CN113466377A - 一种药物中氰胺类杂质的检测方法 - Google Patents

一种药物中氰胺类杂质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本申请属于药物检测领域。本申请提供了一种药物中氰胺类杂质的检测方法，包括：将氰胺对照品或供试品依次加入碱性缓冲液和丹酰氯溶液进行衍生化反应，再采用液相色谱串联色谱进行检测，按标准曲线法计算供试品中氰胺的含量。本申请的检测方法通过加入一定pH的碱性缓冲液，调整衍生化反应条件，使得衍生产物更加稳定；对液相色谱和质谱条件进行优化，衍生产物的分离度和峰形好。本申请的检测方法具有优异的准确性、灵敏度和稳定性，满足药物杂质检测的各项评价指标，可准确测定药物中氰胺类杂质的含量。

Description

一种药物中氰胺类杂质的检测方法
技术领域
本申请属于药物检测技术领域，尤其涉及一种药物中氰胺类杂质的检测方法。
背景技术
氰胺是一种常见的有机化工原料，也是药物杂质检测的一项重要项目，其中，单氰胺具有高活性的氰基和氨基，在检测时常利用稳定剂来阻止聚合。目前，文献仅有记载食品中氰胺的检测方法，例如采用丹磺酰氯作为稳定剂处理样品后通过液相色谱串联质谱进行检测。但是这些检测方法在药物体系中受主药成分的影响，衍生产物不稳定，无法实现快速、准确测定，且灵敏度不能满足药物杂质检测方法的评价要求。
发明内容
有鉴于此，本申请提供了一种药物中氰胺类杂质的检测方法，能够准确测定药物中氰胺杂质的含量，且检测方法具有高灵敏度和稳定性。
本申请的具体技术方案如下：
一种药物中氰胺类杂质的检测方法，包括如下步骤：
S1：分别取氰胺对照品和供试品用水溶解稀释得到水溶液，分别依次加入碱性缓冲液和丹酰氯的乙腈溶液在室温条件下进行衍生化反应1～5min，得到样品溶液，其中，所述碱性缓冲液的pH值为9～10；
S2：将样品溶液采用液相色谱串联色谱进行检测，按标准曲线法计算供试品中氰胺的含量。
优选的，所述碱性缓冲液的配方为：碳酸钠500～600mg、碳酸氢钠300～400mg和500ml水。
优选的，所述碱性缓冲液的pH值为9.5，所述碱性缓冲液的配方为：碳酸钠530mg、碳酸氢钠378mg和500ml水。
优选的，所述丹酰氯的乙腈溶液中丹酰氯的浓度为0.1～0.5mg/mL，更优选为0.1mg/mL。
优选的，氰胺对照品或供试品在水溶液中的浓度为1～5mg/mL，更优选为2mg/mL。
优选的，氰胺或供试品的水溶液、丹酰氯的乙腈溶液和碱性缓冲液的体积比为1:1:1。
优选的，所述氰胺对照品的水溶液的浓度分别为0.85ng/mL、1.71ng/mL、3.41ng/mL、5.12ng/mL和6.82ng/mL。
优选的，所述液相色谱的条件为：色谱柱：Waters XBridge BEH C18柱(2.5μm，4.6×50mm)；流动相：流动相A：超纯水，流动相B：乙腈-0.1％氨水；柱温：40℃；流速：0.5ml/min；洗脱梯度程序：0.0min 15％B，1.0min15％B，4.0min 90％B，5.5min 90％B，5.6min15％B，8.0min 15％B。
优选的，所述质谱的条件为：离子化形式：电喷雾电离；碰撞气压力：8V；雾化气压力：30psi；干燥气压力：30psi；气帘气压力：40psi；喷雾电压：-4500V；干燥气温度：300℃；
扫描类型：多反应监测；离子对：定量离子274/258.1，定性离子274/194。
优选的，所述药物为头孢西丁钠的原料药或制剂，所述氰胺为单氰胺。
综上所述，本申请提供了一种药物中氰胺类杂质的检测方法，包括：将氰胺对照品或供试品依次加入碱性缓冲液和丹酰氯溶液进行衍生化反应，再采用液相色谱串联色谱进行检测，按标准曲线法计算供试品中氰胺的含量。本申请的检测方法通过加入一定pH的碱性缓冲液，调整衍生化反应条件，使得衍生产物更加稳定；对液相色谱和质谱条件进行优化，衍生产物的分离度和峰形好。本申请的检测方法具有优异的准确性、灵敏度和稳定性，满足药物杂质检测的各项评价指标，可准确测定药物中氰胺类杂质的含量。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本申请实施例3的组1的色谱图；
图2为本申请实施例3的组2的色谱图；
图3为本申请实施例3的组3的色谱图；
图4为本申请实施例3的组4的色谱图；
图5为本申请实施例3的组5的色谱图；
图6为本申请实施例4中加标溶液的色谱图；
图7为本申请实施例5的标准曲线图。
具体实施方式
为使得本申请的目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而非全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请实施例中使用的试剂和原料均为市售或自制，液相色谱-串联质谱联用仪的型号为AB Triple Quad4500。
实施例1
本实施例探索缓冲液的配方和pH值对检测的影响。
1、溶液配制：
衍生试剂：称取丹酰氯10mg，置于100ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀备用；
对照品溶液：精密取单氰胺标准品16.61mg，置于10ml容量瓶中，以水为溶剂溶解，稀释至刻度线，再用水进行梯度稀释，得到浓度为3.41ng/ml(单氰胺100％限度浓度)的对照品溶液；
加标溶液：精密称取头孢西丁钠原料药粉末约20mg，置于10ml容量瓶中，加入适量对照品溶液溶解并稀释至刻度，摇匀备用。
2、衍生化处理：精密量取对照品溶液或加标溶液1.0ml于离心管中，精密加入1.0ml碱性缓冲液，再精密加入1.0ml衍生试剂，25℃下涡旋1min后进样检测。
3、液相色谱条件：色谱柱：Waters XBridge BEH C18柱(2.5μm，4.6×50mm)；流动相：流动相A：超纯水，流动相B：乙腈(含0.1％氨水)；柱温：40℃；进样体积为10μL；流速：0.4ml/min；洗脱梯度程序：0.0min 15％B，2.0min15％B，5.0min 90％B，7min 90％B，7.1min 15％B，10.0min 15％B。
4、质谱离子源参数：离子化形式：正离子电喷雾电离；碰撞气压力：8V；雾化气压力：30psi；干燥气压力：30psi；气帘气压力：40psi；喷雾电压：-4500V；干燥气温度：300℃；
质谱扫描参数：扫描类型：多反应监测；离子对：定量离子274/258.1，定性离子274/194。
5、采用不同碱性缓冲液进行衍生化反应，对加标溶液检测峰面积，重复测定3次取平均值，本实施例采用的碱性缓冲液的配方、pH参数和检测结果见下表1所示。
表1
Figure BDA0003163958820000041
结果表明，衍生化反应的pH值过高或过低，检测的峰面积较9.5呈现不同程度的下降趋势，衍生产物不稳定，同时在碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液(pH9.5)体系中进行衍生化反应得到的衍生产物的峰面积最高、稳定性最好。
实施例2
本实施例探索衍生化反应条件对检测的影响。
参照实施例1的检测方法，碱性缓冲液采用碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液(pH9.5)，区别在于采用不同衍生化反应的条件，对加标溶液检测峰面积，重复测定3次取平均值，本实施例的试验参数和结果见下表2所示。
表2
Figure BDA0003163958820000042
Figure BDA0003163958820000051
结果表明，衍生化反应的温度在50℃或60℃时，检测的峰面积较25℃大幅下降，衍生产物不稳定，可能产生干扰成分。同时在25℃下反应1min得到的衍生产物的峰面积最高、稳定性最好。
实施例3
本实施例探索液相色谱中色谱柱和流动相对检测的影响。
参照实施例1的检测方法，碱性缓冲液采用碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液(pH9.5)，区别在于采用不同液相色谱柱和流动相，对加标溶液进行检测，本实施例的试验参数见下表3所示，试验结果见图1～5。
表3
Figure BDA0003163958820000052
结果表明，组1和组2的峰形差，无法实现准确测定。组3的保留时间与对照品出现严重偏差，且回收率超过规定范围。组4的回收率仅为59.5％，且在6.54min处出现杂峰。组5的回收率达到89％，且峰形良好。
实施例4
本实施例探索液相色谱中流速、进样量以及洗脱程序对检测的影响。
参照实施例1的检测方法，碱性缓冲液采用碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液(pH9.5)，区别在于调整液相色谱条件：进样体积为5μL；流速：0.5ml/min；洗脱梯度程序：0.0min 15％B，1.0min 15％B，4.0min 90％B，5.5min90％B，5.6min 15％B，8.0min 15％B。
对加标溶液进行检测，本实施例的试验结果见图6。结果表明，在液相色谱的流速、进样量以及洗脱程序调整后，保留时间有所偏移，峰形良好、灵敏度更高。
实施例5
本实施例从检测方法的线性、专属性、检测限和定量限、准确性和稳定性进行验证评估。
1、溶液配制：
碱性缓冲液(pH9.5)：称取碳酸钠5.34mg，置于5ml水中，加入3.78mg碳酸氢钠，摇匀备用；
衍生试剂：称取丹酰氯10mg，置于100ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀备用；
标准曲线溶液：精密取单氰胺标准品10.84mg，置于10ml容量瓶中，以水为溶剂溶解，稀释至刻度线，再用水进行梯度稀释，得到浓度依次为0.85、1.71、3.41、5.12和6.82ng/ml的标准曲线溶液；
供试品溶液：取头孢西丁钠原料药粉末约20mg，精密称定，置于10ml容量瓶中，以水为溶剂溶解稀释至刻度，摇匀备用；
加标溶液：精密称取头孢西丁钠原料药粉末约20mg，置于10ml容量瓶中，加入适量对照品溶液(3.41ng/ml)溶解并稀释至刻度，摇匀备用。
2、衍生化处理：精密量取标准曲线溶液或供试品溶液1.0ml于离心管中，精密加入1.0ml碱性缓冲液，再精密加入1.0ml衍生试剂，25℃下涡旋1min后进样检测。
3、液相色谱条件：色谱柱：Waters XBridge BEH C18柱(2.5μm，4.6×50mm)；流动相：流动相A：超纯水，流动相B：乙腈(含0.1％氨水)；柱温：40℃；进样体积为5μL；流速：0.5ml/min；洗脱梯度程序：0.0min 15％B，1.0min15％B，4.0min 90％B，5.5min 90％B，5.6min 15％B，8.0min 15％B。
4、质谱离子源参数：离子化形式：正离子电喷雾电离；碰撞气压力：8V；雾化气压力：30psi；干燥气压力：30psi；气帘气压力：40psi；喷雾电压：-4500V；干燥气温度：300℃；
质谱扫描参数：扫描类型：多反应监测；离子对：定量离子274/258.1，定性离子274/194。
5、供试品检测：取标准曲线溶液进行检测，用峰面积和浓度作图得到的线性回归方程；取供试品溶液进行检测，根据线性回归方程计算供试品中氰胺的含量。
6、检测方法的验证结果：
(1)线性：
如图7所示，通过标准曲线溶液测得线性回归方程为y＝55648.5x+1141.30364，r＝0.999，响应因子的RSD为2.0％，y轴截距绝对值与100％限度浓度溶液响应值为0.6％，表明峰面积与浓度呈良好的线性关系。
(2)专属性：
分别取空白溶液水、对照品溶液(浓度为3.41ng/ml)和加标溶液衍生化处理后进行检测。结果显示，空白溶液图谱中未检出杂质峰，对检测无干扰；对照品溶液显示峰形良好的单一目标峰，未检出其它杂质峰；加标溶液的色谱图中目标峰保留时间与对照品溶液中目标峰保留时间一致(保留时间相差0.03min)，且未检出其它杂质峰，表明本申请检测的方法专属性良好。
(3)检测限和定量限：
分别取对照品溶液(0.34ng/ml)和对照品溶液(0.85ng/ml)经过衍生化处理后连续进样检测3次和6次，记录色谱图。方法的检测限为0.17ppm，检测限溶液的S/N为3187.8，定量限为0.425ppm，定量限溶液的S/N为7384.7，定量限溶液中氰胺保留时间和峰面积RSD值分别为0.7％、1.9％。表明本申请检测方法的灵敏度高、符合药物杂质检测的要求。
(4)准确性：
分别取头孢西丁钠样品约20mg，精密称定，置于10ml容量瓶中，以3.41ng/ml浓度对照品溶液为溶剂溶解稀释至刻度，衍生化处理后进行检测6次，试验结果见下表4所示。结果显示，溶液的回收率为98.8％～103.2％，回收率RSD值为1.6％，表明本申请检测方法的准确度好。
表4
Figure BDA0003163958820000081
(5)稳定性：
分别取供试品溶液、对照品溶液(浓度为3.41ng/ml)和加标溶液衍生化处理，于避光室温条件下分别放置0、3、6、42、63.5h时间后进行检测，试验结果见下表5所示。
结果表明，供试品溶液、对照品溶液(浓度为3.41ng/ml)和加标溶液中氰胺检测浓度相当于初始(0h)检测浓度变化率的绝对值均不超过3.1％，表明衍生产物至少63.5小时内稳定，本申请检测方法的稳定性好。
表5
Figure BDA0003163958820000082
以上所述，以上实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种药物中氰胺类杂质的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：分别取氰胺对照品和供试品用水溶解稀释得到水溶液，分别依次加入碱性缓冲液和丹酰氯的乙腈溶液在室温条件下进行衍生化反应1～5min，得到样品溶液，其中，所述碱性缓冲液的pH值为9～10；
S2：将样品溶液采用液相色谱串联质谱进行检测，按标准曲线法计算供试品中氰胺的含量。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述碱性缓冲液的配方为：碳酸钠500～600mg、碳酸氢钠300～400mg和500ml水。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述碱性缓冲液的pH值为9.5，所述碱性缓冲液的配方为：碳酸钠530mg、碳酸氢钠378mg和500ml水。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述丹酰氯的乙腈溶液中丹酰氯的浓度为0.1～0.5mg/mL。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，氰胺对照品或供试品在水溶液中的浓度为1～5mg/mL。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，氰胺或供试品的水溶液、丹酰氯的乙腈溶液和碱性缓冲液的体积比为1:1:1。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述氰胺对照品的水溶液的浓度分别为0.85ng/mL、1.71ng/mL、3.41ng/mL、5.12ng/mL和6.82ng/mL。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述液相色谱的条件为：色谱柱：Waters XBridge BEH C18柱(2.5μm，4.6×50mm)；流动相：流动相A：超纯水，流动相B：乙腈-0.1％氨水；柱温：40℃；流速：0.5ml/min；洗脱梯度程序：0.0min 15％B，1.0min 15％B，4.0min 90％B，5.5min90％B，5.6min 15％B，8.0min 15％B。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述质谱的条件为：离子化形式：电喷雾电离；碰撞气压力：8V；雾化气压力：30psi；干燥气压力：30psi；气帘气压力：40psi；喷雾电压：-4500V；干燥气温度：300℃；
扫描类型：多反应监测；离子对：定量离子274/258.1，定性离子274/194。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述药物为头孢西丁钠的原料药或制剂，所述氰胺为单氰胺。
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