JPWO2015137469A1 - ３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物、およびその製造法 - Google Patents
３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物、およびその製造法 Download PDFInfo
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Abstract
従来、３’，５’−サイクリックジアデニル酸は、凍結乾燥品としてのみ提供されていたところ、凍結乾燥品以外の固形およびその製造法を得る。３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液に酸を添加し、ｐＨ１〜３まで低下させる工程によって、３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物を得ることができる。当該製法はきわめて容易な製法であり、特殊な機械等を必要としないものである。
Description
本発明は、アジュバントとして有用な物質になりうると考えられる３’，５’-サイクリックジアデニル酸の包接化合物、およびその製造法に関するものである。
３’，５’−サイクリックジアデニル酸は、細菌のセカンドメッセンジャーとして発見された物質である。近年になって本物質は１型インターフェロンを誘発しうることが報告されるなど、医薬品としての利用が期待されている（非特許文献１）。
これまで３’，５’−サイクリックジアデニル酸の製造方法としては、化学合成法（非特許文献２、３）や、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属やＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属などに由来するジアデニレートシクラーゼを用いた酵素合成法（特許文献４、５）が知られており、形態としては凍結乾燥品として提供されている。
これまで３’，５’−サイクリックジアデニル酸の製造方法としては、化学合成法（非特許文献２、３）や、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属やＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属などに由来するジアデニレートシクラーゼを用いた酵素合成法（特許文献４、５）が知られており、形態としては凍結乾燥品として提供されている。
Science, 328, 1703-1705(2010)
SYNTHESIS, 24, 4230-4236(2006)
Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, 32, 1-16(2013)
Molecular Cell, 30, 167-178(2008)
Nagoya J. Med. Sci., 73, 49-57(2011)
従来３’，５’−サイクリックジアデニル酸は、凍結乾燥品として提供されているが、凍結乾燥品以外の調製品は知られていなかった。しかし、凍結乾燥品は、その製造過程において凍結乾燥機が必要となり、大量生産のためにスケールアップを行うにも自ずと限界があった。
したがって、本発明の課題は、特殊な装置や工程を用いずに、凍結乾燥品とは異なる全く新たな３’,５’−サイクリックジアデニル酸の調製品を提供することにある。
したがって、本発明の課題は、特殊な装置や工程を用いずに、凍結乾燥品とは異なる全く新たな３’,５’−サイクリックジアデニル酸の調製品を提供することにある。
そこで本発明者らは、凍結乾燥品とは異なる３’，５’−サイクリックジアデニル酸の調製品について検討を行った。結果、３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液に酸を添加し、ｐＨ１〜３まで低下させるという、きわめて簡易な方法によって、凍結乾燥品とはまったく異なる物性を有する３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物を製造可能であることを新たに見出した。
本発明は、従来の凍結乾燥品とはまったく異なる、３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物を提供するものである。本発明の包接化合物は、結晶性の物質であり、取り扱いが容易である（たとえば、吸湿性が無く、かつ安定性、溶解性も優れているなど）。また、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸包接化合物の製造法は、調製するための特殊な装置や工程を必要としないものであり、３’，５’−サイクリックジアデニル酸を大量に生産するのに有効である。
本発明は、下記の構造式で示される３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物を提供するものである。
本発明でいう包接化合物とは、化合物と溶媒とが弱い相互作用により複合体を形成するなど、固形化において溶媒が補助的な役割を果たしている状態の固形物を指し、包接の形態と固形の構造については制限されない。とくに本発明では、溶媒として水を利用していることから、付記しない限り、本発明における包接化合物は水との包接化合物を指す。なお、本発明の包接化合物は、結晶性物質と非結晶性物質とを含む。
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液に酸を添加し、ｐＨ１〜３まで低下させることによって得ることができる。
本発明の包接化合物の取得に用いる３’，５’−サイクリックジアデニル酸は、酵素合成法や化学合成法など公知の方法によって合成すればよく、酵素合成法によって合成したものが好ましい。酵素合成を行う際には、既知の方法に従えばよく、たとえば非特許文献４、５に記載の方法を用いることができる。反応後、反応液中に生成した３’，５’−サイクリックジアデニル酸は、活性炭やイオン交換樹脂などを用いた通常のクロマトグラフィー処理法により単離精製することができる。
本発明の包接化合物を取得するには、３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液に酸を添加し、ｐＨ１〜３、好ましくはｐＨ１．５〜２．０まで低下させればよい。使用する酸としては、上記ｐＨに調整できるものであれば良く、具体的には塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸を例示することができる。なお、酸を急激に添加することによるアモルファス化や急激な析出を防ぐため、添加はゆっくり行うことが好ましい。
また、包接化合物の取得率が低い場合には、上記包接化合物のろ液に対して、同様の処理を数回繰り返すことによって再度包接化合物を取得しても良い。
また、本発明の包接化合物を取得するには、（１）３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液に酸を添加し、ｐＨ１〜３まで低下させる工程、（２）当該３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液を５０〜７０℃まで加熱する工程、（３）当該３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液を１〜１０℃になるまで冷却する工程、を含む方法によって行っても良い。さらに、（１）（２）の工程、（２）（３）の工程は、同時に行うこともできる。また、（１）希釈した３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液に酸を添加し、ｐＨ１〜３まで低下させる工程、（２）ｐＨを調整した当該３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液を５０〜７０℃まで加熱する工程、（３）当該３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液を１〜１０℃になるまで冷却する工程、から成る方法によって行っても良い。より確実に包接化合物を取得するため、（３）の冷却はゆっくりと行うことが好ましい。具体的には、温度勾配−３〜−１１℃／ｈｒで冷却することが好ましい。
上記製法によって得られた３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、ろ取した後、室温（２５℃）〜７０℃で１〜１０時間乾燥させることで、製品とすることができる。本発明の包接化合物は、乾燥時の温度を室温（２５℃）〜４０℃の低温下で乾燥させることによって結晶性物質となり、４０〜７０℃の高温条件下で乾燥させると非結晶性物質として得ることができる。具体的には、本発明の包接化合物は、乾燥時の温度を室温（２５℃）以上〜４０℃未満の低温下で乾燥させることによって結晶性物質となり、４０以上〜７０℃以下の高温条件下で乾燥させると非結晶性物質として得ることができる。また、得られた包接化合物は、ろ取した後、乾燥させる前に適宜エタノールなどで洗浄してもよい。乾燥させる際には、減圧乾燥等の方法を適宜利用してもよい。
この様な方法で得られた本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、高速液体クロマトグラフィー法にて純度検定したとき、９７％以上、より好ましくは９９％以上の純度を有し、以下の物性を有するものである。なお、下記の物性のうち、とくに限定していない記載は、結晶性物質、非結晶性物質の双方に共通する性質である。
（１）水分含量
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、乾燥度合いによって異なるものの、熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置により測定したときの水分は、３．５〜１７％の範囲である。すなわち本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物には、３’，５’−サイクリックジアデニル酸１分子に対し１〜７分子の、より詳細には１．１〜６．１分子の水分子が結合または付着している。
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、乾燥度合いによって異なるものの、熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置により測定したときの水分は、３．５〜１７％の範囲である。すなわち本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物には、３’，５’−サイクリックジアデニル酸１分子に対し１〜７分子の、より詳細には１．１〜６．１分子の水分子が結合または付着している。
（２）熱分析
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置（昇温速度５℃／分）で分析したとき、包接化合物が結晶性物質であるときには１９３℃付近、非結晶性物質であるときには２２０℃付近に吸熱ピークを有する。
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置（昇温速度５℃／分）で分析したとき、包接化合物が結晶性物質であるときには１９３℃付近、非結晶性物質であるときには２２０℃付近に吸熱ピークを有する。
（３）形状
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、針状の形状を示す。
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、針状の形状を示す。
（４）赤外線吸収スペクトル
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物（非結晶性）は、赤外線吸収スペクトルを測定したとき、３０８７、１６８６、１６０４、１５０４、１４７３、１４１５、１３２８、１２１３（ｃｍ−１）付近に特徴的なピークを有する。
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物（非結晶性）は、赤外線吸収スペクトルを測定したとき、３０８７、１６８６、１６０４、１５０４、１４７３、１４１５、１３２８、１２１３（ｃｍ−１）付近に特徴的なピークを有する。
なお、赤外線吸収スペクトル測定では、一般に２（ｃｍ−１）未満の誤差範囲を含む場合があることから、上記数値と赤外線吸収スペクトルにおけるピークの位置が完全に一致する包接化合物のほか、ピークが２ｃｍ−１未満の誤差で一致する包接化合物も、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物に包含される。例えば、赤外線吸収スペクトルを測定したとき、３０８７±1．９、１６８６±1．９、１６０４±1．９、１５０４±1．９、１４７３±1．９、１４１５±1．９、１３２８±1．９、１２１３±1．９（ｃｍ−１）に特徴的なピークを有する。
（５）粉末Ｘ線解析
とくに本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物が結晶性物質であるとき、本発明の包接化合物は粉末Ｘ線分析において特徴的なピークを有する。たとえば本発明の包接化合物をＣｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折装置で分析すると、後述実施例に示すように、回折角（２θ）が、９．２、１０．２、１０．９、１１．１、１３．７、１５．２、１９．０、２０．６、２２．４、２３．１、２４．３、２６．６、２６．８（°）付近、中でもとくに回折角（２θ）が９．２、１５．２、１９．０、２０．６、２６．８（°）付近に特徴的なピークを示す。
とくに本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物が結晶性物質であるとき、本発明の包接化合物は粉末Ｘ線分析において特徴的なピークを有する。たとえば本発明の包接化合物をＣｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折装置で分析すると、後述実施例に示すように、回折角（２θ）が、９．２、１０．２、１０．９、１１．１、１３．７、１５．２、１９．０、２０．６、２２．４、２３．１、２４．３、２６．６、２６．８（°）付近、中でもとくに回折角（２θ）が９．２、１５．２、１９．０、２０．６、２６．８（°）付近に特徴的なピークを示す。
なお一般に、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）は、５％未満の誤差範囲を含む場合があることから、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角が完全に一致する包接化合物のほか、ピークの回折角が５％未満の誤差で一致する包接化合物も、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物に包含される。例えば、粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ）は、９．２±０．４５、１０．２±０．５０、１０．９±０．５４、１１．１±０．５５、１３．７±０．６８、１５．２±０．７５、１９．０±０．９４、２０．６±１．０２、２２．４±１．１１、２３．１±１．１５、２４．３±１．２１、２６．６±１．３２、２６．８±１．３３（°）に、とくに回折角（２θ）が９．２±０．４５、１５．２±０．７５、１９．０±０．９４、２０．６±１．０２、２６．８±１．３３（°）に特徴的なピークを有する。
包接化合物が非結晶性物質であるときには、粉末Ｘ線回折において明瞭なピークは生じない。
包接化合物が非結晶性物質であるときには、粉末Ｘ線回折において明瞭なピークは生じない。
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明がこれに限定されないのは明らかである。
（実施例１）３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物（非結晶性）の製造
公知の方法に従って３’，５’−サイクリックジアデニル酸を合成し、精製を行った。
精製して得られたＯＤ２５７が７０９の３’，５’−サイクリックジアデニル酸溶液（１４１ｍＬ）を、ＯＤ２５７が２０となるよう水で希釈した。撹拌しながら１Ｎの塩酸溶液をゆっくり加え、ｐＨ１．８となるよう調整した。結果、水溶液中に白色固体が析出した。
（実施例１）３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物（非結晶性）の製造
公知の方法に従って３’，５’−サイクリックジアデニル酸を合成し、精製を行った。
精製して得られたＯＤ２５７が７０９の３’，５’−サイクリックジアデニル酸溶液（１４１ｍＬ）を、ＯＤ２５７が２０となるよう水で希釈した。撹拌しながら１Ｎの塩酸溶液をゆっくり加え、ｐＨ１．８となるよう調整した。結果、水溶液中に白色固体が析出した。
包接化合物をさらに効率よく取得するため、プログラムインキュベーターを用いて当該溶液を６０℃に加温した。その後、温度勾配 −４℃／ｈｒで、液温が４℃になるまで冷却した。析出物をグラスフィルター（１７Ｇ３）にて濾取し、白色固体を得た。当該白色固体を６０℃で６時間乾燥させ、包接化合物（非結晶性）２．１６９ｇを得た。
（参考例）３’，５’−サイクリックジアデニル酸の凍結乾燥品の製造
酵素合成した３’，５’−サイクリックジアデニル酸１ｇを２０ｍＬの水に懸濁した後、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ７．０に，または５％アンモニア水で７．４に調整することによって、懸濁した３’，５’−サイクリックジアデニル酸を溶解した。
溶解した３’，５’−サイクリックジアデニル酸溶液を水でさらに３５ｍＬまで希釈した後、凍結乾燥機にて凍結乾燥を行うことにより、３’，５’−サイクリックジアデニル酸のナトリウム塩またはアンモニウム塩の凍結乾燥品を得た。
酵素合成した３’，５’−サイクリックジアデニル酸１ｇを２０ｍＬの水に懸濁した後、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ７．０に，または５％アンモニア水で７．４に調整することによって、懸濁した３’，５’−サイクリックジアデニル酸を溶解した。
溶解した３’，５’−サイクリックジアデニル酸溶液を水でさらに３５ｍＬまで希釈した後、凍結乾燥機にて凍結乾燥を行うことにより、３’，５’−サイクリックジアデニル酸のナトリウム塩またはアンモニウム塩の凍結乾燥品を得た。
（実施例２）３’，５’−サイクリックジアデニル酸包接化合物（非結晶性）の物性
上記実施例１で調製した３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物に対する機器分析の結果を示す。
（機器分析）
（Ａ）純度検定
上記実施例１で得られた３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物の純度を、高速液体クロマトグラフィー法で分析した。結果、３’，５’−サイクリックジアデニル酸純度は９９．８％であった。なお、高速液体クロマトグラフィー法は以下の条件で行った。
（条件）
カラム：Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８（ＹＭＣ社製）
溶出液：０．１Ｍ ＴＥＡ-Ｐ（ｐＨ６．０）
検出法：ＵＶ２６０ｎｍによる検出
上記実施例１で調製した３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物に対する機器分析の結果を示す。
（機器分析）
（Ａ）純度検定
上記実施例１で得られた３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物の純度を、高速液体クロマトグラフィー法で分析した。結果、３’，５’−サイクリックジアデニル酸純度は９９．８％であった。なお、高速液体クロマトグラフィー法は以下の条件で行った。
（条件）
カラム：Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８（ＹＭＣ社製）
溶出液：０．１Ｍ ＴＥＡ-Ｐ（ｐＨ６．０）
検出法：ＵＶ２６０ｎｍによる検出
（Ｂ）形状
３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物の代表的な写真を図１に示す。図１に示すように、３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は針状の形状を示すことが明らかとなった。
また、３’，５’−サイクリックジアデニル酸ナトリウム塩、および３’，５’−サイクリックジアデニル酸アンモニウム塩の凍結乾燥品は、写真を図２、３に示すように、包接化合物とは全く異なる形状であった。
３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物の代表的な写真を図１に示す。図１に示すように、３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は針状の形状を示すことが明らかとなった。
また、３’，５’−サイクリックジアデニル酸ナトリウム塩、および３’，５’−サイクリックジアデニル酸アンモニウム塩の凍結乾燥品は、写真を図２、３に示すように、包接化合物とは全く異なる形状であった。
（Ｃ）水分
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置（昇温速度５℃／分）で分析したところ、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物中の水分は、再乾燥前の包接化合物で８．７〜９．５％、１００℃の減圧乾燥による再乾燥後の包接化合物で３．５〜３．６％、再乾燥した包接化合物を室温、湿度４０〜５０％で一晩放置した包接化合物で１０．３％、再乾燥した包接化合物を温度３０℃、湿度7０％で一晩放置した包接化合物で１５．０％、２０℃で２時間真空乾燥させた包接化合物で１７．０％であった。
すなわち計算により、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、乾燥の度合いに応じて、３’，５’−サイクリックジアデニル酸１分子に対しそれぞれ１．１〜６．１分子の水分子が結合又は付着していることが明らかとなった。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置（昇温速度５℃／分）で分析したところ、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物中の水分は、再乾燥前の包接化合物で８．７〜９．５％、１００℃の減圧乾燥による再乾燥後の包接化合物で３．５〜３．６％、再乾燥した包接化合物を室温、湿度４０〜５０％で一晩放置した包接化合物で１０．３％、再乾燥した包接化合物を温度３０℃、湿度7０％で一晩放置した包接化合物で１５．０％、２０℃で２時間真空乾燥させた包接化合物で１７．０％であった。
すなわち計算により、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、乾燥の度合いに応じて、３’，５’−サイクリックジアデニル酸１分子に対しそれぞれ１．１〜６．１分子の水分子が結合又は付着していることが明らかとなった。
なお、３’，５’−サイクリックジアデニル酸ナトリウム塩の凍結乾燥品、３’，５’−サイクリックジアデニル酸アンモニウム塩の凍結乾燥品についても同様に熱重量測定を行ったところ、再乾燥前の測定値で、ナトリウム塩の凍結乾燥品は１６〜１７％、アンモニウム塩の凍結乾燥品は１３〜１５％の水分を含有していた。
（Ｄ）示差走査熱量分析
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置（昇温速度５℃／分）で分析したところ、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、２２０℃付近において特徴的吸熱ピークを示した（図４）。
これに対し、３’，５’−サイクリックジアデニル酸ナトリウム塩の凍結乾燥品は２６７℃付近を示し（図５）、アンモニウム塩の凍結乾燥品は２２８〜２２９℃付近に吸熱ピークを示した（図６）。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置（昇温速度５℃／分）で分析したところ、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、２２０℃付近において特徴的吸熱ピークを示した（図４）。
これに対し、３’，５’−サイクリックジアデニル酸ナトリウム塩の凍結乾燥品は２６７℃付近を示し（図５）、アンモニウム塩の凍結乾燥品は２２８〜２２９℃付近に吸熱ピークを示した（図６）。
（Ｅ）核磁気共鳴スペクトル
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物に６ＮのＮａＯＨ溶液を２μＬ添加して溶解させ、重水を用いて濃度６ｍｇ/０．６ｍｌとなるよう希釈し、核磁気共鳴スペクトル測定（１Ｈ、１３Ｃ、３１Ｐ）を行った。測定結果をそれぞれ図７〜９に示す。
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物に６ＮのＮａＯＨ溶液を２μＬ添加して溶解させ、重水を用いて濃度６ｍｇ/０．６ｍｌとなるよう希釈し、核磁気共鳴スペクトル測定（１Ｈ、１３Ｃ、３１Ｐ）を行った。測定結果をそれぞれ図７〜９に示す。
結果、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は１Ｈのときは８．３７、７．９６、６．０８、４．９８−５．０２、４．８６、４．５１−４．５５、４．１７（ｐｐｍ）付近にピークを有していた。また、１３Ｃのときは、１５７．９、１５５．４、１５０．０、１４１．６、１２１．３、９３．１、８２．８、７６．７、７３．３、６５．２（ｐｐｍ）付近にピークを有していた。３１Ｐのときは、−０．９１（ｐｐｍ）付近にピークを有していた。
（Ｆ）赤外線吸収スペクトル
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物、３’，５’−サイクリックジアデニル酸ナトリウム塩の凍結乾燥品、３’，５’−サイクリックジアデニル酸アンモニウム塩の凍結乾燥品について、フーリエ変換赤外分光光度計Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてＡＴＲ（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ、減衰全反射）法によって赤外線吸収スペクトルを測定した。
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物、３’，５’−サイクリックジアデニル酸ナトリウム塩の凍結乾燥品、３’，５’−サイクリックジアデニル酸アンモニウム塩の凍結乾燥品について、フーリエ変換赤外分光光度計Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてＡＴＲ（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ、減衰全反射）法によって赤外線吸収スペクトルを測定した。
それぞれの包接化合物で観察された特徴的なピーク（ｃｍ−１）の値を表１に示す。また、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物、３’，５’−サイクリックジアデニル酸ナトリウム塩の凍結乾燥品、３’，５’−サイクリックジアデニル酸アンモニウム塩の赤外線吸収スペクトルをそれぞれ図１０〜１２に示す。
結果、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、３０８７、１６８６、１６０４、１５０４、１４７３、１４１５、１３２８、１２１３（ｃｍ−１）付近に特徴的なピークを有していた。
（Ｇ）粉末Ｘ線回折
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸包接化合物について、下記の測定条件でＸ線回折スペクトルを測定した。
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸包接化合物について、下記の測定条件でＸ線回折スペクトルを測定した。
（測定条件）
ターゲット：Ｃｕ
Ｘ線管電流：４０ｍＡ
Ｘ線管電圧：４５ｋＶ
走査範囲：２θ＝４．０〜４０．０°
前処理：めのう製乳鉢を用いて粉砕
ターゲット：Ｃｕ
Ｘ線管電流：４０ｍＡ
Ｘ線管電圧：４５ｋＶ
走査範囲：２θ＝４．０〜４０．０°
前処理：めのう製乳鉢を用いて粉砕
測定の結果、Ｘ線回折スペクトルのパターンに明瞭なピークは観察されず、本包接化合物は非結晶性であることが示された。
（実施例３）
［１］３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物の製造（１）
公知の方法により、酵素的に３’，５’−サイクリックジアデニル酸を合成し、精製を行った。精製して得られたＯＤ２５７が４７３の３’，５’−サイクリックジアデニル酸溶液（２８０ｍＬ）を、ＯＤ２５７が４０となるよう水で希釈した。撹拌しながら２Ｎの塩酸溶液を加えｐＨ１．８となるよう調整した。結果、水溶液中に白色固体が析出した。
［１］３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物の製造（１）
公知の方法により、酵素的に３’，５’−サイクリックジアデニル酸を合成し、精製を行った。精製して得られたＯＤ２５７が４７３の３’，５’−サイクリックジアデニル酸溶液（２８０ｍＬ）を、ＯＤ２５７が４０となるよう水で希釈した。撹拌しながら２Ｎの塩酸溶液を加えｐＨ１．８となるよう調整した。結果、水溶液中に白色固体が析出した。
包接化合物をより効率的に取得するため、プログラムインキュベーターを用いて当該溶液を５０℃に加温した。その後、温度勾配 −３℃/hrで、液温が４℃になるまで冷却し、固体を析出せしめた。析出物をグラスフィルター（１７Ｇ３）にて濾取し、白色固体を得た。当該白色固体を室温にて真空乾燥させ、３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物を得た。
［２］３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物の製造（２）
公知の方法により、酵素的に３’，５’−サイクリックジアデニル酸を合成し、精製を行った。精製して得られたＯＤ２５７が７５８の３’，５’−サイクリックジアデニル酸溶液（４００ｍＬ）を、ＯＤ２５７が１００となるよう水で希釈した。包接化合物をより効率的に取得するため、プログラムインキュベーターを用いて当該溶液を５０℃に加温し、撹拌しながら２Ｎの塩酸溶液を加えｐＨ１．８となるよう調整した。
公知の方法により、酵素的に３’，５’−サイクリックジアデニル酸を合成し、精製を行った。精製して得られたＯＤ２５７が７５８の３’，５’−サイクリックジアデニル酸溶液（４００ｍＬ）を、ＯＤ２５７が１００となるよう水で希釈した。包接化合物をより効率的に取得するため、プログラムインキュベーターを用いて当該溶液を５０℃に加温し、撹拌しながら２Ｎの塩酸溶液を加えｐＨ１．８となるよう調整した。
その後、温度勾配 −４℃/hrで、液温が４℃になるまで冷却し、固体を析出せしめた。析出物をグラスフィルター（１７Ｇ３）にて濾取し、白色固体を得た。当該白色固体を室温にて真空乾燥させ、３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物を８．５ｇ得た。
（実施例４）３’，５’−サイクリックジアデニル酸包接化合物（結晶性）の物性
（Ｈ）形状
上記実施例３で調製した３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物（結晶性）の写真を図１３に示す。図１３に示すように、３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物（結晶性）は針状の形状を示した。
（Ｉ）示差走査熱量分析
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置（昇温速度５℃／分）で分析したところ、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、１９３℃付近において特徴的吸熱ピークを示した（図１４）。
（Ｊ）水分
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置（昇温速度５℃／分）で分析したところ、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物中の水分を温度２０℃の条件で２時間真空乾燥させたときの水分含量は１７．０％であった。
（Ｈ）形状
上記実施例３で調製した３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物（結晶性）の写真を図１３に示す。図１３に示すように、３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物（結晶性）は針状の形状を示した。
（Ｉ）示差走査熱量分析
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置（昇温速度５℃／分）で分析したところ、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物は、１９３℃付近において特徴的吸熱ピークを示した（図１４）。
（Ｊ）水分
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置（昇温速度５℃／分）で分析したところ、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物中の水分を温度２０℃の条件で２時間真空乾燥させたときの水分含量は１７．０％であった。
（Ｋ）粉末Ｘ線回折
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸包接化合物について、（Ｇ）と同一の測定条件でＸ線回折スペクトルを測定した。
本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸包接化合物について、（Ｇ）と同一の測定条件でＸ線回折スペクトルを測定した。
結果、図１５および表２に示すように、本発明の３’，５’−サイクリックジアデニル酸包接化合物は、回折角（２θ）が、９．２、１０．２、１０．９、１１．１、１３．７、１５．２、１９．０、２０．６、２２．４、２３．１、２４．３、２６．６、２６．８（°）付近に特徴的なピークを示した。
また、Ｘ線回折スペクトルのパターンから、本実施例において取得した３’，５’−サイクリックジアデニル酸包接化合物は結晶性物質であることが判明した。
（Ｌ）純度検定
３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物（結晶性）の純度を、高速液体クロマトグラフィー法で分析した。結果、３’，５’−サイクリックジアデニル酸純度は９９．７％であった。なお、高速液体クロマトグラフィー法の条件は、実施例１と同じとした。
３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物（結晶性）の純度を、高速液体クロマトグラフィー法で分析した。結果、３’，５’−サイクリックジアデニル酸純度は９９．７％であった。なお、高速液体クロマトグラフィー法の条件は、実施例１と同じとした。
Claims (7)
- ３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液に酸を添加し、ｐＨ１〜３まで低下させる工程を含む、３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物の製造法。
- 下記（１）〜（３）の工程を含む、３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物の製造法。
（１）３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液に酸を添加し、ｐＨ１〜３まで低下させる工程、
（２）３’，５’−サイクリックジアデニル酸水溶液を５０〜７０℃まで加熱する工程、
（３）３’，５’−サイクリックジアデニル酸を１〜１０℃になるまで冷却する工程。 - ３’，５’−サイクリックジアデニル酸１分子に対し、水１〜７分子が付着又は結合する、３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物。
- 高速液体クロマトグラフィーにおける純度９７％以上である、請求項３記載の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物。
- 高速液体クロマトグラフィーにおける純度９９％以上である、請求項３又は４記載の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物。
- 包接化合物が結晶である、請求項３から５のいずれかに記載の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物。
- 粉末Ｘ線分析において、回折角（２θ）が、９．２、１５．２、１９．０、２０．６、２６．８（°）付近に特徴的なピークを示す、請求項６記載の３’，５’−サイクリックジアデニル酸の包接化合物。
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