JP2022141933A - Vegf及びil-1ベータに結合する抗体と使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明によれば、二重特異性Fab断片として提供された場合であっても、同時にその標的抗原に結合することができる治療用抗VEGF/抗IL-1ベータ抗体が提供される。更に、本発明の抗体は、高い親和性、親水性、及び高い安定性のような、その治療適用を可能にする複数の貴重な特性を提供する。本発明の抗体は、眼への適用に適した粘度を有する高濃度の液体製剤中に提供することができる。本発明の抗体は、眼血管疾患の治療に適している。
本発明に関連して使用される科学的及び技術的用語は、ここで特に規定しない限り、当業者に共通に理解される意味を有するものとする。更に、文脈上別段の必要がない限り、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれるものとする。本開示の方法及び技術は通常、当技術分野で周知の従来の方法に従って行われる。概して、本明細書に記載される生化学、酵素学、分子細胞生物学、微生物学、遺伝学、及びタンパク質・核酸化学、並びにハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法及び技術は、当技術分野でよく知られており一般的に使用されている。
一態様では、本発明は、部分的には、治療用途の二重特異性抗体の提供に基づく。特定の態様において、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、例えば血管疾患、例えば眼血管疾患の診断又は治療に有用である。
一態様では、本発明は、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体を提供する。一態様では、提供されるのは、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する単離された抗体である。一態様では、本発明は、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体を提供する。
・ VEGFパラトープは、上記抗体のCDR-H2、CDR-L1及びCDR-L3からのアミノ酸残基を含み、IL-1ベータパラトープは、上記抗体のCDR-H1、CDR-H3及びCDR-L2からのアミノ酸残基を含み;且つ/又は
・ 可変軽鎖ドメインと可変重鎖ドメインの対は、同時にヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合し;且つ/又は
・ VEGFパラトープに含まれるアミノ酸のうち、IL-1ベータパラトープに含まれるものはなく;且つ/又は
・ IL-1ベータパラトープに含まれるアミノ酸のうち、VEGFパラトープに含まれるものはなく;且つ/又は
・ 上記抗体は、配列番号11の可変重鎖ドメイン及び配列番号12の可変軽鎖ドメインを有する抗体と同じ、ヒトVEGF上のエピトープ及びヒトIL-1ベータ上のエピトープに結合し;且つ/又は
・ 上記抗体の抗体Fab断片は、(i)表面プラズモン共鳴により測定して10pM未満のKDでヒトVEGF121に結合し、(ii)表面プラズモン共鳴により測定して30pM未満のKDでヒトIL-1ベータに結合し;且つ/又は
・ 上記抗体の抗体Fab断片は、70℃以上の凝集開始温度を呈し;且つ/又は
・ 上記抗体の抗体Fab断片は、動的光散乱法によって測定して80℃超の融解温度を呈し;且つ/又は
・ 上記抗体の抗体Fab断片のヒトVEGFへの結合は、表面プラズモン共鳴により測定して50nM未満のIC50でVEGFのVEGFR2への結合を阻害し、上記抗体の抗体Fab断片のヒトIL-1ベータへの結合は、表面プラズモン共鳴により測定して30nM未満のIC50でIL-1ベータのIL-1ベータR1への結合を阻害する、
抗体。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、≦1nM、≦0.1nM又は≦0.01nMの解離定数(KD)でVEGFに結合する。特定の実施態様において、IL-1ベータに結合する抗体は、≦1nM、≦0.1nM又は≦0.03nMの解離定数(KD)を有する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。
本明細書で提供される抗体は、優れた熱安定性を呈する。特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体のFab断片は、70℃超の凝集開始温度を呈する。特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体のFab断片は、動的光散乱法によって測定して80℃超の融解温度を呈する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、ライブラリーに由来する。本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体についてのコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングする方法は、例えばLernerら、Nature Reviews 16:498-508(2016)で概説されている。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作成し、所望の結合特性を有する抗体のこのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当技術分野で知られている。このような方法は、例えばFrenzelら,mAbs 8:1177-1194(2016);Bazanら,Human Vaccines and Immunotherapeutics 8:1817-1828(2012)及びZhaoら,Critical Reviews in Biotechnology 36:276-289(2016)、並びにHoogenboomら,Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)、及びMarks and Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)で概説されている。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、多特異性抗体である。「多重特異性抗体」は、少なくとも2つの異なる部位、すなわち異なる抗原上の異なるエピトープ又は同じ抗原上の異なるエピトープに対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の態様において、多重特異性抗体は、3つ以上の結合特異性を有する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を変化させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することにより、又はペプチド合成により調製することができる。このような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又は該残基への挿入、及び/又は該残基の置換が含まれる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行って、最終コンストラクトに到達することができるが、但し、これは最終コンストラクトが所望の特性、例えば抗原結合を有する場合に限る。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向性に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増大又は低下させるように変更される。グリコシル化部位の抗体への付加又は欠失は、1又は複数のグリコシル化部位が作成又は除去されるようにアミノ酸配列を改変更することにより、簡便に達成され得る。
特定の態様において、1又は複数のアミノ酸改変を、本明細書で提供される抗体のFc領域に導入し、それによりFc領域バリアントを生成することができる。Fc領域バリアントは、1又は複数のアミノ酸位置におけるアミノ酸修飾(例:置換)を含むヒトFc領域配列(例:ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4 Fc領域)を含み得る。
特定の態様では、抗体バリアントは、ADCCを改善する1又は複数のアミノ酸置換、例えばFc領域の298、333及び/又は334位(残基のEU番号付け)における置換を有するFc領域を含む。
特定の態様において、抗体の1又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体、例えばチオMAbTMを作製することが望ましい場合がある。特定の態様において、置換残基は、抗体のアクセス可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書中で詳述されるように、イムノコンジュゲートを生成するために、例えば薬物部分又はリンカー-薬剤部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートするために使用され得る。システイン操作抗体は、例えば米国特許第7521541号、同第830930号、同第7855275号、同第9000130号又は国際公開第2016040856号に記載されているように生成することができる。
本発明はまた、細胞傷害性剤、化学療法剤、薬物、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素活性毒素又はこれらの断片)又は放射性同位体などの1種以上の治療剤にコンジュゲート(化学結合)している、本明細書に開示のヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
例えば米国特許第4816567号に記載されているような組換え方法及び組成物を用いて抗体を製造することができる。このような方法のために、抗体をコードする1又は複数の単離された核酸が提供される。
更なる態様において、本明細書で提供される抗体のいずれかを含む薬学的組成物が、例えば下記の治療方法のいずれかにおける使用のために提供される。一態様において、薬学的組成物は、本明細書に提供される抗体のいずれか及び薬学的に許容される担体を含む。別の態様において、薬学的組成物は、本明細書に提供される抗体のいずれかと、例えば後述の少なくとも1種の追加の治療剤とを含む。
本明細書に提供される、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する任意の抗体を、治療方法において使用することができる。
本発明の別の態様では、上述した障害の治療、予防、及び/又は診断に有用な物質を含有する製造品が提供される。製造品は、容器と、容器に貼られているか又は付随しているラベル又は添付文書とを備える。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグなどを含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、病状の治療、予防、及び/又は診断に有効な組成物を単独で又は別の組成物と組み合わせて保持し、滅菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は皮下注射針で穿孔可能な栓を有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1種の活性剤は、本発明の抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が選択された状態の治療のために使用されることを示している。更に、製造品は、(a)本発明の抗体を含む組成物をその中に収容する第1の容器と、(b)更なる細胞傷害性剤又はその他の治療剤含む組成物を中に収容する第2の容器を含んでもよい。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の状態を治療するために使用できることを示す添付文書を更に備えてもよい。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー(例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液)を含む第2(又は第3)の容器を更に備えてもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の物質を更に備えてもよい。
本発明の特定の実施態様を以下に列挙する。
1.可変軽鎖ドメイン(VLドメイン)と可変重鎖ドメイン(VHドメイン)の1つの同族対内にVEGFパラトープ及びIL-1ベータパラトープを含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体であって、VEGFパラトープは抗体のCDR-H2、CDR-L1及びCDR-L3からのアミノ酸残基を含み、IL-1ベータパラトープは抗体のCDR-H1、CDR-H3及びCDR-L2からのアミノ酸残基を含む、抗体。
2.可変軽鎖ドメイン(VLドメイン)と可変重鎖ドメイン(VHドメイン)の1つの同族対内にVEGFパラトープ及びIL-1ベータパラトープを含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体であって、可変軽鎖ドメインと可変重鎖ドメインのこの対が、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに同時に結合する、抗体。
3.可変軽鎖ドメイン(VLドメイン)と可変重鎖ドメイン(VHドメイン)の1つの同族対内にVEGFパラトープ及びIL-1ベータパラトープを含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体であって、VEGFパラトープに含まれるアミノ酸のいずれもIL-1ベータパラトープに含まれない、抗体。
4.可変軽鎖ドメイン(VLドメイン)と可変重鎖ドメイン(VHドメイン)の1つの同族対内にVEGFパラトープ及びIL-1ベータパラトープを含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体であって、該抗体が、配列番号11の可変重鎖ドメインと配列番号12の可変軽鎖ドメインとを有する抗体が結合するのと同じ、ヒトVEGF上のエピトープ及びヒトIL-1ベータ上のエピトープに結合する、抗体。
5.可変軽鎖ドメイン(VLドメイン)及び可変重鎖ドメイン(VHドメイン)の1つの同族対内のVEGFパラトープ及びIL-1ベータパラトープを含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体であって、
・ VEGFパラトープは、上記抗体のCDR-H2、CDR-L1及びCDR-L3からのアミノ酸残基を含み、IL-1ベータパラトープは、上記抗体のCDR-H1、CDR-H3及びCDR-L2からのアミノ酸残基を含み;且つ/又は
・ 可変軽鎖ドメインと可変重鎖ドメインの対は、同時にヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合し;且つ/又は
・ VEGFパラトープに含まれるアミノ酸のうち、IL-1ベータパラトープに含まれるものはなく;且つ/又は
・ 上記抗体は、配列番号11の可変重鎖ドメイン及び配列番号12の可変軽鎖ドメインを有する抗体と同じ、ヒトVEGF上のエピトープ及びヒトIL-1ベータ上のエピトープに結合し;且つ/又は
・ 上記抗体の抗体Fab断片は、(i)表面プラズモン共鳴により測定して10pM未満のKDでヒトVEGF12に結合し、(ii)表面プラズモン共鳴により測定して30pM未満のKDでヒトIL-1ベータに結合し;且つ/又は
・ 上記抗体の抗体Fab断片は、70℃以上の凝集開始温度を呈し;且つ/又は
・ 上記抗体の抗体Fab断片は、動的光散乱法によって測定して80℃超の融解温度を呈し;且つ/又は
・ 上記抗体の抗体Fab断片のヒトVEGFへの結合は、表面プラズモン共鳴により測定して50nM未満のIC50でVEGFのVEGFR2への結合を阻害し、上記抗体の抗体Fab断片のヒトIL-1ベータへの結合は、表面プラズモン共鳴により測定して30nM未満のIC50でIL-1ベータのIL-1ベータR1への結合を阻害する、
抗体。
6.(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含む、実施態様1から5のいずれか1つの抗体。
7.(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体。
8.(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3、(d)(i)アミノ酸残基E2、G26、V28及びK30を含むFR1、(ii)アミノ酸残基R66、R83及びK94を含むFR3を有するヒト重鎖フレームワークを含むVHドメインと、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、(g)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3、並びに(h)(i)アミノ酸残基I2を含むFR1、(ii)アミノ酸残基Y49を含むFR2、(iii)アミノ酸残基G57、E67、D68及びQ69を含むFR3を有するヒト軽鎖フレームワークを含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムによる、実施態様1から7のいずれか1つの抗体。
9.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3、(d)(i)アミノ酸残基E2、G26、V28及びK30を含むFR1、(ii)アミノ酸残基R66、R83及びK94を含むFR3を有するヒト重鎖フレームワークを含むVHドメインと、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、(g)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3、並びに(h)(i)アミノ酸残基I2を含むFR1、(ii)アミノ酸残基Y49を含むFR2、(iii)アミノ酸残基G57、E67、D68及びQ69を含むFR3を有するヒト軽鎖フレームワークを含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムによる、抗体。
10.アミノ酸残基E2、G26、V28、K30、W31、N35b、D35c、K52a、D55、H56、Y58、T61、K62、F63、I64、R66、R83、K94、D95、V96、F98及びD101を含むVHドメインと、アミノ酸残基I2、Y27、W27a、S27c、S27d、L32、Y49、D50、Y53、K54、L56、G57、E67、D68、Q69、Y91、R92、Y93、H94及びY96を含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムによる、実施態様1から9のいずれか1つの抗体。
11.
- VHドメインにアミノ酸残基D55、H56、Y58、T61、K62、F63、I64、R66及びR83を、VLドメインにアミノ酸残基I2、Y27、W27a、S27c、S27d、E67、D68、Q69、R92、Y93、H94及びY96
を含むVEGFパラトープと、
- VHドメインにアミノ酸残基E2、G26、V28、K30、W31、N35b、D35c、K52a、K94、D95、V96、F98及びD101を、VLドメインにアミノ酸残基L32、Y49、D50、Y53、K54、L56、G57、Y91を含むIL-1ベータパラトープ
とを含む、実施態様10の抗体。
12.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、一対のVLドメインとVHドメインに(i)アミノ酸残基E2、G26、V28、K30、W31、N35b、D35c、K52a、D55、H56、Y58、T61、K62、F63、I64、R66、R83、K94、D95、V96、F98及びD101を含むVHドメインと、(ii)アミノ酸残基I2、Y27、W27a、S27c、S27d、L32、Y49、D50、Y53、K54、L56、G57、E67、D68、Q69、Y91、R92、Y93、H94及びY96を含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムによる、抗体。
13.
- VHドメインにアミノ酸残基D55、H56、Y58、T61、K62、F63、I64、R66及びR83を、VLドメインにアミノ酸残基I2、Y27、W27a、S27c、S27d、E67、D68、Q69、R92、Y93、H94及びY96を含むVEGFパラトープと、
- VHドメインにアミノ酸残基:E2、G26、V28、K30、W31、N35b、D35c、K52a、K94、D95、V96、F98及びD101を、VLドメインにアミノ酸残基:L32、Y49、D50、Y53、K54、L56、G57、Y91を含むIL-1ベータパラトープ
とを含む、実施態様12の抗体。
14.(a)配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン;及び(b)配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様1から13のいずれか1つの抗体。
15.(a)配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメインであって、アミノ酸残基E2、G26、V28、K30、W31、N35b、D35c、K52a、D55、H56、Y58、T61、K62、F63、I64、R66、R83、K94、D95、V96、F98及びD101を含むVHドメインと、(b)配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメインであって、アミノ酸残基I2、Y27、W27a、S27c、S27d、L32、Y49、D50、Y53、K54、L56、G57、E67、D68、Q69、Y91、R92、Y93、H94及びY96を含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムによる、実施態様1から14のいずれか1つの抗体。
16.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合し、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含む抗体であって、(a)配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメインとを含む、抗体。
17.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合し、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含む抗体において、(a)配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメインであって、アミノ酸残基E2、G26、V28、K30、R66、R83及びK94を含むVHドメインと、(b)配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメインであって、アミノ酸残基I2、Y49、G57、E67、D68及びQ69を含むVLドメインとを含み;VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムによる、抗体。
18.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合し、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3、(d)(i)アミノ酸残基E2、G26、V28及びK30を含むFR1、(ii)アミノ酸残基R66、R83及びK94を含むFR3を有するヒト重鎖フレームワークを含むVHドメインと、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、(g)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3、並びに(h)(i)アミノ酸残基I2を含むFR1、(ii)アミノ酸残基Y49を含むFR2、(iii)アミノ酸残基G57、E67、D68及びQ69を含むFR3を有するヒト軽鎖フレームワークを含むVLドメインとを含む抗体であって、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムにより;(a)VHドメインは配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、(b)VLドメインは配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗体。
19.(a)15個までのアミノ酸置換を有する配列番号11のアミノ酸配列を含むVHドメイン;及び(b)15個までのアミノ酸置換を有する配列番号12のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメインを含む、実施態様1から18のいずれか1つの抗体。
20.(a)15個までのアミノ酸置換を有する配列番号11のアミノ酸配列を含むVHドメインであって、アミノ酸置換が配列番号11の3~25、36~49、97~82c、84~93又は103~113位に位置するVHドメインと、(b)15個までのアミノ酸置換を有する配列番号12のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメインであって、アミノ酸置換が配列番号12の1、4、6、8~23、35~48、58~66、70~88又は98~107位に位置する可変軽鎖ドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムによる、実施態様1から19のいずれか1つの抗体。
21.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータ特異的に結合し、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含む抗体であって(a)VHドメインは15個までのアミノ酸置換を有する配列番号11のアミノ酸配列を含み、(b)可変軽鎖ドメインは15個までのアミノ酸置換を有する配列番号12のアミノ酸配列を含む、抗体。
22.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合し、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3、(d)(i)アミノ酸残基E2、G26、V28及びK30を含むFR1、(ii)アミノ酸残基R66、R83及びK94を含むFR3を有するヒト重鎖フレームワークを含むVHドメインと、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、(g)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3、並びに(h)(i)アミノ酸残基I2を含むFR1、(ii)アミノ酸残基Y49を含むFR2、(iii)アミノ酸残基G57、E67、D68及びQ69を含むFR3を有するヒト軽鎖フレームワークを含むVLドメインとを含む抗体であって、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムにより;(a)VHドメインは15個までのアミノ酸置換を有する配列番号11のアミノ酸配列を含み、(b)可変軽鎖ドメインは15個までのアミノ酸置換を有する配列番号12のアミノ酸配列を含む、抗体。
23.配列番号11のVH配列と配列番号12のVL配列とを含む、実施態様1から22のいずれか1つの抗体。
24.配列番号11のVH配列及び配列番号12のVL配列を含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体。
25.配列番号20の重鎖アミノ酸配列及び配列番号19の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施態様1から24のいずれか1つの抗体。
26.配列番号20の重鎖アミノ酸配列及び配列番号19の軽鎖アミノ酸配列を含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体。
27.配列番号18の重鎖アミノ酸配列と配列番号19の軽鎖アミノ酸配列とを含む、実施態様1から26のいずれか1つの抗体。
28.配列番号18の重鎖アミノ酸配列及び配列番号19の軽鎖アミノ酸配列を含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体。
29.実施態様1から28のいずれか1つの抗体であって、該抗体の抗体Fab断片が、(i)表面プラズモン共鳴により測定して10pM未満のKDでヒトVEGF121に結合し、(ii)表面プラズモン共鳴により測定して30pM未満のKDでヒトIL-1ベータに結合する、抗体。
30.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、該抗体の抗体Fab断片が、(i)表面プラズモン共鳴によって測定して10pM未満のKDでヒトVEGF121に結合し、(ii)表面プラズモン共鳴によって測定して30pM未満のKDでヒトIL-1ベータに結合する、抗体。
31.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合し、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含む抗体であって、該抗体の抗体Fab断片が、(i)表面プラズモン共鳴で測定して10pM未満のKDでヒトVEGF121に結合し、(ii)表面プラズモン共鳴で測定して30pM未満のKDでヒトIL-1ベータに結合する、抗体。
32.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3、(d)(i)アミノ酸残基E2、G26、V28及びK30を含むFR1、(ii)アミノ酸残基R66、R83及びK94を含むFR3を有するヒト重鎖フレームワークを含むVHドメインと、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、(g)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3、並びに(h)(i)アミノ酸残基I2を含むFR1、(ii)アミノ酸残基Y49を含むFR2、(iii)アミノ酸残基G57、E67、D68及びQ69を含むFR3を有するヒト軽鎖フレームワークを含むVLドメインとを含み;VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムにより;該抗体の抗体Fab断片が、(i)表面プラズモン共鳴で測定して10pM未満のKDでヒトVEGF121に結合し、(ii)表面プラズモン共鳴で測定して30pM未満のKDでヒトIL-1ベータに結合する、抗体。
33.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、一対のVLドメインとVHドメインに(i)アミノ酸残基E2、G26、V28、K30、W31、N35b、D35c、K52a、D55、H56、Y58、T61、K62、F63、I64、R66、R83、K94、D95、V96、F98及びD101を含むVHドメインと、(ii)アミノ酸残基I2、Y27、W27a、S27c、S27d、L32、Y49、D50、Y53、K54、L56、G57、E67、D68、Q69、Y91、R92、Y93、H94及びY96を含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムにより、該抗体の抗体Fab断片が、(i)表面プラズモン共鳴で測定して10pM未満のKDでヒトVEGF121に結合し、(ii)表面プラズモン共鳴で測定して30pM未満のKDでヒトIL-1ベータに結合する、抗体。
34.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合し、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含む抗体であって、(a)VHドメインは配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、(b)VLドメインは配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;該抗体の抗体Fab断片が、(i)表面プラズモン共鳴で測定して10pM未満のKDでヒトVEGF121に結合し、(ii)表面プラズモン共鳴で測定して30pM未満のKDでヒトIL-1ベータに結合する、抗体。
35.実施態様1から34のいずれか1つの抗体であって、該抗体の抗体Fab断片が70℃超の凝集開始温度を呈する、抗体。
36.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、該抗体の抗体Fab断片が70℃超の凝集開始温度を呈する、抗体。
37.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含み、該抗体の抗体Fab断片が70℃超の凝集開始温度を呈する、抗体。
38.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3、(d)(i)アミノ酸残基E2、G26、V28及びK30を含むFR1、(ii)アミノ酸残基R66、R83及びK94を含むFR3を有するヒト重鎖フレームワークを含むVHドメインと、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、(g)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3、並びに(h)(i)アミノ酸残基I2を含むFR1、(ii)アミノ酸残基Y49を含むFR2、(iii)アミノ酸残基G57、E67、D68及びQ69を含むFR3を有するヒト軽鎖フレームワークを含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムにより、該抗体の抗体Fab断片が70℃超の凝集開始温度を呈する、抗体。
39.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、一対のVLドメインとVHドメインに(i)アミノ酸残基E2、G26、V28、K30、W31、N35b、D35c、K52a、D55、H56、Y58、T61、K62、F63、I64、R66、R83、K94、D95、V96、F98及びD101を含むVHドメインと、(ii)アミノ酸残基I2、Y27、W27a、S27c、S27d、L32、Y49、D50、Y53、K54、L56、G57、E67、D68、Q69、Y91、R92、Y93、H94及びY96を含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムにより、該抗体の抗体Fab断片が70℃超の凝集開始温度を呈する、抗体。
40.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含み、(a)VHドメインは配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、(b)VLドメインは配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;該抗体の抗体Fab断片が70℃超の凝集開始温度を呈する、抗体。
41.実施態様1から40のいずれか1つの抗体であって、該抗体の抗体Fab断片が、動的光散乱法で測定して80℃超の融解温度を呈する、抗体。
42.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、該抗体の抗体Fab断片が、動的光散乱法で測定して80℃超の融解温度を呈する、抗体。
43.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含み、該抗体の抗体Fab断片が、動的光散乱法で測定して80℃超の融解温度を呈する、抗体。
44.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3、(d)(i)アミノ酸残基E2、G26、V28及びK30を含むFR1、(ii)アミノ酸残基R66、R83及びK94を含むFR3を有するヒト重鎖フレームワークを含むVHドメインと、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、(g)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3、並びに(h)(i)アミノ酸残基I2を含むFR1、(ii)アミノ酸残基Y49を含むFR2、(iii)アミノ酸残基G57、E67、D68及びQ69を含むFR3を有するヒト軽鎖フレームワークを含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムにより、該抗体の抗体Fab断片が、動的光散乱法で測定して80℃超の融解温度を呈する、抗体。
45.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、一対のVLドメインとVHドメインに(i)アミノ酸残基E2、G26、V28、K30、W31、N35b、D35c、K52a、D55、H56、Y58、T61、K62、F63、I64、R66、R83、K94、D95、V96、F98及びD101を含むVHドメインと、(ii)アミノ酸残基I2、Y27、W27a、S27c、S27d、L32、Y49、D50、Y53、K54、L56、G57、E67、D68、Q69、Y91、R92、Y93、H94及びY96を含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムにより、該抗体の抗体Fab断片が、動的光散乱法で測定して80℃超の融解温度を呈する、抗体。
46.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含む抗体であって、(a)VHドメインは配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、(b)VLドメインは配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;該抗体の抗体Fab断片が、動的光散乱法によって測定して80℃超の融解温度を呈する、抗体。
47.実施態様1から46のいずれか1つの抗体であって、該抗体の抗体Fab断片のヒトVEGFへの結合は、表面プラズモン共鳴により測定して50nM未満のIC50でVEGFのVEGFR2への結合を阻害し、該抗体の抗体Fab断片のヒトIL-1ベータへの結合は、表面プラズモン共鳴により測定して30nM未満のIC50でIL-1ベータのIL-1ベータR1への結合を阻害する、抗体。
48.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、該抗体の抗体Fab断片のヒトVEGFへの結合は、表面プラズモン共鳴によって測定して50nM未満のIC50でVEGFのVEGFR2への結合を阻害し;該抗体の抗体Fab断片のヒトIL-1ベータへの結合は、表面プラズモン共鳴によって測定して30nM未満のIC50でIL-1ベータのIL-1ベータR1への結合を阻害する、抗体。
49.ヒトVEGF及びヒトIL1-ベータに特異的に結合する抗体であって、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含み、該抗体の抗体Fab断片が、表面プラズモン共鳴で測定して30nM未満のIC50でIL-1ベータのIL-1ベータR1への結合を阻害する、抗体。
50.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3、(d)(i)アミノ酸残基E2、G26、V28及びK30を含むFR1、(ii)アミノ酸残基R66、R83及びK94を含むFR3を有するヒト重鎖フレームワークを含むVHドメインと、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、(g)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3、並びに(h)(i)アミノ酸残基I2を含むFR1、(ii)アミノ酸残基Y49を含むFR2、(iii)アミノ酸残基G57、E67、D68及びQ69を含むFR3を有するヒト軽鎖フレームワークを含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムにより、該抗体の抗体Fab断片が、表面プラズモン共鳴で測定して30nM未満のIC50でIL-1ベータのIL-1ベータR1への結合を阻害する、抗体。
51.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、一対のVLドメインとVHドメインに(i)アミノ酸残基E2、G26、V28、K30、W31、N35b、D35c、K52a、D55、H56、Y58、T61、K62、F63、I64、R66、R83、K94、D95、V96、F98及びD101を含むVHドメインと、(ii)アミノ酸残基I2、Y27、W27a、S27c、S27d、L32、Y49、D50、Y53、K54、L56、G57、E67、D68、Q69、Y91、R92、Y93、H94及びY96を含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムにより、該抗体の抗体Fab断片が、表面プラズモン共鳴で測定して30nM未満のIC50でIL-1ベータのIL-1ベータR1への結合を阻害する、抗体。
52.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体であって、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含む抗体であって、(a)VHドメインは配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、(b)VLドメインは配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;該抗体の抗体Fab断片のヒトIL-1ベータへの結合が、表面プラズモン共鳴で測定して30nM未満のIC50でIL-1ベータのIL-1べータR1への結合を阻害する、抗体。
53.モノクローナル抗体である、実施態様1から52のいずれか1つの抗体。
54.ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体断片である、実施態様1から53のいずれか1つの抗体。
55.二重特異性である、実施態様1から54のいずれか1つの抗体。
56.Fab断片である、実施態様1から55のいずれか1つの抗体。
57.二重特異性抗体断片である、実施態様1から56のいずれか1つの抗体。
58.多重特異性である、実施態様1から57のいずれか1つの抗体。
59.実施態様1から58のいずれか1つの抗体をコードする、単離された核酸。
60.実施態様59の核酸を含む宿主細胞。
61.実施態様61の核酸を含む発現ベクター。
62.抗体が産生されるように実施態様60の宿主細胞を培養することを含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体を製造する方法。
63.宿主細胞から抗体を回収することを更に含む、実施態様62の方法。
64.実施態様62又は63の方法によって製造される抗体。
65.実施態様1から58のいずれか1つの抗体と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤。
66.医薬としての使用のための、実施態様1から58のいずれか1つの抗体。
67.血管疾患の治療における使用のための、実施態様1から58のいずれか1つの抗体。
68.眼の血管疾患の治療における使用のための、実施態様1から58のいずれか1つの抗体。
69.医薬の製造における、実施態様1から58のいずれか1つの抗体又は実施態様65の薬学的組成物の使用。
70.血管新生を阻害するための医薬の製造における、実施態様1から58のいずれか1つの抗体又は実施態様65の薬学的組成物の使用。
71.血管疾患を有する個体を治療する方法であって、該個体に実施態様1から58のいずれか1つの抗体又は実施態様65の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法。
72.眼の血管疾患を有する個体を治療する方法であって、該個体に実施態様1から58のいずれか1つの抗体又は実施態様65の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法。
73.血管新生を阻害するために、個体に実施態様1から58のいずれか1つの抗体又は実施態様65の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、個体における血管新生を阻害する方法。
二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片の生成
前述の方法(例えば国際公開第2012/163520号に記載の方法)により、非重複パラトープを含み、VEGF及びIL-1ベータに結合する単一特異性抗体を独立にスクリーニングすることと、その後アミノ酸配列を融合させて、VEGF及びIL-1ベータに結合する二重パラトープVH/VL対にすることによって、二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片を生成した。
二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片1HVL2.3の発現
得られた二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータVH及びVL配列の設計された対を合成し、CH1及びCカッパドメインをコードする遺伝子配列と共にインフレームで大腸菌発現ベクターにクローニングした。このベクターをTG1大腸菌細胞に形質転換し、二重特異性抗体Fab断片の可溶性発現のために個々のコロニーを培養した。アフィニティークロマトグラフィーによりTG1培養上清から二重特異性抗体を精製し、IL‐1ベータとVEGF‐Aの両方への特異的結合を確認した。
二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片1HVL2.3の特徴づけ
二重特異性抗体1HVL2.3の結合親和性、親水性及び熱安定性を以下のように評価した。
抗His捕捉抗体(GEヘルスケア 28995056)を、標準的なアミンカップリング化学を用いてシリーズSセンサーチップC1(GEヘルスケア 29104990)に固定化し、約500共鳴単位(RU)の表面密度を得た。ランニング及び希釈バッファーとして、HBS-P+(10mM HEPES、150mM NaCl pH7.4、0.05%界面活性剤P20)を用いた。ヒトVEGF121-Hisを表面に捕捉し、それぞれ約10及び20RUのリガンド密度を得た。二重特異性抗VEGF/抗IL‐1ベータFab断片の希釈系列(1.2‐100nM、1:3希釈)をそれぞれ90秒間連続的に注入し、解離を30μl/minの流量で3600秒間モニターした(シングルサイクル法(single cycle kinetics)。10mMグリシンpH1.5を60秒間注入することにより、表面を再生した。バルク屈折率の差は、ブランク注入を差し引くことによって、且つ、捕捉されたヒトVEGF121を含まない対照フローセルから得られた応答を差し引くことによって補正された。Biacore評価ソフトウェア内の1:1ラングミュア結合モデルを使用してカーブフィッティングを行った。よりロバストなフィッティングを提供するために、両方のリガンド密度を用いるグローバルフィッティングにMultiple Rmaxオプションを選択した。
抗Fab捕捉抗体(GEヘルスケア 28958325)を、標準的なアミンカップリング化学を用いてシリーズSセンサーチップC1(GEヘルスケア 29104990)に固定化し、約500共鳴単位(RU)の表面密度を得た。二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片が表面に捕捉され、約20RUの捕捉レベルが得られた。ヒトIL-1ベータ(PeproTech 200-01B)又はカニクイザルIL-1ベータ(Sino Biological 90010-CNAE)のいずれかの0.74~60nM(1:3希釈)の希釈系列を90秒間注入し、解離を30μl/minの流量で少なくとも600秒間モニターした。10mMグリシンpH2.1をそれぞれ60秒間2回連続して注入することにより、表面を再生した。バルク屈折率の差は、ブランク注入を差し引くことによって、且つ、捕捉された二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片を含まない対照フローセルから得られた応答を差し引くことによって補正された。Biacore評価ソフトウェア内の1:1ラングミュア結合モデルを使用してカーブフィッティングを行った。
見掛け上の疎水性を、25mMリン酸Na、1.5M硫酸アンモニウム、pH7.0で平衡化したHIC-Ether-5PW(東ソー)カラムに20μgの二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片を注入することにより決定した。溶出は、0から100%のバッファーB(25mMリン酸Na、pH7.0)の直線勾配で60分以内に実施した。保持時間を、既知の疎水性を有するタンパク質標準と比較した。
二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片の試料を、20mMヒスチジン/ヒスチジンクロリド、140mM NaCl、pH6.0中に1mg/mLの濃度で調製し、0.4μmのフィルタープレートに通す遠心分離により384ウェルオプティカルプレートに移し、パラフィンオイルで覆った。試料を25℃から80℃まで0.05℃/minの速度で加熱しながら、DynaPro Plate Reader(Wyatt)で動的光散乱法により流体力学的半径を繰り返し測定する。或いは、試料を10μLのマイクロキュベットアレイに移し、25℃から90℃まで0.1℃/minの速度で加熱しながら、266nmレーザーによる励起時の蛍光データと静的光散乱データをOptim1000装置(Avacta社)で記録した。
二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片1HVL2.3の改善
上述のように、二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片1HVL2.3は、非常に安定であるが、ナノモル範囲のIL-1ベータへの親和性及び顕著な疎水性を呈する。眼への治療薬の注射を必要とする眼の血管疾患の治療の場合、治療効果の持続性を高め、且つ患者の不便さを最小限にするために、標的抗原に対する親和性が高く、且つ非常に高い濃度の治療薬を提供することが望ましい。したがって、この意図した目的のために、抗体の親和性を高め、且つ疎水性を減少させて、高濃度における等張バッファーへの可溶性を確保することが望まれる。
改善された二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片の抗原結合反応速度
候補抗体のVEGF及びIL-1ベータへの結合反応速度を、示された二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片(表3に示されたようなアミノ酸配列)を使用して、実施例3に記載されているように評価した。比較のために、国際公開第2016/075034号に開示されているような、完全長IgG抗体である先行技術の抗VEGF/抗IL-1ベータ抗体0032の抗原結合反応速度を示す。
VEGF及びIL-1ベータのそれぞれの受容体への結合の阻害
受容体阻害アッセイ
候補抗体RO7200394(Fab断片)の存在下での、VEGF及びIL-1ベータのそれぞれの受容体、hVEGFR2、IL-1ベータR1への結合の阻害を、以下に記載のように評価した。比較のために、国際公開第2016/075034号に開示されているような、先行技術の抗VEGF/抗IL-1ベータ抗体0032(完全長IgG)の反応速度も評価した。
結果を表7及び表8、並びに図7A(抗体RO7200394存在下でのVEGFR2阻害)、図7B(抗体0032存在下でのVEGFR2阻害)、図8A(抗体RO7200394存在下でのIL-1R1阻害)及び図8B(抗体0032存在下でのIL-1R1阻害)に示す。
以下のバッファーを使用した:PBS(1xPBS pH7.4);PBST(0.1%v/vTween-20を補充した1xPBST);PBST 1%BSA(1%BSAを補充したPBST(シグマアルドリッチ、A336のウシ血清アルブミン溶液30%);NaHCO3(pH9.4のNaHCO3溶液、BupH Buffer Packs(ThermoScientific、28382)から作製);2%MPBST(2%(w/v)脱脂粉乳(Carl Roth、T145.3)を補充したPBST)。
改善された二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片の生物物理学的特性(安定性及び疎水性)
候補抗体の示された生物物理学的特性を、示された二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片(表3に示されたようなアミノ酸配列)を使用して、実施例3に記載されているように評価した。
改善された二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片の生物物理学的特性(力学的粘度)
候補抗体の粘度を、示された二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片(表3に図示されたようなアミノ酸配列)を使用して、以下のように評価した。
粘度を、前述のようにラテックスビーズDLS法(latex-bead DLS method)(He F et al.; Anal Biochem. 2010 Apr 1;399(1):141-3)で測定した。簡単に説明すると、遠心濃縮装置、例えばAmicon Ultra-0.5mL遠心フィルター、Ultracel-10K、カタログ番号UFC501096などの遠心濃縮装置を用いて、試料を>200mg/mLに濃縮した(材料の入手可能性に基づく)。
結果は、本発明の抗体が、注射針通過性のための許容される粘度限界(最大30cP)未満の粘度を含む高濃度で製剤化され得ることを示す。両方の試験で抗体が高い濃縮性を持つことが示されているが、その効果はRO7200394抗体でより顕著である。
改善された二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片の化学的安定性
化学分解試験:
各抗体試料を20mM His/HisCl、140mM NaCl、pH6.0に配合し、3つのアリコートに分割した:1つのアリコートはそれぞれPBSに再緩衝化し、2つのアリコートは元の配合で保存した。PBSアリコートと1つのHis/HisClアリコートを1mg/mlで40℃(His/NaCl)又は37℃(PBS)で2週間(2w)インキュベートし、PBS試料は更に合計4週間(4w)インキュベートした。3番目の対照アリコート試料は-80℃で保存した。インキュベーション終了後、試料の相対活性濃度(Biacore;各バインダーのストレスをかけた両アリコートの活性濃度を、ストレスをかけていない4℃のアリコートに対して正規化)、凝集(SEC)、及び断片化(キャピラリー電気泳動又はSDS-PAGE)について分析し、未処理対照と比較した。
抗Fab捕捉抗体(GEヘルスケア 28958325)を、標準的なアミンカップリング化学を用いてシリーズSセンサーチップCM5(GEヘルスケア 29104988)上に固定化し、4000~6000共鳴単位(RU)の表面密度を得た。ランニング及び希釈バッファーとして、HBS-P+(10mM HEPES、150mM NaCl pH7.4、0.05%界面活性剤P20)を用いた。2μg/mlの濃度を有する抗体抗VEGF/抗IL-1ベータ抗体1HVL12.85を5μl/minの流量で60秒間注入した。HuVEGF121(インハウス調製)又はhuIL‐1ベータ(Peprotech 200‐01B)をそれぞれ2μg/mlの濃度で60秒間注入し、解離を5μl/minの流量で60秒間モニターした。10mMグリシンpH2.1をそれぞれ60秒間2回連続して注入することにより、表面を再生した。バルク屈折率の差は、ブランク注入を差し引くことによって、且つ、ブランク対照フローセルから得られた応答を差し引くことによって補正された。評価のために、注入終了から5秒後の結合応答を取得した。結合シグナルを正規化するために、VEGF又はIL-1ベータ結合応答を抗Fab応答で除した。相対活性濃度は、各温度ストレス試料の基準を対応する非ストレス試料にすることにより計算した。
改善された二重特異性抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片1HVL5.15の構造解析
抗VEGF/抗IL-1ベータFab断片1HVL5.15の構造解析を、以下の通りX線結晶解析により行った。
複合体形成のために、1:1.1モル比で、1HVL5.15Fab断片とヒトIL1ベータ(Peprotech)を混合した。4℃で一晩16時間インキュベートした後、ヒトVEGF121(インハウス調製)を加えて、10mg/mlに濃縮した三元複合体を得た。初期結晶化試験は、21℃のシッティングドロップ蒸気拡散設定で行った。最初の微結晶は、1.4Mマロン酸ナトリウムから4日以内に出現した。その後の播種実験では、0.1Mカコジル酸ナトリウムpH5.5、0.1M酢酸カルシウム、12%PEG8000から結晶が得られた。これらの結晶は、更なる最適化工程なしに、スクリーニングプレートから直接採取した。
データ収集のために、結晶を、抗凍結剤としてエチレングリコールを15%添加した沈殿剤溶液中で100Kでフラッシュ冷却した。回折データは、Swiss Light Source(スイス、ビリゲン)のビームラインX10SAでPILATUS 6M検出器を用いて、波長1.0000Åで収集した。データは、XDSで処理し(Kabsch, W. Acta Cryst. D66, 133-144 (2010))、SADABS(BRUKER)でスケーリングした。結晶は、空間群C2221に属し、セル軸はa=177.97Å、b=286.70Å、c=105.39Å、α=β=90°で、2.97Å分解能まで回折した。構造は、関連するインハウス構造であるFab断片、IL1β、及びVEGFのpdb entry 1MKKの座標を探索モデルとして使用して、PHASERでの分子置換により決定した(McCoy, A.J. et al. J. Appl. Cryst. 40, 658-674 (2007))。CCP4スイート(Collaborative Computational Project, Number 4 Acta Cryst. D50, 760-763 (1994))及びBuster(Bricogne, G., et al. (2011). Buster バージョン2.9.5 英国、ケンブリッジ:Global Phasing社)のプログラムを使用して、構造の精密化を行った。差電子密度(difference electron density)を用いるタンパク質の手動再構築を、COOTで行った(Emsley, P., et al. Acta Cryst D66, 486-501 (2010))。データ収集及び精密化統計値を表13に要約する。グラフィック表現は全て、PYMOL(DeLano Scientific, Palo Alto, CA, 2002)を用いて作成した。CCP4スイート(Collaborative Computational Project, Number4 Acta Cryst.D50,760-763(1994))のプログラムCONTACTで構造を解析し、最大4Åの接触距離を用いてパラトープ残基とエピトープ残基を特定した。
Claims (17)
- 可変軽鎖ドメイン(VLドメイン)と可変重鎖ドメイン(VHドメイン)の1つの同族対内にVEGFパラトープ及びIL-1ベータパラトープを含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体であって、VEGFパラトープが前記抗体のCDR-H2、CDR-L1及びCDR-L3からのアミノ酸残基を含み、IL-1ベータパラトープが前記抗体のCDR-H1、CDR-H3及びCDR-L2からのアミノ酸残基を含む、抗体。
- (a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3を含むVHドメインと、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、及び(f)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3を含むVLドメインとを含む、請求項1に記載の抗体。
- (a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-H2、(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR-H3、(d)(i)アミノ酸残基E2、G26、V28及びK30を含むFR1、(ii)アミノ酸残基R66、R83及びK94を含むFR3を有するヒト重鎖フレームワークを含むVHドメインと、(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR-L1、(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR-L2、(g)配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR-L3、並びに(h)(i)アミノ酸残基I2を含むFR1、(ii)アミノ酸残基Y49を含むFR2、(iii)アミノ酸残基G57、E67、D68及びQ69を含むFR3を有するヒト軽鎖フレームワークを含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムによる、請求項1又は2に記載の抗体。
- アミノ酸残基E2、G26、V28、K30、W31、N35b、D35c、K52a、D55、H56、Y58、T61、K62、F63、I64、R66、R83、K94、D95、V96、F98及びD101を含むVHドメインと、アミノ酸残基I2、Y27、W27a、S27c、S27d、L32、Y49、D50、Y53、K54、L56、G57、E67、D68、Q69、Y91、R92、Y93、H94及びY96を含むVLドメインとを含み、VH及びVLドメインの番号付けはカバット番号付けシステムによる、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
- - VHドメインにアミノ酸残基D55、H56、Y58、T61、K62、F63、I64、R66及びR83を、VLドメインにアミノ酸残基I2、Y27、W27a、S27c、S27d、E67、D68、Q69、R92、Y93、H94及びY96
を含むVEGFパラトープと、
- VHドメインにアミノ酸残基E2、G26、V28、K30、W31、N35b、D35c、K52a、K94、D95、V96、F98及びD101を、VLドメインにアミノ酸残基L32、Y49、D50、Y53、K54、L56、G57、Y91を含むIL-1ベータパラトープ
とを含む、請求項4に記載の抗体。 - (a)配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメインと、(b)配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメインとを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)15個までのアミノ酸置換を有する配列番号11のアミノ酸配列を含むVHドメイン及び(b)15個までのアミノ酸置換を有する配列番号12のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメインを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号11のVH配列と配列番号12のVL配列とを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号11のVH配列及び配列番号12のVL配列を含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに特異的に結合する抗体。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体であって、前記抗体の抗体Fab断片が、(i)表面プラズモン共鳴により測定して10pM未満のKDでヒトVEGF121に結合し、(ii)表面プラズモン共鳴により測定して30pM未満のKDでヒトIL-1ベータに結合する、抗体。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体であって、前記抗体の抗体Fab断片が70℃超の凝集開始温度を呈する、抗体。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体であって、前記抗体の抗体Fab断片が、動的光散乱法で測定して80℃超の融解温度を呈する、抗体。
- 二重特異性抗体断片である、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。
- 請求項14に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 請求項15に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 抗体が産生されるように請求項15に記載の宿主細胞を培養することを含む、ヒトVEGF及びヒトIL-1ベータに結合する抗体を製造する方法。
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