CN112461982A - 一种l-樟脑磺酸甲酯和l-樟脑磺酸乙酯的检测方法 - Google Patents
一种l-樟脑磺酸甲酯和l-樟脑磺酸乙酯的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种L‑樟脑磺酸甲酯和L‑樟脑磺酸乙酯的检测方法,属于药品质量检测技术领域。本发明采用高效液相色谱‑质谱联用的方法检测L‑樟脑磺酸甲酯和L‑樟脑磺酸乙酯,专属性好,灵敏度高,小范围内改变流速、流动相比例、柱温等色谱条件不会影响伏立康唑基因毒杂质L‑樟脑磺酸酯的检出,且本发明提供的检测方法能准确定量基因毒杂质L‑樟脑磺酸甲酯与L‑樟脑磺酸乙酯,各峰分离度、理论塔板数均较好。
Description
技术领域
本发明涉及药品质量检测技术领域,尤其涉及一种L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的检测方法。
背景技术
伏立康唑为广谱的三唑抗真菌药,作用机制为抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。而麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分,在维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等方面起着重要作用。麦角甾醇的缺失破坏了真菌细胞的完整性,从而影响了细胞膜的流动性、通透性和细胞膜上许多酶的活性,最终导致真菌的死亡。
伏立康唑的制备工艺中使用到L-樟脑磺酸作为手性拆分剂,可能会与工艺中使用到的溶剂甲醇、乙醇反应产生L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯,L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯为基因毒杂质。但伏立康唑各标准中均未对这两个基因毒杂质进行控制。
现有技术《Development and Validation of a GC–MS Method for theDetermination of Methyl and Ethyl Camphorsulfonates in EsomeprazoleMagnesium》采用GCMS对埃索美拉唑中的L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯进行测定,但是伏立康唑易高温降解,采用直接进样时产生较多杂峰,对L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯检测产生干扰,导致回收率较差,无法满足检测要求。此外,注射用伏立康唑最大日剂量为600mg,治疗期不超过6个月,根据ICH指导原则查得对应的总摄入量为20μg/天,通过换算,各L-樟脑磺酸酯的限度为33ppm,由于限度较低,分析难度较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的检测方法,包括如下步骤:
(1)将待测样品溶解于溶剂中,得到待测液;
(2)采用高效液相色谱-质谱联用对所述待测液进行检测,得到谱图;
所述高效液相色谱-质谱联用中液相色谱的条件为:
色谱柱:填料为十八烷基硅烷键合硅胶;
柱温:33~37℃;
流动相:流动相A:甲酸水溶液;流动相B:甲醇或乙腈;
流动相流速:0.4~0.6mL/min;
所述高效液相色谱-质谱联用中质谱的条件为:
ESI源;正离子扫描模式;
(3)根据所得谱图计算得到待测样品中L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的含量。
优选的,所述待测样品为伏立康唑。
优选的,所述步骤(1)中溶剂为甲醇、乙腈、甲醇水溶液或乙腈水溶液。
优选的,所述步骤(2)中流动相A与流动相B的体积比为30:70~70:30。
优选的,所述步骤(2)中流动相A与流动相B的体积比为38:62~42:58。
优选的,所述步骤(2)中流动相A与流动相B的体积比为40:60。
优选的,所述步骤(2)流动相中甲酸水溶液的体积浓度为0.05~0.15%。
优选的,所述质谱的条件还包括:碎裂电压为70~90V。
优选的,所述流动相流速为0.5mL/min。
优选的,步骤(2)中所述色谱柱的规格为柱长100mm、内径4.6mm,填料粒径2.7μm。
本发明所提供的检测方法,专属性好,灵敏度高,小范围内改变流速、流动相比例、柱温等色谱条件不会影响伏立康唑基因毒杂质L-樟脑磺酸酯的检出,且本发明提供的检测方法能准确定量基因毒杂质L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯,各峰分离度、理论塔板数均较好。
附图说明
图1为实施例1中本发明空白溶剂谱图;
图2为实施例1中L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯定位谱图;
图3为实施例1中伏立康唑溶液谱图;
图4为实施例1中伏立康唑-L-樟脑磺酸酯混合溶液谱图;
图5为实施例1中系统适用性谱图;
图6为实施例2中流速为0.4ml/min时混合溶液谱图;
图7为实施例2中流速为0.6ml/min时混合溶液谱图;
图8为实施例2中柱温为33℃时混合溶液谱图;
图9为实施例2中柱温为37℃时混合溶液谱图;
图10为实施例2中流动相为0.1%甲酸水溶液-甲醇(38:62)时混合溶液谱图;
图11为实施例2中流动相为0.1%甲酸水溶液-甲醇(42:58)时混合溶液谱图;
图12为实施例4中定量限谱图;
图13为实施例4中检测限谱图;
图14为L-樟脑磺酸甲酯的线性图;
图15为L-樟脑磺酸乙酯的线性图。
具体实施方式
本发明提供了一种L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的检测方法,包括如下步骤:
(1)将待测样品溶解于溶剂中,得到待测液;
(2)采用高效液相色谱-质谱联用对所述待测液进行检测,得到谱图;
所述液相色谱-质谱检测中液相色谱的条件为:
色谱柱:填料为十八烷基硅烷键合硅胶;
柱温:33~37℃;
流动相:流动相A:甲酸水溶液;流动相B:甲醇或乙腈;
流动相流速:0.4~0.6mL/min;
高效液相色谱-质谱中质谱的条件为:
ESI源;正离子扫描模式;
(3)根据所得谱图计算得到待测样品中L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的含量。
本发明将待测样品溶解于溶剂中,得到待测液。
在本发明中,所述溶剂优选为甲醇、乙腈、甲醇水溶液或乙腈水溶液;所述甲醇水溶液的体积浓度优选≥30%;所述乙腈水溶液的浓度优选≥30%,更优选为50%。在本发明中,上述溶剂对目标待测物没有干扰。
在本发明中,所述待测样品优选为伏立康唑,所述待测液中伏立康唑的浓度优选为1.5mg/mL。
在本发明中,优选配制L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯的混合溶液,作为定位溶液,用于确定L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯的出峰位置,在本发明实施例中,所述定位溶液的溶剂与待测样品的溶剂相同,定位溶液中L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的浓度优选均为0.05μg/mL。采用与待测液相同的检测条件,进行液相色谱-质谱检测,即可定位L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯。
得到待测液后,本发明采用高效液相色谱-质谱联用对所述待测液进行检测,得到谱图。
在本发明中,所述高效液相色谱-质谱联用中液相色的条件为:
色谱柱:填料为十八烷基硅烷键合硅胶;色谱柱的规格优选为柱长100mm、内径4.6mm,填料粒径2.7μm(即100×4.6mm,2.7μm);在本发明实施例中,所述色谱柱优选为InfinityLab Poroshell 120EC-C18;
柱温为33~37℃,优选为35℃;
流动相包括流动相A和流动相B,所述流动相A为甲酸水溶液;流动相B为甲醇或乙腈,所述甲酸水溶液的体积浓度优选为0.05~0.15%,更优选为0.1%,所述流动相A和流动相B的体积比优选为30:70~70:30,更优选为38:62~42:58,最优选为40:60;
流动相流速为0.4~0.6mL/min,优选为0.5mL/min;
进样量优选为10μL。
在本发明中,所述高效液相色谱-质谱联用中质谱的条件为:
ESI源;正离子扫描模式。
在本发明中,所述质谱的其他条件为:选择离子监测优选为m/z269.0~269.2和m/z283.0~283.2,更优选为m/z269.1和m/z283.1;干燥器温度优选为350℃;干燥气流量优选为12.0L/min;雾化器压力优选为35psi;毛细管电压优选为3000V,碎裂电压优选为70~90V,更优选为80V。
在本发明中,在上述液相色谱和质谱的条件下进行检测时,L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯均有很好的响应,且空白试剂与样品无干扰,谱图中各峰的分离度和理论板数均较好,能够准确的检测伏立康唑中L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯。
得到谱图后,本发明根据所得谱图计算得到待测样品中L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的含量。
在本发明中,根据所得谱图计算得到待测样品中L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的含量的方法优选为外标法,更优选为单点外标法。
本发明对所述单点外标法的具体方法没有特殊限定,采用常规的单点外标法即可,在本发明实施例中,所述单点外标法优选为根据对照品溶液中L-樟脑磺酸甲酯或L-樟脑磺酸乙酯的浓度和峰面积计算出待测液中目标待测物(L-樟脑磺酸甲酯或L-樟脑磺酸乙酯)的浓度,然后根据式(1)计算得到目标待测物在伏立康唑中的含量。
其中,X为目标待测物的质量百分含量,C为待测液中目标待测物的浓度,V为待测液的体积,m为待测液中伏立康唑的质量。
在本发明中,所述对照品溶液中L-樟脑磺酸甲酯或L-樟脑磺酸乙酯的浓度优选为≤0.05μg/mL。
本发明所用试剂,如无特殊说明,均为色谱纯级别的试剂。
下面结合实施例对本发明提供的一种L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的检测方法进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
本发明实施例中使用的仪器与试剂如下:
仪器:Agilent1260-6120B;
色谱柱:InfinityLab Poroshell 120EC-C18,100×4.6mm,2.7μm;
溶剂:甲醇(HPLC,Honeywell),乙腈(HPLC,Honeywell),甲酸(AR,aladdin);
试药:伏立康唑原料(厂家:扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司,批号17031701,纯度为100%;L-樟脑磺酸甲酯(含量:99.70%,厂家:Hi-CHEMIC,批号:XH18-1896);L-樟脑磺酸乙酯(含量:96.55%,厂家:山东博洛德,批号:FLKZZZ-170625)。
实施例1
专属性及系统适用性实验:
空白试剂:乙腈体积浓度为50%的乙腈-水溶液;
配制定位溶液:用乙腈体积浓度为50%的乙腈-水溶液配制L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的混合溶液,作为定位溶液;其中L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的浓度均为0.05μg/mL;
伏立康唑溶液的配制:用乙腈体积浓度为50%的乙腈-水溶液溶解伏立康唑原料(伏立康唑原料的纯度为100%),配制浓度为1.5mg/mL的伏立康唑溶液;
伏立康唑-L-樟脑磺酸酯溶液的配制:将30mg伏立康唑溶解于20mL定位溶液中,得到伏立康唑-L-樟脑磺酸酯溶液;
按照如下条件,分别对空白试剂、定位溶液、伏立康唑溶液和伏立康唑-L-樟脑磺酸酯溶液进行检测:
色谱柱:InfinityLab Poroshell 120EC-C18,100(柱长)×4.6(内径)mm,2.7μm
液相色谱条件:以0.1%甲酸水溶液(流动相A)-甲醇(流动相B)为流动相,其中0.1%甲酸水溶液和甲醇的体积比为40:60;柱温为35℃;流速为0.5mL/min。
质谱条件:ESI源;正离子扫描模式;选择离子监测(IM):m/z269.1和m/z283.1;干燥器温度:350℃;干燥气流量:12.0L/min;雾化器压力:35psi;毛细管电压:3000V,碎裂电压:80V。
检测结果如图1~4所示,其中图1为空白试剂的谱图,根据图1可以看出,溶剂对各种杂质的检测没有干扰;根据图2~4可以看出,L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯分离度良好,空白溶剂和伏立康唑样品均不干扰各杂质的检测,说明本发明的检测方法专属性好。
按照前述定位溶液的配制方法重新配制定位溶液,然后采用前述测试方法进行系统适用性实验,结果如图5和表1所示。
表1系统适用性结果
从上表可以看出,L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯分离度大于1.5,L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯理论塔板数均大于5000,说明本发明的检测方法系统适用性良好。
实施例2
耐用性测试:
按照实施例1中的方法配制伏立康唑-L-樟脑磺酸酯混合液。
分别设置液相色谱条件中的流速为0.4mL/min和0.6mL/min,其他条件和实施例1一致,将伏立康唑-L-樟脑磺酸酯混合液用液质联用仪检测,所得谱图如图6~图7所示;
分别设置液相色谱条件中的柱温为33℃和37℃,其他条件和实施例1一致,将伏立康唑-L-樟脑磺酸酯混合液用液质联用仪检测,所得谱图如图8~图9所示。
分别设置流动相0.1%甲酸水溶液-甲醇比例为42:58和38:62,其他条件和实施例1一致,将伏立康唑-L-樟脑磺酸酯混合液用液质联用仪检测,所得谱图如图10~图11所示;
根据图6~图11可知,流速在0.4~0.6mL/min时、柱温为33℃~37℃时、流动相0.1%甲酸-甲醇比例为42:58~38:62时,供试品均不干扰L-樟脑磺酸酯的检测,且分离度较好,说明本发明的检测方法耐用性良好。
实施例3
溶液的稳定性检测:
按照实施例1中的方法配制伏立康唑-L-樟脑磺酸酯混合液和定位溶液,分别在放置第0h、2h、4h、8h、12h、18h和24h对伏立康唑-L-樟脑磺酸酯混合液(记为混合溶液)和定位溶液进行检测,统计检测得到的峰面积,检测条件和实施例1相同。结果如表2所示:
表2溶液稳定性测试结果
其中:MCS为L-樟脑磺酸甲酯,ECS为L-樟脑磺酸乙酯。
由表1可知,混合溶液与定位溶液在室温放置24小时内,L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的峰面积RSD均小于10.0%,说明二者放置24h能够保持稳定。
实施例4
检测限与定量限的测定:
取高浓度的L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯的混合溶液(溶剂为乙腈体积浓度为50%的乙腈-水溶液),分别逐级稀释,进样,检测条件与实施例1相同,以当信噪比约为3:1时即为检测限溶液,当信噪比约为10:1时即为定量限溶液。
结果如下:L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯的定量限均为2.1ng/mL,谱图见图12,检测限均为0.41ng/mL,谱图见图13,满足测定要求。
实施例5
线性关系与线性范围:
在定量限~限度浓度(0.5μg/mL)的200%范围内配制L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的线性溶液,线性溶液的浓度依次为0.002μg/mL、0.010μg/mL、0.026μg/mL、0.052μg/mL、0.072μg/mL、0.103μg/mL,并进行检测,检测条件和实施例1一致,以浓度为横坐标,峰面积为纵坐标进行线性回归,结果如图14和图15所示。
L-樟脑磺酸甲酯在浓度0.002~0.103μg/mL范围内,浓度与峰面积的线性方程为y=2953342x-648,r=0.9997。
L-樟脑磺酸乙酯在浓度0.002-0.103μg/mL范围内,浓度与峰面积的线性方程为y=2606485x-868,r=0.9992。
由上述结果可知,L-樟脑磺酸甲酯与L-樟脑磺酸乙酯在定量限~限度浓度(0.5μg/mL)的200%范围内,峰面积和浓度的线性关系良好。
实施例6
准确度测试:在伏立康唑溶液(按照实施例1的方法配制得到)中加入L-樟脑磺酸酯,得到加标样品,以浓度为0.05μg/mL的L-樟脑磺酸酯溶液为对照品溶液,溶剂与伏立康唑溶液相同,测试条件和实施例1一致,采用单点外标法计算出加标样品中L-樟脑磺酸酯的量,即为测得量,以测得量与加入量的比值作为回收率,结果如表3和表4所示;
表3L-樟脑磺酸甲酯准确度测试结果
表4L-樟脑磺酸乙酯准确度试验结果
根据表3~4的测试结果可知,本发明检测方法的回收率范围在80%~120%范围内,各杂质回收率RSD%均小于10%,说明本发明的检测方法准确度良好,测定结果可靠。
综上所述,本发明提供的检测方法专属性好,耐用性好,小范围内改变流速、柱温及流动相比例等色谱条件不会影响伏立康唑基因毒杂质L-樟脑磺酸酯的检出;本发明提供的方法能够准确检测伏立康唑中各基因毒杂质。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的检测方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将待测样品溶解于溶剂中,得到待测液;
(2)采用高效液相色谱-质谱联用对所述待测液进行检测,得到谱图;
所述高效液相色谱-质谱联用中液相色谱的条件为:
色谱柱:填料为十八烷基硅烷键合硅胶;
柱温:33~37℃;
流动相:流动相A:甲酸水溶液;流动相B:甲醇或乙腈;
流动相流速:0.4~0.6mL/min;
所述高效液相色谱-质谱联用中质谱的条件为:
ESI源;正离子扫描模式;
(3)根据所得谱图计算得到待测样品中L-樟脑磺酸甲酯和L-樟脑磺酸乙酯的含量。
2.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述待测样品为伏立康唑。
3.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述步骤(1)中溶剂为甲醇、乙腈、甲醇水溶液或乙腈水溶液。
4.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述步骤(2)中流动相A与流动相B的体积比为30:70~70:30。
5.根据权利要求4所述的检测方法,其特征在于,所述步骤(2)中流动相A与流动相B的体积比为38:62~42:58。
6.根据权利要求5所述的检测方法,其特征在于,所述步骤(2)中流动相A与流动相B的体积比为40:60。
7.根据权利要求1和4~6任一项所述的检测方法,其特征在于,所述步骤(2)流动相中甲酸水溶液的体积浓度为0.05~0.15%。
8.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述质谱的条件还包括:碎裂电压为70~90V。
9.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述流动相流速为0.5mL/min。
10.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,步骤(2)中所述色谱柱的规格为柱长100mm、内径4.6mm,填料粒径2.7μm。
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