CN103083235A - 一种杨梅素纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种杨梅素纳米混悬剂及其制备方法。所述的杨梅素纳米混悬剂采用沉淀法和高压均质法制备所得，其处方组成：杨梅素与稳定剂的重量比为1∶0.25～1∶2.5。本发明通过处方优化，筛选出吐温-80、蓖麻油聚氧乙烯醚（Cremophor EL）、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）作为稳定剂，制备的杨梅素纳米混悬剂性质稳定，处方组成简单，制备工艺简便可行，粒径范围为100nm～300nm，通过减小药物粒径，明显改善杨梅素的溶解度与溶出，并提高其口服生物利用度及体内组织分布。此外，可将杨梅素纳米混悬剂进行冷冻干燥，所得冻干粉加入适当赋形剂进一步制备口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂等不同的口服制剂，以便于临床应用。

Description

一种杨梅素纳米混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及杨梅素纳米混悬剂及其制备方法和应用。

背景技术

杨梅素（myricetin，3,5,7,3′,4′,5′,-六羟基黄酮）作为一种天然的黄酮类化学成分，是杨梅科植物杨梅的树皮及叶、红酒中的主要黄酮醇成分，并广泛存在于洋葱、浆果、茶等其他天然植物中。杨梅素为黄色针状结晶粉末，分子式C₁₅H₁₀O₈，相对分子量318，溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于乙酸乙酯，不溶于水、石油醚（60～90℃）、氯仿、甲苯、正己烷。体内外研究显示杨梅素药理活性强，具有抗菌抗病毒、抗氧化、保护神经、降血糖、抗肝损伤、降低尿酸、防治骨质疏松等多种功效，而其在防治心血管疾病上的作用尤为引人关注，是一种极具开发应用价值的天然药物。

杨梅素水、脂溶性较差，在水中溶解度仅为16.60μg/mL，且在弱酸、中性及碱性条件下不稳定，导致其胃肠道吸收较差，其在大鼠体内口服生物利用度仅为0.067%，临床应用有限。国内外已有将杨梅素制成分散片、微乳、脂质体、β-环糊精包合物等不同剂型以改善其不良特性的相关研究报道。关于杨梅素给药系统的研究主要还停留在一些传统口服剂型及制剂中间体，未有制剂技术用于改善杨梅素口服吸收的研究，其他给药途径、给药形式也还未有触及，且未见有纳米技术在杨梅素给药系统中应用的研究报道。

纳米混悬剂是纳米给药系统的重要分支，是纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体，无需载体，以表面活性剂为助悬剂，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。与一般混悬剂相比，纳米混悬剂可有效减小药物的粒径，从而增加药物的溶出与吸收，且稳定性更好，并具有靶向性。与其他纳米制剂相比，纳米混悬剂处方组成简单、制备快速，工艺筛选成本较低。此外还可将纳米混悬剂干燥所得粉末作为中间体进一步制备成口服、注射、外用等不同的剂型，方便携带，提高病人顺应性。因此，纳米混悬剂是难溶性药物的理想剂型之一。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种杨梅素纳米混悬剂。

本发明的技术方案如下：

一种杨梅素纳米混悬剂，含杨梅素和稳定剂，杨梅素与稳定剂的质量比为1∶0.25～1∶2.5。

进一步地，杨梅素与稳定剂的质量比为1∶0.5～1∶1.5。

更为优选地，杨梅素与稳定剂的质量比为1：1。

上述杨梅素纳米混悬剂的稳定剂，选自吐温-80、蓖麻油聚氧乙烯醚（Cremophor EL）、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）中的一种或多种。

本发明的目的之二在于提供一种杨梅素纳米混悬剂的制备方法。

本发明的杨梅素纳米混悬剂是采用沉淀法结合高压均质法。

本发明的杨梅素纳米混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将杨梅素溶于有机溶剂中，得到药物溶液；

（2）将稳定剂溶于水中形成分散介质；

（3）将药物溶液分散于分散介质中，并在12000～16000rpm下高速剪切下剪切处理10～20min，除去有机溶剂，得到初混悬剂。

（4）将上述沉淀法得到的初纳米混悬剂置于高压均质机中，在200～300bar下循环3～5次，400～600bar下循环3～5次，800～1200bar下循环10～15次，得到纳米混悬剂。

进一步地，上述制备方法中，步骤（1）所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或两种以上的混合液，药物在有机溶剂中的浓度为10～20mg/mL；步骤（2）分散介质中稳定剂的质量浓度为0.025%～0.5%；步骤（3）药物溶液与分散介质的比例为1∶10～1∶20。

本发明还提供了一种杨梅素纳米混悬剂的应用，是杨梅素纳米混悬剂进行冷冻干燥后可与药学上可接受的赋形剂制备成口服制剂。冷冻干燥的方法为，按纳米混悬剂的体积加入2.5～10%甘露醇并使其溶解，将均匀的药液分装于5mL或10mL的西林瓶中，置于-80℃预冻12～36h，第一阶段冻干温度为-30℃保持15h，第二阶段冻干温度为-15℃保持8h，第三阶段冻干温度为0℃保持5h，第四阶段冻干温度为10℃保持3h，第五阶段冻干温度为22℃保持5h。

所述的杨梅素纳米混悬剂口服制剂，赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和缓释材料中的一种或多种。

所述的杨梅素纳米混悬剂口服制剂，包括口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂、微丸、滴丸、缓释片。

本发明的优点在于：

（1）选择冷冻干燥作为干燥工艺，避免高温对药物的破坏，并加入甘露醇作为支撑剂，改善所得药物干粉的性质，所得冻干粉的稳定性与再分散性良好，有利于其进一步的应用与开发。本发明考虑到液体制剂稳定性较差，不易贮存，故采用冷冻干燥的方式将制备所得杨梅素纳米混悬剂进行干燥。相比喷雾干燥、真空干燥等其他干燥方式，冷冻干燥可更好保持物料原本的化学组成及物理性质，尤其适于杨梅素这类稳定性较差的成分，且能耗较少。冷冻干燥时还可加入适量支撑剂甘露醇，所得冻干粉的稳定性较混悬液好，并可作为中间体进一步制备口服、注射、外用等不同的剂型。

（2）本发明的杨梅素纳米混悬剂，处方组成简单，所选的辅料安全性好，通过处方的优化，筛选出吐温-80、Cremophor EL、TPGS作为稳定剂，且稳定剂用量较少，在保证制剂稳定性的同时又提高载药量、减小毒副作用，且降低了生产成本。

选用吐温80、Cremophor EL、TPGS等不同稳定剂制备所得杨梅素纳米混悬剂冻干粉，其溶解性、溶出度均有明显改善，同时增加了杨梅素在大鼠体内的吸收及心、肝、脾、肺、肾的分布。

（3）制备方法中结合了沉淀法与高压均质法，首先将药物溶于良溶剂形成溶液，迅速注入不良溶剂达到过饱和状态而引起药物自发结晶成核，得到初混悬剂，再经高压均质，得到粒径大小合适粒径分布均匀的纳米混悬剂。与直接沉淀法相比，通过均质步骤克服了沉淀法产生的粒子粒径分布不均匀问题。而与直接进行高压均质相比，除了能获得更小、分布更均匀的粒子外，还可减少均质的压力与循环次数，从而减轻机器的能耗与磨损。

（4）本发明制备工艺及处方组成简单，易于简单的操作，适于工业化生产，具有很大的实用价值与应用前景。该纳米混悬剂具有良好的稳定性，可改善杨梅素的溶解性与溶出度，进而改善其口服生物利用度，增强靶向性，且毒副作用小

附图说明

图1杨梅素纳米混悬剂粒径分布图

图2杨梅素及纳米混悬剂在大鼠体内平均血药浓度-时间曲线图(n=5)

图3杨梅素及纳米混悬剂在大鼠体内各组织的AUC(n=4)

具体实施方式：

实施例1

稳定剂的筛选

称取吐温-801g、CremophorEL1g、TPGS1g、PVP1g、泰洛沙姆1g、CremophorEL0.8g+泰洛沙姆0.2g，分别加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料2400mg溶于120mL乙醇中，在16000rpm高剪切乳匀情况下分别取20mL药液加入不同的水相中，持续剪切20min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在800bar下循环15次。

不同稳定剂的杨梅素纳米混悬剂的粒径、PdI、Zeta电位及放置15天后沉降比如表1所示。结果显示，选用不同稳定剂所得的杨梅素纳米混悬剂的粒径、PdI及稳定性有一定差异。以PVP、泰洛沙姆、泰洛沙姆联合Cremophor EL为稳定剂的纳米混悬剂粒径在300nm以上，而吐温-80制备的粒径则在200nm以内。以PVP为稳定剂制备的纳米混悬剂，PdI在0.6以上、Zeta电位绝对值小于10，稳定性差，而以吐温-80、Cremophor EL、泰洛沙姆、TPGS、泰洛沙姆联合Cremophor EL等为稳定剂制备的纳米混悬剂PdI与Zeta电位均符合要求。吐温-80、Cremophor EL、TPGS、泰洛沙姆制备的杨梅素纳米混悬剂放置10天后沉降比均在80%以上，稳定性较好。总体而言，当吐温-80、Cremophor EL、TPGS作为稳定剂时，制备所得的杨梅素纳米混悬剂性质较佳。

表1不同稳定剂的杨梅素纳米混悬剂的粒径、PdI、Zeta电位及沉降比

实施例2

杨梅素与稳定剂比例的考察

称取吐温-800g、吐温-800.05g、吐温-800.1g、吐温-800.2g、吐温-800.3g、吐温-800.5g、吐温-801g，分别加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料1000mg溶于50mL乙醇中，在16000rpm高剪切乳匀情况下分别取10mL药液加入不同的水相中，持续剪切20min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在800bar下循环15次。

不同比例稳定剂的杨梅素纳米混悬剂的粒径、PdI、Zeta电位及放置15天后沉降比如表2所示。

结果显示，当杨梅素与吐温-80的质量比为1∶0及1∶5时，样品粒径偏大，且稳定性较差，故初步确定杨梅素∶吐温-80为1∶0.25～1∶2.5。进一步研究结果显示，当只有当杨梅素∶吐温-80为1∶2.5时，所得样品粒径在200nm以上，其余样品小于200nm。所有样品的PdI均符合要求，但是当杨梅素与吐温-80的质量比为1∶0.5～1∶1.5，样品的PdI接近0.1，说明其粒径分布更窄、更均匀。制备所得样品的Zeta电位绝对值及沉降比均在30mV、90%左右，说明样品均具有良好的稳定性。综上所述，以吐温-80为例，当杨梅素与稳定剂的重量比为1∶0.5～1∶1.5时，制备所得的杨梅素纳米混悬剂的总体性质较好，且当杨梅素与稳定剂的重量比为1∶1时，性质最佳。

表2不同比例稳定剂的杨梅素纳米混悬剂的粒径、PdI及Zeta电位

实施例3

称取Cremophor EL0.5g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料200mg溶于20mL甲醇中，在12000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切20min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在800bar下循环15次，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂的粒径为296.7nm，PdI为0.153，Zeta电位为-19.6mV，放置10天后沉降比为80.44%。

实施例4

称取Cremophor EL0.3g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料200mg溶于10mL丙酮中，在15000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切15min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在300bar下循环3次，在400bar下循环3次，在800bar下循环10次，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂的粒径为283.8nm，PdI为0.383，Zeta电位为-21.9mV，放置10天后沉降比为74.66%。

实施例5

称取Cremophor EL0.4g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料药400mg溶于15mL乙醇与甲醇的等比混合液中，在16000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切10min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在300bar下循环4次，在600bar下循环4次，在1000bar下循环15次，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂的粒径为221.8nm，PdI为0.172，Zeta电位为-23.5mV，放置10天后沉降比为92.44%。

实施例6

称取TPGS1g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料400mg溶于20mL乙醇与丙酮的等比混合液中，在16000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切15min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在300bar下循环3次，在600bar下循环3次，在1200bar下循环12次，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂的粒径为296.7nm，PdI为0.227，Zeta电位为-25.0mV，放置10天后沉降比为88.89%。

实施例7

称取吐温-800.2g、Cremophor EL0.2g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料400mg溶于18mL乙醇中，在12000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切10min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环3次，在400bar下循环5次，在800bar下循环10次，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂的粒径为151.8nm，PdI为0.108，Zeta电位为-32.0mV，放置10天后沉降比为95.11%。

实施例8

称取吐温-800.1g、TPGS0.2g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料400mg溶于12mL乙醇中，在15000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切15min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在1000bar下循环15次，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂的粒径为223.3nm，PdI为0.153，Zeta电位为-32.0mV，放置10天后沉降比为89.78%。

实施例9

称取吐温-800.2g、Cremophor EL0.2g、TPGS0.1g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料200mg溶于10mL乙醇中，在16000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切20min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在800bar下循环15次，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂的粒径为146.2nm，PdI为0.208，Zeta电位为-31.7mV，放置10天后沉降比为91.56%。

实施例10

称取吐温-800.2g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料400mg溶于20mL乙醇中，在16000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切20min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在800bar下循环15次。称取甘露醇0.6875g加入所得纳米混悬剂中，搅拌使溶解，将其分装至西林瓶中并置于-80℃冰箱中预冻12h，然后将其置于冷冻干燥机中，-30℃保持15h，-15℃保持8h，0℃保持5h，10℃保持3h，22℃保持5h，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂冻干粉的粒径为113.1nm，PdI为0.206，Zeta电位为-350mV。

实施例11

称取吐温-800.1g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料400mg溶于20mL乙醇中，在16000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切20min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在800bar下循环15次。称取甘露醇1.375g加入所得纳米混悬剂中，搅拌使溶解，按实施例10冻干工艺进行干燥，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂冻干粉的粒径为111.8nm，PdI为0.195，Zeta电位为-34.0mV。

实施例12

称取吐温-800.1g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料400mg溶于20mL乙醇中，在16000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切20min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在800bar下循环15次。称取甘露醇2.75g加入所得纳米混悬剂中，搅拌使溶解，按实施例10冻干工艺进行干燥，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂冻干粉的粒径为147.1nm，PdI为0.218，Zeta电位为-32.5mV。

实施例13

称取Cremophor EL0.1g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料药400mg溶于20mL乙醇中，在16000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切20min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在800bar下循环15次。称取甘露醇1.375g加入所得纳米混悬剂中，搅拌使溶解，按实施例10冻干工艺进行干燥，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂冻干粉的粒径为192.4nm，PdI为0.191，Zeta电位为-35.3mV。

实施例14

称取TPGS0.1g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料药400mg溶于20mL乙醇中，在16000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切20min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在800bar下循环15次。称取甘露醇1.375g加入所得纳米混悬剂中，搅拌使溶解，按实施例10冻干工艺进行干燥，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂冻干粉的粒径为190.6nm，PdI为0.191，Zeta电位为-39.0mV。

实施例15

称取TPGS0.4g，加入200mL水使其溶解，称取杨梅素原料药400mg溶于20mL乙醇中，在16000rpm高剪切乳匀情况下将药液加入水相中，持续剪切20min，回收有机溶剂，将得到的混悬液置于高压均质机中，在200bar下循环5次，在500bar下循环5次，在800bar下循环15次。称取甘露醇1.375g加入所得纳米混悬剂中，搅拌使溶解，按实施例10冻干工艺进行干燥，即得。

该工艺所制备的杨梅素纳米混悬剂冻干粉的粒径为256.5nm，PdI为0.034，Zeta电位为-32.0mV。

实施例16

采用实施例12、13、14制备所得纳米混悬剂冻干粉、杨梅素原料，分别以500mg/kg剂量灌胃给予大鼠杨梅素，每组6只，给药后0min、5min、10min、20min、40min、1h、2h、4h、8h、12h、24h由眼底静脉丛采血0.3mL于离心管中，4℃13000rpm离心10min，取血浆100μL备用。

血样处理方法：取血浆100μL于1.5mL离心管中，加入50μL5μg/mL山奈酚溶液（内标）、120μL10%三氯乙酸乙腈溶液、20μL10%抗坏血酸溶液，置于80℃水浴30min，加入200μL乙酸乙酯，涡旋2min，4℃13000rpm离心10min，取上清液氮吹干，以100μL80%甲醇复溶，4℃13000rmp离心10min，取上清液测定。

色谱条件：色谱仪：Agilent UPLC-MS/MS；色谱柱：Waters Van TGL^TM BEH C18（50mm×2.1mm，1.7μm）；流动相：乙腈：0.1%甲酸（0-2min，27%：73%-60%：40%；2-2.8min，60%：40%-90%：10%；2.8-3.5min，90%：10%-27%：73%；3.5-4.5min，27%：73%）；流速：0.3mL/min；柱温：40℃；样品槽温度：4℃；进样量：5μL。

质谱条件：离子化方式为电喷雾（ESI）；多反应监测（MRM）；检测离子为负离子。检测离子：杨梅素m/z=317.1→109.1、137.1，碎裂电压：150kV，碰撞能量：40eV（109.1）、25eV（137.1）；山奈酚m/z=285.2→117、159.2，碎裂电压：170kV，碰撞能量：45eV（117）、25eV（159.2）。工作参数：脱溶剂气温度325℃，气流量：10L/min，毛细管电压：4000V，雾化气压力：35psi。

杨梅素及纳米混悬剂在大鼠体内平均血药浓度-时间曲线图如图2所示。以吐温-80、Cremophor EL、TPGS为稳定制备所得纳米混悬剂的相对生物利用度分别为158.03%、155.19%、191.49%。说明纳米混悬技术提高了杨梅素的口服生物利用度。

实施例17

采用实施例15制备所得纳米混悬剂冻干粉及杨梅素原料药，分别以500mg/kg剂量灌胃给予大鼠杨梅素，每组16只，给药后40min、2h、8h、24h，每组取4只大鼠处死，取心、肝、脾、肺、肾称重，置于组织匀浆器中，加入2倍量10%抗坏血酸溶液进行匀浆，取100μL匀浆液备用。

匀浆液处理方法：取心／肝／脾／肺／肾匀浆液100μL于1.5mL离心管中，加入50μL浓度为5μg/mL山奈酚溶液（内标）、120μL10%三氯乙酸乙腈溶液、20μL10%抗坏血酸溶液，置于80℃水浴30min，加入200μL乙酸乙酯，涡旋2min，4℃13000rpm离心10min，取上清液氮吹干，以100μL80%甲醇复溶，4℃13000rmp离心10min，取上清液测定。

色谱条件、质谱条件如实施例16所述。

杨梅素与其纳米混悬剂在大鼠各组织的AUC如图3所示。相比杨梅素原料，在给予大鼠纳米混悬剂后，各组织的药物浓度及AUC均有一定程度提高。说明将杨梅素制成纳米混悬剂后可增加药物在各个组织的分布。

实施例18

口服液

处方组成：

称取处方量蔗糖、木糖醇、羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠溶于水中，加入处方量杨梅素纳米混悬剂，混和均匀后，加入适量香精，即得。

实施例19

片剂

处方组成：

称取处方量可压性淀粉、羧甲基淀粉钠，过筛，与处方量杨梅素纳米混悬剂冻干粉混合均匀，以10%淀粉浆润湿后过16目筛制粒，35℃干燥后，过24目筛整理，与滑石粉混合均匀，压片，即得。

实施例20

颗粒剂

处方组成：

杨梅素纳米混悬剂冻干粉            200mg

糊精                              100mg

蔗糖                              20mg

称取处方量糊精与蔗糖，过筛后混合均匀，再与杨梅素纳米混悬剂冻干粉混合均匀，以适量65%乙醇润湿并过22目筛制粒，35℃干燥后，过24目筛整理，即得杨梅素纳米混悬剂冻干粉颗粒剂。

实施例21

胶囊剂

处方组成：

称取处方量柠檬酸、淀粉与乳糖，过筛后混合均匀，再与杨梅素纳米混悬剂冻干粉混合均匀，以适量10%淀粉浆润湿并过22目筛制粒，35℃干燥后，过24目筛整理，填充胶囊，即得。

实施例22

微丸剂

处方组成：

杨梅素纳米混悬剂冻干粉     50mg

微晶纤维素                 120mg

乳糖                       30mg

称取处方量乳糖、微晶纤维素，分别过筛后，混合均匀，再与杨梅素纳米混悬剂冻干粉混合均匀，以50%乙醇作为润湿剂不断捏合，制软材，经挤出机筛板（孔径0.8mm）挤出成直径相同、光滑致密的条状物，投入高速旋转的滚圆机内，直至颗粒滚制成丸。取出微丸，40℃干燥2小时，筛分，取32~40目间的微丸，即得。

实施例23

滴丸剂

处方组成：

杨梅素纳米混悬剂冻干粉     50mg

聚乙二醇-6000              200mg

称取处方量聚乙二醇-6000，加热至熔融态，加入处方量杨梅素纳米混悬剂冻干粉，使其均匀分散至聚乙二醇-6000中，以植物油为冷凝液，趁热滴至冷凝液中，取出，吸干冷凝液，即得。

实施例24

缓释片剂

处方组成：

称取处方量HPMC（K15M）、微晶纤维素、乳糖，过筛，与杨梅素纳米混悬剂冻干粉混合均匀，以5%PVP（K30）醇溶液适量润湿物料，制软材，过22目筛制粒，35℃干燥后，过24目筛整理，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例25

软胶囊剂

处方组成：

杨梅素纳米混悬剂冻干粉     50mg

大豆油                     200mg

柠檬酸                     10mg

称取处方量抗坏血酸与杨梅素纳米混悬剂冻干粉，混合均匀，将其溶于处方量的大豆油中，得黄色澄明药液；取明胶、甘油、山梨醇、水配制成明胶溶液，置铺展箱中备用。在室温23±2℃，相对湿度40%的条件下用滴制法制备胶丸，且在23±2℃，相对湿度40%的条件下冷风干燥24小时，即得。

Claims (10)

1.一种杨梅素纳米混悬剂，含杨梅素和稳定剂，其特征在于，杨梅素与稳定剂的质量比为1∶0.25～1∶2.5。

2.根据权利要求1所述的一种杨梅素纳米混悬剂，其特征在于，杨梅素与稳定剂的质量比为1∶0.5～1∶1.5。

3.根据权利要求2所述的一种杨梅素纳米混悬剂，其特征在于，杨梅素与稳定剂的质量比为1∶1。

4.根据权利要求1所述的一种杨梅素纳米混悬剂，其特征在于：所述的稳定剂选自吐温-80、蓖麻油聚氧乙烯醚、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯中的一种或多种。

5.一种杨梅素纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：采用沉淀法结合高压均质法。

6.根据权利要求4所述的一种杨梅素纳米混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将杨梅素溶于有机溶剂中，得到药物溶液；

（2）将稳定剂溶于水中形成分散介质；

（3）将药物溶液分散于分散介质中，并在12000～16000rpm下高速剪切处理10～20min，除去有机溶剂，得到初混悬剂；

（4）将上述沉淀法得到的粗混悬剂置于高压均质机中，在200～300bar下循环3～5次，400～600bar下循环3～5次，800～1200bar下循环10～15次，得到纳米混悬剂。

7.根据权利要求5所述的一种杨梅素纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或两种以上的混合液，药物在有机溶剂中的浓度为10～20mg/mL；步骤（2）分散介质中稳定剂的质量浓度为0.025%～0.5%；步骤（3）药物溶液与分散介质的体积比例为1∶10～1∶20。

8.一种杨梅素纳米混悬剂的应用，其特征在于，杨梅素纳米混悬剂经过如下方法冷冻干燥后可与药学上可接受的赋形剂制备成口服制剂：

按纳米混悬剂的体积加入2.5～10%甘露醇并使其溶解，将均匀的药液分装于5mL或10mL的西林瓶中，置于-80℃预冻12～36h，第一阶段冻干温度为-30℃保持15h，第二阶段冻干温度为-15℃保持8h，第三阶段冻干温度为0℃保持5h，第四阶段冻干温度为10℃保持3h，第五阶段冻干温度为22℃保持5h。

9.根据权利要求7所述的杨梅素纳米混悬剂口服制剂，其特征在于，所述的赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和缓释材料中的一种或多种。

10.根据权利要求7所述的杨梅素纳米混悬剂口服制剂，其特征在于，包括口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂、微丸、滴丸、缓释片。

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