CN104634778A

CN104634778A - 2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法

Info

Publication number: CN104634778A
Application number: CN201510040457.XA
Authority: CN
Inventors: 时孟军; 于利庆; 叶家强; 唐世锭; 陈如; 黎德南; 张晓程
Original assignee: GUILIN WINSUN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: GUILIN WINSUN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-01-27
Filing date: 2015-01-27
Publication date: 2015-05-20

Abstract

本发明提供的2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法，属于酸量非水滴定法，用N-N-二甲基甲酰胺为滴定溶剂，以麝香草酚蓝无水甲醇溶液为指示剂，以甲醇锂为滴定液，滴定至蓝色，依据消耗滴定液体积、滴定液浓度和样品称样量计算出样品中2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的含量。本发明的方法是目前主流的分析方法之一，该方法具有终点明显易判断，精密度好，准确度高等特点，能准确检测其含量，且简单、经济、快速。

Description

2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法

技术领域

本发明涉及药品原料的检测，具体是2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法。

背景技术

2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(奥美氯化物)是合成新型胃药奥美拉唑的重要中间体，中文名：奥美拉唑氯化物，简称奥美氯化物，英文名：Omeprazole chloride compound，英文化学名：2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride，分子式为C₉H₁₃C_l2NO。目前没有该物质的统一的国标或者行业标准，大都执行企业标准，含量测定方法一般由供应商提供。一种具体的方法为：精确称量样品约0.2g，用50ml硝酸银溶液(0.1mol/L)溶解，加2ml的硝酸与2ml的硫酸铁铵指示液，用0.1mol/L硫氰酸铵滴定液滴定至终点(缓慢滴定)。记录体积，计算结果。用空白试验做校正。

上述测定方法是滴定奥美氯化物中的氯离子，而氯离子只是其中一个取代基，没有代表性，通过氯离子的量来换算奥美氯化物的量，属于间接方法，不直观，而且误差较大，并非主流的测定分析方法；其次反应产生的氯化银沉淀有较强的吸附性，导致终点变色很快褪去，滴定突跃点不明显，因而很难判断其反应终点，准确性不够。所以需要开发新的方法，以准确可靠地直接测定其含量。

发明内容

为了准确可靠地直接测定奥美氯化物含量，克服现有技术间接测定方法的缺陷，本发明提供一种2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法。

本发明提供的的2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法，包括：

1)、测定样品水分，称取样品，用N-N-二甲基甲酰胺溶解，并在其中加入指示剂麝香草酚蓝无水甲醇溶液，为样品液；

2)、配制滴定液甲醇锂；

3)、用苯甲酸无水甲醇溶液标定滴定液甲醇锂，以麝香草酚蓝无水甲醇作指示剂滴定至蓝色，计算出滴定液甲醇锂的浓度；

4)、用滴定液滴定样品液，并做空白试验校正，然后按下式计算出样品中2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的含量N％：

N％＝(V-V₀)×C×22.211×100％/W/(1-水分％)/1000

其中：V为样品液消耗滴定液体积ml；V₀为空白试验校正时空白液消耗滴定液体积ml；C为滴定液浓度mol/L；W为样品称样量g；平行两份样的测定结果相对偏差应小于0.3％。

进一步，步骤1)和3)的指示剂为1％麝香草酚蓝无水甲醇溶液。

在步骤2)滴定液的配制介质为苯或甲苯。鉴于苯属于一类有机溶剂，有较强的毒性，甲苯属于毒性相对较低的二类有机溶剂，故甲苯为优选。

在步骤2)的滴定液甲醇锂配置方法是取新切的金属锂，加入无水甲醇，于冰水浴中进行反应，待反应完全后加入甲苯，混匀。

在步骤3)的滴定液标定方法是取用五氧化二磷减压干燥至恒重的苯甲酸，精密称定，加无水甲醇、甲苯和麝香草酚蓝无水甲醇指示液，用滴定液滴定至蓝色，并将滴定结果用空白试验校正；根据滴定液的消耗量和苯甲酸溶液的取用量来计算出滴定液的浓度。

本发明实验发现，在滴定过程中，空气中的水份和二氧化碳可能对反应产生影响，使滴定结果偏高，约为101.5％，所以在步骤3)和4)，在滴定时隔离空气中的水份和二氧化碳。本发明采取的优选方法是在滴定瓶中通入高纯氮气，在氮气流中进行滴定。经过显示滴定结果正常，约为100％。

本发明的方法的原理为弱酸与弱碱的中和反应，进行较为缓慢，所以滴定的速度不宜过快，特别是在临近终点时，进行缓慢滴定，确保其反应充分。

为了使得滴定终点的判断更加容易和准确，本发明在步骤4)，作为优选方案，还包括结合电位滴定仪进行终点判断。即采用指示液显色和电位滴定仪综合进行终点判断。试验结果显示在溶液由浅黄色突变为蓝色时电位也出现突跃。

因为奥美氯化物为吡啶类的氯取代物，呈酸性，根据酸碱的定义，能给出氢离子为酸，所以奥美氯化物为有机弱酸，因此可以建立酸量非水滴定法对其含量进行测定。

根据2010年版《中国药典》附录ⅦB非水滴定方法的指导，有机弱酸在碱性溶剂中，可显著增强其相对酸度，有利于酸碱反应顺利进行。N,N-二甲基甲酰胺是常用的碱性溶剂，所以本发明选择N,N-二甲基甲酰胺为滴定溶剂。

本发明的方法为非水滴定，是目前主流的分析方法之一，该方法具有终点明显易判断，精密度好，准确度高等特点，能准确检测其含量，且简单、经济、快速。

附图说明

图1是取5次测定数据的线性关系图。取5次测定数据进行分析，以消耗滴定液的体积V为纵坐标，以取样量为横坐标。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

一、滴定液的配制

取新切的金属锂0.694g，加入150ml无水甲醇，于冰水浴中进行反应，待反应完全后加入850ml的甲苯(含水量应在0.02％以下)，混匀。

二、滴定液标定

取用五氧化二磷减压干燥至恒重的苯甲酸约0.4g，精密称定，加无水甲醇15ml，甲苯5ml与1％麝香草酚蓝无水甲醇指示液2滴，用本滴定液在氮气流中滴定至蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于12.21mg的苯甲酸。根据滴定液的消耗量和苯甲酸的取用量来计算出本滴定液的浓度。

三、奥美氯化物含量测方法

称取奥美氯化物约0.3g，精密称定，加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解，然后加入1％麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴，在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C₉H₁₃C_l2NO。滴定时还结合电位滴定仪综合进行终点判断。

四、方法验证

1、使用的样品、试药与试剂、仪器分别见表1、表2和表3。

表1 样品

名称	批号
		奥美氯化物	20140608
奥美氯化物	20140811

奥美氯化物

20140812

表2 试药与试剂

名称	等级/含量
		金属锂	99.9％
苯甲酸	基准物/99.9％
		无水甲醇	分析纯
甲苯	分析纯
		1％麝香草酚蓝无水甲醇指示液	指示剂
N,N-二甲基甲酰胺	色谱纯
		氮气(灌装)	高纯

表3 仪器

名称	规格
		电子天平	万分之一
滴定管	25ml
		实验室PH计	PHSJ-4A
磁力加热搅拌器	78-1

2、标准：奥美氯化物含量按无水物计应为99.0％～101.0％。

3、线性：接受标准：线性回归系数不小于0.9999。

称分别取奥美氯化物约0.24g、0.27g、0.3g、0.33g、0.36g，精密称定，加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解，然后加入1％麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴，在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C₉H₁₃C_l2NO。取5次测定数据进行分析，以消耗滴定液的体积V为纵坐标，以取样量为横坐标进行线性回归计算，结果见表4。

表4 奥美氯化物含量线性

由图1看出，结果表明：本方法测定奥美氯化物在取样0.3g的80％-120％范围内呈良好的线性关系。

4、重复性试验：接受标准：6份样品的测试结果RSD不得过0.5％。

精密称取样品6份约0.3g，精密称定，加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解，然后加入1％麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴，在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C₉H₁₃C_l2NO。结果见表5。

表5 重复性试验结果

结果表明：连续滴定6份，结果的重复性良好。

5、中间精密度：接受标准：6份数据RSD不得过0.5％，12份数据RSD不得过1％。

由不同分析人员，在不同分析日期，按照以上重复性的试验方法进行测定。

表6 精密度试验结果

结果表明：不同分析人员，在不同时间测定，精密度良好。

6、准确度：接受标准：9份回收率数据应在98％-102％之间，RSD不得过1％。

称分别取已知含量的奥美氯化物约0.24g、0.3g、0.36g各3份，精密称定，加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解，然后加入1％麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴，在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C₉H₁₃C_l2NO。取9次测定结果进行分析，按精密度项下测得的含量平均值计算回收率，结果见表7。

表7 奥美氯化物含量准确度

结果表明：本方法测定奥美氯化物含量准确度，平均回收率100.00％，RSD为0.21％，回收率良好。

7、稳定性考察：接受标准：测得结果RSD不得过1％。

精密称取样品5份约0.3g，精密称定，加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解，盖好，分别于0h、2h、4h、6h、8h然后加入1％麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴，在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C₉H₁₃C_l2NO。结果见表8。

表8 稳定性考察

放置时间	0h	2h	4h	6h	8h	RSD(％)
							含量(％)	100.42	99.95	100.27	99.85	99.86	0.26

结果表明：溶液避免空气中水份和二氧化碳干扰的情况下较稳定。

五、三批样品的检验结果

精密称取三批样品(批号：20140608、20140811、20140812)，每批2份，每份约0.3g，精密称定，加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解，然后加入1％麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴，在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C₉H₁₃C_l2NO。滴定时还结合电位滴定仪综合进行终点判断。结果见表9。

表9 三批样品的测试结果

结果表明：三批样品的结果都符合规定。

六、原方法检测结果：

精密称取三批样品，每批2份，每份约0.2g，用50ml硝酸银溶液(0.1mol/L)溶解，加2ml的硝酸与2ml的硫酸铁铵指示液，用0.1mol/L硫氰酸铵滴定液滴定(边滴边搅拌)至溶液变淡粉红色，记录体积。并作空白试验校正。结果见表10

表10 原方法三批样品的测试结果

比较表9和表10，在平行实验的相对偏差方面，本发明的方法比原方法的1/2还小。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法，包括：

2)、配制滴定液甲醇锂；

N％＝(V-V₀)×C×22.211×100％/W/(1-水分％)/1000

2.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于：步骤1)和3)的指示剂为1％麝香草酚蓝无水甲醇溶液。

3.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于：步骤2)滴定液的配制介质为苯或甲苯。

4.根据权利要求1或3所述的测定方法，其特征在于：在步骤2)的配置方法是取新切的金属锂，加入无水甲醇，于冰水浴中进行反应，待反应完全后加入甲苯，混匀。

5.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于：在步骤3)的标定方法是取用五氧化二磷减压干燥至恒重的苯甲酸，精密称定，加无水甲醇、甲苯和麝香草酚蓝无水甲醇指示液，用滴定液滴定至蓝色，并将滴定结果用空白试验校正；根据滴定液的消耗量和苯甲酸溶液的取用量来计算出滴定液的浓度。

6.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于：在步骤3)和4)，在滴定时隔离空气中的水份和二氧化碳。

7.根据权利要求1或6所述的测定方法，其特征在于：在氮气流中滴定。

8.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于：在步骤4)，滴定临近终点时，进行缓慢滴定。

9.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于：在步骤4)，还包括结合电位滴定仪进行终点判断。