TW202412793A - 苯並氮雜卓並環化合物鹽型、晶型及其應用 - Google Patents

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張勇
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Abstract

本發明公開了苯並氮雜卓並環化合物鹽型、晶型及其應用，具體地，本發明公開了式（I）所示化合物的馬來酸鹽，其結構如式（II）所示。 、

Description

苯並氮雜卓並環化合物鹽型、晶型及其應用
本發明屬藥物化學領域，具體地，本發明涉及苯並氮雜卓並環化合物鹽型、晶型及其應用。
本發明主張如下優先權： 申請號CN 202211080826.4，申請日2022年09月05日。
激素在人體內環境穩態的調節過程中發揮了重要作用，其中精胺酸加壓素（Arginine Vasopressin，AVP）與人體水鈉代謝的調節密切相關。精胺酸加壓素（AVP）的代謝紊亂可引起低鈉血症、抗利尿激素分泌異常綜合症、充血性心力衰竭、肝硬化、腎臟疾病、高血壓以及浮腫等多種疾病。精胺酸加壓素（AVP）受體拮抗劑可抑制AVP與受體的結合，從而對上述疾病起到治療作用。以托伐普坦為代表的精胺酸加壓素V2受體拮抗劑可以在增加自由水排出的同時不影響電解質的代謝，從而成為治療上述疾病的理想藥物。但上市的AVP V2受體拮抗劑，如托伐普坦通過肝臟代謝酶進行代謝，其在體內產生大量的代謝產物並導致了嚴重的藥物誘導肝毒性，FDA在該藥物商品標簽上給出了黑框警告，限制了它的應用。
申請號為PCT/CN2022/079350，申請日為2022年03月04日的專利申請中，提供了一種新的AVP V2受體拮抗劑，結構如下所示 。
在本發明的一方面，本發明提出了式（I）所示化合物的馬來酸鹽，其結構如式（II）所示， 、 。
在本發明的另一方面，本發明提出了式（I）所示化合物的馬來酸鹽（即式（II）所示化合物）晶型A，晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.14±0.2°、12.88±0.2°、18.31±0.2°、18.90±0.2°、20.60±0.2°、27.61±0.2°。
在本發明的一些方案中，晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.14±0.2°、12.88±0.2°、17.19±0.2°、18.31±0.2°、18.90±0.2°、20.60±0.2°、21.45±0.2°、27.61±0.2°。
在本發明的一些方案中，晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.14±0.2°、12.88±0.2°、17.19±0.2°、18.31±0.2°、18.90±0.2°、19.70±0.2°、20.20±0.2°、20.60±0.2°、21.45±0.2°、21.91±0.2°、27.61±0.2°。
在本發明的一些方案中，晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.14±0.2°、12.88±0.2°、17.19±0.2°、18.31±0.2°、18.90±0.2°、19.70±0.2°、20.20±0.2°、20.60±0.2°、21.45±0.2°、21.91±0.2°、25.96±0.2°、26.53±0.2°、27.61±0.2°、29.22±0.2°、30.20±0.2°。
在本發明的一些方案中，晶型A的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖1所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，晶型A的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表1所示。 表1
峰編號 2θ(°) 晶面間距(Å) 相對強度(%)
1 9.143 9.6645 23.3
2 10.27 8.6066 6.6
3 12.003 7.3675 4.2
4 12.878 6.8684 25.5
5 13.095 6.7553 17.9
6 14.831 5.9682 8.3
7 16.63 5.3264 5.2
8 17.185 5.1557 11.8
9 17.657 5.0189 9.9
10 18.312 4.8408 22.2
11 18.53 4.7842 11.7
12 18.904 4.6905 55.6
13 19.695 4.5039 15
14 20.168 4.3992 13.6
15 20.602 4.3076 34.1
16 20.957 4.2354 8.7
17 21.45 4.1393 24
18 21.906 4.054 19.8
19 22.38 3.9692 13.3
20 22.642 3.9239 6.1
21 23.351 3.8063 10.6
22 23.764 3.7411 7.9
23 24.121 3.6865 5.7
24 25.578 3.4797 5.7
25 25.958 3.4297 20.1
26 26.531 3.3569 10.7
27 27.614 3.2276 100
28 28.012 3.1827 20.1
29 29.216 3.0542 18.4
30 30.203 2.9566 16.7
31 32.673 2.7385 8.1
32 35.42 2.5322 5.5
33 39.132 2.3001 6.6
34 40.022 2.251 5.3
35 41.9 2.1543 4.1
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的馬來酸鹽（即式（II）所示化合物）晶型B，所述晶型B的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.97±0.2°、15.73±0.2°、18.31±0.2°、20.15±0.2°、21.12±0.2°、24.70±0.2°。
在本發明的一些方案中，晶型B的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.40±0.2°、8.97±0.2°、10.11±0.2°、13.94±0.2°、15.73±0.2°、18.31±0.2°、19.02±0.2°、20.15±0.2°、21.12±0.2°、24.70±0.2°。
在本發明的一些方案中，晶型B的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖6所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，晶型B的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表2所示。 表2
2θ 晶面間距 相對強度(%)
41.013 ° 2.19889 Å 6.1%
33.595 ° 2.66546 Å 11.9%
32.549 ° 2.74872 Å 11.9%
31.827 ° 2.80939 Å 11.2%
31.597 ° 2.82929 Å 9.8%
30.769 ° 2.90352 Å 6.3%
30.524 ° 2.92629 Å 13.4%
30.088 ° 2.96771 Å 7.2%
29.695 ° 3.00609 Å 4.6%
29.463 ° 3.02918 Å 4.8%
27.704 ° 3.21738 Å 11.5%
27.075 ° 3.29071 Å 21.2%
25.560 ° 3.48230 Å 9.6%
25.369 ° 3.50802 Å 29.1%
25.038 ° 3.55359 Å 28.7%
24.690 ° 3.60290 Å 83.1%
24.307 ° 3.65881 Å 15.2%
23.929 ° 3.71576 Å 9.3%
23.039 ° 3.85720 Å 37.9%
21.697 ° 4.09268 Å 26.4%
21.372 ° 4.15414 Å 16.3%
21.122 ° 4.20273 Å 69.3%
20.366 ° 4.35702 Å 4.3%
20.150 ° 4.40321 Å 48.5%
19.172 ° 4.62572 Å 27.8%
19.019 ° 4.66241 Å 33.3%
18.665 ° 4.75008 Å 20.1%
18.467 ° 4.80072 Å 27.7%
18.307 ° 4.84233 Å 100.0%
18.054 ° 4.90943 Å 20.0%
16.956 ° 5.22472 Å 10.9%
16.600 ° 5.33610 Å 10.8%
15.733 ° 5.62825 Å 53.4%
14.769 ° 5.99320 Å 5.6%
13.942 ° 6.34702 Å 19.6%
13.104 ° 6.75096 Å 10.8%
12.564 ° 7.03989 Å 8.5%
11.828 ° 7.47621 Å 7.2%
10.689 ° 8.27020 Å 3.5%
10.105 ° 8.74649 Å 23.5%
8.966 ° 9.85516 Å 62.0%
7.398 ° 11.93973 Å 12.3%
在本發明的另一方面，本發明還公開了一種式（I）所示化合物的富馬酸鹽，其結構如式（III）所示， 。
在本發明的另一方面，本發明還公開了式（I）所示化合物的富馬酸鹽（即式（III）所示化合物）晶型C，晶型C的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：12.77±0.2°、14.44±0.2°、20.00±0.2°、20.64±0.2°、21.33±0.2°、21.87±0.2°。
在本發明的一些方案中，晶型C的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：12.77±0.2°、13.17±0.2°、14.44±0.2°、17.18±0.2°、20.00±0.2°、20.64±0.2°、21.33±0.2°、21.87±0.2°、23.43±0.2°、25.86±0.2°。
在本發明的一些方案中，晶型C的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖9所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，晶型C的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表3所示。 表3
2θ 晶面間距 相對強度(%)
10.226 ° 8.64329 Å 7.8%
11.928 ° 7.41335 Å 6.7%
12.770 ° 6.92687 Å 55.3%
13.172 ° 6.71591 Å 20.5%
14.443 ° 6.12800 Å 40.8%
15.255 ° 5.80338 Å 6.4%
16.679 ° 5.31086 Å 11.7%
17.177 ° 5.15813 Å 27.5%
17.526 ° 5.05624 Å 5.5%
18.198 ° 4.87102 Å 4.9%
18.655 ° 4.75276 Å 8.4%
19.767 ° 4.48765 Å 18.1%
20.005 ° 4.43479 Å 34.1%
20.637 ° 4.30039 Å 32.5%
21.326 ° 4.16310 Å 100.0%
21.873 ° 4.06020 Å 89.1%
22.641 ° 3.92412 Å 18.5%
23.431 ° 3.79365 Å 44.5%
24.069 ° 3.69452 Å 10.7%
24.508 ° 3.62921 Å 9.0%
25.858 ° 3.44283 Å 18.5%
26.151 ° 3.40483 Å 7.7%
26.481 ° 3.36324 Å 5.5%
26.920 ° 3.30938 Å 6.6%
30.127 ° 2.96395 Å 10.1%
31.295 ° 2.85591 Å 7.9%
39.058 ° 2.30434 Å 7.1%
在本發明的另一方面，本發明提出了一種式（I）所示化合物的鹽酸鹽，其結構如式（IV）所示， 。
在本發明的另一方面，本發明提出了式（I）所示化合物的鹽酸鹽（即式（IV）所示化合物）晶型D，所述晶型D的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.13±0.2°、9.27±0.2°、9.91±0.2°、13.53±0.2°、16.37±0.2°、17.09±0.2°。
在本發明的一些方案中，晶型D的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.13±0.2°、9.27±0.2°、9.91±0.2°、12.86±0.2°、13.53±0.2°、16.37±0.2°、17.09±0.2°、18.67±0.2°、21.77±0.2°、23.81±0.2°。
在本發明的一些方案中，晶型D的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖12所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，晶型D的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表4所示。 表4
2θ 晶面間距 相對強度(%)
8.129 ° 10.86837 Å 59.5%
8.928 ° 9.89720 Å 7.4%
9.271 ° 9.53186 Å 58.7%
9.529 ° 9.27384 Å 37.5%
9.908 ° 8.92050 Å 32.6%
12.421 ° 7.12059 Å 8.2%
12.673 ° 6.97916 Å 17.9%
12.857 ° 6.87999 Å 22.3%
13.534 ° 6.53709 Å 45.1%
13.867 ° 6.38091 Å 5.5%
14.206 ° 6.22961 Å 16.3%
14.401 ° 6.14545 Å 9.9%
15.748 ° 5.62271 Å 12.2%
16.372 ° 5.41000 Å 54.6%
16.513 ° 5.36397 Å 46.5%
16.817 ° 5.26772 Å 42.9%
17.090 ° 5.18435 Å 100.0%
17.371 ° 5.10099 Å 51.4%
17.966 ° 4.93338 Å 15.8%
18.669 ° 4.74915 Å 61.9%
19.211 ° 4.61624 Å 5.6%
19.967 ° 4.44324 Å 32.4%
20.234 ° 4.38511 Å 18.4%
20.803 ° 4.26644 Å 10.9%
21.340 ° 4.16043 Å 32.1%
21.619 ° 4.10733 Å 57.6%
21.774 ° 4.07840 Å 66.1%
22.223 ° 3.99700 Å 12.4%
22.493 ° 3.94968 Å 46.9%
22.690 ° 3.91588 Å 43.4%
23.420 ° 3.79534 Å 10.2%
23.805 ° 3.73482 Å 80.5%
24.274 ° 3.66369 Å 17.7%
24.648 ° 3.60901 Å 32.9%
25.051 ° 3.55189 Å 16.1%
25.820 ° 3.44773 Å 17.4%
26.293 ° 3.38686 Å 27.6%
26.671 ° 3.33962 Å 23.9%
26.947 ° 3.30607 Å 12.4%
27.616 ° 3.22744 Å 4.9%
28.064 ° 3.17694 Å 9.6%
28.684 ° 3.10969 Å 5.9%
29.122 ° 3.06389 Å 13.9%
29.447 ° 3.03086 Å 8.7%
29.790 ° 2.99669 Å 16.2%
30.187 ° 2.95816 Å 4.9%
30.444 ° 2.93383 Å 8.0%
31.152 ° 2.86873 Å 10.1%
31.867 ° 2.80598 Å 7.8%
32.490 ° 2.75359 Å 5.7%
33.159 ° 2.69951 Å 8.1%
33.434 ° 2.67794 Å 6.9%
35.631 ° 2.51773 Å 7.1%
36.500 ° 2.45974 Å 7.9%
37.952 ° 2.36893 Å 9.7%
41.801 ° 2.15922 Å 5.8%
43.097 ° 2.09724 Å 5.5%
在本發明的另一方面，本發明提出了式（I）所示化合物的鹽酸鹽（即式（IV）所示化合物）晶型E，所述晶型E的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：3.86±0.2°、13.60±0.2°、14.19±0.2°、18.06±0.2°、20.50±0.2°、21.24±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型E的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：3.86±0.2°、6.74±0.2°、11.73±0.2°、13.60±0.2°、14.19±0.2°、18.06±0.2°、20.50±0.2°、21.24±0.2°、23.72±0.2°、24.06±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型E的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖15所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型E的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表5所示。 表5
2θ 晶面間距 相對強度(%)
3.861 ° 22.86835 Å 65.3%
6.739 ° 13.10588 Å 21.7%
10.384 ° 8.51254 Å 7.6%
11.734 ° 7.53564 Å 27.4%
13.063 ° 6.77171 Å 5.0%
13.596 ° 6.50767 Å 40.9%
14.188 ° 6.23725 Å 72.6%
15.206 ° 5.82217 Å 13.6%
17.168 ° 5.16083 Å 10.0%
17.680 ° 5.01250 Å 21.6%
18.056 ° 4.90887 Å 61.7%
20.495 ° 4.32996 Å 100.0%
21.237 ° 4.18032 Å 46.1%
21.980 ° 4.04061 Å 16.7%
22.701 ° 3.91398 Å 8.4%
23.370 ° 3.80344 Å 20.9%
23.721 ° 3.74781 Å 49.0%
24.060 ° 3.69577 Å 63.7%
24.680 ° 3.60431 Å 44.2%
26.498 ° 3.36111 Å 36.9%
27.127 ° 3.28455 Å 17.4%
27.669 ° 3.22147 Å 15.6%
28.534 ° 3.12571 Å 19.5%
30.052 ° 2.97119 Å 10.7%
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的鹽酸鹽（即式（IV）所示化合物）晶型F，所述晶型F的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.84±0.2°、11.77±0.2°、13.29±0.2°、17.82±0.2°、20.49±0.2°、20.94±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型F的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.84±0.2°、11.77±0.2°、13.29±0.2°、14.34±0.2°、17.82±0.2°、18.67±0.2°、20.49±0.2°、20.94±0.2°、23.02±0.2°、23.68±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型F的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖18所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所示晶型F的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表6所示。 表6
2θ 晶面間距 相對強度(%)
5.844 ° 15.10991 Å 91.4%
10.336 ° 8.55177 Å 7.8%
11.768 ° 7.51389 Å 61.5%
13.286 ° 6.65876 Å 16.9%
14.435 ° 6.13123 Å 9.6%
14.940 ° 5.92506 Å 3.1%
16.093 ° 5.50289 Å 3.8%
17.816 ° 4.97466 Å 22.2%
18.152 ° 4.88335 Å 10.1%
18.667 ° 4.74954 Å 12.8%
19.639 ° 4.51668 Å 3.1%
20.497 ° 4.32951 Å 36.1%
20.940 ° 4.23897 Å 100.0%
22.510 ° 3.94664 Å 5.7%
23.018 ° 3.86066 Å 16.7%
23.683 ° 3.75373 Å 11.4%
26.257 ° 3.39135 Å 10.2%
27.842 ° 3.20174 Å 9.0%
28.439 ° 3.13595 Å 5.0%
28.615 ° 3.11702 Å 6.0%
29.135 ° 3.06259 Å 7.0%
29.855 ° 2.99032 Å 8.9%
32.754 ° 2.73198 Å 8.8%
在本發明的另一方面，本發明還提出了一種式（I）所示化合物的硫酸鹽，其結構如式（V）所示， 。
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的硫酸鹽（即式（V）所示化合物）晶型G，所述晶型G的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：10.30±0.2°、13.02±0.2°、16.60±0.2°、18.53±0.2°、20.67±0.2°、22.26±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型G的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.46±0.2°、10.30±0.2°、13.02±0.2°、16.60±0.2°、17.66±0.2°、18.53±0.2°、19.98±0.2°、20.67±0.2°、22.26±0.2°、23.62±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型G的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖21所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述硫酸鹽晶型G的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表7所示。 表7
2θ 晶面間距 相對強度(%)
6.459 ° 13.67337 Å 10.7%
10.303 ° 8.57922 Å 14.8%
12.169 ° 7.26727 Å 5.6%
13.018 ° 6.79500 Å 29.8%
14.604 ° 6.06056 Å 7.2%
15.192 ° 5.82737 Å 9.0%
16.594 ° 5.33793 Å 34.7%
17.200 ° 5.15141 Å 11.1%
17.663 ° 5.01733 Å 14.2%
18.096 ° 4.89832 Å 10.3%
18.532 ° 4.78391 Å 28.9%
19.102 ° 4.64239 Å 6.2%
19.448 ° 4.56066 Å 12.3%
19.975 ° 4.44142 Å 16.0%
20.665 ° 4.29473 Å 67.8%
21.864 ° 4.06188 Å 8.2%
22.261 ° 3.99021 Å 100.0%
22.538 ° 3.94178 Å 53.7%
23.085 ° 3.84970 Å 9.5%
23.616 ° 3.76424 Å 23.9%
24.476 ° 3.63395 Å 12.8%
24.970 ° 3.56318 Å 5.8%
25.347 ° 3.51097 Å 7.0%
25.783 ° 3.45269 Å 26.9%
26.331 ° 3.38205 Å 17.5%
27.028 ° 3.29630 Å 11.3%
28.424 ° 3.13751 Å 20.9%
29.462 ° 3.02934 Å 11.4%
32.669 ° 2.73891 Å 6.0%
34.073 ° 2.62922 Å 6.9%
在本發明的另一方面，本發明還提出了一種式（I）所示化合物的琥珀酸鹽，其結構如式（VI）所示， 。
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的琥珀酸鹽（即式（VI）所示化合物）晶型H，所述晶型H的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：10.30±0.2°、14.63±0.2°、18.59±0.2°、20.13±0.2°、21.83±0.2°、22.30±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型H的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：10.30±0.2°、12.91±0.2°、14.63±0.2°、18.59±0.2°、19.41±0.2°、20.13±0.2°、20.69±0.2°、21.83±0.2°、22.30±0.2°、23.65±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型H的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖24所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型H的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表8所示。 表8
2θ 晶面間距 相對強度(%)
10.295 ° 8.58547 Å 46.9%
12.909 ° 6.85212 Å 35.9%
13.026 ° 6.79111 Å 24.9%
14.633 ° 6.04855 Å 100.0%
16.360 ° 5.41391 Å 10.5%
16.584 ° 5.34115 Å 8.8%
17.201 ° 5.15094 Å 21.6%
17.979 ° 4.92989 Å 14.8%
18.585 ° 4.77032 Å 53.3%
19.134 ° 4.63473 Å 15.1%
19.414 ° 4.56857 Å 34.8%
20.128 ° 4.40798 Å 55.4%
20.689 ° 4.28977 Å 42.9%
21.326 ° 4.16310 Å 8.5%
21.834 ° 4.06742 Å 83.6%
22.301 ° 3.98317 Å 91.6%
22.513 ° 3.94620 Å 8.4%
23.037 ° 3.85767 Å 16.4%
23.278 ° 3.81826 Å 6.5%
23.647 ° 3.75937 Å 75.2%
25.573 ° 3.48047 Å 10.7%
25.740 ° 3.45836 Å 8.3%
25.992 ° 3.42538 Å 20.9%
26.386 ° 3.37502 Å 24.3%
27.127 ° 3.28460 Å 4.7%
27.544 ° 3.23576 Å 11.3%
28.421 ° 3.13783 Å 5.2%
29.565 ° 3.01901 Å 10.3%
30.694 ° 2.91051 Å 21.9%
31.254 ° 2.85962 Å 9.8%
31.775 ° 2.81389 Å 6.1%
35.613 ° 2.51894 Å 5.8%
36.076 ° 2.48767 Å 6.8%
39.540 ° 2.27733 Å 5.3%
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物（即式（VI）所示化合物）的琥珀酸鹽晶型J，所述晶型J的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.61±0.2°、11.56±0.2°、12.93±0.2°、17.12±0.2°、17.71±0.2°、19.95±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型J的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.61±0.2°、11.56±0.2°、12.93±0.2°、13.76±0.2°、17.12±0.2°、17.71±0.2°、19.51±0.2°、19.95±0.2°、21.83±0.2°、22.42±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型J的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖27所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型J的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表9所示。 表9
2θ 晶面間距 相對強度(%)
9.611 ° 9.19525 Å 23.4%
9.939 ° 8.89270 Å 10.7%
11.556 ° 7.65153 Å 60.5%
12.932 ° 6.84040 Å 100.0%
13.756 ° 6.43214 Å 33.3%
14.006 ° 6.31793 Å 14.6%
14.957 ° 5.91855 Å 12.3%
15.592 ° 5.67891 Å 4.4%
16.336 ° 5.42185 Å 4.5%
16.560 ° 5.34886 Å 5.2%
17.121 ° 5.17500 Å 86.6%
17.707 ° 5.00481 Å 70.1%
19.391 ° 4.57384 Å 38.1%
19.512 ° 4.54577 Å 42.6%
19.947 ° 4.44768 Å 87.5%
20.251 ° 4.38151 Å 13.4%
20.838 ° 4.25935 Å 7.5%
21.233 ° 4.18106 Å 4.1%
21.830 ° 4.06807 Å 15.3%
22.423 ° 3.96180 Å 47.1%
22.866 ° 3.88605 Å 22.7%
23.392 ° 3.79991 Å 8.5%
23.714 ° 3.74896 Å 10.6%
23.917 ° 3.71754 Å 12.7%
24.780 ° 3.59009 Å 6.6%
25.126 ° 3.54136 Å 7.0%
25.498 ° 3.49052 Å 17.6%
26.128 ° 3.40787 Å 16.8%
26.812 ° 3.32241 Å 14.7%
26.940 ° 3.30693 Å 11.0%
27.415 ° 3.25068 Å 11.8%
27.642 ° 3.22451 Å 22.1%
27.820 ° 3.20429 Å 14.6%
29.293 ° 3.04644 Å 18.5%
在本發明的另一方面，本發明還提出了一種式（I）所示化合物的乙醇酸鹽，其結構如式（VII）所示， 。
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的乙醇酸鹽（即式（VII）所示化合物）晶型K，所述晶型K的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：12.51±0.2°、15.99±0.2°、18.71±0.2°、20.18±0.2°、20.59±0.2°、21.64±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型K的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：12.51±0.2°、13.62±0.2°、15.99±0.2°、16.65±0.2°、18.71±0.2°、20.18±0.2°、20.59±0.2°、21.64±0.2°、22.62±0.2°、24.53±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型K的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖30所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型K的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表10所示。 表10
2θ 晶面間距 相對強度(%)
4.528 ° 19.49824 Å 7.9%
9.126 ° 9.68211 Å 9.8%
9.452 ° 9.34926 Å 16.0%
12.514 ° 7.06792 Å 65.7%
13.619 ° 6.49668 Å 27.9%
14.273 ° 6.20029 Å 5.8%
15.040 ° 5.88582 Å 10.2%
15.242 ° 5.80852 Å 6.2%
15.985 ° 5.53991 Å 50.4%
16.649 ° 5.32057 Å 20.5%
18.389 ° 4.82092 Å 9.8%
18.713 ° 4.73813 Å 55.3%
19.027 ° 4.66053 Å 15.3%
20.177 ° 4.39755 Å 100.0%
20.498 ° 4.32925 Å 79.5%
20.911 ° 4.24475 Å 9.6%
21.642 ° 4.10295 Å 75.9%
22.090 ° 4.02082 Å 8.0%
22.619 ° 3.92793 Å 29.1%
23.037 ° 3.85763 Å 29.1%
23.723 ° 3.74763 Å 11.8%
24.209 ° 3.67336 Å 6.0%
24.533 ° 3.62569 Å 40.6%
24.885 ° 3.57521 Å 12.2%
25.170 ° 3.53534 Å 9.7%
25.906 ° 3.43657 Å 12.3%
26.781 ° 3.32614 Å 7.0%
27.560 ° 3.23391 Å 8.3%
27.753 ° 3.21184 Å 12.3%
28.114 ° 3.17146 Å 7.9%
28.579 ° 3.12087 Å 13.5%
28.782 ° 3.09933 Å 14.3%
29.013 ° 3.07517 Å 11.9%
29.531 ° 3.02236 Å 9.6%
31.325 ° 2.85329 Å 5.1%
31.728 ° 2.81799 Å 5.8%
32.439 ° 2.75780 Å 12.5%
33.248 ° 2.69249 Å 4.7%
33.613 ° 2.66412 Å 8.3%
33.947 ° 2.63867 Å 6.1%
34.998 ° 2.56180 Å 7.6%
36.704 ° 2.44650 Å 5.2%
37.799 ° 2.37814 Å 5.1%
38.732 ° 2.32300 Å 6.0%
在本發明的另一方面，本發明還提出了一種式（I）所示化合物的苯甲酸鹽，其結構如式（VIII）所示， 。
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的苯甲酸共晶晶型L，所述晶型L的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.14±0.2°、8.76±0.2°、9.55±0.2°、12.62±0.2°、16.43±0.2°、18.05±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型L的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.14±0.2°、8.76±0.2°、9.55±0.2°、12.62±0.2°、16.43±0.2°、17.68±0.2°、18.05±0.2°、18.95±0.2°、19.32±0.2°、19.73±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型L的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖33所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型L的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表11所示。 表11
2θ 晶面間距 相對強度(%)
8.143 ° 10.84882 Å 85.7%
8.366 ° 10.56043 Å 35.0%
8.764 ° 10.08196 Å 57.3%
9.552 ° 9.25168 Å 100.0%
12.621 ° 7.00811 Å 29.7%
12.981 ° 6.81437 Å 10.9%
16.431 ° 5.39073 Å 73.9%
17.682 ° 5.01183 Å 21.8%
18.050 ° 4.91065 Å 29.6%
18.956 ° 4.67789 Å 29.8%
19.328 ° 4.58870 Å 21.2%
19.708 ° 4.50104 Å 18.5%
21.069 ° 4.21318 Å 6.4%
22.036 ° 4.03058 Å 19.8%
22.391 ° 3.96740 Å 12.1%
24.321 ° 3.65676 Å 33.9%
24.920 ° 3.57019 Å 10.3%
25.443 ° 3.49798 Å 7.8%
26.741 ° 3.33106 Å 6.8%
27.183 ° 3.27789 Å 14.0%
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的苯甲酸共晶晶型M，所述晶型M的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.31±0.2°、13.77±0.2°、14.54±0.2°、19.84±0.2°、20.34±0.2°、21.70±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型M的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.31±0.2°、13.77±0.2°、14.54±0.2°、16.55±0.2°、17.66±0.2°、18.68±0.2°、19.84±0.2°、20.34±0.2°、21.70±0.2°、23.32±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型M的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖36所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型M的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表12所示。 表12
2θ 晶面間距 相對強度(%)
9.307 ° 9.49506 Å 44.3%
10.894 ° 8.11512 Å 24.2%
11.925 ° 7.41539 Å 9.4%
12.205 ° 7.24583 Å 9.5%
13.771 ° 6.42529 Å 47.4%
14.535 ° 6.08907 Å 40.5%
15.675 ° 5.64886 Å 17.5%
16.549 ° 5.35234 Å 45.1%
17.663 ° 5.01741 Å 48.3%
18.678 ° 4.74693 Å 43.9%
19.839 ° 4.47156 Å 52.1%
20.344 ° 4.36177 Å 100.0%
21.365 ° 4.15546 Å 44.2%
21.697 ° 4.09278 Å 83.1%
22.968 ° 3.86898 Å 42.4%
23.319 ° 3.81159 Å 54.6%
24.411 ° 3.64352 Å 34.3%
24.803 ° 3.58682 Å 48.1%
26.613 ° 3.34685 Å 22.6%
27.392 ° 3.25337 Å 11.3%
28.174 ° 3.16481 Å 16.7%
29.855 ° 2.99029 Å 21.9%
30.375 ° 2.94029 Å 18.3%
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的晶型N，所述晶型N的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：10.38±0.2°、13.54±0.2°、14.41±0.2°、16.32±0.2°、18.10±0.2°、19.05±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型N的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：10.38±0.2°、13.54±0.2°、14.41±0.2°、15.90±0.2°、16.32±0.2°、18.10±0.2°、19.05±0.2°、22.14±0.2°、22.91±0.2°、23.66±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型N的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖39所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型N的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表13所示。 表13
2θ 晶面間距 相對強度(%)
9.604 ° 9.20210 Å 7.7%
10.378 ° 8.51740 Å 23.0%
12.702 ° 6.96338 Å 4.2%
12.954 ° 6.82861 Å 5.4%
13.537 ° 6.53564 Å 28.4%
14.109 ° 6.27192 Å 15.6%
14.405 ° 6.14410 Å 24.9%
14.643 ° 6.04457 Å 14.2%
14.809 ° 5.97737 Å 6.1%
15.180 ° 5.83182 Å 3.6%
15.961 ° 5.54825 Å 36.5%
16.317 ° 5.42801 Å 100.0%
16.743 ° 5.29085 Å 3.7%
17.094 ° 5.18285 Å 41.6%
17.623 ° 5.02856 Å 29.2%
18.104 ° 4.89593 Å 39.5%
19.047 ° 4.65567 Å 67.5%
19.343 ° 4.58504 Å 30.3%
19.830 ° 4.47364 Å 7.7%
20.409 ° 4.34798 Å 15.1%
20.585 ° 4.31118 Å 25.1%
20.883 ° 4.25040 Å 7.0%
21.218 ° 4.18399 Å 5.9%
21.718 ° 4.08875 Å 9.2%
22.143 ° 4.01132 Å 31.6%
22.907 ° 3.87918 Å 41.7%
23.380 ° 3.80181 Å 30.3%
23.663 ° 3.75691 Å 39.4%
23.822 ° 3.73226 Å 12.4%
24.841 ° 3.58137 Å 13.0%
25.133 ° 3.54046 Å 7.3%
25.617 ° 3.47467 Å 7.6%
25.855 ° 3.44316 Å 27.1%
26.439 ° 3.36844 Å 8.4%
26.827 ° 3.32060 Å 5.4%
27.110 ° 3.28660 Å 6.7%
27.317 ° 3.26213 Å 10.2%
27.899 ° 3.19539 Å 3.7%
28.499 ° 3.12942 Å 3.9%
28.969 ° 3.07972 Å 6.9%
29.366 ° 3.03905 Å 8.3%
29.569 ° 3.01858 Å 5.3%
29.900 ° 2.98597 Å 7.4%
30.181 ° 2.95880 Å 11.6%
32.185 ° 2.77901 Å 7.5%
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的晶型O，所述晶型O的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.75±0.2°、9.65±0.2°、15.70±0.2°、16.88±0.2°、18.00±0.2°、18.97±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型O的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.75±0.2°、9.65±0.2°、15.70±0.2°、16.88±0.2°、18.00±0.2°、18.97±0.2°、19.89±0.2°、21.86±0.2°、22.67±0.2°、24.30±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型O的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖42所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型O的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表14所示。 表14
2θ 晶面間距 相對強度(%)
4.751 ° 18.58335 Å 11.0%
9.649 ° 9.15933 Å 20.8%
11.219 ° 7.88031 Å 3.8%
12.940 ° 6.83581 Å 2.6%
13.494 ° 6.55644 Å 3.3%
14.853 ° 5.95955 Å 3.7%
15.697 ° 5.64113 Å 100.0%
16.267 ° 5.44455 Å 7.3%
16.881 ° 5.24783 Å 44.3%
17.421 ° 5.08644 Å 6.4%
18.004 ° 4.92290 Å 13.7%
18.972 ° 4.67398 Å 19.2%
19.885 ° 4.46137 Å 14.8%
21.859 ° 4.06272 Å 10.3%
22.668 ° 3.91952 Å 32.4%
23.506 ° 3.78164 Å 6.7%
24.295 ° 3.66062 Å 11.6%
25.065 ° 3.54985 Å 9.7%
25.843 ° 3.44471 Å 6.7%
28.225 ° 3.15917 Å 7.8%
29.632 ° 3.01229 Å 5.5%
29.921 ° 2.98393 Å 6.2%
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的晶型P，所述晶型P的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：13.07±0.2°、17.98±0.2°、21.64±0.2°、23.78±0.2°、26.36±0.2°、33.13±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型P的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖45所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型P的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表15所示。 表15
2θ 晶面間距 相對強度(%)
13.067 ° 6.76991 Å 100.0%
14.976 ° 5.91077 Å 1.3%
15.443 ° 5.73307 Å 1.2%
16.342 ° 5.41972 Å 0.9%
16.764 ° 5.28435 Å 0.5%
17.977 ° 4.93039 Å 9.2%
18.178 ° 4.87619 Å 8.2%
18.897 ° 4.69245 Å 2.4%
19.363 ° 4.58043 Å 1.6%
19.833 ° 4.47291 Å 0.7%
21.207 ° 4.18609 Å 2.8%
21.322 ° 4.16391 Å 1.9%
21.643 ° 4.10283 Å 11.3%
22.839 ° 3.89050 Å 2.8%
23.526 ° 3.77846 Å 1.5%
23.782 ° 3.73848 Å 17.6%
24.402 ° 3.64477 Å 1.1%
24.696 ° 3.60213 Å 1.3%
24.958 ° 3.56492 Å 0.4%
26.361 ° 3.37827 Å 92.9%
26.525 ° 3.35774 Å 2.5%
26.900 ° 3.31179 Å 1.2%
27.603 ° 3.22896 Å 1.0%
28.119 ° 3.17090 Å 0.8%
29.258 ° 3.04994 Å 1.1%
29.878 ° 2.98808 Å 0.7%
30.318 ° 2.94569 Å 0.8%
30.570 ° 2.92202 Å 0.7%
30.900 ° 2.89155 Å 1.1%
33.133 ° 2.70162 Å 24.7%
36.299 ° 2.47292 Å 2.5%
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的晶型Q，所述晶型Q的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：3.48±0.2°、10.60±0.2°、12.32±0.2°、15.41±0.2°、16.60±0.2°、17.09±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型Q的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：3.48±0.2°、10.60±0.2°、12.32±0.2°、15.41±0.2°、16.60±0.2°、17.09±0.2°、17.75±0.2°、18.79±0.2°、20.49±0.2°、21.40±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型Q的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖48所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型Q的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表16所示。 表16
2θ 晶面間距 相對強度(%)
3.478 ° 25.38189 Å 20.3%
6.931 ° 12.74332 Å 4.0%
7.997 ° 11.04672 Å 5.3%
9.241 ° 9.56225 Å 3.4%
10.601 ° 8.33849 Å 59.5%
11.109 ° 7.95845 Å 15.1%
12.324 ° 7.17642 Å 26.6%
13.669 ° 6.47283 Å 9.9%
13.961 ° 6.33832 Å 9.3%
14.175 ° 6.24295 Å 10.5%
14.642 ° 6.04504 Å 10.2%
14.938 ° 5.92574 Å 15.7%
15.119 ° 5.85515 Å 12.9%
15.412 ° 5.74472 Å 100.0%
16.604 ° 5.33471 Å 51.4%
17.088 ° 5.18469 Å 84.8%
17.754 ° 4.99191 Å 25.8%
17.926 ° 4.94416 Å 13.7%
18.176 ° 4.87679 Å 11.7%
18.789 ° 4.71902 Å 77.6%
19.663 ° 4.51129 Å 33.3%
20.173 ° 4.39825 Å 13.4%
20.491 ° 4.33073 Å 50.3%
21.081 ° 4.21092 Å 21.8%
21.401 ° 4.14864 Å 38.9%
21.977 ° 4.04128 Å 4.4%
22.226 ° 3.99654 Å 14.9%
22.395 ° 3.96663 Å 17.6%
22.738 ° 3.90767 Å 6.5%
23.093 ° 3.84831 Å 8.1%
23.961 ° 3.71084 Å 37.2%
24.477 ° 3.63386 Å 5.0%
24.775 ° 3.59084 Å 9.5%
24.998 ° 3.55926 Å 24.8%
25.375 ° 3.50727 Å 10.7%
25.744 ° 3.45780 Å 12.0%
26.218 ° 3.39636 Å 21.4%
26.477 ° 3.36368 Å 22.4%
26.983 ° 3.30170 Å 6.3%
27.595 ° 3.22984 Å 10.7%
28.184 ° 3.16376 Å 9.3%
29.045 ° 3.07189 Å 4.2%
29.330 ° 3.04264 Å 8.5%
29.551 ° 3.02043 Å 7.0%
30.256 ° 2.95163 Å 5.3%
31.876 ° 2.80521 Å 5.5%
33.541 ° 2.66962 Å 3.2%
34.690 ° 2.58384 Å 3.0%
36.418 ° 2.46507 Å 2.4%
37.924 ° 2.37058 Å 3.1%
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的晶型R，所述晶型R的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.70±0.2°、13.30±0.2°、18.15±0.2°、21.39±0.2°、22.97±0.2°、26.71±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型R的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖50所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型R的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表17所示。 表17
2θ 晶面間距 相對強度(%)
6.695 13.21358 7.7
10.064 8.81606 1.8
10.846 8.18694 2.2
13.302 6.69569 100.0
15.150 5.89501 4.0
17.453 5.13657 1.9
18.149 4.94600 7.9
19.061 4.71734 2.8
19.540 4.60625 2.1
19.974 4.50998 12.3
21.387 4.22471 20.8
21.822 4.14455 2.8
22.973 3.94718 11.1
23.756 3.82435 2.9
23.973 3.79170 4.6
24.190 3.75966 5.0
24.560 3.70653 8.1
25.212 3.61671 1.8
25.951 3.52057 3.3
26.711 3.42738 29.6
27.081 3.38408 6.1
27.798 3.30347 10.2
29.428 3.13557 2.2
30.037 3.07779 3.9
30.493 3.03606 2.2
31.080 2.98432 11.9
33.144 2.81773 4.3
33.536 2.78864 5.0
34.427 2.72503 2.0
35.492 2.65354 2.1
36.274 2.60392 2.0
36.513 2.58922 1.4
37.795 2.51386 1.9
38.013 2.50165 1.6
38.730 2.46241 2.0
39.099 2.44282 1.4
40.447 2.37476 4.2
41.229 2.33753 5.4
42.859 2.26493 1.5
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的晶型S，所述晶型S的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：14.97±0.2°、15.34±0.2°、17.97±0.2°、22.81±0.2°、23.54±0.2°、24.69±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型S的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖53所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型S的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表18所示。 表18
2θ 晶面間距 相對強度(%)
8.140 ° 10.85304 Å 1.3%
9.936 ° 8.89484 Å 4.5%
13.149 ° 6.72773 Å 6.1%
13.428 ° 6.58845 Å 1.5%
14.973 ° 5.91214 Å 100.0%
15.340 ° 5.77164 Å 16.3%
16.371 ° 5.41028 Å 4.2%
16.689 ° 5.30772 Å 0.7%
17.248 ° 5.13700 Å 0.6%
17.972 ° 4.93177 Å 84.8%
18.727 ° 4.73452 Å 2.8%
18.869 ° 4.69924 Å 3.7%
19.008 ° 4.66510 Å 6.0%
19.852 ° 4.46879 Å 3.2%
19.995 ° 4.43700 Å 6.4%
21.209 ° 4.18582 Å 9.5%
21.332 ° 4.16187 Å 6.5%
22.813 ° 3.89488 Å 19.9%
22.968 ° 3.86902 Å 4.4%
23.538 ° 3.77667 Å 51.4%
24.025 ° 3.70120 Å 2.1%
24.374 ° 3.64895 Å 1.7%
24.690 ° 3.60291 Å 19.1%
25.071 ° 3.54903 Å 2.3%
25.477 ° 3.49337 Å 1.8%
26.538 ° 3.35606 Å 2.6%
26.885 ° 3.31351 Å 2.5%
27.410 ° 3.25129 Å 2.5%
27.615 ° 3.22758 Å 2.0%
27.724 ° 3.21511 Å 1.3%
28.091 ° 3.17401 Å 2.5%
29.879 ° 2.98795 Å 1.2%
30.261 ° 2.95117 Å 37.0%
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的晶型T，所述晶型T的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：15.84±0.2°、17.03±0.2°、17.60±0.2°、20.01±0.2°、22.22±0.2°、22.82±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型T的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：13.64±0.2°、14.70±0.2°、15.84±0.2°、17.03±0.2°、17.60±0.2°、19.01±0.2°、20.01±0.2°、22.22±0.2°、22.82±0.2°、24.45±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型T的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖56所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型T的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表19所示。 表19
2θ 晶面間距 相對強度(%)
7.819 ° 11.29786 Å 7.0%
9.612 ° 9.19442 Å 4.9%
9.984 ° 8.85246 Å 12.6%
11.362 ° 7.78131 Å 19.3%
12.406 ° 7.12908 Å 6.2%
12.720 ° 6.95381 Å 6.8%
13.070 ° 6.76822 Å 12.3%
13.636 ° 6.48846 Å 31.1%
14.172 ° 6.24442 Å 11.2%
14.482 ° 6.11127 Å 12.7%
14.699 ° 6.02151 Å 26.9%
14.991 ° 5.90498 Å 10.1%
15.839 ° 5.59078 Å 80.6%
17.029 ° 5.20264 Å 68.5%
17.426 ° 5.08496 Å 36.6%
17.574 ° 5.04241 Å 78.0%
18.161 ° 4.88081 Å 19.2%
18.484 ° 4.79635 Å 26.2%
18.876 ° 4.69756 Å 12.7%
19.015 ° 4.66352 Å 44.1%
19.169 ° 4.62626 Å 34.7%
20.011 ° 4.43360 Å 80.3%
20.283 ° 4.37469 Å 41.7%
20.469 ° 4.33542 Å 18.4%
21.132 ° 4.20091 Å 14.6%
21.289 ° 4.17025 Å 4.5%
21.596 ° 4.11167 Å 9.3%
22.026 ° 4.03228 Å 59.9%
22.221 ° 3.99732 Å 100.0%
22.816 ° 3.89447 Å 90.3%
23.194 ° 3.83178 Å 18.1%
23.308 ° 3.81337 Å 17.6%
23.523 ° 3.77894 Å 21.8%
23.642 ° 3.76022 Å 10.5%
23.854 ° 3.72723 Å 16.5%
23.990 ° 3.70650 Å 9.4%
24.446 ° 3.63839 Å 36.2%
25.193 ° 3.53210 Å 28.3%
25.501 ° 3.49016 Å 17.8%
25.763 ° 3.45522 Å 19.7%
25.990 ° 3.42555 Å 16.1%
26.303 ° 3.38555 Å 32.9%
26.673 ° 3.33945 Å 17.7%
26.812 ° 3.32246 Å 30.4%
27.859 ° 3.19987 Å 24.9%
28.014 ° 3.18257 Å 26.2%
28.334 ° 3.14730 Å 18.7%
29.628 ° 3.01273 Å 11.7%
29.757 ° 2.99999 Å 12.9%
30.096 ° 2.96689 Å 12.5%
31.206 ° 2.86387 Å 9.7%
31.420 ° 2.84488 Å 11.3%
31.748 ° 2.81618 Å 9.1%
32.409 ° 2.76031 Å 7.8%
36.566 ° 2.45543 Å 6.7%
37.266 ° 2.41094 Å 8.0%
40.084 ° 2.24771 Å 5.7%
40.804 ° 2.20969 Å 8.1%
41.861 ° 2.15629 Å 7.2%
在本發明的另一方面，本發明還提出了式（I）所示化合物的晶型U，所述晶型U的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.01±0.2°、9.27±0.2°、12.68±0.2°、16.15±0.2°、17.94±0.2°、19.31±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型U的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.01±0.2°、9.27±0.2°、12.68±0.2°、16.15±0.2°、17.94±0.2°、19.31±0.2°、22.16±0.2°、22.82±0.2°、23.80±0.2°、24.08±0.2°。
在本發明的一些方案中，所述晶型U的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖59所示的X射線粉末繞射圖譜。
在本發明的一些方案中，所述晶型U的X射線粉末繞射圖譜解析數據如下表20所示。 表20
2θ 晶面間距 相對強度(%)
8.007 ° 11.03265 Å 84.4%
8.403 ° 10.51411 Å 11.6%
9.270 ° 9.53232 Å 67.8%
12.676 ° 6.97778 Å 100.0%
16.147 ° 5.48477 Å 68.8%
17.183 ° 5.15626 Å 6.6%
17.942 ° 4.94000 Å 24.6%
18.429 ° 4.81041 Å 10.8%
19.314 ° 4.59204 Å 61.9%
19.684 ° 4.50648 Å 50.1%
20.499 ° 4.32907 Å 4.3%
21.311 ° 4.16593 Å 3.9%
22.163 ° 4.00768 Å 25.9%
22.817 ° 3.89420 Å 19.3%
23.145 ° 3.83987 Å 14.1%
23.794 ° 3.73653 Å 46.0%
24.084 ° 3.69222 Å 29.9%
24.756 ° 3.59350 Å 12.4%
25.432 ° 3.49947 Å 9.6%
26.401 ° 3.37320 Å 29.8%
26.871 ° 3.31522 Å 8.7%
27.337 ° 3.25978 Å 12.0%
33.374 ° 2.68260 Å 5.8%
定義和說明
除非另有說明，本發明使用的所有技術和科學術語與本發明所屬技術領域具有通常知識者所通常理解的具有相同含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。儘管在本發明的實踐或者測試中可以使用與本發明所述相似或者相同的任何方法和物質，但是本發明中描述的是優選的方法、設備和物質。
「API」或「游離態」均是指式（I）所示化合物的游離鹼形式。
「晶型」或「結晶形式」是指具有高度規則化學結構的固體，包括，但不限於，單組分或者多組分晶體，和/或化合物的多晶型物、溶劑化物、水合物、包合物、共晶、鹽、鹽的溶劑化物、鹽的水合物。物質的結晶形式可通過本領域已知的許多方法得到。這種方法包括，但不限於，熔體結晶、熔體冷卻、溶劑結晶、在限定的空間中結晶，例如，在奈米孔或者毛細管中，在表面或者模板上結晶，例如，在聚合物上，在添加劑如共結晶反分子的存在下結晶、去溶劑、脫水、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、昇華、反應結晶、反溶劑添加、研磨和溶劑滴研磨等。
「無定形」或「無定形形式」是指物質的質點 (分子、原子、離子) 在三維空間排列無週期性時形成的物質，其特徵是具有漫射的不具尖峰的X射線粉末繞射圖。無定形是固體物質的一種特殊的物理形式，其局部有序的結構特徵，提示其與晶型物質有著千絲萬縷的聯繫。物質的無定形形式可通過本領域已知的許多方法得到。這種方法包括，但不限於，驟冷法、反溶劑絮凝法、球磨法、噴霧乾燥法、冷凍乾燥法、濕法制粒法和固體分散體技術等等。
「溶劑」是指一種物質 (典型地是一種液體)，該物質能夠完全地或部分地溶解另一種物質 (典型地是一種固體)。用於本發明實施的溶劑包括但並不限於，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、三級丁醇、 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、它們的混合物等等。
「反溶劑」是指促進產物 (或產物前體) 從溶劑中沉澱的流體。反溶劑可以包括冷氣體、或通過化學反應促進沉澱的流體、或降低產物在溶劑中的溶解度的流體；其可以是與溶劑相同的液體但是處於不同溫度，或者它可以是與溶劑不同的液體。
「溶劑化物」是指晶體在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中具有溶劑，其中，所述溶劑可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、三級丁醇、 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯以及它們的混合物等等。溶劑化物的一個具體例子是水合物，其中在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中的溶劑是水。在物質的表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶劑。
晶型或無定形可以通過多種技術手段進行鑒別，例如X射線粉末繞射 (XRPD)、紅外吸收光譜法 (IR)、熔點法、差示掃描量熱法 (DSC)、熱重分析法 (TGA)、核磁共振法、拉曼光譜、X射線單晶繞射、溶解量熱法、掃描電子顯微鏡 (SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射線粉末繞射 (XRPD) 可檢測晶型的變化、結晶度、晶構狀態等訊息，是鑒別晶型的常用手段。XRPD圖譜的峰位置主要取決於晶型的結構，對實驗細節相對不敏感，而其相對峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素。因此，在一些實施例中，本發明的晶型的特徵在於具有某些峰位置的XRPD圖，其基本上如本發明附圖中提供的XRPD圖所示。同時，XRPD圖譜的2θ的量度可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，XRPD圖譜的2θ的量度可能會略有差別，因此所述2θ的數值不能視為絕對的。根據本發明試驗所用儀器狀況，繞射峰存在± 0.2 o的誤差容限。
差示掃描量熱 (DSC) 是在程序控制下，通過不斷加熱或降溫，測量樣品與惰性參比物（常用α-Al 2O 3）之間的能量差隨溫度變化的一種技術。DSC曲線的熔化峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施例中，本發明所述晶型的特徵在於具有特徵峰位置的DSC圖，其基本上如本發明附圖中提供的DSC圖所示。同時，DSC圖譜可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，DSC圖譜的峰位置和峰值可能會略有差別，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數值不能視為絕對的。根據本發明試驗所用儀器狀況，熔化峰存在± 3 oC的誤差容限。
玻璃態轉變是指非晶態物質在高彈態和玻璃態之間的轉變，是該物質的固有性質；它所對應的轉變溫度為玻璃化轉變溫度 (Tg)，是非晶態物質的一個重要物理性質。玻璃化轉變是與分子運動有關的現象，因而，玻璃化轉變溫度 (Tg) 主要取決於物質的結構，而對實驗細節等相對不敏感。在一些實施例中，本發明所述無定形的玻璃化轉變溫度 (Tg) 通過差示掃描量熱法 (DSC) 測定，其特徵在於具有107.44 oC的玻璃化轉變溫度。根據本發明試驗所用儀器狀況，玻璃化轉變溫度存在± 3 oC的誤差容限。 差示掃描量熱 (DSC) 還可用於檢測分析晶型是否有轉晶或混晶現象。
化學組成相同的固體，在不同的熱力學條件下，常會形成晶體結構不同的同質異構體，或稱為變體，這種現象稱為同質多晶或同質多相現象。當溫度和壓力條件變化時，變體之間會發生相互轉變，此現象稱為晶型轉變。由於晶型轉變，晶體的力學、電學、磁學等性能會發生巨大的變化。當晶型轉變的溫度在可測範圍內時，在差示掃描量熱 (DSC) 圖上可觀察到這一轉變過程，其特徵在於，DSC圖具有反映這一轉變過程的放熱峰，且同時具有兩個或多個吸熱峰，分別為轉變前後的不同晶型的特徵吸熱峰。本發明化合物的晶型或無定形在適當條件下可發生晶型轉變。
熱重分析 (TGA) 是在程序控制下，測定物質的質量隨溫度變化的一種技術，適用於檢查晶體中溶劑的喪失或樣品昇華、分解的過程，可推測晶體中含結晶水或結晶溶劑的情況。TGA曲線顯示的質量變化取決於樣品製備和儀器等許多因素；不同儀器以及不同樣品之間，TGA檢測的質量變化略有差別。根據本發明試驗所用的儀器狀況，質量變化存在± 0.3%的誤差容限。
在本發明的上下文中，X射線粉末繞射圖中的2θ值均以度(°)為單位。
當提及譜圖或/和出現在圖中的數據時，「峰」指本發明所屬技術領域具有通常知識者能夠識別的不會歸屬於背景噪音的一個特徵。
術語「基本上如圖所示」是指X射線粉末繞射圖或DSC圖或TGA結果中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰顯示在其圖中。
「基本上純淨的」是指一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即晶型的純度至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於3%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。
「基本上不含」是指一種或多種其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於4%，或少於3%，或少於2%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。
「相對強度」是指X-射線粉末繞射圖（XRPD）的所有繞射峰中第一強峰的強度為100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。
在本發明的上下文中，當使用或者無論是否使用「大約」或「約」等字眼時，表示在給定的值或範圍的10%以內，適當地在5%以內，特別是在1%以內。或者，對於本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，術語「大約」或「約」表示在平均值的可接受的標準誤差範圍內。每當公開一個具有N值的數字時，任何具有N+/-1%，N+/-2%，N+/-3%，N+/-5%，N+/-7%，N+/-8%或N+/-10%值以內的數字會被明確地公開，其中「+/-」是指加或減。
術語「包含」為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
下面通過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著存在對本申請而言任何不利的限制。本文已經詳細地描述了本申請，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
本發明所使用的原料如無特殊說明，均來自市售。
下面通過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著存在對本申請而言任何不利的限制。本文已經詳細地描述了本申請，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
一般分析方法：
1、核磁分析（ 1H NMR） 將若干毫克固體樣品溶解於二甲基亞碸-d6 溶劑中， 在 Bruker AVANCE-III（Bruker, GER） 上進行核磁分析。
2、X 射線粉末繞射（XRPD） 儀器型號：Bruker D8 ADVANCE （ 儀器唯一性編號：IARC-031-PXRD-01）。 檢測依據：《中國藥典》2020版第四部通則0451。 樣品製備： 將樣品置於樣品架凹槽中央，將樣品表面與樣品架表面相平。 實驗條件：Cu Ka40kv 40mA，發散狹縫0.6mm，索拉狹縫4.0°，連續掃描，探測器：LynxEye。 步 長 ：0.02°。 掃描速度：4°/min 。
3、熱重分析（TGA） 熱重分析儀的型號為 TA Discovery 55（TA，US）。將 2-5 mg 樣品置於已平衡的開口鋁製樣品盤中，在 TGA 加熱爐內自動稱量。樣品以 10 ºC/min 的速率加熱至最終溫度，樣品處氮氣吹掃速度為 60 mL/min，天平處氮氣吹掃速度為 40 mL/min。
4、差式掃描量熱分析（DSC） 差示掃描量熱分析儀的型號為 TA Discovery 2500（TA，US）。1-2 mg 樣品經精確稱重後置於紮孔的 DSC Tzero 樣品盤中，以 10 ºC/min 的速率加熱至最終溫度，爐內氮氣吹掃速度為 50 mL/min。
5、動態水分吸脫附分析（DVS） 動態水分吸脫附分析採用 DVS Intrinsic（SMS， UK）進行測定。測試採用梯度模式，濕度變化為 50%-95%-0%-50%，在 0%至 90%範圍內每個梯度的濕度變化量為 10%，梯度終點採用 dm/dt 方式進行判斷，以 dm/dt 小於 0.002%並維持 10 分鐘為梯度終點。測試完成後，對樣品進行 XRPD 分析確認固體形態是否發生變化。
6、偏光顯微鏡分析（PLM） 偏光顯微鏡的型號為 Nikon Ci-POL（Nikon, JP）。將少量樣品放置在載玻片上，選擇合適的鏡頭觀察樣品形貌。
7、高效液相色譜（HPLC） 高效液相色譜型號為 LC-2030C 3D Plus（Shimadzu，JP），測試條件如表21所示。 表21
色譜柱 YMC Pack Pro C18 4.6× 150 mm，5 μm
流動相 A：0.01mol/L 磷酸氫二銨溶液，用磷酸調節 pH 值至 7 B：乙腈
梯度 時間 (min) 流動相 A (%) 流動相 B (%)
0 70 30
1.5 50 50
2 50 50
10 20 80
12 70 30
後運行時間 3 min
流速 1.0 mL/min
進樣體積 10 μL
檢測波長 240 nm
柱溫 25℃
馬來酸鹽含量測試時採用的HPLC的條件如下表22所示。 表22
色譜柱 Xbridge Xselect CSH C18  4.6×150 mm，3.5μm
流動相A 0.1%甲酸溶液
流動相B 乙腈溶液
柱溫 40℃
流速 1mL/min
洗脫方式 等度洗脫，15%B
運行時間 8min
測試波長 220nm
進樣體積 10 μL
供試品濃度 0.2mg/mL
對照濃度 0.04mg/mL
稀釋劑 50%甲醇
8、離子色譜（IC） 離子色譜型號為 ICS 5000（Thermo Fisher，US），儀器參數如表23所示。 表23
色譜柱 Dionex IonPacTM AS11-HC Analytical (4×250 mm)
檢測離子 氯離子
流動相 20 mmol/L 氫氧化鈉溶液
流速 1.0 mL/min
進樣量 50 μL
柱溫 30℃
運行時間 20 min
一般試驗方法：
1、原料溶解度測試 稱取 20 mg 左右樣品，加入 EP 管中，室溫下（~25 ºC）逐次加入一定量溶劑，攪拌溶液並觀察固體是否完全溶解，若加到 10.0 mL 溶劑後仍未溶清，則停止實驗。根據固體完全溶解時所用的溶劑體積估算化合物在該溶劑中的溶解度。
2、反應結晶法 2.1  1當量投料 將 26 mg（0.05 mmol）左右樣品和 1 當量的酸性化合物加入至一定量所選溶劑中，室溫混懸 2天，將懸浮液離心分離，並將固體室溫真空乾燥。若溶液澄清，將溶液置於冰箱（﹣15 ºC）中；若有固相析出，離心除去上清液，室溫真空乾燥。若冷卻後仍無固相析出，向溶液中滴加反溶劑，直至有固體析出。 2.2  2當量投料 將 26 mg（0.05 mmol）左右樣品和 2當量的酸性化合物加入至一定量所選溶劑中，室溫混懸 2 天，將懸浮液離心分離，並將固體室溫真空乾燥。
3、溶劑揮發法 將原料溶解度測試所得澄清溶液在室溫敞口靜置，直至溶劑完全揮發得到固體，或分別稱取 20 mg 左右原料，在一定量的不良溶劑中滴加適量所選溶劑至完全溶解，將溶液在室溫靜置揮發，直至溶劑揮發完全。
4、懸浮法 4.1、室溫懸浮 採用不同晶型作為起始物，在所選單一溶劑或二元溶劑中加入一定量樣品，直至形成懸浮液，在室溫懸浮攪拌一定時間後，將懸浮液離心分離，並將固體室溫真空乾燥。 4.2、50℃懸浮 採用不同晶型作為起始物，在所選溶劑中加入一定量樣品，直至形成懸浮液，在 50 ℃懸浮攪拌 1 天後，將懸浮液離心分離，並將固體室溫真空乾燥。
5、溶析結晶法 5.1 溶析結晶法 稱取 20 mg 左右樣品，室溫下滴加一定量良溶劑使樣品完全溶解或配置為良溶劑的飽和溶液，將溶液滴加至 5-10 倍體積的不良溶劑中。攪拌 1 h 後將有固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥；澄清溶液則繼續攪拌 24 h， 仍無固體析出的體系放置於 4 或-15℃冰箱， 將有固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥。 5.2 二元溶劑正滴法 稱取 20 mg 左右樣品，室溫下滴加一定量良溶劑使樣品完全溶解或配置為良溶劑的飽和溶液，再滴加不良溶劑至有固體析出。室溫攪拌 15 min 後將有固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥； 澄清溶液則繼續攪拌 24 h， 仍無固體析出的體系放置於 4 或-15℃冰箱， 將有固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥。
6、降溫法 6.1、單一溶劑降溫 稱取 20 mg 左右樣品，在 50℃滴加已預熱的所選溶劑，直至固體剛好完全溶解。將溶液迅速轉移至室溫冷卻。 室溫靜置 2 h 以上， 如無足量固體析出，則將溶液置於 4℃ 進一步冷卻，如仍無足量固體析出，將溶液置於-15℃進一步冷卻。對於足量固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥。 6.2、二元溶劑降溫 稱取 20 mg 左右樣品，在 50℃與一定量的不良溶劑混合，形成懸濁液。逐漸滴加已經預熱的良溶劑，直至固體剛好完全溶解， 將溶液轉移至室溫冷卻。室溫靜置 2 h 以上， 如無足量固體析出，則將溶液置於 4℃進一步冷卻。如仍無足量固體析出，將溶液置於-15℃進一步冷卻。 對於足量固體析出的體系離心分離後，並將固體室溫真空乾燥。
7、氣相擴散法 稱取 20 mg 左右樣品溶解於良溶劑中或配置為良溶劑的飽和溶液，將澄清溶液置於不良溶劑氣氛中室溫靜置，直至有固體析出。用注射器將有固體析出的體系中的溶液移除，對濕樣進行 XRPD 測試。
8、固體氣相擴散 稱取約 20 mg 左右無定型樣品置於室溫或低溫所選溶劑氣氛中 7 天，定期觀察玻璃小瓶中固體性狀， 對固體進行 XRPD 測試。
9、熱轉晶 熱轉晶採用 Instec HCS424GXY 熱台（Instec Inc.，USA）進行，將 6-8 mg 樣品置於玻璃片放在熱臺上， 以 20 ºC/min 的速率加熱至目標溫度，並恆溫 5-10 min，然後自然降溫冷卻至室溫得固體。
10、競爭性水活度懸浮實驗 稱取等量的所選晶型樣品，加入到一定體積不同水含量的水/異丙醇飽和溶液（ 0%、30%、 60%， 水體積百分比）中，於室溫和 60℃下懸浮攪拌一定時間。將懸浮液離心分離，對濕樣進行 XRPD 表徵。
11、穩定性研究 稱取 20 mg 左右樣品置於稱量瓶中，分別放置在高溫（60 ºC）、高濕（25 ºC/92.5% RH）、光照（25 ºC/4500 Lux）、加速（40 ºC/75% RH） 下，於 7 天和 15 天取樣進行 XRPD表徵。
12、溶解度測試 生物介質的配置過程如表24所示。不同晶型的樣品加入生物介質中在 37 °C 恆溫震盪 24 h，分別於 0.5 h，2 h 和 24 h 取樣，將取樣的溶液用 0.22 μm 水系濾膜過濾，對部分濃度較高的樣品用稀釋劑進行適當稀釋，用 HPLC 測量溶液的信號峰面積，最後根據峰面積、原料的HPLC 標準曲線和稀釋倍數計算溶液中化合物的濃度。此外，取 24 h 上清液測試其 pH 值，對剩餘固體進行 XRPD 測試。 表24
生物介質 配置過程
FaSSIF a.用 50 mL 容量瓶，稱取 FaSSIF 溶液濃縮液 2.0906g，用純水定容； b.稱取 111.5 mg FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 粉末，用步驟 a 配製的溶液，定容至 50 mL（pH 為 6.5） 。
FeSSIF a.用 50 mL 容量瓶，稱取 FeSSIF 溶液濃縮液 4.0762 g，用純水定容； b.稱取 559.5 mg FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 粉末，用步驟 a 配製的溶液，定容至 50 mL（pH 為 5.0）。
FaSSGF a.用 100 mL 容量瓶，稱取 FaSSGF 溶液濃縮液 3.66724 g，用純水定容； b.向步驟 a 配製的溶液中加 6.0 mg FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 粉末，混勻（pH 為 1.6）。
實施例1 式（I）所示化合物的製備
在室溫下，將對甲苯磺醯氯（21.9 g, 115 mmol）加入到7-氯-1,2,3,4-四氫苯並[B]氮雜卓-5-酮（15 g, 76.7 mmol）的吡啶（150 mL）溶液中。反應液於室溫反應16小時。減壓濃縮，將反應物倒入水（200 mL）中，用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取，合併有機相。有機相經過飽和氯化鈉溶液（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得中間體I-1。 LC-MS (ESI) [M+H] +349.9。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40 – 2.35 (m, 2H), 2.00 – 1.91 (m, 2H).
在25 ℃下，將中間體I-1（37.00 g, 106.00 mmol）溶於無水四氫呋喃（350 mL）中，氬氣保護及冰水浴冷卻下，分批加入氫化鈉（6.36 g, 60% wt, 159.00 mmol）。保持冰水浴冷卻攪拌1小時後，加入碳酸二甲酯（19.08 g, 212.00 mmol），升溫到50 ℃攪拌24小時。冷卻後將反應液緩慢倒入冷的飽和氯化銨水溶液（500 mL）中，濃縮除去大部分四氫呋喃，過濾。濾餅用清水洗滌，再用石油醚打漿，過濾，濾餅抽乾，得到中間體I-2。 LC-MS (ESI) [M+H] +408.0。
在25 ℃下，將中間體I-2（19.00 g, 46.68 mmol）溶於無水N,N-二甲基甲醯胺（187 mL）中，依次加入碳酸鈉（14.84 g, 140.00 mmol）和2-（2-溴乙基）異吲哚啉-1,3-二酮（23.71 g, 93.36 mmol），氬氣保護下90 ℃攪拌過夜。反應液冷卻後加乙酸乙酯（500 mL）稀釋，水洗（150 mL × 3），飽和食鹽水（100 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-3。 LC-MS (ESI) [M+H] +581.2。
在25 ℃下，將中間體I-3（20.00 g, 34.48 mmol）溶於二甲基亞碸/水（130 mL/ 13 mL）中，加入氯化鈉（16.70 g, 28.60 mmol）。體系氬氣置換三次後，氬氣保護下150 ℃攪拌10小時。反應液冷卻後加乙酸乙酯（400 mL）稀釋，水洗（150 mL × 3），飽和食鹽水（100 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-4。 LC-MS (ESI) [M+H] +523.2。
在25 ℃下，將中間體I-4（200 mg, 0.38 mmol）溶於乙醇（7 mL），加入85%水合肼（0.35 mL），反應液於35 ℃攪拌4小時。減壓濃縮除去大部分乙醇，加入乙酸乙酯（50 mL）稀釋，依次用水（20 mL × 3）和飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品中間體I-5。粗產品直接用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H] +375.2。
在25 ℃下，將中間體I-5（170 mg, 0.45 mmol）溶於甲醇（10 mL），冰水浴冷卻下緩慢加入硼氫化鈉（190 mg, 5.00 mmol）。反應液室溫攪拌1小時後，減壓濃縮除掉大部分甲醇，加乙酸乙酯（50 mL）稀釋，依次用水（20 mL × 3）和飽和食鹽水（20 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得粗品中間體I-6。粗產品直接用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H] +377.2。
在25 ℃下，將中間體I-6（150 mg, 0.40 mmol）溶於無水甲醇（20 mL），加入鎂屑（2.00 g, 83.33 mmol）。置換氮氣三次，氮氣氛圍（氣球）下70 ℃攪拌過夜。冷卻後，墊矽藻土過濾，濾液濃縮乾，加二氯甲烷/甲醇混合液（10 / 1, 50 mL）溶解，用飽和氯化銨水溶液（20 mL × 3）洗滌，水（20 mL × 2）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得粗品中間體I-7。粗產品直接用於下一步反應。 LC-MS (ESI) [M+H] +223.0。
在25 ℃下，將中間體I-7（7.30 g, 32.89 mmol）和三乙胺（10.10 g, 100.00 mmol）溶於無水二氯甲烷（100 mL）中。在氬氣保護及冰水浴冷卻下，緩慢加入氯甲酸-9-芴基甲酯（12.73 g, 49.33 mmol），於25 ℃攪拌16小時。室溫減壓濃縮，用石油醚打漿，過濾，濾餅用水（20 mL）洗，抽乾得到中間體I-47。 LC-MS (ESI) [M+H] +444.8。
室溫下，將6-氨基煙酸甲酯（1.0 g, 6.57 mmol）溶於吡啶（20 mL）中，加入2-三氟甲基苯甲醯氯（1.51 g, 7.25 mmol），加料完畢後，反應混合物室溫攪拌1 h。將反應混合物倒入冰水（100 mL）中，用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，合併有機相用水（50 mL × 5）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-12。 LC-MS (ESI) [M+H] +325.0。
室溫下，將中間體I-12（1.35 g, 4.16 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中，加入氫氧化鈉（499 mg, 12.5 mmol）的水（2 mL）溶液，加料完畢後，反應混合物70 ℃攪拌反應1小時，反應完畢後，用1 N 鹽酸調節反應液pH = 5 ~ 6。過濾，固體乾燥得中間體I-13。 LC-MS (ESI) [M+H] +311.0。
在25 ℃下，將中間體I-47（4.70 g, 10.58 mmol）溶於無水四氫呋喃（35 mL）中，依次加入吡啶（8.37 g, 106.00 mmol），中間體I-13（4.92 g, 15.87 mmol）和1-丙基磷酸酐（50% wt乙酸乙酯溶液, 20.00 g, 31.74 mmol），氬氣保護下65 ℃攪拌過夜。將反應液冷卻後，濃縮除去大部分四氫呋喃，加乙酸乙酯（150 mL）稀釋。依次用1 N鹽酸（100 mL × 2）洗滌，飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL × 3）洗滌，水（100 mL）洗，飽和氯化鈉水溶液（100 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去有機溶劑得到粗產品。粗產品經矽膠色譜法分離純化得到中間體I-48A（Rt = 1.541 min）。
LCMS分析方法：色譜柱：Waters acquity UPLC CSH 2.1×50mm,1.7µm。 流動相：A: 水（0.01%三氟乙酸） B: 乙腈 （0.01%三氟乙酸）。 洗脫梯度：5%-95% B，0.7分鐘；95% B 0.8分鐘；然後5% B 0.5分鐘。 流動速率：1.0 mL/min。 色譜柱溫度：60 ℃。 質譜掃描範圍：100 – 1000。 中間體I-48A（Rt = 1.541 min） LC-MS (ESI) [M+H] +737.3。
在25 ℃下，將中間體I-48A（14 mg, 0.019 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（3 mL），加入吡咯烷（35.50 mg, 0.50 mmol），25 ℃攪拌1小時。加乙酸乙酯（20 mL）稀釋，水（10 mL × 3）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，經C18反相色譜法（甲酸體系）分離純化得到化合物8。 LC-MS (ESI) [M+H] +515.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.13 – 7.90 (m, 2H), 7.88 – 7.52 (m, 6H), 7.09 (dd, J= 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.90 (dt, J= 13.7, 3.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.80 – 3.35 (m, 1 H), 3.15 – 3.03 (m, 1H), 3.03 – 2.92 (m, 1H), 2.66 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 2.09 (dd, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.86 – 1.64 (m, 2H), 1.64 – 1.51 (m, 1H)。
化合物8經SFC手性拆分得到化合物10A（Rt = 1.424 min）。 手性拆分方法： 儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)。 色譜柱：ChiralPak AD, 250×30mm I.D.,10µm。 流動相：A: 二氧化碳 B: 乙醇（0.1%氨水）。 洗脫梯度：35% B。 流動速率：80 mL /min。 背壓：100 bar。 柱溫：38 ℃。 檢測波長：220 nm。 循環時間：~8 min。 手性分析方法： 儀器： Waters UPC2 analytical SFC (SFC-H)。 色譜柱：ChiralPak AD, 150×4.6mm I.D., 3µm。 流動相：A: 二氧化碳 B: 乙醇（0.05%二乙胺）。 洗脫梯度：40% B。 流動速率：2.5 mL /min。 背壓：1500 psi。 柱溫：35 ℃。 檢測波長：220 nm。 化合物10A： Rt = 1.424 min。 LC-MS (ESI) [M+H] +515.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.18 (s, 1H), 8.30 – 7.88 (m, 2H), 7.88 – 7.55 (m, 6H), 7.10 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.90 (dt, J= 13.5, 3.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.40 – 3.39 (m, 1 H), 3.13 – 2.90 (m, 2H), 2.66 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 2.16 – 2.05 (m, 2H), 1.87 – 1.49 (m, 3H)。
實施例2 式（I）化合物對加壓素誘導的血管加壓素受體V2R激活的抑制IC 50測試
細胞 穩定表達人加壓素受體V2R的HeLa細胞系（HeLa-V2R）：由上海吉凱基因化學技術有限公司利用慢病毒感染方法構建，經qPCR驗證穩定表達人V2R。
試劑 DMEM細胞培養基： 品牌：Gibco，貨號：11995065；胎牛血清：品牌：吉泰，貨號：FND500；0.25%胰酶：品牌：Gibco，貨號：25200072；Puromycin Dihydrochloride: 品牌：Gibco，貨號：A1113803；cAMP-GS HIRANGE KIT：品牌：Cisbio，貨號：62AM6PEC；IBMX: 品牌：Sigma，貨號：i5879；加壓素AVP：吉爾生化（上海）有限公司定制。
測試方法 HeLa-V2R細胞用添加10%胎牛血清的DMEM培養基在37度、5% CO 2條件下孵育培養，培養基中添加2μg/mL puromycin持續篩選表達V2R的細胞。實驗當天用胰酶消化細胞，用cAMP-GS HIRANGE 試劑盒中的stimulation buffer洗細胞2次，重懸計數後配製成1.6X10 6個細胞/ml，加入IBMX至終濃度為0.5 mM。轉移5 μL細胞懸液/孔至384孔板，在相應孔中分別加入2.5 μL不同濃度的待測化合物（10 μM起3倍稀釋，10個濃度梯度）或DMSO（最小值Min、最大值Max對照）。室溫孵育30分鐘後，測試化合物孔及最大值孔中加入2.5 μL 加壓素AVP溶液至終濃度2.25 nM，最小值孔中加入2.5 μL stimulation buffer，25度孵育60分鐘。同時配製cAMP標準品樣品（從5.6 μM開始3倍稀釋，10個濃度點），轉移10 μL cAMP標準品至384孔板相應孔。用cAMP-GS HIRANGE 試劑盒中的lysis buffer稀釋試劑盒中提供的cAMP-d2螢光和anti-cAMP抗體探針20倍，各取5 μL依次加入384孔板中各孔，混勻後簡單離心，25度孵育2小時後檢測。樣品檢測用Envision酶標儀中的HTRF方法，檢測615nm及665nm處的螢光強度。每個待測樣品做兩個複孔，Min、Max各做32個複孔。
數據處理 計算各孔樣品665nm與615nm波長處的螢光強度比值FI 665/615。以標準品濃度對數為X，FI 665/615X1000為Y值，用Prism 8.0 軟體中「log(inhibitor) vs response – variable slope (four parameters)」模型擬合獲得標準曲線。以測試孔FI 665/615X1000為Y值，在Prism 8.0軟體中根據上述標準曲線計算出各個樣品對應的cAMP濃度。 %Inhibition（抑制百分率）計算公式如下： 其中 為所有最大值孔中cAMP濃度的平均計算值； 為所有最小值孔中cAMP濃度平均計算值；Ccmpd是待測化合物的cAMP濃度計算值。 以 %Inhibition（抑制百分率）為Y值，化合物濃度對數值為X，在Prism 8.0 軟體中用「log(inhibitor) vs response – variable slope (four parameters)」模型做非線性回歸，計算IC 50，其中Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*Hill Slope))。
實驗結果如表25所示： 表25：化合物對人宮頸癌細胞（Human V2R Hela-Stable cell line OE2）內cAMP增加抑制的評價
化合物編號 IC 50(nM)
式（I）所示化合物 30.97
實施例3 鹽型篩選 選取 15 種酸性化合物進行鹽型篩選，方法為反應結晶法，結果如下表26和表27所示。 表26 溶液混懸法（1 當量） 鹽型初篩實驗
酸性化合物   溶劑 異丙醇 甲基三級丁基醚 環己烷
鹽酸 鹽酸鹽晶型D 無定型 鹽酸鹽晶型E
硫酸 無定型 無定型 硫酸鹽晶型G
甲磺酸 無定型* 無定型 無定型
對甲苯磺酸 無定型* 無定型 無定型
馬來酸 馬來酸鹽晶型A 馬來酸鹽晶型A 馬來酸鹽晶型A
磷酸 無定型 無定型 無定型
酒石酸 無定型 無定型 游離鹼晶型R
富馬酸 富馬酸鹽晶型C 富馬酸鹽晶型C 無定型+富馬酸
檸檬酸 無定型 無定型 無定型+檸檬酸
蘋果酸 無定型 無定型 無定型
乙醇酸 無定型* 乙醇酸鹽晶型K 乙醇酸鹽晶型K
苯甲酸 苯甲酸共晶晶型L 無定型 苯甲酸共晶晶型M
琥珀酸 琥珀酸鹽晶型H 琥珀酸鹽晶型J 琥珀酸鹽晶型J
抗壞血酸 無定型 游離鹼晶型N +抗壞血酸 游離鹼晶型N +抗壞血酸
丙酸 無定型* 游離鹼晶型R ** 游離鹼晶型U
注：「*」代表在懸浮後澄清，置於-15℃有固體析出；「**」代表在懸浮和降溫至-15 ℃後澄清，加入正庚烷後有固體析出。 表27 溶液混懸法（2 當量） 鹽型初篩實驗
溶劑 酸性化合物 異丙醇
馬來酸 馬來酸鹽晶型A
富馬酸 富馬酸鹽晶型C
鹽酸 鹽酸鹽晶型D
由上表可知，式（I）所示化合物可成6種鹽，分別為鹽酸鹽、 硫酸鹽、 馬來酸鹽、 富馬酸鹽、琥珀酸鹽和乙醇酸鹽。
實施例4 馬來酸鹽晶型A的製備
方法一：稱取 513.6 mg 式（I）所示化合物和 1 當量的馬來酸，加入 16 mL 異丙醇，室溫條件下攪拌 2 天，將懸浮液離心分離，並將固體置於 40 ºC 中真空乾燥 3天。獲得611.5 mg 馬來酸鹽晶型A。
方法二：室溫下，向夾套反應釜R1中加入甲醇（30 mL，10.0v/w）；置換氮氣3次；室溫下，向夾套反應釜R1中加入游離胺（3.0 g, 1w，5.82mmol, 1.0 eq.），開始攪拌；攪拌至溶清；在夾套反應釜R2中，配置馬來酸的異丙醇溶液：25-30℃下，馬來酸（0.71g，0.236w，6.11mmol， 1.05eq）溶解在異丙醇（60mL，20.0v/w）中；將配置好的馬來酸/異丙醇溶液滴加到反應釜R1中，控制內溫20-30℃，滴加時間20分鐘；滴加完畢後，20-30℃反應2-5h；過濾，濾餅用異丙醇（9 mL，3.0v/w）洗滌一次, 乾燥得到馬來酸鹽晶型A。
方法三：100L反應釜中加入甲醇10L，加入游離鹼4.2kg，補加6.8L甲醇，升溫至60℃，馬來酸993g溶於異丙醇中33.6L，慢慢滴加上述溶液，降溫至25℃，過濾得到4.7kg馬來酸鹽晶型A。
對馬來酸鹽晶型A進行表徵，表徵結果如圖 1至圖5所示。XRPD（圖1）結果顯示馬來酸鹽晶型A為結晶性好的固體。TGA（圖2）結果顯示馬來酸鹽晶型A在加熱至 150 ºC 過程中有 0.5%的失重，在 200 ºC 以上可能發生分解。DSC（圖2）結果顯示馬來酸鹽晶型A在 229 ºC 有吸熱峰。NMR（圖3）結果顯示，與游離態相比，1.50~1.90 ppm、2.98 ppm、3.07 ppm、4.11 ppm、6.90 ppm 和 7.08 ppm 峰發生偏移，暗示該樣品成鹽；在 6.03 ppm 可見馬來酸的信號峰，根據積分結果計算，原料與馬來酸的比例為1:1；在 1.04 ppm 可見異丙醇的溶劑峰，暗示樣品有少量異丙醇溶劑殘留。DVS（圖4）結果顯示馬來酸鹽晶型A在 80% RH下增重 0.09%，在 95% RH下增重 0.23%，在 0% RH下失重 0.24%，表明馬來酸鹽晶型A幾乎無引濕性；XRPD（圖5）結果顯示 DVS 測試後的樣品並未發生晶型改變。可知，馬來酸鹽晶型A為結晶性好的無水晶型，並且幾乎無引濕性。
實施例5 馬來酸鹽晶型B的製備 21.7mg馬來酸鹽晶型A溶於0.5mL DMF, 加入異丙醇1.5mL, 加熱至60℃，慢慢降溫至15℃，過濾得到馬來酸鹽晶型B。 XRPD （圖6）結果顯示晶型 B 為結晶性好的固體。TGA（圖7）結果顯示晶型B從室溫加熱至 170℃過程中有 9.7%的失重，在 220 ℃ 以上可能發生分解。DSC（圖7）結果顯示晶型B在 145℃左右有對應脫溶劑的吸熱信號，在 234℃左右有吸熱峰。NMR（圖8）結果與原料基本一致，在 2.73、 2.89 和 7.95 ppm 處可見 DMF 的溶劑峰， 根據積分結果計算，化合物與 DMF 的比例為 1:0.9，DMF 含量與 TGA 失重基本一致。熱轉晶實驗結果顯示，晶型B加熱至 170℃脫溶劑後轉晶為晶型A。綜上所述，晶型B為 DMF 溶劑合物。
實施例6 富馬酸鹽晶型C的製備 25.6mg式（I）所示化合物加入異丙醇0.8mL,加入富馬酸1當量，室溫攪拌2天，離心得到富馬酸鹽晶型C。 XRPD（圖9）結果顯示富馬酸鹽晶型C為結晶性好的固體。TGA（圖10）結果顯示樣品在加熱至 150℃過程中有 0.7%的失重，在 190℃後可能發生分解。DSC（圖10）結果顯示在 217℃左右有吸熱信號。NMR（圖11）結果顯示，與游離態相比，1.50~1.90 ppm、2.98 ppm、3.07 ppm、4.11 ppm、6.90 ppm 和 7.08 ppm 峰發生偏移，暗示該樣品成鹽；在 6.57 ppm 可見富馬酸的信號峰，根據積分結果計算，API 與富馬酸的比例為 1:1；在 1.04 ppm 可見異丙醇的溶劑峰，暗示樣品有少量異丙醇溶劑殘留。綜上所述，富馬酸鹽晶型C為無水晶型。
實施例7 鹽酸鹽晶型D的製備 25.3mg式（I）所示化合物加入異丙醇0.8mL,加入濃鹽酸1當量，室溫攪拌2天，離心得到鹽酸鹽晶型D。 XRPD（圖12）結果顯示鹽酸鹽晶型D為結晶性好的固體。TGA（圖13）結果顯示樣品在加熱至 150 ℃過程中有 1.6%的失重（對應 0.5 個水分子的失重量）；在 230℃後可能發生分解。DSC（圖13）結果顯示在 71℃和 262℃左右有吸熱信號。NMR（圖14）結果顯示，與游離態相比，1.50~1.90 ppm、2.98 ppm、3.07 ppm、4.11 ppm、6.90 ppm 和 7.08 ppm 多個峰發生偏移，暗示該樣品成鹽；在 1.04 ppm 可見異丙醇的溶劑峰，暗示樣品有少量異丙醇溶劑殘留。熱轉晶實驗結果表明，鹽酸鹽晶型D在加熱至 150℃後轉變為鹽酸鹽晶型F。離子色譜結果表明，鹽酸鹽晶型D的成鹽比例為 1:1。綜上所述，鹽酸鹽晶型D為水合物。
實施例8 鹽酸鹽晶型E的製備 25.3mg式（I）所示化合物加入環己烷1.0mL,加入濃鹽酸1當量，室溫攪拌2天，離心得到鹽酸鹽晶型E。 XRPD（圖15）結果顯示鹽酸鹽晶型E為結晶性差的固體。TGA（圖16）結果顯示樣品在加熱過程中持續失重。DSC（圖16）結果顯示在 89℃ 和 201 ℃ 左右有吸熱信號。NMR（圖17）結果顯示，與游離態相比，1.50~1.90 ppm、2.98 ppm、3.07 ppm、6.90 ppm 和7.08 ppm峰發生偏移，暗示該樣品成鹽；在 1.39 ppm 可見環己烷的溶劑峰，暗示樣品有少量環己烷溶劑殘留。綜上所述，鹽酸鹽晶型E可能為吸附水的無水物或水合物。
實施例9 鹽酸鹽晶型F的製備 25.4mg 晶型N加入異丙醇 0.8ml，加入1當量鹽酸，室溫條件下攪拌 2 天，將懸浮液離心分離，並將固體室溫真空乾燥得到鹽酸鹽晶型F。 XRPD（圖18）結果顯示鹽酸鹽晶型F為結晶性好的固體。 TGA（圖19）結果顯示樣品在加熱至 150 ℃過程中有 0.5%的失重，在 230℃後可能發生分解。DSC（圖19）結果顯示在 316 ℃和 320℃ 左右有吸熱信號。NMR（圖20）結果顯示，與游離態相比，1.50~1.90 ppm、 2.98 ppm、 3.07 ppm、 4.11 ppm、 6.90 ppm 和 7.08 ppm 峰發生偏移，暗示該樣品成鹽；在 1.04 ppm 可見異丙醇的溶劑峰，暗示樣品有少量異丙醇溶劑殘留。 離子色譜結果表明，鹽酸鹽晶型F的成鹽比例為 1:1。 綜上所述， 鹽酸鹽晶型F為無水晶型。
實施例10 硫酸鹽晶型G的製備 26.1mg式（I）所示化合物加入環己烷1.0mL,加入濃硫酸1當量，室溫攪拌2天，離心得到硫酸鹽晶型G。 XRPD（圖21）結果顯示硫酸鹽晶型G為結晶性好的固體。TGA（圖22） 結果顯示樣品在加熱至 150℃過程中有 3.7%的失重，在 240℃後可能發生分解。DSC（圖22）結果顯示在 282℃和 298℃左右有吸熱信號。NMR（圖23）結果顯示，與游離態相比，1.50~1.90 ppm、 2.98 ppm、 3.07 ppm、6.90 ppm 和 7.08 ppm 峰發生偏移，暗示該樣品成鹽；在 1.39 ppm 可見環己烷的溶劑峰，暗示樣品有極少量環己烷溶劑殘留。綜上所述，硫酸鹽晶型G可能為吸附水的無水物或水合物。
實施例11 琥珀酸鹽晶型H的製備 24.1mg式（I）所示化合物加入0.8ml異丙醇，加入1當量琥珀酸，室溫攪拌2天，離心得到琥珀酸鹽晶型H。 XRPD（圖24）結果顯示琥珀酸鹽晶型H為結晶性好的固體。TGA（圖25）結果顯示樣品在加熱至 120℃過程中有 0.2%的失重，在 170℃後可能發生分解。DSC（圖25）結果顯示在 186℃左右有吸熱信號。 NMR（圖26）結果顯示，與游離態相比，1.50~1.90 ppm、2.98 ppm、3.07 ppm、4.11 ppm、6.90 ppm 和 7.08 ppm 峰發生偏移，暗示該樣品成鹽；在 2.39 ppm 可見琥珀酸的信號峰，根據積分結果計算，API 與琥珀酸的比例為 1:1；在 1.04 ppm 可見異丙醇的溶劑峰，暗示樣品有少量異丙醇溶劑殘留。 綜上所述， 琥珀酸鹽晶型H為無水晶型。
實施例12 琥珀酸鹽晶型J的製備 24.7mg式（I）所示化合物加入1.0mL 甲基三級丁基醚，加入1當量琥珀酸，室溫攪拌2天，離心得到琥珀酸鹽晶型J。 XRPD（圖27）結果顯示琥珀酸鹽晶型J為結晶性好的固體。TGA（圖28）結果顯示樣品在加熱至 150℃過程中有 0.6%的失重，在 170℃後可能發生分解。DSC 結果顯示在 177℃左右有吸熱信號。NMR （圖29）結果顯示，與游離態相比，1.50~1.90 ppm、 2.98 ppm、 3.07ppm、 4.11 ppm、 6.90 ppm 和 7.08 ppm 峰發生偏移，暗示該樣品成鹽；在 2.39 ppm 可見琥珀酸的信號峰，根據積分結果計算， API 與琥珀酸的比例為 1:1；在 1.10 ppm 可見甲基三級丁基醚的溶劑峰，暗示樣品有少量甲基三級丁基醚溶劑殘留。 綜上所述，琥珀酸鹽晶型J 為無水晶型。
實施例13 乙醇酸鹽晶型K的製備 25.9mg式（I）所示化合物加入1.0mL甲基三級丁基醚，加入1當量乙醇酸，室溫攪拌2天，離心得到乙醇酸鹽晶型K。 XRPD（圖30）結果顯示乙醇酸鹽晶型K 為結晶性好的固體。TGA（圖31）結果顯示樣品在加熱至 70℃過程中有 0.7%的失重，並在之後的加熱過程中連續失重，在 150℃後可能發生分解。DSC 結果顯示在 98℃左右有吸熱信號。NMR（圖32）結果顯示，與游離態相比，2.98 ppm、 3.07 ppm、 4.11 ppm、 6.90 ppm 和 7.08 ppm 峰發生偏移，暗示該樣品成鹽；在 3.87ppm 可見乙醇酸的信號峰；在 1.10 ppm 可見甲基三級丁基醚的溶劑峰，暗示樣品有極少量甲基三級丁基醚溶劑殘留。綜上所述，乙醇酸鹽晶型K可能為無水物/水合物。
實施例14 苯甲酸共晶晶型L的製備 24.7mg式（I）所示化合物加入0.8mL異丙醇，加入1當量苯甲酸，室溫攪拌2天，離心得到苯甲酸共晶晶型L。 XRPD（圖33）結果顯示苯甲酸共晶晶型L為結晶性好的固體。TGA（圖34）結果顯示樣品在加熱至 100 ℃過程中有 1.6%的失重，在 135℃後可能發生分解。DSC（圖34）結果顯示在165℃和 177℃左右有吸熱信號。NMR（圖35）結果顯示，與游離態相比，沒有峰發生偏移，暗示該樣品未成鹽，可能形成共晶；在 7.0~8.5 ppm 可見苯甲酸的信號峰，根據積分結果計算，API 與苯甲酸的比例為 1:1；在 1.04 ppm 可見異丙醇的溶劑峰，暗示樣品有少量異丙醇溶劑殘留。綜上所述，苯甲酸共晶晶型L為無水晶型。
實施例15 苯甲酸共晶晶型M的製備 25.2mg式（I）所示化合物加入1.0mL環己烷，加入1當量苯甲酸，室溫攪拌2天，離心得到苯甲酸共晶晶型M。 XRPD（圖36）結果顯示苯甲酸共晶晶型M為結晶性差的固體。TGA（圖37）結果顯示樣品在加熱至 100℃過程中有 1.0%的失重，在 135℃後可能發生分解。 DSC（圖37）結果顯示在175℃左右有吸熱信號。NMR（圖38）結果顯示，與游離態相比，沒有峰發生偏移，暗示該樣品未成鹽，可能形成共晶； 在 7.0~8.5 ppm 可見苯甲酸的信號峰，根據積分結果計算，原料與苯甲酸的比例為 1:1；在 1.39 ppm 可見環己烷的溶劑峰，暗示樣品有少量環己烷溶劑殘留。綜上所述，苯甲酸共晶晶型M為無水晶型。
實施例16晶型N的製備 20.4mg式（I）所示化合物加入甲苯0.5mL, 50℃懸浮攪拌一天，離心得到晶型N。 XRPD（圖39）結果顯示晶型N為結晶性好的固體。TGA（圖40）結果顯示晶型N在加熱至 150℃過程中有 0.6%的失重，在 300℃以上可能發生分解。DSC（圖40）結果顯示晶型N在 208℃左右有一個熔融吸熱峰。NMR（圖41）結果顯示在 2.30 ppm 可見甲苯的溶劑峰，暗示該樣品含有少量甲苯溶劑殘留。綜上所述，晶型N為無水晶型。
實施例17晶型O的製備 19.5mg式（I）所示化合物溶於0.6mL乙醇中，慢慢加入正庚烷9.0mL，懸浮攪拌15分鐘，離心得到晶型O。 XRPD（圖42）結果顯示晶型O為結晶性好的固體。TGA（圖43）結果顯示晶型O在加熱至 200 ºC 過程中有 2.6%的失重，在 300℃以上可能發生分解。DSC（圖43）結果顯示晶型O在196 ℃左右有一個放熱峰；在 190 ℃左右有一個吸熱信號，在 208℃左右有熔融吸熱峰。熱轉晶實驗結果表明晶型O 在脫溶劑後重結晶為晶型N。NMR（圖44）結果顯示該樣品在 1.06 ppm 可見乙醇的溶劑峰；根據積分結果計算，化合物與乙醇的比例為1:0.25，該比例與 TGA 的失重相符（理論失重量為 2.2%）。綜上所述，晶型O為乙醇/正丙醇溶劑合物，或者晶體內包藏乙醇/正丙醇的無水物。
實施例18晶型P的製備 20.9 mg 式（I）所示化合物加入1.4mL乙腈和1.0mL水溶解，將溶液在室溫靜置揮發，直至溶劑揮發完全，離心得到晶型P。 XRPD（圖45）結果顯示晶型P為結晶性好且有明顯擇優取向的固體。TGA（圖46）結果顯示晶型P在加熱至 175 ℃過程中有 3.3%的失重，在 300 ℃以上可能發生分解。DSC（圖46）結果顯示晶型P在 158℃左右有一個放熱峰；在 145℃左右有一個吸熱信號，在 211℃左右有熔融吸熱峰。熱轉晶實驗結果表明晶型P在脫溶劑後重結晶為晶型N。NMR（圖47）結果顯示該樣品無明顯的有機溶劑峰。綜上所述，晶型P為水合物。
實施例19晶型Q的製備 式（I）所示化合物 19.9mg，溶於乙醚4.5mL，在室溫敞口靜置，直至溶劑完全揮發得到晶型Q。 XRPD（圖48）結果顯示晶型Q為結晶性好的固體。TGA（圖49）結果顯示晶型Q在加熱至 180 ℃過程中有 4.6%的失重，在 300 ℃ 以上可能發生分解。 DSC（圖49）結果顯示晶型Q在 181 ℃左右有一個放熱峰；在 171℃、 198 ℃左右有吸熱信號，在 207 ℃左右有熔融吸熱峰。熱轉晶實驗結果表明晶型Q在脫溶劑後重結晶為晶型N。
實施例20晶型R的製備 19.9mg式（I）所示化合物室溫下滴加乙腈0.8mL至完全溶解，再滴加水3.0mL至有固體析出。室溫懸浮 15 min 後，將體系離心分離後室溫真空乾燥，得到晶型R。 XRPD（圖50）結果顯示晶型R為結晶性好的固體。TGA（圖51）結果顯示晶型R在加熱至 150 ℃ 過程中有 3.7%的失重，在 300℃以上可能發生分解。DSC（圖51）結果顯示晶型R在 161 ℃左右有一個放熱峰；在 154℃左右有一個吸熱信號，在211℃左右有熔融吸熱峰。熱轉晶實驗結果表明晶型R在脫溶劑後重結晶為 晶型N。NMR（圖52）結果顯示無明顯的有機溶劑峰存在。綜上所述，晶型R為水合物。
實施例21晶型S的製備 取 400.0 mg 式（I）所示化合物於玻璃小瓶中，加入10.5 mL 異丙醇/水（1/6, v/v）的混合溶劑，置於 50 °C 下懸浮 1 天。將所得固體離心分離，在 40 °C 真空乾燥 1 天，得到晶型S。 XRPD（圖53）結果顯示晶型S為結晶性好的固體。TGA（圖54）結果顯示晶型S在加熱至 150 ℃過程中有 3.6%的失重，在 300℃以上可能發生分解。 DSC（圖54）結果顯示晶型S在 155℃左右有一個放熱峰；在 126℃左右有一個吸熱信號，在 210 ℃左右有熔融吸熱峰。熱轉晶實驗結果表明晶型S在脫溶劑後重結晶為晶型N。綜上所述，晶型S為水合物。NMR見圖55。
實施例22晶型T的製備 20.4mg式（I）所示化合物溶於 二氯甲烷 0.1mL中，室溫敞口揮發至乾，得到晶型T。 XRPD（圖56）結果顯示晶型T為結晶性較好的固體。 TGA（圖57）結果顯示晶型T在加熱至 200 ℃過程中有 6.7%的失重，在 300 ℃以上可能發生分解。 DSC（圖57）結果顯示晶型T在191℃左右有一個放熱峰；在 186 ℃左右有一個吸熱信號，在 209 ℃左右有熔融吸熱峰。NMR（圖58）結果顯示化合物結構沒有發生變化，在 5.76 ppm 和 3.57 ppm 可見二氯甲烷和少量二氧六環的溶劑峰；根據積分結果計算，化合物與二氯甲烷的比例為 1:0.25。綜上所述，晶型T為二氯甲烷的溶劑合物或晶體內包藏二氯甲烷的無水物。
實施例23晶型U的製備 23.5mg式（I）所示化合物加入1.0mL環己烷，加入1當量丙酸，室溫條件下攪拌 2 天，將懸浮液離心分離，並將固體室溫真空乾燥得晶型U。 XRPD（圖59）結果顯示其為結晶性好的固體。TGA（圖60）結果顯示樣品在加熱至 130 ℃過程中有18.0%的失重，對應約 2 個丙酸分子的失重量。DSC（圖60）結果顯示在 109℃、 121℃和 204℃左右有吸熱信號。NMR（圖61）結果顯示，與游離態相比，沒有峰發生偏移，暗示該樣品未成鹽；在0.99 ppm 和 2.20 ppm 可見丙酸的信號峰，根據積分結果計算，API 與丙酸的比例為 1:2；在1.39 ppm 可見環己烷的溶劑峰，暗示樣品有少量環己烷溶劑殘留。綜上所述，晶型U為丙酸溶劑合物。
實施例24 穩定性研究 對馬來酸鹽晶型A、富馬酸鹽晶型C、晶型N、晶型S進行高溫（60 ºC）、高濕（25 ºC/92.5% RH）、光照（25 ºC/4500 Lux）、加速（40 ºC/75% RH）條件下的穩定性研究，分別於 7 天和 15 天取樣進行 XRPD 表徵，結果如表28、 圖62-65所示。 XRPD 結果顯示，馬來酸鹽晶型A和富馬酸鹽晶型C在高溫、高濕、光照、加速條件下 15 天均穩定，沒有發生晶型轉變。 表28
鹽型 條件 7 天結果 15 天結果
馬來酸鹽晶型A 高溫 60 ℃ 無變化 無變化
高濕 25 ℃/92.5% RH 無變化 無變化
光照 25 ℃/4500 Lux 無變化 無變化
加速 40 ℃/75% RH 無變化 無變化
富馬酸鹽晶型C 高溫 60 ℃ 無變化 無變化
高濕 25 ℃/92.5% RH 無變化 無變化
光照 25 ℃/4500 Lux 無變化 無變化
加速 40 ℃/75% RH 無變化 無變化
晶型N 高溫 60 ℃ 無變化 無變化
高濕 25 ℃/92.5% RH 無變化 無變化
光照 25 ℃/4500 Lux 無變化 無變化
加速 40 ℃/75% RH 無變化 無變化
晶型S 高溫 60 ℃ 無變化 無變化
高濕 25 ℃/92.5% RH 無變化 無變化
光照 25 ℃/4500 Lux 無變化 無變化
加速 40 ℃/75% RH 無變化 無變化
實施例25 生物介質溶解度測試 在 3 種生物介質（FaSSIF、 FeSSIF 和 FaSSGF）中進行動態溶解度測定，結果如下表29和圖66、67所示。 表29
鹽型 介質 pH 樣品量(mg) 體積(mL) 溶解度 (mg/mL) 最終pH 剩餘固體 XRPD
0.5 h 2 h 24 h
馬來酸鹽晶型A FaSSIF 6.5 20.2 4.0 0.66 0.69 0.57 6.1 明顯變化
FeSSIF 5.1 19.9 4.0 1.08 1.28 0.31 5.0 明顯變化
FaSSGF 1.6 20.2 4.0 1.44 1.43 1.02 1.7 馬來酸鹽晶型A +新峰
富馬酸鹽晶型C FaSSIF 6.5 20.2 4.0 0.38 0.35 0.28 6.1 富馬酸鹽晶型C +新峰
FeSSIF 5.1 19.9 4.0 0.66 0.74 0.68 5.0 富馬酸鹽晶型C +新峰
FaSSGF 1.6 20.2 4.0 0.65 0.70 0.71 1.7 明顯變化
晶型N FaSSIF 6.5 20.1 / 0.06 0.07 0.08 6.5 晶型N
FeSSIF 5.0 20.0 / 0.80 0.97 0.94 5.1 晶型N
FaSSGF 1.6 40.0 / ＞7.61 ＞7.89 ＞7.98 2.0 無固體
水 - 20.0 / 0.004 0.011 0.004 7.5 晶型N
晶型S FaSSIF 6.5 20.0 / 0.03 0.04 0.04 6.5 晶型S
FeSSIF 5.0 19.7 / 0.40 0.44 0.43 5.1 晶型S
FaSSGF 1.6 38.9 / ＞7.19 ＞7.35 2.15 2.0 無定型*
水 - 19.2 / ＜ LOD 0.001 0.004 7.4 晶型S
* 該樣品在 FaSSGF 中先溶清後振盪 24 h 析出固體為無定型。
在本說明書的描述中，參考術語「一個實施例」、「一些實施例」、「示例」、「具體示例」、或「一些示例」等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本發明所屬技術領域具有通常知識者可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本發明所屬技術領域具有通常知識者在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。
無
圖1是根據本發明實施例的馬來酸鹽晶型A的 XRPD 圖； 圖2是根據本發明實施例的馬來酸鹽晶型A的DSC 和 TGA 圖； 圖3是根據本發明實施例的馬來酸鹽晶型A的 NMR 圖： (a)與游離態對比圖； (b)積分結果； 圖4是根據本發明實施例的馬來酸鹽晶型A的DVS 曲線； 圖5是根據本發明實施例的馬來酸鹽晶型A的DVS 測試前後的 XRPD 圖； 圖6是根據本發明實施例的馬來酸鹽晶型B的 XRPD 圖； 圖7是根據本發明實施例的馬來酸鹽晶型B的DSC 和 TGA 圖； 圖8是根據本發明實施例的馬來酸鹽晶型B的 NMR 圖； 圖9是根據本發明實施例的富馬酸鹽晶型C的 XRPD 圖； 圖10是根據本發明實施例的富馬酸鹽晶型C的DSC 和 TGA 圖； 圖11是根據本發明實施例的富馬酸鹽晶型C的 NMR 圖：(a)與游離態對比圖；(b)積分結果； 圖12是根據本發明實施例的鹽酸鹽晶型D的 XRPD 圖； 圖13是根據本發明實施例的鹽酸鹽晶型D的DSC 和 TGA 圖； 圖14是根據本發明實施例的鹽酸鹽晶型D的 NMR 圖：(a)與游離態對比圖；(b)積分結果； 圖15是根據本發明實施例的鹽酸鹽晶型E的 XRPD 圖； 圖16是根據本發明實施例的鹽酸鹽晶型E的DSC 和 TGA 圖； 圖17是根據本發明實施例的鹽酸鹽晶型E的 NMR 圖：(a)與游離態對比圖；(b)積分結果； 圖18是根據本發明實施例的鹽酸鹽晶型F的 XRPD 圖； 圖19是根據本發明實施例的鹽酸鹽晶型F的DSC 和 TGA 圖； 圖20是根據本發明實施例的鹽酸鹽晶型F的 NMR 圖：(a)與游離態對比圖；(b)積分結果； 圖21是根據本發明實施例的硫酸鹽晶型G的 XRPD 圖； 圖22是根據本發明實施例的硫酸鹽晶型G的DSC 和 TGA 圖； 圖23是根據本發明實施例的硫酸鹽晶型G的 NMR 圖：(a)與游離態對比圖；(b)積分結果； 圖24是根據本發明實施例的琥珀酸鹽晶型H的 XRPD 圖； 圖25是根據本發明實施例的琥珀酸鹽晶型H的DSC 和 TGA 圖； 圖26是根據本發明實施例的琥珀酸鹽晶型H的 NMR 圖：(a)與游離態對比圖；(b)積分結果； 圖27是根據本發明實施例的琥珀酸鹽晶型J的 XRPD 圖； 圖28是根據本發明實施例的琥珀酸鹽晶型J的DSC 和 TGA 圖； 圖29是根據本發明實施例的琥珀酸鹽晶型J的 NMR 圖：(a)與游離態對比圖；(b)積分結果； 圖30是根據本發明實施例的乙醇酸鹽晶型K的 XRPD 圖； 圖31是根據本發明實施例的乙醇酸鹽晶型K的DSC 和 TGA 圖； 圖32是根據本發明實施例的乙醇酸鹽晶型K的 NMR 圖：(a)與游離態對比圖；(b)積分結果； 圖33是根據本發明實施例的苯甲酸共晶晶型L的 XRPD 圖； 圖34是根據本發明實施例的苯甲酸共晶晶型L的DSC 和 TGA 圖； 圖35是根據本發明實施例的苯甲酸共晶晶型L的 NMR 圖：(a)與游離態對比圖；(b)積分結果； 圖36是根據本發明實施例的苯甲酸共晶晶型M的 XRPD 圖； 圖37是根據本發明實施例的苯甲酸共晶晶型M的DSC 和 TGA 圖； 圖38是根據本發明實施例的苯甲酸共晶晶型M的 NMR 圖：(a)與游離態對比圖；(b)積分結果； 圖39是根據本發明實施例的晶型N的 XRPD 圖； 圖40是根據本發明實施例的晶型N的DSC 和 TGA 圖； 圖41是根據本發明實施例的晶型N的 NMR 圖； 圖42是根據本發明實施例的晶型O的 XRPD 圖； 圖43是根據本發明實施例的晶型O的DSC 和 TGA 圖； 圖44是根據本發明實施例的晶型O的 NMR 圖； 圖45是根據本發明實施例的晶型P的 XRPD 圖； 圖46是根據本發明實施例的晶型P的DSC 和 TGA 圖； 圖47是根據本發明實施例的晶型P的 NMR 圖； 圖48是根據本發明實施例的晶型Q的 XRPD 圖； 圖49是根據本發明實施例的晶型Q的DSC 和 TGA 圖； 圖50是根據本發明實施例的晶型R的 XRPD 圖； 圖51是根據本發明實施例的晶型R的DSC 和 TGA 圖； 圖52是根據本發明實施例的晶型R的 NMR 圖； 圖53是根據本發明實施例的晶型S的 XRPD 圖； 圖54是根據本發明實施例的晶型S的DSC 和 TGA 圖； 圖55是根據本發明實施例的晶型S的 NMR 圖； 圖56是根據本發明實施例的晶型T的 XRPD 圖； 圖57是根據本發明實施例的晶型T的DSC 和 TGA 圖； 圖58是根據本發明實施例的晶型T的 NMR 圖； 圖59是根據本發明實施例的晶型U的 XRPD 圖； 圖60是根據本發明實施例的晶型U的DSC 和 TGA 圖； 圖61是根據本發明實施例的晶型U的 NMR 圖：(a)與游離態對比圖；(b)積分結果； 圖62是根據本發明實施例的馬來酸鹽晶型A穩定性研究的 XRPD 圖； 圖63是根據本發明實施例的富馬酸鹽晶型C穩定性研究的 XRPD 圖； 圖64是根據本發明實施例的晶型N穩定性研究的 XRPD 圖； 圖65是根據本發明實施例的晶型S穩定性研究的 XRPD 圖； 圖66是根據本發明實施例的馬來酸鹽晶型A在介質中振盪 24 h 後剩餘固體 XRPD 對比圖； 圖67是根據本發明實施例的富馬酸鹽晶型C在介質中振盪 24 h 後剩餘固體 XRPD 對比圖。

Claims (26)

  1. 一種式（I）所示化合物的馬來酸鹽，其結構如式（II）所示， 、 。
  2. 一種式（I）所示化合物的馬來酸鹽晶型A，其中，所述晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.14±0.2°、12.88±0.2°、18.31±0.2°、18.90±0.2°、20.60±0.2°、27.61±0.2°； 任選地，所述晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.14±0.2°、12.88±0.2°、17.19±0.2°、18.31±0.2°、18.90±0.2°、20.60±0.2°、21.45±0.2°、27.61±0.2°； 任選地，所述晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.14±0.2°、12.88±0.2°、17.19±0.2°、18.31±0.2°、18.90±0.2°、19.70±0.2°、20.20±0.2°、20.60±0.2°、21.45±0.2°、21.91±0.2°、27.61±0.2°； 任選地，所述晶型A的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.14±0.2°、12.88±0.2°、17.19±0.2°、18.31±0.2°、18.90±0.2°、19.70±0.2°、20.20±0.2°、20.60±0.2°、21.45±0.2°、21.91±0.2°、25.96±0.2°、26.53±0.2°、27.61±0.2°、29.22±0.2°、30.20±0.2°； 任選地，所述晶型A的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖1所示的X射線粉末繞射圖譜。
  3. 一種式（I）所示化合物的馬來酸鹽晶型B，其中，所述晶型B的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.97±0.2°、15.73±0.2°、18.31±0.2°、20.15±0.2°、21.12±0.2°、24.70±0.2°； 任選地，所述晶型B的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.40±0.2°、8.97±0.2°、10.11±0.2°、13.94±0.2°、15.73±0.2°、18.31±0.2°、19.02±0.2°、20.15±0.2°、21.12±0.2°、24.70±0.2°； 任選地，所述晶型B的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖6所示的X射線粉末繞射圖譜。
  4. 一種式（I）所示化合物的富馬酸鹽，其結構如式（III）所示， 。
  5. 一種式（I）所示化合物的富馬酸鹽晶型C，其中，所述晶型C的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：12.77±0.2°、14.44±0.2°、20.00±0.2°、20.64±0.2°、21.33±0.2°、21.87±0.2°； 任選地，所述晶型C的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：12.77±0.2°、13.17±0.2°、14.44±0.2°、17.18±0.2°、20.00±0.2°、20.64±0.2°、21.33±0.2°、21.87±0.2°、23.43±0.2°、25.86±0.2°； 任選地，所述晶型C的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖9所示的X射線粉末繞射圖譜。
  6. 一種式（I）所示化合物的鹽酸鹽，其結構如式（IV）所示， 。
  7. 一種式（I）所示化合物的鹽酸鹽晶型D，其中，所述晶型D的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.13±0.2°、9.27±0.2°、9.91±0.2°、13.53±0.2°、16.37±0.2°、17.09±0.2°； 任選地，所述晶型D的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.13±0.2°、9.27±0.2°、9.91±0.2°、12.86±0.2°、13.53±0.2°、16.37±0.2°、17.09±0.2°、18.67±0.2°、21.77±0.2°、23.81±0.2°； 任選地，所述晶型D的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖12所示的X射線粉末繞射圖譜。
  8. 一種式（I）所示化合物的鹽酸鹽晶型E，其中，所述晶型E的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：3.86±0.2°、13.60±0.2°、14.19±0.2°、18.06±0.2°、20.50±0.2°、21.24±0.2°； 任選地，所述晶型E的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：3.86±0.2°、6.74±0.2°、11.73±0.2°、13.60±0.2°、14.19±0.2°、18.06±0.2°、20.50±0.2°、21.24±0.2°、23.72±0.2°、24.06±0.2°； 任選地，所述晶型E的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖15所示的X射線粉末繞射圖譜。
  9. 一種式（I）所示化合物的鹽酸鹽晶型F，其中，所述晶型F的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.84±0.2°、11.77±0.2°、13.29±0.2°、17.82±0.2°、20.49±0.2°、20.94±0.2°； 任選地，所述晶型F的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.84±0.2°、11.77±0.2°、13.29±0.2°、14.34±0.2°、17.82±0.2°、18.67±0.2°、20.49±0.2°、20.94±0.2°、23.02±0.2°、23.68±0.2°； 任選地，所述晶型F的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖18所示的X射線粉末繞射圖譜。
  10. 一種式（I）所示化合物的硫酸鹽，其結構如式（V）所示， 。
  11. 一種式（I）所示化合物的硫酸鹽晶型G，其中，所述晶型G的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：10.30±0.2°、13.02±0.2°、16.60±0.2°、18.53±0.2°、20.67±0.2°、22.26±0.2°； 任選地，所述晶型G的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.46±0.2°、10.30±0.2°、13.02±0.2°、16.60±0.2°、17.66±0.2°、18.53±0.2°、19.98±0.2°、20.67±0.2°、22.26±0.2°、23.62±0.2°； 任選地，所述晶型G的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖21所示的X射線粉末繞射圖譜。
  12. 一種式（I）所示化合物的琥珀酸鹽，其結構如式（VI）所示， 。
  13. 一種式（I）所示化合物的琥珀酸鹽晶型H，其中，所述晶型H的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：10.30±0.2°、14.63±0.2°、18.59±0.2°、20.13±0.2°、21.83±0.2°、22.30±0.2°； 任選地，所述晶型H的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：10.30±0.2°、12.91±0.2°、14.63±0.2°、18.59±0.2°、19.41±0.2°、20.13±0.2°、20.69±0.2°、21.83±0.2°、22.30±0.2°、23.65±0.2°； 任選地，所述晶型H的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖24所示的X射線粉末繞射圖譜。
  14. 一種式（I）所示化合物的琥珀酸鹽晶型J，其中，所述晶型J的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.61±0.2°、11.56±0.2°、12.93±0.2°、17.12±0.2°、17.71±0.2°、19.95±0.2°； 任選地，所述晶型J的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.61±0.2°、11.56±0.2°、12.93±0.2°、13.76±0.2°、17.12±0.2°、17.71±0.2°、19.51±0.2°、19.95±0.2°、21.83±0.2°、22.42±0.2°； 任選地，所述晶型J的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖27所示的X射線粉末繞射圖譜。
  15. 一種式（I）所示化合物的乙醇酸鹽，其結構如式（VII）所示， 。
  16. 一種式（I）所示化合物的乙醇酸鹽晶型K，其中，所述晶型K的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：12.51±0.2°、15.99±0.2°、18.71±0.2°、20.18±0.2°、20.59±0.2°、21.64±0.2°； 任選地，所述晶型K的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：12.51±0.2°、13.62±0.2°、15.99±0.2°、16.65±0.2°、18.71±0.2°、20.18±0.2°、20.59±0.2°、21.64±0.2°、22.62±0.2°、24.53±0.2°； 任選地，所述晶型K的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖30所示的X射線粉末繞射圖譜。
  17. 一種式（I）所示化合物的苯甲酸鹽，其結構如式（VIII）所示， 。
  18. 一種式（I）所示化合物的苯甲酸共晶晶型M，其中，所述晶型M的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.31±0.2°、13.77±0.2°、14.54±0.2°、19.84±0.2°、20.34±0.2°、21.70±0.2°； 任選地，所述晶型M的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：9.31±0.2°、13.77±0.2°、14.54±0.2°、16.55±0.2°、17.66±0.2°、18.68±0.2°、19.84±0.2°、20.34±0.2°、21.70±0.2°、23.32±0.2°； 任選地，所述晶型M的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖36所示的X射線粉末繞射圖譜。
  19. 一種式（I）所示化合物的晶型N，其中，所述晶型N的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：10.38±0.2°、13.54±0.2°、14.41±0.2°、16.32±0.2°、18.10±0.2°、19.05±0.2°； 任選地，所述晶型N的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：10.38±0.2°、13.54±0.2°、14.41±0.2°、15.90±0.2°、16.32±0.2°、18.10±0.2°、19.05±0.2°、22.14±0.2°、22.91±0.2°、23.66±0.2°； 任選地，所述晶型N的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖39所示的X射線粉末繞射圖譜。
  20. 一種式（I）所示化合物的晶型O，其中，所述晶型O的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.75±0.2°、9.65±0.2°、15.70±0.2°、16.88±0.2°、18.00±0.2°、18.97±0.2°； 任選地，所述晶型O的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.75±0.2°、9.65±0.2°、15.70±0.2°、16.88±0.2°、18.00±0.2°、18.97±0.2°、19.89±0.2°、21.86±0.2°、22.67±0.2°、24.30±0.2°； 任選地，所述晶型O的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖42所示的X射線粉末繞射圖譜。
  21. 一種式（I）所示化合物的晶型P，其中，所述晶型P的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：13.07±0.2°、17.98±0.2°、21.64±0.2°、23.78±0.2°、26.36±0.2°、33.13±0.2°； 任選地，所述晶型P的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖45所示的X射線粉末繞射圖譜。
  22. 一種式（I）所示化合物的晶型Q，其中，所述晶型Q的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：3.48±0.2°、10.60±0.2°、12.32±0.2°、15.41±0.2°、16.60±0.2°、17.09±0.2°； 任選地，所述晶型Q的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：3.48±0.2°、10.60±0.2°、12.32±0.2°、15.41±0.2°、16.60±0.2°、17.09±0.2°、17.75±0.2°、18.79±0.2°、20.49±0.2°、21.40±0.2°； 任選地，所述晶型Q的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖48所示的X射線粉末繞射圖譜。
  23. 一種式（I）所示化合物的晶型R，其中，所述晶型R的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.70±0.2°、13.30±0.2°、18.15±0.2°、21.39±0.2°、22.97±0.2°、26.71±0.2°； 任選地，所述晶型R的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖50所示的X射線粉末繞射圖譜。
  24. 一種式（I）所示化合物的晶型S，其中，所述晶型S的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：14.97±0.2°、15.34±0.2°、17.97±0.2°、22.81±0.2°、23.54±0.2°、24.69±0.2°； 任選地，所述晶型S的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖53所示的X射線粉末繞射圖譜。
  25. 一種式（I）所示化合物的晶型T，其中，所述晶型T的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：15.84±0.2°、17.03±0.2°、17.60±0.2°、20.01±0.2°、22.22±0.2°、22.82±0.2°； 任選地，所述晶型T的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：13.64±0.2°、14.70±0.2°、15.84±0.2°、17.03±0.2°、17.60±0.2°、19.01±0.2°、20.01±0.2°、22.22±0.2°、22.82±0.2°、24.45±0.2°； 任選地，所述晶型T的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖56所示的X射線粉末繞射圖譜。
  26. 一種式（I）所示化合物的晶型U，其中，所述晶型U的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.01±0.2°、9.27±0.2°、12.68±0.2°、16.15±0.2°、17.94±0.2°、19.31±0.2°； 任選地，所述晶型U的X射線粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.01±0.2°、9.27±0.2°、12.68±0.2°、16.15±0.2°、17.94±0.2°、19.31±0.2°、22.16±0.2°、22.82±0.2°、23.80±0.2°、24.08±0.2°； 任選地，所述晶型U的X射線粉末繞射圖譜具有基本上如圖59所示的X射線粉末繞射圖譜。
TW112133349A 2022-09-05 2023-09-01 苯並氮雜卓並環化合物鹽型、晶型及其應用 TW202412793A (zh)

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