- 抗体が、IL-33のIL-33受容体への結合を阻害することができる、請求項1~84のいずれか一項に記載の抗体。
- 阻害が、細胞ベースのブロッキングアッセイを使用して測定される、請求項85に記載の抗体。
- 抗体が、ヒトIL-33のIL-33受容体への結合を約800fM~約100pMの間のIC50で阻害する、請求項1~86のいずれか一項に記載の抗体。
- IC50が約1pM~約50pMの間である、請求項87に記載の抗体。
- IC50が約31pMである、請求項88に記載の抗体。
- 抗体が、約180mg/mLの濃度で約5センチポアズ(cP)未満の粘度を有する、請求項1~89のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体が、約180mg/mLの濃度で約3cP~約5cPの間の粘度を有する、請求項90に記載の抗体。
- 抗体が、約180mg/mLの濃度で約4.6cPの粘度を有する、請求項91に記載の抗体。
- 抗体が、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4中、約150mg/ml以上の濃度で約0.5以下の濁度(光学密度(OD))を有する、請求項1~92のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体が、約150mg/ml~約250mg/mlの濃度で約0.25~約0.5の間の濁度(OD)を有する、請求項93に記載の抗体。
- 抗体が、約200mg/mlの濃度で約0.38の濁度(OD)を有する、請求項94に記載の抗体。
- 抗体が、モノクローナル、ヒト、ヒト化、又はキメラである。請求項1~95のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体が、IL-33に結合する抗体断片である、請求項1~96のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体断片が、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片である、請求項97に記載の抗体。
- 抗体断片がFabである、請求項98に記載の抗体。
- 抗体が、完全長抗体である。請求項1~96のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体がIgG抗体である、請求項100に記載の抗体。
- IgG抗体がIgG1抗体である、請求項101に記載の抗体。
- IgG抗体がIgG4抗体である、請求項101に記載の抗体。
- 抗体が単一特異性抗体である、請求項1~103のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体が多重特異性抗体である、請求項1~103のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体が二重特異性抗体である、請求項105に記載の抗体。
- 二重特異性抗体が、第2の生体分子に結合する第2の結合ドメインを含み、ここで、第2の生体分子は、インターロイキン-13(IL-13)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-5(IL-5)、インターロイキン-17(IL-17)、D因子、HtrA1、VEGF、又はVEGF受容体である、請求項106に記載の抗体。
- 請求項1~107のいずれか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸、又は該抗体を一緒にコードする単離された核酸のセット。
- 請求項108に記載の単離された核酸又は単離された核酸のセットを含むベクター又はベクターのセット。
- 請求項109に記載のベクター又はベクターのセットを含む宿主細胞。
- 宿主細胞が哺乳動物細胞である、請求項110に記載の宿主細胞。
- 哺乳動物細胞がチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項111に記載の宿主細胞。
- 宿主細胞が原核細胞である、請求項110に記載の宿主細胞。
- 原核細胞が大腸菌である、請求項113に記載の宿主細胞。
- 請求項110~114のいずれか一項に記載の宿主細胞を培地中で培養することを含む、IL-33に特異的に結合する抗体を産生する方法。
- 方法が、宿主細胞又は培養培地から抗体を回収することをさらに含む、請求項115に記載の方法。
- 請求項1~107のいずれか一項に記載の抗体を含む組成物。
- 薬学的に許容される担体、添加物、又は希釈剤をさらに含む、請求項117に記載の組成物。
- 組成物が薬学的組成物である、請求項118に記載の組成物。
- 薬学的組成物が、ST2結合アンタゴニスト、D因子結合アンタゴニスト、HtrA1結合アンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、トリプターゼ-ベータ結合アンタゴニスト、Th2細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子(CRTH2)結合アンタゴニスト、インターロイキン-13(IL-13)結合アンタゴニスト、インターロイキン-17(IL-17)結合アンタゴニスト、JAK1アンタゴニスト、及び/又はインターロイキン-5(IL-5)結合アンタゴニストをさらに含む、請求項119に記載の組成物。
- 薬学的組成物が、D因子結合アンタゴニストを含む、請求項120に記載の組成物。
- D因子結合アンタゴニストが、抗D因子抗体又はその抗原結合断片である、請求項121に記載の組成物。
- 薬学的組成物が、HtrA1結合アンタゴニストを含む、請求項120に記載の組成物。
- HtrA1結合アンタゴニストが、抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片である、請求項123に記載の組成物。
- 薬学的組成物が、VEGFアンタゴニストを含む、請求項120に記載の組成物。
- VEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片である、請求項125に記載の組成物。
- 抗体濃度が、約1mg/mL~約400mg/mLである、請求項117~126のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗体濃度が、約150mg/mL~約250mg/mLである、請求項127に記載の組成物。
- 抗体濃度が、約175mg/mL~約225mg/mLである、請求項128に記載の組成物。
- 抗体濃度が、約200mg/mLである、請求項129に記載の組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1~107のいずれか一項に記載の抗体又は請求項119~130のいずれか一項に記載の組成物。
- IL-33媒介性障害の治療における使用のための、請求項1~107のいずれか一項に記載の抗体又は請求項119~130のいずれか一項に記載の組成物。
- IL-33媒介性障害が、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍である、請求項132に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 眼障害が、加齢黄斑変性(AMD)、眼の網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、又は結膜炎である、請求項133に記載の使用のための抗体又は組成物。
- AMDが、地図状萎縮(GA)、滲出型AMD又は乾燥型AMDである、請求項134に記載の使用のための抗体又は組成物。
- AMDがGAである、請求項135に記載の使用のための抗体又は組成物。
- AMDが、中間型AMD又は進行型AMDである、請求項134に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 眼の網膜症が、糖尿病性網膜症(DR)又は未熟児網膜症(ROP)である、請求項134に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 眼の網膜症が高地DRである、請求項134に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 結膜炎が、感染性結膜炎又は非感染性結膜炎である、請求項134に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 結膜炎が、アレルギー性結膜炎である、請求項134に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 炎症状態が、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項133に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 免疫障害が、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、糖尿病、又は肝臓疾患である、請求項133に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 線維性疾患が、特発性肺線維症(IPF)である、請求項133に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 好酸球性障害が、好酸球関連胃腸障害(EGID)である、請求項133に記載の使用のための抗体又は組成物。
- EGIDが、好酸球性食道炎である、請求項145に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 感染症が、蠕虫感染症、原虫感染症、又はウイルス感染症である、請求項133に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 原虫感染症が、森林型熱帯リーシュマニア(Leishmania major)感染症である、請求項147に記載の使用のための抗体又は組成物。
- ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症又はインフルエンザ感染症である、請求項147に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 疼痛が、炎症性疼痛である、請求項133に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 中枢神経系障害が、アルツハイマー病である、請求項133に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 固形腫瘍が、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、及び皮膚腫瘍である、請求項133に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 抗体又は組成物が、ST2結合アンタゴニスト、D因子結合アンタゴニスト、HtrA1結合アンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、トリプターゼ-ベータ結合アンタゴニスト、CRTH2結合アンタゴニスト、IL-13結合アンタゴニスト、IL-17結合アンタゴニスト、JAK1アンタゴニスト、及び/又はIL-5結合アンタゴニストと組み合わせて使用される、請求項131~152のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は組成物。
- 抗体又は組成物が、D因子結合アンタゴニストと組み合わせて使用される、請求項153に記載の使用のための抗体又は組成物。
- D因子結合アンタゴニストが、抗D因子抗体又はその抗原結合断片である、請求項154に記載の使用のための抗体又は組成物。
- HtrA1結合アンタゴニストと組み合わせて使用される、請求項153に記載の使用のための抗体又は組成物。
- HtrA1結合アンタゴニストが、抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片である、請求項156に記載の使用のための抗体又は組成物。
- VEGFアンタゴニストと組み合わせて使用される、請求項153に記載の使用のための抗体又は組成物。
- VEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片である、請求項158に記載の使用のための抗体又は組成物。
- IL-33媒介性障害を治療するための医薬の製造における、請求項1~107のいずれか一項に記載の抗体又は請求項119~130のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- IL-33媒介性障害が、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍である、請求項160に記載の使用。
- 眼障害が、AMD、眼の網膜症、PCV、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、又は結膜炎である、請求項161に記載の使用。
- AMDが、GA、滲出型AMD又は乾燥型AMDである、請求項162に記載の使用。
- AMDがGAである、請求項163に記載の使用。
- AMDが、中間型AMD又は進行型AMDである、請求項162に記載の使用。
- 眼の網膜症が、DR又はROPである、請求項162に記載の使用。
- 眼の網膜症が、高地DRである、請求項162に記載の使用。
- 結膜炎が、感染性結膜炎又は非感染性結膜炎である、請求項162に記載の使用。
- 結膜炎が、アレルギー性結膜炎である、請求項162に記載の使用。
- 炎症状態が、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又はCOPDである、請求項161に記載の使用。
- 免疫障害が、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、IBD、クローン病、糖尿病、又は肝臓疾患である、請求項161に記載の使用。
- 線維性疾患がIPFである、請求項161に記載の使用。
- 好酸球性障害がEGIDである、請求項161に記載の使用。
- EGIDが、好酸球性食道炎である、請求項173に記載の使用。
- 感染症が、蠕虫感染症、原虫感染症、又はウイルス感染症である、請求項161に記載の使用。
- 原虫感染症が、森林型熱帯リーシュマニア(Leishmania major)感染症である、請求項175に記載の使用。
- ウイルス感染症が、RSV感染症又はインフルエンザ感染症である、請求項175に記載の使用。
- 疼痛が、炎症性疼痛である、請求項161に記載の使用。
- 中枢神経系障害が、アルツハイマー病である、請求項161に記載の使用。
- 固形腫瘍が、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、及び皮膚腫瘍である、請求項161に記載の使用。
- 医薬が、ST2結合アンタゴニスト、D因子結合アンタゴニスト、HtrA1結合アンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、トリプターゼ-ベータ結合アンタゴニスト、CRTH2結合アンタゴニスト、IL-13結合アンタゴニスト、IL-17結合アンタゴニスト、JAK1アンタゴニスト、及び/又はIL-5結合アンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される、請求項160~180のいずれか一項の使用。
- 医薬が、D因子結合アンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される、請求項181に記載の使用。
- D因子結合アンタゴニストが、抗D因子抗体又はその抗原結合断片である、請求項182に記載の使用。
- 医薬が、HtrA1結合アンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される、請求項181に記載の使用。
- HtrA1結合アンタゴニストが、抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片である、請求項184に記載の使用。
- 医薬が、VEGFアンタゴニストと組み合わせた使用のために製剤化される、請求項181に記載の使用。
- VEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片である、請求項186に記載の使用。
- 治療を必要とする対象においてIL-33媒介性障害を治療する方法であって、請求項1~107のいずれか一項に記載の抗体又は請求項119~130のいずれか一項に記載の組成物の治療的有効量を対象に投与することを含む、方法。
- IL-33媒介性障害が、眼障害、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、又は固形腫瘍である、請求項188に記載の方法。
- 眼障害が、AMD、眼の網膜症、PCV、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、網膜剥離、緑内障、ブドウ膜炎、網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、シュタルガルト病、外傷性眼損傷、又は結膜炎である、請求項189に記載の方法。
- AMDが、GA、滲出型AMD又は乾燥型AMDである、請求項190に記載の方法。
- AMDがGAである、請求項191に記載の方法。
- AMDが、中間型AMD又は進行型AMDである、請求項190に記載の方法。
- 眼の網膜症が、DR又はROPである、請求項190に記載の方法。
- 眼の網膜症が、高地DRである、請求項190に記載の方法。
- 結膜炎が、感染性結膜炎又は非感染性結膜炎である、請求項190に記載の方法。
- 結膜炎が、アレルギー性結膜炎である、請求項190に記載の方法。
- 炎症状態が、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、又はCOPDである、請求項189に記載の方法。
- 免疫障害が、喘息、関節リウマチ、アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、IBD、クローン病、糖尿病、及び肝臓疾患である、請求項189に記載の方法。
- 線維性疾患がIPFである、請求項189に記載の方法。
- 好酸球性障害がEGIDである、請求項189に記載の方法。
- EGIDが、好酸球性食道炎である、請求項201に記載の方法。
- 感染症が、蠕虫感染症、原虫感染症、又はウイルス感染症である、請求項189に記載の方法。
- 原虫感染症が、森林型熱帯リーシュマニア(Leishmania major)感染症である、請求項203に記載の方法。
- ウイルス感染症が、RSV感染症又はインフルエンザ感染症である、請求項203に記載の方法。
- 疼痛が、炎症性疼痛である、請求項189に記載の方法。
- 固形腫瘍が、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、及び皮膚腫瘍である、請求項189に記載の方法。
- ST2結合アンタゴニスト、D因子結合アンタゴニスト、HtrA1結合アンタゴニスト、VEGFアンタゴニスト、トリプターゼ-ベータ結合アンタゴニスト、CRTH2結合アンタゴニスト、IL-13結合アンタゴニスト、IL-17結合アンタゴニスト、JAK1アンタゴニスト、及び/又はIL-5結合アンタゴニストを対象に投与することをさらに含む、請求項188~207のいずれか一項に記載の方法。
- 方法が、対象にD因子結合アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項208に記載の方法。
- D因子結合アンタゴニストが、抗D因子抗体又はその抗原結合断片である、請求項209に記載の方法。
- 方法が、対象にHtrA1結合アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項208に記載の方法。
- HtrA1結合アンタゴニストが、抗HtrA1抗体又はその抗原結合断片である、請求項211に記載の方法。
- 方法が、対象にVEGFアンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項208に記載の方法。
- VEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体又はその抗原結合断片である、請求項213に記載の方法。
- 治療を必要とする対象においてGAを治療する方法であって、請求項1~107のいずれか一項に記載の抗体の治療的有効量を対象に投与することを含む、方法。
- 抗体がFab断片である、請求項215に記載の方法。
- 抗体又は組成物が、硝子体内に、眼に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、局所的に、静脈内に、筋肉内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸腔内に、気管内に、くも膜下に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹腔内に、腹膜に、脳室内に、皮下に、結膜下に、膀胱内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼窩内に、経口的に、経皮的に、吸入によって、注射によって、点眼によって、埋め込みによって、注入によって、持続注入によって、標的細胞を直接浸す局所灌流によって、カテーテルによって、洗浄によって、クリーム中で、又は脂質組成物中で投与される、請求項188~216のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体又は組成物が、硝子体内、眼に、眼内に、強膜近傍に、テノン嚢下に、脈絡膜上に、又は局所的に投与される、請求項217に記載の方法。
- 抗体又は組成物が、注射によって硝子体内に投与される、請求項217又は218に記載の方法。
- 抗体又は組成物が、点眼薬又は軟膏によって局所的に投与される、請求項217又は218に記載の方法。
- 抗体又は組成物が、ポート送達装置によって投与される、請求項217又は218に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項188~221のいずれか一項に記載の方法。
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