CN103483346A - 一种去甲斑蝥酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种去甲斑蝥酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种去甲斑蝥酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用，将3’-氯苯基和3’-溴苯基引入去甲斑蝥素衍生物结构中，形成两种去甲斑蝥酰亚胺衍生物：N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺和N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺。此两种化合物具有广谱的抑制植物病原真菌的活性，可应用于斑蝥素类农用药剂的制备。

Description

一种去甲斑蝥酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于斑蝥素衍生物技术领域，涉及一种去甲斑蝥酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
斑蝥素（cantharidin）又叫芫菁素，是一种广泛存在于斑蝥等芫菁科昆虫体内的萜类内生性防御物质。研究发现，其具有抑制肿瘤、杀虫、杀菌的活性，因此具有很高的研究价值，引起人们的广泛关注。但斑蝥素的毒性大，合成复杂。近年来研究表明，斑蝥素少了2,3位两个甲基之后的化合物去甲斑蝥素（norcantharidin）不仅保持了较强的抑制肿瘤的活性，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素对泌尿系统的毒副作用。加上去甲斑蝥素的合成步骤和条件都非常简单，故而在抑制肿瘤方面去甲斑蝥素已然成为斑蝥素最理想的替代品。
Figure BDA00003771549600011
斑蝥素对植物病原真菌有较强的抑菌活性，主要表现在菌丝原生质体内液泡增多、空腔增大且有不正常物质沉积，导致菌丝细胞膨大、不均匀，进而造成菌丝的膨大扭曲生长，以致导致胞内物质外渗，失去正常隔膜的功能，最终导致细胞衰亡。去甲斑蝥素对一些植物病原真菌的菌丝生长具有抑制作用，造成菌丝加粗、中空和部分膨大。去甲斑蝥素对一些植物病原真菌抑制活性类似斑蝥素，虽然抑制作用略低，但是其易合成、成本低，有望成为新型杀菌剂先导化合物。
如何解决斑蝥素资源短缺问题已成为当前困扰斑蝥素类农用药剂研发的主要瓶颈。鉴于以上因素的限制，若以斑蝥素作为先导化合物合成一系列斑蝥素衍生物，然后进行生物测定，筛选出与斑蝥素具有相似、相同甚至更高活性的类似物，将会促进斑蝥素类农用药剂的产业化，促进绿色农业的可持续发展。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种去甲斑蝥酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用，在去甲斑蝥素的基础上合成新的具有生物活性的化合物，可应用于植物抑菌。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种去甲斑蝥酰亚胺类衍生物，包括：
N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺，其结构式为：
Figure BDA00003771549600021
N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺，其结构式为：
Figure BDA00003771549600022
一种去甲斑蝥酰亚胺类衍生物的制备方法，包括以下操作：
以去甲基斑蝥素为先导化合物，保留其六元环与氧桥部分，用芳香胺通过酰化反应取代其结构中的酸酐部分，从而获得芳香胺取代的斑蝥素衍生物。
所述的芳香胺为间氯苯胺或间溴苯胺。
具体包括以下操作：
以三乙胺、甲苯作为溶剂，将去甲斑蝥素与间氯苯胺或间溴苯胺混合后，加热回流充分反应，反应完成后室温下冷却，然后分离出固体，得到去甲斑蝥酰亚胺类衍生物。
所述的三乙胺与甲苯的体积比为1：8～10，去甲斑蝥素与间氯苯胺或间溴苯胺的摩尔比为1∶1；加热回流反应36h。
所述的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物还用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，其中乙酸乙酯：正己烷的体积比为1～2∶5。
所述的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物在制备农用药剂中的应用。
所述的应用，是在制备斑蝥素类农用药剂中的应用。
所述的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物在制备抑制植物病原菌药物中的应用。
所述的应用，是在制备抑制植物病原真菌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物，是以去甲基斑蝥素为先导化合物，保留其六元环与氧桥部分，用芳香胺通过酰化反应取代其结构中的酸酐部分，而得到的具有较强抑菌活性的新化合物，分别为：N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺和N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺。
本发明提供的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物的制备方法，其采用一步反应完成，简单易行。
本发明提供的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物具有广谱的抑制植物病原真菌的活性，可应用于斑蝥素类农用药剂的制备、抑制植物病原真菌方面的应用。
附图说明
图1为化合物N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺1H-NMR谱测定结果；
图2为化合物N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺13C-NMR谱测定结果；
图3为化合物N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺1H-NMR谱测定结果；
图4为化合物N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺13C-NMR谱测定结果；
图5为化合物N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺对苹果褐腐菌的抑菌活性；
图6为化合物N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺对苹果褐腐菌的抑菌活性；
其中，A:200μg/mL、B:100μg/mL、C:50μg/mL、D:25μg/mL和E:10μg/mL；CK为阴性对照。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物，化合物名称及结构式如下所示：
化合物名称为N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺，其结构式为：
Figure BDA00003771549600041
或者，化合物名称为N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺，其结构式为：
Figure BDA00003771549600042
为了明显改善或增强去甲斑蝥素衍生物的生物活性，本发明以去甲基斑蝥素为先导化合物，保留其六元环与氧桥部分，用芳香胺通过酰化反应取代其结构中的酸酐部分，从而获得了上述两种新的衍生物；并通过核磁共振1H-NMR和13C-NMR进行结构分析，并采用菌丝生长速率法测定斑蝥素衍生物对12种病原真菌的抑制作用，结果表明其具有较强抑菌活性，可应用于斑蝥素类农用药剂的开发。
上述去甲斑蝥素酰胺类衍生物的制备方法，采用以下反应来完成：
Figure BDA00003771549600051
其中R为间氯苯基
Figure BDA00003771549600052
或间溴苯基
Figure BDA00003771549600053
具体的制备方法为：
将去甲斑蝥素和间氯苯胺（或间溴苯胺）、1.5ml三乙胺、15ml甲苯依次加入100ml圆底烧瓶中，在不断搅拌的情况下加热回流反应36小时。反应体系在室温下冷却后析出固体，过滤后，用2∶5（V∶V）乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，得到白色结晶，即为目标化合物。
下面给出具体的制备实施例。
实施例1
化合物N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺及其合成（1a）
Figure BDA00003771549600054
在圆底烧瓶中，依次加入1.0g（5.95mmol）去甲斑蝥素和0.76g的间氯苯胺（1当量）、1.5ml三乙胺、15ml甲苯，不断搅拌，加热回流反应36小时。反应体系在室温下冷却后析出固体，过滤后，用2∶5（V∶V）乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，得到白色结晶。产物经1H-NMR谱和13C-NMR谱测定，分析结果分别如图1、图2所示。
实施例2
化合物N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺及其合成（1b）
Figure BDA00003771549600061
在100ml圆底烧瓶中依次加入1.0g（5.95mmol）去甲斑蝥素和1.02g的间溴苯胺（1当量）、1.5ml三乙胺、15ml甲苯，不断搅拌，加热回流反应36小时。反应体系在室温下冷却后析出固体，过滤后，用2∶5（V∶V）乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，得到白色结晶。产物经1H-NMR谱和13C-NMR谱测定，分析结果分别如图3、图4所示。
所制备的去甲斑蝥素酰胺类衍生物的理化数据如表1所示。
表1 去甲斑蝥素酰胺类衍生物的理化数据
Figure BDA00003771549600062
下面给出其抑菌性的实施例。
（1）称取100mg药品，溶于10mL丙酮，配制成10mg/mL的母液；
（2）用移液枪分别吸取1000μL、500μL、250μL、100μL、50μL的母液加入50mL的PDA培养基中，制成终浓度为200μg/mL（A）、100μg/mL（B）、50μg/mL（C）、25μg/mL（D）和10μg/mL（E）的含药品培养基，以丙酮为对照（CK）。每个浓度和对照均设三个重复。
（3）用1ml的移液枪枪头分别在病原菌菌落边缘打菌饼，用灭过菌的牙签挑起置于配置好的培养基中央。
（4）培养皿倒置放于25℃恒温培养箱中，120h后量菌落直径，记录数据，拍照。
数据处理：采用机率值分析法计算药剂对靶标菌菌丝生长的有效抑制中浓度(EC50)。
皿内抑菌试验表明，本发明提供的2种去甲斑蝥素酰胺类衍生物对多种植物病原真菌均有很好的抑菌活性。因此，N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺、N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺，可应用于斑蝥素类农用药剂的制备，尤其是抑制植物病原真菌方面的应用。
N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺、N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺对苹果褐腐菌的抑菌活性结果分别如图5、图6所示，可以看到两种衍生物均表现出抑菌性，抑菌环明显可见。
以斑蝥素、去甲斑蝥素为阳性对照，EC50为抑菌率50%的浓度（μg/ml）。具体结果如表2所示。
表2 两种斑蝥素衍生物的抑菌活性（EC50μg/ml）
Figure BDA00003771549600071
*斑蝥素、去甲斑蝥素为抑菌活性的阳性对照。
因此，N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺、N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺可应用于制备农用药剂，尤其是在制备斑蝥素类农用药剂中的应用。
N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺、N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺可应用于制备植物病原菌药物，尤其是在制备抑制植物病原真菌药物中的应用。

Claims (10)

1.一种去甲斑蝥酰亚胺类衍生物，其特征在于，包括：
N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰亚胺，其结构式为：
Figure FDA00003771549500011
N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰亚胺，其结构式为：
Figure FDA00003771549500012
2.一种去甲斑蝥酰亚胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下操作：
以去甲基斑蝥素为先导化合物，保留其六元环与氧桥部分，用芳香胺通过酰化反应取代其结构中的酸酐部分，从而获得芳香胺取代的斑蝥素衍生物。
3.如权利要求2所述的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的芳香胺为间氯苯胺或间溴苯胺。
4.如权利要求2所述的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括以下操作：
以三乙胺、甲苯作为溶剂，将去甲斑蝥素与间氯苯胺或间溴苯胺混合后，加热回流充分反应，反应完成后室温下冷却，然后分离出固体，得到去甲斑蝥酰亚胺类衍生物。
5.如权利要求4所述的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的三乙胺与甲苯的体积比为1：8～10，去甲斑蝥素与间氯苯胺或间溴苯胺的摩尔比为1∶1；加热回流反应36h。
6.如权利要求4所述的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物还用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，其中乙酸乙酯：正己烷的体积比为1～2∶5。
7.权利要求1所述的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物在制备农用药剂中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，是在制备斑蝥素类农用药剂中的应用。
9.权利要求1所述的去甲斑蝥酰亚胺类衍生物在制备抑制植物病原菌药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，是在制备抑制植物病原真菌药物中的应用。
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