KR20220152262A - 항-인터루킨-33 항체 및 이의 용도 - Google Patents
항-인터루킨-33 항체 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220152262A KR20220152262A KR1020227034577A KR20227034577A KR20220152262A KR 20220152262 A KR20220152262 A KR 20220152262A KR 1020227034577 A KR1020227034577 A KR 1020227034577A KR 20227034577 A KR20227034577 A KR 20227034577A KR 20220152262 A KR20220152262 A KR 20220152262A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- amino acid
- acid sequence
- seq
- domain
- Prior art date
Links
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 claims abstract description 258
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 claims abstract description 258
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 113
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 81
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 676
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 439
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 214
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 213
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 213
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 173
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 164
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 116
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 54
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 50
- 101000998137 Homo sapiens Interleukin-33 Proteins 0.000 claims description 44
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 42
- 101000852968 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-like 1 Proteins 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 39
- 102000045906 human IL33 Human genes 0.000 claims description 39
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 37
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 37
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 33
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 33
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 31
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 31
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 31
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 31
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 31
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 28
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 28
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 28
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 28
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 claims description 28
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 claims description 23
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 21
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 20
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 20
- 101710201263 Prostaglandin D2 receptor 2 Proteins 0.000 claims description 19
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 19
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 19
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 18
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 claims description 18
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 17
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 17
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 15
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 15
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 15
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 14
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 14
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 14
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 14
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 14
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 14
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 13
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 12
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 12
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 12
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 10
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 10
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 8
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims description 8
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 8
- 201000003533 Leber congenital amaurosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims description 8
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 claims description 8
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 8
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 7
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 7
- 241000222732 Leishmania major Species 0.000 claims description 7
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims description 7
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 7
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 5
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 claims 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 104
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 53
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 49
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 49
- 102100036706 Interleukin-1 receptor-like 1 Human genes 0.000 description 36
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 32
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 29
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 28
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 23
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 22
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 18
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 17
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 17
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- -1 AP768 Chemical compound 0.000 description 14
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 14
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 13
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 12
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 12
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 12
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 102000004554 Interleukin-17 Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108010017525 Interleukin-17 Receptors Proteins 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 10
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 10
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 102100039880 Interleukin-1 receptor accessory protein Human genes 0.000 description 9
- 101710180389 Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 8
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 8
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 7
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 7
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 5
- 102100033500 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 5
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003706 Complement factor D Human genes 0.000 description 4
- 108090000059 Complement factor D Proteins 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000680096 Homo sapiens Transmembrane emp24 domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102000006940 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010072621 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Proteins 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- 102100021119 Serine protease HTRA1 Human genes 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 108091008602 mbVEGFR Proteins 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 108091008601 sVEGFR Proteins 0.000 description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 4
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 4
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 4
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 3
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 3
- 101001041393 Homo sapiens Serine protease HTRA1 Proteins 0.000 description 3
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 3
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 3
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 3
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 101001019599 Homo sapiens Putative interleukin-17 receptor E-like Proteins 0.000 description 2
- 101000637726 Homo sapiens Toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein Proteins 0.000 description 2
- 101000795074 Homo sapiens Tryptase alpha/beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108700003107 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000007482 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Human genes 0.000 description 2
- 108010085418 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Proteins 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 2
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100035013 Putative interleukin-17 receptor E-like Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 2
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024817 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 2
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- 102100032120 Toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein Human genes 0.000 description 2
- 102100029639 Tryptase alpha/beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N cph2u7dndy Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 2
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000001937 osteoporosis-pseudoglioma syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-YXRRJAAWSA-N (7S,9S)-7-[[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-6-methyl-5-[[(2R)-2-oxanyl]oxy]-2-oxanyl]oxy]-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxy-1-oxoethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-YXRRJAAWSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- PFWVGKROPKKEDW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)-2-[(2-chloro-4-cyclopropylphenyl)sulfonylamino]phenoxy]-5-chloro-2-fluorophenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C2CC2)C=C(Cl)C=1S(=O)(=O)NC1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC(F)=C(CC(O)=O)C=C1Cl PFWVGKROPKKEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GKEYKDOLBLYGRB-LGMDPLHJSA-N 5-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-3-methyl-6,7-dihydro-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C\1NC2=CC=C(F)C=C2C/1=C/C(N1)=C(C)C2=C1CCN(CCN(CC)CC)C2=O GKEYKDOLBLYGRB-LGMDPLHJSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 239000004229 Alkannin Substances 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000033309 Analgesic asthma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002110 C2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050009459 C2 domains Proteins 0.000 description 1
- 108091079001 CRISPR RNA Proteins 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100454808 Caenorhabditis elegans lgg-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100217502 Caenorhabditis elegans lgg-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 102100025975 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 1
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 1
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035436 Complement factor D Human genes 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010719 Conjunctival haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 description 1
- 206010053776 Eosinophilic cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015278 Erythrodermic psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 description 1
- 241000272190 Falco peregrinus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010017969 Gastrointestinal inflammatory conditions Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000006933 Hermanski-Pudlak Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010071775 Hermansky-Pudlak syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 108010026751 High-Temperature Requirement A Serine Peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000737554 Homo sapiens Complement factor D Proteins 0.000 description 1
- 101001076430 Homo sapiens Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 101600107693 Homo sapiens Interleukin-17 receptor C (isoform 5) Proteins 0.000 description 1
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 1
- 101000998181 Homo sapiens Interleukin-17B Proteins 0.000 description 1
- 101000998176 Homo sapiens Interleukin-17D Proteins 0.000 description 1
- 101000853002 Homo sapiens Interleukin-25 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001036448 Homo sapiens Myelin and lymphocyte protein Proteins 0.000 description 1
- 101000795085 Homo sapiens Tryptase beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010051151 Hyperviscosity syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101150085515 IL33 gene Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102300042179 Interleukin-17 receptor C isoform 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100033096 Interleukin-17D Human genes 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010786 Interleukin-5 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038484 Interleukin-5 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010072877 Intestinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 241001313288 Labia Species 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010025412 Macular dystrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000010164 Multifocal Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101600107696 Mus musculus Interleukin-17 receptor C (isoform 1) Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108090000973 Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- 102100024134 Myeloid differentiation primary response protein MyD88 Human genes 0.000 description 1
- 101710112096 Myeloid differentiation primary response protein MyD88 Proteins 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N N1'-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-N1-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000291 Nematode infections Diseases 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 1
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010082093 Placenta Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 1
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 101150034985 Ptgdr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008709 Retinal Telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039729 Scotoma Diseases 0.000 description 1
- 101710160144 Serine protease HTRA1 Proteins 0.000 description 1
- IHAXLPDVOWLUOS-UHFFFAOYSA-N Setipiprant Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N3CCC=4N(C5=CC=C(F)C=C5C=4C3)CC(=O)O)=CC=CC2=C1 IHAXLPDVOWLUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000022758 Sorsby fundus dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 101150055408 TPSAB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150071209 TPSB2 gene Proteins 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 108091028113 Trans-activating crRNA Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 241001221734 Trichuris muris Species 0.000 description 1
- 241001489145 Trichuris trichiura Species 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 102100029637 Tryptase beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710134953 Tryptase beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024744 aspirin-induced respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960003735 brodalumab Drugs 0.000 description 1
- 230000010083 bronchial hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 210000003986 cell retinal photoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025222 central nervous system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000016532 chronic granulomatous disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N ctk5a5089 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 208000001309 degenerative myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004340 degenerative myopia Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009300 dissolved air flotation Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 201000010048 endomyocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 206010057271 eosinophilic colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001561 eosinophilic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N ethyl (2s)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(NC=2C3=CN=CC=C3C=CN=2)=CC=1)C(=O)OCC)C1=C(Br)C(=O)C11CCCCC1 QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229940051306 eylea Drugs 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940125199 famitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001497 fibrovascular Effects 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 229950008692 foretinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052683 human HtrA1 Human genes 0.000 description 1
- 102000053162 human IL17A Human genes 0.000 description 1
- 102000056373 human IL17D Human genes 0.000 description 1
- 102000055002 human IL1RL1 Human genes 0.000 description 1
- 102000055377 human IL25 Human genes 0.000 description 1
- 102000019207 human interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 229930182851 human metabolite Natural products 0.000 description 1
- 244000000011 human parasite Species 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229950006359 icrucumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940029329 intrinsic factor Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005435 ixekizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950003968 motesanib Drugs 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- TTZSNFLLYPYKIL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-[3-[[4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN(C)CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)C=CN=2)=C1 TTZSNFLLYPYKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYACSQFXVMWNO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(3,3-dimethylazetidine-1-carbonyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1C(C)(C)CN1C(=O)C1=CC=C(C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)C=C1 MPYACSQFXVMWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002988 nephrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004071 non-specific interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229950006354 orantinib Drugs 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FWZLYKYJQSQEPN-SKLAJPBESA-N peregrine Chemical compound OC1[C@H]2[C@@H]3C4([C@@H]5C6OC(C)=O)C(OC)CC[C@@]5(C)CN(CC)[C@H]4C6[C@@]2(OC)C[C@H](OC)[C@H]1C3 FWZLYKYJQSQEPN-SKLAJPBESA-N 0.000 description 1
- FWZLYKYJQSQEPN-UHFFFAOYSA-N peregrine Natural products OC1C2C3C4(C5C6OC(C)=O)C(OC)CCC5(C)CN(CC)C4C6C2(OC)CC(OC)C1C3 FWZLYKYJQSQEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- 230000004233 retinal vasculature Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940090374 stivarga Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000003537 structural cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229950004186 telatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 229950000449 vanucizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940036061 zaltrap Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
본 발명은, 예를 들어, IL-33 매개 장애(예를 들어, AMD(예를 들어, 지도모양 위축(GA))와 같은 안구 장애)의 치료를 위한, 인터루킨-33(IL-33) 항체 및 이의 제조 및 사용 방법을 제공한다.
Description
서열 목록
본 출원에는 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록이 포함되어 있으며 이는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 2021년 2월 26일 생성된 상기 ASCII 사본의 파일명은 50474-219WO3_Sequence_Listing_2_26_21_ST25이며 68,754 바이트 크기이다.
발명의 분야
본 발명은 항-인터루킨-33(IL-33) 항체, 및 이의 제조 및, IL-33 매개 장애의 치료를 포함하는 이의 사용 방법에 관한 것이다.
배경
연령 관련 황반 변성(AMD)은 선진국에서 50세 이상의 사람들에서 비가역적 실명의 주요 원인이다. 대부분의 시력 상실은 AMD의 진행 단계에서 발생하며, 두 가지 임상 형태가 있다: 비삼출성 형태, 광수용체의 상실을 특징으로 하는 지도모양 위축(GA), 망막 색소 상피(RPE) 및 맥락막모세혈관층, 및 맥락막 신생혈관(CNV)을 특징으로 하는 삼출성 또는 습윤 형태. GA의 초기 단계에서, 환자는 일반적으로 중심 시력(VA)에서 최소한의 변화를 보인다. 그러나 중추 VA는 아직 영향을 받지 않을 수 있지만 환자는 여전히 종종 조밀한 중심와 주변 암점(예를 들어, 안면 인식 장애로 이어짐), 암흑 적응 지연, 대비 감도 감소 및 읽기 속도 감소와 같은 시각 기능 장애로 인한 심각한 증상들을 경험한다. 후기 단계에서 GA 병변이 중심와로 확장됨에 따라 중심 VA의 심각한 감소가 일상 생활 활동의 감소와 함께 발생한다. 더욱이, GA는 대부분의 후기 AMD 환자에서 양측성이다. 따라서 GA는 중등도 및 중증 중심 시력 상실의 중요한 원인이다. 현재 GA에 대해 승인된 치료법은 없으며 전 세계적으로 환자가 5백만 명 이상으로 충족되지 않은 수요가 매우 높다.
인터루킨-33(IL-33)은 IL33 유전자에 의해 인코딩되는 인터루킨-1(IL-1) 사이토카인 패밀리의 구성원이며 구조적 세포, 예를 들어, 평활근, 상피(예를 들어, 망막 색소 상피(RPE) 세포), 내피 세포(예를 들어, 맥락막 내피 세포), 뮬러 세포, 및 별아교세포에서 발현된다. IL-33은 대식세포와 수지상 세포의 염증 인자에 의해 유도될 수 있다. 알레르겐, 독소 및 병원체와 같은 환경적 유발자로 인한 세포 스트레스는 IL-33 방출을 유발할 수 있다. 예를 들어, IL-33은 광독성 스트레스 시 뮬러 세포에서 방출되고 전임상 모델에서 CCL2 및 단핵구 의존성 망막 변성을 유도한다. 생체이용 가능한 IL-33은 종양원성 2(ST2) 단백질 억제 및 인터루킨-1 수용체 부속 단백질(IL-1RAcP)로 구성된 이종이량체 IL-33 수용체 복합체와 결합하여 어댑터 단백질 골수 분화 1차 반응 88(MyD88) 및 가능하게는 MyD88-어댑터 유사(Mal) 단백질을 통해 AP-1 및 NF-κ경로를 활성화한다. IL-33은 선천성 II형(ILC2) 세포, 비만 세포, 호염기구, 호산구 및 수지상 세포를 비롯한 여러 세포 유형을 자극하여, 2형 면역을 촉진한다.
IL-33 경로는 개선된 조성물 및 치료 방법의 개발이 여전히 필요한 안과 질환(예를 들어, GA)을 비롯한 다양한 질환에 관여하는 것으로 제시되어 왔다.
요약
본 발명은 특히 항-IL-33 항체 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 항체는 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함하고, 결합 도메인은 다음과 같은 6개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다: (a) NYWMT(서열 번호 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) SITYTGGGTYYPDSVKG(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) ANYYYNTYGGFPY(서열 번호 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) LASEGFSNDLA(서열 번호 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) AASRLQD(서열 번호 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QQGSKYPLT(서열 번호 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 7의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 다음을 포함한다: (a) EVQLVX1SGX2X3X4X5X6PGX7SX8X9X10SCX11ASGFTFN(서열 번호 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1(이 때, X1은 E 또는 Q이고; X2는 G 또는 A이고; X3은 G 또는 E이고; X4는 L 또는 V이고; X5는 V 또는 K이고; X6은 Q 또는 K이고; X7은 G, A 또는 T이고; X8은 L 또는 V이고; X9는 R 또는 K이고; X10은 L 또는 V이고; X11은 A, K 또는 L임); (b) WX1RQAPGX2GLEWX3X4(서열 번호 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2(이 때, X1은 I 또는 V이고; X2는 K 또는 Q이고; X3은 V, M 또는 I이고; X4는 A 또는 G임); (c) RX1TX2X3RDX4X5X6X7X8X9YX10X11X12X13SLRX14EDTAX15YYCTR(서열 번호 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3(이 때, X1은 F 또는 V이고; X2는 I 또는 M이고; X3은 S 또는 T이고; X4는 D, N 또는 T이고; X5는 A 또는 S이고; X6은 K 또는 T이고; X7은 S 또는 N이고; X8은 S 또는 T이고; X9는 L 또는 V이고; X10은 L 또는 M이고; X11은 Q 또는 E이고; X12는 M 또는 L이고; X13은 N 또는 S이고; X14는 A 또는 S이고; X15는 V 또는 T임); 및 (d) WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
일부 양상에서, VH 도메인은 다음을 포함한다: (a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; (b) WIRQAPGKGLEWVA(서열 번호 18)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; (c) RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 (d) WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 다음을 포함한다: (a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; (b) WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; (c) RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 (d) WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 다음을 포함한다: (a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; (b) WIRQAPGKGLEWIA(서열 번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; (c) RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 (d) WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 다음을 포함한다: (a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; (b) WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; (c) RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 (d) WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 다음을 포함한다: (a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; (b) WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; (c) RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 45)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 (d) WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 다음을 포함한다: (a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; (b) WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; (c) RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 47)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 (d) WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 다음을 포함한다: (a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; (b) WVRQAPGKGLEWIA(서열 번호 49)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; (c) RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 (d) WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 다음을 포함한다: (a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; (b) WVRQAPGKGLEWIA(서열 번호 49)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; (c) RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 51)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 (d) WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VL 도메인은 다음을 포함한다: (a) X1IX2X3TQSPX4X5LSX6SX7GX8X9X10X11X12X13C(서열 번호 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1(이 때 X1은 D 또는 E이고; X2는 Q 또는 V이고; X3은 M 또는 L이고; X4는 S 또는 A이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 A 또는 L이고; X7은 V, P, 또는 L이고; X8은 D 또는 E이고; X9는 R 또는 T이고; X10은 V 또는 A이고; X11은 T 또는 S이고; X12는 I 또는 L이고; 및 X13은 T, S, 또는 E임); (b) WX1QQKX2GX3X4PX5X6LIY(서열 번호 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2(이 때 X1은 Y 또는 F이고; X2는 P 또는 S이고; X3은 K 또는 Q이고; X4는 S 또는 A이고; X5는 K, R, 또는 Q이고; 및 X6은 L 또는 S임); (c) GX1PX2RFSGSGSGTX3FX4LX5ISX6X7X8PEDX9AX10YX11C(서열 번호 15)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3(이 때 X1은 V 또는 I이고; X2는 S 또는 A이고; X3은 D 또는 R이고; X4는 T 또는 S이고; X5는 T 또는 K이고; X6은 S 또는 G이고; X7은 L 또는 M이고; X8은 Q 또는 E이고; X9는 F, V, 또는 E이고; X10은 T, V, 또는 D이고; 및 X11은 F 또는 Y임); 및 (d) FGX1GTKX2EIK(서열 번호 16)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4(이 때 X1은 G 또는 S이고 X2는 V 또는 L임).
일부 양상에서, VL 도메인은 다음을 포함한다: (a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; (b) WYQQKPGKSPKLLIY(서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; (c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 (d) FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC) 및 (b) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC)를 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
일부 양상에서, VL 도메인은 다음을 포함한다: (a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; (b) WFQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 53)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; (c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열 번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 (d) FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VL 도메인은 다음을 포함한다: (a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; (b) WYQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 56)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; (c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 (d) FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VL 도메인은 다음을 포함한다: (a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; (b) WFQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 53)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; (c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 (d) FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VL 도메인은 다음을 포함한다: (a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; (b) WYQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 56)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; (c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열 번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 (d) FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VL 도메인은 다음을 포함한다: (a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; (b) WYQQKPGKSPKLLIY(서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; (c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC(서열 번호 60)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 (d) FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 35의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호 36의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 다음을 포함한다: (a) EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN(서열 번호 27)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; (b) WIRQAPGKGLEWIA(서열 번호 28)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; (c) RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR(서열 번호 29)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 (d) WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VL 도메인은 다음을 포함한다: (a) DIQMTQSPASLSASLGETVSIEC(서열 번호 31)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; (b) WYQQKSGKSPQLLIY(서열 번호 32)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; (c) GVPSRFSGSGSGTRFSLKISGMQPEDEADYFC(서열 번호 33)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 (d) FGSGTKLEIK(서열 번호 34)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체가 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC) 및 (b) 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC)를 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 65의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호 69의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 다음을 포함한다: (a) EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN(서열 번호 62)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; (b) WVRQAPGQGLEWMG(서열 번호 63)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; (c) RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR(서열 번호 64)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 (d) WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VL 도메인은 다음을 포함한다: (a) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC(서열 번호 66)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; (b) WYQQKPGQAPRLLIY(서열 번호 67)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; (c) GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(서열 번호 68)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 (d) FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4.
일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 양상에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 상기 항체는 (a) 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다.
일부 양상에서, 항체는 인간 또는 사이노 IL-33에 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 인간 및 사이노 IL-33 모두에 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 인간 및 사이노 IL-33 모두에 약 1 nM 이하의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 인간 IL-33에 약 100 fM 내지 약 1 nM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 인간 IL-33에 약 750 fM 내지 약 300 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 인간 IL-33에 약 1 pM 내지 약 200 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 인간 IL-33에 약 118 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 인간 IL-33에 약 15 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 사이노 IL-33에 약 100 fM 내지 약 1 nM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 사이노 IL-33에 약 1 pM 내지 약 500 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 사이노 IL-33에 약 20 pM 내지 약 50 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 사이노 IL-33에 약 35 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 인간 및 사이노 IL-33 모두에 약 1 pM 내지 약 500 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 인간 및 사이노 IL-33 모두에 약 10 pM 내지 약 40 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 양상에서, 항체는 IL-33 수용체에 대한 IL-33의 결합을 억제할 수 있다.
일부 양상에서, 억제는 세포-기반 차단 분석을 사용하여 측정된다.
일부 양상에서, 항체는 약 800 fM 내지 약 100 pM의 IC50으로 IL-33 수용체에 대한 인간 IL-33의 결합을 억제한다.
일부 양상에서, IC50은 약 1 pM 내지 약 50 pM이다.
일부 양상에서, IC50은 약 31 pM이다.
일부 양상에서, 항체는 약 180 mg/mL의 농도에서 약 5 센티푸아즈(cP) 미만의 점도를 갖는다.
일부 양상에서, 항체는 약 180 mg/mL의 농도에서 약 3 cP 내지 약 5 cP의 점도를 갖는다.
일부 양상에서, 항체는 약 180 mg/mL의 농도에서 약 4.6 cP의 점도를 갖는다.
일부 양상에서, 항체는 pH 7.4의 인산염 완충 식염수(PBS) 중 약 150 mg/ml 이상의 농도에서 약 0.5 이하의 탁도(광학 밀도(OD))를 갖는다.
일부 양상에서, 항체는 약 150 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 농도에서 약 0.25 내지 약 0.5의 탁도(OD)를 갖는다.
일부 양상에서, 항체는 약 200 mg/ml의 농도에서 약 0.38의 탁도(OD)를 갖는다.
일부 양상에서, 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 또는 키메라이다.
일부 양상에서, 항체는 IL-33에 결합하는 항체 단편이다.
항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편이다.
일부 양상에서, 항체 단편은 Fab이다.
일부 양상에서, 항체는 전장 항체이다.
일부 양상에서, 항체는 IgG 항체이다.
일부 양상에서, IgG 항체는 IgG1 항체이다.
일부 양상에서, IgG 항체는 IgG4 항체이다.
일부 양상에서, 항체는 단일특이성 항체이다.
일부 양상에서, 항체는 이중특이성 항체이다.
일부 양상에서, 항체는 다중특이성 항체이다.
일부 양상에서, 이중특이성 항체는 제2 생물학적 분자에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 이 때 제2 생물학적 분자는 인터루킨-13(IL-13), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-5(IL-5), 인터루킨-17(IL-17), 인자 D, HtrA1, VEGF 또는 VEGF 수용체이다.
또 다른 양상에서, 본원에 개시된 항체들 중 어느 하나를 인코딩하는 단리된 핵산 또는 이러한 항체를 함께 인코딩하는 단리된 핵산들의 세트가 제공된다.
또 다른 양상에서, 본원에 개시된 단리된 핵산들 중 어느 하나 또는 단리된 핵산들의 세트를 포함하는 벡터 또는 벡터 세트가 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, 본원은 본원에 개시된 벡터들 중 어느 하나 또는 벡터 세트를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
일부 양상에서, 숙주 세포는 포유류 세포이다.
일부 양상에서, 포유류 세포는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포이다.
일부 양상에서, 숙주 세포는 원핵 세포이다.
일부 양상에서, 원핵 세포는 대장균이다.
일부 양상에서, 본원에 개시된 숙주 세포들 중 어느 하나를 배양 배지에서 배양하는 단계를 포함하는, IL-33에 특이적으로 결합하는 항체의 제조 방법이 본원에 제공된다.
일부 양상에서, 상기 방법은 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 항체를 회수하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 양상에서, 본원에 개시된 항체 중 어느 하나를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
일부 양상에서, 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함한다.
일부 양상에서, 조성물은 약학 조성물이다.
일부 양상에서, 약학 조성물은, ST2 결합 길항제, 인자 D 결합 길항제, HtrA1 결합 길항제, VEGF 길항제, 트립타제-베타 결합 길항제, Th2 세포 상에서 발현되는 화학유인제 수용체-상동 분자(CRTH2) 결합 길항제, 인터루킨-13(IL-13) 결합 길항제, 인터루킨-17(IL-17) 결합 길항제, JAK1 길항제, 및/또는 인터루킨-5(IL-5) 결합 길항제를 추가로 포함한다.
일부 양상에서, 약학 조성물은 인자 D 결합 길항제를 포함한다.
일부 양상에서, 인자 D 결합 길항제는 항-인자 D 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 양상에서, 약학 조성물은 HtrA1 결합 길항제를 포함한다.
일부 양상에서, HtrA1 결합 길항제는 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 양상에서, 약학 조성물은 VEGF 길항제를 포함한다.
일부 양상에서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 양상에서, 항체 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 400 mg/mL이다.
일부 양상에서, 항체 농도는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL이다.
일부 양상에서, 항체 농도는 약 175 mg/mL 내지 약 225 mg/mL이다.
일부 양상에서, 항체 농도는 약 200 mg/mL이다.
또 다른 양상에서, 약제로 사용하기 위한 본원에 개시된 항체들 중 어느 하나 또는 본원에 개시된 조성물 중 어느 하나가 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, IL-33 매개 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 항체들 중 어느 하나 또는 본원에 개시된 조성물 중 어느 하나가 본원에 제공된다.
일부 양상에서, IL-33 매개 장애는 안구 장애, 염증성 병태, 면역 장애, 섬유성 장애, 호산구성 장애, 감염, 통증, 중추신경계 장애, 또는 고형 종양이다.
일부 양상에서, 안구 장애는 연령 관련 황반 변성(AMD), 눈의 망막병증, 폴립성 맥락막 혈관병증(PCV), 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조증, 베체트병, 망막 박리, 녹내장, 포도막염, 색소성 망막염, 레버 선천성 흑암시, 스타가르트병, 외상성 눈 손상 또는 결막염이다.
일부 양상에서, AMD는 지도모양 위축(GA), 습성 AMD, 또는 건성 AMD이다.
일부 양상에서, AMD는 GA이다.
일부 양상에서, AMD는 중기 AMD 또는 후기 AMD이다.
일부 양상에서, 눈의 망막병증은 당뇨병성 망막병증(DR) 또는 미숙아 망막병증(ROP)이다.
일부 양상에서, 눈의 망막병증은 고지대 DR이다.
일부 양상에서, 결막염은 감염성 결막염 또는 비감염성 결막염이다.
일부 양상에서, 결막염은 알레르기성 결막염이다.
일부 양상에서, 염증성 병태는 천식, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이다.
일부 양상에서, 면역 장애는 천식, 류마티스 관절염, 알레르기, 아나필락시스, 아나필락시성 쇼크, 알레르기성 비염, 건선, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 당뇨병 또는 간 질환이다.
일부 양상에서, 섬유성 질환은 특발성 폐 섬유증(IPF)이다.
일부 양상에서, 호산구성 장애는 호산구 관련 위장 장애(EGID)이다.
일부 양상에서, EGID는 호산구성 식도염이다.
일부 양상에서, 감염은 기생충 감염, 원생동물 감염 또는 바이러스 감염이다.
일부 양상에서, 원생동물 감염은 리슈마니아 메이저(Leishmania major) 감염이다.
일부 양상에서, 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인플루엔자 감염이다.
일부 양상에서, 통증은 염증성 통증이다.
일부 양상에서, 중추신경계 장애는 알츠하이머병이다.
일부 양상에서, 고형 종양은 유방 종양, 결장 종양, 전립선 종양, 폐 종양, 신장 종양, 간 종양, 췌장 종양, 위 종양, 장 종양, 뇌 종양, 골 종양 및 피부 종양이다.
일부 양상에서, 항체 또는 조성물은, ST2 결합 길항제, 인자 D 결합 길항제, HtrA1 결합 길항제, VEGF 길항제, 트립타제-베타 결합 길항제, CRTH2 결합 길항제, IL-13 결합 길항제, IL-17 결합 길항제, JAK1 길항제, 및/또는 IL-5 결합 길항제와 병용된다.
일부 양상에서, 항체 또는 조성물은 인자 D 결합 길항제와 병용된다.
일부 양상에서, 인자 D 결합 길항제는 항-인자 D 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 양상에서, 항체 또는 조성물은 HtrA1 결합 길항제와 병용된다.
일부 양상에서, HtrA1 결합 길항제는 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 양상에서, 항체 또는 조성물은 VEGF 길항제와 병용된다.
일부 양상에서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
또 다른 양상에서, IL-33 매개 장애 치료용 약제의 제조에서, 본원에 개시된 항체들 중 어느 하나 또는 본원에 개시된 조성물 중 어느 하나의 용도가 본원에 제공된다.
일부 양상에서, IL-33 매개 장애는 안구 장애, 염증성 병태, 면역 장애, 섬유성 장애, 호산구성 장애, 감염, 통증, 중추신경계 장애, 또는 고형 종양이다.
일부 양상에서, 안구 장애는 AMD, 눈의 망막병증, PCV, 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조증, 베체트병, 망막 박리, 녹내장, 포도막염, 색소성 망막염, 레버 선천성 흑암시, 스타가르트병, 외상성 눈 손상 또는 결막염이다.
일부 양상에서, AMD는 GA, 습성 AMD, 또는 건성 AMD이다.
일부 양상에서, AMD는 GA이다.
일부 양상에서, AMD는 중기 AMD 또는 후기 AMD이다.
일부 양상에서, 눈의 망막병증은 DR 또는 ROP이다.
일부 양상에서, 눈의 망막병증은 고지대 DR이다.
일부 양상에서, 결막염은 감염성 결막염 또는 비감염성 결막염이다.
일부 양상에서, 결막염은 알레르기성 결막염이다.
일부 양상에서, 염증성 병태는 천식, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 또는 COPD이다.
일부 양상에서, 면역 장애는 천식, 류마티스 관절염, 알레르기, 아나필락시스, 아나필락시성 쇼크, 알레르기성 비염, 건선, IBD, 크론병, 당뇨병 또는 간 질환이다.
일부 양상에서, 섬유성 질환은 IPF이다.
일부 양상에서, 호산구성 장애는 EGID이다.
일부 양상에서, EGID는 호산구성 식도염이다.
일부 양상에서, 감염은 기생충 감염, 원생동물 감염 또는 바이러스 감염이다.
일부 양상에서, 원생동물 감염은 리슈마니아 메이저(Leishmania major) 감염이다.
일부 양상에서, 바이러스 감염은 RSV 감염 또는 인플루엔자 감염이다.
일부 양상에서, 통증은 염증성 통증이다.
일부 양상에서, 중추신경계 장애는 알츠하이머병이다.
일부 양상에서, 고형 종양은 유방 종양, 결장 종양, 전립선 종양, 폐 종양, 신장 종양, 간 종양, 췌장 종양, 위 종양, 장 종양, 뇌 종양, 골 종양 및 피부 종양이다.
일부 양상에서, 약제는, ST2 결합 길항제, 인자 D 결합 길항제, HtrA1 결합 길항제, VEGF 길항제, 트립타제-베타 결합 길항제, CRTH2 결합 길항제, IL-13 결합 길항제, IL-17 결합 길항제, JAK1 길항제, 및/또는 IL-5 결합 길항제와의 병용을 위해 제형화된다.
일부 양상에서, 약제는 인자 D 결합 길항제와의 병용을 위해 제형화된다.
일부 양상에서, 인자 D 결합 길항제는 항-인자 D 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 양상에서, 약제는 HtrA1 결합 길항제와의 병용을 위해 제형화된다.
일부 양상에서, HtrA1 결합 길항제는 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 양상에서, 약제는 VEGF 길항제와의 병용을 위해 제형화된다.
일부 양상에서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
또 다른 양상에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 IL-33 매개 장애를 치료하는 방법으로서, 이 방법은 본원에 개시된 항체들 중 어느 하나 또는 본원에 개시된 조성물 중 어느 하나의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상에서, IL-33 매개 장애는 안구 장애, 염증성 병태, 면역 장애, 섬유성 장애, 호산구성 장애, 감염, 통증, 중추신경계 장애, 또는 고형 종양이다.
일부 양상에서, 안구 장애는 AMD, 눈의 망막병증, PCV, 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조증, 베체트병, 망막 박리, 녹내장, 포도막염, 색소성 망막염, 레버 선천성 흑암시, 스타가르트병, 외상성 눈 손상 또는 결막염이다.
일부 양상에서, AMD는 GA, 습성 AMD, 또는 건성 AMD이다.
일부 양상에서, AMD는 GA이다.
일부 양상에서, AMD는 중기 AMD 또는 후기 AMD이다.
일부 양상에서, 눈의 망막병증은 DR 또는 ROP이다.
일부 양상에서, 눈의 망막병증은 고지대 DR이다.
일부 양상에서, 결막염은 감염성 결막염 또는 비감염성 결막염이다.
일부 양상에서, 결막염은 알레르기성 결막염이다.
일부 양상에서, 염증성 병태는 천식, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 또는 COPD이다.
일부 양상에서, 면역 장애는 천식, 류마티스 관절염, 알레르기, 아나필락시스, 아나필락시성 쇼크, 알레르기성 비염, 건선, IBD, 크론병, 당뇨병 및 간 질환이다.
일부 양상에서, 섬유성 질환은 IPF이다.
일부 양상에서, 호산구성 장애는 EGID이다.
일부 양상에서, EGID는 호산구성 식도염이다.
일부 양상에서, 감염은 기생충 감염, 원생동물 감염 또는 바이러스 감염이다.
일부 양상에서, 원생동물 감염은 리슈마니아 메이저(Leishmania major) 감염이다.
일부 양상에서, 바이러스 감염은 RSV 감염 또는 인플루엔자 감염이다.
일부 양상에서, 통증은 염증성 통증이다.
일부 양상에서, 고형 종양은 유방 종양, 결장 종양, 전립선 종양, 폐 종양, 신장 종양, 간 종양, 췌장 종양, 위 종양, 장 종양, 뇌 종양, 골 종양 및 피부 종양이다.
일부 양상에서, 상기 방법은 대상체에게 ST2 결합 길항제, 인자 D 결합 길항제, HtrA1 결합 길항제, VEGF 길항제, 트립타제-베타 결합 길항제, CRTH2 결합 길항제, IL-13 결합 길항제, IL-17 결합 길항제, JAK1 길항제, 및/또는 IL-5 결합 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양상에서, 상기 방법은 대상체에게 인자 D 결합 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양상에서, 인자 D 결합 길항제는 항-인자 D 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 양상에서, 상기 방법은 대상체에게 HtrA1 결합 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양상에서, HtrA1 결합 길항제는 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 양상에서, 상기 방법은 대상체에게 VEGF 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양상에서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
또 다른 양상에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 GA를 치료하는 방법으로서, 이 방법은 본원에 개시된 항체들 중 어느 하나 또는 본원에 개시된 조성물 중 어느 하나의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상들에서, 항체는 Fab 단편이다.
일부 양상들에서, 항체 또는 조성물은 유리체내, 안구내, 안내, 공막옆, 안각건하, 맥락막상, 국소, 정맥내, 근육내, 피내, 경피, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막내, 기관내, 척추강내, 비강내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 복강내, 복막, 심실내, 피하, 결막하, 방광내, 점막, 심낭내, 배꼽내, 안와내, 경구, 경피, 흡입에 의해, 주사에 의해, 점안액에 의해, 이식으로, 주입으로, 연속 주입으로, 직접적으로 표적 세포를 국소 관류욕시킴으로써, 카테터에 의해, 세척에 의해, 크림으로 또는 지질 조성물로 투여된다.
일부 양상들에서, 항체 또는 조성물은 유리체내, 안구내, 안내, 공막옆, 안각건하, 맥락막상, 또는 국소 투여된다.
일부 양상들에서, 항체 또는 조성물은 주사에 의해 유리체내 투여된다.
일부 양상들에서, 항체 또는 조성물은 점안액 또는 연고로 국소 투여된다.
일부 양상들에서, 항체 또는 조성물은 포트 전달 장치에 의해 투여된다.
일부 양태들에서, 상기 대상체는 인간이다.
도면의 간단한 설명
도 1A 및 1B는 1E1 하이브리도마 및 1E1v8 항-IL-33 항체 클론의 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL) 서열의 서열 정렬이다. Kabat 정의에 따른 상보성 결정 영역(CDR) 서열은 밑줄 표시되어 있다.
도 2A 및 2B는 표시된 항-IL-33 항체 클론의 VH 및 VL 서열의 서열 정렬이다. Kabat 정의에 따른 CDR 서열은 밑줄 표시되어 있다.
도 3A는 차단 활성에 기초한 항-IL-33 항체 클론의 빈 또는 클론 사이의 관계를 보여주는 네트워크 플롯이다.
도 3B는 차단 활성에 기초한 항-IL-33 항체 클론의 빈 또는 클론 사이의 관계를 보여주는 히트맵이다.
도 3C-3E는 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 이용한 에피토프 비닝(binning) 결과를 보여주는 일련의 그래프이다. 그래프는 시간의 함수로 정규화된 반응을 보여준다.
도 1A 및 1B는 1E1 하이브리도마 및 1E1v8 항-IL-33 항체 클론의 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL) 서열의 서열 정렬이다. Kabat 정의에 따른 상보성 결정 영역(CDR) 서열은 밑줄 표시되어 있다.
도 2A 및 2B는 표시된 항-IL-33 항체 클론의 VH 및 VL 서열의 서열 정렬이다. Kabat 정의에 따른 CDR 서열은 밑줄 표시되어 있다.
도 3A는 차단 활성에 기초한 항-IL-33 항체 클론의 빈 또는 클론 사이의 관계를 보여주는 네트워크 플롯이다.
도 3B는 차단 활성에 기초한 항-IL-33 항체 클론의 빈 또는 클론 사이의 관계를 보여주는 히트맵이다.
도 3C-3E는 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 이용한 에피토프 비닝(binning) 결과를 보여주는 일련의 그래프이다. 그래프는 시간의 함수로 정규화된 반응을 보여준다.
발명의 실시형태들에 관한 상세한 설명
I. 정의
본원에서 사용되는 용어 “약”은 본 발명의 기술 분야의 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 각각의 값에 대한 통상적인 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 “약” 값 또는 매개변수 지칭은 그 값 또는 매개변수 자체에 관한 실시형태를 포함한다(그리고 기재한다).
본원의 목적과 관련하여 “수용체 인간 프레임워크”는 하기 정의된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인(VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인(VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 “유래된” 수용체 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 아미노산 변화의 수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하이다. 일부 실시형태들에서, VL 수용체 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 서열이 동일하다.
“친화도”는 분자의 단일 결합 부위(예를 들어, 항체)와 이의 결합 짝(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총 강도를 의미한다. 다른 언급이 없는 한, 본원에서 사용되는 “결합 친화도”란 결합 쌍의 구성요소들간(예를 들어, 항체와 항원)의 1:1 상호작용을 반영한 고유한 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X의 그 짝 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것을 포함하여 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의해 측정 될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 구체적인 설명적 및 예시적 실시형태는 아래에 기재되어 있다.
“친화도 성숙” 항체는 하나 이상의 HVR 및/또는 프레임워크 영역에서 하나 또는 그 이상의 변경을 갖는 것이며, 변경(들)을 보유하지 않는 부모 항체와 비교하여, 항원에 대한 항체의 친화도를 향상시킨다. 바람직한 친화도 성숙 항체는 표적 항원에 대한 나노몰 또는 심지어 피코몰 친화도를 가질 것이다. 친화도 성숙 항체는 당해 분야에서 공지된 절차에 의해 생산된다. 예를 들면, Marks 외, Bio/Technology 10:779-783, 1992는 VH와 VL 도메인 셔플링에 의한 친화도 성숙을 설명한다. HVR 및/또는 프레임워크 잔기들의 무작위 돌연변이생성은 다음 문헌에 기재되어 있다: Barbas 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:3809-3813, 1994; Schier 외, Gene 169:147-155, 1995; Yelton 외, J. Immunol. 155:1994-2004, 1995; Jackson 외, J. Immunol. 154(7):3310-3319, 1995; 및 Hawkins 외, J. Mol. Biol. 226:889-896, 1992.
본원에서 용어 “항체”는 가장 넓은 의미로 사용되며 원하는 항원 결합 활성을 나타내는 한 단일클론 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이성 항체(예를 들어, 항-IL-33/항-IL-13 이중특이성 항체를 비롯한 이중특이성 항체) 및 항체 단편을 포함하는 (그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 항체 구조를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 “인터루킨-33(IL-33)”은, 달리 지시가 없는 한, 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 랫트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 출처의 임의의 천연 IL-33을 지칭한다. IL-33은 또한 당업계에서 높은 내피 세정맥의 핵 인자(NF-HEV; 예를 들어, Baekkevold 외, Am. J. Pathol. 163(1): 69-79, 2003 참조), DVS27, C9orf26, 및 인터루킨-1 계열 구성원 11(IL-1F11)로 지칭된다. 이 용어는 “전장”의, 비가공 IL-33, 뿐만 아니라 세포에서 가공된 임의의 형태의 IL-33을 포함한다. 인간 전장의 비가공 IL-33은 270개의 아미노산(a.a.)을 포함하며 IL-331-270이라고도 한다. 인간 IL-33의 가공된 형태는 예를 들어 IL-3395-270, IL-3399-270, IL-33109-270, IL-33112-270, IL-331-178, 및 IL-33179-270을 포함한다(Lefran
ais 등 Proc. Natl. Acad. Sci. 109(5):1673-1678, 2012 및 Martin, Semin. Immunol. 25: 449-457, 2013). 일부 실시형태에서, 인간 IL-33의 가공된 형태, 예를 들어 IL-3395-270, IL-3399-270, IL-33109-270, 또는 칼페인, 프로테이나제 3, 호중구 엘라스타제 및 카텝신 G와 같은 프로테아제에 의해 가공된 다른 형태는 전장 IL-33에 비해 증가된 생물학적 활성을 가질 수 있다. 이 용어는 또한 IL-33의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체(예를 들어, 엑손 3이 결여된 항시 활성 스플라이스 변이체 spIL-33, Hong 외, J. Biol. Chem. 286(22):20078-20086, 2011) 또는 대립형질 변이체를 포함한다. IL-33은 세포 내부에(예를 들어, 핵 내부에) 또는 분비된 사이토카인 형태로 존재할 수 있다. 전장 IL-33 단백질은 핵 국소화 서열(인간 IL-33의 a.a.1-75)을 포함하는 나선-회전-나선 DNA 결합 모티프를 포함하며, 여기에는 염색질 결합 모티프(인간 IL-33의 a.a. 40-58)가 포함된다. 가공되어 분비되는 IL-33의 형태에는 이러한 N-말단 모티프가 없다. 예시적인 인간 IL-33의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 O95760로 찾을 수 있다.
“IL-33 축”은 IL-33 신호 전달에 관여하는 핵산(예를 들어, 유전자 또는 유전자로부터 전사된 mRNA) 또는 폴리펩티드를 의미한다. 예를 들어, lL-33 축은 리간드 IL-33, 수용체(예를 들어, ST2 및/또는 IL-1RAcP), 어댑터 분자(예를 들어, MyD88), 또는 수용체 분자 및/또는 어댑터 분자와 결합하는 단백질(예를 들어, 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 1(IRAK1) 및 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4)와 같은 키나제, 또는 TNF 수용체 관련 인자 6(TRAF6)과 같은 E3 유비퀴틴 리가제)을 포함할 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 “인터류킨 1 수용체-유사 1(IL1RL1)” 및 “ST2”는 달리 명시되지 않는 한 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함하는 임의의 척추동물 출처에서 유래한 임의의 천연 ST2를 지칭한다. ST2는 또한 당업계에서 DER4, T1 및 FIT-1로 지칭된다. 상기 용어는 “전장”의 비가공 ST2, 뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 발생하는 ST2의 임의의 형태를 포함한다. 이중 프로모터 시스템으로부터의 차등적 mRNA 발현으로부터 발생하는, 가용성(sST2, IL1RL1-a로도 알려짐) 및 막횡단(ST2L, IL1RL1-b로도 알려짐), 및 ST2V 및 ST2LV를 비롯한 ST2의 적어도 4개의 아이소형이 당업계에 공지되어 있으며, 이들은 아래에 설명된 바와 같이 선택적 스플라이싱으로부터 발생한다. ST2L의 도메인 구조는 3개의 세포외 면역글로불린 유사 C2 도메인, 막횡단 도메인 및 세포질 톨/인터루킨-1 수용체(TIR) 도메인을 포함한다. sST2는 ST2L에 포함된 막횡단 및 세포질 도메인이 없으며 독특한 9개 아미노산(a.a.)을 포함한다. C-말단 서열(예를 들어, Kakkar 외, Nat. Rev. Drug Disc. 7: 827-840, 2008 참조). sST2는 가용성 IL-33을 억제하는 미끼 수용체로 작용할 수 있다. 이 용어는 또한 ST2의 자연 발생 변이체, 예를 들어 스플라이스 변이체(예를 들어, 세 번째 면역글로불린 모티프가 없고 고유한 소수성 꼬리를 갖는 ST2V, 및 ST2L의 막횡단 도메인이 없는 ST2LV) 또는 대립유전자 변이체(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 천식 위험에 대해 보호적이거나 천식 위험을 부여하는 변이체)를 포함한다. 예시적인 인간 ST2의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 Q01638로 찾을 수 있다. ST2는 공동 수용체 단백질 IL-1RAcP와 함께 IL-33 수용체의 일부이다. ST2에 대한 IL-33의 결합 및 공동 수용체 인터루킨-1 수용체 부속 단백질(IL-1RAcP)은 도 1A에 도시된 바와 같이 하류 신호 전달을 촉진하기 위해 1:1:1 삼원 신호전달 복합체를 형성한다(예를 들어, Lingel 외, Structure 17(10): 1398-1410, 2009 및 Liu 외, Proc. Natl. Acad. Sci. 110(37): 14918-14924, 2013 참조).
용어 “항-IL-33 항체”, “IL-33에 결합하는 항체” 및 “IL-33에 특이적으로 결합하는 항체”는 항체가 IL-33를 표적으로 하는데 있어서 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용할 만큼 충분한 친화도로 IL-33에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 실시형태에서, 관련없는, 비-IL-33 단백질에 대한 항-IL-33 항체의 결합 정도는, 예를 들면, 방사면역분석(RIA)으로 측정한 IL-33에 대한 항체 결합의 약 10% 미만이다. 특정 실시형태들에서, IL-33에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM(예를 들어, 10-8 M 또는 그 미만, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수(KD)를 갖는다. 특정 실시형태에서, 항-IL-33 항체는 상이한 종 기원의 IL-33 중에서 보존된 IL-33의 에피토프에 결합한다.
참조 항체와 “동일한 에피토프에 결합하는 항체”는 경쟁 분석에서 참조 항체의 그 항원에 대한 결합을 50% 이상 차단하는 항체를 지칭하며, 반대로, 참조 항체는 경쟁 분석에서 이러한 항체의 그 항원에 대한 결합을 50% 이상 차단한다. 예시적인 경쟁 분석이 본원에서 제공된다.
“항체 단편”은 무손상 항체의 일부분, 바람직하게는 무손상 항체의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예들에는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체들(미국 특허 제 5,641,870호, 실시예 2; Zapata 외, 단백질 Eng. 8(10):1057-1062, 1995 참조); 단일쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이성 항체들이 포함된다.
항체의 파파인 소화는 “Fab” 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원 결합 단편, 그리고 잔부 “Fc” 단편을 생성하는데, 이 명칭은 쉽게 결정화하는 능력을 반영한다. 상기 Fab 단편은 전적으로 경(L) 쇄와 상기 중(H) 쇄의 가변 영역 도메인(VH), 그리고 하나의 중쇄의 제 1 불변 도메인(CH1)으로 구성된다. 항체를 펩신 처리하면, 2가 항원-결합 활성을 갖는 2개의 이황화물로 연결된 Fab 단편에 대체로 상응하며 여전히 항원과 가교결합(cross-linking)하는 단일 대형 F(ab')2 단편이 수득된다. Fab' 단편은 항체 힌지(hinge)의 영역으로부터의 하나 또는 그 이상의 시스테인을 포함하여 CH1 도메인의 카르복시 말단의 추가적인 몇 개 잔기를 가지므로, Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 유리 티올기를 보유하는 Fab'를 표시한다. F(ab')2 항체 단편은 최초에 이들 사이에 힌지 시스테인을 보유하는 Fab' 단편 쌍으로서 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링 또한 공지되어 있다.
본원에서 용어 “Fc 영역”은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 한 실시형태에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226, 또는 Pro230에서 중쇄의 카르복실-말단까지 연장된다. 그러나, Fc 영역의 C-말단 리신(Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 EU 넘버링 체계, Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 소위 EU 색인에 따른다.
“Fv”는 단단하게 비공유 결합된, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 영역 도메인의 이량체로 구성된다. 이들 두 도메인의 폴딩으로부터 아미노산 잔기들을 항원 결합하게 하고 항체에 항원 결합 특이성을 부여하는 6개의 초가변 루프(각각 H 및 L 쇄에서 3개의 루프)가 나온다. 그러나, 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 3개의 Hs들만을 포함하는 Fv의 절반)은 비록 종종 전체 결합 부위보다 친화도가 더 낮기는 하지만, 여전히 항원을 인식하고, 이에 결합하는 능력을 갖는다.
“sFv” 또는 “scFv”로도 약칭되는 “단일 사슬 Fv”는 단일 폴리펩티드 사슬에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, sFv 폴리펩티드는 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더욱 포함하는데, 이것은 sFv가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있게 한다. scFv의 내용에 관하여, 예를 들어, Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315, 1994를 참조하라.
용어 “디아바디”는 VH 도메인과 VL 도메인 사이에 짧은 링커(약 5-10개 잔기)가 있는 sFv 단편들(이전 단락 참조)을 구성하여 제조된 작은 항체 단편을 지칭하며, 그리하여 V 도메인들의 사슬 내부 페어링이 아닌 사슬간 페어링이 이루어지고, 2가 단편, 즉, 2개의 항원 결합 부위들을 가지는 단편이 생성된다. 이중특이성 디아바디는 2개의 항체의 VH 및 VL 도메인이 상이한 폴리펩티드 사슬에 존재하는 2개의 “교차” sFv 단편의 이종이량체이다. 디아바디는, 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; 및 Hollinger 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993에 기재되어 있다.
“결합 도메인”은 표적 에피토프, 항원, 리간드, 또는 수용체에 특이적으로 결합하는 화합물 또는 분자의 일부임을 의미한다. 결합 도메인은 항체(예를 들어, 단일클론, 다클론, 재조합, 인간화 및 키메라 항체), 항체 단편 또는 이의 일부(예를 들어, Fab 단편, Fab'2, scFv 항체, SMIP, 도메인 항체, 디아바디, 미니바디, scFv-Fc, 아피바디, 나노바디 및 항체의 VH 및/또는 VL 도메인), 수용체, 리간드, 앱타머 및 확인된 결합 짝을 갖는 기타 분자를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
“차단” 항체 또는 “길항제” 항체는 자신이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 억제하거나 또는 감소시키는 항체이다. 일정한 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 실제적으로 또는 완전하게 억제한다.
“세포 기반 차단 분석”은 항체가 결합하는 항원의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시키는 항체의 능력이 측정될 수 있는 분석을 지칭한다. 예를 들어, 세포 기반 분석을 사용하여 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는 데 필요한 항체의 농도를 측정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 본원에 개시된 항-IL-33 항체)의 절반 최대 억제 농도(IC50) 및/또는 90% 억제 농도(IC90)는 세포 기반 차단 분석을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 세포 기반 차단 분석은 항체가 리간드(예를 들어, IL-33)와 그 수용체(예를 들어, ST2 및/또는 공동수용체 IL-1RAcP) 사이의 상호작용을 차단하는지 여부를 결정하기 위해 사용된다. IL-33에 대한 예시적인 세포 기반 차단 분석은 예를 들어 미국 특허 제 10,093,730호의 실시예 2B에서 제공된다. IL-33에 대한 추가적인 예시적인 세포 기반 차단 분석은 예를 들어 1차 자연 살해(NK) 세포 분석 및 1차 호염기구 세포 분석을 포함하는 미국 특허 제 10,093,730의 실시예 8에 제공된다.
항체의 “분류”는 그 중쇄가 갖는 불변 영역 또는 불변 영역의 유형을 말한다. 항체에는 5가지 주요 분류가 있으며: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들중 몇몇은 하위분류(아이소형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 더욱 세분될 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 해당하는 중쇄 불변 도메인들은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불린다.
“항체 효과기 기능”은 항체의 Fc 영역(선천적 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인한 생물학적 활성을 지칭하며, 항체 아이소형에 따라 변한다. 항체 효과기 기능들의 예에는 다음이 포함된다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포 매개된 세포독성(ADCC); 식작용; 세포 표면 수용체들(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절; 그리고 B 세포 활성화.
“항체 의존성 세포 매개 세포독성” 또는 “ADCC”는, 특정 세포독성 세포(예를 들어, 자연 살해(NK) 세포, 호중구 및 대식세포)에 존재하는 Fc 수용체(FcR)에 결합된 분비된 IG가 이들 세포독성 효과기 세포들을 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합시키고 후속적으로 세포독소로 표적 세포를 사멸시킬 수 있는 세포독성 형태를 지칭한다. 항체들은 세포독성 세포를 “공급(arm)”하고 이러한 사멸에 절대적으로 필요하다. ADCC를 매개하는 일차 세포인, NK 세포는 오로지 FcγRIII만을 발현시키는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII를 발현시킨다. 조혈 세포들에서 FcR 발현은 Ravetch 외, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991의 464 페이지의 표 3에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 미국 특허 제 5,500,362 또는 5,821,337에 기술된 바와 같은 시험관내 ADCC 분석을 수행할 수 있다. 이러한 분석에 유용한 효과기 세포는 말초혈 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다. 대안으로, 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은, 예를 들어, Clynes 외. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95:652-656(1998)에서 공개된 바와 같은 동물 모델에서 생체내에서 평가될 수 있다.
“Fc 수용체” 또는 “FcR”은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기술한다. 바람직한 FcR은 천연 서열 인간 FcR이다. 더욱이, 바람직한 FcR은 IgG 항체(감마 수용체)에 결합하고 대립형질 변이체 및 대안적으로 이들 수용체의 스플라이싱된 형태를 포함한 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 하위분류의 수용체를 포함하는 FcR이다. FcγRII는 FcγRIIA(“활성화 수용체”) 및 FcγRIIB(“억제 수용체”)를 포함하며, 이들은 유사한 아미노산 서열들을 가지는데, 이 서열들은 주로 이들의 세포질 도메인들에서 상이하다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프(ITAM)를 포함한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 세포질 도메인에 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM)를 포함한다(참조: M. in Da
ron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234, 1997). FcR들은, 예를 들어, Ravetch 외, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991; Capel 외, Immunomethods 4:25-34, 1994; 및 de Haas 외, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41, 1995에 검토되어 있다. 추후 확인될 것을 비롯한 다른 FcR들이 본원의 용어 “FcR”에 포함된다. 이 용어는 또한 태아로 모계 IgGs의 전달을 담당하는, 신생아의 수용체, FcRn을 포함한다(예를 들어, Guyer 외, J. Immunol. 117:587, 1976; 및 Kim 외, J. Immunol. 24:249, 1994 참조).
“인간 효과기 세포”는 하나 이상의 FcR을 발현하고 효과기 기능을 수행하는 백혈구이다. 바람직하게는, 세포는 적어도 FcγRIII를 발현하고 ADCC 효과기 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예에는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 자연 살해(NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포, 및 호중구가 포함되며, PBMC 및 NK 세포가 바람직하다. 효과기 세포는 천연 공급원, 예를 들어, 혈액으로부터 단리될 수 있다.
“보체 의존적 세포독성” 또는 “CDC”는 보체 존재시의 표적 세포의 용해를 지칭한다. 고전적 보체 경로의 활성화는 보체 시스템의 첫 번째 구성요소(C1q)가 동족 항원에 결합된(적절한 하위분류의) 항체에 결합함으로써 시작된다. 보체 활성화를 평가하기 위해, 예를 들어, Gazzano-Santoro 외, J. Immunol. Methods 202:163, 1996에 설명된 CDC 분석이 수행될 수 있다.
“에피토프”는 항체가 선택적으로 결합하는, 항원의 부분이다. 폴리펩티드 항원의 경우, 에피토프는 일반적으로 약 4-15개 아미노산 잔기의 펩티드 부분이다.
용어 “전장 항체”, “무손상 항체”, 및 “전체 항체”는 본원에서 호환적으로 사용되며, 고유한 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖는 또는 본원에서 정의된 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.
“인간 항체”는 인간에 의해 생성된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 보유하고 및/또는 인간 항체를 제조하는 임의의 기술을 사용하여 제조된 것이다. 이러한 인간 항체의 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 명확하게 배제시킨다.
“인간 공통 프레임워크”는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선별에 있어서 가장 일반적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열들은 가변 도메인 서열들의 한 하위그룹으로부터 유래한다. 일반적으로, 서열들의 하위그룹들은 Kabat 외, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD, vols. 1-3, 1991에서와 같은 하위그룹이다. 한 실시형태에서, VL의 경우, 하위그룹은 상기 Kabat 외,에서와 같은 하위그룹 카파 III 또는 카파 IV이다. 한 실시형태에서, VH의 경우, 하위그룹은 상기 Kabat 외,에서와 같은 하위그룹 III이다.
비-인간(예컨데, 설치류) 항체의 “인간화(humanized) 형태”는 비-인간 항체로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체다. 대부분의 경우, 인간화 항체는 수용자 항체의 초가변 영역의 잔기가 인간이 아닌 종(공여자 항체) 예를 들어, 원하는 항체 특이성, 친화력, 및 능력을 보유한 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 초가변 영역의 잔기로 대체된, 인간 면역글로블린(수용자 항체)이다. 일부 경우들에서, 인간 면역글로불린의 프레임워크 잔기들(FR)은 상응하는 비인간 잔기들에 의해 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더욱 정밀화하기 위해 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 일반적으로 둘의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 이 때 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비인간 면역글로불린의 초가변 루프에 상응하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 면역글로불린 서열의 FR이다. 상기 인간화 항체는 선택적으로 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로 인간 면역글로불린의 적어도 일부분을 또한 포함할 것이다. 더욱 상세한 것은, Jones 외, Nature 321:522-525, 1986; Riechmann 외, Nature 332:323-329, 1988; 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596, 1992을 참조하라.
“면역접합체”는, 비제한적으로 세포독성제를 포함한, 하나 이상의 이종성 분자(들)에 접합된 항체이다.
본원에 개시된 다양한 항체를 설명하기 위해 사용될 때 용어 “단리된”은 그것이 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 동정 및 단리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 자연 환경의 오염 성분은 해당 폴리펩티드에 대한 진단 또는 치료적 사용을 통상적으로 방해하는 물질이며, 효소, 호르몬 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함 할 수 있다. 일부 양상에서, 항체는 예를 들면, 전기이동(예를 들면, 황산도데실나트륨 폴리아크릴아미드 겔 전기이동(SDS-PAGE), 등전위 초점(IEF), 모세관 전기이동) 또는 크로마토그래피(예를 들면, 이온 교환 또는 역상 HPLC) 방법에 의해 결정될 때, 95% 또는 99% 이상의 순도로 정제된다. 항체 순도 평가 방법의 검토는, 예를 들어, Flatman 외, J. Chromatogr. B 848:79-87, 2007을 참조하라. 바람직한 실시형태에서, 항체는 (1) 스피닝 컵 서열분석기를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 15개 이상의 잔기를 수득하기에 충분한 정도로, 또는 (2) 쿠마씨 블루 또는 바람직하게는 은 염색법을 사용하는 비환원 또는 환원 조건하에서 SDS-PAGE에 의해 균질해질 때까지 정제될 것이다. 단리된 항체는 폴리펩티드 자연 환경의 최소한 하나의 성분이 존재하지 않기 때문에, 재조합 세포 내에 인시튜(in situ) 항체를 포함한다. 그러나, 통상적으로, 단리된 폴리펩티드는 최소한 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 “단일클론 항체”는 실질적으로 동질성 항체 집단으로부터 획득된 항체를 말하는데, 예를 들어, 개별 항체는 동일한 집단 및/또는 같은 에피토프에 결합하는 집단을 포함하는데, 다만, 변이체 항체, 예를 들어, 자연 발생적 돌연변이 또는 단일클론 항체 제재를 만드는 동안 발생되는 돌연변이를 가진 변이체 항체 가능성이 있으며, 이러한 변이체들은 일반적으로 소량으로 존재한다. 상이한 결정부위(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다클론 항체 제제와 반대로, 단일클론 항체 제제의 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정부위에 대해 지시된다. 따라서, 수식어 “단일클론(monoclonal)”은 실질적으로 동질성 항체 모집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 제조를 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 방법 그리고 인간 면역 글로불린 좌위의 전부 또는 일부를 포함하는 유전자삽입 동물을 이용하는 방법들을 비롯한(그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 기술에 의해 제조 될 수 있으며, 이러한 방법 및 단일클론 항체를 제조하는 다른 예시적인 방법이 본원에 기재되어 있다.
용어 “다중특이성 항체”는 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체를 특정적으로 커버하는데, 이 때 VHVL 단위는 폴리에피토프 특이성을 갖는다(다시 말하면, 하나의 생물학적 분자 상에서 2개의 상이한 에피토프 또는 상이한 생물학적 분자 상에서 각 에피토프에 결합할 수 있다). 이러한 다중특이성 항체는 전장 항체, 2개 또는 그 이상의 VL과 VH 도메인을 갖는 항체, 항체 단편, 예컨대 Fab, Fv, dsFv, scFv, 디아바디, 이중특이성 디아바디와 트리아바디, 공유적으로 또는 비공유적으로 연결된 항체 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. “폴리에피토프 특이성”은 동일하거나 상이한 표적(들) 상의 2개 이상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 지칭한다. “이중 특이성(dual specificity)” 또는 “이중특이성(bispecificity)”은 동일하거나 또는 상이한 표적(들) 상의 2개의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 지칭한다. 하지만, 이중특이성 항체와는 대조적으로, 이중 특이적 항체는 아미노산 서열에서 동일한 2개 항원 결합 팔을 갖고, 그리고 각 Fab 팔은 2개의 항원을 인식할 수 있다. 이중 특이성은 이들 항체가 단일 Fab 또는 IgG 분자로서 2개의 상이한 항원과 높은 친화도로 상호작용하는 것을 가능하게 한다. 한 실시형태에 따라서, IgG1 형태의 다중특이성 항체는 5 μM 내지 0.001 pM, 3 μM 내지 0.001 pM, 1 μM 내지 0.001 pM, 0.5 μM 내지 0.001 pM 또는 0.1 μM 내지 0.001 pM의 친화도로 각 에피토프에 결합한다. “단일특이성”은 하나의 에피토프에만 결합하는 능력을 지칭한다.
본원에서 이용되는 용어 “놉-인투-홀” 또는 “KnH” 기술은 2개의 폴리펩티드가 상호작용하는 인터페이스에서 돌기(놉)를 한쪽 폴리펩티드 내로, 그리고 공동(홀)을 다른 폴리펩티드 내로 도입함으로써, 시험관내에서 또는 생체내에서 함께 이들의 페어링을 지시하는 기술을 지칭한다. 예를 들면, KnH는 항체의 Fc:Fc 결합 경계면, CL:CH1 경계면 또는 VH/VL 경계면에 도입되었다(예를 들면, US 2011/0287009, US2007/0178552, WO 96/027011, WO 98/050431, 그리고 Zhu 외, Protein Science 6:781-788. 1997 참조). 일부 실시형태들에서, KnH는 다중특이성 항체를 제조하는 동안 2개의 상이한 중쇄를 함께 페어링하도록 유도한다. 예를 들면, 그들의 Fc 영역 내에 KnH를 갖는 다중특이성 항체는 각 Fc 영역에 연결된 단일 가변 도메인을 더욱 포함할 수 있거나, 또는 유사한 또는 상이한 경쇄 가변 도메인과 페어링을 이루는 상이한 중쇄 가변 도메인을 더욱 포함할 수 있다. KnH 기술은 또한, 함께 2개의 상이한 수용체 세포외 도메인의 페어링 또는 상이한 표적 인식 서열을 포함하는 임의의 다른 폴리펩티드 서열(예를 들면, 아피바디, 펩티바디 및 다른 Fc 융합 포함)의 페어링을 이루는 데 이용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 “놉 돌연변이”는 한 폴리펩티드가 다른 폴리펩티드와 상호작용하는 경계면에서, 돌기(놉)를 상기 한 폴리펩티드 내부에 도입시키는 돌연변이를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 다른 폴리펩티드는 홀 돌연변이를 갖는다(예를 들어, 미국 특허 제 5,731,168; 5,807,706; 5,821,333; 7,695,936; 및 8,216,805 참조, 이들 각각은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다).
본원에서 사용된 용어 “홀 돌연변이”는 한 폴리펩티드가 다른 폴리펩티드와 상호작용하는 경계면에서, 공동(홀)을 상기 한 폴리펩티드 내부에 도입시키는 돌연변이를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 다른 폴리펩티드는 놉 돌연변이를 갖는다(예를 들어, 미국 특허 제 5,731,168; 5,807,706; 5,821,333; 7,695,936; 및 8,216,805 참조, 이들 각각은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다).
“네이키드(naked) 항체”는 이종 모이어티(예를 들어, 세포독성 모이어티) 또는 방사성표지에 접합되지 않은 항체를 지칭한다. 상기 네이키드 항체는 약학 조성물에 존재할 수 있다.
표적 분자에 대한 항체의 결합에 있어서, 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 상의 에피토프에 “특이적 결합(specific binding)” 또는 “~에 특이적으로 결합하는 (specifically binds to~)” 또는 “~에 특이적(specific for~)”이라는 용어는 비-특이적 상호작용과 측정가능한 수준으로 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들어, 대조 분자의 결합과 비교하여, 분자의 결합을 측정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들면, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조 분자, 예를 들어 과량의 표지되지 않은 표적과의 경쟁에 의해 결정될 수 있다. 이 경우, 표지된 표적의 프로브에 대한 결합이 과량의 표지되지 않은 표적에 의해 경쟁적으로 억제되면 특이적 결합이라고 한다. 특정 폴리펩티드, 또는 특정 폴리펩티드 표적 상의 에피토프에 대해 본원에서 사용되는 용어 “특이적 결합” 또는 “특이적으로 결합한다” 또는 “~에 특이적인”은 예를 들면, 표적에 대해 , 예를 들어, 표적에 대해 10-4 M 이하, 대안적으로 10-5 M 이하, 대안적으로 10-6 M 이하, 대안적으로 10-7 M 이하, 대안적으로 10-8 M 이하, 대안적으로 10-9 M 이하, 대안적으로 10-10 M 이하, 대안적으로 10-11 M 이하, 대안적으로 10-12 M 이하의 KD 또는 10-4 M 내지 10-6 M 또는 10-6M 내지 10-10M 또는 10-7 M 내지 10-9M 범위의 KD를 가지는 분자를 나타낼 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 친화도 및 KD 값은 반비례한다. 항원에 대한 높은 친화도는 낮은 KD 값으로 측정된다. 한 실시형태에서, 용어 “특이적 결합”이란 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에 실질적으로 결합하지 않으면서, 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 상의 에피토프에 분자가 결합하는 결합을 의미한다.
용어 “가변”은 가변 도메인의 특정 분절들이 항체들 간 서열에 있어 광범위하게 다름을 의미한다. 가변 또는 V 도메인은 항원 결합을 매개하고 특정 항원에 대한 특정 항체의 특이성을 정의한다. 가변성은 가변 도메인의 110개 아미노산 범위에 걸쳐 균등하게 분포되지 않는다. 대신에, 상기 V 영역은 각각 9-12개 아미노산 길이인 “초가변 영역”으로 불리는 극도로 가변성을 띠는 더 짧은 영역들에 의해 분리된 15-30개 아미노산의 프레임워크 영역(FR)으로 불리는 상대적으로 불변인 스트레치로 구성된다. 천연 중쇄 및 경쇄의 각 가변 도메인들은 3개의 초가변 영역들에 의해 연결된, 대체로 베타-쉬트 배위를 취하는 4개의 FR들을 포함하며, 이들은 루프 연결을 만들고, 일부 경우에는 베타-쉬트 구조의 일부가 된다. 각 쇄에서 HVRs은 FR 영역들에 의해 근접하게 유지되며, 다른 쇄의 HVRs과 함께 항체의 항원-결합 부위 형성에 기여한다(상기 Kabat 외, 문헌 참조). 따라서, HVR 및 FR 서열들은 일반적으로 VH(또는 VL)에서 다음의 순서로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4. 불변 도메인은 항체와 항원의 결합에 직접적으로 관여하지는 않지만, 항체 의존성 세포 독성(ADCC)에서의 항체의 참여와 같은 다양한 효과기 기능을 나타낸다.
본 출원에서 사용되는 용어 “초가변 영역(hypervariable region)”, “HVR” 또는 “HV”는 서열에서 초가변적이고, 및/또는 구조적으로 특정된 루프를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체들은 6개의 HVR: VH에 3개(H1, H2, H3), 및 VL에 3개(L1, L2, L3)를 포함한다. 천연 항체에서, H3 및 L3은 6 개 HVR의 가장 큰 다양성을 나타내며, H3은 특히 항체에 대해 미세한 특이성을 부여하는데 있어서 독특한 역할을 담당하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, Xu 외, Immunity 13:37-45(2000); Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo, ed., Human Press, Totowa, N.J., 2003)를 참조한다. 실제로 중쇄로만 구성된 자연 발생 낙타류 항체는 경쇄가 없을 때 기능적이고 안정적이다. 예를 들어, Hamers-Casterman 외, Nature 363:446-448(1993); Sheriff 외, Nature Struct. Biol. 3:733-736(1996)을 참조하라.
다수의 HVR 설명들이 사용되고 있으며 본원에 포함된다. Kabat 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 가변성에 기초하며 가장 일반적으로 사용된다(Kabat 외, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.(1991)). Chothia는 대신 구조 루프의 위치를 지칭한다(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917(1987)). AbM HVR은 Kabat CDRs과 코티아 구조 루프 사이의 절충(compromise)을 나타내며, Oxford Molecular's AbM 항체 모델링 소프트웨어에 이용된다. “접촉” HVR은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석을 기반으로 한다. 이들 HVR 각각으로부터의 잔기들을 하기에 나타낸다.
루프
Kabat
AbM
Chothia
접촉
L1
L24-L34
L24-L34
L26-L32
L30-L36
L2
L50-L56
L50-L56
L50-L52
L46-L55
L3
L89-L97
L89-L97
L91-L96
L89-L96
H1
H31-H35B
H26-H35B
H26-H32
H30-H35B(Kabat 넘버링)
H1
H31-H35
H26-H35
H26-H32
H30-H35(Chothia 넘버링)
H2
H50-H65
H50-H58
H53-H55
H47-H58
H3
H95-H102
H95-H102
H96-H101
H93-H101
HVR은 다음과 같은 “확장된 HVR들”을 포함할 수 있다: VL에서 24-36 또는 24-34(L1), 46-56 또는 50-56(L2) 및 89-97 또는 89-96(L3) 및 VH에서 26-35(H1), 50-65 또는 49-65(H2) 및 93-102, 94-102, 또는 95-102(H3). 가변 도메인 잔기들은 이들 정의 각각에 대해 상기 Kabat 외의 문헌에 따라 넘버링된다.
“프레임워크” 또는 “FR” 잔기는 본원에 정의된 바와 같은 HVR 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
용어 “Kabat에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링” 또는 “Kabat와 같은 아미노산 위치 넘버링”, 및 이의 변형은 Kabat 외, 상기 문헌들에서 항체 컴파일에 관한 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 사용되는 넘버링 체계를 의미한다. 이 넘버링 체계를 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축 또는 삽입에 상응하도록 몇개 더 적은 수의 아미노산을, 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들면, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 다음에 단일 아미노산 삽입(Kabat에 따른 잔기 52a)와 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입된 잔기(가령, Kabat에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c, 등등)를 포함할 수 있다. Kabat의 잔기 넘버링은 “표준” Kabat 넘버링 서열과 항체의 서열의 상동성 영역을 정렬하여 주어진 항체에 대하여 결정될 수 있다.
가변 도메인 내에 잔기(대략, 경쇄의 잔기 1-107 및 중쇄의 잔기 1-113)를 지칭할 때, Kabat 넘버링 체계가 일반적으로 이용된다(예를 들면, 상기 Kabat 외의 문헌 참조). “EU 넘버링 체계” 또는 “EU 색인”(예를 들면, 상기 Kabat 외의 문헌에서 보고된 EU 색인)은 일반적으로, 면역글로불린 중쇄 불변 영역에서 잔기를 지칭할 때 이용된다. “Kabat에서와 같은 EU 색인”은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 나타낸다. 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 항체의 가변 도메인에서 잔기 번호에 대한 언급은 Kabat 넘버링 체계에 의한 잔기 넘버링을 의미한다. 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 항체의 불변 도메인에서 잔기 번호에 대한 언급은 EU 넘버링 체계에 의한 잔기 넘버링을 의미한다(EU 넘버링에 대해, 예를 들면, 미국 가출원 번호 60/640,323, 도면을 참조한다).
본원에서 사용된, “투여하는 것”은 일정 용량의 화합물(예를 들어, 본원에 제공된 항-IL-33 항체 또는 본원에 제공된 항-IL-33 항체를 인코드하는 핵산) 또는 조성물(예를 들어, 약학 조성물, 예를 들어, 본원에 제공된 항-IL-33 항체를 포함하는 약학 조성물)을 대상체에게 제공하는 방법을 의미한다. 본원에 기술된 방법을 이용하여 해당 조성물들이 투여될 수 있는데, 예를 들면, 유리체내, 근육내, 정맥내, 피부내, 경피, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막내, 기관내, 척추강내, 비강내, 질내, 직장내, 국소적으로, 종양내, 복강내, 피하로, 결막하, 소낭내, 점막으로, 심막주변으로, 배꼽내, 눈안에, 안와내, 구강내, 국소적으로, 경피적으로, 안구주위로, 결막으로, 안각건하(subtenonly), 전방내로(intracamerally), 망막하로, 안구뒤쪽으로, 소관내로(intracanalicularly), 흡입에 의해, 주사에 의해, 이식에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 직접적으로 표적 세포를 국소 관류욕시킴으로써, 카테터를 통하여, 세척(lavage)을 통하여, 크림으로 또는 지질 조성물로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 이용되는 조성물은 전신 또는 국소로 또한 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자들(예를 들어, 투여되는 화합물 또는 조성물 및 치료될 상태, 질환 또는 질환의 중증도)에 따라 달라질 수 있다.
용어 “천식”은 본원에서 기저 염증과 연관될 수 있거나 연관되지 않을 수 있는 가변적이고 재발하는 증상, 가역적 기류 폐쇄(예를 들어, 기관지확장제에 의한) 및 기관지 과민반응을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 따라서 천식은 염증성/염증성 천식 또는 비염증성/비염증성 천식일 수 있다. 천식의 예로는 알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화성 천식, 아토피성 천식, 중증 천식, 경증 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 나이브 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 내성 천식, 코르티코스테로이드 불응성 천식, 새로 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연으로 인한 천식, 코르티코스테로이드로 조절되지 않는 천식 및 Bousquet 외, J. Allergy Clin. Immunol. 126(5): 926-938, 2010에 언급된 기타 천식이 포함된다.
“장애” 또는 “질환”은 본원에 제공된 항체를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 병태이다. 예를 들어, 장애는 IL-33 매개 장애일 수 있다. 이는 포유동물을 문제되는 장애에 취약하게 만드는 병리학적 상태를 포함하는 만성과 급성 장애 또는 질환을 포함한다. 본원에서 치료될 장애의 예는 IL-33 매개 장애(예를 들어, 천식, 알레르기성 비염, 아토피 피부염 및 섬유증(예를 들어, 폐 섬유증, 예를 들어 특발성 폐 섬유증))이 포함된다.
본원에 사용된 용어 “IL-33 매개 장애”는 IL-33 축에 의해 매개되거나 이와 관련된 임의의 장애 또는 병태를 지칭한다. 일부 실시형태에서, IL-33 매개 장애는 과도한 IL-33 수준 또는 활성과 관련이 있는데, 이는 신체에서 국소적으로 및/또는 전신적으로 IL-33의 수준 또는 활성으로 인해 비정형 증상이 나타날 수 있다. 예시적인 IL-33 매개 장애는 안구 장애, 염증 병태, 면역 장애, 섬유증 장애, 호산구성 장애, 감염, 통증, 중추 신경계 장애 및 고형 종양을 포함한다. IL-33 매개 장애는 예를 들어, Liew 외의 문헌. Nature Reviews Immunology 10: 103-110, 2010에 설명되어 있으며, 이 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 “안구 장애”는 병리학적 신생혈관 및/또는 위축과 관련된 임의의 안구 장애(본원에서 호환적으로 “안구 병태”로도 지칭됨)를 포함한다. 안구 장애는 망막 또는 각막과 같은 안구 조직의 구조 내부로의 변경되거나 조절되지 않는 새로운 혈관의 증식 및/또는 침범을 특징으로 할 수 있다. 안구 장애는 망막 조직(광 수용체 및 기저 망막 색소 상피(RPE) 및 맥락막모세혈관층)의 위축을 특징으로 할 수 있다. 비제한적인 안구 장애는 예를 들어 AMD(예를 들어, 습성 AMD, 건성 AMD, 중기 AMD, 후기 AMD, 및 지도모양 위축(GA)), 황반 변성, 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종(DME)(예를 들어, 국소, 비중심 DME 및 미만성, 중심 관련 DME), 망막병증, 당뇨병성 망막병증(DR)(예를 들어, 증식성 DR(PDR), 비증식성 DR(NPDR) 및 고지대 DR), 기타 허혈 관련 망막병증, ROP, 망막 정맥 폐색(RVO)(예를 들어, 중심(CRVO) 및 분지형(BRVO) 형태), 맥락막 신생혈관(CNV)(예를 들어, 근시 CNV), 각막 신생혈관, 각막 신생혈관과 관련된 질환, 망막 신생혈관, 망막/맥락막 신생혈관 관련 질환, 중심 장액성 망막병증(CSR), 병적 근시, 폰 히펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 가족성 삼출성 유리체망막병증(FEVR), 코트병, 노리병, 골다공증-가성교종 증후군과 관련된 망막 이상(OPPG), 결막하 출혈, 홍반, 안구 신생혈관 질환, 신생혈관 녹내장, 색소성 망막염(RP), 고혈압성 망막병증, 망막 혈관종 증식, 황반 모세혈관 확장증, 홍채 신생혈관, 안구내 신생혈관, 망막 변성, 낭포성 황반부종(CME), 혈관염, 유두부종, CMV 망막염을 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 망막염, 안구 흑색종, 망막 모세포종, 결막염(예를 들어, 감염성 결막염 및 비감염성(예를 들어, 알레르기성) 결막염), 레버 선천성 흑암증(레버 선천성 흑암 또는 LCA로도 알려짐), 포도막염(감염성 및 비-감염성 포도막염 포함), 맥락막염(예를 들어, 다초점 맥락막염), 안구 히스토플라스마증, 안검염, 안구 건조, 외상성 눈 손상, 쇼그렌병, 및 기타 안과 질환을 포함하며, 이 때 상기 질환 또는 장애는 안구 신생혈관, 혈관 누출, 및/또는 망막 부종 또는 망막 위축과 관련되어 있다. 또 다른 예시적인 안구 장애는 망막 층간분리증(망막 감각신경층의 비정상적 분할), 피부홍조와 관련된 질환(각의 신생 혈관) 및 모든 형태의 증식성 유리체 망막 병증을 포함한 섬유 혈관 또는 섬유 조직의 비정상적인 증식으로 인한 질환을 포함한다.
각막 신생혈관형성과 관련된 예시적인 질환은 유행병 각결막염, 비타민 A 결핍, 콘택트 렌즈 과도착용, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 익상편 건성 각막염, 쇼그렌 증후군, 여드름 장미증, 필렉테눌로시스, 매독, 마이코박테리아 감염, 지질 변성, 화학적 화상, 박테리아 궤양, 진균 궤양, 단순 포진 감염, 대상포진 감염, 원생동물 감염, 카포시 육종, 잠식성 각막궤양, 테리엔 변연 변성, 변연 표피박리, 류마티스성 관절염, 전신 낭창, 다발동맥염, 외상, 베게너 유육종증, 공막염, 스티븐 존슨 증후군, 방사상 각막절개, 및 각막 이식 거부를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
혈관 누출 증가, 동맥류 및 모세 혈관 탈락을 포함한 맥락막 신생 혈관 형성 및 망막 혈관계의 결함과 관련된 예시적인 질환은 당뇨병성 망막 병증, 황반 변성, 겸상 적혈구 빈혈, 유육종, 매독, 탄성섬유 가성 황색종, 페제트병, 정맥 폐색, 동맥 폐쇄, 경동맥 폐색 질환, 만성 포도막염/유리체염, 마이코박테리아 감염, 라임 병, 전신성 홍반성 루푸스, 미숙아 망막 병증, 망막 부종(황반 부종을 포함), 일스병, 베체트 병, 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염(예를 들어, 다초점 맥락막), 추정된 안구 히스토플라스마증, 베스트 병(유리 체형 황반 변성), 근시, 시신경 유두 소와, 평면부염, 망막 박리(예를 들어, 만성 망막 박리), 과다점성 증후군, 톡소플라스마증, 외상 및 레이저 치료후 합병증을 포함하지만, 이제 제한되는 것은 아니다.
망막 조직의 위축(광수용체 및 기저 RPE)과 관련된 예시적인 질환은 위축성 또는 삼출성 AMD(예를 들어, 지도모양 위축 또는 후기 건성 AMD), 황반 위축(예를 들어, 혈관 신생과 관련된 위축 및/또는 지도모양 위축), 당뇨병성 망막병증, 스타가르트 병, 소르스비 안저 이영양증, 망막 층간분리증 및 색소성 망막염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
예시적인 염증성 병태는 천식(예를 들어, 알레르기성 천식, 운동 유발 천식, 아스피린 민감성/악화성 천식, 아토피성 천식, 중증 천식, 경증 천식, 중등도 내지 중증 천식, 코르티코스테로이드 나이브 천식, 만성 천식, 코르티코스테로이드 내성 천식, 코르티코스테로이드 불응성 천식, 새로 진단되고 치료되지 않은 천식, 흡연으로 인한 천식, 코르티코스테로이드로 조절되지 않는 천식 등), 기도 염증, 기도 과반응성, 기도 과민성, 비부비동염, 폴립을 동반한 비부비동염, 비용종증, 관절염(예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 콜라겐- 유도성 관절염, 부상으로 인한 관절염 등), 호산구성 염증, 비만세포 매개 염증성 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 혈청음성 골관절염 및 관절병증(SEA) 증후군, 골다공증, 호산구성 식도염, 경피증, 피부염, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 수포성 천포창, 만성 두드러기, 연골 염증, 류마티스성 다발근육통, 결절다발동맥염, 베게너 육아종증, 베체트병, 근염, 다발성근염, 피부근염, 피부근염, 혈관염, 동맥염, 당뇨병성 신병증, 간질성 방광염, 이식편대숙주병(GVHD), 위장 염증성 병태(예를 들어, 염증성 장질환(IBD), 궤양성 대장염(UC), 크론병(CD), 대장염(예를 들어, 환경적 손상으로 인한(예를 들어, 화학요법, 방사선 요법 등과 같은 치료 요법에 의해 유발되거나 이와 관련된) 대장염, 감염성 대장염, 허혈성 대장염, 교원성 또는 림프구성 대장염, 괴사성 장염, 만성 육아종성 질환 또는 복강병과 같은 병태의 대장염, 음식 알레르기, 위염, 감염성 위염 또는 장염(예를 들어, 헬리코박터 파일로리 감염 만성 활동성 위염), 및 감염원에 의해 발된 기타 형태의 위장관 염증) 및 염증성 폐 질환(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구성 폐 염증, 감염 유발 폐 질환(바이러스(예를 들어, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 로타바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스), 세균, 진균(예를 들어, 아스페르길루스(Aspergillus), 기생충, 또는 프리온 감염과 관련된 질환 포함), 알레르겐-유발된 폐 질환, 오염 물질-유발 폐 질환(예를 들어, 석면폐증, 규폐증 또는 베릴륨증), 위 흡인-유발 폐 질환, 면역 조절장애, 낭포성 섬유증과 같은 유전적 소인이 있는 염증 질환, 물리적 외상-유발 폐 질환(예를 들어, 인공호흡기 손상), 폐기종, 기관지염, 유육종증, 조직구증, 림프관근육종증, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 질환, 기관지폐 이형성증, 폐렴(예를 들어, 지역사회 획득 폐렴, 병원 폐렴, 인공호흡기 관련 폐렴) , 바이러스성 폐렴, 세균성 폐렴 및 중증 폐렴), 기도 악화 및 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS))을 포함한다.
예시적인 면역 장애는 비만 세포에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애들, 예를 들어, 천식(예를 들어, 알레르기성 천식), 습진, 가려움증, 알레르기, 아토피성 알레르기, 아나필락시스, 아나필락시성 쇼크, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 및 자가면역 장애(류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 건선 관절염, 췌장염, 건선, 판상 건선, 창자 건선, 역 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선, 부신생물 자가면역 질환, 자가면역 간염 포함), 수포성 천포창, 중증 근무력증, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 체강 질환, 갑상선염(예를 들어, 그레이브스병), 쇼그렌 증후군, 길랭-바레병, 레이노 현상, 애디슨병, 간질환(예를 들어, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염), 당뇨병(예를 들어, 제1형 당뇨병))를 포함한다.
본원에 사용된 용어 “섬유성 장애” 및 “섬유증”은 장기 또는 조직에서 과도한 섬유성 결합 조직의 형성을 수반하는 병태를 지칭한다. 예시적인 섬유증 장애는 폐 섬유증, 간 섬유증(예를 들어, 간경변과 관련된 섬유증(예를 들어, 알코올 유발성 간경변증, 바이러스 유발성 간경변증, C형 간염 후 간경변증, 및 원발성 담즙성 간경변증), 주혈흡충증, 담관염(예를 들어, 경화성 담관염) 및 자가면역 유발성 간염), 신장 섬유증(예를 들어, 세뇨관간질 섬유증, 경피증, 당뇨병성 신염 및 사구체 신염), 피부 섬유증(예를 들어, 경피증, 비대 및 켈로이드 반흔, 신성 섬유화 피부병 및 화상), 골수 섬유증, 신경 섬유종증, 섬유종, 장 섬유증 및 수술 절차로 인한 섬유성 유착), 심장 섬유증(예를 들어, 심근경색과 관련된 섬유증), 혈관 섬유증(예를 들어, 혈관성형술 후 동맥 재협착 및 죽상동맥경화증과 관련된 섬유증), 눈 섬유증(예를 들어, 백내장 수술과 관련된 섬유증, 증식성 유리체망막병증 및 안와후 섬유증), 및 골수 섬유증(예를 들어, 특발성 골수섬유증 및 약물 유발성 골수섬유증)을 포함한다. 섬유증은 장기 특이적이거나 전신적일 수 있다(예를 들어, 전신 경화증 및 GVHD와 관련된 섬유증).
폐 섬유증의 예는 예를 들어 특발성 폐 섬유증과 관련된 폐 또는 폐 섬유증, 콜라겐 혈관 질환을 동반한 섬유증, Hermansky-Pudlak 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 비특이적 간질성 폐렴, 호흡기 세기관지염, 사르코이드증, 조직구증 X, 폐쇄성 세기관지염, 및 잠복성 조직화 폐렴이 포함된다. 한 실시형태에서, 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증이다.
본원에 사용된 “호산구성 장애”는 신체에서 국소적으로 또는 전신적으로 호산구의 수준 또는 활성으로 인해 비정형 증상이 나타날 수 있는 과도한 호산구 수와 관련된 장애이다. 호산구성 장애에는 천식(아스피린 민감성 천식, 아토피성 천식 및 중증 천식 포함), 호산구성 염증, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(계절성 알레르기성 비염 포함), 비알레르기성 비염, 만성 호산구성 폐렴, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 셀리악병, 처그-스트라우스 증후군(결절성 동맥주위염 + 아토피), 호산구성 근육통 증후군, 과호산구성 증후군, 간헐적 혈관부종을 포함한 부종 반응, 호산구가 보호 역할을 할 수 있는 기생충 감염, 사상충성 피부염, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 장염 및 호산구성 대장염을 비롯한 호산구 관련 위장 장애(EGID), 비강 미세용종증 및 용종증, 아스피린 불내증 및 폐쇄성 수면 무호흡증이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 호산구 유래 분비 생성물은 또한 종양에서의 혈관신생 및 결합 조직 형성의 촉진 및 만성 천식, 크론병, 경피증 및 심근내막 섬유증과 같은 병태에서 나타나는 섬유증 반응과 관련이 있다(Munitz 외, Allergy 59: 268-275, 2004; Adamko 외, Allergy 60: 13-22, 2005; Oldhoff 외, Allergy 60: 693-696, 2005). 다른 예로는 암(예를 들어, 교모세포종(예를 들어, 다형성 교모세포종) 및 비호지킨 림프종(NHL)), 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 염증성 장 질환, 섬유증(예를 들어, 폐 섬유증(예를 들어, 특발성 폐 섬유증(IPF)) 및 경화증에 수반되는 폐 섬유증) 및 간 섬유증), 및 COPD이 포함된다.
감염의 예에는 기생충 감염(예를 들어, 인간 기생충 트리추리스 트리치우라(Trichuris trichiura)에 의한 감염의 모델인 마우스의 트리추리스 무리스(Trichuris muris) 감염과 같은 선충 감염), 원생동물 감염(예를 들어, 리슈마니아(Leishmania) 주요 감염) 및 바이러스 감염(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스 감염 및 인플루엔자 바이러스 감염)이 포함된다.
통증의 예로는 염증성 통증, 통각과민(예를 들어, 기계적 통각과민), 이질통 및 과통각수용성(예를 들어, 항원-유발성일 수도 있고 아닐 수도 있는 피부 및 관절 과통각수용성)이 있다.
중추신경계 장애의 예로는 지주막하 출혈, 중추신경계의 염증성 질환, 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 실험적 자가면역 뇌척수염, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴병), 양극성 장애 및 중추신경계 감염(예를 들어, 바이러스 감염)이 있다.
고형 종양의 예로는 결장, 유방, 전립선, 폐, 신장, 간, 췌장, 난소, 두경부, 구강, 위, 십이지장, 소장, 대장, 위장관, 항문, 담낭, 음순, 비인두, 피부, 자궁, 남성 생식기, 비뇨기, 방광 및 피부의 종양이 있다. 비-상피 유래 고형 종양에는 육종, 뇌 종양 및 뼈 종양이 포함된다.
상기 목록은 모든 것을 포함하는 것이 아니며, 당업자는 질환 또는 장애가 다양한 범주에 속할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 천식은 어떤 경우에는 염증성 장애와 면역 장애로 분류될 수 있으며 일부 임상의는 이를 자가면역 장애로 간주한다.
“IL-33 축 결합 길항제”는 IL-33 축 결합 짝과 이의 결합 짝들 중 하나 이상의 상호작용을 억제하는 분자를 지칭한다. 본원에서 사용되는 IL-33 축 결합 길항제는 IL-33 결합 길항제, ST2 결합 길항제, 및 IL1RAcP 결합 길항제를 포함한다. 예시적인 IL-33 축 결합 길항제는 항-IL-33 항체 및 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 항-IL-33 항체, 예컨대 ANB-020(AnaptysBio, Inc.) 또는 US10093730, EP1725261, US8187596, WO2011031600, WO2014164959, WO2015099175 또는 WO2015106080에 기재된 임의의 항체, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); IL-33 및/또는 이의 수용체(ST2 및/또는 IL-1RAcP)에 결합하고 리간드-수용체 상호작용을 차단하는 폴리펩티드(예를 들어, ST2-Fc 단백질, 예를 들어 WO 2014/152195(이는 본원에 그 전문이 참조로 포함됨)에 기술된 단백질; 면역부착소, 펩티바디 및 가용성 ST2 또는 이들의 유도체); 항-IL-33 수용체 항체(예를 들어, 항-ST2 항체, 예를 들어, AMG-282(Amgen) 또는 STLM15(Janssen) 또는 WO 2013/173761 및 WO 2013/165894(이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 임의의 항-ST2 항체, 또는 ST2-Fc 단백질, 예를 들어 WO 2013/173761; WO 2013/165894; 또는 WO 2014/152195(이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기술된 것들); 및 IL-33 수용체 길항제, 예를 들어 소분자 억제제, IL-33에 결합하는 앱타머, 및 엄격한 조건에서 IL-33 축 핵산 서열에 혼성화하는 핵산(예를 들어, 짧은 간섭 RNA(siRNA), 또는 Mali 외,(Science. 339: 823-26, 2013)(이 문헌은 본원에 그 전문이 참조로 포함됨)에 기술된 crRNA 및 tracrRNA 서열을 갖는 단일 가이드 RNA(sgRNA)를 포함하는 주기적 간격으로 분포하는 짧은 회문구조 반복 서열 RNAs(CRISPR-RNA 또는 crRNA))을 포함한다.
본원에서 사용되는, “Th2 세포 상에서 발현된 화학유인체 수용체-상동 분자(CRTH2)”는 달리 명시되지 않는 한 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 CRTH2를 지칭한다. CRTH2는 G 단백질 결합 수용체 44(GPR44), 분화 클러스터 294(CD294), DL1R 및 DP2라고도 한다. 상기 용어는 “전장”의 비가공 CRTH2, 뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 발생하는 CRTH2의 임의의 형태를 포함한다. 예시적인 인간 CRTH2의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 Q9Y5Y4로 찾을 수 있다.
용어 “CRTH2 결합 길항제”는 CRTH2의 이의 결합 파트너 중 하나 또는 그 이상, 예컨대 프로스타글란딘 D2와의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 억제하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 당업계에 공지된 예시적인 CRTH2 결합 길항제는 AMG-853, AP768, AP-761, MLN6095, 및 ACT129968을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 “인터루킨-5(IL-5)”은, 달리 지시가 없는 한, 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 출처의 임의의 고유 IL-5를 지칭한다. 이 용어는 “전장”의, 비가공 IL-5, 뿐만 아니라 세포에서 처리된 임의의 형태의 IL-5를 포함한다. 이 용어는 또한 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체와 같은 IL-5의 자연 발생 변이체를 포함한다. 예시적인 IL-5의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 P05113로 찾을 수 있다.
용어 “IL-5 결합 길항제”는 IL-5와 이의 하나 또는 그 이상의 결합 짝, 예를 들어, IL-5 수용체, 알파(IL5RA)와의 상호작용으로 인하여 신호전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 예시적인 IL-5 결합 길항제는 예를 들어 항-IL-5 항체(예를 들어, 메폴리주맙 및 레슬리주맙) 및 항-IL-5R 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 “인터루킨-13(IL-13)”은, 달리 지시가 없는 한, 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 출처의 임의의 고유 IL-13을 지칭한다. IL-13은 T 헬퍼 2형(Th2) 세포를 비롯한 많은 세포 유형에서 분비되는 사이토카인이다. 이 용어는 “전장”의, 비가공 IL-13, 뿐만 아니라 세포에서 처리된 임의의 형태의 IL-13을 포함한다. 예시적인 인간 IL-13의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 P35225로 찾을 수 있다.
“IL-13 결합 길항제”라는 용어는 IL-4 수용체 알파(IL4Rα), IL-13 수용체 알파1(IL13RA1) 및 IL-13 수용체 알파2(IL13RA2)와 같은 하나 이상의 결합 짝과 IL-13의 상호작용으로 인한 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 방해하는 분자를 의미한다. IL-13 결합 길항제는 항-IL-13 항체, 예를 들어 레브리키주맙, 228B/C-1, 228A-4, 227-26, 및 227-43을 포함한다(예를 들어, 미국 특허 제 7,674,459; 8,067,199; 8,088,618; 8,318,160; 및 8,734,797 참조).
본원에서 사용되는 용어 “인터루킨-17(IL-17)”은, 달리 지시가 없는 한, 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 출처의 임의의 고유 IL-17을 지칭하며, 패밀리 구성원 IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, 및 IL-17F를 포함한다. 이 용어는 “전장”의, 비가공 IL-17, 뿐만 아니라 세포에서 처리된 임의의 형태의 IL-17을 포함한다. 예시적인 인간 IL-17A의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 Q16552로 찾을 수 있다. 예시적인 인간 IL-17B의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 Q9UHF5로 찾을 수 있다. 예시적인 인간 IL-17C의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 Q9P0M4로 찾을 수 있다. 예시적인 인간 IL-17D의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 Q8TAD2로 찾을 수 있다. 예시적인 인간 IL-17E의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 Q9H293으로 찾을 수 있다. 예시적인 인간 IL-17F의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 Q96PD4로 찾을 수 있다.
용어 “IL-17 결합 길항제”는 IL-17과 하나 이상의 이의 결합 짝들, 예를 들어, 인터루킨-17 수용체( IL-17R) 패밀리 구성원 단백질인 인터루킨 17 수용체 A(IL17RA), 인터루킨 17 수용체 B(IL17RB), 인터루킨 17 수용체 C(IL17RC), 인터루킨 17 수용체 D(IL17RD), 인터루킨 17 수용체 E(IL17RE), 및 인터루킨 17 수용체 E-유사(IL17REL)와의 상호작용으로 인한 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 제거 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 예시적인 IL-17 결합 길항제는, 예를 들어 항-IL-17 항체(예를 들어, 익세키주맙(LY2439821) 및 항-IL-17R 항체(예를 들어, 브로달루맙(AMG-827)))를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 “야누스 키나제 1(JAK1)”은, 달리 명시되지 않는 한, 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 출처로부터의 임의의 천연 JAK1을 나타낸다. 이 용어는 “전장”의, 비가공 JAK1, 뿐만 아니라 세포에서 처리된 임의의 형태의 JAK1을 포함한다. 이 용어는 또한 JAK1의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 예시적인 JAK1의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 P23458로 찾을 수 있다.
본원에 사용된 용어 “JAK1 길항제”는 JAK1의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시키는 화합물 또는 제제를 지칭한다. 예시적인 JAK1 길항제는 소분자 억제제(예를 들어, 룩소리티닙, GLPG0634, 및 GSK2586184)를 포함한다.
용어 “ST2 결합 길항제”는 ST2와 IL-33, IL1RAcP 및/또는 제2 ST2 분자의 상호작용을 억제하는 분자를 지칭한다. ST2 결합 길항제는 링커(예를 들어, 세린-글리신(SG) 링커, 글리신-글리신(GG) 링커, 또는 이의 변이체(예를 들어, SGG, GGS, SGS 또는 GSG 링커))를 통해 서로 직접 또는 간접적으로 부착되는 IL-33-결합 도메인(예를 들어, ST2 또는 IL1RAcP 단백질의 전체 또는 일부) 및 다량체화 도메인(예를 들어, 면역글로불린의 Fc 부분, 예를 들어, 아이소형 lgG1, lgG2, lgG3 및 lgG4, 뿐만 아니라 각 아이소형 그룹에 속하는 임의의 동종이형으로부터 선택된 IgG의 Fc 도메인)을 포함하는 단백질, 예를 들어, “ST2-Fc 단백질” 일 수 있으며, WO 2013/173761, WO 2013/165894, 및 WO 2014/152195(이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 ST2-Fc 단백질 및 이의 변이체가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, ST2 결합 길항제는 항-ST2 항체, 예를 들어, AMG-282(Amgen) 또는 STLM15(Janssen) 또는 WO 2013/173761 및 WO 2013/165894에 기재된 임의의 항-ST2 항체 일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 “트립타제-베타”는, 달리 지시가 없는 한, 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 출처의 임의의 고유 트립타제-베타를 지칭한다. 본원에서 사용된 이 용어는 트립타제 베타-1(TPSAB1 유전자에 의해 인코딩됨, 이는 또한 트립타제 알파-1도 인코딩함) 및 트립타제 베타-2(TPSB2 유전자에 의해 인코딩됨)를 포함한다. 상기 용어는 “전장”의 비가공 트립타제-베타, 뿐만 아니라 세포에서 처리되어 생성된 임의의 형태의 트립타제-베타를 포함한다. 예시적인 인간 트립타제 베타-2의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 P20231로 찾을 수 있다.
본원에 사용된 용어 “트립타제-베타 길항제”는 트립타제 베타의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시키는 화합물 또는 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 “인자 D”는, 달리 지시가 없는 한, 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 출처의 임의의 고유 인자 D를 지칭한다. 인자 D는 또한 C3 전구 활성화제 전환효소, 프로퍼딘 인자 D 에스테라제, 인자 D(보체), 보체 인자 D, CFD 및 아딥신이라고도 한다. 이 용어는 “전장”의, 비가공 인자 D, 뿐만 아니라 세포에서 처리된 임의의 형태의 인자 D를 포함한다. 예시적인 인간 인자 D의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 P00746으로 찾을 수 있다.
본원에 사용된 용어 “인자 D 결합 길항제”는 인자 D의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시키는 화합물 또는 제제를 지칭한다. 예시적인 인자 D 결합 길항제는 예를 들어 소분자 억제제 및 항-인자 D 항체, 예를 들어, WO 2007/056227, WO 01/70818, 및/또는 US 2002/0081293에 기술된 임의의 항-인자 D 항체(이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-인자 D 항체는 ATCC에 기탁되고 HB 12476으로 명명된 하이브리도마에 의해 생산된 단일클론 항체 166-32이거나 이로부터 유래된다.
본원에 사용된 용어 “고온 요구 A 세린 펩티다제 1” 또는 “HtrA1”은, 달리 명시되지 않는 한 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 포함하는 모든 척추동물 출처로부터의 임의의 천연 HtrA1을 지칭한다. HtrA1은 또한 HtrA 세린 펩티다제 1, L56, 및 세린 프로테아제 11로서 당업계에 공지되어 있다. 이 용어는 “전장”의, 비가공 HtrA1, 뿐만 아니라 세포에서 처리된 임의의 형태의 HtrA1를 포함한다. 이 용어는 또한 HtrA1의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 예시적인 인간 HtrA1의 아미노산 서열은 예를 들어 UniProtKB 수탁 번호 Q92743으로 찾을 수 있다.
본원에 사용된 용어 “HtrA1 결합 길항제”는 HtrA1의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시키는 화합물 또는 제제를 지칭한다. 예시적인 HtrA1 결합 길항제는 예를 들어 소분자 억제제 및 항-HtrA1 항체, 예를 들어 US10421822 또는 US9738727에 기재된 임의의 항-HtrA1 항체를 포함하며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
“혈관 내피 성장 인자” 또는 “VEGF”라는 용어는 Swiss Prot 수탁 번호 P15692에 의해 예시된 바와 같은 혈관 내피 성장 인자 단백질 A를 지칭한다. “VEGF”라는 용어는 Swiss Prot 수탁 번호 P15692로 예시된 아미노산 서열을 갖는 단백질 뿐만 아니라 이의 상동체 및 아이소형을 포함한다. 용어 “VEGF”는 또한, Ferrara Mol. Biol. Cell. 21:687(2010), Leung 외, Science, 246:1306(1989), 및 Houck 외, Mol. Endocrin., 5:1806(1991)에서 기재된 바와 같이, 자연 발생 대립형질 형태 및 VEGF165의 플라스민 절단에 의해 산출된 110개 아미노산 인간 혈관 내피 세포 성장 인자를 비롯한 이의 처리된 형태와 함께, VEGF의 공지된 동종형, 예를 들면, 스플라이스 동종형, 예를 들면, VEGF111, VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189, 및 VEGF206을 포함한다. 용어 “VEGF”는 또한, 비인간 종, 예를 들어, 마우스, 래트 또는 영장류로부터의 VEGFs를 지칭한다. 때때로 특정한 종으로부터 유래된 VEGF는 인간 VEGF의 경우 hVEGF, 뮤린 VEGF의 경우 mVEGF, 기타 등등과 같은 용어에 의해 표시된다. 용어 “VEGF”는 165개-아미노산 인간 혈관 내피 세포 성장 인자의 아미노산 8 내지 109 또는 1 내지 109를 포함하는 폴리펩티드의 절단된 형태를 지칭하는 데 또한 이용된다. 임의의 이러한 형태의 VEGF에 대한 언급은 본원에서 예를 들면, “VEGF109,” “VEGF(8-109),” “VEGF(1-109)” 또는 “VEGF165”로 식별될 수 있다. “절단된” 천연 VEGF에 대한 아미노산 위치는 천연 VEGF 서열에서 표시된 바와 같이 넘버링된다. 예를 들면, 절단된 천연 VEGF에서 아미노산 위치 17(메티오닌)은 또한 천연 VEGF에서 위치 17(메티오닌)이다. 절단된 천연 VEGF는 KDR 및 Flt-1 수용체에 대해 천연 VEGF와 비등한 결합 친화도를 갖는다. 본원에 사용된 용어 “VEGF 변이체”는 천연 VEGF 서열에 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함하는 VEGF 폴리펩티드를 지칭한다. 선택적으로, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환(들)을 포함한다. 본원에 기술된 VEGF 변이체를 약칭하기 위해, 숫자는 추정되는 천연 VEGF의 아미노산 서열에 따른 아미노산 잔기 위치를 지칭함을 주목하여야 한다(상기 Leung 외, 및 상기 Houck et al, 문헌들에서 제공됨). 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 “VEGF”는 VEGF-A를 지시한다.
본원에서 사용되는 용어 “VEGF 길항제”는 VEGF에 결합할 수 있는, VEGF 발현 수준을 감소시킬 수 있는, 또는 하나 또는 그 이상의 VEGF 수용체에 VEGF 결합, VEGF 신호전달, 그리고 VEGF 매개된 혈관형성 및 내피 세포 생존 또는 증식을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 VEGF 생물학적 활성을 중화하거나, 차단하거나, 억제하거나, 제거하거나, 감소시키거나 또는 간섭할 수 있는 분자를 지칭한다. 예를 들면, VEGF 생물학적 활성을 중화하거나, 차단하거나, 억제하거나, 제거하거나, 감소시키거나 또는 간섭할 수 있는 분자는 하나 또는 그 이상의 VEGF 수용체(VEGFR)(예를 들면, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, 막-결합된 VEGF 수용체(mbVEGFR), 또는 가용성 VEGF 수용체(sVEGFR))에 결합함으로써 효과를 발휘할 수 있다. VEGF에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드, 항-VEGF 항체 및 이들의 항원 결합 단편, VEGF에 특이적으로 결합하여 하나 또는 그 이상의 수용체에 대한 이의 결합을 격리하는 수용체 분자 및 유도체, 융합 단백질(예를 들면, VEGF-트랩(Regeneron)), 그리고 VVEGF121-겔로닌(Peregrine)이 본원에 개시된 방법에서 유용한 VEGF 길항제로서 포함된다. VEGF 길항제는 또한 VEGF 폴리펩티드의 길항제 변이체, VEGF 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 분자의 적어도 단편에 상보적인 안티센스 핵염기 올리고머; VEGF 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 분자의 적어도 단편에 상보적인 작은 RNA; VEGF를 표적으로 하는 리보자임; VEGF에 대한 펩티바디; 및 VEGF 앱타머를 포함한다. VEGF 길항제는 또한, VEGFR에 결합하는 폴리펩티드, 항-VEGFR 항체 및 이들의 항원 결합 단편, 그리고 VEGFR에 결합하여 VEGF 생물학적 활성(예를 들면, VEGF 신호전달)을 차단하거나, 억제하거나, 제거하거나, 감소시키거나 또는 간섭하는 유도체, 또는 융합 단백질을 포함한다. VEGF-특이적 길항제는 또한, VEGF 또는 VEGFR에 결합하고 VEGF 생물학적 활성을 차단하거나, 억제하거나, 제거하거나, 감소시키거나 또는 간섭할 수 있는 비펩티드 소형 분자를 포함한다. 따라서, 용어 “VEGF 활성”은 구체적으로 VEGF의 VEGF 매개된 생물학적 활성을 포함한다. 특정 실시형태에서, VEGF 길항제는 VEGF의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 감소시키거나 또는 억제한다. 일부 실시형태에서, VEGF-특이적 길항제에 의해 억제되는 VEGF는 VEGF(8-109), VEGF(1-109), 또는 VEGF165이다.
본원에 사용된 VEGF 길항제는 항-VEGFR2 항체 및 관련 분자(예를 들어, 라무시루맙, 타니비루맙, 애플리버셉트), 항-VEGFR1 항체 및 관련 분자(예를 들어, 이크루쿠맙, 애플리버셉트(VEGF Trap-Eye); EYLEA®), 및 지브-애플리버셉트(VEGF Trap; ZALTRAP®)), 이중특이성 VEGF 항체(예를 들어, MP-0250, 바누시주맙(VEGF-ANG2), 및 US 2001/0236388에 개시된 이중특이성 항체), 항-VEGF, 항-VEGFR1 및 항-VEGFR2 팔 중 2개의 조합을 포함하는 이중특이성 항체, 항-VEGF 항체(예를 들어, 베바시주맙, 세바시주맙 및 라니비주맙) 및 비펩티드 소분자 VEGF 길항제(예를 들어, 파조파닙, 악시티닙, 반데타닙, 스티바가, 카보잔티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 오란티닙, 텔라티닙, 도비티닙, 세디라닙, 모테사닙, 설파티닙, 아파티닙, 포레티닙, 파미티닙 및 티보자닙)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 “항-VEGF 항체”, “VEGF에 결합하는 항체” 및 “VEGF에 특이적으로 결합하는 항체”는 항체가 VEGF를 표적으로 하는데 있어서 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용할 만큼 충분한 친화도로 VEGF에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 실시형태에서, 항-VEGF 항체가 관련없는 비-VEGF 단백질에 결합하는 정도는 예를 들면, 방사능면역분석(RIA)으로 측정하였을 때, 상기 항체가 VEGF에 결합하는 것의 약 10% 미만이다. 특정 실시형태들에서, VEGF에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM(예를 들어, 10-8 M 또는 그 미만, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수(KD)를 갖는다. 특정 실시형태들에 있어서, 항-VEGF 항체는 상이한 종의 VEGF에서 보존되는 VEGF의 에피토프에 결합한다.
특정 실시형태에서, 항-VEGF 항체는 질환 또는 병태를 표적으로 할 때 및 이를 방해할 때 치료제로서 사용될 수 있으며, 이 때 VEGF 활성이 수반된다. 또한, 항체는 예를 들면, 치료제로서 이의 유용성을 평가하기 위해, 다른 생물학적 활성 분석이 진행될 수도 있다. 이런 분석은 당해 분야에서 공지되어 있으며, 그리고 상기 항체에 대한 표적 항원 및 의도한 용도에 따라 달라진다. 실례는 HUVEC 억제 분석; 종양 세포 성장 억제 분석(예를 들면, WO 89/06692에서 설명된 바와 같이); 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC) 및 보체 매개된 세포독성(CDC) 분석(U.S. 특허 번호 5,500,362); 그리고 효현 활성 또는 조혈 분석(참조: WO 95/27062)을 포함한다. 항-VEGF 항체는 통상적으로 다른 VEGF 동족체 예컨대 VEGF-B 또는 VEGF-C, 뿐만 아니라 다른 성장 인자, 예컨대 PlGF, PDGF, 또는 bFGF에도 결합하지 않을 것이다. 한 실시형태에서, 항-VEGF 항체는 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 단일클론 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프에 결합하는 단일클론 항체이다. 또 다른 실시형태에서, 항-VEGF 항체는 Presta 외,(1997) Cancer Res. 57:4593-4599에 따라 생성된 재조합 인간화 항-VEGF 단일클론 항체로서, 베바시주맙(BV; AVASTIN®)으로 알려진 항체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
“rhuMAb VEGF” 또는 “AVASTIN®”으로서 또한 알려져 있는 항-VEGF 항체 “베바시주맙(BV)”은 Presta 외,(1997) Cancer Res. 57:4593-4599에 따라서 생성된 재조합 인간화 항-VEGF 단일클론 항체이다. 이는 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역 및 인간 VEGF가 이의 수용체에 결합하는 것을 차단하는 뮤린 항-hVEGF 단일클론 항체 A.4.6.1의 항원 결합 상보성 결정 영역을 포함한다. 프레임워크 영역의 대부분이 포함되는, 베바시주맙의 아미노산 서열 중 대략 93%는 인간 IgG1로부터 유래되고, 상기 서열의 약 7%는 뮤린 항체 A4.6.1로부터 유래된다. 베바시주맙은 약 149,000 달톤의 분자량을 가지며 글리코실화되어 있다. 베바시주맙 및 기타 인간화 항-VEGF 항체는 2005년 2월 26일에 등록된 미국 특허 제6,884,879호에 기술되어 있으며, 그 전체 개시 내용은 본원에 명시적으로 참조로 포함된다. 추가적인 바람직한 항체는 PCT 출원 공개 번호 WO 2005/012359 및 WO 2005/044853에 기술된 바와 같은 G6 또는 B20 계열 항체(예를 들어, G6-31, B20-4.1)를 포함하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 추가적인 바람직한 항체에 대해 미국 특허 제 7,060,269, 6,582,959, 6,703,020; 6,054,297; WO98/45332; WO 96/30046; WO94/10202; EP 0666868B1; 미국 특허 출원 공개 번호 2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409 및 20050112126; 그리고 Popkov 외, Journal of Immunological Methods 288:149-164,(2004)를 참조한다. 다른 바람직한 항체는 잔기 F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, 191, K101, E103 및 C104를 포함하는, 또는 대안적으로, 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상의 기능적 에피토프에 결합하는 것들을 포함한다. 추가적인 항-VEGF 항체는 PCT 출원 공개 번호 WO 2009/155724에 기재된 항-VEGF 항체를 포함한다.
“Lucentis®” 또는 “rhuFab V2”로도 알려진 항-VEGF 항체 “라니비주맙”은 인간화되고 친화도 성숙된 항-인간 VEGF Fab 단편이다. 라니비주맙은 대장균 발현 벡터 및 세균 발효에서 표준 재조합 기술 방법에 의해 생산된다. 라니비주맙은 글리코실화되지 않고 ~48,000 달톤의 분자량을 가지고 있다. WO 98/45331 및 US 2003/0190317을 참조하라.
“화학요법제”는 암 치료에 유용한 화합물이다. 화학치료제의 예는 알킬화제, 가령, 티오테파 및 시클로포스파미드(CYTOXAN®); 알킬 설포네이트, 가령, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 가령, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸롤로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라하이드로카나비놀(드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파촌; 라파촐; 콜히친; 베툴린산; 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸(HYCAMTIN®), CPT-11(이리노테칸, CAMPTOSAR®), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토파이신(특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스터드, 가령, 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 가령, 마르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제, 가령, 에네디인 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가Il(예를 들어, Nicolaou 외,. Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186(1994) 참조); CDP323, 경구 알파-4 인테그린 억제제; 디네미신 A를 포함한 디네미신; 비스포스포네이트, 가령, 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스태틴 발색단 및 연관된 색단백질 에네디네 항생제 발색단), 아클라치노미신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비친, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모미치니스, 닥티노마이신, 다우노루비친, 데토루비친, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신®. 독소루비신(몰포리노-독소루비신, 시아노몰포리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포좀 주사(DOXIL®), 리포좀성 독소루비신 TLC D-99(MYOCET®), 페길화된 리포좀성 독소루비신(CAELYX®), 그리고 데옥시독소루비신을 포함), 에피루비친, 에소루비친, 이다루비친, 마르셀로마이신, 미토마이신, 가령, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비친, 스테렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르치딘, 우베니멕스, 지노스태틴, 조루비친; 항-대사물질 가령, 메토트렉세이트, 겜시타빈(GEMZAR®), 테가푸르(UFTORAL®), 카페시타빈(XELODA®), 에포틸론, 그리고 5-플루오르우라실(5-FU); 콤브레타스타틴; 엽산 유사체들, 가령, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체들, 가령, 플루다라빈, 6-멀캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체들, 가령, 안씨타빈, 아자씨티딘, 6-아자우리딘, 카르모퓨르, 씨타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노씨타빈, 플옥스우리딘; 안드로겐, 가령, 카루스테론, 드로모스타노론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 가령, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충물, 가령, 프로리닌산; 아세갈라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부칠; 비산트렌; 에다트라세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 에립티니움 아세테이트; 에포틸온; 에토글루씨드; 갈리움 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다닌; 메이탄시노이드, 가령, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스태틴; 페나메트; 피라루비친; 로스옥산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체(JHS Natural Products); 라조옥산; 리족신; 시조퓨란; 스피로게르마니움; 테누아조신; 트리아지쿼온; 2,2',2'-트리클로로트리에틸아민; ; 트리코테쎄네스(구체적으로 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 앙귀딘); 우레탄; 빈데신(ELDISINE®, FILDESIN®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드(“Ara-C”); 티오테파; 탁소이드, 예로써, 파클리탁셀(TAXOL), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(ABRAXANETM), 및 도세탁셀(TAXOTERE®); 클로란부실; 6-티오구아닌; 멀캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 물질, 가령, 시스플라틴, 옥살리플라틴(예로써, ELOXATIN®), 그리고 카르보플라틴; 튜블린 중합화에 의한 미소관 형성을 방해하는 빈카, 빈블라스틴(VELBAN®), 빈크리스틴(ONCOVIN®), 빈데신(ELDISINE®, FILDESIN®), 그리고 비노렐빈(NAVELBINE®) 포함; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토산트론; 류코보린; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소메라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 가령, 베사로텐(TARGRETIN®)을 포함하는 레티논산; 비스포스포네이트, 가령, 클로드로네이트(예를 들면, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트(DIDROCAL®), NE-58095, 조레드론산/조레드로네이트(ZOMETA®), 알렌드로네이트(FOSAMAX®), 파미드로네이트(AREDIA®), 티루드로네이트(SKELID®), 또는 리세드로네이트(ACTONEL®); 트록사씨타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에 연루된 신호생성 경로에서 유전자 발현을 억제하는 것들, 가령, 예를 들면, PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 상피 성장 인자 수용체(EGFR)(예를 들어, 에를로티닙(TARCEVATM)); 및 세포 증식을 감소시키는 VEGF-A; 백신, 가령, THERATOPE® 백신 및 유전자 치료 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 및 VAXID® 백신; 토포이소메라제 1 억제제(예로써, LURTOTECAN®); rmRH(예로써, ABARELIX®); BAY439006(소라페닙; Bayer); SU-11248(수니티닙, SUTENT®, Pfizer); 페리포신, COX-2 억제제(예로써 셀레콕시브 또는 에토리콕시브), 프로테오좀 억제제(예로써 PS341); 보르테조밉(VELCADE®); CCI-779; 티피파르니브(R11577); 오라페니브, ABT510; Bcl-2 억제제 가령, 오블리메르센 나트륨(GENASENSE®); 피산트론; EGFR 억제제들; 티로신 키나제 억제제들; 세린-트레오닌 키나제 억제제들 가령, 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®); 파르네실전이효소 억제제들, 가령, 로나파르니브(SCH 6636, SARASARTM); 그리고 약학적으로 수용가능한 염, 상기 임의의 것의 산 또는 유사체들; 뿐만 아니라, 상기 2개 또는 그 이상의 복합체, 가령, CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 복합 요법의 약어); 그리고 FOLFOX(5-FU 및 류코보린과 복합된 옥살리플라틴(ELOXATINTM)의 치료 요법의 약어), 및 상기 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 및 상기 둘 이상의 조합을 포함한다.
본원에서 정의된 바와 같이, 화학요법제는 암의 성장을 증진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절하거나, 감소시키거나, 차단하거나 또는 억제하는 작용을 하는 “항호르몬제” 또는 “내분비 치료제”를 포함한다. 이들은 다음을 비롯하여(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 호르몬 그 자체일 수 있다: 타목시펜(NOLVADEX®), 4-하이드록시타목시펜, 토레미펜(FARESTON®), 이독시펜, 드롤록시펜, 랄록시펜(EVISTA®)을 포함하는 혼합 효능제/길항제 프로파일을 갖는 항에스트로겐, 트리옥시펜, 케옥시펜 및 SERM3과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM); 풀베스트란트(FASLODEX®) 및 EM800(이러한 제제는 에스트로겐 수용체(ER) 이량체화를 차단하고, DNA 결합을 억제하고, ER 회전율을 증가시키고/시키거나 ER 수준을 억제할 수 있음)과 같은 효능제 특성이 없는 순수한 항에스트로겐; 포르메스탄 및 엑세메스탄(AROMASIN®)과 같은 스테로이드성 아로마타제 억제제 및 아나스트라졸(ARIMIDEX®), 레트로졸(FEMARA®) 및 아미노글루테티미드와 같은 비스테로이드성 아로마타제 억제제를 비롯한 아로마타제 억제제 및 보로졸(RIVISOR®), 메게스트롤 아세테이트(MEGASE®), 파드로졸, 및 4(5)-이미다졸을 비롯한 기타 아로마타제 억제제; 류프롤라이드(LUPRON® 및 ELIGARD®), 고세렐린, 부세렐린 및 트립테렐린을 비롯한 황체형성 호르몬 방출 호르몬 효능제; 메게스트롤 아세테이트 및 메드록시프로게스테론 아세테이트와 같은 프로게스틴, 디에틸스틸베스트롤 및 프리마린과 같은 에스트로겐, 및 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산 및 펜레티나이드와 같은 안드로겐/레티노이드를 비롯한 성 스테로이드; 오나프리스톤; 항프로게스테론; 에스트로겐 수용체 하향 조절제(ERD); 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드와 같은 항안드로겐; 및 상기 어느 하나의 약학상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 둘 이상의 조합.
본원에 사용된 용어 “세포독성제”는 세포 기능을 억제 또는 방지하고/하거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 세포독성제들은 방사능 동위원소(예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사능 동위원소); 화학요법제 또는 약물(예를 들어, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신 또는 다른 삽입(intercalating) 물질); 성장 억제제; 효소 및 이의 단편들, 예를 들어, 핵산분해 효소; 항생제; 독소, 예를 들어, 세균, 곰팡이, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소적 활성 독소, 및 이의 단편들 및/또는 변이체; 그리고 본원에 개시된 다양한 항종양 또는 항암제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용될 때 “성장 억제제”는 시험관내 또는 생체내에서 세포의 성장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 따라서, 성장 억제제는 S 상 세포의 비율을 상당히 감소시키는 것일 수 있다. 성장 억제제의 예는 G1 정지 및 M-상 정지를 유도하는 제제와 같은 세포주기 진행을 차단하는 제제(S 상 이외의 위치에서)를 포함한다. 고전적 M-상 차단제는 빈카(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산 및 토포이소머라제 II 억제제 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 제제, 예를 들면, DNA 알킬화제 예컨대 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로르에타민, 시스플라틴, 메토트렉사트, 5-플루오로우라실 및 ara-C는 또한 S-기 정지기로 넘어간다. 추가 정보는 Murakami 외,(W.B. Saunders, Philadelphia, 1995)에 의한 “Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs”라는 제목의 Mendelsohn 외, eds., The Molecular Basis of Cancer, Chapter 1, 예를 들어, 13 페이지에서 찾을 수 있다. 탁산(파클리탁셀과 도세탁셀)은 모두 주목 나무에서 추출한 항암제다. 유럽 주목에서 유래된, 도세탁셀(TAXOTERE®)는 파클리탁셀의 반합성 유사체(TAXOL®)이다. 파클리탁셀과 도세탁셀은 튜불린 이량체(tubulin dimer)로부터 미세소관 조립을 촉진하고, 해중합(depolymerization)을 방지하여 미세소관을 안정화시켜 세포의 유사 분열을 억제한다.
“단리된” 핵산은 이의 자연 환경의 성분으로부터 분리된 핵산 분자를 지칭한다. 단리된 핵산은 핵산 분자를 보통 포함하는 세포 안에 있는 핵산 분자를 포함하지만, 상기 핵산 분자는 자연 염색체 위치와는 상이한 염색체 위치에 존재하거나 또는 염색체외부에 존재한다.
용어 “조절 서열(control sequences)”이란 특정한 숙주 유기체에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 원핵생물에 적합한 조절 서열에는 예를 들어, 프로모터, 선택적으로 오퍼레이터(operator) 서열, 및 리보솜 결합 부위가 내포되어 있다. 진핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호 및 인핸서를 이용하는 것으로 알려져 있다.
용어 “숙주 세포(host cell)”, “숙주 세포주(cell line)”, 및 “숙주 세포 배양물(culture)”은 호환적으로 이용되며, 외인성 핵산이 도입되어 있는 세포를 지칭하고 이러한 세포들의 자손을 포함한다. 숙주 세포는 “형질전환체” 및 “형질전환된 세포”를 포함하며, 이는 계대 수에 관계없이 1차 형질전환된 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량이 모체 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있지만 돌연변이를 포함할 수 있다. 최초로 형질전환된 세포에서 스크리닝되거나 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손이 본원에 포함된다. 숙주 세포는 자연 환경의 성분으로부터 분리되어 있는 숙주 세포를 지칭하는 “단리된 숙주 세포”일 수 있다.
핵산이 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 있을 때, “작동가능하게 연결”된다라고 한다. 예를 들어, 서열 또는 분비 리더에 대한 DNA는 그것이 폴리펩티드의 분비에 참여하는 전단백질로서 발현되는 경우 폴리펩티드에 대한 DNA에 작동가능하게 연결되고; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결되고; 또는 리보솜 결합 부위는 번역을 용이하게 하도록 위치하는 경우 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로 “작동가능하게 연결된”은 연결되는 DNA 서열이 연속되어 있음을, 그리고 분비 리더의 경우 연속해 있고 판독 기에 있음을 의미한다. 그러나, 인핸서는 연속할 필요가 없다. 연결(linking)은 통상적인 제한 부위(restriction sites)에서의 결찰(ligation)에 의해 이루어진다. 만약 이와 같은 부위가 존재하지 않으면, 종래의 관행에 따라 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 사용된다.
본원에 명시된 폴리펩티드 서열들에 대한 “아미노산 서열 동일성 퍼센트(%)”는 후보 서열의 아미노산 잔기가 비교되는 폴리펩티드 서열에의 아미노산 잔기와 동일한 아미노산 잔기의 백분율로 정의되는데, 이 때 서열을 정렬시킨 후 최대 서열 동일성 백분율을 얻기 위하여 필요하다면 갭을 도입하고, 보존적 치환은 상기 서열의 동일성의 일부분으로 간주되지 않는다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 해당 업계의 기술 범위에 속하는 다양한 방법으로 구현될 수 있다. 해당 기술분야의 당업자는 비교되는 서열들의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 구현하는데 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수들을 결정할 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적을 위하여, 아미노산 서열 동일성 % 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2을 이용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 작성되었으며, 소스 코드(source code)는 미국 저작권청(Washington D.C., 20559)에 사용자 문서로 제출되어 미국 저작권 등록 번호 TXU510087에 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 캘리포니아 사우쓰 샌프란시스코 소재 Genentech, Inc.사를 통해 공개적으로 이용가능하다. ALIGN-2 프로그램은 UNIX 운영 체제, 바람직하게는 디지털 UNIX V4.0D에서 사용하기 위해 컴파일해야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 가변적이지 않다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 사용되는 경우에, 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이것과, 또는 이에 대항한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성(대안적으로 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이것과, 또는 이에 대항한 소정의 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 아래와 같이 계산된다:
100 x 분율 X/Y
이 때 X는 A와 B의 해당 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매칭으로서 점수화된 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B의 총 아미노산 잔기 수이다.아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성 %는 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성 %와 동일하지 않을 것임이 이해될 것이다.달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 아미노산 서열 동일성 % 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 바로 앞 단락에 기재된 바와 같이 얻는다.
본원에 기재된 아미노산 서열은 달리 명시되지 않는 한 연속 아미노산 서열이다.
“약품 설명서”라는 용어는 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 투여량, 투여, 병용 요법, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 치료 제품의 상용 패키지에 관례적으로 포함된 지침을 지칭하는 데 사용된다.
용어 “약학 조성물”이란 내부에 포함된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과가 있도록 하기 위한 형태의 제재를 지칭하며, 제제가 투여되는 대상체에게 허용불가능한 독성을 주는 추가 성분들은 포함하지 않는다.
약학적으로 허용가능한 담체는 활성 성분 이외에 약학 제형 안에 있는 성분을 말하며, 대상체에게 비독성이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 완충액, 부형제, 안정화제, 또는 보존제다.
본원에서 사용된 용어 “전구약물(prodrug)”이란 모체 약물과 비교하여, 종양 세포에 대해 세포 독성이 덜하고, 효소적으로 활성화되거나 보다 활성인 모체 형태로 전환될 수 있는 약학적 활성 물질의 전구체 또는 유도체 형태를 나타낸다. 예를 들면, Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast(1986) 및 Stella 외, “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt 외,(ed.), pp. 247-267, Humana Press(1985)를 참조하라. 본 발명의 전구약물은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:인산염-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 술페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-변형된 전구약물, 당화된 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의선택적으로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물 또는 임의선택적으로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신 및 기타 5-플루오로우리딘 전구약물, 이들은 세포독성이 없는 더욱 활성이 있는 약물로 전환될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위해 전구약물 형태로 유도체화 될 수 있는 세포독성 약물의 예로는 상기 화학치료제가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
“감소하다 또는 억제하다”란, 전체적인 감소가 20% 또는 그 이상, 더 바람직하게는 50% 또는 그 이상, 그리고 가장 바람직하게는 75%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 감소 또는 억제는, 치료되는 장애의 증상, 전이의 존재 또는 크기, 및/또는 일차 종양의 크기를 지칭할 수 있다.
“대상체”는 척추동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다. 포유동물은 농장 동물(소, 양 등), 스포츠 동물, 애완동물(고양이, 개, 말 등), 영장류(예를 들어, 인간 및 원숭이와 같은 인간이 아닌 영장류), 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 “치료 유효량”은 대상체의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화합물(예를 들어, 본원에 제공된 항-IL-33 항체(항체 단편, 예를 들어, Fab 단편 포함) 또는 본원에 제공된 항-IL-33 항체를 인코딩하는 핵산) 또는 조성물(예를 들어, 약학 조성물, 예를 들어, 본원에 제공된 항-IL-33 항체를 포함하는 약학 조성물)의 양을 지칭한다. IL-33 매개 장애의 경우, 치료 유효량의 항체 또는 항체 단편(예를 들어, IL-33에 결합하는 이중특이성 항-IL-33 항체를 비롯한 항-IL-33 항체 및 제2 생물학적 분자, 예를 들어 IL-13, 예를 들어 이중특이성 항-IL-33/항-IL-13 항체)는 질환을 개선 또는 치료하거나 질환과 관련된 증상을 예방, 감소, 개선 또는 치료할 수 있다. 증식성 질환(예를 들어, 고형 종양)의 경우, 항체 또는 항체 단편의 치료 유효량은 암 세포 수를 감소; 일차 종양 크기를 감소; 주변 장기로의 암 세포 침윤을 억제(즉, 어느 정도 지연 및 바람직하게는 중단); 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 지연 및 바람직하게는 중단); 종양 성장을 어느 정도 억제; 및/또는 장애와 연관된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 항체 또는 항체 단편이 기존의 암 세포를 증식 및/또는 사멸시키는 것을 막을 수 있는 정도일 경우, 이는 세포 증식 억제 및/또는 세포독성이라 할 수 있다. 암 요법에 대하여, 생체내 효능은, 예를 들어, 생존 기간, 질환 진행까지의 시간(TTP), 무병 생존(DFS)의 기간, 무진행 생존(PFS) 기간, 반응 속도(RR), 반응의 기간, 및/또는 삶의 질의 평가에 의해 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 “치료(treatment)”(및 이의 문법적 변화형, 이를 테면 “치료하다(treat)” 또는 “치료하는 (treating)”)라는 것은 치료될 개체의 자연적인 과정을 변경시키려는 시도에 있어서의 임상적 시술과정을 지칭하며, 예방을 위해 또는 임상적 병리학 과정 동안 실행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 상기 질환의 임의의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 방지, 질환 진행 속도 감소, 상기 질환 상태의 개선 또는 경감, 그리고 차도 또는 개선된 예후가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태들에서, 본원에 개시된 항체는 질환의 발병을 지연시키거나 질환의 진행을 늦추는 데 사용된다. 예를 들어, 천식 치료를 받은 후 환자가 다음 중 하나 이상이 있거나 없는 관찰 및/또는 측정 가능한 감소를 보이는 경우 환자는 천식에 대해 성공적으로 “치료”될 수 있다: 반복적인 천명, 기침, 호흡곤란, 흉부 압박감, 밤에 발생하거나 악화되는 증상, 찬 공기, 운동 또는 알레르기 항원 노출에 의해 유발되는 증상.
본원에서 사용되는 “종양”은, 악성 또는 양성이든, 모든 신생물성 세포 성장 및 증식, 그리고 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 “벡터”는 이것이 결합되는 또다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭하기 위한 것이다. 벡터의 한 유형은 추가 DNA 분절이 결찰될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 나타내는 “플라스미드”이다. 다른 유형의 벡터는 파지 벡터이다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이며, 이 때 추가 DNA 분절은 바이러스 게놈에 결찰될 수 있다. 특정 벡터(예를 들면, 세균 복제 기점을 갖는 세균 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터)는 그들이 도입되는 숙주 세포에서 자동 복제할 수 있다. 다른 벡터(예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로 도입시 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있고, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 또한, 특정 벡터는 작동 가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 “재조합 발현 벡터”(또는 간단히 “재조합 벡터” 또는 “발현 벡터”)로 지칭된다. 일반적으로 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드 형태이다. 본원에서 “플라스미드” 및 “벡터”는 혼용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 “탁도”는 현탁된 불용성 입자로 인한 액체의 탁함 또는 혼탁함을 의미한다. 탁도는 예를 들어 분광 광도계를 사용하여 액체 샘플의 광학 밀도(OD)를 측정하여 평가할 수 있다.
본원에 사용된 용어 “점도”는 주어진 비율의 변형에 대한 유체의 저항의 척도를 지칭한다. 동적 점도의 SI 단위는 파스칼-초(Pa·s)이지만 일반적으로 센티푸아즈(cP)로 표시되며, 이는 1밀리파스칼-초(mPa·s)와 같다.
II. 조성물 및 방법
한 양상에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 IL-33에 결합하는 개선된 항체에 기초한다. 본원에서 제공되는 항체는 기존의 항-IL-33 항체와 비교하여 높은 안정성(화학적 및 가벼운 스트레스 조건 포함) 및 감소된 산화를 비롯하여 예상치 못한 유리한 특성을 갖는다. 예를 들어, 본원에 개시된 항체는 CDR-H3에 트립토판 잔기가 없을 수 있으며, 이는 산화로 인한 안정성 감소를 가져올 수 있다. 더욱이, 본원에 제공된 항체는 또한 인간 및 사이노몰구스 원숭이(사이노) IL-33에, 예를 들어, 각각 표면 플라스몬 공명(SPR) 및 세포 기반 차단 분석(예를 들어, HEK- BLUE™ 세포)을 사용하여 평가한 높은 친화도 및 억제 활성으로 결합할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 항체는 높은 단백질 농도 및 높은 용해도에서 낮은 점도를 갖는다. 본원에 개시된 항체는 예를 들어 IL-33 매개된 장애의 치료에 유용하다. 위에서 설명한 예상외로 유리한 특성(산화 감소, 높은 용해도 및 낮은 점도로 고농도에서 제형화하는 능력 포함)은 예를 들어, 안과 질환(예를 들어, AMD(예를 들어, GA))의 치료를 위한 안구 투여와 관련하여 특히 유리하다. 예를 들어, GA와 관련하여, 특정 이론에 구속되지 않고, 눈에서 IL-33 신호전달의 표적화된 억제는 예를 들어 염증성 단핵 식세포의 유입을 제한함으로써 GA 병변에 인접한 영역에서 광수용체 및 RPE를 보호할 수 있다.
A. 예시적인 항-IL-33 항체
한 예에서, 본원은 다음에서 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 CDR들을 포함하는 항-IL-33 항체를 제공한다: (a) NYWMT(서열 번호 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) SITYTGGGTYYPDSVKG(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) ANYYYNTYGGFPY(서열 번호 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) LASEGFSNDLA(서열 번호 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) AASRLQD(서열 번호 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QQGSKYPLT(서열 번호 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3, 또는 하나 이상의 상기 CDR 및/또는 서열 번호 1-6 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 예를 들어, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음에서 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 CDR들을 포함한다: (a) NYWMT(서열 번호 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) SITYTGGGTYYPDSVKG(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) ANYYYNTYGGFPY(서열 번호 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) LASEGFSNDLA(서열 번호 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) AASRLQD(서열 번호 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QQGSKYPLT(서열 번호 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
또 다른 예에서,(a) 서열 번호 7의 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인을 포함하는 항-IL-33 항체가 본원에 제공된다.
본원에 제공된 임의의 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVX1SGX2X3X4X5X6PGX7SX8X9X10SCX11ASGFTFN(서열 번호 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1(이 때, X1은 E 또는 Q이고; X2는 G 또는 A이고; X3은 G 또는 E이고; X4는 L 또는 V이고; X5는 V 또는 K이고; X6은 Q 또는 K이고; X7은 G, A 또는 T이고; X8은 L 또는 V이고; X9는 R 또는 K이고; X10은 L 또는 V이고; X11은 A, K 또는 L임); WX1RQAPGX2GLEWX3X4(서열 번호 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2(이 때, X1은 I 또는 V이고; X2는 K 또는 Q이고; X3은 V, M 또는 I이고; X4는 A 또는 G임); RX1TX2X3RDX4X5X6X7X8X9YX10X11X12X13SLRX14EDTAX15YYCTR(서열 번호 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3(이 때, X1은 F 또는 V이고; X2는 I 또는 M이고; X3은 S 또는 T이고; X4는 D, N 또는 T이고; X5는 A 또는 S이고; X6은 K 또는 T이고; X7은 S 또는 N이고; X8은 S 또는 T이고; X9는 L 또는 V이고; X10은 L 또는 M이고; X11은 Q 또는 E이고; X12는 M 또는 L이고; X13은 N 또는 S이고; X14는 A 또는 S이고; X15는 V 또는 T임); 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 9-12 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합.
예를 들어, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQAPGKGLEWVA(서열 번호 18)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 12 및 17-19 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQAPGKGLEWVA(서열 번호 18)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 실시형태들에서, VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 12, 17, 39, 및 40 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 실시형태들에서, VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQAPGKGLEWIA(서열 번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 12, 17, 19, 및 42 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQAPGKGLEWIA(서열 번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 경우에, VH 도메인은 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 12, 17, 19, 및 39 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 경우에, VH 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 45)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 12, 17, 39, 및 45 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 45)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 실시형태들에서, VH 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 47)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 12, 17, 39, 및 47 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWVA(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 47)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 실시형태들에서, VH 도메인은 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWIA(서열 번호 49)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 12, 17, 19, 및 49 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWIA(서열 번호 49)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 경우에, VH 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWIA(서열 번호 49)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 51)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 12, 17, 49, 및 51 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGKGLEWIA(서열 번호 49)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 51)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 경우에, VH 도메인은 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 제공된 임의의 항-IL-33 항체들은 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: X1IX2X3TQSPX4X5LSX6SX7GX8X9X10X11X12X13C(서열 번호 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1(이 때 X1은 D 또는 E이고; X2는 Q 또는 V이고; X3은 M 또는 L이고; X4는 S 또는 A이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 A 또는 L이고; X7은 V, P, 또는 L이고; X8은 D 또는 E이고; X9는 R 또는 T이고; X10은 V 또는 A이고; X11은 T 또는 S이고; X12는 I 또는 L이고; 및 X13은 T, S, 또는 E임); WX1QQKX2GX3X4PX5X6LIY(서열 번호 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2(이 때 X1은 Y 또는 F이고; X2는 P 또는 S이고; X3은 K 또는 Q이고; X4는 S 또는 A이고; X5는 K, R, 또는 Q이고; 및 X6은 L 또는 S임); GX1PX2RFSGSGSGTX3FX4LX5ISX6X7X8PEDX9AX10YX11C(서열 번호 15)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3(이 때 X1은 V 또는 I이고; X2는 S 또는 A이고; X3은 D 또는 R이고; X4는 T 또는 S이고; X5는 T 또는 K이고; X6은 S 또는 G이고; X7은 L 또는 M이고; X8은 Q 또는 E이고; X9는 F, V, 또는 E이고; X10은 T, V, 또는 D이고; 및 X11은 F 또는 Y임); 및 FGX1GTKX2EIK(서열 번호 16)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4(이 때 X1은 G 또는 S이고 X2는 V 또는 L임), 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 13-16 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: X1IX2X3TQSPX4X5LSX6SX7GX8X9X10X11X12X13C(서열 번호 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1(이 때 X1은 D 또는 E이고; X2는 Q 또는 V이고; X3은 M 또는 L이고; X4는 S 또는 A이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 A 또는 L이고; X7은 V, P, 또는 L이고; X8은 D 또는 E이고; X9는 R 또는 T이고; X10은 V 또는 A이고; X11은 T 또는 S이고; X12는 I 또는 L이고; 및 X13은 T, S, 또는 E임); WX1QQKX2GX3X4PX5X6LIY(서열 번호 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2(이 때 X1은 Y 또는 F이고; X2는 P 또는 S이고; X3은 K 또는 Q이고; X4는 S 또는 A이고; X5는 K, R, 또는 Q이고; 및 X6은 L 또는 S임); GX1PX2RFSGSGSGTX3FX4LX5ISX6X7X8PEDX9AX10YX11C(서열 번호 15)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3(이 때 X1은 V 또는 I이고; X2는 S 또는 A이고; X3은 D 또는 R이고; X4는 T 또는 S이고; X5는 T 또는 K이고; X6은 S 또는 G이고; X7은 L 또는 M이고; X8은 Q 또는 E이고; X9는 F, V, 또는 E이고; X10은 T, V, 또는 D이고; 및 X11은 F 또는 Y임); 및 FGX1GTKX2EIK(서열 번호 16)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4(이 때 X1은 G 또는 S이고 X2는 V 또는 L임).
예를 들어, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGKSPKLLIY(서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 21-24 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGKSPKLLIY(서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 경우에, VL 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
예를 들어, 항-IL-33 항체는 다음을 포함할 수 있다: (a) NYWMT(서열 번호 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) SITYTGGGTYYPDSVKG(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) ANYYYNTYGGFPY(서열 번호 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) LASEGFSNDLA(서열 번호 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) AASRLQD(서열 번호 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QQGSKYPLT(서열 번호 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 (a) 서열 번호 7의 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; (b) 서열 번호 8의 서열 또는 이에 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인을 포함한다. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQAPGKGLEWVA(서열 번호 18)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역을 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGKSPKLLIY(서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 (a) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함한다. 일부 경우에, 예시적인 항-IL-33 항체는 1E1v8이다.
예를 들어, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC) 및 (b) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC)를 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WFQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 53)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열 번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 21, 24, 53, 및 54 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WFQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 53)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열 번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 경우에, VL 도메인은 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 56)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 21, 23, 24 및 56 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 56)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 경우에, VL 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WFQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 53)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 21, 23, 24, 및 53 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WFQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 53)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 경우에, VL 도메인은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 56)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열 번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 21, 24, 54 및 56 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGKAPKSLIY(서열 번호 56)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(서열 번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 경우에, VL 도메인은 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGKSPKLLIY(서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC(서열 번호 60)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 21, 22, 24, 및 60 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGKSPKLLIY(서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC(서열 번호 60)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 경우에, VL 도메인은 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함한다.
예를 들어, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 예에서,(a) 서열 번호 35의 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호 36의 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인을 포함하는 항-IL-33 항체가 본원에 제공된다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN(서열 번호 27)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQAPGKGLEWIA(서열 번호 28)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR(서열 번호 29)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 12, 27, 28, 및 29 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN(서열 번호 27)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WIRQAPGKGLEWIA(서열 번호 28)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR(서열 번호 29)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 경우에, VH 도메인은 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPASLSASLGETVSIEC(서열 번호 31)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKSGKSPQLLIY(서열 번호 32)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTRFSLKISGMQPEDEADYFC(서열 번호 33)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGSGTKLEIK(서열 번호 34)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 31-34 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: DIQMTQSPASLSASLGETVSIEC(서열 번호 31)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKSGKSPQLLIY(서열 번호 32)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GVPSRFSGSGSGTRFSLKISGMQPEDEADYFC(서열 번호 33)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGSGTKLEIK(서열 번호 34)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 경우에, VL 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함한다.
예를 들어, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
예를 들어, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체가 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC) 및 (b) 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC)를 포함한다.
또 다른 예에서,(a) 서열 번호 65의 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90% 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호 69의 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%의 서열 동일성(예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 VH 도메인 및 (b)의 VL 도메인을 포함하는 항-IL-33 항체가 본원에 제공된다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN(서열 번호 62)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGQGLEWMG(서열 번호 63)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR(서열 번호 64)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 12 및 62-64 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 중쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN(서열 번호 62)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1; WVRQAPGQGLEWMG(서열 번호 63)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2; RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR(서열 번호 64)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및 WGQGTLVTVSS(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. 일부 경우에, VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 예에서, 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3, 또는 4개 포함할 수 있다: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC(서열 번호 66)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQAPRLLIY(서열 번호 67)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(서열 번호 68)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4, 또는 하나 이상의 상기 FR 및/또는 서열 번호 24 및 66-68 중 어느 하나에 적어도 약 80% 서열 동일성(예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 가지는 하나 이상의 이의 변이체의 조합. 일부 경우에, 항-IL-33 항체는 다음과 같은 경쇄 프레임워크 영역들을 1, 2, 3 또는 4개 포함할 수 있다: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC(서열 번호 66)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1; WYQQKPGQAPRLLIY(서열 번호 67)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2; GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC(서열 번호 68)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및 FGGGTKVEIK(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. 일부 경우에, VL 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.
예를 들어, IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 이 때 상기 항체는 (a) 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
본원에 제공된 임의의 항체는 인간 또는 사이노몰구스 원숭이(cyno) IL-33에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 경우에서, 항체는 인간 및 사이노 IL-33 모두에 특이적으로 결합한다. 특정 경우에, 본원에 제공된 항-IL-33 항체는 인간 및 사이노 IL-33 모두에 100 nM 이하(예를 들어, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 1 nM 이하, 100 pM 이하, 10 pM 이하, 1 pM 이하, 또는 0.1 pM 이하)의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 경우에, 항체는 인간 IL-33에 1 nM 이하(예를 들어, 1 nm 이하, 100 pM 이하, 10 pM 이하, 1 pM 이하, 또는 0.1 pM 이하)의 KD로 특이적으로 결합한다. 예를 들어, 일부 경우에, 항체는 인간 IL-33에 100 fM 내지 1 nM의 KD로 특이적으로 결합한다. 예를 들어, 일부 경우에, 항체는 인간 IL-33에 100 fM 내지 1 nM의 KD로 특이적으로 결합한다. 또 다른 예에서, 일부 경우에, 항체는 인간 IL-33에 750 fM 내지 300 pM의 KD로 특이적으로 결합한다. 또 다른 예에서, 일부 경우에, 항체는 인간 IL-33에 1 pM 내지 200 pM의 KD로 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 항체는 인간 IL-33에 118 pM의 KD로 특이적으로 결합한다. 다른 경우에, 항체는 인간 IL-33에 15 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
일부 경우에, 항체는 사이노 IL-33에 1 nM 이하(예를 들어, 1 nm 이하, 100 pM 이하, 10 pM 이하, 1 pM 이하, 또는 0.1 pM 이하)의 KD로 특이적으로 결합한다. 예를 들어, 일부 경우에, 항체는 사이노 IL-33에 100 fM 내지 1 nM의 KD로 특이적으로 결합한다. 또 다른 예에서, 일부 경우에, 항체는 사이노 IL-33에 1 pM 내지 500 pM의 KD로 특이적으로 결합한다. 또 다른 예에서, 일부 경우에, 항체는 사이노 IL-33에 20 pM 내지 50 pM의 KD로 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 항체는 사이노 IL-33에 35 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
특정 경우에, 항체는 인간 및 사이노 IL-33 모두에 1 nM 이하(예를 들어, 1 nm 이하, 100 pM 이하, 10 pM 이하, 1 pM 이하, 또는 0.1 pM 이하)의 KD로 특이적으로 결합한다. 예를 들어, 일부 경우에, 항체는 인간 및 사이노 IL-33 모두에 1 pM 내지 500 pM의 KD로 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 항체는 인간 및 사이노 IL-33 모두에 10 pM 내지 40 pM의 KD로 특이적으로 결합한다.
예를 들어, 일부 경우에, 상기 항체는 약 1pM 내지 약 1nM(예를 들어, 약 1pM 내지 약 900pM, 약 1pM 내지 약 800pM, 1 pM 내지 약 700 pM, 약 1 pM 내지 약 600 pM, 약 1 pM 내지 약 500 pM, 약 1 pM 내지 약 400 pM, 약 1 pM 내지 약 300 pM, 약 1 pM 내지 약 200 pM, 약 1pM 내지 약 190pM, 약 1pM 내지 약 180pM, 약 1pM 내지 약 170pM, 약 1pM 내지 약 160pM, 약 1pM 내지 약 150pM, 약 1pM pM 내지 약 140pM, 약 1pM 내지 약 130pM, 약 1pM 내지 약 120pM, 약 1pM 내지 약 110pM, 약 1pM 내지 약 100pM, 약 1pM 내지 약 90pM , 약 1pM 내지 약 80pM, 약 1pM 내지 약 70pM, 약 1pM 내지 약 60pM, 약 1pM 내지 약 50pM, 약 1pM 내지 약 40pM, 약 1pM 내지 약 30pM, 약 1pM 내지 약 20pM, 또는 약 1pM 내지 약 10pM)의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 상기 항체는 약 1pM 내지 약 250pM(예를 들어, 약 1pM 내지 약 250pM, 약 1 pM 내지 약 225 pM, 약 1 pM 내지 약 200 pM, 약 1pM 내지 약 190pM, 약 1pM 내지 약 180pM, 약 1pM 내지 약 170pM, 약 1pM 내지 약 160pM, 약 1pM 내지 약 150pM, 약 1pM pM 내지 약 140pM, 약 1pM 내지 약 130pM, 약 1pM 내지 약 120pM, 약 1pM 내지 약 110pM, 약 1pM 내지 약 100pM, 약 1pM 내지 약 90pM , 약 1pM 내지 약 80pM, 약 1pM 내지 약 70pM, 약 1pM 내지 약 60pM, 약 1pM 내지 약 50pM, 약 1pM 내지 약 40pM, 약 1pM 내지 약 30pM, 약 1pM 내지 약 20pM, 또는 약 1pM 내지 약 10pM)의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 항체는 약 50pM 내지 약 180pM(예를 들어, 약 50pM, 약 60pM, 약 70pM, 약 80pM, 약 90pM, 약 100pM, 약 110pM, 약 120pM, 약 130pM, 약 140pM, 약 150pM, 약 160pM, 또는 약 180pM)의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 항체는 인간 IL-33에 118 pM의 KD로 특이적으로 결합한다. 다른 경우에, 항체는 인간 IL-33에 15 pM의 KD로 특이적으로 결합한다. 임의의 전술한 KD 값들은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이(예를 들어, 실시예 4, 6 및 7을 비롯한 실시예 참조) 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정될 수 있다.
일부 경우에, 상기 항체는 25℃에서 약 400 pM 이하의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합한다. 예를 들어, 일부 경우에, 상기 항체는 25℃에서 약 390 pM 이하, 약 380 pM 이하, 약 375 pM 이하, 약 350 pM 이하, 약 325 pM 이하, 약 300 pM 이하, 약 275 pM 이하, 약 250 pM 이하, 약 250 pM 이하, 약 225 pM 이하, 약 200 pM 이하, 약 175 pM 이하, 약 150 pM 이하, 약 130 pM 이하, 약 125 pM 이하, 약 100 pM 이하, 약 75 pM 이하, 약 50 pM 이하, 약 25 pM 이하, 25℃에서 약 20 pM 이하, 25℃에서 약 15 pM 이하, 25℃에서 약 10 pM 이하, 또는 25℃에서 약 5 pM 이하의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 상기 항체는 25℃에서 약 1 pM 내지 약 150 pM(예를 들어, 약 1 pM, 약 5 pM, 약 10 pM, 약 15 pM, 약 20 pM, 약 30 pM, 약 40 pM, 약 50 pM, 약 60 pM, 약 70 pM, 약 80 pM, 약 90 pM, 약 100 pM, 약 110 pM, 약 120 pM, 약 130 pM, 약 140 pM, 또는 약 150 pM)의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 상기 항체는 25℃에서 약 15 pM의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합한다. 이러한 항체는 Fab 단편일 수 있다. 일부 경우에, 임의의 전술한 KD 값들은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이(예를 들어, 실시예 4, 6 및 7을 비롯한 실시예 참조) 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정될 수 있다.
일부 경우에, 상기 항체는 37℃에서 약 400 pM 이하의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합한다. 예를 들어, 일부 경우에, 상기 항체는 37℃에서 약 390 pM 이하, 약 380 pM 이하, 약 375 pM 이하, 약 350 pM 이하, 약 325 pM 이하, 약 300 pM 이하, 약 275 pM 이하, 약 250 pM 이하, 약 250 pM 이하, 약 225 pM 이하, 약 200 pM 이하, 약 175 pM 이하, 약 150 pM 이하, 약 130 pM 이하, 약 125 pM 이하, 약 100 pM 이하, 약 75 pM 이하, 약 50 pM 이하, 약 25 pM 이하, 약 20 pM 이하, 약 15 pM 이하, 약 10 pM 이하, 또는 약 5 pM 이하의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 상기 항체는 37℃에서 약 1 pM 내지 약 150 pM(예를 들어, 약 1 pM, 약 5 pM, 약 10 pM, 약 15 pM, 약 20 pM, 약 30 pM, 약 40 pM, 약 50 pM, 약 60 pM, 약 70 pM, 약 80 pM, 약 90 pM, 약 100 pM, 약 110 pM, 약 120 pM, 약 130 pM, 약 140 pM, 또는 약 150 pM)의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 상기 항체는 37℃에서 약 15 pM의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합한다. 이러한 항체는 Fab 단편일 수 있다. 일부 경우에, 임의의 전술한 KD 값들은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이(예를 들어, 실시예 4, 6 및 7을 비롯한 실시예 참조) 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정될 수 있다.
일부 경우에, 상기 항체는 약 1pM 내지 약 1nM(예를 들어, 약 1pM 내지 약 900pM, 약 1pM 내지 약 800pM, 1 pM 내지 약 700 pM, 약 1 pM 내지 약 600 pM, 약 1 pM 내지 약 500 pM, 약 1 pM 내지 약 400 pM, 약 1 pM 내지 약 300 pM, 약 1 pM 내지 약 200 pM, 약 1pM 내지 약 190pM, 약 1pM 내지 약 180pM, 약 1pM 내지 약 170pM, 약 1pM 내지 약 160pM, 약 1pM 내지 약 150pM, 약 1pM pM 내지 약 140pM, 약 1pM 내지 약 130pM, 약 1pM 내지 약 120pM, 약 1pM 내지 약 110pM, 약 1pM 내지 약 100pM, 약 1pM 내지 약 90pM , 약 1pM 내지 약 80pM, 약 1pM 내지 약 70pM, 약 1pM 내지 약 60pM, 약 1pM 내지 약 50pM, 약 1pM 내지 약 40pM, 약 1pM 내지 약 30pM, 약 1pM 내지 약 20pM, 또는 약 1pM 내지 약 10pM)의 KD로 사이노 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 상기 항체는 약 100 pM 내지 약 750 pM(예를 들어, 약 100 pM 내지 약 750 pM, 약 200 pM 내지 약 750 pM, 약 225 pM 내지 약 750 pM, 약 250 pM 내지 약 750 pM, 약 265 pM 내지 약 750 pM, 약 275 pM 내지 약 750 pM, 약 300 pM 내지 약 750 pM, 약 325 pM 내지 약 750 pM, 약 350 pM 내지 약 750 pM, 약 375 pM 내지 약 750 pM, 약 400 pM 내지 약 750 pM, 약 425 pM 내지 약 750 pM, 약 450 pM 내지 약 750 pM, 약 475 pM 내지 약 750 pM, 약 500 pM 내지 약 750 pM, 약 525 pM 내지 약 750 pM, 약 550 pM 내지 약 750 pM, 약 575 pM 내지 약 750 pM, 약 600 pM 내지 약 750 pM, 약 650 pM 내지 약 750 pM, 또는 약 250 pM 내지 약 650 pM)의 KD로 사이노 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 임의의 전술한 KD 값들은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이(예를 들어, 실시예 4, 6 및 7을 비롯한 실시예 참조) 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정될 수 있다.
일부 경우에, 상기 항체는 25℃에서 약 400 pM 이하의 KD로 사이노 IL-33에 특이적으로 결합한다. 예를 들어, 일부 경우에, 상기 항체는 25℃에서 약 390 pM 이하, 약 380 pM 이하, 약 375 pM 이하, 약 350 pM 이하, 약 325 pM 이하, 약 300 pM 이하, 약 275 pM 이하, 약 250 pM 이하, 약 250 pM 이하, 약 225 pM 이하, 약 200 pM 이하, 약 175 pM 이하, 약 150 pM 이하, 약 130 pM 이하, 약 125 pM 이하, 약 100 pM 이하, 약 75 pM 이하, 약 50 pM 이하, 약 25 pM 이하, 25℃에서 약 20 pM 이하, 25℃에서 약 15 pM 이하, 25℃에서 약 10 pM 이하, 또는 25℃에서 약 5 pM 이하의 KD로 사이노 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 상기 항체는 25℃에서 약 1 pM 내지 약 150 pM(예를 들어, 약 1 pM, 약 5 pM, 약 10 pM, 약 15 pM, 약 20 pM, 약 30 pM, 약 40 pM, 약 50 pM, 약 60 pM, 약 70 pM, 약 80 pM, 약 90 pM, 약 100 pM, 약 110 pM, 약 120 pM, 약 130 pM, 약 140 pM, 또는 약 150 pM)의 KD로 사이노 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 상기 항체는 25℃에서 약 22 pM의 KD로 사이노 IL-33에 특이적으로 결합한다. 이러한 항체는 Fab 단편일 수 있다. 일부 경우에, 임의의 전술한 KD 값들은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이(예를 들어, 실시예 4, 6 및 7을 비롯한 실시예 참조) 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정될 수 있다.
일부 경우에, 상기 항체는 37℃에서 약 400 pM 이하의 KD로 사이노 IL-33에 특이적으로 결합한다. 예를 들어, 일부 경우에, 상기 항체는 37℃에서 약 390 pM 이하, 약 380 pM 이하, 약 375 pM 이하, 약 350 pM 이하, 약 325 pM 이하, 약 300 pM 이하, 약 275 pM 이하, 약 250 pM 이하, 약 250 pM 이하, 약 225 pM 이하, 약 200 pM 이하, 약 175 pM 이하, 약 150 pM 이하, 약 130 pM 이하, 약 125 pM 이하, 약 100 pM 이하, 약 75 pM 이하, 약 50 pM 이하, 약 25 pM 이하, 약 20 pM 이하, 약 15 pM 이하, 약 10 pM 이하, 또는 약 5 pM 이하의 KD로 사이노 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 상기 항체는 37℃에서 약 1 pM 내지 약 150 pM(예를 들어, 약 1 pM, 약 5 pM, 약 10 pM, 약 15 pM, 약 20 pM, 약 30 pM, 약 40 pM, 약 50 pM, 약 60 pM, 약 70 pM, 약 80 pM, 약 90 pM, 약 100 pM, 약 110 pM, 약 120 pM, 약 130 pM, 약 140 pM, 또는 약 150 pM)의 KD로 사이노 IL-33에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 상기 항체는 37℃에서 약 34 pM의 KD로 사이노 IL-33에 특이적으로 결합한다. 이러한 항체는 Fab 단편일 수 있다. 일부 경우에, 임의의 전술한 KD 값들은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이(예를 들어, 실시예 4, 6 및 7을 비롯한 실시예 참조) 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정될 수 있다.
일부 경우에, 본원에 제공된 항-IL-33 항체는 IL-33이 IL-33 수용체에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 일부 경우에서, 억제는 세포-기반 차단 분석을 사용하여 측정된다. 일부 경우에서, 항체는 약 750 fM 내지 약 250 pM(예를 들어, 약 750 fM 내지 약 250 pM, 약 1pM 내지 약 250pM, 약 1pM 내지 약 100pM, 약 1pM 내지 약 50pM, 약 1pM 내지 약 10pM, 또는 약 1pM 내지 약 5pM)의 반수 최대 억제 농도(IC50)로 IL-33 수용체에 대한 인간 IL-33의 결합을 억제한다. 일부 경우에, 항체는 IL-33 수용체에 대한 인간 IL-33의 결합을 약 50pM 이하(예를 들어, 약 50pM 이하, 약 40pM 이하, 약 30pM 이하, 약 20pM 이하, 약 15pM 이하, 약 10pM 이하, 약 9pM 이하, 약 8pM 이하, 약 7pM 이하, 약 6pM 이하, 약 5pM 이하, 약 4 pM 이하, 약 3 pM 이하, 약 2.5 pM 이하, 약 2 pM 이하, 약 1 pM 이하, 약 900 fM 이하, 약 800 fM 이하, 또는 약 750 fM 이하)의 IC50으로 억제한다. 일부 경우에서, 항체는 약 1 pM 내지 약 50 pM의 IC50으로 IL-33 수용체에 대한 인간 IL-33의 결합을 억제한다. 일부 경우에서, 항체는 약 31 pM의 IC50으로 IL-33 수용체에 대한 인간 IL-33의 결합을 억제한다. 일부 경우에, 억제는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 HEK-BLUE™ 세포를 사용하는 세포 기반 차단 분석을 사용하여 측정된다(예를 들어, 실시예 3 및 6을 포함하는 실시예 참조).
일부 경우에, 항체는 IL-33 수용체에 대한 사이노 IL-33의 결합을 약 1nM 내지 약 10nM(예를 들어, 약 1nM 내지 약 10nM, 약 1nM 내지 9 nM, 약 1 nM 내지 약 8 nM, 약 1 nM 내지 약 7 nM, 약 1 nM 내지 약 6 nM, 약 1 nM 내지 약 5 nM, 약 1 nM 내지 약 4 nM, 또는 약 1nM 및 약 3nM)의 IC50으로 억제한다. 일부 경우에, 억제는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 HEK-BLUE™ 세포를 사용하는 세포 기반 차단 분석을 사용하여 측정된다(예를 들어, 실시예 3 및 6을 포함하는 실시예 참조).
본원에 제공된 임의의 항체는 예를 들어, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 210 mg/mL, 약 220 mg/mL, 약 230 mg/mL, 약 240 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 260 mg/mL, 약 270 mg/mL, 약 280 mg/mL, 약 290 mg/mL, 약 300 mg/mL, 약 310 mg/mL, 약 320 mg/mL, 약 330 mg/mL, 약 340 mg/mL, 약 350 mg/mL, 약 360 mg/mL, 약 370 mg/mL, 약 380 mg/mL, 약 390 mg/mL, 또는 약 400 mg/mL의 농도에서, 약 10 센티푸아즈(cP) 미만의 점도를 가질 수 있다.
예를 들어, 일부 경우에, 상기 항체는 예를 들어, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/ mL, 약 120 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 210 mg/mL, 약 220 mg/mL, 약 230 mg/mL, 약 240 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 260 mg/mL, 약 270 mg/mL, 약 280 mg/mL, 약 290mg/mL, 약 300mg/mL, 약 310mg/mL, 약 320mg/mL, 약 330mg/mL, 약 340mg/mL, 약 350mg/mL, 약 t 360 mg/mL, 약 370 mg/mL, 약 380 mg/mL, 약 390 mg/mL, 또는 약 400 mg/mL의 농도에서, 약 10 cP 미만, 약 9.5 cP 미만, 약 9 cP 미만, 약 8.5 cP 미만, 약 8 cP 미만, 약 7.5 cP 미만, 약 7 cP 미만, 약 6.5 cP 미만, 약 6 cP 미만, 약 5.5 cP 미만, 약 5 cP 미만, 약 4.5 cP 미만, 약 4 cP 미만, 약 3.5 cP 미만, 약 3.5 cP 미만 3 cP, 약 2.5 cP 미만, 약 2 cP 미만, 약 1.5 cP 미만, 약 1 cP 미만, 또는 약 0.5 cP 미만의 점도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 항체는 예를 들어 약 180 mg/mL의 농도에서 약 10cP 미만, 약 9.5cP 미만, 약 9cP 미만, 약 8.5cP 미만, 약 8cP 미만, 약 7.5cP 미만, 약 7cP 미만, 약 6.5cP 미만, 약 6cP 미만, 약 5.5cP 미만, 약 5cP 미만, 약 4.5cP 미만, 약 4cP 미만, 약 3.5cP 미만, 약 3cP 미만, 약 2.5 cP 미만, 약 2 cP 미만, 약 1.5 cP 미만, 약 1 cP 미만, 또는 약 0.5 cP 미만의 점도를 갖는다.
예를 들어, 일부 경우에, 본원에 제공된 항체는 예를 들어, 약 100 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 210 mg/mL, 약 220 mg/mL, 약 230 mg/mL, 약 240 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 260 mg/mL, 약 270 mg/mL, 약 280 mg/mL, 약 290 mg/mL, 약 300 mg/mL, 약 310 mg/mL, 약 320 mg/mL, 약 330 mg/mL, 약 340 mg/mL, 약 350 mg/mL, 약 360 mg/mL, 약 370 mg/mL, 약 380 mg/mL, 약 390 mg/mL, 또는 약 400 mg/mL의 농도에서, 약 5 cP 미만의 점도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 상기 항체는 예를 들어, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 210 mg/mL, 약 220 mg/mL, 약 230 mg/mL, 약 240 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 260 mg/mL, 약 270 mg/mL, 약 280 mg/mL, 약 290 mg/mL, 약 300 mg/mL, 약 310 mg/mL, 약 320 mg/mL, 약 330 mg/mL, 약 340 mg/mL, 약 350 mg/mL, 약 360 mg/mL, 약 370 mg/mL, 약 380 mg/mL, 약 390 mg/mL, 또는 약 400 mg/mL의 농도에서 약 0.5 cP 내지 약 5 cP, 약 0.5 cP 내지 약 4.5 cP, 약 0.5 cP 내지 약 4 cP, 약 0.5 cP 내지 약 3.5 cP, 약 0.5 cP 내지 약 3 cP, 약 0.5 cP 내지 약 2.5 cP, 약 0.5 cP 내지 약 2 cP, 약 0.5 cP 내지 약 1.5 cP, 약 0.5 cP 내지 약 1 cP, 약 1 cP 내지 약 5 cP, 약 1 cP 내지 약 4.5 cP, 약 1 cP 내지 약 4 cP, 약 1 cP 내지 약 3.5 cP, 약 1 cP 내지 약 3 cP, 약 1 cP 내지 약 2.5 cP, 약 1 cP 내지 약 2 cP, 약 1 cP 내지 약 1.5 cP, 약 1.5 cP 내지 약 5 cP, 약 1.5 cP 내지 약 4.5 cP, 약 1.5 cP 내지 약 4 cP, 약 1.5 cP 내지 약 3.5 cP, 약 1.5 cP 내지 약 3 cP, 약 1.5 cP 내지 약 2.5 cP, 약 1.5 cP 내지 약 2 cP, 약 2 cP 내지 약 5 cP, 약 2 cP 내지 약 4.5 cP, 약 2 cP 내지 약 4 cP, 약 2 cP 내지 약 3.5 cP, 약 2 cP 내지 약 3 cP, 약 2 cP 내지 약 2.5 cP, 약 2.5 cP 내지 약 5 cP, 약 2.5 cP 내지 약 4.5 cP, 약 2.5 cP 내지 약 4 cP, 약 2.5 cP 내지 약 3.5 cP, 약 2.5 cP 내지 약 3 cP, 약 3 cP 내지 약 5 cP, 약 3 cP 내지 약 4.5 cP, 약 3 cP 내지 약 4 cP, 약 3 cP 내지 약 3.5 cP, 약 3.5 cP 내지 약 5 cP, 약 3.5 cP 내지 약 4.5 cP, 약 3.5 cP 내지 약 4 cP, 약 4 cP 내지 약 5 cP, 약 4 cP 내지 약 4.5 cP, 또는 약 4.5 cP 내지 약 5 cP의 점도를 가진다.
일부 경우에, 상기 항체는 예를 들어, 약 180 mg/mL의 농도에서 약 0.5 cP 내지 약 5 cP, 약 0.5 cP 내지 약 4.5 cP, 약 0.5 cP 내지 약 4 cP, 약 0.5 cP 내지 약 3.5 cP, 약 0.5 cP 내지 약 3 cP, 약 0.5 cP 내지 약 2.5 cP, 약 0.5 cP 내지 약 2 cP, 약 0.5 cP 내지 약 1.5 cP, 약 0.5 cP 내지 약 1 cP, 약 1 cP 내지 약 5 cP, 약 1 cP 내지 약 4.5 cP, 약 1 cP 내지 약 4 cP, 약 1 cP 내지 약 3.5 cP, 약 1 cP 내지 약 3 cP, 약 1 cP 내지 약 2.5 cP, 약 1 cP 내지 약 2 cP, 약 1 cP 내지 약 1.5 cP, 약 1.5 cP 내지 약 5 cP, 약 1.5 cP 내지 약 4.5 cP, 약 1.5 cP 내지 약 4 cP, 약 1.5 cP 내지 약 3.5 cP, 약 1.5 cP 내지 약 3 cP, 약 1.5 cP 내지 약 2.5 cP, 약 1.5 cP 내지 약 2 cP, 약 2 cP 내지 약 5 cP, 약 2 cP 내지 약 4.5 cP, 약 2 cP 내지 약 4 cP, 약 2 cP 내지 약 3.5 cP, 약 2 cP 내지 약 3 cP, 약 2 cP 내지 약 2.5 cP, 약 2.5 cP 내지 약 5 cP, 약 2.5 cP 내지 약 4.5 cP, 약 2.5 cP 내지 약 4 cP, 약 2.5 cP 내지 약 3.5 cP, 약 2.5 cP 내지 약 3 cP, 약 3 cP 내지 약 5 cP, 약 3 cP 내지 약 4.5 cP, 약 3 cP 내지 약 4 cP, 약 3 cP 내지 약 3.5 cP, 약 3.5 cP 내지 약 5 cP, 약 3.5 cP 내지 약 4.5 cP, 약 3.5 cP 내지 약 4 cP, 약 4 cP 내지 약 5 cP, 약 4 cP 내지 약 4.5 cP, 또는 약 4.5 cP 내지 약 5 cP의 점도를 가진다.
특정 경우에서, 상기 항체는 약 180 mg/mL의 농도에서 약 4.6 cP의 점도를 가질 수 있다.
본원에 제공된 임의의 항체는 예를 들어, 임의의 적합한 완충액(예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS) pH 7.4)에서 예를 들어, 약 100 mg/mL 이상(예를 들어, 약 100 mg/mL 이상, 약 110 mg/mL 이상, 약 120 mg/mL 이상, 약 130 mg/mL 이상, 약 140 mg/mL 이상, 약 140 mg/mL 이상, 약 150 mg/mL 이상, 약 160 mg/mL 이상, 약 170 mg/mL 이상, 약 180 mg/mL 이상, 약 190 mg/mL 이상, 약 200 mg/mL 이상, 약 210 mg/mL 이상, 약 220 mg/mL 이상, 약 230 mg/mL 이상, 약 240 mg/mL 이상, 약 250 mg/mL 이상, 약 260 mg/mL 이상, 약 270 mg/mL 이상, 약 280 mg/mL 이상, 약 290 mg/mL 이상, 약 300 mg/mL 이상, 약 310 mg/mL 이상, 약 320 mg/mL 이상, 약 330 mg/mL 이상, 약 340 mg/mL 이상, 약 350 mg/mL 이상, 약 360 mg/mL 이상, 약 370 mg/mL 이상, 약 380 mg/mL 이상, 약 390 mg/mL 이상, 또는 약 400 mg/mL 이상)의 농도에서, 약 1 이하의 탁도(OD)를 가질 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 임의의 항체는 예를 들어, 임의의 적합한 완충액(예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS) pH 7.4)에서 예를 들어, 약 100 mg/mL 이상(예를 들어, 약 100 mg/mL 이상, 약 110 mg/mL 이상, 약 120 mg/mL 이상, 약 130 mg/mL 이상, 약 140 mg/mL 이상, 약 140 mg/mL 이상, 약 150 mg/mL 이상, 약 160 mg/mL 이상, 약 170 mg/mL 이상, 약 180 mg/mL 이상, 약 190 mg/mL 이상, 약 200 mg/mL 이상, 약 210 mg/mL 이상, 약 220 mg/mL 이상, 약 230 mg/mL 이상, 약 240 mg/mL 이상, 약 250 mg/mL 이상, 약 260 mg/mL 이상, 약 270 mg/mL 이상, 약 280 mg/mL 이상, 약 290 mg/mL 이상, 약 300 mg/mL 이상, 약 310 mg/mL 이상, 약 320 mg/mL 이상, 약 330 mg/mL 이상, 약 340 mg/mL 이상, 약 350 mg/mL 이상, 약 360 mg/mL 이상, 약 370 mg/mL 이상, 약 380 mg/mL 이상, 약 390 mg/mL 이상, 또는 약 400 mg/mL 이상)의 농도에서, 약 0.5 이하, 약 0.45 이하, 약 0.4 이하, 약 0.35 이하, 약 0.3 이하, 약 0.25 이하, 약 0.2 이하, 약 0.15 이하, 약 0.1 이하, 또는 약 0.05 이하의 탁도(광학 밀도(OD))를 가질 수 있다.
일부 경우에, 본원에 제공된 임의의 항체는 예를 들어, 임의의 적합한 완충액(예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS) pH 7.4)에서, 예를 들어, 약 100 mg/mL 이상(예를 들어, 약 100 mg/mL 이상, 약 110 mg/mL 이상, 약 120 mg/mL 이상, 약 130 mg/mL 이상, 약 140 mg/mL 이상, 약 140 mg/mL 이상, 약 150 mg/mL 이상, 약 160 mg/mL 이상, 약 170 mg/mL 이상, 약 180 mg/mL 이상, 약 190 mg/mL 이상, 약 200 mg/mL 이상, 약 210 mg/mL 이상, 약 220 mg/mL 이상, 약 230 mg/mL 이상, 약 240 mg/mL 이상, 약 250 mg/mL 이상, 약 260 mg/mL 이상, 약 270 mg/mL 이상, 약 280 mg/mL 이상, 약 290 mg/mL 이상, 약 300 mg/mL 이상, 약 310 mg/mL 이상, 약 320 mg/mL 이상, 약 330 mg/mL 이상, 약 340 mg/mL 이상, 약 350 mg/mL 이상, 약 360 mg/mL 이상, 약 370 mg/mL 이상, 약 380 mg/mL 이상, 약 390 mg/mL 이상, 또는 약 400 mg/mL 이상)의 농도에서, 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.15 내지 약 0.5, 약 0.2 내지 약 0.5, 약 0.25 내지 약 0.5, 약 0.3 내지 약 0.5, 약 0.35 내지 약 0.5, 약 0.4 내지 약 0.5, 약 0.45 내지 약 0.5, 약 0.05 내지 약 0.45, 약 0.1 내지 약 0.45, 약 0.15 내지 약 0.45, 약 0.2 내지 약 0.45, 약 0.25 내지 약 0.45, 약 0.3 내지 약 0.45, 약 0.35 내지 약 0.45, 약 0.4 내지 약 0.45, 약 0.05 내지 약 0.4, 약 0.1 내지 약 0.4, 약 0.15 내지 약 0.4, 약 0.2 내지 약 0.4, 약 0.25 내지 약 0.4, 약 0.3 내지 약 0.4, 약 0.35 내지 약 0.4, 약 0.05 내지 약 0.35, 약 0.1 내지 약 0.35, 약 0.15 내지 약 0.35, 약 0.2 내지 약 0.35, 약 0.25 내지 약 0.35, 약 0.3 내지 약 0.35, 약 0.05 내지 약 0.3, 약 0.1 내지 약 0.3, 약 0.15 내지 약 0.3, 약 0.2 내지 약 0.3, 약 0.25 내지 약 0.3, 약 0.05 내지 약 0.25, 약 0.1 내지 약 0.25, 약 0.15 내지 약 0.25, 약 0.2 내지 약 0.25, 약 0.05 내지 약 0.2, 약 0.1 내지 약 0.2, 약 0.15 내지 약 0.2, 약 0.05 내지 약 0.15, 약 0.1 내지 약 0.15, 또는 약 0.05 내지 약 0.1의 탁도(OD)를 가질 수 있다.
일부 경우에, 본원에 제공된 임의의 항체는 예를 들어, 임의의 적합한 완충액(예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS) pH 7.4)에서, 예를 들어, 약 150 mg/mL 이상의 농도에서, 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.15 내지 약 0.5, 약 0.2 내지 약 0.5, 약 0.25 내지 약 0.5, 약 0.3 내지 약 0.5, 약 0.35 내지 약 0.5, 약 0.4 내지 약 0.5, 약 0.45 내지 약 0.5, 약 0.05 내지 약 0.45, 약 0.1 내지 약 0.45, 약 0.15 내지 약 0.45, 약 0.2 내지 약 0.45, 약 0.25 내지 약 0.45, 약 0.3 내지 약 0.45, 약 0.35 내지 약 0.45, 약 0.4 내지 약 0.45, 약 0.05 내지 약 0.4, 약 0.1 내지 약 0.4, 약 0.15 내지 약 0.4, 약 0.2 내지 약 0.4, 약 0.25 내지 약 0.4, 약 0.3 내지 약 0.4, 약 0.35 내지 약 0.4, 약 0.05 내지 약 0.35, 약 0.1 내지 약 0.35, 약 0.15 내지 약 0.35, 약 0.2 내지 약 0.35, 약 0.25 내지 약 0.35, 약 0.3 내지 약 0.35, 약 0.05 내지 약 0.3, 약 0.1 내지 약 0.3, 약 0.15 내지 약 0.3, 약 0.2 내지 약 0.3, 약 0.25 내지 약 0.3, 약 0.05 내지 약 0.25, 약 0.1 내지 약 0.25, 약 0.15 내지 약 0.25, 약 0.2 내지 약 0.25, 약 0.05 내지 약 0.2, 약 0.1 내지 약 0.2, 약 0.15 내지 약 0.2, 약 0.05 내지 약 0.15, 약 0.1 내지 약 0.15, 또는 약 0.05 내지 약 0.1의 탁도(OD)를 가질 수 있다.
일부 경우에, 본원에 제공된 임의의 항체는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 농도에서 약 0.25 내지 약 0.5의 탁도(OD)를 가질 수 있다.
특정 경우에서, 항체는 약 200 mg/mL의 농도에서 약 0.38의 탁도(OD)를 갖는다.
일부 경우에, 본원에 기재된(예를 들어, 상기 또는 하기에 기재된) 임의의 항-IL-33 항체는 다음과 같은 특징들을 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)을 가질 수 있다: (i) 항체는 약 1pM 내지 약 200pM의 KD로 인간 IL-33에 특이적으로 결합하고; (ii) 항체는 약 1pM 내지 약 200pM의 KD로 시노 IL-33에 특이적으로 결합하고; (iii) 항체는 예를 들어 HEK-BLUE™ 세포를 사용한 세포-기반 차단 분석에서 약 1pM 내지 약 250pM의 IC50으로 IL-33 수용체(예를 들어, ST2 및/또는 IL-1RAcP)에 대한 인간 IL-33의 결합을 억제하고; (iv) 항체는 약 180 mg/mL의 농도에서 약 3 cP 내지 약 5 cP의 점도를 가지며; 및/또는 (v) 항체는 약 150 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 농도에서 약 0.25 내지 약 0.5의 탁도(OD)를 갖는다. 일부 경우에, 본원에 기재된 임의의 항-IL-33 항체는 전술한 특징들 중 1개를 가질 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 임의의 항-IL-33 항체는 전술한 특징들 중 2개를 가질 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 임의의 항-IL-33 항체는 전술한 특징들 중 3개를 가질 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 임의의 항-IL-33 항체는 전술한 특징들 중 4개를 가질 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 임의의 항-IL-33 항체는 전술한 5개 특징들 모두를 가질 수 있다.
본원에 제공된 임의의 항-IL-33 항체는 키메라, 인간화, 또는 인간 항체를 포함하는 단일클론 항체일 수 있다.
본원에 제공된 임의의 항-IL-33 항체는 항체 단편, 예를 들어 Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디 또는 F(ab')2 단편일 수 있다. 특정 경우에서, 항체 단편은 Fab 단편이다.
다른 경우에, 본원에 제공된 임의의 항-IL-33 항체는 전장 항체, 예를 들어 온전한 IgG1 항체, 온전한 IgG4 항체, 또는 본원에 정의된 바와 같은 다른 항체 분류 또는 아이소형일 수 있다. 일부 경우에, 항체는 힌지 영역에 돌연변이를 포함하는 IgG4 항체이다. 일부 경우에, 돌연변이는 치환 돌연변이이다. 일부 경우들에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 S228(EU 넘버링)에 존재한다. 일부 경우들에서, 치환 돌연변이는 S228P 돌연변이이다.
본원에 제공된 임의의 항-IL-33 항체는 단일특이성 항체일 수 있다. 다른 경우에, 본원에 제공된 임의의 항-IL-33 항체는 다중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체)일 수 있다. 일부 경우에서, 이중특이성 항체는 제2 생물학적 분자에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 이 때 제2 생물학적 분자는 인터루킨-13(IL-13), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-5(IL-5), 인터루킨-17(IL-17), 인자 D, HtrA1, VEGF 또는 VEGF 수용체이다.
또 다른 양상에서, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체는 하기 섹션 1-7에 기재된 바와 같이 임의의 특징을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다:
1.
항체 친화도
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, ≤ 1 pM, 또는 ≤ 0.1 pM(예를 들어, 10-6 M 이하, 예를 들어, 10-6 M 내지 10-9 M 이하, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M 이하)의 해리 상수(KD)를 가진다.
한 실시형태에서, KD는 방사표지된 항원 결합 분석(RIA)에 의해 측정된다. 한 실시형태에서, RIA는 관심 항체의 Fab 형태 및 이의 항원을 이용하여 수행된다. 예를 들면, 항원에 대한 Fabs의 용액 결합 친화도는 일련의 역가들의 비표지 항원의 존재하에서 최소 농도의(125I)-표지된 항원으로 Fab를 평형화시킨 다음, 항-Fab 항체-피복된 플레이트와 결합된 항원을 포집함으로써 측정된다(예를 들어, Chen 외, J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999 참조). 분석 조건을 설정하기 위해 MICROTITER® 다중 웰 플레이트(Thermo Scientific)를 50mM 탄산나트륨(pH 9.6) 중 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체(Cappel Labs)로 밤새 코팅한 다음, PBS 중 2%(w/v) 소 혈청 알부민으로 실온(약 23℃)에서 2 내지 5시간 동안 차단시켰다. 비-흡착성 플레이트(NUNC™ #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원은 관심 Fab의 연속 희석물과 혼합된다(예로써, Presta 외, CCancer Res. 57:4593-4599, 1997에서의 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치). 그런 다음 관심 Fab를 밤새 인큐베이션한다. 그러나 인큐베이션은 평형에 도달하도록 더 오랜 기간(예를 들어, 약 65시간) 동안 계속될 수 있다. 그 후, 혼합물을 실온에서의 인큐베이션(예를 들어, 1시간 동안)을 위해 포획 플레이트로 옮긴다. 그런 다음 용액을 제거하고 플레이트를 PBS 중 0.1% 폴리소르베이트 20(TWEEN®-20) 으로 8회 세척한다. 플레이트가 건조되어 있을 경우, 150 μL/웰의 발광제(scintillant; MICROSCINT-20TM; Packard)를 첨가하고, 플레이트를 10분간 TOPCOUNT™ 감마 카운터(Packard) 상에서 계수하였다. 경쟁 결합 분석에 사용하기 위해 최대 결합의 20% 이하를 제공하는 각 Fab의 농도가 선택된다.
또 다른 실시형태에 따르면, KD는 BIACORE® 표면 플라스몬 공명 분석을 사용하여 측정된다. 예를 들면, BIACORE®-2000 또는 BIACORE ®-3000(BIAcore, Inc.)을 사용한 분석은 25℃에서 고정화된 항원 CM5 칩으로 ~10 반응 단위(RU)로 수행한다. 한 실시형태에서, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩(CM5, BIACORE, Inc.)은 공급업체의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 N-하이드록시숙신이미드(NHS)로 활성화된다. 항원은 pH 4.8, 10 mM 아세트산 나트륨으로 5 μg/ml(~0.2 μM)까지 희석된 후, 5 μl/분의 유속으로 주사되어 약 10 반응 단위(RU)의 커플링된 단백질에 도달한다. 항원 주사 후, 1M 에탄올아민을 주사하여 반응하지 않은 그룹을 차단한다. 동역학 측정을 위하여, Fab의 2-배 연속 희석물(0.78 nM 내지 500 nM)은 25℃에서, 약 25 μl/분의 유속으로 0.05% 폴리소르베이트 20(TWEEN®-20) 계면활성제가 있는 PBS(PBST)에서 주사된다. 결합과 해리 센서그램을 동시에 피팅함으로써, 단순 일대일 Langmuir 결합 모델(BIACORE® Evaluation Software 버전 3.2)을 이용하여 결합 속도(kon)와 해리 속도(koff)가 계산된다. 평형 해리 상수(KD)는 비율 koff/kon로 계산된다. 예를 들어, Chen 외,(J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999) 참조. 상기 표면 플라스몬 공명 분석에 의한 결합 속도(on-rate)가 106 M-1s-1를 초과한다면, 그 다음 분광계, 이를 테면 정지-유동(stop-flow) 장착된 분광광도계(Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳(stirred cuvette)이 있는 8000-일련의 SLM-AMINCO™ 분광광도계(ThermoSpectronic)에서 측정되었을 때, 항원 농도를 증가시킨 상태하에서, PBS, pH 7.2안에 20 nM 항-항원 항체(Fab 형태)의 25℃ 형광 방출 강도(여기(excitation)= 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 밴드-대역)을 측정하는 형광 퀀칭 기술을 이용하여 결합이 결정될 수 있다.
2.
항체 단편
본원에 제공된 임의의 항체는 항체 단편(예를 들어, 항원-결합(예를 들어, IL-33-결합) 항체 단편)일 수 있다. 항체 단편은, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, 및 scFv 단편, 및 하기 기재된 기타 단편들을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 경우에, 항체 단편은 Fab이다. 특정 항체 단편들에 대한 검토는 Hudson 외, Nat. Med. 9:129-134(2003)를 참조한다. scFv 단편들의 검토는 예로써, Pluckth
n, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag, New York), pp. 269-315(1994); WO 93/16185; 그리고 미국 특허 제 5,571,894 및 5,587,458을 또한 참조한다. 구제(salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고, 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편들의 논의는 미국 특허 제 5,869,046을 참조한다.
디아바디는 2가 또는 이중 특이성일 수 있는 2개의 항원 결합 부위가 있는 항체 단편이다. 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson 외, Nat. Med. 9:129-134, 2003; 그리고 Hollinger 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448, 1993을 참조하라. 트리아바디(Triabodies) 및 테트라바디(tetrabodies)는 또한 Hudson 외. Nat. Med. 9:129-134, 2003에 설명되어 있다.
단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 실시형태들에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다(예를 들어, 미국 특허 제 6,248,516 B1 참조).
항체 단편은 본원에 기재된 바와 같이, 무손상 항체의 단백질분해 소화, 뿐만 아니라 재조합 숙주 세포(예를 들어, 대장균 또는 파지)에 의한 생산을 포함한(그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
3.
키메라 및 인간화 항체
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 항체는 키메라 항체이다. 특정 키메라 항체는 예로써, 미국 특허 제 4,816,567; 그리고 Morrison 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984)에서 설명된다. 한 예에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역(예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 한 추가 예에서, 키메라 항체는 분류 또는 하위분류가 모 항체의 분류로부터 변화되어 있는 “분류 전환된” 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 실시형태들에서, 키메라 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 비-인간 모 항체의 특이성 및 친화도를 유지하면서 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다. 일반적으로, 인간화 항체는 HVR(또는 이의 일부)이 비-인간 항체로부터 유래되고 FR(또는 이의 일부)이 인간 항체 서열로부터 유래되는 하나 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 불변 영역의 적어도 일부를 또한 포함할 것이다. 일부 실시형태들에 있어서, 인간화된 항체에서 일부 FR 잔기는 비-인간 항체(예로써, HVR 잔기가 유도된 항체)의 대응 잔기로 대체되어, 예를 들어, 항체 특이성 또는 친화도가 복원 또는 개선된다.
인간화 항체 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, Almagro 외, Front. Biosci. 13:1619-1633, 2008에 논의되어 있으며, 예를 들어, Riechmann 외, Nature 332:323-329, 1988; Queen 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:10029-10033, 1989; 미국 특허 제 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Kashmiri 외, Methods 36:25-34, 2005(특이성 결정 영역(SDR) 이식을 기재); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498, 1991(“표면노출잔기변형(resurfacing)”을 기재); Dall'Acqua 외, Methods 36:43-60, 2005(“FR 셔플링”을 기재); 및 Osbourn 외, Methods 36:61-68, 2005 및 Klimka 외, Br. J. Cancer, 83:252-260, 2000(FR 셔플링으로의 “유도된 선별” 접근법을 기재)에 상세히 기재되어 있다. 인간화에 이용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: “최적-적합(best-fit)” 방법을 이용하여 선별된 프레임워크 영역(예로써, Sims 외, J. Immunol. 151:2296, 1993 참조); 경쇄 또는 중쇄 가변적 영역의 특정 하위 집단의 인간항체의 공통 서열로부터 유도된 프레임워크영역(예로써, Carter 외, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 89:4285, 1992; 그리고 Presta 외, J. Immunol., 151:2623, 1993 참조); 인간 성숙(체세포 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역(예로써, Almagro 외, Front. Biosci. 13:1619-1633, 2008 참조); 그리고 FR 라이브러리 스크리닝으로부터 유도된 프레임워크 영역(예로써, Baca 외, J. Biol. Chem. 272:10678-10684, 1997 및 Rosok 외, J. Biol. Chem. 271:22611-22618, 1996 참조).
4.
인간 항체
특정 실시형태에서, 본원에서 제공된 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 해당 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 van Dijk 외, Curr. Opin. Pharmacol. 5:368-74, 2001 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459, 2008에 기재되어 있다.
인간 항체는 항원 공격에 반응하여 온전한 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 온전한 항체를 생산하도록 변형된 형질전환 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이러한 동물은 일반적으로 내인성 면역글로불린 유전자좌를 대체하는, 또는 염색체외에 존재하거나 동물의 염색체에 무작위로 통합된, 인간 면역글로불린 유전자좌의 전체 또는 일부를 포함한다. 이러한 유전자삽입 마우스에서 상기 내인성 면역글로불린 좌위는 일반적으로 비활성화 되어 있다. 유전자삽입 동물로부터 인간 항체를 획득하는 방법은 Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125, 2005를 참조하라. 또한, 예를 들어, XENOMOUSETM 기술을 기재하는 미국 특허 제 6,075,181 및 6,150,584; HUMAB® 기술을 기재하는 미국 특허 제 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 기재하는 미국 특허 제 7,041,870, 그리고 VELOCIMOUSE® 기술을 기재하는 미국 특허출원 공개공보 US 2007/0061900)를 참조하라. 그러한 동물에 의해 생성된 손상되지 않은 항체로부터 얻은 인간 가변 영역은 예를 들어 상이한 인간 불변 영역과 결합시킴으로써 추가로 변형 될 수 있다.
인간 항체는 하이브리도마 기반 방법으로도 만들 수 있다. 인간 단일클론 항체를 만들기 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 설명된 바 있다. (예를 들어, Kozbor J. Immunol., 133:3001, 1984; Brodeur 외, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner 외, J. Immunol., 147: 86(1991)참조) 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통하여 생성된 인간 항체가 Li 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562, 2006에서 설명되어 있다. 추가 방법들은 예를 들면, 미국 특허 제 7,189,826(하이브리도마 세포주로부터 단일클론 인간 IgM 항체의 생산을 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268, 2006(인간-인간 하이브리도마를 설명)에서 설명된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기술(Trioma 기술)은 또한 Vollmers 외, Histology and Histopathology 20(3):927-937, 2005 및 Vollmers 외, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 27(3):185-91, 2005에 기재되어 있다.
인간 항체는 또한 인간 유래 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선별된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 생성될 수 있다. 그런 다음 이러한 가변 도메인 서열은 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선별하기 위한 기술은 하기에서 설명된다.
5.
라이브러리-유래 항체들
본원에 개시된 항체들은 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체에 대해 조합 라이브러리를 선별검사함으로써 단리될 수 있다. 예를 들어, 파지 디스플레이 라이브러리들을 생성하고 이러한 라이브러리들을 원하는 결합 특성을 갖는 항체에 대해 스크리닝하기 위한 다양한 방법이 해당 분야에 공지되어 있다. 이러한 방법들은, 예를 들어, Hoogenboom 외,의 문헌 Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien 외, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 검토하고 있으며, 예를 들어, 문헌 McCafferty 외, Nature 348:552-554, 1990; Clackson 외, Nature 352: 624-628, 1991; Marks 외, J. Mol. Biol. 222: 581-597, 1992; Marks 외, in Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu 외, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310, 2004; Lee 외, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093, 2004; Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472, 2004; 및 Lee 외, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132, 2004에 기재되어 있다.
특정 파지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자의 레퍼토리들은, Winter 외, Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455, 1994에 기재된 바와 같이 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 개별적으로 클로닝되고 파지 라이브러리들에서 무작위로 재조합된 후, 항원-결합 파지에 대해 스크리닝 될 수 있다. 파지는 일반적으로 항체 단편들을 단일 사슬 Fv(scFv) 단편 또는 Fab 단편으로 표시한다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 제작할 필요없이 면역원에 대한 고-친화도 항체를 제공한다. 대안적으로, 나이브 레퍼토리는 Griffiths 외, EMBO J, 12: 725-734, 1993에 기재된 바와 같이(예를 들어, 인간으로부터) 복제되어, 면역화 없이 광범위한 자가 항원 및 자가 항원들에 대한 하나의 항체 공급원을 제공할 수 있다. 마지막으로, 나이브 라이브러리는 Hoogenboom 외, J. Mol. Biol., 227: 381-388, 1992에 기재된 바와 같이 다중특이성 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 절편들을 복제하고 무작위 서열을 포함하는 PCR 프라이머를 사용하여 고도로 가변적인 HVR3 영역을 인코딩하고 시험관내 재배열을 수행함으로써 합성적으로 제조될 수도 있다. 인간 항체 파지 라이브러리를 설명하는 특허 간행물은 예를 들면: 미국 특허 제 5,750,373, 및 미국 공개특허 출원 제 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360를 포함한다.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 간주된다.
6. 다중특이성 항체
일정한 실시형태에서, 본원에서 제공된 항체는 다중특이성 항체, 예를 들면 이중특이성 항체이다. 다중특이성 항체는 적어도 2개의 상이한 부위에 대한 결합 특이성을 갖는 단일클론 항체이다. 특정 실시형태들에서, 이중특이성 항체는 IL-33의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, 결합 특이성 중 하나는 IL-33에 대한 것이고 다른 하나는 임의의 다른 항원(예를 들어, 제2 생물학적 분자, 예를 들어 IL-13, IL-4, IL-5, IL-17, 인자 D, HtrA1, VEGF, 또는 VEGF 수용체)에 대한 것이다. 따라서, 이중특이성 항체는 IL-33 및 IL-13; IL-33 및 IL-4; IL-33 및 IL-5; IL-33 및 IL-17; IL-33 및 인자 D; IL-33 및 HtrA1; IL-33 및 VEGF; 또는 IL-33 및 VEGF 수용체(예를 들어, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, 막-결합 VEGF 수용체(mbVEGFR), 또는 가용성 VEGF 수용체(sVEGFR))에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 일부 경우에, 이중특이성 항체는 IL-33 및 인자 D에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 다른 경우에, 이중특이성 항체는 IL-33 및 HtrA1에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 또 다른 경우에, 이중특이성 항체는 IL-33 및 VEGF에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 다른 경우에, 이중특이성 항체는 IL-33 및 VEGF 수용체에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 특히, 이중특이성 항체는 IL-33 및 IL-13에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 이중특이성 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로 제조될 수 있다.
다중특이성 항체를 만드는 기술은 상이한 특이성을 보유한 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동-발현(Milstein 외, Nature 305: 537, 1983; WO 93/08829; 및 Traunecker 외, EMBO J. 10: 3655, 1991 참조), 및 “놉-인-홀(knob-in-hole)” 조작기술(예로써, U.S. 특허 제. 5,731,168 참조)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다중특이성 항체는 또한 항체 Fc-이종이량체 분자를 만들기 위해 정전기 조정 효과를 조작하여(WO 2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 단편에 가교결합하여(예를 들어, 미국 특허 제 4,676,980, 및 Brennan 외, Science, 229: 81, 1985 참조); 류신 지퍼를 사용하여 이중특이성 항체를 생산하여(예를 들어, Kostelny 외, J. Immunol., 148(5):1547-1553, 1992 참조); “디아바디” 기술을 사용하여 이중특이성 항체 단편들을 제조하여(예를 들어, Hollinger 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448, 1993 참조); 그리고 단일-사슬 Fv(scFv) 이량체들을 사용하여(예를 들어, Gruber 외, J. Immunol., 152:5368, 1994 참조); 그리고 예를 들어, Tutt 외, J. Immunol. 147: 60, 1991에 기재된 바와 같은 삼중특이성 항체를 제조하여 제조될 수 있다.
“옥토퍼스 항체”를 포함하여 3개 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체도 본 발명에 포함된다(예를 들어, US 2006/0025576A1 참조).
본원의 항체 또는 단편은 또한 IL-33, 뿐만 아니라 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 “이중 작용 FAb” 또는 “DAF”를 포함한다(예를 들어, US 2008/0069820 참조).
놉-인투-홀
다중특이성 항체를 생산하는 방법으로서 놉-인투-홀의 사용은 예를 들어, 미국 특허 제 5,731,168호, WO2009/089004, US2009/0182127, US2011/0287009, Marvin 및 Zhu, Acta Pharmacol. Sin.(2005) 26(6):649-658, and Kontermann(2005) Acta Pharmacol. Sin., 26:1-9에 기재되어 있다. 아래에 간략한 비제한적 논의가 제공된다.
“돌기”는 첫 번째 폴리펩티드의 경계면으로부터 돌출하여, 인접한 경계면(다시 말하면, 두 번째 폴리펩티드의 경계면) 내 상보적인 공동 내부에 위치할 수 있게 되어, 예를 들어, 이형다합체를 안정화시키고, 그에 따라, 동종다합체 형성에 비하여 이형다합체 형성을 유리하게 하는 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭한다. 돌기는 원래 경계면에 존재할 수 있거나 합성적으로 도입될 수 있다(예를 들어, 경계면을 인코딩하는 핵산을 변경함으로써). 일부 실시형태에서, 첫 번째 폴리펩티드의 경계면을 인코딩하는 핵산은 돌기를 인코딩하도록 변경된다. 이를 구현하기 위해, 첫 번째 폴리펩티드의 경계면에서 적어도 하나의 “최초” 아미노산 잔기를 인코딩하는 핵산은 최초 아미노산 잔기보다 더 큰 측쇄 부피를 갖는 적어도 하나의 “외래(import)” 아미노산 잔기를 인코딩하는 핵산으로 대체된다. 하나 이상의 최초 및 상응하는 외래 잔기가 있을 수 있음을 알 수 있다. 다양한 아미노 잔기의 측쇄 부피는 예를 들면, US 2011/0287009의 표 1 또는 미국 특허 제 7,642,228의 표 1에서 도시된다.
일부 실시형태에서, 돌기 형성을 위한 외래 잔기는 아르기닌(R), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 및 트립토판(W)으로부터 선택되는 천연 발생 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태에서, 외래 잔기는 트립토판 또는 티로신이다. 일부 실시형태에서, 돌기 형성을 위한 최초 잔기, 예컨대 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글리신, 세린, 트레오닌 또는 발린은 작은 측쇄 부피를 갖는다. 예를 들면, 미국 특허 제 7,642,228을 참조하라.
“공동”은 두 번째 폴리펩티드의 경계면에서 오목하여 첫 번째 폴리펩티드의 인접한 경계면에서 상응하는 돌기를 수용하는 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭한다. 공동은 최초 경계면에서 존재할 수 있거나 또는 (예를 들면, 상기 경계면을 인코딩하는 핵산을 변경함으로써) 합성적으로 도입될 수 있다. 일부 실시형태에서, 두 번째 폴리펩티드의 경계면을 인코딩하는 핵산은 공동을 인코딩하도록 변경된다. 이를 구현하기 위해, 두 번째 폴리펩티드의 경계면에서 적어도 하나의 “최초” 아미노산 잔기를 인코딩하는 핵산은 최초 아미노산 잔기보다 작은 측쇄 부피를 갖는 적어도 하나의 “외래” 아미노산 잔기를 인코딩하는 DNA로 대체된다. 하나 이상의 최초 및 상응하는 외래 잔기가 있을 수 있음을 알 수 있다. 일부 실시형태들에서, 공동의 형성을 위한 외래 잔기는 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T) 및 발린(V)에서 선택되는 자연 발생 아미노산 잔기이다. 일부 실시형태들에서, 외래 잔기는 세린, 알라닌, 또는 트레오닌이다. 일부 실시형태들에서, 공동의 형성을 위한 최초 잔기, 예컨대 티로신, 아르기닌, 페닐알라닌 또는 트립토판은 큰 측쇄 부피를 갖는다.
돌기는 공동에 “위치가능”한데, 이것은 첫 번째 폴리펩티드와 두 번째 폴리펩티드 각각의 경계면 상에서의 돌기와 공동의 공간적 위치 및 돌기와 공동의 크기가 돌기가 경계면에서 첫 번째와 두 번째 폴리펩티드의 정상적인 회합을 크게 교란시키지 않으면서 공동에 위치될 수 있도록 하는 정도라는 것을 의미한다. 돌기, 예컨대 Tyr, Phe 및 Trp는 전형적으로 경계면의 축으로부터 직각으로 연장되지 않고 바람직한 입체형태를 갖지 않기 때문에, 돌기와 이에 상응하는 공동의 정렬은 일부 양상에서, X선 결정학 또는 핵 자기 공명(NMR)에 의해 획득된 3차원 구조에 근거하여 돌기/공동 쌍을 모델링하는 것에 의존할 수 있다. 이것은 당업계에서 널리 허용되는 기술을 사용하여 달성될 수 있다.
일부 실시형태들에서, IgG1 불변 영역에서 놉 돌연변이는 T366W이다. 일부 실시형태에서, IgG1 불변 영역 내의 홀 돌연변이는 T366S, L368A, 및 Y407V로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, IgG1 불변 영역 내의 홀 돌연변이는 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함한다.
일부 실시형태들에서, IgG4 불변 영역에서 놉 돌연변이는 T366W이다. 일부 실시형태에서, IgG4 불변 영역 내의 홀 돌연변이는 T366S, L368A, 및 Y407V로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, IgG4 불변 영역 내의 홀 돌연변이는 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함한다.
7. 항체 변이체
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 항체의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들면, 항체의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 성질들을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체들은 상기 항체를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 내부에 적절한 변형을 도입시킴으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 만들어질 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들면, 항체의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실, 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 만일 최종 구조체가 바람직한 특징, 예를 들어, 항원-결합을 보유한다면, 최종 구조체에 도달하기 위한 임의의 결실, 삽입, 및 치환의 조합이 이루어질 수 있다.
a)
치환, 삽입, 및 결실 변이체
특정 실시형태들에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이유발에 대한 관심 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존적 치환들을 표 A에서 “바람직한 치환”이라는 제목으로 나타낸다. 더 많은 실질적인 변화가 표 A의 “예시적 치환”이라는 제목하에 제시되며, 이는 아미노산 측쇄 분류를 참조하여 이하에서 추가로 설명된다. 아미노산 치환을 관심 항체에 도입하고 원하는 활성, 예를 들어 유지/개선 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 생성물을 스크리닝할 수 있다.
표 A
아미노산은 다음과 같이 공통적인 측쇄 성질들에 따라 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 측쇄 방향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 분류들 중 하나의 구성원을 또 다른 분류로 바꾸게 될 것이다.
치환적 변이체의 한 가지 유형은 모 항체의 하나 또는 그 이상의 HVR(예를 들어, CDR) 잔기의 치환(예를 들어, 인간화된 또는 인간 항체)과 관련된다. 일반적으로, 추가 연구를 위하여 선별된 생성된 변이체(들)은 모 항체와 비교하였을 때, 특정 생물학적 성질들(예를 들어, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)의 변형(예를 들어, 개선)을 가지거나 및/또는 모 항체의 특정 생물학적 성질들을 실질적으로 보유할 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화도 성숙 항체이며, 이는 예를 들어 본원에 기재된 것과 같은 파지 디스플레이 기반 친화도 성숙 기술을 사용하여 편리하게 생성될 수 있다. 간략하게 설명하자면, 하나 또는 그 이상의 HVR 잔기는 돌연변이되며, 변이체 항체는 파지 상에서 디스플레이되며, 그리고 특정 생물학적 활성(예를 들어, 결합 친화도)에 대하여 스크리닝된다.
예를 들어, 항체 친화도를 개선하기 위해 HVR(예를 들어, CDR)에서 변경(예를 들어, 치환)이 이루어질 수 있다. 이러한 변경은 HVR에서 “핫스팟(hotspot)”, 즉, 체세포 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이 되는 코돈에 의해 인코딩되는 잔기(즉, Chowdhury Methods Mol. Biol. 207:179-196, 2008), 및/또는 항원을 접촉하는 잔기들에서 생성될 수 있고, 생성된 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화도에 대하여 검사된다. 제2 라이브러리를 구축하고, 재선별함에 의한 친화도 성숙은 예를 들어, Hoogenboom 외. in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien 외, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 설명되어 있다. 친화도 성숙의 일부 실시형태에서, 다양성은 성숙을 위해 선택된 가변 유전자 내부로 임의의 다양한 방법(예를 들어, 에러-프론 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-지정 돌연변이유발)에 의해 도입된다. 이어서 제2 라이브러리가 생성된다. 이어서, 이 라이브러리를 스크리닝하여, 원하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 동정한다. 다양성을 도입시키는 또 다른 방법은 HVR-지시된 방법을 포함하는데, 이 때 몇 개의 HVR 잔기(가령, 한번에 4-6개 잔기)가 무작위 배정된다. 항원 결합에 관여하는 HVR 잔기는 예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 이용하여 특이적으로 동정될 수 있다. 특히 HVR-H3 및 HVR-L3이 표적이 되는 경우가 많다.
특정 실시형태들에 있어서, 치환, 삽입, 또는 결손은 이러한 변경으로 이 항체가 항원에 결합하는 능력이 실질적으로 감소되지 않는 한, 하나 또는 그 이상의 HVR(예를 들어, CDR)들에 발생될 수 있다. 예를 들어, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변경(예를 들어, 본원에 제공된 보존적 치환)이 HVR에서 이루어질 수 있다. 이러한 변경은 예를 들어, HVR들의 항원 접촉 잔기의 외부에 있을 수 있다. 상기에서 제시된 변이체 VH 및 VL의 특정 실시형태들에 있어서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역을 동정하는데 유용한 방법은 “알라닌 스캐닝 돌연변이유발”로 지칭되며, Cunningham 외, Science 244:1081-1085, 1989에 기재되어 있다. 이 방법에서, 표적 잔기 또는 표적 잔기들의 그룹(예를 들어, 하전된 잔기, 가령 Arg, Asp, His, Lys, 및 Glu)이 동정되고, 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(예를 들어, Ala 또는 폴리알라닌)으로 대체되어, 항원과 항체의 상호작용이 영향을 받았는지를 판단한다. 초기 치환에 대한 기능적 민감성을 나타내는 아미노산 위치에 추가 치환이 도입될 수 있다. 대안으로, 또는 추가로, 항원-항체 복합체의 결정 구조를 이용하여 항체와 항원 간의 접촉점을 동정한다. 이러한 접촉 잔기와 이웃 잔기는 치환의 후보로서 표적되거나, 또는 제거될 수 있다. 변이체들이 원하는 성질을 포함하는지 여부를 결정하기 위해 이들을 스크리닝할 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개 잔기에서 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드에 이르는 길이 범위의 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 상기 항체 분자의 다른 삽입 변이체들은 효소에 항체의 N- 또는 C-말단을 융합(예를 들어, ADEPT의 경우) 또는 상기 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드에 항체의 N- 또는 C-말단을 융합하는 것을 포함한다.
b)
당화 변이체
특정 실시형태들에서, 본원에서 제공된 항체는 이 항체가 당화되는 정도를 증가 또는 감소시키기 위하여 변경된다. 항체에 대한 당화 부위의 부가 또는 결실은 하나 이상의 당화 부위가 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 이루어질 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 이에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 포유류 세포들에 의해 만들어지는 천연 항체는 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연결부에 의해 일반적으로 부착된 분지화된, 이촉각성(biantennary) 올리고사카라이드를 전형적으로 포함한다. 예를 들어, Wright 외 TIBTECH 15:26-32(1997) 참조. 올리고당은 이촉각성 올리고당 구조의 “줄기”에 다양한 탄수화물, 예를 들어 만노오스, N-아세틸 글루코사민(GlcNAc), 갈락토오스 및 시알산을 포함할 수 있을 뿐만 아니라 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 특정 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하기 위해 본원에 개시된 항체에서 올리고당의 변형이 이루어질 수 있다.
한 실시형태에서, Fc 영역에(직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 없는 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들어, 이러한 항체에서 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%가 될 수 있다. 푸코스의 양은, 예를 들어 WO 2008/077546에 기술된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분석기로 측정한, Asn 297에 부착된 모든 당구조(예를 들어, 복합체, 하이브리드 및 고 만노오스 구조)의 총합과 비교하여 Asn297에서의 당 사슬 내부의 푸코스의 평균 양을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역에서 대략 위치 297(Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭하지만; Asn297은 항체에서 소수의 서열 변이로 인하여 위치 297의 상류 또는 하류의 약 ± 3의 아미노산, 예를 들어, 위치 294와 300 사이에 또한 위치할 수 있다. 이러한 푸코실화는 개선된 ADCC 기능을 보유할 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 공개 번호 2003/0157108 및 2004/0093621를 참조하라. “탈푸코실화” 또는 “푸코스-결핍” 항체 변이체들과 관련된 문헌들의 예는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO 2005/053742; WO 2002/031140; Okazaki 외, J. Mol. Biol. 336:1239-1249, 2004; Yamane-Ohnuki 외, Biotech. Bioeng. 87: 614,2004. 탈푸코실화 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예에는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포(Ripka 외 Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545, 1986; US 2003/0157108; 및 WO 2004/056312 A1, 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예를 들어, 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포(예를 들어, Yamane-Ohnuki 외 Biotech. Bioeng. 87: 614, 2004; Kanda, 외, Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688, 2006; 및 WO 2003/085107)가 포함된다.
항체의 Fc 영역의 이촉각성 올리고당이 GlcNAc에 의해 양분되어 있는, 양분된 올리고당을 가진 항체 변이체들이 추가로 제공된다. 이러한 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체의 예는 예를 들면, WO 2003/011878; US 특허 번호 6,602,684; 및 US 2005/0123546에 기재되어 있다. Fc 영역에 부착된 올리고당에 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 갖는 항체 변이체가 또한 제공된다. 이러한 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체는 예를 들면, WO 1997/30087; WO 1998/58964; 및 WO 1999/22764에 설명되어 있다.
c)
Fc 영역 변이체
특정 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 변형이 본원에 제공된 항체의 Fc 영역 내로 도입되어 Fc 영역 변이체를 생성할 수 있다. 상기 Fc 영역 변이체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형(예를 들어, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열(예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)를 포함할 수 있다.
특정 실시형태들에서, 본 발명은 모든 효과기 기능이 아닌 일부를 보유하는 항체 변이체를 고려하는데, 이는 생체내에서 항체의 반감기가 중요하지만 또한 특정 효과기 기능(가령, 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 유해한 응용분야에 있어서 바람직한 후보가 되게 한다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 분석을 실행하여 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인할 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체(FcR) 결합 분석을 수행하여 상기 항체가 FcgR 결합은 없으나(그리하여 ADCC 활성이 없을 수 있음), FcRn 결합 능력은 유지함을 확인할 수 있다. ADCC를 조정하는 주요 세포, NK 세포들은 오직 Fc(RIII만을 발현시키지만, 단핵구는 Fc(RI, Fc(RII 및 Fc(RIII를 발현시킨다. 조혈 세포들에서 FcR 발현은 Ravetch 외, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991의 464 페이지의 표 3에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 분석의 비제한적 실시예는 미국 특허 제 5,500,362(예를 들어, Hellstrom, 외. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7059-7063, 1986 참조) 및 Hellstrom, 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:1499-1502, 1985; 미국 특허 제 5,821,337(Bruggemann, 외, J. Exp. Med. 166:1351-1361, 1987 참조)에 설명되어 있다. 대안으로, 비-방사능활성 분석 방법들이 이용될 수 있다(예를 들면, 유동 세포측정을 위한 ACTI™ 비-방사능활성 세포독성 분석(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 그리고 CytoTox 96® 비-방사능활성 세포독성 분석(Promega, Madison, WI) 참조). 이러한 분석에 유용한 효과기 세포는 말초혈 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다. 대안으로, 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은, 예를 들어, Clynes 외. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95:652-656, 1998에서 공개된 바와 같은 동물 모델에서 생체내에서 평가될 수 있다. 상기 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 이로 인하여 CDC 활성이 결여된다는 것을 확인하기 위하여 C1q 결합 분석이 또한 실행될 수 있다. 예로써, WO 2006/029879와 WO 2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA 참조. 보체 활성화를 평가하기 위하여, CDC 분석이 실행될 수 있다(예를 들면, Gazzano-Santoro 외. J. Immunol. Methods 202:163, 1996; Cragg, 외. Blood. 101:1045-1052, 2003; 그리고 Cragg 외, Blood 103:2738-2743, 2004 참조). 또한 FcRn 결합과 생체내 제거/반감기 결정은 해당 분야에 공지된 방법들을 이용하여 또한 실시될 수 있다(예를 들어, Petkova 외, Intl. Immunol. 18(12):1759-1769, 2006 참조).
감소된 효과기 기능를 가진 항체들은 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 또는 그 이상의 치환을 가진 것들을 포함한다(미국 특허 제 6,737,056). 이런 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 갖는 이른바 “DANA” Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 두 개 또는 그 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다(US 특허 번호 7,332,581).
FcRs에 대한 결합이 개선된 또는 감소된 특정 항체 변이체들이 기재되어 있다. (예를 들어, 미국 특허 제 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields 외, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604, 2001 참조.)
특정 실시형태들에 있어서, 항체 변이체는 ADCC를 개선시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환들, 예로써, Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334(잔기는 EU 넘버링)에서 치환을 가진 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시형태들에 있어서, Fc 영역 안에 예를 들어, 미국 특허 제 6,194,551, WO 99/51642, 및 Idusogie 외 J. Immunol. 164: 4178-4184(2000)에서 설명된 바와 같이, 변경된(예를 들어, 개선된 또는 감소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존적 세포독성(CDC)을 초래하는 변경이 만들어진다.
태아로의 모계 IgG 전달을 담당하는, 반감기가 증가되고 신생아의 Fc 수용체(FcRn)에 대한 결합이 개선된 항체들(Guyer 외, J. Immunol. 117:587, 1976) 그리고 Kim 외, J. Immunol. 24:249, 1994)은 US2005/0014934에 기재되어 있다. 이들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 하나 또는 그 이상의 치환들을 가진 Fc 영역을 내부에 포함한다. 이러한 Fc 변이체들에는 다음 중 하나 이상의 Fc 영역 잔기에서 치환을 갖는 것들이 포함된다: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434의 하나 이상에서 치환, 예컨대 Fc 영역 잔기 434의 치환(미국 특허 제 7,371,826호)
Fc 영역 변이체들의 다른 예들에 관하여 Duncan et al Nature 322:738-40(1988); 미국 특허 제 5,648,260; 미국 특허 제 5,624,821; 그리고 WO 94/29351 참조.
d)
시스테인 조작된 항체 변이체
특정 실시형태들에 있어서, 항체의 하나 또는 그 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된, 시스테인 조작된 항체, 예를 들어, “thioMAbs”를 만드는 것이 바람직할 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 나타난다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올기는 이러한 항체의 접근가능한 부위에 위치하게 되고, 다른 모이어티, 예를 들어, 하기에서 설명되는 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 이 항체가 접합되어 면역접합체가 생성될 수 있다. 특정 실시형태들에 있어서, 다음과 같은 임의의 하나 또는 그 이상의 잔기는 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205(Kabat 넘버링); 중쇄의 A118(EU 넘버링); 그리고 중쇄 Fc 영역의 S400(EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는 예를 들면, 미국 특허 제 7,521,541에서 설명된 것과 같이 생성될 수 있다.
e)
항체 유도체
일정한 실시형태에서, 본원에서 제공된 항체는 해당 분야에서 공지되고 쉽게 이용가능한 추가 비단백질성 모이어티를 내포하도록 더욱 변형될 수 있다. 상기 항체의 유도체화에 적합한 모이어티들은 수용성 중합체들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 수용성 중합체들의 비-제한적 예들에는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트라이옥세인, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산(동종중합체 또는 무작위 공중합체), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올(예를 들어, 글리세롤), 폴리비닐 알콜, 및 이의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서의 안정성으로 인하여 제조에 있어 장점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지형 또는 비-분지형일 수 있다. 상기 항체에 부착된 중합체의 수는 가변적일 수 있으며, 하나 이상의 중합체가 부착된 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이한 분자들일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용된 중합체의 수 및/또는 유형은 개선되는 항체의 특정 성질들 또는 기능들, 상기 항체 유도체가 특정 조건하에서 치료에 이용되는지의 여부를 포함하는 고려사항들에 근거하여 결정될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 방사선에 노출시켜 선별적으로 가열될 수 있는 항체와 비단백질성 모이어티의 접합체들이 제공된다. 한 실시형태에서, 상기 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브다(Kam 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605, 2005). 방사능은 임의의 파장일 수 있으며, 그리고 정상 세포들에게는 해를 주지 않으나 상기 항체-비단백질성 모이어티에 근접한 세포들은 사멸되는 온도에서 비단백질성 모이어티에 열을 가하는 파장을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
B. 재조합 방법 및 조성물
항체는 예를 들어 미국 특허 제4,816,567호에 기재된 바와 같은 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생성될 수 있다. 한 실시형태에서, 본원에 기재된 항-IL-33 항체를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 이러한 핵산은 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 항체의 VH(예를 들어, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩할 수 있다. 추가 실시형태에 있어서, 이러한 핵산이 포함된 하나 또는 그 이상의 벡터(예로써, 발현 벡터)가 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 이러한 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 이러한 하나의 실시형태에서, 숙주 세포는 다음을 포함한다(예를 들어, 다음에 의해 형질전환된다): (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제1 벡터 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 제2 벡터. 한 실시형태에서, 숙주 세포는 진핵생물, 예를 들어 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 293 세포 또는 림프구양 세포(예를 들어, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 한 실시형태에서, 항-IL-33 항체를 제조하는 방법이 제공되는데, 이 때 상기 방법은 상기에서 제공된, 상기 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 상기 항체의 발현에 적합한 조건하에서 배양하는 단계, 그리고 선택적으로 상기 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 상기 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
항-IL-33 항체의 재조합 생산을 위하여, 예를 들어, 상기 기재한 항체를 인코드하는 핵산이 단리되고, 숙주 세포 안에서 추가 클로닝 및/또는 발현을 위하여 하나 이상의 벡터 안으로 삽입된다. 이러한 핵산은 통상적인 과정에 의해(예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써) 용이하게 단리되고, 시퀀싱된다.
항체-인코딩 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 본원에 기재된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들어, 항체는 특히 당화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않은 경우 박테리아에서 생성될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편들 및 폴리펩티드 발현과 관련하여 예를 들어, 미국 특허 제 5,648,237, 5,789,199, 및 5,840,523호를 참조하라. (대장균(E. coli)에서 항체 단편들의 발현을 설명하는 Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248(B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254 또한 참조) 발현 후, 항체는 가용성 분획 중의 박테리아 세포 페이스트로부터 단리될 수 있으며 추가로 정제될 수 있다.
원핵세포 이외에도, 진핵 미생물, 이를 테면 섬유성 곰팡이 또는 효모는 항체-인코딩 벡터의 적절한 클로닝 또는 발현 숙주이며, 당화 경로가 “인간화되고”, 결과적으로 부분적으로 또는 온전하게 인간 당화 패턴을 가진 항체가 생산되는 곰팡이 및 효모 균주가 포함된다. Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414, 2004, 및 Li 외, Nat. Biotech. 24:210-215, 2006 참조.
당화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포들은 다세포 유기체(무척추동물 및 척추동물)로부터 또한 유도된다. 무척추동물 세포들의 예로는 식물 및 곤충 세포들이 포함된다. 스포도프테라 푸르기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포들의 형질감염을 위하여 곤충 세포들과 병용될 수 있는 많은 베큘로바이러스 균주들이 확인되었다.
식물 세포 배양물 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, 및 6,417,429호를 참조하라(유전자삽입 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIESTM 을 설명).
척추동물 세포들 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁액에서 성장하도록 개조시킨 포유동물 세포주들이 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7); 인간 배아 신장 세포주(예를 들면, Graham 외, J. Gen Virol. 36:59, 1977에 설명된 293 또는 293 세포); 아기 햄스터 신장 세포(BHK); 마우스 세르톨리 세포(예를 들면, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251, 1980에 설명된 TM4 세포); 원숭이 신장 세포(CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76); 인간 경부 암종 세포(HELA); 개 신장 세포(MDCK; 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A); 인간 폐 세포(W138); 인간 간 세포(Hep G2), 생쥐 유방 종양(MMT 060562); 예를 들면, Mather 외, Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68(1982)에 설명된 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 DHFR-CHO 세포를 포함하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(Urlaub 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216, 1980); 및 Y0, NS0 및 Sp2/0과 같은 골수종 세포주를 포함한다. 항체 생산에 적합한 특정 포유동물 숙주 세포주의 검토는 예를 들어, Yazaki 외, Methods in Molecular Biology, Vol. 248(B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268, 2003을 참조하라.
C. 분석
본원에 제공된 항-IL-33 항체들은 해당 분야에 공지된 다양한 분석법에 의해 그 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 대해 확인, 스크리닝 또는 특성화될 수 있다.
1.
결합 분석 및 기타 분석
한 양상에서, 본원에 개시된 항-IL-33 항체는 예를 들어 ELISA, 웨스턴 블롯 등과 같은 공지된 방법에 의해 그 항원-결합 활성에 대해 테스트된다.
또 다른 양상에서, 경쟁 분석은 IL-33에 대한 결합에 대해 본원에 개시된 항-IL-33 항체와 경쟁하는 항체를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 경쟁 항체는 본원에 기재된 항-IL-33 항체에 의해 결합되는 동일한 에피토프(예를 들어, 선형 또는 입체형태 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 맵핑하기 위한 상세한 예시적 방법이 Morris “Epitope Mapping Protocols,” in Methods in Molecular Biology Vol. 66(Humana Press, Totowa, NJ), 1996에 제공된다.
예시적인 경쟁 분석에서, 고정된 IL-33은 IL-33에 결합하는 표지된 제1 항체 및 IL-33에 결합하기 위해 제1 항체와 경쟁하는 능력에 대해 테스트 할, 표지되지 않은 제2 항체를 포함하는 용액에서 인큐베이션된다. 제2 항체는 하이브리도마 상층액에 존재할 수 있다. 대조군으로서, 고정된 IL-33은 표지된 제1 항체를 포함하지만 표지되지 않은 제2 항체는 포함하지 않는 용액에서 인큐베이션된다. IL-33에 대한 제1 항체의 결합을 허용하는 조건하에서 인큐베이션한 후, 과량의 결합되지 않은 항체를 제거하고, 고정된 IL-33과 결합된 표지의 양을 측정한다. 고정된 IL-33과 결합된 표지의 양이 대조 샘플에 비해 테스트 샘플에서 실질적으로 감소하면, 이는 제2 항체가 IL-33에 대한 결합을 위해 제1 항체와 경쟁하고 있음을 나타낸다. Harlow 외, Antibodies: A Laboratory Manual Ch.14(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY), 1988을 참조하라.
2.
활성 분석
한 양상에서, 생물학적 활성을 갖는 이의 항-IL-33 항체를 확인하기 위한 분석이 제공된다. 생물학적 활성은 예를 들어 생체내, 시험관내 또는 생체외에서 IL-33(예를 들어, 혈류 내 IL-33), 또는 이의 펩티드 단편에 대한 결합을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 생물학적 활성은 IL-33을 차단 또는 중화하거나 IL-33이 리간드, 예를 들어, 수용체(예를 들어, IL-33 수용체 ST2 및/또는 IL-1RAcP)에 결합하는 것을 방지하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생물학적 활성은 IL-33 상의 부위 1에 대한 결합 및 IL-33 수용체(즉, ST2 및/또는 IL-1RAcP)에 대한 결합의 차단을 포함할 수 있다. 생체내 및/또는 시험관내에서 이러한 생물학적 활성을 갖는 항체 또한 제공된다. 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 항체는 상기 생물학적 활성에 대해 테스트된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항-IL-33 항체는 세포-기반 IL-33 차단 분석에서 억제에 대해 테스트된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항-IL-33 항체는 세포 기반 차단 분석(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 IL-33 HEK-BLUE™ 세포 기반 분석)에서 IL-33-유도된 리포터 활성의 억제에 대해 테스트된다(예를 들어, 실시예 3 및 6 참조)). 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항체는 1차 세포에서, 예를 들어 1차 NK 세포 분석(예를 들어, WO 2016/077381의 실시예 8, 섹션 C 참조)에서 또는 1차 호염기구 분석(예를 들어, WO 2016/077381의 실시예 8, 섹션 D 참조)에서 IL-33 활성의 억제에 대해 테스트된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항체는 경쟁적 결합 ELISA에서 IL-33 수용체에 대한 IL-33의 결합을 억제하기 위해 테스트된다(예를 들어, WO 2016/077381의 실시예 8, 섹션 F 참조).
D. 면역접합체
본 발명은 또한 화학요법제 또는 약물, 성장 억제제, 독소(예를 들어, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소 활성 독소, 또는 이의 단편), 또는 방사성 동위 원소와 같은 하나 이상의 세포독성제에 접합된 본원에 제공된 항-IL-33 항체를 포함하는 면역 접합체를 제공한다.
한 실시형태에서, 면역접합체는 항체-약물 접합체(ADC)이며, 이 때 항체는 메이탄시노이드(미국 특허 제 5,208,020, 5,416,064 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1 참조); 아우리스타틴 예를 들어, 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF(MMAE 및 MMAF)(미국 특허 제 5,635,483, 5,780,588, 및 7,498,298); 도라스타틴; 칼리케아미신 또는 이의 유도체(미국 특허 제 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001, 및 5,877,296; Hinman 외, Cancer Res. 53:3336-3342, 1993; 그리고 Lode 외, Cancer Res. 58:2925-2928, 1998); 안트라사이클린, 예를 들어, 다우노마이신 또는 독소루비신(Kratz 외, Current Med. Chem. 13:477-523, 2006; Jeffrey 외, Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362, 2006; Torgov 외, Bioconj. Chem. 16:717-721, 2005; Nagy 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834, 2000; Dubowchik 외, Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532, 2002; King 외, J. Med. Chem. 45:4336-4343, 2002; 그리고 미국 특허 제 6,630,579 참조); 메토트렉세이트; 빈데신; 탁산, 예를 들어, 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 및 오르타탁셀; 트리코테센; 그리고 CC1065를 포함하는,(그러나 이에 제한되지 않음) 하나 또는 그 이상의 약물에 접합된다.
또 다른 실시형태에서, 면역접합체는 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편,(슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 유래) 외독소 A 쇄, 리신 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모덱신 A 쇄, 알파-사르신, 유동(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 미국 자리공(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 젤로닌, 미토젤린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 및 트리코테센을 포함하지만 이에 제한되지 않는 효소 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 본원에 기재된 바와 같은 항체를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 면역접합체는 방사성 원자에 접합되어 방사성접합체를 형성하는 본원에 기재된 항체를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사성접합체의 생산을 위해 사용가능하다. 예에는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소가 포함된다. 상기 방사성접합체가 검출용으로 이용될 때, 이것은 신티그래피 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들면, 테크네튬-99m(tc99m) 또는 I123, 또는 핵 자기 공명(NMR) 영상화(또는 자기 공명 영상화, MRI로도 공지됨)를 위한 회전 라벨, 예를 들어, 다시 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 플루오린-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 또한 함유할 수 있다.
항체와 세포독성 물질의 접합체는 다양한 이중기능성 단백질 커플링 물질, 예를 들어, N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트(SPDP), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실레이트(SMCC), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 이중기능성 유도체들(예를 들어, 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르(예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트), 알데히드(예를 들어, 글루타알데히드), 비스-아지도 화합물(예를 들어, 비스(p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체들(예를 들어, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예를 들어, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 플로린 화합물(예를 들어, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 이용하여 만들어질 수 있다. 예를 들어, 리신 면역독소는 Vitetta 외, Science 238:1098(1987)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산(MX-DTPA)은 방사성뉴클레오티드를 항체에 접합시키기 위한 예시적인 킬레이트제이다. WO 94/11026을 참조하라. 상기 링커는 세포 안에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 “절단가능한 링커”일 수 있다. 예를 들면, 산-불안정 링커, 펩티다제-민감성 링커, 광 불안정 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물-함유 링커(예를 들어, Chari 외, Cancer Res. 52:127-131(1992); 미국 특허 제 5,208,020 참조)가 이용될 수 있다.
본원의 면역접합체 또는 ADC는, 상업적으로 이용가능한(예를 들어, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A), BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 설포-SMPB, 그리고 SVSB(숙신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)를 비롯한 가교-결합 시약들(그러나 이에 제한되는 것은 아님)을 사용하여 준비되는 접합체들을 명확히 고려하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
E. 진단 및 검출 방법 및 조성물
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 임의의 항-IL-33 항체는 생물학적 샘플에서 IL-33의 존재를 검출하는 데 유용하다. 본원에 사용된 용어 “검출”은 정량적 또는 정성적 검출을 포함한다. 특정 실시형태에서, 생물학적 샘플은 세포 또는 조직, 예컨대 평활근, 상피 세포, 내피 세포, 혈액, 혈액 세포(예를 들어, 대식세포, 선천성 II형(ILC2) 세포, 비만 세포, 호염기구, 호산구, 및 수지상 세포), 중추 신경계 세포(예를 들어, 아교 세포), 또는 눈 세포(예를 들어, 망막 세포(예를 들어, 뮐러 세포 또는 망막 색소 상피(RPE) 세포) 및 눈의 혈관 내피 세포)를 포함한다.
한 실시형태에서, 진단 또는 검출 방법에 사용하기 위한 항-IL-33 항체가 제공된다. 추가 양상에서, 생물학적 샘플에서 IL-33의 존재를 검출하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태들에서, 이러한 방법은 생물학적 샘플을 IL-33에 대한 항-IL-33 항체의 결합을 허용하는 조건 하에 본원에 기재된 항-IL-33 항체와 접촉시키고, 항-IL-33 항체와 IL-33 사이에 복합체가 형성되는지 여부를 검출하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 시험관내 또는 생체내 방법 일 수 있다. 한 실시형태에서, 항-IL-33 항체는 예를 들면, IL-33가 환자의 선별을 위한 생물마커인 경우에, 항-IL-33 항체를 이용한 요법에 적격인 개체를 선별하는 데 이용된다.
본원에 개시된 항체를 사용하여 진단될 수 있는 예시적인 장애에는, 예를 들어, 안구 장애(예를 들어, 연령 관련 황반변성(AMD) 또는 눈의 망막병증), 염증성 병태(예를 들어, 천식, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)), 면역 장애(예를 들어, 천식, 류마티스성 관절염, 알레르기, 아토피성 알레르기, 아나필락시스, 아나필락시성 쇼크, 알레르기성 비염, 건선, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 당뇨병 및 간 질환), 섬유성 장애(예를 들어, 폐 섬유증(예를 들어, 특발성 폐 섬유증), 호산구성 장애(예를 들어, 호산구성 식도염을 포함하는 호산구 관련 위장 장애(EGID)), 감염(예를 들어, 기생충 감염, 원생동물 감염 및 바이러스 감염), 통증(예를 들어, 염증성 통증), 중추신경계 장애(예를 들어, 알츠하이머병) 및 고형 종양(예를 들어, 유방, 결장, 전립선, 폐, 신장, 간, 췌장, 위, 장, 뇌, 뼈 및 피부 종양)을 비롯한 IL-33 매개 장애가 포함된다. 일부 경우에, 본원에 개시된 항체를 사용하여 진단될 수 있는 안구 장애는 AMD(예를 들어, 습성 AMD, 건성 AMD, 중기 AMD, 후기 AMD 및 지도모양 위축(GA)), 망막병증(예를 들어, 당뇨병성 망막병증(DR) , 미숙아 망막병증(ROP) 및 고지대 DR), 폴립형 맥락막 혈관병증(PCV), 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조증, 베체트병, 망막 박리, 녹내장, 포도막염(예를 들어, 감염성 및 비감염성 포도막염), 색소성 망막염, 레버 선천성 흑암, 스타가르트병, 외상성 눈 손상 및 결막염(예를 들어, 감염성 결막염, 비감염성 결막염 및 알레르기성 결막염)을 포함한다.
일부 경우에, 안구 장애는 AMD(습성 AMD, 건성 AMD 및 GA 포함), 망막병증(예를 들어, DR 및 ROP), PCV, 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조증, 베체트병, 알레르기성 결막염 및 망막 박리를 포함한다.
다른 예에서, 안구 장애는 중기 AMD, 후기 AMD, 녹내장, 포도막염(예를 들어, 감염성 및 비감염성 포도막염), 색소성 망막염, 레버 선천성 흑암, 스타가르트병, 고지대 당뇨병성 망막병증, 외상성 눈 손상 및 결막염(예를 들어, 감염성 결막염 및 비-감염성 결막염)을 포함한다.
특정 실시형태들에서, 표지된 항-IL-33 항체가 제공된다. 표지에는 직접적으로 검출되는 표지 또는 모이어티(형광, 발색, 전자 밀도, 화학발광 및 방사성 표지와 같은), 뿐만 아니라 예를 들어, 효소 반응 또는 분자 상호 작용을 통해 간접적으로 검출되는 효소 또는 리간드와 같은 모이어티가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 표지는 방사성 동위원소 32P, 14C, 125I, 3H, 및 131I, 형광단, 예를 들어 희토류 킬레이트 또는 플루오레세인 및 이의 유도체, 로다민 및 이의 유도체, 단실, 움벨리페론, 루세리페라제, 예를 들어 반딧불이 루시페라제 및 세균성 루시페라제(미국 특허 번호 4,737,456), 루시페린, 2,3-디히드로프탈라진디온, 양고추냉이 퍼옥시다제(HRP), 알칼리성 포스파타제, β-갈락토실라제, 글루코아밀라제, 리소자임, 사카라이드 옥시다제, 예를 들어 글루코스 옥시다제, 갈락토스 옥시다제, 및 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소, HRP, 락토퍼옥시다제 또는 마이크로퍼옥시다제와 같은 과산화수소를 사용하여 염료 전구체를 산화시키는 효소와 커플링된 헤테로사이클릭 옥시다제, 예를 들어, 유리카제 및 잔틴 옥시다제, 비오틴/아비딘, 스핀 표지, 박테리오파지 표지, 안정한 자유 라디칼, 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
F.
약학 제형
본원에 기재된 항-IL-33 항체의 약학 제형은 원하는 정도의 순도를 갖는 이런 항체를 하나 이상의 임의적인 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. Ed., 1980) 동결 건조된 제제 또는 수용액의 형태로 제조된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에 비독성이며, 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 완충액, 가령, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(가령, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토니움 클로라이드; 벤잘코니움 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부탈 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 가령, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르치놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 그리고 m-크레졸); 낮은 분자량의(약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 가령, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로블린; 친수성 중합체 가령, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 가령, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 그리고 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트 물질 가령, EDTA; 당, 가령, 슈크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온, 가령, 나트륨; 금속 복합체(예컨대 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제 가령, 폴리에틸렌 글리콜(PEG). 본원에서 예시적인 약학적으로 허용가능한 담체는 세포간(insterstitial) 약물 분산 물질, 예를 들어, 가용성 중성-활성 히알루로니다제 당단백질(sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질, 예를 들어, rHuPH20(HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 포함한다. rHuPH20를 포함하는 특정 예시적인 sHASEGP 및 이를 이용하는 방법은 미국 공개 특허 출원 제2005/0260186 및 2006/0104968에 기재되어 있다. 한 양상에서, sHASEGP는 하나 또는 그 이상의 추가 글리코사미노글리카나제, 예를 들어, 콘드로이티나제와 조합된다.
예시적인 동결건조된 항체 제형은 미국 특허 제 6,267,958에 기재되어 있다. 수용액 항체 제형은 미국 특허 제 6,171,586 및 WO 2006/044908에 기재된 것들을 포함하며, 후자의 제형은 히스티딘-아세테이트 완충액을 포함한다.
본원의 제형은 또한 치료되는 특정 적응증에 필요한 둘 이상의 활성 성분, 바람직하게는 서로 불리하게 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 성분을 함유 할 수 있다. 예를 들어, ST2 결합 길항제, 보체 경로 억제제(예를 들어, 인자 D 결합 길항제), HtrA1 결합 길항제, VEGF 길항제, 트립타제-베타 결합 길항제, Th2 세포 상에서 발현되는 화학유인제 수용체-상동 분자(CRTH2) 결합 길항제, 인터루킨-13(IL-13) 결합 길항제, 인터루킨-17(IL-17) 결합 길항제, JAK1 길항제, 및/또는 인터루킨-5(IL-5) 결합 길항제를 추가로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 경우에, 보체 경로 억제제는 인자 D 결합 길항제이다. 일부 경우에, 인자 D 결합 길항제는, 예를 들어 하기 섹션 G, “치료 방법 및 조성물”에 기재된 바와 같은 항-인자 D 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 경우에, HtrA1 결합 길항제는, 예를 들어 하기 섹션 G, “치료 방법 및 조성물”에 기재된 바와 같은 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 경우에, 항-HtrA1 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 경우에, 항-인자 D 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 경우에, VEGF 길항제는, 예를 들어 하기 섹션 G, “치료 방법 및 조성물”에 기재된 바와 같은 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 경우에, 항-VEGF 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 경우에, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 경우에, 항-VEGF 수용체 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편이다. 이러한 활성 성분은 의도한 목적에 유효한 양으로 조합되어 적절하게 존재한다.
활성 성분은 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에서 각각 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 의해 준비된 마이크로캡슐 또는 마크로에멀젼(macroemulsions)안에 포집될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. 1980에서 개시된다.
서방형 제재가 제조될 수 있다. 서방형 제재의 적합한 예들에는 상기 항체를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 이러한 매트릭스는 성형된 제품 형태, 예컨대 필름, 또는 마이크로캡슐 형태로 존재한다.
눈으로의 전달(안과적 전달)을 위해, 본원에 개시된 항체는 예를 들어, 안과적으로 허용되는 보존제, 공용매, 계면활성제, 점도 증진제, 침투 증진제, 완충제, 염화나트륨 및/또는 물과 조합될 수 있다. 예를 들어 사용 중 미생물 오염을 억제하기 위해 보존제가 포함될 수 있다. 적합한 보존제는 에데테이트 디소듐, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 소르브산, 페닐에틸 알코올, 클로로부탄올, 폴리쿼터늄-1, 또는 당업계에 공지된 기타 제제를 포함한다. 이러한 보존제는 일반적으로 0.001 내지 1.0% w/v 수준으로 사용된다. 일부 경우에, 본원에 개시된 약학 제형은 보존제를 포함하지 않는다. 특정 예에서, 눈에 국소 투여하기 위한 조성물은 점안액 또는 점안 연고로서 제형화될 수 있다. 일부 경우에, 항체의 총량은 이러한 제형의 약 0.001 내지 1.0%(w/w), 예를 들어, 약 0.01 내지 약 1.0%(w/w)일 것이다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 일반적으로 멸균이다. 멸균은 예를 들어, 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 구현될 수 있다.
항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)는 중합체 제형으로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 항체의 임의의 적합한 농도가 조성물(예를 들어, 약학 조성물)에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 조성물에서 항체의 농도는, 예를 들어, 약 1 mg/mL 내지 약 400 mg/mL 범위(예를 들어, 약 1 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 375 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 350 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 325 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 275 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 175 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 125 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 75 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 350 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 325 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 275 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 175 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 125 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 75 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 350 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 325 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 275 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 175 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 125 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 75 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 350 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 325 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 275 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 175 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 125 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 350 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 325 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 275 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 175 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 125 mg/mL, 또는 약 150 mg/mL 내지 약 175 mg/mL) 일 수 있다. 일부 경우에, 항체 농도는 약 50 mg/mL 내지 약 300 mg/mL(예를 들어, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 210 mg/mL, 약 220 mg/mL, 약 230 mg/mL, 약 240 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 260 mg/mL, 약 270 mg/mL, 약 280 mg/mL, 약 290 mg/mL, 또는 약 300 mg/mL)이다. 일부 경우에, 항체 농도는 약 175 mg/mL 내지 약 225 mg/mL(예를 들어, 약 175 mg/mL, 약 176 mg/mL, 약 177 mg/mL, 약 178 mg/mL 약 179 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 181 mg/mL, 약 182 mg/mL, 약 183 mg/mL, 약 184 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 186 mg/mL, 약 187 mg/mL, 약 188 mg/mL, 약 189 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 191 mg/mL, 약 192 mg/mL, 약 193 mg/mL, 약 194 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 196 mg/mL, 약 197 mg/mL, 약 198 mg/mL, 약 199 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 201 mg/mL, 약 202 mg/mL, 약 203 mg/mL, 약 204 mg/mL, 약 205 mg/mL, 약 206 mg/mL, 약 207 mg/mL, 약 208 mg/mL, 약 209 mg/mL, 약 210 mg/mL, 약 211 mg/mL, 약 212 mg/mL, 약 213 mg/mL, 약 214 mg/mL, 약 215 mg/mL, 약 216 mg/mL, 약 217 mg/mL, 약 218 mg/mL, 약 219 mg/mL, 약 220 mg/mL, 약 221 mg/mL, 약 222 mg/mL, 약 223 mg/mL, 약 224 mg/mL, 또는 약 225 mg/mL)이다. 특정 경우에서, 항체 농도는 약 200 mg/mL이다.
G. 치료 방법 및 조성물
본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체는 치료 방법에 사용될 수 있다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 IL-33 축 결합 길항제를 제공한다. 한 양상에서, 약제로서 사용하기 위한 항-IL-33 항체가 제공된다. 추가 양상에서, IL-33 매개 장애를 치료하는데 사용하기 위한 항-IL-33 항체가 제공된다. 특정 실시형태들에서, 치료 방법에 사용하기 위한 항-IL-33 항체가 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 항-IL-33 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, IL-33 매개 장애를 갖는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-IL-33 항체를 제공한다. 이러한 한 실시형태에서, 상기 방법은 예를 들어, 아래에 기재된 바와 같은 유효량의 적어도 하나의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 임의의 실시형태들에 따른 “개체”는 바람직하게는 인간이다.
본 발명은 약제의 제조 또는 조제에 있어서 IL-33 축 결합 길항제를 제공한다. 추가 양상에서, 본 발명은 약제의 제조 또는 조제에 있어서 항-IL-33 항체의 용도를 제공한다. 한 실시형태에서, 약제는 IL-33 매개 장애의 치료를 위한 것이다. 한 추가 실시형태에서, 약제는 IL-33 매개 장애가 있는 개체에게 치료 유효량의 약제를 투여하는 것을 포함하는, IL-33 매개 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 이러한 한 실시형태에서, 상기 방법은 예를 들어 하기에 기재된 바와 같은 유효량의 적어도 하나의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 실시형태 중 어느 하나의 “개체”는 인간 일 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 IL-33 매개 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 경우에, 상기 방법은 이러한 IL-33 매개 장애를 갖는 개체에게 유효량의 IL-33 축 결합 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법은 유효량의 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)를 이러한 IL-33 매개 장애를 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 한 실시형태에서, 상기 방법은 예를 들어 하기에 기재된 바와 같은 유효량의 적어도 하나의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 실시형태 중 어느 하나의 “개체”는 인간 일 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은 예를 들면, 임의의 상기 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에서 제공된 임의의 항-IL-33 항체를 포함하는 약학 제형을 제공한다. 한 실시형태에서, 약학 제형은 본원에 제공된 임의의 항-IL-33 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 약학 제형은 본원에 제공된 임의의 항-IL-33 항체 및 예를 들어, 하기 기재된 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.
전술한 임의의 양상들에서, IL-33 매개 장애는 안구 장애, 염증성 병태, 면역 장애, 섬유성 장애, 호산구성 장애, 감염, 통증, 중추신경계 장애, 또는 고형 종양일 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에 염증성 병태는 천식, 기도 과민성, 기도 염증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)일 수 있다. 일부 양상에서, 면역 장애는 천식, 류마티스 관절염, 알레르기, 아토피성 알레르기, 아나필락시스, 아나필락시성 쇼크, 알레르기성 비염, 건선, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 당뇨병 또는 간 질환 일 수 있다. 일부 경우에, 섬유성 질환은 특발성 폐 섬유증(IPF) 일 수 있다. 일부 경우에, 호산구성 장애는 호산구 관련 위장 장애(EGID) 일 수 있다. 일부 경우에, EGID는 호산구성 식도염 일 수 있다. 일부 경우에, 감염은 기생충 감염, 원생동물 감염 또는 바이러스 감염 일 수 있다. 일부 경우에, 원생동물 감염은 리슈마니아 메이저(Leishmania major) 감염 일 수 있다. 일부 경우에, 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인플루엔자 감염 일 수 있다. 일부 경우에, 통증은 염증성 통증일 수 있다. 일부 경우에, 중추신경계 장애는 알츠하이머병일 수 있다. 일부 경우에, 고형 종양은 유방 종양, 결장 종양, 전립선 종양, 폐 종양, 신장 종양, 간 종양, 췌장 종양, 위 종양, 장 종양, 뇌 종양, 골 종양 또는 피부 종양일 수 있다. 특정 예에서, IL-33 매개 장애는 천식, 알레르기성 비염, 아토피 피부염, COPD, 호산구성 식도염 또는 폐 섬유증(예를 들어, IPF)일 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에 IL-33 매개 장애는 천식이다. 다른 예에서, IL-33 매개 장애는 폐 섬유증(예를 들어, IPF)이다.
임의의 전술한 양상의 일부 경우에서, IL-33 매개 장애는 안구 장애(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 안구 장애)일 수 있다. 비-제한적 안구 장애는, 예를 들어 AMD(예를 들어, 습성 AMD, 건성 AMD, 중기 AMD, 후기 AMD 및 지도모양 위축(GA)), 황반 변성, 황반 부종, DME(예를 들어, 초점, 비-중심 DME 및 미만성 중심 관련 DME), 망막 병증, 당뇨병성 망막증(DR)(예를 들어, 증식성 DR(PDR), 비증식성 DR(NPDR) 및 고지대 DR), 기타 허혈 관련 망막 병증, ROP, 망막 정맥 폐색(RVO)(예를 들어, 중앙(CRVO) 및 분지(BRVO) 형태), CNV(예를 들어, 근시 CNV), 각막 혈관 신생, 각막 혈관 신생과 관련된 질환, 망막 혈관 신생, 망막/맥락막 혈관 신생과 관련된 질환, 중심 장액성 망막 병증(CSR), 병리적 근시, 폰 히펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, FEVR, 코우츠병, 노리 병, 골다공증-가성 신경교종 증후군(OPPG)과 관련된 망막 이상, 결막하 출혈, 피부홍조, 안구 신생혈관 질환, 신혈관 녹내장, 색소성 망막염(RP), 고혈압성 망막 병증, 망막 혈관종 증식, 황반 모세혈관 확장증, 홍채 혈관 신생, 안구 내 혈관 신생, 망막 변성, 낭포성 황반 부종(CME), 혈관염, 유두 부종, 망막염(CMV 망막염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않음), 안구 흑색종, 망막 모세포종, 결막염(예를 들어, 감염성 결막염 및 비감염성(예를 들어, 알레르기성 결막염), 레버 선천성 흑암시(레버 선천성 흑암시 또는 LCA라고도 공지됨), 포도막염(감염성 및 비감염성 포도막염을 포함), 맥락 막염(예를 들어, 다초점 맥락 막염), 안구 히스토플라스마증, 안검염, 안구 건조증, 외상성 안구 손상, 쇼그렌 병 및 기타 안과 장애들을 포함하고, 상기 질환 또는 장애는 안구 혈관 신생, 혈관 누출 및/또는 망막 부종 또는 망막 위축과 관련이 있다. 또 다른 예시적인 안구 장애는 망막 층간분리증(망막 감각신경층의 비정상적 분할), 피부홍조와 관련된 질환(각의 신생 혈관) 및 모든 형태의 증식성 유리체 망막 병증을 포함한 섬유 혈관 또는 섬유 조직의 비정상적인 증식으로 인한 질환을 포함한다.
각막 신생혈관형성과 관련된 예시적인 질환은 유행병 각결막염, 비타민 A 결핍, 콘택트 렌즈 과도착용, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 익상편 건성 각막염, 쇼그렌 증후군, 여드름 장미증, 필렉테눌로시스, 매독, 마이코박테리아 감염, 지질 변성, 화학적 화상, 박테리아 궤양, 진균 궤양, 단순 포진 감염, 대상포진 감염, 원생동물 감염, 카포시 육종, 잠식성 각막궤양, 테리엔 변연 변성, 변연 표피박리, 류마티스성 관절염, 전신 낭창, 다발동맥염, 외상, 베게너 유육종증, 공막염, 스티븐 존슨 증후군, 방사상 각막절개, 및 각막 이식 거부를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
혈관 누출 증가, 동맥류 및 모세 혈관 탈락을 포함한 맥락막 신생 혈관 형성 및 망막 혈관계의 결함과 관련된 예시적인 질환은 당뇨병성 망막 병증, 황반 변성, 겸상 적혈구 빈혈, 유육종, 매독, 탄성섬유 가성 황색종, 페제트병, 정맥 폐색, 동맥 폐쇄, 경동맥 폐색 질환, 만성 포도막염/유리체염, 마이코박테리아 감염, 라임 병, 전신성 홍반성 루푸스, 미숙아 망막 병증, 망막 부종(황반 부종을 포함), 일스병, 베체트 병, 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염(예를 들어, 다초점 맥락막), 추정된 안구 히스토플라스마증, 베스트 병(유리 체형 황반 변성), 근시, 시신경 유두 소와, 평면부염, 망막 박리(예를 들어, 만성 망막 박리), 과다점성 증후군, 톡소플라스마증, 외상 및 레이저 치료후 합병증을 포함하지만, 이제 제한되는 것은 아니다.
망막 조직의 위축(광수용체 및 기저 RPE)과 관련된 예시적인 질환은 위축성 또는 삼출성 AMD(예를 들어, 지도모양 위축 또는 후기 건성 AMD), 황반 위축(예를 들어, 혈관 신생과 관련된 위축 및/또는 지도모양 위축), 당뇨병성 망막병증, 스타가르트 병, 소르스비 안저 이영양증, 망막 층간분리증 및 색소성 망막염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 경우에, 안구 장애는 AMD(습성 AMD, 건성 AMD 및 GA 포함), 망막병증(예를 들어, DR 및 ROP), PCV, 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조증, 베체트병, 알레르기성 결막염 및 망막 박리를 포함한다.
다른 예에서, 안구 장애는 중기 AMD, 후기 AMD, 녹내장, 포도막염(예를 들어, 감염성 및 비감염성 포도막염), 색소성 망막염, 레버 선천성 흑암, 스타가르트병, 고지대 당뇨병성 망막병증, 외상성 눈 손상 및 결막염(예를 들어, 감염성 결막염 및 비-감염성 결막염)을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 안구 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료 유효량의 항-IL-33 항체, 예를 들어, 본원에 개시된 항-IL-33 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 본원에 개시된 항체를 사용하여 진단될 수 있는 안구 장애는 연령 관련 황반 변성(AMD)(습성 AMD, 건성 AMD, 중기 AMD, 후기 AMD 및 지도모양 위축(GA)을 포함), 망막병증(예를 들어, 당뇨병성 망막병증(DR) , 미숙아 망막병증(ROP) 및 고지대 DR), 폴립형 맥락막 혈관병증(PCV), 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조증, 베체트병, 망막 박리, 녹내장, 포도막염(예를 들어, 감염성 및 비감염성 포도막염), 색소성 망막염, 레버 선천성 흑암증(레버 선천성 흑암으로도 알려짐), 스타가르트병, 외상성 눈 손상 및 결막염(예를 들어, 감염성 결막염, 비감염성 결막염 및 알레르기성 결막염)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 경우에, 안과 장애는 AMD(습성 AMD, 건성 AMD 및 GA 포함), 망막병증(예를 들어, DR 및 ROP), PCV, 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조증, 베체트병, 알레르기성 결막염 및 망막 박리를 포함한다. 다른 예에서, 안구 장애는 중기 AMD, 후기 AMD, 녹내장, 포도막염(예를 들어, 감염성 및 비감염성 포도막염), 색소성 망막염, 레버 선천성 흑암, 스타가르트병, 고지대 당뇨병성 망막병증, 외상성 눈 손상 및 결막염(예를 들어, 감염성 결막염 및 비-감염성 결막염)을 포함한다.
항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)는 단독으로 또는 요법에서 다른 제제와 병용될 수 있다. 예를 들어, 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)는 적어도 하나의 추가 치료제와 공동-투여될 수 있다. 특정 실시형태들에서, 추가 치료제는 ST2 결합 길항제, 보체 경로 억제제(예를 들어, 인자 D 결합 길항제), HtrA1 결합 길항제, VEGF 길항제, 트립타제-베타 결합 길항제, Th2 세포 상에서 발현되는 화학유인제 수용체-상동 분자(CRTH2) 결합 길항제, 인터루킨-13(IL-13) 결합 길항제, 인터루킨-17(IL-17) 결합 길항제, JAK1 길항제, 및/또는 인터루킨-5(IL-5) 결합 길항제이다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 화학요법제, 항호르몬제, 세포독성제, 성장 억제제, 또는 이들의 조합이다.
본원에 기재된 임의의 방법들에서 사용하기 위한 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)는 중합체 제형으로 제형화될 수 있다.
예를 들어, 특정 실시형태에서, 임의의 전술한 방법은 하나 이상의 추가 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-IL-33 항체 또는 중합체 제형은 추가 화합물(들)과 동시에 투여된다. 특정 실시형태에서, 항-IL33 항체 또는 중합체 제형은 추가 화합물(들) 이전 또는 이후에 투여된다. 특정 실시형태들에서, 추가적인 화합물은 IL-1β; IL-6; IL-6R; IL-13; IL-13R; PDGF; 안지오포이에틴; Ang2; Tie2; S1P; 인테그린 αvβ3; αvβ5, 및 α5β1; 베타셀룰린; 아펠린/APJ; 에리트로포이에틴; 보체 인자 D; TNFα; HtrA1; VEGF 수용체; ST-2 수용체; 및 AMD 위험과 유전적으로 연결된 단백질, 예컨대 보체 경로 성분 C2, 인자 B, 인자 H, CFHR3, C3b, C5, C5a 및 C3a; HtrA1; ARMS2; TIMP3; HLA; 인터루킨-8(IL-8); CX3CR1; TLR3; TLR4; CETP; LIPC; COL10A1; 및 TNFRSF10A로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 생물학적 분자에 결합한다. 특정 실시형태들에서, 추가 화합물은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 상기 임의의 실시형태들에 따른(또는 이에 적용되는) 특정 실시형태들에서, 안구 장애는 증식성 망막 병증, 맥락막 혈관 신생(CNV), 연령-관련 황반 변성(AMD), 당뇨병 및 기타 허혈 관련 망막 병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리적 근시, 폰 히펠-린다우 병, 눈의 히스토플라스마증, 망막 정맥 폐색(RVO)(CRVO 및 BRVO를 포함), 각막 신생혈관 형성, 망막 신생혈관 혈성 및 미숙아 망막 병증(ROP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 안내구 신생 혈관 질환이다. 예를 들어, 일부 경우에, 추가 화합물은 이중특이성 항체(예를 들어, 항-VEGF/항-Ang2 이중특이성 항체, 예컨대 RG-7716 또는 WO 2010/069532 또는 WO 2016/073157에 개시된 임의의 이중특이성 항-VEGF/항-Ang2 이중특이성 항체) 또는 이의 변이체이다. 다른 예에서, 일부 경우에, 추가 화합물은 항-IL-6 항체, 예를 들어 EBI-031(Eleven Biotherapeutics; 예를 들어, WO 2016/073890 참조), 실툭시맙(SYLVANT®), 올로키주맙, 클라자키주맙, 시루쿠맙, 엘실리모맙, OPR-003, MEDI5117, PF-04236921, 또는 이의 변이체이다. 또 다른 추가 예에서, 일부 경우에, 추가 화합물은 항-IL-6R 항체, 예를 들어 토실리주맙(ACTEMRA®)(예를 들어, WO 1992/019579 참조), 사릴루맙, ALX-0061, SA237, 또는 이의 변이체이다.
일부 경우에, 본 발명의 항체 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애, 예를 들어, 본원에 기재된 안구 장애(예를 들어, AMD(예를 들어, 습식 AMD), DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 안구 장애의 치료를 위한 병용 요법을 위한 예시적인 추가 치료제는, 항-혈관 형성제, 예를 들어, 예를 들어 항-VEGF 항체(예를 들어, 항-VEGF Fab LUCENTIS®(라니비주맙))를 포함하는 VEGF 길항제, 가용성 수용체 융합 단백질(예를 들어, 재조합 가용성 수용체 융합 단백질 EYLEA®(애플리버셉트, VEGF 트랩 아이(Trap Eye)로도 공지됨; Regeneron/Aventis)), 앱타머(예를 들어, 항-VEGF 페길화 앱타머 MACUGEN®(페갑타닙 소듐; NeXstar Pharmaceuticals/OSI Pharmaceuticals)) 및 VEGFR 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171), 바탈라닙(PTK787), 세막사미닙(SU5416; SUGEN) 및 SUTENT®(수니티닙)); 트립토파닐-tRNA 합성 효소(TrpRS); 스쿠알라민; RETAANE®(데포 현탁용 아네코르타브 아세테이트; Alcon, Inc.); 콤브레타스타틴 A4 전구 약물(CA4P); MIFEPREX®(미페프리스톤(mifepristone)-ru486); 서브테논 트리암시놀론 아세토나이드; 유리체내 결정질 트리암시놀론 아세토나이드; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제(예를 들어, 프리노마스타트(Prinomastat, AG3340; Pfizer); 플루오시놀론 아세토나이드(플루오시놀론 안구내 임플란트 포함; Bausch & Lomb/Control Delivery Systems); 리노미드; 인테그린 β3 기능 억제제; 안지오스타틴 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 항체와 병용 투여될 수 있는 이들 및 다른 치료제는 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 번호 US 2014/0017244에 기재되어 있다.
안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위한, 본 발명의 항체, 및/또는 이의 중합체 제형과 병용 될 수 있는 추가 치료제의 추가적인 예는 VISUDYNE®(버테포르핀, 비열 레이저를 사용한 광역학 요법과 함께 일반적으로 사용되는 광-활성화 약물), PKC412, 엔도비온(Endovion, NS 3728; NeuroSearch A/S), 신경영양 인자(예를 들어, 신경교 유도 신경영양 인자(GDNF) 및 섬모 신경영양 인자(CNTF)), 딜티아젬, 도르졸아미드, PHOTOTROP®, 9-시스-레티날, 안약(예를 들어, 요오드화 포스포린, 에코티오페이트 또는 탄산 탈수효소 억제제), 베오바스타트(AE- 941; AEterna Laboratories), Inc., Sirna-027(AGF-745; Sima Therapeutics, Inc.), 뉴로트로핀(예시로서만 NT-4/5, Genentech 포함), Cand5(Acuity Pharmaceuticals), INS -37217(Inspire Pharmaceuticals), 인테그린 길항제(Jerini AG 및 Abbott Laboratories 포함), Eg-3306(Ark Therapeutics Ltd.), BDM-E(BioDiem Ltd.), 탈리도마이드(예를 들어, EntreMed, Inc.에서 사용됨), 카디오트로핀-1(Genentech), 2-메톡시에스트라디올(Allergan/Oculex), DL-8234(Toray Industries), NTC-200(Neurotech), 테트라티오몰리브데이트(미시간 대학교), LYN-002(Lynkeus Biotech), 미세 조류 화합물(Aquasearch/Albany, Mera Pharmaceuticals), D-9120(Celltech Group plc), ATX-S10(Hamamatsu Photonics), TGF-베타 2(Genzyme/Celtrix), 티로신 키나제 억제제(예를 들어, Allergan, SUGEN, 또는 Pfizer), NX-278-L(NeXstar Pharmaceuticals/Gilead Sciences), Opt-24(OPTIS France SA), 망막 세포 신경절 신경 보호제(Cogent Neurosciences), N-니트로피라졸 유도체(Texas A&M University System), KP-102(Krenitsky Pharmaceuticals), 시클로스포린 A, 광역학 요법에 사용되는 치료제(예를 들어, VISUDYNE®; 수용체-표적 PDT, Bristol-Myers Squibb, Co.; PDT 주사용 포르피머 나트륨; 베르테포르핀(verteporfin), QLT Inc .; PDT 보유 로스타포르핀, Miravent Medical Technologies; PDT, PDT 보유 탈라포르핀 소듐, Nippon Petroleum; 및 모텍사핀 루테튬, Pharmacyclics, Inc.), 안티센스 올리고뉴클레오티드(예를 들어, Novagali Pharma SA 및 ISIS-13650, Ionis Pharmaceuticals에 의해 테스트된 제품 포함), 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항체, 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위한 요법 또는 수술 절차, 예를 들어 레이저 광응고(예를 들어, 범망막 광응고(PRP)), 드루젠 레이저, 황반 구멍 수술, 황반 전좌 수술, 이식형 소형 망원경, PHI-모션 혈관 조영술(마이크로 레이저 요법 및 영양 혈관 치료라고도 공지됨), 양성자 빔 요법, 미세 자극 요법, 망막 박리 및 유리체 수술, 공막 누름 조각, 황반하 수술, 동공 열요법, 광계 I 요법, RNA 간섭 사용(RNAi), 체외 유동술(막 차등 여과 및 유동술 요법이라고도 공지됨), 마이크로 칩 이식, 줄기 세포 요법, 유전자 대체 요법, 리보자임 유전자 요법(저산소 반응 요소에 대한 유전자 요법 포함, 옥스포드 바이오메디카(Oxford Biomedica); 렌티팍(Lentipak), 제네틱스(Genetix); 및 PDEF 유전자 치료, 젠벡(GenVec)), 광 수용체/망막 세포 이식(이식 가능한 망막 상피 세포를 포함, 디아크린(주)(Diacrin, Inc.)); 망막 세포 이식, 예컨대 Astellas Pharma US, Inc., ReNeuron, CHA Biotech), 침술 및 이들의 조합과 병용 투여될 수 있다.
일부 경우에, 본 발명의 항체, 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위해 항-혈관신생제와 병용 투여될 수 있다. Carmeliet 외, Nature 407:249-257, 2000에 나열된 것들을 비롯한(그러나 이에 제한되는 것은 아님) 임의의 적합한 항-혈관신생제가 본 발명의 항체와 조합되어 사용될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 상기 항-혈관신생 제제는 VEGF 길항제로서, 이는 항-VEGF 항체(예를 들어, 항-VEGF Fab LUCENTIS®(라니비주맙), RTH-258(이전의 ESBA-1008, 항-VEGF 단일 사슬 항체 단편; Novartis), 또는 이중특이성 항-VEGF 항체(예를 들어, 항-VEGF/항-안지오포에이틴 2 이중 특이적 항체, 예컨대 RG-7716; Roche), 가용성 재조합 수용체 융합 단백질(예를 들어, EYLEA®(애플리버셉트)), VEGF 변이체, 가용성 VEGFR 단편, VEGF(예를 들어, 페갑타닙) 또는 VEGFR을 차단할 수있는 앱타머, 중화 항-VEGFR 항체, VEGFR 티로신 키나제의 소분자 억제제, 항-VEGF DARPin®(예를 들어, 아비시파르 페골, Molecular Partners AG/Allergan), VEGF 또는 VEGFR의 발현을 억제하는 작은 간섭 RNA, VEGFR 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171), 바탈라닙(PTK787), 세막사미니브(SU5416; SUGEN) 및 SUTENT®(수니티닙) 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에, 이중특이성 항-IL-33 항체는 제2 생물학적 분자를 표적으로 하는 치료제에 결합하며, 이러한 치료제에는 IL-1β; IL-6; IL-6R; PDGF(예를 들어, PDGF-BB); 안지오포이에틴; 안지오포이에틴 2; Tie2; S1P; 인테그린 αvβ3; αvβ5, 및 α5β1; 베타셀룰린; 아펠린/APJ; 에리트로포이에틴; 보체 인자 D; TNFα; HtrA1; VEGF 수용체(예를 들어, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, mbVEGFR, 또는 sVEGFR); ST-2 수용체; 및 연령 관련 황반 변성(AMD) 위험과 유전적으로 연결된 단백질, 예를 들어, 보체 경로 성분 C2, 인자 B, 인자 H, CFHR3, C3b, C5, C5a, 및 C3a; HtrA1; ARMS2; TIMP3; HLA; IL-8; CX3CR1; TLR3; TLR4; CETP; LIPC; COL10A1; 및 TNFRSF10A가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 일부 경우에, 추가 화합물은 이중특이성 항체(예를 들어, 항-VEGF/항-Ang2 이중특이성 항체, 예컨대 RG-7716 또는 WO 2010/069532 또는 WO 2016/073157에 개시된 임의의 이중특이성 항-VEGF/항-Ang2 이중특이성 항체) 또는 이의 변이체이다.
안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)를 치료하기 위한, 본 발명의 항체 및/또는 이의 중합체 제형과 병용 투여될 수 있는 다른 적합한 항-혈관신생제는 코르티코 스테로이드, 혈관 억제 스테로이드, 아네코르타브 아세테이트, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 티로신 키나제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제, 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 3(IGFBP3), 기질 유래 인자(SDF-1) 길항제(예를 들어, 항-SDF-1 항체), 색소 상피 유래 인자(PEDF), 감마-세크레타제, 델타-유사 리간드 4, 인테그린 길항제, 저산소증 유도 인자(HIF)-1α 길항제, 단백질 키나제 CK2 길항제, 신생 혈관화 부위로 돌아가는 (예를 들어, 항-혈관 내피 카드데린(CD-144) 항체 및/또는 항-SDF-1 항체) 줄기 세포 억제제(예를 들어, 내피 전구 세포), 및 이들의 조합을 포함한다.
추가의 예에서, 일부 경우에, 본 발명의 항체 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위해 혈관 신생에 대해 활성을 갖는 제제, 예를 들어, 항-염증 약물, 라파마이신(mTOR) 억제제의 포유류 표적(예를 들어, 라파마이신, AFINITOR®(에베로리무스) 및 TORISEL®(템시롤리무스)), 사이클로스포린, 종양 괴사 인자(TNF) 길항제(예를 들어, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골 및 골리무맙) 또는 가용성 수용체 융합 단백질(예를 들어, 에타너셉트)), 항-보체 제제, 비-스테로이드성 항염증제(NSAID), 또는 이들의 조합과 병용 투여될 수 있다.
다른 추가의 예에서, 일부 경우에, 본 발명의 항체, 및/또는 이의 중합체 제형은 신경 보호성이며 건성 AMD에서 습성 AMD로의 진행을 잠재적으로 감소시킬 수 있는 약제, 예컨대 디하이드로에피안드로스테론(DHEA)(상표명: PRASTERA™ 및 FIDELIN®), 디하이드로에피안드로스테론 설페이트 및 프레그네놀론 설페이트를 포함하는 “신경스테로이드”라는 약물의 분류와 병용 투여될 수 있다.
임의의 적합한 AMD 치료제는 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO, 또는 GA)의 치료를 위한 본 발명의 항체 및/또는 이의 중합체 제형과 병용하여 추가 치료제로서 투여될 수 있으며, 여기에는 VEGF 길항제, 예를 들어 항-VEGF 항체(예를 들어, LUCENTIS®(라니비주맙), RTH-258(이전의 ESBA-1008, 항-VEGF 단일 사슬 항체 단편; Novartis), 또는 이중특이성 항-VEGF 항체(예를 들어, 항-VEGF/항-안지오포에이틴 2 이중특이성 항체, 예를 들어 RG-7716; Roche)), 가용성 VEGF 수용체 융합 단백질(예를 들어, EYLEA®(애플리버셉트)), 항- VEGF DARPin®(예를 들어, 아비시파르 페골; Molecular Partners AG/Allergan), 또는 항-VEGF 앱타머(예를 들어, MACUGEN®(페갑타닙 소듐)); 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 길항제, 예를 들어 항-PDGF 항체, 항-PDGFR 항체(예를 들어, REGN2176-3), 항-PDGF-BB 페길화된 앱타머(예를 들어, FOVISTA®; Ophthotech/Novartis ), 가용성 PDGFR 수용체 융합 단백질, 또는 이중 PDGF/VEGF 길항제(예를 들어, 소분자 억제제(예를 들어, DE-120(Santen) 또는 X-82(TyrogeneX)) 또는 이중특이성 항-PDGF/항-VEGF 항체)); VISUDYNE®(베르테포르핀)과 광역학 요법 병용; 항산화제; 보체 시스템 길항제, 예를 들어 보체 인자 C5 길항제(예를 들어, 소분자 억제제(예를 들어, ARC-1905; Opthotech) 또는 항-C5 항체(예를 들어, LFG-316; Novartis), 프로퍼딘 길항제(예를 들어, 항-프로퍼딘 항체, 예를 들어, CLG-561; Alcon), 또는 보체 인자 D 길항제(예를 들어, 항-보체 인자 D 항체, 예를 들어, 람팔리주맙; Roche)); C3 차단 펩티드(예를 들어, APL-2, Appellis); 시각 주기 조절제(예를 들어, 에믹수스타트 염산염); 스쿠알라민(예를 들어, OHR-102; Ohr Pharmaceutical); 비타민 및 미네랄 보충제(예를 들어, 연령 관련 안구 질환 연구 1(AREDS1, 아연 및/또는 항산화제) 및 연구 2(AREDS2, 아연, 항산화제, 루테인, 제아잔틴 및/또는 오메가-3 지방산)에 기재된 것들); 세포 기반 요법, 예를 들어 NT-501(Renexus); PH-05206388(Pfizer), huCNS-SC 세포 이식(StemCells), CNTO-2476(제대 줄기 세포주, Janssen), OpRegen(RPE 세포 현탁액, Cell Cure Neurosciences) 또는 MA09-hRPE 세포 이식(Ocata Therapeutics) ); 조직 인자 길항제(예를 들어, hI-con1; Iconic Therapeutics); 알파-아드레날린성 수용체 효능제(예를 들어, 브리모니딘 타르트레이트; Allergan); 펩티드 백신(예를 들어, S-646240; Shionogi); 아밀로이드 베타 길항제(예를 들어, 항-베타 아밀로이드 단일클론 항체, 예를 들어, GSK-933776); S1P 길항제(예를 들어, 항-S1P 항체, 예를 들어, iSONEP™; Lpath Inc); ROBO4 길항제(예를 들어, 항-ROBO4 항체, 예를 들어, DS-7080a; Daiichi Sankyo); 엔도스타틴 및 안지오스타틴을 발현하는 렌티바이러스 벡터(예를 들어, RetinoStat); 및 이들의 임의의 조합이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에, AMD 치료제(이전의 AMD 치료제들을 포함)는 공동 제형화될 수 있다. 예를 들어, 항-PDGFR 항체 REGN2176-3은 애플리버셉트(EYLEA®)와 공동 제형화될 수 있다. 일부 경우에, 이러한 공동 제형은 본 발명의 항체와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 경우에, 안구 장애는 AMD(예를 들어, 습성 AMD)이다.
본 발명의 항체, 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위해 LUCENTIS®(라니비주맙)와 병용 투여될 수 있다. 일부 경우에, 안구 장애는 AMD(예를 들어, 습성 AMD)이다. 일부 경우에, 안구 장애는 GA이다.
본 발명의 항체, 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위해 EYLEA®(애플리버셉트)와 병용 투여될 수 있다. 일부 경우에, 안구 장애는 AMD(예를 들어, 습성 AMD)이다. 일부 경우에, 안구 장애는 GA이다.
본 발명의 항체, 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위해 MACUGEN®(페갑타닙 소듐)과 병용 투여될 수 있다. 일부 경우에, 안구 장애는 AMD(예를 들어, 습성 AMD)이다. 일부 경우에, 안구 장애는 GA이다.
본 발명의 항체 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO, 또는 GA)의 치료를 위해 광역학 요법과 조합한 VISUDYNE®(베르테포르핀)과 병용하여 투여될 수 있다. 일부 경우에, 안구 장애는 AMD(예를 들어, 습성 AMD)이다. 일부 경우에, 안구 장애는 GA이다.
본 발명의 항체, 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위해 PDGF 길항제와 병용 투여될 수 있다. 본 발명의 항체와 병용될 수 있는 예시적인 PDGF 길항제는 항-PDGF 항체, 소분자 억제제(예를 들어, 스쿠알라민), 항-PDGF-B 페길화된 앱타머, 예컨대 FOVISTA®(E10030; 옵소텍/노바티스), 이중 PDGF/VEGF 길항제(예를 들어, 소분자 억제제(예를 들어, DE-120(Santen) 또는 X-82(TyrogeneX)) 또는 이중 특이적 항-PDGF/항-VEGF 항체)를 포함한다. 예를 들어, FOVISTA®는 본 발명의 항체에 대한 보조 요법으로서 투여될 수 있다. OHR-102는 LUCENTIS® 또는 EYLEA®와 같은 VEGF 길항제와 병용 투여될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 본 발명의 항체는 OHR-102, LUCENTIS® 및/또는 EYLEA®와 병용 투여될 수 있다. 일부 경우에, 안구 장애는 AMD(예를 들어, 습성 AMD)이다. 일부 경우에, 안구 장애는 GA이다.
본 발명의 항체, 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위해 RTH-258과 병용 투여될 수 있다. RTH-258은, 예를 들어 유리체내 주사 또는 안구 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 경우에, 안구 장애는 AMD(예를 들어, 습성 AMD)이다. 일부 경우에, 안구 장애는 GA이다.
본 발명의 항체, 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위해 RTH-258과 병용 투여될 수 있다. RTH-258은, 예를 들어 유리체내 주사 또는 안구 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 경우에, 안구 장애는 AMD(예를 들어, 습성 AMD)이다. 일부 경우에, 안구 장애는 GA이다.
본 발명의 항체, 및/또는 이의 중합체 제형은 안구 장애(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위해 아비시파 페골과 병용 투여될 수 있다. 일부 경우에, 안구 장애는 AMD(예를 들어, 습성 AMD)이다. 일부 경우에, 안구 장애는 GA이다.
다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아닌 임의의 적합한 DME 및/또는 DR 치료제는 안구 질환(예를 들어, AMD, DME, DR, RVO 또는 GA)의 치료를 위해 본 발명의 항체 및/또는 이의 중합체 제형과 병용 투여될 수 있다: VEGF 길항제(예를 들어, 루센티스® 또는 아일리아®), 코르티코 스테로이드(예를 들어, 코르티코스테로이드 임플란트(예를 들어, 오저덱스(OZURDEX)®(덱사메타손 유리체내 임플란트) 또는 일루비엔(ILUVIEN)®(플루오시놀론 아세토나이드 유리체내 임플란트)), 유리 체내 주사(예를 들어, 트리암시놀론 아세토나이드)에 의한 투여를 위해 제형화된 코르티코스테로이드 또는 이들의 조합. 일부 경우에, 안구 장애는 DME 및/또는 DR이다.
본 발명의 항체 및/또는 이의 중합체 제형은 DME 및/또는 DR(예를 들어, NPDR 또는 PDR)의 치료를 위해 LUCENTIS®(라니비주맙)와 병용 투여될 수 있다.
본 발명의 항체 및/또는 이의 중합체 제형은 DME 및/또는 DR(예를 들어, NPDR 또는 PDR)의 치료를 위해 EYLEA®(애플리버셉트)와 병용 투여될 수 있다.
본 발명의 항체 및/또는 이의 중합체 제형은 DME 및/또는 DR의 치료를 위해 OZURDEX®(덱사메타손 유리체내 임플란트)와 병용 투여될 수 있다.
본 발명의 항체 및/또는 이의 중합체 제형은 DME 및/또는 DR의 치료를 위해 ILUVIEN®(덱사메타손 유리체내 임플란트)과 병용 투여될 수 있다.
일부 경우들에서, TAO/PRN 치료 요법 또는 TAE 치료 요법은 AMD 치료제(예를 들어, 라니비주맙 또는 애플리버셉트)를 본 발명의 항체 및/또는 이의 중합체 제형과 병용으로 투여하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 안구 장애는 AMD(예를 들어, 습성 AMD)이다. 일부 경우에, 안구 장애는 GA이다.
상기의 이러한 병용 요법은 병용 투여(두 가지 또는 그 이상의 요법제가 동일한 또는 별도 제제 안에 함유됨), 및 별도 투여를 포함하고, 이 경우, 상기 본 발명의 항체의 투여는 추가적인 요법제 및/또는 요법제들의 투여 이전, 동시 및/또는 이후에 일어난다. 일 실시형태에서, 본 발명의 항-IL-33 항체, 또는 중합체 제형의 투여 및 추가 치료제의 투여는 서로 간에 약 1, 2, 3, 4 또는 5개월 이내에, 또는 약 1, 2 또는 3주 이내에, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 이내에 이루어진다.
다른 예에서, 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)는 예를 들어, 염증성 장애, 가령, 예를 들어, 천식, 기도 과민성, 기도 염증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 또는 섬유성 장애, 예를 들어 특발성 폐 섬유증( IPF)의 치료를 위해 항-IL-13 항체와 공동 투여될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)는 천식 치료를 위해 항-IL-13 항체와 공동 투여될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 항-IL-33 항체는 추가의 IL-33 축 결합 길항제와 병용 투여될 수 있다. 일부 경우에, 추가적인 IL-33 축 결합 길항제는 항-IL-33 항체, 예를 들어 ANB-020(AnaptyxBio Inc.) 또는 WO2014164959, EP1725261, US8187569, WO2011031600, WO2015099175 또는 WO2015106080에 기재된 항체(각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); 항-ST2 항체, 예를 들어 AMG-282(Amgen) 또는 STLM15(Janssen), 또는 WO2013173761 또는 WO2013165894에 기재된 항체(이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨); 또는 ST2-Fc 단백질 및 이의 변이체, 예를 들어 WO 2013/173761, WO 2013/165894, 또는 WO 2014/152195에 기재된 것들(이들은 각각 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 기술되어 있다.
또 다른 예에서, 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)는 보체 경로 억제제와 공동 투여될 수 있다. 일부 경우에, 보체 경로 억제제는 대체 보체 경로(예를 들어, 인자 D, 프로퍼딘, 인자 B, 인자 Ba 및 인자 Bb) 또는 고전적 보체 경로(예를 들어, C3a, C5, C5a, C5b, C6, C7, C8, C9 및 C5b-9)의 억제제일 수 있다. 일부 경우에, 보체 경로 억제제는 WO 2007/056227에 기재된 임의의 보체 경로 억제제일 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 일부 경우에, 보체 경로 억제제는 인자 D 결합 길항제일 수 있다. 특정한 경우에, 인자 D 결합 길항제는 항-인자 D 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 WO 2007/056227, WO 01/70818, 및/또는 US 2002/0081293에 기재된 임의의 인자 D 항체일 수 있으며, 이들 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 비제한적인 예로서, 일부 경우에, 항-인자 D 항체는 미국 표준 균주(ATCC)에 기탁되어 HB12476으로 지정된 하이브리도마로부터 생산된 단일클론 항체 166-32의 서열 또는 이에 적어도 70% 서열 동일성(예를 들어, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 항-인자 D 항체는 단일클론 항체 166-32의 인간화 유도체이다. 일부 실시형태에서, 항-인자 D 항체는 단일클론 항체 166-32와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 경우에, 항-인자 D 항체는 단일클론 항체 166-32로부터 유래된 항체 단편이다. 일부 경우에, 단일클론 항체 166-32로부터 유래된 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시형태에서, 단일클론 항체 166-32로부터 유래된 항체 단편은 Fab이다.
또 다른 예에서, 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)는 HtrA1 결합 길항제와 공동 투여될 수 있다. 일부 경우에서, HtrA1 결합 길항제는 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 당업계에 공지되고/되거나 본원에 기재된 임의의 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 항-HtrA1 항체는 US10421822 또는 US9738727에 기재된 항-HtrA1 항체이다. 일부 경우에, 항-HtrA1 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시형태들에서, 항-HtrA1 항체 단편은 Fab이다.
또 다른 예에서, 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)는 VEGF 길항제와 공동 투여될 수 있다. 일부 경우에, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 당업계에 공지되고/되거나 본원에 기재된 임의의 항-VEGF 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 항-VEGF 항체는 베바시주맙(AVASTIN®) 또는 라니비주맙(LUCENTIS®)이다. 일부 경우에, 항-VEGF 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시형태들에서, 항-VEGF 항체 단편은 Fab이다.
일부 경우에, 항-VEGF 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2005/044853에 기재된 임의의 항-VEGF 항체이거나 이로부터 유래되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 일부 경우에, 항-VEGF 항체는 G6 계열 항체(예를 들어, G6, G6-8, G6-23, G6-23.1, G6-23.2, 또는 G6-31) 또는 B20 계열 항체(예를 들어, B20, B20-4 또는 B20-4.1)이거나 이로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 항-VEGF 항체는 임의의 이전의 항체들의 인간화 유도체이다. 일부 실시형태에서, 항-VEGF 항체는 임의의 이전의 항체들로부터 유래된 항체 단편이다. 일부 실시형태에서, 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시형태들에서, 항체 단편은 Fab이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 지도모양 위축을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료 유효량의 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 항-IL-33 항체) 및 치료 유효량의 인자 D 결합 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 인자 D 결합 길항제는 항-인자 D 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 WO 2007/056227, WO 01/70818, 및/또는 US 2002/0081293에 기재된 임의의 인자 D 항체일 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 항-인자 D 항체는 미국 표준 균주(ATCC)에 기탁되어 HB12476으로 지정된 하이브리도마로부터 생산된 단일클론 항체 166-32의 서열 또는 이에 적어도 70% 서열 동일성(예를 들어, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 항-인자 D 항체는 단일클론 항체 166-32의 인간화 유도체이다. 일부 실시형태에서, 항-인자 D 항체는 단일클론 항체 166-32와 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 경우에, 항-인자 D 항체는 단일클론 항체 166-32로부터 유래된 항체 단편이다. 일부 경우에, 단일클론 항체 166-32로부터 유래된 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시형태에서, 단일클론 항체 166-32로부터 유래된 항체 단편은 Fab이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 GA, AMD(습성 또는 건성), DR, PCV, 또는 ROP를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료 유효량의 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 항-IL-33 항체) 및 치료 유효량의 HtrA1 결합 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에서, HtrA1 결합 길항제는 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, US10421822 또는 US9738727에 기재된 HtrA1 항체일 수 있다. 일부 경우에, 항-HtrA1 항체는 항체 단편이다. 일부 경우에, 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편이다. 일부 실시형태들에서, 유래된 항체 단편은 Fab이다.
일부 실시형태에서, 추가 치료제는 하기에 기재된 바와 같은 천식 요법이다. 중등도 천식은 현재 돌발성 증상이나 알레르겐 또는 운동으로 유발된 천식을 완화하기 위해 흡입형 항염증성 코르티코스테로이드 또는 비만 세포 억제제, 예를 들어, 크로몰린 소듐 또는 네도크로밀 그리고 이에 더하여 필요에 따라 흡입형 베타2 효능제로 치료한다(1일 3-4회). 예시적인 흡입형 코르티코스테로이드는 QVAR®, PULMICORT®, SYMBICORT®, AEROBID®, FLOVENT®, FLONASE®, ADVAIR®, 및 AZMACORT®를 포함한다. 추가 천식 요법에는 장기 작용 기관지 확장제(LABD)가 포함된다. 특정 실시형태에서, LABD는 지속성 베타-2 효능제(LABA), 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA), 지속성 무스카린성 길항제(LAMA), 테오필린 또는 경구 코르티코스테로이드(OCS)이다. 예시적인 LABD는 SYMBICORT®, ADVAIR®, BROVANA®, FORADIL®, PERFOROMIST™ 및 SEREVENT®를 포함한다.
상기의 이러한 병용 요법은 병용 투여(두 가지 또는 그 이상의 요법제가 동일한 또는 별도 제제 안에 함유됨), 및 별도 투여를 포함하고, 이 경우, 상기 본원에 개시된 항체의 투여는 추가적인 요법제 및/또는 요법제들의 투여 이전, 동시 및/또는 이후에 일어난다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-33 항체의 투여 및 추가의 치료제의 투여는 서로 약 1개월 이내 또는 약 1, 2 또는 3주 이내 또는 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일내에 일어난다. 본원에 개시된 항체는 또한 방사선 요법과 병용될 수 있다.
항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 항-IL-33 항체)(및 임의의 추가 치료제)는 비경구, 폐내 및 비강내를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있고, 국소 치료의 경우 필요에 따라 병변내 투여 될 수 있다. 비경구 주입에는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여가 포함된다. 일부 경우에, 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 항-IL-33 항체)는 유리체내, 근육내, 정맥내, 피부내, 경피, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막내, 기관내, 척추강내, 비강내, 질내, 직장내, 국소적으로, 종양내, 복강내, 피하로, 결막하, 소낭내, 점막으로, 심막주변으로, 배꼽내, 눈안에, 안와내, 구강내, 국소적으로, 경피적으로, 안구주위로, 결막으로, 안각건하(subtenonly), 전방내로(intracamerally), 망막하로, 안구뒤쪽으로, 소관내로(intracanalicularly), 흡입에 의해, 주사에 의해, 이식에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 직접적으로 표적 세포를 국소 관류욕시킴으로써, 카테터를 통하여, 세척(lavage)을 통하여, 크림으로 또는 지질 조성물로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 이용되는 조성물은 전신 또는 국소로 또한 투여될 수 있다. 투약은 부분적으로는 투약이 단기인지 만성인지에 따라 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 주사, 가령, 정맥내 또는 피하 주사에 의해 이루어질 수 있다. 단일 또는 다양한 시점에 걸친 다중 투여, 일시 투여 및 펄스 주입을 비롯한(그러나 이에 제한되지 않는) 다양한 투약 일정이 본원에서 고려된다.
일부 경우에서, 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)는 예를 들어, 유리체내, 안내, 안구주위, 결막, 결막하, 안각건하, 전방내, 망막하, 구후부, 또는 관내 주사를 사용한 안구 조직 주사로 눈에 직접적으로; 예를 들어, 카테터 또는 기타 배치 장치(예를 들어, 망막 펠렛, 안내 삽입물, 좌약 또는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질을 포함하는 이식물)를 사용하여 눈에 직접 처치하여; 국소 안약 또는 연고로; 또는 맹낭 내 또는 공막에 인접하여(경공막) 또는 공막 내에(공막내) 또는 눈 내부에 이식된 서방형 장치에 의해 투여될 수 있다. 전방내 주사는 각막을 통해 전방으로 이루어져 약물이 섬유주 그물망에 도달하도록 할 수 있다. 소관내 주사는 정맥 집결관 배농 쉴렘 관(venous collector channels draining Schlemm's canal) 또는 쉴렘 관내로 행해질 수 있다.
본원에 개시된 항체는 모범 의료행위 지침과 일치하는 방식으로 제형화, 투여 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려해야 할 인자에는 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 병태, 장애의 원인, 제제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 알려진 기타 인자들이 포함된다. 항체는 꼭 그럴 필요는 없지만, 문제의 장애를 예방하거나 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 선택적으로 제형화된다. 이러한 다른 물질들의 유효량은 제형에 존재하는 항체 또는 면역접합체의 양, 질환 또는 치료의 유형, 그리고 상기에서 논의된 다른 인자들에 따라 달라진다. 이들은 일반적으로 본원에 설명된 투여 경로로 동일한 투여량으로 이용되거나, 또는 본원에서 논의된 투여량의 약 1 내지 99%, 또는 실험적으로/임상적으로 적절한 것으로 판단된 임의의 투여량 및 임의의 경로로 이용된다.
질환의 예방 또는 치료를 위한, 본원에 개시된 항체의 적절한 용량(단독으로 또는 한 가지 이상의 다른 추가 치료제와 병용될 때)은 치료되는 질환의 유형, 항체의 유형, 질환의 중증도 및 과정, 항체가 예방적 또는 치료적 목적으로 투여되는지 여부, 선행 요법, 환자의 임상 병력 및 항체에 대한 반응, 그리고 주치의의 재량에 따라 달라질 것이다. 상기 항체는 한 번에 또는 일련의 치료일정에 걸쳐 환자에게 적절하게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따르면, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg(예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg)의 항체는 예를 들어 1회 이상의 개별 투여에 의해 또는 연속 주입에 의해 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 투여량일 수 있다. 상기 언급된 인자들에 따라, 하나의 전형적인 일일 투여량의 범위는 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 또는 그 이상이 될 수 있다. 수일 또는 보다 장기에 걸친 반복된 투여를 위하여, 병태에 따라, 치료는 일반적으로 질환 증세가 바람직하게 억제될 때까지 지속될 것이다. 상기 항체 또는 면역접합체의 한 가지 예시적인 투여량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위 일 것이다. 따라서, 약 0.5mg/kg, 2.0mg/kg, 4.0mg/kg 또는 10mg/kg(또는 이의 임의의 조합)의 하나 이상의 용량이 환자에게 투여될 수 있다. 그러한 용량은 간헐적으로, 예를 들어, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 투여될 수 있다(예를 들어, 따라서 환자는 약 2회 내지 약 20회, 또는 예컨대 약 6회 용량의 항체를 투여받는다). 예를 들어, 용량은 월 1회(예를 들어, 피하 주사로) 투여될 수 있다. 초기에는 보다 높은 부하 용량, 후속하여 보다 낮은 하나 이상의 용량이 투여될 수 있다. 그러나, 다른 투여량 요법이 유용할 수 있다. 이 요법의 진행은 통상적인 기술 및 분석에 의해 용이하게 모니터된다.
임의의 상기 제제 또는 치료 방법은 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체) 대신에 또는 이에 더하여 본원에 개시된 면역접합체를 사용하여 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
H.
제조 물품
다른 양상에서, 전술한 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체)를 포함할 수 있다. 상기 제조 물품은 용기 및 용기 위에 또는 용기에 결합된 라벨 또는 약품 설명서를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 주머니, 등등을 포함한다. 용기는 다양한 재료들, 예를 들어, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 단독으로, 또는 질환을 치료하고, 예방하고 및/또는 진단하는 데 효과적인 다른 조성물과 조합으로 조성물을 보유하고, 그리고 무균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들면, 용기는 정맥내 용액 백, 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통 가능한 마개를 갖는 바이알일 수 있다). 조성물에서 적어도 하나의 활성제는 본원에 개시된 항체이다. 라벨 또는 약품 설명서에는 이 조성물이 선택된 병태 치료에 이용된다는 것이 명시되어 있다. 또한, 제조 물품은(a) 내부에 본원에 개시된 항체를 포함하는 조성물이 함유된 제1 용기; 및 (b) 내부에 추가의 세포독성제 또는 그렇지 않으면 치료제를 포함하는 조성물이 함유된 제2 용기를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 이러한 실시형태에서 제조 물품은 조성물이 특정 병태를 치료하는 데 이용될 수 있다는 것을 표기한 약품 설명서를 더 포함할 수 있다. 한편, 또는 추가적으로, 상기 제조 물품은 약학적으로 허용가능한 완충액, 가령, 주사(BWFI)용 정균수, 인산염-완충 식염수, Ringer 용액 및 덱스트로즈 용액이 포함된 제2(또는 제 3) 용기를 더 포함할 수 있다. 제조 물품은 다른 완충액, 희석액, 필터, 바늘 및 주사기를 비롯하여 상업적으로 그리고 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질들을 추가로 포함할 수 있다.
상기 제조 물품은 항-IL-33 항체(예를 들어, 본원에 개시된 임의의 항-IL-33 항체) 대신에 또는 이에 추가하여 본원에 개시된 면역접합체를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
III.
실시예
다음은 본 발명의 방법 및 조성물의 실시예들이다. 다양한 다른 실시예가 전술한 일반적인 설명에 따라 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1: 래트 항인간 IL-33 하이브리도마 항체 1E1의 개발 및 특성화
Sprague Dawley 래트(Charles River, Hollister, CA)에 인간 IL-33을 1차 투약시 100μg/동물 그리고 추가 투약시 50μg/동물로 다음 부위들:복강내(ip), 피하(sc) 꼬리 기저부, 목덜미에서 s.c., 양쪽 비절에서 s.c.에 나누어 면역화하였으며, 1차 투약시 모노포스포릴 지질 A(MPL)(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 폴리이노신:폴리시티딜산(Poly(Poly) I:C)), R848 및 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드(CpG)(InvivoGen, San Diego, CA)를 포함한 톨-유사 수용체 칵테일 어쥬번트를 함께 투여하였다. 마지막 면역화 2일 후에 각 래트로부터 다수의 림프절을 수확하고 풀링하였다. 림프구들은 비오틴화된 항-래트 CD4(클론 OX-35), 비오틴화된 항-래트 CD8a(클론 OX-8), 비오틴화된 항-래트 11b/c(클론 OX42), 비오틴화된 항-래트 CD161(클론 10/78) 및 비오틴화된 항-래트 과립구 마커(클론 HIS48) 항체(BD Biosciences)를 사용하여 B 세포들을 농축시키고 이후 스트렙타비딘 비드를 사용하여 자성 분리(Miltenyi Biotec, San Diego, CA) 하였다. B 세포들을 항-래트 IgM(Clone G53-238, BD Biosciences)을 사용하여 추가로 농축시킨 다음 스트렙타비딘 비드를 사용하여 자성 분리(Miltenyi Biotec, San Diego, CA) 하였다. IgM이 고갈된 B 세포들을 전기 융합(Harvard Apparatus, Holliston, MA)을 통해 Sp2ab 마우스 골수종 세포(Abeome, Athens, GA)와 융합시켰다. 융합된 세포를 37℃, 7% CO2에서 CLONACELL™-HY 배지 C(StemCell Technologies, Vancouver, BC, 캐나다)에서 밤새 인큐베이션한 후, 하이포잔틴 및 티미딘(HAT)(Sigma-Aldrich)이 보충된 CLONACELL™-HY 배지 E(StemCell Technologies)에서 원심분리 및 재현탁시키고, 6웰 플레이트에 플레이팅하고 37℃, 7% CO2에서 인큐베이션하여 성장시켰다. 플레이팅 4일 후, 하이브리도마를 ALEXA FLUOR® 488 염료에 접합된 항-래트 IgG(염소 다클론, Jackson ImmunoResearch), ALEXA FLUOR® 643 염료(Novus Biological)에 사이노몰구스 원숭이(사이노) IL-33 및 피코에리트린(PE)(Novus Biological)에 접합된 인간 IL-33으로 염색하고, FACSARIA™ III 분류기(BD, Franklin Lakes, NJ)를 사용하여 IgG+/인간 IL-33+ 세포/사이노 IL-33+ 하이브리도마 세포에 대해 분류하였다. 이들 세포를 CLONACELL™-HY 배지 E(StemCell Technologies)를 함유하는 96웰 플레이트에 개별적으로 침착시켰다. 7일 동안 세포를 배양한 후 상층액을 IL-33에 대한 효소-결합 면역흡착 분석법(ELISA)으로 스크리닝하였다. ELISA에 의해 인간 IL-33 및 cyno IL-33에 대한 결합을 나타내는 IgG+ 하이브리도마를 확장시키고 상층액을 수확하고 기능 테스트 및 추가 특성화를 위해 단백질 G(GAMMABIND™ Plus, GE Healthcare, Pittsburgh, PA)로 정제했다.
래트 하이브리도마 유래 항-IL-33 항체를 표준 분자 클로닝 기술을 사용하여 클로닝하였다. 표준 프로토콜을 사용하여 CHO 세포에서 일시적인 발현을 위해 인간 IgG 벡터들로 클론들을 포맷하고 MABSELECT SURE™(GE)를 사용하여 정제했다.
실시예 2: 항-인간/사이노 IL-33 항체에 대한 ELISA 스크리닝
상기 기재된 바와 같이 생성된 하이브리도마 클론을 ELISA 포맷에서 인간 IL-33에 대한 결합에 대해 테스트하였다. 384 웰 NUNC MAXISORB® 플레이트(Thermo Scientific Nunc 384-웰 MAXISORB®, 카탈로그 번호 464718)를 4˚에서 밤새 코팅 완충액(50mM 탄산염, pH 9.6)에서 1μg/ml의 IL-33 50μl로 코팅했다. 이후 플레이트를 ELISA 희석 완충액(1시간 동안 100μl/웰)으로 차단했다. ELISA 희석 완충액에 희석된 하이브리도마 상층액 또는 정제된 하이브리도마 항체를 차단된 플레이트(50 μl/웰)에 첨가하고 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액(인산염 완충 식염수(PBS), 0.05% TWEEN®20, 20x 스톡 HYCLONE™ SH3A649-01)으로 3회 세척한 후 이차 항체, 염소-항-래트 IgG-HRP(Bethyl A110-236P, 1:5000로 희석)를 첨가하였다. 30분 인큐베이션 후, 플레이트를 세척 완충액으로 다시 3회 세척한 후 BIOFX™ 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질(TMBW-1000-01)로 5분 동안 현상했다. BIOFX™ Stop 시약(LBSP-1000-01)을 사용하여 반응을 중단시켰다. 흡광도에 대해 플레이트를 650 nm에서 판독했다.
실시예 3: 세포 기반 IL-33 중화 분석
상기 기재된 방법으로부터 수득된 항-IL-33 항체의 IL-33 중화 활성을 세포 기반 분석에 의해 결정하였다. HEK-BLUE™ IL-33 세포(InvivoGen, 카탈로그 번호 hkb-hIL-33)를 제조사가 제공한 프로토콜에 따라 성장시키고 처리하였다. 항-IL-33 정제된 하이브리도마 항체의 연속 희석액을 테스트 배지에서 인간 IL-33(160pM), 사이노 IL-33(300pM) 또는 돌연변이 인간 IL-33(14pM)과 함께 37˚에서 1시간 동안 사전 인큐베이션했다. 미리 혼합된 항체와 IL-33을 세포에 첨가하고 CO2 인큐베이터에서 37˚에서 20-24시간 동안 인큐베이션했다. QUANTI-BLUE™ 알칼리성 포스파타제 검출 배지(Invivogen, 카탈로그 번호 rep-qb2)를 제조사의 프로토콜에 따라 제조하였다. QUANTI-BLUE™(40μl)를 평평한 바닥 384웰 플레이트(Thermo Scientific NUNC™ 384웰 MAXISORB™, 카탈로그 번호 464718)에 첨가하고 10μl의 세포 상층액을 첨가했다. 37℃에서 1시간 배양 후, 620-655 nm에서 분광광도계를 사용하여 분비된 배아 알칼리 포스파타제(SEAP) 수준을 결정했다. GENEDATA SCREENER® 소프트웨어에 의해 생성된 IC50 값을 아래 표 1에 나타낸다. 1E1의 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역의 아미노산 서열들을 각각 1A 및 1B에 나타낸다.
표 1: 하이브리도마 유래 클론 1E1의 IL-33 중화 활성
실시예 4: 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의한 항-IL-33 하이브리도마 유래 클론의 특성화
어레이 기반 SPR 이미징 시스템(CFM/IBIS, CARTERRA® USA)을 사용하여 항-IL-33 단일클론 항체 패널의 결합 동역학 및 에피토프 빈을 분석했다. 정제된 하이브리도마 항체를 10mM 아세트산나트륨 완충액 pH 4.5에서 10μg/ml로 희석하였다. 아민 커플링을 사용하여, 항체들을 SPRi-연속 유동 마이크로스팟터(Carterra®, USA) 를 사용하여 SPR 센서프리즘 CMD 200M 칩(XanTec Bioanalytics, 독일)에 직접 고정시켜 항체 어레이를 생성하였다. 역학 및 비닝 실험 모두에 대해 IBIS MX96 SPR 이미저(SPRi)(CARTERRA®, USA)를 사용하여 고정된 항체에 대한 결합을 평가하고 25℃에서 10mM의 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES), pH 7.4, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 및 0.005% TWEEN®20(HBS-TE)의 러닝 완충액에서 실험을 수행했다. 동역학 분석을 위해 IL-33을 3분 동안 주입하고 10분 동안 해리되도록 하였다. 표면은 pH 1.7 10mM 글리신을 사용하여 사이클들 중간에 재생되었다. 인간, 사이노, 래트, 뮤린 및 산화된 인간 IL-33을 300nM에서 시작하여 1:3으로 희석된 농도 계열을 연구에 사용했다. 결합 데이터는 스크러버(Scrubber, BioLogic Software)를 사용하여 처리되었다. 항체 비닝을 위해, 인간 IL-33을 100nM에서 4분 동안 먼저 주입한 다음 HBS-TE의 러닝 완충액에서 10μg/ml의 정제된 항체를 2차로 4분간 주입했다. 표면은 10mM 글리신 pH 1.7을 사용하여 사이클들 중간에 재생되었다. 결합 데이터는 Epitope Binning 소프트웨어 툴(CARTERRA®, USA)을 사용하여 처리되었다.
상위 항-IL-33 항체들의 결합 동역학은 BIACORE® T200 기기(GE Healthcare)에서 SPR을 사용하여 측정되었다. CM5 시리즈 S 센서칩을 항-래트 Fc(Jackson)로 코팅하여 캡처 표면을 생성했다. 항체 결합은 50nM에서 시작하여 1:3으로 희석된 농도 계열을 사용하여 인간, 사이노, 래트, 마우스 및 산화된 IL-33(His-태그됨)에 대해 측정되었다. 사이토카인 결합에 대한 센서그램은 25℃의 온도에서 30μl/분의 유속과 10mM HEPES, pH 7.4, 150mM NaCl, 3mM의 EDTA 및 0.005% TWEEN®20의 러닝 완충액으로 2분의 주입 시간을 사용하여 기록되었다. 주입 후, 항체로부터 IL-33의 해리를 러닝 완충액에서 10분 동안 모니터링했다. 표면은 10mM 글리신 HCl pH 1.7의 30μl 주사로 결합 사이클들 중간에 재생되었다. 역학 및 결합 상수를 계산하기 위해 러닝 완충액만 포함하는 공시험(blank)을 뺀 후, 항-IL-33 항체에 대한 사이토카인 결합에 대해 관찰된 센서그램을 제조사에서 제공한 소프트웨어가 있는 1:1 Langmuir 결합 모델을 사용하여 분석했다. 클론 1E1의 동역학 상수는 하기 표 2에 제공된다.
표 2: 다른 형태의 IL-33에 결합하는 클론 1E1에 대한 동역학 상수
실시예 5: 항-IL-33 항체의 인간화
인간화 변이체는 래트 항-IL-33 클론 1E1의 경쇄 및 중쇄 CDR을 가장 근접하게 매칭되는 인간 프레임워크에 이식함으로써 생성되었다. Vernier 위치의 잔기들은 래트와 인간 사이에 전환이 가능하였다. 인간 IgG1 백본에서 경쇄 및 중쇄 변이체의 매트릭스는 EXPI293F™ 세포에서 일시적으로 소규모 발현되었고 MABSELECT SURE™ 항체 정제 수지(GE)를 사용하여 정제되었다. 변이체 1E1v1 - 1E1v23(아래 표 3 참조)을 사이토카인에 대한 결합 및 기능적 활성에 대해 분석했다. 이들 변이체의 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역의 아미노산 서열들을 각각 2A 및 2B에 나타낸다.
실시예 6: 인간화 항-IL-33 항체의 특성화
제조사가 제공한 프로토콜에 따라 단백질 A 센서칩(GE Healthcare)을 사용하여 BIACORE® T200 기기(GE)를 사용하여 인간화 항-IL-33 항체를 포착하였다. 멀티사이클 동역학을 사용하여 인간 IL-33(His-태그됨)에 대한 항체 결합을 측정했다. IL-33 결합에 대한 센서그램은 25℃의 온도에서 30μl/분의 유속과 10mM HEPES, pH 7.4, 150mM NaCl, 3mM의 EDTA 및 0.005% TWEEN®20의 러닝 완충액으로 2분의 주입 시간을 사용하여 기록되었다. 주입 후, 항체로부터 IL-33의 해리를 러닝 완충액에서 10분 동안 모니터링했다. 표면은 10mM 글리신 HCl pH 1.5의 30μl 주입으로 결합 사이클들 중간에 재생되었다. 역학 및 결합 상수를 계산하기 위해 러닝 완충액만 포함하는 공시험(blank)을 뺀 후, 항-IL-33 항체에 대한 사이토카인 결합에 대해 관찰된 센서그램을 제조사에서 제공한 소프트웨어가 있는 1:1 Langmuir 결합 모델을 사용하여 분석했다. 이들 데이터(n=2)의 동역학 상수는 하기 표 3에 제공된다.
선택된 항-IL-33 1E1 인간화 변이체의 IL-33 중화 활성은 HEK-BLUE™ IL-33 세포 기반 분석(InvivoGen, 카탈로그 번호 hkb-hIL-33)에 의해 결정되었다. 분석은 인간 IL-33(160pM)을 사용하여 상기 설명한 바와 같이 수행되었다. GENEDATA SCREENER® 소프트웨어에 의해 생성된 IC50 값을 아래 표 3에 나타낸다.
표 3: 1E1 변이체에 대한 동역학 상수 및 중화 활성
1E1v8 변이체는 인간 IgG1 Fab 구조체로 재포맷되었고 대장균에서 발현시켰다. 세균은 발현 후 용해되었고 Fab는 표준 방법에 따라 GAMMABIND™ + 세파로스(GE)를 사용하여 정제되었다. HITRAP® 세파로스 고성능(SP HP) 컬럼(GE)을 사용하여 2차 정제 단계를 수행하여 최종 단백질을 얻었다.
실시예 7: SPR에 의한 항-IL-33 1E1v8 Fab의 특성화
1E1v8 Fab의 결합 동역학은 BIACORE® 8k 기기(GE Healthcare)에서 SPR을 사용하여 측정되었다. 1E1v8 Fab는 아민 커플링을 사용하여 저밀도에서 CM5 시리즈 S 센서칩의 4개의 상이한 플로우 셀에 직접 고정되었다. 항체 단편 결합은 50 nM에서 시작하여 1:3으로 희석된 농도 계열을 사용하여 인간 및 사이노 IL-33(His-태그됨)에 대해 측정되었다. IL-33 결합에 대한 센서그램은 25℃또는 35˚의 온도에서 100μl/분의 유속과 10mM HEPES, pH 7.4, 150mM NaCl, 3mM의 EDTA 및 0.005% TWEEN®20의 러닝 완충액으로 2분의 주입 시간을 사용하여 기록되었다. 주입 후, 항체로부터 IL-33의 해리를 러닝 완충액에서 30분 동안 모니터링했다. 표면은 pH 1.7의 10mM 글리신 HCl 30μl 주입으로 결합 사이클들 중간에 재생되었다. 역학 및 결합 상수를 계산하기 위해 러닝 완충액만 포함하는 공시험(blank)을 뺀 후, 항-IL-33 항체에 대한 사이토카인 결합에 대해 관찰된 센서그램을 제조사에서 제공한 소프트웨어가 있는 1:1 Langmuir 결합 모델을 사용하여 분석했다. 이들 데이터의 동역학 상수는 하기 표 4에 제공된다.
표 4:
인간 및 사이노 IL-33에 결합하는 1E1v8 인간 Fab에 대한 동역학 상수
실시예 8: 1E1v8(및 10C12)의 분자 평가
1E1v8(Fab)에 대하여 안정성 특성에 관한 분자 평가(MA) 분석을 수행했다. 간단히 말해서, 1E1v8 Fab는 자유 라디칼을 생성하는 것으로 알려진 소분자인 AAPH(2,2-아조비스(2-아미디노프로판) 디하이드로클로라이드)를 사용한 화학적 조건하에서(예를 들어, Ji 외, J. Pharm. Sci. 참조). 98(12):4485-4500, 2009) 뿐만 아니라 다양한 pH의 열 조건 하에서(40℃, pH 5.5에서 2주 열 스트레스 테스트) 스트레스에 대해 테스트되었다(예를 들어, Zhang 외, J. Chromatography A 1272:56-64, 2013 참조). MA 스트레스 조건 및 이러한 실험에 대한 분석에 대한 추가 세부정보는 하기 재료 및 방법 섹션에 설명되어 있다.
표 5는 1E1v8 Fab에 대한 MA 분석 결과를 보여준다.
표 5: 1E1v8 Fab의 MA 특성
선행 기술 항체 10C12(10C12.38.H6.87Y.581, Fab)를 안정성에 대해 유사하게 분석하였고 표 6에 나타낸 바와 같이 CDR-H3 W100 잔기의 광범위한 산화를 나타내는 것으로 나타났다. 이 잔기를 다른 아미노산으로 치환하여 CDR-H3 W100 잔기의 산화로 인한 불안정성을 해결하려는 노력은 이러한 치환이 IL-33에 대한 결합을 현저히 감소시키는 결과를 가져왔기 때문에 성공하지 못했다. 따라서, 새로운 별도의 항체 생성이 필요했고 결과적으로 1E1v8 Fab를 설계 및 생성하였다.
표 6: 10C12.38.H6.87Y.581 Fab의 MA 특성
재료 및 방법
CDR 서열 모티프의 화학적 안정성을 테스트하기 위해 산화 및 가속 열 스트레스를 모두 수행했다. 40℃에서 16시간 동안 pH 5.5의 저이온성 히스티딘-아세테이트에서 1.25mg의 항체와 함께 1mM의 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판) 디하이드로클로라이드(AAPH)를 인큐베이션하여 산화 스트레스를 받은 샘플들을 준비했다. 16시간 후, 상기 용액에 AAPH에 대한 20:1 과량의 메티오닌(Met)을 첨가하여 AAPH를 퀀칭하였다. 대조군 샘플에 AAPH 대신 물을 첨가했다. 대조군 및 스트레스 샘플은 분석 전에 완충액-교환되었다. 열 스트레스의 경우, 항체 샘플을 pH 5.5 저이온성 완충액에서 1mg/mL 및 150mg/mL로 40℃에서 2주 동안 또는 pH 7.4 PBS에서 37℃에서 2주 동안 인큐베이션했다. 대조군 샘플들은 -70℃에서 보관되었다.
초고성능 액체 크로마토그래피 - 고분해능 질량분석법(UHPLC-HRMS) 분석은 다음과 같이 수행되었다. 트립신 분해물은 Q EXACTIVE™(Thermo Fisher) 질량 분석기(MS)에 결합된 ACQUITY® H-Class UHPLC(Waters)를 사용하여 분석되었다. 1.7μm, 130Å 입자가 0.2mL/분의 유속으로 흐르는 ACQUITY® UPLC Peptide CSH C18 컬럼(Waters)에서 77℃에서 10μg 주입의 분리가 수행되었다. 이동상 A는 물이고 이동상 B는 아세토니트릴이었으며 각각 0.1% 포름산을 함유하였다. 구배는 하기와 같다: 1% 이동상 B 2분, 1-13% 이동상 B 5분, 13-35% 이동상 B 35분, 35-95% 이동상 B 2분, 95% 이동상 B 2분. MS 데이터는 MS 스캔의 경우 35 000, MS2 스캔의 경우 17 500으로 해상도가 설정된 상위 8개 데이터 종속 스캔 모드를 사용하여 양이온 모드에서 수집되었다. 동적 제외를 끄고 전구체 스캔 범위를 200-2000m/z로 설정하였다. 기기의 외부 교정은 샘플 분석 전에 수행되었다. 데이터는 생물약학적 특성화에 특화된 기기 공급업체 소프트웨어를 사용하여 처리되었다.
화학적 서열 모티프의 상대 정량은 천연 트립신 펩티드 및 이의 변형된 대응물에 대해 가장 풍부한 전하 상태 2개를 사용하여 추출된 단일동위원소 m/z의 이온 크로마토그램을 통합하여 생성되었다. 변형된 펩티드 피크 면적을 변형된 피크 면적과 천연 피크 면적의 합으로 나누고 100을 곱하여 각 화학적 서열 모티프에 대한 변형 백분율을 얻었다. 아스파라긴(N) 잔기의 탈아미드화, 아스파라긴산(D) 잔기의 이성질체화 및 아스파라긴-프롤린/아스파트산-프롤린(NP/DP) 결합에서의 가수분해에서 변화 퍼센트는 히스티딘-아세테이트 및 PBS 완충액에서 열 스트레스 가속화 후 측정되었다. 산화 스트레스 후 메티오닌(M) 및 트립토판(W) 잔기들의 산화에 있어 변화 퍼센트를 측정했다.
실시예 9: 점도/용해도법
1E1v8 Fab의 점도 측정은 직경이 20mm이고 각도가 0.3인 CP20-0.3 측정용 원뿔과 직경이 56mm인 P-PTD 200/56/AIR 하부 플레이트를 사용하여 Anton Paar Modular Compact 레오미터(Rheometer) MCR502에서 수행되었다. 샘플들을 10에서 10,000 s-1로 증가하는 전단 속도 스윕 처리하였다. 보고된 값은 pH 5.5에서 20mM 히스티딘 아세테이트, 150mM NaCl, 240mM 수크로스에서 단백질 농도를 4-177mg/ml 범위에서 증가시키면서 25℃에서 1,000s-1로 샘플을 2-3회 전단 속도 스윕한 것들의 평균이다. 표 7은 1E1v8 Fab의 점도 결과를 나타내고, 표 8은 1E1v8 Fab의 용해도 결과를 나타낸다.
표 7: 1E1v8 Fab의 점도 결과
샘플은 맑아 보였으며; 가시적인 미립자는 관찰되지 않았다.
표 8: 1E1v8 Fab의 용해도 결과
다시, 1E1v8 Fab는 표 9 및 10에 나타낸 바와 같이 이전 10C12 항체의 특성보다 우수한 특성을 갖는 것으로 입증되었는데, 1E1v8에 비해 188 mg/mL에서 더 낮은 점도를 갖고 더 높은 탁도를 갖는다.
표 9: 10C12 Fab의 점도 결과
표 10: 1E1v8 Fab의 용해도 결과
실시예 10: 항-IL-33 항체 및 Fab의 생성 및 발현
이용가능한 서열들로부터 수득된 항-IL-33 항체를 인간 IgG1 Fab 및 인간 IgG1 구조체들로 재포맷하였다. huIgG1 Fab는 대장균에서 발현되었다. 세균은 발현 후 용해되었고 Fab는 표준 방법에 따라 GAMMABIND® + 세파로스(GE)를 사용하여 정제되었다. HITRAP® SP HP 컬럼(GE)을 사용하여 2차 정제 단계를 수행하여 최종 단백질을 얻었다. 인간 IgG1은 EXPI293F® 세포에서 일시적으로 발현되었고 MABSELECT SURE™(GE)를 사용하여 정제되었다.
실시예 11: SPR을 이용한 항체 비닝
어레이 기반 SPR 영상 시스템(CFM/IBIS, CARTERRA®, USA)을 사용하여 항-IL-33 단일클론 항체들의 패널을 에피토프 비닝하였다(표 11 참조). 항-IL-33 항체 10C12 및 4G12는 미국 특허 제10,093,730호에 기재되어 있다. 정제된 단일클론 항체를 pH 4.5의 10mM 아세트산나트륨 완충액에서 10μg/ml로 희석하였다. 아민 커플링을 사용하여, 항체들을 SPRi-연속 유동 Microspotter(Carterra®, USA) 를 사용하여 SPR 센서프리즘 CMD 200M 칩(XanTec Bioanalytics, 독일)에 직접 고정시켜 항체 어레이를 생성하였다. 비닝 실험을 위해 IBIS MX96 SPRi(CARTERRA®, USA)를 사용하여 고정된 항체에 대한 결합을 평가하고 25℃에서 10mM의 HEPES, pH 7.4, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 및 0.005% TWEEN®20(HBS-TE)의 러닝 완충액에서 실험을 수행했다. 항체 비닝을 위해, 인간 IL-33을 100nM에서 4분 동안 먼저 주입한 다음 HBS-TE의 러닝 완충액에서 10μg/ml의 정제된 항체를 2차로 4분간 주입했다. 표면은 10mM 글리신 pH 1.7을 사용하여 사이클들 중간에 재생되었다. 결합 데이터는 Epitope Binning 소프트웨어 툴(CARTERRA®, USA)을 사용하여 처리되었으며, 결과를 도 3A-3E에 도시하였다.
실시예 12: SPR을 이용한 항체 비닝 결과
아민 커플링을 통해 센서프리즘 칩에 직접 고정된 항-IL-33 단일클론 항체를 서로에 대해 비닝하여 겹치는 에피토프를 평가했다. 인간 IL-33을 고정화된 항체에 결합시킨 후, 각각의 항체를 용액에 한 번에 하나씩 주입하여 이것이 여전히 항원에 결합할 수 있는지 또는 이것이 고정화된 항체에 결합된 항원에 의해 차단되는지를 평가하였다. 모든 항체에 대해, 칩 표면에 고정화할 때 그리고 또한 용액에 주입할 때 결합/비닝 데이터를 수집했다. 차단 활성에 기반한 클론들 또는 클론들의 빈들 사이의 관계를 네트워크 플롯과 히트맵의 형태로 표시한다(도 3A 및 3B). 클론 1E1v8, 10C12, RG18 및 158LS는 모두 서로를 직접적으로 차단하였으며, 다른 항체와 비교할 때 유사한 차단 활성을 나타냈다(도 3C). 또한 이들은 차단하였으며 클론 4G12 및 Ab43에 의해 차단되었다. 클론 4G12 및 Ab43은 RG3 및 3F10 또한 차단하기 때문에 다른 차단 활성을 나타냈다(도 3D). 클론 640087-7B만 차단하였으며 이는 클론 RG3 및 3F10에 의해 차단된다(도 3E).
표 11: 에피토프 비닝 분석에 사용되는 항체 클론
실시예 13: 항-IL-33의 임상 연구
다음과 같은 1a상, 다기관, 공개 라벨, 단일 용량, 용량 증량 연구는 AMD에 수반된 GA 환자에서 항-IL-33 항체의 유리체강내(IVT) 주사의 안구 및 전신 안전성, 내약성, 약동학(PK) 및 면역원성을 조사한다..
50세 이상이고, Snellen 20/125-20/400 범위의 최상의 교정 시력(BCVA)을 가지며 GA 병변 면적이 최소 0.5 디스크 면적인 남성 또는 여성 환자들이 포함 적격이다. 현장 조사관은 자격을 갖춘 안과 의사이다. 한 쪽 눈만 연구 눈으로 선택할 수 있다. 양쪽 눈이 적격인 경우, 시력이 더 나쁜(즉, 조사자와 환자가 결정하여, 더 나쁜 시력(VA)이고/이거나 최소 기능) 눈이 연구 치료를 위해 선택될 것이다(연구 눈). 각 환자는 스크리닝 및 1일차 방문 모두에서(즉, 환자가 연구에 등록될 때 및 연구 약물이 투여될 때) 모든 적격성 기준을 충족해야 한다. 또한 스크리닝 방문 시 촬영한 영상(즉, 컬러 안저 사진, 형광 혈관조영술, 및 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영)을 중앙 판독 센터에 접수하여 1일 차 방문시까지 평가해야 한다.
적격 환자는 순차적으로 코호트에 등록된다. 각 코호트는 점진적으로 상승하는 용량 수준을 투여받으며, 모든 용량 수준에서 1명의 활성 환자만 초기에 투여받도록 하기 위해 각 수준에서 1명의 센티넬 환자가 존재한다. 각 수준에서 센티넬 환자를 사용하는 것은 모든 용량 수준에서 최대 1명의 활성 환자가 처음으로 투여받는 것을 확실히 하기 위한 것이다. 1일차에 적격 환자에게 연구 약물을 투여하며, 이는 스크리닝 후 28일 이내에 발생한다.
이 연구는 2단계로 구성되어 있다: 각 코호트에서 3-6명의 환자를 대상으로 항IL-33 항체의 단일 용량 안전성과 내약성을 평가하기 위해 4개의 계획된 ITV 용량(1mg, 3mg, 10mg 및 20mg)을 사용하는 단일 상승 용량 단계, 그리고, 안전성, 내약성 및 약동학; 및 하류 IL-33 경로 활성의 조절을 추가로 특성화하기 위해 최소 10명의 평가 가능한 환자를 얻기 위해 최대 허용 용량(MTD) 또는 최대 테스트 용량(MTeD)에서(최대 총 15명의 환자에 대해) 대략 9-12명의 환자로 구성된 확장 코호트 단계.
연구는 다음과 같은 3가지 기간: 28일차까지 지속되는 스크리닝 기간, 항-IL-33 항체를 투여하는 1일(1일차) 및 12주의 추적조사 기간으로 구성된 치료 기간으로 구분된다. 각 환자에 대한 연구 기간은 스크리닝 기간을 제외하고 12주이다. 연구 종료는 마지막 환자, 마지막 방문(LPLV)이 발생한 일자로 정의된다.
이 연구는 항-IL-33 항체에 대한 등급별 노출을 가능하게 하는데, 더 높은 다음 용량 코호트로의 증량은 이전 용량 코호트(들)의 마지막 환자로부터 14일의 추적조사 기간이 경과한 후 해당 코호트의 최소 3명의 환자들에 대한 안전성 및 내약성 데이터를 기반으로 한다. 마지막 코호트(즉, 코호트 D 또는 MTD로 결정된 코호트)에서 최소 3명의 환자에서 안전성 및 내약성이 평가된 후, 추가 안전성, PK 및 PD 평가를 위한 최소 10명의 평가가능한 환자를 얻기 위해 총 15명의 환자에 대해 9-12명 환자의 추가 확장 코호트가 등록된다. 평가 가능한 환자는 연구 동안 연구 약물 주사를 받았고, 12주차 방문을 완료했으며, 금지된 요법을 받지 않았으며, 외과적 또는 시술 절차를 받지 않은 환자로 정의된다.
이 연구는 초기에 대략 24-33명의 환자(환자당 연구 눈 1개)에서 수행된다. 연구에 등록된 잠재적인 총 63명의 환자에 대해 각각 15명의 환자로 구성된 최대 2개의 추가 선택적 코호트가 추가될 수 있다.
본 연구의 1차 목적은 항-IL-33 항체 투여와 관련된 안전성 프로파일을 특성화하는 것이다. 통계 요약은 본질적으로 서술적이다(예를 들어, 발생률, 평균 및 백분위수). 환자는 받은 치료에 따라 그룹화되고 항-IL-33 항체를 임의의 양으로 제공받은 모든 환자가 분석에 포함된다. 1차 분석은 최소 1회 투여량의 연구 약물을 받은 모든 환자를 포함하는 안전성 분석이며, 환자는 받은 치료에 따라 그룹화된다. 안구 및 비안구 이상반응, 심각한 이상반응 및 사망은 별도로 요약되어 있다. 비정상적인 안구 소견, 실험실 테스트 결과 및 활력 징후가 나열된다. DLAE는 연구 약물 용량 수준 및 빈도 코호트별로 나열 및 요약된다.
또 다른 안전성 목적은 다음 평가변수에 기초하여 단일 용량으로 투여되는 최대 허용 용량을 결정하는 것이다: (1) 용량 제한 이상 반응(DLAE), 심각한 이상 반응, 연구 중단으로 이어지는 이상 반응 및 특히 관심 대상인 이상 반응을 포함하는 안구 및 비-안구 이상 반응의 빈도, 중증도 및 시기; (2) 항-IL-33 항체 투여 후 안구 검사 및 안구 이미지화에서 주목할만한 소견의 빈도, 중증도 및 시기; 및 (3) 항-IL-33 항체 투여 후 활력 징후, 신체 소견 및 임상 실험실 결과에서 주목할만한 소견의 빈도, 중증도 및 시기.
또 다른 목적은 다음 평가변수를 기반으로 AMD에 이차적인 GA 환자에서 항-IL-33 항체의 PK를 특성화하는 것이다. (1) 특정 시점에서 항-IL-33의 혈청 농도; 및 (2) 특정 시점에서의 항-IL-33 항체의 방수 농도
이 연구의 또 다른 목적은 다음 평가변수를 기반으로 항-IL-33에 대한 면역 반응을 평가하는 것이다: 기준선에서 항-약물 항체(ADA)의 존재량 및 연구 중 ADA의 발생률. 항-IL-33 항체의 면역원성은 혈청 ADA의 검출에 의해 평가될 것이다.
이 연구의 PK 목표는 다음 평가변수를 기반으로 단일 ITV 투여 후 약물 노출과 안전성, 약물 노출과 탐색적 바이오마커 반응 간의 잠재적 관계를 평가하는 것이다. PK 노출(예를 들어, 혈청 및/또는 방수 항-IL-33 항체 농도) 및 안전성 및/또는 탐색적 바이오마커 평가변수.
이 연구의 면역원성 목표는 ADA 상태와 안전성, PK 또는 활성 평가변수 간의 관계를 기반으로 ADA의 잠재적 효과를 평가하는 것이다.
기타 실시형태
전술한 발명들을 이해를 명확히 하기 위해 예시 및 실시예를 예로 들어 상세히 설명하였으나, 이러한 예시 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 내용은 그 전체가 참조문헌으로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Genentech, Inc.
<120> ANTI-INTERLEUKIN-33 ANTIBODIES AND USES THEREOF
<130> 50474-219WO3
<150> US 63/022,080
<151> 2020-05-08
<150> US 62/989,526
<151> 2020-03-13
<160> 81
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 1
Asn Tyr Trp Met Thr
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 2
Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 3
Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 4
Leu Ala Ser Glu Gly Phe Ser Asn Asp Leu Ala
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 5
Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 6
Gln Gln Gly Ser Lys Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 7
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Ser Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Gly Phe Ser Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ser Lys Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Glu or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is Gly or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa is Gly or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is Leu or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is Val or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa is Gln or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Gly, Ala, or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa is Leu or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa is Arg or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa is Leu or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa is Ala, Lys, or Leu
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Xaa Ser Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Xaa Xaa Xaa Ser Cys Xaa Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
20 25 30
<210> 10
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Ile or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Lys or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa is Val, Met, or Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa is Ala or Gly
<400> 10
Trp Xaa Arg Gln Ala Pro Gly Xaa Gly Leu Glu Trp Xaa Xaa
1 5 10
<210> 11
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Phe or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is Ile or Met
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Asp, Asn, or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is Ala or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa is Lys or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is Ser or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa is Leu or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa is Leu or Met
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Gln or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Met or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa is Asn or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa is Ala or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> Xaa is Val or Thr
<400> 11
Arg Xaa Thr Xaa Xaa Arg Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Ser Leu Arg Xaa Glu Asp Thr Ala Xaa Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 12
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 13
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is Asp or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Gln or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is Met or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is Ser or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa is Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa is Ala or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa is Val, Pro, or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is Asp or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa is Arg or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa is Val or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa is Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa is Ile or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa is Thr, Ser, or Glu
<400> 13
Xaa Ile Xaa Xaa Thr Gln Ser Pro Xaa Xaa Leu Ser Xaa Ser Xaa Gly
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys
20
<210> 14
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Tyr or Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Pro or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Lys or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is Ser or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is Lys, Arg, or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is Leu or Ser
<400> 14
Trp Xaa Gln Gln Lys Xaa Gly Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 15
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Val or Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is Ser or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa is Asp or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa is Thr or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa is Ser or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa is Leu or Met
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa is Gln or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> Xaa is Phe, Val, or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa is Thr, Val, or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> Xaa is Phe or Tyr
<400> 15
Gly Xaa Pro Xaa Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Xaa Phe Xaa
1 5 10 15
Leu Xaa Ile Ser Xaa Xaa Xaa Pro Glu Asp Xaa Ala Xaa Tyr Xaa Cys
20 25 30
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Gly or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is Val or Leu
<400> 16
Phe Gly Xaa Gly Thr Lys Xaa Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 17
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
20 25 30
<210> 18
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 18
Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 19
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 19
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Ser Ser Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 20
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 21
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 21
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 22
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 23
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 23
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 24
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 24
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 25
<211> 226
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Ser Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp
225
<210> 26
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Gly Phe Ser Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ser Lys Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 27
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
20 25 30
<210> 28
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 28
Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala
1 5 10
<210> 29
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 29
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 30
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 31
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys
20
<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 32
Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 33
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 33
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Arg Phe Ser
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 34
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 34
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 35
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 35
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 36
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Phe Ser Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Arg Phe Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ser Lys Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 37
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 38
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 38
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Phe Ser Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Arg Phe Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ser Lys Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 39
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 39
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 40
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 40
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 41
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 41
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 42
Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala
1 5 10
<210> 43
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Ser Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 44
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 44
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Ser Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 45
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 46
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 46
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 47
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 47
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 48
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 48
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 49
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 49
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala
1 5 10
<210> 50
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Ser Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 51
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 52
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 53
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 53
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 54
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 54
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 55
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 55
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Gly Phe Ser Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Lys Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 56
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 57
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 57
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Gly Phe Ser Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ser Lys Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Gly Phe Ser Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ser Lys Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 59
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Gly Phe Ser Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Lys Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 60
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 60
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 61
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 61
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Gly Phe Ser Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Lys Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 62
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 62
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
20 25 30
<210> 63
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 63
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 64
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 64
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 65
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Thr Tyr Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ala Asn Tyr Tyr Tyr Asn Thr Tyr Gly Gly Phe Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 66
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 66
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 67
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 67
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 68
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 68
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 69
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 69
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Leu Ala Ser Glu Gly Phe Ser Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Lys Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 70
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 70
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Pro Asn Ala Gly Glu Asp Tyr Tyr Pro Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly His Tyr Tyr Tyr Thr Ser Tyr Ser Leu Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu
420 425 430
His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 71
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 71
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys His
20 25 30
Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Tyr Asn Gln Gly Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 72
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ile His Gly Ile Arg Ala Ala Tyr Asp Ala Phe Ile Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Gly
<210> 73
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 73
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser His Arg Leu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Ser Gln Pro Pro Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 74
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 74
Gln Val Leu Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Arg Tyr Asn Trp Lys Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 75
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 75
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Arg Pro
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Asp Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Ser Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 76
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 76
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asn Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Tyr Thr Thr Ser Trp Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly His Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 77
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 77
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Phe Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Val Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 78
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 78
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ala Ile Asp Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Lys Phe Met Gln Leu Trp Gly Gly Gly Leu Arg Tyr Pro
100 105 110
Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 79
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 79
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Arg Met Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Arg Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Val Leu Lys Gln Asp Thr Gly Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 80
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 80
Gln Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Gln
20 25 30
Asn Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Met Arg Phe Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Ser Thr Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Arg Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gln Arg Asp Asn Tyr Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Asp Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ile Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 81
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 81
Asp Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Ala Val Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Leu Thr Leu Leu
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln His Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Leu Ala Ser His Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Arg
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Pro Val Glu Ala Asp
65 70 75 80
Asp Thr Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Trp Ile Asp Pro Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Glu Leu Lys
100 105
Claims (222)
- IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하는 결합 도메인을 포함하고,
상기 결합 도메인은 다음과 같은 6개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
(a) NYWMT (서열 번호 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(b) SITYTGGGTYYPDSVKG (서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(c) ANYYYNTYGGFPY (서열 번호 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;
(d) LASEGFSNDLA (서열 번호 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(e) AASRLQD (서열 번호 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(f) QQGSKYPLT (서열 번호 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 7의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인;
(b) 서열 번호 8의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
(c) 상기 (a)의 VH 도메인 및 상기 (b)의 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 청구항 1 또는 2에 있어서, VH 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EVQLVX1SGX2X3X4X5X6PGX7SX8X9X10SCX11ASGFTFN (서열 번호 9)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1(이 때 X1은 E 또는 Q이고; X2는 G 또는 A이고; X3은 G 또는 E이고; X4는 L 또는 V이고; X5는 V 또는 K이고; X6은 Q 또는 K이고; X7은 G, A, 또는 T이고; X8은 L 또는 V이고; X9는 R 또는 K이고; X10은 L 또는 V이고; X11은 A, K, 또는 L임);
(b) WX1RQAPGX2GLEWX3X4 (서열 번호 10)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2(이 때 X1은 I 또는 V이고; X2는 K 또는 Q이고; X3은 V, M, 또는 I이고; X4는 A 또는 G임);
(c) RX1TX2X3RDX4X5X6X7X8X9YX10X11X12X13SLRX14EDTAX15YYCTR (서열 번호 11)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3(이 때 X1은 F 또는 V이고; X2는 I 또는 M이고; X3은 S 또는 T이고; X4는 D, N, 또는 T이고; X5는 A 또는 S이고; X6은 K 또는 T이고; X7은 S 또는 N이고; X8은 S 또는 T이고; X9는 L 또는 V이고; X10은 L 또는 M이고; X11은 Q 또는 E이고; X12는 M 또는 L이고; X13은 N 또는 S이고; X14는 A 또는 S이고; X15는 V 또는 T임); 그리고
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. - 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1;
(b) WIRQAPGKGLEWVA (서열 번호 18)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
(c) RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. - 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1;
(b) WVRQAPGKGLEWVA (서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
(c) RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (서열 번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. - 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1;
(b) WIRQAPGKGLEWIA (서열 번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
(c) RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. - 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1;
(b) WVRQAPGKGLEWVA (서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
(c) RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. - 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1;
(b) WVRQAPGKGLEWVA (서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
(c) RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (서열 번호 45)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. - 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1;
(b) WVRQAPGKGLEWVA (서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
(c) RFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (서열 번호 47)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. - 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1;
(b) WVRQAPGKGLEWIA (서열 번호 49)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
(c) RFTISRDDAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. - 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN (서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1;
(b) WVRQAPGKGLEWIA (서열 번호 49)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
(c) RFTISRDDSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (서열 번호 51)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. - 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-19 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) X1IX2X3TQSPX4X5LSX6SX7GX8X9X10X11X12X13C (서열 번호 13)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1(이 때 X1은 D 또는 E이고; X2는 Q 또는 V이고; X3은 M 또는 L이고; X4는 S 또는 A이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 A 또는 L이고; X7은 V, P, 또는 L이고; X8은 D 또는 E이고; X9는 R 또는 T이고; X10은 V 또는 A이고; X11은 T 또는 S이고; X12는 I 또는 L이고; X13은 T, S, 또는 E임);
(b) WX1QQKX2GX3X4PX5X6LIY (서열 번호 14)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2(이 때 X1은 Y 또는 F이고; X2는 P 또는 S이고; X3은 K 또는 Q이고; X4는 S 또는 A이고; X5는 K, R, 또는 Q이고; X6는 L 또는 S임);
(c) GX1PX2RFSGSGSGTX3FX4LX5ISX6X7X8PEDX9AX10YX11C (서열 번호 15)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3(이 때 X1은 V 또는 I이고; X2는 S 또는 A이고; X3은 D 또는 R이고; X4는 T 또는 S이고; X5는 T 또는 K이고; X6는 S 또는 G이고; X7은 L 또는 M이고; X8은 Q 또는 E이고; X9는 F, V, 또는 E이고; X10은 T, V, 또는 D이고; X11은 F 또는 Y임); 그리고
(d) FGX1GTKX2EIK (서열 번호 16)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4(이 때 X1은 G 또는 S이고 X2는 V 또는 L임). - 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
(b) WYQQKPGKSPKLLIY (서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
(c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
(d) FGGGTKVEIK (서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. - 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC) 및
(b) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC)
를 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
(b) WFQQKPGKAPKSLIY (서열 번호 53)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
(c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열 번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
(d) FGGGTKVEIK (서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. - 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
(b) WYQQKPGKAPKSLIY (서열 번호 56)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
(c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
(d) FGGGTKVEIK (서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. - 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
(b) WFQQKPGKAPKSLIY (서열 번호 53)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
(c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC (서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
(d) FGGGTKVEIK (서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. - 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
(b) WYQQKPGKAPKSLIY (서열 번호 56)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
(c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열 번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
(d) FGGGTKVEIK (서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. - 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
(b) WYQQKPGKSPKLLIY (서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
(c) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC (서열 번호 60)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
(d) FGGGTKVEIK (서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. - 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항체는
(a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 35의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인;
(b) 서열 번호 36의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
(c) 상기 (a)의 VH 도메인 및 상기 (b)의 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 청구항 1, 3, 20, 및 58 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EVQLVESGGGLVQPGTSLKLSCLASGFTFN (서열 번호 27)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1;
(b) WIRQAPGKGLEWIA (서열 번호 28)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
(c) RFTISRDDAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCTR (서열 번호 29)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. - 청구항 1, 3, 20, 및 58 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1, 3, 20, 및 58-60 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) DIQMTQSPASLSASLGETVSIEC (서열 번호 31)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
(b) WYQQKSGKSPQLLIY (서열 번호 32)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
(c) GVPSRFSGSGSGTRFSLKISGMQPEDEADYFC (서열 번호 33)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
(d) FGSGTKLEIK (서열 번호 34)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. - 청구항 1, 3, 20, 및 58-60 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는
(a) 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(HC) 및
(b) 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(LC)
를 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 65의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인;
(b) 서열 번호 69의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는
(c) 상기 (a)의 VH 도메인 및 상기 (b)의 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 청구항 1, 3, 20, 및 65 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFN (서열 번호 62)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H1;
(b) WVRQAPGQGLEWMG (서열 번호 63)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H2;
(c) RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTR (서열 번호 64)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H3; 및
(d) WGQGTLVTVSS (서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-H4. - 청구항 1, 3, 20, 및 65 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- 청구항 1, 3, 20, 및 65-67 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 다음을 포함하는 것인 항체:
(a) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (서열 번호 66)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L1;
(b) WYQQKPGQAPRLLIY (서열 번호 67)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L2;
(c) GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (서열 번호 68)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L3; 및
(d) FGGGTKVEIK (서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 FR-L4. - 청구항 1, 3, 20, 및 65-67 중 어느 한 항에 있어서, VL 도메인은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
- IL-33에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체는
(a) 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및
(b) 서열 번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
을 포함하는 결합 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 청구항 1-70 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 사이노 IL-33에 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 71에 있어서, 인간 및 사이노 IL-33 모두에 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 72에 있어서, 인간 및 사이노 IL-33 모두에 약 1 nM 이하의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 71-73 중 어느 한 항에 있어서, 인간 IL-33에 약 100 fM 내지 약 1 nM의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 74에 있어서, 인간 IL-33에 약 750 fM 내지 약 300 pM의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 75에 있어서, 인간 IL-33에 약 1 pM 내지 약 200 pM의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 76에 있어서, 인간 IL-33에 약 118 pM의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 76에 있어서, 인간 IL-33에 약 15 pM의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 71-78 중 어느 한 항에 있어서, 사이노 IL-33에 약 100 fM 내지 약 1 nM의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 79에 있어서, 사이노 IL-33에 약 1 pM 내지 약 500 pM의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 80에 있어서, 사이노 IL-33에 약 20 pM 내지 약 50 pM의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 81에 있어서, 사이노 IL-33에 약 35 pM의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 72 또는 73에 있어서, 인간 및 사이노 IL-33 모두에 약 1 pM 내지 약 500 pM의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 83에 있어서, 인간 및 사이노 IL-33 모두에 약 10 pM 내지 약 40 pM의 KD로 특이적으로 결합하는 항체.
- 청구항 1-84 중 어느 한 항에 있어서, IL-33 수용체에 대한 IL-33의 결합을 억제할 수 있는 항체.
- 청구항 85에 있어서, 억제는 세포-기반 차단 분석을 사용하여 측정되는 것인 항체.
- 청구항 1-86 중 어느 한 항에 있어서, 약 800 fM 내지 약 100 pM의 IC50으로 IL-33 수용체에 대한 인간 IL-33의 결합을 억제하는 항체.
- 청구항 87에 있어서, IC50은 약 1 pM 내지 약 50 pM인 항체.
- 청구항 88에 있어서, IC50은 약 31 pM인 항체.
- 청구항 1-89 중 어느 한 항에 있어서, 약 180 mg/mL의 농도에서 약 5 센티푸아즈(cP) 미만의 점도를 갖는 항체.
- 청구항 90에 있어서, 약 180 mg/mL의 농도에서 약 3 cP 내지 약 5 cP의 점도를 갖는 항체.
- 청구항 91에 있어서, 약 180 mg/mL의 농도에서 약 4.6 cP의 점도를 갖는 항체.
- 청구항 1-92 중 어느 한 항에 있어서, pH 7.4의 인산염 완충 식염수(PBS) 중 약 150 mg/ml 이상의 농도에서 약 0.5 이하의 탁도(광학 밀도(OD))를 갖는 항체.
- 청구항 93에 있어서, 약 150 mg/ml 내지 약 250 mg/ml의 농도에서 약 0.25 내지 약 0.5의 탁도(OD)를 갖는 항체.
- 청구항 94에 있어서, 약 200 mg/ml의 농도에서 약 0.38의 탁도(OD)를 갖는 항체.
- 청구항 1-95 중 어느 한 항에 있어서, 단일클론, 인간, 인간화, 또는 키메라인 항체.
- 청구항 1-96 중 어느 한 항에 있어서, IL-33에 결합하는 항체 단편인 항체.
- 청구항 97에 있어서, 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 (Fab')2 단편인 항체.
- 청구항 98에 있어서, 항체 단편은 Fab인 항체.
- 청구항 1-96 중 어느 한 항에 있어서, 전장 항체인 항체.
- 청구항 100에 있어서, IgG 항체인 항체.
- 청구항 101에 있어서, IgG 항체는 IgG1 항체인 항체.
- 청구항 101에 있어서, IgG 항체는 IgG4 항체인 항체.
- 청구항 1-103 중 어느 한 항에 있어서, 단일특이성 항체인 항체.
- 청구항 1-103 중 어느 한 항에 있어서, 다중특이성 항체인 항체.
- 청구항 105에 있어서, 이중특이성 항체인 항체.
- 청구항 106항에 있어서,
이중특이성 항체는 제2 생물학적 분자에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하고,
이 때 제2 생물학적 분자는 인터루킨-13(IL-13), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-5(IL-5), 인터루킨-17(IL-17), 인자 D, HtrA1, VEGF 또는 VEGF 수용체인 항체. - 청구항 1-107 중 어느 한 항의 항체를 인코딩하는 단리된 핵산 또는 이러한 항체를 함께 인코딩하는 일련의 단리된 핵산.
- 청구항 108의 단리된 핵산 또는 일련의 단리된 핵산을 포함하는 벡터 또는 일련의 벡터.
- 청구항 109의 벡터 또는 일련의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 청구항 110에 있어서, 포유동물 세포인 숙주 세포.
- 청구항 111에 있어서, 상기 포유동물 세포는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포인 숙주 세포.
- 청구항 110에 있어서, 원핵 세포인 숙주 세포.
- 청구항 113에 있어서, 원핵 세포는 대장균인, 숙주 세포.
- 청구항 110-114 중 어느 한 항의 숙주 세포를 배양 배지에서 배양하는 단계를 포함하는, IL-33에 특이적으로 결합하는 항체의 제조 방법.
- 청구항 115에 있어서, 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 항체를 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 1-107 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 조성물.
- 청구항 117에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 추가로 포함하는 조성물.
- 청구항 118에 있어서, 약학 조성물인 조성물.
- 청구항 119에 있어서, 약학 조성물은 ST2 결합 길항제, 인자 D 결합 길항제, HtrA1 결합 길항제, VEGF 길항제, 트립타제-베타 결합 길항제, Th2 세포 상에서 발현되는 화학유인제 수용체-상동 분자(CRTH2) 결합 길항제, 인터루킨-13(IL-13) 결합 길항제, 인터루킨-17(IL-17) 결합 길항제, JAK1 길항제, 및/또는 인터루킨-5(IL-5) 결합 길항제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 청구항 120에 있어서, 약학 조성물은 인자 D 결합 길항제를 포함하는 것인 조성물.
- 청구항 121에 있어서, 인자 D 결합 길항제는 항-인자 D 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 조성물.
- 청구항 120에 있어서, 약학 조성물은 HtrA1 결합 길항제를 포함하는 것인 조성물.
- 청구항 123에 있어서, HtrA1 결합 길항제는 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 조성물.
- 청구항 120에 있어서, 약학 조성물은 VEGF 길항제를 포함하는 것인 조성물.
- 청구항 125에 있어서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 조성물.
- 청구항 117-126 중 어느 한 항에 있어서, 항체 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 400 mg/mL인 조성물.
- 청구항 127에 있어서, 항체 농도는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL인 조성물.
- 청구항 128에 있어서, 항체 농도는 약 175 mg/mL 내지 약 225 mg/mL인 조성물.
- 청구항 129에 있어서, 항체 농도는 약 200 mg/mL인 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한, 청구항 1-107 중 어느 한 항의 항체 또는 청구항 119-130 중 어느 한 항의 조성물.
- IL-33 매개 장애의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1-107 중 어느 한 항의 항체 또는 청구항 119-130 중 어느 한 항의 조성물.
- 청구항 132에 있어서, IL-33 매개 장애는 안구 장애, 염증성 병태, 면역 장애, 섬유성 장애, 호산구성 장애, 감염, 통증, 중추신경계 장애, 또는 고형 종양인 항체 또는 조성물.
- 청구항 133에 있어서, 안구 장애는 연령 관련 황반 변성(AMD), 눈의 망막병증, 폴립성 맥락막 혈관병증(PCV), 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조증, 베체트병, 망막 박리, 녹내장, 포도막염, 색소성 망막염, 레버 선천성 흑암시, 스타가르트병, 외상성 눈 손상 또는 결막염인 항체 또는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, AMD는 지도모양 위축(GA), 습성 AMD, 또는 건성 AMD인 항체 또는 조성물.
- 청구항 135에 있어서, AMD는 GA인 항체 또는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, AMD는 중기 AMD 또는 후기(advanced) AMD인 항체 또는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 눈의 망막병증은 당뇨병성 망막병증(DR) 또는 미숙아 망막병증(ROP)인 항체 또는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 눈의 망막병증은 고지대(high-altitude) DR인 항체 또는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 결막염은 감염성 결막염 또는 비감염성 결막염인 항체 또는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 결막염은 알레르기성 결막염인 항체 또는 조성물.
- 청구항 133에 있어서, 염증성 병태는 천식, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)인 항체 또는 조성물.
- 청구항 133에 있어서, 면역 장애는 천식, 류마티스 관절염, 알레르기, 아나필락시스, 아나필락시성 쇼크, 알레르기성 비염, 건선, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 당뇨병 또는 간 질환인 항체 또는 조성물.
- 청구항 133에 있어서, 섬유성 질환은 특발성 폐 섬유증(IPF)인 항체 또는 조성물.
- 청구항 133에 있어서, 호산구성 장애는 호산구 관련 위장 장애(EGID)인 항체 또는 조성물.
- 청구항 145에 있어서, EGID는 호산구성 식도염인 항체 또는 조성물.
- 청구항 133에 있어서, 감염은 기생충 감염, 원생동물 감염 또는 바이러스 감염인 항체 또는 조성물.
- 청구항 147에 있어서, 원생동물 감염은 리슈마니아 메이저(Leishmania major) 감염인 항체 또는 조성물.
- 청구항 147에 있어서, 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염 또는 인플루엔자 감염인 항체 또는 조성물.
- 청구항 133에 있어서, 통증은 염증성 통증인 항체 또는 조성물.
- 청구항 133에 있어서, 중추신경계 장애는 알츠하이머병인 항체 또는 조성물.
- 청구항 133에 있어서, 고형 종양은 유방 종양, 결장 종양, 전립선 종양, 폐 종양, 신장 종양, 간 종양, 췌장 종양, 위 종양, 장 종양, 뇌 종양, 골 종양 및 피부 종양인 항체 또는 조성물.
- 청구항 131-152 중 어느 한 항에 있어서, ST2 결합 길항제, 인자 D 결합 길항제, HtrA1 결합 길항제, VEGF 길항제, 트립타제-베타 결합 길항제, CRTH2 결합 길항제, IL-13 결합 길항제, IL-17 결합 길항제, JAK1 길항제, 및/또는 IL-5 결합 길항제와 병용되는 항체 또는 조성물.
- 청구항 153에 있어서, 인자 D 결합 길항제와 병용되는 항체 또는 조성물.
- 청구항 154에 있어서, 인자 D 결합 길항제는 항-인자 D 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 항체 또는 조성물.
- 청구항 153에 있어서, HtrA1 결합 길항제와 병용되는 항체 또는 조성물.
- 청구항 156에 있어서, HtrA1 결합 길항제는 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 항체 또는 조성물.
- 청구항 153에 있어서, VEGF 길항제와 병용되는 항체 또는 조성물.
- 청구항 158에 있어서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 항체 또는 조성물.
- IL-33 매개 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 청구항 1-107 중 어느 한 항의 항체 또는 청구항 119-130 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
- 청구항 160에 있어서, IL-33 매개 장애는 안구 장애, 염증성 병태, 면역 장애, 섬유성 장애, 호산구성 장애, 감염, 통증, 중추신경계 장애, 또는 고형 종양인 용도.
- 청구항 161에 있어서, 안구 장애는 AMD, 눈의 망막병증, PCV, 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조증, 베체트병, 망막 박리, 녹내장, 포도막염, 색소성 망막염, 레버 선천성 흑암시, 스타가르트병, 외상성 눈 손상 또는 결막염인 용도.
- 청구항 162에 있어서, AMD는 GA, 습성 AMD, 또는 건성 AMD인 용도.
- 청구항 163에 있어서, AMD는 GA인 용도.
- 청구항 162에 있어서, AMD는 중기 AMD 또는 후기 AMD인 용도.
- 청구항 162에 있어서, 눈의 망막병증은 DR 또는 ROP인 용도.
- 청구항 162에 있어서, 눈의 망막병증은 고지대 DR인 용도.
- 청구항 162에 있어서, 결막염은 감염성 결막염 또는 비감염성 결막염인 용도.
- 청구항 162에 있어서, 결막염은 알레르기성 결막염인 용도.
- 청구항 161에 있어서, 염증성 병태는 천식, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 또는 COPD인 용도.
- 청구항 161에 있어서, 면역 장애는 천식, 류마티스 관절염, 알레르기, 아나필락시스, 아나필락시성 쇼크, 알레르기성 비염, 건선, IBD, 크론병, 당뇨병 또는 간 질환인 용도.
- 청구항 161에 있어서, 섬유성 질환은 IPF인 용도.
- 청구항 161에 있어서, 호산구성 장애는 EGID인 용도.
- 청구항 173에 있어서, EGID는 호산구성 식도염인 용도.
- 청구항 161에 있어서, 감염은 기생충 감염, 원생동물 감염 또는 바이러스 감염인 용도.
- 청구항 175에 있어서, 원생동물 감염은 리슈마니아 메이저 감염인 용도.
- 청구항 175에 있어서, 바이러스 감염은 RSV 감염 또는 인플루엔자 감염인 용도.
- 청구항 161에 있어서, 통증은 염증성 통증인 용도.
- 청구항 161에 있어서, 중추신경계 장애는 알츠하이머병인 용도.
- 청구항 161에 있어서, 고형 종양은 유방 종양, 결장 종양, 전립선 종양, 폐 종양, 신장 종양, 간 종양, 췌장 종양, 위 종양, 장 종양, 뇌 종양, 골 종양 및 피부 종양인 용도.
- 청구항 160-180 중 어느 한 항에 있어서, 약제는, ST2 결합 길항제, 인자 D 결합 길항제, HtrA1 결합 길항제, VEGF 길항제, 트립타제-베타 결합 길항제, CRTH2 결합 길항제, IL-13 결합 길항제, IL-17 결합 길항제, JAK1 길항제, 및/또는 IL-5 결합 길항제와의 병용을 위해 제형화되는 것인 용도.
- 청구항 181에 있어서, 약제는 인자 D 결합 길항제와의 병용을 위해 제형화되는 것인 용도.
- 청구항 182에 있어서, 인자 D 결합 길항제는 항-인자 D 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 용도.
- 청구항 181에 있어서, 약제는 HtrA1 결합 길항제와의 병용을 위해 제형화되는 것인 용도.
- 청구항 184에 있어서, HtrA1 결합 길항제는 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 용도.
- 청구항 181에 있어서, 약제는 VEGF 길항제와의 병용을 위해 제형화되는 것인 용도.
- 청구항 186에 있어서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 용도.
- IL-33 매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IL-33 매개 장애를 치료하는 방법으로서, 청구항 1-107 중 어느 한 항의 항체 또는 청구항 119-130 중 어느 한 항의 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 청구항 188에 있어서, IL-33 매개 장애는 안구 장애, 염증성 병태, 면역 장애, 섬유성 장애, 호산구성 장애, 감염, 통증, 중추신경계 장애, 또는 고형 종양인 방법.
- 청구항 189에 있어서, 안구 장애는 AMD, 눈의 망막병증, PCV, 당뇨병성 황반 부종, 안구 건조증, 베체트병, 망막 박리, 녹내장, 포도막염, 색소성 망막염, 레버 선천성 흑암시, 스타가르트병, 외상성 눈 손상 또는 결막염인 방법.
- 청구항 190에 있어서, AMD는 GA, 습성 AMD, 또는 건성 AMD인 방법.
- 청구항 191에 있어서, AMD는 GA인 방법.
- 청구항 190에 있어서, AMD는 중기 AMD 또는 후기 AMD인 방법.
- 청구항 190에 있어서, 눈의 망막병증은 DR 또는 ROP인 방법.
- 청구항 190에 있어서, 눈의 망막병증은 고지대 DR인 방법.
- 청구항 190에 있어서, 결막염은 감염성 결막염 또는 비감염성 결막염인 방법.
- 청구항 190에 있어서, 결막염은 알레르기성 결막염인 방법.
- 청구항 189에 있어서, 염증성 병태는 천식, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 또는 COPD인 방법.
- 청구항 189에 있어서, 면역 장애는 천식, 류마티스 관절염, 알레르기, 아나필락시스, 아나필락시성 쇼크, 알레르기성 비염, 건선, IBD, 크론병, 당뇨병 및 간 질환인 방법.
- 청구항 189에 있어서, 섬유성 질환은 IPF인 방법.
- 청구항 189에 있어서, 호산구성 장애는 EGID인 방법.
- 청구항 201에 있어서, EGID는 호산구성 식도염인 방법.
- 청구항 189에 있어서, 감염은 기생충 감염, 원생동물 감염 또는 바이러스 감염인 방법.
- 청구항 203에 있어서, 원생동물 감염은 리슈마니아 메이저 감염인 방법.
- 청구항 203에 있어서, 바이러스 감염은 RSV 감염 또는 인플루엔자 감염인 방법.
- 청구항 189에 있어서, 통증은 염증성 통증인 방법.
- 청구항 189에 있어서, 고형 종양은 유방 종양, 결장 종양, 전립선 종양, 폐 종양, 신장 종양, 간 종양, 췌장 종양, 위 종양, 장 종양, 뇌 종양, 골 종양 및 피부 종양인 방법.
- 청구항 188-207 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 ST2 결합 길항제, 인자 D 결합 길항제, HtrA1 결합 길항제, VEGF 길항제, 트립타제-베타 결합 길항제, CRTH2 결합 길항제, IL-13 결합 길항제, IL-17 결합 길항제, JAK1 길항제, 및/또는 IL-5 결합 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 208에 있어서, 대상체에게 인자 D 결합 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 209에 있어서, 인자 D 결합 길항제는 항-인자 D 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
- 청구항 208에 있어서, 대상체에게 HtrA1 결합 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 211에 있어서, HtrA1 결합 길항제는 항-HtrA1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
- 청구항 208에 있어서, 대상체에게 VEGF 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 213에 있어서, VEGF 길항제는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
- GA의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GA를 치료하는 방법으로서, 청구항 1-107 중 어느 한 항의 항체의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 청구항 215에 있어서, 항체는 Fab 단편인 방법.
- 청구항 188-216 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 조성물은 유리체내, 안구내, 안내, 공막옆, 안각건하, 맥락막상, 국소, 정맥내, 근육내, 피내, 경피, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막내, 기관내, 척추강내, 비강내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 복강내, 복막, 심실내, 피하, 결막하, 방광내, 점막, 심낭내, 배꼽내, 안와내, 경구, 경피, 흡입에 의해, 주사에 의해, 점안액에 의해, 이식으로, 주입으로, 연속 주입으로, 직접적으로 표적 세포를 국소 관류욕시킴으로써, 카테터에 의해, 세척에 의해, 크림으로 또는 지질 조성물로 투여되는 것인 방법.
- 청구항 217에 있어서, 항체 또는 조성물은 유리체내, 안구내, 안내, 공막옆, 안각건하, 맥락막상, 또는 국소 투여되는 것인 방법.
- 청구항 217 또는 218에 있어서, 항체 또는 조성물은 주사에 의해 유리체내 투여되는 것인 방법.
- 청구항 217 또는 218에 있어서, 항체 또는 조성물은 점안액 또는 연고로 국소 투여되는 것인 방법.
- 청구항 217 또는 218에 있어서, 항체 또는 조성물은 포트 전달 장치에 의해 투여되는 것인 방법.
- 청구항 188-221 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202062989526P | 2020-03-13 | 2020-03-13 | |
| US62/989,526 | 2020-03-13 | ||
| US202063022080P | 2020-05-08 | 2020-05-08 | |
| US63/022,080 | 2020-05-08 | ||
| PCT/US2021/022057 WO2021183849A1 (en) | 2020-03-13 | 2021-03-12 | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220152262A true KR20220152262A (ko) | 2022-11-15 |
Family
ID=75439466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227034577A KR20220152262A (ko) | 2020-03-13 | 2021-03-12 | 항-인터루킨-33 항체 및 이의 용도 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11760797B2 (ko) |
| EP (1) | EP4118114A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023517345A (ko) |
| KR (1) | KR20220152262A (ko) |
| CN (1) | CN115605507A (ko) |
| AU (1) | AU2021236306A1 (ko) |
| BR (1) | BR112022018254A2 (ko) |
| CA (1) | CA3174680A1 (ko) |
| CL (1) | CL2022002429A1 (ko) |
| CO (1) | CO2022014150A2 (ko) |
| CR (1) | CR20220461A (ko) |
| IL (1) | IL296256A (ko) |
| MX (1) | MX2022011156A (ko) |
| PE (1) | PE20230252A1 (ko) |
| TW (1) | TW202144410A (ko) |
| WO (1) | WO2021183849A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115605507A (zh) * | 2020-03-13 | 2023-01-13 | 基因泰克公司（Us） | 抗白介素-33抗体及其用途 |
| IL310926A (en) * | 2021-08-27 | 2024-04-01 | Medimmune Ltd | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with anti-interleukin-33 antibody |
| WO2023086807A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
| WO2023160610A1 (en) * | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Sinomab Bioscience Limited | Bispecific binding proteins against alarmins and uses thereof |
| WO2023166420A1 (en) * | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Pfizer Inc. | Multispecific antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (198)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
| US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
| US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
| IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
| EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
| US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
| US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
| WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
| WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
| US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
| US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
| US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| EP0564531B1 (en) | 1990-12-03 | 1998-03-25 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with altered binding properties |
| US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
| US6582959B2 (en) | 1991-03-29 | 2003-06-24 | Genentech, Inc. | Antibodies to vascular endothelial cell growth factor |
| US20030206899A1 (en) | 1991-03-29 | 2003-11-06 | Genentech, Inc. | Vascular endothelial cell growth factor antagonists |
| US5144088A (en) | 1991-04-26 | 1992-09-01 | Aristech Chemical Corporation | Manufacture of neopentyl glycol (I) |
| WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
| GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
| CA2116774C (en) | 1991-09-19 | 2003-11-11 | Paul J. Carter | Expression in e. coli antibody fragments having at least a cysteine present as a free thiol. use for the production of bifunctional f(ab') 2 antibodies |
| US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
| WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
| DE69233528T2 (de) | 1991-11-25 | 2006-03-16 | Enzon, Inc. | Verfahren zur Herstellung von multivalenten antigenbindenden Proteinen |
| EP0625200B1 (en) | 1992-02-06 | 2005-05-11 | Chiron Corporation | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
| SK285035B6 (sk) | 1992-10-28 | 2006-05-04 | Genentech, Inc. | Antagonisty rastového faktora vaskulárnych endotelových buniek |
| EP0752248B1 (en) | 1992-11-13 | 2000-09-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
| US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
| US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
| EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
| US5635388A (en) | 1994-04-04 | 1997-06-03 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies against the flk2/flt3 receptor and uses thereof |
| US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
| US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
| US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| US6066322A (en) | 1995-03-03 | 2000-05-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of immune disorders |
| IL117645A (en) | 1995-03-30 | 2005-08-31 | Genentech Inc | Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration |
| US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
| US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
| US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
| US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
| US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
| ES2361267T3 (es) | 1997-04-07 | 2011-06-15 | Genentech Inc. | Procedimiento para la produccion de anticuerpos humanizados mediante mutagénesis aleatoria. |
| DE69836729T2 (de) | 1997-04-07 | 2007-12-13 | Genentech, Inc., South San Francisco | Anti-vefg antibodies |
| US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
| US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
| JP4213224B2 (ja) | 1997-05-02 | 2009-01-21 | ジェネンテック，インコーポレーテッド | ヘテロマルチマー及び共通成分を有する多重特異性抗体の製造方法 |
| US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| JP2002506353A (ja) | 1997-06-24 | 2002-02-26 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ガラクトシル化糖タンパク質の方法及び組成物 |
| US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
| AU759779B2 (en) | 1997-10-31 | 2003-05-01 | Genentech Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
| US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
| ATE531812T1 (de) | 1997-12-05 | 2011-11-15 | Scripps Research Inst | Humanisierung von nager-antikörpern |
| US6956107B2 (en) | 1998-02-20 | 2005-10-18 | Tanox, Inc. | Inhibitors of complement activation |
| US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
| EP1068241B1 (en) | 1998-04-02 | 2007-10-10 | Genentech, Inc. | Antibody variants and fragments thereof |
| EP2180007B2 (en) | 1998-04-20 | 2017-08-30 | Roche Glycart AG | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
| HU230769B1 (hu) | 1999-01-15 | 2018-03-28 | Genentech Inc. | Módosított effektor-funkciójú polipeptid-változatok |
| US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
| EP2264166B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
| US6703020B1 (en) | 1999-04-28 | 2004-03-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF |
| US6323334B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules encoding a 103 gene product and uses therefor |
| BR0014480A (pt) | 1999-10-04 | 2002-06-11 | Medicago Inc | Método para regular a transcrição de genes estranhos |
| US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
| CA2388245C (en) | 1999-10-19 | 2012-01-10 | Tatsuya Ogawa | The use of serum-free adapted rat cells for producing heterologous polypeptides |
| JP2003516755A (ja) | 1999-12-15 | 2003-05-20 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ショットガン走査、すなわち機能性タンパク質エピトープをマッピングするための組み合わせ方法 |
| PT1242438E (pt) | 1999-12-29 | 2007-02-28 | Immunogen Inc | Agentes citotóxicos compreendendo dixorrubicinas e daunorrubicinas modificadas e seu uso terapêutico |
| WO2001070817A1 (fr) | 2000-03-21 | 2001-09-27 | Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. | Anticorps monoclonal et methode et kit d'immunodosage de st2 humaine soluble l'utilisant |
| DK1265929T3 (da) | 2000-03-23 | 2009-11-16 | Genentech Inc | Anti-C2/C2a-inhibitorer til komplement aktivering |
| AU2001247616B2 (en) | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
| US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
| CN102311986B (zh) | 2000-10-06 | 2015-08-19 | 协和发酵麒麟株式会社 | 产生抗体组合物的细胞 |
| US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
| US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
| AU2002239422B2 (en) | 2000-11-30 | 2006-12-07 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies |
| NZ581474A (en) | 2001-08-03 | 2011-04-29 | Glycart Biotechnology Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
| MXPA04003798A (es) | 2001-10-25 | 2004-07-30 | Genentech Inc | Composiciones de glicoproteina. |
| US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
| ES2362419T3 (es) | 2002-04-09 | 2011-07-05 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Células con depresión o deleción de la actividad de la proteína que participa en el transporte de gdp-fucosa. |
| CA2481925A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for patients having human fc.gamma.riiia |
| AU2003236018A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa |
| AU2003236022A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells with modified genome |
| JPWO2003084569A1 (ja) | 2002-04-09 | 2005-08-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物含有医薬 |
| WO2003085118A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de production de composition anticorps |
| CA2488441C (en) | 2002-06-03 | 2015-01-27 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
| US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
| BRPI0316779B8 (pt) | 2002-12-16 | 2023-02-28 | Genentech Inc | Anticorpo anti-cd20 humano ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, seus usos, composição, artigo manufaturado e formulação líquida |
| US20070042978A1 (en) | 2002-12-19 | 2007-02-22 | Jean-Philippe Girard | Nf-hev compositions and methods of use |
| US20050079574A1 (en) | 2003-01-16 | 2005-04-14 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
| US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
| MXPA05012723A (es) | 2003-05-30 | 2006-02-08 | Genentech Inc | Tratamiento con anticuerpos anti-vgf. |
| US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
| WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
| AU2004279742A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Fused protein composition |
| US20070134759A1 (en) | 2003-10-09 | 2007-06-14 | Harue Nishiya | Process for producing antibody composition by using rna inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
| SG10202008722QA (en) | 2003-11-05 | 2020-10-29 | Roche Glycart Ag | Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function |
| ES2605443T3 (es) | 2003-11-06 | 2017-03-14 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados de auristatina con anticuerpos anti-HER2 o anti-CD22 y su uso en terapia |
| WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
| CA2550651C (en) | 2003-12-23 | 2018-01-23 | Tanox, Inc. | Novel anti-il 13 antibodies and uses thereof |
| NZ549040A (en) | 2004-02-17 | 2009-07-31 | Schering Corp | Use for interleukin-33 (IL33) and the IL-33 receptor complex |
| EP1740615B1 (en) | 2004-03-31 | 2014-11-05 | Genentech, Inc. | Humanized anti-tgf-beta antibodies |
| US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
| PL1737891T3 (pl) | 2004-04-13 | 2013-08-30 | Hoffmann La Roche | Przeciwciała przeciw selektynie p |
| US20060009360A1 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Robert Pifer | New adjuvant composition |
| TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ｏｘ４０ｌ抗體 |
| US7521541B2 (en) | 2004-09-23 | 2009-04-21 | Genetech Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
| JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| DK2500030T4 (en) | 2005-11-04 | 2018-10-29 | Genentech Inc | Use of complement pathway inhibitors for the treatment of eye diseases |
| EP2465870A1 (en) | 2005-11-07 | 2012-06-20 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
| US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
| CN101384361A (zh) | 2006-02-14 | 2009-03-11 | 埃克森美孚化学专利公司 | 用于制备mfs结构型分子筛的方法及其应用 |
| AU2007244927B2 (en) | 2006-04-24 | 2012-01-12 | Critical Care Diagnostics, Inc. | Predicting mortality and detecting severe disease |
| ATE517341T1 (de) | 2006-04-27 | 2011-08-15 | Critical Care Diagnostics Inc | Interleukin-33 (il-33) zur diagnose und vorhersage von herz-gefäss-erkrankungen |
| HUE025058T2 (en) | 2006-05-02 | 2016-01-28 | Critical Care Diagnostics Inc | Differential diagnosis of pulmonary and cardiovascular disease |
| US8147817B2 (en) | 2006-05-04 | 2012-04-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | IL-33 in the treatment and diagnosis of diseases and disorders |
| US20070292936A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-12-20 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
| US8865645B2 (en) | 2006-05-24 | 2014-10-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Method of treating lung fibrosis using ST2 polypeptide |
| JP2009541275A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 二重特異性抗体の生産 |
| US7560530B1 (en) | 2006-07-20 | 2009-07-14 | Schering Corporation | IL-33 receptor |
| EP2471816A1 (en) | 2006-08-30 | 2012-07-04 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
| SE532250C2 (sv) | 2006-11-28 | 2009-11-24 | Theravac Pharmaceuticals Ab | Nya formuleringar av IL-33 för behandling av inflammatoriska tillstånd med en stark TH2 komponent genom vaccinering |
| US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
| WO2008132709A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin | Products for altering il-33 activity and methods therefor |
| CA2686683A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Medimmune, Llc | Il-33 in inflammatory disease |
| CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
| EP2211905A1 (en) | 2007-10-26 | 2010-08-04 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibitors of caspase i-dependent cytokines in the treatment of neurodegenerative disorders |
| US8592562B2 (en) | 2008-01-07 | 2013-11-26 | Amgen Inc. | Method for making antibody Fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
| US20110045501A1 (en) | 2008-01-08 | 2011-02-24 | Irene Bosch | St2-based dengue fever diagnostic |
| US20110044894A1 (en) | 2008-03-26 | 2011-02-24 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Immunoglobulin and/or Toll-Like Receptor Proteins Associated with Myelogenous Haematological Proliferative Disorders and Uses Thereof |
| SI2307454T1 (sl) | 2008-06-25 | 2017-05-31 | ESBA Tech, an Alcon Biomedical Research Unit LLC | Stabilna in topna protitelesa, ki inhibirajo VEGF |
| US8133979B2 (en) | 2008-12-16 | 2012-03-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human angiopoietin 2 |
| US20110165063A1 (en) | 2009-01-29 | 2011-07-07 | Abbott Laboratories | Il-1 binding proteins |
| US8383778B2 (en) | 2009-01-29 | 2013-02-26 | Abbvie Inc. | IL-1 binding proteins |
| RU2011140335A (ru) | 2009-03-05 | 2013-04-10 | Эбботт Лэборетриз | Связывающие il-17 белки |
| WO2011031600A1 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Schering Corporation | Use of il-33 antagonists to treat fibrotic disease |
| MX2012004412A (es) | 2009-10-15 | 2012-05-08 | Abbott Lab | Proteinas de union a il-1. |
| TWI426920B (zh) | 2010-03-26 | 2014-02-21 | Hoffmann La Roche | 雙專一性、雙價抗－ｖｅｇｆ／抗－ａｎｇ－２抗體 |
| CN102946906B (zh) | 2010-04-23 | 2015-07-15 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 生产异源多聚体蛋白质 |
| DK2571532T3 (en) | 2010-05-14 | 2017-08-28 | Abbvie Inc | IL-1 BINDING PROTEINS |
| MX2013004239A (es) | 2010-10-29 | 2013-05-30 | Hoffmann La Roche | Modelo de murio de inflamacion con supresion del dominio n-terminal de il33. |
| MY188365A (en) | 2010-12-16 | 2021-12-06 | Genentech Inc | Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition |
| TW201307388A (zh) | 2010-12-21 | 2013-02-16 | Abbott Lab | Ｉｌ－１結合蛋白 |
| WO2012103240A2 (en) | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Receptor binding agents |
| KR102003075B1 (ko) | 2011-02-23 | 2019-07-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인간 il33r에 대한 항체 및 이의 용도 |
| FR2972006B1 (fr) | 2011-02-24 | 2016-03-25 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux fragments d'il-33 superactifs et leurs utilisations |
| WO2012145209A2 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Rockefeller University (The) | Anti-inflammatory agents |
| CA2842072A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-24 | James V. Snider | Methods of treating cardiovascular diseases and predicting the efficacy of exercise therapy |
| EA028886B1 (ru) | 2011-07-27 | 2018-01-31 | Глаксо Груп Лимитед | ОТДЕЛЬНЫЕ ВАРИАБЕЛЬНЫЕ ДОМЕНЫ ПРОТИВ VEGF, СЛИТЫЕ С Fc-ДОМЕНАМИ |
| ES2687951T3 (es) | 2011-10-14 | 2018-10-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-HtrA1 y procedimientos de uso |
| US9090694B2 (en) | 2012-04-30 | 2015-07-28 | Janssen Biotech, Inc. | ST2L antibody antagonists |
| AR091069A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Amgen Inc | Proteinas de union a antigeno dirigidas contra el receptor st2 |
| SI3495387T1 (sl) | 2012-07-13 | 2021-12-31 | Roche Glycart Ag | Bispecifična protitelesa proti VEGF/proti ANG-2 in njihova uporaba pri zdravljenju bolezni očesnih žil |
| SG11201501200XA (en) | 2012-08-16 | 2015-04-29 | Critical Care Diagnostics Inc | Methods for predicting risk of developing hypertension |
| US20150250808A1 (en) | 2012-10-15 | 2015-09-10 | Vojo P. Deretic | Treatment of autophagy-based disorders and related pharmaceutical compositions, diagnostic and screening assays and kits |
| JP2016501013A (ja) | 2012-11-08 | 2016-01-18 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | γδＴ細胞の無ＩＬ−２増殖を誘導するための方法 |
| EP2928916B1 (en) | 2012-12-10 | 2019-03-13 | Vib Vzw | Novel interleukin-33 inhibitors |
| KR101780575B1 (ko) | 2013-02-14 | 2017-09-21 | 건국대학교 산학협력단 | 신규한 인터루킨-33 수용체와 결합 단백질 조성물 및 그 용도 |
| WO2014128254A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | University Of Eastern Finland (Kuopion Kampus) | Il-33 and treatment of neurodegenerative diseases |
| JO3532B1 (ar) | 2013-03-13 | 2020-07-05 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها |
| CN105007929B (zh) | 2013-03-15 | 2019-05-10 | 瑞泽恩制药公司 | Il-33拮抗剂和其用途 |
| EP2992759B1 (en) | 2013-05-01 | 2019-07-31 | Hyogo College Of Medicine | Atopic dermatitis model animal and use thereof |
| US9840545B2 (en) | 2013-09-20 | 2017-12-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Fusion protein comprising interleukin-2 and interleukin-33 |
| ES2733377T3 (es) | 2013-10-07 | 2019-11-28 | Univ Pennsylvania | Vacunas con interleucina-33 como adyuvante |
| MX2016005159A (es) | 2013-10-23 | 2016-07-05 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y tratamiento de trastornos eosinofilicos. |
| WO2015077888A1 (en) | 2013-11-28 | 2015-06-04 | University Of Manitoba | Idr peptide compositions and use thereof for treatment of th2-dysregulated inflammatory conditions |
| DK3088517T3 (en) | 2013-12-26 | 2023-12-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Humant anti-il-33-neutraliserende monoklonalt antistof |
| SG10201805934RA (en) | 2014-01-10 | 2018-08-30 | Anaptysbio Inc | Antibodies directed against interleukin-33 (il-33) |
| GB201403875D0 (en) | 2014-03-05 | 2014-04-16 | Cantargia Ab | Novel antibodies and uses thereof |
| US20170107300A1 (en) | 2014-03-21 | 2017-04-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for treatment of immune-related diseases or disorders and/or therapy monitoring |
| US10040859B2 (en) | 2014-04-21 | 2018-08-07 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Methods of treating hemophagocytic lymphohistiocytosis with an IL-33 receptor antibody |
| AU2015268101B2 (en) | 2014-05-27 | 2021-01-28 | The University Of Queensland | Modulation of cellular stress |
| GB201413913D0 (en) | 2014-08-06 | 2014-09-17 | Cantargia Ab | Novel antibodies and uses thereof |
| US20160145344A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-05-26 | University Of Southern California | Murine and human innate lymphoid cells and lung inflammation |
| WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
| SI3215530T1 (sl) | 2014-11-07 | 2020-02-28 | Sesen Bio, Inc. | Izboljšana protitelesa IL-6 |
| CN107109494B (zh) | 2014-11-10 | 2023-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Il-33介导型疾病的治疗方法和诊断方法 |
| JP6929771B2 (ja) | 2014-11-10 | 2021-09-01 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗インターロイキン−３３抗体及びその使用 |
| WO2016085832A1 (en) | 2014-11-24 | 2016-06-02 | Albert Einstein College Of Medicine, Inc. | Peptides for blocking il1rap protein-protein interaction and uses thereof for treatment of disease |
| WO2016090250A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compositions and methods for preventing and treating graft versus host disease |
| US10539572B2 (en) | 2015-01-30 | 2020-01-21 | Salk Institute For Biological Studies | Compositions and methods for treating age-related diabetes and related disorders |
| WO2016140921A1 (en) | 2015-03-02 | 2016-09-09 | 180 Therapeutics Lp | Method of treating a localized fibrotic disorder using an il-33 antagonist |
| US11213571B2 (en) | 2015-03-03 | 2022-01-04 | Cava Healthcare Inc. | Modulation of cancer immunity with type 2 innate lymphoid cells, interleukin 33, and/or interferon induced protein 44 |
| WO2016149276A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Genentech, Inc. | Methods of detecting and quantifying il-13 and uses in diagnosing and treating th2-associated diseases |
| JP6862351B2 (ja) | 2015-03-31 | 2021-04-21 | メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 新規ｉｌ３３型、変異型のｉｌ３３、抗体、アッセイ及びそれらの使用方法 |
| US10906971B2 (en) | 2015-06-26 | 2021-02-02 | Sanofi Biotechnology SAS | Monoclonal anti-IL-1RAcP antibodies |
| WO2017009750A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Methods and compositions for treating neurodegenerative and neuroinflammatory conditions |
| CL2015002153A1 (es) | 2015-07-31 | 2016-01-29 | Pontificia Universidad Católica De Chile | Uso de los marcadores moleculares il-3,il33 e il-12p40 para caracterizar la severidad de infecciones respiratorias por virus respiratorio sincicial y metapneumovirus humano |
| JP6858182B2 (ja) | 2015-10-06 | 2021-04-14 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | インターロイキン３３（ｉｌ−３３）媒介疾患に関するバイオマーカーおよびその使用 |
| CN115160439A (zh) | 2015-10-30 | 2022-10-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗-HtrA1抗体及其使用方法 |
| BR112018071276A2 (pt) | 2016-04-27 | 2019-02-12 | Pfizer Inc. | anticorpos anti-il-33, composições, métodos e usos dos mesmos |
| JOP20190093A1 (ar) | 2016-10-28 | 2019-04-25 | Lilly Co Eli | أجسام مضادة لـ il-33 واستخداماتها |
| CN115605507A (zh) * | 2020-03-13 | 2023-01-13 | 基因泰克公司（Us） | 抗白介素-33抗体及其用途 |
-
2021
- 2021-03-12 CN CN202180020573.9A patent/CN115605507A/zh active Pending
- 2021-03-12 BR BR112022018254A patent/BR112022018254A2/pt unknown
- 2021-03-12 AU AU2021236306A patent/AU2021236306A1/en active Pending
- 2021-03-12 JP JP2022554852A patent/JP2023517345A/ja active Pending
- 2021-03-12 MX MX2022011156A patent/MX2022011156A/es unknown
- 2021-03-12 KR KR1020227034577A patent/KR20220152262A/ko active Search and Examination
- 2021-03-12 CA CA3174680A patent/CA3174680A1/en active Pending
- 2021-03-12 PE PE2022001953A patent/PE20230252A1/es unknown
- 2021-03-12 IL IL296256A patent/IL296256A/en unknown
- 2021-03-12 EP EP21717619.7A patent/EP4118114A1/en active Pending
- 2021-03-12 WO PCT/US2021/022057 patent/WO2021183849A1/en active Application Filing
- 2021-03-12 TW TW110108959A patent/TW202144410A/zh unknown
- 2021-03-12 CR CR20220461A patent/CR20220461A/es unknown
- 2021-03-12 US US17/199,810 patent/US11760797B2/en active Active
-
2022
- 2022-09-06 CL CL2022002429A patent/CL2022002429A1/es unknown
- 2022-10-03 CO CONC2022/0014150A patent/CO2022014150A2/es unknown
-
2023
- 2023-08-02 US US18/364,185 patent/US20240092887A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210284725A1 (en) | 2021-09-16 |
| AU2021236306A1 (en) | 2022-09-15 |
| IL296256A (en) | 2022-11-01 |
| MX2022011156A (es) | 2022-10-13 |
| CA3174680A1 (en) | 2021-09-16 |
| BR112022018254A2 (pt) | 2022-10-25 |
| US20240092887A1 (en) | 2024-03-21 |
| US11760797B2 (en) | 2023-09-19 |
| WO2021183849A1 (en) | 2021-09-16 |
| CN115605507A (zh) | 2023-01-13 |
| JP2023517345A (ja) | 2023-04-25 |
| CL2022002429A1 (es) | 2023-03-03 |
| PE20230252A1 (es) | 2023-02-07 |
| CR20220461A (es) | 2022-10-21 |
| TW202144410A (zh) | 2021-12-01 |
| CO2022014150A2 (es) | 2022-11-08 |
| EP4118114A1 (en) | 2023-01-18 |
| WO2021183849A8 (en) | 2021-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11725050B2 (en) | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof | |
| KR102279524B1 (ko) | 항-tigit 항체 및 이의 이용 방법 | |
| AU2016326666B2 (en) | Optimized variants of anti-VEGF antibodies | |
| CN107108739B (zh) | 抗CD79b抗体和使用方法 | |
| US11760797B2 (en) | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof | |
| JP2022137087A (ja) | 抗ｈｅｒ２抗体及び使用方法 | |
| WO2016073157A1 (en) | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof | |
| JP2022122865A (ja) | 抗ｌｙ６ｇ６ｄ抗体及び使用方法 | |
| JP7472056B2 (ja) | ＦｃＲＨ５に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |