CN109696509B - 一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法，该方法将氨基比林作为衍生剂，与药品中硫酸二甲酯残留反应生成甲基化氨基比林，液质联用仪通过检测甲基化氨基比林间接检测药品中硫酸二甲酯残留，检测氨基比林药物时，其本身就可作为衍生剂，不需再添加衍生剂，而其它药物则需要加入衍生剂检测硫酸二甲酯残留。与现有技术相比，该方法专一性好、灵敏度高、方法精密度高和重复性好，且离子峰峰形好，分子量大，无其他碎片杂峰。

Description

一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法
技术领域
本发明属于医药检测技术领域，具体涉及一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法。
背景技术
硫酸二甲酯是重要的化工原料之一，广泛应用于制造二甲基亚砜、咖啡因、可待因、香草醛、安替比林、氨基比林，甲氧苄氨嘧啶以及农药乙酰甲胺磷等。在农药、染料、香料工业等有机合成中可代替卤代烷作为甲基化剂，用于制造染料及作为胺类和醇类的甲基化剂，在制药、生物化学、染料、香料和其它有机合成工业领域中都有广泛的应用，有些药物在生产过程中也会产生硫酸二甲酯，如恩诺沙星。
硫酸二甲酯为剧毒品，具有强烈的腐蚀性作用，能在动物体内组织中缓慢水解生成甲醇和硫酸，其毒性是由未分解的分子和水解后的生成物共同作用所致。因此药物中残留的硫酸二甲酯在过量时会对人体产生巨大的危害。因此，检测药物中残留（药品中硫酸二甲酯的浓度不得过0.38ppm）的硫酸二甲酯至关重要。
目前对硫酸二甲酯的的检测方法主要采用气相色谱法、气相色谱-质谱联用法和液相色谱法，但准确的测定药物中残留的硫酸二甲酯含量极具挑战性，因为硫酸二甲酯极性很大，不具备敏感的紫外吸收基团，因此，传统方法在专一性、灵敏度、方法精密度和重复性都存在很大缺陷，且检测过程中对溶剂的要求很严格，如必须使用纯度极高的乙腈，得到的谱图在低分子端会出现大量的碎片峰，干扰检测的精准度。
发明内容
针对现有技术中检测药物中硫酸二甲酯残留的专一性、灵敏度、方法精密度和重复性差的问题，本发明中提供了一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法。
一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法，以氨基比林作为衍生剂，硫酸二甲酯具有甲氧基基团，可以和氨基比林发生N-烃基化反应生成甲基化氨基比林（季铵盐），生成的甲基化氨基比林稳定性高，干扰小，质谱离子化好，响应高，液质联用仪通过检测甲基化氨基比林间接检测药品中硫酸二甲酯残留，提高了检测的专属性、重现性和灵敏度。
Figure 576850DEST_PATH_IMAGE001
进一步地，所述氨基比林与药品中硫酸二甲酯残留的反应温度为40~80℃；研究发现，氨基比林与硫酸二甲酯残留在常温下不反应，但当温度升高至40~80℃时，二者反应生成甲基化氨基比林，可利用液质联用仪对甲基化氨基比林进行检测。
进一步地，所述药品为氨基比林和非氨基比林药品中的一种；所述非氨基比林药品为咖啡因、可待因、替加氟、安替比林、甲氧苄氨嘧啶和恩诺沙星中的一种。
进一步地，所述氨基比林中硫酸二甲酯残留的检测采用如下步骤：
（1）衍生试剂的配制：称取氨基比林溶于水中，配制成10mg/ml的氨基比林水溶液即为衍生试剂；
（2）空白溶液制备：取步骤（1）中的衍生试剂，加入等体积的水稀释得空白溶液；
（3）对照品储备液的制备：称取对照品硫酸二甲酯在丙酮中溶解并稀释成20μg/ml的硫酸二甲酯丙酮溶液，得对照品储备液；
（4）对照品溶液的制备：取步骤（3）中的对照品储备液用水稀释，稀释后硫酸二甲酯的浓度为4ng/ml，加入等体积的衍生试剂稀释得对照品溶液；
（5）待测药品溶液的制备：称取氨基比林溶于水中制成5mg/mL的水溶液，即为待测药品溶液；
（6）液质联用仪检测：空白溶液40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；对照品溶液在40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；待测药品溶液分别于0小时和40℃反应2小时后注入液质联用仪分析，记录谱图；
其中，所述的对照品溶液和待测药品溶液临用现配。
研究发现，氨基比林药品与含有的硫酸二甲酯残留在常温下不反应，但当温度升高至40~80℃时，二者反应生成甲基化氨基比林，可利用液质联用仪检测甲基化氨基比林的含量，因此氨基比林药物本身可作为检测其硫酸二甲酯残留的衍生剂，无需再添加衍生剂（氨基比林）。
进一步地，所述非氨基比林药品中硫酸二甲酯残留的检测采用如下步骤：
（1）衍生试剂的配制：称取氨基比林溶于水中，配制成10 mg/ml的氨基比林水溶液即为衍生试剂；
（2）空白溶液制备：取步骤（1）中的衍生试剂，加入等体积的水稀释得空白溶液；
（3）对照品储备液的制备：称取对照品硫酸二甲酯在丙酮中溶解并稀释成20μg/ml的硫酸二甲酯丙酮溶液，得对照品储备液；
（4）对照品溶液的制备：取步骤（3）中的对照品储备液用水稀释，稀释后硫酸二甲酯的浓度为4ng/ml，加入等体积的衍生试剂稀释得对照品溶液；
（5）待测药品溶液的制备：称取非氨基比林药品溶于水中制成5mg/ml的水溶液，加入等体积的衍生试剂稀释得待测药品溶液；
（6）液质联用仪检测：空白溶液40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；对照品溶液在40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；待测药品溶液分别于0小时和40℃反应2小时后注入液质联用仪分析，记录谱图；
其中，所述的对照品溶液和待测药品溶液临用现配。
对于一些非氨基比林药物来说，其制备原料中含有硫酸二甲酯，本身不具备敏感的紫外吸收基团，也无法与药物中的其它组分生成具有敏感吸收的紫外基团，如咖啡因、可待因、替加氟、安替比林、甲氧苄氨嘧啶等，因此必须添加衍生剂（氨基比林）才能检测硫酸二甲酯。
进一步地，所述药品中硫酸二甲酯残留的含量按外标法计算，计算公式为：
Figure 599645DEST_PATH_IMAGE003
式中A 空白：空白溶液中甲基化氨基比林的峰面积；
A 样0h：反应0h待测药品溶液中甲基化氨基比林的峰面积；
A 样2h：反应2h待测药品溶液中甲基化氨基比林的峰面积；
A 对：对照品溶液中甲基化氨基比林峰面积；
M 对：对照品(硫酸二甲酯)的称样量，mg；
M 样：药品称样量，mg；
V 对：对照品的稀释体积，ml；
V 取：药品的稀释体积，ml；
P：对照品的纯度。
进一步地，所述液质联用的色谱/质谱条件为：
色谱条件：色谱柱，Atlantis Hilic（2.1x100mm，3μm）；柱温，40℃；流动相A，10mM乙酸铵水溶液；流动相B，0.1 v/v%甲酸甲醇水溶液，甲酸和甲醇的体积比为1:1；流速，0.3mL/小时；进样量，1µL；紫外检测波长233nm，梯度洗脱程序；
质谱条件：ESI正离子检测模式，多反应离子（MRM）监测；
甲基化氨基比林的MRM参数：
Figure 335520DEST_PATH_IMAGE004
药品中硫酸二甲酯的含量不超过0.38ppm即为检验合格。
有益效果
1. 使用氨基比林作为衍生剂与药物中硫酸二甲酯残留生成甲基化氨基比林，生成的甲基化氨基比林稳定性高，干扰小，质谱离子化好，响应高，提高了检测的专属性、重现性和灵敏度。
2. 对照品溶液和待测药品溶液临用现配，在温度为40~80℃时，氨基比林快速与硫酸二甲酯生成甲基化氨基比林，避免了硫酸二甲酯的水解，并且反应中不再使用高纯度的乙腈作为溶剂，节约了成本。
3. 本发明通过引入氨基比林作为衍生剂，使用该方法得到的离子峰峰形好，分子量大，无其他碎片杂峰。
附图说明
图1：反应液中氨基比林（m/z：232.1434）、甲基化氨基比林（m/z：246.1246）的提取离子图及在233nm的色谱图；
图2：甲基化氨基比林的二级质谱图；
图3：空白溶液中氨基比林（m/z：232.1434）、甲基化氨基比林（m/z：246.1246）的提取离子图及在233nm的色谱图；
图4：硫酸二甲酯浓度与甲基化氨基比林峰面积线性关系图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下列实施例中使用的仪器和试剂：纯度为99.5%的硫酸二甲酯；分析纯的丙酮，SCIEX Triple Quad 6500+液质联用仪、METTER TOLEDO XSE205电子天平、容量瓶、1000µl移液器、200µl移液器。
色谱条件：色谱柱，Atlantis Hilic（2.1x100mm，3μm）；检测波长，233nm；柱温，40℃；流动相A，10mM乙酸铵水溶液；流动相B，0.1 v/v%甲酸甲醇水溶液，甲酸和甲醇的体积比为1:1；流速，0.3mL/小时；进样量，1µL；梯度洗脱；
质谱条件：ESI正离子检测模式，多反应离子监测；
下列实施例中样品的称样量和样品的配制浓度存在±0.1%的误差是允许的。
实施例1
方法学验证：
1.反应效率的考察
（1）精密称定硫酸二甲酯14.38mg置于25ml容量瓶中加丙酮溶解并稀释至刻度，摇匀，硫酸二甲酯丙酮溶液的浓度为4.56mmol/L；
（2）精密称定氨基比林100.5mg置于10ml容量瓶中加水溶解并稀释至刻度，摇匀，氨基比林水溶液的浓度为43.3mmol/L，得空白溶液；
（3）取步骤（1）和（2）中的硫酸二甲酯丙酮溶液和氨基比林水溶液各1ml，混匀，40℃反应2h得反应液；
（4）取步骤（2）中的空白溶液和（3）中的反应液各1ml分别置于100ml容量瓶中加水稀释至刻度，注入液质联用仪分析，记录谱图；反应液和空白溶液的色谱图及质谱图见图1、图2和图3。与空白溶液相比，氨基比林与硫酸二甲酯反应的反应液中检测到反应产物分子量为246.1246，与甲基化氨基比林的精确分子量相符。氨基比林的保留时间为1.59小时，空白溶液中氨基比林233nm峰面积为299693，反应液中氨基比林233nm峰面积为268514，硫酸二甲酯与氨基比林的反应效率为98.8%；
Figure DEST_PATH_IMAGE005
式中A 空白：空白溶液中氨基比林在233nm的峰面积；
A 反应：反应液中氨基比林在233nm的峰面积；
C 氨基比林：空白溶液中氨基比林浓度，mmol/L；
C 硫酸二甲酯：反应液中硫酸二甲酯的浓度，mmol/L；
2.定量限、检测限试验
（1）衍生试剂的配制：精密称定氨基比林1000mg溶于水中，配制成10 mg/ml的氨基比林水溶液即为衍生试剂；
（2）空白溶液制备：取步骤（1）中的衍生试剂0.5ml，加入0.5ml水稀释，得空白溶液；
（3）空白溶液40℃下反应2小时注入液质联用仪，记录色谱图，连续进样7针，计算甲基化氨基比林峰面积的RSD，考察空白溶剂的稳定性，并计算检测限和定量限，试验结果见表1。由以上结果可知，空白样品中氨基比林甲基化产物离子峰246.2→230.2峰面积的RSD为9.17%，空白样品中甲基化氨基比林含量稳定。
定量限和检出限采用CHP2015 四部中通则9101中“基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法”计算，测得的检测限为0.05ppm，定量限为0.115ppm。
Figure 737683DEST_PATH_IMAGE006
系统适用性试验
（1）衍生试剂的配制：精密称定1000mg氨基比林溶于水中，配制成10 mg/ml的氨基比林水溶液即为衍生试剂；
（2）对照品储备液的制备：精密称定20mg硫酸二甲酯在丙酮中溶解并稀释成20μg/ml的硫酸二甲酯丙酮溶液，得对照品储备液；
（3）对照品溶液的制备（临用新制）：取步骤（2）中的对照品储备液用水稀释，稀释后硫酸二甲酯的浓度为4ng/ml，加入等体积的衍生试剂稀释得对照品溶液；
（4）液质联用仪检测：对照品溶液在40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图，连续进样6次，统计6次甲基化氨基比林离子峰246.2→230.2峰面积的RSD值，用于考察该方法的系统适用性，试验结果见表2。
Figure 140982DEST_PATH_IMAGE007
以上试验结果可知，甲基化氨基比林峰面积的RSD值为2.80%，说明该方法的仪器精密度良好。
线性关系试验
（1）衍生试剂的配制：精密称定氨基比林1000mg溶于水中，配制成10 mg/ml的氨基比林水溶液即为衍生试剂；
（2）线性储备液的制备：精密称取硫酸二甲酯19.87mg，加丙酮溶解并稀释制备19.87μg/ml的硫酸二甲酯丙酮溶液；精密量取硫酸二甲酯丙酮溶液1ml，置100ml量瓶中，加丙酮稀释至刻度，摇匀即得，浓度为198.7ng/mL，即为线性储备液。
（3）线性溶液的制备（临用现制）：分别量取线性储备液4ml、3ml、2ml、1ml、0.5ml置于5个100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，分别从5个容量瓶中取出0.5ml并加入0.5ml衍生试剂，得线性溶液。
（4）液质联用仪检测：线性溶液在40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图，以浓度为横坐标，甲基化氨基比林离子峰246.2→230.2峰面积为纵坐标，进行线性回归，线性关系图见图4，试验结果见表3。
Figure 603188DEST_PATH_IMAGE008
结论：硫酸二甲酯在0.9935μg/mL~7.948ng/ml浓度范围内呈良好的线性关系，线性方程为A= 17901C - 3146，相关系数为0.9997，符合验证要求，说明该方法的线性关系良好。
准确度试验
（1）衍生试剂的配制：精密称定氨基比林1000mg溶于水中，配制成10 mg/ml的氨基比林水溶液即为衍生试剂；
（2）精密称定硫酸二甲酯20.27mg置于50ml容量瓶加入丙酮溶解并稀释至刻度，摇匀，取0.5ml上述溶液加0.5ml衍生试剂，40℃反应2h。取上述反应液100μl置100ml量瓶，加水稀释至刻度，摇匀；取上述溶液1ml置100ml容量瓶，加水稀释至刻度，摇匀，即得1.993ng/ml硫酸二甲酯溶液（反应效率按98.8%计算）。
（3）液质联用仪检测：硫酸二甲酯溶液注入液质联用仪分析，记录谱图，试验结果见表4。
Figure 826359DEST_PATH_IMAGE009
实施例2：
回收率测试：
（1）衍生试剂的配制：精密称定氨基比林1000mg溶于水中，配制成10 mg/ml的氨基比林水溶液即为衍生试剂；
（2）硫酸二甲酯储备液的制备：精密称定硫酸二甲酯19.87mg置于10ml容量瓶，加丙酮溶解并稀释至刻度，摇匀，量取0.1ml置于10ml容量瓶加丙酮稀释至刻度，摇匀，得19.87μg/ml硫酸二甲酯储备液。
（3）硫酸二甲酯溶液的制备（临用现制）：取步骤（2）中的硫酸二甲酯储备液用水稀释，稀释后硫酸二甲酯的浓度为7.948ng/ml，得硫酸二甲酯溶液；
（4）液质联用仪检测：精密量取步骤（3）中的硫酸二甲酯溶液6ml，5ml，4ml分置于置3个10ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，分别从3个容量瓶中取出0.5ml并加入0.5ml衍生试剂，40℃下反应2小时，分别制得120%、100%、80%回收率供试品溶液（同法制备3份），注入液质联用仪分析，记录谱图；
氨基比林中硫酸二甲酯的含量按外标法以甲基化氨基比林离子峰246.2→230.2峰面积计算，以测得量与加入量的比值计算回收率，考察该方法的准确度，试验结果见表5。
Figure 297791DEST_PATH_IMAGE010
结论：由以上试验结果可知，通过向供试品中加入高、中、低浓度的硫酸二甲酯对照品溶液，测得的回收率在91.01%~108.16%之间，RSD值为6.47%。
样品检测
（1）衍生试剂的配制：精密称定氨基比林100 mg溶于水中，配制成10 mg/ml的氨基比林水溶液即为衍生试剂；
（2）空白溶液制备：取步骤（1）中的衍生试剂5ml，加入等体积的水稀释，得空白溶液；
（3）对照品储备液的制备：将硫酸二甲酯2 mg在丙酮中溶解并稀释成20μg/ml的硫酸二甲酯丙酮溶液，得对照品储备液；
（4）对照品溶液的制备：取步骤（3）中的对照品储备液用水稀释，稀释后硫酸二甲酯的浓度为4ng/ml，取0.5ml加入0.5ml衍生试剂稀释得对照品溶液；
（5）待测药品溶液的制备: 待测的氨基比林药品50mg溶于水中制成5mg/mL的水溶液，即为待测药品溶液；
（6）液质联用仪检测：空白溶液空白溶液40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；对照品溶液在40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；待测药品溶液分别于0小时和40℃反应2小时后注入液质联用仪分析，记录谱图；
其中，所述的对照品溶液和待测药品溶液临用现制。
硫酸二甲酯的含量按外标法以甲基化氨基比林246.2→230.2（m/z）离子峰面积计算，硫酸二甲酯的量，不得超过0.38ppm，试验结果见表6。
Figure 555597DEST_PATH_IMAGE011
实施例3：
向咖啡因中加入高、中、低浓度的硫酸二甲酯对照品溶液，测得的回收率在92.1%~107.4%之间，样品重复性测定RSD小于5.2%，表明该检测方法可用于咖啡因中硫酸二甲酯残留的测定。
咖啡因中硫酸二甲酯残留的测定步骤如下：
（1）衍生试剂的配制、空白溶液制备、对照品储备液的制备、对照品溶液的制备与实施例2相同。
（2）待测药品溶液的制备：精密称定咖啡因100mg溶于水中制成5mg/ml的水溶液，加入等体积的衍生试剂稀释得待测药品溶液；
（3）液质联用仪检测：对照品溶液在40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；待测药品溶液分别于0小时和40℃反应2小时后注入液质联用仪分析，记录谱图；
其中，所述的对照品溶液和待测药品溶液临用现制。
硫酸二甲酯的含量按外标法以甲基化氨基比林246.2→230.2（m/z）离子峰面积计算，硫酸二甲酯的量，不得超过0.38ppm，试验结果见表7。
Figure 454283DEST_PATH_IMAGE012
实施例4：
向替加氟中加入高、中、低浓度的硫酸二甲酯对照品溶液，测得的回收率在92.9%~109.2%之间，样品重复性测定RSD小于4.9%，表明该检测方法可用于替加氟中硫酸二甲酯残留的测定。
替加氟中酸二甲酯残留的测定步骤如下：
（1）衍生试剂的配制、空白溶液制备、对照品储备液的制备、对照品溶液的制备与实施例2相同。
（2）待测药品溶液的制备：精密称定替加氟100mg溶于水中制成5mg/ml的水溶液，加入等体积的衍生试剂稀释得待测药品溶液；
（3）液质联用仪检测：对照品溶液在40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；待测药品溶液分别于0小时和40℃反应2小时后注入液质联用仪分析，记录谱图；
其中，所述的对照品溶液和待测药品溶液临用现制。
硫酸二甲酯的含量按外标法以甲基化氨基比林246.2→230.2（m/z）离子峰面积计算，硫酸二甲酯的量，不得超过0.38ppm，试验结果见表8。
Figure 430329DEST_PATH_IMAGE013

Claims (3)

1.一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法，其特征在于，氨基比林作为衍生剂，与药品中硫酸二甲酯残留反应生成甲基化氨基比林，液质联用仪通过检测甲基化氨基比林间接检测药品中硫酸二甲酯残留,
Figure DEST_PATH_IMAGE001
所述药品为氨基比林和非氨基比林药品中的一种；所述非氨基比林药品为咖啡因、可待因、替加氟、安替比林、甲氧苄氨嘧啶和恩诺沙星中的一种；
所述氨基比林中硫酸二甲酯残留的检测采用如下步骤：
（1）衍生试剂的配制：称取氨基比林溶于水中，配制成10 mg/ml的氨基比林水溶液即为衍生试剂；
（2）空白溶液制备：取步骤（1）中的衍生试剂，加入等体积的水稀释得空白溶液；
（3）对照品储备液的制备：称取对照品硫酸二甲酯在丙酮中溶解并稀释成20μg/ml的硫酸二甲酯丙酮溶液，得对照品储备液；
（4）对照品溶液的制备：取步骤（3）中的对照品储备液用水稀释，稀释后硫酸二甲酯的浓度为4ng/ml，加入等体积的衍生试剂稀释得对照品溶液；
（5）待测药品溶液的制备：称取氨基比林溶于水中制成5mg/mL的水溶液，即为待测药品溶液；
（6）液质联用仪检测：空白溶液40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；对照品溶液在40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；待测药品溶液分别于0小时和40℃反应2小时后注入液质联用仪分析，记录谱图；
其中，所述的对照品溶液和待测药品溶液临用现配；
所述非氨基比林药品中硫酸二甲酯残留的检测采用如下步骤：
（1）衍生试剂的配制：称取氨基比林溶于水中，配制成10 mg/ml的氨基比林水溶液即为衍生试剂；
（2）空白溶液制备：取步骤（1）中的衍生试剂，加入等体积的水稀释得空白溶液；
（3）对照品储备液的制备：称取对照品硫酸二甲酯在丙酮中溶解并稀释成20μg/ml的硫酸二甲酯丙酮溶液，得对照品储备液；
（4）对照品溶液的制备：取步骤（3）中的对照品储备液用水稀释，稀释后硫酸二甲酯的浓度为4ng/ml，加入等体积的衍生试剂稀释得对照品溶液；
（5）待测药品溶液的制备：称取非氨基比林药品溶于水中制成5mg/ml的水溶液，加入等体积的衍生试剂稀释得待测药品溶液；
（6）液质联用仪检测：空白溶液40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；对照品溶液在40℃下反应2小时，注入液质联用仪分析，记录谱图；待测药品溶液分别于0小时和40℃反应2小时后注入液质联用仪分析，记录谱图；
其中，所述的对照品溶液和待测药品溶液临用现配。
2.根据权利要求1所述的一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法，其特征在于，所述药品中硫酸二甲酯残留的含量按外标法计算，计算公式：
Figure 532391DEST_PATH_IMAGE002
式中A 空白：空白溶液中甲基化氨基比林的峰面积；
A 样0h：反应0h待测药品溶液中甲基化氨基比林的峰面积；
A 样2h：反应2h待测药品溶液中甲基化氨基比林的峰面积；
A 对：对照品溶液中甲基化氨基比林峰面积；
M 对：对照品硫酸二甲酯的称样量，mg；
M 样：药品称样量，mg；
V 对：对照品的稀释体积，ml；
V 取：药品的稀释体积，ml；
P：对照品的纯度。
3.根据权利要求1或2任一项所述的一种液质联用检测药品中硫酸二甲酯残留的方法，其特征在于，所述液质联用的色谱/质谱条件为：
色谱条件：色谱柱，Atlantis Hilic，3μm，100mmx2.1mm；柱温，40℃；流动相A，10mM乙酸铵水溶液；流动相B，0.1 v/v%甲酸甲醇水溶液，甲酸和甲醇的体积比为1:1；流速，0.3mL/min；进样量，1µL；紫外检测波长233nm，梯度洗脱；
质谱条件：ESI正离子检测模式，多反应离子监测，离子对246.2→97.1和246.2→230.2为定性离子对，离子对246.2→230.2为定量离子对。
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CN103592377A (zh) * 2013-09-25 2014-02-19 青岛谱尼测试有限公司 一种电子电气产品中硫酸二甲酯和硫酸二乙酯的测定方法
CN103613544B (zh) * 2013-12-09 2015-12-02 山东新华制药股份有限公司 4-氨基安替比林生产工艺及其装置
CN106814144B (zh) * 2015-12-02 2021-04-06 上海科胜药物研发有限公司 一种富马酸二甲酯中硫酸二甲酯含量的测定分析方法
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Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Assay at low ppm level of dimethyl sulfate in starting materials for API synthesis using derivatization in ionic liquid media and LC–MS;Nelu Grinberg et al;《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》;20121119;第75卷;1-6 *
安乃近中单项最大杂质分析及生成研究;曲荣昌等;《广东化工》;20151030(第20期);70,84 *

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