CN108051528A - 从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法 - Google Patents

从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法，所述检测方法采用液相色谱和质谱联用的方法对药物中樟脑磺酸酯类化合物进行定性或/和定量检测，所述药物为工艺杂质包括樟脑磺酸酯类化合物的药物，优选为伏立康唑，所述液相色谱的检测条件包括：色谱柱：C18色谱柱，流动相包括流动相A、流动相B，其中，流动相A为含有机酸铵水相或含有机酸水相；流动相B为有机相，有机相选自甲醇或/和乙腈；流动相采用梯度洗脱法洗脱。采用本发明的方法能够有效检测原料药中樟脑磺酸酯类化合物。

Description

从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法
技术领域
本发明涉及检测方法领域，特别是涉及从药物中检测樟脑磺酸酯 类化合物的方法。
背景技术
在药物合成中，药物中由于其合成路径、原料等原因，含有樟脑 磺酸酯类化合物杂质如，樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯，其结构式分 别为：
这两个杂质属于ICH M7(step4)的第3类杂质，含警示结构，与原料 药结构无关，无诱变性数据，因此，该类杂质在原料药中要求的限度 极低，现有的方法难以进行如此低限度的检测，本发明研究了从药物 中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法。
发明内容
发明人采用高效液相等方法检测药物中含有的樟脑磺酸酯类化 合物，不能达到低限度的检测要求，意外的，采用本发明采用LCMS 法对伏立康唑中残留的樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯的进行检测，樟 脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯检测的定量限可达约1ng/ml。
具体的，本发明提供从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法， 所述检测方法采用液相色谱和质谱联用的方法对药物中樟脑磺酸酯 类化合物进行定性或/和定量检测，所述药物为含工艺杂质包括樟脑 磺酸酯类化合物的药物，优选为伏立康唑，所述液相色谱的检测条件 包括：
色谱柱：C18色谱柱，
流动相包括流动相A、流动相B，其中，流动相A为含有机酸铵 水相或含有机酸水相；流动相B为有机相，有机相选自甲醇或/和乙 腈；流动相采用如下梯度洗脱程序：
优选为，
。
所述工艺杂质为合成等工艺过程中引入的杂质，所述杂质包括反 应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等。进一步，在药物合成中 使用了樟脑磺酸类化合物，引入了樟脑磺酸酯类化合物杂质；更进一 步，在伏立康唑合成中使用了樟脑磺酸类化合物，引入了樟脑磺酸甲 酯、樟脑磺酸乙酯杂质。
进一步地，所述有机酸铵选自甲酸铵或乙酸铵，所述有机酸选自 甲酸或乙酸；所述有机相选自乙腈。
进一步地，所述水相为pH＝3.00的甲酸溶液或2mmol/L～10mmol/L 的乙酸铵溶液，优选为5mmol/L的乙酸铵溶液。
在本发明的具体实施方式中，所述液相色谱检测条件还包括以下 的i～iv中的一项或多项：
i色谱柱规格：4.6×150mm，3.5μm；
ii柱温：23～27，优选为25℃；
iii流速：1.1～0.9，优选为1.0ml/min；
iv进样量：10μl～20μl，优选为20μl。
本发明具体实施方式中使用的色谱柱商品名Agilent Poroshell 120EC，但是，只要满足上述描述的色谱柱均可运用于本发明的检测 方法，不限于上述商品。
进一步地，所述质谱检测的条件为以下①～③中的一项或多项：
①.用单四级杆质谱检测樟脑磺酸酯类化合物；
②.离子源：电喷雾电离源正离子模式；
③.采集模式：单离子监测(SIM)。
更进一步地，所述离子m/z范围为50～500，优选的，定量离子 m/z为264.1(樟脑磺酸甲酯，[M+NH4]+峰)或/和278.1(樟脑磺酸乙 酯，[M+NH4]+峰)。
进一步地，所述检测方法质谱分析条件包括以下a～e中的一项或 多项：
a.干燥气温度：250℃～350℃，优选为310℃；
b.干燥气流速：5L/min～10L/min，优选为6L/min；
c.雾化气压力：10psig～50psig，优选为40psig；
d.碰撞诱导解离电压：50V～80V，优选为70V；
e.毛细管电压：1500V～3000V，优选为2000V。
在本发明的一个实施例中，运行时间为12min，质谱采集 4.5min～11.0min。
进一步地，本发明的检测方法还包括以下步骤：
(1)制备供试品溶液、对照品溶液；
(2)分别将供试品溶液、对照品溶液进样检测。
本发明的一个具体实施方式中，所述供试品为伏立康唑。
所述检测方法可使用面积归一化法、自身对照法、内标法、外标 法等方法分析、计算检测结果。
本发明一个具体实施方式中，所述樟脑磺酸酯类化合物选自樟脑 磺酸甲酯、樟脑磺酸乙酯中一种或两种的混合物。
所述FLKZ为伏立康唑。
所述药物包括原料药、制剂等，如伏立康唑包括伏立康唑原料药、 伏立康唑的制剂等。
本发明的有益效果是：采用本发明的检测方法不仅能够有效检测 药物中的樟脑磺酸酯类化合物，且能够检测出含量极低的樟脑磺酸酯 类化合物。
附图说明
图1是本发明樟脑磺酸甲酯对照品全扫描质谱图；
图2是本发明樟脑磺酸乙酯对照品全扫描质谱图；
图3是本发明以5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈为流动相的相关谱图；
图4是本发明以甲酸水溶液(pH3.00)-乙腈为流动相的相关谱 图；
图5是本发明不同碰撞诱导解离电压下樟脑磺酸甲酯和樟脑磺 酸乙酯的相关谱图；
图6是本发明不同干燥气温度下樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯 的相关谱图；
图7是不同干燥气流速下樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯的相关 谱图；
图8是不同雾化气压力下樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯的相关 谱图；
图9是不同毛细管电压下樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯的相关 谱图；
图10是表3洗脱梯度下对照品溶液和供试品溶液的相关谱图；
图11是表4洗脱梯度下加标供试品溶液的相关谱图。
原料药主峰并不参与任何计算，且供试品浓度约为3.3mg/ml， 浓度太高，避免污染质谱和基质效应，最终方法中通过阀切换将原料 药主峰切入废液，不进入质谱检测器，故图11加标供试品溶液相关 谱图中樟脑磺酸甲酯谱图和樟脑磺酸乙酯谱图中没有伏立康唑的峰。
具体实施方式
实施例1
溶液制备
空白溶剂：乙腈-水(1︰1，v/v)。
樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品储备原液：分别取樟脑磺酸 甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品约3mg，精密称定，置100ml量瓶中，用 空白溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙 酯对照品储备原液。同法配制2份，分别作为对照品储备原液#1和 对照品储备原液#2。
樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品储备液：精密量取1.0ml对 照品储备原液，置100ml量瓶中，用空白溶剂稀释至刻度，摇匀，即 得樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品储备液。分别作为对照品储备 液#1和对照品储备液#2。
樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品溶液：精密量取1.0ml对照 品储备液，置50ml量瓶中，用空白溶剂稀释至刻度，摇匀，即得樟 脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品溶液。分别作为对照品溶液#1和 对照品溶液#2。
原料药供试品溶液：取原料药供试品约33mg，精密称定，置10ml 量瓶中，用空白溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
加标原料药供试品溶液：取原料药供试品约33mg，精密称定， 置10ml量瓶中，用樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品溶液溶解并 稀释至刻度，摇匀，即得。
色谱参数和计算方法如下表，
色谱参数和计算方式
仪器 Agilent1260-G6120B
色谱柱 Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18(4.6×150mm，3.5μm)
流动相 流动相A：5mmol/L乙酸铵溶液流动相B：乙腈
流速 1.0ml/min(接三通1︰1分流后进质谱)
柱温 25℃
运行时间 12min(质谱采集4.5min～11.0min)
稀释剂 乙腈-水(1︰1，v/v)
进样量 20μl
干燥气温度 310℃
干燥气流速 6L/min
雾化气压力 40psig
碰撞诱导解离电压 70V
毛细管电压 2000V
MSD1 264.1(樟脑磺酸甲酯)
MSD2 278.1(樟脑磺酸乙酯)
计算方法 峰面积外标法
液相洗脱梯度如下表，
实施例2
1.1稀释剂的确定
樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯在水中微溶，在乙腈中溶解性较好， 采用乙腈-水(1︰1)作稀释剂，一般原料药、樟脑磺酸甲酯和樟脑 磺酸乙酯均溶解性良好，且不干扰樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯的检 测。
1.2定量离子的确定
选择色谱柱Agilent Poroshell 120EC-C18(4.6×150mm，4μm)， 柱温25℃，流速1ml/min，+ESI模式。用0.5mg/ml的樟脑磺酸甲酯 和0.5mg/ml樟脑磺酸乙酯对照品混合溶液，以5mmol/L乙酸铵溶液 为流动相A，以乙腈为流动相B，按表1洗脱梯度和表2质谱参数进样，对杂质樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯进行质谱全扫描，结果如图 1和图2所示。因此，选择m/z 264.1([M+NH4]+)为樟脑磺酸甲酯的定 量离子，选择m/z 278.1([M+NH4]+)为樟脑磺酸乙酯的定量离子。
表1液相洗脱梯度
表2质谱参数
1.3流动相种类筛选
选择色谱柱Agilent Poroshell 120EC-C18(4.6×150mm，4μm)， 柱温25℃，流速1ml/min，+ESI模式。用1mg/ml的某原料药供试品 溶液、0.5mg/ml的樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品溶液，分别 以5mmol/L乙酸铵溶液、甲酸水溶液(pH 3.00)为流动相A，以乙腈为流动相B，按表1洗脱梯度和表2质谱参数进样，质谱全扫描， 结果如图3和图4所示。
由图3和图4可知，两种流动相体系下樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸 乙酯峰形均良好，以5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈为流动相时樟脑磺酸 甲酯和樟脑磺酸乙酯质谱峰较高。因此，流动相将种类定为5mmol/L 乙酸铵溶液-乙腈。
1.4质谱参数优化
选择色谱柱Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18(4.6×150mm， 3.5μm)，柱温25℃，流速1ml/min，+ESI模式。以5mmol/L乙酸铵 溶液-乙腈(30:70)为流动相等度洗脱，用10ng/ml樟脑磺酸甲酯 和10ng/ml樟脑磺酸乙酯对照品混合溶液进样，进样体积10μl，采 用SIM模式，以m/z 264.1为樟脑磺酸甲酯的定量离子，m/z 278.1 为樟脑磺酸乙酯的定量离子。
1.4.1碰撞诱导解离电压
设定不同的碰撞诱导解离电压值，进行FIA系列进样，如图5所 示，樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯的最优碰撞诱导解离电压均为70V。 该条件下质谱响应最强，峰面积最大，具体结果如下表。
Fragmentor(V) 樟脑磺酸甲酯峰面积 樟脑磺酸乙酯峰面积
50 6188.22656 7232.5542
60 6692.33545 7684.26465
70 6831.36523 7962.00098
80 6448.16211 7524.02051
1.4.2干燥气温度
设定不同的干燥气温度，进行FIA系列进样，如图6所示，樟脑 磺酸甲酯最优干燥气温度均为330℃，樟脑磺酸乙酯最优干燥气温度 为310℃，在灵敏度可以达到要求的前提下将干燥气温度统一为 310℃，具体结果如下表。
Gas Temp(℃) 樟脑磺酸甲酯峰面积 樟脑磺酸乙酯峰面积
250 5846.55322 6993.44678
270 5843.5127 6854.56152
290 5994.1792 7046.85791
310 6153.3125 7235.56885
330 6340.57666 7131.18652
350 6145.54102 6428.58936
1.4.3干燥气流速
设定不同的干燥气流速，进行FIA系列进样，如图7所示，樟脑 磺酸甲酯最优干燥气流速为6L/min，樟脑磺酸乙酯最优干燥气流速 为5L/min，考虑到樟脑磺酸甲酯的质谱响应比樟脑磺酸乙酯的较弱， 因此将最优干燥气流速定为6L/min，具体结果如下表。
1.4.4雾化气压力
设定不同的雾化气压力值，进行FIA系列进样，如图8所示，樟 脑磺酸甲酯最优雾化气压力为40psig，樟脑磺酸乙酯最优最优雾化 气压力为30psig，考虑到樟脑磺酸甲酯的质谱响应比樟脑磺酸乙酯 的较弱，因此将最优最优雾化气压力定为40psig，具体结果如下表。
1.4.5毛细管电压
设定不同的毛细管电压，进行FIA系列进样，如图9所示，樟脑 磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯的最优毛细管电压均为2000V。该条件下 质谱响应最强，峰面积最大，具体结果如下表。
Vcap(V) 樟脑磺酸甲酯峰面积 樟脑磺酸乙酯峰面积
1500 6063.72314 7798.20752
2000 6531.81934 8718.2959
2500 6070.18994 7629.10107
3000 5420.55908 6710.91162
综上所述，将2.3中色谱条件作为FLKZ原料药中樟脑磺酸甲酯 和樟脑磺酸乙酯的待验证分析方法。
1.5流动相梯度优化
择色谱柱Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18(4.6×150mm， 3.5μm)，柱温25℃，流速1ml/min，+ESI模式。以5mmol/L乙酸铵 溶液-乙腈为流动相梯度洗脱，用1mg/ml的某原料药溶液、10ng/ml 樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品混合溶液进样，进样体积10μl， 采用SIM模式，以m/z264.1为樟脑磺酸甲酯的定量离子，m/z278.1 为樟脑磺酸乙酯的定量离子。
按表3洗脱梯度进样，结果如图10所示。
表3液相洗脱梯度
由图10可见，原料药供试品溶液在樟脑磺酸甲酯出峰位置有倒峰，是由 于原料药主成分峰的基质效应所致，因此需要调整洗脱梯度，增加原料药主 成分峰与樟脑磺酸甲酯峰的分离度，避免基质效应的影响。用加标供试品溶 液进样，进样体积20μl，采用SIM模式，以m/z 264.1为樟脑磺酸甲酯的 定量离子，m/z 278.1为樟脑磺酸乙酯的定量离子，将洗脱梯度调整为表4 后进样，结果如图11所示。
表4液相洗脱梯度
由图11可见，加标供试品溶液中原料药主成分峰与樟脑磺酸甲酯峰分离 较好。因此，将表4梯度定为最佳流动相洗脱梯度。
2分析方法的内容
2.1溶液制备
空白溶剂：乙腈-水(1︰1，v/v)。
樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品储备原液：分别取樟脑磺酸 甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品约3mg，精密称定，置100ml量瓶中，用 空白溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙 酯对照品储备原液。同法配制2份，分别作为对照品储备原液#1和 对照品储备原液#2。
樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品储备液：精密量取1.0ml对 照品储备原液，置100ml量瓶中，用空白溶剂稀释至刻度，摇匀，即 得樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品储备液。分别作为对照品储备 液#1和对照品储备液#2。
樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品溶液：精密量取1.0ml对照 品储备液，置50ml量瓶中，用空白溶剂稀释至刻度，摇匀，即得樟 脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品溶液。分别作为对照品溶液#1和 对照品溶液#2。
原料药供试品溶液：取原料药供试品约33mg，精密称定，置10ml 量瓶中，用空白溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
加标原料药供试品溶液：取原料药供试品约33mg，精密称定， 置10ml量瓶中，用樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯对照品溶液溶解并 稀释至刻度，摇匀，即得。
2.2色谱参数和计算方法
表5色谱参数和计算方式
仪器 Agilent1260-G6120B
色谱柱 Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18(4.6×150mm，3.5μm)
流动相 流动相A：5mmol/L乙酸铵溶液流动相B：乙腈
流速 1.0ml/min(接三通1︰1分流后进质谱)
柱温 25℃
运行时间 12min(质谱采集4.5min～11.0min)
稀释剂 乙腈-水(1︰1，v/v)
进样量 20μl
干燥气温度 310℃
干燥气流速 6L/min
雾化气压力 40psig
碰撞诱导解离电压 70V
毛细管电压 2000V
MSD1 264.1(樟脑磺酸甲酯)
MSD2 278.1(樟脑磺酸乙酯)
计算方法 峰面积外标法
表6液相洗脱梯度
时间(min) 流动相A(5mmol/L乙酸铵溶液) 流动相B(乙腈)
0.0 55 45
4.0 55 45
5.0 5 95
8.0 5 95
8.1 55 45
12.0 55 45
具体验证结果如下表
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围， 凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接 或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护 范围内。

Claims (10)

1.从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述检测方法采用液相色谱和质谱联用的方法对药物中樟脑磺酸酯类化合物进行定性或/和定量检测，所述药物为含工艺杂质包括樟脑磺酸酯类化合物的药物，优选为伏立康唑，所述液相色谱的检测条件包括：
色谱柱：C18色谱柱，
流动相包括流动相A、流动相B，其中，流动相A为含有机酸铵水相或含有机酸水相；流动相B为有机相，有机相选自甲醇或/和乙腈；流动相采用如下梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0.0 50～55 45～50 4.0 50～55 45～50 5.0 5～10 90～95 8.0 5～10 90～95 8.1 10～55 45～90 12 50～55 45～50
优选为，
。
2.根据权利要求1所述的从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述有机酸铵选自甲酸铵或乙酸铵，所述有机酸选自甲酸或乙酸；所述有机相选自乙腈。
3.根据权利要求1所述的从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述水相为pH＝3.00的甲酸溶液或2mmol/L～10mmol/L的乙酸铵溶液，优选为5mmol/L的乙酸铵溶液。
4.根据权利要求1所述的从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述液相色谱检测条件还包括以下的i～iv中的一项或多项：
i色谱柱规格：4.6×150mm，3.5μm；
ii柱温：23～27，优选为25℃；
iii流速：1.1～0.9，优选为1.0ml/min；
iv进样量：10μl～20μl，优选为20μl。
5.根据权利要求1或5所述的从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述质谱检测的条件为以下①～③中的一项或多项：
①.用单四级杆质谱检测樟脑磺酸酯类化合物；
②.离子源：电喷雾电离源正离子模式；
③.采集模式：单离子监测(SIM)。
6.根据权利要求5所述的从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述离子m/z范围为50～500，优选的，定量离子m/z为264.1或/和278.1。
7.根据权利要求1所述的从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述检测方法质谱分析条件包括以下a～e中的一项或多项：
a.干燥气温度：250℃～350℃，优选为310℃；
b.干燥气流速：5L/min～10L/min，优选为6L/min；
c.雾化气压力：10psig～50psig，优选为40psig；
d.碰撞诱导解离电压：50V～80V，优选为70V；
e.毛细管电压：1500V～3000V，优选为2000V。
8.根据权利要求1所述的从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
(1)制备供试品溶液、对照品溶液；
(2)分别将供试品溶液、对照品溶液进样检测。
9.根据权利要求8所述的从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，制备供试品溶液或/和对照品溶液使用的溶剂选自乙腈：水的体积比为3:1～1:3，进一步选自1:1。
10.根据权利要求1～9任一权利要求所述的从药物中检测樟脑磺酸酯类化合物的方法，其特征在于，所述樟脑磺酸酯类化合物选自樟脑磺酸甲酯、樟脑磺酸乙酯中一种或两种的混合物。
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