JP6392320B2 - 結晶性3’,5’−サイクリックジグアニル酸 - Google Patents
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Description
また従来、3’,5’−サイクリックジグアニル酸は、凍結乾燥品またはコバルトやマグネシウム金属塩との共結晶として取得されている(非特許文献2、3)。
(実施例1)3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶の製造
公知の方法(特許文献1)に従って、酵素的に3’,5’−サイクリックジグアニル酸を合成し、精製を行った。
精製して得られた59.9mMの3’,5’−サイクリックジグアニル酸溶液(191ml)を、インキュベーターにて60℃に加温し、撹拌しながら1Nの塩酸溶液 27.5mlを2時間かけて添加し、pH1.9とした。
非特許文献2、3の記載を参考に、下記のように3’,5’−サイクリックジグアニル酸とマグネシウムまたはコバルトとの共結晶を得た。
(参考例1)3’,5’−サイクリックジグアニル酸とマグネシウムとの共結晶
結晶化開始液(2mM 3’,5’−サイクリックジグアニル酸、20mM MgCl2、20mM glycine−HCl(pH2.1)、7%(v/v) 2−MPD)500mLを調製した。
当該結晶化開始液を55℃の加温下、エバポレーターで濃縮し、白濁が観察された時点で再度500mLにフィルアップし、55℃で30分加温して完全溶解させた。これを再度濃縮し、清澄化させたものを25℃で一晩静置すると、六角平板結晶の析出が観察されたことから、蒸気拡散法にて結晶を十分育成し、マグネシウムとの共結晶を得た。
結晶化開始液(2mM 3’,5’−サイクリックジグアニル酸,11mM CoCl2,20mM glycine−HCl(pH2.1),7%(v/v) 2−MPD)500mlを調製した。
当該結晶化開始液を55℃の加温下、エバポレーターで濃縮した後、25℃で一晩静置すると、双四角錐結晶の析出が観察されたことから、蒸気拡散法での結晶育成を行った。蒸気拡散法では、密閉容器(TLC展開槽)に800mLの50%2−MPD(水:MPD=1:1)を張り、両ビーカーを6ヶ月静置することで、コバルトとの共結晶を得た。
上記実施例1で調製した3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶に対して実施した機器分析の結果について以下に示す。
(A)純度検定
実施例1で得られた3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶の純度を、高速液体クロマトグラフィー法で分析した結果、3’,5’−サイクリックジグアニル酸純度は99.0%であった。なお、高速液体クロマトグラフィー法は以下の条件で行った。
(条件)
カラム:Hydrosphere C18(YMC社製)
溶出液:0.1M TEA−P(pH6.0)
検出法:UV260nmによる検出
実施例1で調製した3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶ならびに参考例で調製した3’,5’−サイクリックジグアニル酸とマグネシウムとの共結晶およびコバルトとの共結晶の代表的な写真を図1〜3に示す。図1に示すように、本発明の3’,5’−サイクリックジグアニル酸の結晶は立方体結晶であるのに対し、図2および3に示すようにマグネシウムとの共結晶は六角平板結晶、コバルトとの共結晶は双四角錐結晶であり、本発明の結晶は、従来の結晶とは全く異なる結晶形を示した。
実施例1で調製した3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶について、カールフィッシャー法により結晶の水分含量を測定した結果、水分含量は9.3〜13.9%であった。すなわち、本発明の3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶では、3’,5’−サイクリックジグアニル酸1分子に対し約4〜6分子、より詳細には3.9〜6.2分子の水分子が結合又は付着していることが明らかとなった。
熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)装置(昇温速度5℃/分)で分析したところ、本発明の3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶は、213〜217℃において特徴的吸熱ピークを示した(図4)。これに対し、3’,5’−サイクリックジグアニル酸とマグネシウムとの共結晶は221℃付近、コバルトとの共結晶は239℃付近に特徴的な吸熱ピークを示した(それぞれ図5、6)。
本発明の3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶ならびに参考例の3’,5’−サイクリックジグアニル酸とマグネシウムの共結晶および3’,5’−サイクリックジグアニル酸とコバルトの共結晶について、フーリエ変換赤外分光光度計Spectrum One(Perkin Elmer)を用いてATR(Attenuated Total Reflectance、減衰全反射)法によって赤外線吸収スペクトルを測定した。
本発明の3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶ならびに参考例の3’,5’−サイクリックジグアニル酸とコバルトの共結晶および3’,5’−サイクリックジグアニル酸とマグネシウムの共結晶について、X線回折装置X’Pert PRO MPD(スペクトリス)を用い、下記の測定条件でX線回折スペクトルを測定した。
ターゲット:Cu
X線管電流:40mA
X線管電圧:45kV
走査範囲:2θ=4.0〜40.0°
前処理:めのう製乳鉢を用いて粉砕
本発明の3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶ならびに参考例のコバルトとの共結晶およびマグネシウムとの共結晶を、飽和食塩水を入れたデシケーター内に入れ50℃で保存し、保存開始から0、7、31、84、167日目後にそれぞれHPLC純度を測定した。HPLC純度(%)の測定結果を下記表5に、また、測定0日目のHPLC純度を100%としたときの、各測定日における保存開始からの残存率(%)を表6示す。
Claims (6)
- 粉末X線分析において、回折角(2θ)が、8.1±0.4、8.3±0.4、10.8±0.5、11.8±0.5、16.9±0.8、19.1±0.9、19.5±0.9、22.4±1.1、25.0±1.2、26.7±1.3、27.0±1.3、27.7±1.3(°)に特徴的なピークを示し、
3’,5’−サイクリックジグアニル酸1分子に対し3.9〜6.2分子の水分子が結合又は付着している、金属塩を含まない遊離酸結晶である3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶。 - 高速液体クロマトグラフィーで測定したとき97%以上の純度を有する請求項1記載の結晶。
- 高速液体クロマトグラフィーで測定したとき99%以上の純度を有する請求項1または2記載の結晶。
- 熱重量測定/示差熱分析(TG/DTA)装置により測定したとき、213〜217℃に吸熱ピークを示す、請求項1から3のいずれかに記載の結晶。
- 赤外線吸収スペクトルを測定したとき、3163±1.9、1712±1.9、1637±1.9、1601±1.9、1530±1.9、1470±1.9、1386±1.9、1339±1.9(cm-1)に特徴的なピークを有する、請求項1から4のいずれかに記載の結晶。
- 下記(1)〜(3)の工程を含む、粉末X線分析において、回折角(2θ)が、8.1±0.4、8.3±0.4、10.8±0.5、11.8±0.5、16.9±0.8、19.1±0.9、19.5±0.9、22.4±1.1、25.0±1.2、26.7±1.3、27.0±1.3、27.7±1.3(°)に特徴的なピークを示す、金属塩を含まない遊離酸結晶である3’,5’−サイクリックジグアニル酸結晶の製造法。
(1)3’,5’−サイクリックジグアニル酸水溶液を50〜70℃まで加熱する工程、
(2)3’,5’−サイクリックジグアニル酸溶液に酸を添加し、pH1〜3まで低下させる工程、
(3)3’,5’−サイクリックジグアニル酸溶液を1〜10℃になるまで冷却する工程。
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