CN112584835A - (s)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)(环丙基)甲酮的盐及其固体形式 - Google Patents
(s)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)(环丙基)甲酮的盐及其固体形式 Download PDFInfo
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Abstract
本公开报道了(S)‑(5‑环丁氧基‑2‑甲基‑6‑(1‑(哌啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3,4‑二氢喹啉‑1(2H)‑基)(环丙基)甲酮的盐、其固体形式以及其制备和使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月29日提交的美国临时专利申请第62/692,546号和2018年6月29日提交的美国临时专利申请第62/692,554号的优先权，各案的全部内容以引用的方式并入本文中。
发明领域
本公开涉及可用于抑制溴结构域和额外终端(BET)溴结构域的药物组合物，其包括某一化合物的盐和其固体形式。
背景技术
化合物可以形成一种或多种不同的药学上可接受的盐和/或固体形式，包括非晶形和多晶型晶体形式。生物活性化合物的各种盐和固体形式可以具有不同的特性。需要鉴别并选择生物活性化合物的适当盐和/或固体形式(在适用时，包括适当结晶形式)以开发用于治疗各种疾病或病况的药学上可接受的剂型。
生物活性化合物(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(“化合物1”)
是溴结构域和额外终端(BET)溴结构域的小分子调节剂。化合物1在PCT申请公开第WO 2015/074064号中是作为适合作为BET溴结构域的小分子调节剂的许多化合物之一公开。题为“在患有复发性或难治性恶性血液病的患者中进行的新颖BET抑制剂FT-1101的研究”的NCT02543879号临床试验中公开了在患有复发性或难治性恶性血液病的患者中使用BET抑制剂FT-1101。仍需要鉴别可用于各种治疗应用的化合物1的盐形式和固体形式。
发明内容
本文所公开的化合物1的盐和其它固体形式包括呈反丁烯二酸盐形式(包括结晶反丁烯二酸盐形式A、形式B和形式C)、己二酸盐形式(包括结晶己二酸盐形式A)和琥珀酸盐形式(即化合物2，其包括结晶琥珀酸盐形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式K、形式L、形式、形式O和形式P)的化合物1。本公开提供化合物1的各种固体形式，包括可用于治疗性口服施用化合物1的化合物1的一种或多种药学上可接受的盐形式。化合物1的某些盐形式形成结晶固体形式。化合物1的各种固体形式可通过某些特有特性鉴别。例如，化合物1的盐的某些结晶形式具有先前报道的化合物1形式中未报道的独特的特征性XRPD峰(参见实施例3)。
新颖化合物1结晶反丁烯二酸盐形式A可通过在4.0、5.3、7.9、10.2、13.3和21.2的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图鉴别。
新颖化合物1结晶反丁烯二酸盐形式B可通过在5.4、13.5、16.3、21.1、23.5、26.0和26.5的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图鉴别。
新颖化合物1结晶反丁烯二酸盐形式C可通过在5.5、8.2、10.0、18.1、19.2和22.0的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图鉴别。
新颖化合物1结晶己二酸盐形式A可通过在7.9、12.3、15.7、19.7和24.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图鉴别。
新颖化合物1结晶琥珀酸盐形式A可通过在5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图鉴别。
申请人还认识到，新颖化合物1盐形式可通过用选自反丁烯二酸、己二酸和琥珀酸的酸处理化合物1获得。
在一些实施例中，本公开提供了(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的新颖固体形式，包括化合物2的结晶形式。本公开部分地基于鉴别出化合物2的各种固体形式。确切地说，申请人已认识到，化合物2形成各种结晶固体形式，包括化合物2的一种或多种药学上可接受的结晶形式，其可用于治疗性口服施用(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(即，化合物1)。化合物2的各种结晶固体形式可通过某些特有特性鉴别。化合物2的某些结晶形式具有先前报道的化合物1形式中未报道的独特的特征性XRPD峰(参见实施例9)。例如，本公开提供了呈各种固体形式的化合物2，所述固体形式在本文中命名为：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式K、形式L、形式M、形式O和形式P；以及包含化合物2的固体形式的组合物，所述固体形式包含形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式K、形式L、形式M、形式O和形式P中的一种或多种。
新颖化合物2形式A可通过在5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式B可通过在4.7、5.9、8.7、11.0、17.2和20.4的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式C可通过在5.4、8.1、10.1、10.9、16.4、17.7和34.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式D可通过在5.4、14.7、18.5、21.8和38.6的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式E可通过在5.5、11.3、13.0、16.3和20.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式F可通过在13.6、14.2、16.3、21.8和26.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式G可通过在4.4、6.8、9.1、15.3和38.8的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式I可通过在3.4、5.9、9.2、10.3、11.0和25.4的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式J可通过在5.4、8.1、12.4、13.5、15.6、21.0和21.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式K可通过在5.5、8.7、9.7、22.2和24.4的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式L可通过在5.5、9.8、12.6、17.8、18.9、21.0、22.2和29.2的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式M可通过在5.5、8.3、14.5、19.4、22.1、24.9和37.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式O可通过在3.4、4.6、6.8、9.2、10.1、10.9、12.0和20.2的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式P可通过在4.3、6.8、12.3、15.2和39.6的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
申请人还认识到，新颖化合物2固体形式(例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式J、形式K、形式M、形式O和形式P)可通过在将呈第一种固体形式的化合物2有效转化成呈第二种固体形式的化合物2的物理条件下保持化合物2固体形式获得。
附图说明
图1描绘了化合物1反丁烯二酸盐形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图和反丁烯二酸的XRPD图。上图对应于化合物1反丁烯二酸盐形式A。下图对应于反丁烯二酸。
图2是化合物1反丁烯二酸盐形式A的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图3描绘了化合物1反丁烯二酸盐形式B的XRPD图和反丁烯二酸的XRPD图。上图对应于化合物1反丁烯二酸盐形式B。下图对应于反丁烯二酸。
图4是化合物1反丁烯二酸盐形式B的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图5描绘了化合物1反丁烯二酸盐形式C的XRPD图和反丁烯二酸的XRPD。上图对应于化合物1反丁烯二酸盐形式C。下图对应于反丁烯二酸。
图6是化合物1反丁烯二酸盐形式C的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图7描绘化合物1己二酸盐形式A的XRPD和己二酸的XRPD。上图对应于化合物1己二酸盐形式A。下图对应于己二酸。
图8是化合物1己二酸盐形式A的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图9描绘化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)的一个样品的XRPD图和琥珀酸的XRPD。上图对应于化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)。下图对应于琥珀酸。
图10描绘了化合物2形式A(即，化合物1琥珀酸盐形式A)的另一个样品的XRPD图。
图11是化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)的一个样品的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图12是化合物2形式A(即，化合物1琥珀酸盐形式A)的另一个样品的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图13描绘了化合物1顺丁烯二酸盐形式A的XRPD图和顺丁烯二酸的XRPD图。上图对应于化合物1顺丁烯二酸盐形式A。下图对应于顺丁烯二酸。
图14是化合物1顺丁烯二酸盐形式A的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图15是化合物1反丁烯二酸盐形式A的动态气相吸附(DVS)分析。
图16是化合物1反丁烯二酸盐形式B的动态气相吸附(DVS)分析。
图17是化合物1反丁烯二酸盐形式C的动态气相吸附(DVS)分析。
图18是化合物1己二酸盐形式A的动态气相吸附(DVS)分析。
图19是化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)的动态气相吸附(DVS)分析。
图20是描绘化合物1反丁烯二酸盐形式A、形式B和形式C的浆液转化结果的一系列XRPD图。
图21是描绘化合物1己二酸盐形式A的再结晶结果的一系列XRPD图。
图22描绘化合物2形式A、形式B、形式C、形式D、形式E和形式F的一系列X射线粉末衍射(XRPD)图。
图23描绘化合物2形式G、形式I、形式J、形式K、形式L和形式M的一系列XRPD图。
图24描绘化合物2形式B的XRPD图。
图25是化合物2形式B的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图26描绘化合物2形式B的动态气相吸附(DVS)曲线图。
图27描绘化合物2形式C的XRPD图。
图28是化合物2形式C的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图29描绘化合物2形式D的XRPD图。
图30是化合物2形式D的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图31描绘化合物2形式E的XRPD图。
图32是化合物2形式E的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图33描绘化合物2形式F的XRPD图。
图34是化合物2形式F的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图35描绘化合物2形式G的XRPD图。
图36是化合物2形式G的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图37描绘化合物2形式G的动态气相吸附(DVS)曲线图。
图38描绘由化合物2形式G的偏光显微镜检查获得的图像。
图39描绘化合物2形式I的XRPD图。
图40是化合物2形式I的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图41描绘化合物2形式I的动态气相吸附(DVS)曲线图。
图42描绘化合物2形式J的XRPD图。
图43是化合物2形式J的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图44描绘化合物2形式K的XRPD图。
图45是化合物2形式K的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图46描绘化合物2形式L的XRPD图。
图47是化合物2形式L的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图48描绘化合物2形式M的XRPD图。
图49是化合物2形式M的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图50描绘化合物2形式M的动态气相吸附(DVS)曲线图。
图51描绘化合物2形式O的XRPD图。
图52是化合物2形式O的热重分析(TGA)曲线(上部曲线)和差示扫描量热法(DSC)温谱图(下部曲线)。
图53描绘化合物2形式O的动态气相吸附(DVS)曲线图。
图54描绘化合物2形式P的XRPD图。
图55是示出由化合物2形式B、形式I或形式O制备化合物2形式G的方法的流程图。
图56描绘由化合物2形式G与形式O之间的浆液竞争结果得到的一系列XRPD图。
图57描绘由化合物2形式G、形式B和形式I的稳定性评价结果得到的一系列XRPD图。
图58描绘了示出化合物2形式G与形式I之间的临界aw(对于aw0、0.20、0.40、0.59和0.80)的一系列XRPD图。
图59描绘了示出化合物2形式G与形式I之间的临界aw(对于aw0、0.18、0.36和0.55)的一系列XRPD图。
图60描绘了示出化合物2形式A与形式G之间的溶解性比较结果的一系列XRPD图。
图61描绘了示出化合物2形式G在不同条件下的稳定性的一系列XRPD图。
具体实施方式
生物活性化合物(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(“化合物1”)：
是溴结构域和额外终端(BET)溴结构域的小分子调节剂。本公开提供了化合物1的各种盐形式、其固体形式、其药物组合物以及制备化合物1的这些新颖盐形式和其固体形式的方法。盐形式和固体形式(例如结晶固体形式)赋予或可以赋予诸多特征，如改善的溶解性、稳定性和配制便利性。如本文所使用，除非另外指示，否则术语“盐”是指两个或两个以上(例如两个)组分分子(例如化合物1和共形成物)的盐或共晶体。
化合物1的盐形式
在一些实施方式中，化合物1的新颖盐形式是反丁烯二酸盐形式(即，“化合物1反丁烯二酸盐”)。在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐是非晶形的。在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐是结晶盐形式。在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐是结晶盐形式A(即，“化合物1反丁烯二酸盐形式A”)。在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐是结晶盐形式B(即，“化合物1反丁烯二酸盐形式B”)。在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐是结晶盐形式C(即，“化合物1反丁烯二酸盐形式C”)。
在一些实施方式中，化合物1的新颖盐形式是己二酸盐形式(即，“化合物1己二酸盐”)。在一些实施方式中，化合物1己二酸盐是非晶形的。在一些实施方式中，化合物1己二酸盐是结晶盐形式。在一些实施方式中，化合物1己二酸盐是结晶盐形式A(即，“化合物1己二酸盐形式A”)。
在一些实施方式中，化合物1的新颖盐形式是琥珀酸盐形式(即，“化合物1琥珀酸盐”或“化合物2”)。在一些实施方式中，化合物1琥珀酸盐(即，化合物2)是非晶形的。在一些实施方式中，化合物1琥珀酸盐(即，化合物2)是结晶盐形式。在一些实施方式中，化合物1琥珀酸盐(即，化合物2)是结晶盐形式A(即，“化合物1琥珀酸盐形式A”或“化合物2形式A”)。
在一些实施方式中，化合物1的新颖盐形式是顺丁烯二酸盐形式(即，“化合物1顺丁烯二酸盐”)。在一些实施方式中，化合物1顺丁烯二酸盐是非晶形的。在一些实施方式中，化合物1顺丁烯二酸盐是结晶盐形式。在一些实施方式中，化合物1顺丁烯二酸盐是结晶盐形式A(即，“化合物1顺丁烯二酸盐形式A”)。
化合物1的新颖盐形式可通过本领域的技术人员已知的多种方法获得。适合的制备方法在实施例3中有报道。例如，在一些实施方式中，化合物1的新颖盐形式(例如化合物1反丁烯二酸盐、化合物1己二酸盐和化合物1琥珀酸盐)可通过用选自反丁烯二酸、己二酸和琥珀酸的酸处理化合物1获得。
化合物1的新颖盐形式可通过X射线粉末衍射(XPRD)鉴别。本文所公开的化合物1的新颖盐形式包括化合物1反丁烯二酸盐(包括非晶形化合物1反丁烯二酸盐、化合物1反丁烯二酸盐形式A、化合物1反丁烯二酸盐形式B、化合物1反丁烯二酸盐形式C)、化合物1己二酸盐(包括非晶形化合物1己二酸盐和化合物1己二酸盐形式A)、和/或化合物1琥珀酸盐(包括非晶形化合物1琥珀酸盐和化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)以及化合物2形式B、化合物2形式C、化合物2形式D、化合物2形式E、化合物2形式F、化合物2形式G、化合物2形式I、化合物2形式K、化合物2形式L、化合物2形式M、化合物2形式O、化合物2形式P)，以及包含化合物1的新颖盐形式的组合物，所述新颖盐形式如化合物1反丁烯二酸盐(包括非晶形化合物1反丁烯二酸盐、化合物1反丁烯二酸盐形式A、化合物1反丁烯二酸盐形式B、化合物1反丁烯二酸盐形式C)、化合物1己二酸盐(包括非晶形化合物1己二酸盐和化合物1己二酸盐形式A)和/或化合物1琥珀酸盐(包括非晶形化合物1琥珀酸盐和化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)以及化合物2形式B、化合物2形式C、化合物2形式D、化合物2形式E、化合物2形式F、化合物2形式G、化合物2形式I、化合物2形式K、化合物2形式L、化合物2形式M、化合物2形式O、化合物2形式P)。
化合物1反丁烯二酸盐形式A
新颖化合物1反丁烯二酸盐形式A可通过在4.0、5.3、7.9、10.2、13.3和21.2的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式A可通过在(分别)对应于22.1、16.7、11.1、8.7、6.7和4.2的d间距(埃±0.2)的4.0、5.3、7.9、10.2、13.3和21.2的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物1反丁烯二酸盐形式A可通过在4.0、5.3、7.9、10.2、13.3和21.2的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式A可通过在(分别)对应于22.1、16.7、11.1、8.7、6.7和4.2的d间距(埃±0.2)的4.0、5.3、7.9、10.2、13.3和21.2的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式A的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
4.0
5.3
6.6
7.9
10.2
13.3
14.8
17.2
18.6
21.2
24.1
26.5
28.4。
在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式A的特征在于在以下角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
化合物1反丁烯二酸盐形式B
新颖化合物1反丁烯二酸盐形式B可通过在5.4、13.5、16.3、21.1、23.5、26.0和26.5的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式B可通过在(分别)对应于16.4、6.6、5.4、4.2、3.8、3.4和3.4的d间距(埃±0.2)的5.4、13.5、16.3、21.1、23.5、26.0和26.5的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物1反丁烯二酸盐形式B可通过在5.4、13.5、16.3、21.1、23.5、26.0和26.5的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式B可通过在(分别)对应于16.4、6.6、5.4、4.2、3.8、3.4和3.4的d间距(埃±0.2)的5.4、13.5、16.3、21.1、23.5、26.0和26.5的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式B的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.4
8.1
9.9
10.0
10.9
12.4
13.5
14.2
14.6
16.3
16.8
17.5
18.6
18.9
21.1
21.6
23.5
23.9
26.0
26.5
27.1
34.1
35.5
36.8
在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式B的特征在于在以下角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
化合物1反丁烯二酸盐形式C
新颖化合物1反丁烯二酸盐形式C可通过在5.5、8.2、10.0、18.1、19.2和22.0的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图鉴别。在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式C可通过在(分别)对应于16.1、10.7、8.9、4.9、4.6和4.0的d间距(埃±0.2)的5.5、8.2、10.0、18.1、19.2和22.0的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物1反丁烯二酸盐形式C可通过在5.5、8.2、10.0、18.1、19.2和22.0的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式C可通过在(分别)对应于16.1、10.7、8.9、4.9、
4.6和4.0的d间距(埃±0.2)的5.5、8.2、10.0、18.1、19.2和22.0的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式C的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.5
8.2
10.0
13.7
14.6
18.1
19.2
22.0
24.1
25.3
27.4
在一些实施方式中，化合物1反丁烯二酸盐形式C的特征在于在以下角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
化合物1己二酸盐形式A
新颖化合物1己二酸盐形式A可通过在7.9、12.3、15.7、19.7和24.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物1己二酸盐形式A可通过在(分别)对应于11.2、7.2、5.6、4.5和3.6的d间距(埃±0.2)的7.9、12.3、15.7、19.7和24.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物1己二酸盐形式A可通过在7.9、12.3、15.7、19.7和24.7的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物1己二酸盐形式A可通过在(分别)对应于11.2、7.2、5.6、4.5和3.6的d间距(埃±0.2)的7.9、12.3、15.7、19.7和24.7的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物1己二酸盐形式A的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
4.0
7.9
11.6
12.3
13.1
14.1
15.3
15.7
16.6
18.8
19.7
21.2
22.2
23.4
24.1
24.7
26.3
28.3
30.8
在一些实施方式中，化合物1己二酸盐形式A的特征在于在以下角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
化合物1琥珀酸盐形式A
新颖化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)可通过在5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)可通过在(分别)对应于16.0、10.7、9.0、5.0、4.0、3.6、3.5、2.5和2.4的d间距(埃±0.2)的5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)可通过在5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)可通过在(分别)对应于16.0、10.7、9.0、5.0、4.0、3.6、3.5、2.5和2.4的d间距(埃±0.2)的5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.5
8.3
9.8
10.8
12.5
12.6
13.8
14.4
14.6
16.7
17.1
17.9
18.4
18.7
19.0
19.6
20.0
20.5
20.9
21.3
21.8
22.2
22.5
23.1
23.4
24.2
24.8
25.3
25.6
26.5
26.8
27.3
28.1
28.5
29.1
29.7
30.7
32.3
32.9
33.8
34.9
36.1
37.3
在一些实施方式中，化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)的特征在于在以下角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
化合物1顺丁烯二酸盐形式A
新颖化合物1顺丁烯二酸盐形式A可通过在3.1、6.1、9.2、10.2、17.7和19.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物1顺丁烯二酸盐形式A可通过在(分别)对应于28.6、14.5、9.6、8.6、5.0和4.6的d间距(埃±0.2)的3.1、6.1、9.2、10.2、17.7和19.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物1顺丁烯二酸盐形式A可通过在3.1、6.1、9.2、10.2、17.7和19.3的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物1顺丁烯二酸盐形式A可通过在(分别)对应于28.6、14.5、9.6、8.6、5.0和4.6的d间距(埃±0.2)的3.1、6.1、9.2、10.2、17.7和19.3的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物1顺丁烯二酸盐形式A的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
3.1
6.1
9.2
10.2
13.9
16.3
17.7
18.5
19.3
20.6
21.5
24.5
在一些实施方式中，化合物1顺丁烯二酸盐形式A的特征在于在以下角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
在一些实施方式中，本公开提供了一种用于制备(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(“化合物1”)的盐形式的方法，该方法包括在有效形成化合物1的相应盐形式的条件下和时间内，使化合物1与酸接触，该酸选自下组：反丁烯二酸、己二酸和琥珀酸。在一些实施方式中，本公开提供了一种用于制备化合物1的盐形式的方法，该方法包括在有效形成化合物1的相应盐形式的条件下和时间内，使化合物1与酸接触，该酸选自下组：反丁烯二酸、己二酸、琥珀酸和顺丁烯二酸。
在一些实施方式中，本公开提供了(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(“化合物1”)的固体形式，该固体形式是通过包括以下步骤的方法获得：在有效形成化合物1的琥珀酸盐形式的条件下和时间内，使化合物1与琥珀酸接触。在一些实施方式中，化合物1的固体形式是通过包含以下步骤的方法获得：在有效形成化合物1的反丁烯二酸盐形式的条件下和时间内，使化合物1与反丁烯二酸接触。在一些实施方式中，化合物1的固体形式是通过包含以下步骤的方法获得：在有效形成化合物1的己二酸盐形式的条件下和时间内，使化合物1与己二酸接触。在一些实施方式中，化合物1的固体形式是通过包含以下步骤的方法获得：在有效形成化合物1的顺丁烯二酸盐形式的条件下和时间内，使化合物1与顺丁烯二酸接触。
在一些实施方式中，本公开提供了一种包含化合物1的结晶盐形式的组合物。在一些实施方式中，组合物包含化合物1的结晶盐形式和化合物1的非晶形盐形式，其中该化合物1的非晶形盐形式的存在量选自以下范围：约90至约99％、约80至约89％、约70至约79％、约60至约69％、约50至约59％、约40至约49％、约30至约39％、约20至约29％、约10至约19％、约1至约9％以及约0至约0.99％。在一些实施方式中，包含化合物1的结晶盐形式的组合物基本上不含非晶形化合物1。
在一些实施方式中，本公开提供了一种包含化合物1反丁烯二酸盐形式A的组合物。在一些实施方式中，包含化合物1反丁烯二酸盐形式A的组合物基本上不含化合物1的其它结晶形式。在一些实施方式中，包含化合物1反丁烯二酸盐形式A的组合物基本上不含化合物1的非晶形式。
在一些实施方式中，本公开提供了一种包含化合物1反丁烯二酸盐形式B的组合物。在一些实施方式中，包含化合物1反丁烯二酸盐形式B的组合物基本上不含化合物1的其它结晶形式。在一些实施方式中，包含化合物1反丁烯二酸盐形式B的组合物基本上不含化合物1的非晶形式。
在一些实施方式中，本公开提供了一种包含化合物1反丁烯二酸盐形式C的组合物。在一些实施方式中，包含化合物1反丁烯二酸盐形式C的组合物基本上不含化合物1的其它结晶形式。在一些实施方式中，包含化合物1反丁烯二酸盐形式C的组合物基本上不含化合物1的非晶形式。
在一些实施方式中，本公开提供了一种包含化合物1己二酸盐形式A的组合物。在一些实施方式中，包含化合物1己二酸盐形式A的组合物基本上不含化合物1的其它结晶形式。在一些实施方式中，包含化合物1己二酸盐形式A的组合物基本上不含化合物1的非晶形式。
在一些实施方式中，本公开提供了一种包含化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)的组合物。在一些实施方式中，包含化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)的组合物基本上不含化合物1的其它结晶形式。在一些实施方式中，包含化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)的组合物基本上不含化合物1的非晶形式。
在一些实施方式中，本公开提供了一种包含化合物1顺丁烯二酸盐形式A的组合物。在一些实施方式中，包含化合物1顺丁烯二酸盐形式A的组合物基本上不含化合物1的其它结晶形式。在一些实施方式中，包含化合物1顺丁烯二酸盐形式A的组合物基本上不含化合物1的非晶形式。
本文所报道的药物组合物可与药学上可接受的载体或赋形剂组合。在一些实施方式中，本文所报道的药物组合物可提供于单位剂型容器中(例如小瓶或袋子等中)。在一些实施方式中，本文所报道的药物组合物可以呈口服剂型提供。在一些实施方式中，口服剂型是胶囊。
在一些实施方式中，本公开提供了一种供口服施用的药物组合物，其包含(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮的结晶琥珀酸盐。
在一些实施方式中，本公开提供了一种供口服施用的药物组合物，其包含(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮的琥珀酸盐。
在一些实施方式中，本公开提供了一种供口服施用的药物组合物，其包含(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐的结晶形式。
在一些实施方式中，本公开提供了抑制溴结构域和额外终端(BET)溴结构域的方法，所述方法包括向受试者施用化合物1的盐形式。在一些实施方式中，本公开提供了治疗对抑制溴结构域和额外终端(BET)溴结构域有响应的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物1的盐形式。在一些实施方式中，所述疾病、病症或病况选自癌症、炎症、代谢和神经病症，以及感染性疾病。
化合物2的固体形式：
如上文所描述，化合物1的药学上可接受的盐是某一琥珀酸盐，称为(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)：
化合物2可呈非晶形固体形式、或呈结晶固体形式、或呈固体形式混合物的形式。化合物2的结晶固体形式可呈一种或多种独特的固体形式存在，其可另外包含水或溶剂的一种或多种等效物(即，分别为水合物或溶剂化物)。因此，在一些实施方式中，本公开提供了化合物2的结晶固体形式。
如本文中所公开，化合物2的结晶形式具有先前化合物1的公开内容中未报道的独特的特征性XRPD峰(参见实施例9)。因此，本文提供新颖结晶化合物2固体形式、其药物组合物，以及制备这些结晶化合物2固体形式的方法和其使用方法。
新颖化合物2固体形式可通过实施例8和实施例9中所报道的方法获得。不同的制备方法可产生不同的固体形式。例如，如实施例3中所描述，化合物2形式A可由在丙酮中包含化合物1和琥珀酸的溶液获得。
在一些实施方式中，化合物2的某些固体形式从一种固体形式转化成另一种固体形式。例如，使化合物2形式A经历某些条件得到化合物2形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式O和/或形式P中的至少一种。适于将化合物2形式A转化成化合物2形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式O和/或形式P中的任一种的条件包括如下条件：例如1添加反溶剂；缓慢蒸发；快速冷却(crash cooling)；在室温下形成浆液；在50℃下形成浆液；固体蒸气扩散；溶液蒸气扩散；以及研磨。
例如，化合物2的某些固体形式可通过以下步骤制备：形成包含化合物2形式A和溶剂的悬浮液(即，“形成浆液”)，并将该悬浮液保持一段足以产生化合物2的某些固体形式(例如形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式O和/或形式P)的时间。例如，适于产生形式G的溶剂包括IPAc、MTBE、甲苯、庚烷、MIBK、EtOAc、ACN、丙酮、H2O/ACN、AcOH/正庚烷、MeOH/甲苯及CHCl3/MTBE。在一些实施方式中，在室温下保持所述悬浮液。在一些实施方式中，将所述悬浮液加热至在约40℃与约80℃之间的温度。在一些实施方式中，将所述悬浮液加热至约50℃的温度。
在一些实施方式中，本公开提供了一种用于制备化合物2的固体形式G的方法，该方法包括使化合物2形式A悬浮于溶剂中以提供浆液，以及将该浆液保持一段足以产生化合物2形式G的时间。在一些实施方式中，所述浆液被搅拌。适于产生形式G的例示性溶剂包括IPAc、MTBE、MIBK和CHCl3/MTBE。在一些实施方式中，在室温下保持所述悬浮液。在一些实施方式中，将所述悬浮液加热至在约40℃与约80℃之间的温度。在一些实施方式中，将所述悬浮液加热至约50℃温度。
在一些实施方式中，化合物2的某些固体形式可通过向化合物2形式A的溶液中添加反溶剂来制备。例如，化合物2的某些固体形式(例如形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式O和/或形式P)可通过将化合物2形式A溶解于溶剂中以获得溶液，接着添加足以沉淀出和/或提供化合物2的固体形式的量的反溶剂来制备。在一些实施方式中，所述反溶剂可与溶剂混溶。在一些实施方式中，化合物2部分或完全地不可溶于反溶剂中。在一些实施方式中，所述溶剂是MeOH、EtOH、AcOH、CHCl3、DCM、H2O、DMSO和/或DMAc。在一些实施方式中，所述反溶剂是IPAc、MTBE、甲苯、EtOAc、正庚烷、MIBK、ACN和/或丙酮。
在一些实施方式中，本公开提供了一种用于制备化合物2的固体形式G的方法，该方法包括提供包含化合物2形式A和溶剂的溶液，以及添加足以使固体沉淀的量的反溶剂，其中该固体是化合物2的固体形式G。在一些实施方式中，所述溶剂是DMAc。在一些实施方式中，所述反溶剂是MTBE。在一些实施方式中，将化合物2形式A、反溶剂和溶剂的混合物储存过夜以使化合物2的固体形式G沉淀。
在一些实施方式中，化合物2的某些固体形式可通过缓慢蒸发化合物2形式A制备。例如，化合物2的某些固体形式(例如形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式O和/或形式P)可通过将形式A溶解于溶剂中以形成目测澄清的溶液，接着使所述溶剂在环境条件下蒸发以诱导沉淀来制备。溶剂的适合实施例包括MeOH、EtOH、IPA、CHCl3、DCM、H2O、THF、MeOH/MTBE、EtOH/正庚烷、EtOH/MTBE、DCM/EtOAc、和/或CHCl3/IPAc、CHCl3/正庚烷。
在一些实施方式中，化合物2的某些固体形式可通过快速冷却化合物2形式A制备。例如，化合物2的某些固体形式(例如形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式O和/或形式P)可通过使形式A悬浮于溶剂中以提供浆液来制备。接着，将所述浆液加热至约50℃，然后经膜(例如孔径是约0.45μM的尼龙膜)过滤。接着，将滤液冷却至约5℃，并在适于使固体沉淀的条件下储存。溶剂的适合实施例包括MeOH、EtOH、IPA、CHCl3、DCM、H2O、THF、MeOH/MTBE、EtOH/正庚烷、EtOH/MTBE、DCM/EtOAc、CHCl3/IPAc、和/或CHCl3/正庚烷。
在一些实施方式中，化合物2的某些固体形式可通过化合物2形式A的固体蒸气扩散来制备。例如，化合物2的某些固体形式(例如形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式O和/或形式P)可通过使化合物2形式A与溶剂蒸气接触来制备。例示性溶剂蒸气包括H2O、DCM、EtOH、MeOH、ACN、THF、CHCl3、丙酮、DMF、EtOAc、1,4-二噁烷、IPA和/或DMSO。
在一些实施方式中，化合物2的某些固体形式可通过化合物2形式A的溶液蒸气扩散来制备。例如，化合物2的某些固体形式(例如形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式O和/或形式P)可通过将化合物2形式A溶解于第一溶剂中以提供溶液，并使该溶液与第二溶剂的溶剂蒸气接触来制备。第一溶剂的适合实施例包括MeOH、EtOH、AcOH、CHCl3、DCM、DMSO和DMAc。溶剂蒸气的适合实施例包括IPAc、MTBE、甲苯、正庚烷、MIBK和EtOAc。
如本文所使用，术语“沉淀”是指自含有固体物质的溶液形成该固体物质。自溶液沉淀的物质可以是非晶形或结晶。沉淀可在本领域的技术人员已知的多种条件下进行，包括用反溶剂(即，可与溶剂B混溶，但不会明显溶解溶质A的溶剂)处理溶质的溶液(例如溶质A于溶剂B中的溶液)。溶剂/反溶剂对的非限制性实施例包括二甲基乙酰胺/甲基叔丁基醚。
化合物2的固体形式可通过各种分析技术，如X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。本文所公开的化合物2的固体形式包括呈形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式K、形式L、形式M、形式O和/或形式P的化合物2，以及包含化合物2的固体形式的组合物，所述固体形式包含形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式I、形式K、形式L、形式M、形式O和/或形式P中的一种或多种。
化合物2形式A
本公开提供了新颖化合物2形式A(即，化合物1琥珀酸盐形式A)。如上文所描述，化合物2形式A(即，化合物1琥珀酸盐形式A)可通过X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式A可通过在5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式A可通过在(分别)对应于16.0、10.7、9.0、5.0、4.0、3.6、3.5、2.5和2.4的d间距(埃±0.2)的5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
化合物2形式A可通过在5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式A可通过在(分别)对应于16.0、10.7、9.0、5.0、4.0、3.6、3.5、2.5和2.4的d间距(埃±0.2)的5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式A的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.5
8.3
9.8
10.8
12.5
12.6
13.8
14.4
14.6
16.7
17.1
17.9
18.4
18.7
19.0
19.6
20.0
20.5
20.9
21.3
21.8
22.2
22.5
23.1
23.4
24.2
24.8
25.3
25.6
26.5
26.8
27.3
28.1
28.5
29.1
29.7
30.7
32.3
32.9
33.8
34.9
36.1
37.3
在一些实施方式中，化合物2形式A的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式B
新颖化合物2形式B可通过在4.7、5.9、8.7、11.0、17.2和20.4的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式B可通过在(分别)对应于18.7、15.1、10.1、8.1、5.1和4.4的d间距(埃±0.2)的4.7、5.9、8.7、11.0、17.2和20.4的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式B可通过在4.7、5.9、8.7、11.0、17.2和20.4的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式B可通过在(分别)对应于18.7、15.1、10.1、8.1、5.1和4.4的d间距(埃±0.2)的4.7、5.9、8.7、11.0、17.2和20.4的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式B的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
4.7
5.9
8.7
9.7
10.3
11.0
11.7
13.8
14.5
16.2
17.2
17.7
18.5
18.8
19.1
20.4
20.6
21.2
21.6
22.6
23.8
24.3
24.9
25.2
26.1
26.9
27.7
28.5
30.0
32.7
33.6
35.1
在一些实施方式中，化合物2形式B的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式C
新颖化合物2形式C可通过在5.4、8.1、10.1、10.9、16.4、17.7和34.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式C可通过在(分别)对应于16.3、10.9、8.7、8.1、5.4、5.0和2.6的d间距(埃±0.2)的5.4、8.1、10.1、10.9、16.4、17.7和34.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式C可通过在5.4、8.1、10.1、10.9、16.4、17.7和34.3的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式C可通过在(分别)对应于16.3、10.9、8.7、8.1、5.4、5.0和2.6的d间距(埃±0.2)的5.4、8.1、10.1、10.9、16.4、17.7和34.3的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式C的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.4
8.1
9.9
10.1
10.9
12.4
14.2
14.8
16.4
17.1
17.7
18.6
19.3
19.9
20.7
21.2
21.8
22.6
23.2
24.2
24.6
25.2
26.0
27.3
29.3
30.0
34.3
37.5
在一些实施方式中，化合物2形式C的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式D
新颖化合物2形式D可通过在5.4、14.7、18.5、21.8和38.6的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式D可通过在(分别)对应于16.2、6.0、4.8、4.1和2.3的d间距(埃±0.2)的5.4、14.7、18.5、21.8和38.6的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式D可通过在5.4、14.7、18.5、21.8和38.6的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式D可通过在(分别)对应于16.2、6.0、4.8、4.1和2.3的d间距(埃±0.2)的5.4、14.7、18.5、21.8和38.6的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式D的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.4
8.1
9.8
10.0
10.8
12.4
13.6
14.2
14.7
16.8
17.3
18.5
19.1
19.9
20.5
20.9
21.8
23.5
24.1
25.1
25.7
26.1
27.6
29.6
33.4
35.8
38.6
在一些实施方式中，化合物2形式D的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式E
新颖化合物2形式E可通过在5.5、11.3、13.0、16.3和20.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式E可通过在(分别)对应于16.0、7.8、6.8、5.4和4.4的d间距(埃±0.2)的5.5、11.3、13.0、16.3和20.3的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式E可通过在5.5、11.3、13.0、16.3和20.3的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式E可通过在(分别)对应于16.0、7.8、6.8、5.4和4.4的d间距(埃±0.2)的5.5、11.3、13.0、16.3和20.3的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式E的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.5
8.3
9.8
10.1
10.7
11.3
12.2
13.0
13.8
14.1
15.0
16.3
16.5
17.3
18.2
18.6
19.0
19.6
20.3
20.9
21.2
22.1
22.9
23.6
24.2
26.2
27.2
28.1
30.4
32.8
35.3
36.3
37.0
在一些实施方式中，化合物2形式E的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式F
新颖化合物2形式F可通过在13.6、14.2、16.3、21.8和26.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式F可通过在(分别)对应于6.5、6.2、5.4、4.1和3.3的d间距(埃±0.2)的13.6、14.2、16.3、21.8和26.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式F可通过在13.6、14.2、16.3、21.8和26.7的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式F可通过在(分别)对应于6.5、6.2、5.4、4.1和3.3的d间距(埃±0.2)的13.6、14.2、16.3、21.8和26.7的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式F的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.5
8.2
9.7
9.9
10.7
12.3
13.6
14.2
14.6
16.3
16.8
18.6
18.9
19.1
19.5
20.3
20.8
21.0
21.8
22.9
23.5
23.8
24.1
26.1
26.7
27.4
29.4
在一些实施方式中，化合物2形式F的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式G
新颖化合物2形式G可通过在4.4、6.8、9.1、15.3和38.8的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2的固体形式G可通过在4.4、6.8、9.1、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的XRPD图鉴别。在一些实施方式中，化合物2的固体形式G可通过在(分别)对应于20.1、13.0、9.7、6.8、5.8、5.5、4.5、2.5和2.3的d间距(埃±0.2)的4.4、6.8、9.1、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式G可通过在4.4、6.8、9.1、15.3和38.8的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2的固体形式G可通过在4.4、6.8、9.1、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的XRPD图鉴别。在一些实施方式中，化合物2的固体形式G可通过在(分别)对应于20.1、13.0、9.7、6.8、5.8、5.5、4.5、2.5和2.3的d间距(埃±0.2)的4.4、6.8、9.1、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
化合物2的固体形式G的特征可在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
4.4
6.8
7.7
8.7
9.1
10.5
11.1
11.8
13.1
13.9
14.9
15.3
16.1
16.6
16.9
17.4
18.0
18.2
18.9
19.2
19.6
20.0
20.7
21.1
21.6
21.8
22.1
22.5
23.0
23.5
24.5
25.3
25.8
26.2
26.8
27.5
27.9
28.4
28.7
29.1
29.9
31.0
32.7
33.3
34.0
35.2
36.1
36.6
38.8
在一些实施方式中，化合物2形式G的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式I
新颖化合物2形式I可通过在3.4、5.9、9.2、10.3、11.0和25.4的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式I可通过在(分别)对应于25.8、15.0、9.7、8.6、8.0和3.5的d间距(埃±0.2)的3.4、5.9、9.2、10.3、11.0和25.4的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式I可通过在3.4、5.9、9.2、10.3、11.0和25.4的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式I可通过在(分别)对应于25.8、15.0、9.7、8.6、8.0和3.5的d间距(埃±0.2)的3.4、5.9、9.2、10.3、11.0和25.4的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式I的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
3.4
5.9
6.7
8.0
8.8
9.2
9.5
9.8
10.1
10.3
10.8
11.0
12.5
12.9
13.2
13.9
14.5
15.7
16.8
17.4
18.3
18.9
19.8
20.7
21.4
23.6
25.4
27.0
28.3
29.1
29.9
在一些实施方式中，化合物2形式I的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式J
新颖化合物2形式J可通过在5.4、8.1、12.4、13.5、15.6、21.0和21.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式J可通过在(分别)对应于16.3、10.9、7.1、6.5、5.7、4.2和4.1的d间距(埃±0.2)的5.4、8.1、12.4、13.5、15.6、21.0和21.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式J可通过在5.4、8.1、12.4、13.5、15.6、21.0和21.7的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式J可通过在(分别)对应于16.3、10.9、7.1、6.5、5.7、4.2和4.1的d间距(埃±0.2)的5.4、8.1、12.4、13.5、15.6、21.0和21.7的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式J的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.4
8.1
9.8
10.0
10.8
12.4
13.5
15.6
18.7
19.0
21.0
21.7
23.5
35.6
38.5
在一些实施方式中，化合物2形式J的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式K
新颖化合物2形式K可通过在5.5、8.7、9.7、22.2和24.4的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式K可通过在(分别)对应于15.9、10.2、9.1、4.0和3.7的d间距(埃±0.2)的5.5、8.7、9.7、22.2和24.4的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式K可通过在5.5、8.7、9.7、22.2和24.4的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式K可通过在(分别)对应于15.9、10.2、9.1、4.0和3.7的d间距(埃±0.2)的5.5、8.7、9.7、22.2和24.4的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式K的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.5
8.3
8.7
9.7
10.9
14.5
16.8
17.6
18.7
20.5
22.2
24.4
在一些实施方式中，化合物2形式K的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式L
新颖化合物2形式L可通过在5.5、9.8、12.6、17.8、18.9、21.0、22.2和29.2的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式L可通过在(分别)对应于16.0、9.0、7.0、5.0、4.7、4.2、4.0和3.1的d间距(埃±0.2)的5.5、9.8、12.6、、17.8、18.9、21.0、22.2和29.2的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式L可通过在5.5、9.8、12.6、17.8、18.9、21.0、22.2和29.2的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式L可通过在(分别)对应于16.0、9.0、7.0、5.0、4.7、4.2、4.0和3.1的d间距(埃±0.2)的5.5、9.8、12.6、17.8、18.9、21.0、22.2和29.2的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式L的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.5
8.3
9.8
11.0
12.6
13.9
14.6
16.6
17.0
17.8
18.7
18.9
19.5
19.8
21.0
22.2
22.8
23.7
24.1
25.0
25.8
26.5
26.8
28.2
29.2
在一些实施方式中，化合物2形式L的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式M
新颖化合物2形式M可通过在5.5、8.3、14.5、19.4、22.1、24.9和37.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式M可通过在(分别)对应于16.0、10.7、6.1、4.6、4.0、3.6和2.4的d间距(埃±0.2)的5.5、8.3、14.5、19.4、22.1、24.9和37.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式M可通过在5.5、8.3、14.5、19.4、22.1、24.9和37.7的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式M可通过在(分别)对应于16.0、10.7、6.1、4.6、4.0、3.6和2.4的d间距(埃±0.2)的5.5、8.3、14.5、19.4、22.1、24.9和37.7的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式M的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
5.5
8.3
9.8
10.8
12.4
13.8
14.5
16.7
17.8
19.0
19.4
21.5
22.1
24.0
24.2
24.9
26.7
36.4
37.7
在一些实施方式中，化合物2形式M的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式O
新颖化合物2形式O可通过在3.4、4.6、6.8、9.2、10.1、10.9、12.0和20.2的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式O可通过在(分别)对应于25.7、19.2、13.0、9.7、8.7、8.1、7.4和4.4的d间距(埃±0.2)的3.4、4.6、6.8、9.2、10.1、10.9、12.0和20.2的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式O可通过在3.4、4.6、6.8、9.2、10.1、10.9、12.0和20.2的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式O可通过在(分别)对应于25.7、19.2、13.0、9.7、8.7、8.1、7.4和4.4的d间距(埃±0.2)的3.4、4.6、6.8、9.2、10.1、10.9、12.0和20.2的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式O的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
3.4
4.6
5.5
6.8
8.0
8.7
9.2
9.4
9.9
10.1
10.9
12.0
12.5
12.9
13.2
13.7
14.1
14.6
15.8
16.8
17.4
18.1
18.3
18.6
18.9
19.8
20.2
20.7
21.7
22.3
22.8
23.6
27.0
27.6
28.3
29.1
29.9
31.8
34.6
35.1
在一些实施方式中，化合物2形式O的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
化合物2形式P
新颖化合物2形式P可通过在4.3、6.8、12.3、15.2和39.6的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式P可通过在(分别)对应于20.6、13.0、7.2、5.8和2.3的d间距(埃±0.2)的4.3、6.8、12.3、15.2和39.6的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
新颖化合物2形式P可通过在4.3、6.8、12.3、15.2和39.6的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。在一些实施方式中，化合物2形式P可通过在(分别)对应于20.6、13.0、7.2、5.8和2.3的d间距(埃±0.2)的4.3、6.8、12.3、15.2和39.6的角度(2θ±0.2)处具有三个或更多个特征性衍射的X射线粉末衍射(XRPD)鉴别。
在一些实施方式中，化合物2形式P的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
4.3
6.8
7.6
8.6
9.0
10.3
11.0
11.7
12.3
12.9
13.8
14.0
14.8
15.2
16.0
16.5
16.8
17.3
17.9
18.1
18.8
19.1
19.5
19.9
20.5
20.9
21.5
21.7
22.0
22.3
23.0
23.1
23.4
24.4
24.6
25.2
25.6
26.1
26.7
27.1
27.3
27.8
28.2
28.9
29.4
29.8
30.1
30.5
30.8
31.5
32.1
32.5
33.1
33.8
35.0
36.0
36.5
36.9
37.5
38.7
39.6
在一些实施方式中，化合物2形式P的特征在于在与以下基本上相同的角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有一个或多个峰的X射线粉末衍射：
在一些实施方式中，本公开提供了一种组合物，该组合物包含化合物2的非晶形和结晶固体形式。在一些实施方式中，组合物包含结晶化合物2和非晶形化合物2，其中该非晶形化合物2的存在量选自以下范围：约90至约99％、约80至约90％、约70至约80％、约60至约70％、约50至约60％、约40至约50％、约30至约40％、约20至约30％、约10至约20％、约1至约10％以及约0至约1％。
在一些实施方式中，组合物包含结晶化合物2和非晶形化合物2，其中该结晶化合物2的存在量选自以下范围：约90至约99％、约80至约90％、约70至约80％、约60至约70％、约50至约60％、约40至约50％、约30至约40％、约20至约30％、约10至约20％、约1至约10％以及约0至约1％。在一些实施方式中，组合物不含(即，含0％)非晶形化合物2。
在一些实施方式中，本公开提供了一种组合物，该组合物包括基本上不含杂质的化合物2。如本文所使用，术语“基本上不含杂质”意思指所述组合物不含大量外来物质。此类外来物质可包括起始物质、残余溶剂或可以由化合物2的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在一些实施方式中，存在至少90重量％的化合物2。在一些实施方式中，存在至少95重量％的化合物2。在一些实施方式中，存在至少99重量％的化合物2。
在一些实施方式中，化合物2的结晶固体形式是无水的。在一些实施方式中，化合物2的无水结晶固体形式选自形式G和形式O。在一些实施方式中，化合物2的无水结晶固体形式是形式G。在一些实施方式中，化合物2的无水结晶固体形式是形式O。
在一些实施方式中，化合物2的结晶固体形式是未溶剂化的。在一些实施方式中，化合物2的未溶剂化结晶固体形式选自形式G和形式O。在一些实施方式中，化合物2的未溶剂化结晶固体形式是形式G。在一些实施方式中，化合物2的未溶剂化结晶固体形式选自形式O。
在一些实施方式中，化合物2的结晶固体形式是溶剂化物。如本文所使用，术语“溶剂化物”是指在晶体结构中并入化学计量的溶剂的固体形式。例如，溶剂化结晶固体形式可包含0.5、1.0、1.5、2.0等当量的溶剂并入晶格中。
在一些实施方式中，化合物2的结晶固体形式是丙酮溶剂化物。在一些实施方式中，化合物2的丙酮溶剂化物结晶固体形式是形式A。
在一些实施方式中，化合物2的结晶固体形式是乙酸乙酯溶剂化物。在一些实施方式中，化合物2的乙酸乙酯溶剂化物结晶固体形式是形式M。
在一些实施方式中，化合物2的结晶固体形式是水合物。如本文所使用，术语“水合物”是指在晶体结构中并入化学计量的水的固体形式。例如，水合结晶固体形式可包含0.5、1.0、1.5、2.0等当量的水并入晶格中。在一些实施方式中，化合物2的水合物结晶固体形式是形式I。
在一些实施方式中，本公开提供了一种包含化合物2的结晶固体形式的药物组合物。在一些实施方式中，本公开提供了一种包含化合物2的结晶固体形式G的药物组合物。例如，药物组合物可包含和/或获自称为化合物2的固体形式G的化合物2的固体形式，该固体形式产生在4.4、6.8、9.1、15.3和38.8的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方式中，药物组合物包含化合物2的固体形式G，其特征在于在(分别)对应于20.1、13.0、9.7、5.8和2.3的d间距(埃±0.2)的4.4、6.8、9.1、15.3和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。在一些实施方式中，药物组合物包含化合物2的固体形式G，其特征在于在4.4、6.8、9.1、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图。在一些实施方式中，药物组合物包含化合物2的固体形式G，其特征在于在(分别)对应于20.1、13.0、9.7、6.8、5.8、5.5、4.5、2.5和2.3的d间距(埃±0.2)的4.4、6.8、9.1、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。在一些实施方式中，药物组合物包含化合物2的固体形式G，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
4.4
6.8
7.7
8.7
9.1
10.5
11.1
11.8
13.1
13.9
14.9
15.3
16.1
16.6
16.9
17.4
18.0
18.2
18.9
19.2
19.6
20.0
20.7
21.1
21.6
21.8
22.1
22.5
23.0
23.5
24.5
25.3
25.8
26.2
26.8
27.5
27.9
28.4
28.7
29.1
29.9
31.0
32.7
33.3
34.0
35.2
36.1
36.6
38.8
在一些实施方式中，药物组合物包含化合物2的固体形式G，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
在一些实施方式中，药物组合物包含化合物2的固体形式G，其特征在于在约120.1℃处具有最低值的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
本文所报道的药物组合物可与药学上可接受的载体或赋形剂组合。在一些实施方式中，本文所报道的药物组合物可提供于单位剂型容器中(例如小瓶或袋子等中)。在一些实施方式中，本文所报道的药物组合物可以呈口服剂型提供。在一些实施方式中，口服剂型是胶囊。在一些实施方式中，口服剂型是片剂。
在一些实施方式中，本公开提供了抑制溴结构域和额外终端(BET)溴结构域的方法，所述方法包括向受试者施用化合物2的固体形式。在一些实施方式中，本公开提供了治疗对抑制溴结构域和额外终端(BET)溴结构域有响应的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物2的固体形式。在一些实施方式中，所述疾病、病症或病况选自癌症、炎症、代谢和神经病症，以及感染性疾病。
在一些实施方式中，本公开提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物2的固体形式。在一些实施方式中，本公开提供了治疗炎症性病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用化合物2的固体形式。在一些实施方式中，治疗是在出现了一种或多种症状后施用。在其它实施方式中，治疗是在无症状存在下施用。例如，治疗是在症状发作之前施用给易感个体(例如根据症状史和/或根据遗传学或其它易感因素)。在一些实施方式中，治疗在症状已消退后继续进行，例如以防止其复发、延迟其复发或减轻其复发的严重程度。
在一些实施方式中，本公开提供了一种用于制备(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的固体形式G的方法，该方法包括使化合物2的形式A、形式B、形式I或形式O中的至少一种悬浮于溶剂中以提供浆液，以及在有效产生化合物2的固体形式G的条件下，将所述浆液保持一段时间。在一些实施方式中，溶剂选自乙酸异丙酯(IPAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基异丁基酮(MIBK)、二氯甲烷/甲基叔丁基醚(CHCl3/MTBE)。在一些实施方式中，在悬浮于溶剂中之后，浆液被加热至约50℃的最高温度。在一些实施方式中，所述方法还包括自所述浆液分离出化合物2的固体形式G。
在一些实施方式中，本公开提供了一种用于制备(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的固体形式G的方法，该方法包括以下步骤：在有效产生化合物2的固体形式G的条件下，使甲基叔丁基醚与在乙酸异丙酯中的化合物2的形式A、形式B、形式I或形式O中的至少一种接触。
在一些实施方式中，本公开提供了一种组合物，该组合物包含甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、以及(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐的形式A、形式B、形式I或形式O中的至少一种。
在一些实施方式中，本公开提供了一种组合物，该组合物包含基本上不含其它化合物2固体形式的化合物2的固体形式。在一些实施方式中，包含化合物2形式G的组合物基本上不含其它化合物2固体形式(例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式O和/或形式P)。在一些实施方式中，包含化合物2形式G的组合物基本上不含化合物2形式A、化合物2形式B、化合物2形式I和化合物2形式O。在一些实施方式中，存在至少90重量％的化合物2形式G。在一些实施方式中，存在至少95重量％的化合物2形式G。在一些实施方式中，存在至少99重量％的化合物2形式G。在一些实施方式中，包含化合物2形式G的组合物基本上不含非晶形化合物2。
例示性实施方式
以下编号的实施方式虽然是非限制性的，但例示本公开的某些方面：
实施方式1.一种(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(“化合物1”)的药学上可接受的盐形式。
实施方式2.一种(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(“化合物1”)的盐形式，其选自由化合物1的反丁烯二酸盐、己二酸盐或琥珀酸盐形式组成的组。
实施方式3.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶盐。
实施方式4.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中化合物1是琥珀酸盐(“化合物1琥珀酸盐”)。
实施方式5.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶琥珀酸盐形式，其特征在于在5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式6.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶琥珀酸盐形式，其特征在于在(分别)对应于16.0、10.7、9.0、5.0、4.0、3.6、3.5、2.5和2.4的d间距(埃±0.2)的5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式7.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶琥珀酸盐形式A，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
5.5
8.3
9.8
10.8
12.5
12.6
13.8
14.4
14.6
16.7
17.1
17.9
18.4
18.7
19.0
19.6
20.0
20.5
20.9
21.3
21.8
22.2
22.5
23.1
23.4
24.2
24.8
25.3
25.6
26.5
26.8
27.3
28.1
28.5
29.1
29.7
30.7
32.3
32.9
33.8
34.9
36.1
37.3。
实施方式8.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶琥珀酸盐形式，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
实施方式9.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶琥珀酸盐形式A，其特征在于在约80.6℃具有最低值的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
实施方式10.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶琥珀酸盐形式A，其特征在于在约33.7℃与约70.0℃之间具有约0.4％的重量损失的热重分析(TGA)。
实施方式11.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中化合物1是反丁烯二酸盐(“化合物1反丁烯二酸盐”)。
实施方式12.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式，其特征在于在4.0、5.3、7.9、10.2、13.3和21.2的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式13.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式，其特征在于在(分别)对应于22.1、16.7、11.1、8.7、6.7和4.2的d间距(埃±0.2)的4.0、5.3、7.9、10.2、13.3和21.2的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式14.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
4.0
5.3
6.6
7.9
10.2
13.3
14.8
17.2
18.6
21.2
24.1
26.5
28.4。
实施方式15.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
实施方式16.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式A，其特征在于在约100.8℃具有最低值的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
实施方式17.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式A，其特征在于在约34.4℃与约80.0℃之间具有约0.7％的重量损失的热重分析(TGA)。
实施方式18.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式，其特征在于在5.4、13.5、16.3、21.1、23.5、26.0和26.5的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式19.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式，其特征在于在(分别)对应于16.4、6.6、5.4、4.2、3.8、3.4和3.4的d间距(埃±0.2)的5.4、13.5、16.3、21.1、23.5、26.0和26.5的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式20.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式B，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
5.4
8.1
9.9
10.0
10.9
12.4
13.5
14.2
14.6
16.3
16.8
17.5
18.6
18.9
21.1
21.6
23.5
23.9
26.0
26.5
27.1
34.1
35.5
36.8。
实施方式21.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式B，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
实施方式22.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式B，其特征在于在约100.0℃具有最低值的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
实施方式23.如前述实施方式中任一项所述的结晶形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式B，其特征在于在约33.7℃与约90.0℃之间具有约1.1％的重量损失的热重分析(TGA)。
实施方式24.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式，其特征在于在5.5、8.2、10.0、18.1、19.2和22.0角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式25.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式，其特征在于在(分别)对应于16.1、10.7、8.9、4.9、4.6和4.0的d间距(埃±0.2)的5.5、8.2、10.0、18.1、19.2和22.0的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式26.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式C，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
5.5
8.2
10.0
13.7
14.6
18.1
19.2
22.0
24.1
25.3
27.4。
实施方式27.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式C，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
实施方式28.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式C，其特征在于在约40.2℃和约102.9℃具有最低值的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
实施方式29.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶反丁烯二酸盐形式C，其特征在于在约61.9℃与约94.0℃之间具有约3.4％的重量损失的热重分析(TGA)。
实施方式30.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中化合物1是己二酸盐(“化合物1己二酸盐”)。
实施方式31.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶己二酸盐形式，其特征在于在7.9、12.3、15.7、19.7和24.7的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式32.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶己二酸盐形式，其特征在于在(分别)对应于11.2、7.2、5.6、4.5和3.6的d间距(埃±0.2)的7.9、12.3、15.7、19.7和24.7的角度(2θ±0.2)处具有一个或多个衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式33.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶己二酸盐形式A，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
4.0
7.9
11.6
12.3
13.1
14.1
15.3
15.7
16.6
18.8
19.7
21.2
22.2
23.4
24.1
24.7
26.3
28.3
30.8。
实施方式34.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶己二酸盐形式A，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)和相应d间距(埃±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图：
实施方式35.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶己二酸盐形式A，其特征在于在约84.9℃和约99.9℃具有峰值的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
实施方式36.如前述实施方式中任一项所述的盐形式，其中所述盐形式是化合物1的结晶己二酸盐形式A，其特征在于在约33.2℃与约68.0℃之间具有约0.5％的重量损失的热重分析(TGA)。
实施方式37.一种药物组合物，其包含如前述实施方式中任一项所述的盐形式和药学上可接受的载体或赋形剂。
实施方式38.一种用于制备(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(“化合物1”)的盐形式的方法，其包括在有效形成化合物1的相应盐形式的条件下和时间内，使化合物1与酸接触，该酸选自下组：反丁烯二酸、己二酸和琥珀酸。
实施方式39.一种化合物1的固体形式，其是通过包括以下步骤的方法获得：在有效形成化合物1的琥珀酸盐形式的条件下和时间内，使化合物1与琥珀酸接触。
实施方式40.如实施方式39所述的固体形式，其中所述固体形式是化合物1的结晶形式。
实施方式41.一种供口服施用的药物组合物，其包含化合物1的结晶琥珀酸盐。
实施方式42.一种供口服施用的药物组合物，其包含(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(“化合物1”)的琥珀酸盐。
实施方式43.一种供口服施用的药物组合物，其包含(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐的结晶形式。
实施方式44.一种(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的固体形式G。
实施方式45.如实施方式44所述的固体形式，其中化合物2的固体形式G的特征在于在4.4、6.8、9.1、15.3和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式46.如实施方式44至45中任一项所述的固体形式，其中化合物2的固体形式G的特征在于在4.4、6.8、9.1、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图。
实施方式47.如实施方式44至46中任一项所述的固体形式，其中化合物2的固体形式G的特征在于在(分别)对应于20.1、13.0、9.7、6.8、5.8、5.5、4.5、2.5和2.3的d间距(埃±0.2)的4.4、6.8、9.1、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式48.如实施方式44至47中任一项所述的固体形式，其中化合物2的固体形式G的特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
4.4
6.8
7.7
8.7
9.1
10.5
11.1
11.8
13.1
13.9
14.9
15.3
16.1
16.6
16.9
17.4
18.0
18.2
18.9
19.2
19.6
20.0
20.7
21.1
21.6
21.8
22.1
22.5
23.0
23.5
24.5
25.3
25.8
26.2
26.8
27.5
27.9
28.4
28.7
29.1
29.9
31.0
32.7
33.3
34.0
35.2
36.1
36.6
38.8。
实施方式49.如实施方式44至48中任一项所述的固体形式，其中化合物2的固体形式G的特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式50.如实施方式44至49中任一项所述的固体形式，其中固体形式G的特征在于在约127℃具有最低值的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
实施方式51.如实施方式44至50中任一项所述的固体形式，其中固体形式G的特征在于在21-150℃之间具有约0.2％的重量损失的热重分析(TGA)。
实施方式52.如实施方式44至51中任一项所述的固体形式，其中固体形式G的特征在于在低于70％相对湿度下具有约0.76重量％水的动态气相吸附(DVS)。
实施方式53.一种药物组合物，其包含形式G化合物1琥珀酸盐和药学上可接受的赋形剂。
实施方式54.如实施方式44至53中任一项所述的药物组合物，其中所述形式G化合物1的琥珀酸盐是(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的固体形式G。
实施方式55.如实施方式44至54中任一项所述的药物组合物，其中固体形式G的特征在于在4.4、6.8、9.1、15.3和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式56.如实施方式44至55中任一项所述的药物组合物，其中化合物2的固体形式G的特征在于在(分别)对应于20.1、13.0、9.7、5.8和2.3的d间距(埃±0.2)的4.4、6.8、9.1、15.3和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式57.如实施方式44至56中任一项所述的药物组合物，其中化合物2的固体形式G的特征在于在4.4、6.8、9.1、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图。
实施方式58.如实施方式44至57中任一项所述的药物组合物，其中化合物2的固体形式G的特征在于在(分别)对应于20.1、13.0、9.7、6.8、5.8、5.5、4.5、2.5和2.3的d间距(埃±0.2)的4.4、6.8、9.1、、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式59.如实施方式44至58中任一项所述的药物组合物，其中化合物2的固体形式G的特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
4.4
6.8
7.7
8.7
9.1
10.5
11.1
11.8
13.1
13.9
14.9
15.3
16.1
16.6
16.9
17.4
18.0
18.2
18.9
19.2
19.6
20.0
20.7
21.1
21.6
21.8
22.1
22.5
23.0
23.5
24.5
25.3
25.8
26.2
26.8
27.5
27.9
28.4
28.7
29.1
29.9
31.0
32.7
33.3
34.0
35.2
36.1
36.6
38.8。
实施方式60.如实施方式44至59中任一项所述的药物组合物，其中化合物2的固体形式G的特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式61.如实施方式44至60中任一项所述的固体形式，其中化合物2的固体形式G的特征在于在约127℃具有最低值的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
实施方式62.一种用于制备(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的固体形式G的方法，其包括使化合物2的形式A、形式B、形式I或形式O中的至少一种悬浮于溶剂中以提供浆液，以及在有效产生化合物2的固体形式G的条件下，将所述浆液保持一段时间。
实施方式63.如实施方式44至62中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自乙酸异丙酯(IPAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基异丁基酮(MIBK)、二氯甲烷/甲基叔丁基醚(CHCl3/MTBE)。
实施方式64.如实施方式44至63中任一项所述的方法，其中在所述溶剂中悬浮之后，将所述浆液加热至约50℃的最高温度。
实施方式65.如实施方式44至64中任一项所述的方法，其还包括从所述浆液中分离出化合物2的固体形式G。
实施方式66.一种用于制备(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的固体形式G的方法，其包括以下步骤：在有效产生化合物2的固体形式G的条件下，使甲基叔丁基醚与在乙酸异丙酯中的化合物2的形式A、形式B、形式I或形式O中的至少一种接触。
实施方式67.一种组合物，其包含甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、以及(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐的形式A、形式B、形式I或形式O中的至少一种。
实施方式68.一种化合物2的结晶固体形式：
实施方式69.如实施方式44至68中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式A(“固体形式A”)，其特征在于在5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式70.如实施方式44至69中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式A，其特征在于在(分别)对应于16.0、10.7、9.0、5.0、4.0、3.6、3.5、2.5和2.4的d间距(埃±0.2)的5.5、8.3、9.8、17.9、22.2、24.8、25.6、36.1和37.3的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式71.如实施方式44至70中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式A，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
5.5
8.3
9.8
10.8
12.5
12.6
13.8
14.4
14.6
16.7
17.1
17.9
18.4
18.7
19.0
19.6
20.0
20.5
20.9
21.3
21.8
22.2
22.5
23.1
23.4
24.2
24.8
25.3
25.6
26.5
26.8
27.3
28.1
28.5
29.1
29.7
30.7
32.3
32.9
33.8
34.9
36.1
37.3。
实施方式72.如实施方式44至71中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式A，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式73.如实施方式44至72中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式B(“固体形式B”)，其特征在于在4.7、5.9、8.7、11.0、17.2和20.4的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式74.如实施方式44至73中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式B，其特征在于在(分别)对应于18.7、15.1、10.1、8.1、5.1和4.4的d间距(埃±0.2)的4.7、5.9、8.7、11.0、17.2和20.4的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式75.如实施方式44至74中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式B，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
4.7
5.9
8.7
9.7
10.3
11.0
11.7
13.8
14.5
16.2
17.2
17.7
18.5
18.8
19.1
20.4
20.6
21.2
21.6
22.6
23.8
24.3
24.9
25.2
26.1
26.9
27.7
28.5
30.0
32.7
33.6
35.1。
实施方式76.如实施方式44至75中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式B，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式77.如实施方式44至76中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式C(“固体形式C”)，其特征在于在5.4、8.1、10.1、10.9、16.4、17.7和34.3的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式78.如实施方式44至77中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式C，其特征在于在(分别)对应于16.3、10.9、8.7、8.1、5.4、5.0和2.6的d间距(埃±0.2)的5.4、8.1、10.1、10.9、16.4、17.7和34.3的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式79.如实施方式44至78中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式C，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
5.4
8.1
9.9
10.1
10.9
12.4
14.2
14.8
16.4
17.1
17.7
18.6
19.3
19.9
20.7
21.2
21.8
22.6
23.2
24.2
24.6
25.2
26.0
27.3
29.3
30.0
34.3
37.5。
实施方式80.如实施方式44至79中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式C，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式81.如实施方式44至80中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式D(“固体形式D”)，其特征在于在5.4、14.7、18.5、21.8和38.6的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式82.如实施方式44至81中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式D，其特征在于在(分别)对应于16.2、6.0、4.8、4.1和2.3的d间距(埃±0.2)的5.4、14.7、18.5、21.8和38.6的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式83.如实施方式44至82中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式D，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
5.4
8.1
9.8
10.0
10.8
12.4
13.6
14.2
14.7
16.8
17.3
18.5
19.1
19.9
20.5
20.9
21.8
23.5
24.1
25.1
25.7
26.1
27.6
29.6
33.4
35.8
38.6。
实施方式84.如实施方式44至83中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式D，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式85.如实施方式44至84中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式E(“固体形式E”)，其特征在于在5.5、11.3、13.0、16.3和20.3的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式86.如实施方式44至85中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式E，其特征在于在(分别)对应于16.0、7.8、6.8、5.4和4.4的d间距(埃±0.2)的5.5、11.3、13.0、16.3和20.3的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式87.如实施方式44至86中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式E，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
5.5
8.3
9.8
10.1
10.7
11.3
12.2
13.0
13.8
14.1
15.0
16.3
16.5
17.3
18.2
18.6
19.0
19.6
20.3
20.9
21.2
22.1
22.9
23.6
24.2
26.2
27.2
28.1
30.4
32.8
35.3
36.3
37.0。
实施方式88.如实施方式44至87中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式E，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式89.如实施方式44至88中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式F(“固体形式F”)，其特征在于在13.6、14.2、16.3、21.8和26.7的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式90.如实施方式44至89中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式F，其特征在于在(分别)对应于6.5、6.2、5.4、4.1和3.3的d间距(埃±0.2)的13.6、14.2、16.3、21.8和26.7的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式91.如实施方式44至90中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式F，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
5.5
8.2
9.7
9.9
10.7
12.3
13.6
14.2
14.6
16.3
16.8
18.6
18.9
19.1
19.5
20.3
20.8
21.0
21.8
22.9
23.5
23.8
24.1
26.1
26.7
27.4
29.4
实施方式92.如实施方式44至91中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式F，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式93.如实施方式44至92中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式I(“固体形式I”)，其特征在于在3.4、5.9、9.2、10.3、11.0和25.4的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式94.如实施方式44至93中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式I，其特征在于在(分别)对应于25.8、15.0、9.7、8.6、8.0和3.5的d间距(埃±0.2)的3.4、5.9、9.2、10.3、11.0和25.4的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式95.如实施方式44至94中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式I，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
3.4
5.9
6.7
8.0
8.8
9.2
9.5
9.8
10.1
10.3
10.8
11.0
12.5
12.9
13.2
13.9
14.5
15.7
16.8
17.4
18.3
18.9
19.8
20.7
21.4
23.6
25.4
27.0
28.3
29.1
29.9。
实施方式96.如实施方式44至95中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式I，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式97.如实施方式44至96中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式J(“固体形式J”)，其特征在于在5.4、8.1、12.4、13.5、15.6、21.0和21.7的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式98.如实施方式44至97中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式J，其特征在于在(分别)对应于16.3、10.9、7.1、6.5、5.7、4.2和4.1的d间距(埃±0.2)的5.4、8.1、12.4、13.5、15.6、21.0和21.7的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式99.如实施方式44至98中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式J，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
5.4
8.1
9.8
10.0
10.8
12.4
13.5
15.6
18.7
19.0
21.0
21.7
23.5
35.6
38.5。
实施方式100.如实施方式44至99中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式J，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式101.如实施方式44至100中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式K(“固体形式K”)，其特征在于在5.5、8.7、9.7、22.2和24.4的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式102.如实施方式44至101中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式K，其特征在于在(分别)对应于15.9、10.2、9.1、4.0和3.7的d间距(埃±0.2)的5.5、8.7、9.7、22.2和24.4的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式103.如实施方式44至102中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式K，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
5.5
8.3
8.7
9.7
10.9
14.5
16.8
17.6
18.7
20.5
22.2
24.4。
实施方式104.如实施方式44至103中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式K，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式105.如实施方式44至104中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式L(“固体形式L”)，其特征在于在5.4、9.8、12.6、17.8、18.9、21.0、22.2和29.2的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式106.如实施方式44至105中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式L，其特征在于在(分别)对应于16.0、9.0、7.0、5.0、4.7、4.2、4.0和3.1的d间距(埃±0.2)的5.5、9.8、12.6、17.8、18.9、21.0、22.2和29.2的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式107.如实施方式44至106中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式L，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
5.5
8.3
9.8
11.0
12.6
13.9
14.6
16.6
17.0
17.8
18.7
18.9
19.5
19.8
21.0
22.2
22.8
23.7
24.1
25.0
25.8
26.5
26.8
28.2
29.2。
实施方式108.如实施方式44至107中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式L，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式109.如实施方式44至108中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式M(“固体形式M”)，其特征在于在5.5、8.3、14.5、19.4、22.1、24.9和37.7的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式110.如实施方式44至109中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式M，其特征在于在(分别)对应于16.0、10.7、6.1、4.6、4.0、3.6和2.4的d间距(埃±0.2)的5.5、8.3、14.5、19.4、22.1、24.9和37.7的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式111.如实施方式44至110中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式M，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
5.5
8.3
9.8
10.8
12.4
13.8
14.5
16.7
17.8
19.0
19.4
21.5
22.1
24.0
24.2
24.9
26.7
36.4
37.7。
实施方式112.如实施方式44至111中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式M，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式113.如实施方式44至112中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式O(“固体形式O”)，其特征在于在3.4、4.6、6.8、9.2、10.1、10.9、12.0和20.2的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式114.如实施方式44至113中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式O，其特征在于在(分别)对应于25.7、19.2、13.0、9.7、8.7、8.1、7.4和4.4的d间距(埃±0.2)的3.4、4.6、6.8、9.2、10.1、10.9、12.0和20.2的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式115.如实施方式44至114中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式O，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
3.4
4.6
5.5
6.8
8.0
8.7
9.2
9.4
9.9
10.1
10.9
12.0
12.5
12.9
13.2
13.7
14.1
14.6
15.8
16.8
17.4
18.1
18.3
18.6
18.9
19.8
20.2
20.7
21.7
22.3
22.8
23.6
27.0
27.6
28.3
29.1
29.9
31.8
34.6
35.1。
实施方式116.如实施方式44至115中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式O，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式117.如实施方式44至116中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是形式P(“固体形式P”)，其特征在于在4.3、6.8、12.3、15.2和39.6的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
实施方式118.如实施方式44至117中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式P，其特征在于在(分别)对应于20.6、13.0、7.2、5.8和2.3的d间距(埃±0.2)的4.3、6.8、12.3、15.2和39.6的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。
实施方式119.如实施方式44至118中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式P，其特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
4.3
6.8
7.6
8.6
9.0
10.3
11.0
11.7
12.3
12.9
13.8
14.0
14.8
15.2
16.0
16.5
16.8
17.3
17.9
18.1
18.8
19.1
19.5
19.9
20.5
20.9
21.5
21.7
22.0
22.3
23.0
23.1
23.4
24.4
24.6
25.2
25.6
26.1
26.7
27.1
27.3
27.8
28.2
28.9
29.4
29.8
30.1
30.5
30.8
31.5
32.1
32.5
33.1
33.8
35.0
36.0
36.5
36.9
37.5
38.7
39.6。
实施方式120.如实施方式44至119中任一项所述的结晶固体形式，其中所述结晶固体形式是固体形式P，其特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
实施方式121.一种(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的结晶固体形式。
实施方式122.一种(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的结晶固体形式G。
实施方式123.一种药物组合物，其包含(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的结晶固体形式。
实施方式124.一种药物组合物，其包含(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的结晶固体形式G。
实施方式125.一种供口服施用的药物组合物，其包含(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的结晶固体形式G。
实施例
本发明教示包括实施例中所提供的描述，所述实施例并不打算限制任何权利要求的范围。提供以下非限制性实施例以进一步说明本发明教示。本领域的技术人员根据本申请将了解到，在不脱离本发明教示的精神和范围的情况下，可对本文所提供的具体实施例作出许多改变，并且仍获得相同或类似的结果。
缩写
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
δ 化学位移
DCM 二氯甲烷
DMAc N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
1H NMR 质子核磁共振
IPA 异丙醇
IPAc 乙酸异丙酯
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MEK 甲基乙基酮
MIBK 甲基异丁基酮
MTBE 甲基叔丁基醚
THF 四氢呋喃
仪器与方法
除非另外指示，否则在本文所描述的工作实施例中使用以下仪器和方法。
X射线粉末衍射(XRPD)
高分辨率X射线粉末衍射实验是在Si零背景托架上，用Panalytical X'Pert3粉末XRPD执行。2θ位置是相对于Panalytical 640Si粉末标准品校准。XRPD方法的详情列于下表1中：
表1
峰是以衍射角度2θ报道，且d间距是以埃为单位度量。
热分析
热重分析(TGA)实验是在来自TA Instruments的TA Q500 TGA上执行。使用干燥氮气吹扫系统，将样品以10℃/min从约20℃加热至约250℃。所述方法的详情提供于下表2中：
表2
差示扫描量热法(DSC)实验是在来自TA Instruments的TA Q2000 DSC上执行。使用干燥氮气吹扫系统，将样品以10℃/min从约20℃加热至约250℃。所述方法的详情提供于下表3中：
表3
调制式差示扫描量热法
调制式差示扫描量热法(mDSC)实验是根据以下表4中报道的条件，在来自TAInstruments的TA Q2000 DSC上执行：
表4
动态气相吸附
动态气相吸附(DVS)是使用Surface Measurement Systems(SMS)DVS Intrinsic获得。在25℃的相对湿度是相对于LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点校准。DVS测试的典型参数列于下表5中：
表5
高压液相色谱
高压液相色谱(HPLC)数据是根据下表6或7获得：
表6
表7
在容量瓶中，用稀释剂溶解标准储备液(例如25mg于25mL中)。将此储备液涡旋并超声波处理10秒以使其溶解，然后在容量瓶中或HPLC小瓶中1:10、1:4和1:2稀释以生成标准曲线。此标准曲线具有最少3个点和r2＝0.999的最小相关性。适当时，产生空白以准确地重复分析样品的基质，并鉴别空白中呈现的峰，随后使用Chemstation软件进行积分和定量。
实施例1-合成(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(化合物1)
先前在PCT申请公开第WO 2015/074064号中已报道(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(“化合物1”)的合成，并且在此处重现，该公开的全部内容以引用的方式并入本文中。
步骤1–(2S)-6-溴-5-环丁氧基-1-环丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
向250mL圆底烧瓶中装入(2S)-6-溴-1-环丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-醇(2.00g，6.45mmol)、溴代环丁烷(1.81mL，2.60g，19.3mmol)、碳酸铯(6.3g，19.34mmol)和乙腈(100mL)。在80℃下，将所得混合物搅拌6小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用0-10％乙酸乙酯-石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的(2S)-6-溴-5-环丁氧基-1-环丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(2.00g，85％)。MS(ES,m/z):364,366[M+H]+。
步骤2–(S)-4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将250mL圆底烧瓶用惰性氮气氛吹扫并维持该气氛，并且装入(2S)-6-溴-5-环丁氧基-1-环丙烷羰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(2.0g，5.5mmol)、4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，6.63mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(0.45g，0.55mmol)、碳酸钾(2.3g，16.64mmol)、1,4-二噁烷(50mL)和水(5mL)。在100℃下，将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用0-30％乙酸乙酯-石油醚梯度洗脱)纯化，得到呈淡黄色固体状的(S)-4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g，75％)。MS(ES,m/z):535[M+H]+。
步骤3–(2S)-5-环丁氧基-1-环丙烷羰基-2-甲基-6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,3,4-四氢喹啉
将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)添加至(S)-4-(4-(5-环丁氧基-1-(环丙烷羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.032g，0.060mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的0℃溶液中。移开冰浴，并在室温下，将混合物搅拌1.5小时。浓缩反应混合物，并使残余物在二氯甲烷与碳酸氢钠溶液饱和水溶液之间分配。分离各层并将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体状的(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮(化合物1)(0.022g，85％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm:0.57-0.71(m,1H),0.78-0.91(m,1H),0.92-1.04(m,1H),1.13(d,J＝6.45Hz,3H),1.19-1.45(m,3H),1.53-1.71(m,2H),1.79-2.42(m,11H),2.74-2.92(m,2H),2.94-3.09(m,1H),3.30(br d,J＝12.61Hz,2H),4.04-4.21(m,1H),4.28(ddt,J＝11.43,7.62,3.96,3.96Hz,1H),4.66-4.84(m,1H),7.12(d,J＝8.21Hz,1H),7.28(d,J＝8.21Hz,1H),7.81(s,1H),7.88(s,1H)。MS(ESI,正离子)m/z 435[M+H]+。
实施例2–化合物1的盐筛选
在致力于发现化合物1的盐的过程中，在127种不同条件下，用25种盐/共晶体共形成物和五种溶剂系统进行盐/共晶体筛选。对于每种条件，在玻璃小瓶中，将约20mg化合物1分散于选定的溶剂中，接着添加盐/共晶体共形成物。在超声波处理并在室温(RT)下搅拌之后，将所得固体分离并通过XRPD进行分析。结果汇总于下表8中：
表8
N/A：搅拌后获得的胶状物或油状物
E：在室温下蒸发后获得的胶状物或油状物
*：在4℃下由浆液获得的固体
+：由蒸发得到的固体
鉴别出总计六种结晶盐/共晶体：化合物1反丁烯二酸盐形式A、化合物1反丁烯二酸盐形式B、化合物1反丁烯二酸盐形式C、化合物1琥珀酸盐形式A、化合物1己二酸盐形式A和化合物1顺丁烯二酸盐形式A。
实施例3–化合物1的盐形式的表征
化合物1反丁烯二酸盐形式A
化合物1反丁烯二酸盐形式A(“反丁烯二酸盐形式A”)是由反丁烯二酸和化合物1(1:1摩尔比)于ACN中的浆液获得。将固体分离并通过XRPD、TGA和DSC表征。如图1中的XRPD图所示，反丁烯二酸盐形式A是结晶并且具有与反丁烯二酸不同的图。结晶化合物1反丁烯二酸盐形式A的XRPD图描绘于图1中，并且相应数据汇总于下：
如图2中的TGA和DSC曲线所示，样品在80℃之前具有0.7％的重量损失，随后出现连续重量损失，并在107.2℃(峰温度)具有吸热峰。
化合物1反丁烯二酸盐形式B
化合物1反丁烯二酸盐形式B(“反丁烯二酸盐形式B”)是由反丁烯二酸和化合物1(1:1摩尔比)于丙酮中的浆液获得。将固体分离并通过XRPD、TGA和DSC表征。如图3中的XRPD图所示，反丁烯二酸盐形式B是结晶并且具有与反丁烯二酸不同的图。结晶化合物1反丁烯二酸盐形式B的XRPD图描绘于图3中，并且相应数据汇总于下：
如图4中TGA和DSC曲线所示，反丁烯二酸盐形式B在90℃之前具有1.2％的重量损失，随后出现连续重量损失，并在104.1℃(峰温度)具有吸热峰。
化合物1反丁烯二酸盐形式C
化合物1反丁烯二酸盐形式C(“反丁烯二酸盐形式C”)是由反丁烯二酸和化合物1(1:1摩尔比)于EtOAc中的浆液获得。将固体分离并通过XRPD、TGA和DSC表征。如图5中的XRPD图所示，反丁烯二酸盐形式C是结晶并且具有与反丁烯二酸不同的图。结晶化合物1反丁烯二酸盐形式C的XRPD图描绘于图5中，并且相应数据汇总于下：
如图6中的TGA曲线所示，反丁烯二酸盐形式C在94℃之前显示3.4％的逐步重量损失且在94℃至150℃显示2.0％的重量损失，随后出现连续重量损失。在图6中所示的DSC曲线中观察到在65.9℃和108.8℃(峰温度)有两个吸热峰。
化合物1己二酸盐形式A
化合物1己二酸盐形式A(“己二酸盐形式A”)是由己二酸和化合物1(1:1摩尔比)于1,4-二噁烷中的浆液观察到的。将固体分离并通过XRPD、TGA和DSC表征。如图7中的XRPD结果所示，己二酸盐形式A是结晶并且具有与己二酸不同的图。结晶化合物1己二酸盐形式A的XRPD图描绘于图7中，并且相应数据汇总于下：
如图8中的TGA和DSC曲线所示，己二酸盐形式A在68℃之前具有0.5％的重量损失，随后出现连续重量损失并且在84.6℃和99.9℃(峰温度)具有两个吸热峰。
化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A)
化合物1琥珀酸盐形式A(即，化合物2形式A，“琥珀酸盐形式A”)是由琥珀酸和化合物1(1:1摩尔比)于丙酮中的浆液观察到的。在4℃下，将固体分离并通过XRPD、TGA和DSC表征。如图9中的XRPD结果所示，琥珀酸盐形式A是结晶并且具有与琥珀酸不同的图。结晶化合物1琥珀酸盐形式A，即化合物2形式A的XRPD图描绘于图9和图10中，并且相应数据汇总于下：
如图11中的TGA和DSC曲线所示，琥珀酸盐形式A在70℃之前具有0.4％的重量损失，随后出现连续重量损失并且在87.6℃(峰温度)具有一个吸热峰。
如图12中的TGA和DSC曲线所示，琥珀酸盐形式A在达到100℃时显示5.1％的重量损失并且在84.0℃(起始温度)显示出一个吸热峰，随后分解。
琥珀酸盐形式A的化学稳定性是使用HPLC-UV在275nm和254nm下测定。
如表9中所见，琥珀酸盐形式A在低于40℃温度下42天之后未显示出显著化学降解，并且在25℃/60％RH下42天之后未显示出显著化学降解。
表9
化合物1顺丁烯二酸盐形式A
化合物1顺丁烯二酸盐形式A(“顺丁烯二酸盐形式A”)是由顺丁烯二酸和化合物1(1:1摩尔比)于EtOAc中的浆液观察到的。在4℃下，将固体分离并通过XRPD和DSC表征。如图13中的XRPD图所示，顺丁烯二酸盐形式A具有与顺丁烯二酸不同的图。结晶化合物1顺丁烯二酸盐形式A的XRPD图描绘于图13中，并且相应数据汇总于下：
顺丁烯二酸盐形式A的DSC曲线提供于图14中。
实施例4–化合物1盐形式的吸湿性评价
通过DVS和XRPD分析(针对DVS之后的固体)来评价化合物1盐的五种固体形式(反丁烯二酸盐形式A、反丁烯二酸盐形式B、反丁烯二酸盐形式C、己二酸盐形式A和琥珀酸盐形式A)的吸湿性。结果显示于图15-19中。基于当前数据，全部五种固体形式在高湿度(>60％RH)下变得易潮解，在DVS测试之后产生非晶形或胶状固体。
实施例5–化合物1盐形式的水溶性评价
对化合物1盐的五种固体形式(反丁烯二酸盐形式A、反丁烯二酸盐形式B、反丁烯二酸盐形式C、己二酸盐形式A和琥珀酸盐形式A)的水溶性进行评价。对于表10中实验1至5中的每一实验，使约100mg固体形式悬浮于1.5mL水中，并在室温下将小瓶摇动约24小时(25r/min)。除实验3(反丁烯二酸盐形式C)外的所有样品在摇动三小时之后均观察到澄清溶液。在室温下摇动24小时后，溶液仍澄清。通过经0.45μm膜过滤来收集实验3的上清液进行HPLC分析。对于表10中实验6至10中的每一实验，将约40mg固体形式溶解于0.2mL(实验7是0.9mL)水中，接着在室温下储存24小时之后，通过HPLC进行分析。如下表10中所示，反丁烯二酸盐形式A、反丁烯二酸盐形式B、己二酸盐形式A和琥珀酸盐形式A指示在水中具有相对较高的溶解度(>100mg FB/mL)，而反丁烯二酸盐形式C显示出比其它形式低的溶解度(约25-50mg FB/mL)。
表10
*由于样品稀少而无法得知残留固体的属性
**无明显固体粒子的澄清胶状溶液
实施例6–某些化合物1盐形式的浆液转化
在三种不同溶剂中进行反丁烯二酸盐形式A、B和C的浆液转化。在室温下，在ACN、丙酮和EtOAc中搅拌反丁烯二酸盐形式A/B/C(质量比1:1:1)的混合物约4天。如结果(表11和图20)所示，分别在相应溶剂中获得三种反丁烯二酸盐形式，表明反丁烯二酸盐A、B和C的溶剂化状态。
表11
实施例7–己二酸盐形式A的再结晶
在己二酸盐形式A晶种存在或不存在下，在若干溶剂系统中进行己二酸盐的再结晶。在室温下，在己二酸盐形式A存在或不存在下，将化合物1和己二酸(摩尔比1:1)的混合物搅拌过夜。分离出残留固体进行XRPD分析。如表12和图21中所示，未观察到新的结晶形式(己二酸盐形式A被标记，而其余系列未标记，因为未观察到其它形式)。
表12
N/A：在室温下搅拌过夜之后得到澄清溶液
实施例8–化合物2的多晶型物筛选
在至少100种不同条件下进行化合物2((S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐)的多晶型物筛选，所述条件包括反溶剂添加、蒸发、形成浆液、固体/液体蒸气扩散、快速冷却和研磨。关于所执行的实验的概述报道于表13中：
表13
进行总计22次反溶剂添加实验。将约20mg化合物2形式A溶解于0.1-0.3mL溶剂中，得到澄清溶液，并用磁力搅拌该溶液，随后添加反溶剂，直至出现沉淀或反溶剂的总量达到15.0mL。分离出沉淀进行XRPD分析。在5℃下，将澄清溶液搅拌4天，接着通过XRPD测试固体。使最终的澄清溶液在环境条件下蒸发。结果汇总于表14中：
表14
N/A：在5℃下冷却，随后在环境条件下蒸发后，未得到固体。
*：在环境条件下储存过夜之后，非晶形样品转化成形式G。
**：通过在环境条件下蒸发澄清溶液，获得固体。
在13种条件下执行缓慢蒸发实验。一般来说，在一个2mL玻璃小瓶中，将约20mg化合物2形式A溶解于0.5或1.0mL相应溶剂中。使所得目测澄清的溶液在环境条件下经历缓慢蒸发，以诱导沉淀。分离出固体进行XRPD分析，并且结果汇总于表15中：
表15
N/A：在环境条件下蒸发后，未得到固体。
在12种溶剂系统中进行快速冷却实验。在室温下，在一个2mL玻璃小瓶中，将约20mg化合物2形式A悬浮于1.0mL溶剂中。接着，将悬浮液加热至50℃，平衡2小时并使用尼龙膜(0.45μm孔径)过滤至新的小瓶中。将滤液从50℃冷却至5℃并在不搅拌下，在5℃储存。将获得的固体等温保持在5℃，随后分离进行XRPD分析。在环境条件下，将澄清溶液蒸发至干，接着通过XRPD测试固体。结果汇总于表16中：
表16
N/A：在环境条件下蒸发后，未得到固体。
*：通过蒸发澄清溶液，获得固体。
在室温下，在12种不同溶剂系统中进行浆液转化实验。在各2mL玻璃小瓶中，将约20mg化合物2形式A悬浮于0.3mL溶剂中。在室温下将悬浮液搅拌6天之后，分离出残留固体进行XRPD分析。结果汇总于表17中：
表17
另外，在50℃下，在12种不同溶剂系统中进行浆液转化实验。在各2mL玻璃小瓶中，将约20mg化合物2形式A悬浮于0.3mL溶剂中。在50℃下将悬浮液搅拌6天之后，分离出残留固体进行XRPD分析。结果汇总于表18中：
表18
使用13种不同溶剂进行固体蒸气扩散实验。称取约15mg化合物2形式A放入一个4mL小瓶中，将其放入一个含有3mL挥发性溶剂的20mL小瓶中。用盖密封该20mL小瓶并在室温下保持6天，以使溶剂蒸气与样品相互作用。通过XRPD测试固体。结果汇总于表19中：
表19
N/A：在环境条件下蒸发后，未得到固体。
进行十四次溶液蒸气扩散实验。在一个4mL小瓶中，将约20mg化合物2形式A溶解于0.5mL适当溶剂中，得到澄清溶液。接着，将此溶液放入一个含有3mL挥发性溶剂的20mL小瓶中。用盖密封该20mL小瓶并在室温下保持足以使有机蒸气与溶液相互作用的时间。分离出沉淀进行XRPD分析。结果汇总于表20中：
表20
N/A：未获得固体。
*：DSC曲线在83.3℃和114.1℃(峰温度)展示两个吸热峰，随后分解。
在添加剂存在或不存在的两种条件下执行研磨实验。称取约15mg化合物2形式A放入研钵中，接着使用研杵手动研磨约5分钟。通过XRPD分析固体并且结果汇总于表21中：
表21
N/A：添加剂未添加。
在比较XRPD图之后，观察到十一种新形式并通过TGA和DSC表征。具体表征结果汇总于图22、图23和表22中。
表22
实施例9–化合物2的固体形式的表征
化合物2形式A
制备化合物2形式A(即，化合物1琥珀酸盐形式A)并如以上实施例3中所描述进行表征。
化合物2形式B
如以上所报道，通过反溶剂添加、在室温或在50℃下形成浆液或通过溶液蒸气扩散来制备化合物2形式B。
结晶化合物2形式B的X射线粉末衍射图描绘于图24中，并且相应数据汇总于下：
如图25中的TGA和DSC曲线所示，形式B在达到110℃时显示2.8％的重量损失并在102.8℃和121.9℃(峰温度)显示两个吸热峰，随后分解。
形式B的DVS分析报道于图26中。形式B具有高吸湿性，并且在高达80％RH下具有较大吸收。在DVS测试之后，形式B变为非晶形的。
化合物2形式C
如以上所报道，通过反溶剂添加、快速冷却或固体蒸气扩散来制备化合物2形式C。
结晶化合物2形式C的X射线粉末衍射图描绘于图27中，并且相应数据汇总于下：
如图28中的TGA和DSC曲线所示，形式C在达到100℃时显示6.2％的重量损失并且在59.2℃(起始温度)显示出一个吸热峰，随后分解。
化合物2形式D
如以上所报道，通过反溶剂添加、快速冷却或固体蒸气扩散来制备化合物2形式D。
结晶化合物2形式D的X射线粉末衍射图描绘于图29中，并且相应数据汇总于下：
如图30中的TGA和DSC曲线所示，形式D在达到100℃时显示6.18％的重量损失并且在89.5℃(起始温度)显示出一个吸热峰，随后分解。
化合物2形式E
如以上所报道，通过固体蒸气扩散来制备化合物2形式E。
结晶化合物2形式E的X射线粉末衍射图描绘于图31中，并且相应数据汇总于下：
如图32中的TGA和DSC曲线所示，形式E在达到70℃时显示2.5％的重量损失并且在76.5℃(起始温度)显示出一个吸热峰，随后分解。
化合物2形式F
如以上所报道，通过缓慢蒸发来制备化合物2形式F。
结晶化合物2形式F的X射线粉末衍射图描绘于图33中，并且相应数据汇总于下：
如图34中的TGA和DSC曲线所示，形式F在达到100℃时显示3.9％的重量损失并且在74.6℃(起始温度)显示出一个吸热峰，随后分解。
化合物2形式G
通过至少以下方法制备化合物2形式G：
方法A.使约20mg化合物2形式A悬浮于0.3mL溶剂中。在室温下搅拌悬浮液6天。接着，分离出固体并通过XRPD进行分析。产生形式G的例示性溶剂包括IPAc、MTBE和CHCl3/MTBE(1:9)。
方法B.使约20mg化合物2形式A悬浮于0.3mL溶剂中。在50℃下搅拌悬浮液6天。接着，分离出固体并通过XRPD进行分析。产生形式G的例示性溶剂包括IPAc、MTBE、MIBK和CHCl3/MTBE(1:9)。
方法C：将约500g化合物2形式A添加至含有约9980mL(20:1摩尔比)乙酸异丙酯的反应容器中。将悬浮液加热至50℃并搅拌18小时。使温度升高至70℃并蒸馏溶剂，直至悬浮液的最终体积是约5L(约10:1摩尔比)。经1小时或更长时间将混合物冷却至室温。接着，搅拌混合物约14小时。接着，在真空下过滤悬浮液并用乙酸异丙酯洗涤，并真空干燥，得到化合物2形式G。
方法D：将约20mg化合物2形式A溶解于0.1-0.3mL溶剂中，得到澄清溶液。磁力搅拌该溶液，随后添加反溶剂，直至出现沉淀或总溶剂体积达到15.0mL。分离出固体并在环境条件下储存过夜。
此外，根据图55中所示，形式B、I和O可转化成形式G。确切地说，可根据方法A，使用形式B、I或O中的任一种代替形式A，获得形式G。
结晶化合物2形式G的X射线粉末衍射图描绘于图35中，并且相应数据汇总于下：
化合物2形式G的水分吸收/解吸特性描绘于图37中。DVS测试的结果指示，化合物2形式G在低于70％相对湿度(RH)下仅吸收0.76重量％的水，并在超过70％RH下吸收约25.19％(wt/wt)的水。参看图37中的DVS等温曲线图，下部曲线对应于由增加相对湿度引起的化合物2形式G的样品的吸水情况，且上部曲线对应于由降低相对湿度引起的化合物2形式G的样品的解吸情况。如所示，DVS测试的结果指示，化合物2形式G在低于70％相对湿度(RH)下仅吸收0.76重量％的水，且在超过70％RH下吸收约25.19％(wt/wt)的水。
热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)温谱图显示于图36中。在TGA温谱图中观察到从初始温度至150℃有0.2％的初始重量损失，且随后分解。DSC温谱图在约127℃(起始温度)展现吸热峰。
在低于75％RH的储存条件下，通过XRPD、PLM或DSC/TGA测定，形式G在42天后未显示物理形式的显著变化(表23)。通过目测评估，在环境条件下储存42天、在25℃/75％RH下储存42天以及在50℃储存21天的稳定性样品显示出良好的流动特性。
偏光显微镜检查(PLM)示于图38中，并且显示化合物2形式G是由1-50μm双折射不规律且呈矩形的片构成。
在不同条件下，经42天测试化合物2形式G的稳定性，并报道于下表23中和图61中：
表23
可以看出，稳定性样品在50℃下经历温度偏移。在第38天，使在50℃的稳定性样品暴露于约85℃的温度，保持24小时。然而，即使增加针对此样品的压力，这些样品看来仍在物理上稳定，并且XRPD、DSC/TGA或PLM无显著变化。通过目测评估，50℃样品在暴露于较高温度后显示流动性略微减弱。
为了测试形式A和G的溶解性，将形式A溶解于丙酮中得到饱和溶液，接着将0.4mg形式G添加至0.6mL所述饱和溶液中，在振动和超声波处理之后仍观察到固体。将悬浮液加热至50℃，直至固体大部分溶解，接着将溶液在冷室(5℃)中保持约1小时，并通过XRPD分析沉淀的固体。图60中展示的结果显示，大多数峰都来自形式A且仅两个峰属于形式G。
使用HPLC-UV在275nm和254nm下测定形式G的化学稳定性。
如表9中所见(在上文化合物2形式A下报道)，形式G在低于40℃的温度下42天之后未显示出显著化学降解。
通过HPLC-UV分析，在275nm下测定，所有稳定性样品都显示95-107％的目标预期化合物2含量。通过HPLC-UV分析，在254nm下测定，稳定性样品在环境条件和25℃/60％RH敞开式储存42天显示纯度未降低且无明显杂质增加。
出于参照目的，还评价化合物2形式A在25℃/60％RH下保持42天的化学稳定性，并且HPLC-UV显示无显著化学降解。
化合物2形式I
如以上所报道，通过在室内50℃下形成浆液来制备化合物2形式I。
结晶化合物2形式I的X射线粉末衍射图描绘于图39中，并且相应数据汇总于下：
如图40中的TGA和DSC曲线所示，形式I在达到100℃时显示1.4％的重量损失并且在126.8℃(起始温度)显示出一个吸热峰，随后分解。
形式I的DVS分析报道于图41中。DVS分析显示，形式I在60％RH之前展现出极小重量变化，而在高达80％RH下观察到较高吸收，指示形式I具有高吸湿性。在DVS之后，形式I变成非晶形的。
化合物2形式J
如以上所报道，通过在50℃下形成浆液或通过溶液蒸气扩散来制备化合物2形式J。
结晶化合物2形式J的X射线粉末衍射图描绘于图42中，并且相应数据汇总于下：
如图43中的TGA和DSC曲线所示，形式J在达到100℃时显示2.3％的重量损失并在57.9℃(峰温度)显示一个吸热峰且在84.1℃(峰温度)显示另一个吸热峰，随后分解。
化合物2形式K
如以上所报道，通过快速冷却来制备化合物2形式K。
结晶化合物2形式K的X射线粉末衍射图描绘于图44中，并且相应数据汇总于下：
如图45中的TGA和DSC曲线所示，形式K在达到110℃时显示4.7％的重量损失并且在121.1℃(起始温度)显示出一个吸热峰，随后分解。
化合物2形式L
如以上所报道，至少通过在室温下形成浆液来制备化合物2形式L。
结晶化合物2形式L的X射线粉末衍射图描绘于图46中，并且相应数据汇总于下：
如图47中的TGA和DSC曲线所示，形式L在达到100℃时显示5.9％的重量损失并且在74.4℃、80.8℃和87.5℃(峰温度)显示三个吸热峰，随后分解。
化合物2形式M
通过蒸发快速冷却的化合物2形式A于EtOH/EtOAc(1:4v/v)中的溶液来制备化合物2形式M。
结晶化合物2形式M的X射线粉末衍射图描绘于图48中，并且相应数据汇总于下：
如图49中的TGA和DSC曲线所示，形式M在80℃之前显示0.2％的重量损失并且在90.4℃(起始温度)显示出一个吸热峰，随后分解。
形式M的DVS分析报道于图50中。形式M具有高吸湿性，并且在高达80％RH下具有较大吸收。在DVS测试之后，形式M变为非晶形的。
化合物2形式O
通过在50℃下，使化合物2形式A在IPAc中形成浆液来制备化合物2形式O。
结晶化合物2形式O的X射线粉末衍射图描绘于图51中，并且相应数据汇总于下：
如图52中的TGA和DSC曲线所示，形式O在120℃之前显示0.2％的重量损失并且在128.2℃(起始温度)显示出一个吸热峰，随后分解。
形式O的DVS分析报道于图53中。形式O具有高吸湿性，并且在高达80％RH下具有较大吸收。在DVS测试之后，形式O变为非晶形的。
化合物2形式P
通过在50℃下，使化合物2形式A在IPAc中形成浆液来制备化合物2形式P。
结晶化合物2形式P的X射线粉末衍射图描绘于图54中，并且相应数据汇总于下：
实施例10–化合物2形式G与化合物2形式O之间的稳定性评价
在室温和50℃下，在两种溶剂，即IPAc和MTBE中执行两种无水物，即形式G与形式O之间的浆液竞争实验以评价稳定性。将形式O分别溶解于IPAc和MTBE中，得到饱和溶液。接着，将类似质量的形式G和形式O添加至2mL小瓶中，之后，添加相应饱和溶液，得到浆液，将其在室温或50℃下搅拌24小时。通过XRPD分析收集到的固体以确定形式变化。
如表24和图56中所概述，所述浆液中的固体完全转化成形式G。
表24
实施例11–化合物2形式B、化合物2形式I与化合物2形式G之间的稳定性评价
为了进一步研究形式B和形式I的形式属性，在添加有形式G的两种溶剂中执行浆液转换实验。将形式B分别溶解于IPAc和MTBE中，得到饱和溶液。称取类似质量的形式B、G和I放入2mL小瓶中，之后添加相应饱和溶液，得到浆液，将其在室温或50℃下搅拌。形成浆液24小时之后，通过XRPD分析获得的固体。
如表25和图57中所概述，以形式B、G和I的混合物为起始物质的浆液完全转化成形式G。
表25
实施例12–化合物2形式G与化合物2形式I之间临界aw的鉴别
为了研究水合形式I与稳定无水物，即形式G之间的临界aw，在室温和50℃下，在具有不同aw的共溶剂系统(H2O/IPAc)中进行形式I和形式G的浆液转换。将类似质量的形式G和形式I添加至一个2mL小瓶中，随后添加溶剂并在室温或50℃下搅拌24小时。通过XRPD分析获得的固体以确定形式变化。
如表26以及图58和59中所概述，在室温下，在浆液中起始的大部分混合物完全转化成形式G，但由aw是0.8的共溶剂得到的样品除外，该样品接近非晶形材料。
表26
实施例13–化合物2形式G、化合物2形式O和化合物2形式I的溶解性估计
在室温下，对两种潜在的无水物，即形式G和O，以及水合形式I进行水溶性测试。称取约3mg各形式放入一个2mL小瓶中。添加50μL水并在室温下，以800RPM速度充分地搅拌。搅拌2小时之后，获得澄清溶液，指示全部三种形式在室温下于水中都显示出高溶解性(>60mg/mL)(表27)。
表27
用基本技术评价这些形式。当前的转化数据显示，形式G在室温或50℃下于IPAc和MTBE中为最稳定的形式。在不同aw下，相较于形式G，水合物形式I看来在环境条件下不具有任何稳定性。
所述两种无水物，即形式G和形式O，以及形式I都在水中显示出高溶解性(>60mg/mL)。
五种形式(形式B、形式G、形式I、形式O和形式M)显示出高吸湿性并且在DVS测试之后变成非晶形的。
实施例14–化合物1的多晶型物筛选
使用化合物1作为起始物质，在28种条件下进行多晶型物筛选。使用四种方法，包括形成浆液、蒸发、反溶剂添加和固体蒸气扩散，并且通过筛选未发现结晶形式。
在4℃、室温和50℃下，在不同溶剂系统中进行浆液实验。对于每个实验，在1.5mL玻璃小瓶中，使约100mg化合物1悬浮于0.4-1.0mL溶剂中。接着，在特定温度下，将悬浮液保持搅拌约一周，随后收集残留固体进行XRPD分析。如表28中所概述，未观察到结晶形式。
表28
*在搅拌下，在4℃下获得澄清溶液，并且在室温下蒸发得到固体
在九种条件下进行蒸发实验。对于每一实验，在一个1.8mL玻璃小瓶中，将约20mg化合物1溶解于约1.5mL溶剂中。接着，使所得澄清溶液在室温下经历缓慢蒸发，以诱导沉淀。如果观察到固体，则分离出固体进行XRPD分析。结果汇总于表29中。未发现结晶形式。
表29
进行总计六次反溶剂添加实验。将约20mg化合物1溶解于0.1-0.3mL溶剂中，得到大致饱和的溶液。接着，添加0.5-5.0mL反溶剂以诱导沉淀。在搅拌所得悬浮液过夜之后，分离出沉淀进行XRPD分析。表30中汇总的结果指示，未观察到结晶形式。
表30
为进行固体蒸气扩散实验，称取约30mg化合物1放入一个3mL小瓶中，接着将其放入一个含有4mL水的20mL小瓶中。密封该20mL小瓶并在室温下保持约两周，提供足够时间使水蒸气与固体样品相互作用。分离出由此获得的固体进行XRPD测试。未观察到结晶形式。
Claims (24)
1.一种如下化合物1的盐形式，
所述盐形式选自由化合物1的反丁烯二酸、己二酸和琥珀酸盐形式组成的组。
2.根据权利要求1所述的盐形式，其中所述盐形式是结晶的。
3.根据权利要求1或2所述的盐形式，其中化合物1是琥珀酸盐(“化合物1琥珀酸盐”)。
4.一种如下化合物2的结晶固体形式：
5.根据权利要求4所述的固体形式，其中所述固体形式是(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的固体形式G。
6.根据权利要求4或5所述的固体形式，其中化合物2的固体形式G的特征在于在4.4、6.8、9.1、15.3和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的固体形式，其中化合物2的固体形式G的特征在于在4.4、6.8、9.1、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的固体形式，其中化合物2的固体形式G的特征在于在(分别)对应于20.1、13.0、9.7、6.8、5.8、5.5、4.5、2.5和2.3的d间距(埃±0.2)的4.4、6.8、9.1、13.1、15.3、16.1、19.6、36.6和38.8的角度(2θ±0.2)处具有衍射的X射线粉末衍射(XRPD)图。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的固体形式，其中化合物2的固体形式G的特征在于在以下角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
4.4
6.8
7.7
8.7
9.1
10.5
11.1
11.8
13.1
13.9
14.9
15.3
16.1
16.6
16.9
17.4
18.0
18.2
18.9
19.2
19.6
20.0
20.7
21.1
21.6
21.8
22.1
22.5
23.0
23.5
24.5
25.3
25.8
26.2
26.8
27.5
27.9
28.4
28.7
29.1
29.9
31.0
32.7
33.3
34.0
35.2
36.1
36.6
38.8。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的固体形式，其中化合物2的固体形式G的特征在于在对应于以下d间距(埃±0.2)的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图：
11.根据权利要求4至10中任一项所述的固体形式，其中固体形式G的特征在于在约127℃具有最低值的差示扫描量热法(DSC)吸热峰。
12.根据权利要求4至11中任一项所述的固体形式，其中固体形式G的特征在于在21-150℃之间具有约0.2％的重量损失的热重分析(TGA)。
13.根据权利要求4至12中任一项所述的固体形式，其中固体形式G的特征在于在低于70％相对湿度下具有约0.76重量％水的动态气相吸附(DVS)。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1至3所述的盐形式或权利要求4至13所述的固体形式，以及药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服施用。
16.一种抑制溴结构域和额外终端(BET)溴结构域的方法，其包括向受试者施用权利要求1至3所述的盐形式或权利要求4至13所述的固体形式。
17.一种治疗对抑制BET有响应的疾病、病症或病况的方法，其包括向有需要的受试者施用权利要求1至3所述的盐形式或权利要求4至13所述的固体形式。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是癌症。
19.一种用于制备(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的固体形式G的方法，其包括使化合物2的形式A、形式B、形式I或形式O中的至少一种悬浮于溶剂中以提供浆液，以及在有效产生化合物2的固体形式G的条件下将所述浆液保持一段时间。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述溶剂选自乙酸异丙酯(IPAc)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基异丁基酮(MIBK)、二氯甲烷/甲基叔丁基醚(CHCl3/MTBE)。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中在所述溶剂中悬浮之后，将所述浆液加热至约50℃的最高温度。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其还包括从所述浆液中分离出化合物2的固体形式G。
23.一种用于制备(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐(“化合物2”)的固体形式G的方法，其包括以下步骤：在有效产生化合物2的固体形式G的条件下，使甲基叔丁基醚与在乙酸异丙酯中的化合物2的形式A、形式B、形式I或形式O中的至少一种接触。
24.一种组合物，其包含甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、以及(S)-(5-环丁氧基-2-甲基-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)(环丙基)甲酮琥珀酸盐的形式A、形式B、形式I或形式O中的至少一种。
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